WO2010000050A1 - Composições farmacêuticas de nanopartículas contendo substancias ativas. - Google Patents
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Abstract
A presente invenção diz respeito a um processo de fabricação de nanopartículas compostas de polímeros biodegradáveis e ingredientes ativos de aplicação terapêutica, cosmética, veterinária e alimentícia e a uma composição que contenha as ditas nanopartículas que são utilizadas em produtos destinados a animais, inclusive o homem. Uma variação do método ocorre quando os compostos hidrossolύveis emulsionados e a solução de polímero/composto lipossolύveis ou polímero são injetados separadamente sobre a solução aquosa emulsificante. O processo da invenção permite a obtenção de nanopartículas de substâncias ativas com controle rigoroso do tamanho de partícula preservando as características ativas dos compostos encapsulados.
Description
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE NANO PARTÍCULAS
CONTENDO SUBSTANCIAS ATIVAS
A presente invenção diz respeito a um processo de fabricação de nanopartículas compostas de polímeros biodegradáveis e ingredientes ativos de aplicação terapêutica, cosmética, veterinária e alimentícia e a uma composição que contenha as ditas nanopartículas que são utilizadas em produtos destinados a animais, inclusive o homem.
Nos últimos anos, um esforço significante tem sido voltado para o desenvolvimento de nanotecnologia para liberação de substâncias ativas uma vez que esta técnica oferece meios adequados de liberação de pequenas partículas contendo a substância ativa de interesse, assim como de macromoléculas (proteínas, peptídeos ou genes) para liberação vetorizada (PANYAM J.; LABHASETWAR V. Biodegradable Advanced Drug Delivery Reviews, v. 55, p. 329-347, 2003).
Entende-se por substância ativa qualquer substância com atividade farmacológica, cosmética, veterinária e alimentícia passível de ser incorporada nas nanopartículas da presente invenção.
Os agentes de liberação focados em nanotecnologia são nanopartículas, nanocápsulas, nanogéis, sistemas micelares e conjugados formados por um polímero, natural ou sintético, biocompatível com o organismo. Estes sistemas propiciam a liberação direcionada da droga para tecidos ou células específicas, a fim de melhorar a biodispombilidade oral, sustentar o efeito dos ativos liberados, tornarem solúveis certas substâncias ativas para liberação intravascular, além de aumentar a estabilidade de agentes ativos contra degradação enzimática (por nucleases e/ou proteases) especialmente de proteínas, peptídeos e ácidos nucléicos (ALLEMANN E.;
LEROUX J.; GURNY R. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 34, p. 171- 189, 1998).
As dimensões nanométricas desses novos sistemas oferecem grandes vantagens para liberação de substâncias ativas. Devido aos tamanhos sub- celulares e submicrométricos, as nanopartículas podem penetrar profundamente em tecidos através de finos capilares, podem atravessar imperfeições presentes no revestimento epitelial e são eficientemente absorvidas pelas células. Além disso, modificando-se as propriedades do polímero utilizado como matriz pode-se criar diferentes modulações de liberação de substâncias ativas, bem como vetorizar as estruturas para sítios específicos de liberação (PANYAM J.; LABHASETWAR V. Biodegradable Advanced Drug Delivery Reviews, v. 55, p. 329-347, 2003) A função de endocitose ou fagocitose dos macrófagos é responsável pela eficiente liberação de agentes ativos por meio desses novos agentes coloidais para estas células. Os macrófagos estão ampla e estrategicamente distribuídos em vários tecidos do corpo humano com a finalidade de reconhecer células alteradas, particulados invasores, assim como ligantes macromoleculares de membranas receptoras especializadas (MOGHIMI S. M.; HUNTER A. C; MURRAY J. C Pharmacological Reviews, v. 53, n. 2, p. 283-318, 2001.).
As nanopartículas possuem alta absorção celular quando comparadas às micropartículas (PANYAM J.; LABHASETWAR V. Biodegradable Advanced Drug Delivery Reviews, v. 55, p. 329-347, 2003). Estudos prévios mostraram que nanopartículas com dimensões de 100 nm apresentaram absorção, em células Caco-2, duas vezes e meio maior quando comparadas a micropartículas de um (1) μιη e de seis vezes maior quando comparadas a micropartículas de 10 μπι. Resultados similares foram obtidos quando estas formulações foram testadas em um modelo
intestinal de ratos, apresentando absorção de 15 a 250 vezes maior que a apresentada pelas micropartículas (PANYAM J.; LABHASETWAR V. Biodegradable Advanced Drug Delivery Reviews, v. 55, p. 329-347, 2003).
As nanopartículas possuem diferentes denominações conforme a técnica utilizada para a sua obtenção, podendo-se obter nanocápsulas ou nanoesferas. Nanocápsulas são carreadores nanoparticulados compostos de um núcleo oleoso, no qual a substância ativa está confinada, envolta por uma membrana polimérica contendo um surfactante hidrofílico e/ou lipofílico na interface (NISfflOKA Y; YOSHINO H. Lymphatic target with nanoparticles system. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 47, p. 55- 64, 2001.). Por outro lado, as nanoesferas são matrizes nos quais a substância ativa está fisicamente disperso, não necessariamente de forma uniforme, entretanto, sem a utilização de núcleo oleoso (QUINTANAR- GUERRERO D.; ALLÉMANN E.; DOELKER E.; FESSI H. Pharmaceutical Research, v. 15, n. 7, p. 1056-1062, 1998). Nanopartículas é o nome genérico para nanoesferas e nanocápsulas.
Como já mencionado, é utilizado um grande número de diferentes polímeros na produção das nanopartículas, que podem ser de origem natural ou sintética. Entre esses polímeros, pode-se citar: poli(ácido lático), poli(ácido glicólico), policaprolactana, alginato, quitosana, copolímeros e modificados estruturais desses polímeros.
O uso de polímeros sintéticos biodegradáveis para veiculação humana começou nos anos 70, quando suturas a partir de polímeros sintetizados com ácido láctico e glicólico foram aprovadas pelo FDA (Food and Drug Administration) (SUN Y.; WATTS D. C; JOHNSON J. R. et al. American Pharmaceutical Review, 2001. Disponível em http.y/www.americanphaimaceuticakeview acessado em 04/05/2002). Atualmente, PLA (poli(ácido lático)), PGA (poli(ácido
glicólico)) e PLGA (poli(ácido láctico-co-glicólico)) possuem uma infinidade de aplicações, sendo utilizados em diversas áreas como alimentos (como filmes para embalagens, espessantes, estabilizantes), na agricultura, em segurança (roupas de proteção), higiene pessoal (absorventes, fraldas, cremes), entre outros (VAN VAN DE VELDE K.; KIEKENS P. Polymer Testing, v. 21, p. 433-442, 2002.).
Na medicina, a utilização desses polímeros pode ser dividida em três principais categorias: implantes cirúrgicos, produtos de cicatrização e liberação de substâncias ativas. Como cicatrizantes de ferimentos, são reabsorvidos pela pele após substituição do tecido lesado assim como em suturas, clipes e pequenas peças que são inseridas por cirurgias (VAN VAN DE VELDE K.; KIEKENS P. Polymer Testing, v. 21, p. 433-442, 2002). Estudos recentes sobre o uso de suturas utilizando copolímeros derivados do ácido láctico e glicólico demonstraram que estes polímeros não são tóxicos e são completamente biodegradáveis. Os polímeros biodegradáveis sintéticos são preferenciais em relação aos naturais porque são livres de imunogenicidade e suas propriedades físico-químicas são previsíveis e reprodutíveis (MOGHIMI S. M.; HUNTER A. C; MURRAY J. C. Pharmacological Reviews, v. 53, n. 2, p. 283-318, 2001).
O presente pedido de patente dá ênfase aos alfa-hidroxi-ácidos de dois e três carbonos, pois além de possuírem um amplo uso na área biomédica, os polímeros derivados vêm sendo bastante investigados para a liberação de substâncias ativas. Estes poliésteres, além de serem biodegradáveis, são também conhecidos como bioabsorvíveis, pois são hidrolisados quando implantados no organismo, formando grupamentos compatíveis e "metabolizáveis". As nanopartículas desses polímeros são rapidamente removidas do sangue e concentradas no fígado, baço e medula
(BRA NON-PEPPAS L. International Journal of Pharmaceutics, v. 116, p. 1-9, 1995.).
A cristalinidade do polímero e a composição de comonômero também influenciam na biodegradação. Os polímeros racêmicos DL por serem menos cristalinos que os homopolímeros D ou L-láctico, são facilmente degradados, já que as regiões amorfas são mais rapidamente hidrolisadas. Polímeros de PLGA 50:50 (50% de ácido láctico e 50% de ácido glicólico) são mais rapidamente degradados devido à fácil hidrólise do ácido glicólico. Quanto menor a quantidade de ácido glicólico no polímero, mais lenta é a biodegradação, pois a cadeia se torna menos hidrofílica.
As nanopartículas são preparadas por dois métodos principais: conformação de polímeros pré-formados ou pela polimerização in situ do monômero. O processo de polimerização in situ pode ser classificado em dois métodos: interfacial e emulsão.
A encapsulação ou incorporação a partir de polímeros pré-formados é a técnica mais difundida e pode ser realizada por vários métodos. Estas técnicas apresentam similaridade como a fase orgânica, que contém o polímero e a substância ativa, funcionando como uma fase interna durante o processo, e a solução aquosa contendo um estabilizante, constituindo o meio de dispersão das nanopartículas. Outra semelhança entre as técnicas é a pobre eficiência na encapsulação de substâncias ativas de moderados a altamente solúveis em água, limitando os altos rendimentos a substâncias ativas lipofílicas (QUINTANAR-GUER ERO D.; ALLÉMANN E.; DOELKER E.; FESSI H. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 24, n. 12, p. 1113-1128, 1998). As técnicas mais utilizadas são: método de deslocamento do solvente, salting-out, método de emulsificação/difusão e método de emulsificação/evaporação do solvente.
Método de deslocamento do solvente:
Este método é uma versão modificada do método de evaporação do solvente por utilizar solventes orgânicos solúveis em água como acetona, álcool ou metanol. Devido à difusão espontânea do solvente na fase aquosa, uma turbulência interfacial é criada entre as fases, levando a formação de pequenas partículas. O termo nanoprecipitação é f equentemente utilizado para definir o processo, já que a formação das nanopartículas é devido à agregação do polímero após a mudança de fase.
Uma das maiores dificuldades desta técnica é a escolha do sistema substância ativa/polímero/solvente/não-sol vente. Cada elemento deste sistema possui influência direta nas propriedades finais da nanopartícula. A concentração do polímero, por exemplo, pode afetar o diâmetro médio assim como a quantidade de emulsifícante na fase aquosa. O solvente também possui influência na eficiência de encapsulação da substância ativa; se a substância ativa não tiver afinidade pelo solvente, ele pode migrar para a fase aquosa, resultando em nanopartículas com baixo conteúdo de substância ativa (BODMEIER R.; MCGINITY J. W. International Journal of Pharmaceutical, v. 43, p. 179-186, 1988.).
Salting-out:
Este método é baseado na separação de um solvente miscível em água da fase aquosa pelo efeito de "salting-out". A acetona é o solvente miscível mais utilizado por se separar facilmente da fase aquosa pela adição de eletrólitos. O polímero e a substância ativa são dissolvidos em acetona e esta solução é então emulsificada sob vigorosa agitação mecânica em um gel aquoso contendo um agente de salting-out e um estabilizador coloidal. Esta emulsão óleo em água é diluída com um volume adequado de água para aumentar a difusão da acetona na fase aquosa, formando as nanopartículas. O solvente e o agente de salting-out são eliminados por
filtração contracorrente. Desta forma, a difusão da acetona durante a diluição pode gerar turbulência interfacial e agregação de polímero em nanopartículas (QUINTANAR-GUERRERO D.; ALLÉMANN E.; DOELKER E.; FESSI H. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 24, n. 12, p. 1113-1128, 1998).
A maior vantagem desta técnica é a possibilidade de incorporação de grandes quantidades de substância ativa no polímero, gerando altos rendimentos. Uma vez obtido o sistema solvente/agente de "salting- out"/agente estabilizante não é mais necessário a procura por proporções específicas para a obtenção das nanopartículas (QUINTANAR- GUERRERO D.; ALLÉMANN E.; DOELKER E.; FESSI H. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 24, n. 12, p. 1113-1128, 1998).
Por outro lado, a técnica é limitada a substâncias ativas lipofílicos, agentes de "salting-out" que não precipitam antes da separação de fase e estabilizantes solúveis. Dentre os agentes de "salting-out" que podem ser utilizados em acetona estão à sacarose e os eletrólitos cloreto de magnésio, cloreto de sódio, cloreto de cálcio e acetato de magnésio. Como agentes estabilizantes, o PVA, o PVP (polivinilpirrolidona) e a hidroxietilcelulose têm apresentado bons rendimentos (QUINTANAR-GUERRERO, 1998). Método de emulsifícação/difusão:
Este método pode ser considerado com uma modificação do método anterior, sem o uso dos agentes de "salting-out" e purificação mais intensa. A técnica envolve a utilização de um solvente parcialmente solúvel em água, o qual é previamente saturado em água para garantir um equilíbrio termodinâmico inicial em ambos os líquidos. O polímero é dissolvido na solução saturada em água e, a fase orgânica é emulsificada sob vigorosa agitação em uma fase aquosa contendo um estabilizante. A adição subsequente de água ao sistema causa a difusão do solvente na fase externa,
resultando na formação das nanopartículas. Dependendo do ponto de ebulição do solvente, este é eliminado por destilação ou filtração contra- corrente (QU I NT AN AR-GU ERRERO D.; ALLÉMANN E.; DOELKER E.; FESSI H. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 24, n. 12, p. 1113-1128, 1998).
Esta técnica apresenta algumas vantagens em relação às demais apresentadas como o uso de solventes orgânicos menos tóxicos, altos rendimentos são obtidos, alta reprodutibilidade lote a lote e fácil aumento de escala. Entretanto, há alguns inconvenientes como a grande quantidade de água a ser eliminada e a difusão de substâncias ativas hidrofílicas para a fase externa durante a emulsifícação, podendo resultar em uma eficiência de encapsulação reduzida.
Método emulsificação/evaporação do solvente:
Esta técnica é um método bem estabelecido baseado no procedimento clássico patenteado por Vanderhoff et al. Nesta técnica, o polímero é dissolvido em um solvente orgânico como diclorometano, clorofórmio ou acetato de etila. A substância ativa é então dissolvida ou dispersa na solução orgânica contendo o polímero. Esta nova solução é então introduzida em uma solução aquosa contendo um agente emulsificante (gelatina, albumina, poli(álcool vinílico) - PVA, polisorbato 80, polaxamer 188). Após a formação de uma emulsão estável, a fase orgânica é evaporada sob pressão reduzida ou agitação contínua. O controle de tamanho é geralmente realizado pelo uso de ultrassom.
Na patente US 4272398 é descrito um processo de microencapsulação de pesticidas que consiste em dissolver o material ativo pela dissolução do composto em um polímero biodegradável, ácido polilático e copolímeros de ácido lático e glicólico, em um solvente suscetível, cloreto de metileno, dispersar a solução de material ativo e
polímero em meio aquoso e agitar a dispersão até a evaporação do solvente de modo a permitir a formação de uma cápsula de uma fase. O meio aquoso consiste de água e pequenas quantidades de surfactante aniônico para ajudar a manter a dispersão. Após esta etapa, ainda é necessário uma filtragem, lavagem e secagem para obtenção das microcápsulas. Contudo, o documento não traz nenhuma informação sobre a forma de controle do tamanho da partícula.
Emulsões água/óleo/água também têm sido usadas para preparar nanopartículas de substâncias ativas solúveis em água (QUINTANAR- GUERRERO D.; ALLÉMANN E.; DOELKER E.; FESSI H. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 24, n. 12, p. 1113-1128, 1998). Embora o processo pareça simples, a técnica possui muitas variáveis que podem influenciar no produto final como a solubilidade da substância ativa e do polímero no solvente, o tipo de solvente orgânico, taxa de difusão do solvente na fase aquosa, tipo e concentração do emulsificante além dos passos posteriores de purificação (retirada de emulsificante residual) e secagem.
A maioria dos solventes orgânicos utilizados no processo é clorada; devido à baixa solubilidade em água, apresentam fácil emulsificação, solubilizam bem as substâncias ativas lipofílicas, além de possuírem baixo ponto de ebulição. Entretanto, estes solventes são desvantajosos devido à sua toxicidade (a maioria está classificada na classe 2, pelo Guideline of Residual Solvents do International Conference on Harmonization [ICH]) e devem ser limitados a fim de evitar efeitos adversos .
O diclorometano é amplamente utilizado como solvente por possuir baixo ponto de ebulição, o que facilita à sua posterior retirada do sistema, e baixa solubilidade no meio aquoso, formando rapidamente uma emulsão. Devido à baixa solubilidade em água, o diclorometano forma gotas
resultando em nanopartículas altamente esféricas (JULIENNE M. C; ALONSO M. J.; AMOZA G.; BENOIT J.P. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 18, n. 10, p. 1063-1077, 1992). Solventes orgânicos solúveis em água, como acetona e DMSO (sulfóxido de dimetila), acabam formando aglomerados poliméricos por se difundirem rapidamente no meio aquoso, prejudicando a formação das nanopartículas (BODMEIER R.; MCGINITY J. W. International Journal of Pharmaceutical, v. 43, p. 179- 186, 1988).
Poli(álcool vinílico) e albumina têm sido usados como estabilizantes em meio aquoso. O PVA apresenta uma excelente estabilização no preparo das nanopartículas, não somente pelo método de emulsificação/evaporação como em todas as demais técnicas. É um dos poucos estabilizantes que evita a agregação das nanopartículas após a preparação (durante purificação e liofilização), otimizando o rendimento sem a adição de outros adjuvantes.
A albumina também é muito utilizada como surfactante, substituindo o PVA. Tanto a evaporação do solvente quanto a microfluidização, parecem não causar danos às moléculas de albumina, e a imunogenicidade da albumina adsorvida nas nanopartículas é a mesma de uma solução natural. Entretanto, a fonte (natural ou bovina) e o grau de pureza desta macromolécula são aspectos que podem limitar sua utilização.
A patente WO 2006/109317 mostra um processo de preparação de nanopartículas de poli-DL-co-glicólico (PLA) contendo drogas para o tratamento da tuberculose. Nessa patente a emulsão e as nanopartículas são formadas por sonicação a baixa temperatura 4°C a 20°C. As nanopartículas formadas são centrifugadas, lavadas e liofilizadas.
O tipo e a concentração do estabilizante são outros fatores limitantes que podem afetar o tamanho e a polidispersão das nanopartículas obtidas por esta técnica. Julienne et al. (JULIENNE M. C; ALONSO M. J.;
AMOZA G.; BENOIT J.P. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 18, n. 10, p. 1063-1077, 1992) reportaram que nanoesferas foram conseguidas com alta velocidade de agitação (10.000 rpm/10 minutos), utilizando 0,5% p/v de PVA; enquanto que, ao utilizar metilcelulose na mesma concentração, foram obtidas partículas maiores que 1 μιη. Os autores acreditam que esta diferença é devido à maior redução interfacial de energia livre produzida pelo PVA.
A fração residual de PVA que permanece nas nanopartículas após purificação afeta as propriedades físicas e absorção celular do produto final. Sahoo et al. formularam nanopartículas utilizando PLGA 85:15, modificando apenas a concentração do PVA e o tipo de solvente. Foi observado que a polaridade do solvente orgânico pode afetar a quantidade de PVA adsorvida nas nanopartículas. Quanto mais polar o solvente, maior a quantidade de PVA residual. Isto pode ser explicado pela interação do PVA com a fase polimérica já que a fase orgânica está mais miscível com a aquosa (SAHOO S.; PANYAM J.; PRABHA S. et al. Journal of Controlled Release, v. 82, p. 105-114, 2002).
A homogeneização da emulsão é obtida por misturadores de alta velocidade (SOPPIMATH K. S.; AMINABHAVI T. M.; KULKAR A. R.; RUDZINSKI W. E. Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices. Journal of Controlled Release, v. 70, p. 1-20, 2001). A agitação pode ser mecânica (rotações acima de 1.000 rpm) ou por ultrassom. A etapa de homogeneização é mais um passo limitante na obtenção das nanopartículas. Nanoesferas de ciclosporina foram obtidas após aumento na velocidade de homogeneização. Em velocidades de 1.000 rpm (por 30 minutos), micropartículas de aproximadamente 29 μιη foram obtidas; utilizando-se 10.000 rpm (por 1 minuto), nanopartículas de aproximadamente 300 nm foram obtidas (SANCHEZ, 1993)!
Na patente WO 03/099262 a técnica da emulsificação/evaporação do solvente é descrita. O documento estabelece um processo de produção de nanopartículas que compreende dissolver um polímero biodegradável em um solvente orgânico, emulsificar fazendo ao mesmo tempo uma sonicação e uma agitação e, por último, isolar e secar a nanopartícula. A substância ativa deve ser emulsificada de modo a se obter uma dupla emulsão ao final do processo do tipo a/o/a. O método proposto limita-se, basicamente, a proteínas e peptídeos. O processo proposto nesta patente prevê uma modificação do processo de emulsificação onde uma alta homogeneidade das nanopartículas é conseguida pelo uso simultâneo de uma agitação mecânica de alto cisalhamento (entre 4.000 e 15.000) e sonicação (frequência de 20 a 70 kHz). Contudo, este sistema não permite um controle rigoroso do tamanho de partícula que é definido por diversas variáveis, como concentração de emulsifícante, sistema água/solvente orgânico, temperatura e natureza das substâncias aprisionadas nas nanopartículas. O controle do tamanho das partículas é fundamental para definir o poder de penetração nos tecidos e sua depuração pelo sistema renal e imunológico. Por exemplo, partículas inferiores a 40 nm podem chegar ao sistema linfático e acumular nesta região.
A patente US 6020004 revela um processo de obtenção de micropartículas de proteína que consiste em dissolver o polímero (PLGA) em um solvente orgânico para obter uma solução polimérica; adicionar o ingrediente ativo que pode estar na forma de uma solução aquosa, suspensão ou pó a solução polimérica para formar uma primeira emulsão ou suspensão dentro de uma fase contínua para produzir uma dispersão, adicionar um excipiente para produzir a dispersão final; congelar e liofilizar diretamente para remover os diferentes solventes (aquosos e
orgânicos) e obter as micropartículas de proteínas para liberação controlada.
O sistema aqui proposto trata-se de uma modificação na técnica de emulsificação/evaporação, e supera fatores limitantes e outras deficiências inerentes do estado da técnica pela invenção de um processo de fabricação de nanopartículas no qual é possível controlar o tamanho das partículas. No trabalho escrito por Song et ali (Colloids and Surfaces A: physicochem. Eng. Aspects. 276, 2006, 162-167), o autor aponta as bases físico-químicas para operacionalizar o tamanho de partículas. Sendo assim, verificamos agora que emulsificantes iónicos permitem partículas menores por estabilizarem melhor as partículas dos solventes orgânicos dispersos. Por sua vez, o solvente orgânico utilizado precisa possuir baixa hidrofobicidade para minimizar a agregação das gotículas. O controle desses parâmetros permite modular o tamanho das partículas mais a energia micial de um sistema mecânico de alto cisalhamento (ultradispersão) trabalhando acima de 14.000 rpm. A energia mecânica de alto cisalhamento é importante, porém não fundamental para a estabilização do tamanho de partícula. Contudo, tamanhos de partículas submicrométricas são obtidas a partir de rotações entre 11.000 a 22.000 rpm. Rotações inferiores e/ou superiores tendem a formar partículas com distribuição granulométrica de larga e/ou grosseira.
Portanto, os sistemas aqui reivindicados são modulados em cima destes conceitos, uma das principais diferenciações frentes as propostas do estado da técnica.
Sumário da Invenção:
É um objetivo da presente invenção prover um processo de preparação de nanopartículas contendo uma ou mais substâncias ativas
hidrossolúveis e lipossolúveis preservando as características ativas dos compostos encapsulados.
Outro objetivo da presente invenção é prover um método de fabricação de nanopartículas capaz de ter um controle rigoroso do tamanho de partícula.
E ainda um objetivo da invenção prover uma composição farmacêutica, cosmética ou alimentícia contendo as nanopartículas obtidas pelo processo da invenção e veículos biologicamente aceitáveis.
É objetivo da invenção prover o uso das nanopartículas obtidas segundo o processo da invenção para aplicação farmacêutica, cosmética ou alimentícia.
Este e outros objetivos similares, vantagens e características da invenção ficarão mais claras ao longo da descrição detalhada da invenção. Breve descrição das figuras:
Figura 1 - Micrografia eletrônica de varredura de nanopartículas obtidas pelo método proposto usando PVA como emulsificante.
Descrição detalhada da invenção:
A presente invenção diz respeito a um processo de fabricação de nanopartículas possuindo propriedades farmacêuticas melhoradas. De uma maneira geral, o método aqui revelado provê um processo de fabricação de nanopartículas de polímeros bioabsorvíveis capaz de incorporar substâncias hidrofílicas e lipofílicas e obter nanopartículas de alta estabilidade.
As nanopartículas obtidas pelo referido processo podem conter uma ou mais substâncias em uma mesma partícula, de acordo com a sua aplicação. Podem, ainda, conter substâncias hidrofílicas e lipofílicas em partículas diferenciadas.
O processo de fabricação das nanopartículas emprega o método de emulsificação/vaporização de solventes orgânicos e uso de polímeros
bioabsorvíveis para incorporação de compostos. Pequenas variações no processo podem ocorrer de acordo com as características da substância a ser incorporada. Os compostos hidrossolúveis devem ser previamente emulsionados para formar uma emulsão água-em-óleo (a/o). A emulsão emprega emulsificantes usuais da técnica, preferivelmente, poli(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, lecitina, gelatina, albumina, brometo de didodecil dimetil amónio, entre outros. Mais preferivelmente, poli(álcool vinílico), lecitina e albumina.
As substâncias não emulsionáveis, polímero ou polímero/compostos lipossolúveis, são dissolvidas em solventes orgânicos classe 2 e 3 de baixa toxicidade. Solventes orgânicos apropriados incluem, mas não se limitam a diclorometano, acetona, etanol, acetato de etila, entre outros. Preferivelmente acetato de etila e diclorometano. A quantidade de solvente empregada depende da natureza química das substâncias que formam a nanopartícula podendo variar de 1 a 50% v/v. Esta solução de substâncias não emulsionadas é, então, colocada em ultrassom e, em seguida, sob agitação por período suficiente para sua solubilização.
Cabe ressaltar que para um efetivo aprisionamento de ativos, os polímeros e a substância simples (hidrofílica emulsionada ou hidrofóbica) devem gerar um sistema final onde se observe a proporção de (1 :1) a (1 :10), preferivelmente, na proporção de (1:1). A composição exata do polímero/substância aprisionada é dependente da natureza química das substância e das características de liberação cinética desejável.
Os polímeros passíveis de serem empregados na presente invenção incluem polímeros bioabsorvíveis e naturais. Por exemplo, poli(ácido lático) e copolímeros, poli(ácido glicólico) e copolímeros, ácido poli-B- hidroxibutirato, ácido polihidróxivalérico, poliesteramidas, policianoacrilatos, poli(aminoácidos), polianidridos policaprolactanas,
alginato, quitosana, amido, entre outros. Particularmente, o poli(ácido lático) e copolímeros são desejados.
O peso molecular numérico médio ou viscosimétrico desses polímeros pode variar de 2.000 a 1.000.000. Preferencialmente, no caso do poli(ácido lático) e copolímeros, de 10.000 a 200.000 e para o PVA, PVP de 1.000 a 20.000. Os copolímeros de ácido lático e glicólicos e isômeros são importantes para a formação das nanopartículas e conferi-lhes versatilidade no que se refere à velocidade de biodegradação e, consequentemente, de liberação das drogas. As composições molares preferenciais de ácido lático e ácido glicólico são 5 a 95%.
Paralelamente, uma solução de emulsificante é preparada. Emulsificantes que podem ser empregados na invenção incluem poli(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose, lecitina, gelatina, albumina, surfactantes não iónicos como polioxietileno sorbitano de ésteres de ácido graxos (Tween 80, Tween 60 etc), surfactantes aniônicos (brometo de didodecil dimetil amónio, lauril sulfato de sódio, estearato de sódio, etc), entre outros. Estes emulsificantes podem ser usados tanto em conjunto quanto separadamente. A concentração de emulsificante pode variar de 0,01 a 20% p/v. Preferencialmente entre 0,1 a 5% p/v.
Finalmente, ocorre o processamento da emulsificação utilizando-se um ultradispersor. A solução polímero/compostos lipossolúveis ou polímero e compostos hidrossolúveis emulsionados são previamente misturadas depois são injetados por meio de agulhas de calibre entre 0,5 a 2 mm sobre uma solução aquosa com emulsificante. A dispersão deve ser realizada a uma velocidade de 11.000 a 22.000 rpm.
Uma variação do método ocorre quando os compostos hidrossolúveis emulsionados e a solução de polímero/composto lipossolúveis ou polímero são injetados separadamente sobre a solução aquosa emulsificante.
Agentes anti-espumantes devem ser empregados de modo a facilitar a dispersão e possibilitar o aprisionamento das nanopartículas, tais como álcoois em geral, sais minerais e derivados do óleo de silicone.
Após a ultradispersão o sistema é levado à evaporação para a retirada do solvente orgânico e centrifugado. A evaporação pode ser realizada em evaporador rotatório a uma velocidade de evaporação do solvente orgânico de 0,1 a 40 g/horas.
O material decantado é congelado e liofilizado obtendo-se a nanopartícula em uma forma que poderá ser incorporada as formulações farmacêuticas de administração oral, parenteral (subcutânea, intramuscular e intravenosa), sublingual, retal, transdérmica, inalação, oftálmica e otológica. As nanopartículas também podem ser utilizadas em formulações cosméticas, veterinárias e alimentícias.
Os agentes terapêuticos podem ser selecionados de uma variedade de substâncias ativas conhecidas, tais como, mas não limitado a: analgésicos, anestésicos, analépticos, agentes adrenérgicos, agentes bloqueadores adrenérgicos, adrenolíticos, adrenocorticóides, adrenomiméticos, agentes anticolinérgicos, anticolinesterásicos, anticonvulsivantes, agentes alquilantes, alcalóides, inibidores alostéricos, anoréxicos, antiácidos, antidiarréicos, esteróides anabólicos, antídotos, antifólicos, antipiréticos, agentes antireumáticos, agentes pisicoterapêuticos, agentes bloqueadores neurais, antiinflamatórios, antihelmínticos, agentes antiamtimicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepressivos, agentes para diabetes, antiepléticos, antifungicos, antihistamínicos, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, antimicobacterianos, antibacterianos, antimaláricos, antisépticos, agentes antineoplásicos, agentes antiprotozoário, imunossupressores, imunoestimulantes, agentes antireóidais, agentes antivirais, ansiolíticos, sedativos, adstringentes,
agentes β-bloqueadores, meios de contraste, corticosteróides, supressores da tosse, agentes de diagnósticos, agentes diagnósticos de imagem, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes hematológicos, modificadores de hemoglobina, honnônios, hipnóticos, antihiperlipêmicos e outros agentes reguladores de lipídios, muscarínicos, relaxantes musculares, parasimpátomiméticos, prostaglandinas, radiofarmacêuticos, sedativos, antialérgicos, estimulantes, simpatomiméticos, agentes tiroideanos, vasodilatadores, vacinas, vitaminas e xantinas, antineoplásicos e agentes anti câncer. Os agentes terapêuticos podem ser biológicos como: proteínas (p.ex. enzimas e anticorpos), polipeptídeos, carboidratos, polinucleotídeos e ácidos nucléicos. Os medicamentos (composições farmacêuticas) podem ser produzidos por técnicas conhecidas na arte.
Agentes cosméticos podem ser considerados como: qualquer ingrediente ativo capaz de ter uma ação cosmética; também são passíveis de serem incorporados as nanopartículas da presente invenção. Exemplos destes ingredientes são, emolientes, umectantes, agentes inibidores de radicais livres, antiinflamatórios, vitaminas, agentes despigmentadores, anti-acne, antiseborréicos, queratolíticos, agentes para coloração da pele, agentes redutores de gorduras, antioxidantes. Os cosméticos podem ser preparados por técnicas conhecidas na arte.
Exemplos de aplicação alimentícia incluem, mas não se limitam ao, encapsulamento de proteínas, carboidratos, vitaminas hidrossolúveis e lipossolúveis e outros suplementos alimentares. Os suplementos alimentares podem ser produzidos por técnicas conhecidas na arte.
A dimensão das nanopartículas obtida pelo processo da invenção variam de 20 a 500 m e são medidas por análise de imagem microscópica, potencial zeta ou difração de luz.
Complementado, o sistema proposto é superior ao estado da técnica por usar o sistema de ultradispersão e não o sistema de sonícação. Este último não permite um controle rigoroso do tamanho de partícula. Além disso, essas e outras patentes não levam em conta parâmetros importantes como: velocidade de evaporação do solvente orgânico, pré-emulsão de substâncias ativas hidrossolúveis, controle do tamanho de partículas pela relação das concentrações água/solvente orgânico/emulsificante e diâmetro da agulha de injeção. Somente através do controle desses parâmetros pode- se controlar a capacidade de encapsulamento (ou aprisionamento), qualidade, tamanho, distribuição de tamanho e a morfologia das nanopartículas.
A seguir são mostrados exemplos meramente ilustrativos da invenção que de forma alguma são limitantes do escopo de proteção da presente invenção.
Exemplos:
Método 1:
Pré-emulsão e mistura: Devem ser pesadas as substâncias hidrossolúveis e dissolvidas em 10 ml de solução 0,1% de PVP e deixar sob agitação por 12 horas. Em seguida, essa solução deve ser injetada em 90 ml de diclorometano sobre o vórtex do ultradispersor a 14.000 rpm e o sistema deixado sob agitação por 5 minutos. Registrar a temperatura da dispersão com um termómetro calibrado. Medir a condutância e o pH da dispersão (esperar estabilizar). Paralelamente devem ser pesadas as substâncias hidrofóbicas e solubilizadas em 10 ml de diclorometano. A emulsão a/o dos hidrofílicos e a solução orgânica dos hidrofóbicos devem ser misturadas ao final.
Processamento da emulsificação. Foi utilizado ultradispersor para preparar a emulsão final girando a 14.000 rpm. Em béquer de 300 ml foram
adicionados 150 ml da solução de PVP 5%. A mistura pré-emulsionada foi adicionada no vórtice da agitação com uma seringa com agulha com diâmetro interno de aproximadamente de 1 mm. Simultaneamente deve-se adicionar a emulsão contendo as substâncias ativas hidrossolúveis. Foi usado etanol absoluto com agente antiespumante para facilitar a dispersão e possibilitar o aprisionamento das substâncias ativas nas nanoparticulas. Em seguida, o sistema foi para um evaporador rotatório para a retirada do solvente orgânico a 10g/hora e centrifugado. O material decantado é congelado por 24 horas e liofílizado em seguida. Obtêm-se partículas com dimensões entre 200-500 nm.
Método 2:
Pré-emulsão e mistura: Devem ser pesados as substâncias hidrossolúveis e dissolver em 10 ml de solução 0,2% de didodecil dimetil amónio (BDDA) e deixar sob agitação por 12 horas. Em seguida, essa solução deve ser injetada em 90 ml de acetato de etila saturado com água sobre o vórtex do ultradispersor a 22.000 rpm e o sistema deixado sob agitação por 5 minutos. Registrar a temperatura da dispersão com um termómetro calibrado. Medir a condutância e o pH da dispersão (esperar estabilizar). Paralelamente devem ser pesadas as substâncias hidrofóbicas e solubilizadas em 10 ml de acetato de etila saturado com água. A emulsão a/o dos hidrofílicos e a solução orgânica dos hidrofóbicos devem ser misturadas mecanicamente no final.
Processamento da emulsificação: Foi utilizado ultradispersor girando a 22.000 rpm para preparar a emulsão. Em béquer de 300 ml foi adicionado 150 ml da solução 0,2% de BDDA. A mistura pré-emulsionada foi adicionados no vórtice da agitação com uma seringa com agulha com diâmetro interno de aproximadamente de 1 mm. Foi usado etanol absoluto com agente antiespumante para facilitar a dispersão e possibilitar o
aprisionamento dos substâncias ativas nas nanopartículas. Em seguida, o sistema foi para um evaporador rotatório para a retirada do solvente orgânico a 40g/hora e centrifugado. O material decantado é congelado e íiofílizado. Obtêm-se partículas com dimensões entre 40-150 nm.
Método 3:
Pré-emulsão e mistura: Devem ser pesadas as substâncias hidrossolúveis e dissolvidas em 10 ml de solução 0,5% de lecitina e deixadas sob agitação por 12 horas. Em seguida, essa solução deve ser injetada em 90 ml de diclorometano sobre o vórtex do ultradispersor a 14.000 rpm e o sistema deixado sob agitação por 5 minutos. Registrar a temperatura da dispersão com um termómetro calibrado. Medir a condutância e o pH da dispersão (esperar estabilizar). Paralelamente devem ser pesadas as substâncias hidrofóbicas e solubilizadas em 10 ml de diclorometano. A emulsão a/o dos hidrofílicos e a solução orgânica dos hidrofóbicos devem ser misturadas mecanicamente no final.
Processamento da emulsificação. Foi utilizado ultradispersor girando a 14.000 rpm para preparar a emulsão. Em béquer de 300 ml foi adicionado 150 ml da solução 0,5% de lecitina. A mistura pré-emulsionada foi adicionada no vórtice da agitação com uma seringa com agulha com diâmetro interno de aproximadamente de 1 mm. Em seguida, o sistema foi para um evaporador rotatório para a retirada do solvente orgânico a 10g/hora e centrifugado. O material decantado é congelado e Íiofílizado. Obtêm-se partículas com dimensões entre 50-200 nm.
Método 4:
Pré-emulsão e mistura: Devem ser pesadas as substâncias hidrossolúveis e dissolvidas em 10 ml de solução 0,2% de didodecil dimetil amónio (BDDA) e deixar sob agitação por 12 horas. Em seguida, essa solução deve ser injetada em 90 ml de acetato de etila saturado com água sobre o vórtex
do ultradispersor a 22.000 rpm e o sistema deixado sob agitação por 5 minutos. Registrar a temperatura da dispersão com um termómetro calibrado. Medir a condutância e o pH da dispersão (esperar estabilizar). Paralelamente devem ser pesadas as substâncias hidrofóbicas e solubilizadas em 10 ml de diclorometano. A emulsão a/o dos hidrofílicos e a solução orgânica dos hidrofóbicos devem ser misturadas mecanicamente ao final.
Processamento da emulsíficação: Foi utilizado ultradispersor girando a 22.000 rpm para preparar a emulsão. Em béquer de 300 ml foram adicionadas 150 ml da solução 0,2% de lecitina. A mistura pré- emulsionada foi adicionada no vórtice da agitação com uma seringa com agulha com diâmetro interno de aproximadamente de 1 mm. Foi usado etanol absoluto com agente antiespumante para facilitar a dispersão e possibilitar o aprisionamento das substâncias ativas nas nanopartículas. Em seguida, o sistema foi para um evaporador rotatório para a retirada do solvente orgânico a 40g hora e centrifugado. O material decantado é congelado e liofilizado. Obtêm-se partículas com dimensões entre 50-300 nm
Método 5:
Pré-emulsão e mistura: Devem ser pesadas as substâncias hidrossolúveis e dissolvidas em 10 ml de solução 5% PVA e deixadas sob agitação por 12 horas. Em seguida, essa solução deve ser injetada em 90 ml de diclorometano sobre o vórtex do ultradispersor a 14.000 rpm e o sistema deixado sob agitação por 5 minutos. Registrar a temperatura da dispersão com um termómetro calibrado. Medir a condutância e o pH da dispersão (esperar estabilizar). Paralelamente devem ser pesadas as substâncias hidrofóbicas e solubilizadas em 10 ml de diclorometano. A emulsão a/o dos
hidrofilicos e a solução orgânica dos hidrofóbicos devem ser misturadas mecanicamente ao final.
Processamento da emulsíficação: Foi utilizado ultradispersor girando a 14.000 rpm para preparar a emulsão. Em béquer de 300 ml foi adicionado 150 ml da solução 5% de PVA. A mistura pré-emulsionada foi adicionados no vórtice da agitação com uma seringa com agulha com diâmetro interno de aproximadamente de 1 mm. Foi usado etanol absoluto com agente antiespumante para facilitar a dispersão e possibilitar o aprisionamento das substâncias ativas nas nanopartículas. Em seguida, o sistema foi para um evaporador rotatório para a retirada do solvente orgânico a 10g/hora e centrifugado. O material decantado é congelado e liofilizado. Obtêm-se partículas com dimensões entre 50-300 nm.
Claims
REIVINDICAÇÕES
1 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas:
a) emulsifícar os compostos hidrossolúveis para formar uma emulsão a/o;
b) dissolver as substâncias não emulsionáveis, polímero ou polímero/compostos lipossolúveis em solventes orgânicos classe 2 e 3 de baixa toxicidade;
c) misturar a emulsão a/o e a solução orgânica dos hidrofóbicos b) para formar a mistura pré-emulsionada;
d) Adicionar a mistura pré-emulsionada, com o auxílio de um sistema injetor, a uma solução aquosa de emulsifícante sob ultradispersão para formar a emulsão final;
e) Levar a emulsão final à evaporação, centrifugar, congelar e liofilizar.
2 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato dos emulsificantes empregados para formar a emulsão a/o serem selecionados de poli(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, lecitina, gelatina, albumina, brometo de didodecil dimetil amónio.
3. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato do emulsifícante ser poli(álcool vinílico), lecitina ou albumina.
4 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato dos solventes orgânicos classe 2 e 3 serem diclorometano, acetona, etanol ou acetato de etila.
5 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade
de solventes orgânicos classes 2 e 3 estar compreendida na faixa de 1 a 50% p/v.
6 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOP ARTICULAS, de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato que os polímeros são selecionados de poli(ácido lático) e copolímeros, poli(ácido glicólico) e copolímeros, ácido poIi-B-hidroxibutirato, ácido polihidróxivalérico, poliesteramidas, policianoacrilatos, poli(aminoácidos), polianidridos, policaprolactanas, alginato, quitosana, amido.
7 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato que o peso molecular numérico médio ou viscosimétrico desses polímeros pode variar de 2.000 a 1.000.000.
8 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato que o polímero é o poli(ácido lático) e seus copolímeros.
9. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato que o peso molecular numérico médio ou viscosimétrico do poli(ácido lático) e seus copolímeros estão compreendidos na faixa de 10.000 a 200.000.
10 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato que os copolímeros de ácido lático e glicólico estão presentes em composições molares que variam de 5 a 95%.
11. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com as reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato que a relação entre polímero e substância aprisionada, hidrofílica emulsionada ou hidrofóbica, é de 1:1 a 1:10.
12. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato que a relação entre polímero e substância aprisionada, hidrofílica emulsionada ou hidrofóbica, é de 1:1.
13. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com as reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato da solução aquosa de emulsificante empregar os emulsificantes poli(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose, lecitina, gelatina, albumina, surfactantes não iónicos como polioxietileno sorbitano de ésteres de ácido graxos (Tween 80, Tween 60), surfactantes aniônicos (brometo de didodecil dimetil amónio, lauril sulfato de sódio, estearato de sódio em conjunto ou separadamente.
14 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato da concentração de emulsificante estar compreendida na faixa de 0,01 a 20% p/v.
15. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato da concentração de emulsificante estar compreendida na faixa de 0,1 a 5 p/v.
16 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com as reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato que o sistema injetor possui agulhas de calibre entre 0,5 a 2 mm.
17. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com as reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato que a dispersão da emulsão final é realizada na velocidade de 11.000 a 22.000 rpm.
18. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com as reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de
adicionalmente serem empregados agentes antiespumantes na solução aquosa emulsifícante.
19. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato dos agentes antiespumantes serem selecionados de álcoois, sais minerais e derivados do óleo de silicone.
20. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o agente antiespumante é etanol.
21 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com a reivindicação 1 a 20, caracterizado pelo fato de que a evaporação pode ser realizada em evaporador rotatório a uma velocidade de evaporação do solvente orgânico de 0,1 a 40 g/hora.
22. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas:
a) emulsificar os compostos hidrossolúveis para formar uma emulsão a/o;
b) dissolver as substâncias não emulsionáveis, polímero ou polímero/compostos lipossolúveis em solventes orgânicos classe 2 e 3 de baixa toxicidade;
c) Adicionar simultaneamente a emulsão a/o e a solução orgânica dos hidrofóbicos (b), com o auxílio de sistemas injetores, a uma solução aquosa de emulsifícante sob ultradispersão para formar a emulsão final;
e) Levar a emulsão final à evaporação, congelar e liofilizar.
23 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato dos emulsificantes empregados para formar a emulsão a/o serem selecionados de poli(álcool
vinílico), polivinilpirrolidona, lecitina, gelatina, albumina, brometo de didodecil dimetil amónio.
24 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato do emulsificante ser poli(álcool vinílico), lecitina ou albumina.
25. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOP ARTICULAS, de acordo com as reivindicações 22 a 24, caracterizado pelo fato dos solventes orgânicos classe 2 ou 3 serem diclorometano, acetona, etanol ou acetato de etila.
26 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a quantidade de solventes orgânicos classe 2 e 3 estar compreendida na faixa de l a 50% p/v.
27. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com as reivindicações 22 a 26, caracterizado pelo fato que os polímeros são selecionados de poli(ácido lático) e copolímeros, poli(ácido glicólico) e copolímeros, ácido poli-B-hidroxibutirato, ácido polihidróxivalérico, poliesteramidas, policianoacrilatos, poli(aminoácidos), polianidridos, policaprolactanas, alginato, quitosana, amido.
28. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato que o polímero é o poli(ácido lático) e seus copolímeros.
29. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS de acordo com as reivindicações 22 a 28, caracterizado pelo fato que a relação entre polímero e substância aprisionada, hidrofílica emulsionada ou hidrofóbica, é de 1 : 1 a 1 : 10.
30. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato que a relação entre
polímero e substância aprisionada, hidrofílica emulsionada ou hidrofóbica, é de 1:1.
31 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com as reivindicações 22 a 30, caracterizado pelo fato da solução aquosa de emulsificante empregar os emulsificantes poli(álcool vinílico), polivimlpirrolidona, carboximetilcelulose, lecitina, gelatina, albumina, surfactantes não iónicos como polioxietileno sorbitano de ésteres de ácido graxos (Tween 80, Tween 60), surfactantes aniônicos (brometo de didodecil dimetil amónio, lauril sulfato de sódio, estearato de sódio em conjunto ou separadamente.
32 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato da concentração de emulsificante estar compreendida na faixa de 0,01 á 20% p/v.
33. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS de acordo com a reivindicação 32 caracterizado pelo fato da concentração de emulsificante estar compreendida na faixa de 0,1 a 5 p/v.
34 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com as reivindicações 22 a 33, caracterizado pelo fato que o sistema injetor possuí agulhas de calibre entre 0,5 a 2 mm.
35 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com as reivindicações 22 a 34, caracterizado pelo fato que a dispersão da emulsão final é realizada na velocidade de 11.000 a 22.000 rpm.
36 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com as reivmdicações 22 a 35, caracterizado pelo fato de adicionalmente serem empregados agentes antiespumantes na solução aquosa emulsificante.
37. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOP ARTICULAS, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato dos agentes antiespumantes serem selecionados de álcoois, sais minerais e derivados do óleo de silicone.
38. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOP ARTICULAS, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o agente antiespumante é etanol.
39 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS, de acordo com as reivindicações 22 a 38, caracterizado pelo fato de que a evaporação pode ser realizada em evaporador rotatório a uma velocidade de evaporação do solvente orgânico de 0,1 a 40 g/hora.
40. NANOPARTÍCULAS, caracterizadas pelo fato de serem obtidas de acordo com os processos das reivindicações 1 a 21.
41. NANOPARTÍCULAS, caracterizadas pelo fato de serem obtidas de acordo com os processos das reivindicações 22 a 39.
42. NANOPARTÍCULAS, de acordo com as reivindicações 40 e 41, caracterizadas pelo fato de terem tamanho de 20 a 500 um.
43. USO DE NANOPARTÍCULAS, caracterizadas pelo fato de serem obtidas de acordo com os processos das reivindicações 1 a 21 e/ou 22 a 39 para aplicação farmacêutica, cosmética e alimentícia.
44 FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de conter as nanopartículas obtidas de acordo com os processos das reivindicações 1 a 21 e/ou 22 a 39 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
45. FORMULAÇÃO COSMÉTICA, caracterizada pelo fato de conter as nanopartículas obtidas de acordo com os processos das reivindicações 1 a 21 e/ou 22 a 39 e excipientes aceitáveis.
46. FORMULAÇÃO ALIMENTÍCIA, caracterizada pelo fato de conter as nanopartículas obtidas de acordo com os processos das reivindicações 1 a 21 e/ou 22 a 39 e excípientes biologicamente aceitáveis.
47. PRODUTO, caracterizado pelo fato de conter nanopartículas obtidas de acordo com os processos das reivindicações 1 a 21 e/ou 22 a 39.
Priority Applications (1)
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| US13/002,036 US20110118364A1 (en) | 2008-06-30 | 2009-06-30 | Pharmaceutical compositions of nanoparticles containing active ingredients |
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| BRPI0802233-0A BRPI0802233A2 (pt) | 2008-06-30 | 2008-06-30 | processo de produÇço de nanopartÍculas contendo substÂncias ativas e suas composiÇÕes farmacÊuticas |
| BRPI0802233-0 | 2008-06-30 |
Publications (1)
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|---|---|---|---|
| PCT/BR2009/000192 WO2010000050A1 (pt) | 2008-06-30 | 2009-06-30 | Composições farmacêuticas de nanopartículas contendo substancias ativas. |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107375246A (zh) * | 2017-07-21 | 2017-11-24 | 浙江理工大学 | 一种具有靶向控释功能的负载抗癌药物的聚合物纳米粒子制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US4989988A (en) * | 1987-07-13 | 1991-02-05 | Kenematica Gmbh | Apparatus for mixing media capable to flow |
| WO2003099262A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the production of nanoparticles, wherein low mechanical and sonic energies are used simultaneously |
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| ES2371678T3 (es) * | 2006-03-13 | 2012-01-09 | Basf Se | Método para la producción de nanopartículas poliméricas. |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4989988A (en) * | 1987-07-13 | 1991-02-05 | Kenematica Gmbh | Apparatus for mixing media capable to flow |
| WO2003099262A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the production of nanoparticles, wherein low mechanical and sonic energies are used simultaneously |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107375246A (zh) * | 2017-07-21 | 2017-11-24 | 浙江理工大学 | 一种具有靶向控释功能的负载抗癌药物的聚合物纳米粒子制备方法 |
| CN107375246B (zh) * | 2017-07-21 | 2019-10-08 | 浙江理工大学 | 一种具有靶向控释功能的负载抗癌药物的聚合物纳米粒子制备方法 |
Also Published As
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