ES2355186T3

ES2355186T3 - Preparaciones de nanocápsulas para tratar enfermedades intraarticulares.

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Publication number: ES2355186T3
Application number: ES98941713T
Authority: ES
Inventors: Yu Imasato; Eiziro Horisawa; Satoko Kawazoe; Tsuyoshi Hirota; Jun Yamada; Yoshiaki Kawashima; Hirofumi Takeuchi; Hiromitsu Yamamoto
Original assignee: Maruho Co Ltd
Current assignee: Maruho Co Ltd
Priority date: 1997-09-05
Filing date: 1998-09-04
Publication date: 2011-03-23
Anticipated expiration: 2018-09-04
Also published as: WO1999012571A1; CA2302569A1; DE69841984D1; EP1010435B1; EP1010435A1; JP4272811B2; EP1010435A4

Abstract

Uso de i) una sustancia fisiológicamente activa seleccionada del grupo que consiste en un analgésico, un agente antiinflamatorio, un DMARD, un inhibidor de la degradación de cartílago, un inmunomodulador, un inmunosupresor, un agente antialérgico, un inhibidor de resorción ósea y un antioxidante, y ii) un polímero biocompatible que permite una liberación sostenida de la sustancia fisiológicamente activa, para la preparación de una nanocápsula para administración intra-articular para el tratamiento de un trastorno intraarticular, en el que las nanocápsulas tienen un diámetro de partícula promedio de 0,05 μm a 0,45 μm, donde: el analgésico se selecciona del grupo que consiste en metil salicilato, ácido flufenámico, sulpirina, morfina, petidina, tartrato de levorfanol, aspirina, fenacetina, sasapirina, salicilamida y sus sales; el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, triamcinolona, triamcinolona acetonida, halopredona, parametasona, hidrocortisona, prednisolona, metil prednisolona, betametasona y sus sales; y el DMARD se selecciona del grupo que consiste en auranofin, tiomalato sódico de oro, metotrexato, bucilamina, Dpenicilamina, lobenzarit disódico, actarit y sulfasalazina; y el inhibidor de la degradación de cartílago se selecciona del grupo que consiste en marimastat, TIMP, colagenasa, estromelisina, elastasa y catepsina G; y el inmunomodulador y el inmunosupresor se seleccionan del grupo que consiste en hidrato de tacrolimus; citosporina, azatioprina, hidrocloruro de gusperimus y mizoribina; y el agente antialérgico se selecciona del grupo que consiste en difenilhidramina, clorfeniramina, tripelenamina, metdilazina, clemizol, difenilpiralina, metoxifenamina, astemizol, amlexanox, ibudilast, ebastina, hidrocloruro de azelastina, hidrocloruro de ozagrel, oxatomida, cromoglicato sódico, seratrodast, tazanolast, terfenadina, tosilato de suplatast, tranilast, difumarato de emedastina, fumarato de ketotifen, hidrato de pranlukast, perimolast potásico, repirinast y sus sales, y el inhibidor de resorción ósea es ácido aminometilenbifosfórico, y donde la superficie de las nanocápsulas está recubierta con quitosano, pululano o dextrano que tiene un peso molecular de 2.000 a 200.000.

Description

CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere al uso de i) una sustancia fisiológicamente aceptable seleccionada del grupo que consiste en un analgésico, un agente antiinflamatorio, un medicamento antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD), un inhibidor de la 5 degradación de cartílago, un inmunomodulador, un inmunosupresor, un agente antialérgico, un inhibidor de resorción ósea y un antioxidante, y ii) un polímero biocompatible que permite una liberación sostenida de la sustancia fisiológicamente activa, para la preparación de una preparación de nanocápsulas para administración intramuscular para el tratamiento de un trastorno intra-articular, 10 en el que las nanocápsulas tienen un diámetro de partícula promedio de 0,05 µm a 0,45 µm donde: el analgésico se selecciona del grupo que consiste en metil salicilato, ácido flufenámico, sulpirina, morfina, petidina, tartrato de levorfanol, aspirina, fenacetina, sasapirina, salicilamida y sus sales; el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, triamcinolona, triamcinolona acetonida, halopredona, parametasona, hidrocortisona, prednisolona, metil prednisolona, betametasona y sus sales; 15 y el DMARD se selecciona del grupo que consiste en auranofin, tiomalato sódico de oro, metotrexato, bucilamina, D-penicilamina, lobenzarit disódico, actarit y sulfasalazina; y el inhibidor de la degradación de cartílago se selecciona del grupo que consiste en marimastat, TIMP, colagenasa, estromelisina, elastasa y catepsina G; y 20 el inmunomodulador y el inmunosupresor se seleccionan del grupo que consiste en hidrato de tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, hidrocloruro de gusperimus y mizoribina; y el agente antialérgico se selecciona del grupo que consiste en difenhidramina, clorfeniramina, tripelenamina, metdilazina, clemizol, difenilpiralina, metoxifenamina, astemizol, amlexanox, ibudilast, ebastina, hidrocloruro de azelastina, hidrocloruro de ozagrel, oxatomida, cromoglicato sódico, seratrodast, tazanolast, terfenadina, tosilato de 25 suplatast, tranilast, difumarato de emedastina, fumarato de ketotifen, hidrato de pranlukast, perimolast potásico, repirinast y sus sales, y el inhibidor de resorción ósea es ácido aminometilenbifosfórico, y donde la superficie de las nanocápsulas está cubierta con quitosano, pululano o dextrano que tiene un peso molecular de 2.000 a 200.000. ANTECEDENTES 30 Convencionalmente, como terapia para la artrosis que implica la artritis y la artritis reumatoidea, se conoce la terapia local de agentes antiinflamatorios inyectables eficaces contra estas enfermedades directamente en las cavidades articulares. Si bien dicha terapia posee la desventaja de provocar dolor a los pacientes en el momento de la inyección, la terapia tiene un efecto extremadamente bajo en todo el cuerpo y tiene la ventaja de ser un tratamiento local de los 35 sitios directos de dolor. Se ha demostrado que exhibe una eficacia farmacológica evidentemente superior que las terapias con medicamentos de administración oral. No obstante, ya que la terapia local se realiza con el uso de preparaciones para inyección (inyecciones) preparadas disolviendo o suspendiendo los medicamentos en disolución acuosa para inyección o en líquido oleoso para inyección, los medicamentos desaparecen rápidamente de las cavidades articulares que son los sitios de 40 administración. Además, en vista de la seguridad de los pacientes, un ciclo terapéutico dura aproximadamente una semana como máximo. Por consiguiente, se desea el desarrollo de preparaciones para inyección articular de liberación sostenida o de larga duración en vista de la duración del efecto y de la calidad de vida.

Por ejemplo, S. S. Davis et al. han propuesto un intento de administrar a articulaciones de rodilla de conejos un corticoide que es microencapsulado con el uso de albúmina de suero de conejo como vehículo de soporte (J.- Pharm. Pharmacol., 39, 290-295, (1987)). Esta referencia describe que si bien se cumple la prolongación de la eficacia del fármaco, deberían realizarse más estudios ya que las microcápsulas son absorbidas por los macrófagos debido a sus tamaños y causan daño a los tejidos debido a sus materiales, y demás. 5 Asimismo, Mizushima, Hoshi et. al. han desarrollado una diversidad de preparaciones suspendidas en esteroides (suspensiones de cristales de medicamentos) (Arzneim.-Forsch/Drug Res., 30,(I)., Núm. 2, (1980); Nippon Rinsho, 47, (6), 1302-1307, (1989.)). Se ha descrito que estas preparaciones presentan buenos resultados, proporcionando liberación sostenida de los medicamentos localmente. En especial, algunas de estas preparaciones se utilizan en situaciones médicas prácticas y tienen buena reputación como preparaciones que ofrecen una mejor 10 calidad de vida. Sin embargo, en el último tiempo un problema de dolor inducido por los cristales de estas preparaciones en las cavidades articulares está siendo especialmente considerado. Es decir, los medicamentos para el tratamiento también actúan como sustancias extrañas e inducen daño o dolor en los sitios articulares, permaneciendo en las cavidades articulares durante mucho tiempo sin disolverse. 15 La causa del dolor inducido por los cristales no está clara. Pero, ya que la inducción del dolor no se ha observado con tanta frecuencia con las preparaciones de disoluciones convencionales, se supone o se señala que las propiedades físico-químicas de las partículas de los medicamentos, es decir, el diámetro y la forma de las partículas y demás, se relacionan en gran medida con la inducción, además de las propiedades de las partículas de medicamentos en suspensiones, es decir, bioincompatibilidad de las partículas suspendidas, dosis y similares. A su 20 vez, se considera que la existencia prolongada de los cristales de medicamentos en las cavidades articulares también provoca daño acumulado al tejido. Bajo estas circunstancias, existe una necesidad cada vez mayor de una preparación para inyección articular segura que tenga una propiedad duradera y que no ocasione dolor a los pacientes. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 25 Los inventores de la presente invención han realizado estudios intensivos con el fin de desarrollar una preparación de larga duración para el tratamiento de la artritis, que no tenga el problema del dolor inducido por los cristales para reducir el dolor en un paciente. Es decir, los inventores han considerado que podría ser posible diseñar una preparación adecuada disponiendo una suspensión de partículas finas biocompatibles que contengan un medicamento en una cavidad 30 articular, y han realizado investigaciones sobre los siguientes factores necesarios: (1) una base biocompatible adecuada para constituir nanocápsulas que contengan un medicamento; (2) propiedades que las nanocápsulas deberían tener para evitar daño al tejido; (3) una fórmula de preparación adecuada para liberar los medicamentos desde las nanocápsulas continuamente; y similar, 35 finalmente lograr la presente invención que se refiere a una preparación segura que no ha existido hasta el momento y que puede exhibir una propiedad de larga duración y reducir el dolor de los pacientes. De acuerdo con la presente invención, se provee una preparación de nanocápsulas de administración intra-articular para el tratamiento de un trastorno intra-articular que comprende una sustancia fisiológicamente activa y un polímero biocompatible, permitiendo la liberación sostenida de la sustancia fisiológicamente activa. 40 BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 es una representación gráfica que muestra los resultados de la liberación de los medicamentos encapsulados contenidos en las preparaciones de acuerdo con la presente invención; La Fig. 2 es una representación gráfica que muestra cambios con el transcurso del tiempo en la cantidad de un medicamento que permanece en un saco de aire y la cantidad del medicamento eluido o disuelto en el saco de 45 aire cuando se administra una muestra que contiene las nanocápsulas (LA/GLA = 75/25, PM = 20,000) de acuerdo con la presente invención al saco de aire;

La Fig. 3 es una representación gráfica que muestra la inflamación articular de las rodillas con el tiempo después de una inyección de refuerzo en modelos de artritis adyuvante de conejo a los que se les administra una muestra que contiene las nanocápsulas (LA/GLA = 75/25, PM = 20,000) de acuerdo con la presente invención; y La Fig. 4 es una representación gráfica que muestra la temperatura de la piel superficial de las rodillas con el tiempo después de una inyección de refuerzo en modelos de artritis adyuvante de conejo a los que se les 5 administra una muestra que contiene las nanocápsulas (LA/GLA = 75/25, PM = 20,000) de acuerdo con la presente invención. MODO ÓPTIMO DE REALIZAR LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una preparación de nanocápsulas para administración intra-articular para el tratamiento de un trastorno intra-articular que comprende una sustancia fisiológicamente activa y un polímero 10 biocompatible que permite la liberación sostenida de la sustancia fisiológicamente activa. Las "nanocápsulas" de la presente invención son cápsulas finas del tamaño de un nanómetro cuyo diámetro de partícula promedio es 0,05 µm a 0,45 µm, usando la medición por el método de dispersión de luz dinámica y difracción de láser. La forma de las cápsulas es esférica o aproximadamente esférica. Con dicho tamaño y forma, es decir, donde las nanocápsulas son finas y esféricas, las nanocápsulas tienen un área de superficie más 15 pequeña que los cristales de medicamentos que en general varían en tamaño. Por ende, el reconocimiento por parte del organismo de las nanocápsulas en las cavidades articulares como sustancias extrañas debido a su tamaño y forma puede reducirse y pueden inhibirse diversas reacciones indeseadas que podrían provocar daño al tejido. Las nanocápsulas de la presente invención están compuestas básicamente por una sustancia fisiológicamente activa y un polímero biocompatible. Preferiblemente, se dispersan partículas finas de la sustancia 20 fisiológicamente activa en el polímero biocompatible, si se observa mediante un microscopio electrónico de barrido. No es un requisito que todas las partículas finas de la sustancia fisiológicamente activa se dispersen en el polímero biocompatible. Pero, ya que uno de los objetos principales es que la sustancia fisiológicamente activa sea liberada continuamente en el organismo estando nanoencapsulada, es preferible, desde este punto de vista, que las partículas finas de la sustancia fisiológicamente activa se dispersen en el polímero biocompatible, por lo menos 25 físicamente. La sustancia fisiológicamente activa de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en un analgésico, un agente antiinflamatorio, un DMARD, un inhibidor de la degradación de cartílago, un inmunomodulador, un inmunosupresor, un agente antialérgico, un inhibidor de resorción ósea y un antioxidante. El analgésico se selecciona del grupo que consiste en metil salicilato, ácido flufenámico, sulpirina, morfina, 30 petidina, tartrato de levorfanol, aspirina, fenacetina, sasapirina, salicilamida y sus sales. El agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, triamcinolona, triamcinolona acetonida, halopredona, parametasona, hidrocortisona, prednisolona, metil prednisolona y betametasona. El DMARD se selecciona del grupo que consiste en auranofin; tiomalato sódico de oro; metotrexato; 35 bucilamina; D-penicilamina; lobenzarit disódico; actarit; y sulfasalazina. El inhibidor de degradación de cartílago se selecciona del grupo que consiste en marimastat, TIMP, colagenasa, estromelisina, elastasa y catepsina G. El inmunomodulador y el inmunosupresor se seleccionan del grupo que consiste en hidrato de tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, hidrocloruro de gusperimus y mizoribina. 40 El agente antialérgico se selecciona del grupo que consiste en difenhidramina, clorfeniramina, tripelenamina, metdilazina, clemizol, difenilpiralina, metoxifenamina, astemizol, amlexanox, ibudilast, ebastina, hidrocloruro de azelastina, hidrocloruro de ozagrel, oxatomida, cromoglicato sódico, seratrodast, tazanolast, terfenadina, tosilato de suplatast, tranilast, difumarato de emedastina, fumarato de ketotifen, hidrato de pranlukast, pemirolast potásico, repirinast y sus sales. 45 El inhibidor de resorción ósea es ácido aminometilenbifosfórico.

Como los polímeros biocompatibles de la presente invención, se pueden mencionar los polímeros naturales o sintéticos conocidos. Preferiblemente, los polímeros son también biodegradables. Específicamente, se pueden mencionar los homopolímeros que comprenden ácido láctico, ácido glicólico, ácido butírico, ácido hidroxibutírico y ácido oxálico (por ejemplo, ácido poli-d,l-láctico, ácido poliglicólico, poli-β-hidroxibutilato (PHBA), poli-p-dioxano 50

(PDS), poliesteramida, poliéster de ácido oxálico, poli-ɛ-caprolactona, etc.); copolímeros (copolímero glicolida/L-láctido, copolímero PHBA/β-hidroxivalerato, etc.); mezcla de dos o más homopolímeros de los mismos; mezclas de homopolímeros y copolímeros de los mismos; mezclas de dos o más copolímeros de los mismos y similares. En cuanto a las sustancias ópticamente activas, se puede utilizar cualquier forma d, forma l y sus mezclas. Estos polímeros preferiblemente tienen un peso molecular de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 5 500.000, más preferiblemente aproximadamente 2.000 a aproximadamente 200.000, incluso más preferiblemente aproximadamente 5.000 a aproximadamente 100.000. Entre estos polímeros, es preferible usar el ácido poli-d,l-láctico, ácido poliglicólico o el copolímero de ácido d,l-láctico/ácido glicólico que tiene un peso molecular de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 200.000. En el caso de mezclas de homopolímero(s) y/o copolímero(s), en particular, se mezcla preferiblemente ácido poli-d,l-10 láctico que tiene un peso molecular de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 100.000 en una relación de aproximadamente 5% o más. Preferiblemente, las nanocápsulas de la presente invención contienen aproximadamente 0,01% a aproximadamente 75% (p/p), más preferiblemente aproximadamente 0,01% a aproximadamente 20% (p/p), de la sustancia fisiológicamente activa. 15 Las nanocápsulas de la presente invención se pueden preparar por diversos métodos que incluyen un método de difusión en disolvente (por ejemplo, la solicitud de patente japonesa abierta para inspección pública No. HEI 5(1993.)-58882), un método de separación de fases, un método de secado por inmersión, un método de secado por pulverización, un método de trituración por congelación, que son técnicas de microencapsulación conocidas. Entre estos métodos, se prefiere el método de difusión en disolvente (método en aceite o método en agua) y el 20 método de separación de fases. Además, en cuanto al método de difusión en disolvente, se puede determinar qué método seleccionar como apropiado entre el método de difusión de disolvente en aceite y el método de difusión de disolvente en agua dependiendo de la solubilidad de la sustancia fisiológicamente activa o similar. Por ejemplo, las nanocápsulas de la presente invención se pueden preparar por el método de difusión de disolvente en aceite (método O/O) de la siguiente manera: 25 Primero, la sustancia fisiológicamente activa y el polímero biocompatible y preferiblemente biodegradable se disuelven en un disolvente orgánico para preparar una disolución. Después el disolvente se añade con agitación a una fase oleosa en la cual tanto la sustancia fisiológicamente activa como el polímero son insolubles. Como disolventes orgánicos que se pueden utilizar aquí, por ejemplo, se pueden mencionar los alcoholes inferiores tales como etanol y metanol; 30 acetona, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo y líquidos en mezcla de los mismos. Entre estos disolventes, es preferible utilizar una mezcla de acetona y un alcohol inferior en una relación de la mezcla apropiada (por ejemplo, aproximadamente 50:1 a 1:1). Además, para la fase oleosa, es preferible utilizar un aceite cuya polaridad sea baja. Por ejemplo, se pueden mencionar hidrocarburos tales como parafina líquida y escualeno, mono, di o triglicéridos de ácidos grasos de cadena mediana (por ejemplo, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido laurílico, ácido 35 mirístico, etc.), ésteres de ácidos grasos de cadena media y alcoholes (por ejemplo, isopropil miristato, hexil laurato, hexildecil isoestearato,. etc.), alcoholes superiores (por ejemplo alcohol oleílico, isohexildecanol, etc,) y disolventes orgánicos tales como n-hexano, entre los cuales se prefieren los glicéridos de ácidos grasos de cadena media. Además, se pueden agregar a la fase oleosa y/o disolvente orgánico, una especie o dos o más especies de tensioactivos no iónicos, aniónicos o catiónicos (por ejemplo, polioxietileno, polioxipropileno, polisorbatos, aceites de 40 ricino hidrogenados con polioxietileno, ésteres de ácido graso sorbitano, polivinilpirrolidona , etc,). Cuando el disolvente que contiene las sustancias fisiológicamente activas y el polímero biocompatible/biodegradable se añaden a la fase oleosa como se describió anteriormente, el disolvente orgánico en la disolución se esparce en la fase oleosa de inmediato, y precipitan nanocápsulas que son partículas esféricas finas del polímero que encierra la sustancia fisiológicamente activa. 45 Incidentalmente, cuando la solución se añade a y/o se agita en la fase oleosa, la presión puede opcionalmente reducirse a aproximadamente 700 mmHg o menos, o la fase oleosa puede calentarse hasta una temperatura inferior al punto de transición del vidrio del polímero. A su vez, el índice para añadir la disolución es preferiblemente aproximadamente 0,5 ml/minuto a aproximadamente 10 ml/minuto.

Las nanocápsulas así obtenidas se pueden separar por una operación centrífuga o por una operación de 50 filtrado. De allí en más, las nanocápsulas pueden opcionalmente lavarse repetidas veces con n-hexano, agua destilada, agua destilada a la que se le añade tensioactivo (por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona,

carboximetilcelulosa, etc.), o similar para el propósito de eliminar el tensioactivo o lo que sea que se haya adherido a la superficie de las nanocápsulas. Además, las nanocápsulas lavadas pueden redispersarse en agua destilada y luego liofilizarse. En este sentido, cuando las nanocápsulas se dispersan nuevamente en agua destilada, puede añadirse opcionalmente un aditivo tal como manitol con el fin de prevenir la agregación. Alternativamente, las nanocápsulas de la presente invención se pueden preparar por el método de difusión de disolvente en agua (método 5 O/W) de la siguiente manera: Como en el método de difusión de disolvente en aceite anteriormente descrito, la sustancia fisiológicamente activa y el polímero biocompatible y preferiblemente biodegradable se disuelven en un disolvente orgánico para preparar una disolución. Después, esta disolución se añade agitando a una fase acuosa en la que tanto la sustancia como el polímero son insolubles. 10 Como los disolventes orgánicos, se pueden utilizar aquí los mismos disolventes que se mencionaron anteriormente. Además, se puede añadir un tensioactivo al disolvente orgánico, como se describió previamente. Para la fase acuosa, usualmente se utiliza agua destilada, a la que se puede añadir un tensioactivo, como ya se mencionó, en una relación de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 10% (p/p). Particularmente, preferiblemente se utiliza agua destilada a la que se le añade alcohol polivinílico en una concentración de 15 aproximadamente 2%. Como se describió previamente, cuando la disolución que contiene la sustancia fisiológicamente activa y el polímero biocompatible y preferiblemente biodegradable se añade a la fase acuosa, el disolvente orgánico en la solución se expande en la fase acuosa de inmediato, y precipitan las nanocápsulas, que son partículas esféricas finas del polímero que encierra la sustancia fisiológicamente activa. 20 Incidentalmente, cuando la disolución se añade a y/o se agita en la fase acuosa, se puede reducir la presión o elevar la temperatura, como ya se describió. El índice para añadir la disolución puede ser el mismo que se describió previamente. Las nanocápsulas obtenidas pueden también lavarse, dispersarse nuevamente y liofilizarse. Asimismo, en el caso en que las nanocápsulas de la presente invención se preparen por el método de secado por inmersión (método W/O/W), se podrán preparar del siguiente modo: 25 Primero, la sustancia fisiológicamente activa se disuelve en una cantidad pequeña de agua destilada (por ejemplo, aproximadamente 1% a aproximadamente 25% con respecto a una disolución de polímero) para preparar una disolución acuosa. Esta disolución acuosa se añade a una disolución que se ha obtenido disolviendo el polímero biocompatible o biodegradable y opcionalmente un tensioactivo en un disolvente orgánico, para preparar una emulsión. La emulsión obtenida se prepara en gotas emulsionadas finas, por una operación de emulsionado que 30 emplea una máquina de agitación y corte de alta velocidad, un homogeneizador o similar, por operación supersónica o similar. Las gotas emulsionadas se añaden a una fase acuosa que contiene un tensioactivo (por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboxilmetilcelulosa, etc.) a fin de producir una emulsión W/O/W. Luego el disolvente orgánico se seca para obtener las nanocápsulas. El proceso posterior se puede llevar a cabo como en el método de difusión de disolvente en aceite o el método de difusión de disolvente en agua anteriormente descritos. 35 La preparación de las nanocápsulas de la presente invención comprende una disolución inyectable para inyección, instilación o similar, o una preparación que se disuelve antes de usar (la preparación puede consistir en las nanocápsulas propiamente dichas, u opcionalmente se puede añadir un aditivo apropiado, si es necesario). Especialmente, la preparación es preferiblemente en la forma de una disolución para inyección. La preparación de las nanocápsulas de la presente invención se puede adaptar para tener la forma de una 40 disolución para inyección, dispersando las nanocápsulas en un disolvente apropiado y mezclando un aditivo apropiado y similar, según se requiera. La preparación que se ha de disolver antes del uso se puede utilizar dispersando en un disolvente apropiado antes del uso. Como el disolvente apropiado, se puede usar cualquiera que no afecte al organismo ni la sustancia fisiológicamente activa. Por ejemplo, se pueden mencionar agua destilada para inyección, agua purificada 45 esterilizada y similares, entre las cuales se prefiere el agua para inyección. Las nanocápsulas preferiblemente se dispersan en el disolvente, por ejemplo, en agua destilada para inyección, en una relación de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 75% (p/p), más preferiblemente aproximadamente 1% a aproximadamente 50% (p/p), incluso más preferiblemente aproximadamente 5% a aproximadamente 25% (p/p).

Como aditivos apropiados que usualmente se utilizan en este campo de la técnica se pueden mencionar, 50 por ejemplo, dispersantes (por ejemplo, Tween 80, carboximetilcelulosa, sulfato de protamina, polietilenglicol 400, etc.), conservantes (por ejemplo, metilparabeno, propilparabeno, etc.), isotonizantes (por ejemplo, cloruro de sodio, manitol, etc.), anestésicos locales (por ejemplo, hidrocloruro de xilocaína, clorobutanol, etc.) y similares.

Además, la superficie de las nanocápsulas se cubre con quitosano, pululano o dextrano que tiene un peso molecular de 2.000 a 200.000. Por lo tanto, la adherencia de las nanocápsulas a las células inflamatorias o la transferencia de las nanocápsulas a las células inflamatorias procede de manera eficaz, y se puede potenciar el efecto de la sustancia fisiológicamente activa. 5 El quitosano, pululano o dextrano preferiblemente se utiliza dentro del intervalo de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10% (p/p), más preferiblemente aproximadamente 2% o menos, con respecto a las nanocápsulas. Como método para cubrir la superficie de las nanocápsulas con quitosano, pululano o dextrano, por ejemplo, se puede mencionar un método de añadir el quitosano, pululano o dextrano a un líquido de lavado en una 10 concentración de, por ejemplo, 0,005% a 5% (p/p) cuando se lavan las nanocápsulas preparadas. Además, como método para elaborar el quitosano, pululano o dextrano presente en las nanocápsulas o en su superficie, se puede mencionar un método de añadir el quitosano, pululano o dextrano al disolvente para precipitar las nanocápsulas en una concentración de, por ejemplo, 0,2% a 2,5% (p/p). Las nanocápsulas de la presente invención se han de administrar a las articulaciones de mamíferos, 15 incluyendo seres humanos. Aquí, la administración a las articulaciones significa dispersar las nanocápsulas de la presente invención en un disolvente apropiado e inyectarlas intra-articularmente, usualmente en las cavidades articulares o en sus proximidades. La dosis de la preparación de nanocápsulas varía dependiendo de la clase y el contenido de la sustancia 20 fisiológicamente activa, la clase de enfermedad a curar, el estado de la enfermedad, la edad del paciente y similar. No obstante, se requiere una dosis tal que pueda al menos retener una concentración eficaz de la sustancia fisiológicamente activa. Generalmente, la sustancia fisiológicamente activa se puede administrar en una dosis de aproximadamente 0,0001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg una vez al día en un mes para el caso de un paciente adulto. 25 La preparación de nanocápsulas para el tratamiento de las enfermedades intra-articulares de la presente invención se describe ahora en detalle con referencia a los ejemplos y a los ejemplos de prueba. Ejemplo 1 (1) Se pesaron en forma precisa 10 mg de betametasona fosfato sódico (BSP) y 100 mg de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico (PLGA7520 producido por Wako Junyaku, Japón)(LA/GLA = 75/25, PM = 20.000), y se 30 preparó una disolución de medicamento con polímero que contenía 3 ml de acetona, 0,3 ml de metanol y 100 mg de monooleato de sorbitán (un tensioactivo, Span 80). En un recipiente provisto con un motor agitador, la disolución obtenida se vertió en 60 ml de triglicérido de ácido caprílico-ácido cáprico (Triester F-810 producido por Nikko Chemicals, Japón) que contenía 2% de poligliceril-6-poliricinolato (Hexaglyn PR-15 producido por Nikko Chemicals), a un índice constante de 2 ml/minuto con el uso de una bomba peristáltica con agitación a 400 rpm. 35 La disolución resultante se centrifugó a 20.000 rpm y se desechó el sobrenadante. El residuo (nanocápsulas) se dispersó nuevamente añadiendo una cantidad pequeña de n-hexano. Después se realizó nuevamente una centrifugación bajo las mismas condiciones. Después de completar la centrifugación, se desechó el n-hexano, y se secó suficientemente el residuo. Se añadió una pequeña cantidad de disolución acuosa al 2% de alcohol polivinílico al residuo seco para 40 dispersarlo nuevamente. Se realizó otra centrifugación. Después de completar la centrifugación, se añadió una cantidad pequeña de agua al residuo obtenido para dispersarlo nuevamente. El líquido resultante se liofilizó para obtener las nanocápsulas. Se obtuvieron también tres clases de nanocápsulas por el mismo método descrito anteriormente mediante el uso de polímeros cuyos pesos moleculares y relaciones de copolimerización de ácido láctico a ácido glicólico 45 varían dentro del intervalo que se muestra en la Fig. 1. El diámetro de partícula promedio de las cuatro clases de nanocápsulas obtenidas se determinó mediante un analizador de distribución del tamaño de partícula con difracción láser. Como resultado, el diámetro de partícula promedio fue aproximadamente 350 nm para todas las clases de nanocápsulas. La observación microscópica por electrones de las nanocápsulas confirmó que todas las partículas tenían un tamaño de 1 µm o más pequeño y eran esféricas. 50

Ejemplo de prueba 1 Las nanocápsulas (LA-/GLA - 75/25, PM – 20.000) obtenidas en el Ejemplo 1, 40 mg, se añadieron a 16 ml de un tampón de ácido fosfórico isotónico previamente preparado (pH – 7,2). La mezcla osciló a 37°C mientras se medía la cantidad de betametasona fosfato sódico liberada en la disolución con el transcurso del tiempo. Las 5 nanocápsulas que se muestran en la Fig. 1, que fueron diferentes en el peso molecular y la relación de copolimerización de ácido láctico a ácido glicólico, también se ensayaron del mismo modo. Los resultados se exponen en la Fig. 1. De acuerdo con la Fig. 1, las nanocápsulas de polímeros de bajo peso molecular (LA/GLA - 100/0 y 75/25, PM = 5.000) exhibieron cada una elución del medicamento del 80% o más en la disolución varias horas después del 10 comienzo del ensayo. No obstante, las nanocápsulas de polímeros de alto peso molecular (LA/GLA - 100/0 y 75/25, PM = 20,000) exhibieron una elución del medicamento del 30% o menos, incluso transcurridas 160 horas del comienzo del ensayo. En ese momento, las nanocápsulas de LA/GLA - 100/0 exhibieron una elución del medicamento de aproximadamente 15% y aquellas de LA/GLA = 75/25 exhibieron una elución del medicamento de aproximadamente 30%. Cuanto más alta era la relación de copolimerización de GLA, más alta la elución del 15 medicamento. Se ha concluido a partir de los resultados anteriormente expuestos que las características de elución de la betametasona fosfato de las preparaciones de nanocápsulas según la presente invención dependen del peso molecular y de la relación de copolimerización de GLA, y que cuanto más alto es el peso molecular, menos se puede suprimir la propiedad de elución, y que cuanto más alta es la relación de copolimerización de GLA, más alta resulta 20 la propiedad de elución. Por consiguiente, es posible controlar la elución del medicamento utilizando el peso molecular y la relación de copolimerización de GLA. Especialmente, con las nanocápsulas de polímeros de alto peso molecular (LA/GLA = 100/0 y 75/25, PM – 20.000), aproximadamente 70% a aproximadamente 85% del medicamento permanece después de un lapso de 160 horas. Si se administran in vivo, se espera que exhiban una propiedad de buena duración in vivo con elución 25 adicional del medicamento debido a la degradación fisiológica de los polímeros. Ejemplo de prueba 2 Las nanocápsulas obtenidas en el Ejemplo 1 (LA/GLA = 75/25, PM – 20.000), aproximadamente 80 mg (la cantidad que contiene 5 mg del medicamento (BSP)), se dispersaron en 1 ml de disolución salina fisiológica para preparar una suspensión, que se usó como muestra de la presente invención. 30 Se formaron sacos de aire de aproximadamente 10 ml en los lomos de ratas de acuerdo con el método de Mizushima et al (por ejemplo, Arzneim.-Forsch/Drug Res., 30, (I), Núm. 2, (1980)). Se disolvieron 10 mg de penicilina 10.000 UI en una disolución acuosa al 2% de carboximetilcelulosa sódica, de modo que la cantidad total pasó a ser 5 ml y se inyectó en un saco de aire con el uso de una jeringa provista con una aguja de inyección 24 horas después de formar el saco de aire. Después de otras 24 horas, se 35 inyectaron 0,5 ml de un líquido preparado disolviendo lipopolisacárido en disolución salina fisiológica en una concentración de 10 ng/ml. Después de otra hora, la muestra de la presente invención se administró al saco de aire, usando una jeringa provista con una aguja de inyección. El saco se abrió 24, 72 y 168 horas después de la administración. Se lavó el líquido de adentro del saco con disolución salina fisiológica y parte del líquido de lavado se disolvió completamente con acetona. 40 Después, se midió la cantidad de betametasona fosfato sódico que permanecía en el líquido. Además, con el fin de determinar la cantidad de medicamento disuelto en el saco de aire, parte del líquido de lavado se sumergió en un modo tal que las partículas finas restantes no se disolvieron y se centrifugaron. Se filtró el sobrenadante en un filtro con una membrana de 0,2 µm. El líquido resultante se sometió a un ensayo cuantitativo. A su vez, como control, se preparó una disolución acuosa de betametasona fosfato sódico de modo que la 45 cantidad del medicamento (BSP) fue diez veces mayor, 50 mg, y se administró a un saco de aire de modo similar. Asimismo, como ensayo blanco, se administró una disolución salina fisiológica al saco de aire de una de las ratas. Los resultados obtenidos se muestran en la Fig. 2.

Según los cambios ocurridos con el transcurso del tiempo en la cantidad del medicamento que permanece en los sacos de aire, se descubrió que, con la disolución acuosa de betametasona fosfato sódico (una disolución del medicamento acuosa) correspondiente a una dosis diez veces mayor, el medicamento ya desaparece una vez transcurridas 24 horas de la administración, mientras que, con la muestra que contiene las nanocápsulas del Ejemplo 1, la cantidad de medicamento remanente disminuye gradualmente después de la administración y 5 aproximadamente 20% de la betametasona fosfato sódico administrada inicialmente permanece en el saco de aire transcurridas 168 horas de la administración. Además, de acuerdo con los cambios producidos con el tiempo en la cantidad de medicamento disuelto o eluido en las bolsas de aire que se muestran en la Fig. 2, se descubrió que la betametasona fosfato sódico disuelta o eluida en el saco de aire aumentó gradualmente después de la administración. 10 Asimismo, después de transcurridas 168 horas, se abrieron los sacos de aire y se observaron las partes intracutáneas a simple vista. En comparación con el ensayo blanco, no se observaron condiciones anormales tales como cambios en el líquido interno ni sustancias penetrantes que pudieran causar inflamación exacerbación y similares, que pueden ser síntomas causados por infiltración o desarrollo de células subcutáneas e intracutáneas. Se ha descubierto a partir de lo mencionado que la preparación de las nanocápsulas de la presente 15 invención es segura y que las nanocápsulas permanecen en las cavidades del organismo durante un largo periodo de tiempo. Ejemplo de prueba 3 Las nanocápsulas (LA/GLA - 75/25, PM – 20.000) obtenidas en el Ejemplo 1, aproximadamente 50 mg (una cantidad que contiene 3 mg del medicamento (BSP)), se dispersaron en 250 µl de disolución salina fisiológica para 20 preparar una suspensión, que se utilizó como muestra de la presente invención. Se produjeron modelos de conejo en los que se indujo artritis adyuvante con ovalbúmina (FCA) de acuerdo con el método de E.R.Pettipher et al. (Br.J.Exp.Path., 69, 113-122, (1988)). Tres semanas después de la sensibilización, a los modelos se les inyectó nuevamente ovalbúmina de refuerzo en las rodillas. Simultáneamente con la inyección de refuerzo, se administró la muestra de la presente invención en las cavidades articulares. 25 Una disolución acuosa de betametasona fosfato sódico preparada de modo tal que el medicamento fuese el mismo (BSP), 3 mg, y disolución salina fisiológica sola se administraron en las cavidades articulares como control y como ensayo blanco, respectivamente, simultáneamente con la inyección de refuerzo. Se midió el diámetro exterior de las rodillas de los conejos con plicómetro 1 día, 3 días, 7 días, 14 días, 21 días, 28 días, 35 días y 42 días después de la administración. Se midieron las temperaturas de la piel en las rodillas 30 con un termómetro de superficie de tipo contacto. Los resultados se exponen en las Fig. 3 y 4. El diámetro exterior de las rodillas y la temperatura medidos con el tiempo se muestran como los valores obtenidos restando los valores de referencia de los valores medidos. Los valores de referencia son aquellos anteriores a la inyección de refuerzo en las rodillas. 35 En general se sabe que la inflamación de las rodillas alcanza su punto máximo 24 horas después de la inyección de refuerzo y va a acompañada de fiebre (E.R.Pettipher, G.A.Higgs y B.Henderson., Agents Action, 21, 98-103, (1987)). Sin embargo, la Fig. 3 demuestra que en el caso de la administración de la muestra de la presente invención, la inflamación de las rodillas estuvo significativamente suprimida desde un día después de la administración, y que la inflamación siguió continuamente suprimida, incluso después de 5 semanas. Por otra parte, 40 en el caso de la administración de la disolución acuosa de betametasona fosfato sódico, la inflamación de las rodillas se suprimió un día después de la administración. No obstante, la inflamación aumenta gradualmente después de ese entonces como en el caso de la disolución salina fisiológica. Además, la Fig. 4 muestra que el caso de la administración de la muestra de la presente invención no fue diferente del caso de la administración de la disolución acuosa de betametasona fosfato sódico con respecto a la 45 temperatura de las rodillas y, por lo tanto, en ambos casos, se suprimió la fiebre debida a inflamación.

A su vez, se extrajo sangre a los conejos 2 semanas, 4 semanas y 6 semanas después de la inyección de refuerzo, y se midió la producción de anticuerpos para ovalbúmina por el método ELISA (de acuerdo con la misma referencia de E.R.Pettipher). Además, 6 semanas después de la inyección de refuerzo, las articulaciones de las rodillas de los conejos se abrieron y se observaron morfológicamente el interior de las cavidades articulares y el tejido circundante. 50 Los resultados indicaron que la infiltración y demás características de las células inflamatorias que eran procesos

típicos se reducen en las articulaciones a las que se les ha administrado la muestra de la presente invención, y se confirmó la supresión de la producción de anticuerpos. Se pesaron hidrocloruro de lisozima, 10 mg, e histidina, 1 mg, y se disolvieron en 0,2 ml de agua purificada. Esta disolución se añadió a un líquido en el que se habían disuelto de antemano 100 mg de ácido poliláctico (PM – 20.000) y 100 mg de monooleato de sorbitán en 2 ml de cloruro de metileno. La disolución resultante se agitó a 5 18.000 rpm durante 2 minutos con un agitador para producir una emulsión W/O. En un recipiente provisto con un motor agitador, la emulsión obtenida que contenía el hidrocloruro de lisozima se vertió en 100 ml de triglicérido de ácido caprílico-ácido cáprico (Triester K-S10) que contenía 2% de poligliseril-6-poliricinolato (Hexaglyn PR-15), a un índice constante de 2 ml/minuto, con el uso de una bomba peristáltica, agitando a 600 rpm. Después, la mezcla se agitó durante otras 2 horas a presión reducida. Después de 10 agitar, el líquido resultante se centrifugó a 20.000 rpm y se desechó el sobrenadante para obtener el residuo (nanocápsulas). El residuo se dispersó en disolución acuosa al 2% de alcohol polivinílico y se volvió a centrifugar. El residuo resultante se dispersó nuevamente añadiendo una cantidad pequeña de agua, y el líquido resultante se liofilizó para obtener las nanocápsulas. La observación microscópica por electrones de las nanocápsulas obtenidas demostró que el diámetro de 15 partícula promedio fue menor que 1 µm. Ejemplo 3 Se pesaron mucopolisacárido, 3 g, y arginina, 300 mg, y se disolvieron en 10 ml de tampón de ácido fosfórico. Esta disolución se añadió a un líquido en el que se habían disuelto con anterioridad 200 g de copolímero de ácido láctico/ácido glicólico (LA/GLA = 50/50, PM = 100.000) y l00 g de monooleato de sorbitán en 60 ml de 20 cloroformo. Luego la disolución resultante se agitó a 20.000 rpm durante 2 minutos con un agitador para producir una emulsión W/O. En un recipiente provisto con un motor agitador, el líquido obtenido antes, que contenía la emulsión W/O, se vertió en 2.000 ml de una disolución acuosa al 2% de alcohol polivinílico (pH = 5,0), a un índice constante de 10 ml/minuto con el uso de una bomba de tubos con agitación a 400 rpm. Después, la mezcla se agitó durante otras 2 25 horas a presión reducida. Después de agitar, el líquido resultante se centrifugó a 20.000 rpm y se desechó el sobrenadante para obtener el residuo (nanocápsulas). El residuo se dispersó adicionalmente en agua y se volvió a centrifugar. El residuo resultante se dispersó nuevamente añadiendo agua y se liofilizó el líquido resultante para obtener las nanocápsulas. La observación microscópica por electrones de las nanocápsulas obtenidas indicó que el diámetro de 30 partícula promedio fue inferior a 1 µm. Ejemplo 4 Un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, 1 mg, y copolímero de ácido láctico/ácido glicólico (LA/GLA = 75/25, PM = 50.000), 100 mg, se pesaron en forma precisa y se disolvieron completamente en 3 ml de una disolución que contenía etanol y acetona (1: 2). El líquido resultante se dispersó en 100 ml de una disolución acuosa 35 al 0,01% de alcohol polivinílico agitando con un agitador. Después, esta dispersión se secó por pulverización bajo las condiciones de una temperatura de secado de 50°C y un índice de envío de líquido de 5 ml/minuto para obtener las nanocápsulas. La observación microscópica por electrones de las nanocápsulas obtenidas demostró que el diámetro de partícula promedio fue menor que 1 µm. 40 Ejemplo 5 Se pesaron en forma precisa indometacina, 15 mg, y ácido poliglicólico (PM = 100.000), 100 mg, y se disolvieron completamente en 2 ml de una disolución que contenía metanol y acetona (1: 2). La disolución obtenida se dispersó en 60 ml de una disolución acuosa al 2% de alcohol polivinílico, agitando con un agitador. Luego esta dispersión se secó por pulverización en el mismo modo que en el Ejemplo 4 para obtener las nanocápsulas. 45 La observación microscópica por electrones de las nanocápsulas obtenidas indicó que el diámetro de partícula promedio fue inferior a 1 µm.

Ejemplo 6 Betametasona fosfato sódico, 10 mg, y copolímero de ácido láctico/ácido glicólico (LA/GLA = 75/25, PM = 20.000) preliminarmente marcados con FITC (fluoresceína 5-isotiocianato), 100 mg, se pesaron en forma precisa y se disolvieron completamente para preparar una disolución de medicamento con polímero que contenía 3 ml de 5 acetona, 0,3 ml de metanol y 100 mg de monooleato de sorbitán (un tensioactivo, Span 80). En un recipiente provisto con un motor agitador, la disolución obtenida se vertió en 60 ml de triglicérido de ácido caprílico-ácido cáprico que contenía 2% de poligliseril-6-poliricinolato a un índice constante de 2 ml/minuto mediante el uso de una bomba peristáltica con agitación a 400 rpm. La disolución obtenida se centrifugó a 20.000 rpm y se desechó el sobrenadante. El residuo resultante se 10 dispersó nuevamente añadiendo una cantidad pequeña de n-hexano y luego se volvió a centrifugar bajo las mismas condiciones. Después de completar la centrifugación, se desechó el n-hexano, y se secó suficientemente el residuo. El residuo seco se dispersó añadiendo una disolución acuosa al 2% de alcohol polivinílico que se preparó de modo tal que la concentración final de quitosano (PM = 50.000) disuelto usando tampón de ácido acético a pH 4,4 fue 0,2% (p/p). La mezcla resultante se sometió a un tratamiento supersónico de 10 segundos y luego se centrifugó 15 una vez más. Después de completar la centrifugación, el residuo obtenido se dispersó nuevamente añadiendo una cantidad pequeña de agua y se liofilizó para obtener las nanocápsulas de FITC recubiertas con quitosano. Estas nanocápsulas de FITC recubiertas con quitosano se dispersaron en una cantidad pequeña de agua y se midieron con el analizador de distribución de partículas con difracción láser. Los resultados demostraron que el diámetro de partícula promedio fue 352 nm. Los resultados de otra medición con microscopia electrónica de barrido 20 (SEM) indicaron que el diámetro de partícula promedio fue inferior a 1 µm. Después, las nanocápsulas de FITC recubiertas con quitosano se dispersaron en tampones de fosfato de potasio ácido clorhídrico ajustados hasta pH de 1 a 7. Las cargas eléctricas en la superficie de las nanocápsulas se determinaron con un metro potencial zeta (Zetamaster, ZEM5002). Los resultados demostraron que a medida que el pH pasaba de aproximadamente pH = 4 hacia un lado más ácido, el potencial zeta cambiaba a una carga positiva 25 (un lado positivo). Por consiguiente, se confirmó que el quitosano cubría las nanocápsulas o se adhería a ellas. Las nanocápsulas de FITC recubiertas con quitosano y las nanocápsulas de FITC no recubiertas como control se añadieron con el uso de disolución salina fisiológica a células sinoviales humanas cultivadas confluentes en una cantidad de 500 µg/0,5 ml/pocillo y se incubaron a 37°C bajo condiciones de 5% de CO2. La cantidad de 30 FITC que se adhería a las células sinoviales, es decir, la cantidad de nanocápsulas adherentes se midió 1 hora, 2 horas, 3 horas y 4 horas después del comienzo de la incubación. Los resultados demostraron que las nanocápsulas de FITC no recubiertas prácticamente no se adherían a las células sinoviales, mientras que 20% a 30% de las nanocápsulas de FITC recubiertas con quitosano ya se adherían a las células sinoviales una hora después del comienzo de la incubación. 35 Ejemplo 7 Se pesaron mucopolisacárido, 3 g, y arginina, 300 mg, y se disolvieron en 10 ml de tampón de ácido fosfórico. Esta disolución se añadió a un líquido en el que 200 g de copolímero de ácido láctico/ácido glicólico (LA/GLA = 50/50, PM = 100.000) y 100 g de monooleato de sorbitán se habían disuelto con anterioridad en 60 ml de cloroformo. Después, la disolución resultante se agitó a 20.000 rpm durante 2 minutos con un agitador para preparar 40 una emulsión W/O. En un recipiente provisto con un motor agitador, el líquido antes obtenido, que contenía la emulsión W/O, se vertió en 2.000 ml de una disolución acuosa al 2% de alcohol polivinílico (pH = 5,0) en la que se había disuelto quitosano (PM = 50.000) en una concentración de 2,5% (p/p), a un índice constante de 10 ml/minuto con el uso de una bomba de tubos con agitación a 400 rpm. Luego la mezcla se agitó a presión reducida durante 2 horas. 45 Después de agitar, el líquido obtenido se centrifugó a 20.000 rpm. Se desechó el sobrenadante para obtener el residuo (nanocápsulas). Luego el residuo se dispersó en agua y se volvió a centrifugar. El residuo obtenido se dispersó nuevamente añadiendo agua. El líquido resultante se liofilizó y entonces se dejó que el quitosano estuviera presente en las nanocápsulas y en su superficie.

Se dispersaron 20 mg de cada una de las nanocápsulas obtenidas en los Ejemplos 2 a 7, en 1 ml de agua 50 destilada para inyección, a fin de elaborar las preparaciones de nanocápsulas.

Ejemplo 9 Se dispersaron 20 mg de cada una de las nanocápsulas obtenidas en los Ejemplos 2 a 7, en 0,2 ml de una disolución acuosa al 0,05% esterilizada de quitosano y 0,8 ml de agua destilada para inyección, a fin de elaborar las preparaciones de nanocápsulas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Uso de i) una sustancia fisiológicamente activa seleccionada del grupo que consiste en un analgésico, un agente antiinflamatorio, un DMARD, un inhibidor de la degradación de cartílago, un inmunomodulador, un inmunosupresor, un agente antialérgico, un inhibidor de resorción ósea y un antioxidante, y ii) un polímero biocompatible que permite una liberación sostenida de la sustancia fisiológicamente activa, 5 para la preparación de una nanocápsula para administración intra-articular para el tratamiento de un trastorno intra-articular, en el que las nanocápsulas tienen un diámetro de partícula promedio de 0,05 µm a 0,45 µm, donde: el analgésico se selecciona del grupo que consiste en metil salicilato, ácido flufenámico, sulpirina, morfina, petidina, tartrato de levorfanol, aspirina, fenacetina, sasapirina, salicilamida y sus sales; el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, triamcinolona, triamcinolona 10 acetonida, halopredona, parametasona, hidrocortisona, prednisolona, metil prednisolona, betametasona y sus sales; y el DMARD se selecciona del grupo que consiste en auranofin, tiomalato sódico de oro, metotrexato, bucilamina, D-penicilamina, lobenzarit disódico, actarit y sulfasalazina; y el inhibidor de la degradación de cartílago se selecciona del grupo que consiste en marimastat, TIMP, colagenasa, 15 estromelisina, elastasa y catepsina G; y el inmunomodulador y el inmunosupresor se seleccionan del grupo que consiste en hidrato de tacrolimus; citosporina, azatioprina, hidrocloruro de gusperimus y mizoribina; y el agente antialérgico se selecciona del grupo que consiste en difenilhidramina, clorfeniramina, tripelenamina, metdilazina, clemizol, difenilpiralina, metoxifenamina, astemizol, amlexanox, ibudilast, ebastina, hidrocloruro de 20 azelastina, hidrocloruro de ozagrel, oxatomida, cromoglicato sódico, seratrodast, tazanolast, terfenadina, tosilato de suplatast, tranilast, difumarato de emedastina, fumarato de ketotifen, hidrato de pranlukast, perimolast potásico, repirinast y sus sales, y el inhibidor de resorción ósea es ácido aminometilenbifosfórico, y donde la superficie de las nanocápsulas está recubierta con quitosano, pululano o dextrano que tiene un peso molecular de 2.000 a 200.000. 25 2. El uso según la reivindicación 1, en el que el polímero biocompatible es un polímero biodegradable. 3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el polímero biocompatible es un homopolímero, copolímero o una mezcla de ambos que se obtiene a partir de un monómero seleccionado del grupo que consiste en ácido láctico, ácido glicólico, ácido butírico, ácido hidroxibutírico y ácido oxálico, que tiene un peso molecular de 2.000 a 500.000. 30 4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la sustancia fisiológicamente activa está contenida en las nanocápsulas en una relación de 0,01% a 75% (p/p). 5. El uso según la reivindicación 4, en el que la sustancia fisiológicamente activa está contenida en las nanocápsulas en una relación de 0,01% a 20% (p/p). 6. El uso según la reivindicación 4 ó 5, en el que el polisacárido de alto peso molecular adherente al 35 organismo está dentro del intervalo de 0,001% y 10% (p/p) con respecto a las nanocápsulas. 7. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la preparación de nanocápsulas tiene la forma de una inyección para preparar antes de usar, que comprende las nanocápsulas y agua destilada para inyección.

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