KR20230174082A - 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 초음파 감응형 약물전달체 - Google Patents

약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 초음파 감응형 약물전달체 Download PDF

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Abstract

약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법에 있어서, (a) 산(acid) 화합물 및 상기 약물을 이용하여 약물-이온 결합체를 획득하는 단계; 및 (b) 상기 약물-이온 결합체, 약물 담지용 오일, 불활성 가스 및 인지질을 이용하여 상기 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 단계;를 포함하는 방법 및 이를 이용하여 생성되는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.

Description

약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 초음파 감응형 약물전달체{METHOD FOR MANUFACTURING ULTRASOUND-SENSITIVE CARRIERS FOR DRUG DELIVERY AND ULTRASOUND-SENSITIVE CARRIERS USING THE SAME}
본 발명은 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 약물전달체에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 약물을 효과적으로 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 초음파 감응형 약물전달체에 관한 것이다.
약물전달시스템(DDS: Drug Delivery System)은 약물의 부작용을 최소화하고 약물이 가지고 있는 효능 및 효과를 최적화하여 질병치료를 위하여 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달하기 위한 제형(dosage formulation)이라 할 수 있다.
이러한 약물전달시스템은 약물전달경로에 따라서 경피, 경구 또는 혈관을 통한 방법 등이 있다. 또한 마이크로 크기의 캡슐을 혈관에 도입하여 환부를 치료하는 약물전달시스템이 앞으로 꿈의 치료기술로서 각광을 받고 있다.
그리고 약물전달시스템의 기술 중에서 요소기술은 약물을 목적하는 환부에 정확히 타겟팅하는 기술과 환부에서의 약물방출을 제어하는 기술이라고 할 수 있다. 따라서 초음파와 초음파 감응형 약물전달체에 의한 표적약물전달 시스템은 이러한 문제점들을 해결할 수 있는 기술로서, 최근에 더욱 관심을 모으고 있다.
특히, 초음파 조영제로 사용되는 미소기포는 초음파 에너지에 의해 공동화 현상(cavitation)이 발생하고 이 현상은 피부나 세포 내부로의 약물전달 효과를 증가시킨다는 연구 결과에 따라 미소기포의 막에 원하는 약물이나 수용체(receptor)를 리간드 결합(ligand binding)하여 약물을 인체에 전달하고자 하였다.
그러나, 이러한 방법은 막 표면에 약물을 결합시키므로, 미소기포가 타겟 위치까지 이동하는 중에 약물의 유실이 발생할 수 있어 약물 전달체의 역할을 완벽하게 수행할 수 없다는 한계가 있다. 또한, 많은 양의 약물을 탑재할 수 없다는 점에서 한계가 있다.
따라서, 상기 문제점들을 해결하기 위한 개선 방안이 요구되는 실정이다.
본 발명은 상술한 문제점을 모두 해결하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 약물이 초음파 감응형 약물전달체 내부에 탑재되도록 함으로써 외부 환경으로부터 약물을 보호하는 것을 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 유의한 약물 효과를 나타내기 위해 일정량 이상의 약물이 초음파 감응형 약물전달체에 탑재되도록 하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 초음파 에너지에 높은 반응성을 나타내어 초음파 에너지가 조사되는 표적 영역에서 약물이 효과적으로 전달되도록 하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 초음파 감응형 약물전달체에 탑재된 약물이 자연적으로 방출되지 않도록 함으로써 표적 영역에 약물이 집중적으로 전달되도록 하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 오일에 대한 친수성 약물의 용해도를 증가시킴으로써 일정량 이상의 친수성 약물이 초음파 감응형 약물전달체에 탑재되도록 하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
상기한 바와 같은 본 발명의 목적을 달성하고, 후술하는 본 발명의 특징적인 효과를 실현하기 위한, 본 발명의 특징적인 구성은 하기와 같다.
본 발명의 일 태양에 따르면, 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법에 있어서, (a) 산(acid) 화합물 및 상기 약물을 이용하여 약물-이온 결합체를 획득하는 단계; 및 (b) 상기 약물-이온 결합체, 약물 담지용 오일, 불활성 가스 및 인지질을 이용하여 상기 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 단계;를 포함하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 (a) 단계에서, 상기 약물이 용해된 약물 수용액에 상기 산 화합물을 추가하여 약물-이온 결합체 침전물을 생성하고, 상기 약물-이온 결합체 침전물을 세척 및 감압 건조함으로써, 상기 약물-이온 결합체를 획득하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 (a) 단계에서, 상기 약물 수용액에 탄산수소 나트륨 수용액을 추가한 후, 상기 산 화합물을 상기 약물 수용액에 추가하여 상기 약물-이온 결합체 침전물을 생성하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 (b) 단계에서, 상기 약물-이온 결합체를 상기 약물 담지용 오일에 용해시켜 약물-이온 결합체 담지 오일을 획득한 후, 상기 약물-이온 결합체 담지 오일, 상기 불활성 가스 및 상기 인지질을 이용하여 상기 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 (b) 단계에서, 상기 약물-이온 결합체가 용해된 상기 약물 담지용 오일을 원심분리하여 상기 약물-이온 결합체 중, 상기 약물 담지용 오일에 용해되지 않은 불용분 약물-이온 결합체를 제거함으로써 상기 약물-이온 결합체 담지 오일을 획득하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 약물은 친수성 약물인 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 약물은 안트라사이클린 계 항암제, 대사길항제 계 항암제 및 저메틸화 작용제 계 항암제 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 안트라사이클린 계 항암제는 다우노루비신, 독소루비신, 믹톡산트론, 에피루비신 및 카미노마이신 중 적어도 일부를 포함하고, 상기 대사길항제 계 항암제는 시타라빈을 포함하며, 상기 저메틸화 작용제 계 항암제는 아자시티딘 및 데시타빈 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 약물은 아미노기(NH2)를 포함하는 약물로서, 상기 약물이 용해된 약물 수용액에서 양성자화를 통해 상기 약물의 아미노기로부터 NH3+를 형성하고, 이에 상기 산 화합물을 추가하여 탈 양성자화를 통해 상기 산 화합물의 카복실기로부터 COO-를 형성한 후, 상기 약물과 상기 산 화합물을 이온 결합함으로써 상기 약물-이온 결합체를 획득하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 산 화합물은, 노난산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 팔미톨레인산, 스테아르산, 올레산, 리놀산, α-리놀레산, 엘레오스테아르산, β-리놀레산, γ-리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코센산, 도코사테트라엔산, 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 및 네르본산 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 불활성 가스는, perfluoromethane, perfluoroethane, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluorooctane, decafluoropentane, perfluoro(2-methyl-3-pentanone), perfluorotributylamine, perfluoro-15-crown-5-ether, perfluoro-1,3-dimethylcyclohexane, perfluoromethylcyclopentane, perfluorodecalin, perfluoromethyldecalin, perfluoroperhydrobenzyltetralin, PERFECTA 및 sulfur hexafluoride 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체에 있어서, 산(acid) 화합물 및 상기 약물이 이용되어 획득되는 약물-이온 결합체; 상기 약물-이온 결합체를 담지하는 약물 담지용 오일; 불활성 가스; 및 인지질을 포함하는 쉘;을 포함하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 약물-이온 결합체는, 상기 약물이 용해된 약물 수용액에 상기 산 화합물이 추가되어 약물-이온 결합체 침전물이 생성된 후, 상기 약물-이온 결합체 침전물이 세척 및 감압 건조됨으로써 획득되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 약물-이온 결합체 침전물은, 상기 약물 수용액에 탄산수소 나트륨 수용액이 추가된 후, 상기 산 화합물이 상기 약물 수용액에 추가됨으로써 생성되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 초음파 감응형 약물전달체는, (i) 상기 약물-이온 결합체가 상기 약물 담지용 오일에 용해됨으로써 획득되는 약물-이온 결합체 담지 오일, (ii) 상기 불활성 가스 및 (iii) 상기 인지질이 이용되어 생성되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 약물-이온 결합체 담지 오일은, 상기 약물-이온 결합체가 용해된 상기 약물 담지용 오일이 원심분리되어 상기 약물-이온 결합체 중, 상기 약물 담지용 오일에 용해되지 않은 불용분 약물-이온 결합체가 제거됨으로써 획득되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 제12항에 있어서, 상기 약물은 친수성 약물인 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 약물은 안트라사이클린 계 항암제, 대사길항제 계 항암제 및 저메틸화 작용제 계 항암제 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 안트라사이클린 계 항암제는 다우노루비신, 독소루비신, 믹톡산트론, 에피루비신 및 카미노마이신 중 적어도 일부를 포함하고, 상기 대사길항제 계 항암제는 시타라빈을 포함하며, 상기 저메틸화 작용제 계 항암제는 아자시티딘 및 데시타빈 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 약물은 아미노기(NH2)를 포함하는 약물인 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 초음파 감응형 약물전달체의 사이즈는 100nm 내지 2um인 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 산 화합물은, 노난산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 팔미톨레인산, 스테아르산, 올레산, 리놀산, α-리놀레산, 엘레오스테아르산, β-리놀레산, γ-리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코센산, 도코사테트라엔산, 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 및 네르본산 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 불활성 가스는, perfluoromethane, perfluoroethane, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluorooctane, decafluoropentane, perfluoro(2-methyl-3-pentanone), perfluorotributylamine, perfluoro-15-crown-5-ether, perfluoro-1,3-dimethylcyclohexane, perfluoromethylcyclopentane, perfluorodecalin, perfluoromethyldecalin, perfluoroperhydrobenzyltetralin, PERFECTA 및 sulfur hexafluoride 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
본 발명은 약물이 초음파 감응형 약물전달체 내부에 탑재되도록 함으로써 외부 환경으로부터 약물을 보호하는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 유의한 약물 효과를 나타내기 위해 일정량 이상의 약물이 초음파 감응형 약물전달체에 탑재되도록 하는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 초음파 에너지에 높은 반응성을 나타내어 초음파 에너지가 조사되는 표적 영역에서 약물이 효과적으로 전달되도록 하는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 초음파 감응형 약물전달체에 탑재된 약물이 자연적으로 방출되지 않도록 함으로써 표적 영역에 약물이 집중적으로 전달되도록 하는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 오일에 대한 친수성 약물의 용해도를 증가시킴으로써 일정량 이상의 친수성 약물이 초음파 감응형 약물전달체에 탑재되도록 하는 효과가 있다.
본 발명의 실시예의 설명에 이용되기 위하여 첨부된 아래 도면들은 본 발명의 실시예들 중 단지 일부일 뿐이며, 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자(이하 "통상의 기술자")에게 있어서는 발명적 작업이 이루어짐 없이 이 도면들에 기초하여 다른 도면들이 얻어질 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체를 개략적으로 도시한 것이고,
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체를 생성하기 위해 이용되는 약물-이온 결합체가 생성되는 과정을 개략적으로 도시한 것이고,
도 3a 내지 도 3d는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체의 구조를 관찰한 결과를 개략적으로 도시한 것이고,
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체에 약물이 탑재된 경우의 약물 방출률과 초음파 감응형 약물전달체에 약물이 탑재되지 않은 경우의 약물 방출률을 개략적으로 도시한 것이고,
도 5a 내지 도 5e는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체에 초음파를 조사한 결과를 개략적으로 도시한 것이고,
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체의 응용 예를 개략적으로 도시한 것이다.
후술하는 본 발명에 대한 상세한 설명은, 본 발명의 목적들, 기술적 해법들 및 장점들을 분명하게 하기 위하여 본 발명이 실시될 수 있는 특정 실시예를 예시로서 도시하는 첨부 도면을 참조한다. 이들 실시예는 통상의 기술자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분하도록 상세히 설명된다.
또한, 본 발명의 상세한 설명 및 청구항들에 걸쳐, "포함하다"라는 단어 및 그것의 변형은 다른 기술적 특징들, 부가물들, 구성요소들 또는 단계들을 제외하는 것으로 의도된 것이 아니다. 통상의 기술자에게 본 발명의 다른 목적들, 장점들 및 특성들이 일부는 본 설명서로부터, 그리고 일부는 본 발명의 실시로부터 드러날 것이다. 아래의 예시 및 도면은 실례로서 제공되며, 본 발명을 한정하는 것으로 의도된 것이 아니다.
더욱이 본 발명은 본 명세서에 표시된 실시예들의 모든 가능한 조합들을 망라한다. 본 발명의 다양한 실시예는 서로 다르지만 상호 배타적일 필요는 없음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 여기에 기재되어 있는 특정 형상, 구조 및 특성은 일 실시예에 관련하여 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 다른 실시예로 구현될 수 있다. 또한, 각각의 개시된 실시예 내의 개별 구성요소의 위치 또는 배치는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 변경될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 후술하는 상세한 설명은 한정적인 의미로서 취하려는 것이 아니며, 본 발명의 범위는, 적절하게 설명된다면, 그 청구항들이 주장하는 것과 균등한 모든 범위와 더불어 첨부된 청구항에 의해서만 한정된다. 도면에서 유사한 참조부호는 여러 측면에 걸쳐서 동일하거나 유사한 기능을 지칭한다.
이하, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 하기 위하여, 본 발명의 바람직한 실시예들에 관하여 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명하기로 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 개략적으로 도시한 것이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)는, 인지질을 포함하는 쉘(100)이 외면에 형성될 수 있으며, 불활성 가스(200) 및 약물-이온 결합체를 담지한 약물 담지용 오일(300)을 내부에 포함할 수 있다.
참고로, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)는, 초음파에 높은 반응도를 가지는 초음파 반응형 미소기포일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
이때, 약물은 친수성 약물일 수 있다. 여기서, 친수성 약물이란, 물에만 녹고 기름에는 전혀 녹지 않는 약물을 의미할 수도 있으나, 당연히 이에 한정되는 것은 아니며, 기름에 소량이 녹더라도 물에 더 잘 녹는 약물을 포함한다 할 것이다.
일례로, 약물은 안트라사이클린 계 항암제, 대사길항제 계 항암제 및 저메틸화 작용제 계 항암제 중 적어도 일부를 포함할 수 있다.
여기서, 안트라사이클린 계 항암제는 다우노루비신, 독소루비신, 믹톡산트론, 에피루비신 및 카미노마이신 중 적어도 일부를 포함할 수 있고, 대사길항제 계 항암제는 시타라빈을 포함할 수 있으며, 저메틸화 작용제 계 항암제는 아자시티딘 및 데시타빈 중 적어도 일부를 포함할 수 있다.
다른 예로, 약물은, 소수성 약물로서, 벤다무스틴, 부설판, 카무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 다카바진, 이포스파미드, 멜팔란, 프로카바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 아스파라기나제, 카페시타빈, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 플루다라빈, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 액티노마이신-D, 블레오마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신, 미토잔트론, 에토포시드, 도세탁셀, 이리노테칸, 파클리탁셀, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 알렘투자맙, 비씨지, 베바시주맙, 세툭시맙, 데노수맙, 엘로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 인터페론, 이필리무맙, 라파티닙, 파니투무맙, 리툭시맙, 수니티닙, 소라페닙, 템시롤리무스, 트라스투주맙, 클로드로네이트, 이반드론산, 파미드로네이트 및 졸레드론산 중 적어도 일부를 포함할 수 있다.
또한, 산(acid) 화합물 및 약물이 이용되어 약물-이온 결합체가 획득될 수 있다.
일례로, 약물이 용해된 약물 수용액에 산 화합물을 추가하여 약물-이온 결합체 침전물을 생성할 수 있다. 그리고, 약물-이온 결합체 침전물을 세척 및 감압 건조함으로써, 약물-이온 결합체를 획득할 수 있다.
이때, pH를 보정하기 위해, 약물 수용액에 탄산수소 나트륨 수용액을 추가한 후, 산 화합물을 약물 수용액에 추가하여 약물-이온 결합체 침전물을 생성할 수 있다.
이때, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 생성에 이용되는 산 화합물은, 지방산을 포함할 수 있으며, 가령, 노난산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 팔미톨레인산, 스테아르산, 올레산, 리놀산, α-리놀레산, 엘레오스테아르산, β-리놀레산, γ-리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코센산, 도코사테트라엔산, 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 및 네르본산 중 적어도 일부를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000) 내부에 포함되는 약물은 아미노기(NH2)를 포함하는 약물일 수 있다. 일례로, 약물의 아미노기(NH2)와 산 화합물의 카복실기(COOH)에 대해, 양성자와(protonation) 및 탈 양성자화(deprotonation)가 이루어진 결과, 약물과 산 화합물이 이온 결합하여 약물-이온 결합체가 획득될 수 있다.
아래에서는, 도 2을 참조하여, 약물-이온 결합체가 형성되는 과정에 대해 예시적으로 설명하기로 한다. 참고로, 설명의 편의상, 도 2에서는, 독소루비신, 탄산수소 나트륨 및 올레산을 이용하여 약물-이온 결합체로서 독소루비신 이온 결합체를 획득하는 경우에 대해 도시하고 있으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
도 2를 참조하면, 독소루비신 수용액에 탄산수소 나트륨 수용액을 추가하게 되면 양성자화(protonation)가 이루어지게 됨으로써 독소루비신의 아미노기(NH2)로부터 NH3+가 형성되고, 여기에 산 화합물(가령, 올레산)을 추가하게 되면, 탈 양성자화(deprotonation)가 이루어지게 됨으로써 올레산의 카복실기(COOH)로부터 COO-가 형성되며, 그에 따라 독소루비신과 올레산이 이온 결합하여 약물-이온 결합체로서 독소루비신 이온 결합체가 획득되는 것을 확인할 수 있다.
그리고, 약물-이온 결합체, 약물 담지용 오일, 불활성 가스 및 인지질을 이용하여 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성할 수 있다.
참고로, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성하기 위해 이용되는 불활성 가스는 퍼플루오로카본 계열의 가스(가령, perfluoromethane, perfluoroethane, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluorooctane, decafluoropentane, perfluoro(2-methyl-3-pentanone), perfluorotributylamine, perfluoro-15-crown-5-ether, perfluoro-1,3-dimethylcyclohexane, perfluoromethylcyclopentane, perfluorodecalin, perfluoromethyldecalin, perfluoroperhydrobenzyltetralin, PERFECTA 등), sulfur hexafluoride 및 air 중 적어도 일부를 포함할 수 있다. 참고로, 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 포함되는 불활성 가스는 액체 상태일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 기체 상태일 수도 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 포함되는 약물 담지용 오일은, 아몬드 오일(almond oil), 살구 오일(apricot oil), 아보카도 오일(avocado oil), 카놀라 오일(canola oil), 피마자 오일(castor oil), 코코넛 오일(coconut oil), 코코아 오일(cocoa oil), 옥수수 오일(corn oil), 목화씨 오일(cottonseed oil), 아마인 오일(linseed oil), 중쇄 중성지방 오일(medium-chain triglyceride (MCT) oil), 팜 오일(palm oil), 콩 오일(soybean oil), 해바라기 오일(sunflower oil) 중 적어도 일부를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 외면에 형성되는 쉘에 포함되는 인지질은, DPPC, DPPA, DSPE-mPEG-2000, 콜레스테롤 중 적어도 일부를 포함할 수 있다. 다만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 외면에 형성되는 쉘에 포함되는 인지질은 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholine) 계열의 물질(HSPC, DEPC, DOPC 및 DMPC 등), DMPA-NA, DPPA-Na, DOPA-Na, DSPE, DSPE-mPEG, DSPE-mPEG-2000-Na, DSPE-mPEG-5000-Na, DSPE-Maleimide PEG-2000-Na 중 적어도 일부를 포함할 수 있다.
일례로, 약물-이온 결합체를 약물 담지용 오일에 용해시킴으로써 약물-이온 결합체 담지 오일을 획득하고, 약물-이온 결합체 담지 오일, 불활성 가스 및 인지질을 이용하여 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성할 수 있다.
이때, 약물-이온 결합체가 용해된 약물 담지용 오일을 원심분리하여 약물-이온 결합체 중, 약물 담지용 오일에 용해되지 않은 불용분 약물-이온 결합체를 제거함으로써 약물-이온 결합체 담지 오일을 획득할 수 있다.
참고로, 불용분 약물-이온 결합체란, 약물-이온 결합체의 약물 담지용 오일에 대한 용해도를 초과하여 약물-이온 결합체를 약물 담지용 오일에 과량으로 투입함에 따라, 약물 담지용 오일에 더 이상 용해되지 않는 포화 상태의 약물-이온 결합체 부분을 의미할 수 있다.
그리고, 약물-이온 결합체 담지 오일, 불활성 가스 및 인지질이 포함된 혼합물을 기계적 믹싱함으로써 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성할 수 있다.
위와 같은 과정을 통해 생성되는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 직경은 100nm 내지 2um일 수 있다. 다만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 기계적 믹싱의 rpm 수치를 변경하거나, 다른 점도를 가지는 오일을 선택함에 따라 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 사이즈가 결정될 수 있다.
한편, 도 1을 다시 참조하면, 초음파 감응형 약물전달체(1000) 외부에 형성되는 쉘(100)은 인지질 단일층(single layer) 형태인 것을 확인할 수 있다.
참고로, 인지질의 머리 부분은 친수성, 꼬리 부분은 소수성의 성질을 가지므로, 도 1에서 도시하는 바와 같이 단일층으로 형성된 쉘을 포함하는 초음파 감응형 약물전달체의 내부는 소수성을 띄게 된다.
따라서, 종래에는, 인지질 단일층으로 형성된 쉘을 포함하는 초음파 감응형 약물전달체에 친수성 약물을 탑재할 수 없었다.
예를 들어, 친수성 약물 중 하나인 독소루비신의 경우, 물에 대한 용해도는 10mg/mL 이상인 반면에, 오일에 대한 용해도는 100ug/mL 이하이므로, 독소루비신, 불활성 가스 및 인지질이 포함된 혼합물을 기계적 믹싱하여 인지질 단일층으로 형성된 쉘을 포함하는 미소기포를 생성하더라도, 이렇게 생성된 미소기포 내부에는 독소루비신이 존재하지 않거나, 극소량만 존재하였다.
반면에, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 친수성 약물에 대해 이온 결합체를 형성하여 약물 담지용 오일에 효과적으로 용해시킴으로써 약물-이온 결합체 담지 오일을 생성하게 되며, 이렇게 생성된 약물-이온 결합체 담지 오일은 인지질 단일층으로 형성된 쉘 내부에 대량으로 탑재가 가능한 장점이 있다.
참고로, 독소루비신 이온 결합체의 경우, 독소루비신의 용해도와 비교하여, 물에 대한 용해도는 크게 감소(가령, 10ug/mL 이하)하는 반면에, 오일에 대한 용해도는 크게 증가(가령, 10mg/mL 이상)하는 효과가 있다.
한편, 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 소수성 약물을 오일에 용해한 후, 소수성 약물이 용해된 오일을 초음파 감응형 약물전달체에 탑재할 수 있다.
만약, 소수성 약물을 오일에 용해하지 않고, 소수성 약물을 초음파 감응형 약물전달체에 그대로 탑재할 경우, 초음파 감응형 약물전달체에 초음파를 조사하기도 전에 초음파 감응형 약물전달체에 탑재된 소수성 약물이 과량 방출되는 문제가 발생할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 소수성 약물을 오일에 용해시킨 후, 소수성 약물이 용해된 오일, 불활성 가스 및 인지질 수용액이 혼합된 바이알에 대해 기계적 믹싱을 수행함으로써 초음파 감응형 약물전달체를 생성할 수도 있다.
한편, 아래에서는, 특정 약물(가령, 독소루비신 등), 특정 산 화합물(가령, 노난산, 팔미트산, 올레산 등), 특정 약물 담지용 오일(가령, MCT oil, soybean oil 등), 특정 불활성 가스(가령, 퍼플루오로헥산) 및 특정 인지질(가령, DPPC, DPPA 및 콜레스테롤 등)을 이용하여 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성하는 과정에 대해 설명하기로 한다.
다만, 아래에서 설명하는 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 생성 과정은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 통상의 기술자는 과도한 노력을 기울이지 않고도, 앞서 설명했던 다른 약물, 다른 산 화합물, 다른 약물 담지용 오일, 다른 불활성 가스 및 다른 인지질의 조합을 이용하여 본 발명에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성하는 방식을 쉽게 이해할 수 있을 것이다.
참고로, 아래에서 설명하는 초음파 감응형 약물전달체는, 초음파에 높은 반응도를 가지는 초음파 반응형 미소기포일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
일례로, 50mg의 독소루비신 염산염(doxorubicin hydrochloride)를 50mL의 유리 바이알(vial)에 넣은 뒤, 10mL의 증류수를 추가하여, 5mg/mL의 농도의 독소루비신 수용액을 생성할 수 있다.
그리고, 50mg/mL 농도의 탄산수소 나트륨(염화물) 수용액 2mL를 5mg/mL의 농도의 독소루비신 수용액에 천천히 추가하여 교반할 수 있다. 이와 같은 과정을 통해 pH 보정이 수행될 수 있다.
그리고, 0.5g의 산 화합물(가령, 노난산, 팔미트산 및 올레산 중 어느 하나)을 10mL의 에탄올에 희석한 후, 희석된 산 화합물을 독소루비신 수용액에 천천히 추가한 뒤, 상온에서 30분동안 교반하여 침전물(즉, 약물-이온 결합체 침전물로서 독소루비신 이온 결합체 침전물)을 형성할 수 있다.
그리고, 증류수를 이용하여 독소루비신 이온 결합체 침전물을 세척한 후, 상온에서 감압 건조함으로써 독소루비신 이온 결합체를 획득할 수 있다.
그리고, 독소루비신 이온 결합체 50mg을 10mL의 오일(가령, MCT oil 또는 soybean oil)에 분산시킨 후, 섭씨 40도에서 1시간 동안 초음파 세척기를 이용하여 독소루비신 이온 결합체의 용해를 진행할 수 있다.
그리고, 독소루비신 이온 결합체가 용해된 오일(즉, 약물-이온 결합체 담지 오일)에 대하여, 원심분리기를 이용하여 원심분리를 수행함으로써, 오일에 용해되지 않은 독소루비신 이온 결합체(즉, 불용분 약물-이온 결합체)를 제거할 수 있다.
한편, (i) 0.2g의 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycerol-3-phosphocholine (DPPC), (ii) 0.02 mg의 diphenylphosphoryl azide (DPPA) 및 (iii) 0.035 mg의 cholesterol을 30mL의 프로필렌 글리콜(propylene glycol)에 분산시킨 뒤 볼텍싱(vortexing) 및 초음파 처리(sonication)(가령, 섭씨 40
Figure pat00001
에서 1시간가량 bath sonicator를 이용한 초음파 처리)를 통해 용해를 진행할 수 있다.
그리고, DPPC, DPPA 및 cholesterol이 용해된 인지질 수용액에 70mL의 증류수를 추가함으로써, 초음파 감응형 약물전달체(1000) 제조에 이용되는 인지질 수용액을 획득할 수 있다. 참고로, 인지질 수용액에 대한 냉장 보관 온도는 섭씨 4도일 수 있다.
그리고, (i) 인지질 수용액 1.8mL, (ii) 독소루비신 이온 결합체가 용해된 오일 0.1mL 및 (iii) 퍼플루오로헥산(perfluorohexane) 0.1mL을 2mL의 유리 바이알에 순차적으로 투입할 수 있다.
그리고, 유리 바이알에 투입된 (i) 인지질 수용액, (ii) 독소루비신 이온 결합체가 용해된 오일 및 (iii) 퍼플루오로헥산을 기계적 믹싱함으로써 에멀전(즉, 초음파 감응형 약물전달체)을 생성할 수 있다. 참고로, (i) 바이알 믹서를 사용할 경우 4500rpm으로 45초간, (ii) 호모게나이저(homogenizer)를 사용할 경우 35000rpm으로 5분간 기계적 믹싱을 수행함으로써 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성할 수 있다.
한편, 아래에서는, 도 3a 내지 도 3d를 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의해 생성된 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 촬영한 결과 및 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 사이즈를 확인하기로 한다.
먼저, 도 3a 및 도 3b를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의해 생성된 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 내부 모습을 확인할 수 있는데, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 내부가 초승달 모양으로 구획된 것을 확인할 수 있다.
특히, 도 3b를 참조하면, 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 내부는 (i) 초록색을 띄는 것으로 촬영된 독소루비신 이온 결합체가 용해된 약물 담지용 오일이 점유하는 공간 및 (ii) 검은색을 띄는 것으로 촬영된 불활성 가스가 점유하는 공간으로 구획된 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 3a 및 도 3b를 통해, 불활성 가스가 초음파 감응형 약물전달체(1000) 내부의 특정 위치에 고정된 것을 확인할 수 있다. 만약, 불활성 가스가 초음파 감응형 약물전달체 내부의 특정 위치에 고정되지 않고, 초음파 감응형 약물전달체 내에서 자유롭게 유동한다면, 도 3a 및 도 3b에서 도시하는 바와 같은 초승달 모양의 구획 형태를 나타내지 않을 것이다.
이처럼, 불활성 가스가 초음파 감응형 약물전달체 내부의 특정 위치에 고정되면, 불활성 가스의 무게에 따라 초음파 감응형 약물전달체의 정렬 방향이 결정될 수 있으며, 초음파 감응형 약물전달체의 정렬 방향을 고려하여 초음파를 조사함으로써 더욱 효과적인 캐비테이션 효과를 발생시킬 수 있다.
한편, 도 3c는, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 단면을 다양한 깊이에 따라 촬영한 결과를 나타낸다.
또한, 도 3d는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 직경 분포도(intensity)를 나타낸다. 도 3d를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 직경은 대략 100nm 내지 2um의 분포를 나타내고, 평균 직경은 771.1nm이며, 분산도는 0.395인 것을 확인할 수 있다. 즉, 혈관에서 문제(complication)을 발생시킬 수 있는 사이즈인 8um 이상의 거대한 초음파 감응형 약물전달체가 생성되지 않는 것을 확인할 수 있다.
한편, 도 4는 (i) 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 초음파가 조사되지 않을 경우의 약물 방출률, (ii) 독소루비신 이온 결합체가 용해된 MCT 오일에 대한 약물 방출률 및 (iii) MCT 오일에 용해되지 않은 독소루비신에 대한 약물 방출률을 개략적으로 도시하고 있다.
참고로, 도 4는, 3개의 멤브레인 튜브(membrane tube) 각각에 (i) 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(즉, 독소루비신 이온 결합체를 내부에 탑재한 초음파 감응형 약물전달체), (ii) 독소루비신 이온 결합체가 용해된 MCT 오일(즉, 초음파 감응형 약물전달체에 탑재되지 않은 상태임) 및 (iii) MCT 오일에 용해되지 않은 독소루비신(즉, 초음파 감응형 약물전달체에 탑재되지 않은 상태임) 각각을 투입한 후, 생체 환경과 비슷한 성질을 가지는 미디어에 각각의 멤브레인 튜브를 담가 놓은 상태에서 각각의 경우에 대한 약물 방출률을 측정한 결과를 나타낸다.
도 4를 참조하면, MCT 오일에 용해되지 않은 독소루비신의 경우, 삼투압 현상으로 인해 멤브레인 튜브로부터 미디어로 1분 만에 30% 가까이 약물이 방출되었으며, 5분이 경과한 이우에는 60% 이상의 약물이 방출된 것을 확인할 수 있다.
또한, 독소루비신 이온 결합체가 용해된 MCT 오일의 경우, MCT 오일에 용해되지 않은 독소루비신보다 약물 방출률이 낮기는 하지만, 초음파 감응형 약물전달체에 독소루비신 이온 결합체가 탑재된 경우보다 약물이 더 많이 방출되는 것을 확인할 수 있다.
이처럼, 약물 방출률이 높을 경우, 약물을 대상체에 주입하더라도, 약물이 타겟 부위에 도달하기도 전에 삼투압 현상 등으로 인해 혈관에서 주변 조직으로 방출되어 버리므로, 원하는 타이밍에 원하는 부위로 약물을 효과적으로 전달하는 것이 어려운 문제점이 존재한다.
반면에, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 경우, 상기 두 경우에 비해, 현저하게 낮은 약물 방출률을 나타내는 것을 확인할 수 있다. 이는, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 대상체에 주입할 경우, 약물이 타겟 부위에 도달하기 전에 유실되는 양을 최소화하고, 원하는 타이밍에 원하는 부위로 약물을 효과적으로 전달할 수 있는 것을 의미한다.
한편, 도 5a 내지 도 5e는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 초음파 에너지에 대한 반응성을 확인하기 위해 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 초음파를 조사한 결과를 개략적으로 도시한 것이다.
먼저, 도 5a를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 실리콘 튜브(silicone tube)에 적용한 상태에서, 초음파 조사 장치(transducer)를 이용하여 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 초음파를 적용하고, 이를 이미지 장치(imaging device)로 촬영하는 환경을 확인할 수 있다.
또한, 도 5b는, 도 5a에 도시된 이미지 장치로 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 촬영한 결과를 도시하고 있다. 도 5b를 참조하면, 초음파 조사 시간이 길어질수록, 4개의 이미지의 가운데 영역(즉, 초음파 감응형 약물전달체가 위치하는 부분이 촬영된 영역)이 점점 어두워지는 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 5c는, (i) 초음파가 조사되는 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 대한 이미지의 밝기 및 (ii) 초음파가 조사되지 않은 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 대한 이미지의 밝기를 도시하고 있다. 참고로, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)는 초음파 에너지에 높은 반응성을 보이므로, 초음파가 조사될 경우, 초음파 감응형 약물전달체(1000)는 cavitation 효과에 의해 파괴되며 약물을 방출하게 된다. 도 5c를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 초음파가 조사된 경우(US)의 이미지 밝기가, 초음파가 조사되지 않은 경우의 이미지 밝기보다 매우 낮은 것을 확인할 수 있으며, 이를 통해, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)가 초음파 에너지에 높은 반응성을 보인다는 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 5d는 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 초음파를 조사하기 전에 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 촬영한 이미지이고, 도 5e는 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 초음파를 조사한 이후에 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 촬영한 이미지를 나타낸다.
도 5d 및 도 5e를 참조하면, 초음파를 조사한 이후에 초음파 감응형 약물전달체(1000) 상당수가 파괴된 것을 확인할 수 있으며, 이를 통해, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)가 초음파 에너지에 높은 반응성을 보인다는 것을 알 수 있다.
한편, 아래에서는, 도 6을 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 이용하여 약물을 효과적으로 전달하는 방법에 대해서 설명하기로 한다.
도 6을 참조하면, 독소루비신 이온 결합체가 용해된 오일 (ii) 불활성 가스 및 (iii) 인지질 수용액을 혼합한 후, 바이알 믹서를 사용하여 4500rpm으로 45초간 기계적 믹싱을 수행함으로써 생성된 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 혈관에 주입한 후, 타겟 부위에 초음파를 조사함으로써 초음파 감응형 약물전달체(1000) 내부에 포함된 독소루비신이 효과적으로 타겟 부위에 전달되는 것을 확인할 수 있다.
이상에서 본 발명이 구체적인 구성요소 등과 같은 특정 사항들과 한정된 실시예 및 도면에 의해 설명되었으나, 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 본 발명이 상기 실시예들에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형을 꾀할 수 있다.
따라서, 본 발명의 사상은 상기 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니 되며, 후술하는 특허청구범위뿐만 아니라 이 특허청구범위와 균등하게 또는 등가적으로 변형된 모든 것들은 본 발명의 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.

Claims (23)

  1. 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법에 있어서,
    (a) 산(acid) 화합물 및 상기 약물을 이용하여 약물-이온 결합체를 획득하는 단계; 및
    (b) 상기 약물-이온 결합체, 약물 담지용 오일, 불활성 가스 및 인지질을 이용하여 상기 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 단계;
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서,
    상기 약물이 용해된 약물 수용액에 상기 산 화합물을 추가하여 약물-이온 결합체 침전물을 생성하고, 상기 약물-이온 결합체 침전물을 세척 및 감압 건조함으로써, 상기 약물-이온 결합체를 획득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서,
    상기 약물 수용액에 탄산수소 나트륨 수용액을 추가한 후, 상기 산 화합물을 상기 약물 수용액에 추가하여 상기 약물-이온 결합체 침전물을 생성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 (b) 단계에서,
    상기 약물-이온 결합체를 상기 약물 담지용 오일에 용해시켜 약물-이온 결합체 담지 오일을 획득한 후, 상기 약물-이온 결합체 담지 오일, 상기 불활성 가스 및 상기 인지질을 이용하여 상기 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 (b) 단계에서,
    상기 약물-이온 결합체가 용해된 상기 약물 담지용 오일을 원심분리하여 상기 약물-이온 결합체 중, 상기 약물 담지용 오일에 용해되지 않은 불용분 약물-이온 결합체를 제거함으로써 상기 약물-이온 결합체 담지 오일을 획득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약물은 친수성 약물인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 약물은 안트라사이클린 계 항암제, 대사길항제 계 항암제 및 저메틸화 작용제 계 항암제 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 안트라사이클린 계 항암제는 다우노루비신, 독소루비신, 믹톡산트론, 에피루비신 및 카미노마이신 중 적어도 일부를 포함하고,
    상기 대사길항제 계 항암제는 시타라빈을 포함하며,
    상기 저메틸화 작용제 계 항암제는 아자시티딘 및 데시타빈 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서,
    상기 약물은 아미노기(NH2)를 포함하는 약물로서,
    상기 약물이 용해된 약물 수용액에서 양성자화를 통해 상기 약물의 아미노기로부터 NH3+를 형성하고, 이에 상기 산 화합물을 추가하여 탈 양성자화를 통해 상기 산 화합물의 카복실기로부터 COO-를 형성한 후, 상기 약물과 상기 산 화합물을 이온 결합함으로써 상기 약물-이온 결합체를 획득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 산 화합물은, 노난산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 팔미톨레인산, 스테아르산, 올레산, 리놀산, α-리놀레산, 엘레오스테아르산, β-리놀레산, γ-리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코센산, 도코사테트라엔산, 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 및 네르본산 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 불활성 가스는, perfluoromethane, perfluoroethane, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluorooctane, decafluoropentane, perfluoro(2-methyl-3-pentanone), perfluorotributylamine, perfluoro-15-crown-5-ether, perfluoro-1,3-dimethylcyclohexane, perfluoromethylcyclopentane, perfluorodecalin, perfluoromethyldecalin, perfluoroperhydrobenzyltetralin, PERFECTA 및 sulfur hexafluoride 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체에 있어서,
    산(acid) 화합물 및 상기 약물이 이용되어 획득되는 약물-이온 결합체;
    상기 약물-이온 결합체를 담지하는 약물 담지용 오일;
    불활성 가스; 및
    인지질을 포함하는 쉘;
    을 포함하는 초음파 감응형 약물전달체.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 약물-이온 결합체는, 상기 약물이 용해된 약물 수용액에 상기 산 화합물이 추가되어 약물-이온 결합체 침전물이 생성된 후, 상기 약물-이온 결합체 침전물이 세척 및 감압 건조됨으로써 획득되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 약물-이온 결합체 침전물은, 상기 약물 수용액에 탄산수소 나트륨 수용액이 추가된 후, 상기 산 화합물이 상기 약물 수용액에 추가됨으로써 생성되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 초음파 감응형 약물전달체는, (i) 상기 약물-이온 결합체가 상기 약물 담지용 오일에 용해됨으로써 획득되는 약물-이온 결합체 담지 오일, (ii) 상기 불활성 가스 및 (iii) 상기 인지질이 이용되어 생성되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 약물-이온 결합체 담지 오일은, 상기 약물-이온 결합체가 용해된 상기 약물 담지용 오일이 원심분리되어 상기 약물-이온 결합체 중, 상기 약물 담지용 오일에 용해되지 않은 불용분 약물-이온 결합체가 제거됨으로써 획득되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  17. 제12항에 있어서,
    상기 약물은 친수성 약물인 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 약물은 안트라사이클린 계 항암제, 대사길항제 계 항암제 및 저메틸화 작용제 계 항암제 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 안트라사이클린 계 항암제는 다우노루비신, 독소루비신, 믹톡산트론, 에피루비신 및 카미노마이신 중 적어도 일부를 포함하고,
    상기 대사길항제 계 항암제는 시타라빈을 포함하며,
    상기 저메틸화 작용제 계 항암제는 아자시티딘 및 데시타빈 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  20. 제12항에 있어서,
    상기 약물은 아미노기(NH2)를 포함하는 약물인 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  21. 제12항에 있어서,
    상기 초음파 감응형 약물전달체의 사이즈는 100nm 내지 2um인 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  22. 제12항에 있어서,
    상기 산 화합물은, 노난산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 팔미톨레인산, 스테아르산, 올레산, 리놀산, α-리놀레산, 엘레오스테아르산, β-리놀레산, γ-리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코센산, 도코사테트라엔산, 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 및 네르본산 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  23. 제12항에 있어서,
    상기 불활성 가스는, perfluoromethane, perfluoroethane, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluorooctane, decafluoropentane, perfluoro(2-methyl-3-pentanone), perfluorotributylamine, perfluoro-15-crown-5-ether, perfluoro-1,3-dimethylcyclohexane, perfluoromethylcyclopentane, perfluorodecalin, perfluoromethyldecalin, perfluoroperhydrobenzyltetralin, PERFECTA 및 sulfur hexafluoride 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
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