CZ20013123A3 - Konjugátový přípravek mastné kyseliny protirakovinné sloučeniny, souprava pro podávání a farmaceutický preparát - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká konjugátů mastných kyselin a protirakovinných látek účinných při léčbě rakoviny a jejich přípravků a sloučenin. Také poskytuje metody pro použití těchto konjugátů.

Dosavadní stav techniky

Zvýšení selektivity léku pro cílovou tkáň je základní úkol v medicíně. Obecně je požadováno doručit drogu selektivně na místo určení, takže dávka a následně i vedlejší účinky se mohou redukovat. Je to zvláště případ toxických sloučenin, jako jsou protirakovinné látky, protože dosažení terapeutických dávek účinných pro léčbu rakoviny je často omezeno vedlejšími toxickými účinky protirakovinné látky na normální, zdravou tkáň. Problémy související s nedostatkem selektivity léčiva může být vysvětlen na Taxolu.

Taxol® (paclitaxel) byl prvně izolován v roce 1971 z kůry Taxus brevifolia a byl potvrzen v roce 1992 US Food and Drug Administration pro léčení metastazující rakoviny a později pro léčení rakoviny prsu. Jeho mechanismus účinku se vysvětluje podporováním tvorby a hyperstabilizací mikrotubulů, tedy prevenci rozpadu mikrotubulů nutných pro dokončení buněčného dělení. Bylo také publikováno, že Taxol indukuje expresi cytokinů, ruší aktivitu kináz a blokuje procesy nezbytné pro metastáze, v dosud nespecifikovaným mechanismu účinku.

Taxol se dočkal nebývalé silného vědeckého zájmu, ne jenom pro jeho unikátní antiproliferační mechanismus účinku, ale také proto, že byl účinný skoro proti všem rakovinám, proti kterým byl testován a protože bylo objeveno, že je analogem velkého počtu příbuzných látek vyskytujících se v přírodě. Tyto látky, taxany, jsou nyní označené jako nová třída protirakovinných látek.

Účinek Taxolu proti rakovinám různých tkání přináší velkou nevýhodu. Ideální protirakovinný přípravek má tkáňovou specifitu, tedy redukuje vedlejší účinek na normální (dělící se) buňky. Jsou tedy požadované Analogy Taxolu s tkáňovou specifitou. Jiná nevýhoda je

-2• · · · · · · · · ·· · ···· · · · · · 9 • ······ · · ·· · « • · · · · · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ···· extrémní nerozpustnost. Taxol může být účinně podáván v rozpouštědle obsahujícím

Cremophor® EL (polyoxyethylovaný ricínový olej), a tato kombinace může způsobit silnou imunitní odpověď. Jako výsledek těchto nevýhod a také jako výsledek potenciálu pro modifikování Taxolu na množství míst, jak je ukázáno na jiných přírodně se vyskytujících taxanech s protirakovinnou aktivitou, se začal výzkum více selektivních taxanů.

Do dnešní doby bylo syntetizováno (nebo izolováno) více než 200 taxanů a testováno in vitro nebo in vivo na protirakovinný účinek. Tyto výsledky však byly tak špatné, že National Cancer Institute (NCI) se obecně dále nezajímá o testování Taxolových analogů. Obecně jsou analogy Taxolu špatně rozpustné a nebo účinek je ostře redukován a nebo není zvýšená selektivita a nebo poměr toxické dávky k účinné dávce (terapeutický index) je nepřijatelně snížen.

Taxol má následující obecný vzorec:

Taxol má základní strukturu se třemi kruhy (A, B a C), substituovanými nebo nesubstituovanými. Uhlíky v Taxolu jsou číslované následovně:

Podle doposud testovaných taxanů, kdy bylo zodpovězeno množství nadnesených otázek, byla obecná pravidla pro odhad selektivity, aktivity a rozpustnosti jen velmi těžce formulována. Prvně, nebyla objevena žádná pravidla týkající se selektivity. Ty taxany, které jsou silně účinné se jeví, že mají stejně širokou aktivitu, jako je aktivita Taxolu, a nejeví žádnou cestu pro vývoj více selektivního analogu Taxolu.

♦ · · · ·· · · · ·· • · · · · · · · · · · «

Objevily se nějaké informace ohledně aktivity. Množství substitucí bylo vyrobeno na C7, C9, C10, Cl9, R1 a jejích kombinací, kdy aktivita zůstala významná, ale obvykle redukována. Substituce na C2, C4 a 2ΌΗ nejsou obecně tolerované. Tyto závěry nejsou jenom generalizované, například, protože některé substituce na C9 a C10 (cyklické deriváty) nejsou tolerované a některé substituce na C2 (meta substituce na fenylu) jsou tolerované. Pravděpodobně vedlejší řetězec na Cl3 a zvláště 2ΌΗ jsou vyžadované, ačkoliv minimální strukturní požadavky vedlejšího řetězce nebyly stanovené pro terapeutickou účinnost.

Pokusy zvýšit rozpustnost Taxolu nevedly k úspěšným klinickým produktům. Jeden pokus byl ve výrobě proléčiva Taxolu, které podstupuje in vivo transformaci na Taxol a nějaký jiný produkt. Pokusy byly také v esterifikaci C7 hydroxylové a 2'hydroxylové skupiny, s nadějí, že vazba bude stálá v roztoku (dodržet upřednostňovaný způsob podávání - i.v. po dobu alespoň 24 hodin) ale bude lehce štěpitelná in vivo. Testované skupiny byly všechny hydrofilní a zahrnovaly aminy, krátké karboxylové skupiny (použitím anhydridu kyseliny jantarové a anhydridu kyseliny glutarové), sulfonové kyseliny, aminokyseliny a fosfáty. Obecně, aktivita byla redukována, ačkoliv nějaké úspěchy byly získané s některými deriváty. Opět, není žádný vzor, který by dovoloval věrohodně předpovědět, která skupina by mohla být substituovaná na Taxolu, aby vznikl terapeuticky užitečný produkt, ačkoliv bylo navrženo, že 2ΌΗ deriváty se mohou štěpit lehčeji než C7 OH deriváty.

Vyskytlo se několik dalších problémů s predikcí účinku analogů Taxolu. Podle literatury se předpokládá násobný mechanismus účinku a změna v jedné pozici nemusí mít účinek na aktivitu jednoho z mechanismů, ale může eliminovat aktivitu jiného mechanismu. Dále, změny, které prospěšně ovlivní aktivitu mohou velmi negativně ovlivnit biologickou dostupnost. Například, Taxol napadá vznik mikrotubulí uvnitř buňky, ale změny ve struktuře, které zvýší mimobuněčnou aktivitu mohou nepříznivě ovlivnit schopnost Taxolu pronikat do buňky. Taxol se také váže na bílkoviny a účinek na aktivitu, která plyne ze změny schopnosti Taxolu se vázat na bílkoviny, je neznámý.

Bylo publikováno, že Taxol se nedostává do mozku, zřejmě je odstraněn krevní mozkovou barierou. Není známo, proč je tomu tak, Taxol je lipofilní, dostává se do buněk a mohlo by se očekávat, že projde i krevní mozkovou barierou.

Mezi nejvíce nadějné z dvou set testovaných analogů patří Taxotere® (docetaxel), protože má mírně zvýšenou aktivitu a rozpustnost. Neobvykle je, že se liší od Taxolu na těch místech, které zřejmě nemají silný vliv na účinek, a neočekávalo by se zvýšení účinku Taxotere od těchto změn, dokonce ani po zpětném prozkoumání.

Taxotere má následující vzorec:

Φ φ ·· · · φ ·· · · φ ·· · φ φφφ · *· «

-4• φφφφ·· φ · φφ φ φ •Φ φφ ·· φφφ φφ φφφφ

Mastné kyseliny byly už dříve konjugované s léčivy, aby jim pomohly jako konjugáty překonat krevní mozkovou bariéru. DHA (dokosahexaenová kyselina) je 22 uhlíková, přirozeně se vyskytující, nevětvená mastná kyselina, která byla již dříve objevena jako neobyčejně účinná při konjugaci s lékem překonávat krevní mozkovou bariéru. DHA je spojená přes karboxylovou skupinu s hydrofilním lékem a činí tento lék více hydrofobním. DHA je důležitá látka v mozku a nedávno byla potvrzena jako přísada do dětské výživy. Je přítomná v mléce kojících žen. Mechanismus účinku, kterým DHA pomáhá konjugátům s léky přecházet přes krevní mozkovou membránu je neznámý. Jiný příklad konjugace mastných kyselin s léky je spojení pipotiazinu s stearovou kyselinou, palmitovou kyselinou, enantiovou kyselinou, undecylovou kyselinou nebo 2,2-dimethylpalmitovou kyselinou. Pipotiazin je lék, který účinkuje s centrální nervovou soustavou. Účel konjugace pipotiazinu s mastnou kyselinou bylo vytvoření olejového roztoku léku, který se po injekčním podání do svaloviny pomalu uvolňuje. Uvolňování léku zřejmě závisí na jednotlivé mastné kyselině a lék byl testován na jeho aktivitu v centrálním nervovém systému.

Lipidové molekuly, obsahující mastné kyseliny, byly také konjugované s léky za vzniku konjugátů více lipofílních než lék. Obecně se zvýšení lipofílity považuje za způsob, jak zvýšit intestinální příjem léků do lymfatického systému a tedy zvýšit vstup konjugátu do mozku a taky zabránit prvotnímu metabolismu konjugátu v játrech. Zmíněné typy lipidových molekul zahrnují fosfolipidy, uměle připravené větvené a nevětvené mastné kyseliny, přirozeně se vyskytující větvené a nevětvené mastné kyseliny v rozmezí od 4 atomů uhlíku až po 30 atomů uhlíku. V jednom případě bylo pozorováno zvýšení vazebné aktivity na receptor (pro adenosinový receptor agonisť) a byly postulováno, že část lipidové molekuly interaguje s molekulou interagující s fosfolipidovou membránou za vzniku kotvy pro receptorový ligand v membránovém mikroprostředí receptoru. Zvýšení potenciálu nebylo nicméně pozorováno, když se použily ty samé lipidové deriváty adenosinových receptorových antagonistů, a proto se nemohlo provést zobecnění těchto studií.

• · · · ♦ «· • *·· ·· · * • · ♦ · ·· • · · « · ·· · • · · ·· · ·· · ·· · · ····

Podstata vynálezu

Objevili jsme, že konjugáty mastných kyselin a protirakovinných sloučenin redukují toxicitu protirakovinných látek a zvyšují protirakovinnou účinnost sloučeniny při inhibici proliferace rakoviny při srovnání s nekonjugovanými protirakovinnými sloučeninami.

Objevili jsme, že konjugáty mastných kyselin a protirakovinných sloučenin se zdají být nepřítomné, neočekávaně, v plasmě subjektů, které podstoupily tuto léčbu a že konjugát má, překvapivě, (i) menší distribuční objem ve srovnání se samotným protirakovinným prostředkem (v mnoha případech až lOOkrát menší) a (ii) menší clearance (kinetika vylučování látky z těla) ve srovnání se samotnými nekonjugovanými protirakovinnými sloučeninami (v mnoha případech až lOOkrát menší). Navíc, také neočekávaně bylo objeveno, že konjugát mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny byl přítomný ve větší koncentraci v tumorových buňkách ve srovnání s nekonjugovanou protirakovinnou sloučeninou.

Podle jednoho rysu vynálezu se poskytuje přípravek pro podávání konjugátu mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny. Přípravek obsahuje alespoň jeden konjugát mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny v dávce podávané subjektu. Množství konjugátu mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny v dávce je alespoň o 10 % větší než maximální tolerovaná dávka (MTD) pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninou (založeno na hmotnosti protirakovinné sloučeniny v konjugátu k hmotnosti samotné protirakovinné sloučeniny, nebo počítáno na molárním základu konjugátu k nekonjugované protirakovinné sloučenině. Přednostně množství konjugátu mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny v dávce je alespoň o 20 % větší než MTD, 30 % větší než MTD, 40 % větší než MTD, 50 % větší než MTD, 75 % větší než MTD, 100 % větší než MTD, 200 % větší než MTD, 300 % větší než MTD, nebo o 400 % větší než MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninou. V určitých upřednostňovaných provedeních je dávka prostředek pro intravenózní podávání. V jiných provedeních je protirakovinná sloučenina taxan, přednostně paclitaxel nebo docetaxel. V důležitých provedeních konjugát není obsažen v kapslích liposomu.

Podle jiného rysu vynálezu se poskytuje způsob léčby subjektu s abnormální proliferaci savčích buněk. Způsob zahrnuje podání přípravku, obsahujícího alespoň jeden konjugát mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny, subjektu v množství, které je alespoň o 10 % větší než maximální tolerovaná dávka (MTD) pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninou. Přednostně množství konjugátu mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny v dávce je alespoň o 20 % větší než MTD, 30 % větší než MTD, 40 % větší než MTD, 50 % větší než MTD, 75 % větší než MTD, 100 % větší než MTD, 200 % větší než MTD, 300 % větší

-6·« ·· ·· ♦ · · · · • « B « ·*···*·· • · · · · ♦ · · ·· • ·····» · · · · ·« ·· *· ·· ··· «· ···· než MTD, nebo o 400 % větší než MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninou. V jiných provedeních je protirakovinná sloučenina taxan, přednostně paclitaxel nebo docetaxel. V důležitých provedeních konjugát není obsažen v kapslích liposomů.

Podle jiného rysu vynálezu se poskytuje souprava pro podávání konjugátu mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny. Souprava obsahuje dávku obsahující přípravek, která zahrnuje alespoň jeden konjugát mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny a instrukce pro podávání alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny subjektu, který vyžaduje tuto léčbu, v množství alespoň o 10 % větším než maximální tolerovaná dávka (MTD) pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninou (založeno na hmotnosti protirakovinné sloučeniny v konjugátu k hmotnosti samotné protirakovinné sloučeniny, nebo počítáno na molámím základu konjugátu k nekonjugované protirakovinné sloučenině). Přednostně subjektu má abnormální proliferaci savčích buněk. Přednostně množství alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny, které je podáváno,je alespoň o 20 % větší než MTD, 30 % větší než MTD, 40 % větší než MTD, 50 % větší než MTD, 75 % větší než MTD, 100 % větší než MTD, 200 % větší než MTD, 300 % větší než MTD, nebo o 400 % větší než MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninou. V určitých upřednostňovaných provedeních je dávka prostředek pro intravenózní podávání. V jiných provedeních je protirakovinná sloučenina taxan, přednostně paclitaxel nebo docetaxel. V důležitých provedeních konjugát není obsažen v kapslích liposomů.

Způsob zvýšení terapeutického indexu protirakovinné sloučeniny v subjektu je poskytnut v jiném provedení vynálezu. Metoda obsahuje konjugaci mastné kyseliny s protirakovinnou sloučeninou za vzniku konjugátu mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny a podávání konjugátu mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny subjektu. Terapeutický index protirakovinné sloučeniny takto podané je relativně zvýšený vzhledem k nekonjugované protirakovinné sloučenině. Přednostně subjekt má abnormální proliferaci savčích buněk a subjekt je přednostně člověk. V určitých provedeních je protirakovinná sloučenina taxan, přednostně paclitaxel nebo docetaxel. V důležitých provedeních konjugát není obsažen v kapslích liposomů.

Podle jiného rysu vynálezu jsou poskytnuty metody pro podávání konjugátu mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny subjektu, který potřebuje tuto léčbu. Způsob zahrnuje infúzi konjugátu za méně než tři hodiny. Přednostně je doba infúze konjugátu menší než dvě hodiny. Přednostně subjekt má abnormální proliferaci savčích buněk a subjekt je přednostně člověk. V určitých provedeních je protirakovinná sloučenina taxan, přednostně paclitaxel nebo docetaxel. V důležitých provedeních konjugát není obsažen v kapslích liposomů. V předcházející metodě je upřednostňováno že dávka konjugátu mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny, • · · · ·· · · · · · • · · ♦ « ♦ · · « * · ·

-7- ·····«·· ···· · ·· ·· ·· ··· ·· ···· která je podávána přesahuje maximální tolerovanou dávku nekonjugované protirakovinné sloučeniny.

Podle jednoho rysu vynálezu se poskytuje přípravek pro injekční podání konjugátu mastné kyseliny a taxanu. Přípravek obsahuje více jak 6 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu. Přednostně přípravek obsahuje více než 7 mg/ml, 8 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 40 mg/ml, 60 mg/ml, 80 mg/ml nebo 100 mg/ml alespoň jednoho přípravku konjugátu mastné kyseliny a taxanu. Upřednostňované taxany zahrnují paclitaxel a docetaxel.

Vynález také poskytuje přípravek pro injekci alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu, který obsahuje méně než 0,3 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu. Přednostně přípravek obsahuje méně než 0,275, 0,025, 0,0225, 0,020, 0,015, 0,01 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu. Upřednostňované taxany zahrnují paclitaxel a docetaxel.

Podle jiného rysu vynálezu se poskytují přípravky konjugátu mastné kyseliny a taxanu. Přípravky obsahují více jak 6 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu. Přípravky také obsahují povrchově aktivní činidlo. Přednostně přípravek obsahuje více než 7 mg/ml, 8 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 40 mg/ml, 60 mg/ml, 80 mg/ml nebo 100 mg/ml alespoň jednoho přípravku konjugátu mastné kyseliny a taxanu. Upřednostňované taxany zahrnují paclitaxel a docetaxel.

V určitých provedeních povrchově aktivní činidlo v přípravku konjugátu mastné kyseliny a taxanu je Cremophor EL nebo EL-P. Přednostně je koncentrace Cremophoru mezi 9,6 % až 49,7 % (objemových).-

V jiného rysu vynálezu se poskytují přípravky konjugátu mastné kyseliny a taxanu. Přípravky obsahují více jak 37 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu. Přednostně přípravek obsahuje alespoň 40 mg/ml, 50 mg/ml, 60 mg/ml, 80 mg/ml nebo 100 mg/ml alespoň jednoho přípravku konjugátu mastné kyseliny a taxanu. Upřednostňované taxany zahrnují paclitaxel a docetaxel.

Podle jiného rysu vynálezu se poskytují přípravky konjugátu mastné kyseliny a taxanu, které mají určitý poměr mezi množstvím konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemem povrchově aktivní látky. Přípravky obsahují alespoň jeden konjugát mastné kyseliny a taxanu a povrchově aktivní činidlo, poměr hmotnosti alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemu povrchově aktivního činidla je alespoň 50 mg/ml. Přednostně poměr hmotnosti alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemu povrchově aktivního činidla je alespoň 60 mg/ml, 70 mg/ml, 80 mg/ml, 90 mg/ml nebo 100 mg/ml. Upřednostňované povrchově aktivní činidla jsou Cremophor EL a EL-P, upřednostňované taxany zahrnují

-89 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999999 9 9 9 9 9 9

99 99 999 99 9999 paclitaxel a docetaxel. V jiném provedení přípravek obsahuje rozpouštědlo, přednostně ethanol, upřednostňovaný poměr rozpouštědla k povrchově aktivnímu činidlu je 1:1.

Podle jiného rysu vynálezu se poskytují přípravky konjugátu mastné kyseliny a taxanu, které mají určitý poměr mezi množstvím konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemem rozpouštědla. Přípravky obsahují alespoň jeden konjugát mastné kyseliny a taxanu a rozpouštědlo, poměr hmotnosti alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemu rozpouštědla je alespoň 42 mg/ml. Přednostně poměr hmotnosti alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemu povrchově aktivního činidla je alespoň 50 mg/ml, 60 mg/ml, 70 mg/ml, 80 mg/ml, 90 mg/ml nebo 100 mg/ml. Upřednostňované rozpouštědla zahrnují ethanol, upřednostňované taxany zahrnují paclitaxel a docetaxel. V jiném provedení přípravek obsahuje povrchově aktivní činidlo, přednostně Cremophor EL a EL-P, upřednostňovaný poměr rozpouštědla k povrchově aktivnímu činidlu je 1:1.

Podle jiného rysu vynálezu se poskytují přípravky konjugátu mastné kyseliny a taxanu, které obsahují povrchově aktivní činidlo a rozpouštědlo. Přípravky obsahují mezi 7 až 120 mg konjugátu mastné kyseliny a taxanu, mezi 40 % až 100 % rozpouštědla a mezi 1 % až 60 % povrchově aktivního činidla. V upřednostňovaném provedení přípravky obsahují mezi 20 až 120 mg konjugátu mastné kyseliny a taxanu, mezi 40 % až 100 % rozpouštědla a mezi 1 % až 60 % povrchově aktivního činidla. Ve více upřednostňovaném provedení přípravky obsahují mezi 35 až 45 mg konjugátu mastné kyseliny a taxanu, mezi 45 % až 55 % rozpouštědla a mezi 45 % až 55 % povrchově aktivního činidla. V jednotlivě upřednostňovaných provedeních přípravky obsahují mezi 6 až 20 mg konjugátu mastné kyseliny a taxanu, mezi 5 % až 15 % rozpouštědla a mezi 5 % až 15 % povrchově aktivního činidla, nebo mezi 6 až 12 mg konjugátu mastné kyseliny a taxanu, mezi 8 % až 12 % rozpouštědla a mezi 8 % až 12 % povrchově aktivního činidla, nebo mezi 1 až 5 mg konjugátu mastné kyseliny a taxanu, mezi 1 % až 10 % rozpouštědla a mezi 0,5 % až 4 % povrchově aktivního činidla. Upřednostňované rozpouštědla je ethanol, upřednostňované povrchově aktivní činidlo je Cremophor EL nebo EL-P.

Pro všechny předešlé provedení je mastná kyselina přednostně C8 až C26 mastná kyselina. Lépe, mastná kyselina je C8-C26 nevětvená, přirozeně se vyskytující mastná kyselina. Lépe, pak mastná kyselina je vybrána ze skupiny obsahující C8:0 (kaprylová kyselina), C10:0 (kaprinová kyselina), C12:0 (laurová kyselina), C14:0 (myristová kyselina), C16:0 (palmitová kyselina), C16.1 (palmitolejová kyselina), C16:2, C18:0 (stearová kyselina), C18:l (olejová kyselina), Cl8:1-7 (vakcenová kyselina), Cl8:2-6 (linolová kyselina), Cl8:3-3 (α-linolenová kyselina), C18:3-5 (eleostearová kyselina), C18:3-6 (β-linolenová kyselina), C18:4-3, C20:l („gondoic“ kyselina), C20:2-6, C20:3-6(dihomo-y-linolenová kyselina), C20:4-6, C20:4-6 (arachidonová • φ · φ φ · φ ·· φφ φφφφ φφφφ φφφφ ······· · ·φ φ ·»··<· φ φ φ · φφ • φ φφφφ··· • Φ ·· ·· φφφ φφ φφφφ kyselina), C20:5-3 (eikosapentanová kyselina), C22:l (dokosenová kyselina), C22:4-6 (dokosatetraenová kyselina), C22:5-6 (dokosapentaenovákyselina), C22:5-3 (dokosapentaenová kyselina), C22:6-3 (dokosahexaenová kyselina) a C24:l-9 (nervonová kyselina). Zvláště upřednostňovaná je dokosahexaenová kyselina.

V předcházejících přípravcích byly dány produkty a metody, rozsahy a dávky, poměry a množství. Rozsahy obsahují všechny čísla, které jsou dána těmito rozsahy. Tedy, například, když množství konjugátu mastné kyseliny a taxanu je upřesněno jako „větší než 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 40 mg/ml, 60 mg/ml, 80 mg/ml nebo 100 mg/ml,“ tak rozsah obsahuje konjugáty v množství 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 atd., tedy zahrnuje každé číslo v rozsahu.

Podle jiného rysu vynálezu se poskytuje způsob léčby subjektu s abnormální proliferaci savčích buněk. Způsob zahrnuje podání konjugátu mastné kyseliny a taxanu subjektu v množství konjugátu, které je alespoň 250, 275, 300, 350,400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350 nebo 1400mg/m² povrchu těla (BSA). V jednom provedení, množství konjugátu je podávané subjektu po dobu 24 hodin nebo méně, 6 hodin nebo méně, 3 hodin nebo méně nebo 2 hodin nebo méně. V některých provedeních mastná kyselina je C8 až C26 mastná kyselina. V důležitých provedeních mastná kyselina je C8-C26 nevětvená, přirozeně se vyskytující mastná kyselina. Ve určitých, jednotlivě upřednostňovaných provedeních mastná kyselina může být linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová kyselina, dokosahexaenová kyselina, 2oktanoat, 2-hexenoat, CH3-hexanoat, CH3-butanoat nebo olejová kyselina. V nejvíce upřednostňovaných provedeních mastná kyselina je linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová kyselina nebo dokosahexaenová kyselina. V důležitých provedeních, když taxan je paclitaxel, je mastná kyselina konjugována na 2ΌΗ pozici paclitaxelu. V nejvíce upřednostňovaném provedení mastná kyselina je dokosahexaenová kyselina.

V jakémkoliv předcházejícím provedení může být maximální tolerovaná dávka stanovená podle postupů známým odborníkům v oboru. Maximální tolerovaná dávka je známá u mnoho sloučenin. Některé pro známé protirakovinné činidla jsou uvedené níže.

Podle jiného rysu vynálezu se poskytuje vlastní přípravek. Přípravek obsahuje krystal konjugátu nenasycené C16 až C22 mastné kyseliny a léku. V upřednostňovaných provedeních mastná kyselina je C16 až C22 mastná kyselina. V některých provedeních mastná kyselina je nevětvená, přirozeně se vyskytující mastná kyselina. Ve určitých provedeních mastná kyselina může být linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová • ♦ ♦ ♦ · * · ·· ·· • · · · ·«· g * « >

- 10• ···· ··· ·♦ ♦· ·♦ ··· ·· ···· kyselina, dokosahexaenová kyselina, 2-oktanoát, 2-hexenoát, CH3-hexanoát, CH3-butanoát nebo olejová kyselina. V zvláště upřednostňovaných provedeních mastná kyselina je linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová kyselina nebo dokosahexaenová kyselina. Polymorfní krystal dokosahexaenové kyseliny-paclitaxelu je popsán v příkladech.

V jakémkoliv předcházejícím provedení může být lék mezi těmi, které jsou uvedené níže. Lék musí obsahovat místo (reaktivní skupinu) schopnou konjugace s mastnou kyselinou. Chemici s obvyklými schopnostmi v oboru mohou udělat toto stanovení. Upřednostňované léky jsou protirakovinné činidla, protivirová činidla a antipsychotická činidla. Protirakovinnou sloučeninou může být taxan. V určitých provedeních taxan je paclitaxel. V důležitých provedeních, když taxan je paclitaxel, je mastná kyselina konjugována na 2ΌΗ pozici paclitaxelu. V nejvíce upřednostňovaném provedení mastná kyselina je dokosahexaenová kyselina.

Podle jiného rysu vynálezu se poskytuje metoda pro izolaci konjugátu nenasycené Cl6 až C22 mastné kyseliny a léku. Metoda obsahuje kovalentní konjugaci mastná kyseliny a léku za vzniku konjugátu, vznik krystalu konjugátu a izolaci krystalu. V některých provedeních je mastná kyselina olej za pokojové teploty. Upřednostňované mastné kyseliny, léky, protirakovinné sloučeniny a konjugáty jsou takové jak je uvedeno výše.

Podle jiného rysu vynálezu se poskytuje metoda pro přípravu intravenózního roztoku pro podávání subjektu s abnormální proliferaci savčích buněk. Metoda zahrnuje kombinací (a) roztoku konjugátu mastné kyseliny a taxanu rozpuštěného v prvním rozpouštědle a (b) směsi druhého rozpouštědla a povrchově aktivní látky, druhé rozpouštědlo je mísitelné s prvním, a přidání získaného předmíchaného produktu do intravenózního roztoku. V jednom provedení je první rozpouštědlo alkohol, přednostně ethanol. V jiných provedeních, povrchově aktivní látka je cremophor. V dalších provedeních, druhé rozpouštědlo je alkohol, přednostně ethanol. V důležitých provedeních je cremophor přítomný v poměru ke druhému rozpouštědlu alespoň 1:1, 2:1, 3:1 nebo 4:1. Upřednostňované mastné kyseliny, léky, protirakovinné sloučeniny a konjugáty jsou takové jak je uvedeno výše. Ve zvláště upřednostňovaném provedení je koncentrace konjugátu v roztoku kolem 100 mg/ml.

Tyto a jiné rysy vynálezu, stejně jako různé výhody a vylepšení, budou více zřejmé z referencí k detailním popisům upřednostňovaných provedení.

Cw-dokosahexaenová kyselina (DHA) je přirozeně se vyskytující kyselina. Je to nevětvená mastná kyselina se šesti dvojnými vazbami, všemi cis. Její vzorec je následující:

- 11 ·· ·· ·φ φ φφφφ • ••φ ♦ · ·· φφφφ

ΦΦΦΦΦ·· ·· φ • φφφφφ· · · ·· φ φ ·· · · · · ··· φφ ·· ·· ··· «· φφφφ

DHA může být izolována, např. z rybího oleje, nebo může být chemicky syntetizována. Tyto metody mohou nicméně poskytovat trans izomery, které je těžké a nákladné separovat a které mohou způsobovat problémy u lidí. Upřednostňovaná metoda výroby je biologická syntéza, která poskytuje jen cis izomery. Upřednostňovaný zdroj DHA je od Martek Biosciences Corporation of Colombia, Maryland. Martek má patent na výrobu DHA za použití mikrořas, které produkují jenom jeden izomer DHA, a to jen cis izomer. Patenty od Marteka zahrnují US patenty číslo 5 374 657, 5 492 938, 5 407 957 a 5 397 591.

DHA je také přítomná v mléce kojících žen a licence od Marteka získala oprávnění v Evropě pro DHA jako nutriční podpora pro dětskou stravu.

Je známo, že DHA může být nestabilní v přítomnosti kyslíku. Pro stabilizaci DHA a jejich konjugátu je důležité přidat antioxidanty do materiálu po její syntéze. Jedna z metod je příprava následujícího roztoku snově syntetizovaným materiálem: 100 g konjugátu DHA-paclitaxel a 100 g nosiče (100 ml propylenglykolu, 70 mg oc-tokoferolu, 5 mg dialaurylthiodipropanové kyseliny, 50 mg askorbové kyseliny) připraveného a drženého pod argonem v tmavé, těsné vialce a uskladněného při 4 °C. Následují antioxidanty mohou být také použity: askorbová kyselina, askorbylpalmitat, dilaurylaskorbat, hydrochinon, butylovaný hydroxyanisol, metabisulfát sodný, terč.β-károten a α-tokoferol. Chelatační činidlo těžkých kovů, jako je ethylendiamintetraoctová kyselina (EDTA), se může také použít.

Paclitaxel byl prvně izolován z kůry Taxus brevifolia (Wani et al., J. Am. Chem. Soc., 93, 2325, 1971). Jeho izolace a syntézy byly široce uveřejňované v literatuře. Žadatel získal paclitaxel z komerčního zdroje, Hauser Laboratories, Boulder, Colorado.

Upřednostňovaná sloučenina vynálezu „Taxoprexin™“ je kovalentní konjugát DHA a paclitaxelu. Jeho chemická struktura, syntéza, čištění a in vitro účinek jsou popsané v US patentu 5 795 909, jeho celkové znění je zde uvedeno v referenci. Struktura je ukázaná jako konjugát 1 v příkladu 1 patentu.

Maximální tolerovaná dávka (MTD) je definovaná jako část klinického vývoje. Například, fáze 1 pokusu může obsahovat stanovení maximální tolerované dávky, limitní toxickou dávku (DLT) a farmakokinetiku testované látky. „Maximální tolerovaná dávka“, jak je zde definovaná, označuje největší dávku farmaceutického činidla, kterou může bezpečně přijmout dospělý pacient pro léčbu jednotlivé nemoci nebo stavu. Tedy MTD jakoukoliv terapeutickou látku

- 12potvrzenou Food and Drug Administration (FDA) je známá pro ty, kteří jsou obecně znalí oboru jako věc veřejného zápisu. MTD pro jakoukoliv terapeutickou sloučeninu může záviset na jejím podání (např. injekční roztok, implantát z biodegradujícího polymeru, orální dávka), na cestě podání (např. intravenózně, orálně, intratumorálně), způsobu podání (např. infuze, tableta, injekčně), dávkování (např. hodinově, denně, týdně) a podobně. MTD je často definována jako nej vyšší hladina dávky při které 50 % subjektů, jímž byla podána vzkazuje limitní toxicitu dávky. Dávky pro protirakovinné farmaceutické činidla, které jsou nalezené v Physicians Desk References (PDR) jsou definované jako MTD těchto činidel. MTD je dále definována tak, že obsahuje jenom dávku léků (zahrnující protirakovinné léky) užitých jako jedno činidlo a bez dalších buněčných, genetických, farmaceutických nebo jiných činidel, které mohou ovlivnit MTD. Jiné definice, které jsou klinicky odpovídající a obecně přijímané jsou známé pro odborníky v oboru.

Měření maximální tolerovaná dávky může být vyjádřeno jako hmotnost léku na hmotnost subjektu, hmotnost léku na plochu povrchu těla atd. MTD protirakovinných sloučenin je často vyjádřená jako hmotnost na čtvereční metr (mg/m²) povrchu lidského těla. Například, MTD pro infúzi paclitaxelu člověku je 225 mg/m². Nejčastější používaná klinicky tolerovaná dávka je 225 mg/m . MTD může být také vyjádřená jako dávka odpovídající jednotce času, jako je hmotnost léku na povrch těla za den.

Pro léčiva, které ještě nebyly vyzkoušeny v klinických testech na lidech, nebo jakkoliv zkoušeny na MTD na lidech (např. experimentální nebo vysoce toxické sloučeniny), může odborník v oboru odhadnout jejich MTD použitím zvířecího modelu. Výpočet MTD na zvířatech může být založeno na množství fyziologických parametrů, jako je smrt, jednotlivé toxicity, ztráta hmotnosti. Při použití smrti jako endpointu, může být MTD dávka daných testovacích zvířat při které každý jedinec testovací skupiny přežil. Při použití toxicity jako endpointu, může být MTD dávka daných testovacích zvířat při které střední, ale na těžká, toxicita je pozorována. Při použití ztráty hmotnosti jako endpointu, může být MTD dávka daných testovacích zvířat při které určité procento změny váhy těla je pozorována. Pro odborníky v oboru jsou známé jiné metody pro stanovení MTD použitím zvířecích modelů. Korelace zvířecích MTD a lidských MTD pro terapeutické sloučeniny je akceptovatelná praxe ve farmacii.

Například bylo stanoveno, že konjugát DHA a paclitaxelu (Taxoprexin™) má maximální tolerovanou dávku na zvířatech (myš, potkan a pes), která je 4 až 5-krát větší (podle hmotnosti) než u samotného paclitaxelu a kolem 3 až 4-krát větší (podle mortality) než u samotného paclitaxelu.

♦ • ♦ · · * • · · ·· • ··· · · * • ♦ ·«

Vynález v jiném rysu poskytuje přípravky pro podávání subjektu, přednostně lidskému subjektu, obsahující množství konjugátu mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny, které převyšuje maximální tolerovanou dávku pro nekonjugovanou protirakovinnou sloučeninu. Konjugát mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je přednostně v dávce pro podání subjektu. Přednostně dávka je dávka pro intravenózní podání, jako je IV sáček.

Množství sloučeniny mastné kyseliny a protirakovinné látky v dávce je alespoň o 10 %, větší než je MTD pro nekonjugovanou sloučeninu. Přednostně množství sloučeniny mastné kyseliny a protirakovinné látky v dávce je alespoň o 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 75 %, 100 %, 200 %, 300 % nebo 400 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu. Protirakovinná sloučenina je přednostně taxan, zvláště paclitaxel a docetaxel.

Poskytuje se způsob podání přípravku subjektu s abnormální proliferaci savčích buněk.

Poskytují se také soupravy obsahující sloučeniny mastné kyseliny a protirakovinné látky. Soupravy obsahují jednu nebo více dávek s konjugátem protirakovinné sloučeniny spolu s instrukcemi pro míchání, ředění a podávání protirakovinné sloučeniny v množství větším než je MTD pro nekonjugovanou protirakovinnou sloučeninu. Soupravy také mohou obsahovat nádobky s jedním nebo více rozpouštědly, povrchově aktivními látkami, ochrannými a ředícími látkami (např. fyziologický roztok (0,9% NaCl) nebo 5% dextróza (D5W)), stejně jako nádobky pro míchání, ředění nebo podávání konjugátu subjektu, který potřebuje danou léčbu. Souprava představující rysy předkládaného vynálezu, obecně označená číslem 11, je ilustrována na Obr. 1. Souprava 11 obsahuje tyto hlavní prvky: balení 15, první činidlo vynálezu 17 (např. nádobka, která obsahuje TAXOPREXIN® Concentrate [„Koncentrát“]), druhé činidlo vynálezu 19 (např. dávku obsahující DILUENT FOR Taxoprexin® Concentrate [„Ředící tekutina“]) a instrukce 21 pro použití těchto činidel při terapeutické aplikaci. Odborníci v oboru mohou lehce modifikovat balení 15 pro individuální potřebu.

Protirakovinná sloučenina v soupravě může být poskytnuta jako kapalný roztok nebo jako suchý prášek. Když sloučenina je suchý prášek, může se prášek rekonstituovat přidáním vhodného rozpouštědla, které může být také poskytnuto. Kapalná forma konjugátů může být koncentrovaná (pro ředění před podáním) nebo připravená pro podání subjektu. Rozpouštědlo závisí na léku a způsobu podání. Vhodná rozpouštědla jsou dobře známé pro známé léky a jsou dostupné v literatuře.

Jak je uvedeno výše, terapeutický index je poměr střední toxické dávky ke střední účinné dávce. Konjugace mastných kyselin s protirakovinnou sloučeninou za vzniku konjugátu mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny redukuje toxicitu protirakovinných sloučenin a zvyšuje účinek ve srovnání s nekonjugovánými protirakovinnými sloučeninami. Proto vynález poskytuje • · ♦ · t A ······♦ «· ·

- 14- · · ··· ··· · · · ♦ · ♦ 9 · · · · ··· ♦ · 99 99 999 99 9999 také metody pro zvýšení terapeutického indexu protirakovinných sloučenin v subjektu. Metody zahrnují konjugaci mastných kyselin s protirakovinnou sloučeninou za vzniku konjugátu mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny a podání konjugátu mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny subjektu. Terapeutický index konjugátu mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je zvýšen relativně k nekonjugované protirakovinné sloučenině. Protirakovinná sloučenina je přednostně taxan, zvláště paclitaxel a docetaxel.

Ačkoliv konjugát může být obsažen v kapslích liposomů, je upřednostňováno, že konjugát není obsažen v kapslích liposomů. Upřednostňované subjekty pro způsob jsou lidé.

Konjugát mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny jak je zde popsaný je méně toxický a více účinný něž odpovídající nekonjugovaná protirakovinná sloučenina. Proto konjugát mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny může být podávaný v množstvích, které jsou stejně toxické, ale více účinné, nebo v dávkách, které jsou stejně účinné ale méně toxické než odpovídající nekonjugovaná protirakovinná sloučenina.

Vynález poskytuje přípravky pro injekční podání alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu. Přípravky pro injekční podání jsou připravené pro podání subjektu, který potřebuje léčbu taxanem, např., subjektu, který má rakovinu. Přípravky pro injekční podání obsahují vyšší koncentrace taxanových derivátů, než bylo předtím možné. Například, současná infúze paclitaxelu obsahuje 0,3 mg/ml až 1,2 mg/ml ředěného vodného roztoku. Bylo však nalezeno, že konjugované taxanové deriváty s mastnými kyselinami, jak je zde popsáno, mohou být podávané subjektu na mnohem vyšší koncentraci bez toho, aby se pozorovala limitní dávková toxicita, jak je u jiných taxanových přípravků. Přípravky pro injekční podání mají více než 6 mg/ml konjugátu mastné kyseliny a taxanu, jak je zde popsán. Přednostně přípravek obsahuje více než 7 mg/ml, více než 8 mg/ml, více než 9 mg/ml, více než 10 mg/ml, více než 12 mg/ml atd.

Dále se poskytují přípravky pro injekční podání obsahují nižší koncentrace taxanových derivátů, než bylo předtím možné. Překvapivě zvýšená aktivita konjugátu mastné kyseliny a taxanu ve srovnání s nekonjugovánými taxany povoluje podávaní menšího množství, zatímco je zachována stejná aktivita. Tedy přípravky pro injekční podání mají méně než 0,3 mg/ml, a přesto podávaný prostředek má protirakovinný účinek u subjektu s rakovinou. Přednostně dávky o nízké koncentraci obsahují méně než 0,25 mg/ml, méně než 0,20 mg/ml, méně než 0,15 mg/ml, méně než 0,10 mg/ml atd.

Poskytují se i jiné přípravky s vysokým obsahem konjugátů mastné kyseliny a taxanu.

V některých provedeních přípravky obsahují více jak 6 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a povrchově aktivní činidlo. Přednostně přípravek obsahuje více než • · · · ·φ · φφ·· • · · ΦΦΦ·φφφ» ······ φ φφ «····· φ φ φ φ φφ • φφφφ φφφ ♦ · ·· φ· φφφ φφ φφφφ mg/ml, více než 8 mg/ml, více než 9 mg/ml, více než 10 mg/ml, více než 12 mg/ml atd. V některých provedeních přípravky obsahují více jak 37 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu. Přednostně takové přípravky obsahují více než 40 mg/ml, více než 50 mg/ml, více než 60 mg/ml, více než 80 mg/ml nebo více než 100 mg/ml alespoň jednoho přípravku konjugátu mastné kyseliny a taxanu.

Předcházející přípravky, formulace a preparáty mohou být obsaženy v kapslích liposomů, podle standardních postupů pro přípravu liposomů, aleje upřednostňováno když nejsou.

Všechny zde uvedené přípravky, které obsahují taxany nebo jiné protirakovinné sloučeniny mohou volitelně obsahovat další protirakovinné sloučeniny. Přípravky mohou obsahovat i jiné komponenty, které jsou nápomocné při aplikaci protirakovinný sloučenin lidem, zahrnující povrchově aktivní látky, rozpouštědla, ochranné látky, ředidla, a podobně, a jež jsou všechny standardy ve farmakologii.

Vhodné povrchově aktivní látky pro použití v předkládaném vynálezu obsahují neionogenní činidla, jako jsou mastné kyseliny s dlouhým řetězcem a jejich ve vodě nerozpustné deriváty. Tyto zahrnují mastné alkoholy, jako je laurylcetyl a stearylalkohol, glycerové estery jako jsou přirozeně se vyskytující mono-, di- a triglyceridy a estery mastných kyselin, jako je propylenglykol, polyethylenglykol, sorbitan, sacharóza a cholesterol. Užitečné jsou také sloučeniny, které mají polyoxyethylenové skupiny připojené etherickou vazbou s alkoholovou skupinou. Sloučeniny, které jsou zvlášť užitečné v předkládaném vynálezu obsahují estery polyoxyehtylensorbitanu a mastné kyseliny a estery polyoxyehtylenglycerolu a steroidu. Zvláště upřednostňované povrchově aktivní činidla jsou Cremophor® EL a Cremophor® EL-P, což jsou polyoxyethylované povrchově aktivní činidla ricínového oleje.

Je nepochybné, že jiné povrchově aktivní činidla mohou být použity pro rozpuštění zde popsaných přípravků. Například, je zřejmé, že polysorbat 80, polysorbat 20, laurat sodný, oleát sodný a sorbitanmonooleat mohou být užitečné v kontextu předkládaného vynálezu. Jejich příklady zahrnují, ale nejsou omezeny, cholat sodný, laurylsulfát sodný, deoxycholat sodný, laurat sodný, oleát sodný a laurat draselný.

V určitých provedeních je použit dehydratovaný ethanol jako rozpouštědlo pro přípravky zde popsané. V jiných provedeních jsou glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykol v rozsahu vynálezu. Jednoduché komplexní glykoly mohou být také vhodné rozpouštědla. Navíc použití dehydratovaného ethanolu může být také vhodné v rozsahu předkládaného vynálezu. Je zřejmé, že nalezení rozpouštědla a jeho vhodné koncentrace pro úplné rozpuštění přípravků mastná kyselina-protirakovinná sloučenina je v oboru odborníka a nemělo by vyžadovat další experimentování.

• · ♦ · ·· ·· · ·« ♦ · · V · · · · · · ··

Z- ····♦·· · ··

- 10 - ········ ♦ · ·· · • · · · · · ·· · ♦ ♦ ♦· ·· ··· ······

Například, konjugát DHA a paclitaxelu (Taxoprexin™) může být rozpuštěn až na 100 mg/ml v ethanolu. Koncentrovaný konjugát může být ředěn 2:3 s 1:4 Cremophor EL:EtOH směsi za vzniku roztoku o 40 mg/ml DHA-paclitaxel v Cremophor/EtOH nosiči. Tento roztok se může zředit 1:5 do nosiče pro injekční podání, jako je fyziologický roztok s 5% dextrózou za vzniku přípravku 8 mg/ml DHA-paclitaxel v Cremophor/EtOH.

DHA a jiné, přirozeně se vyskytující, nevětvené mastné kyseliny mohou být konjugovány s virtuálně jakoukoliv protirakovinnou sloučeninou a použity podle metod předkládaného vynálezu. Odborníci v oboru mohou najít množství dalších jiných sloučenin, které spadají do kategorií a které jsou užitečné podle vynálezu. Protirakovinné sloučeniny zahrnují, ale nejsou omezené, následujícími sloučeninami a třídami sloučenin:

Protinádorové prostředky jako je: Acivicin, Aclurubicin, Acodazol hydrochlorid, Acronin, Adozelesin, Adriamycin, Aldesleukin, Altretamin, Ambomycin, Ametantron acetát, Aminoglutetimid, AmsacrinAnastrozol, Antramzcin, Asparaginasa, Asperlin, Azacitidin, Azetepa, Azatomycin, Batimastat, Benzodepa, Bicalutamid, Bisantren hydrochlorid, Bisnafid dimesylat, Bizelesin, Bleomycin sulfát, brequinar sodný, Bropirimin, Busulfan, Cactinomycin, Calusteron, Caracemid, Carbetimer, Carboplatin, Carmustin, Carubicin hydrochlorid, Carzelesin, Cedefíngol, Chlorambucil, Cirolemzcin, Cisplatin, Cladribin, Crisnatol mesylat, Cyklofosfamid, Cytarabin, Dakarbayin, DAČA (N-[2-dimethylammo)ethyl]akridin-4-karboxamid), Daktinomycin, Daunorubicin hydrochlorid, Daunomycin, Decitabin, Dexormaplatin, Dezaguanin, Dezaguanin mesylat, Diaziquon, Docetaxel, Doxorubicin, Doxorubicin hydrochlorid, Droloxifen, Droloxifen citrát, Dromostanolon propionat, Duazomycin, Edatrexat, Eflomithin hydrochlorid, Elsamitrucin, Enloplatin, Enpromat, Epipropidin, Epirubicin hydrochlorid, Erbulozol, ESorubicin hydrochlorid, Estramustin, Estramustin fosfát sodný, Etanidizol, Ethiodizovaný olej 1131, Etoposid, Etoposid fosfát, Etoprin, Fadrozol hydrochlorid, Fazarabin, Fenretinid, Floxuridin, Fludarabin fosfát, Fluoruracil, 5-FdUMP, Fluorcitabin, Fosquidon, Fostriecin sodný, Gemcitabin, Gemcitabin hydrochlorid, zlato Au 198, Hydroxymočovina, Idarubicin hydrochlorid, Ifosfamid, Interferon alfa-2a, Interferon alfa-2b, Interferon alfa-nl, Interferon alfa-n3, Interferon beta-I a, Interferon gama-I b, Iproplatin, Irinotekan hydrochlorid, Lanreotid acetát, Letrozol, Leuprolid acetát, Liarozol hydrochlorid, Lometrexol sodný, Lomustin, Losoxantron hydrochlorid, Masoprocol, Maytansin, Mechlorethamin hydrochlorid, Megestrol acetát, melengestrol acetát, Melfalan, Menogaril, merkaptopurin, Methotrexat, methotrexat sodný, Metoprin, Meturedepa, Mitindomin, Mitokarcin, Mitokromon, Mitogilin, Mitomalcin, Mitomzcin, Mitosper, Mitotan, Mitoxantron hydrochlorid, mykofenolová kyselina, Nocodazol, Ormaplatin, Oxisuran, Paclitaxel,

- 17Pegaspargasa, Peliomycin, Pentamustin, peplomzcuin sulfát, Perfosfamid, Pipobroman, Piposulfan, Piroxantron hydrochlorid, Plicamycin, Plomestan, porfimer sodný, Porfíromzcin, Prednimustin, prokarbayin hydrochlorid, puromycin, puromycin hydrochlorid, Pyrazofurin, Riboprin, Rogletimid, Safmgol, Safmgol hydrochlorid, Semustin, Simtrazan, Sparfosat sodný, Sparsomycin, Spirogermanium hydrochlorid, Spiromustin, Spiroplatin, Streptonigrin, Streptozocin, chlorid stroncia Sr 89, Sulofenur, Talisomycin, Taxan, Taxoid, Tecogalan sodný, Tegafur, Teloxantron hydrochlorid, Temoporfin, Teniposid, Teroxiron, Testolakton, thiamiprin, thioguanin, thiotepa, Thymitaq, tiazofurin, Tirapazamin, Tomudex, TOP-53, Topotecan hydrochlorid, Toremifen citrát, Trestolon acetát, Triciribin fosfát, trimetrexat, Trimetrexat glukuronat, Triptorelin, Tubulozol hydrochlorid, 5-[bis(2-chlorethyl)amino]uracil, Uredepa, Vapreotid, Verteporfín, Vinblastin, Vinblastin sulfát, Vincristin, vincristin sulfát, Vindesin, Vindesin sulfát, Vinepidin sulfát, Vinglycinat sulfát, Vinleurosin sulfát, vinorelbin tartarat, vinrosodin sulfát, Vinzolidin sulfát, vorozol, Zeniplatin, Zinostatin, Zorubicin hydrochlorid, 2chlordeoxyadenosin, 2'-deoxyformycin, 9-aminokamptothecin, raltitrexed, N-propargyl-5,8dideazolistová kysellina, 2-chlor-2'-arabinofluor-2'deoxyadenosin, anisomycin, trichostatin A, hPRL-G129R, CEP-751, linomid, fosgen, bis(2-chlorethylamin), (mechlorethamin), cyklofosfamid, melfalan, chlorambucil, ifosfamid, busulfan, N-methyl-N-nitrodsomočovina (MNU), N, N'-bis(2-chlorethyl)-N-nitrosomočovina (BCNU), N-(2-chlorethyl)-N'-cykohexylN-nitrosomočovina (CCNU), N-(2-chlorethyl)-N'-(tran.s^,-4-methyl)cykohexyl-N-nitrosomočovina (MeCCNU), N-(2-chlorethyl)-N'-(diethzI)ethylfosfonat-N-nitrosomočovina (fotemustin), strepptozotocin, diakarbayin (DTIC), mitozolomid, temozolomid, thiotepa, mitomycin C, AZQ, adoyelesin, Cisplatin, Carboplatin, Ormaplatin, Oxaliplatin, Cl-973, DWA 2114R, JM216, JM335, bis(platin), tomudex, azacitidin, cytarabin, gemcitabin, 6-merkaptopurin, 6-thioguanin, hypoxantin, teniposid-9-aminokamptothecin, Topotecan, CPT11, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, darubucin, mitoxantron, losoxantron, Dactinomycin, (Actinomycin D), amsacrin, pyrazoloakridin, Zram-retinol, 14-hydroxy-retro-retinol, trans-retinová kyselina, N-(4-hydroxyfenyl)retinamid, 13-cz7-retinová kyselina, 3-methyl-TTNEB, 9-c'z.s-retinová kyselina, fludarabin (2-F-ara-AMP), 2-chlordeoxyadenosin (2-Cda).

Jiné protinádorové sloučeniny zahrnují: 20-epi-l,25-dihydroxyvitamin D3, 5-ethilyluracil, abirateron, aklarubicin, acylfulven, adecypenol, adozelesin, adesleukin, ALL-TK antagonisty, altretamin, ambamustin, amidox, amifostin, aminolevulinová kyselina, amrubucin, amsakrin, anagrelid, anastrozol, andrografolid, agiogenesové inhibitory, antagonist D, antagonist G, antarelix, antidorsalizační morfogenový protein-1, antiandrogen, prostatická karcinoma, antiestrogen, antineoplaston, protivnímavé oligonukleotidy, afidokolinglycinat, genové • · ·· • · · * • · · ·♦ • «· ·· ··

• *«« r· • e ♦· · · ·· > * · · ·· • · v ····« e · · ·· ** ·« · ·· ··»· modulátory apoptózy, regulátory apoptózy, apurinová kyselina, ara-CDP-DL-PTBA, aragininová deaminasa, asulakrin, atamestan, atrimustin, axinastatin 1, axinastatin 2, axinastatin 3, azasetron, azatoxin, azatyrosin, deriváty bakatinu III, balanol, batimastat, BCR/ABL antagonisty, benzochloriny, benzoylstaurosporin, beta-laktamové deriváty, beta-alethin, betaclamycin B, betulinová kyselina, bFGF inhibitor, bicalutamid, bisantren, bisaziridinylspermin, bisnafid, bistraten A, bizelesinbreflat, bleomycin A₂, bleomycin B₂, bropirimin, budotitan, buthioninsulfoximin, kalcipotriol, calfostin C, deriváty kamptothecinu (např. 10-hydroxykamptothecin), canarypox IL-2, capecitabin, karboxamidaminotriazol, karboxyamidotriazol, CaRest M3, CARN 700, inhibitor odvozený z chrupavky, carzelesin, inhibitory kaseinových kináz (ICOS), castanospermin, cepropin B, cetrorelix, chlorins, chloroquinoxalin sulfonamid, cicaprost, cri-porfyrin, cladribin, analogy clomifenu, clotrimazol, collismycin A, collismycin B, comcombretastatin A4, analogy combretastatinu, conagenin, crambescidin 816, crisnatol, cryptophycin 8, deriváty cryptophycinu A, curacin A, cyklopentantrachinony, cykoplatam, cypemycin, cytarabin ocfosfát, cytolytický faktor, cytostatin, dacliximab, decitabin, dehydrodidemnin B, 2'deoxycoformycin (DCF), deslorelin, dexifosfamid, dexrazoxan, dexverapamil, diaziquon, didemnin B, didox, diethylnorspermin, dihydro-5-azacytidin, 9-dihydrotaxol, dioxamycin, difenyl spiromustin, discodermolid, docosanol, dolasetron, doxifluridin, droxifen, dronabinol, duocarmycin SA, ebselen, ecomustin, edelfosin, edrecolomab, eflomithin, elemen, emitefur, epirubucin, epothilones (A, R = Η, B, R = Me), epithilones, epristerid, analogy estramustinu, agonisty estrogenu, antagonisty estrogenu, etanidazol, etoposid, etoposid-4'-fosfát (etopofos), exemestan, fadrazol, fazarabin, fenretinid, filgrastim, fmasterid, flavopiridol, flezelastin, íluasteron, fludarabin, fluordaunorunicin hydrochlorid, forfenimex, formestan, fostriecin, fotemustin, gadolinium texaphyrin, dusičnam galia, galocitabin, ganirelix, inhibitory želatinázy, gemcitabin, inhibitory glutathionu, hepsulfam, heregulin, hexamethylenbisacetamid, homoharringtonin (HHT), hypericin, ibandronová kyselina, idarubicin, idoxifen, idramanton, ilmofosin, ilmostat, imidazoacridony, imiquimod, imunostimulanty peptidů, inhibitor receptoru růstového faktoru 1 odvozený od inzulínu, agonisty interferonu, interferony, interleukiny, iobenguan, jododoxorubicin, 4-ipomeanol, iroplact, irsoglandin, isobengazol, isohomohalicondrin B, itasetron, jasplakinolid, kahalalid F, lamelarinN-triacetát, lanreotid, leinamycin, lenograstin, lentinan sulfát, leptolstatin, letrozol, faktor inhibujicí leukémii, leukocyt alfa interferon, leuprolid + estrogen + progesteron, leuprorelin, levamisol, liarozol, analog lineárního polyaminu, lipofilní disacharidové peptidy, lipofílní platinové sloučeniny, lissoelinamid 7, lobaplatin, lombricin, lomotrexol, lonidamin, losoxantron, lovastatin, loxoribin, lurtotecan, lutenium texaphyrin, lysofyllin, lyrické peptidy, maitansin, ♦ ·

- 19* · < « • 9 9 9 • · »«· · • · · • r ·· •· •9 * ·· ♦♦ · · · · * 9 · · • * · ♦ · • · · · «<Ι» 9· ·Μ· mannostatin A, marimastat, masoprocol, maspin, inhibitory matrilysinu, matrixové metalproteinázové inhibitory, menogaril, merbaron, meterelin, methionináza, metoclopramid, MIF inhibitor, mifepriston, miltefosin, mirimostim, nesprávně spojená dvouřetězcová DNA, mithracin, mitoguazon, mitolactol, analogy mitomycinu, mitonafíd, mitotoxinový fibroblastový růstový faktor-saporm, mitoxantron, mofaroten, molgramostim, monoklonální protilátka, lidský chorionický gonadotropin, monofosforyl lipid A + myobakteriální buněčná stěna sk, mopidamol, genový inhibitor vícečetná léková rezistence, multiple tumor supressor 1-based therapy, „mustard“ protirakovinná látka, mycaperoxid B, extrakt mykobakteriální buněčných stěn, myriaporone N-acetyldinalin, N-substituované benzamidy, nafarelin, negrestip, naloxon + pentazocin, napavin, naphterpin, nartograstim, nedaplatin, nemorubicin, neridronová kyselina, neutrální endopeptidasa, nilutamid, nisamycin, modulátory oxidu dusnatého, nitroxidový antioxidant, nitrullyn, O6-benzylguanin, octreotid, okicenon, oligonukleotidy, onapriston, ondansetron, oracin, orální cytokinový induktor, ormaplatin, osateron, oxaliplatin, oxaunomycin, paclitaxelové analogy, paclitaxelové deriváty, palauamin, palmitoylrhizoxin, pamidronová kyselina, panaxytriol, panomifen, parabactin, pazelliptin, pegaspargas, peldesin, pentosan polysulfát sodný, pentostatin, pentrozol, perflubron, perfosfamid, perillyl alkohol, fenazinomycin, fenylacetát, fosfatasové inhibitory, picibanil, pilocarpine hydrochloid, pirarubicin, piritrexim, placetin A, placetin B, inhibitor plasminogenového aktivátoru, platinový komplex, platinové sloučeniny, platino-triaminový komplex, podophyllotoxin, porfímer sodný, porfiromycin, propyl bis-akridon, prostaglandin J2, proteasomové inhibitory, A-vázaný imunomodulátor proteinu, inhibitor protein kinasy C, inhibitory protein kinasy C, mikroalgal, inhibitory protein tyrosin fosfatasy, inhibitory purin nukleosid fosforylasy, purpuriny, pyrazoloakridin, konjugát pyridoxylovaného hemoglobinu a polyoxyethylenu, raf antagonisti, raltitrexed, ramosetron, ras famesyl protein transferasa inhibitor, ras inhibitory, ras-GAP inhibitor, demetylovaný retelliptin, renium Re 186 etidronát, rhizoxin, ribozymy, RII retinamid, rogletimid, rohitukin, romurtid, roquinimex, rubiginon Bl, ruboxyl, safingol, saintopin, SarCNU, sarcophytol A, sargamostim, Sdi 1 mimety, semustin, inhibitor 1 odvozený od senescence, smyslové oligonukleotidy, inhibitury transdukce signálu, modulátory transdukce signálu, jednořetězcové proteiny vázající antigen, sizofíran, sobuzoxan, borokaptat sodný, fenylacetát sodný, solverol, protein vázající somatomedin, sonermin, sparfosová kyselina, spicamycin D, spiromustin, splenopentin, spongistatin 1, squalamin, inhibitor kmenové buňky, inhibitory dělení kmenových buněk, stipiamid, inhibitory stromelysinu, superaktivní vasoaktivní intestinální peptidový antagonist, suradista, suramin, swainsonin, syntetické glykosaminoglykany, tallimustin, tamoxifen methiodid, tauromustin, tazaroten, tecogalan sodný, tegafur,

-20telurapyrylium, inhibitory telomerázy, temoporfín, temozolomid, teniposid, tetrachlorodekaoxid, tetrazomin, thaliblastin, thalidomid, thiocoralin, thrombopoietin, thrombopoietin mimetik, thymalfasin, receptorový agonist thymopoietinu, thymotrinan, stimulační hormon thyroidu, ethyletiopurpurin cínu, tirapazamin, dichlorid titanocenu, topotecan, topsentin, toremifen, totipotent faktor kmenových buněk, inhibitory přenosu, tretinoin, triacetyluridin, triciribin, trimetrexat, triptorelin, tropisetron, turosterid, inhibitory tyrosinových kináz, tyrphostiny, UBC inhibitory, ubenimex, růstový inhibiční faktor odvozený od urogenitální dutiny, antagonisti urokinázového receptoru, vapreotid, variolin B, vektorový systém erythrocytové genové terapie, velaresol, veramin, verdins, verteporfin, vinorelbin, vinxaltin, vitaxin, vorozol, zanoteron, zeniplatin, zilascorb, zinostatin „stimalamer“.

Antiproliferační činidlo: Piritrexim, Isothionate.

Antiprostatická hypertrofie: Sitogluside.

Terapeutické činidlo benigní prostatické hyperplasie: Tamsulosin hydrochlorid.

Růstový inhibitor prostaty: Pentomone.

Radioaktivní činidla: Fibrinogen I 125, Fludeoxyglukosa F 18, Fluordopa F 18, Inzulín I 125, Inzulín 1131, Iobenguan I 123, Iodipamid sodný 1131, Iodoantipyrin 1131, Jodcholesterol I 131, Jodhypurát sodný I 123, Jodhypurát sodný I 125, Jodhypurát sodný I 131, Jodpyracet I 125, Jodpyracet I 131, lofetamin hydrochlorid I 123, Iomethin I 125, Iomethin I 131, Iothalamát sodný I 125, Iothalamát sodný I 131, Iothyrozin I 131, Liothironin I 125, Liothironin I 131, Merysoprolacetát Hg 197, Merysoprolacetát Hg 203, Merysoprol Hg 197, Selenomethionin Se 75, Technecium Tc 99m, koloidní Antimon trisulfid, Technecium Tc 99m Bicisát, Technecium Tc 99m Disofenin, Technecium Tc 99m Etidronat, Technecium Tc 99m Exametazin, Technecium Tc 99m Furifosmin, Technecium Tc 99m Gluceptat, Technecium Tc 99m Lidofenin, Technecium Tc 99m Mebrofenin, Technecium Tc 99m Medronat, Technecium Tc 99m Medronat disodný, Technecium Tc 99m Mertiatid, Technecium Tc 99m Oxydronat, Technecium Tc 99m Pentetat, Technecium Tc 99m Pentetat vápenatotrisodný, Technecium Tc 99m Sestamibi, Technecium Tc 99m Siboroxim, Technecium Tc 99m Succimer, Technecium Tc 99m koloidní síra, Technecium Tc 99m Teboroxim, Technecium Tc 99m Tetrofosmin, Technecium Tc 99m Tiatid, Thiroxin I 125, Thiroxin I 131, Tolpovidon I 131, Triolein I 125, Triolein 1131.

Protirakovinné podpůrné potenciační činidla: tricyklické antidepresiva (např. imipramin, desipramin, amitriptilin, clomipramin, trimipramin, doxepin, nortriptilin, protriptilin, amoxapin a maprotilin), jiná než tricyklická antidepresiva (např. setralin, trazodon a citalopram), Ca antagonisti (např. verapamil, nifedipin, nitrendipin a caroverin), inhibitory Calmodulinu (např.

“ X/ 1 “ * · · · · · · · · ·· ·· ·· *·· ·· ·· prenilamin, trifluorperazin a clomipramin), Amfotericin B, analogy Triparanolu (např. tamoxifen), protiaritmické léky (např. quinidin), protihypersenzitivní léky (např. reserpin), odstraňovače thiolu (např. butionin a sulfoximin) a činidla redukující vícenásobnou rezistenci proti lékům jako je Cremaphor EL. Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být podávány s cytokiny, jako je stimulační faktor granulocytní kolonie.

Upřednostňované protirakovinné činidla (některé s MTD uvedenou v závorkách) zahrnují: gemcitabin (1000 mg/m²), methotrexat (15 mg/m² i.v.+leuko.<500 mg/m² i.v. w/o leuko.), 5-FU (500 mg/m²/den x 5 dní), FUDR (100 mg/kg x 5 u myší, 0,6 mg/kg/den u člověka i.a.), FdUMP, hydroxymočovina (35 mg/kg/den u člověka), Docetaxel (60 - 100 mg/m²), discodermolid, epothilones, vincristin (1,4 mg/m²), vinblastin (nárůst: 3,3 - 11,1 mg/m², nebo řídce do 18,5 mg/m²), vinorelbin (30 mg/m² na týden), meta-pac, irinutecan (50 - 150 mg/m², lx týdně závisí na odpovědi pacienta), SN-38 (asi 100-násobně účinnější Irinotecan), 10-ΘΗ campto, topotecan (1,5 mg/m²/den u lidí, 1 x i.v. LD]₀ myši = 75 mg/m²), etoposid (100 mg/m² u člověka), adriamycin, flavopiridol, Cis-Pt (100 mg/m² u člověka), carbo-Pt (360 mg/m² u člověka), bleumycin (20 mg/m²), mytomycin C (20 mg/m²), mitramycin (30 pg/m²), capecitabin (2,5 g/m² orálně), citarabin (100 mg/m²), 2-Cl-2'-deoxyadenosin, Fludarabin-PCL (25 mg/m²/den x 5 dní), mitoxantron (12 - 14 mg/m²), mitozolomid (> 400 mg/m²), Pentostatin, Tomudex.

Jak je zde uvedeno, je taxan molekula s tricyklickými uhlíkovými spojeními, která může obsahovat vícenásobné uhlíkové vazby a která přes obsah vazeb uhlík-jiný atom může obsahovat substituenty, funkční skupiny a další kruhy. Struktura taxanů, jak jsou zde uvedeny, je uvedena v US patentu 5 795 909.

Taxoid je molekula strukturně podobná taxanu, ve které výše uvedené taxanové uhlíkové spojení jsou pozměněné, například pomocí štěpení jednoho nebo více karboxylových kruhů, pomocí odštěpení nebo přidání uhlíkových substituentů, pomocí spojení atomů uhlíků běžně nespojených, pomocí rozpojení atomů uhlíků běžně spojených nebo pomocí jiných změn vtaxanovém uhlíkovém spojení ale ve kterých jedna nebo více strukturních charakteristik taxanového uhlíkového spojení jsou zachované.

Sloučeniny prospěšné vynálezu mohou být podané ve formě protirakovinných koktejlů. Protirakovinný koktejl je směs jakýchkoliv sloučenin prospěšných pro tento vynález s jinými protirakovinnými sloučeninami jako je protirakovinný lék cytokin a nebo podpůrnými potenciačními činidly. Použití koktejlů při léčbě rakoviny je rutinní. V tomto provedení obecný prostředek pro podání (např. pilulka, tableta, implantát, injekční roztok atd.) by obsahoval konjugát prospěšný v tomto vynálezu a protirakovinný lék a nebo podpůrné potenciační činidlo.

-22♦ ·

Protirakovinné konjugátu tohoto vynálezu jsou rovněž užitečné obecně pro léčbu proliferační poruchy savčích buněk jiné než rakovina zahrnující psoriázu, aktinní keratozu atd. Dále jsou užitečné při léčbě cukrovky jejich komplikací, nadměrnému vylučování kyselin, kardiovaskulárních stavů zahrnujících cholesterol (např. hyperlipidemie a hypercholesterolemie), průjem, onemocnění vaječníků (např. endometrioza, cysty vaječníku atd.) a jako antikoncepční činidla.

V jiném hledisku vynález poskytuje další přípravky. Přípravky podle tohoto hlediska vynálezu obsahují v podstatě čisté krystaly konjugátu mastné kyseliny a léku. Podle tohoto hlediska vynálezu jsou mastné kyseliny polynenasycené mastné kyseliny. V některých provedeních je mastná kyselina přednostně C16-C26 nevětvená přirozeně se vyskytující mastná kyselina. Mastná kyselina může být vybrána ze skupiny obsahující C8:0 (kaprylová kyselina), C10:0 (kaprinová kyselina), C12:0 (laurová kyselina), C14:0 (myristová kyselina), C16:0 (palmitová kyselina), C16:1 (palmitolejová kyselina), C16:2, C18:0 (stearová kyselina), Cl8:1 (olejová kyselina), C18:l-7 (vakcenová kyselina), C18:2-6 (linolová kyselina), C18:3-3 (alinolenová kyselina), Cl8:3-5 (eleostearová kyselina), C18:3-6 (β-linolenová kyselina), C18:4-3, C20:l („gondoic“ kyselina), C20:2-6, C20:3-6(dihomo-Y-linolenová kyselina), C20:4-6, C20:4-6 (arachidonová kyselina), C20:5-3 (eikosapentanová kyselina), C22:l (dokosenová kyselina), C22:4-6 (dokosatetraenová kyselina), C22:5-6 (dokosapentaenovákyselina), C22:5-3 (dokosapentaenová kyselina), C22:6-3 (dokosahexaenová kyselina) a C24:l-9 (nervonová kyselina). Zvláště upřednostňovaná je dokosahexaenová kyselina. Ve určitých provedeních mastná kyselina může být linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová kyselina, dokosahexaenová kyselina, 2-oktanoát, 2-hexenoát, CH3-hexanoát, CHa-butanoát nebo olejová kyselina. Ve zvláště upřednostňovaných provedeních mastná kyselina je linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová kyselina nebo dokosahexaenová kyselina.

Lék podle tohoto hlediska vynálezu může být jakýkoliv lék, který může tvořit konjugát s mastnou kyselinou. Přednostně má lék volné skupiny které reagují s karboxylovou skupinou mastné kyseliny. Přednostněji lék má volnou -OH nebo -NH2 skupinu. Léky zahrnují, ale nejsou limitované následujícími činidly: adrenergic činidlo, adrenokortikální steroid, adenokortikální supresant, protialkoholické činidlo, aldosteronový antagonist, aminokyselina, amonný detoxikant, anabolika, analeptika, analgetikum, androgen, doplněk pro anestezii, anestetikum, anorektikům, antagonist, supresant přední hypofyza, protihlístové činidlo, činidlo proti akné, protiadrenergní, protialergické činidlo, činidlo proti amébám, protiandrogenní činidlo, činidlo proti chudokrevnosti, činidlo proti angíně, protistresové, protiartritidové, protiastmatické,

-23protiaterosklerotické, antibakteriální, proti žlučovým kamenům, anticholelitogenní, anticholinergní, antikoagulační, antikokcidní, antikonvulzivní, antidepresivní, antidiabetické, antiprůjmové, antidiuretické, antidotní, antidávicí, antiepileptické, antistrogenní, antifíbrinolytický, protihoubový, protiglaukomové, antihemofílní, antihemoragické, antihystaminové, antihyperlipidemické, antihyperlypoproteinemické, antihypertenzivní, antihypotenzivní, protiinfekční, protiinfekční místní, protizánětlivé, antikeratinizinové, antimalarické, antimikrobiální, antimgrenní, antimitotické, antimykotické, protidávicí činidlo, antineoplastiké, antineutropenové, činidlo proti otylosti, protiparazitní, činidlo proti Parkinsonově nemoci, aniperilstatické, antipneumocystické, protiproliferační, činidlo proti prostatické hypertrofii, činidlo proti prvokům, protisvědivé, antipsychotické, protirevmatické, antischistosomální, protimazotokové, antisekretační, protikřečové, antitrombotické, činidlo proti kašli, činidlo proti vředům, proti močovým kamenům, protivirové, supresanty apetitu, terapie benigní prostatické hyperplazie, regulátor krevní glukózy, inhibitor resorpce kosti, bronchodilator, uhlíkový anhydrázový inhibitor, srdeční depresant, kardioprotektant, kardiotonické, kardiovaskulární činidlo, cholerické, cholinergní, cholinegní agonist, cholinetrázový deaktivátor, kokcidiostat, činidlo pro podporu vědomí, činidlo pro zlepšení vědomí, depresantní, diagnostický prostředek, diuretické, dopaminergní činidlo, cetoparazitické, dávící činidlo, inhibitor enzymů, estrogenní, fibrinolytické, fluorescenční, lapač volných kyslíkových radikálů, gastrointestinální pohybový efektor, glukoroktikoid, činidlo stimulující gonády, činidlo stimulující růst vlasů, hemostatikum, antagonisti receptoru histaminu H2, hormonální, hypocholesterolové, hypoglykemické, hypolipidemické, hypotenzivní, činidlo pro představivost, imunizující činidlo, imunomodulátor, imunoregulátor, imunostimulační činidlo, imunosupresant, činidlo pro podporu terapie impotence, inhibiční, keratolytické, LNRH agonista, činidlo pro léčení poruchy jater, luteolysin, činidlo pro podporu paměti, činidlo pro zlepšení mentálního výkonu, regulátor nálady, mukolytické, mukosální ochranné činidlo, mydriatické, nosní dekondestant, neuromuskulámí blokující činidlo, neuroprotektivní, MMDA antagonista, nehormonální sterolový derivát, oxytocické činidlo, aktivátor plasminogenu, antagonista faktoru aktivace krevních destiček, inhibitor srážení krevních destiček, činidlo pro léčení traumat po infarktu a poranění hlavy, potencitor, progestinové, prostaglandinové činidlo, růstový inhibitor postaty, prothirotropinové, psychotropní činidlo, činidlo plicního povrchu, radioaktivní činidlo, regulační, relaxační, znovurozdělovací činidlo, prostředek pro léčení svrabu, činidlo proti skleróze, sedativum, sedativní hypnotika, antagonista selektivního adenosinu Al, serotoninový antagonista, serotoninový inhibitor, antagonista receptoru serotoninu, steroidní, stimulační činidlo, supresant, činidlo proti symptomatické násobné

-24skleróze, spolupůsobící činidlo, thyroidní hormon, thyroidní inhibitor, thyromimetické činidlo, sedativum, léčení amyotrofní laterální sklerózy, léčení cerebrální ischémie, léčení Pagetovy nemoci, léčení nestabilní angíny, činidlo proti nadbytečnému vylučování kyseliny močové, vasokonstriktor, vasodilátor, hojivé činidlo, činidlo na léčení povrchových ran, inhibitor xanthinoxidázy.

Přehled sloučenin v každé z těchto kategorií se může najít v US patentu 5 795 909, jehož znění je zde zahrnuto pomocí reference. Mezi upřednostňované skupiny léčiv patří protirakovinné činidla, protiinfekční činidla, antibakteriální a protivirová činidla a neurologická činidla zahrnující antipsychotické činidla. Protirakovinné činidla a upřednostňované protirakovinné činidla jsou popsané výše.

Protizánětlivé látky zahrnují Difloxacin hydrochlorid, Lauryl isochinolinium bromid, disodnou sůl Moxalactumu, Omidazole, Pentisomicin, Sarafloxacin hydrochlorid, proteasové inhibitory HIV a jiných retrovirů, integrasové inhibitory HIV a jiných retrovirů, Cefaclor (Ceclor), Acyclovir (Zovirax), Norfloxacin (Noroxin), Cefoxitin (Mefoxin), Cefuroxim axetil (Ceftin), Ciprofloxacin (Cipro), Aminacrine hydrochlorid, Benzenthonium chlorid : Bithionolát sodný, Bromchlorenon, peroxid karbamidu, Cetalkonium chlorid, Cetylpyridinium chlorid : Chlorhexidine hydrochlorid, Clioquinol, Domiphen bromid, Fenticlor, Fludazonium chlorid, Fuchsin Basic, Furazolidone, Genciánová violeť, Halquionoly, Hexachlorophen : peroxid vodíku, Ichthammol, Imidecyl jod, jod, isopropylalkohol, Mafedine acetát, sodná sůl Meraleinu, Mercufenol chlorid, rtuť, amidochlorid rtuťnatý, Methylbenzethonium chlorid, Nitrofurazone, Nitromersol, Octenidin hydrochlorid, Oxychlorosene, sodná sůl Oxychlorosenu, Parachlorfenol, kafrový, manganistan draselný, Povidone jod, Sepazonium chlorid, dusičnan stříbrný, Sulfadiazine, Stříbro, Symclosene, Thimerfonate sodná sůl, Thimerosal, Troclosen draselný.

Antibakteriální látky zahrnují: Acedapsone, sodná sůl acetosulfonu, Alamecin, Alexidine, Amdinocilli, Amdinocillin Pivoxil, Amicycline, Amifloxacin, Amifloxacin mesylate, Amikacin, Amikacin Sulfát, Aminosalicylová kyselina, aminosalicylát sodný, Amoxicillin, Amphomycin, Ampicillin, sodná sůl Ampicillinu, sodná sůl Apalcillinu, Apramycin, Aspatocin, Astromicin síran, Avilamycin, Avoparcin, Azithromycin, Azlocillin, sodná sůl Azlocillinu, Bacampicillin hydrochlorid, Bacitracin, Bacitracin methylen disalicylát, Bacitracin zinečnatý, ambermyciny, Benzoylpas Calcium, Berythromycin, Betamicin Sulfát, Biapenem, Biniramycin, Biphenamine hydrochlorid, Bispyrithione Magsulfex, Butikacin, Butirosin sulfát, Capreomycin sulfát, Carbadox, sodná sůl Carbenicillinu, Carbenicillin Indanyl sodná sůl, sodná sůl Carbenicillin fenylu, draselná sůl carbenicillinu, sodná sůl Carumonamu, Cefaclor, Cefadroxil, Cefamandole, Cefamandole Nafate, sodná sůl Cefamandolu, Cefaparole, Cefatrizine, sodná sůl Cefazaflur,

-25Cefazolin, sodná sůl Cefazolinu , Cefbuperazone, Cefdirin, Cefepime, Cefepime hydrochlorid, Cefetecol, Cefíxime, Cefmenoxime hydrochlorid, Cefinetazole, sodná sůl Cefmetazolu, monosodná sůl Cefonicidu, sodná sůl Cefonicidu, sodná sůl Cefoperazonu, Ceforanide, sodná sůl Cefotaximul, Cefotetan, disodná sůl Cefotetanu, Cefotiam hydrochlorid, Cefoxitin, sodná sůl Cefoxitinu, Cefpimizole, sodná sůl Cefpimizolu, Cefpiramide, sodná sůl Cefpiramidu, Cefpirome sulfát, sodná sůl Ceftizoximu, sodná sůl Cephacetrilu, Cephalexin, Cephalexin hydrochlorid, Cephaloglycin, Cephaloridine, sodná sůl Cephalothinu, sodná sůl Cephapirinu, Cephradine, Cetocycline hydrochlorid, Cetophenicol, Chloramphenicol, Chloramphenicol palmitát, Chloramphenicol Panthotenate komplex, sodná sůl Chloramphenicol sukcinátu, Chlorhexidine Phosphanilate, Chloroxylenol, Chlortetracycline Bisulfát, Chlortetracycline hydrochlorid, Cinoxacin, Ciproíloxacin, Ciprofloxacin hydrochlorid, Cirolemycin, Clarithomycin, Clinofloxacin hydrochlorid, Clindamycin, Clindamycin hydrochlorid, Clindamycin Palmitate hydrochlorid, Clindamycin fosfát, Clofazimine, Cloxacillin Benzathine, sodná sůl Cloxacillinu, Cloxyquin, sodná sůl Colistimethatu, Colistin sulfát, Courmermycin, sodná sůl Courmermycinu, Cyclacillin, Cycloserine, Dalfopristin, Dapsone, daptomycin, Demeclocycline, Demeclocycline hydrochlorid, Demecycline, Denofungin, Diaveridine, Dicloxacillin, sodná sůl Dicloxacillinu, Dihydrostreptomycin sulfát, Dipyrithione, Dirithromycin, Doxycycline, vápenatá sůl Doxycyclinu, Doxycycline Fosfatex, Doxycycline Hyclate, sodná sůl Droxacinu, Enoxacin, Epicillin, Epitetracycline hydrochlorid, Erythromycin, Erythromycin Acistrate, Erythromycin Estolate, Erythromycin Ethylsuccinate, Erythromycin Gluceptate, Erythromycin Lactobionate, Erythromycin Propionate, Erythromycin stearát, Ethabutol hydrochlorid, Ethionamide, Fleroxacin, Floxacillin, Fludalanine, Flumequine, Fosfomycin, Fosfomycin Tromethamine, Fumoxicillin, Furazolium chlorid, Furazolium Tartrate, sodná sůl Fusidatu, Fusidic Acid, Gentamycin sulfát, Kitasamycin, Levofuraltadone, Levopropylcillin Potassium, Lexithromycin, Lincomycin, Lincomycin hydrochlorid, Lomefloxacin, Lomefloxacin hydrochlorid, Lomefloxacin Mesylate, Loracarbef, Mafenide, Meclocycline, Meclocycline Sulfosalicylate, Megalomicin Potassium Phosphate, Mequidox, Meropenem, Methacycline, Methacycline hydrochlorid, Methenamine, Methenamine Hippurate, Methenamen mandelate, sodná sůl methicillinu, Metioprim, Metronidazole hydrochlorid, Metronidazole fosfát, Mezlocillin, sodná sůl Mezlocillinu, Minocycline, Minocycline hydrochlorid, Mirincamycin hydrochlorid, Monensin, sodná sůl Monensinu, sodná sůl Nafcillinu, sodná sůl Nalidixatu, Nalidixová kyselina, Natamycin, Nebramycin, Neomycin palmitát, Neomycin sulfát, Neomycin Undecylenát, Netilmicin sulfát, Neutramycin, Nifuradene, Nifuraldezone, Nifuratel, Nifuratrone, Nifurdazil, Nifutimide, Nifurpirinol, Nifurquinazol,

-26• ·

Nifurthiazole, Nitrocycline, Nitrofurantoin, Nitroimide, Norfloxacin, sodná sůl Novobiocin, Ofloxacin, Ormetoprim, sodná sůl Oxacillinu, Oximonam, sodná sůl Oximonamu, Oxolinová kyselina, Oxytetracycline, vápenatá sůl Oxytetracyclinu, Oxytetracycline hydrochlorid, Paldimycin, Parachlorophenol, Paulomycin, Pefloxacin, pefloxacin mesylát, Penamecillin, Penicillin G Benzathine, draselná sůl Penicillinu G, Penicillin G Procaine, sodná sůl Penicillinu G, Penicillin V, Penicillin V Benzathine, Penicilín V Hydrabamine, draselná sůl Penicillinu V, sodná sůl Penicillinu V, sodná sůl Pentizidonu, Fenyl Aminosalycilát, sodná sůl Piperacillinu, sodná sůl Pirbenicillinu, sodná sůl Piridicillinu, Pirlimycin hydrochlorid, Pivampicillin hydrochlorid, Pivampicillin Pamoate, Pivampicillin Probenate, Polymyxin B sulfát, Porfiromycin, Propikacin, Pyrazinamide, zinečnatá sůl Pyrithione, Quindecamin acetát, Quinupristin, Racephenicol, Ramoplanin, animycin, Relomycin, Repromicin, Rifabutin, Rifametane, Rifamexil, Rifamide, Rifampin, Rifapentine, Rifaximin, Rolitetracycline, Rolitetracycline nitrát, Rosaramicin, Rosaramicin butyrát, Rosaramicin propionát, Rosaramicin fosfát sodný, Rosaramicin stearát, Rosoxacin, Roxarsone, Roxithromycin, Sancycline, sodná sůl Sanfetrinemu, Sarmoxicillin, Sarpicilli, Scopafungin, Sisomicin, Sisomicin sulfát, Sparfloxacin, Spectinomycin hydrochlorid, Spiramycin, Stallimycin hydrochlorid, Steffímycin, Streptomycin sulfát, Streptonicozid, Sulfabenz, Sulfabenzamide, Sulfacetamide, sodná sůl Sulfacetamidu, Sulfacytine, Sulfadiazine, sodná sůl Sulfadiazinu, Sulfadoxine, Sulfalene, Sulfamerazine, Sulfameter, Sulfamethazine, Sulfamethizole, Sulfamethoxazole, Sulfamonomethoxine, Sulfamoxole, zinečnatá sůl Sulfanilátu, Sulfanitran, Sulfasalazine, Sulfasomizole, Sulfathiazole, Sulfazamet, Sulfisoxazole, Sulfísoxazole acetyl, Sulfisoxazole diolamine, Sulfomyxin, Sulopenem, Sultamicillin, sodná sůl Suncillinu, Talampicillin hydrochlorid, Teicoplanin, Temafloxacin hydrochlorid, Temocillin, Tetracycline, Tetracycline hydrochlorid, Tetracycline fosfátový komplex, Tetroxoprim, Thiamphenicol, draselná sůl Thiphencillinu, Ticarcillin Cresyl sodný, disodná sůl Ticarcillinu, monosodná sůl Ticarcillinu, Ticlatone, Tiodonium chlorid, Tobramycin sulfát, Tosuíloxacin, Trimethoprim, Trimethoprim sulfát, Trisulfapyrimidiny, Troleandomycin, Trospectomycin sulfát, Tyrothricin Vancomycin, Vancomycin hydrochlorid, Virginiamycin, Zorbamycin.

Protivirové prostředky obsahují: Acemannan, Acyclovir, Acyclovir sodný, Adefovir, Alovudine, Alvircept Sudotox, Amatadine hydrochlorid, Aranotin, Arildon, Atevirdin mesylát, Aviridine, Cidofovir, Cipamfylline, Cytarabine hydrochlorid, Delavirdine mesylát, Desciclovir, Didanosin, Disoxaril, Edoxudin, Enviradene, Enviroxim, Famciclovir, Famotine hydrochlorid, fiacitabine, Fialuridine, Fosarilate, Foscamet sodný, Fosfonet sodný, Ganciclovir, Ganciclovir sodný, idoxuridin, Kethoxal, Lamivudine, Lobucavir, Memotine hydrochlorid, Methisazon, • · · · · · ♦ · 9 Φ 9 · ♦ · · · · » • · Φ · · 9 9 · • Φ

• · ··

Φ · *

ΦΦ •9

Nevirapine, Penciclovir, Pirodavir, Ribavirin, Rimantadine hydrochlorid, Saquinavir mesylat, Somantadine hydrochlorid, Sorivudine, Statolon, Stavudine, Tilorone hydrochlorid, Trifluridine, Valacyclovir hydrochlorid, Vidarabin, Vidarabine fosfát, Vidarabine fosfát sodný, Viroxime, Zalcitabine, Yidovudine, Zinviroxime a inhibitory integrázy.

Neurologické činidla, obsahující antipsychotika, obsahují, ale nejsou limitovány: Acetophenayine maleat, Alentemol hydrobromid, Alpertine, Azaperone, Batelapine maleat, benperidol, Benzindopyrine hydrochlorid, Brofoxine, Brompeeridol, Bromperidol dekanoát, Butaclamol hydrochlorid, Butaperazine, Butaperazine maleat, Caphenazina maleat, carvotroline hydrochlorid, Chlorpromazine, Chlorpromazine hydrochlorid, Chlorprothixene, Cinperene, Cintriamide, Clomacran fosfát, Clopenthixol, Clopimozide, Clopipazan mesylat, Cloroperone hydrochlorid, Clothiapine,Clothixamide maleat, Clozapine, Cyclophenazine hydrochlorid, Droperidol, Etazolate hydrochlorid, fenimide, Flucindole, Flumezapine, Fluphenazine dekanoát, Fluphenazine enantat, Fluphenazine hydrochlorid, Fluspiperone, Fluspirilene, Flutroline, Gevotroline hydrochlorid, Halopemid, Haloperidol, Haloperidol dekanoát, Iloperidone, Imidoline hydrochlorid, lenperone, Mazapertine sukcinat, mesoridazine, Mesoridazine besylat, metipine, Milenperone, Milipertine, Molindone hydrochlorid, naranol hydrochlorid, Neflumozide hydrochlorid, Ocaperidone, Olanzapine, Oxiperomide, Penfluridol, Pentiapine maleat, Perphenazine, Pimozide, Pinoxepin kydrochlorid, Pipamperone, Piperacetazine, Pipotiazine palmitat, Piquindone hydrochlorid, Prochlorperazine edisylat, Prochlorperazine maleat, Promazine hydrochlorid, Remoxipride, Remoxipride hydrochlorid, Rimcazole hydrochlorid, Seperidol hydrochlorid, sertindole, Setoperone, Spiperone, Thioridazine, Thioridazine hydrochlorid, Thiothixene, Thiothixene hydrochlorid, Tioperidone hydrochlorid, Tiospirone hydrochlorid, Trifluoperazine hydrochlorid, trifluperidol, triflupromazine, Triflupromazine hydrochlorid, Ziprasidone hydrochlorid, benztropine mesylat, Biperiden, Biperiden hydrochlorid, Biperiden laktat, Carmantadine, Ciladopa hydrochlorid, Dopamantine, Ethopropazine hydrochlorid, Lazabemide, Levodopa, Lometraline hydrochlorid, Mofegiline hydrochlorid, Naxagolide hydrochlorid, pareptide sulfát, Procyclidine hydrochlorid, Quinelorane hydrochlorid, Ropinirole hydrochlorid, Selegiline hydrochlorid, Tolcapone, Trihexyphenidyl hydrochlorid, Felbamate, Loreclezole, tolgabide, Adatanserin hydrochlorid, Adinazolam, Adinazolam mesylat, Alaproclate, Aletamine hydrochlorid, Amedalin hydrochlorid, Amitriptyline hydrochlorid, Amoxapine, Aptazapine maleat, Azaloxan fumarat, Azepindole, Azipramine hydrochlorid, Bipenamol hydrochlorid, Bupropion hydrochlorid, Butacetin hydrochlorid, Butriptyline hydrochlorid, Caroxazone, Cartazolate, cicllazindol, Cidoxepin hydrochlorid, Cilobamine mesylat, Clodazon hydrochlorid, Clomipamine hydrochlorid,

-28·· 9· • 9· •9 •9 •·99··

Duloxetine

Fantridone

Fluotracen hydrochlorid, Gamfexine, Guanoxyfen sulfát, Imafen Imipramine hydrochlorid, Indeloxazine Isocarboxazid, Ketipramine fumarat, hydrochlorid, Lofepramine hydrochlorid,

Continine fumarat, Cyclindole, Cypenamine hydrochlorid, Cyprolidol hydrochlorid, Cyproximide, Daledalin tosylat, Dapoxetine hydrochlorid, Dazadrol maleat, Dazepinil hydrochlorid, Desipramine hydrochlorid, dexamisole, Deximafen, Dibenzepin hydrochlorid, Dioxadrol hudrochlorid, Dothiepin hydrochlorid, Doxepin hydrochlorid, hydrochlorid, Eclanamine maleat, Encyprate, Etoperidone hydrochlorid, hydrochlorid, Fenmetozole hydrochlorid, Fenmetramide, Fezolamine fumarat, hydrochlorid, Fluoxetine, Fluoxetine hydrochlorid, Imiloxan hydrochlorid, Intriptyline hydrochlorid, Iprindole, hydrochlorid, Lortalamine, Maprotiline, Maprotiline hydrochlorid, Melitrecen Milacemide hydrochlorid, Minaprine hydrochlorid, Mirtazapine, Moclobemide, Modaline sulfát, Napactadine hydrochlorid, Napamezole hydrochlorid, Nefazodone hydrochlorid, Nisoxetine, Nitrafudam hydrochlorid, Nomifensine maleat, Notriptyline hydrochlorid, Octriptyline posfát, Opipramol hydrochlorid, Oxaprotiline hydrochlorid, Oxypertine, Paroxetine, Phenelzine sulfát, Pirandamine hydrochlorid, Pizotyline, Pridefine hydrochlorid, Prolintane hydrochlorid, Protriptyline hydrochlorid, Quipazine maleat, Rolicyprine, Seproxetine hydrochlorid, Sertraline hydrochlorid, Sibutramine hydrochlorid, Sulpiride, Suritozole, Tametraline hydrochlorid, Tampramine fumarat, Tandamine hydrochlorid, Thiazesin hydrochlorid, Thozalinone, Tomoxetine hydrochlorid, Trazodone hydrochlorid, Trebenzomine hydrochlorid, trimipromine, Trimipramine maleat, Venlafaxine hydrochlorid, Viloxazine hydrochlorid, Zimeldine hydrochlorid, Zometapine, Albutoin, Ameltolide, Atolide, Buramate, Carbamazepine, Cinromide, Citenamide, Clonazepam, Cyheptamide, Dezinamide, Dimethadione, Divalproex sodný, Eterobarb, Ethosuximide, Ethotoin, Fluzepam hydrochlorid, Fluzinamide, Fosphenytoin Sodný, Gabapentin, Ilepcimide, Lamotrigine, Magnesium sulfát, Mephenytion, Mephobarbital, Methetoin, Methsuximide, Milacemide hydrochlorid, Nabazenil, Nafímidon hydrochlorid, Nitrazepam, Phenacemide, Pfenobarbital, Phenobarbital sodný, Phensuximid, Phenytoin, Phenytoin sodný, Primidone, Progabide, Ralitoline, Remacemide hydrochlorid, Ropizine, Sabeluzole, Stiripentol, Sulthiame, Thiopental sodný, Tiletamin hydrochlorid, Topiramate, Trimethadion, Valproate sodný, Valproic Acid, Vigabatrin, Zoniclezol hydrochlorid, Zonisamid, Alverine Citráte, Anisotropine Methylbromide, Atropine, Atropine Oxide hydrochlorid, Atropine Sulfáte, Belladonna, Benapryzin hydrochlorid, Benzetimide hydrochlorid, Benzilonium Bromide, Biperiden, Biperiden hydrochlorid, Biperiden Lactat, Clidinium Bromide, Cyclopentolate hydrochlorid, Dexetimid, Dicyclomine hydrochlorid, Dihexyverine hydrochlorid, Domazoline fumarat, Elantrine, Elucaine, Ethybenzotropine, Eucatropin hydrochlorid,

-29* · ·

• · · · · • · · ♦ · ·9 ·

9

Glycopyrrolate, Heteronium bromuid, Homatropine hydrobromid, Homatropine methylbromid, Hyoscyamine, Hyoscyamine hydrobromid, Hyoscyamine sulfát, Isopropamide jodid, Mepenzolate bromid, Methylatropin nitrát, Metoquizine, Oxybutin chlorid, Parapenzolate bromid, Pentapiperium methylsulfát, Phencarbamid, Poldine methylsulfát, Proglumid, Propantheline bromid, Propenzolate hydrochlorid, Scopolamine hydrobromid, Tematropium methysulfát, Tiquinamide hydrochlorid, Tofenancin hydrochlorid, Toquizine, Triampyzine sulfát, Trihexyphenidyl hydrochlorid, Tropicamide.

Upřednostňované antipsychotika zahrnují: Lorazepam, chloridazepoxid, clorazepat, diazepam, alprazolam, hydroxyzin, buspiron, venlafaxin, mephobarbital, meprobamat, doxepin, perphenazin, hydroxyzin pamoát, venlafaxin, mitrazapin, nefadozon, bupropion, phenelzin, tranylcypromin, citalopram, paraxefín, sertralin, amitrptylin, protriptylin, divalproex, clonazepam, clozapin, haloperidol, loxapin, molindon, thiothixen, pimozid, risperidon, quefiapin, thiothixen, olanzapin, quetiapin, prochlorperazin, mesoridazin, trifluoperazin, chlorpromazin, perphenazin, fluvoxamin. Nejvíce upřednostňované antipsychotika zahrnují: clozapin, venlafaxin, risperidon, quefiapin, thiothixen, olanzapin.

Sloučeniny vynálezu, když jsou použité samostatně nebo ve směsi, jsou podávané v terapeuticky účinném množství. Terapeuticky účinném množství bude stanoveno pomocí parametrů uvedených níže, ale v každém případě je to množství, které určuje hladinu leku(ů) v prostoru tumoru, která je účinná v inhibici růstu tumoru.

Při podání jsou přípravky vynálezu aplikované ve farmaceuticky přijatelném množství a ve farmaceuticky přijatelném přípravku. Takové přípravky mohou také obsahovat soli, pufrační činidla, ochranné látky, vhodné nosiče a volitelně jiné terapeutická činidla. Při použití v medicíně by měly být soli farmaceuticky přijatelné, ale farmaceuticky nepřijatelné soli mohou být obecně použity pro přípravu farmaceuticky přijatelných soli a nejsou vyloučené z rozsahu vynálezu. Takové farmakologicky a farmakoceuticky přijatelné soli obsahují, ale nejsou limitované, ty, jenž jsou vyrobené z následujících kyselin: chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, maleinová, octová, salicylová, p-toluensulfonová, vinná, citrónová, methansulfonová, mravenčí, malonová, jantarová, naftalen-2-sulfonová a benzensulfonová.

Farmaceuticky přijatelné soli mohou být připravené také jako soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou sodné, draselné nebo vápenaté soli.

Vhodná pufrační činidla zahrnují: kyselina octová a sůl (laž 2%), kyselina citrónová a sůl (1 až 3%), kyselina boritá a sůl (0,5 až 2,5%), kyselina fosforečná a sůl (0,8 až 2%).

Vhodné ochranné látky zahrnují benzylalkonium chlorid (0,003 až 0,03%), chlorbutanol (0,3 až 0,9%), parabens (0,01 až 0,25%) a thimerosal (0,004 až 0,02%).

« ·

-30Aktivní sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být farmakologické přípravky, které mají terapeuticky účinné množství konjugátu z vynálezu volitelně obsažené ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Výraz „farmaceuticky přijatelný nosič“ jak je použit zde znamená jeden nebo více kompatibilních plnidel, ředících látek nebo látek pro výrobu kapslí, které jsou vhodné pro podání lidem nebo jiným zvířatům. Výraz „nosič“ označuje organickou nebo anorganickou přísadu, přirozenou nebo syntetickou, se kterou je aktivní složka kombinovaná pro vlastní podání. Složky farmaceutických přípravků jsou schopné být míchané s molekulami předkládaného vynálezu a se sebou navzájem tak, že se zde nevyskytují žádné interakce, které by podstatně zhoršily požadovanou farmaceutickou účinnost.

Přípravky vhodné pro injekční podání obecně obsahují sterilní přípravek konjugátu vynálezu. Tento přípravek může být vyjádřen podle známých metod. Vyjádření pro taxany mohou být nalezené v kapitole 9 Taxol: Science and Applications, CRC Press, lne., 2000 Corporate Boulevard, N. W., Boča Raton, F1 33431. Obecně, Taxol bývá vyjádřen jako 6 mg/ml Cremophor EL® (polyoxyethylovaný ricínový olej)/ethanol směs, která je zředěná na konečný objem fyziologickým roztokem nebo 5% dextrózou.

mg/ml roztok Taxotere byl připraven v polysorbátu 80 (polyoxyethylensorbitanmonooleat)/ethanol směsi, zředěné 5% dextrózou. Toto je v kontrastu s přípravky popsanými zde.

Sterilní přípravek musí být sterilní roztok nebo suspenze vnetoxickém injekčně přijatelném rozpouštědle. Dále, sterilní fixované oleje jsou konvenčně používané jako rozpouštědlo nebo suspenzační medium. Pro tento účel jakýkoliv jemný fixovaný olej může být použit včetně syntetických mono a di-glyceridů. Dále mastné kyseliny, jako je olejová kyselina nalézají použití v přípravě injekčních roztoků. Nosiče vhodné pro orální, subkutánní, intravenózní, svalové podání atd. mohou být nalezené v Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eston, PA.

Subjekt, jak je zde použit, znamená lidi, primáty, koně, krávy, ovce, kozy, psy, kočky a hlodavce.

Konjugáty vynálezu jsou podávané v účinném množství. Účinné množství znamená množství nutné ke zpomalení začátku, inhibici progresu, zastavení začátku nebo progresu nebo diagnózy jednotlivého stavu, který má být léčen. Obecně účinné množství pro léčbu rakoviny je množství, nutné k inhibici proliferaci savčích rakovinných buněk na místě. Při podání subjektu bude účinné množství záviset na jednotlivých léčených stavech, vážnosti stavu, individuálních parametrů pacienta zahrnujících věk, fyzickou kondici, velikost a hmotnost, další léčení, frekvenci léčby, a způsobu podání. Tyto faktory jsou dobře známé pro odborníky v oboru a ·· ·· ♦ · * · * *9 • ·9 ♦9 99

mohou být adresovány bez experimentování rutinní cestou. Obecně se upřednostňuje, že maximální použitá dávka je nej vyšší bezpečná dávka ve změní medicínského rozhodnutí.

Dávkování může být vhodně nastaveno pro dosažení žádané hladiny léku, lokálně nebo systematicky. Obecně denní orální dávky aktivních sloučenin budou od 0,01 mg/kg za den do 1000 mg/kg za den. Očekává se, že IV dávky v rozsahu od 1 do 1000 mg/m² za den budou účinné. V případě, že odpověď subjektu je nedostatečná při takových dávkách, dokonce i vyšší dávky(nebo účinné vyšší dávky pomocí rozdílné, více lokalizované cesty podání) se mohou použít v rozsahu povoleném pacientovou toleranci. Kontinuální IV dávkování přes, například 24 hodin nebo vícenásobné dávky za den, jsou provedeny tak, aby dosáhly vhodné systematické hladiny sloučenin. Upřednostňované rozvrhy dávkování, obsahující koncentraci, délku podávání a podobně jsou zde popsané jinde (viz příklady).

Je možné množství cest podávání. Jednotlivý způsob závisí na jednotlivém léku, vážnosti léčené nemoci a dávce nutné pro terapeutický účinek. Způsoby vynálezu, řečeno obecně, mohou být praktikovány při použití jakéhokoliv způsobu dávkování, který je medicínsky přijatelný, to znamená jakýkoliv způsob, který poskytne účinné hladiny aktivních sloučenin bez způsobení klinicky nepřijatelných škodlivých účinků. Takové způsoby podání zahrnují orální, rektální, sublinguální, povrchové, nosní, kožní, podkožní nebo injekční cesty. Pojem „injekční“ zahrnuje subkutánní, intravenózní, svalové nebo infúzní podání. Intravenózní cesta je upřednostňovaná pro taxany.

Přípravky mohou být konvenčně přítomné v jednotkové dávkovači formě a mohou být připravené pomocí jakýchkoliv metod dobře známých ve farmacii. Všechny metody zahrnují krok spojení konjugátů vynálezu s nosičem, který se skládá z jedné nebo více příslušných složek. Obecně jsou přípravky připravené pomocí jednotného spojení sloučenin s kapalným nosičem, jemně rozděleným pevným nosičem, nebo oběma a pak, je-li to nutné, vylisováním produktu.

Přípravky vhodné pro orální podávaní mohou být jako diskrétní jednotky jako jsou kapsle, vafle, tablety nebo pastilky, každá obsahující předem stanovené množství aktivní sloučeniny. Jiné přípravky obsahují suspenze ve vodných kapalinách nebo nevodných kapalinách jako je sirup, elixír nebo emulze.

Jiné systémy podávaní mohou obsahovat časové, zpožďovací nebo podpůrné podávači systémy.Takové systémy mohou vyloučit opakované podávaní aktivních sloučenin vynálezu a tím zpříjemnit léčbu subjektu a lékaři. Jsou známé a dosažitelné mnohé typy podávačích systémů pro odborníky v oboru. Obsahují systémy založené na polymerech jako je polyaktová a polyglykolová kyselina, polyanhydridy a polykaprolaktony, nepolymemích systémech jako jsou lipidy obsahující steroly jako je cholesterol, estery cholesterolu a mastných kyselin, nebo ♦ ♦ 99

4 4

neutrální tuky jak jsou mono-, di- a triglyceridy, hydrogelové uvolňovací systémy, „silastic“ systémy, peptidové systémy, voskové potahy, stlačené tablety používající konvenční pojivá a plnidla, částečně fúzované implantáty a podobně. Dále mohou být použity systémy založené na pumpách, některé z nich jsou adaptované pro implantáty. Dlouhodobé podpůrné podávači implantáty mohou být také použity. Výraz „dlouhodobé“, jak je zde použit, znamená, že implantát je konstruovaný a provedený k podávání terapeutických hladin aktivních složek pro alespoň 30 dnů, lépe pro 60 dní. Dlouhodobé podpůrné podávači implantáty jsou dobře známé pro odborníky v oboru a obsahují některé z podávačích systémů popsaných výše. Takové implantáty mohou být částečně úspěšné při léčbě pevných nádorů tak, že se umístí implantát blízko nebo přímo do tumoru, tedy působící lokalizované, vysokou dávkou sloučenin vynálezu.

Vynález bude více pochopen podle referenci k následujícím příkladům. Tyto příklady, nicméně, jsou jen míněné k ilustraci provedení vynálezu a nejsou vytvořené tak, aby omezovaly rozsah vynálezu.

Přehled obrázků ve výkresech

Obrázek 1 zobrazuje soupravu 11 obsahující balení 15, první činidlo vynálezu 17 (např. dávku obsahující TAXOPREXIN® CONCENTRATE [„Koncentrát“]), druhé činidlo vynálezu 19 (např. dávku obsahující DILUENT FOR Taxoprexin® Concentrate [„Ředící tekutina“]) a instrukce 21 pro použití těchto činidel při terapeutické aplikaci.

Příklady provedení vynálezu

Materiály a metody

Krystalizace DHA-Paclitaxel

Jak je zmíněno jinde v přihlášce, upřednostňovaná sloučenina vynálezu Taxoprexin™ je kovalentní konjugát DHA a paclitaxelu. Jeho chemická struktura, syntézy, čištění a in vitro účinek je popsán v US patentu 5 795 909, jehož celé znění je zde obsažené v referencích. Dále, krystalická forma konjugátu byla získaná pomocí následujícího protokolu:

Je zaznamenána hmotnost chromatograficky čištěného konjugátu DHA a paclitaxelu (získaného pomocí popisu v US patentu 5 795 909). Množství ethanolu pro krystalizaci chromatograficky čištěného konjugátu DHA a paclitaxelu je vypočítáno použitím následující rovnice:

ml ethanolu (E) = g DHA-paclitaxel (W) x 5 až 8 (přednostně 8)

-33 Přibližně % objemu ethanolu (E) je přidáno do kulaté Erlenmeyerové baňky obsahující DHA-paclitaxel a míchací tyčinku. Erlenmeyerova baňka je umístěna na míchadlo. Obsah je míchán při pokojové teplotě nebo zahříván ne více než na 40 °C, zatímco zbytek ethanolu je přidáván. Jestliže se všechen DHA-paclitaxel nerozpustil v původně přidávaném objemu ethanolu (E), další ethanol se může přidávat po částech, dokud se nezíská čirý roztok. Celkové množství ethanolu je pak zapsané jako (Efin).

Množství vody pro krystalizaci je vypočítáno použitím následující rovnice:

ml vody = ml ethanolu (EFin) x 0,5 až 1,5

Objem vody vypočítaný výše je přidán po kapkách do roztoku ethanolu v Erlenmeyerové baňce. Míchání probíhá během celého přidávání vody. Dokonce i po přidání celého objemu vody se pokračuje v míchání. Celá Erlenmeyerova baňka, i její otvor, je pak zabalená do hliníkové folie. Míchání pokračuje za pokojové teploty po dobu alespoň 4 hodin. Začátek krystalizace, konec a celkový čas jsou zaznamenané. Jestliže po 4 až 18 hodinách míchání nejsou přítomné žádné krystaly, Erlenmeyerova baňka se může dát do ledničky nebo chladové místnosti po dobu alespoň 24 hodin. Obsah Erlenmeyerovy baňky je pak filtrován v Buchnerově nálevce vybavené filtračním papírem do vhodně velké filtrační baňky pomocí vakua (vakuová pumpa). Při přefiltrování obsahu Erlenmeyerovy baňky (mateční roztok) se daný roztok nalije zpět do Erlenmeyerovy baňky. Tento roztok se použije na vymytí zbývajících krystalů a opět je filtrován vakuově pomocí Buchnerovy nálevky, která obsahuje krystaly z první filtrace. Po druhé filtraci matečního roztoku přes Buchnerovou nálevku jsou krystaly (na filtru nálevky) sebrané a promyté jednou ledově studeným ethanolem (ethanol, který byl předtím uložen pod teplotou -15 °C po dobu alespoň 1 hodiny). S pomocí špachtle a další nálevky jsou krystaly přeneseny z Buchnerovy nálevky do čisté skleničky. Celá sklenička je pokryta hliníkovou folii a položena do vysokého vakua, aby se vysušila, po dobu 24 hodin. Tyto krystaly jsou pak použity jako zdroj čisté DHA-paclitaxel sloučeniny.

DHA-paclitaxel krystalizuje v jednoklonné soustavě P2₄ (systematické absence OkO, k=odd) s a=l 8,6418(2)Á, b=17,8806(4)Á, c=18,9812(3)Á, β=90,3920(10)°, V=6326,8(2)A, Z=4 (dvě molekuly v asymetrické jednotce) a pvyp. ~ 1,222 g/cm .

-34DHA-paclitaxel: účinná složka Taxoprexinu®

Složka	Molekulární hmotnost	% DHA-paclitaxel
DHA	328	27%
Paclitaxel	854	73%
DHA-paclitaxel	1164	100 %

Experimenty na zvířatech: Příklady 1 až 7

Příklad 1: Účinek taxoprexinu a paclitaxelu proti Μ 109 karcinomu plic u myší.

Homozygotní myši byly injekčně nadávkované myším tumorem plic linie M (Madison) 109 subkutánně do boku. Čtyři dny po implantaci tumoru, kdy tumor vážil kolem 30 mg, taxoprexin (OD=120 mg/kg/den x 5 dní) nebo paclitaxel (OD=20 mg/kg/den x 5 dní) byly injekčně podány jako pilulka přes ocasní žílu každých pět následujících dní (den 4 až 8). Obě látky byly rozpuštěné v 10 % cremaphoru EL/ 10 % ethanolu/80 % fyziologického roztoku. Objem tumoru byl odhadnut z jeho šířky a délky. Výsledky ukazují, že paclitaxel zpomalil růst tumoru běhen čtyř dnů. Naproti tomu taxoprexin kompletně eliminoval všechny měřitelné tumory v osmi z osmi myší.

Příklad 2: Účinek taxoprexinu a paclitaxelu proti M 109 karcinomu plic u myší.

Homozygotní myši byly injekčně nadávkované myším tumorem plic linie M (Madison) 109 subkutánně do boku. Pět dní po implantaci tumoru, jeden den později než v předešlém příkladu, kdy tumory vyrostly desetkrát více do 300 mg, taxoprexin (OD=120 mg/kg/den x 5 dní) nebo paclitaxel (OD=20 mg/kg/den x 5 dní) byly injekčně podány jako pilulka přes ocasní žílu každých pět následujících dní. Obě látky byly rozpuštěné v 10 % cremophoru EL/ 10 % ethanolu/80 % fyziologického roztoku. Objem tumoru byl odhadnut z jeho šířky a délky. Jako v předešlém experimentu, paclitaxel zpomalil růst tumoru běhen čtyř dnů (LCK=1). Naproti tomu taxoprexin kompletně eliminoval všechny měřitelné tumory u sedmi z osmi myší (C/T=7/8) při 120 mg/kg/den x 5 dní, a u čtyřech ze sedmi muší při 80 mg/kg/den x 5 dní. Histologické zkoumání tkáně, kde byl tumor neukázalo žádné tumorové buňky, jenom zjizvenou tkáň. Tyto data ukazují, že taxoprexin má léčivé účinky v tomto modelu.

Příklad 3: Odpověď lidského NCI-H522 tumoru plic na léčbu taxoprexinem a paclitaxelem u myší.

Southern Research Institute studoval protinádorovou aktivitu taxoprexinu proti lidskému NCI-H522 tumoru plic rostoucímu v „nudě“ myších. Tumory byly implantované subkutánně.

-35Objem tumoru byl stanoven výpočtem zjeho šířky a délky. Léky byly rozpuštěné v 12,5 % cremaphoru EL/ 12,5 % ethanolu/75 % fyziologického roztoku a podávané i.v. do ocasní žíly jedno denně po dobu 5 dnů, a to ve dnech 15 až 19 po implantaci tumoru. Výsledky ukazují, že paclitaxel při 20 mg/kg/den x 5 dní a taxoprexin při 50 mg/kg/den x 5 dní kompletně eliminovali všechny měřitelné tumory u deseti z deseti myší.

Příklad 4: Farmakokinetické parametry taxoprexinu a paclitaxelu u potkanů.

Potkani byli dávkovaní tři minuty 6,8 mg/kg taxoprexinem přes ocasní žílu. Lék byl rozpuštěn v 10 % cremaphoru EL/ 10 % ethanolu/80 % fyziologického roztoku. Koncentrace taxoprexinu a paclitaxelu v séru byla měřená na reversní fázi HPLC. Farmakokinetické parametry byly počítané z těchto dat. Taxoprexin má kolem 100 násobně nižší clearance poměr a objem distribuce (viz tab. 1).

Tabulka 1.

Taxoprexin® Farmakokinetické parametry u potkanů
Lék	Clearance	Plazma ti/2 (h, n=3)	Objem distribuce
Paclitaxel	28,2 ml/min/kg	4,8±2,6	4,3 1/kg
Taxoprexin®	0,3 ml/min/kg	4,8±0,l	0,058 1/kg

Příklad 5: Koncentrace taxoprexinu a paclitaxelu v plazmě u potkanů po i.v. podání.

Potkani byli dávkovaní tři minuty intravenózně taxoprexinem přes ocasní žílu v čase 0. Lék byl rozpuštěn v 10 % cremaphoru EL/ 10 % ethanolu/80 % fyziologického roztoku. Dávka byla 6,8 mg/kg. Koncentrace taxoprexinu a paclitaxelu v séru jako funkce času byla měřená na reversní fázi HPLC (viz tab. 2).

Tabulka 2.

Koncentrace (ng/ml) Paclitaxelu a Taxoprexinu® v plazmě po podání Taxoprexinu® potkanům

Čas (h)	Paclitaxel	Taxoprexin®
0	200	100 000
1	100	95 000
2	70	90 000
5	40	70 000
24	10	40 000

-36• ·

Příklad 6: Koncentrace paclitaxelu v plazmě a nádoru po i.v. podání 50 mg/kg taxoprexinu myším s nádory M 109 a M 5076.

Myši s nádory M 109 nebo M 5076 nadávkované taxoprexinem přes ocasní žílu v čase 0. Lék byl rozpuštěn v 10 % cremaphoru EL/10 % ethanolu/80 % fyziologického roztoku. Myši byly utracené a nádory byly okamžitě vyjmuty jako funkce času po injekci léku. Nádorová tkáň byla homogenizovaná a paclitaxel byl extrahován. Koncentrace paclitaxelu byla měřená na reversní fázi HPLC. Krev byla sebrána v těch samých časových intervalech a bylo stanoveno množství paclitaxelu. Výsledky ukazují, že po 24 h koncentrace paclitaxelu odvozeného z taxoprexinu je kolem 3 μΜ, 40-krát vyšší než koncentrace v plazmě, 70 nM. Každý bod znamená průměr ze tří měření (n=3). Poznámka: Paclitaxel má ti/₂<8 h v tom samém nádorovém systému.

Příklad 7: Porovnání dávek (MTD a Est LD40) taxoprexinu a paclitaxelu u různých zvířecích druhů mimo lidí.

Porovnání dávek taxoprexinu a paclitaxelu bylo provedeno u myší, potkanů a psů. Maximální tolerovaná dávka (MTD) pro myši, potkany a psy byla 4 až 5krát vyšší pro taxoprexin než pro paclitaxel na mg/kg, nebo 3 až 3,5krát vyšší molární ekvivalent paclitaxelu. Limitní toxicita dávky pro potkany a psy je založena na poklesu krevních destiček, neutrofilů a lymfocytů. Taxoprexin je méně toxický pro myši, potkany a psy než paclitaxel (viz tabulka 3) Tabulka 3.

Porovnání dávek Taxoprexin® a paclitaxelu u různých zvířecích druhů

Druh	Dávka (mg/kg)*	Poměr dávky Taxoprexin®/paclitaxelu
	Taxoprexin®/	Paclitaxel	Založeno na hmotnosti	Založeno na molaritě taxanu**
Myš	MTD=100x5=500	MTD=20x5=100	5	3,6
Potkan	Est LD4o=42O	LD4o=85	5	3,6
Pes	MTD= 80	MTD=20	4	2,9
průměr	4,7	3,4

* MTD je maximální tolerovaná dávka ** M Taxoprexin® =1164 g/mol, M Paclitaxelu = 854 g/mol, poměr M = 0,73

-37Předcházející data poukazují na bezpečnostní výhody dávky a farmakokinetické výhody taxoprexinu. Vyšší MTD taxoprexinu ve srovnání s paclitaxelem poskytuje větší bezpečnost taxoprexinu s mnohem vyšší účinnosti. Menší objem distribuce pro taxoprexin vede k menšímu poškození periferních tkání, které zahrnují, ale nejsou omezené na, nervy, vlasové kořínky, GI buňky atd. Delší čas udržení se taxoprexinu v nádorech vede k menšímu počtu dávkovačích cyklů pro optimální terapeutický účinek, a věří se, že se tím sníží systematická toxicita. Taxoprexin má kolem 100 násobně nižší clearance poměr a objem distribuce než paclitaxel. Dále, hladiny paclitaxelu v nádorech léčených taxoprexinem zůstávají stejné po 24 hodin, zatímco hladiny v nádorech léčených paclitaxelem zůstávají stejné jen po méně než 8 hodin. Konečně, taxoprexin vyléčil 3/8 myší od lidského HCT nádoru konečníku, zatímco paclitaxel 0/8. HCT je rezistentní tumor k paclitaxelu.

Pokusy na lidech: Příklady 8 a 9

Materiály a metody:

Podávání před infůzi Taxoprexinu® (dávky 1 a 2)

Před podáním dávek 1 a 2, pacienti obdrželi následující premedikamenty pro minimalizaci alergické reakce na cremophor z Taxoprexin® infúze. Tyto předpodávací protokoly spojené s medikamenty obsahujícími cremophor jsou dobře známé v oboru. Viz například:

Dexamethason	20 mg PO 12 h před a 20 mg PO 6 hodin před
Diphenhydramin H2 blokátor	50 mg i.v. 30 až 60 minut před i.v. 30 až 60 min před (např. Cimetidin 300 mg)

Dexamethason

Diphenhydramin

H₂ blokátor

Alternativní premedikamenty (dávky 3 a další)

Jestliže zde není alergická reakce během dávky 1 a 2, následující dávkování mohou použít alternativní premedikamenty, na rozhodnutí lékaře:

buď 1) 8 mg PO 12 h před a 8 mg PO 6 hodin před nebo 2) 10 mg i.v. 30 až 60 minut před mg i.v. 30 až 60 minut před

i.v. 30 až 60 min před (např. Cimetidin 300 mg)

Ředění Taxoprexinu® pro i.v. podání u lidí:

Vezmou se dvě vialky. První vialka, TAXOPREXIN® CONCENTRATE („Koncentrát“), obsahuje 200 mg DHA-paclitaxel v ethanolu o koncentraci 100 mg/ml (2 ml celkový objem).Druhá vialka, DILUENT FOR Taxoprexin® Concentrate („Ředící tekutina“) obsahuje • ·

-3830 ml 4:1 (objemově) směsi Cremophor® EL-P v ethanolu. Před použitím dva díly objemu CONCENTRATE jsou smíchané s třemi díly objemu DILUENT ve sterilní, suché skleněné láhvi. Výsledný „přípravek“ DHA-paclitaxel je zředěn do standardního i.v. infúzního roztoku 5% dextrosy ve vodě (D5W) nebo fyziologického roztoku (FR). Konečná koncentrace DHApaclitaxel v D5W nebo FR musí být upravena na rozsah 0,8 až 8,0 mg/ml. Taxoprexin® je dávkován na jednotky povrchu těla. Je důležité stanovit vhodnou plochu lidského těla (BSA) z pacientovy výšky a váhy (před každým cyklem podávání).

První ředění: Předmíchaný přípravek

1. Vhodné množství vialek s CONCENTRATE je vyjmuto z ledničky. Vialky se nechají stát při pokojové teplotě asi 1 hodinu. Každá vialka je prohlídnuta, aby se zjistilo, zda roztok je čirý a bez krystalů a částic. Jestliže jsou přítomné částice, vialky jsou sonifikované při pokojové teplotě po dobu 30 sekund a znovu zkontrolované. Jestliže jsou přítomné krystaly, nebo částečky zůstávají i po sonifikaci, vialka se vyhodí.

2. Použitím 21 jehly a bezlatexové dělené stříkačky, dostatečné v velikosti pro požadovaný objem CONCENTRATE, je požadovaná dávka CONCENTRATE asepticky nasátá z vialky obsahující CONCENTRATE, až je celý objem v stříkačce.

3. Obsah stříkačky je pečlivě přenesen do sterilní prázdné skleněné směšovací sklenice vhodné velikosti tak, že může pojmout celkový objem CONCENTRATE a DILUENT, pomocí pomalého nalévání obsahu dolů po vnitřní straně sklenice aby se zamezilo tvorbě bublin.

4. Použitím jiné 21 jehly a bezlatexové dělené stříkačky, dostatečné v velikosti pro požadovaný objem DILUENT, je požadovaná dávka DILUENT rovná 1,5 násobku objemu CONCENTRATE nasáta.

5. Obsah stříkačky obsahující DILUENT je pečlivě přenesen do směšovací sklenice pomocí pomalého nalévání obsahu dolů po vnitřní straně sklenice aby se zamezilo tvorbě bublin.

6. Kombinovaný obsah směšovací sklenice je opatrně otáčen aby se zajistilo úplné promísení CONCENTRATE a DILUENT. To poskytne předem smíchaný přípravek o koncentraci 40 mg DHA-paclitaxel/ml.

7. Předem smíchaný přípravek TAXOPREXINu® (40 mg DHA-paclitaxel/ml) má být čirý, nicméně může obsahovat na povrchu roztoku pěnu kvůli Cremophor®

-39EL-P. Předem smíchaný přípravek je nechán stát pět minut, dokud nezmizí většina bublin, před dalším ředěním

· 999 · · * • · 9 9 9 ·· ·· 99 • 9 99 «99

99 •99

Konečné ředění: Infúzní roztok

1. Celý obsah předmíchaného přípravku TAXOPREXINu® (40 mg DHApaclitaxel/ml) je asepticky přenesen pomocí nové 21 jehly a bezlatexové dělené stříkačky do skleněné infúzní sklenice s D5W nebo FR o dostatečném objemu pro konečný infúzní roztok o koncentraci DHA-paclitaxel mezi 0,8 až 8,0 mg/ml.

2. Infúzní roztok je ručně důkladně míchán pomocí otáčení.

3. Jako všechny injekční produkty je TAXOPREXIN® vizuálně kontrolován na pevné částečky nebo zabarvení před podáním. Jestliže předmíchaný přípravek TAXOPREXINu® nebo infúzní roztok nejsou čiré nebo se objevuje sraženina, neměly by být použity.

Infúzní přípravek TAXOPREXINu® je podáván intravenózně po dobu dvou hodin při pokojové teplotě a světelných podmínkách. Poměr podání závisí na konečném objemu finálního infúzního roztoku a odborník v oboru snadno stanoví tento poměr.

Uskladnění a stabilita

Neotevřené vialky s TAXOPREXIN® CONCENTRATE jsou uskladněné v lednici při 2 až 8 °C (36 až 46 °F) v jejich originálním balení, chráněné před světlem. Neotevřené vialky DILUENT pro TAXOPREXIN® CONCENTRATE jsou uskladněné v jejich originálním balení při kontrolované pokojové teplotě (15 až 30 °C). Předmíchaný přípravek TAXOPREXINu® (40 mg DHA-paclitaxel/ml) a plně připravený infúzní roztok TAXOPREXINu® , v DW nebo FR, jsou (a musí být) použity během 24 hodin po vyjmutí TAXOPREXIN® CONCENTRATE z ledničky. Otevřené nebo předmíchané vialky TAXOPREXINu® nebo infúzního roztoku TAXOPREXINu® nesmí být zmrazené nebo vrácené do ledničky.

Balení

TAXOPREXIN® CONCENTRATE je balen jako 2,0 ml nevodný roztok v sterilních, netavitelných, jednodávkových vialkách. DILUENT pro TAXOPREXIN® CONCENTRATE (4:1 objemová směs Cremophor®EL-P a ethanolu) je balen v 30 ml sterilních, netavitelných, jednodávkových vialkách.

-40Celkově:

Vialka A: TAXOPREXIN® CONCENTRATE (40 mg DHA-paclitaxel/ml)	Vialka B: DILUENT pro TAXOPREXIN® (4:1 Cre/w/>ůor®EL-P:ethanolu)
200mg/2ml vialce	3 ml v 10 ml vialce
lOOOmg/lOml vialce	15 ml v 50 ml vialce

Příprava a bezpečnostní podmínky

Kontakt neředěného CONCENTRATE s plastickým polyvinylovým (PVC) vybavením nebo zařízením používaným pro přípravu roztoků pro infúzi není doporučeno. Kvůli minimalizaci expozice pacienta DEHP (di-2-ethylftalát) změkčovadlu, který se může uvolňovat z PVC infúzích obalů nebo souprav, je infúzní roztok TAXOPREXINu® uskladněn ve skelněných láhvích podávám přes polyethylenem pokrytou Omni-Flow nitroglycerínovou podávači soupravu při použití Abbott No. 4524 přímého bezlatexového vysokotlakého filtru s 0,22 mikronovou membránou.

TAXOPREXIN® je cytotoxický protirakovinný lék a, jako s jinými potenciálně toxickými látkami, měla by se dodržovat bezpečnostní pravidla při manipulaci a přípravě TAXOPREXINových® roztoků. Postupy pro vhodnou manipulaci a likvidaci protirakovinných léku by se měly použít. Použití rukavic je doporučeno. Jestliže TAXOPREXIN® CONCENTRATE, předmíchaný přípravek nebo infúzní roztok by přišel do kontaktu s kůži nebo sliznicí, okamžitě a důkladně je třeba omýt zasaženou oblast mýdlem a vodou. Několik návodů pro tento případ bylo publikováno (Am. J. Hosp. Pharm. 1986, 43 (5) 1193-1204, Am. J. Hosp. Pharm. 1990, 47 (5) 1033-1049, JAMA 1985, 253 (11), 1590-1592, ONS 1988, 2-14, NIH Publication No. 83-2624, National Study Commission on Cytotoxic Exposure Recommendations for Handling Cytotoxic Agents. K dostání u P. Jeffry, ScD, Chairman, National Study Commission and Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Science, 179 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, Med. J. Austr., 1983,1, 426428, CA- A Cancer Journal for Clinicians 1983, 33, (5), 258-263).

Příklad 8: Farmakokinetické parametry TAXOPREXINu® u lidí

Všechny statistické metody byly provedené použitím WinNonlin v. 2.0 softwaru (Pharsight, lne., Mountin View, CA, USA).

	·*·	·· ♦		• ·
• ♦ • ·	9 · • ·	• · • ·	• · •	• ♦ • ·	♦ ·> >
• ·	·»· ·	• ·	•	« · ·	•
• ·	9	• ·	•	« a
·♦	··	··		• ·	·>« ·

Tabulka 4.

Farmakokinetické parametry TAXOPREXINu®
pacient	Dávka (mg/m2)	Cmax (pg/ml)	AUC (pg x h/ml)	% AUC extrapolováno
1	200	110	1433	12
2	400	115	1845	23
3	400	150	3710	59
4	660	138	8527	71
5	660	183	5563	43
6	660	279	8825	56
8	660	179	5117	48
9	660	211	5811	46
7	880	326	9091	46
Zkratky: maximální koncentrace v plazmě (Cmax), plocha pod koncentrační-časovou křivkou (AUC)

Tabulka 5.

Farmakokinetické parametry TAXOPREXINu®
pacient	Dávka (mg/m2)	ti/2 (h)	vss (1)	Cl (ml/min)
1	200	7,8	2,7	4,2
2	400	10	5,1	6,0
3	400	31	8,3	3,2
4	660	52	9,5	2,1
5	660	21	6,9	3,6
6	660	26	5,2	2,2
8	660	24	7,8	4,1
9	660	24	8,3	4,1
7	880	23	6,6	3,5
Všechny dávky	24(13)	6,7(2,1)	3,7(1,2)
Hodnoty jsou průměr (SD). Zkratky: poločas rozpadu (ti/2),objem distribuce v stabilním stavu (Vss), systematická clg^fance(Cl).

Farmakokinetické závěry TAXOPREXINu®

-42·· ·*44 • ♦ · « 44 • 4 4 4 44

4 444 4 44 • * * ·· »·»φ • 4«4 •· · · ♦ ·4 • · ♦4

44 ··44··

DHA-paclitaxel má malý objem distribuce (kolem 7,1), nízkou clearance (kolem 4 ml/min) a dlouhý poločas rozpadu (kolem 24 hodin, okolo 30 % delší konečný tj/2 než samotný paclitaxel)

DHA-paclitaxel expozice vzrůstá s rostoucí dávkou TAXOPREXIN® DHA-paclitaxel.

Příklad 9. Farmakokinetické parametry paclitaxelu po podání TAXOPREXINu® u lidí

Tabulka 6.

Farmakokinetické parametry paclitaxelu po podání TAXOPREXINu®
pacient	Dávka (mg/m2)	Cmax (ng/ml)	AUC (ng x h/ml)	tl/2 (h)	Cas>0,5pM (h)*	Paclitaxel: Taxoprexin AUC poměr (%)
1	200	40		—	2	—
2	400	21	—	—	0	—
3	400	74	—	—	3	—
4	660	68	1596	32	3	0,019
5	660	61	1579	35	3	0,028
6	660	251	2209	20	16	0,025
8	660	73	4479	81	5	0,088
9	660	192	2592	46	4	0,045
7	880	134	2433	27	8	0,027
Zkratky: maximální koncentrace v plazmě (Cmax), plocha pod koncentrační-časovou křivkou (AUC). * hodnoty z vizuální inspekce křivky časové koncentrace v plazmě

• · · · ·· · ·· · · ···· · · · · ····

-43 Tabulka 7.

Farmakokinetické parametry paclitaxelu po podání TAXOPREXINu® a Paclitaxelu*: Srovnání
rozvrh	r max (μΜ)	AUC (ngx h/ml)	Čas>0,5pM (h)*
i.v. TAXOPREXIN
200 mg/m2 (n=l)	0,047	—	2,0*
400 mg/m2 (n=2)	0,056±0,045	—	2,0*
660 mg/m2 (n=5)	0,15±0,l	2,9±1,4	6,1±5,6*
880 mg/m2 (n=l)	0,16	2,9	>8,0*
i.v. PACLITAXEL
1 hodina (80 až 108 mg/m2)1	4,5±1,7	—	>6,0
3 hodiny (175 mg/m2)2	5,9±0,9	19±3,0	24±3,5
24 hodin (175 mg/m2)2	0,5±0,l	16±4,4	34±5,8
96 hodin (140 mg/m2)3	0,060±0,003**	—	—

+ hodnoty představují průměr ± SD * hodnoty z vizuální inspekce křivky časové koncentrace v plazmě ** p ^ss

1. Seidma, et al., J. Clin. Oncol., 1998

2. Gianni, et al., J. Clin. Oncol., 1995

1. Wilson, et al., J. Clin. Oncol., 1994

Farmakokinetické závěry Paclitaxelu

Expozice paclitaxelu představuje méně než 1 % taxoprexinu.

Farmakologický odpovídající koncentrace paclitaxelu v plazmě (větší než 0,05 μΜ) byla dosažena léčením toxoprexinem při 660 a 880 mg/m .

Při dávce 660 mg/m² byla variabilita mezi pacienty v expozici paclitaxelu 3 až 4 násobná.

Paclitaxel 11/2 se zdá být delší (40±22 h) při léčení taxoprexinem.

Čas, kdy koncentrace v plazmě zůstává nad prahovou koncentraci (např. 0,01 μΜ) může odpovídat neutropenii.

Všechny zde uvedené reference jsou zahrnuté v referencích.

Claims (175)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny pro podávání subjektu vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jeden konjugát mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny v obalu pro podání subjektu, kde množství konjugátu mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny v obalu je alespoň o 10 % větší, než je maximální tolerovaná dávka (MTD) pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
2. 2. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny podle nároku 1, že množství v obalu je alespoň o 20 % větší, než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
3. 3. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že množství v obalu je alespoň o 30 % větší, než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
4. 4. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že množství v obalu je alespoň o 40 % větší, než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
5. 5. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že množství v obalu je alespoň o 50 % větší, než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
6. 6. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že množství v obalu je alespoň o 75 % větší, než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
7. 7. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že množství v obalu je alespoň o 100 % větší, než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.

   • · ·· · · * · · · · ···« ···· ···· • · · · · · · · · · • ······ · · · · · ·
8. 8. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že množství v obalu je alespoň o 200 % větší, než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
9. 9. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že množství v obalu je alespoň o 300 % větší, než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
10. 10. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že množství v obalu je alespoň o 400 % větší, než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
11. 11. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že obal je obal pro intravenózní podání.
12. 12. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že protirakovinná sloučenina je taxan.
13. 13. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že taxan je paclitaxel nebo docetaxel.
14. 14. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že konjugát není uzavřen v kapsulích liposomů.
15. 15. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že mastná kyselina je C8 až C26 nevětvená, přirozeně se vyskytující mastná kyselina.
16. 16. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že mastná kyselina je dokosahexaenová kyselina.
17. 17. Způsob léčení subjektu s abnormální proliferaci savčích buněk vyznačující se tím, že zahrnuje podání konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny

    -46»9 β · · · * Φ· ·· * · · 9 · · · · « · · * ······· ··♦ • · ··· «·· «··· · • « · · ·· ·· ·· ·* «)·· ·· ···· subjektu v množství alespoň ο 10 % větší než je maximální tolerovaná dávka (MTD) pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
18. 18. Způsob léčení podle nároku 17 vyznačující se tím, že množství konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 20 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
19. 19. Způsob léčení podle nároku 17 vyznačující se tím, že množství konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 30 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
20. 20. Způsob léčení podle nároku 17 vyznačující se tím, že množství konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 40 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
21. 21. Způsob léčení podle nároku 17 vyznačující se tím, že množství konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 50 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
22. 22. Způsob léčení podle nároku 17 vyznačující se tím, že množství konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 75 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
23. 23. Způsob léčení podle nároku 17 vyznačující se tím, že množství konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 100 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
24. 24. Způsob léčení podle nároku 17 vyznačující se tím, že množství konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 200 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
25. 25. Způsob léčení podle nároku 17 vyznačující se tím, že množství konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 300 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.

    • · · · · · · ·· · · • · · · · «·· · · « ·
26. 26. Způsob léčení podle nároku 17 vyznačující se tím, že množství konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 400 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
27. 27. Způsob léčení podle nároku 17 vyznačující se tím, že protirakovinná sloučenina je taxan.
28. 28. Způsob léčení podle nároku 27 vyznačující se tím, že taxan je paclitaxel.
29. 29. Způsob léčení podle nároku 27 vyznačující se tím, že taxan je docetaxel.
30. 30. Způsob léčení podle nároku 17 vyznačující se tím, že konjugát není uzavřen vkapsulích liposomu.
31. 31. Způsob léčení podle nároku 17 vyznačující se tím, že mastná kyselina je C8 až C26 nevětvená, přirozeně se vyskytující mastná kyselina.
32. 32. Způsob léčení podle nároku 17 vyznačující se tím, že mastná kyselina je dokosahexaenová kyselina.
33. 33. Souprava pro podání konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny subjektu vyznačující se tím, že obsahuje:

    obal obsahující alespoň jeden konjugátový přípravek mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny a návod pro podání alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny subjektu, který potřebuje tuto léčbu v množství které je alespoň o 10 % větší než je maximální tolerovaná dávka (MTD) pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
34. 34. Souprava podle nároku 33 vyznačující se tím, že množství alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 20 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.

    • · «· ·· φ ·· ♦ · • · · · » ··· · ♦ · · ···· ·· · · · * • ♦····· · · 9 · · ·
35. 35. Souprava podle nároku 33 vyznačující se tím, že množství alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 30 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
36. 36. Souprava podle nároku 33 vyznačující se tím, že množství alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 40 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
37. 37. Souprava podle nároku 33 vyznačující se tím, že množství alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 50 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
38. 38. Souprava podle nároku 33 vyznačující se tím, že množství alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 75 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
39. 39. Souprava podle nároku 33 vyznačující se tím, že množství alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 100 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
40. 40. Souprava podle nároku 33 vyznačující se tím, že množství alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 200 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
41. 41. Souprava podle nároku 33 vyznačující se tím, že množství alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 300 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
42. 42. Souprava podle nároku 33 vyznačující se tím, že množství alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny je alespoň o 400 % větší než je MTD pro nekonjugovanou alespoň jednu protirakovinnou sloučeninu.
43. 43. Souprava podle nároku 33 vyznačující se tím, že alespoň jedna protirakovinná sloučenina je taxan.
44. 44. Souprava podle nároku 43 vyznačující se tím, že taxan je paclitaxel nebo docetaxel.
45. 45. Souprava podle nároku 33 vyznačující se tím, že konjugát není uzavřen vkapsulích liposomů.
46. 46. Souprava podle nároku 33 vyznačující se tím, že mastná kyselina je C8 až C26 nevětvená, přirozeně se vyskytující mastná kyselina.
47. 47. Souprava podle nároku 33 vyznačující se tím, že mastná kyselina je dokosahexaenová kyselina.
48. 48. Způsob zvýšení terapeutického indexu protirakovinné sloučeniny u subjektu vyznačující se tím, že zahrnuje:

    konjugaci mastné kyseliny s protirakovinnou sloučeninou za vzniku konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny a podání konjugátového přípravku mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny subjektu, kde terapeutický index protirakovinné sloučeniny je zvýšen ve srovnání s nekonjugovanou formou protirakovinné sloučeniny.
49. 49. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že protirakovinná sloučenina je taxan.
50. 50. Způsob podle nároku 49 vyznačující se tím, že taxan je paclitaxel nebo docetaxel.
51. 51. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že konjugát není uzavřen v kapsulích liposomů.
52. 52. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že mastná kyselina je C8 až C26 nevětvená, přirozeně se vyskytující mastná kyselina.
53. 53. Způsob podle nároku 52 vyznačující se tím, že mastná kyselina je dokosahexaenová kyselina.
54. 54. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že subjekt je člověk.

    -50·· · · · ♦ · ·· ♦ · • · · · · · · · · · · * ·*····« ·· ·

    4 €···«· · · * · ♦ « • ♦ · · «· · ·e · · ····
55. 55. Způsob podání konjugátu mastné kyseliny a taxanu subjektu, který potřebuje tuto léčbu, vyznačující se tím, že zahrnuje infúzi konjugátu za dobu kratší než 3 hodiny.
56. 56. Způsob podle nároku 55 vyznačující se tím, že dobu infúze konjugátu je 2 hodiny nebo menší.
57. 57. Přípravek pro injekční podání alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a taxanu vyznačující se tím, že obsahuje více než 6 mg/ml alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a taxanu.
58. 58. Přípravek pro injekční podání podle nároku 57 vyznačující se tím, že obsahuje více než 7 mg/ml alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a taxanu.
59. 59. Přípravek pro injekční podání podle nároku 57 vyznačující se tím, že obsahuje více než 8 mg/ml alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a taxanu.
60. 60. Přípravek pro injekční podání podle nároku 57 vyznačující se tím, že obsahuje více než 10 mg/ml alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a taxanu.
61. 61. Přípravek pro injekční podání podle nároku 57 vyznačující se tím, že obsahuje více než 15 mg/ml alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a taxanu.
62. 62. Přípravek pro injekční podání podle nároku 57 vyznačující se tím, že obsahuje více než 20 mg/ml alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a taxanu.
63. 63. Přípravek pro injekční podání podle nároku 57 vyznačující se tím, že obsahuje více než 40 mg/ml alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a taxanu.
64. 64. Přípravek pro injekční podání podle nároku 57 vyznačující se tím, že obsahuje více než 60 mg/ml alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a taxanu.
65. 65. Přípravek pro injekční podání podle nároku 57 vyznačující se tím, že obsahuje více než 80 mg/ml alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a taxanu.

    -51 ·· φ φ ·· φ φ φ · · φ · · · · φ φ · · · φ φ φ φ φ φ φ· φ φ ♦ · φ φ φ φ φ φ · φ » φφ φ φ φφ φφ φφ φφφ φφ φφφφ
66. 66. Přípravek pro injekční podání podle nároku 57 vyznačující se tím, že obsahuje více než 100 mg/ml alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a taxanu.
67. 67. Přípravek pro injekční podání podle nároku 57 vyznačující se tím, že mastná kyselina je C8 až C26 nevětvená, přirozeně se vyskytující mastná kyselina.
68. 68. Přípravek pro injekční podání podle nároku 67 vyznačující se tím, že mastná kyselina je dokosahexaenová kyselina.
69. 69. Přípravek pro injekční podání alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a taxanu vyznačující se tím, že obsahuje méně než 0,3 mg/ml alespoň jednoho konjugátového přípravku mastné kyseliny a taxanu.
70. 70. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu vyznačující se tím, že obsahuje více než 6 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a povrchově aktivní látku.
71. 71. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 70 vyznačující se tím, že obsahuje více než 7 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny.
72. 72. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 70 vyznačující se tím, že obsahuje více než 8 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny.
73. 73. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 70 vyznačující se tím, že obsahuje více než 10 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny.
74. 74. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 70 vyznačující se tím, že obsahuje více než 15 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu.
75. 75. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 70 vyznačující se tím, že obsahuje více než 20 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu.
76. 76. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 70 vyznačující se tím, že obsahuje více než 40 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu.

    -52·· * · · · · · · · · • · · · · · · Φ φ · ♦

    4···«· φ · · · φ φ ·* 99 99 ·99 99 9999
77. 77. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 70 vyznačující se tím, že obsahuje více než 60 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu.
78. 78. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 70 vyznačující se tím, že obsahuje více než 80 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu.
79. 79. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 70 vyznačující se tím, že obsahuje více než 100 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu.
80. 80. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 70 vyznačující se tím, že mastná kyselina je C8 až C26 nevětvená, přirozeně se vyskytující mastná kyselina.
81. 81. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 80 vyznačující se tím, že mastná kyselina je dokosahexaenová kyselina.
82. 82. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 70 vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je Cremophor EL nebo EL-P.
83. 83. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 82 vyznačující se tím, že koncentrace Cremophoru je mezi 9,6 % až 49,7 % (objemovými).
84. 84. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden konjugát mastné kyseliny a taxanu a povrchově aktivní látku, kde poměr hmotnosti alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemu povrchově aktivní látky je alespoň 50 mg/ml.
85. 85. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 84 vyznačující se tím, že poměr hmotnosti alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemu povrchově aktivní látky je alespoň 60 mg/ml.
86. 86. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 84 vyznačující se tím, že poměr hmotnosti alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemu povrchově aktivní látky je alespoň 70 mg/ml.

    -53Μ · φ · · * · · · · • · φ φ · φφφ · φφ φ ······· ·Φ · φ «φφφφφ « · φφ φ · ·· φ · · · φφφ φφ ·· φφ φφφ φφ «φφφ
87. 87. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 84 vyznačující se tím, že poměr hmotnosti alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemu povrchově aktivní látky je alespoň 80 mg/ml.
88. 88. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 84 vyznačující se tím, že poměr hmotnosti alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemu povrchově aktivní látky je alespoň 90 mg/ml.
89. 89. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 84 vyznačující se tím, že poměr hmotnosti alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemu povrchově aktivní látkyje alespoň 100 mg/ml.
90. 90. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 84 vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je Cremophor EL nebo EL-P.
91. 91. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 84 vyznačující se tím, že mastná kyselina je C8 až C26 nevětvená, přirozeně se vyskytující mastná kyselina.
92. 92. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 91 vyznačující se tím, že mastná kyselina je dokosahexaenová kyselina.
93. 93. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 84 vyznačující se tím, že taxan je paclitaxel nebo docetaxel.
94. 94. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 84 vyznačující se tím, že dále obsahuje rozpouštědlo.
95. 95. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 94 vyznačující se tím, že rozpouštědlo je ethanol.
96. 96. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 95 vyznačující se tím, že rozpouštědlo a povrchově aktivní látka jsou v poměru 1:1.
97. 97. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden konjugát mastné kyseliny a taxanu a rozpouštědlo, kde poměr hmotnosti alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemu rozpouštědla je alespoň 42 mg/ml.
98. 98. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 97 vyznačující se tím, že poměr hmotnosti alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemu rozpouštědla je alespoň 50 mg/ml.
99. 99. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 97 vyznačující se tím, že poměr hmotnosti alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemu rozpouštědla je alespoň 60 mg/ml.
100. 100. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 97 vyznačující se tím, že poměr hmotnosti alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemu rozpouštědla je alespoň 70 mg/ml.
101. 101. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 97 vyznačující se tím, že poměr hmotnosti alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemu rozpouštědla je alespoň 80 mg/ml.
102. 102. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 97 vyznačující se tím, že poměr hmotnosti alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu a objemu rozpouštědla je alespoň 100 mg/ml.
103. 103. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 97 vyznačující se tím, že rozpouštědlo je Cremophor EL nebo EL-P.
104. 104. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 97 vyznačující se tím, že mastná kyselina je C8 až C26 nevětvená, přirozeně se vyskytující mastná kyselina.
105. 105. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 104 vyznačující se tím, že mastná kyselina je dokosahexaenová kyselina.
106. 106. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 97 vyznačující se tím, že taxan je paclitaxel nebo docetaxel.
107. 107. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 97 vyznačující se tím, že dále obsahuje povrchově aktivní látku.
108. 108. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 107 vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je Cremophor.
109. 109. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 108 vyznačující se tím, že rozpouštědlo a povrchově aktivní látka jsou v poměru 1:1.
110. 110. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 37 mg/ml alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu.
111. 111. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 110 vyznačující se tím, že množství alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu je nejméně 40 mg/ml.
112. 112. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 110 vyznačující se tím, že množství alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu je nejméně 50 mg/ml.
113. 113. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 110 vyznačující se tím, že množství alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu je nejméně 60 mg/ml.
114. 114. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 110 vyznačující se tím, že množství alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu je nejméně 80 mg/ml.
115. 115. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 110 vyznačující se tím, že množství alespoň jednoho konjugátu mastné kyseliny a taxanu je nejméně 100 mg/ml.
116. 116. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 110 vyznačující se tím, že mastná kyselina je C8 až C26 nevětvená, přirozeně se vyskytující mastná kyselina.

     -56• 4 44 4 44 4* •449 4444 4 4 *4 • 449 44 4 49· • 44·«·· 4 4 44 44 • · 4 444444

     4* ·· ·· 444 #44444
117. 117. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 110 vyznačující se tím, že mastná kyselina je dokosahexaenová kyselina.
118. 118. Konjugátový přípravek mastné kyseliny a taxanu podle nároku 110 vyznačující se tím, že taxan je paclitaxel nebo docetaxel.
119. 119. Způsob léčení subjektu s abnormální proliferaci savčích buněk vyznačující se tím, že zahrnuje:

     podání konjugátu mastné kyseliny a taxanu subjektu v množství konjugátu, které je alespoň 250, 275, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1200, 1250, 1300,1350 nebo 1400 mg/m².
120. 120. Způsob léčení podle nároku 119 vyznačující se tím, že dávka je podávaná subjektu po dobu

     24 hodin nebo méně, 6 hodin nebo méně, 3 hodin nebo méně, nebo 2 hodin nebo méně.
121. 121. Způsob léčení podle nároku 119 vyznačující se tím, že mastná kyselina je C8 až C26 mastná kyselina.
122. 122. Způsob léčení podle nároku 119 vyznačující se tím, že mastná kyselina je C16 až C22 nevětvená, přirozeně se vyskytující mastná kyselina.
123. 123. Způsob léčení podle nároku 119 vyznačující se tím, že mastná kyselina je linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová kyselina, dokosahexaenová kyselina, 2-oktanoát, 2-hexenoát, CH3-hexanoát, CH3-butanoát nebo olejová kyselina.
124. 124. Způsob léčení podle nároku 123 vyznačující se tím, že mastná kyselina je linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová kyselina nebo dokosahexaenová kyselina.
125. 125. Způsob léčení podle nároků 119 až 124 vyznačující se tím, že taxan je paclitaxel.
126. 126. Způsob léčení podle nároku 125 vyznačující se tím, že mastná kyselina je konjugována na

     2ΌΗ pozici paclitaxelu.

     • · ·· * ♦ · ·
127. 127. Způsob léčení podle nároku 126 vyznačující se tím, že mastná kyselina je dokosahexaenová kyselina.
128. 128. Sloučenina látky vyznačující se tím, že obsahuje v podstatě čisté krystaly konjugátu C8 až C26 mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny.
129. 129. Sloučenina látky podle nároku 128 vyznačující se tím, že mastná kyselina je C16 až C22 mastná kyselina.
130. 130. Sloučenina látky podle nároku 129 vyznačující se tím, že mastná kyselina je nevětvená, přirozeně se vyskytující mastná kyselina.
131. 131. Sloučenina látky podle nároku 129 vyznačující se tím, že mastná kyselina je linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová kyselina, dokosahexaenová kyselina, 2-oktanoát, 2-hexenoát, CH3-hexanoát, CHa-butanoát nebo olejová kyselina.
132. 132. Sloučenina látky podle nároku 129 vyznačující se tím, že mastná kyselina je linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová kyselina nebo dokosahexaenová kyselina.
133. 133. Sloučenina látky podle nároků 128 až 132 vyznačující se tím, že protirakovinná látka je taxan.
134. 134. Sloučenina látky podle nároku 133 vyznačující se tím, že taxan je paclitaxel.
135. 135. Sloučenina látky podle nároku 134 vyznačující se tím, že mastná kyselina je konjugována na 2 ΌΗ pozici paclitaxelu.
136. 136. Sloučenina látky podle nároku 135 vyznačující se tím, že mastná kyselina je dokosahexaenová kyselina.

     ·· Φ· • · · • · • φ • ♦ φ φ · φφφφ

     -58• ·
137. 137. Způsob izolace konjugátu C8 až C22 mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny vyznačující se tím, že zahrnuje kovalentní konjugaci mastné kyseliny a protirakovinné sloučeniny za vzniku konjugátu, vznik krystalu konjugátu a izolace krystalu.
138. 138. Způsob izolace podle nároku 137 vyznačující se tím, že mastná kyselina je olejovitá při pokojové teplotě.
139. 139. Způsob izolace podle nároku 137 vyznačující se tím, že mastná kyselina je polynenasycená mastná kyselina.
140. 140. Způsob izolace podle nároku 139 vyznačující se tím, že mastná kyselina je C16 až C22 mastná kyselina.
141. 141. Způsob izolace podle nároku 137 vyznačující se tím, že mastná kyselina je C16 až C22 nevětvená, přirozeně se vyskytující mastná kyselina.
142. 142. Způsob izolace podle nároku 137 vyznačující se tím, že mastná kyselina je linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová kyselina, dokosahexaenová kyselina, 2-oktanoát, 2-hexenoát, CH3-hexanoát, CH3-butanoát nebo olejová kyselina.
143. 143. Způsob izolace podle nároku 137 vyznačující se tím, že mastná kyselina je linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová kyselina nebo dokosahexaenová kyselina.
144. 144. Způsob izolace podle nároků 137 až 143 vyznačující se tím, že protirakovinná látka je taxan.
145. 145. Způsob izolace podle nároku 144 vyznačující se tím, že taxan je paclitaxel.
146. 146. Způsob izolace podle nároku 145 vyznačující se tím, že mastná kyselina je konjugována na 2ΌΗ pozici paclitaxelu.

     -59• · · · · · ··· ·· ♦ · ·· ··· ·· <···
147. 147. Způsob izolace podle nároku 146 vyznačující se tím, že mastná kyselina je dokosahexaenová kyselina.
148. 148. Souprava vyznačující se tím, že obsahuje balení, první nádobu obsahující konjugát mastné kyseliny a taxanu rozpuštěný v prvním rozpouštědle, druhou nádobu se směsí druhého rozpouštědla a povrchově aktivní látky, druhé rozpouštědlo je mísitelné s prvním rozpouštědlem a návod pro míchání roztoku a směsi.
149. 149. Souprava podle nároku 148 vyznačující se tím, že první rozpouštědlo je ethanoi.
150. 150. Souprava podle nároku 148 vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je cremophor.
151. 151. Souprava podle nároku 148 vyznačující se tím, že druhé rozpouštědlo je ethanoi.
152. 152. Souprava podle nároku 148 vyznačující se tím, že cremophor je přítomný v poměru ke druhému rozpouštědlu alespoň 1:1,2:1,3:1 nebo 4:1.
153. 153. Souprava podle nároků 148 až 152 vyznačující se tím, že mastná kyselina je C8 až C26 mastná kyselina, Cl6 až C22 mastná kyselina, nebo nevětvená, přirozeně se vyskytující Cl6 až C22 mastná kyselina.
154. 154. Souprava podle nároků 148 až 152 vyznačující se tím, že mastná kyselina je linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová kyselina, dokosahexaenová kyselina, 2-oktanoát, 2-hexenoát, CH3-hexanoát, CH3-butanoát nebo olejová kyselina.
155. 155. Souprava podle nároků 148 až 152 vyznačující se tím, že mastná kyselina je linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová kyselina nebo dokosahexaenová kyselina.
156. 156. Souprava podle nároku 153 vyznačující se tím, že taxan je paclitaxel.

     -604 4
157. 157. Souprava podle nároku 156 vyznačující se tím, že mastná kyselina je dokosahexaenová kyselina.
158. 158. Souprava podle nároku 152 vyznačující se tím, že koncentrace konjugátu v rozpouštědle je kolem 100 mg/ml.
159. 159. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje:

     intravenózní roztok konjugátu C8 až C26 mastné kyseliny a taxanu, kde roztok je v podstatě bez liposomů.
160. 160. Farmaceutický přípravek podle nároku 159 vyznačující se tím, že mastná kyselina C16 až C22 nevětvená, přirozeně se vyskytující mastná kyselina.
161. 161. Farmaceutický přípravek podle nároku 159 vyznačující se tím, že mastná kyselina je linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová kyselina, dokosahexaenová kyselina, 2-oktanoát, 2-hexenoát, CHj-hexanoát, CFL-butanoát nebo olejová kyselina.
162. 162. Farmaceutický přípravek podle nároku 159 vyznačující se tím, že mastná kyselina je linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová kyselina nebo dokosahexaenová kyselina.
163. 163. Farmaceutický přípravek podle nároků 159 až 162 vyznačující se tím, že taxan je paclitaxel.
164. 164. Farmaceutický přípravek podle nároku 163 vyznačující se tím, že mastná kyselina je konjugována na 2ΌΗ pozici paclitaxelu.
165. 165. Farmaceutický přípravek podle nároku 164 vyznačující se tím, že mastná kyselina je dokosahexaenová kyselina.
166. 166. Způsob přípravy intravenózního roztoku pro podání subjektu a abnormální proliferaci savčích buněk vyznačující se tím, že zahrnuje:

     -61 • 9 · smíchání roztoku konjugátu mastné kyseliny a taxanu rozpuštěného v prvním rozpouštědle se směsí druhého rozpouštědla a povrchově aktivní látky, druhé rozpouštědlo je mísitelné s prvním rozpouštědlem, za vzniku předmíchaného přípravku a přidáním předmíchaného přípravku do intravenózního roztoku.
167. 167. Způsob přípravy podle nároku 166 vyznačující se tím, že první roztok je ethanol.
168. 168. Způsob přípravy podle nároku 166 vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je cremophor.
169. 169. Způsob přípravy podle nároku 166 vyznačující se tím, že druhé rozpouštědlo je ethanol.
170. 170. Způsob přípravy podle nároku 168 vyznačující se tím, že cremophor je přítomný v poměru ke druhému rozpouštědlu alespoň 1:1,2:1,3:1 nebo 4:1.
171. 171. Způsob přípravy podle nároků 166 až 170 vyznačující se tím, že mastná kyselina je C8 až C26 mastná kyselina, C16 až C22 mastná kyselina, nebo nevětvená, přirozeně se vyskytující Cl6 až C22 mastná kyselina.
172. 172. Způsob přípravy podle nároků 166 až 170 vyznačující se tím, že mastná kyselina je linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová kyselina, dokosahexaenová kyselina, 2-oktanoát, 2-hexenoát, CH₃-hexanoát, CH₃-butanoát nebo olejová kyselina.
173. 173. Způsob přípravy podle nároků 166 až 170 vyznačující se tím, že mastná kyselina je linolenová kyselina, palmitová kyselina, arachidonová kyselina, eikosapentaenová kyselina nebo dokosahexaenová kyselina.
174. 174. Způsob přípravy podle nároku 171 vyznačující se tím, že taxan je paclitaxel.
175. 175. Způsob přípravy podle nároku 171 vyznačující se tím, že mastná kyselina je dokosahexaenová kyselina a mastná kyselina je konjugována na 2ΌΗ pozici paclitaxelu.

     «· ·· • • • · • • • • • · • • • • ··· 9 • • • ♦ ♦ • • *· • ·♦ •