KR20020000147A - 지방산-항암제 결합체 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암을 치료하는데 유용한 지방산과 항암제의 결합체, 및 그의 조성물 및 제제를 제공한다. 그 결합체를 이용하는 방법도 또한 제공된다.

Description

지방산-항암제 결합체 및 그의 용도 {Fatty Acid-Anticancer Conjugates and Uses Thereof}
표적 조직에 대한 약물 선택성을 개선시키는 것이 의학 분야에서의 확실한 목표이다. 일반적으로, 약물을 그의 표적에 선택적으로 전달하여 투여량 및 결과적으로 부작용이 감소될 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 이것은 특히 항암제와 같은 독성 제제의 경우인데, 암을 치료하기 위한 치료학적 유효량의 달성이 일반적인 건강한 조직에 대한 항암제의 독성 부작용에 의해 종종 제한되기 때문이다. 약물 선택성의 결여에 관한 문제점은 탁솔 (Taxol)에 의해 예증될 수 있다.
탁솔 (등록상표)(파클리탁셀)은 탁수스 브레비폴리아 (Taxus brevifolia)의 나무껍질로부터 1971년에 처음 단리되었으며 전이 난소암 및 말기 유방암의 치료를 위해 미국 식품 의약품국 (US Food and Drug Administration)에 의해 1992년에 승인되었다. 그의 작용 기전은 미세소관의 형성 및 과안정화를 촉진시키는 것을 포함함으로써 세포 분열을 완결하는데 필요한 미세소관의 분해를 방지하는 것으로 생각된다. 탁솔은 아직은 비특징적인 작용 기전에서 사이토킨의 발현을 유도하고,키나아제의 활성에 영향을 주고 전이에 필수적인 과정을 차단하는 것으로 보고되었다.
탁솔은 전에 없는 강한 과학적 관심을 받아왔는데, 그 이유는 그의 독특한 항증식성 작용 기전 때문 만이 아니라 그것이 시험된 거의 모든 암에 대해 활성이 있고 밀접하게 관련된 많은 천연 화합물의 유사체인 것으로 발견되었기 때문이다. 이 화합물, 탁산은 현재 새로운 부류의 항암 화합물로서 인정된다.
다양한 조직에서 유래된 암에 대한 탁솔의 효력은 또한 상당한 결점을 나타낸다. 이상적인 항암제는 조직 특이성을 가짐으로써 정상 (분열) 세포에 대한 부작용을 감소시키는 것이다. 그러므로, 조직 특이성을 가진 탁솔 유사체가 요망된다. 탁솔의 또다른 결점은 그의 심한 불용해성이다. 탁솔은 크레모포르 (Cremophor) (등록상표) EL (폴리옥시에틸화 피마자유)을 비롯한 용매 중에서 효과적으로 투여될 수 있으며, 그 배합물은 심각한 과감작 면역 반응을 유발시킬 수 있다. 이러한 결점의 결과로서 또한 항암 활성을 가진 다른 천연 탁산에 의해 입증되는 바와 같이 많은 부위에서 탁솔을 변형시킬 가능성의 결과로서 더 많은 선택적인 탁산에 대한 연구가 시작되었다.
지금까지, 200종이 넘는 탁산이 합성 (또는 단리)되었으며 항암 활성을 위해 시험관내 또는 생체내에서 시험되었다. 그러나, 그 결과는 국립 암 연구소 (NCI)가 여러 면으로 탁솔 유사체를 시험하는데 더 이상 관심이 없을 정도로 실망스러운 것이었다. 일반적으로, 탁솔 유사체의 경우 용해도 문제가 남아 있고(있거나), 효능이 급격하게 감소되고(되거나), 선택성이 개선되지 않고(않거나), 50% 유효량에대한 50% 독성량의 비(치료 지수)가 부적합하게 감소된다.
탁솔은 다음 화학식을 갖는다:
탁산은 치환 또는 비치환된, 기본적인 3개의 고리 구조 (A, B 및 C)를 갖는다.
탁솔의 탄소는 통상적으로 다음과 같이 번호매겨진다:
지금까지 시험된 탁산을 기초로, 많은 문제점들이 제기되었고 해결되었으나, 선택성, 활성 및 용해도를 예측하는데 일반적인 규칙이 쉽게 적용되지 않았다. 처음에는, 선택성에 관한 규칙이 생기지 않았다. 활성이 강한 탁산은 탁솔의 활성 만큼 광범위한 활성을 갖는 것으로 나타났으며, 더욱 선택적인 탁솔 유사체를 개발하는데 있어서 진척이 이루어지지 않았다.
활성에 관한 약간의 정보가 알려졌다. 상당하지만, 일반적으로 감소된 활성을 유지하면서 C7, C9, C10, C19, R1및 그의 조합에서 많은 치환이 이루어졌다. 그러나, C2, C4 및 2'OH에서의 치환은 일반적으로 허용되지 않는다. 예를 들면,C9-C10에서의 몇몇 치환 (환식 유도체)은 허용되지 않고 C2에서의 몇몇 치환 (페닐 상의 메타 치환)은 허용되므로, 이러한 결론은 일반적 원칙일 뿐이다. 마찬가지로, 치료 효능을 위한 측쇄의 최소 구조적 요건이 결정되지는 않았지만, C13 측쇄, 및 특히 2'OH가 필요하다.
탁솔의 용해도를 개선시키기 위해 시도한 결과 성공적인 임상적 결과를 나타내지 않았다. 한가지 방법은 탁솔 및 다른 생성물로의 생체내 변형을 겪는 탁솔의 전구약물를 제조하는 것이다. 결합이 용액 중에서는 안정하지만 (바람직한 투여 방식을 위해서는 24시간 이상 동안 정맥내(IV) 투여 허용) 생체내에서는 쉽게 분해되도록 기대되며 C7 히드록시 및 2' 히드록시기를 에스테르화하는 시도가 이루어졌다. 시험된 기는 모두 친수성이었으며, 아민, 단쇄 카르복실산 (예를 들면, 숙신산 무수물 및 글루타르산 무수물을 사용함), 술폰산, 아미노산 및 포스페이트를 포함하였다. 일반적으로, 특정 유도체로 약간 성공되긴 하였지만, 활성은 감소되었다. 2'OH 유도체가 C7 OH 유도체 보다 더 쉽게 분해될 수 있는 것으로 제안되긴 하였지만, 치료학적으로 유용한 생성물을 생산하도록 탁솔의 기 치환에 관해 신뢰성 있게 예측가능한 특별한 패턴이 생긴 것은 아니다.
탁솔 유사체가 효과적일 것임을 예측하는 문제에 몇가지 다른 요인이 추가되었다. 다중 작용 기전은 문헌에 제안된 바 있으며, 한 위치의 변화는 그러한 한가지 기전에 대한 활성에는 효과가 없지만 다른 기전에 대한 활성을 제거할 수가 있다. 또한, 활성에 유리하게 영향을 미치는 변화가 생체이용성에 불리하게 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 탁솔은 세포 내부의 미세소관 형성에 영향을 미치지만,세포내 활성을 증가시키는 구조 변화는 세포로 유입되는 탁솔의 능력에 악영향을 미칠 수 있다. 탁솔은 또한 단백질에 결합하는 것으로 알려져 있으며, 단백질에 대한 탁솔의 결합의 변화로부터 (형태, 세포 흡수 및 용해도 면에서) 생긴 활성에 대한 효과는 알려지지 않았다.
탁솔은 혈액 뇌 배리어에 의해 분명하게 차단되어 뇌로 들어가지 않는 것으로 보고되었다. 탁솔은 친지질성이고, 세포로 들어가고 혈액 뇌 배리어를 통과하는 것으로 예측될 수도 있으므로, 위의 현상이 일어나는 이유는 알려져 있지 않다.
시험된 2백가지 유사체 중에서 가장 유망한 것은 약간 증가된 활성 및 용해도를 가진 탁소테레 (Taxotere) (등록상표) (도세탁셀)이다. 그러나, 탁소테레는 전형적으로 활성에 대해 강한 영향력을 갖지 않는 부위에서 탁솔과 다르며, 통찰력이 있음에도 이들 차이로부터 탁소테레의 개선점을 예측하지 못했을 것이다.
탁소테레는 다음 화학식을 갖는다.
지방산은 이미 약물과 결합(conjugate)되어 결합체(conjugate)가 혈액 뇌 관문을 통과할 때 그 약물을 돕는 역할을 해왔다. DHA (도코사헥사엔산)은 약물에 결합될 때 혈액 뇌 관문을 통과하는데 아주 효과적인 것으로 이미 밝혀진 22 탄소의 천연, 비분지된 지방산이다. DHA는 산 기를 통해 친수성 약물에 부착되며 이들약물을 더욱 소수성 (친지질성)으로 만든다. DHA는 뇌의 중요한 구성성분이며 최근에는 유아용 조유에 대한 첨가제로서 승인되었다. 그것은 수유 여성의 모유에 존재한다. DHA가 결합된 약물을 도와 그것이 혈액 뇌 관문을 통과하도록 하는 작용 기전은 알려지지 않았다.
지방산을 약물에 결합시키는 또다른 예는 피포티아진을 스테아르산, 팔미트산, 에난트산, 운데실렌산 또는 2,2-디메틸-팔미트산에 부착시키는 것이다. 피포티아진은 중추 신경계 내에 작용하는 약물이다. 피포티아진을 지방산에 결합시키는 목적은 약물의 유성 용액을 근육내 주사 시에 약물을 서서히 방출시키기 위한 액체 임플런트로서 만드는 것이다. 약물의 방출은 선택된 특정 지방산에 좌우되는 것으로 나타났으며, 약물은 중추 신경계에서의 그의 활성에 대해 시험되었다.
지방산을 비롯한 지질 분자는 또한 약물과 결합되어 그 결합체를 약물 보다 더 친지질성으로 만들었다. 일반적으로, 증가된 친지질성은 약물의 임파계로의 장 흡수를 향상시킴으로써 결합체의 뇌로의 유입을 향상시키고 또한 결합체의 간에서의 1차 통과 대사를 피하기 위한 기전으로서 제안되었다. 이용된 지질 분자의 유형은 4 탄소 원자 내지 30이 넘는 탄소 원자를 갖는 천연 분지 및 비분지된 지방산, 합성 분지 및 비분지된 지방산, 및 인지질을 포함하였다. 일례에서, 향상된 수용체 결합 활성이 (아데노신 수용체 작용제에 대해) 관찰되었으며, 펜던트 지질 분자가 인지질 막과 상호작용하는 분자와 상호작용하여 수용체의 막 미세 환경에서 수용체 리간드에 대한 원위 정착지로서 작용하는 것으로 추정되었다. 그러나, 이러한 효능의 증가는 아데노신 수용체 길항제의 동일한 지질 유도체가 사용되었을 때 관찰되지 않았으며, 따라서 그러한 연구에 의해 일반화가 이루어지지 않았다.
발명의 요약
본 발명자는 지방산-항암 화합물 결합체(Conjugate)를 형성하기 위한 항암 화합물에 대한 지방산의 결합은 비결합된 항암 화합물에 비해 항암 화합물의 독성을 감소시키며, 암 증식을 억제하는데 있어서의 항암 화합물 효능을 증가시키는 것을 발견하였다.
본 발명자는 지방산-항암 화합물 결합체가 예상치 못하게 그러한 치료를 받고 있는 피검자의 혈장 공간에 한정되는 것으로 보이며, 그 결합체가 놀랍게도 (i) 비결합된 항암 화합물 단독에 비해 더 작은 분포 용적 (많은 경우에, ~100배 작음) 및 (ii) 비결합된 항암 화합물 단독에 비해 더 낮은 청소율(clearance) (많은 경우에, ~100배 낮음)를 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 놀라운 것은 지방산-항암 화합물 결합체가 비결합된 항암 화합물에 비해 종양 세포에 더 높은 농도로 존재한다는 것을 발견한 것이다.
본 발명의 한 면에 따라서, 피검자에게 투여하기 위한 지방산-항암 화합물 결합체 조성물이 제공된다. 그 조성물은 피검자에게 투여하기 위한 용기 안에 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체를 포함한다. 용기 안의 지방산-항암 화합물의 양은 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 최대 내량 (MTD) 보다 약 10% 이상 더 크다 (결합체 중의 항암 화합물의 중량 대 항암 화합물 자체의 중량을 기준으로 하거나, 또는 결합체 대 비결합된 항암 화합물의 몰 기준으로 계산함). 바람직하게는, 용기 안의 지방산-항암 화합물의 양은 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 20% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 30% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 40% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 50% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 75% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 100% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 200% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 300% 이상 더 크거나 또는 MTD 보다 약 400% 이상 더 크다. 특정의 바람직한 양태에서, 그 용기는 정맥내 투여용 용기이다. 다른 양태에서, 항암 화합물은 탁산, 바람직하게는 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 중요한 양태에서, 결합체는 리포좀 내에 캡슐화되지 않는다.
본 발명의 또다른 면에 따라서, 이상 포유동물 세포 증식성 질환을 가진 피검자의 치료 방법이 제공된다. 그 방법은 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체를 포함한 조성물을 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 최대 내량 (MTD) 보다 약 10% 이상 더 큰 양으로 피검자에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 투여된 1종 이상의 지방산-항암 화합물의 양은 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 20% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 30% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 40% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 50% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 75% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 100% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 200% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 300% 이상 더 크거나 또는 MTD 보다 약 400% 이상 더 크다. 다른 양태에서, 항암 화합물은 탁산, 바람직하게는 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 중요한 양태에서, 결합체는 리포좀 내에 캡슐화되지 않는다.
본 발명의 또다른 면에 따라서, 지방산-항암 화합물 결합체 조성물을 피검자에게 투여하기 위한 키트가 제공된다. 그 키트는 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체를 포함하는 조성물을 함유하는 용기 및 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체를 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 최대 내량 (MTD) 보다 약 10% 이상 더 큰 양으로 그러한 치료를 필요로 하는 피검자에게 투여하기 위한 사용 설명서를 포함한다. 바람직하게는, 피검자는 이상 포유동물 세포 증식성 질환을 갖는다. 바람직하게는, 투여될 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체의 양은 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 20% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 30% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 40% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 50% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 75% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 100% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 200% 이상 더 크거나, MTD 보다 약 300% 이상 더 크거나 또는 MTD 보다 약 400% 이상 더 크다. 특정의 바람직한 양태에서, 그 용기는 정맥내 투여용 용기이다. 다른 양태에서, 항암 화합물은 탁산, 바람직하게는 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 중요한 양태에서, 결합체는 리포좀 내에 캡슐화되지 않는다.
피검자에서의 항암 화합물의 치료 지수를 증가시키는 방법이 본 발명의 또다른 면에 따라서 제공된다. 그 방법은 지방산을 항암 화합물에 결합시켜 지방산-항암 화합물 결합체를 형성하고, 지방산-항암 화합물 결합체를 피검자에게 투여하는 것을 포함한다. 그렇게 투여된 항암 화합물의 치료 지수는 항암 화합물의 비결합된 제제에 비해 개선된다. 바람직하게는, 피검자는 이상 포유동물 세포 증식성 질환을 가지며, 그 피검자는 인간이 바람직하다. 특정 양태에서, 항암 화합물은 탁산, 바람직하게는 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 중요한 양태에서, 결합체는 리포좀 내에 캡슐화되지 않는다.
본 발명의 다른 면에 따라서, 지방산-항암 화합물 결합체를 그러한 처리를 필요로 하는 피검자에게 투여하는 방법이 제공된다. 그 방법은 결합체를 3시간 이내에 주입하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 결합체는 2시간 이내에 주입된다. 바람직하게는, 피검자는 이상 포유동물 세포 증식성 질환을 가지며, 그 피검자는 인간이 바람직하다. 특정 양태에서, 항암 화합물은 탁산, 바람직하게는 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 중요한 양태에서, 결합체는 리포좀 내에 캡슐화되지 않는다. 상기 방법에서는, 비결합된 항암 화합물의 최대 내량을 넘는 지방산-결합된 항암 화합물의 용량이 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 면에 따라서, 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체 조성물의 주사용 제제가 제공된다. 그 제제는 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 조성물을 약 6 ㎎/㎖ 보다 많이 포함한다. 바람직하게는, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 조성물을 약 7 ㎎/㎖, 8 ㎎/㎖, 10 ㎎/㎖, 15 ㎎/㎖, 20 ㎎/㎖, 40 ㎎/㎖, 60 ㎎/㎖, 80 ㎎/㎖ 또는 100 ㎎/㎖ 보다 많이 포함한다. 바람직한 탁산은 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함한다.
본 발명은 또한 1종 이상의 지방산-탁산 결합체를 약 0.3 ㎎/㎖ 보다 적게 포함하는 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 주사용 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 그 조성물은 1종 이상의 지방산-탁산 결합체를 약 0.275, 0.25, 0.225, 0.2, 0.15 또는 0.1 ㎎/㎖ 보다 적게 포함한다. 바람직한 탁산은 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함한다.
본 발명의 한 면에 따라서, 지방산-탁산 결합체 조성물이 제공된다. 그 조성물은 약 6 ㎎/㎖를 넘는 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 양을 포함한다. 그 조성물은 또한 계면활성제를 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 1종 이상의 지방산-탁산 결합체를 약 7 ㎎/㎖, 8 ㎎/㎖, 10 ㎎/㎖, 15 ㎎/㎖, 20 ㎎/㎖, 40 ㎎/㎖ 60 ㎎/㎖, 80 ㎎/㎖ 또는 100 ㎎/㎖ 보다 많이 포함한다. 바람직한 탁산은 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함한다.
특정 양태에서, 지방산-탁산 결합체 조성물 중의 계면활성제는 크레모포르 EL 또는 EL-P이다. 바람직하게는, 크레모포르의 농도는 약 9.6% 내지 약 49.7% (부피/부피)이다.
본 발명의 또다른 면에서, 다른 지방산-탁산 결합체 조성물이 제공된다. 그 조성물은 1종 이상의 지방산-탁산 결합체를 약 37 ㎎/㎖ 이상 포함한다. 바람직하게는, 그 조성물은 1종 이상의 지방산-탁산 결합체를 약 40 ㎎/㎖, 50 ㎎/㎖, 60 ㎎/㎖, 80 ㎎/㎖ 또는 100 ㎎/㎖ 이상 포함한다. 바람직하게는, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다.
본 발명의 또다른 면에 따라서, 지방산-탁산 결합체의 양과 계면활성제의 부피 사이에 특정 비를 갖는 지방산-탁산 결합체 조성물이 제공된다. 그 조성물은 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 및 계면활성제를 포함하며, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 중량과 계면활성제의 부피의 비는 약 50 ㎎/㎖ 이상이다. 바람직하게는, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 중량과 계면활성제의 부피의 비는 약 60 ㎎/㎖, 70 ㎎/㎖, 80 ㎎/㎖, 90 ㎎/㎖ 또는 100 ㎎/㎖ 이상이다. 바람직한 계면활성제는크레모포르 EL 및 EL-P를 포함하며, 바람직한 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 포함한다. 다른 양태에서, 그 조성물은 용매, 바람직하게는 에탄올을 포함하며, 용매에 대한 계면활성제의 바람직한 비는 약 1:1이다.
본 발명의 또다른 면에서, 지방산-탁산 결합체의 양과 용매의 부피 사이에 특정 비를 갖는 지방산-탁산 결합체 조성물이 제공된다. 그 조성물은 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 및 용매를 포함하며, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 중량과 용매의 부피의 비는 약 42 ㎎/㎖ 이상이다. 바람직하게는, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 중량과 용매의 부피의 비는 약 50 ㎎/㎖, 60 ㎎/㎖, 70 ㎎/㎖, 80 ㎎/㎖, 90 ㎎/㎖ 또는 100 ㎎/㎖ 이상이다. 바람직한 용매는 에탄올을 포함하며, 바람직한 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 포함한다. 다른 양태에서, 그 조성물은 계면활성제, 바람직하게는 크레모포르 EL 또는 EL-P를 포함하며, 용매에 대한 계면활성제의 바람직한 비는 약 1:1이다.
본 발명의 또다른 면에 따라서, 용매 및 계면활성제를 포함하는 지방산-탁산 결합체의 조성물이 제공된다. 그 조성물은 지방산-탁산 결합체를 약 7 ㎎ 내지 약 120 ㎎, 용매를 약 40% 내지 100% 및 계면활성제를 약 1% 내지 약 60% 포함한다. 바람직한 양태에서, 그 조성물은 지방산-탁산 결합체를 약 20 ㎎ 내지 약 120 ㎎, 용매를 약 40% 내지 100% 및 계면활성제를 약 1% 내지 약 60% 포함한다. 더욱 바람직하게는, 조성물은 지방산-탁산 결합체를 약 35 ㎎ 내지 약 45 ㎎, 용매를 약 45% 내지 약 55% 및 계면활성제를 약 45% 내지 약 55% 포함한다. 특히 바람직한 양태에서, 조성물은 지방산-탁산 결합체를 약 6 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 용매를 약 5%내지 약 15% 및 계면활성제를 약 5% 내지 약 15% 포함하거나, 또는 지방산-탁산 결합체를 약 6 ㎎ 내지 약 12 ㎎, 용매를 약 8% 내지 약 12% 및 계면활성제를 약 8% 내지 약 12% 포함하거나, 또는 지방산-탁산 결합체를 약 1 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 용매를 약 1% 내지 약 10% 및 계면활성제를 약 0.5% 내지 약 4% 포함한다. 바람직하게는, 용매는 에탄올이며, 계면활성제는 크레모포르 EL 또는 EL-P이다.
상기 모두에 대해서, 지방산은 바람직하게는 C8-C26 지방산이다. 더욱 바람직하게는, 지방산은 C8-C26 비분지된 천연 지방산이다. 더욱 바람직하게는, 지방산은 C8:0 (카프릴산), C10:0 (카프르산), C12:0 (라우르산), C14:0 (미리스트산), C16:0 (팔미트산), C16:1 (팔미톨레인산), C16:2, C18:0 (스테아르산), C18:1 (올레산), C18:1-7 (백신산), C18:2-6 (리놀산), C18:3-3 (α-리놀렌산), C18:3-5 (엘레오스테아르산), C18:3-6 (β-리놀렌산), C18:4-3, C20:1 (곤드산), C20:2-6, C20:3-6 (디호모-y-리놀렌산), C20:4-3, C20:4-6 (아라키돈산), C20:5-3 (에이코사펜타엔산), C22:1 (도코센산), C22:4-6 (도코사테트라엔산), C22:5-6 (도코사펜타엔산), C22:5-3 (도코사펜타엔산), C22:6-3 (도코사헥사엔산) 및 C24:1-9 (네르본산)으로 이루어진 군에서 선택된다. 특히 바람직한 것은 도코사헥사엔산이다.
상기 조성물에서, 생성물 및 방법, 용량 범위, 비 및 양이 제시되었다. 그 범위는 특별하게 명시된 수 및 그들 사이의 각각의 수 및 모든 수를 포함한다. 따라서, 예를 들면 지방산-탁산 결합체의 양이 "약 6 ㎎/㎖, 7 ㎎/㎖, 8 ㎎/㎖, 10 ㎎/㎖, 15 ㎎/㎖, 20 ㎎/㎖, 40 ㎎/㎖, 60 ㎎/㎖, 80 ㎎/㎖, 100 ㎎/㎖를 초과하는" 것으로 명시될 때, 그 범위는 그 범위에 걸친 각각의 수를 포함한 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 등의 양의 결합체를 포함한다.
본 발명의 또다른 면에 따라서, 이상 포유동물 세포 증식성 질환을 가진 피검자의 치료 방법이 제공된다. 그 방법은 지방산-탁산 결합체를 신체 표면적 (BSA) ㎡ 당 적어도 250, 275, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350 또는 1400 ㎎인 결합체의 양으로 피검자에게 투여하는 것을 포함한다. 한 양태에서, 그 양은 24시간 이하, 6시간 이하, 3시간 이하 또는 2시간 이하의 시간에 걸쳐 피검자에게 투여된다. 일부 양태에서, 지방산은 C8-C26 지방산이다. 중요한 양태에서, 지방산은 C16-C22 비분지된 천연 지방산이다. 특히 바람직한 양태에서, 지방산은 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 2-옥타노에이트, 2-헥사노에이트, CH3-헥사노에이트, CH3-부타노에이트 또는 올레산일 수 있다. 가장 바람직한 양태에서, 지방산은 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산이다. 중요한 양태에서, 탁산이 파클리탁셀일 때, 지방산은 파클리탁셀의 2'OH 위치에서 결합된다. 가장 바람직한 양태에서, 지방산은 도코사헥사엔산이다.
상기 임의의 양태에서, 최대 내량은 당 업계에 공지된 절차에 따라서 결정될 수 있다. 많은 화합물의 최대 내량은 이미 알려져 있다. 공지된 항암제의 일부가 아래에 기록되어 있다.
본 발명의 또다른 면에 따라서, 물질의 조성물이 제공된다. 그 조성물은 다중불포화 C16-C26 지방산 및 약물의 결합체의 결정을 포함한다. 바람직한 양태에서, 지방산은 C16-C22 지방산이다. 일부 양태에서, 지방산은 천연 비분지된 지방산이다. 특정 양태에서, 지방산은 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 2-옥타노에이트, 2-헥사노에이트, CH3-헥사노에이트, CH3-부타노에이트 또는 올레산일 수 있다. 특히 바람직한 양태에서, 지방산은 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산이다. 도코사헥사엔산-파클리탁셀의 결정의 다형체는 실시예에 기재되어 있다.
상기 임의의 양태에서, 약물은 아래에 기록된 것 중의 하나일 수 있다. 그 약물은 지방산에 결합할 수 있는 부위 (반응기)를 함유해야 한다. 당 업계의 숙련된 화학자는 그러한 결정을 할 수 있다. 약물의 바람직한 범주는 항암제, 항바이러스제 및 항정신병약이다. 항암 화합물은 탁산일 수 있다. 특정 양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 중요한 양태에서, 탁산이 파클리탁셀일 때, 지방산은 파클리탁셀의 2'OH 위치에서 결합된다. 특히 바람직한 양태에서, 지방산은 도코사헥사엔산이다.
본 발명의 또다른 면에 따라서, 다중불포화 C16-C22 지방산 및 약물의 결합체를 단리하는 방법이 제공된다. 그 방법은 지방산과 약물을 공유 결합으로 결합시켜 결합체를 형성하고, 그 결합체의 결정을 형성하고 그 결정을 단리하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 지방산은 실온에서 오일이다. 바람직한 지방산, 약물, 항암 화합물 및 결합체는 상기한 바와 같다.
본 발명의 또다른 면에 따라서, 키트가 제공된다. 그 키트는 제1 용매에 용해된 지방산과 탁산의 결합체의 용액을 수용하는 제1 용기, 제1 용매와 혼화성인 제2 용매와 계면활성제의 혼합물을 만드는 제2 용기 및 그 용액과 혼합물을 배합하기 위한 사용 설명서를 함유하는 패키지를 포함한다. 한 양태에서, 제1 용매는 에탄올이다. 특정 양태에서, 계면활성제는 크레모포르이다. 다른 양태에서, 제2 용매는 에탄올이다. 중요한 양태에서, 크레모포르는 제2 용매에 대해 1:1, 2:1, 3:1 또는 4:1 이상의 비로 존재한다. 바람직한 지방산, 항암 화합물 및 결합체는 상기한 바와 같다. 특히 바람직한 양태에서, 용매 중의 결합체의 농도는 약 100 ㎎/㎖이다.
본 발명의 또다른 면에 따라서, 제약 제제가 제공된다. 제약 제제는 C8-C26 지방산과 탁산의 결합체의 정맥내 용액을 포함하며, 그 용액은 실질적으로 리포좀이 없는 것이다. 바람직한 지방산, 항암 화합물 및 결합체는 상기한 바와 같다.
본 발명의 또다른 면에 따라서, 포유동물 세포 증식성 질환을 가진 피검자에게 투여하기 위한 정맥내 용액의 제조 방법이 제공된다. 그 방법은 (a) 제1 용매에 용해된 지방산과 탁산의 결합체의 용액 및 (b) 제1 용매와 혼화성인 제2 용매와 계면활성제의 혼합물을 배합하여 예비 혼합물을 형성하고, 그 예비 혼합물을 정맥내 용액에 첨가하는 것을 포함한다. 한 양태에서, 제1 용매는 알코올, 바람직하게는 에탄올이다. 특정 양태에서, 계면활성제는 크레모포르이다. 또다른 양태에서, 제2 용매는 알코올, 바람직하게는 에탄올이다. 중요한 양태에서, 크레모포르는 제2 용매에 대해 1:1. 2:1. 3:1 또는 4:1 이상의 비로 존재한다. 바람직한 지방산, 항암 화합물 및 결합체는 상기한 바와 같다. 특히 바람직한 양태에서, 용매 중의 결합체의 농도는 약 100 ㎎/㎖이다.
본 발명의 이들 및 다른 면, 및 각종 이점 및 유용성은 바람직한 양태의 상세한 설명을 참고로 하여 더욱 명백해질 것이다.
본 발명은 암을 치료하는데 유용한 지방산과 항암제의 결합체, 및 그의 조성물 및 제제에 관한 것이다. 결합체의 이용 방법도 또한 제공된다.
도 1은 패키지 (15), 본 발명의 제1 제제 (17) (예를 들면, 탁소프렉신 (등록상표) 농축액 (TAXOPREXIN CONCENTRATE) ["농축액"]을 함유하는 용기), 본 발명의 제2 제제 (19) (예를 들면, 탁소프렉신 (등록상표) 농축액용 희석액(DILUENT FOR TAXOPREXIN CONCENTRATE) ["희석액"]을 함유하는 용기) 및 치료 분야에서 그러한 제제를 이용하기 위한 사용 설명서 (21)을 포함하는 키트 (11)을 나타낸다.
시스-도코사헥사엔산 (DHA)는 천연 지방산이다. 그것은 모두 시스형인 6개의 이중 결합을 가진 비분지쇄 지방산이다. 그의 구조는 다음과 같다:
DHA는 예를 들면, 어유로부터 단리될 수 있거나 또는 화학적으로 합성될 수 있다. 그러나, 이들 방법은 분리하기가 어렵고 비용이 많이 들며 인간에서 안전성 문제를 나타낼 수 있는 트랜스 이성질체를 형성할 수 있다. 바람직한 제조 방법은 모두 시스 이성질체를 생산하는 생물학적 합성법이다. DHA의 바람직한 근원은 마르텍 바이오사이언스 코포레이션 (Martek Biosciences Corporation; Columbia, Maryland 소재)으로부터 구입한 것이다. 마르텍은 DHA의 단일 이성질체, 즉 모두 시스 이성질체 만을 합성하는 미세조류를 이용하여 DHA를 제조하는 특허 시스템을 갖고 있다. 마르텍의 특허는 미국 특허 제5,374,657호, 5,492,938호, 5,407,957호 및 5,397,591호를 포함한다.
DHA는 또한 수유 여성의 모유에 존재하며, 마르텍의 면허권자는 유럽에서 유아용 조유에 대한 영양 보충제로서 DHA의 허가를 받았다.
DHA는 산소의 존재하에 불안정하다는 것이 알려져 있다. DHA 및 그의 결합체를 안정화하기 위하여, 그것이 합성된 후에, 항산화제를 그 재료에 첨가하는 것이 중요하다. 안정화 방법 중 하나는 새로 합성된 재료를 다음 용액으로 구성하는 것이다: 100 g의 순수한 DHA-파클리탁셀 + 비히클 100 g (프로필렌 글리콜 100 ㎖, α-토코페롤 70 ㎎, 디아라우릴티오디프로피온산 5 ㎎, 아스코르브산 50 ㎎)을 제조하고 앰버 중에서 아르곤 하에 유지하고, 바이알을 밀봉하고 4 ℃에서 저장한다. 다음 항산화제가 이용될 수도 있다: 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 디라우릴 아스코르베이트, 히드로퀴논, 부틸화 히드록시아니솔, 소듐 메타 바이설파이트, t-B 카로틴 및 α-토코페롤. 에틸렌디아민 테트라-아세트산 (EDTA)와 같은 중금속 킬레이터가 이용될 수도 있다.
파클리탁셀은 탁수스 브레비폴리아 (Taxus brevifolia)의 나무껍질로부터 처음 단리되었다 (Wani et al., J. Am. Chem. Soc., 93, 2325, 1971). 그의 단리 및 합성은 그 문헌에 광범위하게 보고되었다. 출원인은 시판 공급원인 하우저 라보라토리스 (Hauser Laboratories; Boulder, Colorado)로부터 파클리탁셀을 얻었다.
본 발명의 바람직한 화합물, "탁소프렉신(Taxoprexin) (상표명)"은 DHA와 파클리탁셀의 공유 결합 결합체이다. 그의 화학적 구조, 합성, 정제 및 시험관내 작용은 미국 특허 제5,795,909호에 기재되어 있으며, 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 그 구조는 이 특허의 실시예 1에 "결합체 1"로서 나타내어진다.
임의의 치료 화합물에 대한 최대 내량 (MTD)은 그의 임상적 평가의 일부로서 확인된다. 예를 들면, 상 I 시험은 최대 내량, 용량 제한 독성 (DLT) 및 시험 화합물의 약물동력학의 결정을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 "최대 내량"은 성인 환자가 특별한 질병 또는 상태를 치료하기 위해 안전하게 취할 수 있는 약제의 최대 용량을 의미한다. 따라서, 식품 의약품국 (Food and Drug Administration)승인된 치료 화합물에 대한 MTD는 공공 문서로서 당 업계의 숙련인에게 공지되어 있다. 임의의 특정 치료 화합물에 대한 MTD는 그의 제형 (예를 들면, 주사용 제제, 이식가능한 생체부식성 중합체 제제, 경구용 제제), 전달 경로 (예를 들면, 정맥내, 경구, 종양내), 전달 방식 (예를 들면, 주입, 거환 주사), 투여 스케쥴 (예를 들면, 시간당, 일당, 주당) 등에 따라 변할 수 있다. MTD는 약물 투여된 피검자의 50%가 용량 제한 독성을 발생시키는 최고 용량 수준으로서 정의된다. 피지션스 데스크 레퍼런스 (PDR)에 있는 항종양성 약제에 대한 용량은 그 약제에 대한 MTD로서 정의된다. MTD는 또한 MTD를 변화시키기 위해 첨가되는 추가의 세포, 유전적, 제약적 또는 다른 제제 없이 단일 제제로서 사용된 약물 (항-종양약 포함)에 대한 용량 만을 포함하는 것으로 정의된다. 임상적으로 관련있고 일반적으로 허용되는 다른 정의는 당 업계의 숙련인에게 공지되어 있을 것이다.
최대 내량의 측정은 피검자의 체중 당 약물의 중량, 신체 표면적 당 약물의 중량 등으로서 표시될 수 있다. 항암 화합물의 MTD는 신체 표면적 평방 미터 당 중량 (㎎/㎡)으로서 표시될 수 있다. 예를 들면, 인간에서 파클리탁셀 주입을 위한 MTD는 225 ㎎/㎡이다. 가장 많이 이용되는 임상적 내량은 175 ㎎/㎡이다. MTD는 또한 1일 당 신체 표면적 당 약물의 중량과 같은 시간 성분에 대한 용량으로서 표시될 수도 있다.
인간 임상 실험을 아직 거치지 않았거나 또는 인간에서의 MTD가 결정되지 않은 치료약의 경우 (예를 들면, 실험용 또는 고 독성 화합물), 당 업계의 숙련인은 동물 모델을 사용하여 MTD를 평가할 수 있다. 동물에서의 MTD의 계산은 많은 생리학적 변수, 예를 들면 사망, 특정 독성, 약물 유도된 체중 감소를 기준으로 할 수 있다. 사망을 종결점으로 하면, MTD는 시험 군의 각 일원이 생존할 때 시험 동물에 제공된 용량일 수 있다. 독성을 종결점으로 하면, MTD는 심각하지 않고 적당한 독성이 관찰되는 용량일 수 있다. 체중 감소를 종결점으로 하면, MTD는 그 이상에서 특정 비율의 체중 변화가 유도되는 용량일 수 있다. 동물 모델 및 각종 종결점을 이용하여 MTD를 결정하는 다른 방법은 당 업계의 숙련인에게 공지되어 있다. 치료 화합물에 대한 인간 MTD와 동물 MTD의 상관관계는 제약업계에서 용인되는 실상이다.
예를 들면, DHA와 파클리탁셀의 결합체 (탁소프렉신 (상표명))는 동물 (마우스, 쥐 및 개)에서 파클리탁셀 단독 보다 약 4-5배 더 크거나 (중량 기준) 또는 파클리탁셀 단독 보다 약 3-4배 더 큰 (몰 농도 기준) 최대 내량을 갖는 것으로 확인되었다.
또다른 면에서, 본 발명은 피검자, 바람직하게는 인간 피검자에게 투여하기 위한, 비결합된 항암 화합물에 대한 최대 내량을 넘는 양의 지방산-항암 화합물 결합체를 함유하는 조성물 및 제제를 제공한다. 그 지방산-항암 화합물 결합체는 바람직하게는 피검자에게 투여하기 위한 용기 안에 있다. 바람직하게는, 그 용기는 IV 백과 같은 정맥내 투여용 용기이다.
용기 안의 지방산-항암 화합물의 양은 비결합된 화합물에 대한 MTD 보다 약 10% 이상 더 크다. 바람직하게는, 용기 안의 지방산-항암 화합물의 양은 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 100%, 200%, 300% 또는 400% 이상 더 크다. 항암 화합물은 바람직하게는 탁산, 특히 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다.
이들 조성물을 이상 포유동물 세포 증식성 질환을 가진 피검자에게 투여하는 방법이 또한 제공된다.
지방산-항암 화합물을 함유하는 키트도 또한 제공된다. 그 키트는 결합된 항암 화합물을 가진 하나 이상의 용기와, 비결합된 항암 화합물에 대한 MTD 보다 더 큰 양의 그 항암 화합물을 혼합, 희석 및(또는) 투여하기 위한 사용 설명서를 함께 함유한다. 그 키트는 또한 1종 이상의 용매, 계면활성제, 보존제 및(또는) 희석제 (예를 들면, 생리 식염수 (0.9% NaCl) 또는 5% 덱스트로스 (D5W))를 가진 다른 용기, 및 그러한 치료를 필요로 하는 피검자에게 결합체를 혼합, 희석 및(또는) 투여하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 일반적으로 (11)로 명시된 본 발명의 특징을 구체화한 키트는 도 1에 예시되어 있다. 키트 (11)은 다음 주요 요소로 이루어진다: 패키지 (15), 본 발명의 제1 제제 (17) (예를 들면, 탁소프렉신(등록상표) 농축액 ["농축액"]을 함유하는 용기), 본 발명의 제2 제제 (19) (예를 들면, 탁소프렉신(등록상표) 농축액용 희석액 ["희석액"]를 함유하는 용기) 및 치료 분야에서 그러한 제제를 이용하기 위한 사용 설명서 (21). 당 업계의 숙련인은 개개의 요구에 적합하도록 패키지 (15)를 용이하게 변형시킬 수 있다.
키트 내의 항암 화합물은 액상 용액으로서, 또는 건조 분말로서 제공된다. 제공된 화합물이 건조 분말일 때, 그 분말은 역시 제공될 수 있는 적합한 용매의 첨가에 의해 재구성될 수 있다. 결합체의 액상 형태는 (투여 전에 희석하기 위해) 농축되거나 또는 피검자에게 즉시 투여될 수 있다. 그 용매는 약물 및 투여 방식에 좌우될 것이다. 공지된 약물 화합물에 대해 적합한 용매는 잘 알려져 있으며 문헌에서 이용할 수 있다.
상기한 바와 같이, 치료 지수는 50% 유효량에 대한 50% 독성량의 비이다. 지방산-항암 화합물 결합체를 형성하기 위한 항암 화합물에 대한 지방산의 결합은 항암 화합물의 독성을 감소시키며, 비결합된 항암 화합물에 비해 효능을 증가시킨다. 그러므로, 본 발명은 또한 피검자에서 항암 화합물의 치료 지수를 증가시키는 방법을 제공한다. 그 방법은 지방산을 항암 화합물에 결합시켜 지방산-항암 화합물 결합체를 형성하고 지방산-항암 화합물 결합체를 피검자에게 투여하는 것을 포함한다. 항암 화합물 결합체의 치료 지수는 항암 화합물의 비결합된 제제에 비해개선된다. 바람직하게는, 항암 화합물은 탁산, 특히 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다.
결합체가 리포좀 내에 캡슐화될 수 있긴 하지만, 그 결합체는 리포좀에 의해 캡슐화되지 않는 것이 바람직하다. 그 방법에 바람직한 피검자는 인간이다.
본원에 기재된 결합된 항암 화합물은 해당하는 비결합된 항암 화합물 보다 덜 독성이고 더 효과적이다. 그러므로, 지방산-항암 화합물 결합체는 해당하는 비결합된 항암 화합물과 동일하게 독성이지만 그보다 더 효과적인 양으로 또는 동일하게 효과적이며 덜 독성인 용량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 항암 화합물에 대한 지방산의 결합은 비결합된 항암 화합물에 비해 최대 내량을 증가시킬 수 있게 한다.
본 발명은 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 조성물의 주사용 제제를 제공한다. 주사용 제제는 탁산에 의한 치료를 필요로 하는 피검자, 예를 들면 암을 가진 피검자에게 투여하기 위해 제조된다. 주사용 제제는 미리 생각했던 것 보다 더 높은 농도의 탁산 유도체를 함유한다. 예를 들면, 수용액 중에 희석된 파클리탁셀의 주입 제제는 0.3 ㎎/㎖ - 1.2 ㎎/㎖를 함유한다. 놀랍게도, 지방산이 결합된 탁산 유도체는 다른 탁산 제제로 관찰된 용량 제한 독성 없이 훨씬 더 높은 농도로 피검자에게 투여될 수 있음이 밝혀졌다. 주사용 제제는 본원에 기재된 지방산-탁산 결합체를 약 6 ㎎/㎖ 보다 많이 갖는다. 바람직하게는, 그 제제는 지방산-항암 화합물 결합체를 약 7 ㎎/㎖ 보다 많이, 약 8 ㎎/㎖ 보다 많이, 약 9 ㎎/㎖ 보다 많이, 약 10 ㎎/㎖ 보다 많이, 약 12 ㎎/㎖ 보다 많이 등으로 함유한다.
또한, 현재 임상적으로 사용되는 제제 보다 더 적은 양의 탁산을 가진 탁산의 저용량 주사용 제제가 또한 제공된다. 놀랍게도, 비결합된 탁산에 비해 증가된 지방산-탁산 결합체의 활성은 동일한 항암 활성을 얻으면서 더 적은 양의 투여를 가능하게 한다. 따라서, 0.3 ㎎/㎖ 보다 적게 함유하는 주사용 제제가 제공되며, 그 제제는 암을 가진 피검자에게 투여될 때 항암 활성을 갖는다. 바람직하게는, 저용량 주사용 제제는 약 0.25 ㎎/㎖ 보다 적게, 약 0.2 ㎎/㎖ 보다 적게, 약 0.15 ㎎/㎖ 보다 적게, 약 0.1 ㎎/㎖ 보다 적게 함유한다.
더 많은 양의 지방산-탁산 결합체를 갖는 다른 조성물이 제공된다. 일부 양태에서, 그 조성물은 약 6 ㎎/㎖ 보다 많은 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 및 계면활성제를 함유한다. 바람직하게는, 그 조성물은 약 7 ㎎/㎖ 보다 많이, 약 8 ㎎/㎖ 보다 많이, 약 9 ㎎/㎖ 보다 많이, 약 10 ㎎/㎖ 보다 많이, 약 12 ㎎/㎖ 보다 많이 함유한다. 다른 양태에서, 그 조성물은 1종 이상의 지방산-탁산 결합체를 약 37 ㎎/㎖ 이상 포함한다. 바람직하게는, 그러한 조성물은 1종 이상의 지방산-탁산 결합체를 약 40 ㎎/㎖ 이상, 약 50 ㎎/㎖ 이상, 약 60 ㎎/㎖ 이상, 약 80 ㎎/㎖ 이상 및 약 100 ㎎/㎖ 이상 함유한다.
상기 제제, 조제 및 조성물은 리포좀의 제조를 위한 표준 절차에 따라서, 리포좀 내에 캡슐화될 수 있지만, 캡슐화되지 않는 것이 바람직하다.
탁산 또는 다른 항암 화합물을 함유하는 본원에 기재된 모든 조성물은 임의로 추가의 항암 화합물을 함유할 수 있다. 그 조성물은 또한 인간에게 투여하기 위한 항암 화합물을 조제하는데 유용한, 제약업계에서 일반적인 계면활성제, 용매,보존제, 희석제 등을 비롯한 다른 성분을 함유할 수도 있다.
본 발명에 이용하기에 적합한 계면활성제는 비이온성 제제, 예를 들면 장쇄 지방산 및 그의 수불용성 유도체를 포함한다. 이것은 지방 알코올, 예를 들면 라우릴 세틸 및 스테아릴 알코올, 글리세릴 에스테르, 예를 들면 천연 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 및 지방 알코올의 지방산 에스테르, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄, 수크로스 및 콜레스테롤을 포함한다. 또한 유용한 화합물은 알코올 기와 에테르 결합을 통해 첨가된 폴리옥시에틸렌 기를 갖는 것이다. 본 발명에 특히 유용한 화합물로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 글리세롤 및 스테로이드 에스테르가 있다. 특히 바람직한 계면활성제는 폴리옥시에틸화 피마자유 계면활성제인 크레모포르 (등록상표) EL 및 크레모포르 (등록상표) EL-P이다.
본원에 기재된 조성물을 가용화하는데 다른 계면활성제가 이용되는 것도 예상될 수 있다. 예를 들면, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 소듐 라우레이트, 소듐 올레에이트 및 소르비탄 모노올레에이트가 본 발명에 유용할 수 있는 것으로 예상된다. 음이온성 계면활성제가 본원의 실시에 유용할 수도 있다. 이들의 예는 소듐 콜레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 라우레이트, 소듐 올레에이트 및 칼륨 라우레이트를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 양태에서, 탈수 에탄올은 본원에 기재된 조성물에 대한 용매로서 이용된다. 다른 양태에서는, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 본 발명의 영역 내에 포함된다. 단순 복합 폴리올은 적합한 용매일 수도 있다. 또한, 탈수되지 않은 알코올의 사용이 본 발명의 영역 내에서 적합할 수도 있다. 지방산-항암 조성물을 완전히 가용화하기 위한 용매 및 그의 적당한 농도의 결정은 당 업계의 숙련인의 영역 내에 들며 과도한 실험을 필요로 하지 않을 것임이 인정된다.
예를 들면, DHA와 파클리탁셀의 결합체 (탁소프렉신 (상표명))는 EtOH 중에 100 ㎎/㎖로 공급될 수 있다. 농축된 결합체는 4:1 크레모포르 EL:EtOH 계면활성제/용매 혼합물로 2:3 희석되어 크레모포르/EtOH 비히클 중의 40 ㎎/㎖ DHA-파클리탁셀의 중간체 용액이 된다. 이 중간체 용액은 생리식염수 5% 덱스트로스와 같은 주사 비히클에 1:5 희석되어 크레모포르/EtOH 중의 8 ㎎/㎖ DHA-파클리탁셀의 최종 용액이 제공된다.
DHA 및 다른 천연 비분지된 지방산은 본 발명의 방법에 따라서 실질적으로 임의의 항암 화합물에 결합되어 사용될 수 있다. 당 업계의 숙련인은 범주 내에 들며 본 발명에 따라 유용한 수많은 다른 화합물도 인식할 것이다.
항암 화합물은 다음 화합물 및 화합물류를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
항종양제, 예를 들면 액시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 아드리아마이신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스펄린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; DACA (N-[2-(디메틸아미노)에틸]아크리딘-4-카르복스아미드); 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 다우노마이신; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지콘; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤옥시펜; 드롤옥시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에티오다이즈드 오일 I 131; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 5-FdUMP; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 히드로클로라이드; 골드 Au 198; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-Ia; 인터페론 감마-Ib; 이프로플라틴; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로르에타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가아제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 스트론튬 클로라이드 Sr 89; 술로페누르; 탈리소마이신; 탁산; 탁소이드; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티미택; 티아조푸린; 티라파자민; 토무덱스; TOP-53; 토포테칸 히드로클로라이드; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 빈에피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 히드로클로라이드; 2-클로로데옥시아데노신; 2'-데옥시포르마이신; 9-아미노캄프토테신; 랄티트렉스드; N-프로파르길-5,8-디데아자폴산; 2-클로로-2'-아라비노-플루오로-2'-데옥시아데노신; 2-클로로-2'-데옥시아데노신; 아니소마이신; 트리코스타틴 A; hPRL-G129R; CEP-751; 리노미드; 설퍼 머스타드; 질소 머스타드 (메클로르 에타민); 시클로포스파미드; 멜팔란; 클로람부실; 이포스파미드; 부술판; N-메틸-N-니트로소우레아 (MNU); N,N'-비스(2-클로로에틸)-N-니트로소우레아 (BCNU); N-(2-클로로에틸)-N'-시클로헥실-N-니트로소우레아 (CCNU); N-(2-클로로에틸)-N'-(트랜스-4-메틸시클로헥실-N-니트로소우레아 (MeCCNU); N-(2-클로로에틸)-N'-(디에틸)에틸포스포네이트-N-니트로소우레아 (포테무스틴); 스트렙토조토신; 디아카르바진 (DTIC); 미토졸로미드; 테모졸로미드; 티오테파; 미토마이신 C; AZQ; 아도젤레신; 시스플라틴; 카르보플라틴; 오르마플라틴; 옥살리플라틴; C1-973; DWA 2114R; JM216; JM335; 비스 (백금); 토무덱스; 아자시티딘; 시타라빈; 젬시타빈; 6-메르캅토푸린; 6-티오구아닌; 하이폭산틴; 테니포시드 9-아미노 캄프토테신; 토포테칸; CPT-11; 독소루비신; 다우노마이신; 에피루비신; 다루비신; 미톡산트론; 로속산트론; 닥티노마이신 (악티노마이신 D); 암사크린; 피라졸로아크리딘; 모두-트랜스형 레티놀; 14-히드록시-레트로-레티놀; 모두 트랜스형 레틴산; N-(4-히드록시페닐)레틴아미드; 13-시스 레틴산; 3-메틸 TTNEB; 9-시스 레틴산; 플루다라빈 (2-F-아라-AMP); 2-클로로데옥시아데노신 (2-Cda).
다른 항종양성 화합물은 다음과 같은 것을 포함한다: 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 맥관형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-척추 형태발생 단백질-1; 안티안드로겐, 전립선암; 안티에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아포프토시스 유전자 변조제; 아포프토시스 조절제; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나아제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마아신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비사지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 블레오마이신 A2; 블레오마이신 B2; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체 (예를 들면, 10-히드록시-캄프토테신); 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도된 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나아제 억제제 (ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해인자; 사이토스타틴; 다클릭시마브; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 2'데옥시코포르마이신 (DCF); 데슬로렐린; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지콘; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디히드로-5-아자시티딘; 디히드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 디스코더몰리드; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로마브; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에포틸론 (A, R = H; B, R = Me); 에피틸론; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 4'-포스페이트 (에토포포스); 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈록시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나아제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세타미드; 호모해링토닌 (HHT); 하이퍼리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이리노테칸;이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드 + 에스트로겐 + 프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지질성디사카라이드 펩티드; 친지질성백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 세포용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나아제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나아제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 부정합 이본쇄 RNA; 미트라신; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 미파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모막 성 생식선 자극 호르몬; 모노포스포릴 리피드 A + 미오박테륨 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억압인자 1-기초 치료; 머스타드 항암제; 마이카페록시드 B; 미코박테리아 세포 벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤자미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손 + 펜타조신; 나파빈; 나프터핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 변조제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토킨 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥사리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가아제; 펠데신; 펜토산 다황산 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타아제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화 억제제; 백금 착체; 백금 화합물; 백금-트리아민 착체; 포도필로톡신; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기재 면역 조절제; 단백질 키나아제 C 억제제; 단백질 키나아제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타아제 억제제; 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라아제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 결합체; raf 길항제; 랄티트렉스드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라아제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 메틸기 분해된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보짐; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 의태물; 세무스틴; 노년기 유도된 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 형질도입 억제제; 신호 형질도입 변조제; 단쇄 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 소듐 보로캅테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 간(幹) 세포 억제제; 간세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 과활성 혈관작용성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로메라아제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 탈리도미드; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 의태물; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 디클로라이드; 토포테칸; 톱센틴; 토레미펜; 전능성 간세포 인자; 해독 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나아제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 뇨생식동-유도된 성장 억제 인자; 우로키나아제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터계, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질아스코르브; 지노스타틴 스티말라머.
항증식약: 피리트렉심 이소티오네이트.
항전립성 비대증: 시토글루시드.
양성 전립선 과형성 요법제: 탐술로신 히드로클로라이드.
전립선 성장 억제제: 펜토몬.
방사성 제제: 피브리노겐 1 125; 플루데옥시글루코오스 F 18; 플루오로도파F 18; 인슐린 I 125; 인슐린 I 131; 요오벤구안 I 123; 요오디파미드 나트륨 I 131; 요오도안티피린 I 131; 요오도콜레스테롤 I 131; 요오도힙푸레이트 나트륨 I 123; 요오도힙푸레이트 나트륨 I 125; 요오도힙푸레이트 나트륨 I 131; 요오도피라세트 I 125; 요오도피라세트 I 131; 요오페타민 히드로클로라이드 I 123; 요오메틴 I 125; 요오메틴 I 131; 요오탈라메이트 나트륨 I 125; 요오탈라메이트 나트륨 I 131; 요오티로신 I 131; 리오티로닌 I 125; 리오티로닌 I 131; 메리소프롤 아세테이트 Hg 197; 메리소프롤 아세테이트 Hg 203; 메리소프롤 Hg 197; 셀레노메티오닌 Se 75; 테크네튬 Tc 99m 안티몬 트리술피드 콜로이드; 테크네튬 Tc 99m 비시세이트; 테크네튬 Tc 99m 디소페닌; 테크네튬 Tc 99m 에티드로네이트; 테크네튬 Tc 99m 엑사메타짐; 테크네튬 Tc 99m 푸리포스민; 테크네튬 Tc 99m 글루셉테이트; 테크네튬 Tc 99m 리도페닌; 테크네튬 Tc 99m 메브로페닌; 테크네튬 Tc 99m 메드로네이트; 테크네튬 Tc 99m 메드로네이트 이나트륨; 테크네튬 Tc 99m 메르티아티드; 테크네튬 Tc 99m 옥시드로네이트; 테크네튬 Tc 99m 펜테테이트; 테크네튬 Tc 99m 펜테테이트 칼슘 삼나트륨; 테크네튬 Tc 99m 세스타미비; 테크네튬 Tc 99m 시보록심; 테크네튬 Tc 99m 숙시머; 테크네튬 Tc 99m 황 콜로이드; 테크네튬 Tc 99m 테보록심; 테크네튬 Tc 99m 테트로포스민; 테크네튬 Tc 99m 티아티드; 티록신 1 125; 티록신 1 131; 톨포비돈 1 131; 트리올레인 1 125; 트리올레인 1 131.
항암 보충 효능제: 트리시클릭 항울약 (예를 들면, 이미프라민, 데시프라민, 아미트립틸린, 클로미프라민, 트리미프라민, 독세핀, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀 및 마프로틸린); 비-트리시클릭 항울약 (예를 들면, 세르트랄린, 트라조돈 및 시탈로프람); Ca--길항제 (예를 들면, 베라파밀, 니페디핀, 니트렌디핀 및 카로베린); 칼모듈린 억제제 (예를 들면, 프레닐아민, 트리플루오로페라진 및 클로미프라민); 암포테리신 B; 트리파라놀 유사체 (예를 들면, 타목시펜); 항부정맥약 (예를 들면, 퀴니딘); 항고혈압약 (예를 들면, 레세르핀); 티올 소모제 (예를 들면, 부티오닌 및 술폭시민) 및 다중 약물 내성 (Multiple Drug Resistance) 감소제, 예를 들면 크레모포르 EL. 본 발명의 화합물은 또한 과립구 집락 자극 인자와 같은 사이토킨과 함께 투여될 수 있다.
바람직한 항암제 (일부는 괄호 안에 그의 MTD를 나타냄)는 다음과 같은 것을 포함한다: 젬시타빈 (1000 ㎎/㎡); 메토트렉세이트 (15 gm/㎡ i.v. + leuco. < 500 ㎎/㎡ i.v. w/o leuco); 5-FU (500 ㎎/㎡/day x 5day); FUDR (마우스에서 100 ㎎/㎏ x 5, 인간에서 0.6 ㎎/㎏/day); FdUMP; 히드록시우레아 (인간에서 35 ㎎/㎏/day); 도세탁셀 (60-100 ㎎/㎡); 디스코더몰리드; 에포틸론; 빈크리스틴 (1.4 ㎎/㎡); 빈블라스틴 (증대: 3.3-11.1 ㎎/㎡, 또는 희박하게는 18.5 ㎎/㎡까지); 비노렐빈 (30 ㎎/㎡/wk); 메타-pac; 이리노테칸 (환자 반응에 따라서 50-150 ㎎/㎡, 1 x/wk); SN-38 (이리노테칸 보다 ~100배 더 강력함); 10-OH 캄트토; 토포테칸 (인간에서 1.5 ㎎/㎡/day, 1 x iv LD10마우스 = 75 ㎎/㎡); 에토포시드 (인간에서 100 ㎎/㎡); 아드리아마이신; 플라보피리돌; 시스-Pt (인간에서 100 ㎎/㎡); 카르보-Pt (인간에서 360 ㎎/㎡); 블레오마이신 (20 ㎎/㎡); 미토마이신 C (20 ㎎/㎡); 미트라마이신 (30 ㎍/㎏); 카페시타빈 (2.5 g/㎡ 경구); 시타라빈 (100㎎/㎡/day); 2-Cl-2'데옥시아데노신; 플루다라빈-PO4(25 ㎎/㎡/day, x 5day); 미톡산트론 (12-14 ㎎/㎡); 미토졸로미드 (>400 ㎎/㎡); 펜토스타틴; 토무덱스.
본원에 사용된 바와 같이, 탁산은 트리시클릭 탄소-원자 연결도 네트워크를 가지며, 탄소-탄소 다중 결합을 포함할 수 있고, 또한 탄소-원자-비탄소-원자 결합의 포함을 통하여 치환체, 관능기 및 추가의 고리를 포함할 수 있는 분자이다. 본원에 사용된 바와 같은 탁산의 구조는 미국 특허 제5,795,909호에 나타내어져 있다.
탁소이드는 상기 탁산 탄소-원자 연결도 네트워크가 예를 들면 하나 이상의 카르보시클릭 고리의 분해에 의해, 탄소 치환체의 결실 또는 첨가에 의해, 정상적으로는 서로 결합되지 않는 탄소 원자의 연결에 의해, 정상적으로 서로 결합된 탄소 원자의 분리에 의해 또는 탁산 탄소-원자 연결도 네트워크의 일부 다른 개조 또는 그에 대한 조정에 의해 변화되지만, 탁산 탄소-원자 연결도 네트워크의 특징적인 하나 이상의 구조적 특징이 보존된, 탁산과 구조적으로 관련있는 분자이다.
본 발명에 유용한 화합물은 항암 혼합물의 형태로 전달될 수 있다. 항암 혼합물은 이 발명에 유용한 화합물 중 어느 하나와 다른 항암제, 예를 들면 항암약, 사이토킨 및(또는) 보충 효능제(들)과의 혼합물이다. 암의 치료 시의 혼합물의 사용은 통상적이다. 이 양태에서, 일반적인 투여 비히클 (예를 들면, 환제, 정제, 임플런트, 주사액 등)은 본 발명에 유용한 결합체 및 항암약 및(또는) 보충 효능제 둘다를 함유할 것이다.
본 발명의 항암 결합체는 또한 일반적으로 암 이외에 건선, 화학선 각화증 등을 비롯한 포유동물 세포 증식성 질환의 치료에 유용하다. 그것은 또한 당뇨병 및 그의 합병증, 과량의 산 분비, 심혈관 질환, 예를 들면 콜레스테롤 (예를 들면, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증), 설사, 난소 질환(예를 들면, 자궁내막증, 난소낭종 등)을 치료하는데 유용하며 또한 피임약으로서 유용하다.
다른 면에서, 본 발명은 또다른 물질의 조성물을 제공한다. 본 발명의 이러한 면에 따른 조성물은 지방산과 약물의 결합체의 실질적으로 순수한 결정을 포함한다. 본 발명의 이러한 면에서, 지방산은 다중불포화 지방산이다. 일부 양태에서, 지방산은 바람직하게는 C16-C26 비분지된 천연 지방산이다. 지방산은 C8:0 (카프릴산), C10:0 (카프르산), C12:0 (라우르산), C14:0 (미리스트산), C16:0 (팔미트산), C16:1 (팔미톨레인산), C16:2, C18:0 (스테아르산), C18:1 (올레산), C18:1-7 (백신산), C18:2-6 (리놀산), C18:3-3 (α-리놀렌산), C18:3-5 (엘레오스테아르산), C18:3-6 (β-리놀렌산), C18:4-3, C20:1 (곤드산), C20:2-6, C20:3-6 (디호모-y-리놀렌산), C20:4-3, C20:4-6 (아라키돈산), C20:5-3 (에이코사펜타엔산), C22:1 (도코센산), C22:4-6 (도코사테트라엔산), C22:5-6 (도코사펜타엔산), C22:5-3 (도코사펜타엔산), C22:6-3 (도코사헥사엔산) 및 C24:1-9 (네르본산)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 특히 바람직한 것은 도코사헥사엔산이다. 특정 양태에서, 지방산은 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 2-옥타노에이트, 2-헥사노에이트, CH3-헥사노에이트, CH3-부타노에이트 또는 올레산일 수 있다. 특히 바람직한 양태에서, 지방산은 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산이다.
본 발명의 이러한 면에 따른 약물은 지방산과의 결합체를 형성할 수 있는 임의의 약물일 수 있다. 바람직하게는, 그 약물은 지방산의 유리 산과 반응성인 유리 기를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 약물은 유리 -OH 또는 -NH2기를 갖는다. 약물은 다음 약제를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 아드레날린성 제제; 부신피질 스테로이드; 부신피질 억제제; 알코올 억제제; 알도스테론 길항제; 아미노산; 암모니아 해독제; 동화제; 흥분제; 진통제; 안드로겐; 보조 마취약; 마취약; 식욕감퇴제; 길항제; 뇌하수체 전엽 억제제; 구충약; 항좌창약; 항아드레날린약; 항알레르기약; 항아메바약; 항안드로겐; 보혈제; 항앙기나; 항불안약; 항관절염약; 항천식약; 항동맥경화증약; 항균제; 항담석증약; 항담석형성증약; 콜린억제약; 항응고약; 항구균제; 진경제; 항울약; 항당뇨병약; 지사제; 항이뇨제; 해독약; 제토제; 항간질약; 항에스트로겐; 항섬유소용해약; 항진균제; 항녹내장약; 항혈우병약; 항출혈약; 항히스타민제; 항고지혈증약; 항고리포단백혈증약; 항고혈압약; 항저혈압약; 항감염제; 국소 항감염제; 항염증약; 항케라틴화제; 항말라리아제; 살균약; 항편두통약; 항유사분열약; 항진균증약; 항구토제; 항종약제; 항호중구감소증약; 항비만제; 구충약; 항파킨슨병약; 역연동약; 항뉴모시스티스약; 항증식약; 항전립선 비대증약; 항원충약; 지양제; 항정신병약; 항류머티스약; 항주혈흡충약; 지루제; 항분비제; 항경련약; 항혈전증약; 진해제; 항궤양제; 항요석증약; 항바이러스제; 식욕 억제제; 양성 전립선 과형성 요법제; 혈중 글루코오스 조절제; 골 흡수 억제제; 기관지확장제; 탄산 탈수효소 억제제; 심장 억제제; 심장보호제; 강심약; 심혈관 제제; 담즙분비물질; 콜린성 제제; 콜린성 작용제; 콜린에스테라아제 불활성화제; 콕시디오스타트; 인지 보조약; 인지 향상제; 억제제; 진단 보조제; 이뇨약; 도파민성 제제; 외부기생충박멸제; 최토제; 효소 억제제; 에스트로겐; 섬유소용해제; 형광 제제; 유리 산소 라디칼 스캐빈저; 위장 능동성 효과제; 글루코코르티코이드; 생식선 자극 성분; 모발 성장 자극제; 지혈제; 히스타민 H2 수용체 길항제; 호르몬; 저콜레스테린혈증약; 저혈당증약; 저지혈증약; 강압약; 영상화제; 면역화제; 면역변조제; 면역조절제; 면역자극제; 면역억제제; 발기부전 치료 보조약; 억제제; 각질용해제; LNRH 작용제; 간 질환 치료제; 루테오리신; 기억 보조약; 정신 작위 향상제; 기분 조절제; 점액용해제; 점막 보호제; 산동약; 비강 충혈제거제; 신경근 차단제; 신경보호제; NMDA 길항제; 비호르몬성 스테롤 유도체; 분만촉진제; 플라스미노겐 활성화제; 혈소판 활성 인자 길항제; 혈소판 응집 억제제; 발작후 및 후방-두부 외상 치료제; 상승제; 프로게스틴; 프로스타글란딘; 전립선 성장 억제제; 프로티로트로핀; 향정신약; 폐동맥 표면; 방사성 제제; 조절제; 이완제; 재분배제; 옴진드기박멸제; 경화제; 진정제; 진정-최면약; 선택적 아데노신 A1 길항제; 세로토닌 길항제; 세로토닌 억제제; 세로토닌 수용체 길항제; 스테로이드; 자극제; 억제제; 다발성 경화증약; 협력제; 갑상선 호르몬; 갑상선 억제제; 갑상선 의태물; 정신안정제; 근위축성 측색 경화증 치료제; 뇌허혈 치료제; 파제트병 치료제; 불안정한 앙기나 치료제; 요산뇨증 약; 혈관수축제; 혈관확장제; 상약 (傷藥);상처 치유제; 크산틴 옥시다아제 억제제.
이들 각각의 범주에 드는 화합물들은 본원에 참고로 포함된 미국 특허 5,795,909호에 기록되어 있다. 약물의 바람직한 군에 속하는 것은 항암제, 항균제 및 항바이러스제를 비롯한 항감염제, 및 항정신병약을 비롯한 신경병약이다. 항암제 및 바람직한 항암제는 상기한 바와 같다.
항감염제는 디플록사신 히드로클로라이드; 라우릴 이소퀴놀리늄 브로마이드; 목사락탐 이나트륨; 오르니다졸; 펜티소마이신; 사라플록사신 히드로클로라이드; HIV 및 다른 레트로바이러스의 프로테아제 억제제; HIV 및 다른 레트로바이러스의 인테그라아제 억제제; 세파클로르 (세클로르); 아시클로비르 (조비락스); 노르플록사신 (노록신); 세폭시틴 (메폭신); 세푸록심 악세틸 (세프틴); 시프로플록사신 (시프로); 아미나크린 히드로클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 비티오놀레이트 나트륨; 브롬클로레논; 카르바미드 페록시드; 세탈코늄 클로라이드; 세틸피리디늄 클로라이드; 클로르헥시딘 히드로클로라이드; 클리오퀴놀; 도미펜 브로마이드; 펜티클로르; 플루다조늄 클로라이드; 푸흐신, 베이직; 푸라졸리돈; 젠티아나 바이올렛; 할퀴놀; 헥사클로로펜; 과산화 수소; 이크탐몰; 이미데실 요오딘; 요오딘; 이소프로필 알코올; 마페니드 아세테이트; 머랄레인 나트륨; 머큐페놀 클로라이드; 수은, 암모니아화; 메틸벤즈에토늄 클로라이드; 니트로푸라존; 니트로메르솔; 옥테니딘 히드로클로라이드; 옥시클로로센; 옥시클로로센 나트륨; 파라클로로페놀, 캄포르화; 과망간산 칼륨; 포비돈-요오딘; 세파조늄 클로라이드; 질산 은; 술파디아진, 실버; 심클로센; 티머포네이트 나트륨; 티메로살; 트로클로센 칼륨을 포함한다.
항균제는 아세답손; 아세토술폰 나트륨; 알라메신; 알렉시딘; 암디노실린; 암디노실린 피복실; 아미사이클린; 아미플록사신; 아미플록사신 메실레이트; 아미카신; 아미카신 설페이트; 아미노살리실산; 아미노살리실산 나트륨; 아목시실린; 암포마이신; 암피실린; 암피실린 나트륨; 아팔실린 나트륨; 아프라마이신; 아스파토신; 아스트로마이신 설페이트; 아빌라마이신; 아보파르신; 아지트로마이신; 아즐로실린; 아즐로실린 나트륨; 바캄피실린 히드로클로라이드; 바시트라신; 바시트라신 메틸렌 디살리실레이트; 바시트라신 아연; 밤버마이신; 벤조일파스 칼슘; 베리트로마이신; 베타마이신 설페이트; 비아페넴; 비니라마이신; 비페나민 히드로클로라이드; 비스피리티온 마그술펙스; 부티카신; 부티로신 설페이트; 카프레오마이신 설페이트; 카르바독스; 카르베니실린 이나트륨; 카르베니실린 인다닐 나트륨; 카르베니실린 페닐 나트륨; 카르베니실린 칼륨; 카루모남 나트륨; 세파클로르; 세파드록실; 세파만돌; 세파만돌 나페이트; 세파만돌 나트륨; 세파파롤; 세파트리진; 세파자플루르 나트륨; 세파졸린; 세파졸린 나트륨; 세프부페라존; 세프디니르; 세페핌; 세페핌 히드로클로라이드; 세페테콜; 세픽심; 세프메녹심 히드로클로라이드; 세프메타졸; 세프메타졸 나트륨; 세포니시드 일나트륨; 세포니시드 나트륨; 세포페라존 나트륨; 세포라니드; 세포탁심 나트륨; 세포테탄; 세포테탄 이나트륨; 세포티암 히드로클로라이드; 세폭시틴; 세폭시틴 나트륨; 세프피미졸; 세프피미졸 나트륨; 세프피라미드; 세프피라미드 나트륨; 세프피롬 설페이트; 세프포독심 프록세틸; 세프프로질; 세프록사딘; 세프술로딘 나트륨; 세프타지딤; 세프티부텐; 세프티족심 나트륨; 세프트리악손 나트륨; 세푸록심; 세푸록심 악세틸; 세푸록심 피복세틸; 세푸록심 나트륨; 세파세트릴 나트륨; 세팔렉신; 세팔렉신 히드로클로라이드; 세팔로글리신; 세팔로리딘; 세팔로틴 나트륨; 세파피린 나트륨; 세프라딘; 세토사이클린 히드로클로라이드; 세토페니콜; 클로람페니콜; 클로람페니콜 팔미테이트; 클로람페니콜 판토테네이트 복합체; 클로람페니콜 나트륨 숙시네이트; 클로르헥시딘 포스파닐레이트; 클로록실레놀; 클로르테트라사이클린 바이설페이트; 클로르테트라사이클린 히드로클로라이드; 시녹사신; 시프로플록사신; 시프로플록사신 히드로클로라이드; 시롤레마이신; 클라리트로마이신; 클리나플록사신 히드로클로라이드; 클린다마이신; 클린다마이신 히드로클로라이드; 클린다마이신 팔미테이트 히드로클로라이드; 클린다마이신 포스페이트; 클로파지민; 클록사실린 벤자틴; 클록사실린 나트륨; 클록시퀸; 콜리스티메테이트 나트륨; 콜리스틴 설페이트; 쿠머마이신; 쿠머마이신 나트륨; 시클라실린; 시클로세린; 달포프리스틴; 답손; 답토마이신; 데메클로사이클린; 데메클로사이클린 히드로클로라이드; 데메사이클린; 데노푼진; 디아베리딘; 디클록사실린; 디클록사실린 나트륨; 디히드로스트렙토마이신 설페이트; 디피리티온; 디리트로마이신; 독시사이클린; 독시사이클린 칼슘; 독시사이클린 포스파텍스; 독시사이클린 하이클레이트; 드록사신 나트륨; 에녹사신; 에피실린; 에피테트라사이클린 히드로클로라이드; 에리트로마이신; 에리트로마이신 아시스트레이트; 에리트로마이신 에스톨레이트; 에리트로마이신 에틸숙시네이트; 에리트로마이신 글루셉테이트; 에리트로마이신 락토비오네이트; 에리트로마이신 프로피오네이트; 에리트로마이신 스테아레이트; 에탐부톨 히드로클로라이드; 에티온아미드; 플레록사신; 플록사실린; 플루달라닌; 플루메퀸; 포스포마이신; 포스포마이신 트로메타민; 푸목시실린; 푸라졸륨 클로라이드; 푸라졸륨 타르트레이트; 푸시데이트 나트륨; 푸시드산; 젠타마이신 설페이트; 글록시모남; 그라미시딘; 할로프로긴; 헤타실린; 헤타실린 칼륨; 헥세딘; 이바플록사신; 이미페넴; 이소코나졸; 이세파마이신; 이소니아지드; 조사마이신; 카나마이신 설페이트; 키타사마이신; 레보푸랄타돈; 레보프로필실린 칼륨; 렉시트로마이신; 린코마이신; 린코마이신 히드로클로라이드; 로메플록사신; 로메플록사신 히드로클로라이드; 로메플록사신 메실레이트; 로라카르베프; 마페니드; 메클로사이클린; 메클로사이클린 술포살리실레이트; 메갈로마이신 칼륨 포스페이트; 메퀴독스; 메로페넴; 메타사이클린; 메타사이클린 히드로클로라이드; 메텐아민; 메텐아민 힙푸레이트; 메텐아민 만델레이트; 메티실린 나트륨; 메티오프림; 메트로니다졸 히드로클로라이드; 메트로니다졸 포스페이트; 메즐로실린; 메즐로실린 나트륨; 미노사이클린; 미노사이클린 히드로클로라이드; 미린카마이신 히드로클로라이드; 모넨신; 모넨신 나트륨; 나프실린 나트륨; 날리딕세이트 나트륨; 날리딕스산; 나타마이신; 네브라마이신; 네오마이신 팔미테이트; 네오마이신 설페이트; 네오마이신 운데실레네이트; 네틸마이신 설페이트; 뉴트라마이신; 니푸라덴; 니푸랄데존; 니푸라텔; 니푸라트론; 니푸르다질; 니푸리미드; 니푸르피리놀; 니푸르퀴나졸; 니푸르티아졸; 니트로사이클린; 니트로푸란토인; 니트로미드; 노르플록사신; 노보바이오신 나트륨; 오플록사신; 오르메토프림; 옥사실린 나트륨; 옥시모남; 옥시모남 나트륨; 옥솔린산; 옥시테트라사이클린; 옥시테트라사이클린 칼슘; 옥시테트라사이클린 히드로클로라이드; 팔디마이신; 파라클로로페놀;파울로마이신; 페플록사신; 페플록사신 메실레이트; 페나메실린; 페니실린 G 벤자틴; 페니실린 G 칼륨; 페니실린 G 프로카인; 페니실린 G 나트륨; 페니실린 V; 페니실린 V 벤자틴; 페니실린 V 히드라바민; 페니실린 V 칼륨; 펜티지돈 나트륨; 페닐아미노살리실레이트; 피페라실린 나트륨; 피르베니실린 나트륨; 피리디실린 나트륨; 피를리마이신 히드로클로라이드; 피밤피실린 히드로클로라이드; 피밤피실린 파모에이트; 피밤피실린 프로베네이트; 폴리믹신 B 설페이트; 포르피로마이신; 프로피카신; 피라진아미드; 피리티온 아연; 퀸데카민 아세테이트; 퀴누프리스틴; 라세페니콜; 라모플라닌; 라니마이신; 렐로마이신; 레프로마이신; 리파부틴; 리파메탄; 리파멕실; 리파미드; 리팜핀; 리파펜틴; 리팍시민; 롤리테트라사이클린; 롤리테트라사이클린 니트레이트; 로사라마이신; 로사라마이신 부티레이트; 로사라마이신 프로피오네이트; 로사라마이신 소듐 포스페이트; 로사라마이신 스테아레이트; 로속사신; 록사르손; 록시트로마이신; 산사이클린; 산페트리넴 나트륨; 사르목시실린; 사르피실린; 스코파푼긴; 시소마이신; 시소마이신 설페이트; 스파르플록사신; 스펙티노마이신 히드로클로라이드; 스피라마이신; 스탈리마이신 히드로클로라이드; 스테피마이신; 스트렙토마이신 설페이트; 스트렙토니코지드; 술파벤즈; 술파벤자미드; 술파세타미드; 술파세타미드 나트륨; 술파사이틴; 술파디아진; 술파디아진 나트륨; 술파독신; 술팔렌; 술파메라진; 술파메터; 술파메타진; 술파메티졸; 술파메톡사졸; 술파모노메톡신; 술파목솔; 술파닐레이트 아연; 술파니트란; 술파살라진; 술파소미졸; 술파티아졸; 술파자메트; 술피속사졸; 술피속사졸 아세틸; 술피속사졸 디올아민; 술포믹신; 술로페넴; 술타미실린; 순실린 나트륨; 탈암피실린 히드로클로라이드; 테이코플라닌; 테마플록사신 히드로클로라이드; 테모실린; 테트라사이클린; 테트라사이클린 히드로클로라이드; 테트라사이클린 포스페이트 복합체; 테트록소프림; 티암페니콜; 티펜실린 칼륨; 티카르실린 크레실 나트륨; 티카르실린 이나트륨; 티카르실린 일나트륨; 티클라톤; 티오도늄 클로라이드; 토브라마이신; 토브라마이신 설페이트; 토수플록사신; 트리메토프림; 트리메토프림 설페이트; 트리술파피리미딘; 트롤레안도마이신; 트로스펙토마이신 설페이트; 티로트리신; 반코마이신; 반코마이신 히드로클로라이드; 버지니아마이신; 조르바마이신을 포함한다.
항바이러스제는 아세만난; 아시클로비르; 아시클로비르 나트륨; 아데포비르; 알로부딘; 알비르셉트 수도톡스; 아만타딘 히드로클로라이드; 아라노틴; 아릴돈; 아테비르딘 메실레이트; 아브리딘; 시도포비르; 시팜필린; 시타라빈 히드로클로라이드; 델라비르딘 메실레이트; 데시클로비르; 디다노신; 디속사릴; 에독수딘; 엔비라덴; 엔비록심; 팜시클로비르; 파모틴 히드로클로라이드; 피아시타빈; 피알우리딘; 포사릴레이트; 포스카르네트 나트륨; 포스포네트 나트륨; 간시클로비르; 간시클로비르 나트륨; 이독스우리딘; 케톡살; 라미부딘; 로부카비르; 메모틴 히드로클로라이드; 메티사존; 네비라핀; 펜시클로비르; 피로다비르; 리바비린; 리만타딘 히드로클로라이드; 사퀴나비르 메실레이트; 소만타딘 히드로클로라이드; 소리부딘 스타톨론; 스타부딘; 틸로론 히드로클로라이드; 트리플루리딘; 발라사이클로비르 히드로클로라이드; 비다라빈; 비다라빈 포스페이트; 비다라빈 소듐 포스페이트; 비록심; 잘시타빈; 지도부딘; 진비록심 및 인테그라아제 억제제를 포함한다.
항정신병약을 비롯한 신경병약은 아세토페나진 말레에이트; 알렌테몰 히드로브로마이드; 알페르틴; 아자페론; 베텔라핀 말레에이트; 벤페리돌; 벤진도피린 히드로클로라이드; 브로폭신; 브롬페리돌; 브롬페리돌 데카노에이트; 부타클라몰 히드로클로라이드; 부타페라진; 부타페라진 말레에이트; 카르페나진 말레에이트; 카르보트롤린 히드로클로라이드; 클로르프로마진; 클로르프로마진 히드로클로라이드; 클로르프로틱센; 신페렌; 신트리아미드; 클로마크란 포스페이트; 클로펜틱솔; 클로피모지드; 클로피파잔 메실레이트; 클로로페론 히드로클로라이드; 클로티아핀; 클로틱사미드 말레에이트; 클로자핀; 시클로페나진 히드로클로라이드; 드로페리돌; 에타졸레이트 히드로클로라이드; 페니미드; 플루신돌; 플루메자핀; 플루페나진 데카노에이트; 플루페나진 에난테이트; 플루페나진 히드로클로라이드; 플루스피페론; 플루스피릴렌; 플루트롤린; 게보트롤린 히드로클로라이드; 할로페미드; 할로페리돌; 할로페리돌 데카노에이트; 일로페리돈; 이미돌린 히드로클로라이드; 렌페론; 마자페르틴 숙시네이트; 메소리다진; 메소리다진 베실레이트; 메티아핀; 밀렌페론; 밀리페르틴; 몰린돈 히드로클로라이드; 나라놀 히드로클로라이드; 네플루모지드 히드로클로라이드; 오카페리돈; 올란자핀; 옥시페로미드; 펜플루리돌; 펜티아핀 말레에이트; 페르페나진; 피모지드; 피녹세핀 히드로클로라이드; 피팜페론; 피페라세타진; 피포티아진 팔미테이트; 피퀸돈 히드로클로라이드; 프로클로르페라진 에디실레이트; 프로클로르페라진 말레에이트; 프로마진 히드로클로라이드; 레목시프리드; 레목시프리드 히드로클로라이드; 림카졸 히드로클로라이드; 세페리돌 히드로클로라이드; 세르틴돌; 세토페론; 스피페론; 티오리다진; 티오리다진 히드로클로라이드; 티오틱센; 티오틱센 히드로클로라이드; 티오페리돈 히드로클로라이드; 티오스피론히드로클로라이드; 트리플루오페라진 히드로클로라이드; 트리플루페리돌; 트리플루프로마진; 트리플루프로마진 히드로클로라이드; 지프라시돈 히드로클로라이드; 벤즈트로핀 메실레이트; 비페리덴; 비페리덴 히드로클로라이드; 비페리덴 락테이트; 카르만타딘; 실라도파 히드로클로라이드; 도파만틴; 에토프로파진 히드로클로라이드; 라자베미드; 레보도파; 로메트랄린 히드로클로라이드; 모페길린 히드로클로라이드; 낙사골리드 히드로클로라이드; 파렙티드 설페이트; 프로사이클리딘 히드로클로라이드; 퀴넬로란 히드로클로라이드; 로피니롤 히드로클로라이드; 셀레길린 히드로클로라이드; 톨카폰; 트리헥시페니딜 히드로클로라이드; 펠바메이트; 로레클레졸; 톨가비드; 아다탄세린 히드로클로라이드; 아디나졸람; 아디나졸람 메실레이트; 알라프로클레이트; 알레타민 히드로클로라이드; 아메달린 히드로클로라이드; 아미트립틸린 히드로클로라이드; 아목사핀; 압타자핀 말레에이트; 아잘록산 푸마레이트; 아제핀돌; 아지프라민 히드로클로라이드; 비페나몰 히드로클로라이드; 부프로피온 히드로클로라이드; 부타세틴; 부트립틸린 히드로클로라이드; 카록사존; 카르타졸레이트; 시클라진돌; 시독세핀 히드로클로라이드; 실로바민 메실레이트; 클로다존 히드로클로라이드; 클로미프라민 히드로클로라이드; 코티닌 푸마레이트; 사이클린돌; 사이페나민 히드로클로라이드; 사이프롤리돌 히드로클로라이드; 사이프록시미드; 달레달린 토실레이트; 다폭세틴 히드로클로라이드; 다자드롤 말레에이트; 다제피닐 히드로클로라이드; 데시프라민 히드로클로라이드; 덱사미솔; 덱시마펜; 디벤제핀 히드로클로라이드; 디옥사드롤 히드로클로라이드; 도티에핀 히드로클로라이드; 독세핀 히드로클로라이드; 둘록세틴 히드로클로라이드; 에클라나민 말레에이트; 엔사이프레이트; 에토페리돈 히드로클로라이드; 판트리돈 히드로클로라이드; 펜메토졸 히드로클로라이드; 펜메트라미드; 페졸아민 푸마레이트; 플루오트라센 히드로클로라이드; 플루옥세틴; 플루옥세틴 히드로클로라이드; 플루파록산 히드로클로라이드; 감펙신; 구아녹시펜 설페이트; 이마펜 히드로클로라이드; 이밀록산 히드로클로라이드; 이미프라민 히드로클로라이드; 인델록사진 히드로클로라이드; 인트립틸린 히드로클로라이드; 이프린돌; 이소카르복사지드; 케티프라민 푸마레이트; 로페프라민 히드로클로라이드; 로르탈라민; 마프로틸린; 마프로틸린 히드로클로라이드; 멜리트라센 히드로클로라이드; 밀아세미드 히드로클로라이드; 미나프린 히드로클로라이드; 미르타자핀; 모클로베미드; 모달린 설페이트; 나팍타딘 히드로클로라이드; 나파메졸 히드로클로라이드; 네파조돈 히드로클로라이드; 니속세틴; 니트라푸담 히드로클로라이드; 노미펜신 말레에이트; 노르트립틸린 히드로클로라이드; 옥트립틸린 포스페이트; 오피프라몰 히드로클로라이드; 옥사프로틸린 히드로클로라이드; 옥시페르틴; 파록세틴; 페넬진 설페이트; 피란다민 히드로클로라이드; 피조틸린; 프리데핀 히드로클로라이드; 프롤린탄 히드로클로라이드; 프로트립틸린 히드로클로라이드; 퀴파진 말레에이트; 롤리사이프린; 세프록세틴 히드로클로라이드; 세르트랄린 히드로클로라이드; 시부트라민 히드로클로라이드; 술피리드; 수리토졸; 타메트랄린 히드로클로라이드; 탐프라민 푸마레이트; 탄다민 히드로클로라이드; 티아제심 히드로클로라이드; 토잘리논; 토목세틴 히드로클로라이드; 트라조돈 히드로클로라이드; 트레벤조민 히드로클로라이드; 트리미프라민; 트리미프라민 말레에이트; 벤라팍신 히드로클로라이드; 빌옥사진 히드로클로라이드; 지멜딘 히드로클로라이드; 조메타핀; 알부토인; 아멜톨리드; 아톨리드; 부라메이트; 카르바마제핀; 신로미드; 시테나미드; 클로나제팜; 사이헵타미드; 데진아미드; 디메타디온; 디발프로엑스 나트륨; 에테로바르브; 에토숙시미드; 에토토인; 플루라제팜 히드로클로라이드; 플루지나미드; 포스페니토인 나트륨; 가바펜틴; 일렙시미드; 라모트리진; 황산 마그네슘; 메페니토인; 메포바르비탈; 메테토인; 메트숙시미드; 밀아세미드 히드로클로라이드; 나바제닐; 나피미돈 히드로클로라이드; 니트라제팜; 페나세미드; 페노바르비탈; 페노바르비탈 나트륨; 펜숙시미드; 페니토인; 페니토인 나트륨; 프리미돈; 프로가비드; 랄리톨린; 레마세미드 히드로클로라이드; 로피진; 사벨루졸; 스티리펜톨; 술티암; 티오펜탈 나트륨; 틸레타민 히드로클로라이드; 토피라메이트; 트리메타디온; 발프로에이트 나트륨; 발프로산; 비가바트린; 조니클레졸 히드로클로라이드; 조니사미드; 알베린 시트레이트; 아니소트로핀 메틸브로마이드; 아트로핀; 아트로핀 옥시드 히드로클로라이드; 아트로핀 설페이트; 벨라도나; 베나프리진 히드로클로라이드; 벤제티미드 히드로클로라이드; 벤질로늄 브로마이드; 비페리덴; 비페리덴 히드로클로라이드; 비페리덴 락테이트; 클리디늄 브로마이드; 시클로펜톨레이트 히드로클로라이드; 덱세티미드; 디시클로민 히드로클로라이드; 디헥시베린 히드로클로라이드; 도마졸린 푸마레이트; 엘란트린; 엘루카인; 에티벤즈트로핀; 에우카트로핀 히드로클로라이드; 글리코피롤레이트; 헤테로늄 브로마이드; 호마트로핀 히드로브로마이드; 호마트로핀 메틸브로마이드; 효사이아민; 효사이아민 히드로브로마이드; 효사이아민 설페이트; 이소프로파미드 요오다이드; 메펜졸레이트 브로마이드; 메틸아트로핀 니트레이트; 메토퀴진; 옥시부티닌 클로라이드; 파라펜졸레이트 브로마이드; 펜타피페륨 메틸설페이트; 펜카르바미드; 폴딘 메틸설페이트; 프로글루미드; 프로판텔린 브로마이드; 프로펜졸레이트 히드로클로라이드; 스코폴라민 히드로클로라이드; 테마트로퓸 메틸설페이트; 티퀸아미드 히드로클로라이드; 토페나신 히드로클로라이드; 토퀴진; 트리암피진 설페이트; 트리헥시페니딜 히드로클로라이드; 트로피카미드를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직한 항정신병약은 로라제팜; 클로르디아제폭시드; 클로라제페이트; 디아제팜; 알프라졸람; 히드록시진; 부스피론; 벤라팍신; 메포바르비탈; 메프로바메이트; 독세핀; 페르페나진; 히드록시진 파모에이트; 벤라팍신; 미르타자핀; 네파조돈; 부프로피온; 페넬진; 트라닐사이프로민; 시탈로프람; 파락세핀; 세르트랄린; 아미트립틸린; 프로트립틸린; 디발프로엑스; 클론아제팜; 클로자핀; 할로페리돌; 록사핀; 몰린돈; 티오틱센; 피모지드; 리스페리돈; 케피아핀; 티오틱센; 올란자핀; 케티아핀; 프로클로르페라진; 메소리다진; 트리플루오페라진; 클로르프로마진; 페르페나진; 플루복사민을 포함한다. 가장 바람직한 항정신병약은 클로자핀; 벤라팍신; 리스페리돈; 케피아핀; 티오틱센; 올란자핀을 포함한다.
본 발명이 화합물은 단독으로 또는 혼합물로 사용될 때 치료학적 유효량으로 투여된다. 치료학적 유효량은 하기 논의되는 변수에 의해 결정될 것이지만, 그것은 좌우간 종양 면적 내의 약물(들)의 농도를 종양 성장을 억제하는데 효과적인 것으로 만드는 양이다.
투여될 때, 본 발명의 제제는 제약학상 허용량으로 또한 제약학상 허용되는 조성물로 적용된다. 그러한 제제는 통상적으로 염, 완충화제, 보존제, 적합성 캐리어 및 임의로 다른 치료 성분을 함유할 수 있다. 의약에 사용될 때, 염은 제약학상 허용되어야 하지만, 비제약학상 허용되는 염도 그의 제약학상 허용되는 염을 제조하는데 용이하게 이용될 수 있으며 본 발명의 영역으로부터 배제되지 않는다. 그러한 약물학 및 제약학상 허용되는 염은 다음 산으로부터 제조되는 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔 술폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄 술폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠 술폰산. 또한, 제약학상 허용되는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염으로서 제조될 수 있다.
적합한 완충제는 아세트산 및 염 (1-2% W/V); 시트르산 및 염 (1-3% W/V); 붕산 및 염 (0.5-2.5% W/V); 및 인산 및 염 (0.8-2% W/V)을 포함한다.
적합한 보존제는 벤잘코늄 클로라이드 (0.003-0.03% W/V); 클로로부탄올 (0.3-0.9% W/V); 파라벤 (0.01-0.25% W/V) 및 티메로살 (0.004-0.02% W/V)을 포함한다.
본 발명의 활성 화합물은 치료학적 유효량의 본 발명의 결합체가 제약학상 허용되는 담체에 임의로 포함되어 있는 제약 조성물일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약학상 허용되는 담체"는 인간 또는 다른 동물에게 투여하기에 적합한 1종 이상의 적합성 고상 또는 액상 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 용어 "담체"는 적용이 용이하도록 활성 성분과 배합된, 천연 또는 합성의 유기 또는 무기 성분을 나타낸다. 제약 조성물의 성분들은 목적하는 제약학적 효능을 실질적으로 손상시킬 상호작용이 있어나지 않도록 본 발명의 분자와 또한 서로 혼합될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 본 발명의 결합체의 멸균 제제를 포함한다. 이 제제는 공지된 방법에 따라서 제형화될 수 있다. 탁산에 대한 제형은 문헌 (Chapter 9 of Taxol: Science and Applications, CRC Press, Inc., 2000 Corporate Boulevard, N.W., Boca Raton, FL 33431)에 기재되어 있다. 일반적으로, 탁솔은 생리식염수 또는 5% 덱스트로오스로 최종 부피로 희석되는 6 ㎎/㎖ 크레모포르 EL (등록상표) (폴리옥시에틸화 피마자유)/에탄올 혼합물로서 제형화되었다. 탁소테레의 15 ㎎/㎖ 용액은 5% 덱스트로오스로 희석된, 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄모노올레에이트)/에탄올 혼합물로 제형화되었다. 이는 본원에 기재된 제제와는 대조적이다.
따라서, 멸균 제제는 비독성의 비경구용으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 용액 또는 현탁액일 수 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 이용된다. 이를 위하여, 합성 모노 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 블렌드 비휘발성 오일이 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용될 수 있다. 경구, 피하, 정맥내, 근육내 등에 적합한 담체 제형은 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA)에서 찾을 수 있다.
본원에 이용된 피검자는 인간, 영장류, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 및 설치류를 의미한다.
본 발명의 결합체는 유효량으로 투여된다. 유효량은 치료될 특정 질환의 개시를 지연시키거나, 진행을 억제하거나, 개시 또는 진행을 함께 정지시키거나 또는 진단하는데 필요한 양을 의미한다. 일반적으로, 암을 치료하기 위한 유효량은 포유동물 잠재 암 세포 증식을 억제하는데 필요한 양일 것이다. 유효량은 피검자에게 투여될 때 물론 치료될 특정 질환; 질환의 심각도; 연령, 육체적 상태, 몸집 및 체중을 비롯한 개개의 환자 변수; 병행 치료; 치료의 빈도수; 및 투여 방식에 좌우될 것이다. 이들 요인은 당 업계의 숙련인에게 잘 알려져 있으며 통상의 실험 보다 적게 언급될 수 있다. 일반적으로 안전한 의학적 판단에 따라 안전한 최고 용량인 최대 내량을 사용하는 것이 바람직하다.
투여량은 목적하는 약물 농도를 얻기 위하여 국소적으로 또는 전신적으로 적절하게 조정될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물의 1일 경구 투여량은 1일 당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 1일 당 1000 ㎎/㎏일 것이다. 1일 당 약 1 내지 1000 ㎎/㎡의 범위의 IV 투여량이 효과적일 것으로 예상된다. 피검자에서의 반응이 그러한 투여량으로는 불충분한 경우, 더 높은 투여량 (또는 다른, 더 많은 국소 전달 경로에 의한 더 높은 유효 투여량)이 환자가 견딜 수 있는 정도로 이용될 수 있다. 예를 들면, 24시간에 걸친 연속적인 IV 투여 또는 1일의 다중 투여는 화합물의 적절한 전신 농도를 얻는 것으로 예상된다. 농도, 투여 길이 등을 비롯한 바람직한 투여 계획은 본원의 다른 곳에 기재되어 있다 (실시예 참조).
각종 투여 경로가 이용될 수 있다. 선택된 특정 방식은 물론 선택되는 특정 약물, 치료될 질환 상태의 심각도 및 치료 효능에 필요한 투여량에 좌우될 것이다.본 발명의 방법은 일반적으로 의학적으로 허용되는 임의의 투여 방식을 이용하여 실시될 수 있으며, 그 임의의 방식은 임상적으로 부적합한 부작용을 일으키지 않고 활성 화합물의 유효 농도를 나타내게 하는 것을 의미한다. 그러한 투여 방식으로는 경구, 직장내, 설하, 국소, 비내, 경피, 피내 또는 비경구 경로가 있다. 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내 또는 주입을 포함한다. 정맥내 경로는 탁산에 대해 바람직하다.
그 조성물은 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며 제약 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 본 발명의 결합체를 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 그 조성물은 그 화합물을 액상 담체, 미분 고상 담체 또는 둘다와 균일하고 친밀하게 혼합시키고, 그후에 필요시에 생성물을 형상화함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 캡슐, 카세, 정제 또는 로진지제와 같은 별개의 단위로 존재할 수 있으며, 그 각각은 일정량의 활성 화합물을 함유한다. 다른 조성물은 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 현탁액, 예를 들면 시럽, 엘릭시르 또는 에멀젼을 포함한다.
다른 전달계는 시간별 방출, 지연성 방출 또는 서방형 전달 시스템을 포함할 수 있다. 그러한 시스템은 본 발명의 활성 화합물의 반복된 투여를 피할 수 있어 피검자 및 의사에게 편리함을 증가시킨다. 많은 유형의 방출 전달 시스템은 당 업계의 숙련인에게 이용가능하며 공지되어 있다. 그것은 중합체 기재 시스템, 예를 들면 폴리락트산 및 폴리글리콜산, 폴리안히드리드 및 폴리카프로락톤; 스테롤, 예를 들면 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산 또는 중성 지방, 예를 들면 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 비롯한 지질인 비중합체 시스템; 히드로겔 방출 시스템; 실라스틱 시스템; 펩티드 기재 시스템; 통상의 결합제 및 부형제, 부분적으로 융합된 임플란트 등을 이용하는 왁스 코팅 압축 정제를 포함한다. 또한, 일부는 이식에 적합하기도 한 펌프식 하드웨어 전달 시스템이 이용될 수 있다.
장기 서방형 임플란트가 이용될 수도 있다. 본원에 이용된 "장기간" 방출은 임플란트가 30일 이상, 바람직하게는 60일 동안 치료 수준의 활성 성분을 전달하도록 구성되고 배열된 것을 의미한다. 장기 서방형 임플란트는 당 업계의 숙련인에게 잘 알려져 있으며 상기한 방출 시스템의 일부를 포함한다. 그러한 임플란트는 종양 부근에 또는 종양 내에 직접 임플란트를 놓아서 본 발명의 화합물은 국소화된, 고투여량인 것 처럼 만듦으로써 충실성 종양을 치료하는데 특히 유용할 수 있다.
본 발명은 다음 실시예를 참고로 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 단지 본 발명의 양태를 예시하기 위한 것이며 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
재료 및 방법
DHA-파클리탁셀의 결정화
본 출원의 다른 곳에 언급된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 화합물 "탁소프렉신" (상표명)은 DHA와 파클리탁셀의 공유 결합 결합체이다. 그의 화학 구조, 합성, 정제 및 시험관내 작용은 미국 특허 제5,795,909호에 기재되어 있으며, 그의 전체 설명은 본원에 참고로 포함되어 있다. 또한, 이 결합체의 결정질 형태는 다음 프로토콜을 이용하여 얻어졌다:
크로마토그래피법으로 정제된 DHA-파클리탁셀 결합체의 중량 (W) (미국 특허 제5,795,909호에 기재된 바와 같이 얻음)을 기록하였다. 크로마토그래피법으로 정제된 DHA-파클리탁셀 결합체의 결정화에 필요한 에탄올의 양은 다음 방정식을 이용하여 계산하였다:
에탄올의 mL (E) = DHA-파클리탁셀의 g (W) x 5 내지 8 (바람직하게는 8)
에탄올 부피 (E)의 약 3/4을 DHA-파클리탁셀 및 교반 바아를 함유하는 둥근 바닥 에를렌마이어 플라스크에 넣었다. 그 에를렌마이어 플라스크를 교반 플레이트 상에 놓았다. 에탄올 부피의 남아있는 1/4을 첨가하면서 함유물을 실온에서 교반시키거나 또는 40 ℃ 이하로 가온하였다. DHA-파클리탁셀 모두가 원래 첨가된 에탄올 부피 (E)로 용해되지 않는다면, 많은 용액이 형성될 때 까지 추가의 에탄올을 증분으로 첨가할 수 있다. 그러나, 사용된 에탄올의 총량을 기록한다 (EFin). 결정화에 필요한 물의 양은 다음 방정식을 이용하여 계산하였다:
물의 mL = 에탄올의 mL (EFin) x 0.5 내지 1.5
상기와 같이 계산된 물의 부피를 측정하고 에를렌마이어 플라스크 중의 에탄올 용액에 적가하였다. 전체 첨가 기간 동안에 교반을 계속하였다. 물을 완전히 첨가한 후에도, 교반을 계속하였다. 그후에, 마우스를 포함한 전체 에를렌마이어 플라스크를 알루미늄 호일로 덮었다. 교반을 실온에서 4시간 이상 동안 계속하였다. 결정화를 시작, 중단하고, 전체 결정화 시간을 기록하였다. 교반시킨지 4-18시간 후에 결정화 성장이 이루어지지 않는다면, 에를렌마이어 플라스크를 냉장고 또는 냉각실에 24시간 동안 둘 수 있다.
그후에, 에를렌마이어 플라스크의 함유물을 장치된 부흐너 깔때기를 통해 진공 하에 (진공 펌프를 통해) 적절한 크기의 필터 플라스크에 여과시켰다. 에를렌마이어 플라스크의 함유물 ("모액")이 깨끗한 플라스크로 통과하자 마자, 진공을 해제하고 모액을 에를렌마이어 플라스크로 다시 주입하였다. 에를렌마이어 플라스크 중의 모액을 와동시켜 플라스크의 면에 붙어있는 남아있는 결정을 헹구고 1차 통과로부터 얻은 결정을 함유하는 부흐너 깔때기를 통해 진공 하에 다시 여과시켰다. 모액이 부흐너 깔때기를 두번째 통과하자 마자, (깔때기의 필터 내에) 모여진 결정을 빙냉 에탄올 (-15 ℃ 미만의 온도에 1시간 이상 동안 미리 놓여진 에탄올)로 한번 세척하고 빙냉 헥산 (-15 ℃ 미만의 온도에 1시간 이상 동안 미리 놓여진 헥산)으로 한번 세척하였다. 스파툴라 및 분말 첨가 깔때기의 도움으로, 부흐너 깔때기로부터 얻은 결정을 깨끗한 플라스크에 긁어 내었다. 전체 플라스크를 알루미늄 호일로 덮고 고 진공 하에 두어 24시간 이상 동안 결정을 건조시켰다. 그후에, 이 결정을 순수한 DHA-파클리탁셀 조제의 공급원으로서 사용하였다.
DHA-파클리탁셀은 a=18.6418(2)Å, c=17.8806(4)Å, β=90.3920(10)°, V=6326.8(2)Å3, Z=4 (비대칭 유닛 내에 2개의 분자가 있음) 및 dcalc=1.222 g/㎤인 단사정계 공간 그룹 P21(규칙적인 부재 0k0: k=홀수)로 결정화되었다.
DHA-파클리탁셀: 탁소프렉신 (Taxoprexin) (등록상표)의 활성 성분
성분 분자량 DHA-파클리탁셀의 %
DHA 328 27%
파클리탁셀 854 73%
DHA-파클리탁셀 1164 100%
동물 피검자 실험: 실시예 1-7
실시예 1: 마우스에서의 M109 폐암에 대한 탁소프렉신 및 파클리탁셀의 효과
공통유전형 마우스를 옆구리에서 마우스 폐 종양 주 M (매디슨) 109로 피하 주사하였다. 종양을 이식한 지 4일 후에, 종양 무게가 약 30 ㎎일 때 탁소프렉신 (OD=120 ㎎/㎏/일 x 5일) 또는 파클리탁셀 (OD=20 ㎎/㎏/일 x 5일)을 5일 연속 (4일에서 8일까지) 각각에 꼬리 정맥을 통해 거환으로서 주사하였다. 두 약물을 10% 크레모포르 EL/10% 에탄올/80% 염수에 용해시켰다. 종양 부피를 종양 폭 및 길이로부터 평가하였다. 그 결과는 파클리탁셀이 약 4일 동안 종양 성장을 저지함을 나타낸다. 대조적으로, 탁소프렉신은 8마리의 중 8마리에서 모든 측정가능한 종양을 완전히 제거하였다.
실시예 2: 마우스에서의 M109 폐암에 대한 탁소프렉신 및 파클리탁셀의 효과
공통유전형 마우스를 옆구리에서 마우스 폐 종양 주 M (매디슨) 109로 피하 주사하였다. 종양을 이식하고, 지난 실시예에서 보다 1일 더 늦은 5일 후에, 종양이 300 ㎎까지 10배 더 커졌을 때 탁소프렉신 (OD=120 ㎎/㎏/일 x 5일) 또는 파클리탁셀 (OD=20 ㎎/㎏/일 x 5일)을 5일 연속 각각에 꼬리 정맥을 통해 거환으로서 주사하였다. 두 약물을 10% 크레모포르 EL/10% 에탄올/80% 염수에 용해시켰다. 종양 부피를 종양 폭 및 길이로부터 평가하였다. 이전 실시예에서와 같이, 파클리탁셀은 약 4일 동안 종양 성장을 저지하였다 (LCK=1.0). 대조적으로, 탁소프렉신은 120 ㎎/㎏/일 x 5일로 8마리의 마우스 중 7마리에서 (C/T = 7/8), 또한 80 ㎎/㎏/일 x 5일로 7마리의 마우스 중 4마리에서 모든 측정가능한 종양을 완전히 제거하였다. 종양 세포를 나타내지 않고 상처 조직 만을 나타낸 조직에 대해 조직학적 연구를 실시하였다. 이 데이타는 탁소프렉신이 이 모델에서 치료력이 있음을 나타낸다.
실시예 3: 마우스에서의 탁소프렉신 및 파클리탁셀에 의한 치료에 대한 인간 NCI-H522 폐종양의 반응
서던 리써치 인스티튜트 (Southern Research Institute)는 털 없는 마우스에서 성장하고 있는 인간 NCI-H522 폐 종양에 대한 탁소프렉신의 항종양 활성을 연구하였다. 그 종양은 피하 이식되었다. 종양 질량을 종양 길이 및 폭으로부터 계산하여 결정하였다. 약물을 12.5% 크레모포르 EL/12.5% 에탄올/75% 염수에 용해시키고, 종양을 이식한 지 15일에서 19일까지 5일 동안 하루에 한번 꼬리 정맥에 정맥내 전달하였다. 그 결과는 탁소프렉신이 50 ㎎/㎏/일 x 5일로, 파클리탁셀이 20 ㎎/㎏/일 x 5일로 10마리 중 10마리에서 모든 측정가능한 종양을 제거하였음을 나타낸다.
실시예 4: 쥐에서의 탁소프렉신 및 파클리탁셀의 약물동력학 변수
탁소프렉신 6.8 ㎎/㎏을 꼬리 정맥을 통해 3분 동안 쥐에게 투여하였다. 약물을 10% 크레모포르 EL/10% 에탄올/80% 염수에 용해시켰다. 탁소프렉신 및 파클리탁셀 둘다의 혈청 농도를 역상 HPLC 분석에 의해 측정하였다. 약물동력학 변수를 이 데이타로부터 계산하였다. 탁소프렉신은 ~100배 더 낮은 청소율과 분포 용적을 갖는다 (표 1 참조).
쥐에서의 탁소프렉신 (등록상표) 약물동력학 변수
약물 청소율 혈장 t1/2(시간) (n=3) 분포 용적
파클리탁셀 28.2 ㎖/분/㎏ 4.8 ±2.6 4.3 L/㎏
탁소프렉신 (등록상표) 0.3 ㎖/분/㎏ 4.8 ±0.1 0.058 L/㎏
실시예 5: 탁소프렉신의 정맥내 투여 이후에 쥐에서의 탁소프렉신 및 파클리탁셀의 혈장 농도
쥐에게 탁소프렉신을 0시간에 꼬리 정맥을 통해 3분 동안 정맥내 주입하였다. 약물을 10% 크레모포르 EL/10% 에탄올/80% 염수에 용해시켰다. 투여량은 6.8 ㎎/㎏이었다. 시간의 함수로서의 파클리탁셀 및 탁소프렉신 둘다의 혈청 내의 농도를 역상 HPLC 분석에 의해 측정하였다 (표 2 참조).
쥐에서의 탁소프렉신 (등록상표) 투여 이후의파클리탁셀 및 탁소프렉신(등록상표) 혈장 농도 (ng/㎖)
시간(시간) 파클리탁셀 탁소프렉신(등록상표)
0 200 100,000
1 100 95,000
2 70 90,000
5 40 70,000
24 10 40,000
실시예 6: M109 또는 M5076 종양을 가진 마우스에게 탁소프렉신 50 ㎎/㎏을 정맥내 투여하여 유래된 파클리탁셀의 혈장 및 종양 농도
M109 또는 M5076으로부터 유래된 종양을 가진 마우스에게 0시간에 꼬리 정맥을 통해 탁소프렉신을 거환 투여하였다. 약물을 10% 크레모포르 EL/10%에탄올/80% 염수에 용해시켰다. 약물 주입 후에 시간의 함수로서 마우스를 희생시키고 종양을 즉시 절제하였다. 파클리탁셀의 농도를 역상 HPLC 분석에 의해 측정하였다. 동일한 시간 간격으로 혈액을 모으고 파클리탁셀의 양을 확인하였다. 그 결과는 24시간 후에 탁소프렉신으로부터 유래된 파클리탁셀의 농도가 혈장 농도 70 nM 보다 40배 더 높은 약 3 μM임을 나타낸다. 각 데이타 포인트는 3회 측정치의 평균이다 (n=3). 주: 파클리탁셀은 동일한 종양 시스템 내에서 <8 시간의 t½을 갖는다.
실시예 7: 인간을 제외한 각종 동물 종에서의 탁소프렉신 및 파클리탁셀의 투여량 비교 (MTD 및 Est LD 40 )
파클리탁셀 및 탁소프렉신에 대한 투여량 비교는 마우스, 쥐 및 개에서 이루어졌다. 마우스, 쥐 및 개에 대한 최대 내량 (MTD)은 ㎎/㎏ 기준으로 파클리탁셀에 대한 것 보다 탁소프렉신에 대해 약 4-5배 더 높거나, 또는 파클리탁셀 몰 당량 기준으로 3-3.5배 더 높았다. 쥐 및 개에 대한 용량 제한 독성은 혈소판, 호중구 및 임파구의 감소로 인한 것이다. 탁소프렉신은 마우스, 쥐 및 개에 대해 파클리탁셀 보다 독성이 덜하다 (표 3 참조).
용량 비교: 각종 종에서의 파클리탁셀 대 탁소프렉신 (등록상표)
종 용량 (㎎/㎏)* 용량 비: 탁소프렉신 (등록상표)/파클리탁셀
탁소프렉신(등록상표) 파클리탁셀 중량 기준 탁산 몰 농도 기준**
마우스 MTD = 100 x 5 = 500 MTD = 20 x 5 = 100 5 3.6
쥐 Est LD40= 420 LD40= 85 5 3.6
개 MTD = 80 Est MTD = 20 4 2.9
평균 4.7 3.4
* MTD는 최대 내량임
** 탁소프렉신 (등록상표)의 MW = 1164; 파클리탁셀의 MW = 854; MW 비 = 0.73
상기 데이타는 놀랍게도 탁소프렉신의 약물동력학 이점 및 투여량의 안전성 관련을 나타낸다. 파클리탁셀에 비해 더 높은 탁소프렉신의 MTD는 훨씬 더 큰 효능과 함께 탁소프렉신의 더 높은 안전성을 유도하는 것으로 생각된다. 탁소프렉신에 대한 더 작은 분포 용적은 신경, 모낭, GI 세포 등을 포함하지만, 그에 제한되는 것은 아닌 말초 조직에서 탁소프렉신에 의해 덜 손상되도록 하는 것으로 생각된다. 종양 내의 탁소프렉신의 더 긴 체류 시간은 최적 치료 효능에 대해 필요한 투여 사이클을 더 적게 유도하는 것으로 생각되며, 그것은 전신 독성의 감소를 유도하는 것으로 생각된다. 따라서, 탁소프렉신은 파클리탁셀 보다 100배 더 낮은 청소율 및 분포 용적을 갖는 것으로 보인다. 또한, 탁소프렉신으로 처치된 종양 내의 파클리탁셀의 농도는 24시간 동안 안정하게 유지되는 반면, 파클리탁셀로 처치된 종양 내의 그러한 농도는 8시간 미만 동안 안정하게 유지된다. 마지막으로, 탁소프렉신은 인간 HCT 결장 암의 3/8 마우스를 치료하는 것으로 밝혀졌으며, 파클리탁셀은 0/8을 치료하였다. HCT는 파클리탁셀 내성 종양이다.
인간 피검자 실험: 실시예 8-9
재료 및 방법:
탁소프렉신 (등록상표) 주입 전의 투여 (코스 1 및 2)
코스 1 및 2를 거치기 전에, 탁소프렉신 (등록상표) 주입의 크레모포르 구성성분에 대한 알레르기 반응을 최소화하기 위하여 환자에게 다음의 전투여를 실시하였다. 크레모포르 함유 의약과 관련된 그러한 전투여 프로토콜은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예는 다음과 같다:
덱사메타손 12시간 전에 20 ㎎ PO 및 6시간 전에 20 ㎎ PO
디페닐히드라민 30-60분 전에 50 ㎎ IV 푸쉬
H2차단제 30-60분 전에 IV (예를 들면, 시메티딘 300 ㎎)
별법의 전투여 (코스 3 및 이상)
코스 1 및 2에서 알레르기 반응이 없었다면, 이후의 경로는 연구자의 판단으로 다음의 별법의 전투여를 이용할 수 있다.
덱사메타손 1) 12시간 전에 8 ㎎ PO 및 6시간 전에 8 ㎎ PO 또는
2) 30-60분 전에 10 ㎎ IV
디페닐히드라민 30-60분 전에 25 ㎎ IV 푸쉬
H2차단제 30-60분 전에 IV (예를 들면, 시메티딘 300 ㎎)
인간에서의 IV 투여를 위한 탁소프렉신 (등록상표)의 희석
2개의 다른 바이알이 제공된다. 처음 바이알, 탁소프렉신 (등록상표) 농축액 ("농축액")은 에탄올 중에 DHA-파클리탁셀 200 ㎎을 100 ㎎/mL의 농도로 함유한다 (2.0 mL 총 부피). 두번째 바이알, 탁소프렉신 (등록상표) 농축액용 희석액 ("희석액")은 크레모포르 (등록상표) EL-P와 에탄올의 4 대 1 (부피 대 부피) 혼합물 30 mL를 함유한다. 사용 전에, 농축액의 2 부피 기준 부를 멸균 건조 유리 혼합 병에서 희석액 3 부피 기준 부와 혼합한다. 그후에, DHA-파클리탁셀의 형성된 "제제"를 물 중의 5% 덱스트로오스 (D5W) 또는 생리 식염수 (NS)의 표준 IV 주입액에 희석시킨다. D5W 또는 NS 중의 DHA-파클리탁셀의 최종 농도는 0.8 내지 8.0 ㎎/mL의 범위로 조정되어야 한다. 탁소프렉신 (등록상표)은 신체 표면적 기준으로 투여된다. (각 투여 사이클 전에) 환자의 키와 체중에 대해 적당한 신체 표면적 (BSA)를 결정하는 것이 중요하다.
제1 희석액: 예비혼합 제제
1. 적당한 수의 농축액의 바이알을 냉장고에서 꺼낸다. 그 바이알을 1시간 동안 실온에서 정치시킨다. 각 바이알을 검사하여 용액이 맑고 결정 또는 입상물이 없는지를 확인한다. 입상물이 존재한다면, 바이알을 30초 동안 실온에서 음파처리하여 다시 검사한다. 음파 처리 후에 입상물이 남아있거나, 결정이 존재한다면 바이알을 폐기한다.
2. 필요한 부피의 농축액을 함유하기에 충분한 크기의 라텍스 무함유 눈금 주사기 및 21 게이지 니들을 이용하여, 필요량의 농축액을 총 부피가 주사기 안에 있을 때 까지 농축액 바이알로부터 연속하여 무균 상태로 빼낸다.
3. 주사기의 함유물을 발포를 최소화하도록 병의 내벽 아래로 서서히 적하시켜 농축액 및 희석액의 총 부피를 수용하기에 충분한 크기의 비어있는 멸균 유리 혼합 병에 조심스럽게 분산시킨다.
4. 필요 부피의 희석액을 수용할 수 있기에 충분한 크기의 라텍스 무함유 눈금 주사기 및 또다른 21 게이지 바늘을 사용하여, 농축액 부피의 1.5배인 희석액 부피를 빼낸다.
5. 희석액을 함유하는 주사기의 함유물을 발포를 최소화하기 위하여 병의 내벽 아래로 서서히 적하시켜 혼합 병에 조심스럽게 분산시킨다.
6. 혼합 병의 배합 함유물을 농축액 및 희석액의 완전한 혼합을 위해 서서히 회전시킨다. 그 결과 40 ㎎ DHA-파클리탁셀/mL의 예비혼합 제제 농도가 형성된다.
7. 탁소프렉신 (등록상표) 예비혼합 제제 (40 ㎎ DHA-파클리탁셀/mL)는 맑아야 하지만, 크레모포르 (등록상표) EL-P로 인해 용액의 상부에 약간의 발포가 생길 수 있다. 예비혼합 제제를 희석 공정을 계속하기 전에 대부분의 발포가 소산될 때 까지 5분 동안 정치시킨다.
최종 희석: 주입액
1. 탁소프렉신 (등록상표) 예비혼합 제제 (40 ㎎ DHA-파클리탁셀/mL)의 전체 함유물을, 0.8 내지 8.0 ㎎ DHA-파클리탁셀/mL 사이의 최종 주입 용액 농도를 생산하기에 충분한 부피의, D5W 또는 NS의 유리 주입 병에 새로운 21 게이지 바늘 및 라텍스 무함유 주사기를 사용하여 무균 상태로 주입한다.
2. 주입액을 손으로 회전하여 철저하게 혼합시킨다.
3. 모든 비경구 제품에서 처럼, 탁소프렉신 (등록상표)를 투여 전에 입상물 또는 변색에 대해 육안으로 검사한다. 탁소프렉신 (등록상표) 예비혼합 제제 또는 주입액이 맑지 않거나 또는 침전되는 것으로 보인다면, 그 용액은 사용되지 않아야한다.
탁소프렉신 (등록상표) 주입액은 주위 실온 및 채광 조건 하에서 2시간 동안에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 투여 속도는 최종 주입액의 최종 부피에 좌우되며, 당 업계의 숙련인은 그러한 속도를 쉽게 결정할 수 있다.
저장 및 안정성:
탁소프렉신 (등록상표) 농축액의 개방되지 않은 바이알을 빛으로부터 보호하기 위해 원래 패키지대로 2-8 ℃ (36-46 ℉)로 냉장고에 저장하였다. 탁소프렉신 (등록상표) 농축액용 희석액의 개방되지 않은 바이알을 원래 패키지대로 조절된 실온 (15-30 ℃)에 저장하였다. 탁소프렉신 (등록상표) 예비혼합 제제 (40 ㎎ DHA-파클리탁셀/mL) 및 D5W 또는 NS 중의 완전히 제조된 탁소프렉신 (등록상표) 주입액은 냉장고로부터 탁소프렉신 (등록상표) 농축액 바이알을 꺼낸 지 24시간 내에 사용된다(사용되어야 한다). 탁소프렉신 (등록상표) 또는 탁소프렉신 (등록상표) 주입액의 개방되거나 또는 예비혼합된 바이알은 냉동되거나 또는 냉장고로 반환되지 않아야 한다.
공급:
탁소프렉신 (등록상표) 농축액은 멸균, 무발열원, 단일 투여 바이알에 2.0 mL의 비수용액으로서 공급된다. 탁소프렉신 (등록상표) 농축액용 희석액 (크레모포르 EP-P 및 에탄올의 4:1 v/v 혼합물)은 30 mL의 멸균, 무발열원 단일 투여 바이알로서 공급된다.
요약하면:
바이알 A: 탁소프렉신 (등록상표)농축액(에탄올 중의 DHA-파클리탁셀) 바이알 B: 탁소프렉신 (등록상표)에대한 희석액(1:4, 에탄올:크레모포르 (등록상표))
200 ㎎/2 mL 바이알 100 mL 바이알 중의 3 mL
1,000 ㎎/10 mL 바이알 50 mL 바이알 중의 15 mL
제조 및 투여 예방책:
주입액을 제조하는데 이용되는 가소화된 폴리비닐 클로라이드 (PVC) 장치 또는 기기와 희석되지 않은 농축액의 접촉은 일어나지 않아야 한다. PVC 주입 백 또는 세트로부터의 침출될 수 있는 가소제 DEHP (디-2-에틸헥실 프탈레이트)에 대한 환자의 노출을 최소화하기 위하여, 희석된 탁소프렉신 (등록상표) 주입액을 유리 병에 저장하고 0.22 미크론 미공질 막을 가진 아보트 4524호 직렬형 라텍스 무함유 고압 필터를 사용하여 폴리에틸렌-계통의 옴니-플로우 (Omni-Flow) 니트로글리세린 투여 세트를 통해 투여하였다.
탁소프렉신 (등록상표)은 세포독성 항암제이며, 다른 잠재적으로 독성인 화합물의 경우에서 처럼, 탁소프렉신 (등록상표) 용액을 취급하고 제조할 때 주의가 기울어져야 한다. 항암제의 적당한 취급 및 폐기 절차가 이용되어야 한다. 장갑의 사용이 권장된다. 탁소프렉신 (등록상표) 농축액, 예비혼합물 제제, 또는 주입액이 피부 또는 점막과 접촉되어야 한다면, 침범된 면을 비누와 물로 즉시 철저하게 세척한다. 피검자에 대한 몇가지 지침이 공개되어 있다 (Am. J. Hosp. Pharm 1986 :43 (5): 1193-1204; Am J. Hosp. Pharm., 1990; 47(5): 1033-1049; JAMA 1985; 253(11): 1590-1592; ONS 1988; 2-14; NIH Publication No. 83-2621; National Study Commission on Cytotoxic Exposure - Recommendations for Handling Cytotoxic Agents. - Available from Louis P. Jeffry, ScD, Chairman,National Study Commission and Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, MA 02115; Med. J. Austr. 1983; 1:426-428; CA-A Cancer Journal for Clinicians 1983; 33(5): 258-263).
실시예 8: 인간 피검자에서의 탁소프렉신 (등록상표)의 약물동력학 변수
모든 통계학적 분석은 윈놀린 (WinNonlin) 버젼 2.0 소프트웨어 (Pharsight, Inc., Mountain View, CA, USA)를 이용하여 실시하였다.
탁소프렉신 (등록상표) 약물동력학 변수
환자 ID 용량 (㎎/㎡) Cmax(㎍/mL) AUC (㎍ x 시간/mL) % AUC 외삽됨
1 200 110 1433 12
2 400 115 1845 23
3 400 150 3710 59
4 660 138 8527 71
5 660 183 5563 43
6 660 279 8825 56
8 660 179 5117 48
9 660 211 5811 46
7 880 326 9091 46
약어: 최대 혈장 농도 (Cmax), 농도-시간 곡선 아래의 면적 (AUC)
탁소프렉신 (등록상표) 약물동력학 변수
환자 ID 용량 (㎎/㎡) t1/2(시간) Vss(L) Cl (mL/분)
1 200 7.8 2.7 4.2
2 400 10 5.1 6.0
3 400 31 8.3 3.2
4 660 52 9.5 2.1
5 660 21 6.9 3.6
6 660 26 5.2 2.2
8 660 24 7.8 4.1
9 660 24 8.3 4.1
7 880 23 6.6 3.5
모든 투여량 농도 24(13) 6.7(2.1) 3.7(1.2)
값은 평균 (SD)이다. 약어: 말단 반감기 (t1/2); 정상 상태에서의 분포 용적 (Vss);전신 청소율 (CI).
탁소프렉신 (등록상표) 약물동력학 결론
DHA-파클리탁셀은 작은 분포 용적 (~7 L), 낮은 청소율 (~4 mL/분) 및 긴 말단 반감기 (~24 시간, 파클리탁셀 단독 보다 ~30% 더 긴 말단 t½)를 갖는다.
DHA-파클리탁셀 노출은 탁소프렉신 (등록상표) DHA-파클리탁셀의 투여량 증가에 따라 증가하였다.
실시예 9: 인간 피검자에서의 탁소프렉신 (등록상표) 투여 이후의 파클리탁셀의 약물동력학 변수
탁소프렉신 (등록상표) 투여 이후의 파클리탁셀 약물동력학 변수
환자ID 용량(㎎/㎡) Cmax(ng/mL) AUC(ng*시간/mL) t1/2(시간) 시간>0.05 μM(시간)※ 파클리탁셀:탁소프렉신 AUC 비 (%)
1 200 40 --- --- 2 ---
2 400 21 --- --- 0 ---
3 400 74 --- --- 3 ---
4 660 68 1596 32 3 0.019
5 660 61 1576 35 3 0.028
6 660 251 2209 20 16 0.025
8 660 73 4479 81 5 0.088
9 660 192 2592 46 4 0.045
7 880 134 2433 27 8 0.027
약어: 최대 혈장 농도 (Cmax), 농도-시간 곡선 아래의 면적 (AUC)※ 육안 검사로부터 얻은 혈장 농도-시간 곡선의 값
탁소프렉신 (등록상표) 및 파클리탁셀*투여 이후의파클리탁셀 약물동력학 변수: 비교
스케쥴 Cmax(μM) AUC (μM-시간) t>0.05μM (시간)
IV 탁소프렉신
200 ㎎/㎡ (n=1) 0.047 ---- 2.0※
400 ㎎/㎡ (n=2) 0.056 ±0.045 ---- 2.5※
660 ㎎/㎡ (n=5) 0.15 ±0.10 2.9 ±1.4 6.1 ±5.6※
880 ㎎/㎡ (n=1) 0.16 2.9 >8.0※
IV 파클리탁셀
1시간 (80-108 ㎎/㎡)1 4.5 ±1.7 ---- >6.0
3시간 (175 ㎎/㎡)2 5.9 ±0.9 19 ±3.0 24 ±3.5
24시간 (175 ㎎/㎡)2 0.5 ±0.1 16 ±4.4 34 ±5.8
96시간 (140 ㎎/㎡)3 0.060 ±0.003** ---- ----
* 값은 평균 ±SD를 나타낸다.
** Css
※ 검사로부터 얻은 혈장 농도-시간 곡선의 값
1. Seidman, et al., J. Clin. Oncol., 1998
2. Gianni, et al., J. Clin. Oncol., 1995
3. Wilson, et al., J. Clin. Oncol., 1994
파클리탁셀 약물동력학 결론
파클리탁셀 노출은 탁소프렉신의 <1%를 나타내었다.
660 & 880 ㎎/㎡의 탁소프렉신으로 처치한 이후에 약물학적으로 관련있는 파클리탁셀 혈장 농도 (>0.05 μM)가 얻어졌다.
660 ㎎/㎡ 투여량 수준에서, 파클리탁셀 노출에 있어서의 환자간 변이성은 ~3 내지 4배였다.
파클리탁셀 t½은 탁소프렉신에 의한 처치 이후에 연장 (평균 ±SD, 40 ±22 시간)되는 것으로 보였다.
한계치 농도 (예를 들면, 0.01 μM) 이상으로 남아있는 시간 혈장 농도는 호중구감소증과 관련이 있을 수 있다.
본원에 기재된 모든 참고 문헌은 참고로 포함되어 있다.

Claims (175)

  1. 피검자에게 투여하기 위한 용기 안에 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체(conjugate)를 포함하는 것으로, 용기 안의 지방산-항암 화합물의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 최대 내량 (MTD) 보다 약 10% 이상 더 큰, 피검자에게 투여하기 위한 지방산-항암 화합물 결합체 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 용기 안의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 20% 이상 더 큰 지방산-항암 화합물 결합체 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 용기 안의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 30% 이상 더 큰 지방산-항암 화합물 결합체 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 용기 안의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 40% 이상 더 큰 지방산-항암 화합물 결합체 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 용기 안의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 50% 이상 더 큰 지방산-항암 화합물 결합체 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 용기 안의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한MTD 보다 약 75% 이상 더 큰 지방산-항암 화합물 결합체 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 용기 안의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 100% 이상 더 큰 지방산-항암 화합물 결합체 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 용기 안의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 200% 이상 더 큰 지방산-항암 화합물 결합체 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 용기 안의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 300% 이상 더 큰 지방산-항암 화합물 결합체 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 용기 안의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 400% 이상 더 큰 지방산-항암 화합물 결합체 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 용기가 정맥내 투여용 용기인 지방산-항암 화합물 결합체 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 항암 화합물이 탁산인 지방산-항암 화합물 결합체 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 지방산-항암 화합물결합체 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 결합체가 리포좀 내에 캡슐화되지 않은 지방산-항암 화합물 결합체 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 지방산이 C8-C26 비분지된 천연 지방산인 지방산-항암 화합물 결합체 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 지방산이 도코사헥사엔산인 지방산-항암 화합물 결합체 조성물.
  17. 지방산-항암 화합물 결합체 조성물을 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 최대 내량 (MTD) 보다 약 10% 이상 더 큰 양으로 이상 포유동물 세포 증식성 질환을 가진 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 이상 포유동물 세포 증식성 질환을 가진 피검자의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 투여된 지방산-항암 화합물 결합체 조성물의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 20% 이상 더 큰 방법.
  19. 제17항에 있어서, 투여된 지방산-항암 화합물 결합체 조성물의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 30% 이상 더 큰 방법.
  20. 제17항에 있어서, 투여된 지방산-항암 화합물 결합체 조성물의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 40% 이상 더 큰 방법.
  21. 제17항에 있어서, 투여된 지방산-항암 화합물 결합체 조성물의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 50% 이상 더 큰 방법.
  22. 제17항에 있어서, 투여된 지방산-항암 화합물 결합체 조성물의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 75% 이상 더 큰 방법.
  23. 제17항에 있어서, 투여된 지방산-항암 화합물 결합체 조성물의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 100% 이상 더 큰 방법.
  24. 제17항에 있어서, 투여된 지방산-항암 화합물 결합체 조성물의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 200% 이상 더 큰 방법.
  25. 제17항에 있어서, 투여된 지방산-항암 화합물 결합체 조성물의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 300% 이상 더 큰 방법.
  26. 제17항에 있어서, 투여된 지방산-항암 화합물 결합체 조성물의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 400% 이상 더 큰 방법.
  27. (누락)
  28. 제17항에 있어서, 항암 화합물이 탁산인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 방법.
  30. 제17항에 있어서, 결합체가 리포좀 내에 캡슐화되지 않은 방법.
  31. 제17항에 있어서, 지방산이 C8-C26 비분지된 천연 지방산인 방법.
  32. 제17항에 있어서, 지방산이 도코사헥사엔산인 방법.
  33. 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체를 함유하는 용기 및
    1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체를 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 최대 내량 (MTD) 보다 약 10% 이상 더 큰 양으로 그러한 치료를 필요로 하는 피검자에게 투여하기 위한 사용 설명서
    를 포함하는, 지방산-항암 화합물 결합체 조성물을 피검자에게 투여하기 위한 키트.
  34. 제33항에 있어서, 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 20% 이상 더 큰 키트.
  35. 제33항에 있어서, 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 30% 이상 더 큰 키트.
  36. 제33항에 있어서, 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 40% 이상 더 큰 키트.
  37. 제33항에 있어서, 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 50% 이상 더 큰 키트.
  38. 제33항에 있어서, 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 75% 이상 더 큰 키트.
  39. 제33항에 있어서, 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 100% 이상 더 큰 키트.
  40. 제33항에 있어서, 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 200% 이상 더 큰 키트.
  41. 제33항에 있어서, 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 300% 이상 더 큰 키트.
  42. 제33항에 있어서, 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체의 양이 비결합된 1종 이상의 항암 화합물에 대한 MTD 보다 약 400% 이상 더 큰 키트.
  43. 제33항에 있어서, 1종 이상의 지방산-항암 화합물 결합체가 탁산인 키트.
  44. 제43항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 키트.
  45. 제33항에 있어서, 결합체가 리포좀 내에 캡슐화되지 않은 키트.
  46. 제33항에 있어서, 지방산이 C8-C26 비분지된 천연 지방산인 키트.
  47. 제33항에 있어서, 지방산이 도코사헥사엔산인 키트.
  48. 지방산을 항암 화합물에 결합시켜 지방산-항암 화합물 결합체를 형성하고,
    상기 지방산-항암 화합물 결합체를 피검자에게 투여하여 상기 항암 화합물의 치료 지수를 항암 화합물의 비결합된 제제에 비해 개선시키는
    것을 포함하는, 피검자에서 항암 화합물의 치료 지수를 증가시키는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 항암 화합물이 탁산인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 방법.
  51. 제48항에 있어서, 결합체가 리포좀 내에 캡슐화되지 않은 방법.
  52. 제48항에 있어서, 지방산이 C8-C26 비분지된 천연 지방산인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 지방산이 도코사헥사엔산인 방법.
  54. 제48항에 있어서, 피검자가 인간인 방법.
  55. 지방산-탁산 결합체를 3시간 이내에 주입하는 것을 포함하는, 그러한 치료를 필요로 하는 피검자에게 지방산-탁산 결합체를 투여하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 결합체가 2시간 이내에 주입되는 방법.
  57. 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 조성물을 약 6 ㎎/㎖ 보다 많이 포함하는, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 조성물의 주사용 제제.
  58. 제57항에 있어서, 제제가 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 조성물을 약 7 ㎎/㎖ 보다 많이 포함하는 주사용 제제.
  59. 제57항에 있어서, 제제가 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 조성물을 약 8 ㎎/㎖ 보다 많이 포함하는 주사용 제제.
  60. 제57항에 있어서, 제제가 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 조성물을 약 10 ㎎/㎖ 보다 많이 포함하는 주사용 제제.
  61. 제57항에 있어서, 제제가 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 조성물을 약 15 ㎎/㎖ 보다 많이 포함하는 주사용 제제.
  62. 제57항에 있어서, 제제가 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 조성물을 약 20 ㎎/㎖ 보다 많이 포함하는 주사용 제제.
  63. 제57항에 있어서, 제제가 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 조성물을 약 40㎎/㎖ 보다 많이 포함하는 주사용 제제.
  64. 제57항에 있어서, 제제가 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 조성물을 약 60 ㎎/㎖ 보다 많이 포함하는 주사용 제제.
  65. 제57항에 있어서, 제제가 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 조성물을 약 80 ㎎/㎖ 보다 많이 포함하는 주사용 제제.
  66. 제57항에 있어서, 제제가 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 조성물을 약 100 ㎎/㎖ 보다 많이 포함하는 주사용 제제.
  67. 제57항에 있어서, 지방산이 C8-C26 비분지된 천연 지방산인 주사용 제제.
  68. 제67항에 있어서, 지방산이 도코사헥사엔산인 주사용 제제.
  69. 1종 이상의 지방산-탁산 결합체를 약 0.3 ㎎/㎖ 보다 적게 포함하는, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 주사용 조성물.
  70. 약 6 ㎎/㎖ 보다 많은 1종 이상의 지방산-탁산 결합체, 및 계면활성제를 포함하는 지방산-탁산 결합체 조성물.
  71. 제70항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 양이 약 7 ㎎/㎖ 보다 큰 지방산-탁산 결합체 조성물.
  72. 제70항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 양이 약 8 ㎎/㎖ 보다 큰 지방산-탁산 결합체 조성물.
  73. 제70항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 양이 약 10 ㎎/㎖ 보다 큰 지방산-탁산 결합체 조성물.
  74. 제70항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 양이 약 15 ㎎/㎖ 보다 큰 지방산-탁산 결합체 조성물.
  75. 제70항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 양이 약 20 ㎎/㎖ 보다 큰 지방산-탁산 결합체 조성물.
  76. 제70항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 양이 약 40 ㎎/㎖ 보다 큰 지방산-탁산 결합체 조성물.
  77. 제70항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 양이 약 60 ㎎/㎖ 보다큰 지방산-탁산 결합체 조성물.
  78. 제70항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 양이 약 80 ㎎/㎖ 보다 큰 지방산-탁산 결합체 조성물.
  79. 제70항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 양이 약 100 ㎎/㎖ 보다 큰 지방산-탁산 결합체 조성물.
  80. 제70항에 있어서, 지방산이 C8-C26 비분지된 천연 지방산인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  81. 제80항에 있어서, 지방산이 도코사헥사엔산인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  82. 제70항에 있어서, 계면활성제가 크레모포르 EL 또는 EL-P인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  83. 제82항에 있어서, 크레모포르의 농도가 약 9.6% 내지 약 49.7% (부피/부피)인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  84. 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 및 계면활성제를 포함하는 것으로, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 중량과 계면활성제의 부피의 비가 약 50 ㎎/㎖ 이상인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  85. 제84항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 중량과 계면활성제의 부피의 비가 약 60 ㎎/㎖ 이상인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  86. 제84항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 중량과 계면활성제의 부피의 비가 약 70 ㎎/㎖ 이상인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  87. 제84항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 중량과 계면활성제의 부피의 비가 약 80 ㎎/㎖ 이상인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  88. 제84항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 중량과 계면활성제의 부피의 비가 약 90 ㎎/㎖ 이상인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  89. 제84항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 중량과 계면활성제의 부피의 비가 약 100 ㎎/㎖ 이상인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  90. 제84항에 있어서, 계면활성제가 크레모포르 EL 또는 EL-P인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  91. 제84항에 있어서, 지방산이 C8-C26 비분지된 천연 지방산인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  92. 제91항에 있어서, 지방산이 도코사헥사엔산인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  93. 제84항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  94. 제84항에 있어서, 용매를 더 포함하는 지방산-탁산 결합체 조성물.
  95. 제94항에 있어서, 용매가 에탄올인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  96. 제95항에 있어서, 용매 및 계면활성제가 약 1:1의 비로 존재하는 지방산-탁산 결합체 조성물.
  97. 1종 이상의 지방산-탁산 결합체 및 용매를 포함하는 것으로, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 중량과 용매의 부피의 비가 약 42 ㎎/㎖ 이상인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  98. 제97항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 중량과 용매의 부피의 비가 약 50 ㎎/㎖ 이상인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  99. 제97항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 중량과 용매의 부피의 비가 약 60 ㎎/㎖ 이상인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  100. 제97항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 중량과 용매의 부피의 비가 약 70 ㎎/㎖ 이상인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  101. 제97항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 중량과 용매의 부피의 비가 약 80 ㎎/㎖ 이상인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  102. 제97항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 중량과 용매의 부피의 비가 약 100 ㎎/㎖ 이상인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  103. 제97항에 있어서, 용매가 크레모포르 EL인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  104. 제97항에 있어서, 지방산이 C8-C26 비분지된 천연 지방산인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  105. 제104항에 있어서, 지방산이 도코사헥사엔산인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  106. 제97항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  107. 제97항에 있어서, 계면활성제를 더 포함하는 지방산-탁산 결합체 조성물.
  108. 제107항에 있어서, 계면활성제가 크레모포르인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  109. 제108항에 있어서, 용매 및 계면활성제가 약 1:1의 비로 존재하는 지방산-탁산 결합체 조성물.
  110. 약 37 ㎎/㎖ 이상의 1종 이상의 지방산-탁산 결합체를 포함하는 지방산-탁산 결합체 조성물.
  111. 제110항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 양이 약 40 ㎎/㎖ 이상인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  112. 제110항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 양이 약 50 ㎎/㎖ 이상인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  113. 제110항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 양이 약 60 ㎎/㎖ 이상인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  114. 제110항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 양이 약 80 ㎎/㎖ 이상인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  115. 제110항에 있어서, 1종 이상의 지방산-탁산 결합체의 양이 약 100 ㎎/㎖ 이상인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  116. 제110항에 있어서, 지방산이 C8-C26 비분지된 천연 지방산인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  117. 제110항에 있어서, 지방산이 도코사헥사엔산인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  118. 제110항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 지방산-탁산 결합체 조성물.
  119. 지방산-탁산 결합체를 적어도 250, 275, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250,1300, 1350 또는 1400 ㎎/㎡인 결합체의 양으로 이상 포유동물 세포 증식성 질환을 가진 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 이상 포유동물 세포 증식성 질환을 가진 피검자의 치료 방법.
  120. 제119항에 있어서, 그 양이 24시간 이하, 6시간 이하, 3시간 이하 또는 2시간 이하의 시간 동안 피검자에게 투여되는 방법.
  121. 제119항에 있어서, 지방산이 C8-C26 지방산인 방법.
  122. 제119항에 있어서, 지방산이 C16-C22 비분지된 천연 지방산인 방법.
  123. 제119항에 있어서, 지방산이 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 2-옥타노에이트, 2-헥사노에이트, CH3-헥사노에이트, CH3-부타노에이트 또는 올레산인 방법.
  124. 제123항에 있어서, 지방산이 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산인 방법.
  125. 제119항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀인 방법.
  126. 제125항에 있어서, 지방산이 파클리탁셀의 2' OH 위치에서 결합되는 방법.
  127. 제126항에 있어서, 지방산이 도코사헥사엔산인 방법.
  128. C8-C26 지방산과 항암 화합물의 결합체의 실질적으로 순수한 결정을 포함하는 물질의 조성물.
  129. 제128항에 있어서, 지방산이 C16-C22 지방산인 물질의 조성물.
  130. 제129항에 있어서, 지방산이 비분지된 천연 지방산인 물질의 조성물.
  131. 제129항에 있어서, 지방산이 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 2-옥타노에이트, 2-헥사노에이트, CH3-헥사노에이트, CH3-부타노에이트 또는 올레산인 물질의 조성물.
  132. 제129항에 있어서, 지방산이 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산인 물질의 조성물.
  133. 제128항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 항암 화합물이 탁산인 물질의 조성물.
  134. 제133항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀인 물질의 조성물.
  135. 제134항에 있어서, 지방산이 파클리탁셀의 2' OH 위치에서 결합되는 물질의 조성물.
  136. 제135항에 있어서, 지방산이 도코사헥사엔산인 물질의 조성물.
  137. 지방산과 항암 화합물을 공유 결합으로 결합시켜 결합체를 형성하고,
    상기 결합체의 결정을 형성하고,
    상기 결정을 단리하는
    것을 포함하는 C8-C22 지방산과 항암 화합물의 결합체의 단리 방법.
  138. 제137항에 있어서, 지방산이 실온에서 오일인 방법.
  139. 제137항에 있어서, 지방산이 다중불포화 지방산인 방법.
  140. 제139항에 있어서, 지방산이 C16-C22 지방산인 방법.
  141. 제137항에 있어서, 지방산이 C16-C22 비분지된 천연 지방산인 방법.
  142. 제137항에 있어서, 지방산이 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 2-옥타노에이트, 2-헥사노에이트, CH3-헥사노에이트, CH3-부타노에이트 또는 올레산인 방법.
  143. 제137항에 있어서, 지방산이 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산인 방법.
  144. 제137항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 항암 화합물이 탁산인 방법.
  145. 제144항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀인 방법.
  146. 제145항에 있어서, 지방산이 파클리탁셀의 2' OH 위치에서 파클리탁셀에 결합되는 방법.
  147. 제146항에 있어서, 지방산이 도코사헥사엔산인 방법.
  148. 제1 용매에 용해된 지방산과 탁산의 결합체의 용액을 수용하는 제1 용기,
    제1 용매와 혼화성인 제2 용매와 계면활성제의 혼합물을 만드는 제2 용기, 및
    상기 용액과 혼합물을 배합하기 위한 사용 설명서
    를 함유하는 패키지를 포함하는 키트.
  149. 제148항에 있어서, 제1 용매가 에탄올인 키트.
  150. 제148항에 있어서, 계면활성제가 크레모포르인 키트.
  151. 제148항에 있어서, 제2 용매가 에탄올인 키트.
  152. 제151항에 있어서, 크레모포르가 제2 용매에 대해 1:1, 2:1, 3:1 또는 4:1 이상의 비로 존재하는 키트.
  153. 제148항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산이 C8-C26 지방산, C16-C22 지방산 또는 비분지된 C16-C22 천연 지방산인 키트.
  154. 제148항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산이 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 2-옥타노에이트, 2-헥사노에이트,CH3-헥사노에이트, CH3-부타노에이트 또는 올레산인 키트.
  155. 제148항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산이 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산인 키트.
  156. 제153항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀인 키트.
  157. 제156항에 있어서, 지방산이 도코사헥사엔산인 키트.
  158. 제152항에 있어서, 용매 중의 결합체의 농도가 약 100 ㎎/㎖인 키트.
  159. C8-C26 지방산과 탁산의 결합체의 정맥내 용액을 포함하는 것으로, 그 용액이 실질적으로 리포좀이 없는 것인 제약 제제.
  160. 제159항에 있어서, 지방산이 C16-C22 비분지된 천연 지방산인 제약 제제.
  161. 제159항에 있어서, 지방산이 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 2-옥타노에이트, 2-헥사노에이트, CH3-헥사노에이트, CH3-부타노에이트 또는 올레산인 제약 제제.
  162. 제159항에 있어서, 지방산이 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산인 제약 제제.
  163. 제159항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀인 제약 제제.
  164. 제163항에 있어서, 지방산이 파클리탁셀의 2' OH 위치에서 파클리탁셀에 결합되는 제약 제제.
  165. 제164항에 있어서, 지방산이 도코사헥사엔산인 제약 제제.
  166. (a) 제1 용매에 용해된 지방산과 탁산의 결합체의 용액, 및 (b) 제1 용매와 혼화성인 제2 용매와 계면활성제의 혼합물을 배합하여 예비 혼합물을 형성하고,
    상기 예비 혼합물을 정맥내 용액에 첨가하는
    것을 포함하는, 이상 포유동물 세포 증식성 질환을 가진 피검자에게 투여하기 위한 정맥내 용액의 제조 방법.
  167. 제166항에 있어서, 제1 용매가 에탄올인 방법.
  168. 제166항에 있어서, 계면활성제가 크레모포르인 방법.
  169. 제166항에 있어서, 제2 용매가 에탄올인 방법.
  170. 제168항에 있어서, 크레모포르가 제2 용매에 대해 1:1, 2:1, 3:1 또는 4:1 이상의 비로 존재하는 방법.
  171. 제166항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산이 C8-C26 지방산, C16-C22 지방산 또는 비분지된 C16-C22 천연 지방산인 방법.
  172. 제166항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산이 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 2-옥타노에이트, 2-헥사노에이트, CH3-헥사노에이트, CH3-부타노에이트 또는 올레산인 방법.
  173. 제166항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산이 리놀산, 팔미트산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산인 방법.
  174. 제171항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀인 방법.
  175. 제174항에 있어서, 지방산이 도코사헥사엔산이고 지방산이 파클리탁셀의 2' OH 위치에 결합되는 방법.
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