WO2023249211A1 - 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 초음파 감응형 약물전달체 - Google Patents

약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 초음파 감응형 약물전달체 Download PDF

Info

Publication number
WO2023249211A1
WO2023249211A1 PCT/KR2023/004249 KR2023004249W WO2023249211A1 WO 2023249211 A1 WO2023249211 A1 WO 2023249211A1 KR 2023004249 W KR2023004249 W KR 2023004249W WO 2023249211 A1 WO2023249211 A1 WO 2023249211A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
drug
acid
ultrasound
delivery system
sensitive
Prior art date
Application number
PCT/KR2023/004249
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
박동희
박종률
김가영
원종호
김철우
Original Assignee
(주) 바이오인프라생명과학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주) 바이오인프라생명과학 filed Critical (주) 바이오인프라생명과학
Publication of WO2023249211A1 publication Critical patent/WO2023249211A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals

Definitions

  • the present invention relates to a method of producing a drug delivery system and a drug delivery system using the same. More specifically, it relates to a method of producing an ultrasound-sensitive drug delivery system for effectively delivering drugs and an ultrasound-sensitive drug delivery system using the same.
  • These drug delivery systems include transdermal, oral, or vascular methods depending on the drug delivery route. Additionally, a drug delivery system that treats affected areas by introducing micro-sized capsules into blood vessels is attracting attention as a dream treatment technology in the future.
  • the element technology can be said to be the technology to accurately target the drug to the target affected area and the technology to control the release of the drug from the affected area. Therefore, the targeted drug delivery system using ultrasound and ultrasound-sensitive drug delivery systems is a technology that can solve these problems, and has recently been attracting more attention.
  • microbubbles used as ultrasound contrast agents undergo cavitation due to ultrasonic energy, and this phenomenon increases the effect of drug delivery into the skin or cells.
  • the desired drug or receptor is attached to the membrane of microbubbles. An attempt was made to deliver drugs to the human body by binding a receptor to a ligand.
  • this method binds the drug to the membrane surface, the drug may be lost while the microbubbles are moving to the target location, so there is a limitation in that it cannot perfectly perform the role of a drug carrier. Additionally, there is a limitation in that it cannot carry a large amount of drugs.
  • the purpose of the present invention is to solve all of the above-mentioned problems.
  • Another purpose of the present invention is to protect the drug from the external environment by allowing the drug to be loaded inside the ultrasonic-sensitive drug delivery system.
  • Another purpose of the present invention is to ensure that the drug is effectively delivered to the target area to which ultrasonic energy is irradiated by exhibiting high responsiveness to ultrasonic energy.
  • another purpose of the present invention is to ensure that the drug is delivered intensively to the target area by preventing the drug loaded in the ultrasound-sensitive drug delivery system from being released naturally.
  • the characteristic configuration of the present invention is as follows.
  • step (a) the acid compound is added to the drug aqueous solution in which the drug is dissolved to produce a drug-ion conjugate precipitate, and the drug-ion conjugate precipitate is washed and dried under reduced pressure to form the drug-ion conjugate precipitate.
  • a method characterized by obtaining a conjugate is disclosed.
  • step (a) a method is disclosed characterized in that adding an aqueous solution of sodium bicarbonate to the aqueous drug solution and then adding the acid compound to the aqueous drug solution to produce the drug-ion conjugate precipitate.
  • step (b) the drug-ion conjugate is dissolved in the drug-supporting oil to obtain a drug-ion conjugate-supporting oil, and then the drug-ion conjugate-supporting oil, the inert gas, and the phospholipid are mixed.
  • a method for producing the ultrasound-sensitive drug delivery system is disclosed.
  • step (b) the drug-supporting oil in which the drug-ion conjugate is dissolved is centrifuged to remove the insoluble drug-ion conjugate that is not dissolved in the drug-supporting oil among the drug-ion conjugates.
  • a method is disclosed, which is characterized in that the oil carrying the drug-ion conjugate is obtained by removing the drug-ion conjugate.
  • a method is disclosed wherein the drug is a hydrophilic drug.
  • a method is disclosed wherein the drug includes at least some of an anthracycline-based anticancer agent, an antimetabolite-based anticancer agent, and a hypomethylating agent-based anticancer agent.
  • the anthracycline anticancer agent includes at least some of daunorubicin, doxorubicin, mictoxantrone, epirubicin, and caminomycin, the antimetabolite anticancer agent includes cytarabine, and the hypomethylating agent anticancer agent.
  • a method comprising at least a portion of azacitidine and decitabine.
  • the drug is a drug containing an amino group (NH2)
  • NH3+ is formed from the amino group of the drug through protonation in an aqueous drug solution in which the drug is dissolved, and the acid compound is added to form NH3+ through deprotonation.
  • a method is disclosed wherein the drug-ion complex is obtained by forming COO- from the carboxyl group of the acid compound and then ionically bonding the drug and the acid compound.
  • an ultrasound-sensitive drug delivery system for delivering a drug includes: an acid compound and a drug-ion conjugate obtained by using the drug; Drug-supporting oil supporting the drug-ion conjugate; inert gas; An ultrasound-sensitive drug delivery system comprising a shell containing phospholipids is disclosed.
  • the drug-ion conjugate is obtained by adding the acid compound to an aqueous drug solution in which the drug is dissolved to produce a drug-ion conjugate precipitate, and then washing and drying the drug-ion conjugate precipitate under reduced pressure.
  • An ultrasound-sensitive drug delivery system is disclosed.
  • the ultrasound-sensitive drug delivery system includes (i) a drug-ion conjugate-supporting oil obtained by dissolving the drug-ion conjugate in the drug-supporting oil, (ii) the inert gas, and (iii) the phospholipid.
  • An ultrasound-sensitive drug delivery system is disclosed, which is characterized in that it is produced using an ultrasonic wave.
  • the drug-ion conjugate-supporting oil is obtained by centrifuging the drug-supporting oil in which the drug-ion conjugate is dissolved, resulting in insoluble drug-ions in the drug-ion conjugate that are not dissolved in the drug-supporting oil.
  • An ultrasound-sensitive drug delivery system is disclosed, which is obtained by removing the conjugate.
  • an ultrasound-sensitive drug delivery system wherein the drug includes at least some of an anthracycline-based anticancer agent, an antimetabolite-based anticancer agent, and a hypomethylating agent-based anticancer agent.
  • the anthracycline anticancer agent includes at least some of daunorubicin, doxorubicin, mictoxantrone, epirubicin, and caminomycin, the antimetabolite anticancer agent includes cytarabine, and the hypomethylating agent anticancer agent.
  • an ultrasound-sensitive drug delivery system wherein the drug contains an amino group (NH2).
  • the inert gases include perfluoromethane, perfluoroethane, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluorooctane, decafluoropentane, perfluoro(2-methyl-3-pentanone), perfluorotributylamine, perfluoro-15-crown-5-ether, perfluoro
  • An ultrasound-sensitive drug carrier comprising at least some of -1,3-dimethylcyclohexane, perfluoromethylcyclopentane, perfluorodecalin, perfluoromethyldecalin, perfluoroperhydrobenzyltetralin, PERFECTA, and sulfur hexafluoride is disclosed.
  • the present invention has the effect of allowing a certain amount or more of a drug to be loaded into an ultrasound-sensitive drug delivery system in order to exhibit significant drug effects.
  • the present invention exhibits high responsiveness to ultrasonic energy, which has the effect of effectively delivering drugs to the target area to which ultrasonic energy is irradiated.
  • the present invention has the effect of allowing a certain amount or more of a hydrophilic drug to be loaded into an ultrasound-sensitive drug delivery system by increasing the solubility of the hydrophilic drug in oil.
  • Figure 1 schematically shows an ultrasound-sensitive drug delivery system according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2 schematically shows the process of producing a drug-ion conjugate used to produce an ultrasound-sensitive drug delivery system according to an embodiment of the present invention
  • Figures 3a to 3d schematically show the results of observing the structure of an ultrasound-sensitive drug delivery system according to an embodiment of the present invention
  • Figure 4 schematically shows the drug release rate when the drug is loaded on the ultrasound-sensitive drug delivery system and the drug release rate when the drug is not loaded on the ultrasound-sensitive drug delivery system according to an embodiment of the present invention
  • Figures 5A to 5E schematically show the results of irradiating ultrasound to an ultrasound-sensitive drug delivery system according to an embodiment of the present invention
  • Figure 6 schematically shows an application example of an ultrasound-sensitive drug delivery system according to an embodiment of the present invention.
  • the present invention encompasses all possible combinations of the embodiments shown herein. It should be understood that the various embodiments of the present invention are different from one another but are not necessarily mutually exclusive. For example, specific shapes, structures and characteristics described herein with respect to one embodiment may be implemented in other embodiments without departing from the spirit and scope of the invention. Additionally, it should be understood that the location or arrangement of individual components within each disclosed embodiment may be changed without departing from the spirit and scope of the invention. Accordingly, the detailed description that follows is not intended to be taken in a limiting sense, and the scope of the invention is limited only by the appended claims, together with all equivalents to what those claims assert, if properly described. Similar reference numbers in the drawings refer to identical or similar functions across various aspects.
  • Figure 1 schematically shows an ultrasound-sensitive drug delivery system 1000 for delivering drugs according to an embodiment of the present invention.
  • the ultrasound-sensitive drug delivery system 1000 may have a shell 100 containing phospholipids formed on the outer surface, an inert gas 200 and a drug-ion conjugate.
  • the drug carrying oil 300 containing may be included therein.
  • the ultrasonic-sensitive drug delivery system 1000 may be ultrasonic-responsive microbubbles with high responsiveness to ultrasonic waves, but is not limited thereto.
  • the drug may be a hydrophilic drug.
  • the hydrophilic drug may mean a drug that is soluble only in water and not at all in oil, but is of course not limited thereto, and may include drugs that are more soluble in water even if a small amount is soluble in oil.
  • the drug may include at least some of an anthracycline-based anticancer agent, an antimetabolite-based anticancer agent, and a hypomethylating agent-based anticancer agent.
  • the anthracycline-based anticancer agent may include at least some of daunorubicin, doxorubicin, mictoxantrone, epirubicin, and caminomycin
  • the antimetabolite-based anticancer agent may include cytarabine
  • the hypomethylating agent-based anticancer agent may include at least some of azacitidine and decitabine.
  • the drug is a hydrophobic drug, such as bendamustine, busulfan, carmustine, chlorambucil, cyclophosphamide, dacarbazine, ifosfamide, melphalan, procarbazine, streptozocin, temozolomide, Asparaginase, capecitabine, cytarabine, 5-fluorouracil, fludarabine, gemcitabine, methotrexate, pemetrexed, raltitrexed, actinomycin-D, bleomycin, daunorubicin, epirubicin , idarubicin, mitomycin, mitoxantrone, etoposide, docetaxel, irinotecan, paclitaxel, topotecan, vinblastine, vincristine, vinorelbine, carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, alemtuzumab, BCG, Bevacizum
  • acid compounds and drugs can be used to obtain drug-ion conjugates.
  • a drug-ion conjugate precipitate may be generated by adding an acid compound to an aqueous drug solution in which the drug is dissolved. Then, the drug-ion conjugate can be obtained by washing and drying the drug-ion conjugate precipitate under reduced pressure.
  • an aqueous solution of sodium bicarbonate may be added to the aqueous drug solution, and then an acid compound may be added to the aqueous drug solution to generate a drug-ion conjugate precipitate.
  • the acid compound used to produce the ultrasound-sensitive drug delivery system 1000 may include fatty acids, such as nonanoic acid, caprylic acid, capric acid, and lauric acid. , myristic acid, palmitic acid, palmitoleic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, ⁇ -linoleic acid, eleostearic acid, ⁇ -linoleic acid, ⁇ -linoleic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, docosenoic acid, It may include at least some of docosatetraenoic acid, docosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, and nervonic acid.
  • fatty acids such as nonanoic acid, caprylic acid, capric acid, and lauric acid.
  • myristic acid palmitic acid, palmitoleic acid, stearic acid, oleic acid,
  • the drug included in the ultrasound-sensitive drug delivery system 1000 may be a drug containing an amino group (NH2).
  • NH2 amino group
  • the drug and the acid compound form ionic bonds, forming a drug-ion complex. can be obtained.
  • Figure 2 shows a case of obtaining a doxorubicin ion conjugate as a drug-ion conjugate using doxorubicin, sodium bicarbonate, and oleic acid, but the present invention is not limited thereto.
  • the ultrasound-sensitive drug delivery system 1000 can be produced using a drug-ion conjugate, drug-carrying oil, inert gas, and phospholipid.
  • the inert gas used to produce the ultrasound-sensitive drug delivery system 1000 is a perfluorocarbon-based gas (e.g., perfluoromethane, perfluoroethane, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluorooctane, decafluoropentane, perfluoro(2-methyl-3-pentanone), perfluorotributylamine, perfluoro-15-crown-5-ether, perfluoro-1,3-dimethylcyclohexane, perfluoromethylcyclopentane, perfluorodecalin, perfluoromethyldecalin, perfluoroperhydrobenzyltetralin, PERFECTA, etc.), sul fur It may contain at least some of hexafluoride and air.
  • the inert e.g., perfluoromethan
  • the drug-carrying oil included in the ultrasound-sensitive drug delivery system 1000 is almond oil, apricot oil, avocado oil, and canola oil.
  • canola oil castor oil, coconut oil, cocoa oil, corn oil, cottonseed oil, linseed oil, medium chain neutral It may contain at least some of fatty oils (medium-chain triglyceride (MCT) oil), palm oil, soybean oil, and sunflower oil.
  • MCT medium-chain triglyceride
  • the phospholipids included in the shell formed on the outer surface of the ultrasound-sensitive drug delivery vehicle 1000 according to an embodiment of the present invention may include at least some of DPPC, DPPA, DSPE-mPEG-2000, and cholesterol.
  • the present invention is not limited to this, and the phospholipids included in the shell formed on the outer surface of the ultrasound-sensitive drug delivery system 1000 according to an embodiment of the present invention are phosphatidylcholine-based materials (HSPC, DEPC, DOPC and DMPC, etc.), DMPA-NA, DPPA-Na, DOPA-Na, DSPE, DSPE-mPEG, DSPE-mPEG-2000-Na, DSPE-mPEG-5000-Na, DSPE-Maleimide PEG-2000-Na It may include some.
  • the drug-ion conjugate can be obtained by dissolving the drug-ion conjugate in the drug-supporting oil, and the ultrasound-sensitive drug delivery system (1000) can be produced using the drug-ion conjugate-supporting oil, inert gas, and phospholipid. You can.
  • the drug-ion conjugate-supporting oil can be obtained by centrifuging the drug-supporting oil in which the drug-ion conjugate is dissolved to remove the insoluble drug-ion conjugate that is not dissolved in the drug-supporting oil among the drug-ion conjugates. there is.
  • an insoluble drug-ion conjugate refers to an insoluble drug-ion conjugate that exceeds the solubility of the drug-ion conjugate in the drug-supporting oil and is no longer soluble in the drug-supporting oil when an excessive amount of the drug-ion conjugate is added to the drug-supporting oil. It may refer to the portion of the drug-ion conjugate in a saturated state that is not saturated.
  • the ultrasound-sensitive drug delivery system 1000 can be produced by mechanically mixing a mixture containing the drug-ion conjugate carrying oil, inert gas, and phospholipid.
  • the diameter of the ultrasound-sensitive drug delivery system 1000 according to an embodiment of the present invention produced through the above process may be 100 nm to 2 um.
  • the present invention is not limited to this, and the size of the ultrasonic-sensitive drug delivery vehicle 1000 may be determined by changing the rpm value of mechanical mixing or selecting an oil with a different viscosity.
  • the shell 100 formed on the outside of the ultrasound-sensitive drug delivery system 1000 is in the form of a phospholipid single layer.
  • the interior of the ultrasound-sensitive drug delivery vehicle including a shell formed as a single layer, as shown in FIG. 1, becomes hydrophobic.
  • the solubility in water is more than 10mg/mL, while the solubility in oil is less than 100ug/mL, so the mixture containing doxorubicin, inert gas, and phospholipids is mixed mechanically. Even if microbubbles containing a shell formed of a phospholipid monolayer were generated, doxorubicin was not present or only a very small amount was present inside the microbubbles thus created.
  • an ionic conjugate is formed for a hydrophilic drug and effectively dissolved in the drug-supporting oil to produce drug-ion conjugate-supporting oil, and the drug-ion conjugate-supporting oil thus produced is It has the advantage of being able to be mounted in large quantities inside a shell formed of a single layer of phospholipids.
  • the solubility in water is greatly reduced (e.g., 10ug/mL or less), while the solubility in oil is greatly increased (e.g., 10mg/mL or more). There is an effect.
  • the oil in which the hydrophobic drug is dissolved can be loaded into an ultrasonic-sensitive drug delivery system.
  • hydrophobic drug is loaded onto the ultrasound-sensitive drug carrier without dissolving the hydrophobic drug in oil, an excessive amount of the hydrophobic drug loaded on the ultrasound-sensitive drug carrier may be released before the ultrasonic wave is irradiated to the ultrasound-sensitive drug carrier. Problems may arise.
  • an ultrasonic-sensitive drug carrier is produced by dissolving a hydrophobic drug in oil and then performing mechanical mixing on a vial containing a mixture of the oil in which the hydrophobic drug is dissolved, an inert gas, and an aqueous phospholipid solution. You may.
  • specific drugs e.g., doxorubicin, etc.
  • specific acid compounds e.g., nonanoic acid, palmitic acid, oleic acid, etc.
  • oils for carrying specific drugs e.g., MCT oil, soybean oil, etc.
  • specific inert gases e.g., MCT oil, soybean oil, etc.
  • specific phospholipids e.g., DPPC, DPPA, and cholesterol
  • doxorubicin ion conjugate 50 mg can be dispersed in 10 mL of oil (e.g., MCT oil or soybean oil), and then the doxorubicin ion conjugate can be dissolved using an ultrasonic cleaner at 40 degrees Celsius for 1 hour.
  • oil e.g., MCT oil or soybean oil
  • the oil in which the doxorubicin ion conjugate is dissolved i.e., the oil carrying the drug-ion conjugate
  • the oil carrying the drug-ion conjugate is centrifuged using a centrifuge to form the doxorubicin ion conjugate that is not dissolved in the oil (i.e., the insoluble drug-ion conjugate).
  • an emulsion i.e., ultrasound-sensitive drug carrier
  • an emulsion can be created by mechanically mixing (i) an aqueous phospholipid solution, (ii) oil in which the doxorubicin ion conjugate is dissolved, and (iii) perfluorohexane added to a glass vial.
  • an aqueous phospholipid solution i.e., oil in which the doxorubicin ion conjugate is dissolved
  • perfluorohexane added to a glass vial.
  • the interior of the ultrasonic-sensitive drug delivery vehicle 1000 is (i) a space occupied by the drug-bearing oil in which the doxorubicin ion conjugate, photographed as green, is dissolved, and (ii) a space occupied by a drug-bearing oil in which the doxorubicin ion conjugate, photographed as green, is dissolved. It can be seen that it is divided into a space occupied by the inert gas photographed.
  • Figure 3c shows the results of taking cross-sections of the ultrasound-sensitive drug delivery system 1000 according to an embodiment of the present invention at various depths.
  • Figure 3d shows the diameter distribution (intensity) of the ultrasound-sensitive drug delivery system 1000 according to an embodiment of the present invention.
  • the diameter of the ultrasound-sensitive drug delivery system 1000 according to an embodiment of the present invention is approximately 100nm to 2um, the average diameter is 771.1nm, and the dispersion degree is 0.395.
  • large ultrasound-sensitive drug carriers larger than 8 ⁇ m which is a size that can cause complications in blood vessels, are not produced.
  • the ultrasound-sensitive drug delivery system 1000 is irradiated using an ultrasonic irradiation device (transducer). You can check the environment in which ultrasonic waves are applied to (1000) and photographed with an imaging device.
  • ultrasonic irradiation device transducer
  • FIGS. 5D and 5E it can be seen that a significant portion of the ultrasound-sensitive drug delivery system 1000 was destroyed after irradiation with ultrasound, and through this, the ultrasound-sensitive drug delivery system 1000 according to an embodiment of the present invention. It can be seen that shows high responsiveness to ultrasonic energy.
  • an ultrasound-sensitive drug delivery system is produced by mixing oil (ii) inert gas and (iii) phospholipid aqueous solution in which the doxorubicin ion conjugate is dissolved, followed by mechanical mixing at 4500 rpm for 45 seconds using a vial mixer. After injecting (1000) into a blood vessel, it can be confirmed that the doxorubicin contained within the ultrasound-sensitive drug delivery system (1000) is effectively delivered to the target site by irradiating ultrasound to the target site.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법에 있어서, (a) 산(acid) 화합물 및 상기 약물을 이용하여 약물-이온 결합체를 획득하는 단계; 및 (b) 상기 약물-이온 결합체, 약물 담지용 오일, 불활성 가스 및 인지질을 이용하여 상기 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 단계;를 포함하는 방법 및 이를 이용하여 생성되는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.

Description

약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 초음파 감응형 약물전달체
본 발명은 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 약물전달체에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 약물을 효과적으로 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 초음파 감응형 약물전달체에 관한 것이다.
약물전달시스템(DDS: Drug Delivery System)은 약물의 부작용을 최소화하고 약물이 가지고 있는 효능 및 효과를 최적화하여 질병치료를 위하여 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달하기 위한 제형(dosage formulation)이라 할 수 있다.
이러한 약물전달시스템은 약물전달경로에 따라서 경피, 경구 또는 혈관을 통한 방법 등이 있다. 또한 마이크로 크기의 캡슐을 혈관에 도입하여 환부를 치료하는 약물전달시스템이 앞으로 꿈의 치료기술로서 각광을 받고 있다.
그리고 약물전달시스템의 기술 중에서 요소기술은 약물을 목적하는 환부에 정확히 타겟팅하는 기술과 환부에서의 약물방출을 제어하는 기술이라고 할 수 있다. 따라서 초음파와 초음파 감응형 약물전달체에 의한 표적약물전달 시스템은 이러한 문제점들을 해결할 수 있는 기술로서, 최근에 더욱 관심을 모으고 있다.
특히, 초음파 조영제로 사용되는 미소기포는 초음파 에너지에 의해 공동화 현상(cavitation)이 발생하고 이 현상은 피부나 세포 내부로의 약물전달 효과를 증가시킨다는 연구 결과에 따라 미소기포의 막에 원하는 약물이나 수용체(receptor)를 리간드 결합(ligand binding)하여 약물을 인체에 전달하고자 하였다.
그러나, 이러한 방법은 막 표면에 약물을 결합시키므로, 미소기포가 타겟 위치까지 이동하는 중에 약물의 유실이 발생할 수 있어 약물 전달체의 역할을 완벽하게 수행할 수 없다는 한계가 있다. 또한, 많은 양의 약물을 탑재할 수 없다는 점에서 한계가 있다.
따라서, 상기 문제점들을 해결하기 위한 개선 방안이 요구되는 실정이다.
본 발명은 상술한 문제점을 모두 해결하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 약물이 초음파 감응형 약물전달체 내부에 탑재되도록 함으로써 외부 환경으로부터 약물을 보호하는 것을 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 유의한 약물 효과를 나타내기 위해 일정량 이상의 약물이 초음파 감응형 약물전달체에 탑재되도록 하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 초음파 에너지에 높은 반응성을 나타내어 초음파 에너지가 조사되는 표적 영역에서 약물이 효과적으로 전달되도록 하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 초음파 감응형 약물전달체에 탑재된 약물이 자연적으로 방출되지 않도록 함으로써 표적 영역에 약물이 집중적으로 전달되도록 하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 오일에 대한 친수성 약물의 용해도를 증가시킴으로써 일정량 이상의 친수성 약물이 초음파 감응형 약물전달체에 탑재되도록 하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
상기한 바와 같은 본 발명의 목적을 달성하고, 후술하는 본 발명의 특징적인 효과를 실현하기 위한, 본 발명의 특징적인 구성은 하기와 같다.
본 발명의 일 태양에 따르면, 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법에 있어서, (a) 산(acid) 화합물 및 상기 약물을 이용하여 약물-이온 결합체를 획득하는 단계; 및 (b) 상기 약물-이온 결합체, 약물 담지용 오일, 불활성 가스 및 인지질을 이용하여 상기 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 단계;를 포함하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 (a) 단계에서, 상기 약물이 용해된 약물 수용액에 상기 산 화합물을 추가하여 약물-이온 결합체 침전물을 생성하고, 상기 약물-이온 결합체 침전물을 세척 및 감압 건조함으로써, 상기 약물-이온 결합체를 획득하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 (a) 단계에서, 상기 약물 수용액에 탄산수소 나트륨 수용액을 추가한 후, 상기 산 화합물을 상기 약물 수용액에 추가하여 상기 약물-이온 결합체 침전물을 생성하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 (b) 단계에서, 상기 약물-이온 결합체를 상기 약물 담지용 오일에 용해시켜 약물-이온 결합체 담지 오일을 획득한 후, 상기 약물-이온 결합체 담지 오일, 상기 불활성 가스 및 상기 인지질을 이용하여 상기 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 (b) 단계에서, 상기 약물-이온 결합체가 용해된 상기 약물 담지용 오일을 원심분리하여 상기 약물-이온 결합체 중, 상기 약물 담지용 오일에 용해되지 않은 불용분 약물-이온 결합체를 제거함으로써 상기 약물-이온 결합체 담지 오일을 획득하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 약물은 친수성 약물인 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 약물은 안트라사이클린 계 항암제, 대사길항제 계 항암제 및 저메틸화 작용제 계 항암제 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 안트라사이클린 계 항암제는 다우노루비신, 독소루비신, 믹톡산트론, 에피루비신 및 카미노마이신 중 적어도 일부를 포함하고, 상기 대사길항제 계 항암제는 시타라빈을 포함하며, 상기 저메틸화 작용제 계 항암제는 아자시티딘 및 데시타빈 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 약물은 아미노기(NH2)를 포함하는 약물로서, 상기 약물이 용해된 약물 수용액에서 양성자화를 통해 상기 약물의 아미노기로부터 NH3+를 형성하고, 이에 상기 산 화합물을 추가하여 탈 양성자화를 통해 상기 산 화합물의 카복실기로부터 COO-를 형성한 후, 상기 약물과 상기 산 화합물을 이온 결합함으로써 상기 약물-이온 결합체를 획득하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 산 화합물은, 노난산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 팔미톨레인산, 스테아르산, 올레산, 리놀산, α-리놀레산, 엘레오스테아르산, β-리놀레산, γ-리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코센산, 도코사테트라엔산, 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 및 네르본산 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
일례로서, 상기 불활성 가스는, perfluoromethane, perfluoroethane, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluorooctane, decafluoropentane, perfluoro(2-methyl-3-pentanone), perfluorotributylamine, perfluoro-15-crown-5-ether, perfluoro-1,3-dimethylcyclohexane, perfluoromethylcyclopentane, perfluorodecalin, perfluoromethyldecalin, perfluoroperhydrobenzyltetralin, PERFECTA 및 sulfur hexafluoride 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체에 있어서, 산(acid) 화합물 및 상기 약물이 이용되어 획득되는 약물-이온 결합체; 상기 약물-이온 결합체를 담지하는 약물 담지용 오일; 불활성 가스; 및 인지질을 포함하는 쉘;을 포함하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 약물-이온 결합체는, 상기 약물이 용해된 약물 수용액에 상기 산 화합물이 추가되어 약물-이온 결합체 침전물이 생성된 후, 상기 약물-이온 결합체 침전물이 세척 및 감압 건조됨으로써 획득되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 약물-이온 결합체 침전물은, 상기 약물 수용액에 탄산수소 나트륨 수용액이 추가된 후, 상기 산 화합물이 상기 약물 수용액에 추가됨으로써 생성되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 초음파 감응형 약물전달체는, (i) 상기 약물-이온 결합체가 상기 약물 담지용 오일에 용해됨으로써 획득되는 약물-이온 결합체 담지 오일, (ii) 상기 불활성 가스 및 (iii) 상기 인지질이 이용되어 생성되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 약물-이온 결합체 담지 오일은, 상기 약물-이온 결합체가 용해된 상기 약물 담지용 오일이 원심분리되어 상기 약물-이온 결합체 중, 상기 약물 담지용 오일에 용해되지 않은 불용분 약물-이온 결합체가 제거됨으로써 획득되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 제12항에 있어서, 상기 약물은 친수성 약물인 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 약물은 안트라사이클린 계 항암제, 대사길항제 계 항암제 및 저메틸화 작용제 계 항암제 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 안트라사이클린 계 항암제는 다우노루비신, 독소루비신, 믹톡산트론, 에피루비신 및 카미노마이신 중 적어도 일부를 포함하고, 상기 대사길항제 계 항암제는 시타라빈을 포함하며, 상기 저메틸화 작용제 계 항암제는 아자시티딘 및 데시타빈 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 약물은 아미노기(NH2)를 포함하는 약물인 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 초음파 감응형 약물전달체의 사이즈는 100nm 내지 2um인 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 산 화합물은, 노난산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 팔미톨레인산, 스테아르산, 올레산, 리놀산, α-리놀레산, 엘레오스테아르산, β-리놀레산, γ-리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코센산, 도코사테트라엔산, 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 및 네르본산 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
일례로서, 상기 불활성 가스는, perfluoromethane, perfluoroethane, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluorooctane, decafluoropentane, perfluoro(2-methyl-3-pentanone), perfluorotributylamine, perfluoro-15-crown-5-ether, perfluoro-1,3-dimethylcyclohexane, perfluoromethylcyclopentane, perfluorodecalin, perfluoromethyldecalin, perfluoroperhydrobenzyltetralin, PERFECTA 및 sulfur hexafluoride 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체가 개시된다.
본 발명은 약물이 초음파 감응형 약물전달체 내부에 탑재되도록 함으로써 외부 환경으로부터 약물을 보호하는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 유의한 약물 효과를 나타내기 위해 일정량 이상의 약물이 초음파 감응형 약물전달체에 탑재되도록 하는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 초음파 에너지에 높은 반응성을 나타내어 초음파 에너지가 조사되는 표적 영역에서 약물이 효과적으로 전달되도록 하는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 초음파 감응형 약물전달체에 탑재된 약물이 자연적으로 방출되지 않도록 함으로써 표적 영역에 약물이 집중적으로 전달되도록 하는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 오일에 대한 친수성 약물의 용해도를 증가시킴으로써 일정량 이상의 친수성 약물이 초음파 감응형 약물전달체에 탑재되도록 하는 효과가 있다.
본 발명의 실시예의 설명에 이용되기 위하여 첨부된 아래 도면들은 본 발명의 실시예들 중 단지 일부일 뿐이며, 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자(이하 "통상의 기술자")에게 있어서는 발명적 작업이 이루어짐 없이 이 도면들에 기초하여 다른 도면들이 얻어질 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체를 개략적으로 도시한 것이고,
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체를 생성하기 위해 이용되는 약물-이온 결합체가 생성되는 과정을 개략적으로 도시한 것이고,
도 3a 내지 도 3d는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체의 구조를 관찰한 결과를 개략적으로 도시한 것이고,
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체에 약물이 탑재된 경우의 약물 방출률과 초음파 감응형 약물전달체에 약물이 탑재되지 않은 경우의 약물 방출률을 개략적으로 도시한 것이고,
도 5a 내지 도 5e는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체에 초음파를 조사한 결과를 개략적으로 도시한 것이고,
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체의 응용 예를 개략적으로 도시한 것이다.
후술하는 본 발명에 대한 상세한 설명은, 본 발명의 목적들, 기술적 해법들 및 장점들을 분명하게 하기 위하여 본 발명이 실시될 수 있는 특정 실시예를 예시로서 도시하는 첨부 도면을 참조한다. 이들 실시예는 통상의 기술자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분하도록 상세히 설명된다.
또한, 본 발명의 상세한 설명 및 청구항들에 걸쳐, "포함하다"라는 단어 및 그것의 변형은 다른 기술적 특징들, 부가물들, 구성요소들 또는 단계들을 제외하는 것으로 의도된 것이 아니다. 통상의 기술자에게 본 발명의 다른 목적들, 장점들 및 특성들이 일부는 본 설명서로부터, 그리고 일부는 본 발명의 실시로부터 드러날 것이다. 아래의 예시 및 도면은 실례로서 제공되며, 본 발명을 한정하는 것으로 의도된 것이 아니다.
더욱이 본 발명은 본 명세서에 표시된 실시예들의 모든 가능한 조합들을 망라한다. 본 발명의 다양한 실시예는 서로 다르지만 상호 배타적일 필요는 없음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 여기에 기재되어 있는 특정 형상, 구조 및 특성은 일 실시예에 관련하여 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 다른 실시예로 구현될 수 있다. 또한, 각각의 개시된 실시예 내의 개별 구성요소의 위치 또는 배치는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 변경될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 후술하는 상세한 설명은 한정적인 의미로서 취하려는 것이 아니며, 본 발명의 범위는, 적절하게 설명된다면, 그 청구항들이 주장하는 것과 균등한 모든 범위와 더불어 첨부된 청구항에 의해서만 한정된다. 도면에서 유사한 참조부호는 여러 측면에 걸쳐서 동일하거나 유사한 기능을 지칭한다.
이하, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 하기 위하여, 본 발명의 바람직한 실시예들에 관하여 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명하기로 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 개략적으로 도시한 것이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)는, 인지질을 포함하는 쉘(100)이 외면에 형성될 수 있으며, 불활성 가스(200) 및 약물-이온 결합체를 담지한 약물 담지용 오일(300)을 내부에 포함할 수 있다.
참고로, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)는, 초음파에 높은 반응도를 가지는 초음파 반응형 미소기포일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
이때, 약물은 친수성 약물일 수 있다. 여기서, 친수성 약물이란, 물에만 녹고 기름에는 전혀 녹지 않는 약물을 의미할 수도 있으나, 당연히 이에 한정되는 것은 아니며, 기름에 소량이 녹더라도 물에 더 잘 녹는 약물을 포함한다 할 것이다.
일례로, 약물은 안트라사이클린 계 항암제, 대사길항제 계 항암제 및 저메틸화 작용제 계 항암제 중 적어도 일부를 포함할 수 있다.
여기서, 안트라사이클린 계 항암제는 다우노루비신, 독소루비신, 믹톡산트론, 에피루비신 및 카미노마이신 중 적어도 일부를 포함할 수 있고, 대사길항제 계 항암제는 시타라빈을 포함할 수 있으며, 저메틸화 작용제 계 항암제는 아자시티딘 및 데시타빈 중 적어도 일부를 포함할 수 있다.
다른 예로, 약물은, 소수성 약물로서, 벤다무스틴, 부설판, 카무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 다카바진, 이포스파미드, 멜팔란, 프로카바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 아스파라기나제, 카페시타빈, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 플루다라빈, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 액티노마이신-D, 블레오마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신, 미토잔트론, 에토포시드, 도세탁셀, 이리노테칸, 파클리탁셀, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 알렘투자맙, 비씨지, 베바시주맙, 세툭시맙, 데노수맙, 엘로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 인터페론, 이필리무맙, 라파티닙, 파니투무맙, 리툭시맙, 수니티닙, 소라페닙, 템시롤리무스, 트라스투주맙, 클로드로네이트, 이반드론산, 파미드로네이트 및 졸레드론산 중 적어도 일부를 포함할 수 있다.
또한, 산(acid) 화합물 및 약물이 이용되어 약물-이온 결합체가 획득될 수 있다.
일례로, 약물이 용해된 약물 수용액에 산 화합물을 추가하여 약물-이온 결합체 침전물을 생성할 수 있다. 그리고, 약물-이온 결합체 침전물을 세척 및 감압 건조함으로써, 약물-이온 결합체를 획득할 수 있다.
이때, pH를 보정하기 위해, 약물 수용액에 탄산수소 나트륨 수용액을 추가한 후, 산 화합물을 약물 수용액에 추가하여 약물-이온 결합체 침전물을 생성할 수 있다.
이때, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 생성에 이용되는 산 화합물은, 지방산을 포함할 수 있으며, 가령, 노난산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 팔미톨레인산, 스테아르산, 올레산, 리놀산, α-리놀레산, 엘레오스테아르산, β-리놀레산, γ-리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코센산, 도코사테트라엔산, 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 및 네르본산 중 적어도 일부를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000) 내부에 포함되는 약물은 아미노기(NH2)를 포함하는 약물일 수 있다. 일례로, 약물의 아미노기(NH2)와 산 화합물의 카복실기(COOH)에 대해, 양성자와(protonation) 및 탈 양성자화(deprotonation)가 이루어진 결과, 약물과 산 화합물이 이온 결합하여 약물-이온 결합체가 획득될 수 있다.
아래에서는, 도 2을 참조하여, 약물-이온 결합체가 형성되는 과정에 대해 예시적으로 설명하기로 한다. 참고로, 설명의 편의상, 도 2에서는, 독소루비신, 탄산수소 나트륨 및 올레산을 이용하여 약물-이온 결합체로서 독소루비신 이온 결합체를 획득하는 경우에 대해 도시하고 있으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
도 2를 참조하면, 독소루비신 수용액에 탄산수소 나트륨 수용액을 추가하게 되면 양성자화(protonation)가 이루어지게 됨으로써 독소루비신의 아미노기(NH2)로부터 NH3+가 형성되고, 여기에 산 화합물(가령, 올레산)을 추가하게 되면, 탈 양성자화(deprotonation)가 이루어지게 됨으로써 올레산의 카복실기(COOH)로부터 COO-가 형성되며, 그에 따라 독소루비신과 올레산이 이온 결합하여 약물-이온 결합체로서 독소루비신 이온 결합체가 획득되는 것을 확인할 수 있다.
그리고, 약물-이온 결합체, 약물 담지용 오일, 불활성 가스 및 인지질을 이용하여 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성할 수 있다.
참고로, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성하기 위해 이용되는 불활성 가스는 퍼플루오로카본 계열의 가스(가령, perfluoromethane, perfluoroethane, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluorooctane, decafluoropentane, perfluoro(2-methyl-3-pentanone), perfluorotributylamine, perfluoro-15-crown-5-ether, perfluoro-1,3-dimethylcyclohexane, perfluoromethylcyclopentane, perfluorodecalin, perfluoromethyldecalin, perfluoroperhydrobenzyltetralin, PERFECTA 등), sulfur hexafluoride 및 air 중 적어도 일부를 포함할 수 있다. 참고로, 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 포함되는 불활성 가스는 액체 상태일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 기체 상태일 수도 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 포함되는 약물 담지용 오일은, 아몬드 오일(almond oil), 살구 오일(apricot oil), 아보카도 오일(avocado oil), 카놀라 오일(canola oil), 피마자 오일(castor oil), 코코넛 오일(coconut oil), 코코아 오일(cocoa oil), 옥수수 오일(corn oil), 목화씨 오일(cottonseed oil), 아마인 오일(linseed oil), 중쇄 중성지방 오일(medium-chain triglyceride (MCT) oil), 팜 오일(palm oil), 콩 오일(soybean oil), 해바라기 오일(sunflower oil) 중 적어도 일부를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 외면에 형성되는 쉘에 포함되는 인지질은, DPPC, DPPA, DSPE-mPEG-2000, 콜레스테롤 중 적어도 일부를 포함할 수 있다. 다만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 외면에 형성되는 쉘에 포함되는 인지질은 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholine) 계열의 물질(HSPC, DEPC, DOPC 및 DMPC 등), DMPA-NA, DPPA-Na, DOPA-Na, DSPE, DSPE-mPEG, DSPE-mPEG-2000-Na, DSPE-mPEG-5000-Na, DSPE-Maleimide PEG-2000-Na 중 적어도 일부를 포함할 수 있다.
일례로, 약물-이온 결합체를 약물 담지용 오일에 용해시킴으로써 약물-이온 결합체 담지 오일을 획득하고, 약물-이온 결합체 담지 오일, 불활성 가스 및 인지질을 이용하여 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성할 수 있다.
이때, 약물-이온 결합체가 용해된 약물 담지용 오일을 원심분리하여 약물-이온 결합체 중, 약물 담지용 오일에 용해되지 않은 불용분 약물-이온 결합체를 제거함으로써 약물-이온 결합체 담지 오일을 획득할 수 있다.
참고로, 불용분 약물-이온 결합체란, 약물-이온 결합체의 약물 담지용 오일에 대한 용해도를 초과하여 약물-이온 결합체를 약물 담지용 오일에 과량으로 투입함에 따라, 약물 담지용 오일에 더 이상 용해되지 않는 포화 상태의 약물-이온 결합체 부분을 의미할 수 있다.
그리고, 약물-이온 결합체 담지 오일, 불활성 가스 및 인지질이 포함된 혼합물을 기계적 믹싱함으로써 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성할 수 있다.
위와 같은 과정을 통해 생성되는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 직경은 100nm 내지 2um일 수 있다. 다만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 기계적 믹싱의 rpm 수치를 변경하거나, 다른 점도를 가지는 오일을 선택함에 따라 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 사이즈가 결정될 수 있다.
한편, 도 1을 다시 참조하면, 초음파 감응형 약물전달체(1000) 외부에 형성되는 쉘(100)은 인지질 단일층(single layer) 형태인 것을 확인할 수 있다.
참고로, 인지질의 머리 부분은 친수성, 꼬리 부분은 소수성의 성질을 가지므로, 도 1에서 도시하는 바와 같이 단일층으로 형성된 쉘을 포함하는 초음파 감응형 약물전달체의 내부는 소수성을 띄게 된다.
따라서, 종래에는, 인지질 단일층으로 형성된 쉘을 포함하는 초음파 감응형 약물전달체에 친수성 약물을 탑재할 수 없었다.
예를 들어, 친수성 약물 중 하나인 독소루비신의 경우, 물에 대한 용해도는 10mg/mL 이상인 반면에, 오일에 대한 용해도는 100ug/mL 이하이므로, 독소루비신, 불활성 가스 및 인지질이 포함된 혼합물을 기계적 믹싱하여 인지질 단일층으로 형성된 쉘을 포함하는 미소기포를 생성하더라도, 이렇게 생성된 미소기포 내부에는 독소루비신이 존재하지 않거나, 극소량만 존재하였다.
반면에, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 친수성 약물에 대해 이온 결합체를 형성하여 약물 담지용 오일에 효과적으로 용해시킴으로써 약물-이온 결합체 담지 오일을 생성하게 되며, 이렇게 생성된 약물-이온 결합체 담지 오일은 인지질 단일층으로 형성된 쉘 내부에 대량으로 탑재가 가능한 장점이 있다.
참고로, 독소루비신 이온 결합체의 경우, 독소루비신의 용해도와 비교하여, 물에 대한 용해도는 크게 감소(가령, 10ug/mL 이하)하는 반면에, 오일에 대한 용해도는 크게 증가(가령, 10mg/mL 이상)하는 효과가 있다.
한편, 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 소수성 약물을 오일에 용해한 후, 소수성 약물이 용해된 오일을 초음파 감응형 약물전달체에 탑재할 수 있다.
만약, 소수성 약물을 오일에 용해하지 않고, 소수성 약물을 초음파 감응형 약물전달체에 그대로 탑재할 경우, 초음파 감응형 약물전달체에 초음파를 조사하기도 전에 초음파 감응형 약물전달체에 탑재된 소수성 약물이 과량 방출되는 문제가 발생할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 소수성 약물을 오일에 용해시킨 후, 소수성 약물이 용해된 오일, 불활성 가스 및 인지질 수용액이 혼합된 바이알에 대해 기계적 믹싱을 수행함으로써 초음파 감응형 약물전달체를 생성할 수도 있다.
한편, 아래에서는, 특정 약물(가령, 독소루비신 등), 특정 산 화합물(가령, 노난산, 팔미트산, 올레산 등), 특정 약물 담지용 오일(가령, MCT oil, soybean oil 등), 특정 불활성 가스(가령, 퍼플루오로헥산) 및 특정 인지질(가령, DPPC, DPPA 및 콜레스테롤 등)을 이용하여 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성하는 과정에 대해 설명하기로 한다.
다만, 아래에서 설명하는 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 생성 과정은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 통상의 기술자는 과도한 노력을 기울이지 않고도, 앞서 설명했던 다른 약물, 다른 산 화합물, 다른 약물 담지용 오일, 다른 불활성 가스 및 다른 인지질의 조합을 이용하여 본 발명에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성하는 방식을 쉽게 이해할 수 있을 것이다.
참고로, 아래에서 설명하는 초음파 감응형 약물전달체는, 초음파에 높은 반응도를 가지는 초음파 반응형 미소기포일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
일례로, 50mg의 독소루비신 염산염(doxorubicin hydrochloride)를 50mL의 유리 바이알(vial)에 넣은 뒤, 10mL의 증류수를 추가하여, 5mg/mL의 농도의 독소루비신 수용액을 생성할 수 있다.
그리고, 50mg/mL 농도의 탄산수소 나트륨(염화물) 수용액 2mL를 5mg/mL의 농도의 독소루비신 수용액에 천천히 추가하여 교반할 수 있다. 이와 같은 과정을 통해 pH 보정이 수행될 수 있다.
그리고, 0.5g의 산 화합물(가령, 노난산, 팔미트산 및 올레산 중 어느 하나)을 10mL의 에탄올에 희석한 후, 희석된 산 화합물을 독소루비신 수용액에 천천히 추가한 뒤, 상온에서 30분동안 교반하여 침전물(즉, 약물-이온 결합체 침전물로서 독소루비신 이온 결합체 침전물)을 형성할 수 있다.
그리고, 증류수를 이용하여 독소루비신 이온 결합체 침전물을 세척한 후, 상온에서 감압 건조함으로써 독소루비신 이온 결합체를 획득할 수 있다.
그리고, 독소루비신 이온 결합체 50mg을 10mL의 오일(가령, MCT oil 또는 soybean oil)에 분산시킨 후, 섭씨 40도에서 1시간 동안 초음파 세척기를 이용하여 독소루비신 이온 결합체의 용해를 진행할 수 있다.
그리고, 독소루비신 이온 결합체가 용해된 오일(즉, 약물-이온 결합체 담지 오일)에 대하여, 원심분리기를 이용하여 원심분리를 수행함으로써, 오일에 용해되지 않은 독소루비신 이온 결합체(즉, 불용분 약물-이온 결합체)를 제거할 수 있다.
한편, (i) 0.2g의 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycerol-3-phosphocholine (DPPC), (ii) 0.02 mg의 diphenylphosphoryl azide (DPPA) 및 (iii) 0.035 mg의 cholesterol을 30mL의 프로필렌 글리콜(propylene glycol)에 분산시킨 뒤 볼텍싱(vortexing) 및 초음파 처리(sonication)(가령, 섭씨 40℃에서 1시간가량 bath sonicator를 이용한 초음파 처리)를 통해 용해를 진행할 수 있다.
그리고, DPPC, DPPA 및 cholesterol이 용해된 인지질 수용액에 70mL의 증류수를 추가함으로써, 초음파 감응형 약물전달체(1000) 제조에 이용되는 인지질 수용액을 획득할 수 있다. 참고로, 인지질 수용액에 대한 냉장 보관 온도는 섭씨 4도일 수 있다.
그리고, (i) 인지질 수용액 1.8mL, (ii) 독소루비신 이온 결합체가 용해된 오일 0.1mL 및 (iii) 퍼플루오로헥산(perfluorohexane) 0.1mL을 2mL의 유리 바이알에 순차적으로 투입할 수 있다.
그리고, 유리 바이알에 투입된 (i) 인지질 수용액, (ii) 독소루비신 이온 결합체가 용해된 오일 및 (iii) 퍼플루오로헥산을 기계적 믹싱함으로써 에멀전(즉, 초음파 감응형 약물전달체)을 생성할 수 있다. 참고로, (i) 바이알 믹서를 사용할 경우 4500rpm으로 45초간, (ii) 호모게나이저(homogenizer)를 사용할 경우 35000rpm으로 5분간 기계적 믹싱을 수행함으로써 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 생성할 수 있다.
한편, 아래에서는, 도 3a 내지 도 3d를 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의해 생성된 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 촬영한 결과 및 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 사이즈를 확인하기로 한다.
먼저, 도 3a 및 도 3b를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의해 생성된 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 내부 모습을 확인할 수 있는데, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 내부가 초승달 모양으로 구획된 것을 확인할 수 있다.
특히, 도 3b를 참조하면, 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 내부는 (i) 초록색을 띄는 것으로 촬영된 독소루비신 이온 결합체가 용해된 약물 담지용 오일이 점유하는 공간 및 (ii) 검은색을 띄는 것으로 촬영된 불활성 가스가 점유하는 공간으로 구획된 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 3a 및 도 3b를 통해, 불활성 가스가 초음파 감응형 약물전달체(1000) 내부의 특정 위치에 고정된 것을 확인할 수 있다. 만약, 불활성 가스가 초음파 감응형 약물전달체 내부의 특정 위치에 고정되지 않고, 초음파 감응형 약물전달체 내에서 자유롭게 유동한다면, 도 3a 및 도 3b에서 도시하는 바와 같은 초승달 모양의 구획 형태를 나타내지 않을 것이다.
이처럼, 불활성 가스가 초음파 감응형 약물전달체 내부의 특정 위치에 고정되면, 불활성 가스의 무게에 따라 초음파 감응형 약물전달체의 정렬 방향이 결정될 수 있으며, 초음파 감응형 약물전달체의 정렬 방향을 고려하여 초음파를 조사함으로써 더욱 효과적인 캐비테이션 효과를 발생시킬 수 있다.
한편, 도 3c는, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 단면을 다양한 깊이에 따라 촬영한 결과를 나타낸다.
또한, 도 3d는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 직경 분포도(intensity)를 나타낸다. 도 3d를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 직경은 대략 100nm 내지 2um의 분포를 나타내고, 평균 직경은 771.1nm이며, 분산도는 0.395인 것을 확인할 수 있다. 즉, 혈관에서 문제(complication)을 발생시킬 수 있는 사이즈인 8um 이상의 거대한 초음파 감응형 약물전달체가 생성되지 않는 것을 확인할 수 있다.
한편, 도 4는 (i) 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 초음파가 조사되지 않을 경우의 약물 방출률, (ii) 독소루비신 이온 결합체가 용해된 MCT 오일에 대한 약물 방출률 및 (iii) MCT 오일에 용해되지 않은 독소루비신에 대한 약물 방출률을 개략적으로 도시하고 있다.
참고로, 도 4는, 3개의 멤브레인 튜브(membrane tube) 각각에 (i) 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(즉, 독소루비신 이온 결합체를 내부에 탑재한 초음파 감응형 약물전달체), (ii) 독소루비신 이온 결합체가 용해된 MCT 오일(즉, 초음파 감응형 약물전달체에 탑재되지 않은 상태임) 및 (iii) MCT 오일에 용해되지 않은 독소루비신(즉, 초음파 감응형 약물전달체에 탑재되지 않은 상태임) 각각을 투입한 후, 생체 환경과 비슷한 성질을 가지는 미디어에 각각의 멤브레인 튜브를 담가 놓은 상태에서 각각의 경우에 대한 약물 방출률을 측정한 결과를 나타낸다.
도 4를 참조하면, MCT 오일에 용해되지 않은 독소루비신의 경우, 삼투압 현상으로 인해 멤브레인 튜브로부터 미디어로 1분 만에 30% 가까이 약물이 방출되었으며, 5분이 경과한 이우에는 60% 이상의 약물이 방출된 것을 확인할 수 있다.
또한, 독소루비신 이온 결합체가 용해된 MCT 오일의 경우, MCT 오일에 용해되지 않은 독소루비신보다 약물 방출률이 낮기는 하지만, 초음파 감응형 약물전달체에 독소루비신 이온 결합체가 탑재된 경우보다 약물이 더 많이 방출되는 것을 확인할 수 있다.
이처럼, 약물 방출률이 높을 경우, 약물을 대상체에 주입하더라도, 약물이 타겟 부위에 도달하기도 전에 삼투압 현상 등으로 인해 혈관에서 주변 조직으로 방출되어 버리므로, 원하는 타이밍에 원하는 부위로 약물을 효과적으로 전달하는 것이 어려운 문제점이 존재한다.
반면에, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 경우, 상기 두 경우에 비해, 현저하게 낮은 약물 방출률을 나타내는 것을 확인할 수 있다. 이는, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 대상체에 주입할 경우, 약물이 타겟 부위에 도달하기 전에 유실되는 양을 최소화하고, 원하는 타이밍에 원하는 부위로 약물을 효과적으로 전달할 수 있는 것을 의미한다.
한편, 도 5a 내지 도 5e는 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)의 초음파 에너지에 대한 반응성을 확인하기 위해 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 초음파를 조사한 결과를 개략적으로 도시한 것이다.
먼저, 도 5a를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 실리콘 튜브(silicone tube)에 적용한 상태에서, 초음파 조사 장치(transducer)를 이용하여 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 초음파를 적용하고, 이를 이미지 장치(imaging device)로 촬영하는 환경을 확인할 수 있다.
또한, 도 5b는, 도 5a에 도시된 이미지 장치로 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 촬영한 결과를 도시하고 있다. 도 5b를 참조하면, 초음파 조사 시간이 길어질수록, 4개의 이미지의 가운데 영역(즉, 초음파 감응형 약물전달체가 위치하는 부분이 촬영된 영역)이 점점 어두워지는 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 5c는, (i) 초음파가 조사되는 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 대한 이미지의 밝기 및 (ii) 초음파가 조사되지 않은 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 대한 이미지의 밝기를 도시하고 있다. 참고로, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)는 초음파 에너지에 높은 반응성을 보이므로, 초음파가 조사될 경우, 초음파 감응형 약물전달체(1000)는 cavitation 효과에 의해 파괴되며 약물을 방출하게 된다. 도 5c를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 초음파가 조사된 경우(US)의 이미지 밝기가, 초음파가 조사되지 않은 경우의 이미지 밝기보다 매우 낮은 것을 확인할 수 있으며, 이를 통해, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)가 초음파 에너지에 높은 반응성을 보인다는 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 5d는 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 초음파를 조사하기 전에 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 촬영한 이미지이고, 도 5e는 초음파 감응형 약물전달체(1000)에 초음파를 조사한 이후에 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 촬영한 이미지를 나타낸다.
도 5d 및 도 5e를 참조하면, 초음파를 조사한 이후에 초음파 감응형 약물전달체(1000) 상당수가 파괴된 것을 확인할 수 있으며, 이를 통해, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)가 초음파 에너지에 높은 반응성을 보인다는 것을 알 수 있다.
한편, 아래에서는, 도 6을 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 이용하여 약물을 효과적으로 전달하는 방법에 대해서 설명하기로 한다.
도 6을 참조하면, 독소루비신 이온 결합체가 용해된 오일 (ii) 불활성 가스 및 (iii) 인지질 수용액을 혼합한 후, 바이알 믹서를 사용하여 4500rpm으로 45초간 기계적 믹싱을 수행함으로써 생성된 초음파 감응형 약물전달체(1000)를 혈관에 주입한 후, 타겟 부위에 초음파를 조사함으로써 초음파 감응형 약물전달체(1000) 내부에 포함된 독소루비신이 효과적으로 타겟 부위에 전달되는 것을 확인할 수 있다.
이상에서 본 발명이 구체적인 구성요소 등과 같은 특정 사항들과 한정된 실시예 및 도면에 의해 설명되었으나, 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 본 발명이 상기 실시예들에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형을 꾀할 수 있다.
따라서, 본 발명의 사상은 상기 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니 되며, 후술하는 특허청구범위뿐만 아니라 이 특허청구범위와 균등하게 또는 등가적으로 변형된 모든 것들은 본 발명의 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.

Claims (23)

  1. 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법에 있어서,
    (a) 산(acid) 화합물 및 상기 약물을 이용하여 약물-이온 결합체를 획득하는 단계; 및
    (b) 상기 약물-이온 결합체, 약물 담지용 오일, 불활성 가스 및 인지질을 이용하여 상기 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 단계;
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서,
    상기 약물이 용해된 약물 수용액에 상기 산 화합물을 추가하여 약물-이온 결합체 침전물을 생성하고, 상기 약물-이온 결합체 침전물을 세척 및 감압 건조함으로써, 상기 약물-이온 결합체를 획득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서,
    상기 약물 수용액에 탄산수소 나트륨 수용액을 추가한 후, 상기 산 화합물을 상기 약물 수용액에 추가하여 상기 약물-이온 결합체 침전물을 생성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 (b) 단계에서,
    상기 약물-이온 결합체를 상기 약물 담지용 오일에 용해시켜 약물-이온 결합체 담지 오일을 획득한 후, 상기 약물-이온 결합체 담지 오일, 상기 불활성 가스 및 상기 인지질을 이용하여 상기 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 (b) 단계에서,
    상기 약물-이온 결합체가 용해된 상기 약물 담지용 오일을 원심분리하여 상기 약물-이온 결합체 중, 상기 약물 담지용 오일에 용해되지 않은 불용분 약물-이온 결합체를 제거함으로써 상기 약물-이온 결합체 담지 오일을 획득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약물은 친수성 약물인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 약물은 안트라사이클린 계 항암제, 대사길항제 계 항암제 및 저메틸화 작용제 계 항암제 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 안트라사이클린 계 항암제는 다우노루비신, 독소루비신, 믹톡산트론, 에피루비신 및 카미노마이신 중 적어도 일부를 포함하고,
    상기 대사길항제 계 항암제는 시타라빈을 포함하며,
    상기 저메틸화 작용제 계 항암제는 아자시티딘 및 데시타빈 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서,
    상기 약물은 아미노기(NH2)를 포함하는 약물로서,
    상기 약물이 용해된 약물 수용액에서 양성자화를 통해 상기 약물의 아미노기로부터 NH3+를 형성하고, 이에 상기 산 화합물을 추가하여 탈 양성자화를 통해 상기 산 화합물의 카복실기로부터 COO-를 형성한 후, 상기 약물과 상기 산 화합물을 이온 결합함으로써 상기 약물-이온 결합체를 획득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 산 화합물은, 노난산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 팔미톨레인산, 스테아르산, 올레산, 리놀산, α-리놀레산, 엘레오스테아르산, β-리놀레산, γ-리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코센산, 도코사테트라엔산, 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 및 네르본산 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 불활성 가스는, perfluoromethane, perfluoroethane, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluorooctane, decafluoropentane, perfluoro(2-methyl-3-pentanone), perfluorotributylamine, perfluoro-15-crown-5-ether, perfluoro-1,3-dimethylcyclohexane, perfluoromethylcyclopentane, perfluorodecalin, perfluoromethyldecalin, perfluoroperhydrobenzyltetralin, PERFECTA 및 sulfur hexafluoride 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체에 있어서,
    산(acid) 화합물 및 상기 약물이 이용되어 획득되는 약물-이온 결합체;
    상기 약물-이온 결합체를 담지하는 약물 담지용 오일;
    불활성 가스; 및
    인지질을 포함하는 쉘;
    을 포함하는 초음파 감응형 약물전달체.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 약물-이온 결합체는, 상기 약물이 용해된 약물 수용액에 상기 산 화합물이 추가되어 약물-이온 결합체 침전물이 생성된 후, 상기 약물-이온 결합체 침전물이 세척 및 감압 건조됨으로써 획득되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 약물-이온 결합체 침전물은, 상기 약물 수용액에 탄산수소 나트륨 수용액이 추가된 후, 상기 산 화합물이 상기 약물 수용액에 추가됨으로써 생성되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 초음파 감응형 약물전달체는, (i) 상기 약물-이온 결합체가 상기 약물 담지용 오일에 용해됨으로써 획득되는 약물-이온 결합체 담지 오일, (ii) 상기 불활성 가스 및 (iii) 상기 인지질이 이용되어 생성되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 약물-이온 결합체 담지 오일은, 상기 약물-이온 결합체가 용해된 상기 약물 담지용 오일이 원심분리되어 상기 약물-이온 결합체 중, 상기 약물 담지용 오일에 용해되지 않은 불용분 약물-이온 결합체가 제거됨으로써 획득되는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  17. 제12항에 있어서,
    상기 약물은 친수성 약물인 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 약물은 안트라사이클린 계 항암제, 대사길항제 계 항암제 및 저메틸화 작용제 계 항암제 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 안트라사이클린 계 항암제는 다우노루비신, 독소루비신, 믹톡산트론, 에피루비신 및 카미노마이신 중 적어도 일부를 포함하고,
    상기 대사길항제 계 항암제는 시타라빈을 포함하며,
    상기 저메틸화 작용제 계 항암제는 아자시티딘 및 데시타빈 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  20. 제12항에 있어서,
    상기 약물은 아미노기(NH2)를 포함하는 약물인 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  21. 제12항에 있어서,
    상기 초음파 감응형 약물전달체의 사이즈는 100nm 내지 2um인 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  22. 제12항에 있어서,
    상기 산 화합물은, 노난산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 팔미톨레인산, 스테아르산, 올레산, 리놀산, α-리놀레산, 엘레오스테아르산, β-리놀레산, γ-리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코센산, 도코사테트라엔산, 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 및 네르본산 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
  23. 제12항에 있어서,
    상기 불활성 가스는, perfluoromethane, perfluoroethane, perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluorooctane, decafluoropentane, perfluoro(2-methyl-3-pentanone), perfluorotributylamine, perfluoro-15-crown-5-ether, perfluoro-1,3-dimethylcyclohexane, perfluoromethylcyclopentane, perfluorodecalin, perfluoromethyldecalin, perfluoroperhydrobenzyltetralin, PERFECTA 및 sulfur hexafluoride 중 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 감응형 약물전달체.
PCT/KR2023/004249 2022-06-20 2023-03-30 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 초음파 감응형 약물전달체 WO2023249211A1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020220075143A KR20230174082A (ko) 2022-06-20 2022-06-20 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 초음파 감응형 약물전달체
KR10-2022-0075143 2022-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023249211A1 true WO2023249211A1 (ko) 2023-12-28

Family

ID=89378375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2023/004249 WO2023249211A1 (ko) 2022-06-20 2023-03-30 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 초음파 감응형 약물전달체

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20230174082A (ko)
WO (1) WO2023249211A1 (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020000147A (ko) * 1999-03-09 2002-01-04 니겔 엘. 웹 지방산-항암제 결합체 및 그의 용도
US20020159952A1 (en) * 1997-05-13 2002-10-31 Unger Evan C. Novel acoustically active drug delivery systems
KR20030026047A (ko) * 2001-09-24 2003-03-31 한국과학기술원 칼시토닌을 함유한 경구투여용 나노입자의 제조방법
US20090098168A1 (en) * 2007-10-08 2009-04-16 The Regents Of The University Of California Multiple-layer microbubble liposphere drug delivery vehicle and system

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020159952A1 (en) * 1997-05-13 2002-10-31 Unger Evan C. Novel acoustically active drug delivery systems
KR20020000147A (ko) * 1999-03-09 2002-01-04 니겔 엘. 웹 지방산-항암제 결합체 및 그의 용도
KR20030026047A (ko) * 2001-09-24 2003-03-31 한국과학기술원 칼시토닌을 함유한 경구투여용 나노입자의 제조방법
US20090098168A1 (en) * 2007-10-08 2009-04-16 The Regents Of The University Of California Multiple-layer microbubble liposphere drug delivery vehicle and system

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHANG XUANMIAO, SUN XUN, LI JILONG, ZHANG XIAONING, GONG TAO, ZHANG ZHIRONG: "Lipid nanoemulsions loaded with doxorubicin-oleic acid ionic complex: characterization, in vitro and in vivo studies", PHARMAZIE, GOVI VERLAG PHARMAZEUTISCHER VERLAG GMBH, DE, vol. 66, no. 7, 1 July 2011 (2011-07-01), DE , pages 496 - 505, XP093121045, ISSN: 0031-7144, DOI: 10.1691/ph.2011.0379 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230174082A (ko) 2023-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7115565B2 (en) Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
ES2765240T3 (es) Nanopartículas poliméricas cargadas de fármaco y procedimientos de fabricación y uso de las mismas
RU2521228C2 (ru) Применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики
WO2014065513A1 (ko) 약물을 함유한 나노입자가 결합된 초음파 조영제 및 이의 제조방법
WO2013032207A1 (en) Sustained-release lipid pre-concentrate of pharmacologically active substance and pharmaceutical composition comprising the same
KR102146704B1 (ko) 사이클로스포린 A (CsA) 경피 및 피내 약물전달용 마이크로구조체
AU2013257608B2 (en) Depot formulations of a hydrophobic active ingredient and methods for preparation thereof
WO2019004669A2 (ko) 광감작제를 포함한 마이크로버블-나노입자 복합체 및 이를 포함하는 항암 치료제
JP2006514016A (ja) リポソーム処方物
TW201124425A (en) Parenteral formulations of gemcitabine derivatives
ES2355186T3 (es) Preparaciones de nanocápsulas para tratar enfermedades intraarticulares.
US20060257493A1 (en) Nanoparticulate delivery systems for treating multi-drug resistance
WO2023249211A1 (ko) 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 초음파 감응형 약물전달체
WO2002064132A2 (en) Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
BRPI0610077A2 (pt) tratamento, prevenção e atenuação de distúrbios pulmonares associados à quimioterapia ou radioterapia com compostos de vitamina d ativos ou miméticos destes
US9675555B2 (en) Liposome-encapsulated bicelles and use thereof in diluted systems
WO2024111825A1 (ko) 더블 에멀젼 구조의 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법
WO2024014704A1 (ko) 소수성 약물을 전달하기 위한 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 및 이를 이용한 초음파 감응형 약물전달체
WO2017150803A1 (ko) 에소메프라졸을 포함하는 제제
WO2017052255A1 (ko) 탁산계 약물 전달용 리포좀 및 이의 제조방법
WO2022045398A1 (ko) 에스터 결합으로 약물이 고정된 리간드를 함유하는 초음파 조영제를 활용한 초음파 유도 약물전달체
TW201735903A (zh) 基於酯化／皂化用於微酯體負載之方法
JP2023507322A (ja) がんの処置において有用なＴｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）アゴニストプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソーム組成物ならびにその方法
WO2021096542A1 (en) Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing ido antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
WO2022092390A1 (ko) 면역세포-나노리포좀 복합체 및 이의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23827331

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1