KR102610361B1 - 소수성 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 초음파 감응형 약물전달체 - Google Patents

소수성 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 초음파 감응형 약물전달체 Download PDF

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Abstract

소수성 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법에 있어서, (a) 상기 소수성 약물을 약물 담지용 오일에 용해시켜 소수성약물담지오일을 획득하는 단계; 및 (b) 상기 소수성약물담지오일, 불활성 가스 및 인지질을 혼합한 후, 소정의 RPM(revolutions per minute)에 따라 기계적 믹싱을 수행함으로써 상기 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 단계;를 포함하는 방법 및 이를 이용하여 생성되는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.

Description

소수성 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 초음파 감응형 약물전달체{METHOD FOR MANUFACTURING ULTRASOUND-SENSITIVE CARRIERS FOR HYDROPHOBIC DRUG DELIVERY AND ULTRASOUND-SENSITIVE CARRIERS USING THE SAME}
본 발명은 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 약물전달체에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 소수성 약물을 효과적으로 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 초음파 감응형 약물전달체에 관한 것이다.
약물전달시스템(DDS: Drug Delivery System)은 약물의 부작용을 최소화하고 약물이 가지고 있는 효능 및 효과를 최적화하여 질병치료를 위하여 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달하기 위한 제형(dosage formulation)이라 할 수 있다.
이러한 약물전달시스템은 약물전달경로에 따라서 경피, 경구 또는 혈관을 통한 방법 등이 있다. 또한 마이크로 크기의 캡슐을 혈관에 도입하여 환부를 치료하는 약물전달시스템이 앞으로 꿈의 치료기술로서 각광을 받고 있다.
그리고 약물전달시스템의 기술 중에서 요소기술은 약물을 목적하는 환부에 정확히 타겟팅하는 기술과 환부에서의 약물방출을 제어하는 기술이라고 할 수 있다. 따라서 초음파와 초음파 감응형 약물전달체에 의한 표적약물전달 시스템은 이러한 문제점들을 해결할 수 있는 기술로서, 최근에 더욱 관심을 모으고 있다.
특히, 초음파 조영제로 사용되는 초음파 감응형 약물전달체는 초음파 에너지에 의해 공동화 현상(cavitation)이 발생하고 이 현상은 피부나 세포 내부로의 약물전달 효과를 증가시킨다는 연구 결과에 따라 초음파 감응형 약물전달체의 막에 원하는 약물이나 수용체(receptor)를 리간드 결합(ligand binding)하여 약물을 인체에 전달하고자 하였다.
그러나, 이러한 방법은 막 표면에 약물을 결합시키므로, 초음파 감응형 약물전달체가 타겟 위치까지 이동하는 중에 약물의 유실이 발생할 수 있어 약물 전달체의 역할을 완벽하게 수행할 수 없다는 한계가 있다. 또한, 많은 양의 약물을 탑재할 수 없다는 점에서 한계가 있다.
따라서, 상기 문제점들을 해결하기 위한 개선 방안이 요구되는 실정이다.
본 발명은 상술한 문제점을 모두 해결하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 인지질 단일층으로 형성되는 초음파 감응형 약물 전달체를 생성하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 소수성 약물이 초음파 감응형 약물전달체 내부에 탑재되도록 함으로써 외부 환경으로부터 약물을 보호하는 것을 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 유의한 약물 효과를 나타내기 위해 일정량 이상의 소수성 약물이 초음파 감응형 약물전달체에 탑재되도록 하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 초음파 에너지에 높은 반응성을 나타내어 초음파 에너지가 조사되는 표적 영역에서 소수성 약물이 효과적으로 전달되도록 하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 초음파 감응형 약물전달체에 탑재된 소수성 약물이 자연적으로 방출되지 않도록 함으로써 표적 영역에 소수성 약물이 집중적으로 전달되도록 하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 소정의 크기 분포를 가지는 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
상기한 바와 같은 본 발명의 목적을 달성하고, 후술하는 본 발명의 특징적인 효과를 실현하기 위한, 본 발명의 특징적인 구성은 하기와 같다.
본 발명의 일 태양에 따르면, 소수성 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법에 있어서, (a) 상기 소수성 약물을 약물 담지용 오일에 용해시켜 소수성약물담지오일을 획득하는 단계; 및 (b) 상기 소수성약물담지오일, 불활성 가스 및 인지질을 혼합한 후, 소정의 RPM(revolutions per minute)에 따라 기계적 믹싱을 수행함으로써 상기 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 단계;를 포함하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 (b) 단계에서, (b1) 상기 초음파 감응형 약물전달체의 타겟 사이즈 범위가 결정되면, 상기 타겟 사이즈 범위에 대응되는 타겟 RPM 을 상기 소정의 RPM으로서 결정하는 단계; 및 (b2) 상기 소수성약물담지오일, 상기 불활성 가스 및 상기 인지질을 혼합한 후, 상기 타겟 RPM에 따라 상기 기계적 믹싱을 수행함으로써 상기 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 (a) 단계에서, (a1) 상기 초음파 감응형 약물전달체의 타겟 사이즈 범위가 결정되면, 상기 약물 담지용 오일을 포함하는 복수의 약물 담지용 오일 후보의 각각의 점도 범위를 참조로 하여 상기 타겟 사이즈 범위에 대응되는 타겟 점도 범위를 가지는 특정 약물 담지용 오일 후보를 상기 약물 담지용 오일로서 결정하는 단계; 및 (a2) 상기 소수성 약물을 상기 특정 약물 담지용 오일 후보에 용해시켜 상기 소수성약물담지오일을 획득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 초음파 감응형 약물전달체의 쉘(shell)은 상기 인지질을 포함하며, 상기 초음파 감응형 약물전달체의 상기 쉘의 내면 중 제1 파트에는 상기 불활성 가스가 접촉하여 고정되고, 상기 초음파 감응형 약물전달체의 상기 쉘의 내면 중 나머지 파트인 제2 파트에는 상기 소수성약물담지오일이 접촉되는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 초음파 감응형 약물전달체의 쉘은 상기 인지질을 포함하며, 상기 쉘의 외면 및 내면 각각은 친수성 및 소수성인 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 (a) 단계에서, (a3) 상기 소수성 약물을 상기 약물 담지용 오일을 넣어서 상기 소수성 약물의 제1 부분이 상기 약물 담지용 오일에 용해되고 상기 소수성 약물의 나머지 분량인 제2 부분이 상기 약물 담지용 오일에 용해되지 않는 상태인 중간소수성약물담지오일을 획득하는 단계; 및 (a4) 상기 중간소수성약물담지오일을 원심분리하여 상기 소수성 약물 중 불용분 소수성 약물인 상기 제2 부분을 상기 중간소수성약물담지오일로부터 제거함으로써 상기 소수성약물담지오일을 획득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 불활성 가스는, perfluoromethane, perfluoroethane, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluorooctane, decafluoropentane, perfluoro(2-methyl-3-pentanone), perfluorotributylamine, perfluoro-15-crown-5-ether, perfluoro-1,3-dimethylcyclohexane, perfluoromethylcyclopentane, perfluorodecalin, perfluoromethyldecalin, perfluoroperhydrobenzyltetralin, PERFECTA 및 sulfur hexafluoride 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 소수성 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체에 있어서, 상기 소수성 약물이 약물 담지용 오일에 용해되어 획득되는 소수성약물담지오일; 불활성 가스; 및 상기 소수성약물담지오일 및 상기 불활성 가스를 내부 공간에 포함하는 쉘;을 포함하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 초음파 감응형 약물전달체의 타겟 사이즈 범위가 결정되면, 상기 타겟 사이즈 범위에 대응되는 타겟 RPM 이 상기 소정의 RPM으로서 결정되고, 상기 소수성약물담지오일, 상기 불활성 가스 및 인지질이 혼합된 후, 상기 타겟 RPM에 따라 상기 기계적 믹싱이 수행됨으로써 상기 초음파 감응형 약물전달체가 생성되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 초음파 감응형 약물전달체의 타겟 사이즈 범위가 결정되면, 상기 약물 담지용 오일을 포함하는 복수의 약물 담지용 오일 후보의 각각의 점도 범위를 참조로 하여 상기 타겟 사이즈 범위에 대응되는 타겟 점도 범위를 가지는 특정 약물 담지용 오일 후보가 상기 약물 담지용 오일로서 결정되고, 상기 소수성 약물을 상기 특정 약물 담지용 오일 후보에 용해시켜 상기 소수성약물담지오일이 획득되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 초음파 감응형 약물전달체의 쉘(shell)은 인지질을 포함하며, 상기 초음파 감응형 약물전달체의 상기 쉘의 내면 중 제1 파트에는 상기 불활성 가스가 접촉하여 고정되고, 상기 초음파 감응형 약물전달체의 상기 쉘의 내면 중 나머지 파트인 제2 파트에는 상기 소수성약물담지오일이 접촉되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 초음파 감응형 약물전달체의 쉘은 상기 인지질을 포함하며, 상기 쉘의 외면 및 내면 각각은 친수성 및 소수성인 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 소수성 약물을 상기 약물 담지용 오일을 넣어서 상기 소수성 약물의 제1 부분이 상기 약물 담지용 오일에 용해되고 상기 소수성 약물의 나머지 분량인 제2 부분이 상기 약물 담지용 오일에 용해되지 않는 상태인 중간소수성약물담지오일이 획득된 후, 상기 중간소수성약물담지오일을 원심분리하여 상기 소수성 약물 중 불용분 소수성 약물인 상기 제2 부분을 상기 중간소수성약물담지오일로부터 제거함으로써 상기 소수성약물담지오일이 획득되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 불활성 가스는, perfluoromethane, perfluoroethane, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluorooctane, decafluoropentane, perfluoro(2-methyl-3-pentanone), perfluorotributylamine, perfluoro-15-crown-5-ether, perfluoro-1,3-dimethylcyclohexane, perfluoromethylcyclopentane, perfluorodecalin, perfluoromethyldecalin, perfluoroperhydrobenzyltetralin, PERFECTA 및 sulfur hexafluoride 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
본 발명은 인지질 단일층으로 형성되는 초음파 감응형 약물 전달체를 생성하는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 소수성 약물이 초음파 감응형 약물전달체 내부에 탑재되도록 함으로써 외부 환경으로부터 약물을 보호하는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 유의한 약물 효과를 나타내기 위해 일정량 이상의 소수성 약물이 초음파 감응형 약물전달체에 탑재되도록 하는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 초음파 에너지에 높은 반응성을 나타내어 초음파 에너지가 조사되는 표적 영역에서 소수성 약물이 효과적으로 전달되도록 하는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 초음파 감응형 약물전달체에 탑재된 소수성 약물이 자연적으로 방출되지 않도록 함으로써 표적 영역에 소수성 약물이 집중적으로 전달되도록 하는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 소정의 크기 분포를 가지는 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
본 발명의 실시예의 설명에 이용되기 위하여 첨부된 아래 도면들은 본 발명의 실시예들 중 단지 일부일 뿐이며, 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자(이하 "통상의 기술자")에게 있어서는 발명적 작업이 이루어짐 없이 이 도면들에 기초하여 다른 도면들이 얻어질 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체를 개략적으로 도시한 것이고,
도 2는 다양하게 설정된 균질기(homogenizer)의 RPM에 따라 초음파 감응형 약물전달체를 생성한 결과를 개략적으로 도시한 것이고,
도 3a 내지 도 3c는 본 발명의 일 실시예에 따른 다양한 크기의 초음파 감응형 약물전달체를 분리하는 과정 및 그 결과를 개략적으로 도시한 것이고,
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체로부터 자연적으로 방출되는 약물의 누적량을 개략적으로 도시한 것이고,
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 생성된 초음파 감응형 약물전달체의 소수성약물담지오일 봉입률 및 소수성 약물 함량을 개략적으로 도시한 것이고,
도 6a 내지 도 6c는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체에 초음파를 조사한 결과를 개략적으로 도시한 것이고,
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체를 유방암 세포에 적용한 후 초음파를 조사한 결과를 개략적으로 도시한 것이다.
후술하는 본 발명에 대한 상세한 설명은, 본 발명의 목적들, 기술적 해법들 및 장점들을 분명하게 하기 위하여 본 발명이 실시될 수 있는 특정 실시예를 예시로서 도시하는 첨부 도면을 참조한다. 이들 실시예는 통상의 기술자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분하도록 상세히 설명된다.
또한, 본 발명의 상세한 설명 및 청구항들에 걸쳐, "포함하다"라는 단어 및 그것의 변형은 다른 기술적 특징들, 부가물들, 구성요소들 또는 단계들을 제외하는 것으로 의도된 것이 아니다. 통상의 기술자에게 본 발명의 다른 목적들, 장점들 및 특성들이 일부는 본 설명서로부터, 그리고 일부는 본 발명의 실시로부터 드러날 것이다. 아래의 예시 및 도면은 실례로서 제공되며, 본 발명을 한정하는 것으로 의도된 것이 아니다.
더욱이 본 발명은 본 명세서에 표시된 실시예들의 모든 가능한 조합들을 망라한다. 본 발명의 다양한 실시예는 서로 다르지만 상호 배타적일 필요는 없음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 여기에 기재되어 있는 특정 형상, 구조 및 특성은 일 실시예에 관련하여 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 다른 실시예로 구현될 수 있다. 또한, 각각의 개시된 실시예 내의 개별 구성요소의 위치 또는 배치는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 변경될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 후술하는 상세한 설명은 한정적인 의미로서 취하려는 것이 아니며, 본 발명의 범위는, 적절하게 설명된다면, 그 청구항들이 주장하는 것과 균등한 모든 범위와 더불어 첨부된 청구항에 의해서만 한정된다. 도면에서 유사한 참조부호는 여러 측면에 걸쳐서 동일하거나 유사한 기능을 지칭한다.
이하, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 하기 위하여, 본 발명의 바람직한 실시예들에 관하여 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명하기로 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 개략적으로 도시한 것이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)는, 인지질을 포함하는 쉘(100)이 형성될 수 있으며, 소수성 약물을 담지한 약물 담지용 오일(300) 및 불활성 가스(200)를 내부 공간에 포함할 수 있다.
참고로, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)는, 초음파에 높은 반응도를 가지는 초음파 반응형 미소기포일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
이때, 약물은 소수성 약물일 수 있다. 여기서, 소수성 약물이란, 기름에만 녹고 물에는 전혀 녹지 않는 약물을 의미할 수도 있으나, 당연히 이에 한정되는 것은 아니며, 물에 소량이 녹더라도 기름에 더 잘 녹는 약물을 포함한다 할 것이다.
일례로, 약물은, 소수성 약물로서, 벤다무스틴, 부설판, 카무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 다카바진, 이포스파미드, 멜팔란, 프로카바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 아스파라기나제, 카페시타빈, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 플루다라빈, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 액티노마이신-D, 블레오마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신, 미토잔트론, 에토포시드, 도세탁셀, 이리노테칸, 파클리탁셀, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 알렘투자맙, 비씨지, 베바시주맙, 세툭시맙, 데노수맙, 엘로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 인터페론, 이필리무맙, 라파티닙, 파니투무맙, 리툭시맙, 수니티닙, 소라페닙, 템시롤리무스, 트라스투주맙, 클로드로네이트, 이반드론산, 파미드로네이트 및 졸레드론산 중 적어도 일부를 포함할 수 있다.
또한, 소수성 약물이 약물 담지용 오일에 용해되어 소수성약물담지오일이 획득될 수 있다.
그리고, 소수성약물담지오일, 불활성 가스 및 인지질을 이용하여 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성할 수 있다.
참고로, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성하기 위해 이용되는 불활성 가스는 퍼플루오로카본 계열의 가스(가령, perfluoromethane, perfluoroethane, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluorooctane, decafluoropentane, perfluoro(2-methyl-3-pentanone), perfluorotributylamine, perfluoro-15-crown-5-ether, perfluoro-1,3-dimethylcyclohexane, perfluoromethylcyclopentane, perfluorodecalin, perfluoromethyldecalin, perfluoroperhydrobenzyltetralin, PERFECTA 등), sulfur hexafluoride 및 air 중 적어도 일부를 포함할 수 있다. 참고로, 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 포함되는 불활성 가스는 액체 상태일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 기체 상태일 수도 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 포함되는 약물 담지용 오일은, 아몬드 오일(almond oil), 살구 오일(apricot oil), 아보카도 오일(avocado oil), 카놀라 오일(canola oil), 피마자 오일(castor oil), 코코넛 오일(coconut oil), 코코아 오일(cocoa oil), 옥수수 오일(corn oil), 목화씨 오일(cottonseed oil), 아마인 오일(linseed oil), 중쇄 중성지방 오일(medium-chain triglyceride (MCT) oil), 팜 오일(palm oil), 콩 오일(soybean oil), 해바라기 오일(sunflower oil) 중 적어도 일부를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 외면에 형성되는 쉘에 포함되는 인지질은, DPPC, DPPA, DSPE-mPEG-2000, 콜레스테롤 중 적어도 일부를 포함할 수 있다. 다만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 외면에 형성되는 쉘에 포함되는 인지질은 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholine) 계열의 물질(HSPC, DEPC, DOPC 및 DMPC 등), DMPA-NA, DPPA-Na, DOPA-Na, DSPE, DSPE-mPEG, DSPE-mPEG-2000-Na, DSPE-mPEG-5000-Na, DSPE-Maleimide PEG-2000-Na 중 적어도 일부를 포함할 수 있다.
일례로, 소수성 약물을 약물 담지용 오일에 넣어서, 소수성 약물의 제1 부분(제1 분량)이 약물 담지용 오일에 용해되고 소수성 약물의 나머지 분량인 제2 부분이 약물 담지용 오일에 용해되지 않는 상태인 중간소수성약물담지오일을 획득한 후, 중간소수성약물담지오일을 원심분리하여 소수성 약물 중 불용분 소수성 약물인 제2 부분을 중간소수성약물담지오일로부터 제거함으로써 소수성약물담지오일을 획득할 수 있다.
참고로, 불용분 소수성 약물이란, 소수성 약물의 약물 담지용 오일에 대한 용해도를 초과하여 소수성 약물을 약물 담지용 오일에 과량으로 투입함에 따라, 약물 담지용 오일에 더 이상 용해되지 않는 포화 상태의 소수성 약물 부분을 의미할 수 있다.
그리고, 소수성약물담지오일, 불활성 가스 및 인지질을 혼합한 후, 소정의 RPM(revolutions per minute)에 따라 기계적 믹싱을 수행함으로써 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성할 수 있다.
위와 같은 과정을 통해 생성되는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 직경은 500nm 내지 3um일 수 있다. 다만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 기계적 믹싱의 rpm 수치를 변경하거나, 다른 점도를 가지는 오일을 선택함에 따라 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 사이즈가 결정될 수 있다.
일례로, 초음파 감응형 약물전달체의 타겟 사이즈 범위를 결정하고, 약물 담지용 오일을 포함하는 복수의 약물 담지용 오일 후보 각각의 점도 범위를 참조로 하여 타겟 사이즈 범위에 대응되는 타겟 점도 범위를 가지는 특정 약물 담지용 오일 후보를 약물 담지용 오일로서 결정한 후, 소수성 약물을 특정 약물 담지용 오일 후보에 용해시켜 소수성약물담지오일을 획득할 수 있다. 그리고, 이러한 소수성약물담지오일과 불활성 가스 및 인지질을 혼합하여 타겟 사이즈 범위에 대응되는 초음파 감응형 약물전달체를 생성할 수 있다.
다른 예로, 초음파 감응형 약물전달체의 타겟 사이즈 범위를 결정하고, 타겟 사이즈 범위에 대응되는 타겟 RPM을 소정의 RPM으로서 결정하면, 소수성약물담지오일, 불활성 가스 및 인지질을 혼합하고, 타겟 RPM에 따라 기계적 믹싱을 수행함으로써 타겟 사이즈 범위에 대응되는 초음파 감응형 약물전달체를 생성할 수 있다.
한편, 도 1을 다시 참조하면, 초음파 감응형 약물전달체(1000) 외부에 형성되는 쉘(100)은 인지질 단일층(single layer) 형태인 것을 확인할 수 있다.
참고로, 인지질의 머리 부분은 친수성, 꼬리 부분은 소수성의 성질을 가지므로, 도 1에서 도시하는 바와 같이 단일층으로 형성된 쉘을 포함하는 초음파 감응형 약물전달체의 내부는 소수성을 띄게 된다.
종래에는, 인지질 이중층으로 형성된 쉘을 가지는 초음파 감응형 약물전달체는, 쉘의 양쪽면(즉, 내면 및 외면)이 모두 친수성이었으므로, 소수성 물질을 탑재할 수 없었다.
반면에, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 도 1에 도시된 바와 같이, 초음파 감응형 약물전달체의 쉘을 인지질 단일층으로 형성함으로써, 소수성 물질(가령, 소수성약물담지오일)을 초음파 감응형 약물전달체의 내부 공간에 대량으로 탑재할 수 있는 장점이 있다.
한편, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 소수성 약물을 초음파 감응형 약물전달체에 그대로 탑재하지 않고, 소수성 약물을 약물 담지용 오일에 용해하여 소수성약물담지오일을 획득한 후, 소수성약물담지오일을 초음파 감응형 약물전달체에 탑재할 수 있다.
만약, 소수성 약물을 오일에 용해하지 않고, 소수성 약물을 초음파 감응형 약물전달체에 그대로 탑재할 경우, 초음파 감응형 약물전달체에 탑재된 소수성 약물이 결정화될 수 있고, 이렇게 결정화된 소수성 약물이 탑재된 초음파 감응형 약물전달체에 초음파를 조사할 경우, 소수성 약물이 불균일하게 방출되는 문제가 발생할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 소수성 약물을 약물 담지용 오일에 용해시킨 후, 소수성약물담지오일, 불활성 가스 및 인지질 수용액이 혼합된 바이알에 대해 기계적 믹싱을 수행함으로써 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성할 수 있다.
한편, 아래에서는, 특정 소수성 약물(가령, 파클리탁셀), 특정 약물 담지용 오일(가령, MCT oil), 특정 불활성 가스(가령, 퍼플루오로헥산) 및 특정 인지질(가령, DPPC, DPPA 및 콜레스테롤 등)을 이용하여 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성하는 과정에 대해 설명하기로 한다.
다만, 아래에서 설명하는 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 생성 과정은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 통상의 기술자는 과도한 노력을 기울이지 않고도, 앞서 설명했던 다른 소수성 약물, 다른 약물 담지용 오일, 다른 불활성 가스 및 다른 인지질의 조합을 이용하여 본 발명에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성하는 방식을 쉽게 이해할 수 있을 것이다.
참고로, 아래에서 설명하는 초음파 감응형 약물전달체는, 초음파에 높은 반응도를 가지는 초음파 반응형 미소기포일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
일례로, 15mg의 파클리탁셀을 20mL의 마이크로튜브에 넣은 후, 해당 마이크로튜브에 10mL의 MCT 오일을 추가할 수 있다.
그리고, 섭씨 40도에서 2시간가량 초음파 수조를 이용하여, 마이크로튜브에 들어있는 파클리탁셀을 MCT 오일에 용해시킬 수 있다.
그리고, 원심분리기를 이용하여 14000rpm의 속도로 20분간 마이크로튜브에 들어있는 혼합물을 원심분리함으로써, MCT 오일에 용해되지 않은 파클리탁셀(분말)을 제거할 수 있다.
한편, (i) 200mg의 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycerol-3-phosphocholine (DPPC), (ii) 10mg의 diphenylphosphoryl azide (DPPA) 및 (iii) 35 mg의 cholesterol alc (iv) 10 mg의 DSPE-PEG(2000)을 30mL의 프로필렌 글리콜(propylene glycol)에 분산시킨 뒤 섭씨 40
Figure 112022073474081-pat00001
에서 1시간가량 초음파 수조를 이용한 초음파 처리를 수행하고, 3차 증류수 70mL를 첨가한 후 섭씨 40
Figure 112022073474081-pat00002
에서 1시간가량 초음파 수조를 이용한 초음파 처리를 수행함으로써, 초음파 감응형 약물전달체(1000) 제조에 이용되는 인지질 수용액을 획득할 수 있다. 참고로, 인지질 수용액에 대한 냉장 보관 온도는 섭씨 4도일 수 있다.
그리고, (i) 1.5mg/mL 농도의 파클리탁셀 용해 MCT 오일 1mL, (ii) 인지질 수용액 18mL 및 (iii) 퍼플루오로헥산(perfluorohexane) 1mL을 30mL의 유리 바이알에 투입할 수 있다.
참고로, 상기에 기재된 MCT 오일, 인지질 수용액, 퍼플루오로헥산의 용량은 하나의 예시일 뿐이며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
가령, (i) 파클리탁셀이 용해된 MCT 오일 2mL(파클리탁셀/MCT오일 농도: 1.5mg/mL), 인지질 수용액 16mL 및 퍼플루오로헥산(perfluorohexane) 2mL을 30mL의 유리 바이알에 투입하거나, (ii) 파클리탁셀이 용해된 MCT 오일 4mL(파클리탁셀/MCT오일 농도: 1.5mg/mL), 인지질 수용액 12mL 및 퍼플루오로헥산(perfluorohexane) 4mL을 30mL의 유리 바이알에 투입할 수 있다.
그리고, 유리 바이알에 투입된 (i) 인지질 수용액, (ii) 파클리탁셀이 용해된 MCT 오일 및 (iii) 퍼플루오로헥산을 기계적 믹싱함으로써 에멀전(즉, 초음파 감응형 약물전달체)을 생성할 수 있다. 참고로, (i) 바이알 믹서를 사용할 경우 4500rpm으로 45초간, (ii) 호모게나이저(homogenizer)를 사용할 경우 35000rpm으로 5분간 기계적 믹싱을 수행함으로써 초음파 감응형 약물전달체(1000)가 생성된 용액을 획득할 수 있다.
참고로, 도 2는, 다양한 RPM에 따라 생성된 초음파 감응형 약물전달체를 도시하고 있다.
도 2를 참조하면, 균질기(homogenizer)의 RPM을 18000으로 설정한 경우에는, 초음파 감응형 약물전달체가 거의 생성되지 않고, 균질기의 RPM을 25000으로 설정한 경우에, 초음파 감응형 약물전달체가 조금 생성된 것을 확인할 수 있었다. 또한, 균질기의 RPM을 30000으로 설정한 경우에, 비교적 많은 초음파 감응형 약물전달체가 생성되었으며, 균질기의 RPM을 35000으로 설정한 경우에는, 다른 경우에 비해서, 타겟 사이즈를 갖는 초음파 감응형 약물전달체가 상대적으로 많이 생성된 것을 확인할 수 있었다.
한편, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 약물 전달 효과를 보다 더욱 증가시키기 위해서, 다양한 크기(가령, 100nm 내지 10um)로 생성된 초음파 감응형 약물 전달체 중, 소정의 크기(가령, 500nm 내지 3um)의 특정 초음파 감응형 약물 전달체를 제외한 나머지 초음파 감응형 약물 전달체를 제거할 수 있다.
가령, 균질기의 RPM을 35000으로 설정하여 기계적 믹싱을 수행한 후, 다양한 크기의 초음파 감응형 약물전달체가 들어있는 용액 20mL에 증류수 40mL를 추가한 후, 전체 용액을 100mL 주사기에 넣을 수 있다.
그리고, 해당 주사기를 섭씨 4도의 상압(가령, 1기압)에서 1시간 동안 냉장 보관한 후, 중력에 의해 주사기 하부에 매우 큰 초음파 감응형 약물전달체가 침전되면, 주사기의 하층부에 위치하는 용액 또는 침전물를 제거할 수 있다. 참고로, 제거되는 용액 또는 침전물의 부피는, 주사기에 들어있는 전체 용액 부피의 10% 미만일 수 있다.
도 3a를 참조하면, 너무 큰 크기를 갖는 초음파 감응형 약물전달체(침전물)와 나머지 상층액이 중력에 의해 분리되어 있는 것을 확인할 수 있다.
그리고, 원심분리기를 이용하여 2000rpm의 속도로 20분간 주사기에 남아있는 용액을 원심분리함으로써, 침전되지 않고 상층부에 위치하는 초음파 감응형 약물전달체입자(즉, 너무 작은 크기를 갖는 초음파 감응형 약물전달체)를 제거할 수 있다.
도 3b를 참조하면, 소정의 크기의 초음파 감응형 약물전달체(침전물)와 나머지 상층액(너무 작은 초음파 감응형 약물전달체)이 원심분리에 의해 분리되어 있는 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 3a 및 도 3b를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 내부가 초승달 모양으로 구획된 것을 확인할 수 있다.
구체적으로, 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 내부는 (i) 소수성약물담지오일이 점유하는 초승달 모양의 공간 및 (ii) 불활성 가스가 점유하는 나머지 공간으로 구획된 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 3a 및 도 3b를 통해, 불활성 가스가 초음파 감응형 약물전달체(1000) 내부의 특정 위치에 고정된 것을 확인할 수 있다.
일례로, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 쉘의 내면 중 제1 파트에는 불활성 가스가 접촉하여 고정되고, 초음파 감응형 약물전달체의 쉘의 내면 중 나머지 파트인 제2 파트에는 소수성약물담지오일이 접촉될 수 있다.
만약, 불활성 가스가 초음파 감응형 약물전달체 내부의 특정 위치에 고정되지 않고, 초음파 감응형 약물전달체 내에서 자유롭게 유동한다면, 도 3a 및 도 3b에서 도시하는 바와 같은 초승달 모양의 구획 형태를 나타내지 않을 것이다.
이처럼, 불활성 가스가 초음파 감응형 약물전달체 내부의 특정 위치에 고정되면, 불활성 가스의 무게에 따라 초음파 감응형 약물전달체의 정렬 방향이 결정될 수 있으며, 초음파 감응형 약물전달체의 정렬 방향을 고려하여 초음파를 조사함으로써 더욱 효과적인 캐비테이션 효과를 발생시킬 수 있게 되며, 소수성 약물을 타겟 영역에 효율적으로 전달할 수 있다.
또한, 도 3c를 참조하면, (i) 상기에서 예시적으로 설명한 프로세스를 수행하지 않을 경우, 50nm 내지 6um의 매우 다양한 크기를 갖는 초음파 감응형 약물전달체가 획득되는 반면에, (ii) 상기에서 예시적으로 설명한 프로세스를 수행할 경우, 500nm 내지 3um의 상대적으로 균일한 크기를 갖는 초음파 감응형 약물전달체가 획득되는 것을 확인할 수 있다.
한편, 앞서 설명한 바와 같이, 소수성 약물을 약물 담지용 오일에 용해시켜 소수성약물담지오일을 획득한 후, 소수성약물담지오일을 초음파 감응형 약물전달체에 탑재함으로써 안정적인 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성할 수 있다.
이와 관련하여, 도 4는, 본 발명의 일 실시예에 따라 생성된 초음파 감응형 약물전달체(1000)로부터 자연적으로 방출되는 약물의 누적량을 도시하고 있다.
도 4를 참조하면, 소수성 약물이 탑재된 초음파 감응형 약물전달체(1000)가 생성된 시점으로부터 1시간, 3시간 및 6시간이 경과한 시점까지는, 자연적으로 방출된 약물이 존재하지 않는 것을 확인할 수 있다. 또한, 소수성 약물이 탑재된 초음파 감응형 약물전달체(1000)가 생성된 시점으로부터 1일이 지나더라도 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 탑재된 전체 약물 중, 고작 30퍼센트 정도의 약물이 방출되었으며, 초음파 감응형 약물전달체(1000)가 생성된 시점으로부터 4일, 7일이 지나야 비로소 60퍼센트 정도의 약물이 방출되는 점을 확인할 수 있다.
이를 통해, 본 발명의 일 실시예에 따라 생성된 초음파 감응형 약물전달체(1000)는 매우 안정적으로 소수성 약물을 탑재한다는 점을 확인할 수 있다.
또한, 도 5는, 본 발명의 일 실시예에 따라 생성된 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 (i) 소수성약물담지오일 봉입률 및 (ii) 소수성 약물 함량을 도시하고 있다.
참고로, 도 5의 가로축은 소수성 약물이 용해된 약물 담지용 오일의 농도를 나타내고, 도 5의 왼쪽 세로축은 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 소수성약물담지오일 봉입률을 나타내며, 도 5의 오른쪽 세로축은 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 소수성 약물 함량을 나타낸다.
도 5를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따라 생성된 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 소수성약물담지오일 봉입률은, 약물 담지용 오일에 용해된 소수성 약물의 농도(가령, 25ug/mL, 50ug/mL 및 75ug/mL)에 관계없이, 30퍼센트 정도로 일정한 봉입률(즉, 균일한 품질)을 가진다는 점을 확인할 수 있다.
또한, 도 5를 참조하면, 약물 담지용 오일에 용해된 소수성 약물의 농도가 25ug/mL, 50ug/mL, 75ug/mL와 같이 증가하게 되면, 본 발명의 일 실시예에 따라 생성된 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 탑재된 소수성 약물의 함량이 그에 비례하여 증가(가령, 10ug/mL, 15ug/mL, 20ug/mL)하는 점을 확인할 수 있다.
이를 통해, 소수성약물담지오일에 용해되는 소수성 약물의 양을 조절함에 따라, 본 발명의 일 실시예에 따라 생성된 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 탑재되는 소수성 약물의 함량을 조절할 수 있음을 알 수 있다.
한편, 도 6a 내지 도 6c는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 초음파 에너지에 대한 반응성을 확인하기 위해 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 초음파를 조사한 결과를 개략적으로 도시한 것이다.
먼저, 도 6a를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 실리콘 튜브(silicone tube)(6002) 내부에 적용한 상태에서, 초음파 조사 장치(transducer)(6001)를 이용하여 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 초음파를 적용한 결과, 초음파 감응형 약물전달체가 위치한 영역이 다른 영역보다 더 밝은 것을 확인할 수 있으며, 이를 통해, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)가 초음파 에너지에 높은 반응성을 가진다는 점을 알 수 있다.
또한, 도 6b는, 도 6a에 도시된 초음파 조사 장치로 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 초음파를 조사하기 전에 초음파 감응형 약물전달체가 적용된 실리콘 튜브를 촬영한 이미지 및 10분간 초음파를 조사한 후 실리콘 튜브를 촬영한 이미지를 도시하고 있다.
도 6b의 상단 이미지를 참조하면, 초음파를 조사하기 전에는 실리콘 튜브 내부가 밝았으나, 도 6b의 하단 이미지를 참조하면, 10분간 초음파를 조사한 이후에는 실리콘 튜브 내부가 어두워진 것을 확인할 수 있는데, 이는, 초음파 에너지에 높은 반응성을 보이는 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 초음파가 조사될 경우, 초음파 감응형 약물전달체(1000)가 cavitation 효과에 의해 파괴되고, 파괴된 입자끼리 응집되며, 응집된 입자가 침전됨에 따라 실리콘 튜브 내부가 어두워졌기 때문이다.
또한, 도 6c는, (i) 초음파가 조사되는 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 대한 이미지의 밝기 및 (ii) 초음파가 조사되지 않은 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 대한 이미지의 밝기를 도시하고 있다. 도 6c를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 초음파가 조사된 경우의 이미지 밝기가, 초음파가 조사되지 않은 경우의 이미지 밝기보다 매우 낮은 것을 확인할 수 있으며, 이를 통해, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)가 초음파 에너지에 높은 반응성을 보인다는 것을 확인할 수 있다.
한편, 도 7은, 유방암 세포에 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 적용하고, 초음파를 조사한 후, 빛의 파장을 달리하며 공초점 현미경으로 관찰한 결과를 개략적으로 도시한 것이다.
참고로, 초음파 감응형 약물전달체 또는 그 내부에 탑재된 약물이 세포 내부에 효과적으로 유입되는지 여부를 용이하게 확인하기 위해서, 형광성을 가지는 Nile red가 소수성 약물을 대체하여 초음파 감응형 약물전달체 내부에 탑재되도록 하였다.
도 7(a)는, 가시광선 영역에서 약물 전달 효과를 관찰한 결과를 나타내는데, 도 7(a)를 참조하면 유방암 세포(7001) 내부에 Nile red 및/또는 초음파 감응형 약물전달체(1000)가 유입되었음을 확인할 수 있다. 이에 대해서는, 도 7(b) 내지 도 7(e)를 통해 좀 더 확실하게 확인할 수 있다.
도 7(b)는, 회흐스트 3342 (Hoechst 3342)를 이용하여 유방암 세포의 핵을 염색한 후, 300nm 내지 600nm의 파장 영역(회흐스트 3342의 Excitation 파장(350nm) 및 Emission 파장(461nm)에 대응됨)에서 관찰한 결과로서, 파란색으로 표시된 부분을 통해 유방암 세포의 핵의 위치를 확인할 수 있다.
또한, 도 7(c)는, 400nm 내지 700nm의 파장 영역(Nile red의 Excitation 파장(540nm) 및 Emission 파장(660nm)에 대응됨)에서 관찰한 결과로서, 빨간색으로 표시된 부분을 통해 Nile red가 존재하는 영역을 확인할 수 있다.
또한, 도 7(d)는, 도 7(a) 내지 도 7(c)에 도시된 관찰 결과를 병합한 이미지이며, 도 7(e)는, 도 7(b) 및 도 7(c)에 도시된 관찰 결과를 병합한 이미지로서, 도 7(d) 및 도 7(e)를 참조하면, 초음파 감응형 약물전달체(1000) 및/또는 그 내부에 탑재된 Nile red가 유방암 세포 내부(특히, 세포질)에 효과적으로 유입된 것을 확인할 수 있다.
이상에서 본 발명이 구체적인 구성요소 등과 같은 특정 사항들과 한정된 실시예 및 도면에 의해 설명되었으나, 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 본 발명이 상기 실시예들에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형을 꾀할 수 있다.
따라서, 본 발명의 사상은 상기 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니 되며, 후술하는 특허청구범위뿐만 아니라 이 특허청구범위와 균등하게 또는 등가적으로 변형된 모든 것들은 본 발명의 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.

Claims (14)

  1. 소수성 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법에 있어서,
    (a) 벤다무스틴, 부설판, 카무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 다카바진, 이포스파미드, 멜팔란, 프로카바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 아스파라기나제, 카페시타빈, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 플루다라빈, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 액티노마이신-D, 블레오마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신, 미토잔트론, 에토포시드, 도세탁셀, 이리노테칸, 파클리탁셀, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 알렘투자맙, 비씨지, 베바시주맙, 세툭시맙, 데노수맙, 엘로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 인터페론, 이필리무맙, 라파티닙, 파니투무맙, 리툭시맙, 수니티닙, 소라페닙, 템시롤리무스, 트라스투주맙, 클로드로네이트, 이반드론산, 파미드로네이트, 및 졸레드론산 중 어느 하나를 포함하는 상기 소수성 약물을 아몬드 오일, 살구 오일, 아보카도 오일, 카놀라 오일, 피마자 오일, 코코넛 오일, 코코아 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 아마인 오일, 중쇄 중성지방 오일, 팜 오일, 콩 오일, 및 해바라기 오일 중 어느 하나를 포함하는 식물성 오일인 약물 담지용 오일에 용해시켜 소수성약물담지오일을 획득하는 단계; 및
    (b) 상기 소수성약물담지오일, perfluoromethane, perfluoroethane, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluorooctane, decafluoropentane, perfluoro(2-methyl-3-pentanone), perfluorotributylamine, perfluoro-15-crown-5-ether, perfluoro-1,3-dimethylcyclohexane, perfluoromethylcyclopentane, perfluorodecalin, perfluoromethyldecalin, perfluoroperhydrobenzyltetralin, PERFECTA(superfluorinated molecular probe), sulfur hexafluoride, 및 air 중 어느 하나를 포함하는 불활성 가스, 및 DPPC, DPPA, DSPE-mPEG-2000, 콜레스테롤, HSPC, DEPC, DOPC, DMPC, DMPA-NA, DPPA-Na, DOPA-Na, DSPE, DSPE-mPEG, DSPE-mPEG-2000-Na, DSPE-mPEG-5000-Na, 및 DSPE-Maleimide PEG-2000-Na 중 어느 하나를 포함하는 인지질을 소정의 RPM(revolutions per minute)에 따라 기계적 믹싱을 수행하여 혼합함으로써 상기 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 단계;
    를 포함하며,
    상기 초음파 감응형 약물전달체의 쉘(shell)은 단일층의 상기 인지질을 포함하며,
    상기 쉘의 외면 및 내면 각각은 친수성 및 소수성이고,
    상기 초음파 감응형 약물전달체의 상기 쉘의 내면 중 제1 파트에는 상기 불활성 가스가 접촉하여 고정되고, 상기 초음파 감응형 약물전달체의 상기 쉘의 내면 중 나머지 파트인 제2 파트에는 상기 소수성약물담지오일이 접촉되는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 (b) 단계에서,
    (b1) 상기 초음파 감응형 약물전달체의 타겟 사이즈 범위가 결정되면, 상기 타겟 사이즈 범위에 대응되는 타겟 RPM 을 상기 소정의 RPM으로서 결정하는 단계; 및
    (b2) 상기 소수성약물담지오일, 상기 불활성 가스 및 상기 인지질을 상기 타겟 RPM에 따라 상기 기계적 믹싱을 수행하여 혼합함으로써 상기 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서,
    (a1) 상기 초음파 감응형 약물전달체의 타겟 사이즈 범위가 결정되면, 상기 약물 담지용 오일을 포함하는 복수의 약물 담지용 오일 후보의 각각의 점도 범위를 참조로 하여 상기 타겟 사이즈 범위에 대응되는 타겟 점도 범위를 가지는 특정 약물 담지용 오일 후보를 상기 약물 담지용 오일로서 결정하는 단계; 및
    (a2) 상기 소수성 약물을 상기 특정 약물 담지용 오일 후보에 용해시켜 상기 소수성약물담지오일을 획득하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서,
    (a3) 상기 소수성 약물을 상기 약물 담지용 오일을 넣어서 상기 소수성 약물의 제1 부분이 상기 약물 담지용 오일에 용해되고 상기 소수성 약물의 나머지 분량인 제2 부분이 상기 약물 담지용 오일에 용해되지 않는 상태인 중간소수성약물담지오일을 획득하는 단계; 및
    (a4) 상기 중간소수성약물담지오일을 원심분리하여 상기 소수성 약물 중 불용분 소수성 약물인 상기 제2 부분을 상기 중간소수성약물담지오일로부터 제거함으로써 상기 소수성약물담지오일을 획득하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 삭제
  8. 소수성 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체에 있어서,
    벤다무스틴, 부설판, 카무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 다카바진, 이포스파미드, 멜팔란, 프로카바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 아스파라기나제, 카페시타빈, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 플루다라빈, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 액티노마이신-D, 블레오마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신, 미토잔트론, 에토포시드, 도세탁셀, 이리노테칸, 파클리탁셀, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 알렘투자맙, 비씨지, 베바시주맙, 세툭시맙, 데노수맙, 엘로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 인터페론, 이필리무맙, 라파티닙, 파니투무맙, 리툭시맙, 수니티닙, 소라페닙, 템시롤리무스, 트라스투주맙, 클로드로네이트, 이반드론산, 파미드로네이트, 및 졸레드론산 중 어느 하나를 포함하는 상기 소수성 약물이 아몬드 오일, 살구 오일, 아보카도 오일, 카놀라 오일, 피마자 오일, 코코넛 오일, 코코아 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 아마인 오일, 중쇄 중성지방 오일, 팜 오일, 콩 오일, 및 해바라기 오일 중 어느 하나를 포함하는 식물성 오일인 약물 담지용 오일에 용해되어 획득되는 소수성약물담지오일;
    perfluoromethane, perfluoroethane, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluorooctane, decafluoropentane, perfluoro(2-methyl-3-pentanone), perfluorotributylamine, perfluoro-15-crown-5-ether, perfluoro-1,3-dimethylcyclohexane, perfluoromethylcyclopentane, perfluorodecalin, perfluoromethyldecalin, perfluoroperhydrobenzyltetralin, PERFECTA(superfluorinated molecular probe), sulfur hexafluoride, 및 air 중 어느 하나를 포함하는 불활성 가스; 및
    상기 소수성약물담지오일 및 상기 불활성 가스를 내부 공간에 포함하는 쉘;
    을 포함하며,
    상기 초음파 감응형 약물전달체의 쉘(shell)은 DPPC, DPPA, DSPE-mPEG-2000, 콜레스테롤, HSPC, DEPC, DOPC, DMPC, DMPA-NA, DPPA-Na, DOPA-Na, DSPE, DSPE-mPEG, DSPE-mPEG-2000-Na, DSPE-mPEG-5000-Na, 및 DSPE-Maleimide PEG-2000-Na 중 어느 하나를 포함하는 단일층의 인지질을 포함하며,
    상기 쉘의 외면 및 내면 각각은 친수성 및 소수성이고,
    상기 초음파 감응형 약물전달체의 상기 쉘의 내면 중 제1 파트에는 상기 불활성 가스가 접촉하여 고정되고, 상기 초음파 감응형 약물전달체의 상기 쉘의 내면 중 나머지 파트인 제2 파트에는 상기 소수성약물담지오일이 접촉되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 초음파 감응형 약물전달체의 타겟 사이즈 범위가 결정되면, 상기 타겟 사이즈 범위에 대응되는 타겟 RPM 이 소정의 RPM으로서 결정되고, 상기 소수성약물담지오일, 상기 불활성 가스 및 인지질이 상기 타겟 RPM에 따라 기계적 믹싱에 의해 혼합됨으로써 상기 초음파 감응형 약물전달체가 생성되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 초음파 감응형 약물전달체의 타겟 사이즈 범위가 결정되면, 상기 약물 담지용 오일을 포함하는 복수의 약물 담지용 오일 후보의 각각의 점도 범위를 참조로 하여 상기 타겟 사이즈 범위에 대응되는 타겟 점도 범위를 가지는 특정 약물 담지용 오일 후보가 상기 약물 담지용 오일로서 결정되고, 상기 소수성 약물을 상기 특정 약물 담지용 오일 후보에 용해시켜 상기 소수성약물담지오일이 획득되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제8항에 있어서,
    상기 소수성 약물을 상기 약물 담지용 오일을 넣어서 상기 소수성 약물의 제1 부분이 상기 약물 담지용 오일에 용해되고 상기 소수성 약물의 나머지 분량인 제2 부분이 상기 약물 담지용 오일에 용해되지 않는 상태인 중간소수성약물담지오일이 획득된 후, 상기 중간소수성약물담지오일을 원심분리하여 상기 소수성 약물 중 불용분 소수성 약물인 상기 제2 부분을 상기 중간소수성약물담지오일로부터 제거함으로써 상기 소수성약물담지오일이 획득되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  14. 삭제
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