KR20160089547A - 신규한 소염제 - Google Patents

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Abstract

인터류킨-6(IL-6) 및/또는 혈관 세포 유착 분자-1(VCAM-1)의 발현을 조절하는데 유용한 신규 화합물, 및 심혈관 및 염증성 질환 및 관련 질환 상태, 예를 들어, 아테롬성동맥경화증, 천식, 관절염, 암, 다발성 경화증, 건선, 염증성 장 질환, 및 자가면역 질환(들)을 치료 및/또는 예방하기 위한 이들의 용도가 기술된다. 또한, 신규한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조방법을 기술된다.

Description

신규한 소염제{Novel anti-inflammatory agents}
본원은, 전문이 본원에 참조로 인용된 2009년 3월 18일자로 출원된 미국 가출원 제61/161,089호에 대한 이권을 청구한다.
본 발명은 인터류킨-6(IL-6) 및/또는 혈관 세포 유착 분자-1(VCAM-1)의 발현을 조절하는데 유용한 신규 화합물, 및 심혈관 및 염증성 질환 및 관련 질환 상태, 예를 들어, 아테롬성동맥경화증, 천식, 관절염, 암, 다발성 경화증, 건선, 및 염증성 장 질환, 및 자가면역 질환(들)을 치료 및/또는 예방하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조방법을 포함한다.
관상 심장 질환(CHD)은 선진국에서 여전히 주요한 사망 원인이다. CHD의 1차 원인은 동맥 혈관 벽에서의 지질의 침착을 특징으로 하고, 혈관 통로의 협소화를 유도하고, 결국 혈관계의 경화를 유도하는 질환인 아테롬성동맥경화증이다.
아테롬성동맥경화증은 동맥 내피에서의 국소 손상에 이어, 병변에서 지질의 침착 및 포말 세포(foam cell)의 축적과 함께 중간 층에서 내막 층으로의 동맥 평활근 세포의 증식으로 시작할 수 있음이 일반적으로 인정된다. 죽상경화판이 발달됨에 따라, 이는 발병된 혈관 중 다수를 점진적으로 폐색시키고, 결국 허혈 또는 경색을 유도할 수 있다. 따라서, 이를 필요로 하는 환자에서 아테롬성동맥경화증의 진행을 억제하거나 예방하기 위한 치료를 개발하고자 계속 노력중이다.
심혈관 질환은 과콜레스테롤혈증, 고지혈증, 및 혈관 내피 세포에서 혈관 세포 유착 분자-1(VCAM-1)의 발현을 포함하여 다수의 원인 인자에 관련된다. VCAM-1은 림프구, 단핵구, 호산구 및 호염기구의 유착을 촉진시킨다. 특정의 흑색종 세포는 VCAM-1을 사용하여 내피에 유착시킬 수 있고, VCAM-1은 죽상경화성 위치에서의 단핵구 동원에 참여할 수 있다. 결과적으로, VCAM-1은 약물 표적으로서 흥미롭다.
VCAM-1 유전자는 면역글로불린(Ig) 상과의 일원이고, 사이토킨 활성화 내피 세포에 의해 발현된 세포 표면 시알로당단백질을 암호화한다. 이 형태-1 멤브레인 단백질은 백혈구 내피 세포 유착 및 신호 전달을 조정하고, 아테롬성동맥경화증 및 류마티스 관절염의 발병에서 역할을 할 수 있다. CD106으로 공지되기도 한 VCAM-1은 면역계에서 다수의 역할을 한다. VCAM-1 단백질은 6개 또는 7개의 면역글로불린 도메인을 함유하고, 단지 내피 세포가 사이토킨에 의해 자극된 후 대혈관 및 소혈관 모두에서 발현된다.
백혈구의 내피에의 유착은 아테롬성동맥경화증, 자가면역 장애 및 세균성 및 바이러스성 감염을 포함하는 다수의 염증 상태에서 기본적인 초기 사건을 나타낸다. 내피에서의 백혈구 동원은 내피 세포의 표면에서 유도성 유착 분자 수용체가 면역 세포 상에서 이들의 카운터-수용체와 상호작용할 경우 시작한다. 백혈구(들)의 형태(들)(예: 단핵구, 림프구, 호중구)가 동원되는 혈관 내피 세포는 특정 유착 분자, 예를 들어, VCAM-1, 세포내 유착 분자-1(ICAM-1) 및 E-셀렉틴을 선택적으로 발현시켜 측정한다.
죽상경화성 병변의 초기 단계에는 VCAM-1의 국소 내피 발현 및 인테그린 카운터-수용체 VLA-4를 발현하는 단핵 백혈구의 선택적 동원이 존재한다. 호중구가 아니라 단핵구 및 림프구 상에서 VLA-4의 선택적 발현 때문에, VCAM-1은 단핵 백혈구의 선택적 유착을 조정하는데 중요하다. 후속적인 백혈구의 포말 대식 세포로의 전환은 광범위한 종류의 염증성 사이토킨, 성장 인자, 및 백혈구 및 혈소판 동원, 평활근 세포 증식, 내피 세포 활성화, 및 성숙한 죽상경화판의 세포외 매트릭스 합성 특성을 확대함을 돕는 화학유인제의 합성을 유도한다.
VCAM-1은 또한 염증성 질환에서 매개 물질이다. 예를 들어, VCAM-1 및 ICAM-1의 발현은 천식환자에서 증가되는 것으로 공지되어 있다(참조: Pilewski et al. (1995) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 1-3; Ohkawara et al. (1995) Am J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 4-12). VCAM-1에 의해 매개되는 비-심혈관 염증성 질환의 추가의 예는 류마티스 및 골관절염, 천식, 피부염 및 다발성 경화증을 포함한다. VCAM-1 및 ICAM-1(각각 VLA-4 및 LFA-1)을 위한 인테그린 수용체의 차단은 알레르기성 기도 반응의 난백알부민 감작된 래트 모델에서 초기 반응 및 후기 반응 둘 다를 억제한다(참조: Rabb et al. (1994) Am. J. Respir. Care Med. 149, 1186-1191). 류마티스 활막의 미세혈관에서 VCAM-1을 포함하는 내피 유착 분자의 증가된 발현이 또한 존재한다(참조: Koch et al. (1991) Lab. Invest. 64, 313-322; Morales-Ducret et al. (1992) Immunol. 149, 1421-31).
VCAM-1 또는 이의 카운터 수용체 VLA-4에 대해 지시된 중화 항체는 자발적으로 질환을 발병시키는 마우스 모델(NOD 마우스)에서 당뇨병의 개시를 지연시킬 수 있다(참조: Yang et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10494-10498; Burkly et al. (1994) Diabetes 43, 523-534; Baron et al. (1994) J. Clin. Invest. 93, 1700-1708). VCAM-1에 대한 모노클로날 항체는 또한 동종이식 거부 동물 모델에서 유리한 효과를 가질 수 있어 VCAM-1 발현의 억제제가 또한 이식 거부를 예방하는데 유용성을 가질 수 있다는 것을 제시할 수 있다(참조: Oroez et al. (1992) Immunol. Lett. 32, 7-12).
VCAM-1은 멤브레인-결합된 형태 및 가용성 형태 둘 다로 세포에 의해 발현된다. 가용성 형태는 시험관내에서 혈관 내피 세포의 화학주성을 유도하고, 래트의 각막에서 혈관신생 반응을 자극하는 것으로 제시되었다(참조: Koch et al. (1995) Nature 376, 517-519). 가용성 VCAM-1의 발현 억제제는 종양 성장 및 전이를 포함하여 혈관신생 성분을 갖는 질환을 치료하는데 잠재적인 치료학적 가치를 갖는다(참조: Folkman & Shing (1992) Biol. Chem. 10931-10934).
심혈관 및 염증성 질환이 현재 선진국에서 사망 및 장애의 주요 원인이기 때문에, 이를 치료하기 위한 신규 방법 및 약제학적 제제를 동정하는 것이 강력하게 필요하다. 따라서, 염증 과정의 매개자, 예를 들어, VCAM-1의 발현에 영향을 미칠 수 있는 합성 화합물을 동정하고, 조작할 필요가 있다.
인터류킨-6(IL-6)은 성장 자극성 및 전-염증성 활성을 나타내는 22-27-kDa 분비 당단백질이다. IL-6은 인터페론-β2(IFN-β2), IL-1-유도성 26-kDa 단백질, 간세포-자극 인자. 세포독성 T-세포 분화 인자 및 B-세포 자극성 인자로서 칭명되기도 한다(참조: Trikha et al. (2003) Clin. Cancer Res. 9, 4653-4665). IL-6은 원래 단핵구/대식 세포, 섬유아세포 및 내피 세포에서 동정되었다.
IL-6은 각종 세포 형태에 의해 분비되고, 이의 활성은 두 멤브레인 당단백질, 저친화도를 갖는 IL-6을 결합시키는 80-kDa 성분 수용체(IL-6R) 및 IL-6 자체를 결합시키지 않지만, 착체에 의한 IL-6의 고친화도 결합에 필요한 130kDa의 신호-전달 성분(gp130으로 공지되기도 함)으로 이루어진 고친화도 수용체 착체에 결합시킴으로써 발휘된다. IL-6R은 트랜스멤브레인 메탈로프로테이나제에 의해 절단되어 가용성 IL-6R을 수득할 수 있다.
IL-6 수준은 다수의 감염성, 염증성, 자가면역 질환에서의 순환에서, 일부 암에서, 감염, 외상 및 면역학적 도전에 의해 자극된 기타 사이토킨에 의한 증가된 합성과 관련하여 신속하게 증가된다(참조: Trikha et al. (2003) Clin. Cancer Res. 9, 4653-4665). IL-6은 다발성 골수종(참조: Rossi et al. (2005) Bone Marrow Transplantation 36, 771-779), 림프종(참조: Emilie et al. (1994) Blood 84, 2472-2479), 신경학적 장애, 예를 들어, 신경퇴행, 별아교세포종, 및 뇌 혈관신생(참조: Campbell et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10061-10065), 자가면역 장애(예: 류마티스 관절염), 염증성 질환, 알츠하이머병, 심근경색, 파제트병, 골다공증, 고형 종양, 전립선 및 방광암(참조: Trikha et al. (2003) Clin. Cancer Res. 9, 4653-4665), 패혈성 쇼크, 이식, 중추신경계의 급성 감염, 심장 점액종(참조: Wijdenes et al. (1991) Mol. Immunol. 28, 1183-1192), 종양 유도 악액질(참조: Cahlin et al. (2000) Cancer Res. 60, 5488-5489), 암 관련 우울증, 및 뇌 종양에 이차적인 뇌 부종(참조: Musselman et al. (2001) Am. J. Psychiatry 158, 1252-1257)을 포함하는 각종 질환 및 장애에 연루되었다. 염증 및 IL-6은 현재 구체적으로 심장 공격에 연관되는 것으로 간주된다(참조: Taubes (2002) Science 296, 242).
일반적으로, IL-6은 일부 염증성, 자가면역 및 종양 질환에서 비정상적으로 생성된다. IL-6의 비정상적 생성은 이들 질환의 메카니즘의 국면인 것으로 제안되었다(참조: Hirano et al. (1990) Immunol. Today, 11, 443-449; Sehgal (1990) Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 195, 183-191; Grau (1990) Eur. Cytokine Net 1, 203-210; Bauer et al. (1991) Ann. Hematol. 62, 203-210; Campbell et al. (1991) J. Clin. Invest. 7, 739-742; Roodman et al. (1992) J. Clin. Invest. 89, 46-52). 특히, IL-6이 신경병리학 과정과 관련되고, 혈액 중의 이의 수준은 중추신경계를 침해하는 질환에서 증가한다는 것이 공지되었다. IL-6은 신경 세포 중의 tau 단백질의 치매-관련 인산화를 자극함으로써 tau 에피토프의 수준을 증가시킨다는 것이 밝혀졌다(참조: Quintanilla et al. (2004) Exp. Cell Res. 295, 245-257). IL-6 결핍 마우스는 글루타메이트 독성에 대한 증가된 내성 및 신경 세포의 증가된 생존능을 갖는다(참조: Fisher et al. (2001) J. Neuroimmunol. 119, 1-9). IL-6이 전압-민감성 칼슘 채널을 통해 신경 전달 물질 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA)의 칼슘 유입 신호를 증폭시키고, 이는 증가된 IL-6 수준이 중추신경계 질환에서 병리학적 변화를 유도하는데 역할을 할 수 있다는 몇몇 증가를 제공한다는 것도 또한 밝혀졌다(참조: Qiu et al. (1998) 18,10445-10456). IL-6의 비정상적인 발현이 심장 점액종, 자궁암(참조: Kishimoto et al. (1988) Ann. Rev. Immunol. 6, 485), 다발성 골수종, 조직종(참조: Taga et al. (1987) J. Exp. Med. 166, 967), 형질세포종, 형질 세포 이상, 백혈병 및 림프종을 포함하는 혈액학적 질환(참조: Kishimoto (1989) Blood 74, 1; Taga et al. (1987) J. Exp. Med. 166, 967; Klein et al. (1991) Blood 78, 1198-1204), 증식성 사구체신염, 활성화 멀티클로날 B-세포(유형 I-IV) 알레르기성 질환, 류마티스 관절염(참조: Hirano et al. (1988) Eur. J. Immunol. 18, 1797), 당뇨병(참조: Campbell et al.(1991) J. Clin. Invest. 87, 739-742), 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 패혈성 쇼크, 세균성 감염, 바이러스성 감염, 골다공증(참조: Roodman et al. (1992) J. Clin. Invest. 89, 46-52; Jilka et al. (1992) Science 257, 88-91), 만성 면역결핍 증후군 및 AIDS를 포함하는 자가면역성 면역결핍 증후군(참조: Med. Immunol. (1988) 15, 195-201), 및 염증성 장 질환을 포함하는 염증성 질환(예: 크론병 및 궤양성 대장염)(참조: 국제공개공보 제WO99/47170호)을 포함하는 기타 질환에서 병원성 메카니즘이라고 또한 보고되었다. IL-6이 일부 중추신경계 질환과 관련된다는 것이 공지되어 있다(참조: Frei et al. (1991) J. Neuroimmunol. 31, 147).
인터류킨-6은 다수의 진행된 암, 예를 들어, 호르몬-독립적 전립선암에 의해 분비되고, 이러한 암의 성장 인자인 것으로 간주된다. 추가로, 암 세포에 의한 IL-6의 분비는 진행된 암의 소모 증후군 특징인 악액질을 유발하는 것으로 간주된다. 따라서, IL-6의 수준을 감소시키는 것이 이러한 암을 치료하는데 유용할 것이다. IL-6은 또한 B 세포 발달에 중추적인 역할을 한다. 상당한 항체 성분을 갖는 자가면역 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염은 IL-6 수준을 감소시킴으로써 치료될 수 있었다. B 세포 증식 관련 장애, 예를 들어, 다발성 골수종 및 B 세포 림프종도 또한 IL-6 활성을 감소시켜 치료할 수 있었다. 추가로, IL-6은 골 흡수를 촉진시켜 골 리모델링에서 중요한 역할을 한다. IL-6 활성을 감소시키는 것이 골 흡수 감소 효과를 가지고, 골다공증을 치료하는데 사용될 수 있다.
따라서, 이러한 각종 질환 및 상태의 병원성 메카니즘과 관련되는 것으로 간주되는 IL-6의 수준을 감소시키려는 각종 시도가 존재하였다. 당해 분야에서는 스테로이드 제형을 사이토킨을 억제하는데 사용하지만, 이러한 의약은 연장된 기간 동안 투여될 경우, 다수의 부작용, 예를 들어, 소화성 궤양을 유도할 수 있다.
항-IL-6 항체는 다수의 질환 및 장애를 치료하는데 효과적인 것으로 나타났다. 예를 들어, 항-IL-6 모노클로날 항체는 생체내 및 시험관내 모두에서 골수종 세포의 증식을 차단하는 것으로 나타났다(참조: Rossi et al. (2005) Bone Marrow Transplantation 36, 771-779). 만성 류마티스 관절염 환자에게 항-IL-6 항체를 투여하면 질환의 증상이 경감되는 것으로 밝혀졌다(참조: Wendling et al. (1993) J. Rheumatol. 20, 259-262). 항-IL-6 항체는 또한 AIDS-관련 림프종(참조: Emilie et al. (1994) Blood 84, 2472-2479), 및 전이성 신장 세포 암종(참조: Blay et al. (1997) Int. J. Cancer 72, 424-430)을 치료하는데 효과적인 것으로 나타났다. 각종 기타 질환 및 장애를 치료하기 위해 항-IL-6 항체를 투여함을 포함하는 임상 결과는 문헌(참조: Trikha et al. (2003) Clin. Cancer Res. 9, 4653-4665)에 요약된다.
따라서, 본 발명은 인터류킨-6(IL-6) 및 혈관 세포 유착 분자-1(VCAM-1)의 발현을 조절하는데 유용한 비천연 발생 화합물, 뿐만 아니라 심혈관 및 염증성 질환, 예를 들어, 아테롬성동맥경화증, 천식, 관절염, 암, 다발성 경화증, 건선, 염증성 장 질환, 및 자가면역 질환(들)을 치료 및 예방하기 위한 이러한 화합물의 용도를 제공한다.
이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 본 발명의 화합물은 당해 화합물을 수용하는 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제함으로써 작용하는 것으로 간주된다. 그러나, 작용 메카니즘과 무관하게, 본 발명의 화합물 하나 이상을 투여하여 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 수준을 감소시키고, 그 결과로써 심혈관 및/또는 염증성 질환을 치료하거나 이의 발병률을 감소시킨다.
본 발명의 하나의 국면은 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현의 억제 또는 IL-6 및/또는 VCAM-1의 감소를 필요로 하는 대상에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여함을 포함하여, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법을 제공한다.
화학식 I
Figure pat00001
상기 화학식 I에서,
Q 및 V는 독립적으로 CH 및 질소로부터 선택되고;
U는 C=O, C=S, SO2, S=O, SR1, CR1R2, CR1OR2, CR1SR2로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Rc는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
Ra1, Ra2 및 Ra3은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미노, 아미드, 하이드록실, 헤테로사이클 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, Ra1 및 Ra2 및/또는 Ra2 및 Ra3은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Rb2 및 Rb6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고;
Rb3 및 Rb5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고, 여기서,
Rb2 및 Rb3 및/또는 Rb5 및 Rb6은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Figure pat00002
는 3 내지 8원 환 시스템을 나타내고; 여기서,
W는 탄소 및 질소로부터 선택되고;
Z는 CR6R7, NR8, 산소, 황, -S(O)- 및 -SO2-로부터 선택되고; 상기 환 시스템은 임의로 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 페닐로부터 선택된 또다른 환에 임의로 융합되고, 여기서, 상기 환 시스템은, 예를 들어, 다음 구조를 갖는 환:
Figure pat00003
으로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 하이드록실, 아미노, 아미드, 옥소, -CN 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 할로겐, 하이드록실, -CN, 아미노, 설포닐, 아실 및 아미도로부터 선택되고;
R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1 -C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 하이드록실, 설포닐 및 아실로부터 선택되고,
단,
Q = CH이면, Ra1, Ra2 및 Ra3 중의 하나 이상은 수소가 아니고;
Z = NAc이면, Ra1, Ra2 또는 Ra3 중 하나만 수소이고, Ra1은 -OCH2CH2OMe이 아니고;
Ra1 및 Ra3이 둘 다 OMe이면, R8은 -C(O)CH2OH가 아니다.
특정 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 II의 화합물 또는 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여함을 포함한다.
화학식 II
Figure pat00004
상기 화학식 II에서,
Q 및 V는 독립적으로 CH 및 질소로부터 선택되고;
U는 C=O, C=S, SO2, S=O, SR1, CR1R2, CR1OR2 및 CR1SR2로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Rc는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
Ra1, Ra2 및 Ra3은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 아미노, 아미드, 하이드록실, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, Ra1 및 Ra2 및/또는 Ra2 및 Ra3은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Rb2 및 Rb6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고;
Rb3 및 Rb5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고, 여기서,
Rb2 및 Rb3 및/또는 Rb5 및 Rb6은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Rn1은 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
Rn2는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 알케닐, 설포닐및 아실로부터 선택되고, 여기서, Rn1 및/또는 Rn2는 Rb3 및/또는 Rb5와 연결되어 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
단,
Ra1, Ra2 및 Ra3 중의 하나 이상은 수소가 아니고;
Rn1 및 Rn2는 모두 메틸 또는 에틸이 아니다.
기타 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 III의 화합물 또는 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여함을 포함한다.
화학식 III
Figure pat00005
상기 화학식 III에서,
Q는 CR12 및 질소로부터 선택되고;
V는 CH 및 질소로부터 선택되고;
U는 C=O, C=S, SO2, S=O, SR1, CR1R2, CR1OR2, CR1SR2로부터 선택되고;
X는 산소, 황, SR1, 질소, NR6R7 및 CR6R7로부터 선택되고;
Z는 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 및 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 사이클로프로필, 하이드록실, 아미노 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
G는 헤테로사이클, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R6, R7 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
Rc는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
Ra1, Ra2 및 Ra3은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 아미노, 아미드, 하이드록실 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, Ra1 및 Ra2 및/또는 Ra2 및 Ra3은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Rb2 및 Rb6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고;
Rb3 및 Rb5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고, 여기서,
Rb2 및 Rb3 및/또는 Rb5 및 Rb6은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
단,
Ra1 및 Ra3이 OMe이고, Q = CH이면,
Figure pat00006
는
Figure pat00007
가 아니고;
Ra1, Ra2 및 Ra3 중의 하나 이상은 수소가 아니고;
Ra2 또는 Ra3이 클로로이면, Ra1은 수소가 아니다.
일부 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 또는 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여함을 포함한다.
화학식 IV
Figure pat00008
상기 화학식 IV에서,
Q1은 질소 및 C-Ra1로부터 선택되고;
Q2는 질소 및 C-Ra2로부터 선택되고;
Q3은 질소 및 C-Ra3으로부터 선택되고;
V는 CH 및 질소로부터 선택되고;
U는 C=O, C=S, SO2, S=O, SR1, CR1R2, CR1OR2, CR1SR2로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Ra1, Ra2 및 Ra3은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 아미노, 아미드 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, Ra1 및 Ra2 및/또는 Ra2 및 Ra3은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Rb2 및 Rb6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고;
Rb3 및 Rb5는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 및 아미노로부터 선택되고, 여기서,
Rb2 및 Rb3 및/또는 Rb5 및 Rb6은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
단,
Ra3이 알콕시이면, Ra1은 수소가 아니고;
Ra2가
Figure pat00009
이면, Rb3은 수소가 아니고;
Rb2, Rb5 및 Rb6이 수소이면, Rb3은 -CH2OH가 아니다.
추가의 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 V의 화합물 또는 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여함을 포함한다.
화학식 V
Figure pat00010
상기 화학식 V에서,
Q는 CR6 및 질소로부터 선택되고;
U는 C=O, C=S, SO2, S=O, SR1, CR1R2, CR1OR2, CR1SR2로부터 선택되고;
Y는 산소, 질소, 황, NR6, CR6R7로부터 선택되고;
A는 C1-C4 알킬이고, 여기서, 상기 알킬 쇄는 Y, D, Rb3 및/또는 Rb5에 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
D는 부재하거나 존재할 수 있고, 존재할 경우, -OR1, -NR1R2로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 설폰아미드, 카복스아미드, 아실 및 니트릴로부터 선택되고, 여기서, R1 및 R2는 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록실 및 할로겐으로부터 선택되고;
Ra1, Ra2 및 Ra3은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 아미노, 아미드, 하이드록실 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, Ra1 및 Ra2 및/또는 Ra2 및 Ra3은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Rb2 및 Rb6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
Rb3는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고, 여기서,
Rb2 및 Rb3 및/또는 Rb5 및 Rb6은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고,
단,
Ra1, Ra2 및 Ra3 중의 하나 이상은 수소가 아니고;
Ra1 및 Ra3이 둘 다 수소이고, Y가 질소이면, Ra2는 수소, -OAc 또는 -OMe가 아니다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물(즉, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물, 및 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물)을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및/또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물, 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물의 제조방법도 본 발명에 포함된다.
본 발명은 추가로 심혈관 및 염증성 질환 및 관련 질환 상태의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물, 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물의 호변체, 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여하여 심혈관 및 염증성 질환 및 관련 질환 상태의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명에 기술된 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물 하나 이상을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 대상, 예를 들어, 사람에서 인터류킨-6(IL-6) 및 혈관 세포 유착 분자-1(VCAM-1)의 발현을 조절하는 방법을 포함한다.
정의
본 발명에 사용된 바와 같이, 다음 단어, 구 및 기호는 일반적으로 이들이 사용되는 문맥에서 다르게 기술되는 정도를 제외하고 이하 제시된 의미를 갖는 것으로 간주된다. 다음 약어 및 용어는 전반적으로 지시된 의미를 갖는다:
본 발명에 사용된 용어 "심혈관 질환"은 VCAM-1 및/또는 IL-6에 의해 매개되는 심장 및 순환계의 질환, 장애 및 상태를 의미한다. 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 포함하는 예시적인 심혈관 질환으로는 급성 관상동맥 증후군, 협심증, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 경동맥 아테롬성동맥경화증, 뇌혈관 질환, 뇌경색, 울혈성 심부전, 선천성 심장 질환, 관상 심장 질환, 관상 동맥 질환, 관상동맥 동맥경화반 안정화, 이상지질혈증, 지단백대사이상, 내피세포 기능 이상, 가족성 고콜레스테롤혈증, 가족성 복합 고지혈증, 고알파지방단백혈증, 과트리글리세라이드혈증, 고베타지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지혈증, 간헐성 파행증, 허혈, 허혈성 재관류 손상, 허혈성 심장 질환, 심장 허혈, 대사 증후군, 다발성 경색 치매, 심근경색, 비만, 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 재협착, 신동맥 아테롬성동맥경화증, 류마티스성 심장 질환, 뇌졸중, 혈전 장애, 일과성 뇌허혈 발작, 및 알츠하이머병과 관련된 지단백질 이상, 비만, 진성 당뇨병, 증후군 X, 발기부전, 다발성 경화증, 파킨슨병 및 염증성 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "염증성 질환"은 VCAM-1 및/또는 IL-6에 의해 매개되는 질환, 장애 및 상태를 의미한다. 예시적인 염증성 질환은 관절염, 천식, 피부염, 건선, 낭성 섬유증, 이식후 말기 및 만성 고체 장기 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 염증성 장 질환, 자가면역 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 혈관병증, 눈 염증, 포도막염, 비염, 허혈-재관류 손상, 혈관성형후 재협착, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 사구체신염, 그레이브스병, 위장 알레르기, 결막염, 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 협심증 및 소동맥 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 치료, 관찰 또는 실험 대상일 수 있는 동물, 예를 들어, 포유동물을 의미한다. 본 발명에 기술된 방법은 사람 치료 및 수의 적용 모두에 유용할 수 있다. 하나의 양태에서, 대상은 사람이다.
본원에서 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 인식할 수 있는 증상의 완화를 의미한다. 또다른 양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 환자가 반드시 인식할 수는 없는 하나 이상의 측정가능한 물리적 매개변수의 완화를 의미한다. 또다른 양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 진행의 억제, 물리적으로는, 예를 들면, 인식할 수 있는 증상의 안정화, 생리적으로는, 예를 들면, 물리적 매개변수의 안정화, 또는 둘 다를 의미한다. 또다른 양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 발병을 지연시킴을 의미한다. 예를 들면, 콜레스테롤 장애를 치료하는 것은 혈액 콜레스테롤 수준을 감소시킴을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "예방" 또는 "예방하는"은 소정의 질환 또는 장애가 발병될 위험을 감소시킴을 의미한다.
두 문자 또는 기호 사이에 존재하는 것이 아닌 대시("-")를 사용하여 치환체에 대한 결함점을 지시한다. 예를 들어, -CONH2는 탄소원자를 통해 결합된다.
"임의의" 또는 "임의로"는 이어서 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있고, 설명이 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 이하 기술되는 바와 같은 "아릴" 및 "치환된 아릴" 둘 다를 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 그룹과 관련하여, 이러한 그룹이 입체적으로 비실용적이고, 합성적으로 불가능하고/하거나 본질적으로 불안정한 치환 또는 치환 패턴을 도입하지 않는 것을 의도함을 이해한다.
본 발명에 사용된 용어 "수화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물이 결정 구조에 도입된 결정 형태를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "아실"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 부착된 카보닐 라다칼을 의미한다. 예시적인 아실 그룹은 아세틸, 포르밀, 프로피오닐, 벤조일 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "알데히드" 또는 "포르밀"은 -CHO를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "알케닐"은 본원에서 (C2-C22)알케닐, (C2-C8)알케닐 및 (C2-C6)알케닐로 각각 칭명되는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소, 예를 들어, 2개 내지 22개, 2개 내지 8개, 또는 2개 내지 6개의 탄소원자의 직쇄 또는 측쇄 그룹을 의미한다. 예시적인 알케닐 그룹은 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "알콕시"는 산소에 부착된 알킬 그룹(-O-알킬)을 의미한다. "알콕시" 그룹은 또한 산소에 부착된 알케닐 그룹("알케닐옥시") 또는 산소에 부착된 알키닐 그룹("알키닐옥시")을 포함한다. 예시적인 알콕시 그룹은 본원에서 (C1-C22)알콕시, (C1-C8)알콕시 및 (C1-C6)알콕시로 각각 칭명되는 1개 내지 22개, 1개 내지 8개, 또는 1개 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 갖는 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 알콕시 그룹은 메톡시 및 에톡시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "알킬"은 본원에서 (C1-C22)알킬, (C1-C8)알킬 및 (C1-C6)알킬로 각각 칭명되는 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소, 예를 들어, 1개 내지 22개, 1개 내지 8개, 또는 1개 내지 6개의 탄소원자의 직쇄 또는 측쇄 그룹을 의미한다. 예시적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "알키닐"은 본원에서 (C2-C22)알키닐, (C2-C8)알키닐 및 (C2-C6)알키닐로 각각 칭명되는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소, 예를 들어, 2개 내지 22개, 2개 내지 8개, 또는 2개 내지 6개의 탄소원자의 직쇄 또는 측쇄 그룹을 의미한다. 예시적인 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐, 및 4-부틸-2-헥시닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "아미드"는 형태 -NRaC(O)(Rb)- 또는 -C(O)NRbRc(여기서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 수소로부터 선택된다)를 의미한다. 아미드는 탄소, 질소, Rb 또는 Rc를 통해 또다른 그룹에 부착될 수 있다. 아미드는 또한 사이클릭일 수 있고, 예를 들면 Rb 및 Rc는 결합되어 3원 내지 12원 환, 예를 들어, 3원 내지 10원 환 또는 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있다. 용어 "아미드"는 그룹, 예를 들어, 설폰아미드, 우레아, 우레이도, 카바메이트, 카밤산 및 이의 사이클릭 변형물을 포함한다. 용어 "아미드"는 또한 카복시 그룹에 부착된 아미드 그룹, 예를 들면, -아미드-COOH 또는 염, 예를 들어, -아미드-COONa, 카복시 그룹에 부착된 아미노 그룹(예: -아미노-COOH 또는 염, 예를 들어, -아미노-COONa)을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "아민" 또는 "아미노"는 형태 -NRdRe 또는 -N(Rd)Re-(여기서, Rd 및 Re는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 수소로부터 독립적으로 선택된다)를 의미한다. 아미노는 질소를 통해 모 분자 그룹에 부착될 수 있다. 아미노는 또한 사이클릭일 수 있고, 예를 들면 Rd 및 Re 중 임의의 2개는 함께 또는 N과 결합하여 3원 내지 12원 환(예: 모르폴리노 또는 피페리디닐)을 형성한다. 용어 아미노는 또한 임의의 아미노 그룹의 상응하는 4급 암모늄염을 포함한다. 예시적인 아미노 그룹은 알킬아미노 그룹(여기서, Rd 또는 Re 중 하나 이상은 알킬 그룹이다)을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "아릴"은 모노-, 바이- 또는 다른 다중-카보사이클릭, 방향족 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 임의로 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 환에 융합될 수 있다. 본 발명의 아릴 그룹은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤으로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있다. 예시적인 아릴 그룹은 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 나프틸 뿐만 아니라, 벤조-융합된 카보사이클릭 잔기, 예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 아릴 그룹은 또한 본원에서 "(C6)아릴"이라 칭명되는 모노사이클릭 방향족 환 시스템(여기서, 환은 6개의 탄소원자를 포함한다)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 치환기를 갖는 알킬 그룹(예: -아릴-알킬-)을 의미한다. 예시적인 아릴알킬 그룹으로는 본원에서 "(C6)아릴알킬"이라 칭명되는 모노사이클릭 방향족 환 시스템(여기서, 환은 6개의 탄소원자를 포함한다)을 갖는 아릴알킬을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "아릴옥시"는 산소원자에 부착된 아릴 그룹을 의미한다. 예시적인 아릴옥시 그룹은 본원에서 "(C6)아릴옥시"라 칭명되는 모노사이클릭 방향족 환 시스템(여기서, 환은 6개의 탄소원자를 포함한다)을 갖는 아릴옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "아릴티오"는 황원자에 부착된 아릴 그룹을 의미한다. 예시적인 아릴티오 그룹은 본원에서 "(C6)아릴티오"라 칭명되는 모노사이클릭 방향족 환 시스템(여기서, 환은 6개의 탄소원자를 포함한다)을 갖는 아릴티오를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "아릴설포닐"은 설포닐 그룹, 예를 들면, -S(0)2-아릴-에 부착된 아릴 그룹을 의미한다. 예시적인 아릴설포닐 그룹은 본원에서 "(C6)아릴설포닐"이라 칭명되는 모노사이클릭 방향족 환 시스템(여기서, 환은 6개의 탄소원자를 포함한다)을 갖는 아릴설포닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "벤질"은 그룹 -CH2-페닐을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "바이사이클릭 아릴"은 또다른 방향족 또는 비방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 융합된 아릴 그룹을 의미한다. 예시적인 바이사이클릭 아릴 그룹은 나프틸 또는 부분적으로 환원된 형태, 예를 들어, 디-, 테트라-, 또는 헥사하이드로나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "바이사이클릭 헤테로아릴"은 또다른 방향족 또는 비방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 융합된 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 예시적인 바이사이클릭 헤테로아릴은 5,6-융합 또는 6,6-융합 시스템(여기서, 하나의 환 또는 둘 다의 환은 헤테로원자를 함유한다)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "바이사이클릭 헤테로아릴"은 또한 융합된 방향족 시스템(여기서, 하나의 환 또는 둘 다의 환은 헤테로원자를 함유한다)의 환원되거나 부분적으로 환원된 형태를 포함한다. 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 바이사이클릭 시스템은 임의로 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다. 예시적인 바이사이클릭 헤테로아릴은 퀴나졸리닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아졸릴, 벤조피리디닐, 및 벤조푸라닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "카바메이트"는 -RgOC(O)N(Rh)-, -RgOC(O)N(Rh)Rj-, 또는 -OC(O)NRhRj(여기서, Rg, Rh 및 Rj는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 수소로부터 선택된다)를 형성한다. 예시적인 카바메이트는, 예를 들면, 아릴카바메이트 또는 헤테로아릴카바메이트(여기서, Rg, Rh 및 Rj 중 하나 이상은 아릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진으로부터 독립적으로 선택됨)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "카보닐"은 -C(O)-를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "카복시"는 -COOH 또는 이의 상응하는 카복실레이트 염(예: -COONa)을 의미한다. 본 발명에 사용된 용어 카복시는 또한 "카복시카보닐," 예를 들면, 카보닐 그룹에 부착된 카복시 그룹, 예를 들면, -C(O)-COOH 또는 염, 예를 들어, -C(O)-COONa를 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "사이클로알콕시"는 산소에 부착된 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알칸으로부터 유도된 본원에서 "(C3-C8)사이클로알킬"이라 칭명되는 3개 내지 12개의 탄소, 또는 3개 내지 8개의 탄소의 포화되거나 불포화된 사이클릭, 바이사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 탄화수소 그룹을 의미한다. 예시적인 사이클로알킬 그룹은 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로펜탄 및 사이클로펜텐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 사이클로알킬 그룹은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 다른 사이클로알킬 포화되거나 불포화된 아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹에 융합될 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "디카복실산"은 2개 이상의 카복실산 그룹, 예를 들어, 포화된 및 불포화된 탄화수소 디카복실산 및 이들의 염을 함유하는 그룹을 의미한다. 예시적인 디카복실산은 알킬 디카복실산을 포함한다. 디카복실산은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 수소, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤으로 치환될 수 있다. 디카복실산은 석신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세박산, 아젤라산, 말레산, 프탈산, 아스파르트산, 글루탐산, 말론산, 푸마르산, (+)/(-)-말산, (+)/(-) 타르타르산, 이소프탈산, 및 테레프탈산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 디카복실산은 추가로 이들의 카복실산 유도체, 예를 들어, 무수물, 이미드, 하이드라지드(예: 석신산 무수물 및 석신이미드)를 포함한다.
용어 "에스테르"는 구조 -C(O)O-, -C(O)O-Rj-, -RkC(O)O-Rj- 또는 -RkC(O)O-(여기서, O는 수소에 결합되지 않고, Rj 및 Rk는 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 에테르, 할로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다)를 의미한다. Rk는 수소일 수 있지만, Rj는 수소일 수 없다. 에스테르는 사이클릭일 수 있고, 예를 들면, 탄소원자 및 Rj, 산소원자 및 Rk 또는 Rj 및 Rk는 결합되어 3원 내지 12원 환을 형성할 수 있다. 예시적인 에스테르는 알킬 에스테르(여기서, Rj 또는 Rk 중 하나 이상은 알킬, 예를 들어, -O-C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬- 및 -알킬-C(O)-O-알킬-이다)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 에스테르는 또한, 예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴 에스테르(여기서, Rj 또는 Rk 중 하나 이상은 헤테로아릴 그룹, 예를 들어, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진, 예를 들어, 니코티네이트 에스테르이다)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 에스테르는 또한 구조 -RkC(O)O-를 갖는 역 에스테르(여기서, 산소는 모 분자에 부착된다)를 포함한다. 예시적인 역 에스테르는 석시네이트, D-아르기니네이트, L-아르기니네이트, L-리시네이트 및 D-리시네이트를 포함한다. 에스테르는 또한 카복실산 무수물 및 산 할라이드를 포함한다.
용어 "에테르"는 구조 -RlO-Rm-(여기서, Rl 및 Rm은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 에테르일 수 있다)을 의미한다. 에테르는 Rl 및 Rm을 통해 모 분자 그룹에 부착될 수 있다. 예시적인 에테르는 알콕시알킬 및 알콕시아릴 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 에테르는 또한, 예를 들면, 폴리에테르(여기서, Rl 및 Rm 중 하나 또는 둘 다는 에테르이다)를 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐" 또는 "Hal"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. "할로알킬"은 또한 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알케닐 또는 알키닐 그룹을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, 1개 내지 3개의 헤테로원자, 예를 들어, 질소, 산소, 및 황을 함유하는 모노-, 바이- 또는 다중-사이클릭, 방향족 환 시스템을 의미한다. 헤테로아릴은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 또한 비방향족 환에 융합될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예시적인 예로는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미딜릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 페닐, 이속사졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 헤테로아릴 그룹은 본원에서 "(C2-C5)헤테로아릴"이라 칭명되는 모노사이클릭 방향족 환(여기서, 환은 2개 내지 5개의 탄소원자 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "헤테로사이클," "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 환을 의미한다. 헤테로사이클은 방향족(헤테로아릴) 또는 비방향족일 수 있다. 헤테로사이클은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐. 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 또한 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 그룹(상기 헤테로사이클릭 환 중 어느 것은 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 환에 융합된다)을 포함한다. 예시적인 헤테로사이클은 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 바이오티닐, 신놀리닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디티아졸릴, 푸릴, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-온일, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살로일, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐 및 트리아졸릴을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "하이드록시" 및 "하이드록실"은 -OH를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 알킬 그룹에 부착된 하이드록시를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "하이드록시아릴"은 아릴 그룹에 부착된 하이드록시를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "케톤"은 구조 -C(O)-Rn(예: 아세틸, -C(O)CH3 또는 -Rn-C(O)-R0-를 의미한다. 케톤은 Rn 또는 R0를 통해 또다른 그룹에 부착될 수 있다. Rn 또는 R0는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴일 수 있거나, 또는 Rn 또는 R0는 결합되어 3원 내지 12원 환을 형성할 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "모노에스테르"는 디카복실산의 유사체(여기서, 카복실산 중 하나는 에스테르로서 작용화되고, 다른 카복실산은 유리 카복실산 또는 카복실산의 염이다)를 의미한다. 모노에스테르의 예로는 석신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세박산, 아젤라산, 옥살산 및 말레산의 모노에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 “니트로"는 -NO2를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "퍼플루오로알콕시"는 수소원자 모두가 불소원자로 대체된 알콕시 그룹을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "퍼플루오로알킬"은 수소원자 모두가 불소원자로 대체된 알킬 그룹을 의미한다. 예시적인 퍼플루오로알킬 그룹은 C1-C5 퍼플루오로알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "퍼플루오로사이클로알킬"은 수소원자 모두가 불소원자로 대체된 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "페닐"은 6원 카보사이클릭 방향족 환을 의미한다. 페닐 그룹은 또한 사이클로헥산 또는 사이클로펜탄 환에 융합될 수 있다. 페닐은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "포스페이트"는 구조 -OP(O)O2-, -RxOP(O)O2-, -OP(O)O2Ry- 또는 -RxOP(O)O2Ry-(여기서, Rx 및 Ry는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 수소일 수 있다)를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "설파이드"는 구조 -RzS-(여기서, Rz는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴일 수 있다)를 의미한다. 설파이드는 3원 내지 12원 환을 형성하는 사이클릭일 수 있다. 본 발명에 사용된 용어 "알킬설파이드"는 황 원자에 부착된 알킬 그룹을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "설피닐"은 구조 -S(O)O-, -RpS(O)O-, -RpS(O)ORq- 또는 -S(O)ORq-(여기서, Rp 및 Rq는 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 하이드록실일 수 있다)를 의미한다. 예시적인 설피닐 그룹은 알킬설피닐(여기서, Rp 또는 Rq 중 하나 이상은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "설폰아미드"는 구조 -(Rr)-N-S(O)2-Rs- 또는 -Rt(Rr)-N-S(O)2-Rs(여기서, Rt, Rr 및 Rs는, 예를 들면, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴일 수 있다)를 의미한다. 예시적인 설폰아미드는 알킬설폰아미드(예를 들면, Rs는 알킬이다), 아릴설폰아미드(예를 들면, Rs는 아릴이다), 사이클로알킬 설폰아미드(예를 들면, Rs는 사이클로알킬이다) 및 헤테로사이클릴 설폰아미드(예를 들면, Rs는 헤테로사이클릴이다)를 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "설포네이트"는 -OSO3-를 의미한다. 설포네이트는 염, 예를 들어, -OSO3Na, -OSO3K 및 산 -OSO3H를 포함한다.
용어 "설폰산"은 -SO3H- 및 이의 상응하는 염(예: -SO3K-, -SO3Na-를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "설포닐"은 구조 RuSO2-(여기서, Ru는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴일 수 있다)(예: 알킬설포닐)를 의미한다. 본 발명에 사용된 용어 "알킬설포닐"은 설포닐 그룹에 부착된 알킬 그룹을 의미한다. "알킬설포닐" 그룹은 임의로 알케닐 또는 알키닐 그룹을 함유할 수 있다.
용어 "티오케톤"은 구조 -RV-C(S)-RW-를 의미한다. 케톤은 RV 또는 RW를 통해 또다른 그룹에 부착될 수 있다. RV 또는 RW는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴일 수 있거나, 또는 RV 또는 RW는 결합되어 3원 내지 12원 환을 형성할 수 있다.
"알킬" 그룹은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 케톤, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 티오케톤, 우레이도 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나 또는 차단되거나 또는 분지화될 수 있다. 치환기는 분지화되어 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
"알케닐", "알키닐", "알콕시", "아미노" 및 "아미드" 그룹은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카보닐, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 티오케톤, 우레이도 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나 또는 차단되거나 또는 분지될 수 있다. 치환기는 분지되어 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 "적합한 치환기"는 본 발명의 화합물 또는 이를 제조하는데 유용한 중간체의 합성 또는 약제학적 유용성을 무효로 하지 않는 그룹을 의미한다. 적합한 치환기의 예로는 C1 -22, C1 -8 및 C1 -6 알킬, 알케닐 또는 알키닐; C1 -6 아릴, C2 -5 헤테로아릴; C3 -7 사이클로알킬; C1 -22, C1 -8 및 C1 -6 알콕시; C6 아릴옥시; -CN; -OH; 옥소; 할로, 카복시; 아미노, 예를 들어, -NH(C1 -22, C1 -8 또는 C1 -6 알킬), -N(C1 -22, C1-8 및 C1 -6 알킬)2, -NH((C6)아릴) 또는 -N((C6)아릴)2 포르밀; 케톤, 예를 들어, -CO(C1-22, C1 -8 및 C1 -6 알킬), -CO((C6 아릴) 에스테르, 예를 들어, -CO2(C1 -22, C1 -8 및 C1 -6 알킬) 및 -CO2(C6 아릴)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 화합물의 안정성 및 약리학적 및 합성 활성을 기초로 하여 적합한 치환기를 용이하게 선택할 수 있다.
본원에 사용된 "억제하는"은 IL-6 mRNA 및/또는 VCAM-1 mRNA 및/또는 단백질의 수준의 발현을 차단하고, 억제하고, 또는 임의의 기타 방식으로 감소시킴을 의미한다.
본원에 사용된 "감소시키는"은, 예를 들어, IL-6 mRNA 및/또는 VCAM-1 mRNA의 발현을 억제하고, IL-6 mRNA 및/또는 VCAM-1 mRNA를 제거하고/하거나 변형시켜 IL-6 및/또는 VCAM-1의 전체 수준 및/또는 단백질의 수준을 감소시킴을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 투여에 혼화성인 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 피복물, 등장성 및 흡수 지연 제제 등을 의미한다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 용도는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 조성물은 또한 보조적, 추가적 또는 향상된 치료 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수도 있다.
본 발명에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 조성물"은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 합당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비를 보상하고, 이의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭 뿐만 아니라, 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 말한다. 논의는 설명은 문헌(참조: Higuchi et al., "Prodrugs as Novel Delivery Systems" ACS Symposium Series, Vol. 14.) 및 문헌(참조: Roche, E.B., ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)에 기재되어 있고, 이들 둘 다 본원에 참조문헌으로 인용되어 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염(들)"은 본 발명의 조성물에서 사용된 화합물 중에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 의미한다. 자연에서 염기성인 본 발명의 조성물 중에 함유된 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 함께 많은 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하기 위해 사용할 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉 설페이트, 시트레이트, 마테이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이다. 아미노 잔기를 포함하는 본 발명의 조성물 중에 포함된 화합물은 상기 언급한 산 이외에 다양한 아미노산과 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 자연에서 산성인 본 발명의 조성물 중에 포함된 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 및, 특히, 칼슘염, 마그네슘염, 나트륨염, 리튬염, 아연염, 칼륨염 및 철염을 포함한다.
개시된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서, 입체이성체, 예를 들어, 기하 이성체, 에난티오머 또는 부분입체이성체로서 존재한다. 본원에서 사용될 때 용어 "입체이성체"는 모든 기하이성체, 에난티오머 또는 부분입체이성체로 이루어진다. 이러한 화합물은 입체생성 탄소원자 주위의 치환기의 배열에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 칭할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 다양한 입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 입체이성체는 에난티오머 및 부분입체이성체를 포함한다. 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정할 수 있지만, 숙련가는 구조가 함축적인 키랄 중심을 함유할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성체는 비대칭 또는 입체생성 중심을 함유하는 시판되는 출발 물질로부터, 또는 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 분할 방법에 따른 라세미체 혼합물의 제조에 의해 합성하여 제조할 수 있다. 이러한 분할 방법은 (1) 키랄 보조제에 대한 에난티오머의 혼합물의 부착, 생성되는 부분입체이성체의 혼합물의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학 활성 분할제(resolving agent)를 이용하는 염 형성, 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서 광학 에난티오머의 혼합물의 직접 분리를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 입체이성체 혼합물은 또한, 예를 들어, 키랄상 가스 크로마토그래피, 키랄상 고성능 액체 크로마토그래피, 키랄 염 착물로서 화합물을 결정화시키는 것 및/또는 키랄 용매 중에서 당해 화합물을 결정화시키는 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 널리 공지된 방법에 의해 이들의 성분 입체이성체로 분리할 수 있다. 입체이성체는 또한 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의해 입체이성체적으로 순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 수득할 수 있다.
기하 이성체는 또한 본 발명의 화합물 중에 존재할 수 있다. 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열 또는 카보사이클릭 환 주위의 치환기의 배열로부터 수득된 다양한 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배열(여기서, 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준법에 따라 사용된다)로 존재한다고 지시된다. 달리 기재되지 않은 한, 이중 결합을 나타내는 구조는 E 및 Z 이성체 둘 다를 포함한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"(여기서, "시스"는 이중 결합의 동일 측면 상의 치환기들을 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 반대 측면들 상의 치환기들을 나타낸다)라 칭명될 수 있다. 카보사이클릭 환 주위의 치환기의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"라 지정한다. 용어 "시스"는 환 평면의 동일 측면 상의 치환기들을 나타내고, 용어 "트랜스"는 환 평면의 반대 측면들 상의 치환기들을 나타낸다. 치환기들이 환 평면의 동일 측면 및 반대 측면 둘 다에 배치되는 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"라 칭명된다.
본원에 기재된 화합물은 호변체로서 존재할 수 있고, 둘 다의 호변체 형태가, 하나의 호변체 구조만이 묘사된 경우에도, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 이하 화합물 A에 대한 임의의 청구항은 호변체 구조 B를 포함하고, 이의 반대 경우를 포함하고, 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
Figure pat00011
예시적 양태
화학식 I의 방법 및 화합물
특정 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여함을 포함한다.
화학식 I
Figure pat00012
상기 화학식 I에서,
Figure pat00013
는
Figure pat00014
이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 아릴옥시, 아릴, 하이드록실, 아미노, 아미드, 옥소, -CN 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, 아실 및 C1-C6 알키닐로부터 선택된다.
일부 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은,
Figure pat00015
가
Figure pat00016
이고;
R3 및 R4가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 아릴옥시, 아릴, 하이드록실, 아미노, 아미드, 옥소, -CN 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R9 및 R10이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 설포닐, 카바메이트, 카복스아미드 및 아실로부터 선택되는, 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함한다.
일부 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은,
Figure pat00017
가
Figure pat00018
이고;
R3 및 R4가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 아릴옥시, 아릴, 하이드록실, 아미노, 아미드, 옥소, -CN 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R8이 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는, 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함한다.
일부 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은,
U가 C=O이고;
Rc가 수소이고;
Ra2가 수소이고;
Ra1 및 Ra3이 독립적으로 C1-C6 알콕시, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
Rb2, Rb3, Rb5 및 Rb6이 각각 수소이고;
Figure pat00019
가
Figure pat00020
로부터 선택되고;
R3 및 R4가 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R8이 C1-C6 알킬 및 수소로부터 선택되고;
R9, R10, R11 및 R12가 독립적으로 C1-C6 알킬, 수소, 아실 및 설포닐로부터 선택되는, 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함한다.
일부 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은,
U가 C=O이고;
Rc가 수소이고;
Ra2가 수소이고;
Ra1 및 Ra3이 독립적으로 메톡시, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
Rb2, Rb3, Rb5 및 Rb6이 각각 수소이고;
Figure pat00021
가
Figure pat00022
로부터 선택되고;
R3 및 R4가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R8이 수소, 하이드록시에틸, 부틸, 아세틸, 이소프로필, 4-헥사노일, 4-이소부티릴, 벤조일, 4-플루오로벤조일, 4-피콜리노일, 4-니코티노일, 4-이소니코티노일, 티오펜-2-카보닐, 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐, 3,3,3-트리플루오로프로파노일, 2,5-디클로로티오펜-3-카보닐, 사이클로프로판카보닐, 4-플루오로벤질, 벤질, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3급-부톡시카보닐 및 포르밀로부터 선택되고;
R9 및 R10이 독립적으로 수소, 메틸, 사이클로프로필메틸 및 아세틸로부터 선택되고;
R11 및 R12가 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐, 디메틸아미노카보닐, 벤조일, 벤질, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되는, 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함한다.
특정 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은,
5,7-디메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-((3R,5S)-4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디메톡시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(4-((3R,5S)-4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄설폰아미드;
3-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)-1,1-디메틸우레아;
2-(4-(4-헥사노일피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-벤조일피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
5,7-디메톡시-2-(4-(4-피콜리노일피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(4-니코티노일피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-이소니코티노일피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(4-(티오펜-2-카보닐)피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-(2,5-디클로로티오펜-3-카보닐)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-벤질피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-부틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(1,4-디아제판-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)-N-에틸아세트아미드;
2-(4-((3R,5S)-4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
2-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)-N-이소프로필아세트아미드;
5-클로로-2-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-((3R,5S)-4-이소프로필-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(피페리딘-4-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
3급-부틸 4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트;
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피롤리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(4-(4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
N-벤질-N-(1-(5-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(6-(4-(벤질아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페라진-1-카브알데히드;
2-(4-(2-(1-아세틸아제티딘-3-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온; 및
5,7-디메톡시-2-(4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온으로부터 선택되는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함한다.
본 발명의 또다른 국면은 화학식 I의 화합물 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다.
화학식 I
Figure pat00023
상기 화학식 I에서,
Q 및 V는 독립적으로 CH 및 질소로부터 선택되고;
U는 C=O 및 SO2로부터 선택되고;
W는 탄소 및 질소로부터 선택되고;
Rc는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
Ra1, Ra2 및 Ra3은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미노, 아미드, 하이드록실, 헤테로사이클 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, Ra1 및 Ra2 및/또는 Ra2 및 Ra3은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Rb2 및 Rb6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고;
Rb3 및 Rb5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고, 여기서,
Rb2 및 Rb3 및/또는 Rb5 및 Rb6은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Figure pat00024
는 3 내지 8원 환 시스템을 나타내고; 여기서,
W는 탄소 및 질소로부터 선택되고;
Z는 CR6R7, NR8, 산소, 황, -S(O)- 및 -SO2-로부터 선택되고; 상기 환 시스템은 임의로 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 페닐로부터 선택된 또다른 환에 임의로 융합되고, 여기서, 상기 환 시스템은, 예를 들어, 다음 구조를 갖는 환:
Figure pat00025
으로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 하이드록실, 아미노, 아미드, 옥소, -CN 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 할로겐, 하이드록실, 아실 및 -CN으로부터 선택되고;
R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 아실로부터 선택되고;
R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1 -C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 하이드록실, 설포닐 및 아실로부터 선택되고,
단,
Q = CH이면, Ra1, Ra2 및 Ra3 중의 하나 이상은 수소가 아니고;
Z = NAc이면, Ra1, Ra2 또는 Ra3 중 하나만 수소이고, Ra1은 -OCH2CH2OMe가 아니고;
Ra1 및 Ra3이 둘 다 OMe이면, R8은 -C(O)CH2OH가 아니고;
단, 추가로 상기 화학식 I의 화합물은 5,7-디메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린-4(3H)-온, 5,7-디메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 또는 2-(4-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)페닐)-3-메틸퀴나졸린-4(3H)-온은 아니다.
일부 양태는
Figure pat00026
가
Figure pat00027
이고;
R3 및 R4가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 아릴옥시, 아릴, 하이드록실, 아미노, 아미드, 옥소, -CN 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R8이 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다.
기타 양태는
Figure pat00028
가
Figure pat00029
이고;
R3 및 R4가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 아릴옥시, 아릴, 하이드록실, 아미노, 아미드, 옥소, -CN 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R9 및 R10이 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 설포닐, 카바메이트, 카복스아미드 및 아실로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다.
다른 기타 양태는
Figure pat00030
가
Figure pat00031
이고;
R3 및 R4가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 아릴옥시, 아릴, 하이드록실, 아미노, 아미드, 옥소, -CN 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R9 및 R10이 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 설포닐, 카복스아미드, 카바메이트 및 아실로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다.
특정 양태는
Figure pat00032
가
Figure pat00033
이고;
R3 및 R4가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 아릴옥시, 아릴, 하이드록실, 아미노, 아미드, 옥소, -CN 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R8이 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다.
일부 양태는
U가 C=O이고;
Rc가 수소이고;
Ra2가 수소이고;
Ra1 및 Ra3이 독립적으로 C1-C6 알콕시, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
Rb2, Rb3, Rb5 및 Rb6이 각각 수소이고;
Figure pat00034
가
Figure pat00035
로부터 선택되고;
R3 및 R4가 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R8이 C1-C6 알킬 및 수소로부터 선택되고;
R9, R10, R11 및 R12가 독립적으로 C1-C6 알킬, 수소 및 설포닐로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다.
기타 양태는
U가 C=O이고;
Rc가 수소이고;
Ra2가 수소이고;
Ra1 및 Ra3이 독립적으로 메톡시, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
Rb2, Rb3, Rb5 및 Rb6이 각각 수소이고;
Figure pat00036
가
Figure pat00037
로부터 선택되고;
R3 및 R4가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R8이 수소, 하이드록시에틸, 부틸, 아세틸, 이소프로필, 4-헥사노일, 4-이소부티릴, 벤조일, 4-플루오로벤조일, 4-피콜리노일, 4-니코티노일, 4-이소니코티노일, 티오펜-2-카보닐, 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐, 3,3,3-트리플루오로프로파노일, 2,5-디클로로티오펜-3-카보닐, 사이클로프로판카보닐, 4-플루오로벤질, 벤질, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3급-부톡시카보닐 및 포르밀로부터 선택되고;
R9 및 R10이 독립적으로 수소, 메틸, 사이클로프로필메틸 및 아세틸로부터 선택되고;
R11 및 R12가 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐, 디메틸아미노카보닐, 벤조일, 벤질, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은
2-(4-((3R,5S)-4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디메톡시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(4-((3R,5S)-4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄설폰아미드;
3-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)-1,1-디메틸우레아;
2-(4-(4-헥사노일피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-벤조일피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
5,7-디메톡시-2-(4-(4-피콜리노일피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(4-니코티노일피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-이소니코티노일피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(4-(티오펜-2-카보닐)피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-(2,5-디클로로티오펜-3-카보닐)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-벤질피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-부틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(1,4-디아제판-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)-N-에틸아세트아미드;
2-(4-((3R,5S)-4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
2-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)-N-이소프로필아세트아미드;
5-클로로-2-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-((3R,5S)-4-이소프로필-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(피페리딘-4-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
3급-부틸 4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트;
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피롤리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(4-(4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
N-벤질-N-(1-(5-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(6-(4-(벤질아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페라진-1-카브알데히드;
2-(4-(2-(1-아세틸아제티딘-3-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온; 및
5,7-디메톡시-2-(4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 및 이들의 호변체, 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물로부터 선택된다.
화학식 II 의 방법 및 화합물
특정 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 II의 화합물 또는 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여함을 포함한다.
화학식 II
Figure pat00038
상기 화학식 II에서,
Q는 CH이고;
V는 N이고;
U는 C=O이고;
Rc는 수소이고;
Ra2는 수소이고;
Ra1 및 Ra3은 각각 C1-C6 알킬이고;
Rb2, Rb3 및 Rb6은 각각 수소이고;
Rn1은 수소이고;
Rn2는 설포닐, 헤테로사이클 및 아릴이고;
Rb5는 수소로부터 선택되거나, Rb5는 Rn2와 연결되어 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
일부 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은,
Q가 CH이고;
V가 N이고;
U가 C=O이고;
Rc가 수소이고;
Ra2가 수소이고;
Ra1 및 Ra3이 각각 메톡시이고;
Rb2, Rb3 및 Rb6이 각각 수소이고;
Rn1이 수소이고;
Rn2가 메탄설포닐, 피리딘-4-일, 4-메틸페닐 및 피리딘-3-일로부터 선택되고;
Rb5가 수소로부터 선택되거나, Rb5가 Rn2와 연결되어 (2-하이드록시메틸)-1H-피롤-5-일, (2-하이드록시에틸)-1H-피롤-5-일, 2-(피롤리딘-1-일-일메틸)-1H-피롤-5-일, 3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일-일에틸)-1H-피롤-5-일 및 2-((디메틸아미노)메틸)-1H-피롤-5-일로부터 선택되는 헤테로사이클을 형성할 수 있는, 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 투여함을 포함한다.
특정 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은,
2-(4-(디메틸아미노)나프탈렌-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)페닐)-5,7-디메톡시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-5-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(2-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-5-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)메탄설폰아미드;
5,7-디메톡시-2-(4-(피리딘-4-일아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(p-톨릴아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온; 및
5,7-디메톡시-2-(4-(피리딘-3-일아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 선택되는 하나 이상의 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함한다.
본 발명의 또다른 국면은 화학식 II의 화합물 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다.
화학식 II
Figure pat00039
상기 화학식 II에서,
Q 및 V는 독립적으로 CH 및 질소로부터 선택되고;
U는 C=O 및 S=O로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Rc는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
Ra1, Ra2 및 Ra3은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미노, 아미드, 하이드록실 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, Ra1 및 Ra2 및/또는 Ra2 및 Ra3은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Rb2 및 Rb6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고;
Rb3 및 Rb5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고, 여기서,
Rb2 및 Rb3 및/또는 Rb5 및 Rb6은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Rn1은 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
Rn2는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 알케닐, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, 여기서, Rn1 및/또는 Rn2는 Rb3 및/또는 Rb5와 연결되어 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
단,
Ra1, Ra2 및 Ra3 중의 하나 이상은 수소가 아니고;
Rn1 및 Rn2는 둘 다 수소, 메틸, 에틸 또는 -CH2CH2OH가 아니다.
또다른 양태는
Q가 CH이고;
V가 N이고;
U가 C=O이고;
Rc가 수소이고;
Ra2가 수소이고;
Ra1 및 Ra3이 각각 C1-C6 알킬이고;
Rb2, Rb3 및 Rb6이 각각 수소이고;
Rn1이 수소이고;
Rn2가 설포닐, 헤테로사이클 및 아릴이고;
Rb5가 수소로부터 선택되거나, Rb5가 Rn2와 연결되어 헤테로사이클을 형성할 수 있는, 화학식 II의 화합물, 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다.
또다른 양태는
Q가 CH이고;
V가 N이고;
U가 C=O이고;
Rc가 수소이고;
Ra2가 수소이고;
Ra1 및 Ra3이 각각 메톡시이고;
Rb2, Rb3 및 Rb6이 각각 수소이고;
Rn1이 수소이고;
Rn2가 메탄설포닐, 피리딘-4-일, 4-메틸페닐 및 피리딘-3-일로부터 선택되고;
Rb5가 수소로부터 선택되거나, Rb5가 Rn2와 연결되어 (2-하이드록시메틸)-1H-피롤-5-일, (2-하이드록시에틸)-1H-피롤-5-일, 2-(피롤리딘-1-일-일메틸)-1H-피롤-5-일, 3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일-일에틸)-1H-피롤-5-일 및 2-((디메틸아미노)메틸)-1H-피롤-5-일로부터 선택되는 헤테로사이클을 형성할 수 있는, 화학식 II의 화합물, 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다.
하나의 양태에서, 화학식 II의 화합물은
2-(2-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-5-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(2-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-5-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)메탄설폰아미드;
5,7-디메톡시-2-(4-(피리딘-4-일아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(p-톨릴아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온; 및
5,7-디메톡시-2-(4-(피리딘-3-일아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온, 및 이들의 호변체, 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물로부터 선택된다.
화학식 III 의 방법 및 화합물
특정 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 III의 화합물 또는 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여함을 포함한다.
화학식 III
Figure pat00040
상기 화학식 III에서,
U는 C=O이고;
Q는 CR12 및 질소로부터 선택되고;
V는 질소로부터 선택되고;
Z는 치환되지 않은 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R12는 C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
Rc는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Ra2는 수소 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
Ra1 및 Ra3은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 헤테로사이클로부터 선택되고;
Rb2 및 Rb6은 둘 다 수소이고;
Rb3 및 Rb5는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
X는 산소 및 CH2로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
G는 헤테로사이클, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된다.
기타 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는데 사용될 수 있는,
Q가 CR12 및 질소이고;
V가 질소로부터 선택되고;
R12가 메톡시 및 염소로부터 선택되고;
Rc가 수소 및 (피롤리딘-1-일)프로필로부터 선택되고;
Ra2가 수소 및 메톡시로부터 선택되고;
Ra1 및 Ra3이 독립적으로 수소, 메틸, 염소, 불소, 메톡시, 이소프로폭시 및 피롤리딘-1-일로부터 선택되고;
Rb2 및 Rb6이 둘 다 수소이고;
Rb3 및 Rb5가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
Figure pat00041
가 (N,N-디메틸피페리딘-1-카복스아미드)-4-옥시, 1-아세틸피페리딘-4-일옥시, 2-(이소인돌린-2-일)에톡시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 4-(피롤리딘-1-일)부톡시, (4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, (1H-이미다졸-1-일)에톡시, (4-메틸피페라진-1-일)에톡시, (피페리딘-1-일)에톡시, (1-이소프로필이미다졸리딘-2,4-디온)-3-에톡시, (5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온)-3-에톡시, (이미다졸리딘-2,4-디온)-3-메틸, (2-아제판-1-일)에톡시, (2-아제티딘-1-일)에톡시, N-(아제티딘-3-일)아세트아미드-1-에톡시, (이소인돌린-1,3-디온)-2-에톡시, (5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시, (4-이소프로필피페라진-1-일)메틸, N-이소프로필-N-(피페리딘-4-메틸)아세트아미드-1-메틸, (4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-일)메틸, (피롤리딘-2,5-디온)에톡시 및 (1H-테트라졸-5-일)메틸로부터 선택되는, 화학식 III의 화합물에서 U는 C=O이다.
특정 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은,
3-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-6,8-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
3-(3,5-디메틸-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-6,8-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
7-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-2,4-디메톡시-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페녹시)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복스아미드;
2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-(이소인돌린-2-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디클로로-2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-5,7-디메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(3-메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
3-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)-1-이소프로필이미다졸리딘-2,4-디온;
2-(3,5-디메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(4-(피롤리딘-1-일)부톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
3-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)-5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온;
3-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)벤질)이미다졸리딘-2,4-디온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-플루오로-5-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
5-클로로-2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-(아제판-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(1-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)아제티딘-3-일)아세트아미드;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디이소프로폭시퀴나졸린-4(3H)-온;
8-클로로-2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-(4-(6,8-디메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디이소프로폭시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온;
(S)-2-(3,5-디메틸-4-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)벤질)피페리딘-4-일)-N-이소프로필아세트아미드;
2-(4-((4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-((1H-테트라졸-5-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온; 및
1-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)피롤리딘-2,5-디온으로부터 선택되는 하나 이상의 화학식 III의 화합물, 또는 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함한다.
본 발명의 또다른 국면은 화학식 III의 화합물, 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다.
화학식 III
Figure pat00042
상기 화학식 III에서,
Q는 CR12 및 질소로부터 선택되고;
V는 CH 및 질소로부터 선택되고;
U는 C=O, S=O 및 SO2로부터 선택되고;
Z는 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 및 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 사이클로프로필, 하이드록실, 아미노 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
X는 산소, 질소, 황, NR6R7 및 CR6R7로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
G는 헤테로사이클, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되고;
R6, R7 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
Rc는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
Ra1, Ra2 및 Ra3은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 아미노, 아미드, 하이드록실 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, Ra1 및 Ra2 및/또는 Ra2 및 Ra3은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Rb2 및 Rb6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고;
Rb3 및 Rb5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고, 여기서,
Rb2 및 Rb3 및/또는 Rb5 및 Rb6은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
단,
X가 산소이고 n이 3이면, Rc는 수소이고;
Ra1, Ra2 및 Ra3 중의 하나 이상은 수소가 아니고;
Ra2 또는 Ra3이 클로로이면, Ra1은 수소가 아니고;
Ra1 및 Ra3이 OMe이고, Q = CH이면,
Figure pat00043
는
Figure pat00044
가 아니고,
Ra1 및 Ra3이 OMe이고, Ra2가 수소이면,
Figure pat00045
는
Figure pat00046
가 아니고,
단, 추가로 상기 화학식 III의 화합물은
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온,
2-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온,
3-(3,5-디메틸-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-6,8-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온,
2-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온,
5,7-디메톡시-2-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 또는
5,7-디메톡시-2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온은 아니다.
일부 양태는
Q가 CR12 및 질소로부터 선택되고;
V가 질소로부터 선택되고;
R12가 C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
Rc가 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Ra2가 수소 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
Ra1 및 Ra3이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 헤테로사이클로부터 선택되고;
Rb2 및 Rb6이 둘 다 수소이고;
Rb3 및 Rb5가 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
X가 산소 및 CH2로부터 선택되고;
n이 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
G가 헤테로사이클, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되는, 화학식 III의 화합물, 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
일부 양태는
Q가 CR12 및 질소이고;
V가 질소로부터 선택되고;
R12가 메톡시 및 염소로부터 선택되고;
Rc가 수소 및 (피롤리딘-1-일)프로필로부터 선택되고;
Ra2가 수소 및 메톡시로부터 선택되고;
Ra1 및 Ra3이 독립적으로 수소, 메틸, 염소, 불소, 메톡시, 이소프로폭시 및 피롤리딘-1-일로부터 선택되고;
Rb2 및 Rb6이 둘 다 수소이고;
Rb3 및 Rb5가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
Figure pat00047
가 (N,N-디메틸피페리딘-1-카복스아미드)-4-옥시, 1-아세틸피페리딘-4-일옥시, 2-(이소인돌린-2-일)에톡시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 4-(피롤리딘-1-일)부톡시, (4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, (1H-이미다졸-1-일)에톡시, (4-메틸피페라진-1-일)에톡시, (피페리딘-1-일)에톡시, (1-이소프로필이미다졸리딘-2,4-디온)-3-에톡시, (5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온)-3-에톡시, (이미다졸리딘-2,4-디온)-3-메틸, (2-아제판-1-일)에톡시, (2-아제티딘-1-일)에톡시, N-(아제티딘-3-일)아세트아미드-1-에톡시, (이소인돌린-1,3-디온)-2-에톡시, (5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시, (4-이소프로필피페라진-1-일)메틸, N-이소프로필-N-(피페리딘-4-메틸)아세트아미드-1-메틸, (4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-일)메틸, (피롤리딘-2,5-디온)에톡시 및 (1H-테트라졸-5-일)메틸로부터 선택되는, 화학식 III의 화합물, 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다.
하나의 양태에서, 화학식 III의 화합물은
4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페녹시)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복스아미드;
2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-(이소인돌린-2-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디클로로-2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-5,7-디메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(3-메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
3-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)-1-이소프로필이미다졸리딘-2,4-디온;
2-(3,5-디메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(4-(피롤리딘-1-일)부톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
3-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)-5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온;
3-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)벤질)이미다졸리딘-2,4-디온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-플루오로-5-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
5-클로로-2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-(아제판-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(1-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)아제티딘-3-일)아세트아미드;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디이소프로폭시퀴나졸린-4(3H)-온;
8-클로로-2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-(4-(6,8-디메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온;
2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디이소프로폭시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-(3,5-디메틸-4-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)벤질)피페리딘-4-일)-N-이소프로필아세트아미드;
2-(4-((4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-((1H-테트라졸-5-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온; 및
1-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)피롤리딘-2,5-디온 및 이들의 호변체, 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물로부터 선택된다.
화학식 IV 의 방법 및 화합물
특정 양태에서. 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 또는 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여함을 포함한다.
화학식 IV
Figure pat00048
상기 화학식 IV에서,
U는 C=O이고;
V는 질소이고;
Rb2 및 Rb6은 둘 다 수소이고;
Rb3 및 Rb5는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 수소로부터 선택되고;
Q2는 C1-C6 알킬 및 수소로부터 선택되고;
Q1 및 Q3은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된다.
일부 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는데 사용될 수 있는,
V가 질소이고;
Rb2 및 Rb6이 둘 다 수소이고;
Rb3 및 Rb5가 독립적으로 메틸 및 수소로부터 선택되고;
Q2가 수소, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 모르폴리노에틸, 모르폴리노메틸 및 (피롤리딘-1-일)에틸로부터 선택되고;
Q1 및 Q3이 독립적으로 수소, 벤질옥시에톡시, 메톡시, 메톡시에톡시, (피롤리딘-1-일)에톡시, 페녹시에톡시 및 이소프로폭시에톡시로부터 선택되는, 화학식 IV의 화합물에서 U는 C=O이다.
하나의 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은,
7-(2-(벤질옥시)에톡시)-5-메톡시-2-(피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-메톡시-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-메톡시-7-(2-페녹시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-메톡시-5-(2-페녹시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-(2-이소프로폭시에톡시)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,7-비스(2-이소프로폭시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
7-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(2-모르폴리노에틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(모르폴리노메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-2-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(2-이소프로폭시에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온; 및
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 선택되는 하나 이상의 화학식 IV의 화합물, 또는 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함한다.
본 발명의 또다른 국면은 화학식 IV의 화합물, 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
화학식 IV
Figure pat00049
상기 화학식 IV에서,
Q1은 질소 및 C-Ra1로부터 선택되고;
Q2는 질소 및 C-Ra2로부터 선택되고;
Q3은 질소 및 C-Ra3으로부터 선택되고;
V는 CH 및 질소로부터 선택되고;
U는 C=O 및 S=O로부터 선택되고;
Ra1, Ra2 및 Ra3은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 아미노, 아미드 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, Ra1 및 Ra2 및/또는 Ra2 및 Ra3은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Rb2 및 Rb6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고;
Rb3 및 Rb5는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 아미노로부터 선택되고, 여기서,
Rb2 및 Rb3 및/또는 Rb5 및 Rb6은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
단,
Rb1, Rb2 및 Rb3 중의 하나 이상은 수소이고;
Ra3이 알콕시이면, Ra1은 수소가 아니고;
Ra2가
Figure pat00050
이면, Rb3은 수소가 아니고;
Rb2, Rb5 및 Rb6이 수소이면, Rb3은 -CH2OH가 아니고;
Rb5 및 Rb6 중의 하나는 수소가 아니다.
기타 양태는
U가 C=O이고;
V가 질소이고;
Rb2 및 Rb6이 둘 다 수소이고;
Rb3 및 Rb5가 독립적으로 C1-C6 알킬 및 수소로부터 선택되고;
Q2가 C1-C6 알킬 및 수소로부터 선택되고;
Q1 및 Q3이 독립적으로 수소 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는, 화학식 IV의 화합물, 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다.
또다른 양태는
U가 C=O이고;
V가 질소이고;
Rb2 및 Rb6이 둘 다 수소이고;
Rb3 및 Rb5가 독립적으로 메틸 및 수소로부터 선택되고;
Q2가 수소, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 모르폴리노에틸, 모르폴리노메틸 및 (피롤리딘-1-일)에틸로부터 선택되고;
Q1 및 Q3이 독립적으로 수소, 벤질옥시에톡시, 메톡시, 메톡시에톡시, (피롤리딘-1-일)에톡시, 페녹시에톡시 및 이소프로폭시에톡시로부터 선택되는, 화학식 IV의 화합물, 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다.
하나의 양태에서, 화학식 IV의 화합물은
7-(2-(벤질옥시)에톡시)-5-메톡시-2-(피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-메톡시-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-메톡시-7-(2-페녹시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-메톡시-5-(2-페녹시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-(2-이소프로폭시에톡시)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,7-비스(2-이소프로폭시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;
7-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(2-모르폴리노에틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(모르폴리노메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-2-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(2-이소프로폭시에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온; 및
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온 및 이들의 호변체, 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물로부터 선택된다.
화학식 V의 방법 및 화합물
특정 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 V의 화합물 또는 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여함을 포함한다.
화학식 V
Figure pat00051
상기 화학식 V에서,
U는 C=O이고;
Ra2는 수소 및 아미노로부터 선택되고;
Ra1 및 Ra3은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
Q는 CH이고;
Rb3은 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
Rb2 및 Rb6은 둘 다 수소이고;
Y는 산소로부터 선택되고;
A는 C1-C4 알킬이고;
D는 부재하거나 존재할 수 있고, 존재할 경우, 하이드록시, 헤테로사이클 및 NR1R2로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은,
U가 C=O이고;
Ra2가 수소 및 아미노로부터 선택되고;
Ra1 및 Ra3이 독립적으로 수소 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
Q가 CH이고;
Rb3이 수소, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
Rb2 및 Rb6이 둘 다 수소이고;
Y가 산소로부터 선택되고;
A가 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
D가 부재하거나 존재할 수 있고, 존재할 경우, 하이드록시, 피롤리딘-1-일 및 NR1R2로부터 선택되고;
R1 및 R2가 독립적으로 수소 및 아세틸로부터 선택되는, 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 투여함을 포함한다.
하나의 양태에서, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1의 발현을 억제하거나 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키는 방법은,
2-(3,5-디메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3-(2-하이드록시에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3-(2-하이드록시에톡시)-5-메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(3-메톡시-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(2-(3-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-5-메톡시페녹시)에틸)아세트아미드;
2-(3,5-디메톡시페닐)-6-(피리딘-4-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온; 및
5,7-디메톡시-2-(3-메톡시페닐)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 선택되는 하나 이상의 화학식 V의 화합물, 또는 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함한다.
본 발명의 또다른 국면은 화학식 V의 화합물 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다.
화학식 V
Figure pat00052
상기 화학식 V에서,
Q는 CR6 및 질소로부터 선택되고;
U는 C=O 및 SO2로부터 선택되고;
Y는 산소, 질소, 황, NR6, CR6R7로부터 선택되고;
A는 C1-C4 알킬이고, 여기서, 상기 알킬 쇄는 Y, D, Rb3 및/또는 Rb5에 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
D는 부재하거나 존재할 수 있고, 존재할 경우, -OR1, -NR1R2로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 설폰아미드, 카복스아미드, 아실 및 니트릴로부터 선택되고, 여기서, R1 및 R2는 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록실 및 할로겐으로부터 선택되고;
Ra1, Ra2 및 Ra3은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 아미노, 아미드, 하이드록실 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, Ra1 및 Ra2 및/또는 Ra2 및 Ra3은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Rb2 및 Rb6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
Rb3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고, 여기서,
Rb2 및 Rb3 및/또는 Rb5 및 Rb6은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고,
단,
Ra1, Ra2 및 Ra3 중의 하나 이상은 수소가 아니고;
Ra1 및 Ra3이 둘 다 수소이고, Y가 질소이면, Ra2는 수소, -OAc 또는 -OMe가 아니고; 단, 추가로 상기 화학식 V의 화합물은 2-(3,5-디메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 2-(3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온은 아니다.
일부 양태는
U가 C=O이고;
Ra2가 수소 및 아미노로부터 선택되고;
Ra1 및 Ra3이 독립적으로 수소 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
Q가 CH이고;
Rb3이 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
Rb2 및 Rb6이 둘 다 수소이고;
Y가 산소로부터 선택되고;
A가 C1-C4 알킬이고;
D가 부재하거나 존재할 수 있고, 존재할 경우, 하이드록시, 헤테로사이클 및 NR1R2로부터 선택되고;
R1 및 R2가 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는, 화학식 V의 화합물, 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다.
일부 양태는
U가 C=O이고;
Ra2가 수소 및 아미노로부터 선택되고;
Ra1 및 Ra3이 독립적으로 수소 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
Q가 CH이고;
Rb3이 수소, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
Rb2 및 Rb6이 둘 다 수소이고;
Y가 산소로부터 선택되고;
A가 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
D가 부재하거나 존재할 수 있고, 존재할 경우, 하이드록시, 피롤리딘-1-일 및 NR1R2로부터 선택되고;
R1 및 R2가 독립적으로 수소 및 아세틸로부터 선택되는, 화학식 V의 화합물, 및 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다.
하나의 양태에서, 화학식 V의 화합물은
2-(3-(2-하이드록시에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3-(2-하이드록시에톡시)-5-메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디메톡시-2-(3-메톡시-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
N-(2-(3-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-5-메톡시페녹시)에틸)아세트아미드;
2-(3,5-디메톡시페닐)-6-(피리딘-4-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온; 및
5,7-디메톡시-2-(3-메톡시페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 및 이들의 호변체, 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물로부터 선택된다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 하나 이상의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 이들의 호변체, 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함한다. 이들 제형은 경구, 직장, 국소, 볼내 및 비경구(예: 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여 형태는 치료하고자 하는 상태의 정도 및 중증도 및 사용된 특정 화합물의 특성에 의존한다.
경구 투여에 적합한 제형은 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 본 발명의 화합물의 소정량을 각각 함유하는 별개 단위, 예를 들어, 캡슐, 카세제, 로렌지제, 또는 정제로 제시될 수 있다. 기술된 바와 같이, 이러한 제형은 활성 화합물로서하나 이상의 본 발명의 화합물 및 담체 또는 (하나 이상의 보조 성분을 구성할 수 있는) 부형제와 회합시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약학 방법으로 제조할 수 있다. 담체는 제형의 다른 성분과 혼화성이라는 점에서 허용가능해야 하고, 수용자에게 유해하지 않아야 한다. 담체는 고체 또는 액체, 또는 둘 다일 수 있고, 활성 화합물로서 본원에 기술된 하나 이상의 화합물과 약 0.05중량% 내지 약 95중량%의 하나 이상의 활성 화합물을 함유할 수 있는 단위-용량 제형, 예를 들면, 정제로 제형화될 수 있다. 다른 화합물을 포함하는 다른 약리학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다. 본 발명의 제형은 필수적으로 성분을 혼합하는 단계로 이루어지는 널리 공지된 임의의 의학 기술로 제조할 수 있다.
고체 조성물의 경우, 통상의 무독성 고체 담체는, 예를 들면, 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로즈, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 액체의 약리학적으로 투여가능한 조성물은, 예를 들어, 본원에 기재된 본 발명의 활성 화합물 하나 이상 및 부형제 중의 임의의 약제학적 보조제, 예를 들면, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등을, 예를 들면 용해시키거나 분산시켜 제조할 수 있고, 따라서 용액 또는 현탁액을 형성한다. 일반적으로, 적합한 제형은 본 발병의 하나 이상의 활성 화합물을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하게 그리고 밀접하게 혼합한 다음, 필요하다면, 생성물을 성형하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 정제는 본 발명의 하나 이상의 화합물의 분말 또는 과립을 압축 또는 성형하여 제조할 수 있고, 이는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 배합할 수 있다. 압축 정제는 압축에 의해 적합한 기계 내에서 본 발명의 화합물 하나 이상을 자유 유동 형태, 예를 들어, 분말 또는 과립으로 압축시켜 제조할 수 있고, 이는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성제/분산제(들)와 임의로 혼합될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계 내에서 성형함으로써 제조할 수 있고, 여기서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 분말화 형태는 불활성 액체 희석제로 습윤된다.
볼내(설하) 투여에 적합한 제형은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 향미 기제(flavored base), 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함하는 로렌지제, 및 하나 이상의 화합물을 불활성 기재, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함하는 향정을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 의도된 수용자의 혈액과 대략적으로 등장성인 하나 이상의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 이들의 호변체, 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물의 무균 수성 제제를 포함한다. 투여는 또한 피하, 근육내, 또는 피내 주사에 의해 수행할 수 있지만, 이러한 제제는 정맥내로 투여한다. 이러한 제제는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 물과 혼합하고, 수득된 용액을 무균성이 되도록 하고 혈액과 등장성이 되게 함으로써 편리하게 제조할 수 있다. 본 발명에 따라 주사가능한 조성물은 약 0.1 내지 약 5% w/w의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
직장 투여에 적합한 제형은 단위-용량 좌제로서 제시된다. 이들은 본 발명에 기술된 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합한 다음, 생성되는 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
피부에 국소 적용하기에 적합한 제형은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 취할 수 있다. 사용할 수 있는 담체 및 부형제는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 및 이들 2개 이상의 배합물을 포함한다. 활성 화합물(즉, 하나 이상의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물, 또는 이들의 호변체, 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물)은 일반적으로 조성물의 약 0.1% 내지 약 15% w/w, 예를 들면, 약 0.5 내지 약 2%의 농도로 존재한다.
활성 화합물이 투여되는 양은 치료하고자 하는 대상, 대상의 체중, 투여 방식 및 처방의의 판단에 의존할 수 있다. 예를 들면, 투약 일정은 약 1㎍ 내지 약 1000mg의 지각 용량에서 캡슐화된 화합물의 1일 또는 반일 투여를 포함할 수 있다. 또다른 양태에서, 캡슐화된 화합물의 용량의 매달 또는 매년 기준과 같은 간헐 투여를 이용할 수 있다. 캡슐화는 활동 부위로의 접근을 촉진시키고, 동시에 이론적으로 상승 효과를 생성하는 활성 성분의 투여를 허용한다. 표준 투약 용법에 따라, 전문의는 최적 용량을 용이하게 결정할 것이고, 이러한 용량을 달성하기 위해 투여를 용이하게 변경할 것이다.
본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료학적 유효량은 당해 화합물의 치료학적 효율에 의해 측정할 수 있다. 그러나, 용량은 환자의 요건, 치료하고자 하는 상태의 중증도, 및 사용된 화합물에 따라 변할 수 있다. 하나의 양태에서, 개시된 화합물의 치료학적 유효량은 최대 혈장 농도를 달성하기에 충분하다. 예를 들면, 동물 시험에 따라 측정된 예비 용량, 및 사람 투여용 용량의 확대는 당해 분야에 허용된 관행에 따라 수행한다.
독성 및 치료학적 효율은, 예를 들면, LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 유효한 용량)을 측정하기 위해 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 측정할 수 있다. 독성과 치료학적 효과 사이의 용량비는 치료학적 지수이고, 이는 비 LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료학적 지수를 나타내는 조성물이 바람직하다.
세포 배양 검정 또는 동물 연구로부터 수득된 데이타는 사람에게 사용하기 위한 범위의 용량을 제형화하는데 사용할 수 있다. 하나의 동물 모델에서 달성된 치료학적으로 효과적인 용량은 당해 분야에 공지된 전환 인자를 사용하여 사람을 포함하는 또다른 동물에 사용하기 위해 전환시킬 수 있다[참조: 문헌(Freireich et al., Cancer Chemother. Report 50(4): 219-244 (1966)) 및 등등한 표면적 용량 인자에 대한 표 1].
Figure pat00053
이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 독성이 적은 또는 거의 독성이 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 용량은 사용된 용량형 및 사용된 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 치료학적 유효량은 대상의 나이, 상태 및 성별 뿐만 아니라, 대상의 의학 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 용량은 주치의가 결정하고, 필요에 따라, 조정하여 치료의 관찰되는 효과에 적합하게 할 수 있다.
하나의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물, 또는 이들의 호변체, 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 또다른 치료제와 병용하여 투여된다. 다른 치료제는 본 발명의 화합물 단독 투여에 비해 상가적 값 또는 상승적 값을 제공할 수 있다. 치료제는, 예를 들면, 스타틴; PPAR 효능제, 예를 들면, 티아졸리딘디온 또는 피브레이트; 니아신, RVX, FXR 또는 LXR 효능제; 담즙산 재흡수 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 콜레스테롤 합성 억제제; 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질(CETP), 이온 교환 수지; 항산화제; 아실CoA 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제의 억제제(ACAT 억제제); 티로포스틴; 설포닐우레아계 약물; 비구아나이드; 알파-글루코시다제 억제제; 아포지단백질 E 조절제; HMG-CoA 리덕타제 억제제, 마이크로솜 트리글리세라이드 전이 단백질; LDL-저하 약물; HDL-상승 약물; HDL 향상제; 아포지단백질 A-IV 및/또는 아포지단백질 유전자의 조절제; 또는 임의의 심혈관 약물일 수 있다.
또다른 양태에서, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 이들의 호변체, 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 하나 이상의 소염제와 병용하여 투여된다. 소염제는 면역억제제, TNF 억제제, 코르티코스테로이드, 비-스테로이드성 소염제(NSAID), 질환 조절 항-류마티스 약물(DMARDS) 등을 포함할 수 있다. 예시적인 소염제는, 예를 들어, 프레드니손; 메틸프레니솔론(Medrol®), 트리암시놀론, 메토트렉세이트(Rheumatrex®, Trexall®), 하이드록시클로로퀸(Plaquenil®), 설파살진(Azulfidine®), 레플루노미드(Arava®), 에타네르셉트(Enbrel®), 인플릭시마브(Remicade®), 아달리무마브(Humira®), 리툭시마브(Rituxan®), 아바타셉트(Orencia®), 인터류킨-1, 아나킨라(KineretTM), 이부프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 나프록센, 아스피린, 아세토미노펜, 인도메타신, 설린닥, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄, 케토롤락, 에토돌락, 메펜암산, 메클로펜암산, 플루펜암산, 톨펜암산, 디클로페낙, 옥사프로진, 아파존, 니메설리드, 나부메톤, 테니답, 에타네르셉트, 톨메틴, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진 또는 설파살라진을 포함한다.
치료학적 방법
하나의 양태에서, 염증성 마커의 변경된 발현, 예를 들어, IL-6 및/또는 VCAM-1 증식을 특징으로 하는, 심혈관 및 염증성 질환 및 관련 질환 상태의 치료 또는 예방 방법은 대상(예: 포유동물, 예를 들어, 사람)에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물, 또는 이들의 호변체, 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여함을 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로서 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 염증성 질환 및 관련 질환 상태는 IL-6 및/또는 VCAM-1 증식의 억제가 바람직한 것들이다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 심혈관 및 염증성 질환 및 관련 질환 상태, 예를 들어, 아테롬성동맥경화증, 천식, 관절염, 암, 다발성 경화증, 건선 및 염증성 장 질환 및 자가면역 질환(들)에 대한 예방 수단으로서 대상, 예를 들어, 사람에게 본 발명의 화합물 하나 이상을 투여함을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물 하나 이상을 심혈관 및 염증성 질환 및 관련 질환 상태, 예를 들어, 가족성 고콜레스테롤혈증, 가족성 복합 고지혈증, 아테롬성동맥경화증, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 관절염, 암, 다발성 경화증 또는 알츠하이머병에 대한 유전 소인을 갖는 대상, 예를 들어, 사람에게 예방 수단으로서 투여한다.
또다른 양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 심혈관 질환 또는 염증성 장애를 포함하는 질환에 대한 비유전 소인을 갖는 대상, 예를 들어, 사람에게 예방 수단으로서 투여한다. 이러한 비유전 소인의 예로는 심장 바이패스 수술 및 PTCA(재협착을 유도할 수 있음), 아테롬성동맥경화증의 가속화 형태, 여성의 당뇨병(다낭성 난소 질환을 유발할 수 있음) 및 심혈관 질환(발기부전을 유도할 수 있음)을 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 상기 질환 또는 장애를 예방하는 동시에 다른 질환을 치료(예: 다낭성 난소 질환을 예방하면서 당뇨병을 치료; 발기부전을 예방하면서 심혈관 질환 치료)하기 위해 사용할 수 있다.
혈관성형술 및 심장절개수술, 예를 들어, 관상동맥 바이패스 수술이 심혈관 질환, 예를 들어, 아테롬성동맥경화증을 치료하는데 필요할 수 있다. 이러한 수술 절차는 침습적 수술 장치 및/또는 이식물을 사용하는 것을 포함하고, 재협착 및 혈전증의 높은 위험과 관련된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 심혈관 질환의 치료에 사용된 침습 절차와 관련된 재협착 및 혈전증의 위험을 감소시키기 위해 수술 장치(예: 카테터) 및 이식물(예: 스텐트) 상에 피복물로서 사용할 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나의 질환 또는 장애를 예방하는 동시에 또다른 질환 또는 장애를 치료(예: 다낭성 난소 질환을 예방하면서 당뇨병을 치료; 발기부전을 예방하면서 심혈관 질환을 치료)하기 위해 사용할 수 있다.
실시예
본 발명은 다음 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시되고, 여기서, 다음 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다. 약어가 정의되지 않으면, 이는 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
AcOH = 아세트산
BINAP = 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
Boc = N-3급-부톡시카보닐
TBDMS = 3급-부틸디메틸실릴
dba = 디벤질리덴 아세톤
DCM = 디클로로메탄
DMAP = 디메틸아미노피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
EDCI = 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드
EtOH = 에탄올
EtOAc = 에틸 아세테이트
IBX = 1,2-벤지오덱솔-3(1H)-온-1-하이드록시-1-옥사이드
MeOH = 메탄올
HOBt = N-하이드록시벤조트리아졸
THF = 테트라하이드로푸란
TEA = 트리에틸아민
p-TSA = p-톨루엔설폰산
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드
DMA = N,N-디메틸아세트아미드
DIBAL-H = 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
TPAP = 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트
NMO = N-메틸모르폴린 N-옥사이드
DDQ = 2,3-디시아노-5,6-디클로로-파라벤조퀴논
DME = 1,2-디메톡시에탄
TFA = 트리플루오로아세트산
DPPF = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
Pd(OAc)2 = 팔라듐(II) 아세테이트
Pd(PPh3)4 = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
실시예 1. 2-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(2)의 제조
Figure pat00054
DMF(8ml) 중의 5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(1)(0.68mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.68mmol) 및 2-브로모에탄올(0.68mmol)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 화합물 2를 수득하였다. 물질을 CH2Cl2 중의 50% 내지 100%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 H2O 중의 10% 내지 90% CH3CN으로 용출시키면서 역상 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 표제 화합물(0.025g, 9%)을 수득하였다.
Figure pat00055
실시예 2. 2-(4-(4-부틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(7)의 제조
Figure pat00056
DMF(8ml) 중의 1-(N-부틸)-피페라진(3)(7.03mmol)의 용액에 4-플루오로벤즈알데히드(4)(8.43mmol) 및 탄산칼륨(8.43mmol)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 5시간 동안 120℃로 가열하고, 물로 희석시켰다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-부틸피페라진-1-일)벤즈알데히드(5)를 수득하였다.
DMA(10ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(6)(1.19mmol)의 용액에 4-(4-부틸피페라진-1-일)벤즈알데히드(5)(1.09mmol), NaHSO3(1.30mmol) 및 p-TsOH(0.10mmol)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 4시간 동안 155℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 용액을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 물질을 CH2Cl2 중의 10% 내지 50%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7(0.06g, 13%)을 수득하였다.
Figure pat00057
실시예 3. 2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(13)의 제조
Figure pat00058
DMF(50ml) 중의 2-(4-브로모페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(8)(3.23mmol), K2CO3(9.69mmol), PdCl2(dppf)(0.32mmol) 및 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(9)(3.23mmol)의 용액을 밤새 110℃로 가열하였다. 생성되는 용액을 진공하에 농축시키고, 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(10)를 수득하였다.
EtOH(10ml) 및 HOAc(5ml) 중의 3급-부틸 4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(10)(0.34mmol)의 용액을 질소로 퍼징시키고, 10% Pd/C(0.016g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 1기압하에 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 셀라이트를 통해 MeOH 세척하면서 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(11)를 수득하였다.
1,4-디옥산(2ml) 중의 3급-부틸 4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(11)(0.45mmol)의 용액에 1,4-디옥산(1ml) 중의 4M HCl을 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성되는 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5,7-디메톡시-2-(4-(피페리딘-4-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(12)을 수득하였다.
CH2Cl2(10ml) 중의 5,7-디메톡시-2-(4-(피페리딘-4-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(0.16mmol)의 용액에 Et3N(0.32mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.17mmol)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 0℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, NaHCO3로 염기성화하고, CH2Cl2로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 물질을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 13(0.020g, 30%)을 수득하였다.
Figure pat00059
실시예 4. 2-(4-(3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(15)의 제조
Figure pat00060
에탄올(30ml) 중의 2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(14)(0.21mmol)의 현탁액을 PtO2(0.050g)에 이어, 사이클로프로판카브알데히드(0.100ml)로 처리하였다. 반응물을 수소 1기압하에 24시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 에탄올로 세척하면서 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15를 수득하였다.
실시예 5. 2-(4-(2-(1-아세틸아제티딘-3-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(19)의 제조
Figure pat00061
에탄올(20ml) 중의 N-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-아세트아미드(16)(3.57mmol)의 용액에 탄소상 수산화팔라듐(20wt%, 0.20g) 및 진한 HCl(0.6ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50psi에서 40℃에서 2시간 동안 수소화한 다음, 여과하고, 메탄올(50ml)로 세척하였다. 여액을 수집하고, 용매를 증발시켜 N-아제티딘-3-일-아세트아미드(17)를 수득하였다.
무수 DMF(10ml) 중의 N-아제티딘-3-일-아세트아미드(17)(1.99mmol) 및 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(18)(1.00mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(3ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 3일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물(50ml)을 첨가하고, 침전된 고체를 여과 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x100ml)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 심플리플래시(Simpliflash) 시스템(용출액으로서 메탄올 및 CH2Cl2 중의 0-5% 7N 암모니아)으로 정제시켜 표제 화합물 19를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 6. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(2-이소프로폭시에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(23)의 제조
Figure pat00062
무수 DMF(10ml) 중의 2-이소프로폭시 에탄올(21)(57.0mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 28.54mmol)을 소량씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(20)(2.85mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(3x200ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 조 생성물(22)을 백색 고체로서 수득하였다.
2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-7-플루오로-5-(2-이소프로폭시-에톡시)-3H-퀴나졸린-4-온(22)(960mg, 2.58mmol)을 무수 DMF(10ml)에 흡수시켰다. 나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 25% 용액, 12.9mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 60℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 NH4Cl 용액으로 급냉시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(3x200ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 화합물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 23을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 7. 2-(4-((3R,5S)-4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pat00063
무수 DMF(15ml) 중의 4-플루오로-벤즈알데히드(3.0g, 0.024mol) 및 1-(2,6-디메틸-피페라진-1-일)-에타논(3.0g, 0.019mol)의 용액에 탄산칼륨(6.6g, 0.048mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 32시간 동안 130℃로 가열하였다. DMF를 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 2:1 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 용출시킴)로 정제하여 4-(4-아세틸-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-벤즈알데히드를 담황색 고체(2.31g, 46.2%)로서 수득하였다.
N,N-디메틸아세트아미드(5.0ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시-니코틴아미드(0.25g, 1.26mmol), 4-(4-아세틸-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-벤즈알데히드(0.43g, 1.64mmol), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.53mg, 2.77mmol) 및 중아황산나트륨(0.45g, 2.52mmol)의 혼합물을 N2 하에 135℃에서 16시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 물(40ml)을 잔사에 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 물로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조악한 고체를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 디클로로메탄 중의 2.5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 90mg(16.3%). MP 279-279.8℃.
Figure pat00064
실시예 8. 2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디메톡시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pat00065
N,N-디메틸아세트아미드(8.0ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시-니코틴아미드(0.60g, 3.0mmol), 4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-벤즈알데히드(0.81g, 3.9mmol), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(1.25g, 6.6mmol) 및 중아황산나트륨(1.06g, 6.0mmol)의 혼합물을 N2 하에 135℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 물(40ml)을 잔사에 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 물로 세정한 후, 통풍 건조시켰다. 조악한 고체를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 디클로로메탄 중의 4% 메탄올로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.29g(25.2%). MP 284-286℃.
Figure pat00066
실시예 9. 2-(4-((3R,5S)-4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00067
N,N-디메틸 아세트아미드(20ml) 중의 2-아미노-4,6-디플루오로-벤즈아미드(0.66g, 3.84mmol) 및 4-(4-아세틸-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-벤즈알데히드(1.00g, 3.84mmol)의 교반된 용액에 아황산수소나트륨(58.5wt%, 1.04g, 5.76mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.88g, 4.61mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과 제거하여 2-[4-(4-아세틸-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
DMF(10ml) 중의 2-[4-(4-아세틸-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(0.66g, 1.60mmol)의 용액에 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 용액(25wt%, 3.5ml, 16.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산으로 pH 약 4-5로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 디클로로메탄 중의 2% 메탄올 용액)로 추가로 정제하여 2-[4-(4-아세틸-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐]-7-플루오로-5-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 담황색 고체로서 수득하였다.
디메틸 설폭사이드(4ml) 중의 2-메톡시-에탄올(1.00g, 13.4mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 0.50g, 12.5mmol)을 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 2-[4-(4-아세틸-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐]-7-플루오로-5-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.57g, 1.34mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아세트산으로 pH 약 4-5로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과하여 조 생성물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 디클로로메탄 중의 2% 메탄올로 용출시킴)로 정제하였다. 생성되는 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.140g(23.2%). MP 225-227℃.
Figure pat00068
실시예 10. 2-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00069
DMF(2.44ml) 중의 4-플루오로벤즈알데히드(0.242g, 1.95mmol), 1-이소프로필피페라진(0.335ml, 2.34mmol) 및 K2CO3(0.323g, 2.34mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(200ml)로 희석시키고, 10% 수성 LiCl(3x75ml) 및 염수(75ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 휘발물을 진공하에 제거하여 4-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤즈알데히드(0.504g)를 오렌지색 고체로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
DMA(3.40ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(0.100g, 0.510mmol), 상기로부터의 알데히드(0.118g, 0.510mmol), NaHSO3(94%, 0.0565g, 0.510mmol) 및 p-TsOHㆍH2O(0.0097g, 0.051mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(250ml)로 희석시키고, 10% 수성 LiCl(3x75ml) 및 염수(75ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔(12g, CH2Cl2/MeOH) 상에서 정제하고, 생성물을 MeCN/H2O으로부터 동결 건조시켜 표제 화합물(0.0632g, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00070
실시예 11. 2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00071
실시예 10에 대해 기술된 절차에 따라, 4-(4-아세틸피페라진-1-일)벤즈알데히드를 1-아세틸피페라진으로부터 제조하고, 오렌지색 오일로서 67% 수율로 분리하였다. 실시예 10에 대해 기술된 절차에 따라, 표제 화합물을 4-(4-아세틸피페라진-1-일)벤즈알데히드로부터 제조하고 5시간 동안 환류시켰다. 표제 화합물을 20% 수율로 황색 고체로서 분리하였다.
Figure pat00072
실시예 12. 5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00073
DMA(30ml) 중의 4-(4-아세틸피페라진-1-일)벤즈알데히드(1.34g, 5.77mmol) 및 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(1.03g, 5.24mmol)의 혼합물을 p-TsOH(0.100g, 0.524mmol) 및 NaHSO3(0.578g, 5.55mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 155℃에서 6시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물(400ml)로 희석시키고, 여과하여 갈색 고체를 수득하였다. 여액을 EtOAc(3x100ml)로 추출하고, 농축시키고 필터 케이크로부터의 갈색 고체와 합하였다. 합한 고체를 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온을 황색 고체(1.9g, 90%)로서 수득하였다.
2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(1.93g, 4.7mmol) 및 2M HCl(200ml)의 혼합물을 9시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N NaOH로 pH 8로 염기성화하고, CH2Cl2(3x300ml)로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 92:7:1 내지 6:3:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.13g, 66%)을 수득하였다.
Figure pat00074
실시예 13. N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)아세트아미드의 제조
Figure pat00075
DMSO(20ml) 중의 에틸 4-플루오로벤조에이트(16.5g, 98.1mmol) 및 피페리딘-4-올(10.0g, 98.8mmol)의 용액을 질소하에 48시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(400ml)에 붓고, 고체를 여과 제거하고, 물에 이어 헥산으로 세척하여 에틸 4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)벤조에이트(20.0g, 82%)를 수득하였다.
CH2Cl2(200ml) 중의 에틸 4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)벤조에이트(8.0g, 32.1mmol)의 용액에 질소 하에 Et3N(23ml, 165mmol)에 이어, MsCl(5.6g, 48.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 물(300ml)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 에틸 4-(4-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-일)벤조에이트를 황갈색 고체(10.5g, 100%)로서 수득하였다.
DMF(50ml) 중의 에틸 4-(4-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-일)벤조에이트(10.5g, 32.1mmol)의 용액에 나트륨 아지드(4.17g, 64.2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 염수(300ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(400ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수(2x300ml)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 에틸 4-(4-아지도피페리딘-1-일)벤조에이트를 황색 고체(7.62g, 87%)로서 수득하였다.
디옥산(190ml) 중의 에틸 4-(4-아지도피페리딘-1-일)벤조에이트(7.62g, 27.8mmol)의 용액에 아세트산(27ml) 및 물(54ml)을 첨가하였다. 이어서, 10% Pd/C(0.750g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 1기압하에 5시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 0.5M HCl(500ml)을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트(2x300ml)로 세척하고, 수성 상을 수산화암모늄으로 pH 12로 염기성화하였다. 수성 상을 염화나트륨으로 포화시키고, CH2Cl2(2x300ml)로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시켜 여과하고, 농축시켜 에틸 4-(4-아미노피페리딘-1-일)벤조에이트를 수득하였다.
CH2Cl2(200ml) 중의 에틸 4-(4-아미노피페리딘-1-일)벤조에이트(1.65g, 6.65mmol)의 용액에 Et3N(1.35g, 13.3mmol)에 이어, 아세틸 클로라이드(0.573g, 7.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 염수(300ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 4-(4-아세트아미도피페리딘-1-일)벤조에이트를 백색 고체(1.9g, 100%)로서 수득하였다.
-78℃에서 질소하에 CH2Cl2(10ml) 중의 에틸 4-(4-아세트아미도피페리딘-1-일)벤조에이트(0.123g, 0.42mmol)의 용액을 시린지를 통해 DIBAL-H(헥산 중의 1.0M, 0.950ml, 0.95mmol)로 적가 처리하였다. 20분 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고, 10% 로첼 염으로 급냉시켰다. 10분 동안 교반 후, CH2Cl2(50ml)를 첨가하고, 15분 동안 추가로 계속 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시키고, 100% 에틸 아세테이트 내지 10% MeOH/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-(4-(하이드록시메틸)페닐)피페리딘-4-일)아세트아미드를 백색 고체(0.025g, 24%)로서 수득하였다.
CH2Cl2 중의 N-(1-(4-(하이드록시메틸)페닐)피페리딘-4-일)아세트아미드(0.380g, 1.53mmol), TPAP(0.026g, 0.08mmol), NMO(0.268g, 2.30mmol) 및 분자체(3Å, 0.300g)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 100% 에틸 아세테이트 내지 10% MeOH/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-(4-포르밀페닐)피페리딘-4-일)아세트아미드를 백색 고체(0.280g, 74%)로서 수득하였다.
DMA 중의 N-(1-(4-포르밀페닐)피페리딘-4-일)아세트아미드(0.280g, 1.14mmol), 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(0.224g, 1.14mmol), p-TsOH(0.022g, 0.114mmol) 및 NaHSO3(0.125g, 1.21mmol)의 혼합물을 155℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(100ml)로 희석시키고, 포화된 NaHCO3으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(3x150ml)로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 1:1 CH2Cl2/(92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH) 내지 100% 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 0.1% TFA를 갖는 H2O 중의 10% 내지 90% CH3CN으로 용출시키면서 역상 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.140g, 29%)로서 수득하였다:
Figure pat00076
실시예 14. N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄설폰아미드의 제조
Figure pat00077
CH2Cl2(10ml) 중의 2-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(0.105g, 0.28mmol), 메탄설포닐클로라이드(0.035g, 0.30mmol) 및 Et3N(0.057g, 0.56mmol)의 혼합물을 실온에서 질소하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, THF(5ml)에 재용해시키고, 2M NaOH(5ml)를 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 1M HCl을 사용하여 pH 8로 조정하고, 혼합물을 CH2Cl2(3x150ml)로 추출하였다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 1:1 CH2Cl2/(92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH) 내지 100% 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 0.1% TFA를 갖는 H2O 중의 10% 내지 90% CH3CN으로 용출시키면서 역상 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.075g, 58%)로서 수득하였다.
Figure pat00078
실시예 15. 3-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)-1,1-디메틸우레아의 제조
Figure pat00079
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)아세트아미드(0.250g, 0.59mmol) 및 2M HCl(20ml)의 혼합물을 24시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 2M NaOH를 사용하여 pH 8로 염기성화하고, CH2Cl2(3x150ml)로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온을 황색 고체(0.215g, 96%)로서 수득하였다.
THF(10ml) 중의 2-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(0.105g, 0.28mmol), 디메틸카밤산 클로라이드(0.032g, 0.30mmol) 및 Et3N(0.085g, 0.84 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 24시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 2M NaOH(20ml)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 8로 조정하고, CH2Cl2(3x100ml)로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 CHCl3/MeOH에 용해시키고 농축시킨 다음, CH3CN을 첨가하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.065g, 51%)로서 수득하였다:
Figure pat00080
실시예 16. 2-(4-(4-헥사노일피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00081
CH2Cl2(10ml) 중의 5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(0.120g, 0.32mmol)의 용액에 Et3N(0.06ml, 0.48mmol) 및 헥사노일 클로라이드(0.03ml, 0.28mmol)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 물질을 2% 내지 10%의 MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.050g, 38%)을 수득하였다.
Figure pat00082
실시예 17. 2-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00083
CH2Cl2(10ml) 중의 5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(0.150g, 0.40mmol)의 용액에 Et3N(0.08ml, 0.60mmol) 및 이소부티릴 클로라이드(0.03ml, 0.36mmol)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 2% 내지 10%의 MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 고체를 0% 내지 5%의 MeOH/EtOAc로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물(0.080g, 50%)을 수득하였다:
Figure pat00084
실시예 18. 2-(4-(4-벤조일피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00085
CH2Cl2(10ml) 중의 5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(0.150g, 0.40mmol)의 용액에 Et3N(0.08ml, 0.60mmol) 및 벤조일 클로라이드(0.04ml, 0.36mmol)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시켰다. 물질을 0% 내지 10%의 MeOH/EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.110g, 64%)을 수득하였다.
Figure pat00086
실시예 19. 2-(4-(4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00087
CH2Cl2(10ml) 중의 5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(0.150g, 0.40mmol)의 용액에 Et3N(0.08ml, 0.60mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드(0.04ml, 0.36mmol)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 0% 내지 10%의 MeOH/EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.080g, 45%)을 수득하였다.
Figure pat00088
실시예 20. N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)벤즈아미드의 제조
Figure pat00089
질소하에 CH2Cl2 중의 에틸 4-(4-아미노피페리딘-1-일)벤조에이트(3.0g, 12.1mmol)의 용액에 Et3N(2.45g, 24.2mmol)에 이어, 벤조일 클로라이드(1.70g, 12.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 염수(200ml)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성되는 고체를 헥산으로 연마하여 에틸 4-(4-벤즈아미도피페리딘-1-일)벤조에이트를 황색 고체(4.2g, 100%)로서 수득하였다.
THF(400ml) 중의 에틸 4-(4-벤즈아미도피페리딘-1-일)벤조에이트(4.2g, 11.9mmol)의 용액을 질소하에 0℃로 냉각시키고, DIBAL-H(THF 중의 1.0M, 47ml, 47mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 로첼 염(10% 수성)으로 급냉시키고, 농축시켜 THF를 제거하고, 염수(300ml)를 첨가하고, 유기 상을 CH2Cl2(3x200ml)로 추출하고, 무수 MgSO4로 여과하고, 농축시켜 N-(1-(4-(하이드록시메틸)페닐)피페리딘-4-일)벤즈아미드를 황색 고체로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
CH2Cl2(250ml) 중의 N-(1-(4-(하이드록시메틸)페닐)피페리딘-4-일)벤즈아미드(1.1g, 3.5mmol)의 용액에 TPAP(0.123g, 0.35mmol) 및 NMO(0.623g, 5.3mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 30% 에틸 아세테이트/헥산 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-(4-포르밀페닐)피페리딘-4-일)벤즈아미드를 백색 고체(0.350g, 32%)로서 수득하였다.
DMA(10ml) 중의 N-(1-(4-포르밀페닐)피페리딘-4-일)벤즈아미드(0.350g, 1.10mmol), NaHSO3(0.180g, 1.70mmol) 및 p-TsOH(0.022g, 0.11mmol) 및 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(0.223g, 1.10mmol)의 혼합물을 150℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 EtOAc에 흡수시키고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성되는 고체를 CH2Cl2 중의 10% 내지 50% CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.050g, 10%)을 수득하였다:
Figure pat00090
실시예 21. 5,7-디메톡시-2-(4-(4-피콜리노일피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00091
THF(20ml) 중의 피콜린산(0.066g, 0.54mmol)의 용액에 HOBt(0.079g, 0.59mmol), EDCl(0.113g, 0.59mmol), Et3N(0.08ml, 0.59mmol) 및 5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(0.200g, 0.54mmol)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 생성되는 고체를 CH2Cl2 중의 50% 내지 100%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.160g, 62%)로서 수득하였다:
Figure pat00092
실시예 22. 5,7-디메톡시-2-(4-(4-니코티노일피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00093
THF(20ml) 중의 니코틴산(0.066g, 0.54mmol)의 용액에 HOBt(0.079g, 0.59mmol), EDCl(0.113g, 0.59mmol), Et3N(0.08ml, 0.59mmol) 및 5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(0.200g, 0.54mmol)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 생성되는 고체를 CH2Cl2 중의 10% 내지 60%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.050g, 19%)을 수득하였다:
Figure pat00094
실시예 23. 2-(4-(4-이소니코티노일피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00095
THF(20ml) 중의 이소니코틴산(0.083g, 0.68mmol)의 용액에 HOBt(0.099g, 0.74mmol), EDCl(0.141g, 0.74mmol), Et3N(0.10ml, 0.74mmol) 및 5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(0.250g, 0.68mmol)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 생성되는 물질을 CH2Cl2 중의 10% 내지 60%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.110g, 34%)을 수득하였다.
Figure pat00096
실시예 24. 5,7-디메톡시-2-(4-(4-(티오펜-2-카보닐)피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00097
THF(20ml) 중의 2-티오펜카복실산(0.087g, 0.68mmol)의 용액에 HOBt(0.099g, 0.74mmol), EDCl(0.141g, 0.74mmol), Et3N(0.10ml, 0.74mmol) 및 5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(0.250g, 0.68mmol)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시켰다. 물질을 CH2Cl2 중의 0% 내지 50%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.100g, 30%)을 수득하였다.
Figure pat00098
실시예 25. 2-(4-(4-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00099
CH2Cl2(50ml) 중의 5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(0.150g, 0.41mmol) 및 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드(0.073g, 0.41mmol)의 혼합물에 Et3N(0.086ml, 0.62mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 농축시키고, 70% CH2Cl2/(92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH) 내지 100%(92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.159g, 76%)로서 수득하였다.
Figure pat00100
실시예 26. 5,7-디메톡시-2-(4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00101
THF(10ml) 중의 5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(0.200g, 0.54mmol)의 용액에 EDCl(0.105g, 0.54mmol), HOBt(0.074g, 0.54mmol), Et3N(0.08ml, 0.54mmol) 및 트리플루오로프로피온산(0.070g, 0.54mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. CH2Cl2 중의 20% 내지 100%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.135g, 52%)을 수득하였다.
Figure pat00102
실시예 27. 2-(4-(4-(2,5-디클로로티오펜-3-카보닐)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00103
CH2Cl2 중의 5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(0.150g, 0.41mmol) 및 2,5-디클로로티오펜-3-카보닐 클로라이드(0.088g, 0.41mmol)의 혼합물에 Et3N(0.086ml, 0.62mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 질소하에 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 70% CH2Cl2/(92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH) 내지 100%(92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH)로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(0.177g, 79%)로서 수득하였다.
Figure pat00104
실시예 28. 2-(4-(4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00105
CH2Cl2(10ml) 중의 5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(0.150g, 0.40mmol)의 용액에 Et3N(0.08ml, 0.60mmol) 및 사이클로프로판 카보닐 클로라이드(0.03ml, 0.36mmol)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 물질을 CH2Cl2 중의 0% 내지 50%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.100g, 63%)을 수득하였다.
Figure pat00106
실시예 29. 2-(4-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00107
DMF(5ml) 중의 5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(0.200g, 0.55mmol)의 용액에 4-플루오로벤질 브로마이드(0.07ml, 0.55mmol) 및 K2CO3(0.15g, 1.10mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O로 희석시키고, 고체를 여과 제거하여 표제 화합물(0.17g, 65%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00108
실시예 30. 2-(4-(4-벤질피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00109
상기 실시예 29에 기술된 방법에 따라, 표제 화합물을 벤질 브로마이드로부터 45% 수율로 제조하였다.
Figure pat00110
실시예 31. 2-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00111
DMA(60ml) 중의 2-아미노벤즈아미드(1.0g, 7.35mmol) 및 4-(4-아세틸피페라진-1-일)벤즈알데히드(1.71g, 7.35mmol)의 혼합물에 p-TsOH(0.140g, 0.73mmol) 및 NaHSO3(0.841g, 8.1mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 21시간 동안 가열하고, 1/2 용적으로 농축시키고, 물(300ml)로 희석시키고, CH2Cl2(2x200ml)로 추출하고, 염수(200ml)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 100% CH2Cl2 내지 100%(92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH)로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온을 황색 고체(2.27g, 89%)로서 수득하였다.
2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(2.27g, 6.5mmol) 및 2N HCl(100ml)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N NaOH로 pH 8로 염기성화하고, CH2Cl2(3x150ml)로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온을 담황색 고체(1.8g, 90%)로서 수득하였다.
THF(50ml) 중의 2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(0.325g, 1.06mmol)의 혼합물에 휘니그 염기(0.192g, 1.48mmol)에 이어, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(0.295g, 1.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류 가열하고, 농축시키고, 100% CH2Cl2 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(0.385g, 94%)로서 수득하였다.
Figure pat00112
실시예 32. 2-(4-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00113
DMF(10ml) 중의 4-플루오로벤즈알데히드(1.56g, 12.6mmol), 1-(1,4-디아제판-1-일)에타논(1.5g, 10.5mmol) 및 K2CO3(1.74g, 12.6mmol)의 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 염기로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 50% 에틸 아세테이트/헥산 내지 100% 에틸 아세테이트 내지 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)벤즈알데히드(1.8g, 70%)를 수득하였다.
DMA(20ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(0.377g, 1.92mmol) 및 4-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)벤즈알데히드(0.520g, 2.11mmol)의 혼합물에 NaHSO3(0.240g, 2.3mmol)에 이어, p-TsOH(0.037g, 0.192mmol)를 첨가하고, 반응물을 150℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(150ml)로 희석시키고, 염수(2x150ml)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 1:1 CH2Cl2/92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH 내지 100% 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.333g, 41%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00114
실시예 33. 2-(4-(1,4-디아제판-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00115
2-(4-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(0.135g, 0.32mmol) 및 2N HCl(10ml)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH 8로 염기성화하고, CH2Cl2(8x125ml)로 추출하였다. 잔사를 1:1 CH2Cl2/92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH 내지 100% 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.040g, 33%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00116
실시예 34. 5,7-디메톡시-2-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00117
DMF(20ml) 중의 2-(4-(1,4-디아제판-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(0.150g, 0.39mmol)의 용액에 CH3I(0.067g, 0.47mmol) 및 휘니그 염기(0.138ml, 0.79mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(150ml)로 희석하고, 염수(2x100ml)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 1:1 CH2Cl2/92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH 내지 100% 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.035g, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00118
실시예 35. N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)-N-에틸아세트아미드의 제조
Figure pat00119
DMF(10ml) 중의 4-아세트아미도피페리딘(2.5g, 17.5mmol)의 용액에 4-플루오로벤즈알데히드(2.2g, 17.5mmol) 및 K2CO3(2.9g, 21.2mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 4시간 동안 가열하고, H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 N-(1-(4-포르밀페닐)피페리딘-4-일)아세트아미드(3.1g, 92%)를 수득하였다.
NaH의 오일 중의 60% 현탁액(0.113g, 2.8mmol)을 DMF(10ml) 중의 N-(1-(4-포르밀페닐)피페리딘-4-일)아세트아미드(0.700g, 2.8mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 35분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 EtI(0.23ml, 2.8mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 2시간 동안 가온시키고, H2O로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 0% 내지 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-에틸-N-(1-(4-포르밀페닐)피페리딘-4-일)아세트아미드(0.490g, 64%)를 수득하였다.
N-에틸-N-(1-(4-포르밀페닐)피페리딘-4-일)아세트아미드(0.385g, 1.40mmol), NaHSO3(0.162g, 1.50mmol) 및 p-TsOH(0.024g, 0.12mmol)의 혼합물을 DMA(10ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(0.250g, 1.20mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 냉각시켰다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 2% 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.300g, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00120
실시예 36. 2-(4-((3R,5S)-4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00121
DMF(10ml) 중의 4-플루오로벤즈알데히드(2.0g, 16.1mmol), 2,6-디메틸피페라진(2.2g, 19.3mmol) 및 K2CO3(2.7g, 19.3mmol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 3% 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드(2.0g, 57%)를 수득하였다.
CH2Cl2(15ml) 중의 4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드(1.0g, 4.6mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, Et3N(0.64ml, 4.6mmol)에 이어 아세틸 클로라이드(0.33ml, 4.6mmol)로 처리하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 0% 내지 50% EtOAc/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드(1.0g, 83%)를 수득하였다.
4-(4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드(0.580g, 2.20mmol), NaHSO3(0.260g, 2.40mmol) 및 p-TsOH(0.039g, 0.20mmol)의 혼합물을 DMA(15ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(0.400g, 2.20mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 냉각시켰다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 2% 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.400g, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00122
실시예 37. 2-(4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00123
2N HCl 중의 2-(4-(4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(0.150g, 0.34mmol)의 용액을 환류 온도에서 3일 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1N NaOH로 염기성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 0% 내지 15% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제한 다음, 30% 내지 100%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 추가로 정제하여 표제 화합물(0.040g, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00124
실시예 38. 2-(4-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00125
DMF(10ml) 중의 4-플루오로벤즈알데히드(2.0g, 16.1mmol)의 용액에 2-메틸피페라진(1.9g, 19.3mmol) 및 K2CO3(2.7g, 19.3mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 6시간 동안 가열하고, H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 4-(3-메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드(2.3g, 69%)를 수득하였다:
Figure pat00126
메틸렌 클로라이드(15mL) 중의 4-(3-메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드(1.0g, 4.89mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, Et3N(0.68ml, 4.89mmol)에 이어, 아세틸 클로라이드(0.34ml, 4.89mmol)로 처리하였다. 생성되는 용액을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 물질을 0% 내지 5%의 EtOAc/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드(0.88g, 73%)를 수득하였다.
DMA(15ml) 중의 4-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드(0.400g, 1.62mmol)의 용액에 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(0.349g, 1.78mmol), NaHSO3(0.201g, 1.94mmol) 및 p-TsOH(0.030g, 0.16mmol)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 5시간 동안 155℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 물질을 CH2Cl2 중의 50% 내지 100%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.150g, 21%)을 수득하였다.
Figure pat00127
실시예 39. N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피롤리딘-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pat00128
CH2Cl2(10ml) 중의 2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(0.150g, 0.41mmol)의 용액을 Et3N(0.114ml, 0.82mmol)으로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드(0.029ml, 0.41mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 1:1 CH2Cl2/92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH 내지 100% 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 혼합물을 9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물(0.130g, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00129
실시예 40. 2-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00130
THF(30ml) 중의 2-아미노-3-메톡시 벤조산(2.0g, 11.90mmol)의 용액에 EDCl(2.7g, 14.3mmol), HOBt(1.9g, 14.3mmol) 및 NMM(1.6ml, 14.3mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O(1ml) 중의 NH4OH(1ml)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 고체를 Et2O에 현탁시키고, 여과 제거하여 2-아미노-3-메톡시벤즈아미드(1.1g, 56%)를 수득하였다.
Figure pat00131
4-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤즈알데히드(0.562g, 2.40mmol), NaHSO3(0.310g, 2.90mmol) 및 p-TsOH(0.046g, 0.24mmol)의 혼합물을 DMA(15ml) 중의 2-아미노-3-메톡시벤즈아미드(0.400g, 2.40mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O 및 포화된 NaHCO3으로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 0% 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.140g, 15%)을 수득하였다.
Figure pat00132
실시예 41. N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)-N-이소프로필아세트아미드의 제조
Figure pat00133
메탄올(35ml) 중의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(5.0g, 25.09mmol)의 용액에 이소프로필아민(1.07ml, 12.54mmol), 아세트산(0.94ml, 16.30mmol) 및 수소화시아노붕소나트륨(1.0g, 16.30mmol)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 급냉시켰다. 용액을 진공하에 농축시키고, 에틸 에테르에 재흡수시켰다. 유기물을 0.1N HCl로 추출하였다. 수성 추출물을 1N NaOH(pH >8)로 염기성화시키고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 3급-부틸 4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1.2g, 41%)를 투명한 액체로서 수득하였다.
CH2Cl2(18ml) 중의 3급-부틸 4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1.2g, 5.19mmol)의 0℃ 용액에 Et3N(1.44ml, 10.38mmol)에 이어 아세틸 클로라이드(0.55ml, 7.78mmol)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 2.5시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 물질을 0% 내지 5%의 EtOAc/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(N-이소프로필아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트(0.88g, 59%)를 수득하였다.
염화수소(1,4-디옥산 중의 4.0M 용액, 10ml) 중의 3급-부틸 4-(N-이소프로필아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트(0.880g, 3.09mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성되는 용액을 진공하에 농축시키고, 수성의 포화된 NaHCO3로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 물질을 CH2Cl2 중의 50% 내지 100%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 잔사를 100%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-이소프로필-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 수소 클로라이드(0.260g, 45%)를 투명한 액체로서 수득하였다.
DMF(5ml) 중의 N-이소프로필-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 수소 클로라이드(0.260g, 1.41mmol)의 용액에 4-플루오로벤즈알데히드(0.18ml, 1.69mmol) 및 K2CO3(0.233g, 1.69mmol)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 120℃로 가열하고, 냉각시켰다. 냉각된 용액을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 물질을 0% 내지 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-(4-포르밀페닐)피페리딘-4-일)-N-이소프로필아세트아미드(0.290g, 71%)를 수득하였다.
DMA(10ml) 중의 N-(1-(4-포르밀페닐)피페리딘-4-일)-N-이소프로필아세트아미드(0.300g, 1.04mmol)의 용액에 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(0.204g, 1.04mmol), NaHSO3(0.129g, 1.24mmol) 및 p-TsOH(0.019g, 0.10mmol)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 155℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 물질을 CH2Cl2 중의 30% 내지 100%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.100g, 20%)을 수득하였다.
Figure pat00134
실시예 42. 5-클로로-2-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00135
DMA(25ml) 중의 2-아미노-6-클로로벤즈아미드(0.314g, 1.85mmol) 및 4-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤즈알데히드(0.430g, 1.85mmol)의 용액을 p-TsOH(0.035g, 0.185mmol) 및 NaHSO3(0.212g, 2.04mmol)로 처리하고, 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(200ml)로 희석시키고, 포화된 NaHCO3(100ml)로 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시키고, 1:1 CH2Cl2/92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH 내지 100% 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH 내지 100% 6:3:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성되는 고체를 9:1 CH2Cl2/MeOH로 재크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00136
실시예 43. 2-(4-((3R,5S)-4-이소프로필-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00137
CH3CN(10ml) 중의 4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드(1.0g, 4.6mmol) 및 K2CO3(1.3g, 9.2mmol)의 혼합물에 2-요오도프로판(2.3ml, 22.9mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 추가의 2-요오도프로판(2.3ml, 22.9mmol) 및 K2CO3(1.3g, 9.2mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 계속 환류시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 1% 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-이소프로필-3,5-디메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드(0.550g, 46%)를 수득하였다.
4-(4-이소프로필-3,5-디메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드(0.400g, 1.50mmol), NaHSO3(0.195g, 1.80mmol) 및 p-TsOH(0.030g, 0.15mmol)의 혼합물을 DMA(10ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(0.400g, 2.40mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 1% 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제한 다음, H2O 중의 10% 내지 90% CH3CN으로 용출시키면서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.114g, 17%)을 수득하였다.
Figure pat00138
실시예 44. 5,7-디메톡시-2-(4-(피페리딘-4-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00139
1,4-디옥산(2ml) 중의 3급-부틸 4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.210g, 0.45mmol)의 용액에 1,4-디옥산(1ml) 중의 4M HCl을 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성되는 물질을 0% 내지 10%의 MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 잔사를 100%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH에 이어, 100%의 6:3:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.030g, 18%)을 수득하였다.
Figure pat00140
실시예 45. 5,7-디메톡시-2-(4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00141
N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피롤리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드(0.500g, 1.18mmol) 및 2N HCl(80ml)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 냉각시키고, pH 9로 염기성화하고, CH2Cl2(2x200ml)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 잔사를 1:1 CH2Cl2/92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH 내지 100% 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH 내지 6:3:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.210g, 47%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00142
실시예 46. 3급-부틸 4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pat00143
DMF(50ml) 중의 2-(4-브로모페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(1.1g, 3.23mmol), K2CO3(1.3g, 9.69mmol), PdCl2(dppf)(0.261g, 0.32mmol) 및 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.0g, 3.23mmol)의 용액을 110℃로 밤새 가열하였다. 생성되는 용액을 진공하에 농축시키고, 물질을 0% 내지 5%의 MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 잔사를 10% 내지 50%의 EtOAc/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하여 3급-부틸 4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.030g, 49%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
EtOH(10ml) 및 HOAc(5ml) 중의 3급-부틸 4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.160g, 0.34mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고, 10% Pd/C(0.016g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 1기압하에 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 MeOH로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 물질을 CH2Cl2 중의 30% 내지 70%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.160g, 100%)을 수득하였다.
Figure pat00144
실시예 47. N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피롤리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure pat00145
DMF(20ml) 중의 4-플루오로벤즈알데히드(2.01g, 16.2mmol) 및 N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드(1.92g, 13.5mmol)의 용액을 K2CO3(2.24g, 16.2mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소하에 120℃에서 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(150ml)로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔사를 100% 에틸 아세테이트 내지 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-(4-포르밀페닐)피롤리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드를 수득하였다.
DMA(75ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(0.797g, 4.07mmol) 및 N-(1-(4-포르밀페닐)피롤리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드(1.0g, 4.07mmol)의 용액을 NaHSO3(0.466g, 4.5mmol) 및 p-TsOH(0.078g, 0.41mmol)로 처리하였다. 혼합물을 150℃에서 15시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(200ml)로 희석하고, 포화된 NaHCO3(100ml) 및 물(200ml)로 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 1:1 CH2Cl2/92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH 내지 100% 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.5g, 88%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00146
실시예 48. 2-(4-(4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00147
2N HCl(8ml) 중의 N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페리딘-4-일)-N-이소프로필아세트아미드(0.130g, 0.27mmol)의 용액을 환류 가열하고 밤새 교반하였다. 생성되는 용액을 실온으로 냉각시키고, 2N NaOH(pH 14)로 염기성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2 중의 30% 내지 100%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.060g, 52%)을 수득하였다.
Figure pat00148
실시예 49. 5,7-디메톡시-2-(4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00149
2N HCl(5ml) 중의 2-(4-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(0.340g, 0.80mmol)의 용액을 환류 가열하고, 3일 동안 교반하였다. 이어서, 생성되는 용액을 실온으로 냉각시키고, 2N NaOH로 염기성화하고, CH2Cl2로 추출하고, 진공하에 농축시켰다. 물질을 CH2Cl2 중의 50% 내지 100%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.03g, 9%)을 수득하였다.
Figure pat00150
실시예 50. N-벤질-N-(1-(5-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드의 제조
Figure pat00151
MeOH(30ml) 중의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(10.0g, 50.2mmol) 및 벤질아민(2.7ml, 25.1mmol)의 용액에 HOAc(1.9ml, 32.6mmol)에 이어 NaCNBH3(2.0g, 32.6mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성되는 혼합물을 H2O(5ml)로 급냉시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 0.1N HCl로 희석시키고, Et2O로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 2N NaOH로 염기성화하고, Et2O로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 3급-부틸 4-(벤질아미노)피페리딘-1-카복실레이트(8.1g, 56%)를 수득하였다.
CH2Cl2(100ml) 중의 3급-부틸 4-(벤질아미노)피페리딘-1-카복실레이트(8.1g, 28.0mmol) 및 Et3N(7.8ml, 56.0mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(2.4ml, 33.5mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 30% 내지 60% EtOAc/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(N-벤질아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트(9.3g, 99%)를 수득하였다.
디옥산(20ml) 및 4M HCl/디옥산(14.0ml, 56.0mmol) 중의 3급-부틸 4-(N-벤질아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트(9.3g, 28.0mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 2N NaOH로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 N-벤질-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드(4.4g, 67%)를 수득하였다.
DMF(15ml) 중의 N-벤질-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드(1.5g, 6.3mmol) 및 2-(6-클로로피리딘-3-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(1.0g, 3.2mmol)의 용액에 K2CO3(0.875g, 6.3mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 생성되는 혼합물을 진공하에 농축시키고, 1% 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.500g, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00152
실시예 51. 2-(6-(4-(벤질아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00153
2N HCl(15ml) 중의 N-벤질-N-(1-(5-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드(0.200g, 0.39mmol)의 용액을 3일 동안 환류시켰다. 생성되는 혼합물을 2N NaOH로 염기성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. CH2Cl2 중의 10% 내지 100%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.110g, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00154
실시예 52. 4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)피페라진-1-카브알데히드의 제조
Figure pat00155
메틸 포르메이트(75ml) 및 5,7-디메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(0.300g, 0.82mmol)의 혼합물을 48시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 1:1 CH2Cl2/92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.320g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00156
실시예 53. 5,7-디메톡시-2-(4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pat00157
DMSO(4.0ml) 중의 2-[4-(4-하이드록시-피페라진-1-일)-페닐]-5,7-디메톡시-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(160mg, 0.418mmol)의 용액에 1,2-벤지오덱솔-3(1H)-온-1-하이드록시-1-옥사이드(IBX)(178mg, 0.635mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 유지시켰다. 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 조 생성물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 디클로로메탄 중의 3% 메탄올로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.70g(44.0%). MP >350℃.
Figure pat00158
실시예 54. 2-(2-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00159
트리플루오로아세트산(70ml) 중의 N-(4-포르밀-페닐)-아세트아미드(1.25g, 7.67mmol)의 용액에 탈륨(III)트리플루오로아세테이트(5.00g, 9.20mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물(10mL) 중의 요오드화나트륨(1.19g, 7.95mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 색상은 진한 보라색으로 변하고, 많은 고체가 형성되었다. 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 용적의 1/2로 증발시키고, 물(50ml)을 첨가하였다. 4N NaOH 용액을 사용하여 pH 약 13로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100ml)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트(2x5ml), 에테르(2x10ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 N-(4-포르밀-2-요오도-페닐)-아세트아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.760g(34%).
무수 DMF(20ml) 중의 N-(4-포르밀-2-요오도-페닐)-아세트아미드(0.760g, 2.63mmol)의 탈기된 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(90mg, 0.13mmol), 요오드화구리(I)(0.03g, 0.13mmol), 1,1,3,3-테트라메틸 구아니딘(1.51g, 13.1mmol) 및 프로파길 알콜(0.210g, 3.68mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 이어서 80℃에서 질소하에 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 물(100ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하였다. 유기 상을 물(2x100ml), 염수(100ml)로 역세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 화합물을 심플리플래시 시스템(용출제로서 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 2-하이드록시메틸-1H-인돌-5-카브알데히드를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.10g(22%).
N,N-디메틸아세트아미드(5ml) 중의 2-하이드록시메틸-1H-인돌-5-카브알데히드(90mg, 0.51mmol) 및 2-아미노-4,6-디메톡시-벤즈아미드(0.15g, 0.77mmol)의 용액에 아황산수소나트륨(58.5wt%)(0.14g, 0.77mmol) 및 p-톨루엔설폰산(20mg, 0.10mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 질소하에 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 물(20ml)을 첨가하였다. 분리된 고체를 여과하고, 물(20ml) 및 에테르(20ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 CH2Cl2 중의 0-5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.06g(33%). MP 264-265℃.
Figure pat00160
실시예 55. 2-(2-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-5-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00161
피리딘(80ml) 중의 4-아미노-3-요오도-벤조산 메틸 에스테르(11.1g, 40.0mmol)의 교반된 용액에 질소하에 0℃에서 아세틸 클로라이드(3.30g, 42.0mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 피리딘을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(300ml)에 흡수시켰다. 유기 상을 2N 수성 HCl(200ml), 물(200ml), 염수(200ml)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 4-아세틸아미노-3-요오도-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 12.71g(99%).
수소화리튬알루미늄(2.43g, 64.1mmol)을 무수 3구 환저 플라스크에 넣었다. 무수 THF(80ml)를 첨가하고, -10℃로 냉각시켰다. 무수 THF(60ml) 중의 4-아세틸아미노-3-요오도-벤조산 메틸 에스테르(10.2g, 32.0mmol)의 용액을 질소하에 45분 동안 -10℃에서 적가하였다. -10℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 황산나트륨 수용액으로 급냉시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 고체를 메탄올로 세척하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 조 화합물을 심플리플래시 시스템(용출제로서 CH2Cl2 중의 5% 메탄올)으로 정제하여 N-(4-하이드록시메틸-2-요오도-페닐)-아세트아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 6.36g(68%).
디메틸설폭사이드(3.5ml) 중의 IBX(0.93g, 3.3mmol)의 용액에 N-(4-하이드록시메틸-2-요오도-페닐)-아세트아미드(0.87g, 3.0mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(50ml)을 첨가하고, 고체를 여과 분리하고, 에틸 아세테이트(20ml)로 세척하였다. 여액을 수집하고, 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 N-(4-포르밀-2-요오도-페닐)-아세트아미드를 담갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.82g(95%).
DMF(25ml) 및 트리에틸아민(5ml) 중의 N-(4-포르밀-2-요오도-페닐)-아세트아미드(0.810g, 2.82mmol)의 탈기된 용액에 PdCl2(PPh3)2(0.10g, 0.14mmol) 및 요오드화구리(I)(0.16g, 0.85mmol)를 첨가하였다. DMF(8ml) 및 트리에틸아민(2ml) 중의 부트-3-인-1-올(0.27g, 0.29mmol)의 탈기된 용액을 질소하에 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물(100ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 N-[4-포르밀-2-(4-하이드록시-부트-1-이닐)-페닐]-아세트아미드를 갈색 고체로서 수득하였다. 조 수율: 0.85g(100%). 조 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
THF(20ml) 중의 N-[4-포르밀-2-(4-하이드록시-부트-1-이닐)-페닐]-아세트아미드(0.85g, 약 2.80mmol)의 용액에 TBAF의 THF 용액(6.0ml, 6.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 36시간 동안 환류 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(200ml)에 흡수시켰다. 유기 상을 물(2x100ml), 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 화합물을 심플리플래시 시스템(용출제로서, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 2-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌-5-카브알데히드를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.31g(두 단계에 대해 58%).
N,N-디메틸아세트아미드(5ml) 중의 2-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌-5-카브알데히드(0.300g, 1.58mmol) 및 2-아미노-4,6-디메톡시-벤즈아미드(0.370g, 1.90mmol)의 용액에 아황산수소나트륨(58.5wt%)(0.350g, 1.90mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(60mg, 0.32mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 물(20ml)을 첨가하고, 고체를 여과 분리하고, 물(30ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 조 화합물을 심플리플래시 시스템(용출제로서 5:20:75 메탄올/에틸 아세테이트/CH2Cl2)으로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.22g(38%). MP 237-238℃.
Figure pat00162
실시예 56. 5,7-디메톡시-2-(2-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00163
THF(20mL) 중의 5-브로모-1H-인돌-2-카복실산(1.0g, 4.2mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl)(1.1g, 5.9mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt)(0.62g, 4.6mmol)의 혼합물에 4-메틸모르폴린(NMM)(0.65ml, 5.9mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 피롤리딘(0.73ml, 8.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 17시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 통풍 건조시켜 (5-브로모-1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-일-메타논을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.2g(95%).
0℃에서 THF(50ml) 중의 (5-브로모-1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-일-메타논(0.53g, 1.8mmol)의 현탁액에 수소화리튬알루미늄(0.20g, 5.4mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 잠시 동안 0℃에서 질소하에 교반하고, 냉각 욕을 허용하여 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(0.2ml), 15% NaOH 수용액(0.2ml) 및 물(0.6ml)을 조심스럽게 연속적으로 적가하여 급냉시켰다. 고체를 여과하고, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고, 진공하여 건조시켜 5-브로모-2-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.45g(90%).
0℃에서 에테르(20ml) 중의 수소화칼륨 현탁액(광유 중의 30wt% 분산액)(96mg, 0.72mmol)에 5-브로모-2-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌(0.20g, 0.72mmol)을첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, t-BuLi 용액(펜탄 중의 1.7M; 0.93ml, 1.58mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안, -20℃에서 약 3분 동안 교반한 다음, 이를 다시 -78℃로 냉각시켰다. DMF를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 -78℃에서 잠시 동안 교반하고, 냉각 욕을 허용하여 실온으로 가온시켰다. 포화된 NaHCO3 수용액(약 5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축 건조시켜 목적하는 생성물 및 출발 물질의 약 1:1 비의 혼합물을 NMR 스펙트럼으로부터 수득하였다. 조 생성물(약 0.2g)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
N,N-디메틸아세트아미드(5ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시-벤즈아미드(0.20g, 1.0mmol), 조악한 2-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-카브알데히드(0.23g, 1.0mmol), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.38g, 2.0mmol) 및 중아황산나트륨(0.42g, 4.0mmol)의 혼합물을 N2 하에 115℃에서 17시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화된 Na2CO3 수용액으로 희석시키고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 CH2Cl2:MeOH 중의 7.0M NH3(95:5)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 87mg(22%). MP 168-169.5℃(분해).
Figure pat00164
실시예 57. 2-(3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-5-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00165
THF(1000ml) 및 물(50ml) 중의 아질산나트륨(20.0g, 290.0mmol)의 용액에 1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르(5.00g, 28.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 6N HCl(70ml)을 0℃에서 적가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트(3x200ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(200ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 심플리플래시 시스템(용출제로서 헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 3-포르밀-1H-인다졸-5-카복실산 메틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.47g, (25%).
무수 메탄올(15ml) 중의 3-포르밀-1H-인다졸-5-카복실산 메틸 에스테르(0.37g, 1.80mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨(68mg, 1.80mmol)을 소량씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물(100ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 3-하이드록시메틸-1H-인다졸-5-카복실산 메틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.32g(87%).
무수 디클로로메탄 및 THF의 혼합물(2:1, 60ml) 중의 3-하이드록시메틸-1H-인다졸-5-카복실산 메틸 에스테르(0.32g, 1.55mmol)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트(0.08g, 0.31mmol)를 첨가한 다음, 3,4-디하이드로-2H-피란(0.19g, 2.32mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물(100ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-1H-인다졸-5-카복실산 메틸 에스테르를 황색 고무상 물질로서 수득하였다. 수율: 0.55g(조 물질). 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-1H-인다졸-5-카복실산 메틸 에스테르(0.53g 조 물질, 약 1.55mmol)를 무수 THF(20ml)에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬의 용액(THF 중의 1.0M 용액, 0.12g, 3.10mmol)을 -10℃에서 질소하에 15분 동안 적가하였다. -10℃에서 1시간 동안 계속 교반한 다음, 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 수용액(100ml)으로 조심스럽게 급냉시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수(50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 [3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-1H-인다졸-5-일]-메탄올을 황색 고무상 물질로서 수득하였다. 수율: 0.40g(조 물질). 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
DMSO(3ml) 중의 [3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-1H-인다졸-5-일]-메탄올(0.40g, 1.50mmol)의 용액에 IBX(0.42g, 1.50mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 3시간 동안 교반하였다. 물(50ml)을 첨가하고, 분리된 고체를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트(100ml)로 세척하였다. 여액을 수집하고 유기 상을 분리하고, 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-1H-인다졸-5-카브알데히드를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.33g(84%).
N,N-디메틸아세트아미드(10ml) 중의 3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-1H-인다졸-5-카브알데히드(0.32g, 1.23mmol) 및 2-아미노-4,6-디메톡시-벤즈아미드(0.24g, 1.23mmol)의 용액에 NaHSO3(58.5wt%, 0.27g, 1.48mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.05g, 0.25mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물(100ml)로 희석시켰다. 분리된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 잔사를 심플리플래시 시스템(용출제로서 CH2Cl2 중의 0-5% 메탄올)으로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 30mg(7%). MP 264-266℃.
Figure pat00166
실시예 58. 5,7-디메톡시-2-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00167
무수 피리딘(80ml) 중의 4-아미노-3-요오도-벤조산 메틸 에스테르(11.1g, 40.0mmol)의 교반된 용액에 질소하에 0℃에서 아세틸 클로라이드(3.30g, 42.0mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 피리딘을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(300ml)에 흡수시켰다. 유기 상을 2N 수성 HCl(200ml), 물(200ml), 염수(200ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 4-아세틸아미노-3-요오도-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 12.7g(99%).
무수 디클로로메탄(350ml) 중의 부트-3-인-1-올(40.0g, 570.0mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(48.0g, 570.0mmol)에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.45g, 1.80mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 진공 증류로 정제하여 2-부트-3-이닐옥시-테트라하이드로-피란을 담황색 액체로서 수득하였다. 수율: 60.0g(68%).
DMF(200ml) 및 트리에틸아민(40ml) 중의 4-아세틸아미노-3-요오도-벤조산 메틸 에스테르(41.4g, 130mmol)의 탈기된 용액에 PdCl2(PPh3)2(3.99g, 5.68mmol) 및 요오드화구리(I)(7.43g, 39.0mmol)를 첨가하였다. DMF(100ml) 및 트리에틸아민(20ml) 중의 2-부트-3-이닐옥시-테트라하이드로-피란(30.1g, 195mmol)의 탈기된 용액을 질소하에 1시간 동안 80℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트(200ml)를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 상을 농축 건조시켜 66.8g의 조악한 4-아세틸아미노-3-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부트-1-이닐]-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
무수 THF(300ml) 중의 조악한 4-아세틸아미노-3-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부트-1-이닐]-벤조산 메틸 에스테르(33.4g, 약 65mmol)의 용액을 THF(110ml, 110mmol) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0M 용액과 혼합하고, 반응 혼합물을 질소하에 90℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(300ml)에 흡수시켰다. 유기 상을 물(300ml), 염수(200ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 화합물을 헥산 및 에틸 아세테이트(3:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. 수율: 14.9g(76%).
무수 THF(100ml) 중의 수소화알루미늄리튬(3.38g, 89.0mmol)을 -30℃로 냉각시켰다. 무수 THF(100ml) 중의 2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르(13.5g, 44.5mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃ 에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(6ml)을 서서히 첨가하였다. 염화암모늄 용액(200ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(2x200ml)로 추출하였다. 유기 상을 물(100ml)로 세척한 다음, 염수(100ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 {2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인돌-5-일}-메탄올을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 11.50g(94%).
무수 DMSO(45ml) 중의 {2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인돌-5-일}-메탄올(11.5g, 41.7mmol)에 IBX(12.3g, 43.8mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(300ml)로 추출하고, 유기 상을 물에 이어, 염수로 세척하고, 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인돌-5-카브알데히드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 8.50g(75%).
N,N-디메틸아세트아미드(45ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시-벤즈아미드(6.10g, 31.1mmol) 및 2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인돌-5-카브알데히드(8.50g, 31.1mmol)의 용액에 NaHSO3(58.5wt%, 6.08g, 34.2mmol) 및 p-TSA(0.60g, 3.11mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. N,N-디메틸아세트아미드를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(50ml)로 희석하고, 고체를 수집하고, 디클로로메탄(100ml), 에테르(100ml)로 혼합한 다음, 여과하여 5,7-디메톡시-2-{2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인돌-5-일}-3H-퀴나졸린-4-온 및 2-[2-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌-5-일]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온의 혼합물을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수율: 7.50g(조 물질).
5,7-디메톡시-2-{2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인돌-5-일}-3H-퀴나졸린-4-온 및 2-[2-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌-5-일]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온의 혼합물(7.50g, 16.6mmol)을 무수 메탄올(60ml)에 흡수시켰다. 에테르 중의 1.0M HCl(42ml)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 모액을 증발 건조시키고, 잔사를 고체와 합하였다. 중탄산나트륨 용액(200ml)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공하에 건조시켜 2-[2-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌-5-일]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 6.2g(55%; 3단계).
무수 DMF(25ml) 중의 2-[2-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌-5-일]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(6.20g, 16.9mmol)에 사브롬화탄소(6.47g, 19.5mmol) 및 트리페닐포스핀(5.11g, 19.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 물(150ml)을 첨가하였다. 분리된 고체를 여과하고, 에테르(150ml)로 혼합하고, 10분 동안 가열하였다. 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 2-[2-(2-브로모-에틸)-1H-인돌-5-일]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 6.1g(84%).
무수 DMF(45ml) 중의 2-[2-(2-브로모-에틸)-1H-인돌-5-일]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(6.10g, 14.2mmol)의 용액에 피롤리딘(6.07g, 85.4mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 15시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(150ml)에 흡수시키고, 30분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시, 디클로로메탄 중의 메탄올 용액 중의 5% 7.0M 암모니아로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.4g(57%). MP 215-217℃.
Figure pat00168
실시예 59. 2-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00169
THF(10Oml) 중의 5-브로모-1H-인돌-2-카복실산(2.40g, 10.0mmol)의 용액에 EDCl(2.11g, 30.0mmol) 및 HOBt(1.49g, 11.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸 아민(THF 중의 2.0M, 15ml, 30.0mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(200ml)에 흡수시키고, 물(200ml)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(100ml)에 이어, 염수(100ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 진공하에 건조시켜 5-브로모-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.56g(96%).
5-브로모-1H-인돌-카복실산 디메틸아미드(1.34g, 5.00mmol)를 무수 THF(50ml)(현탁액)에 흡수시키고, -20℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬의 용액(THF 중의 1.0M 용액, 10.0ml, 10.0mmol)을 -20℃에서 질소하에 15분 동안 적가하고, 10℃로 가온시키고, 10℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액(10ml)으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 물(100ml)에 이어, 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 (5-브로모-1H-인돌-2-일메틸)-디메틸 아민을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.27g(조 물질).
무수 THF(60ml) 중의 수소화칼륨(광유 중의 현탁액, 0.79g, 5.90mmol)의 차가운(0℃) 용액에 무수 THF(20ml) 중의 (5-브로모-1H-인돌-2-일메틸)-디메틸 아민(1.24g, 4.90mmol)의 용액을 질소하에 0℃에서 15분 동안 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 계속 교반한 다음, -10℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬(헥산 중의 1.6M 용액, 7.4ml, 11.7mmol)을 신속하게 첨가하였다. -10℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 무수 DMF(5.0ml)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 1N 수성 HCl(10ml)로 조심스럽게 급냉시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 물(100ml)에 이어, 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 2-디메틸아미노메틸-1H-인돌-5-카브알데히드를 오렌지색 고무상 물질로서 수득하였다. 수율: 0.91g(조 물질). 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
N,N-디메틸아세트아미드(15ml) 중의 2-디메틸아미노메틸-1H-인돌-5-카브알데히드(0.88g 조 물질, 4.35mmol) 및 2-아미노-4,6-디메톡시-벤즈아미드(0.85g, 4.35mmol)의 용액에 아황산수소나트륨(58.5wt%, 0.95g, 5.22mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.99g, 5.22mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 120℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서, 30% 수성 탄산나트륨(50ml)을 첨가하였다. 분리된 고체를 여과하고, 물(50ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 조 화합물을 심플리플래시 시스템(용출제로서, CH2Cl2 중의 0-5% 메탄올 및 CH2Cl2 중의 메탄올 5% 중의 7N 암모니아)으로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.83g(50%). MP 187-188℃.
Figure pat00170
실시예 60. N-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페닐)메탄설폰아미드의 제조
Figure pat00171
DMF(5.00ml) 중의 4-브로모벤즈알데히드(0.250g, 1.40mmol), 메탄설폰아미드(0.154g, 1.62mmol), 요오드화구리(0.0510g, 0.270mmol), N,N-디메틸글리신(0.0280g, 0.270mmol) 및 삼염기성 인산칼륨(0.716g, 3.38mmol)의 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50ml)로 희석하고, 물(50ml)에 이어, 포화된 수성 LiCl(5ml)로 세척하였다. 이어서, 합한 수성 층을 EtOAc(50ml)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(50ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 N-(4-포르밀페닐)메탄설폰아미드(0.161g, 58%)를 황색 오일로서 수득하였다.
DMA(1.00ml) 중의 N-(4-포르밀페닐)메탄설폰아미드(0.161g, 0.0800mmol), 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(0.159g, 0.0800mmol), NaHSO3(94%, 0.00460g, 0.0240mmol) 및 p-TsOHㆍH2O(0.0125g, 0.120mmol)의 혼합물을 155℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(50ml)로 희석시키고, 물(2x50ml)에 이어, 염수(50ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔(12g, CH2Cl2/MeOH) 상에서 정제하고, 생성물을 MeCN/H2O로부터 동결 건조시켜 표제 화합물(0.0341g, 11%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00172
실시예 61. 5,7-디메톡시-2-(4-(피리딘-4-일아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00173
1,4-디옥산(2.22ml) 중의 화합물 2-(4-브로모페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온)(0.200g, 0.554mmol), 4-아미노피리딘(0.0573g, 0.609mmol), Pd2(dba)3(0.0025g, 0.0028mmol), 크산트포스(Xantphos)(0.0018g, 0.0031mmol) 및 CS2CO3(0.253g, 0.776mmol)의 혼합물을 질소하에 105℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(200ml)로 희석시키고, 물(3x75ml)에 이어, 염수(75ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성되는 잔사를 실리카 겔(12g, EtOAc/CHCl3/MeOH/NH4OH) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00174
실시예 62. 5,7-디메톡시-2-(4-(p-톨릴아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00175
Pd(OAc)2(0.0112g, 0.0166mmol) 및 (S)-(-)-BINAP(0.0155g, 0.0249mmol)의 혼합물에 톨루엔/t-BuOH의 탈기된 용액(5:1, 3.00ml)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1분 동안 가열하였다. 제2 플라스크에서, 2-(4-브로모페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온)(0.300g, 0.831mmol) 및 탈기된 톨루엔/t-BuOH(5:1, 4.00ml)를 100℃에서 1분 동안 가열하고, t-BuOK(0.130g, 1.17mmol)를 첨가하고, 혼합물을 대부분의 고체가 용해될 때까지 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 추가의 t-BuOK(0.130g, 1.17mmol)를 첨가한 다음, p-톨루이딘(0.107g, 0.997mmol), Pd 촉매/리간드 혼합물 및 추가의 톨루엔/t-BuOH(5:1, 3.00ml)를 첨가하였다. 반응물을 105℃에서 3일 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물(100ml)로 희석시키고, EtOAc(2x100ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성되는 잔사를 실리카 겔(4g, CH2Cl2/MeOH) 상에서 정제하고, 생성물을 MeCN/H2O로부터 동결 건조시켜 표제 화합물(0.0212g, 6%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00176
실시예 63. 5,7-디메톡시-2-(4-(피리딘-3-일아미노)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00177
디옥산(2mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(0.200g, 0.55mmol), 3-아미노피리딘(0.057g, 0.61mmol), Cs2CO3(0.253g, 0.776mmol), 크산트포스(0.002g, 0.003mmol) 및 Pd2(dba)3(0.003g, 0.003mmol)의 혼합물을 질소하에 마이크로웨이브 튜브에서 합하고, 300W, 105℃에서 30분 동안 조사하였다. 이어서, DMF(1ml)를 첨가하고, 플라스크를 300W, 105℃에서 1시간 동안 조사하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 잔사를 0.1% TFA를 갖는 H2O 중의 10% 내지 90% CH3CN으로 용출시키면서 역상 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(0.105g, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00178
실시예 64. 4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페녹시)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복스아미드의 제조
Figure pat00179
THF(70ml) 중의 4-하이드록시피페리딘(5.0g, 49mmol)의 용액에 트리에틸아민(14.4ml, 103mmol) 및 디메틸카바밀 클로라이드(9.0ml, 98mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과 제거하고, THF로 세척하였다. THF 용액을 농축 건조시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH/CH2Cl2= 1:19)로 정제하여 4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 디메틸아미드를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 7.8g(94%).
4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 디메틸아미드(1.45g, 8.40mmol), 4-하이드록시벤젠알데히드(1.02g, 8.40mmol) 및 트리페닐포스핀(3.31g, 12.6mmol)을 THF(6ml) 중에서 교반하였다. 디이소프로필아조디카복실레이트(2.51ml, 12.6mmol)를 5분 동안 실온에서 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트= 1:1 내지 순수한 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(4-포르밀페녹시)-피페리딘-1-카복실산 디메틸아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.7g(30%).
100ml 환저 플라스크에 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(196mg, 1.00mmol), 4-(4-포르밀페녹시)-피페리딘-1-카복실산 디메틸아미드(300mg, 1.10mmol), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(21mg, 0.10mmol), 아황산수소나트륨(216mg, 1.20mmol) 및 디메틸아세트아미드(5ml)를 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 N2 하에 17시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 물(20ml)을 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 통풍 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 순수한 에틸 아세테이트에 이어, 에틸 아세테이트/메탄올= 19:1, 이어서 CH2Cl2/메탄올= 19:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 110mg(24%). MP 248-249℃.
Figure pat00180
실시예 65. 2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00181
무수 THF(30ml) 중의 4-하이드록시피페리딘(5.00g, 49.4mmol) 및 트리에틸아민(10ml, 75mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(3.52ml, 49.4mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 모액을 농축시켜 5.0g의 조 생성물을 수득하고, 이를 용출제로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔(230-400메시) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에타논을 수득하였다. 수율: 2.40g(34%).
THF(10ml) 중의 1-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에타논(1.00g, 6.90mmol), 4-하이드록시벤즈알데히드(0.854g, 6.90mmol) 및 트리페닐포스핀(1.83g, 6.90mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(1.41g, 6.90mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 잔사를 용출제로서 디클로로메탄:에틸 아세테이트:메탄올(1:2:0.05)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈알데히드를 수득하였다. 수율: 0.40g(23%).
N,N-디메틸 아세트아미드(5ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시-벤즈아미드(0.20g, 1.0mmol) 및 4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈알데히드(0.25g, 1.0mmol)의 용액에 NaHSO3(0.20g, 1.1mmol) 및 p-TSA(20mg, 0.10mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. N,N-디메틸아세트아미드를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물로 희석시키고, 고체를 수집하고, 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2 중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔(230-400메시) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.2g(47%).
Figure pat00182
실시예 66. 2-(4-(2-(이소인돌린-2-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00183
무수 DMF(9ml) 중의 2-[4-(2-브로모에톡시)-3,5-디메틸페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.50g, 1.15mmol)의 현탁액에 이소인돌린(0.41ml, 3.46mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(50ml)로 연마하였다. 분리된 고체를 여과하고, 물 및 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.45g(83%). MP 202-202.5℃.
Figure pat00184
실시예 67. 2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00185
THF(90ml) 중의 2-아미노-6-메톡시-벤조산(3.00g, 17.9mmol)의 교반된 용액에 EDCl(7.89g, 41.1mmol) 및 HOBt(7.95g, 51.9mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, N-메틸모르폴린(6.15g, 60.0mmol) 및 수성 50% vN NH4OH(12ml, 171.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트(4x100ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 2-아미노-6-메톡시-벤즈아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.90g, (65%).
N,N-디메틸아세트아미드(15ml) 중의 2-아미노-6-메톡시-벤즈아미드(1.00g, 6.01mmol) 및 4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-벤즈알데히드(1.28g, 6.59mmol)의 용액에 NaHSO3(58.5wt%, 0.68g, 6.50mmol) 및 p-TSA(0.23g, 1.20mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃에서 20시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. N,N-디메틸아세트아미드를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물(50ml)로 희석시키고, 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 디클로로메탄(30ml)에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.1g(55%).
무수 N,N-디메틸포름아미드(16ml) 중의 2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5-메톡시3H-퀴나졸린-4-온(1.10g, 3.20mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (0.92g, 3.50mmol) 및 사브롬화탄소(1.17g, 3.50mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 3% 메탄올)로 정제하여 2-[4(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5-메톡시3H-퀴나졸린-4-온을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.60g(46%).
N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의 2-[4(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5-메톡시3H-퀴나졸린-4-온(0.50g, 1.20mmol)의 용액에 피롤리딘(0.53g, 7.40mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.25g(52%). MP 157-158℃.
Figure pat00186
실시예 68. 5,7-디클로로-2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00187
THF(120ml) 중의 2-아미노-4,6-디클로로-벤조산(4.12g, 20.0mmol)의 용액에 EDCl(4.22g, 22.0mmol), HOBt(2.70g, 20.0mmol) 및 N-메틸모르폴린(2.22g, 22.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 50%(v/v) NH4OH 수용액(2.8ml, 40.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(200ml)에 흡수시키고, 물(200ml)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(100ml)에 이어, 염수(100ml)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 진공하에 건조시켜 2-아미노-4,6-디클로로-벤즈아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.83g(93%).
N,N-디메틸아세트아미드(15ml) 중의 2-아미노-4,6-디클로로-벤즈아미드(1.54g, 7.50mmol) 및 4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-벤즈알데히드(1.46g, 7.50mmol)의 용액에 아황산수소나트륨(58.5wt%, 1.51g, 8.25mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.28g, 1.50mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 물(100ml)을 첨가하였다. 분리된 고체를 여과하고, 물(50ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 조 화합물을 에테르로 추가로 세척하고, 진공하에 건조시켜 5,7-디클로로-2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸페닐]-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.42g(85%).
무수 DMF(15ml) 중의 5,7-디클로로-2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸페닐]-3H-퀴나졸린-4-온(1.14g, 3.00mmol)의 용액에 사브롬화탄소(1.10g, 3.30mmol)를 첨가하였다. 이어서, 트리페닐포스핀(0.86g, 3.30mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(50ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸페닐]-5,7-디클로로-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.46g(35%).
무수 DMF(10ml) 중의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸페닐]-5,7-디클로로-3H-퀴나졸린-4-온(0.44g, 1.00mmol)의 용액에 피롤리딘(0.28g, 4.00mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 물(50ml)을 첨가하였다. 분리된 고체를 여과하고, 물(20ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 조 화합물을 심플리플래시 시스템(용출제로서 CH2Cl2 중의 0-5% 메탄올 및 CH2Cl2 중의 5% 메탄올(7.0M 암모니아 함유))으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.31g(72%). MP 209-210℃.
Figure pat00188
실시예 69. 2-(3,5-디메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-5,7-디메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00189
무수 THF(50ml) 중의 2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.70g, 2.14mmol)의 용액에 트리페닐 포스핀(1.69g, 6.43mmol), 3-브로모-1-프로판올(0.60g, 4.34mmol) 및 N.N-디이소프로필에틸 아민(0.42g, 3.22mmol)을 첨가하였다. 이 교반된 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(1.13g, 6.43mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 48시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(400ml)를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 물(100ml)에 이어, 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 심플리플래시 시스템(용출액으로서 5:95 에틸 아세테이트:헥산)으로 정제하여 2-[4-(3-브로모-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-3-(3-브로모-프로필)-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.765g(63%).
DMF(10ml) 중의 2-[4-(3-브로모-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-3-(3-브로모-프로필)-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.76g, 1.35mmol)의 용액에 피롤리딘(0.77g, 10.77mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x200ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.12g(16%). MP 109-111℃.
Figure pat00190
실시예 70. 2-(4-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00191
무수 DMF(9ml) 중의 2-[4-(2-브로모에톡시)-3,5-디메틸페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.35g, 0.81mmol)의 현탁액에 1-아세틸피페라진(0.31g, 2.42mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 32시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 물(50ml)을 첨가하였다. 분리된 고체를 여과하고, 물 및 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.28g(72%). MP 213-214℃.
Figure pat00192
실시예 71. 2-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00193
아세톤(5ml) 중의 2-[4-(2-브로모에톡시)-3,5-디메틸페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.12g, 0.27mmol)의 용액에 이미다졸(0.18g, 2.70mmol) 및 Cs2CO3(0.26g, 0.80mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 3% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.04g(35%). MP 218-219℃.
Figure pat00194
실시예 72. 2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00195
THF(90ml) 중의 2-아미노-4-메톡시-벤조산(3.00g, 17.9mmol)의 교반된 용액에 EDCl(7.89g, 41.1mmol) 및 HOBt(7.95g, 51.9mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, N-메틸모르폴린(6.15g, 60.0mmol) 및 수성 50%(v/v) NH4OH(12ml, 171.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(4x100ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물에 이어, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 2-아미노-4-메톡시-벤즈아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.80g, (60%).
N,N-디메틸아세트아미드(15ml) 중의 2-아미노-4-메톡시-벤즈아미드(1.00g, 6.01mmol) 및 4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-벤즈알데히드(1.28g, 6.59mmol)의 용액에 NaHSO3(58.5wt%, 0.68g, 6.50mmol) 및 p-TSA(0.23g, 1.20mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물(50ml)로 희석시키고, 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 디클로로메탄(30ml)에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.20g(58%).
무수 DMF(15ml) 중의 2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1.20g, 3.52mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(1.00g, 3.80mmol) 및 사브롬화탄소(1.27g, 3.80mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 3% 메탄올)로 정제하여 2-[4(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-7-메톡시3H-퀴나졸린-4-온을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.37g(26%).
DMF(5ml) 중의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.30g, 0.74mmol)의 용액에 피롤리딘(0.31g, 4.36mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.13g(44%). MP 218-22O℃.
Figure pat00196
실시예 73. 2-(3,5-디메틸-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00197
N,N-디메틸포름아미드(0.5ml) 중의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.17g, 0.39mmol)의 용액에 N-메틸피페라진(0.44ml, 3.92mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 감압하에 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 60mg(33.8%). MP 180-182℃.
Figure pat00198
실시예 74. 2-(3,5-디메틸-4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00199
DMF(10ml) 중의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.34g, 0.78mmol)의 용액에 피페리딘(0.27g, 3.14mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x200ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.33g(96%).
실시예 75. 5,7-디메톡시-2-(3-메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00201
무수 DMF(12ml) 중의 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드(1.10g, 8.08mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(2.23g, 16.16mmol) 및 에틸렌 카보네이트(1.42g, 16.16mmol)를 첨가하였다. 생성되는 적색-오렌지색 현탁액을 110℃에서 6시간 동안 질소하에 교반하였다. DMF를 제거하고, 잔사를 물(50ml) 및 디클로로메탄(50ml)으로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(2x20ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸벤즈알데히드를 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.46g(100%).
N,N-디메틸아세트아미드(20ml) 중의 4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸벤즈알데히드(1.46g, 8.08mmol) 및 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(1.58g, 8.08mmol)의 용액에 NaHSO3(58.5wt%, 2.20g, 12.12mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.38g, 2.02mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. N,N-디메틸아세트아미드를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물(50ml)로 연마하였다. 생성되는 슬러리를 여과하고, 고체를 물, 에테르 및 헥산으로 세척하여 2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 베이지색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.75g(95%).
테트라브로모메탄(3.26g, 9.82mmol)을 0℃에서 무수 DMF(20ml) 중의 트리페닐포스핀(2.58g, 9.82mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, DMF(7ml) 중의 2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1.75g, 4.91mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(50ml)로 희석시키고, 디클로로메탄(4x25ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 고체를 에테르로 연마하였다. 생성되는 슬러리를 여과하고, (트리페닐포스핀 옥사이드를 제거하기 위해) 에테르로 수회 세척하고, 최종적으로 디클로로메탄-에테르(1:1)의 용액으로 세척하여 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3-메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.70g(34%).
무수 DMF(9ml) 중의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3-메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.70g, 1.67mmol)의 현탁액에 피롤리딘(0.55ml, 6.68mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 9% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.62g(90.6%). MP 230-231℃.
Figure pat00202
실시예 76. 3-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)-1-이소프로필이미다졸리딘-2,4-디온의 제조
Figure pat00203
무수 톨루엔(13ml) 중의 우레아(5.00g, 83.0mmol)의 혼합물에 클로로아세틸 클로라이드(6.6ml, 83.0mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔을 여과 제거하였다. 생성되는 고체를 톨루엔(10ml)으로 추가로 세척하고, 물(100ml)과 혼합하였다. 고체를 여과하고, 냉수(50ml)로 세척하고, 건조시켜 (2-클로로아세틸)-우레아를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 10.3g(91%).
DMF(10ml) 중의 (2-클로로아세틸)-우레아(0.68g, 5.00mmol) 및 이소프로필아민(0.86ml, 10.0mmol)을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 4시간 동안 135℃로 가열하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 헥산:디클로로메탄:에틸 아세테이트 2.5:1.0:0.5로 용출시킴)로 정제하여 1-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-디온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.20g(28%).
N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 1-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-디온 (0.10g, 0.70mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60%, 31mg, 0.77mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.32g, 0.73mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물(100ml)에 부었다. 고체를 여과하고 건조시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 2:1 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.09g(26.0%). MP 219-221℃.
Figure pat00204
실시예 77. 2-(3,5-디메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00205
DMF(30ml) 중의 4-하이드록시-3,5-디메틸 벤즈알데히드(5.0g, 33.29mmol)의 용액에 3-브로모 프로판-1-올(5.56g, 39.95mmol) 및 CS2CO3(16.24g, 50.0mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x250ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(100ml)에 이어, 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 4-(3-하이드록시프로폭시)-3,5-디메틸 벤즈알데히드를 무색 액체로서 수득하였다. 수율: 5.38g(77%).
N,N-디메틸 아세트아미드(10ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시-벤즈아미드(1.3g, 6.63mmol) 및 4-(3-하이드록시프로폭시)-3,5-디메틸 벤즈알데히드(1.38g, 6.63mmol)의 용액에 NaHSO3(1.30g, 7.3mmol) 및 p-TSA(252mg, 1.32mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃에서 26시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 물(100ml)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 고체를 다시 디에틸 에테르로 세척하여 조 생성물 2-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.69g(66%).
DMF(15ml) 중의 2-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1.39g, 3.62mmol)의 용액에 PPh3(1.04g, 3.98mmol) 및 CBr4(1.32g, 3.98mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에테르 및 에틸 아세테이트로 연마하였다. 고체를 건조시키고, CH2Cl2 중의 2% 메탄올을 사용하여 심플리플래시 시스템으로 정제하여 2-[4-(3-브로모-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 940mg(58%).
DMF(10ml) 중의 2-[4-(3-브로모-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(340mg, 0.76mmol)의 용액에 피롤리딘(433mg, 6.08mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 고체를 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 307mg(92%).
Figure pat00206
실시예 78. 5,7-디메톡시-2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00207
사브롬화탄소(0.26g, 0.77mmol)를 0℃에서 무수 DMF(5mL) 중의 트리페닐포스핀(0.24g, 0.92mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, DMF(2ml) 중의 2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.21g, 0.61mmol)의 용액을 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(10ml)로 희석시키고, 디클로로메탄(4x10ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류성 고체를 에테르로 연마하였다. 생성되는 슬러리를 여과하고, (트리페닐포스핀 옥사이드를 제거하기 위해) 에테르로 수회 세척하고, 최종적으로 디클로로메탄-에테르(1:4)의 용액으로 세척하여 2-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.25g(정량적).
무수 DMF(10ml) 2-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.25g, 0.61mmol)의 현탁액에 피롤리딘(0.20ml, 2.45mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 약 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류성 고체를 물로 연마하였다. 생성되는 슬러리를 여과하고, 에테르 및 헥산으로 세척하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.11g(44%). MP 226-227℃.
Figure pat00208
실시예 79. 2-(3,5-디메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00209
N,N-디메틸아세트아미드(15ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시-벤즈아미드(0.80g, 4.00mmol) 및 4-(3-하이드록시-프로필)-3,5-디메틸-벤즈알데히드(0.98g, 5.1mmol)의 용액에 NaHSO3(58.5wt%, 0.80g, 4.40mmol) 및 p-TSA(0.155g, 0.81mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. N,N-디메틸아세트아미드를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물(50ml)로 희석시키고, 30분 동안 교반한 다음, 여과하고 물로 세척하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 정제하여 2-[4-(3-하이드록시-프로필)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.10g(73%).
무수 N,N-디메틸포름아미드(15ml) 중의 2-[4-(3-하이드록시-프로필)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1.00g, 2.70mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(0.78g, 3.00mmol) 및 사브롬화탄소(1.00g, 3.00mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 3% 메탄올)로 정제하여 2-[4-(3-브로모-프로필)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.60g(51%).
N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의 2-[4-(3-브로모-프로필)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.40g, 0.92mmol)의 용액에 피롤리딘(0.39g, 5.52mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올 암모니아)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.27g(69%). MP 194-196℃.
Figure pat00210
실시예 80. 2-(3,5-디메틸-4-(4-(피롤리딘-1-일)부톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00211
DMF(30ml) 중의 4-하이드록시-3,5-디메틸 벤즈알데히드(5.00g, 33.3mmol)의 용액에 4-브로모-부탄-1-올(6.11g, 39.9mmol) 및 Cs2CO3(16.2g, 50.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 물(100ml)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x200ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(100ml)에 이어, 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 용출제로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 심플리플래시 시스템으로 정제하여 4-(4-하이드록시부톡시)-3,5-디메틸 벤즈알데히드를 무색 액체로서 수득하였다. 수율: 0.66g(7%).
N,N-디메틸 아세트아미드(10ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시-벤즈아미드(497mg, 2.53mmol) 및 4-(4-하이드록시부톡시)-3,5-디메틸 벤즈알데히드(660mg, 2.53mmol)의 용액에 NaHSO3(58.5wt%, 496mg, 2.79mmol) 및 p-TSA(96mg, 0.50mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 물(100ml)을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고 건조시켰다. 고체를 추가로 디에틸 에테르로 세척하여 생성물 2-[4-(4-하이드록시-부톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.69g(82%).
DMF(10ml) 중의 2-[4-(4-하이드록시-부톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(675mg, 1.69mmol)의 용액에 PPh3(489mg, 1.86mmol) 및 CBr4(619mg, 1.86mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에테르 및 에틸 아세테이트로 연마하였다. 고체를 건조시킨 다음, 용출제로서 CH2Cl2 중의 5% 메탄올을 사용하여 심플리플래시 시스템으로 정제하여 2-[4-(4-브로모-부톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 494mg(63%)
DMF(10ml) 중의 2-[4-(4-브로모-부톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(494mg, 1.07mmol)의 용액에 피롤리딘(609mg, 8.57mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100ml)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x200ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물에 이어, 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 278mg( 57%). MP 180-181℃.
Figure pat00212
실시예 81. 2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00213
THF(50ml) 중의 2-아미노-3-메톡시 벤조산(5.00g, 29.9mmol)의 용액에 EDCl(6.88g, 35.9mmol), HOBt(4.85g, 35.9mmol), N-메틸모르폴린(3.60g, 35.9mmol) 및 수성 암모니아(50% v/v, 30ml)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x250ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물에 이어, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 생성물 2-아미노-3-메톡시-벤즈아미드를 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.70g(34%).
N,N-디메틸 아세트아미드(10ml) 중의 2-아미노-3-메톡시-벤즈아미드(700mg, 4.22mmol) 및 4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸 벤즈알데히드(823mg, 4.22mmol)의 용액에 NaHSO3(58.5wt%, 841mg, 4.64mmol) 및 p-TSA(160mg, 0.84mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 물(100ml)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고 건조시켰다. 고체를 디에틸 에테르로 추가로 세척하여 조 생성물 2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-8-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.2g(84%).
DMF(10ml) 중의 2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-8-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1.20g, 3.53mmol)의 용액에 PPh3(1.02g, 3.88mmol) 및 CBr4(1.29g, 3.88mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에테르 및 에틸 아세테이트로 연마하였다. 고체를 진공하에 건조시키고, 용출제로서 CH2Cl2 중의 2% 메탄올을 사용하여 심플리플래시 시스템으로 정제하여 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-8-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.547g(38%).
DMF(10ml) 중의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-8-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(537mg, 1.33mmol)의 용액에 피롤리딘(758mg, 10.66mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100ml)을 첨가하고, 분리된 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 고체를 에테르로 연마하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 232mg(44%). MP 231-232℃.
Figure pat00214
실시예 82. 3-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)-5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온의 제조
Figure pat00215
THF(20ml) 중의 2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.50g, 1.35mmol)의 현탁액에 5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온(0.24g, 1.35mmol) 및 트리페닐 포스핀(0.35g, 1.35mmol)을 첨가한 다음, 디에틸 아조디카복실레이트(0.43ml, 2.70mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 및 에테르로 세척하였다. 잔사를 아세트산에 용해시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 화합물을 디클로로메탄 및 에테르(1:1, 20ml)로 추가로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.07g(10%). MP 219.6-221.4℃.
Figure pat00216
실시예 83. 3-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)벤질)이미다졸리딘-2,4-디온의 제조
Figure pat00217
하이단토인(0.80g, 8.00mmol)을 DMF(10ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(광유 중의 60%, 88mg, 2.20mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 4-(브로모메틸)벤즈알데히드(0.40g, 2.00mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 포화된 수성 NH4Cl(1ml)을 첨가하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 물(10ml)을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 CH2Cl2 중의 5% 메탄올)로 정제하여 4-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-벤즈알데히드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.28g(64%).
N,N-디메틸아세트아미드(4ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시-벤즈아미드(0.19g, 0.98mmol)의 용액에 4-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-벤즈알데히드(0.19g, 0.89mmol), 아황산수소나트륨(58.5wt%, 0.24g, 1.30mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(34mg, 0.18mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 115℃에서 17시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 메탄올, 물에 이어 메탄올로 세척하고, 통풍 건조시켰다. 고체를 따뜻한 DMSO(약 3ml)에 현탁시키고, 포화된 수성 NaHCO3(약 3ml) 및 물을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 메탄올로 세척하고 통풍 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.16g(46%). MP 317-318℃.
Figure pat00218
실시예 84. 2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00219
THF(50ml) 중의 2-아미노-5-메톡시-벤조산(5.00g, 30.0mmol)의 현탁액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(7.50g, 39.0mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(4.50g, 33.0mmol) 및 4-메틸모르폴린(3.6ml, 33.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 50% 수성 NH3(8ml, 105.0mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100ml)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 에테르로 세척하여 2-아미노-5-메톡시-벤즈아미드 를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.62g(53%).
N,N-디메틸 아세트아미드(20ml) 중의 2-아미노-5-메톡시-벤즈아미드(2.62g, 15.80mmol) 및 4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-벤스알데히드(3.23g, 16.60mmol)의 용액에 아황산수소나트륨(58.5wt%, 3.44g, 19.00mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.60g, 3.20mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 물(50ml)을 첨가하고, 분리된 고체를 여과하였다. 고체를 에테르로 연마하여 2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.56g(66%).
N,N-디메틸포름아미드(15ml) 중의 2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1.50g, 4.41mmol)의 현탁액에 사브롬화탄소(1.60g, 4.85mmol) 및 트리페닐포스핀(1.30g, 4.85mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 생성물을 용출제로서 CH2Cl2 중의 1-2% 메탄올을 사용하여 심플리플래시 시스템으로 정제하여 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.77g(정량적).
N,N-디메틸포름아미드(20ml) 중의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1.94g, 4.80mmol)의 현탁액에 피롤리딘(4ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 물(50ml)을 첨가하고, 분리된 고체를 여과하였다. 고체를 에테르로 세척하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.30g(16%). MP 201.2-203.1℃.
Figure pat00220
실시예 85. 2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pat00221
N,N-디메틸아세트아미드(8ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시-니코틴아미드(0.60g, 3.00mmol) 및 4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-벤즈알데히드(0.59g, 3.00mmol)의 용액에 NaHSO3(58.5wt%, 0.59g, 3.30mmol) 및 p-TSA(0.22g, 1.20mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 145-148℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. N,N-디메틸아세트아미드를 감압하에 제거하고, 잔사를 중탄산나트륨 용액(50ml)으로 희석시키고, 분리된 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 정제하여 2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.50g(49%).
무수 DMF(6ml) 중의 2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(0.50g, 1.34mmol)의 용액에 사브롬화탄소(0.53g, 1.61mmol) 및 트리페닐포스핀(0.42g, 1.61mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 디클로로메탄(200ml)을 첨가하였다. 유기 상을 물(100ml)에 이어, 염수(100ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 에테르(100ml)로 세척하여 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.23g(40%).
피롤리딘(2ml) 중의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(0.20g, 0.46mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 과량의 피롤리딘을 감압하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 메탄올 용액 및 디클로로메탄 중의 2% 2.0M 암모니아로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.17g(87%). MP 228-23O℃.
Figure pat00222
실시예 86. 2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-플루오로-5-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00223
N,N-디메틸아세트아미드(25ml) 중의 2-아미노-4,6-디플루오로-벤즈아미드(0.96g, 5.60mmol), 4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-벤즈알데히드(1.09g, 5.60mmol), NaHSO3(58.5wt%, 1.00g, 5.60mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(1.44g, 7.06mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물(100ml)로 희석시켰다. 분리된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 5,7-디플루오로-2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.55g(79%).
무수 DMF(30ml) 중의 5,7-디플루오로-2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-3H-퀴나졸린-4-온(1.54g, 4.44mmol), PPh3(1.52g, 5.78mmol) 및 CBr4(1.92g, 5.78mmol)의 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 증발시키고, 물(100ml)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 물에 이어, 에테르로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.38g(조 물질). 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(1.38g, 조 물질) 및 피롤리딘(10ml)의 용액을 실욘에서 16시간 동안 교반하였다. 과량의 피롤리딘을 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 헥산 중의 30-50% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물을 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 260mg(두 단계에 대해 13%). MP 206.6-206.8℃.
Figure pat00224
실시예 87. 5-클로로-2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00225
무수 THF(20ml) 중의 2-아미노-6-클로로벤조산(2.00g, 11.65mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린(1.40ml, 12.82mmol), HOBt(1.73g, 12.82mmol) 및 EDCl(2.45g, 12.82mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 50% (v/v) 수산화암모늄 용액(10ml, 132.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 용매를 약 20ml로 증발시키고, NaHCO3 수용액(200ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(7x100ml)로 추출하였다. 유기 상을 물(3x100ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켜 2-아미노-6-클로로벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.65g(83%).
무수 N,N-디메틸 아세트아미드(14ml) 중의 4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸벤즈알데히드(0.70g, 3.58mmol), 2-아미노-6-클로로벤즈아미드(0.60g, 3.51mmol), 중아황산나트륨(0.71g, 3.86mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.133g, 0.699mmol)를 질소하에 23시간 동안 120℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 백색 고체를 물(50ml)로 연마하고, 여과하고, 물(20ml)로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시키고, Et2O(20ml)로 연마하고, 여과하고 건조시켜 5-클로로-2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)퀴나졸린-4(3H)-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.77g, (64%).
무수 DMF(10ml) 중의 5-클로로-2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)퀴나졸린-4(3H)-온(0.40g, 1.16mmol)의 용액에 사브롬화탄소(0.42g, 1.27mmol) 및 트리페닐포스핀(0.33g, 1.27mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 27시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발 건조시키고, 잔사를 Et2O(15ml)/EtOAc(15ml)로 연마하여 2-(4-(2-브로모에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온(0.42g)을 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR은 약 45%의 순도를 지시하였다.
무수 DMF(10ml) 중의 2-(4-(2-브로모에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온(0.40g, 조 물질)의 용액에 피롤리딘(0.36ml, 4.35mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 25시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발 건조시켰다. 잔사를 물(50ml)로 연마하고, 여과하고, 갈색 고체를 Et2O(20ml)로 세척하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 6% 메탄올)에 이어, 역상 HPLC(용출제로서 0.1% 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 CH2Cl2(20ml)/MeOH(4.5ml)에 용해시키고, 1M Na2CO3(4.5ml)로 세척하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2(4x20ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(10ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.091g(21%, 두 단계에 대해). MP 179-180℃.
Figure pat00226
실시예 88. 2-(4-(2-(아제판-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00227
DMF(2ml) 중의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.22g, 0.50mmol)의 현탁액에 헥사메틸렌이민(아제판)(0.22ml, 2.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 수용액(2ml)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 물(10ml)을 첨가하고, 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.22g(95%). MP 198-199℃.
Figure pat00228
C26H33N3O4(451.56)에 대해 계산된 분석치, %: C 69.16, H 7.37, N 9.31. 관측치, %; C 68.94, H 6.90, N 9.30.
실시예 89. 2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00229
N,N-디메틸아세트아미드(60ml) 중의 2-아미노-4,6-디플루오로-벤즈아미드(0.80g, 4.60mmol) 및 3,5-디메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드(1.14g, 4.60mmol)의 용액에 아황산수소나트륨(58.5wt%, 1.25g, 6.9mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(3.50g, 18.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 145℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켯다. 용매를 감압하에 제거하였다. 물(50ml)을 첨가한 다음, 분리된 중탄산나트륨 수용액(15ml)을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(2x100ml)로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔사를 헥산/에테르(90:10, 100ml)로 세척하였다. 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.48g(80%). MP 234-235℃.
Figure pat00230
실시예 90. 2-(4-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00231
DMF(5ml) 중의 2-[4-(2-브로모에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(216mg, 0.50mmol)의 현탁액에 아제티딘(154mg, 2.70mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 고체를 여과 수집하고, 메탄올, 에틸 아세테이트 및 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 58mg(28%). MP 204-205℃.
Figure pat00232
실시예 91. N-(1-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)아제티딘-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pat00233
에탄올(20ml) 중의 N-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-아세트아미드(1.00g, 3.57mmol)의 용액에 탄소상 수산화팔라듐(20wt%, 0.20g) 및 진한 HCl(0.6ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50psi에서 40℃에서 2시간 동안 수소화하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 메탄올(50ml)로 세척하였다. 여액을 수집하고, 용매를 증발시켜 N-아제티딘-3-일-아세트아미드를 미가공 고무상 물질로서 수득하였다. 수율: 0.40g(조 물질). 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
무수 DMF(10ml) 중의 N-아제티딘-3-일-아세트아미드(0.30g 조 물질, 1.99mmol) 및 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.43g, 1.00mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(3ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 3일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물(50ml)을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2x100ml)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 화합물을 심플리플래시 시스템(용출제로서 메탄올 및 CH2Cl2 중의 0-5% 7N 암모니아)으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.30g(63%). MP 111.8-113.6℃
Figure pat00234
실시예 92. 2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디이소프로폭시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00235
DMF(10ml) 중의 2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디이소프로폭시-3H-퀴나졸린-4-온(0.73g, 1.70mmol)의 용액에 PPh3(0.49g, 1.87mmol) 및 CBr4(0.62g, 1.87mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에테르 및 에틸 아세테이트로 연마하였다. 고체를 건조시키고, 심플리플래시 시스템(용출제로서 CH2Cl2 중의 2% 메탄올)으로 정제하여 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디이소프로폭시-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.39g(47%).
DMF(10ml) 중의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디이소프로폭시-3H-퀴나졸린-4-온(0.39g, 0.79mmol)의 용액에 피롤리딘(0.45g, 6.37mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x200ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물에 이어, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.32g(83%). MP 65-68℃.
Figure pat00236
실시예 93. 8-클로로-2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00237
THF(100ml) 중의 2-아미노-3-클로로-벤조산(2.57g, 15.0mmol)의 용액에 EDCl(3.16g, 16.5mmol), HOBt(2.23g, 16.5mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.67g, 16.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 50% (v/v) NH4OH 수용액(4.2ml, 60.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(200ml)에 흡수시켰다. 물(100ml)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(100ml)에 이어, 염수(100ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 진공하에 건조시켜 2-아미노-3-클로로-벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.07g(81%).
N,N-디메틸아세트아미드(20ml) 중의 2-아미노-3-클로로-벤즈아미드(0.85g, 5.00mmol) 및 3,5-디메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드(1.23g, 5.00mmol)의 용액에 아황산수소나트륨(58.5wt%, 1.37g, 7.50mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(3.80g, 20.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 질소하에 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 물(100ml)을 첨가하고, 혼합물을 2N NaOH 수용액을 사용하여 pH 약 8로 중화시켰다. 분리된 고체를 여과하고, 물(50ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 조 화합물을 심플리플래시 시스템(용출제로서, CH2Cl2 중의 0-5% 메탄올에 이어, 메탄올 및 CH2Cl2 중의 5% 7.0M 암모니아)으로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.49g(25%). MP 216-217℃.
Figure pat00238
실시예 94. 2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00239
클로랄 수화물(15.29g, 92.42mmol)을 물(335ml)에 흡수시켰다. 황산나트륨(78.14g, 550.13mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(18.35g, 264.06mmol), 3.5-디메틸아닐린(10.0g, 82.52mmol) 및 진한 염산(36.5%, 10ml)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안, 이어서 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 갈색 고체를 여과하고, 냉수(50ml) 및 헥산(50ml)으로 세척하였다. 조 화합물을 진공하에 건조시켜 N-(3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시이미노-아세트아미드를 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 13.7g(86%). 조 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
N-(3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시이미노-아세트아미드(13.7g, 71.3mmol)를 250mL 플라스크 중의 진한 황산(70ml)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 빙수(200ml)에 부었다. 침전된 고체를 여과하고, 물(100ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 4,6-디메틸-1H-인돌-2,3-디온을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 수율: 5.53g(44%).
33% 수성 수산화나트륨(35ml) 중의 4,6-디메틸-1H-인돌-2,3-디온(1.00g, 5.71mmol)의 가열된(70℃ 욕 온도) 짙은 적색 용액에 35% 과산화수소(3.33g, 34.3mmol)를 5분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 15분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 얼음을 첨가하였다. 0℃에서 진한 HCl로 pH 약 8로 조정하고, 빙초산을 사용하여 pH 약 6으로 추가로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 빙수로 충분히 세척하고, 40℃에서 밤새 진공하에 건조시켜 2-아미노-4,6-디메틸-벤조산을 담갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.35g(37%).
무수 THF(10ml) 중의 2-아미노-4,6-디메틸-벤조산(0.35g, 2.08mmol)의 용액에 EDCl(0.80g, 4.17mmol), HOBt(0.80g, 5.22mmol) 및 N-메틸-모르폴린(0.7ml, 6.24mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 수산화암모늄(50% v/v, 2.5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 물(50ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(2x100ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 3% 메탄올)로 정제하여 2-아미노-4,6-디메틸-벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 0.20g(59%).
N,N-디메틸아세트아미드(10ml) 중의 2-아미노-4,6-디메틸-벤즈아미드(0.20g, 1.22mmol) 및 3,5-디메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드(0.36g, 1.46mmol)의 용액에 NaHSO3(58.5wt%, 0.55g, 3.05mmol) 및 p-TSA(0.46g, 2.44mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 110℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. N,N-디메틸아세트아미드를 감압하에 제거하고, 잔사를 중탄산나트륨 용액(50ml)으로 희석시키고, 분리된 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 6% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.145g(30%). MP 181-182℃.
Figure pat00240
실시예 95. 2-(2-(4-(6,8-디메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pat00241
THF(30ml) 중의 3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-6,8-디메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온(0.80g, 2.16mmol), 이소인돌-1,3-디온(0.35g, 2.38mmol) 및 트리페닐포스핀(0.85g, 3.25mmol)의 현탁액에 디에틸 아조디카복실레이트(0.56g, 3.25mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 에테르로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.11g(조 물질).
Figure pat00242
실시예 96. 2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디이소프로폭시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pat00243
DMF(200ml) 중의 2-아미노-4-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(7.0g, 38.04mmol), 2-요오도프로판(14.22g, 83.69mmol) 및 K2CO3(11.56g, 83.69mmol)의 현탁액을 60℃에서 48시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 물(400ml)을 여액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3x200ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 심플리플래시로 정제하여 2-아미노-4,6-디이소프로폭시-니코틴산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.30g(13%).
Figure pat00244
메탄올(9.0ml) 및 물(1.0ml) 중의 2-아미노-4,6-디이소프로폭시-니코틴산 메틸 에스테르(1.6g, 5.97mmol)의 용액에 수산화리튬(750mg, 17.91mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 50℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 물로 희석시키고, 2N HCl로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(3x100ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 조악한 2-아미노-4,6-디이소프로폭시-니코틴산을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.48g(98%, 조 물질).
THF(30ml) 중의 2-아미노-4,6-디이소프로폭시-니코틴산(1.48g, 5.83mmol)의 용액에 EDCl(1.34g, 6.99mmol), HOBt(0.94g, 6.99mmol), NMM(0.70g, 6.99mmol) 및 액체 NH3(10ml)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(100ml)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x200ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물에 이어, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 조악한 2-아미노-4,6-디이소프로폭시-니코틴아미드를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 450mg(26%, 조 물질).
N,N-디메틸 아세트아미드(10ml) 중의 2-아미노-4,6-디이소프로폭시-니코틴아미드(450mg, 1.78mmol) 및 3,5-디메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드(440mg, 1.78mmol)의 용액에 NaHSO3(790mg, 4.44mmol) 및 p-TSA(845mg, 4.44mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 물(100ml)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 건조시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하여 심플리플래시 시스템으로 정제하여, 황색 오일을 수득하고, 이를 에테르에 흡수시켰다. 에테르 중의 2N HCl을 첨가하고, 분리된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 59mg(6%).
Figure pat00245
실시예 97. (S)-2-(3,5-디메틸-4-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00246
아세토니트릴(60ml) 중의 (S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(3.85g, 33.5mmol)의 용액에 질소하에 PPh3(9.16g, 34.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, CBr4(11.55g, 34.8mmol)를 15분 동안 아세토니트릴(40ml) 중의 용액으로서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 헵탄(100ml) 및 물(100ml)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 1:1 헵탄/물(100ml)로 세척하였다. 여액 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O(2x100ml) 및 CHCl3(2x100ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 100% CHCl3 내지 10% MeOH/CHCl3로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-5-(브로모메틸)피롤리딘-2-온을 백색 고체(3.15g, 53%)로서 수득하였다.
DMF(100ml) 중의 4-하이드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드(2.65g, 17.7mmol)의 용액에 K2CO3(3.66g, 26.6mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMF(100ml) 중의 (S)-5-(브로모메틸)피롤리딘-2-온(3.15g, 17.7mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(250ml)를 첨가하고, 유기 상을 물(2x150ml) 및 염수(200ml)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔사를 100% 에틸 아세테이트 내지 10% MeOH/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 이어, 1:1 CH2CL2/92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH 내지 100% 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 제2 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3,5-디메틸-4-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드를 백색 고체(0.200g, 5%)를 수득하였다.
DMA(10ml) 중의 (S)-3,5-디메틸-4-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드(0.200g, 0.81mmol), 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(0.159g, 0.81mmol), NaHSO3(0.093g, 0.89mmol) 및 p-TsOH(0.015g, 0.08mmol)의 혼합물을 150℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200ml)로 희석시키고, 물(2x200ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 1:1 CH2Cl2/92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH 내지 100% 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH 내지 6:3:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(0.108g, 31%)를 수득하였다.
Figure pat00247
실시예 98. 2-(4-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00248
DMF(5ml) 중의 4-(브로모에틸) 벤즈알데히드(0.200g, 1.0mmol) 및 K2CO3(0.277g, 2.0mmol)의 혼합물에 N-이소프로필피페라진(0.129g, 1.0mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성되는 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 4-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)벤즈알데히드(0.240g, 97%)를 수득하였다.
4-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)벤즈알데히드(0.240g, 0.97mmol), NaHSO3(0.155g, 1.50mmol) 및 p-TsOH(0.019g, 0.10mmol)의 혼합물을 DMA(7ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(0.190g, 0.97mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 2% 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.122g, 30%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00249
실시예 99. N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)벤질)피페리딘-4-일)-N-이소프로필아세트아미드의 제조
Figure pat00250
DMF(15ml) 중의 4-(브로모에틸) 벤즈알데히드(0.840g, 4.2mmol) 및 K2CO3(1.75g, 12.6mmol)의 혼합물에 N-이소프로필-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드(0.92g, 4.2mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성되는 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 1% 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리가 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-(4-포르밀벤질)피페리딘-4-일)-N-이소프로필아세트아미드(0.770g, 61%)를 수득하였다.
N-(1-(4-포르밀벤질)피페리딘-4-일)-N-이소프로필아세트아미드(0.770g, 2.5mmol), NaHSO3(0.350g, 3.3mmol) 및 p-TsOH(0.100g, 0.51mmol)의 혼합물을 DMA(20ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(0.500g, 2.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 5시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 H2O 및 포화된 NaHCO3로 희석시킨 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 1% 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.670g, 56%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00251
실시예 100. 2-(4-((4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00252
2N HCl(20ml) 중의 2-(4-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(0.470g, 0.98mmol)의 용액을 3일 동안 환류시켰다. 생성되는 혼합물을 2N NaOH로 염기성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. CH2Cl2 중의 30% 내지 100%의 92:7:1 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.090g, 21%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00253
실시예 101. 2-(4-((1H-테트라졸-5-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00254
무수 톨루엔(100ml) 중의 4-시아노메틸 벤조산 메틸 에스테르(2.63g, 15mmol)의 용액에 나트륨 아지드(1.95g, 30mmol) 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드(4.13g, 30mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 질소하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(2x100ml)로 추출하였다. 수성 상을 진한 HCl을 사용하여 pH 약 4로 산성화해다. 백색 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 40℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 메틸-4-(1H-테트라졸-5-일메틸) 벤조에이트(2.88g, 88%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
수소화알루미늄리튬(0.142g, 3.75mmol)을 환류 응축기가 장착된 무수 3구 플라스크에 넣었다. 무수 에테르(10ml)를 첨가하였다. 무수 THF(5ml) 중의 메틸-4-(1H-테트라졸-5-일메틸) 벤조에이트(0.654g, 3.0mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(10ml) 및 15% 수산화나트륨 용액(10ml)을 조심스럽게 첨가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 수성 상을 pH 4로 산성화시키고, 2일 동안 정치시켰다. 백색 침전물을 형성하고, 여과 제거하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 [4-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페닐]-메탄올을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.290g(51%).
IBX(0.437g, 1.562mmol)를 무수 DMSO(5ml)에 용해시키고, [4-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페닐]-메탄올(0.270g, 1.562mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 4일 동안 교반하였다. 물(20ml)을 첨가하였다. 백색 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 조 화합물을 메탄올(20ml)과 혼합하고, 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여액을 농축시켜 4-(1H-테트라졸-5일메틸)-벤즈알데히드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.267g(99%). N,N-디메틸 아세트아미드(5ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(0.157g, 0.8mmol)의 용액에 4-(1H-테트라졸-5일메틸)-벤즈알데히드(0.260g, 1.4mmol), 아황산수소나트륨(58.5%, 0.159g, 0.88mmol) 및 p-톨루엔설폰산(19mg, 0.08mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 물(40ml)을 첨가하였다. 황색 침전물을 형성하고, 여과 제거하고, 물 및 소량의 메탄올로 세척하였다. 이를 에테르 중의 10% 메탄올로 연마하여 0.107g의 고체를 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(0.082g, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/z: 365.1 (M+1). MP 295-296℃.
실시예 102. 1-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)피롤리딘-2,5-디온의 제조
Figure pat00255
무수 THF(20ml) 중의 2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.50g, 1.35mmol)의 용액에 트리페닐 포스핀(0.53g, 2.02mmol), 피롤리딘-2,5-디온(0.20g, 2.02mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(0.44g, 3.38mmol)을 첨가하였다. 이 교반된 용액에 디에틸아조디카복실레이트(0.35g, 2.02mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 8시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(400ml)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 물(100ml)에 이어, 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 심플리플래시 시스템(용출제로서 4:96 메탄올:CH2Cl2)으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.3g, (49%).
Figure pat00256
실시예 103. 7-(2-(벤질옥시)에톡시)-5-메톡시-2-(피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00257
N,N-디메틸아세트아미드(10ml) 중의 2-아미노-4,6-디플루오로-벤즈아미드(0.50g, 2.9mmol) 및 피리딘~4-카브알데히드(0.35g, 3.2mmol)의 교반된 용액에 아황산수소나트륨(0.63g, 3.5mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.06g, 0.3mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과 제거하여 5,7-디플루오로-2-피리딘-4-일-3H-퀴나졸린-4-온을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수율: 0.4g(53%).
DMF(3ml) 중의 5,7-디플루오로-2-피리딘-4-일-3H-퀴나졸린-4-온(0.20g, 0.80mmol)의 현탁액에 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드(0.43g, 8.0mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산으로 pH 약 4-5로 산성화하고, 침전된 고체를 여과 제거하여 7-플루오로-5-메톡시-2-피리딘-4-일-3H-퀴나졸린-4-온을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.20g(83%).
디메틸 설폭사이드(3ml) 중의 2-벤질옥시-에탄올(2ml)의 용액에 수소화나트륨(0.30g, 7.4mmol)을 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 7-플루오로-5-메톡시-2-피리딘-4-일-3H-퀴나졸린-4-온(0.20g, 0.74mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산으로 pH 약 4-5로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.12g(40%). MP 228.2-229.9℃.
Figure pat00258
실시예 104. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00259
무수 디클로로메탄(400ml) 중의 2,6-루티딘 N-옥사이드(24.0g, 0.20mol)의 용액을 실온에서 질소 대기하에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(29.6g, 0.20mol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 조 생성물, 1-메톡시-2,6-디메틸-피리디늄 테트라플루오로보레이트를 수득하였다.
조 생성물을 MeOH(300ml)에 용해시키고, 질소하에 가열 환류시켰다. 이어서, 물(57ml) 중의 과황산암모늄(14.2g, 0.06mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반하고, TLC가 반응의 완료를 나타냈다. 용매의 1/2을 진공하에 제거한 다음, 10% NaOH 수용액으로 pH 7로 급냉시키고, 진공하에 증발 건조시켰다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시키고, 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 CH2Cl2 중의 5-15% 메탄올)로 정제하여 4-하이드록시메틸-2,6-디메틸피리딘을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 11.0g(40.0%).
4-하이드록시메틸-2,6-디메틸피리딘(1.00g, 7.28mmol)을 에탄올(20ml)에 용해시키고, 활성화 MnO2(2.24g, 21.8mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2,6-디메틸-4-피리딘카복스알데히드를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 0.14g(14%).
N,N-디메틸 아세트아미드(10ml) 중의 2,6-디메틸피리딘-4-카브알데히드(0.14g, 1.00mmol)의 용액에 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(0.20g, 1.00mmol), 아황산수소나트륨(0.21g, 2.00mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.28g, 1.50mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 질소하에 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 용액(30ml), 물(30ml) 및 염수(30ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 2-5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.030g(10%). MP 291-292℃.
Figure pat00260
실시예 105. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00261
아세토니트릴(20ml) 중의 2,6-디메틸-피리딘-4-일)-메탄올(1.00g, 7.30mmol)의 현탁액에 1,2-벤지오덱솔-3(1H)-온-1-하이드록시-1-옥사이드(IBX)(2.00g, 7.30mmol)를 참가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과 제거하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 2,6-디메틸-피리딘-4-카브알데히드를 갈색 액체로서 수득하였다. 수율: 0.81g(82%).
N,N-디메틸 아세트아미드(15ml) 중의 2-아미노-4,6-디플루오로-벤즈아미드(1.03g, 6.00mmol) 및 2,6-디메틸-피리딘-4-카브알데히드(0.81g, 6.00mmol)의 교반된 용액에 아황산수소나트륨(58.5wt%, 1.31g, 7.20mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.11g, 0.60mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수율: 0.72g(42%).
DMF(10ml) 중의 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(0.72g, 2.51mmol)의 현탁액에 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드(25wt%, 1.36g, 25.1mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 약 4-5로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-7-플루오로-5-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.28g(37%).
디메틸 설폭사이드(8ml) 중의 2-메톡시에탄올(3ml)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 0.40g, 9.40mmol)을 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-7-플루오로-5-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.28g, 0.94mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산을 사용하여 pH 약 4-5로 산성화하고, 침전된 고체를 여과하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.12g(36%). MP 228.8-230.4℃. MS (ES) m/z: 356.05 (M++1).
Figure pat00262
실시예 106. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00263
아세토니트릴(20ml) 중의 2,6-디메틸-피리딘-4-일)-메탄올(1.00g, 7.30mmol)의 현탁액에 1,2-벤지오덱솔-3(1H)-온-1-하이드록시-1-옥사이드(IBX)(2.00g, 7.30mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과 제거하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 2,6-디메틸-피리딘-4-카브알데히드를 갈색 액체로서 수득하였다. 수율: 0.81g(82%).
N,N-디메틸 아세트아미드(15ml) 중의 2-아미노-4,6-디플루오로-벤즈아미드(1.03g, 6.00mmol) 및 2,6-디메틸-피리딘-4-카브알데히드(0.81g, 6.00mmol)의 교반된 용액에 아황산수소나트륨(58.5wt%, 1.31g, 7.20mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.11g, 0.60mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수율: 0.72g(42%).
DMF(10ml) 중의 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(0.72g, 2.51mmol)의 현탁액에 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드(25wt%, 1.36g, 25.1mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 약 4-5로 산성화하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-7-플루오로-5-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.28g(37%).
디메틸 설폭사이드(8ml) 중의 2-메톡시에탄올(3ml)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 0.40g, 9.40mmol)을 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-7-플루오로-5-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.28g, 0.94mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 약 4-5로 산성화하고, 침전된 고체를 여과하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.03g(8%). MP 149.8-151.4℃. MS (ES) m/z: 400.13 (M++1).
Figure pat00264
실시예 107. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-메톡시-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00265
N,N-디메틸 아세트아미드(20ml) 중의 2,6-디메틸-피리딘-4-카브알데히드(0.99g, 7.32mmol) 및 2-아미노-4,6-디플루오로벤즈아미드(1.26g, 7.32mmol)의 용액에 아황산수소나트륨(58.5wt%, 1.59g, 8.78mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.21g, 1.09mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 물(50ml)을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.63g(30%).
DMF(10ml) 중의 2-피롤리딘-1-일-에탄올(5.09g, 44.2mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 0.88g, 22.1mmol)을 소량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(0.63g, 2.21mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(20ml)을 첨가하고, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 약 6으로 중화시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 화합물을 심플리플래시 시스템(용출제로서 CH2Cl2 중의 0-4% 메탄올)으로 정제하여 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-7-플루오로-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3H-퀴나졸린-4-온을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.61g(72%).
무수 DMF(5ml) 중의 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-7-플루오로-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3H-퀴나졸린-4-온(0.30g, 0.80mmol)의 용액에 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 용액(25wt%, 0.43g, 8.00mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(10ml)을 첨가하고, 혼합물을 아세트산으로 pH 약 6으로 중화시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 심플리플래시 시스템(용출제로서 CH2Cl2 중의 2% 메탄올에 이어, 메탄올 및 CH2Cl2 중의 4% 7.0M 암모니아)으로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.100g(32%). MP 190-191℃.
Figure pat00266
실시예 108. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00267
아세토니트릴(700ml) 중의 5-메틸-2-니트로벤조산(45.0g, 0.248mol) 및 탄산칼륨(138.2g, 1.0mol)의 혼합물에 메틸 요오디드(78ml, 1.25mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 용액을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성되는 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 조악한 5-메틸-2-니트로벤조산 메틸 에스테르를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수율: 27.1g(56%).
5-메틸-2-니트로벤조산 메틸 에스테르(27.1g, 138.8mmol)를 사염화탄소(500ml)에 용해시키고, N-브로모석신이미드(29.6g, 166.6mmol)를 첨가한 다음, 벤조일 퍼옥사이드(6.72g, 27.7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 조사하고, 온화하게 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-브로모메틸-2-니트로벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. 수율: 17.9g(47%).
CH2C12(100ml) 중의 5-브로모메틸-2-니트로벤조산 메틸 에스테르(3.00g, 10.9mmol)의 용액에 트리에틸아민(3.30g, 33.0mmol) 및 1-메틸피페라진(3.30g, 33.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 16시간 동안 50℃에서 가열한 다음, 농축시켜 조악한 5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-2-니트로벤조산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 1-5% 메탄올)로 정제하였다. 수율: 3.0g(93%). 이를 에테르 중의 1M HCl 중에서 교반시켜 이의 하이드로클로라이드 염(3.7g)으로 추가로 전환시키고, 여과 분리하였다.
아세트산(50ml) 중의 5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-2-니트로벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(3.70g, 10.0mmol)의 용액에 철 분말(1.80g, 32.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, TLC는 반응의 완료를 지시하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔사를 메탄올 중의 7N 암모니아(50ml)에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올)로 정제하였다. 수율: 4.3g(조 물질). 조악한 2-아미노-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)벤조산 메틸 에스테르를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
물(30ml) 및 메탄올(10ml) 중의 2-아미노-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)벤조산 메틸 에스테르(4.30g, 10.0mmol)의 현탁액에 수산화리튬(1.26g, 30.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반해다. 추가량의 수산화리튬(0.6g, 15.0mmol)을 첨가하고, 40℃에서 15시간 동안 가열하고, TLC는 반응의 완료를 지시하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔사를 6N HCl을 사용하여 pH 약 5로 조정하고, 증발 건조시켜 조악한 2-아미노-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)벤조산을 수득하였다. 수율: 무기 염과 함께, 6.2g. 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
THF(18ml) 중의 2-아미노-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)벤조산(조 물질 1.28g, 3.00mmol)의 현탁액에 DMF(7ml), EDCl(0.77g, 4.00mmol) 및 HOBt(0.50g, 3.30mmol)를 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, N-메틸모르폴린(0.33g, 3.30mmol) 및 NH4OH(수성 50% v/v, 3.50ml, 50.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 메탄올 및 디클로로메탄 중의 5-10% 2M 암모니아)로 정제하여 2-아미노-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.416g(두 단계에 대해 55%).
N,N-디메틸 아세트아미드(8ml) 중의 2,6-디메틸피리딘-4-카브알데히드(0.14g, 1.00mmol)의 용액에 2-아미노-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)벤즈아미드(0.25g, 1.00mmol), 아황산수소나트륨(0.18g, 1.20mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (0.057g, 0.30mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 질소하에 20시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화된 NaHCO3, 물, 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 메탄올 및 디클로로메탄 중의 2-3% 7M 암모니아)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.035g(9.6%). MP 229-230℃.
Figure pat00268
실시예 109. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-메톡시-7-(2-페녹시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00269
DMSO(5ml) 중의 2-페녹시-에탄올(0.90g, 6.50mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60%, 0.16g, 4.00mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 1시간 동안 교반하였다. 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-7-플루오로-5-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.20g, 0.67mmol)을 첨가하고, 90℃에서 17시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 CH2Cl2 중의 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 70mg(25%). MP 223-224℃.
Figure pat00270
실시예 110. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-메톡시-5-(2-페녹시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00271
무수 DCM(650ml) 중의 2,6-루티딘 N-옥사이드(41.6g, 0.337mol, 1.0당량)의 용액을 실온에서 질소 대기하에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(50.0g, 0.337mol, 1.0당량)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.0시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켜 78g의 조악한 4-하이드록시메틸-2,6-디메틸피리딘을 수득하였다. 조 생성물을 메탄올(500ml)에 용해시키고, 용액을 질소 대기하에 가열 환류시킨 다음, 물(100ml) 중의 과황산암모늄의 용액(24.6g, 0.101mol)을 적가하였다. 혼합물을 16시간 환류 교반하고, TLC는 완료된 반응을 지시하였다. 용매의 반을 진공하에 제거한 다음, 10% NaOH 용액으로 pH 약 7로 급냉시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(메탄올:DCM = 5-15%로 용출시키면서)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 24.7g(52%).
4-하이드록시메틸-2,6-디메틸피리딘(24.7g, 180mmol, 1.0당량)을 DMSO(200ml)에 용해시키고, IBX(53.0g, 189mmol, 1.05당량)를 분획으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, TLC는 완료된 반응을 지시한다. 혼합물을 여과하고, 물 및 에테르로 세척하였다. 여액을 에테르(4 x 150ml)로 추출하고, 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 칼럼 크로마토그래피(용출제로서 헥산 중의 20% 에테르)로 정제하여 2,6-디메틸4-피리딘카복스알데히드를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 20.0g(82%).
N,N-디메틸 아세트아미드(80ml) 중의 2,6-디메틸-피리딘-4-카브알데히드(5.0g, 36.5mmol) 및 2-아미노-4,6-디플루오로벤즈아미드(6.28g, 36.5mmol)의 용액에 아황산수소나트륨(7.95g, 43.8mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.7g, 3.65mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 침전물을 여과 수집하고, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 진공하에 건조시켜 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.82g(26.8%).
DMF(20ml) 중의 2-페녹시에탄올(4.81g, 34.8mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 0.70g, 17.4mmol)을 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(0.50g, 1.74mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(1ml)을 첨가하고, 아세트산을 사용하여 pH 약 6-7로 중화시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트에 이어, DCM 중의 5% 메탄올로 용출시킴)로 정제하여 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-플루오로-5-(2-페녹시에톡시)-3H-퀴나졸린-4-온을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.59g(83%).
DMF(10ml) 중의 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-플루오로-5-(2-페녹시에톡시)-3H-퀴나졸린-4-온(0.59g, 1.45mmol)의 현탁액에 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 용액(25wt%, 3.15g, 14.5mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 70-80℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(1ml)을 첨가하고, 혼합물을 아세트산으로 pH 약 6-7로 중화시키고, 농축시키고, DCM에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 잔사를 칼럼(DCM 중의 2% 메탄올로 용출시킴)을 통과시켜 0.12g의 목적하는 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 아세토니트릴로 세척한 다음, 디옥산에서 가용화하고, 물을 첨가하여 침전시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 70mg(11%).
Figure pat00272
실시예 111. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00273
DMF(38ml) 중의 2-메톡시에탄올(2.65g, 34.8mmol)의 현탁액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 0.70g, 17.4mmol)을 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(0.50g, 1.74mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(1.5ml)을 첨가하고, 혼합물을 아세트산으로 pH 약 6-7로 중화시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트(200ml)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 헥산으로 세척하여 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)-3H-퀴나졸린-4-온)을 연한색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.52g(87%).
DMF(10ml) 중의 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)-3H-퀴나졸린-4-온(0.42g, 1.22mmol)의 현탁액에 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 용액(25wt%, 2.8g, 12.8mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(1ml)을 첨가하고, 혼합물을 아세트산으로 pH 약 6으로 중화시키고, 물(50ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 0.30g의 조 화합물을 수득하였다. 아세톤:Et2O(1:3)에서 결정화시켜 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 91mg(15%).
Figure pat00274
실시예 112. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00275
아세토니트릴(150ml) 중의 2,6-디메틸-피리딘-4-일)-메탄올(6.00g, 0.043mol)의 현탁액에 1,2-벤지오덱솔-3(1H)-온-1-하이드록시-1-옥사이드(IBX)(14.8g, 0.0503mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과 제거하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 2,6-디메틸-피리딘-4-카브알데히드를 갈색 액체로서 수득하였다. 수율: 4.30g(72.7%).
N,N-디메틸 아세트아미드(15ml) 중의 2-아미노-4,6-디플루오로-벤즈아미드(4.00g, 0.0237mol) 및 2,6-디메틸-피리딘-4-카브알데히드(3.20g, 0.0237mol)의 교반된 용액에 아황산수소나트륨(58.5wt%, 5.05g, 0.0284mol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.90g, 4.74mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수율: 3.70g(42%).
DMF(15ml) 중의 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(2.70g, 9.4mmol)의 현탁액에 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 용액(25wt%, 6.0g, 28.2mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산으로 pH 약 4-5로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 조악한 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-7-플루오로-5-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(2.40g)을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 디클로로메탄 중의 2% 메탄올 용액으로 용출시킴)로 정제하여 순수한 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.35g(12.4%).
디메틸 설폭사이드(4ml) 중의 2-피롤리딘-1-일-에탄올(1.15g, 10mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 0.20g, 5.0mmol)을 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-7-플루오로-5-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.30g, 1.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 칼럼에 부하하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 디클로로메탄 중의 메탄올 용액 중의 5% 7.0M 암모니아로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.163g(41.3%). MP 227-229℃. MS (ES) m/z: 395.15 (M++1).
Figure pat00276
실시예 113. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-(2-이소프로폭시에톡시)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00277
무수 DMF(10ml) 중의 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(0.97g, 3.38mmol)의 현탁액에 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 용액(25wt%, 1.09g, 20.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 투명해졌다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100ml)을 첨가하고, 수성 2HCl로 pH 약 6으로 중화시켰다. 분리된 고체를 여과하고, 물(50ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 회백색 고체를 수득하였다. 수율: 0.94g(93%).
무수 DMSO(10ml) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 0.24g, 6.00mmol)의 현탁액에 실온에서 질소하에 2-이소프로폭시-에탄올을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-7-플루오로-5-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.30g, 1.00mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(50ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 THF의 혼합물(4:1, 200ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 화합물을 심플리플래시 시스템(용출제로서 3:15:82 메탄올, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄)으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 127mg(33%). MP 188-189℃.
Figure pat00278
실시예 114. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,7-비스(2-이소프로폭시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00279
표제 화합물을 실시예 113에 기술된 방법을 사용하여 백색 고체로서 분리하였다. 수율: 124mg(27%). MP 124-125℃.
Figure pat00280
실시예 115. 7-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00281
아세토니트릴(150ml) 중의 2,6-디메틸-피리딘-4-일)-메탄올(6.00g, 0.043mol)의 현탁액에 1,2-벤지오덱솔-3(1H)-온-1-하이드록시-1-옥사이드(IBX)(14.8g, 0.0503mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과 제거하고, 아세토니크릴로 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 2,6-디메틸-피리딘-4-카브알데히드를 갈색 액체로서 수득하였다. 수율: 4.30g(72.7%).
N,N-디메틸 아세트아미드(15ml) 중의 2-아미노-4,6-디플루오로-벤즈아미드(4.00g, 0.0237mol) 및 2,6-디메틸-피리딘-4-카브알데히드(3.20g, 0.0237mol)의 교반된 용액에 아황산수소나트륨(58.5wt%, 5.05g, 0.0284mol) 및 p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트(0.90g, 4.74mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수율: 3.70g(54.3%).
DMF(15ml) 중의 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(2.70g, 9.4mmol)의 현탁액에 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 용액(25wt%, 6.0g, 28.2mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산으로 pH 약 4-5로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 조악한 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-7-플루오로-5-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(2.40g)을 수득하고, 이를 추가로 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 디클로로메탄 중의 2% 메탄올 용액으로 용출시킴)로 정제하여 순수한 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.35g(12.4%).
디메틸 설폭사이드(4ml) 중의 2-벤질옥시-에탄올(1.15g, 10.0mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 0.20g, 5.0mmol)을 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-7-플루오로-5-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.30g, 1.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산으로 pH 약 4-5로 산성화하고, 침전된 고체를 여과하여 조 생성물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 헥산 및 에틸 아세테이트 10:1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.140g(32.4%). MP 178-180℃. MS (ES) m/z: 432.18 (M++1).
Figure pat00282
실시예 116. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(2-모르폴리노에틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00283
N,N-디메틸 아세트아미드(7ml) 중의 2-아미노-5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드(0.18g, 0.70mmol)의 용액에 2,6-디메틸-피리딘-4-카브알데히드(0.10g, 0.70mmol), 아황산수소나트륨(58.5wt%, 0.15g, 1.40mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.34g, 1.80mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(100ml)로 희석시켰다. 유기 상을 포화된 중탄산나트륨 수용액에 이어, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 조악한 오렌지색 고체(0.21g)를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 95:5 메틸렌 클로라이드 및 MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.11g(42%). MP 248.5-249.3℃.
Figure pat00284
실시예 117. 2-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(모르폴리노메틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00285
THF(50ml) 중의 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M 용액, 6.32ml, 12.6mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 무수 THF(5ml) 중의 4-브로모-2-메틸-피리딘(2.00g, 11.6mmol.)의 용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 무수N,N 디메틸포름아미드(3.39g, 46.4mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 90분 동안 교반하고, 포화된 NH4Cl 수용액(30ml)으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 2-메틸-피리딘-4-카브알데히드를 수득하였다. 수율: 1.20g, (85%).
N,N-디메틸아세트아미드(10ml) 중의 2-아미노-5-모르폴린-4-일메틸-벤즈아미드(0.58g, 2.4mmol) 및 2-메틸-피리딘-4-카브알데히드(0.3g, 2.4mmol)의 용액에 NaHSO3(58.5wt%, 0.48g, 2.7mmol) 및 p-TSA(0.23g, 1.2mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 디클로로메탄 중의 4% 메탄올성 암모니아)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.18g(22%). MP 267-268℃.
Figure pat00286
실시예 118. 5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-2-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00287
N,N-디메틸아세트아미드(10ml) 중의 2-아미노-4,6-디플루오로-벤즈아미드(0.71g, 4.10mmol) 및 2-메틸-피리딘-4-카브알데히드(0.50g, 4.10mmol)의 용액에 NaHSO3(58.5wt%, 1.00g, 5.70mmol) 및 p-TSA(0.16.g, 0.08mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 디클로로로메탄 중의 5% 메탄올)로 정제하여 5,7-디플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-3H-퀴나졸린-4-온을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.30g(26%).
무수 DMF(8ml) 중의 5,7-디플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-3H-퀴나졸린-4-온(0.30g, 1.09mmol)의 현탁액에 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 용액(25wt%, 0.59g, 10.9mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 약 5로 산성화하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 7-플루오로-5-메톡시-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-3H-퀴나졸린-4-온을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.24g(76%).
무수 DMSO(4ml) 중의 2-메톡시-에탄올(0.64g, 8.40mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 0.12g, 5.00mmol)을 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 무수 DMSO(12ml) 중의 7-플루오로-5-메톡시-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-3H-퀴나졸린-4-온(0.24g, 0.84mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에테르(500ml)로 희석시켰다. 고체를 여과하고, 에테르로 세척하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 디클로로메탄 중의 4% 메탄올)로 정제하였다. 화합물을 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 60mg(21%). MP 260-262℃.
Figure pat00288
실시예 119. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00289
물(84ml) 중의 1H-벤조트리아졸(10.0g, 83.9mmol)의 현탁액에 피롤리딘 2(6.3ml, 226.6mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 격렬하게 교반한 후, 37% 포름알데히드 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하여 1-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤조이미다졸을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 14.58g(85.9%).
N,N-디메틸 포름아미드(40ml) 중의 아연 분말(1.05g, 16.05mmol) 및 1-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤조이미다졸(2.95g, 14.59mmol)의 혼합물에 질소 대기하에 5-브로모메틸-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르(4.0g, 14.59mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 빙냉 25% 수산화암모늄 수용액(108ml)으로 급냉시켰다. 대부분의 고체가 용해될 때까지 계속 교반하였다. 용해되지 않은 고체를 여과 제거하고, 여액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N 수성 수산화나트륨에 이어, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고진공하에 농축시켜 2-니트로-5-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤조산 메틸 에스테르를 오렌지색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.3g(32%). 조 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
THF(16ml) 중의 2-니트로-5-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤조산 메틸 에스테르의 용액에 목탄상 10% 팔라듐(0.23g)을 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 40psi하에 2시간 동안 수소화하고, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 고 진공하에 농축시켜 2-아미노-5-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤조산 메틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.04g(89.6%). 조 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
THF(8ml) 및 메탄올(5ml)의 혼합물에 2-아미노-5-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤조산 메틸 에스테르(1.04g, 4.19mmol)의 용액에 수산화리튬(0.36g)에 이어 물(3ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 농축시켰다. pH를 2N 수성 염산을 사용하여 약 5로 조정하고, 잔사를 증발 건조시켜 2-아미노-5-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤조산을 클로라이드 염으로서 수득하였다. 수율: 1.84g. 조 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
THF(5.1ml) 및 N,N-디메틸 포름아미드(1.75ml)의 혼합물 중의 2-아미노-5-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤조산(0.41g, 1.75mmol)의 용액에 EDCl(0.84g, 4.37mmol)에 이어, HOBt(0.71ml, 5.25mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. N-메틸 모르폴린(0.67ml, 6.12mmol)을 첨가한 다음, 50% 수성 수산화암모늄(1.2ml, 17.5mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감소시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기층을 염수, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 고진공하에 용매 증발 후, 조악한 오렌지색 오일(0.72g)을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 MeOH 중의 5/95 메틸렌 클로라이드/7N 암모니아)로 정제하여 순수한 2-아미노-5-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드를 담황색 점성 오일로서 수득하였다. 수율: 0.16g(39.2%).
N,N-디메틸 아세트아미드(7ml) 중의 2-아미노-5-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드(0.16g, 0.69mmol)의 용액에 질소 대기하에 2,6-디메틸-피리딘-4-카브알데히드(0.09g, 0.68mmol)에 이어, 아황산수소나트륨(0.14g, 1.36mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.32g, 1.7mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 추출하였다. 수층의 pH를 중탄산나트륨을 첨가하여 염기성으로 만든 다음, 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고진공하에 증발시켰다. 조악한 황색 고체(0.09g)를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 95/5 메틸렌 클로라이드/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 54mg(23%). MP 212.3-213.2℃.
Figure pat00290
실시예 120. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00291
DMF(10ml) 중의 2-피롤리딘-1-일-에탄올(5.09g, 44.2mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 0.88g, 22.1mmol)을 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(0.63g, 2.21mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(20ml)을 첨가하고, 혼합물을 아세트산으로 pH 약 6으로 중화시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 화합물을 심플리플래시 시스템(용출제로서 CH2Cl2 중의 0-4% 메탄올)으로 정제하여 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-7-플루오로-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3H-퀴나졸린-4-온을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.61g(72%).
DMF(10ml) 중의 2-메톡시-에탄올(1.35g, 17.8mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 0.36g, 8.89mmol)을 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-7-플루오로-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3H-퀴나졸린-4-온(0.34g, 0.89mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70-80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(10ml)을 첨가하고, 혼합물을 아세트산으로 pH 약 6으로 중화시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 심플리플래시 시스템(용출제로서 메탄올 및 CH2Cl2 중의 2-5% 7.0M 암모니아)으로 정제하였다. 화합물을 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 72mg(18%). MP 60.4-62.3℃.
Figure pat00292
실시예 121. 2-(3-(2-하이드록시에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00293
DMF(30ml) 중의 수소화나트륨(0.426g, 10.7mmol)의 현탁액에 실온에서 3-하이드록시벤즈알데히드(1.00g, 8.20mmol)를 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, (2-브로모-에톡시)-3급-부틸-디메틸-실란(4.4ml, 20.5mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 질소하에 14시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(100ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(250ml)로 추출하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 3-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤즈알데히드를 수득하였다. 이를 THF(50ml)에 재용해시키고, THF(15ml) 중의 1N 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 혼합하고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 3-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 0.68g(두 단계에 대해 50%).
N,N-디메틸아세트아미드(10ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시-벤즈아미드(195mg, 1.00mmol), 3-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드(166mg, 1.00mmol), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(38mg, 0.20mmol) 및 중아황산나트륨(264mg, 1.50mmol)의 혼합물을 130℃에서 질소하에 14시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 0.2N 탄산칼륨 수용액(50ml)으로 희석시켰다. 이를 에틸 아세테이트(250ml)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 고체 잔사를 디클로로메탄(5ml)에 재용해시키고, 에틸 아세테이트(15ml) 및 헥산(50ml)으로 침전시켰다. 이를 여과하고, 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 70mg(20%). MP 244.8-246.O℃.
Figure pat00294
실시예 122. 2-(3-(2-하이드록시에톡시)-5-메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00295
N,N-디메틸포름아미드(120ml) 중의 3,5-디메틸-페놀(3.000g, 24.55mmol)의 용액에 질소하에 탄산칼륨(16.96g, 122.7mmol) 및 (2-브로모에톡시)-3급-부틸디메틸실란(7.90ml, 36.8mmol)을 첨가하였다. 생성되는 슬러리를 20시간 동안 가열 환류시킨 다음, 용매를 고진공하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 0.2N 수성 수산화나트륨, 물에 이어 염수로 역세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 조 물질(5.69g)을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 3급-부틸-[2-(3,5-디메틸-페녹시)-에톡시]-디메틸실란을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율: 3.72g(47%).
사염화탄소(50mL) 중의 3급-부틸-[2-(3,5-디메틸-페녹시)-에톡시]-디메틸실란(2.22g, 7.91mmol)의 용액에 질소하에 N-브로모석신이미드(1.57g, 8.70mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.38g, 1.58mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 동시에 태양 램프로 조사하면서 3시간 동안 가열 환류하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 물질(3.99g)을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 1/0 내지 4/1 헥산/EtOAc)로 정제하여 [2-(3-브로모메틸-5-메틸-페녹시)-에톡시]-3급-부틸-디메틸-실란을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.17g(75%).
2-니트로프로판(2.0ml, 20mmol) 중의 [2-(3-브로모메틸-5-메틸-페녹시)-에톡시]-3급-부틸-디메틸-실란(2.17g, 6.04mmol)의 용액에 질소하에 나트륨 에톡사이드(0.620g, 9.06mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 수성 염화암모늄으로 급냉시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 역세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질(1.81g)을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 1/0 내지 4/1 헥산/EtOAc)로 정제하여 3-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-메틸-벤즈알데히드를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 0.97g(55%).
N,N-디메틸아세트아미드(20ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시-벤즈아미드(0.350g, 1.78mmol)의 용액에 질소하에 3-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-메틸-벤즈알데히드(0.520g, 1.78mmol)에 이어 아황산수소나트륨(0.270g, 2.67mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.033g, 0.18mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 가열한 다음, 용매를 감암하에 5ml로 농축시키고, 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과 제거하고, Et2O 및 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 생성되는 고체를 따뜻한 CH2Cl2/MeOH에 용해시킨 다음, Et2O를 첨가하여 침전시키고, 분취용 박층 크로마토그래피(DC-Fertigplatten SIL G-100 UV, 용출제로서 9/1 메틸렌 클로라이드/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 81mg(13%). MP 106.9-109.1℃.
Figure pat00296
실시예 123. 5,7-디메톡시-2-(3-메톡시-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00297
1.0L들이 3구 플라스크에 나트륨 에탄티올레이트(80%, 28.5g, 271.0mmol) 및 무수 DMF(225ml)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 145℃로 가열하였다. 이어서, 무수 DMF(350ml) 중의 3,5-디메톡시-벤즈알데히드(15.0g, 90.0mmol)를 8분 동안 첨가하였다. 반응물을 추가로 1시간 동안 145℃에서 유지시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 포화된 염화나트륨 용액(2.5L) 및 포르말린(37%, 240ml)을 아세트산(500ml)과 함께 첨가하였다. 생성되는 용액을 에틸 아세테이트로 철저히 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 7:1로 용출시킴)로 정제하여 3-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데히드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 12.0g(88%).
무수 DMF(50ml) 중의 3-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데히드(12.0g, 78.9mmol) 및 [1,3]디옥솔란-2-온(13.9g, 157.0mmol)에 탄산칼륨(21.6g, 157.0mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체 탄산칼륨을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 7:1로 용출시킴)로 정제하여 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-벤즈알데히드를 갈색 액체로서 수득하였다. 수율: 10.0g(65%).
N,N-디메틸아세트아미드(30ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시-벤즈아미드(7.50g, 38.2mmol) 및 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-벤즈알데히드(7.50g, 38.2mmol)의 용액에 NaHSO3(58.5wt%, 4.37g, 42.0mmol) 및 p-TSA(0.72g, 3.8mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 115-120℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. N,N-디메틸아세트아미드를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(50ml)로 희석시키고, 고체를 여과하고, 수집하고, 에테르(50ml)와 혼합한 다음 여과하고, 진공하에 건조시켜 2-[3-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 10g(70%).
무수 DMF(30ml) 중의 2-[3-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(8.00g, 21.5mmol)의 용액에 사브롬화탄소(9.80g, 29.5mmol) 및 트리페닐포스핀(7.78g, 29.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 7시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 디클로로메탄(200ml)을 첨가하였다. 유기 상을 물(150ml), 염수(100ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 에테르 및 디클로로메탄의 혼합물(20:1, 200ml)로 3회 세척하여 2-[3-(2-브로모-에톡시)-5-메톡시-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(5) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 8.9g(95%).
THF(20ml) 중의 2-[3-(2-브로모-에톡시)-5-메톡시-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(7.10g, 16.0mmol)의 용액에 피롤리딘(11.38g, 160.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. THF를 감압하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 디클로로메탄 중의 메탄올 용액 중의 5% 2.0M 암모니아로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.2g(47%). MP 159-16O℃.
Figure pat00298
실시예 124. N-(2-(3-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-5-메톡시페녹시)에틸)아세트아미드의 제조
Figure pat00299
1.0L들이 3구 플라스크에 나트륨 에탄티올레이트(80%, 28.5g, 271.0mmol) 및 무수 DMF(225ml)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 145℃로 가열한 다음, 무수 DMF(350ml) 중의 3,5-디메톡시-벤즈알데히드(15.0g, 90.0mmol)의 용액을 8분 동안 첨가하였다. 반응물을 145℃에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 포화된 염화나트륨 용액(2.5L) 및 포르말린(37%, 240ml)을 아세트산(500ml)과 함께 첨가하였다. 생성되는 용액을 에틸 아세테이트로 철저히 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 7:1 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 3-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데히드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 12.0g(88%).
무수 DMF(50ml) 중의 3-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데히드(12.0g, 78.9mmol)의 용액에 [1,3]디옥솔란-2-온(13.9g, 157.0mmol) 및 탄산칼륨(21.6g, 157.0mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 고체 탄산칼륨을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 7:1 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-벤즈알데히드를 갈색 액체로서 수득하였다. 수율: 10.0g(65%).
N,N-디메틸아세트아미드(30ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시-벤즈아미드(7.50g, 38.2mmol) 및 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-벤즈알데히드(7.50g, 38.2mmol)의 용액에 NaHSO3(58.5wt%, 4.37g, 42.0mmol) 및 p-TSA(0.72g, 3.8mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 115-120℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. N,N-디메틸아세트아미드를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(50ml)로 희석시키고, 고체를 여과하고 수집하고, 에테르(50ml)와 혼합하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 2-[3-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 10g(70%).
무수 DMF(30ml) 중의 2-[3-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(8.00g, 21.5mmol)의 용액에 사브롬화탄소(9.80g, 29.5mmol) 및 트리페닐포스핀(7.78g, 29.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 7시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 디클로로메탄(200ml)을 첨가하였다. 유기 상을 물(150ml)에 이어, 염수(100ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 에테르 및 디클로로메탄의 혼합물(20:1, 200ml)로 3회 세척하여 2-[3-(2-브로모-에톡시)-5-메톡시-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 8.9g(95%).
DMF(10ml) 중의 2-[3-(2-브로모-에톡시)-5-메톡시-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(0.37g, 0.84mmol)의 용액에 나트륨 아지드(0.14g, 2.11mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 7시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고, 디클로로메탄(100ml)을 첨가하였다. 유기 상을 물(50ml)에 이어, 염수(50ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 30-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 수율: 0.23g(69%).
2-[3-(2-아지도-에톡시)-5-메톡시-페닐]-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(90mg, 0.22mmol)을 티오아세트산(2ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 티오아세트산을 감압하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 3.5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 45mg(49%). MP 264-265℃.
Figure pat00300
실시예 125. 2-(3,5-디메톡시페닐)-6-(피리딘-4-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00301
THF(200ml) 중의 2-아미노-5-니트로-벤조산(12.9g, 81.9mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)(17.3g, 90.1mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt)(12.2g, 90.1mmol)의 혼합물에 4-메틸모르폴린(NMM)(9.91ml, 90.1mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 수산화암모늄(50% v/v, 50ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 17시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 첨가하였다. 분리된 고체를 여과하고, NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, 통풍 건조시켜 2-아미노-5-니트로-벤즈아미드를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 9.88g(66%).
N,N-디메틸아세트아미드(20ml) 중의 2-아미노-5-니트로-벤즈아미드(1.81g, 10.0mmol), 3,5-디메톡시-벤즈알데히드(1.83g, 11.0mmol), 아황산수소나트륨(58.5wt%, 3.94g, 22.0mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.38g, 2.00mmol)의 혼합물을 150℃에서 질소하에 17시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 포화된 수성 NaHCO3(약 1ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 물(80ml)을 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 통풍 건조시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 에틸 아세테이트)로 정제하여 6-아미노-2-(3,5-디메톡시-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.50g(50%).
6-아미노-2-(3,5-디메톡시-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온(297mg, 1.00mmol), 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(194mg, 1.00mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(18mg, 0.02mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(17mg, 0.03mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(230mg, 2.40mmol) 및 피리딘(3ml)을 마이크로웨이브 오븐(150W)에서 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축 건조시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400메시; 용출제로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올에 이어, 메탄올 및 디클로로메탄 중의 10% 2N NH3)로 정제하여 표제 화합물을 갈색/베이지색 고체로서 수득하였다. 수율: 176mg(47%). MP 289-290℃.
Figure pat00302
실시예 126. 5,7-디메톡시-2-(3-메톡시페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pat00303
DMA(3.06ml) 중의 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드(0.0600g, 0.306mmol), 3-메톡시벤즈알데히드(0.306mmol), NaHSO3(94%, 0.0474g, 0.428mmol) 및 p-TsOH·H2O(0.0175g, 0.0918mmol)의 혼합물을 140℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석시키고, 물(3x75ml)에 이어, 염수(75ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(40g, CH2Cl2/MeOH) 상에서 정제하고, 생성물을 MeCN/H2O로부터 동결 건조시켜 표제 화합물(69%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00304
실시예 127. hlL-6 mRNA의 정량화
이 실시예에서, 조직 배양 세포 중의 hlL-6 mRNA를 정량화하여 본 발명의 화합물로 처리될 경우, hlL-6의 전사 억제를 측정하였다.
사람 백혈병 단핵구 림프종 세포주(U937)를 100μL RPMI-1640 중의 96웰 플레이트 중에서 플레이팅하고(3.2x105 세포/웰), 목적하는 화합물의 첨가 전 3일 동안 분화하였다. 세포를 1시간 동안 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli)로부터의 지다당류로 자극 전 시험 화합물로 예비처리하였다. 세포를 세포를 수거하기 전에 37℃에서 3시간 동안 배양하였다. 수거시, 이미 사용된 배지를 세포로부터 제거하고, 세포를 200μL PBS로 세정하였다. 세포 용해 용액(70μL)을 각 웰 중의 세포에 첨가하고, 실온에서 5 내지 10분 동안 배양하여 세포 용해 및 분리를 완료하였다. 이어서, mRNA를 공급된 프로토콜에 따라 "mRNA 캐처(Catcher) PLUS 플레이트"(Invitrogen)를 사용하여 제조하였다. 최종 세척 후, 가능한 한 많은 세척 완충제를 웰이 건조되지 않도록 흡인시켰다. 이어서, 용출 완충제(E3, 70μL)를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, mRNA는 mRNA 캐처 PLUS 플레이트를 용출 완충제로 68℃에서 5분 동안 배양한 직후 플레이트를 얼음 상에 위치시켜 용출시켰다.
이어서, 분리된 용출 mRNA를 어플라이드 바이오시스템즈 프라이머-프로브 믹스(Applied Biosystems primer-probe mixes)와 함께 울트라 센스 키트(Ultra Sense Kit)의 성분을 사용하여 1단계 정량적 실시간 PCR 반응에 사용한다. 실시간 PCR 데이타를 분석하여 내부 대조군에 대한 hlL-6의 Ct 값을 표준화하고, 상기 대조군에 대한 각각의 공지되지 않은 샘플의 폴드 유도(fold induction)를 측정하였다.
표 2에서, 활성 화합물은 10μM 이하의 농도에서 IL-6 mRNA에서 a ≥ 20% 억제를 야기하는 것들이다.
Figure pat00305
Figure pat00306
Figure pat00307
Figure pat00308
Figure pat00309
Figure pat00310
Figure pat00311
실시예 128. hVCAM mRNA의 정량화
이 실시예에서, 조직 배양 세포 중의 hlL-6 mRNA를 정량화하여 본 발명의 화합물로 처리될 경우 hVCAM의 전사 억제를 측정하였다.
사람 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)를 100μL EGM 배지 중의 96-웰 플레이트에서 플레이팅하고(4.0x103 세포/웰), 목적하는 화합물을 첨가하기 전에 24시간 동안 배양하였다. 세포를 종양 괴사 인자-α로 자극하기 전에 시험 화합물로 1시간 동안 예비처리하였다. 세포를, 세포를 수거하기 전에 추가로 24시간 동안 배양하였다. 수거시, 이미 사용된 배지를 HUVEC로부터 제거하고, 200μL PBS로 세정하였다. 이어서, 세포 용해 용액(70μL)을 각 웰 중의 세포에 첨가하고, 실온에서 약 5 내지 10분 동안 배양하여 세포 용해 및 분리를 완료하였다. 이어서, mRNA를 공급된 프로토콜에 따라 "mRNA 캐처 PLUS 플레이트"(Invitrogen)를 사용하여 제조하였다. 최종 세척 후, 가능한 한 많은 세척 완충제를 웰이 건조되지 않도록 흡인시켰다. 이어서, 용출 완충제(E3, 70μL)를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, mRNA는 mRNA 캐처 PLUS 플레이트를 용출 완충제로 68℃에서 5분 동안 배양한 직후 플레이트를 얼음 상에 위치시켜 용출시켰다.
이어서, 이렇게 분리된 용출 mRNA를 어플라이드 바이오시스템즈 프라이머-프로브 믹스와 함께 울트라 센스 키트의 성분을 사용하여 1단계 정량적 실시간 PCR 반응에 사용하였다. 실시간 PCR 데이타를 분석하고, 내부 대조군에 대한 hVCAM의 Ct 값을 표준화하고, 상기 대조군에 대한 각각의 공지되지 않은 샘플의 폴드 유도를 측정하였다.
표 3에서, 활성 화합물은 10μM 이하의 농도에서 VCAM-1 mRNA에서 a ≥ 20% 억제를 야기하는 것들이다.
Figure pat00312
Figure pat00313
Figure pat00314
Figure pat00315
Figure pat00316

Claims (13)

  1. 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 III의 화합물 또는 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함하는, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 III
    Figure pat00317

    상기 화학식 III에서,
    Q는 CR12 및 질소로부터 선택되고;
    V는 CH 및 질소로부터 선택되고;
    U는 C=O, C=S, SO2, S=O, SR1, CR1R2, CR1OR2 및 CR1SR2로부터 선택되고;
    X는 산소, 황, SR1, 질소, NR6R7 및 CR6R7로부터 선택되고;
    Z는 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 및 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 사이클로프로필, 하이드록실, 아미노 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
    G는 헤테로사이클, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R6, R7 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    Rc는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
    Ra1, Ra2 및 Ra3은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 아미노, 아미드, 하이드록실 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, Ra1 및 Ra2 및/또는 Ra2 및 Ra3은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    Rb2 및 Rb6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고;
    Rb3 및 Rb5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고, 여기서, Rb2 및 Rb3 및/또는 Rb5 및 Rb6은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    단,
    Ra1 및 Ra3이 OMe이고 Q가 CH이면,
    Figure pat00318
    는
    Figure pat00319
    가 아니고;
    Ra1, Ra2 및 Ra3 중의 하나 이상은 수소가 아니고;
    Ra2 또는 Ra3이 클로로이면, Ra1은 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    U가 C=O이고;
    Q가 CR12 및 질소로부터 선택되고;
    V가 질소로부터 선택되고;
    Z가 치환되지 않은 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R12가 C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    Rc가 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Ra2가 수소 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    Ra1 및 Ra3이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 헤테로사이클로부터 선택되고;
    Rb2 및 Rb6이 둘 다 수소이고;
    Rb3 및 Rb5가 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    X가 산소 및 CH2로부터 선택되고;
    n이 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
    G가 헤테로사이클, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    U가 C=O이고;
    Q가 CR12 및 질소로부터 선택되고;
    V가 질소로부터 선택되고;
    R12가 메톡시 및 염소로부터 선택되고;
    Rc가 수소 및 (피롤리딘-1-일)프로필로부터 선택되고;
    Ra2가 수소 및 메톡시로부터 선택되고;
    Ra1 및 Ra3이 독립적으로 수소, 메틸, 염소, 불소, 메톡시, 이소프로폭시 및 피롤리딘-1-일로부터 선택되고;
    Rb2 및 Rb6이 둘 다 수소이고;
    Rb3 및 Rb5가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    Figure pat00320
    가 (N,N-디메틸피페리딘-1-카복스아미드)-4-옥시, 1-아세틸피페리딘-4-일옥시, 2-(이소인돌린-2-일)에톡시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 4-(피롤리딘-1-일)부톡시, (4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, (1H-이미다졸-1-일)에톡시, (4-메틸피페라진-1-일)에톡시, (피페리딘-1-일)에톡시, (1-이소프로필이미다졸리딘-2,4-디온)-3-에톡시, (5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온)-3-에톡시, (이미다졸리딘-2,4-디온)-3-메틸, (2-아제판-1-일)에톡시, (2-아제티딘-1-일)에톡시, N-(아제티딘-3-일)아세트아미드-1-에톡시, (이소인돌린-1,3-디온)-2-에톡시, (5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시, (4-이소프로필피페라진-1-일)메틸, N-이소프로필-N-(피페리딘-4-메틸)아세트아미드-1-메틸, (4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-일)메틸, (피롤리딘-2,5-디온)에톡시 및 (1H-테트라졸-5-일)메틸로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    3-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-6,8-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-(3,5-디메틸-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-6,8-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    7-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-2,4-디메톡시-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페녹시)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복스아미드;
    2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-(이소인돌린-2-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디클로로-2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-5,7-디메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(3-메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)-1-이소프로필이미다졸리딘-2,4-디온;
    2-(3,5-디메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(4-(피롤리딘-1-일)부톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)-5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온;
    3-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)벤질)이미다졸리딘-2,4-디온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-플루오로-5-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-클로로-2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-(아제판-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-(1-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)아제티딘-3-일)아세트아미드;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디이소프로폭시퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-클로로-2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(2-(4-(6,8-디메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디이소프로폭시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    2-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온;
    (S)-2-(3,5-디메틸-4-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)벤질)피페리딘-4-일)-N-이소프로필아세트아미드;
    2-(4-((4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온; 및
    2-(4-((1H-테트라졸-5-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 선택되는 치료학적 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, IL-6 및/또는 VCAM-1 증식의 변형된 발현을 특징으로 하는, 비-심혈관 염증성 질환 또는 암의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 비-심혈관 염증성 질환이 관절염, 류마티스 관절염, 천식, 피부염, 건선, 낭성 섬유증, 이식후 말기 및 만성 고체 장기 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 염증성 장 질환, 자가면역 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 혈관병증, 눈 염증, 포도막염, 비염, 허혈-재관류 손상, 혈관성형후 재협착, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 사구체신염, 그레이브스병, 위장 알레르기 및 결막염으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 암이 다발성 골수종, 림프종, 백혈병, 고형 종양, 전립선 및 방광 암, 심장 점액종, 종양-유도 악액질, 암-관련 우울증, 뇌 종양에 이차적인 뇌 부종, 호르몬-독립적 전립선 암, B 세포 림프종, AIDS-관련 림프종 및 전이성 신장 세포 암종으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  8. 화학식 III의 화합물 또는 이들의 입체이성체, 호변체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
    화학식 III
    Figure pat00321

    상기 화학식 III에서,
    Q는 CR12 및 질소로부터 선택되고;
    V는 CH 및 질소로부터 선택되고;
    U는 C=O, S=O 및 SO2로부터 선택되고;
    X는 산소, 질소, 황, NR6R7 및 CR6R7로부터 선택되고;
    Z는 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 및 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 사이클로프로필, 하이드록실, 아미노 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
    G는 헤테로사이클, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되고;
    R6, R7 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    Rc는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
    Ra1, Ra2 및 Ra3은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 아미노, 아미드, 하이드록실 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, Ra1 및 Ra2 및/또는 Ra2 및 Ra3은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    Rb2 및 Rb6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고;
    Rb3 및 Rb5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되고, 여기서, Rb2 및 Rb3 및/또는 Rb5 및 Rb6은 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    단,
    X가 산소이고 n이 3이면, Rc는 수소이고;
    Ra1, Ra2 및 Ra3 중의 하나 이상은 수소가 아니고;
    Ra2 또는 Ra3이 클로로이면, Ra1은 수소가 아니고;
    Ra1 및 Ra3이 OMe이고 Q가 CH이면,
    Figure pat00322
    는
    Figure pat00323
    가 아니고;
    Ra1 및 Ra3이 OMe이고 Ra2가 수소이면,
    Figure pat00324
    는
    Figure pat00325
    가 아니고;
    추가로 상기 화학식 III의 화합물은
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온,
    3-(3,5-디메틸-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-6,8-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온,
    2-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온,
    5,7-디메톡시-2-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 또는
    5,7-디메톡시-2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온은 아니다.
  9. 제8항에 있어서,
    Q가 CR12 및 질소로부터 선택되고;
    V가 질소로부터 선택되고;
    R12가 C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    Rc가 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Ra2가 수소 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    Ra1 및 Ra3이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 헤테로사이클로부터 선택되고;
    Rb2 및 Rb6이 둘 다 수소이고;
    Rb3 및 Rb5가 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    X가 산소 및 CH2로부터 선택되고;
    n이 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
    G가 헤테로사이클, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    Q가 CR12 및 질소로부터 선택되고;
    V가 질소로부터 선택되고;
    R12가 메톡시 및 염소로부터 선택되고;
    Rc가 수소 및 (피롤리딘-1-일)프로필로부터 선택되고;
    Ra2가 수소 및 메톡시로부터 선택되고;
    Ra1 및 Ra3이 독립적으로 수소, 메틸, 염소, 불소, 메톡시, 이소프로폭시 및 피롤리딘-1-일로부터 선택되고;
    Rb2 및 Rb6이 둘 다 수소이고;
    Rb3 및 Rb5가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    Figure pat00326
    가 (N,N-디메틸피페리딘-1-카복스아미드)-4-옥시, 1-아세틸피페리딘-4-일옥시, 2-(이소인돌린-2-일)에톡시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 4-(피롤리딘-1-일)부톡시, (4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, (1H-이미다졸-1-일)에톡시, (4-메틸피페라진-1-일)에톡시, (피페리딘-1-일)에톡시, (1-이소프로필이미다졸리딘-2,4-디온)-3-에톡시, (5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온)-3-에톡시, (이미다졸리딘-2,4-디온)-3-메틸, (2-아제판-1-일)에톡시, (2-아제티딘-1-일)에톡시, N-(아제티딘-3-일)아세트아미드-1-에톡시, (이소인돌린-1,3-디온)-2-에톡시, (5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시, (4-이소프로필피페라진-1-일)메틸, N-이소프로필-N-(피페리딘-4-메틸)아세트아미드-1-메틸, (4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-일)메틸, (피롤리딘-2,5-디온)에톡시 및 (1H-테트라졸-5-일)메틸로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제8항에 있어서,
    4-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)페녹시)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복스아미드;
    2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-(이소인돌린-2-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디클로로-2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-5,7-디메톡시-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(3-메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)-1-이소프로필이미다졸리딘-2,4-디온;
    2-(3,5-디메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디메톡시-2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(4-(피롤리딘-1-일)부톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)-5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온;
    3-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)벤질)이미다졸리딘-2,4-디온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-플루오로-5-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-클로로-2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-(아제판-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-(1-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)아제티딘-3-일)아세트아미드;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디이소프로폭시퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-클로로-2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(2-(4-(6,8-디메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디이소프로폭시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (S)-2-(3,5-디메틸-4-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-(1-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)벤질)피페리딘-4-일)-N-이소프로필아세트아미드;
    2-(4-((4-(이소프로필아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-((1H-테트라졸-5-일)메틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온; 및
    1-(2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸)피롤리딘-2,5-디온으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 대상에서 IL-6 및/또는 VCAM-1을 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제7항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 사람인, 약제학적 조성물.
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