BRPI1009315B1 - composto anti-flamatórios e suas composições farmacêuticas - Google Patents

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Abstract

AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS. A invenção refre-se a compostos que são úteis na regulação da expressão de interleucina-6 (IL-6) e/ou molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1), e seu uso no tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares e inflamatórias e estados de doença relacionados, tal como, por exemplo, aterosclerose, asma, artrite, câncer, esclerose múltipla, psoríase, e doenças do inntestino inflamatórias, e doença(s) autoimune(s). Além diss, são descritas composições compreendendo os novos compostos, bem como métodos para sua preparação.

Description

[001] Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 61/161.089, depositado em 18 de março de 2009, que é incorporado por referência em sua totalidade.
[002] A presente invenção refere-se a novos compostos que são úteis na regulação da expressão de interleucina-6 (IL-6) e/ou molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1), e seu uso no tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares e inflamatórias e estados de doença relacionados, tal como, por exemplo, aterosclerose, asma, artrite, câncer, esclerose múltipla, psoríase, e doenças do intestino inflamatórias, e doença(s) autoimune(s). A invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo os novos compostos, bem como métodos para sua preparação.
[003] A doença cardíaca coronariana (CHD) permanece uma causa indutora de morte em nações industrializadas. Uma causa primária de CHD é a aterosclerose, uma doença caracterizada pela deposição de lipídeos na parede do vaso arterial, resultando em um estreitamento das passagens do vaso e, finalmente levando ao endurecimento do sistema vascular.
[004] É geralmente admitido que a aterosclerose pode começar com lesão local ao endotélio arterial, seguido pela proliferação de células de músculo liso arterial da camada mediana para a camada íntima, juntamente com a deposição de lipídeos e o acúmulo de células espumosas na lesão. Quando a placa aterosclerótica desenvolve-se, ela progressivamente oclui mais do vaso sanguíneo afetado e pode eventualmente levar à isquemia ou infarto. Desse modo, existe um esforço contínuo para desenvolver tratamentos para inibir ou prevenir a progressão de aterosclerose em pacientes em necessidade dos mesmos.
[005] Doença cardiovascular tem sido ligada a diversos fatores causadores, incluindo hipercolesterolemia, hiperlipidemia, e a expressão de molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1) em células endoteliais vasculares. VCAM-1 promove a adesão de linfócitos, monócitos, eosinófilos, e basófilos. Certas células de melanoma podem usar VCAM-1 para adetir ao endotélio, e VCAM-1 pode participar em recrutamento de monócito para sítios ateroscleróticos. Como um resultado, VCAM-1 é de interesse como um alvo de fármaco.
[006] O gene VCAM-1 é um membro da superfamília de imunoglobulina (lg) e codifica uma sialoglicoproteína de superfície celular expressa por células endoteliais ativadas por citocina. Esta proteína de membrana tipo 1 media a adesão de célula endotelial- leucócitos e transdução de sinal, e pode desempenhar um papel no desenvolvi meto de aterosclerosee artrite reumatoide. VCAM-1, também conhecido como CD106, tem diversos papéis no sistema imune. A proteína de VCAM-1 contém seis ou sete domínios de imunoglobulina, e é expressa em ambos os vasos grandes e pequenos apenas após as células endoteliais serem estimuladas pelas citocinas.
[007] A adesão de leucócitos ao endotélio representa um evento precoce, fundamental em muitas condições inflamatórias, incluindo aterosclerose, distúrbios autoimunes, e infecções bacterianas e viRa1s. O recrutamento de leucócito para o endotélio começa quando receptores de molécula de adesão induzíveis sobre a superfície de células endoteliais interagem com seus contrarreceptores nas células imunes. As células endoteliais vasculares determinam qual(i)s tipo(s)de leucócito(s) (por exemplo, monócitos, linfócitos, neutrófilos) são recrutados, seletivamente expressando moléculas de adesão específicas, tais como VCAM-1, molécula-1 de adesão intracelular (ICAM-1), e E-selectina.
[008] No estágio precoce da lesão aterosclerótica, existe expressão endotelial localizada de VCAM-1 e recrutamento seletivo de leucócitos mononucleares que expressam o contrarreceptorde integrina VLA-4. Por causa da expressão seletiva de VLA-4 sobre monócitos e linfócitos, porém não neutrófilos, VCAM-1 é importante na mediação da adesão seletiva de leucócitos mononucleares. Subsequente conversão de leucócitos em macrófagos espumosos resulta na síntese de uma ampla variedade de citocinas inflamatórias, fatores de crescimento, e quimioatraentes que ajudam a expandir o recrutamento de leucócito e plaqueta, proliferação de célula de músculo liso, ativação de célula endotelial, e a síntese de matriz extracelular característica de maturação de placas ateroscleróticas.
[009] VCAM-1 é também um mediador em doenças inflamatórias. Por exemplo, sabe-se que a expressão de VCAM-1 e ICAM-1 é aumentada em asmáticos (Pilewski e outro, (1995) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 1-3; Ohkawara e outro, (1995) Am J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 4-12). Outros exemplos de doenças inflamatórias não cardiovasculares mediadas por VCAM-1 incluem reumatoide e osteoartrite, asma, dermatite, e esclerose múltipla. O bloqueio dos receptores de integrina para VCAM-1 e ICAM-1 (VLA-4 e LFA-1, respectivamente) suprime tanto respostas de fase precoce quanto tardia em um modelo de rato sensibilizado por ovalbumina de respostas das vias aéreas alérgicas (Rabb e outro, (1994) Am. J. Respir. Care Med. 149, 1186-1191). Existe também expressão aumentada de moléculas de adesão endotelial, incluindo VCAM-1, na microvasculatura de sinóvia reumatoide (Koch e outro, (1991) Lab. Invest. 64, 313-322; Morales- Ducret e outro, (1992) Immunol. 149, 1421-31).
[0010] A neutralização de anticorpos voltada para VCAM-1 ou seu contrarreceptor, VLA-4, pode retardar o início de diabetes em um modelo de camundongo (camundongos NOD), que espontaneamente desenvolve a doença (Yang e outro, (1993) Proc. Natl. Acad. ScL USA 90, 10494-10498; Burkly e outro, (1994) Diabetes 43, 523-534; Baron e outro, (1994) J. CHn. Invest. 93, 1700-1708). Anticorpos monoclonais para VCAM-1 podem também ter efeitos benéficos em modelos animais de rejeição a aloenxerto, sugerindo que inibidores de expressão de VCAM-1 podem também ter utilidade na prevenção de rejeição a transplante (Oroez e outro, (1992) Immunol. Lett. 32, 7-12).
[0011] VCAM-1 é expressa pelas células tanto em uma forma ligada à membrana quanto solúvel. A forma solúvel foi mostrada induzir a quimiotaxia de células endoteliais vasculares in vitroe estimular uma resposta angiogênica em córnea de rato (Koch e outro, (1995) Nature 376, 517-519). Inibidores de a expressão de VCAM-1 solúvel têm valor terapêutico potencial no tratamento de doenças com um componente angiogênico, incluindo crescimento de tumor e metástase (Folkman &Shing (1992) Biol. Chem. 10931-10934).
[0012] Por que as doenças cardiovasculares e inflamatórias são atualmente uma causa indutora e incapacidade no mundo desenvolvido, existe uma forte necessidade de identificar novos métodos e agentes farmacêuticos para seu tratamento. Desse modo, existe uma necessidade de identificar e manipular compostos sintéticos que podem afetar uma expressão de mediadores do processo inflamatório, tal como, por exemplo, VCAM-1.
[0013] A interleucina-6 (IL-6) é uma glicoproteína secretada de 22- 27-kDa que exibe atividades estimulatórias de crescimento e pró- inflamatórias. A IL-6 também tem sido chamada de interferon-β2 (IFN- β2), proteína de 26-kDa induzível por IL-1, fator estimulatório de hepatócito, fator de diferenciação de célula T citotóxica, e fator estimulatório de célula B (Trikha e outro, (2003) Clin. câncer Res. 9, 4653-4665). A IL-6 foi originalmente identificada em monócitos/macrófagos, fibroblastos, e células endoteliais.
[0014] A IL-6 é secretada por vários tipos celulares e exerce suas atividades ligando-se a um complexo de receptor de alta afinidade, consistindo em duas glicoproteínas de membrana, um receptor de componente de 80-kDa que se liga à IL-6 com baixa afinidade (IL- 6R) e um componente de transdução de sinal de 130 kDa (também conhecido como gp130) que não se liga à própria IL-6, porém é requerido para ligação de alta afinidade de IL-6 pelo complexo. A IL-6R pode ser clivada por uma metaloproteinase de transmembrana para produzir uma IL-6R solúvel.
[0015] Os níveis de IL-6 são rapidamente elevados na circulação em numerosas infecções, doenças inflamatórias, autoimunes, e em alguns cânceres, em associação com síntese aumentada de outras citocinas, estimuladas por infecção, trauma, e desafio imunológico. (Trikha e outro, (2003) Clin. câncer Res. 9, 4653-4665). IL-6 tem sido implicada em várias doenças e distúrbios, incluindo mieloma múltiplo (Rossi e outro, (2005) Bone Marrow Transplantation 36, 771-779), linfomas (Emilie e outro, (1994) Blood QA, 2472-2479), distúrbios neurológicos, tais como neurodegeneração, astrocitose, e angiogênese cerebral (Campbell e outro, (1993) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90, 10061-10065), distúrbios autoimunes (por exemplo, artrite reumatoide), doenças inflamatórias, doença de Alzheimer, infarto do miocárdio, doença de Paget, osteoporose, tumores sólidos, cânceres da próstata e bexiga (Trikha e outro, (2003) Clin. câncer Res. 9, 4653-4665), choque séptico, transplantes, infecções agudas do sistema nervoso central, mixoma cardíaco (Wijdenes e outro, (1991) Mol. Immunol. 28, 1183- 1192), caquexia induzida por tumor (Cahlin e outro, (2000) Cancer Res. 60, 5488-5489), depressão associada com o câncer, e edema cerebral secundário a tumores cerebRa1s (Musselman e outro, (2001) Am. J. Psychiatry 158, 1252-1257). Inflamação e IL-6 são atualmente especificamente supostos estarem ligados a ataques cardíacos (Taubes (2002) Science 296, 242).
[0016] De um modo geral, sabe-se que a IL-6 é anormalmente produzida em algumas doenças inflamatórias, autoimunes, e neoplásmicas. Tem sido proposto que a produção anormal de IL-6 é um aspecto dos mecanismos destas doenças (Hirano e outro, (1990) Immunol. Today, 11,443-449; Sehgal (1990) Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 195, 183-191; Grau (1990) Eur. Cytokine Net, 203-210; Bauer e outro, (1991) Ann. Hematol. 62, 203-210; Campbell e outro, (1991) J. Clin. Invest. 7, 739- 742; Roodman e outro, (1992) J. Clin. Invest. 89, 46-52). Em particular, sabe-se que a IL-6 está associada com processos neuropatológicos, e seu nível no sangue é aumentado em doenças invadindo o sistema nervoso central. Descobriu-se que a IL-6 aumenta o nível de epitopo de tau, estimulando a fosforilação associada à demência da proteína tau em células neuronais (Quintanilla e outro, (2004) Exp. Cell Res. 295, 245-257). Camundongos que não possuem IL-6 realçaram a resistência à toxicidade do glutamato e viabilidade aumentada de células neuronais (Fisher e outro, (2001) J. Neuroimmunol. 119,1-9). Descobriu-se também que a IL-6 amplifica um sinal de influxo de cálcio para o neurotransmissor N-metil-D-aspartato (NMDA), por meio dos canais de cálcio sensíveis à voltagem, que fornece alguma evidência de que o nível de IL-6 aumentado pode desempenhar um papel na indução de mudanças patológicas em doenças do sistemas nervoso central (Qiu e outro, (1998) 18,10445- 10456). Foi também reportado que a expressão anormal de IL-6 é um mecanismo patogênico em outras doenças, incluindo mixoma cardíaco, câncer uterino (Kishimoto e outro, (1988) Ann. Rev. Immunol. 6, 485), mieloma múltiplo, histiocitomas (Tagae outro, (1987) J. Exp. Med. 166, 967), plasmacitoma, doenças hematológicas, incluindo discrasias celulares de plasma, leucemia, e linfoma (Kishimoto (1989) Blood 74, 1; Tagae outro, (1987) J. Exp. Med. 166, 967; Klein e outro, (1991) Blood 78, 1198-1204), glomerulonefrite proliferativa, doenças alérgicas de célula B (tipos l-IV) multiclonais ativadas, artrite reumatoide (Hirano e outro, (1988) Eur. J. Immunol. 18, 1797), diabetes (Campbell e outro (1991) J. Clin. Invest. 87, 739-742), esclerose múltipla, Lúpus Eritematoso Sistêmico, choque séptico, infecções bacterianas, infecções viRa1s, osteoporose (Roodman e outro, (1992) J. Clin. Invest. 89, 46-52; Jilka e outro, (1992) Science 257, 88-91), síndrome da imunodeficiência crônica e síndromes da imunodeficiência autoimune, incluindo AIDS (Med. Immunol. (1988) 15, 195-201), e doenças inflamatórias, incluindo doenças do intestino inflamatórias (tal como doença de Crohn e colite ulcerativa) (WO 99/47170). Sabe-se que a IL- 6 está associada com algumas doenças do sistema nervoso central (Frei e outro, (1991) J. Neuroimmunol. 31, 147).
[0017] A interleucina-6 é secretada por muitos cânceres avançados, tais como câncer da próstata independente de hormônio, e acredita-se ser um fator de crescimento para tais cânceres. Adicionalmente, a secreção de IL-6 por células de câncer acredita-se causar caquexia, as características da síndrome de emaciação de cânceres avançados. Desse modo, a redução do nível de IL-6 seria útil no tratamento de tais cânceres. A IL-6 também desempenha um papel essencial em desenvolvimento de célula B. As doenças autoimunes com um significante componente de anticorpo, tal como artrite reumatoide, podem ser tratadas diminuindo-se os níveis de IL-6. Distúrbios envolvendo a proliferação de célula B, tais como mieloma múltiplo e linfoma de célula B, podem também ser tratados reduzindo a atividade de IL-6. Adicionalmente, a IL-6 desempenha um importante papel em remodelagem óssea promovendo reabsorção óssea. A redução da atividade de IL-6 teria o efeito de reduzir a reabsorção óssea e poderia ser usada para tratar a osteoporose.
[0018] Consequentemente, tem havido várias tentativas de reduzir os níveis de IL-6, que são acreditados estarem associados com os mecanismos patogênicos destas várias doenças e condições. Uma formulação esteroide tem sido usada para suprimir as citocinas na técnica, porém tais medicamentos podem causar severos efeitos colateRa1s, tais como úlceras pépticas, se administrados durante um período prolongado.
[0019] Anticorpos anti-IL-6 foram mostradas serem eficazes no tratamento de diversas doenças e distúrbios. Por exemplo, anticorpos monoclonais anti-IL-6 têm sido mostrados bloquearem a proliferação de células de mieloma tanto in vivoe in vitro (Rossi e outro, (2005) Bone Marrow Transplantation 36, 771-779). A administração de anticorpos anti-IL-6 a pacientes reumatoides de artrite crônica foi constatada aliviar os sintomas da doença (Wendling e outro, (1993) J. Rheumatol. 20,259- 262). Anticorpos anti-IL-6 têm sido mostrados serem eficazes no tratamento de linfoma associado comAIDS(Emiliee outro, (1994) Blood 84, 2472-2479), e carcinoma de célula renal metastática (Blay e outro, (1997) Int. J. Cancer 72, 424-430). Resultados clínicos envolvendo a administração de anticorpos anti-IL-6 para tratar várias outras doenças e distúrbios são sumariados em Trikha e outro, (2003) Clin. Cancer Res. 9, 4653-4665.
[0020] Desse modo, a presente invenção fornece compostos de ocorrência não natural que são úteis para regular a expressão de interleucina-6 (IL-6) e molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1), bem como o uso de tais compostos para o tratamento e prevenção de doenças cardiovasculares e inflamatórias, tal como, por exemplo, aterosclerose, asma, artrite, câncer, esclerose múltipla, psoríase, doenças do intestino inflamatórias, e doença(s) autoimune(s).
[0021] Sem desejar ser ligado à teoria, acredita-se que os compostosda invenção agem inibindo a expressão de IL-6 e/ou VCAM- 1 no indivíduo recebendo o composto. Entretanto, independente do mecanismo de ação, a administração de um ou mais compostos da presente invenção reduzirá os níveis de IL-6 e/ou VCAM-1 no indivíduo e como um resultado trata ou reduz a incidência de doenças cardiovasculares e/ou inflamatórias.
[0022] Um aspecto da invenção fornece um método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I:
Figure img0001
[0023] ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato dos mesmos, em que:
[0024] Q e V são independentemente selecionados de CH e nitrogênio;
[0025] U é selecionado de C=O,C=S, SO2, S=O, SRi, CR1R2, CR1OR2, CR1SR2;
[0026] R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-Cθ alquila;
[0027] Rc é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, e C3-C6 cicloalquila;
[0028] Ra1, Ra2, e Ra3 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Cealquila, Ci-C6alquenila, Ci-C6alquinila, Ci-C6alcóxi, halogênio, amino, amida, hidroxila, heterociclo, e C3-Ce cicloalquila, em que Ra1 e Ra2 e/ou Ra2 θ Ra3 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo,
[0029] Rb2 e Rb6são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, CI-CΘalquila, C-i-Ce alquenila, C3-Ce cicloalquila, hidroxila, e amino;
[0030] Rb3 e Rb5 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, C3-Ce cicloalquila, hidroxila, e amino, em que
[0031] Rb2 e Rb3 e/ou Rb5 e Rb6 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo;
[0032]
Figure img0002
representa um sistema de anel de 3 a 8 membros em que:
[0033] W é selecionado de carbono e nitrogênio;
[0034] Z é selecionado de CR6Rz, NR8, oxigênio, enxofre, -S(O)-, e -SO2-; o referido anel sendo opcionalmente fundido a outro anel selecionado de cicloalquila, heterociclo, e fenila, e em que o referido sistema de anel é selecionado de, por exemplo, anéis tendo as estruturas
Figure img0003
[0035] R3, R4J e Rs são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Cs alquila, Ci-Cealquenila, Ci-Cealquinila, Ci-Cβ alcóxi, C3-C6 cicloalquila, arila, arilóxi, hidroxila, amino, amida, oxo, -CN, e sulfonamida;
[0036] R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alquenila, Ci-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, arila, halogênio, hidroxila, -CN, amino, sulfonila, acila, e amido;
[0037] R8 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alquenila, C1-C6 alquinila, acila, e C3-C3 cicloalquila; e
[0038] R9, RIO, RH, e Ri2 são independentemente selecionados de hidrogênio, C-i-Cβ alquila, Ci-C6 alquenila, Ci-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, arila, heterociclo, hidroxila, sulfonila, e acila,
[0039] contanto que
[0040] se Q = CH, então pelo menos um de Ra1, Ra2, e Ra3 não é hidrogênio;
[0041] se Z = NAc, então apenas um de Ra1, Ra2, ou Ra3 é hidrogênio, e Ra1 não é -OCH2CH2OMe; e
[0042] se Ra1 e Ra3 são ambos OMe, então Rs não é -C(O)CH2OH.
[0043] Em certas modalidades, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula II:
Figure img0004
[0044] ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato dos mesmos, em que:
[0045] Q e V são independentemente selecionados de CH e nitrogênio;
[0046] U é selecionado de C=O,C=S, SO2, S=O, SRi, CR1R2, CRIOR2, e CRISR2;
[0047] R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-C6 alquila;
[0048] Rc é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, e C3-C6 cicloalquila;
[0049] Ra1, Ra?, e Rθ3 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-C6alquila, Ci-C6 alquenila, Ci-C6 alquinila, Ci-C6alcóxi, C3-C6 cicloalquila, halogênio, amino, amida, hidroxila, cicloalquila, e heterociclo, em que Ra1 e Ra2 e/ou Ra2 θ Ra3 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo,
[0050] RÓ2 e Rbβ são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, Ci-Ce alquila, C-i-Ce alquenila, C3-Ce cicloalquila, hidroxila, e amino;
[0051] Rb3 e Rbõ são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, Ci - Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, C3-Ce cicloalquila, hidroxila, e amino, em que
[0052] Rb2 e Rb3 e/ou Rb5 e Rb6 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo;
[0053] Rm é selecionado de hidrogênio, Ci-Cβ alquila, e C3-C6 cicloalquila; e
[0054] Rn2 é selecionado de Ci-C6alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclo, arila, alquenila, sulfonila, e acila, em que Rm e/ou Rm podem ser conectados com Rb3 e/ou Rbs para formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros,
[0055] contanto que pelo menos um de Ra1, Ra2, θ Rθ3 não seja hidrogênio; e
[0056] Rm e Rn2 não sejam ambos metila ou etila.
[0057] Em outras modalidades, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula III:
Figure img0005
[0058] ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato dos mesmos, em que:
[0059] Q é selecionado de CR12 θ nitrogênio;
[0060] V é selecionado de CH e nitrogênio;
[0061] U é selecionado de C=O,C=S, SO2, S=O, SRi, CR1R2, CR1OR2, CR1SR2;
[0062] X é selecionado de oxigênio, enxofre, SRi, nitrogênio, NR6RZ, e CReR?;
[0063] Z é selecionado de Ci-C6alquila não substituída e CI-CΘ alquila substituída com um ou mais grupos selecionados de C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, ciclopropila, hidroxila, amino, e halogênio; n é selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;
[0064] G é selecionado de heterociclo, cicloalquila, e arila;
[0065] R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, e Ci-Cδ alquila;
[0066] Re, R7, θ R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Ce alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclo, CI-CΘalcóxi, e halogênio;
[0067] Rc é selecionado de hidrogênio, CI-CΘalquila, e CS-CΘ cicloalquila;
[0068] Ra1, Ra2, e Ra3são independentemente selecionados de hidrogênio, CI-CΘalquila, Ci-C6 alquenila, Ci-C6 alquinila, Ci-C6alcóxi, C3-C6 cicloalquila, halogênio, amino, amida, hidroxila, e heterociclo, em que Ra1 e Ra2 e/ou Ra2 e Ra3podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo,
[0069] Rb2 e Rb6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, Ci-Cβ alquila, C3-Ce cicloalquila, Ci-Cs alquenila, hidroxila, e amino; e
[0070] Rb3 e Rb5 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C3-C3 cicloalquila, Ci-C3 alcóxi, hidroxila, e amino, em que
[0071] Rb2 e Rb3 e/ou Rb5 e Rb6 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo; contanto que
[0072] se Ra1 e Ra3 são OMe, e Q = CH, então
Figure img0006
não é
Figure img0007
ou
Figure img0008
;
[0073] pelo menos um de Ra1, Ra2, e Ra3 não é hidrogênio; e se Ra2 ou Ra3 é cloro, então Ra1 não é hidrogênio.
[0074] Em algumas modalidades, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula IV:
Figure img0009
[0075] ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato dos mesmos, em que:
[0076] Q1 é selecionado de nitrogênio e C-Ra1;
[0077] Q2 é selecionado de nitrogênio e C-Ra2;
[0078] Q3 é selecionado de nitrogênio e C-Ra3;
[0079] V é selecionado de CH e nitrogênio;
[0080] U é selecionado de C=O,C=S, SO2, S=O, SR1, CR1R2,
[0081] R1 e R2sã0 independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-C6alquila; Ra-i, Ra?, e Ra3são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-C6alquila, Ci-C6 alquenila, Ci-C6 alquinila, Ci-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalquila, amino, amida, e heterociclo, em que Ra1 e Ra2 e/ou Ra2 e Ra3podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo;
[0082] Rb2 e Rbε são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, Ci-Cs alquila, C3-Cs cicloalquila, Ci-Cealquenila, hidroxila, e amino; e
[0083] Rb3 e Rbs são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, etila, C3- Cs cicloalquila, Ci-C3 alcóxi, e amino, em
[0084] Rb2 e Rb3 e/ou Rb5 e Rb6 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo, contanto que
[0085] se Ra3 é alcóxi, então Ra1 não é hidrogênio;
[0086] se Ra2 é
Figure img0010
ou
Figure img0011
, então Rb3 não é hidrogênio; e
[0087] se Rb2, Rb5, e Rb6 são hidrogênio, então Rb3 não é -CH2OH.
[0088] Em uma outra modalidade, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula V:
Figure img0012
[0089] ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato dos mesmos, em que:
[0090] Q é selecionado de CR6 e nitrogênio;
[0091] U é selecionado de C=O,C=S, SO2, S=O, SRi, CR1R2, CR1OR2, CR1SR2; Y θ selecionado de oxigênio, nitrogênio, enxofre, NR6, CReR?; A é C1-C4 alquila, em que a cadeia alquila pode ser conectada a Y, D, Rbs e/ou Rbs para formar uma cicloalquila ou heterociclo;
[0092] D pode estar ausente ou presente, e se presente é selecionado de -OR1, -NR1R2;
[0093] R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, CI-CΘalquila, C3-C6 cicloalquila, sulfonamida, carboxamida, acila, e nitrila, em que R1 e R2 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo;
[0094] Re e R? são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-C6alquila, C3-C6 cicloalquila, Ci-C6alcóxi, hidroxila, e halogênio;
[0095] Ra1, Ra2, e Rθ3 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-C6alquila, Ci-C6 alquenila, Ci-C6 alquinila, Ci-C6alcóxi, C3-C6 cicloalquila, halogênio, amino, amida, hidroxila, e heterociclo, em que Ra1 e Ra2 e/ou Ra2 e Ra3podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo;
[0096] Rb2 e Rbe são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, CI-CΘalquila, e C3-C6 cicloalquila; e
[0097] Rb3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, Ci-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, Ci-C6 alcóxi, hidroxila, e amino, em que
[0098] Rb2 e Rb3 e/ou Rb5 e Rb6 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo, contanto que pelo menos um de Ra1, Ra2, e Ra3 não é hidrogênio; e se Ra1 e Ra3 são ambos hidrogênio, e Y = nitrogênio, então Ra2 não é hidrogênio, -OAc, ou -OMe.
[0099] A invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostosdainvenção, (istoé, compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, e fórmula V, e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratosde compostosdefórmulas I, II, III, IV, e V)juntamente compelo menos um veículo, adjuvante, e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Além disso, métodosde preparação de compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, e fórmula V, e estereoisômeros, tautômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos dos mesmos são abrangidos pela invenção.
[00100] A invenção também fornece métodos de tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares e inflamatórias e estados de doença relacionados administrando-se a um indivíduo em necessidade dos mesmos, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, ou tautômeros, estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou hidratos de compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, e fórmula V. A invenção também inclui métodosde regular a expressão de interleucina-6 (IL-6) e molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM- 1) em um indivíduo, tais como um ser humano, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de quaisquer dos compostos da invenção descritos aqui ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um ou mais compostos da invenção.
Definições
[00101] Como usado no presente relatório descritivo, as seguintes palavras, frases e símbolos são geralmente pretendidos ter os significados como mencionado abaixo, exceto na extensão em que o contexto em que eles são usados, indique de outro modo. As seguintes abreviações e termos têm os significados indicados por toda a parte:
[00102] Como aqui usado, "doença cardiovascular"refere-se a doenças, distúrbios e condições do coração e sistema circulatório que são mediados por VCAM-1 e/ou IL-6. Exemplos de doenças cardiovasculares, incluindo distúrbios relacionados com colesterol ou lipídeo, incluem, porém não estão limitados a, sindrome coronariana aguda, angina, arteriosclerose, aterosclerose, aterosclerose carótida, doença cerebrovascular, infarto cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca congênita, doença cardíaca coronariana, doença de artéria coronária, estabilização de placa coronária, dislipidemias, dislipoproteinemias, disfunções do endotélio, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia combinada familiar, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertensão, hiperlipidemia, claudicação intermitente, isquemia, dano de reperfusão de isquemia, doenças cardíacas isquêmicas, isquemia cardíaca, sindrome metabólica, demência por múltiplos infartos, infarto do miocárdio, obesidade, doença vascular periférica, dano de reperfusão, reestenose, aterosclerose de artéria renal, doença cardíaca reumática, acidente vascular cerebral, distúrbios trombóticos, ataques isquêmicos transitórios, e anormalidades de lipoproteína associadas com doença de Alzheimer, obesidade, diabetes melito, sindrome X, impotência, esclerose múltipla, doença de Parkinson e doenças inflamatórias.
[00103] Como aqui usado, "doenças inflamatórias"refere-se a doenças, distúrbios e condições, que são mediados por VCAM-1 e/ou IL-6.
[00104] Exemplos de doenças inflamatórias,incluem, porém não estão limitados a, artrite, asma, dermatite, psoríase, fibrose cística, rejeição de órgão sólido tardia e crônica após transplante, esclerose múltipla, Lúpus Eritematoso Sistêmico, doenças do intestino inflamatórias, diabetes autoimune, retinopatia diabética, nefropatia diabética, vasculopatia diabética, inflamação ocular, uveíte, rinite, dano de reperfusão-isquemia, reestenose após angioplastia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), glomerulonefrite, doença de Graves, alergias gastrointestinais, conjuntivite, aterosclerose, doença de artéria coronária, angina, e doença de artéria pequena.
[00105] "Indivíduo" refere-se a um animal, tal como um mamífero, que foi ou será o objeto de tratamento, observação, ou experimento. Os métodos descritos aqui podem ser úteis tanto para aplicações veterinárias quanto terapia humana. Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano.
[00106] Como aqui usado, "tratamento" ou "tratando" refere-se a uma melhora de uma doença ou distúrbio, ou pelo menos um sintoma discernível dos mesmos. Em outra modalidade, "tratamento" ou "tratando" refere-se a um melhora de pelo menos um parâmetro físico mensurável, não necessariamente discernível pelo paciente. Ainda em outra modalidade, "tratamento" ou "tratando" refere-se à inibição da progressão de uma doença ou distúrbio, ou fisicamente, por exemplo, estabilização de um sintoma discernível, fisiologicamente, por exemplo, parâmetro físico, ou ambos. Ainda em outra modalidade, "tratamento" ou "tratando" refere-se ao retardo do início uma doença ou distúrbio. Por exemplo, tratamento de um distúrbio de colesterol pode compreender a redução de níveis de colesterol sanguíneo.
[00107] Como aqui usado, "prevenção" ou "prevenindo" refere-se a uma redução do risco de adquirir uma determinada doença ou distúrbio.
[00108] Um traço ("-") que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, -CONH2 é ligado através de um átomo de carbono.
[00109] Por "opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos em que ele não ocorre. Por exemplo, "arila opcionalmente substituída"abrange tanto "arila" quanto "arila substituída" como definido abaixo. Será entendido por aquele versado na técnica, com respeito a qualquer grupo que contém um ou mais substituintes, que tais grupos não se destinam a introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição que são estericamente impraticáveis, sinteticamente não praticáveis e/ou inerentemente instáveis.
[00110] Como aqui usado, o termo "hidrato"refere-se a uma forma cristal com uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água é incorporada na estrutura cristalina.
[00111] O termo "acila" como usado aqui refere-se a um radical carbonila ligado a uma alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila. Grupos acila exemplares incluem, porém não estão limitados à acetila, formila, propionila, benzoíla, e similares.
[00112] O termo "aldeído" ou "formila" como usado aqui refere-se a - CHO.
[00113] O termo "alquenila" como usado aqui refere-se a um hidrocarboneto ramificado ou linear insaturado tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, tal como um grupo linear ou ramificado de 2 a 22, 2 a 8, ou 2 a 6 átomos de carbono, referidos aqui como (C2-C22)alquenila, (C2-Cs)alquenila, e (C2-Ce)alquenila, respectivamente. Grupos alquenila exemplares incluem, porém não estão limitados à vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, 2-etil-hexenila, 2-propil-2-butenila, e 4-(2- metil-3-buteno)-penteni la.
[00114] O termo "alcóxi" como usado aqui refere-se a um grupo alquila ligado a um oxigênio (-O-alquil-). Grupos "alcóxi" também incluem um grupo alquenila ligado a um oxigênio ("alquenilóxi") ou um grupo alquinila ligado a um oxigênio ("alquinilóxi"). Grupos alcóxi exemplares incluem, porém não estão limitados a grupos com um grupo alquila, alquenila ou alquinila de 1 a 22, 1 a 8, ou 1 a 6 átomos de carbono, referidos aqui como (Ci-C22)alcóxi, (Ci-Ce)alcóxi, e (Ci- C6)alcóxi, respectivamente. Grupos alcóxi exemplares incluem, porém não estão limitados a metóxi e etóxi.
[00115] O termo "alquila" como usado aqui refere-se a um hidrocarboneto linear ou ramificado saturado, tal como um grupo linear ou ramificado de 1 a 22, 1 a 8, ou 1 a 6 átomos de carbono, referidos aqui como (Ci-C22)alquila, (Ci-Cδ)alquila, e (Ci-Ce)alquila, respectivamente. Grupos alquila exemplares incluem, porém não estão limitados à metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2- propila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1 - propila, 2-metil-1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2- pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3- dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, e octila.
[00116] O termo "alquinila" como usado aqui refere-se a um hidrocarboneto linear ou ramificado insaturado tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, tal como um grupo linear ou ramificado de 2 a 22, 2 a 8, ou 2 a 6 átomos de carbono, referidos aqui como (C2- C22)alquinila, (C2-C8) alquinila, e (C2-Ce)alquinila, respectivamente. Grupos alquinila exemplares incluem, porém não estão limitados à etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, metilpropinila, 4-metil-1- butinila, 4-propil-2-pentinila, e 4-butil-2-hexinila.
[00117] O termo "amida" como usado aqui refere-se à forma - NR3C(O)(Rb)- ou -C(O)NRbRc, em que R3, Rb e Rc são cada qual independentemente selecionados de alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, haloalquila, heteroarila, heterociclila, e hidrogênio. A amida pode ser ligada a outro grupo através do carbono, do nitrogênio, Rb, ou Rc. A amida também pode ser cíclica, por exemplo, Rb e Rc, pode ser ligada para formar um anel de 3 a 12 membros, tal como um anel de 3 a 10 membros ou um anel de 5 ou 6 membros. O termo "amida" abrange grupos tais como sulfonamida, ureia, ureído, carbamato, ácido carbâmico, e versões cíclicas dos mesmos. O termo "amida" também abrange um grupo amida ligado a um grupo carbóxi, por exemplo, -amida-COOH ou sal tal como -amida-COONa, um grupo amino ligado a um grupo carbóxi (por exemplo, -amino-COOH ou sais tal como -amino-COONa).
[00118] O termo "amina" ou "amino"como usado aqui refere-se à forma -NRdRe ou -N(Rd)Re-, onde Rd e Rθ são independentemente selecionados de alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, carbamato, cicloalquila, haloalquila, heteroarila, heterociclila, e hidrogênio. O amino pode ser ligado ao grupo molecular origem através do nitrogênio. O amino também pode ser cíclico, por exemplo, qualquer um de Rd e Rθ podeser ligado juntamente com o N para formar um anel de 3 a 12 membros (por exemplo, morfolino ou piperidinila). O termo amino também inclui o sal de amónio quartenário correspondente a qualquer grupo amino. Grupos amino exemplares incluem grupos alquilamino, em que pelo menos um de Rd ou Rθ é um grupo alquila.
[00119] O termo "arila" como usado aqui refere-se a um sistema de anel aromático mono-, bi-, ou outro multicarbocíclico. O grupo arila pode opcionalmente ser fundido a um ou mais anéis selecionados de arilas, cicloalquilas, e heterociclilas. Os grupos arila desta invenção podem ser substituídos com grupos selecionados de alcóxi, arilóxi, alquila, alquenila, alquinila, amida, amino, arila, arilalquila, carbamato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éterformila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidroxila, cetona, nitro, fosfato, sulfeto, sulfinila, sulfonila, ácido sulfônico, sulfonamida, e tiocetona. Grupos arila exemplares incluem, porém não estão limitados à fenila, tolila, antracenila, fluorenila, indenila, azulenila, e naftila, bem como porções carbocíclicas benzo- fundidas tal como 5,6,7,8-tetra-hidronaftila. Grupos arila exemplares também incluem, porém não estão limitados a um sistema de anel aromático monociclico, em que o anel compreende 6 átomos de carbono, referidos aqui como "(Cejarila".
[00120] O termo "arilalquila" como usado aqui refere-se a um grupo alquila tendo pelo menos um substituinte de arila (por exemplo, -arilalquil-). Grupos arilalquila exemplares incluem, porém não estão limitados às arilalquilas tendo um sistema de anel aromático monociclico, em que o anel compreende 6 átomos de carbono, referidos aqui como "(Cejarilalquila".
[00121] O termo "arilóxi" como usado aqui refere-se a um grupo arila ligado a um átomo de oxigênio. Grupos arilóxi exemplares incluem, porém não estão limitados a arilóxis tendo um sistema de anel aromático monociclico, em que o anel compreende 6 átomos de carbono, referidos aqui como "(Cejarilóxi".
[00122] O termo "ariltio" como usado aqui refere-se a um grupo arila ligado a um átomo de enxofre. Grupos ariltio exemplares incluem, porém não estão limitados a ariltios tendo um sistema de anel aromático monociclico, em que o anel compreende 6 átomos de carbono, referidos aqui como "(Cejariltio".
[00123] O termo "arilsulfonila" como usado aqui refere-se a um grupo arila ligado a um grupo sulfonila, por exemplo, -S(O)2-aril. Grupos arilsulfonila exemplares incluem, porém não estão limitados às arilsulfonilas tendo um sistema de anel aromático monociclico, em que o anel compreende 6 átomos de carbono, referidos aqui como "(Cejarilsulfonila".
[00124] O termo "benzila" como usado aqui refere-se ao grupo -CH2- fenila.
[00125] O termo "arila bicíclica " como usado aqui refere-se a um grupo arila fundido a outro anel aromático ou não aromático carbocíclico ou heterociclico. Grupos arila bicíclicos exemplares incluem, porém não estão limitados à naftila ou formas parcialmente reduzidas dos mesmos, tais comodi-, tetra-, ou hexa-hidronaftila.
[00126] O termo "heteroarila bicíclica" como usado aqui refere-se a um grupo heteroarila fundido a outro anel aromático ou não aromático carbocíclico ou heterocíclico. Heteroarilas bicíclicas exemplares incluem, porém não estão limitados a sistemas 5,6- ou 6,6-fundidos, em que um ou ambos os anéis contêm heteroátomos. O termo "heteroarila bicíclica" também abrange formas reduzidas ou parcialmente reduzidas de sistema aromático fundido em que um ou ambos os anéis contêm heteroátomos de anel. O sistema de anel pode conter até três heteroátomos, independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre. O sistema bicíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alcóxi, arilóxi, alquila, alquenila, alquinila, amida, amino, arila, arilalquila, carbamato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidroxila, cetona, nitro, fosfato, sulfeto, sulfinila, sulfonila, ácidosulfônico, sulfonamida, etiocetona. Heteroarilas bicíclicas exemplares incluem, porém não estão limitadas à quinazolinila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzofuranila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, benzotriazolila, benzopiridinila, e benzofuranila.
[00127] O termo "carbamato" como usado aqui refere-se à forma -RgOC(O)N(Rh)-, -RgOC(O)N(Rh)Ri-, ou -OC(O)NRhRi, em que Rg, Rh e Ri são cada qual independentemente selecionado de alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, haloalquila, heteroarila, heterociclila, e hidrogênio. Carbamatos exemplares incluem, porém não estão limitados a arilcarbamatos ou heteroarilcarbamatos (por exemplo, em que pelo menos um de Rg Rh e Ri são independentemente selecionados de arila ou heteroarila, tais como piridina, piridazina, pirimidina, e pirazina).
[00128] O termo "carbonila" como usado aqui refere-se a -C(O)-.
[00129] O termo "carbóxi" como usado aqui refere-se a -COOH ou seus sais de carboxilato correspondentes (por exemplo, -COONa). O termo carbóxi também inclui "carboxicarbonila", por exemplo, um grupo carbóxi ligado a um grupo carbonila, por exemplo, -C(O)- COOH ou sais tal como -C(O)-COONa.
[00130] O termo "ciano" como usado aqui refere-se a -CN.
[00131] O termo "cicloalcóxi" como usado aqui refere-se a um grupo cicloalquila ligado a um oxigênio.
[00132] O termo "cicloalquila" como usado aqui refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado ou insaturado cíclico, bicíclico, ou em ponte bicíclico de 3 a 12 carbonos, ou 3 a 8 carbonos, referidos aqui como "(C3-C8)cicloalquila", derivado de um cicloalcano. Grupos cicloalquila exemplares incluem, porém não estão limitados a ciclo-hexanos, ciclo- hexenos, ciclopentanos, eciclopentenos. Grupos cicloalquila podem ser substituídos com alcóxi, arilóxi, alquila, alquenila, alquinila, amida, amino, arila, arilalquila, carbamato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidroxila, cetona, nitro, fosfato, sulfeto, sulfinila, sulfonila, ácido sulfônico, sulfonamida e tiocetona. Grupos cicloalquila podem ser fundidos a outros grupos cicloalquila saturada ou insaturada, arila, ou heterociclila.
[00133] O termo ácido "dicarboxílico" como usado aqui refere-se a um grupo que contém pelo menos dois grupos ácido carboxílico tais como ácidos dicarboxílicos de hidrocarboneto saturado e insaturado e sais dos mesmos. Ácidos dicarboxílicos exemplares incluem ácidos dicarboxílicos de alquila. Ácidos dicarboxílicos podem ser substituídos com alcóxi, arilóxi, alquila, alquenila, alquinila, amida, amino, arila, arilalquila, carbamato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidrogênio, hidroxila, cetona, nitro, fosfato, sulfeto, sulfinila, sulfonila, ácido sulfônico, sulfonamida e tiocetona. Ácidos dicarboxílicos incluem, porém não estão limitados a ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido azeláico, ácido maleico, ácido ftálico, ácido aspártico, ácido glutâmico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido (+)/(-)-málico, ácido (+)/(-) tartárico, ácido isoftálico, e ácido tereftálico. Ácidos dicarboxílicos também incluem derivados de ácido carboxilico dos mesmos, tais como anidridos, imidas, hidrazidas (por exemplo, anidrido succínico e succinimida).
[00134] O termo "éster"refere-se à estrutura -C(O)O-, -C(O)O-Rj-, - RkC(O)O-Rj-, ou -RkC(O)O-, onde O não é ligado a hidrogênio, e Rj e Rk podem independentemente ser selecionados de alcóxi, arilóxi, alquila, alquenila, alquinila, amida, amino, arila, arilalquila, cicloalquila, éter, haloalquila, heteroarila, e heterociclila. Rk pode ser um hidrogênio, porém Rj não pode ser hidrogênio. O éster pode ser cíclico, por exemplo, o átomo de carbono e Rj, o átomo de oxigênio e RK, ou Rj e RK podem ser ligados para formarum anel de 3 a 12 membros. Ésteres exemplares incluem, porém não estão limitados a alquil ésteres em que pelo menos um de Rj ou RK é alquila, tal como -O-C(O)-alquila, -C(O)-O-alquil-, e - alquil-C(O)-O-alquila. Ésteres exemplares também incluem aril ou heteoraril ésteres, por exemplo, em que pelo menos um de Rj ou RK é um grupo heteroarila tal como piridina, piridazina, pirimidina e pirazina, tal como um éster de nicotinato. Ésteres exemplares também incluem ésteres tendo a estrutura -RKC(O)O-, onde o oxigênio é ligado à molécula de origem. Ésteres reversos exemplares incluem succinato, D- argininato, L-argininato, L-lisinato e D-lisinato. Ésteres também incluem haletos de ácido e anidridos de ácido carboxilico.
[00135] O termo "éter"refere-se à estrutura -RiO-Rm_, onde Ri e Rm podem independentemente ser alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, e éter. O éter pode ser ligado ao grupo molecular de origem através de Ri ou Rm. Éteres exemplares incluem, porém não estão limitados a grupos alcoxialquila e alcoxiarila. Éteres também incluem poliéteres, por exemplo, onde um ou ambos de Ri e Rm são éteres.
[00136] Os termos "halo" ou "halogênio" ou "Hal" como usado aqui referem-se a F, Cl, Br, ou I.
[00137] O termo "haloalquila" como usado aqui refere-se a um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios. "Haloalquilas" também abrangem grupos alquenila ou alquinila substituídos com um ou mais átomos de halogênio.
[00138] O termo "heteroarila" como usado aqui refere-se a um sistema de anel aromático mono-, bi-, ou multicíclico contendo um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1 a 3 heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Heteroarilas podem ser substituídas com um ou mais substituintes incluindo alcóxi, arilóxi, alquila, alquenila, alquinila, amida, amino, arila, arilalquila, carbamato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidroxila, cetona, nitro, fosfato, sulfeto, sulfinila, sulfonila, ácido sulfônico, sulfonamida e tiocetona. Heteroarilas podem também ser fundidas a anéis não aromáticos. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem, porém não estão limitados à piridinila, piridazinila, pirimidila, pirazila, triazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, (1,2,3)- e (1,2,4)-triazolila, pirazinila, pirimidilila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, furila, fenila, isoxazolila, e oxazolila. Grupos heteroarila exemplares incluem, porém não estão limitados a um anel aromático monocíclico, em que o anel compreende 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos, referidos aqui como"(C2-C5)heteroarila".
[00139] Os termos "heterociclo", "heterociclila", ou "heterocíclica" como usados aqui referem-se a um anel de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7 membros saturado ou insaturado contendo de um, dois, ou três heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Heterociclos podem ser aromáticos (heteroarilas) ou não aromáticos. Heterociclos podem ser substituídos com um ou mais substituintes incluindo alcóxi, arilóxi, alquila, alquenila, alquinila, amida, amino, arila, arilalquila, carbamato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidroxila, cetona, nitro, fosfato, sulfeto, sulfinila, sulfonila, ácido sulfônico, sulfonamida, e tiocetona. Heterociclos também incluem grupos bicíclicos, tricíclicos, e tetracíclicos em que qualquer um dos anéis heterocíclicos acima é fundido a um ou dois anéis independentemente selecionados de arila, cicloalquila, e heterociclo. Heterociclos exemplares incluem acridinila, benzimidazolila, benzofurila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, biotinila, cinolinila, di-hidrofurila, di-hidroindolila, di-hidropiranila, di- hidrotienila, ditiazolila, furila, homopiperidinila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, indolila, isoquinolila, isotiazolidinila, isotiazolila, isoxazolidinila, isoxazolila, morfolinila, oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazolidinila, pirazinila, pirazolila, pirazolinila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirimidila, pirrolidinila, pirrolidin-2-onila, pirrolinila, pirrolila, quinolinila, quinoxaloila, tetra-hidrofurila, tetra-hidroisoquinolila, tetra-hidropiranila, tetra-hidroquinolila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolidinila, tiazolila, tienila, tiomorfolinila, tiopiranila, etriazolila.
[00140] Os termos "hidróxi" e "hidroxila" como usados aqui referem- se a -OH.
[00141] O termo "hidroxialquila" como usado aqui refere-se a um hidróxi ligado a um grupo alquila.
[00142] O termo "hidróxiarila" como usado aqui refere-se a um hidróxi ligado a um grupo arila.
[00143] O termo "cetona" como usado aqui refere-se à estrutura - C(O)-Rn (tal como acetila, -C(O)CH3 ou -Rn-C(O)-Ro-. A cetona pode ser ligada a outro grupo através de Rn ou Ro. Rn ou Ro pode ser alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, ou arila, ou Rn e Ro podem ser ligados para formar um anel de 3 a 12 membros.
[00144] O termo "monoéster" como usado aqui refere-se a um análogo de um ácido dicarboxílico em que um dos ácidos carboxílicos é funcionalizado como um éster e o outro ácido carboxílico é um ácido carboxílico livre ou sal de um ácido carboxílico. Exemplos de monoésteres incluem, porém não estão limitados a monoésteres de ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido azeláico, ácido oxálico, e ácido maleico.
[00145] O termo "nitro" como usado aqui refere-se a -NO2.
[00146] O termo "perfluoroalcóxi"como usado aqui refere-se a um grupo alcóxi em que todos os átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos de flúor.
[00147] O termo "perfluoroalquila" como usado aqui refere-se a um grupo alquila em que todos os átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos de flúor. Grupos perfluroalquila exemplares incluem, porém não estão limitados a C1-C5 perfluoroalquila tal como trifluorometila.
[00148] O termo "perfluorocicloalquila" como usado aqui refere-se a um grupo cicloalquila em que todos os átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos de flúor.
[00149] O termo "fenila" como usado aqui refere-se a um anel aromático carbocíclico de 6 membros. O grupo fenila pode também ser fundido a um anel ciclo-hexano ou ciclopentano. Fenila pode ser substituída com um ou mais substituintes incluindo alcóxi, arilóxi, alquila, alquenila, alquinila, amida, amino, arila, arilalquila, carbamato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidroxila, cetona, nitro, fosfato, sulfeto, sulfinila, sulfonila, ácido sulfônico, sulfonamida, etiocetona.
[00150] O termo "fosfato" como usado aqui refere-se à estrutura - OP(O)O2-, -RXOP(O)O2-, -OP(O)O2Ry-, ou -RxOP(O)O2Ry-, em que Rx e Ry podem ser alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, e hidrogênio.
[00151] O termo "sulfeto"como usado aqui refere-se à estrutura - RZS-, onde Rz pode ser alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, haloalquila, heteroarila, heterociclila. O sulfeto pode ser cíclico, formando um anel de 3 a 12 membros. O termo "alquilsulfeto"como usado aqui refere-se a um grupo alquila ligado a um átomo de enxofre.
[00152] O termo "sulfinila" como usado aqui refere-se à estrutura - S(O)O-, -RPS(O)O-, -RpS(O)ORq-, ou -S(O)ORq-, em que Rp e Rq podem ser alquila, alquenila, arila, arilalquila, cicloalquila, haloalquila, heteroarila, heterociclila, e hidroxila. Grupos sulfinila exemplares incluem, porém não estão limitados às alquilsulfinilas em que pelo menos um de Rp ou Rq é alquila, alquenila, ou alquinila.
[00153] O termo "sulfonamida" como usado aqui refere-se à estrutura -(Rr)- N-S(O)2-RS- OU -Rt(Rr)-N-S(O)2-Rs, onde Rt, Rr, e Rs podem ser, por exemplo, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, e heterociclila. Grupos sulfonamidas exemplares incluem alquilsulfonamidas (por exemplo, onde Rs é alquila), arilsulfonamidas (por exemplo, onde Rs é arila), cicloalquila sulfonamidas (por exemplo, onde Rs é cicloalquila), e heterociclil sulfonamidas (por exemplo, onde Rs é heterociclila).
[00154] O termo "sulfonato" como usado aqui refere-se a -OSO3-. Sulfonato inclui sais tais como -OSChNa, -OSO3K e o ácido -OSO3H.
[00155] O termo "ácido sulfônico" refere-se a -SO3H- e seus sais correspondentes (por exemplo, -SO3K- e -SOsNa-).
[00156] O termo "sulfonila" como usado aqui refere-se à estrutura RuSO2-, onde Ru pode ser alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, e heterociclila (por exemplo, alquilsulfonila). O termo "alquilsulfonila" como usado aqui refere-se a um grupo alquila ligado a um grupo sulfonila. Grupos "alquilsulfonila" podem opcionalmente conter grupos alquenila ou alquinila.
[00157] O termo "tiocetona"refere-se à estrutura -Rv-C(S)-Rw-. A cetona pode ser ligada a outro grupo através de Rv ou Rw. Rv ou Rw pode ser alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, ou arila, ou Rv e Rw podem ser ligados para formar um anel de 3 a 12 membros.
[00158] Grupos "alquila" podem ser substituídos com ou interrompidos por ou ramificados com pelo menos um grupo selecionado de alcóxi, arilóxi, alquila, alquenila, alquinila, amida, amino, arila, arilalquila, carbamato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, cetona, heteroarila, heterociclila, hidroxila, nitro, fosfato, sulfeto, sulfinila, sulfonila, ácido sulfônico, sulfonamida, tiocetona, ureído, e N. Os substituintes podem ser ramificados para formar um heterociclo ou cicloalquila substituída ou não substituída.
[00159] Grupos "alquenila", "alquinila", "alcóxi", "amino"e "amida" podem ser substituídos com ou interrompidos por ramificados com pelo menos um grupo selecionado de alcóxi, arilóxi, alquila, alquenila, alquinila, amida, amino, arila, arilalquila, carbamato, carbonila, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidroxila, cetona, nitro, fosfato, sulfeto, sulfinila, sulfonila, ácido sulfônico, sulfonamida, tiocetona, ureído, e N. Os substituintes podem ser ramificados para formarum heterociclo ou cicloalquila substituída ou não substituída.
[00160] Como aqui usado, um "substituinte adequado"refere-se a um grupo que não anula a utilidade sintética ou farmacêutica dos compostos da invenção ou os intermediários úteis para prepará-los. Exemplos de substituintes adequados incluem, porém não estão limitados a: C1-22, C1-8, e C1-6 alquila, alquenila ou alquinila; C1-6 arila, C2- 5 heteroarila; C3-7 cicloalquila; C1-22, C1-8, e C1-6 alcóxi; Ce arilóxi; -CN; - OH; oxo; halo, carbóxi; amino, tais como -NH(CI-22, C1-8, ou C1-6 alquil), -N(CI-22, C1-8, e C1-6 alquil)2, -NH((C6)aril), ou -N((C6)aril)2; formila; cetonas,taiscomo-CO(Ci-22, C1-8, e C1-6alquil), -CO((Ce aril) ésteres, tais como-CO2(Ci-22, C1-8, e C1-6 alquil) e -CO2 (Ce aril). Alguém versado na técnica pode facilmente escolher um substituinte adequado com base na estabilidade e atividade farmacológica e sintética do composto da invenção.
[00161] Como aqui usado, "inibição"refere-se ao bloqueio, supressão, ou de qualquer outro modo, redução da expressão de mRNA de IL-6 e/ou mRNA de VCAM-1, e/ou o nível de proteína.
[00162] Como aqui usado, "redução"refere-se à redução dos níveis totais de IL- 6 e/ou VCAM-1, por exemplo, inibindo a expressão, eliminação, e/ou modificação de mRNA de IL-6 e/ou mRNA de VCAM- 1, e/ou o nível de proteína.
[00163] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" como usado aqui refere-se a qualquer um ou todos os solventes, meios de dispersão, agentes de revestimento, retardantes de absorção e isotônicos, e similares que são compatíveis com a administração farmacêutica. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem-conhecido na técnica. As composições podem também conter outros compostos ativos fornecendo funções terapêuticas suplementares, adicionais e realçadas.
[00164] O termo "composição farmaceuticamente aceitável" como usado aqui refere-se a uma composição que compreende pelo menos um composto como descrito aqui, formulada juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[00165] O termo "profármacos farmaceuticamente aceitáveis" como usado aqui representa aqueles profármacos dos compostos da presente invenção que são, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais menores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, comensuráveis com uma relação razoável de risco/benefício, e eficazes quanto ao seu uso pretendido, bemcomoasformaszwitteriônicas, onde possível, dos compostos da invenção. Uma descrição é fornecida em Higuchi e outro, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", ACS Symposium Series, Volume 14, e em Roche, E. B., ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados aqui por referência.
[00166] O termo "sal(s) farmaceuticamente aceitável(s)"refere-se aos sais de grupos acídicosou básicos que podem estar presentes em compostos usados nas presentes composições. Os compostos incluídos nas presentes composições que são básicos por natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais que contêm ânions farmacologicamente aceitáveis, incluindo porém não limitados aos sais de sulfato, citrato, matato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gliconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p- toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3- naftoato)). Compostos incluídos nas presentes composições que incluem uma porção amino podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, além dos ácidos acima mencionados. Compostos incluídos nas presentes composições, que são acídicos por natureza são capazes de formar sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem sais de metal de álcali ou metal alcalinoterroso e, particularmente, sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio, e ferro.
[00167] Os compostos da invenção podem conter um ou mais centros quiRa1s e/ou ligações duplas e, portanto, existem como estereoisômeros, tais como isômeros, enantiômeros ou diastereômeros geométricos. O termo "estereoisômeros" quando usado aqui consiste em todos os isômeros, enantiômeros ou diastereômeros geométricos. Estes compostos podem ser designados pelos símbolos "R" ou "S", dependendo da configuração de substituintes em torno do átomo de carbono estereogênico. A presente invenção abrange vários estereoisômeros destes compostos e misturas dos mesmos. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros. Misturas de enantiômeros ou diastereômeros podem ser designadas "(±)" na nomenclatura, porém o técnico versado reconhecerá que uma estrutura pode conter um centro quiral implícito.
[00168] Estereoisômeros individuais de compostos da presente invenção podem ser preparados sinteticamente de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros assimétricos ou estereogênicos, ou por preparação de misturas racêmicas seguida por métodos de resolução bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Estes métodos de resolução incluem, porém não estão limitados a (1) ligação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros por recristalização ou cromatografia e liberação do produto puro do auxiliar, (2) formação de sal empregando um agente de resolução oticamente ativo, ou (3) separação direta da mistura de enantiômeros óticos em colunas cromatográficas quiRa1s. Misturas estereoisoméricas podem também ser resolvidas em seus estereoisômeros componentes por métodos bem-conhecidos, incluindo, porém não limitados à cromatografia por gás de fase quiral, cromatografia líquida de desempenho elevado de fase quiral, cristalizando o composto como um complexo de sal quiral, e/ou cristalizando o composto em um solvente quiral. Os estereoisômeros podem também ser obtidos de catalisadores, reagentes e intermediários estereoisomericamente puros por métodos sintéticos assimétricos bem-conhecidos.
[00169] Isômeros geométricos podem também existir nos compostos da presente invenção. A presente invenção abrange os vários isômeros geométricos e misturas dos mesmos resultantes da disposição dos substituintes em torno de uma ligação dupla de carbo no-carbo no ou disposição de substituintes em torno de um anel carbocíclico.
[00170] Substituintes em torno de uma ligação dupla de carbono- carbono são designados como estando na configuração "Z ou "E' em que ostermos "Z e "F' são usados de acordo com os padrões de IUPAC. A menos que de outro modo especificado, as estruturas descrevendo as ligações duplas abrangem tanto os isômeros E quanto Z.
[00171] Substituintes em torno de uma ligação dupla de carbono- carbono alternativamente podem ser referidos como "cis" ou "trans", onde "cis" representa substituintes no mesmo lado da ligação dupla e "trans"representa substituintes em lados opostos da ligação dupla. As disposições de substituintes em torno de um anel carbocíclico são designadas como "cis" ou "trans". O termo "cis" representa substituintes no mesmo lado do plano do anel e o termo "trans"representa substituintes em lados opostosdo plano do anel. Misturas de compostos em que os substituintes são dispostos tanto sobre os mesmos lados quanto sobre os opostosdo plano de anel são designadas "cis/trans".
[00172] Os compostos descritos aqui podem existir como tautômeros e ambas as formas tautoméricas destinam-se a ser abrangidas pelo escopo da invenção, mesmo que apenas uma estrutura tautomérica seja descrita. Por exemplo, qualquer reivindicação para o composto A abaixo é entendida incluir a estrutura tautomérica B, e vice-versa,bem como misturas dos mesmos.
Figure img0013
Modalidades Exemplares Métodos de Fórmula I e Compostos
[00173] Em certas modalidades, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I:
Figure img0014
[00174] ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato dos mesmos, em que:
Figure img0015
[00175] R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Cβ alquenila, Ci-Ce alquinila, Ci-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalquila, arilóxi, arila, hidroxila, amino, amida, oxo, -CN, e sulfonamida; e
[00176] R8é selecionado de hidrogênio, Ci-Cg alquila, Ci-Cε alquenila, acila, e CI-CΘalquinila.
[00177] Em algumas modalidades, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I, em que:
Figure img0016
[00178] R3eR4 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alquenila, Ci-Cg alquinila, Ci-Cβ alcóxi, C3-C6 cicloalquila, arilóxi, arila, hidroxila, amino, amida, oxo, -CN, e sulfonamida; e
[00179] R9 e Rw são independentemente selecionados de hidrogênio, C-i-Ce alquila, C-i-Ce alquenila, Ci-Ce alquinila, C3-C6 cicloalquila, arila, heterociclo, sulfonila, carbamato, carboxamida, e acila.
[00180] Em algumas modalidades, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I, em que:
Figure img0017
[00181] R3 e R4são independeniemente selecionados de hidrogênio, Ci-Cδ alquila, Ci-Ce alquenila, Ci-Cg alquinila, CI-CΘalcóxi, Ca-Ce cicloalquila, arilóxi, arila, hidroxila, amino, amido, oxo, -CN, θ sulfonamida; e
[00182] Rg é selecionado de hidrogênio, Ci-Ce alquila, CI-CΘ alquenila, CI-CΘalquinila, acila, e C3-C3 cicloalquila.
[00183] Em algumas modalidades, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I, em que:
[00184] UéC=O;
[00185] Rcé hidrogênio;
[00186] Ra2 é hidrogênio;
[00187] Ra1 e Ra3 são independentemente selecionados de CI-CΘ alcóxi, hidrogênio, e halogênio;
[00188] Rb2, Rb3, Rb5, e Rb6 são cada qual hidrogênio;
[00189]
Figure img0018
é selecionado de
Figure img0019
e
Figure img0020
[00190] R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-C6 alquila;
[00191] Rs é selecionado de Ci-Ce alquila e hidrogênio; e
[00192] Rg, R10, Rn, e RI2 são independentemente selecionados de Ci-C6 alquila, hidrogênio, acila, e sulfonila.
[00193] Em algumas modalidades, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I, em que:
[00194] U é C=O;
[00195] Rcé hidrogênio; Ra2é hidrogênio;
[00196] Ra1 e Ra3 são independentemente selecionados de metóxi, hidrogênio, e halogênio;
[00197] Rb2, Rb3, Rb5, e Rb6 são cada qual hidrogênio;
[00198]
Figure img0021
é selecionado de
Figure img0022
e
Figure img0023
[00199] R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio e metila;
[00200] Rs θ selecionado de hidrogênio, hidroxietila, butila, acetila, isopropila, A- hexanoíla, 4-isobutirila, benzoíla, 4-fluorobenzoíla, 4- picolinoíla, 4-nicotinoíla, 4- isonicotinoíla, tiofeno-2-carbonila, 5-cloro-1- metil-1H-pirazol-4-carbonila, 3,3,3-trifluoropropanoíla, 2,5- diclorotiofeno-3-carbonila, ciclo pro panocarboni la, 4-fluorobenzila, benzila, 2,2,2-trifluoroetila, tertbutoxicarbonila, e formila;
[00201] Rg e Rw são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, ciclopropilmetila, e acetila; e
[00202] Rn e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, acetila, metanossulfonila, dimetilaminocarbonila, benzoíla, benzila, etila, e isopropila.
[00203] Em certas modalidades, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I selecionado de:
[00204] 5,7-dimetóxi-2-(4-morfolinofenil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00205] 2-(4-((3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-il) fenil)-5,7- dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona;
[00206] 2-(4-(4-hidroxipiperidin-1-il) fenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d] pirimidin-4(3H)-ona;
[00207] 2-(4-((3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-il) fenil)-5- metóxi-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4(3H)-ona;
[00208] 2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona;
[00209] 2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiq ui nazoli n- 4(3H)-ona;
[00210] 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperazin-1 -iI) fenil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00211] N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenil) piperidin-4-il)acetamida;
[00212] N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenil) piperidin-4-il)metanossulfonamida;
[00213] 3-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenil) piperidin-4- il)- 1,1 -dimetilureia;
[00214] 2-(4-(4-hexanoilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiqui nazoli n- 4(3H)-ona;
[00215] 2-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona;
[00216] 2-(4-(4-benzoilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiqui nazoli n- 4(3H)-ona;
[00217] 2-(4-(4-(4-fluorobenzoil)piperazin-1 -i l)f eni l)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00218] N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenil) piperidin-4-il)benzamida;
[00219] 5,7-dimetóxi-2-(4-(4-picolinoilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin- 4(3H)-ona;
[00220] 5,7-di metóxi-2-(4-(4-nicoti noi Ipi perazi n-1 -i l)f eni l)q ui nazoli n- 4(3H)-ona;
[00221] 2-(4-(4-iso nicoti noi Ipi perazi n-1 -i l)f eni l)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)- ona;
[00222] 5,7-di metóxi-2-(4-(4-(tiofeno-2-carbo ni I) pi perazi n-1 -i l)f eni I) quinazolin-4(3H)-ona;
[00223] 2-(4-(4-(5-cloro-1-meti 1-1 H-pirazol-4-carbonil)piperazin-1 -il) fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00224] 5,7-dimetóxi-2-(4-(4-(3,3,3-trifluoropropanoil)piperazin-1-il) fenil) quinazolin-4(3H)-ona;
[00225] 2-(4-(4-(2,5-diclorotiofeno-3-carbonil)piperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00226] 2-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00227] 2-(4-(4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00228] 2-(4-(4-benzilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona;
[00229] 2-(4-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)fenil)quinazolin-4(3H)- ona;
[00230] 2-(4-(4-butilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona;
[00231] 2-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)- ona;
[00232] 2-(4-(1,4-diazepan-1-il) fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)- ona;
[00233] 5,7-dimetóxi-2-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)quinazolin- 4(3H)- ona;
[00234] N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2- il)fenil)piperidin-4-il)-N-etilacetamida;
[00235] 2-(4-((3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00236] 2-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00237] 2-(4-(4-acetil-3-metilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00238] N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenil) pirrolidin-3-il)acetamida;
[00239] 2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-8-metoxiquinazolin- 4(3H)-ona;
[00240] 2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00241] N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenil) piperidin-4-il)-N-isopropilacetamida;
[00242] 5-cloro-2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il) fenil)quinazolin-4(3H)- ona;
[00243] 2-(4-((3R,5S)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00244] 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperidin-4-il) fenil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00245] 5,7-dimetóxi-2-(4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il) fenil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00246] 4-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il) fenil) piperidina-1-carboxilato de ferc-butila;
[00247] N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenil) pirrolidin-3-il)-N-metilacetamida;
[00248] 2-(4-(4-(isopropilamino)piperidin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00249] 2-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona;
[00250] 5,7-dimetóxi-2-(4-(3-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin- 4(3H)-ona;
[00251] N-benzil-N-(1-(5-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin- 2-il)piridin- 2-il)piperidin-4-il)acetamida;
[00252] 2-(6-(4-(benzilamino)piperidin-1-il)piridin-3-il)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00253] 4-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2- il)fenil)piperazina-1- carbaldeído;
[00254] 2-(4-(2-(1-acetilazetidin-3-il)etóxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00255] 2-(4-(3-(ciclopropilmetilamino)pirrolidin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; e
[00256] 5,7-dimetóxi-2-(4-(4-oxopiperidin-1-il)fenil)pirido[2,3- d]pirimidin- 4(3H)-ona, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato dos mesmos.
[00257] Outro aspecto da invenção fornece compostos de fórmula I:
Figure img0024
[00258] e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, em que:
[00259] Q e V são independentemente selecionados de CH e nitrogênio;
[00260] U é selecionado de C=O e SO2;
[00261] W é selecionado de carbono e nitrogênio;
[00262] Rc é selecionado de hidrogênio, d-C3alquila, e C3-C6 cicloalquila;
[00263] Ra1, Ra2, e Ra3 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Cδ alquila, Ci-Ce alquenila, Ci-Cs alquinila, Ci-Ce alcóxi, halogênio, amino, amida, hidroxila, heterociclo, e C3-C6 cicloalquila, em que Ra1 e Ra2 e/ou Ra2 e Ra3 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo;
[00264] Rb2 e Rb6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, Ci-C3alquila, CI-CΘalquenila, C3-Ce cicloalquila, hidroxila, e amino;
[00265] Rb3 e Rb5 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, Ci-C3 alquila, C-i-Ce alcóxi, C3-Cβ cicloalquila, hidroxila, e amino, em que Rba e Rb3 e/ou Rbs e Rbε podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo;
[00266]
Figure img0025
representa um sistema de anel de 3 a 8 membros em que:
[00267] W é selecionado de carbono e nitrogênio;
[00268] Z é selecionado de CR6R7, NR8, oxigênio, enxofre, -S(O)-, e -SO2-; o referido anel sendo opcionalmente fundido a outro anel selecionado de cicloalqula, heterociclo, e fenila, e em que o referido sistema de anel é selecionado de, por exemplo, anéis tendo as estruturas
Figure img0026
[00269] R3, R4, e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alquenila, C1-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalquila, arila, arilóxi, hidroxila, amino, amida, oxo, -CN, e sulfonamida;
[00270] R6, e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alquenila, C1-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, arila, halogênio, hidroxila, acila, e -CN;
[00271] R8 é selecionado de hidrogênio, CrCe alquila, CI-CΘ alquenila, CI-CΘalquinila, C3- Ce cicloalquila e acila; θ
[00272] R9, R10, R11, e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Cβ alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-Ce alquinila, C3 Ce cicloalquila, arila, hidroxila, sulfonila, e acila, [00273] contanto que
[00273] contanto que
[00274] se Q = CH, então pelo menos um de Ra1, Rθ2, e Ra3 não seja hidrogênio;
[00275] se Z = NAc, então apenas um de Ra1, Rθ2, e Rθ3 seja hidrogênio, e Ra1 não seja -OCH2CH2OMe;
[00276] se Ra1 e Ra3 são ambos OMe, então R8 não é -C(O)CH2OH; e também contanto que o composto de fórmula I não seja 5,7-dimetóxi- 2-(4-morfolinofenil)quinazolin-4(3H)-ona, 5,7-dimetóxi-2-(4-(4-metil- piperazin-1-il) fenil)quinazolin-4(3H)-ona, ou 2-(4-(1 -ciclopentilpiperidin- 4-il) fenil)-3- metilquinazolin-4(3H)-ona.
[00277] Algumas modalidades fornecem compostos de fórmula I, e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, em que:
Figure img0027
[00278] R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Cδ alquila, Ci-C6 alquenila, Ci-C8 alquinila, CI-CΘalcóxi, C3-C3 cicloalquila, arilóxi, arila, hidroxila, amino, amida, oxo, -CN, e sulfonamida; e
[00279] R8 é selecionado de hidrogênio, Ci-C8alquila, CI-CΘ alquenila, Ci-Ce alquinila, acila, e C3-C6 cicloalquila.
[00280] Outras modalidades fornecem compostos de fórmula I, e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, em que:
Figure img0028
[00281] Rs e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Cβ alquila, Ci-Ce alquenila, Ci-Ce alquinila, Ci-C6 alcóxi, Cs-Ce cicloalquila, arilóxi, arila, hidroxila, amino, amida, oxo, -CN, θ sulfonamida; e
[00282] R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio, C-i-Cβ alquila, C-i-Cβ alquenila, Ci-Cβ alquinila, CS-CΘ cicloalquila, arila, heterociclo, sulfonila, carbamato, carboxamida, e acila.
[00283] Ainda outras modalidades fornecem compostos de fórmula I, e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, em que:
Figure img0029
[00284] R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Cδ alquila, CI-CΘalquenila, CI-CΘalquinila, Ci-Ce alcóxi, CS-CΘ cicloalquila, arilóxi, arila, hidroxila, amino, amida, oxo, -CN, θ sulfonamida; e
[00285] R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio, CI-CΘalquila, Ci-Cβ alquenila, Ci-Ce alquinila, Cs-Ce cicloalquila, arila, heterociclo, sulfonila, carboxamida, carbamato, e acila.
[00286] Certas modalidades fornecem compostos de fórmula I, e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, em que:
Figure img0030
[00287] R3 θ R4 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-C6alquila, Ci-C6 alquenila, Ci-C6 alquinila, Ci-Ce alcóxi, C3-CÔ cicloalquila, arilóxi, arila, hidroxila, amino, amida, oxo, -CN, θ sulfonamida; e
[00288] Rs é selecionado de hidrogênio, Ci-Cβ alquila, Ci-Ce alquenila, CrCβ alquinila, acila, e C3-Ce cicloalquila.
[00289] Algumas modalidades fornecem compostos de fórmula I, e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos,
[00290] em que:
[00291] UéC=O
[00292] Rcé hidrogênio;
[00293] Ra2 é hidrogênio;
[00294] Ra1 e Ra3 são independentemente selecionados de Ci-Ce alcóxi, hidrogênio, e halogênio;
[00295] Rb2, Rb3, Rb5, e Rb6 são cada qual hidrogênio;
[00296]
Figure img0031
selecionado de
Figure img0032
e
Figure img0033
[00297] R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-C6alquila;
[00298] Rδ é selecionado de Ci-C6alquila, e hidrogênio; e
[00299] R9, R10, R11, θ R12 são independentemente selecionados de C1-C6 alquila, hidrogênio, e sulfonila.
[00300] Outras modalidades fornecem compostos de fórmula I, e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, em que:
[00301] U é C=O
[00302] Rcé hidrogênio;
[00303] Ra2 é hidrogênio;
[00304] Ra1 e Ra3 são independentemente selecionados de metóxi, hidrogênio, e halogênio;
[00305] Rb2, Rb3, Rb5, e Rb6 são cada qual hidrogênio;
[00306]
Figure img0034
é selecionado de
Figure img0035
e
Figure img0036
[00307] R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio e metila;
[00308] Rs é selecionado de hidrogênio, hidroxietila, butila, acetila, isopropila, 4- hexanoíla, 4-isobutirila, benzoíla, 4-fluorobenzoíla, 4- picolinoíla, 4-nicotinoíla, 4- isonicotinoíla, tiofeno-2-carbonila, 5-cloro-1- metil-1H-pirazol-4-carbonila, 3,3,3-trifluoropropanoíla, 2,5- diclorotiofeno-3-carbonila, ciclopropanocarbonila, 4-fluorobenzila, benzila, 2,2,2-trifluoroetila, tertbutoxicarbonila, e formila;
[00309] R9 e Rw são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, ciclopropilmetila, e acetila; e
[00310] Rn e RI2 são independentemente selecionados de hidrogênio, acetila, metanossulfonila, dimetilaminocarbonila, benzoíla, benzila, etila, e isopropila.
[00311] Em uma modalidade, compostos de fórmula I são selecionados de:
[00312] 2-(4-((3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- di metóxi pi rido [2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona;
[00313] 2-(4-(4-hidroxipiperidin-1-il) fenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d] pirimidin- 4(3H)-ona;
[00314] 2-(4-((3R, 5S)-4-aceti I-3,5-di meti Ipi perazi n-1 -i l)f eni l)-5- metóxi-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4(3H)-ona;
[00315] 2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona;
[00316] 2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiqui nazoli n- 4(3H)-ona;
[00317] 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperazin-1 -iI) fenil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00318] N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenil) piperidin-4-il)acetamida;
[00319] N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenil) piperidin-4-il)metanossulfonamida
[00320] 3-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenil) piperidin-4-il)-1,1 -dimetilureia;
[00321] 2-(4-(4-hexanoilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiqui nazoli n- 4(3H)-ona;
[00322] 2-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-il)fenil)-5j7-dimetoxiqui nazoli n- 4(3H)-ona;
[00323] 2-(4-(4-benzoilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiqui nazoli n- 4(3H)-ona;
[00324] 2-(4-(4-(4-fluorobenzoil)piperazin-1 -i l)f eni l)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00325] N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenil) piperidin-4-il)benzamida;
[00326] 5,7-dimetóxi-2-(4-(4-picolinoilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin- 4(3H)-ona;
[00327] 5,7-di metóxi-2-(4-(4-nicoti noi Ipi perazi n-1 -i l)f eni l)q ui nazoli n- 4(3H)-ona;
[00328] 2-(4-(4-iso ni cot i noi Ipi perazi n-1 -i l)f eni l)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)- ona;
[00329] 5,7-di metóxi-2-(4-(4-(tiofeno-2-carbo ni I) pi perazi n-1 -i l)f eni I) quinazolin-4(3H)-ona;
[00330] 2-(4-(4-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)piperazin-1-il) fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00331] 5,7-dimetóxi-2-(4-(4-(3,3,3-trifluoropropanoil)piperazin-1- il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona;
[00332] 2-(4-(4-(2,5-diclorotiofeno-3-carbonil)piperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00333] 2-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00334] 2-(4-(4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00335] 2-(4-(4-benzilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona;
[00336] 2-(4-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)fenil)qui nazoli n- 4(3H)-ona;
[00337] 2-(4-(4-butilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiqui nazoli n- 4(3H)-ona;
[00338] 2-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)- ona;
[00339] 2-(4-(1,4-diazepan-1-il) fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)- ona;
[00340] 5,7-dimetóxi-2-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)quinazolin- 4(3H)- ona;
[00341] N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenil) piperidin-4-il)-N-etilacetamida;
[00342] 2-(4-((3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00343] 2-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00344] 2-(4-(4-acetil-3-metilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00345] N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenil) pirrolidin-3-il)acetamida;
[00346] 2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-8-metoxiquinazolin- 4(3H)-ona;
[00347] 2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00348] N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenil) piperidin-4-il)-N-isopropilacetamida;
[00349] 5-cloro-2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il) fenil)quinazolin-4(3H)- ona;
[00350] 2-(4-((3R,5S)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il) fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00351] 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperidin-4-il) fenil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00352] 5,7-dimetóxi-2-(4-(3-(metilamino)pirrolidin-1- il)fenil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00353] 4-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila;
[00354] N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenil) pirrolidin-3-il)-N-metilacetamida;
[00355] 2-(4-(4-(isopropilamino)piperidin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00356] 2-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona;
[00357] 5,7-dimetóxi-2-(4-(3-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin- 4(3H)-ona;
[00358] N-benzil-N-(1-(5-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin- 2-il) piridin- 2-il)piperidin-4-il)acetamida;
[00359] 2-(6-(4-(benzilamino)piperidin-1-il)piridi n-3-il)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00360] 4-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2- il)fenil)piperazina-1- carbaldeído;
[00361] 2-(4-(2-( 1 -aceti lazetidi n-3-i I)etóxi )-3,5-di meti If eni l)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00362] 2-(4-(3-(ciclopropilmetilamino)pirrolidin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; e
[00363] 5,7-dimetóxi-2-(4-(4-oxopiperidin-1-il)fenil)pirido[2,3- d]pirimidin- 4(3H)-ona, e tautômeros, estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos.
Métodos de Fórmula II e Compostos
[00364] Em certas modalidades, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula II:
Figure img0037
[00365] ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato dos mesmos,
[00366] em que:
[00367] Q é CH;
[00368] V é N;
[00369] U é C=O;
[00370] Rc é hidrogênio;
[00371] Ra2 é hidrogênio;
[00372] Ra1 e Ra3 são cada qual C1-C6 alquila;
[00373] Rb2, Rb3, e Rb6 são cada qual hidrogênio;
[00374] Rn1 é hidrogênio;
[00375] Rn2 é selecionado de sulfonila, heterociclo, e arila; e
[00376] Rbõ é selecionado de hidrogênio ou pode ser conectado com Rn2 para formar um heterociclo.
[00377] Em algumas modalidades, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula II, em que:
[00378] Q é CH;
[00379] V é N;
[00380] U é C=O;
[00381] Rcé hidrogênio;
[00382] Ra2 é hidrogênio;
[00383] Ra1 e Ra3 são cada qual metóxi;
[00384] Rb2, Rb3, e Rb6 são cada qual hidrogênio;
[00385] Rm é hidrogênio;
[00386] Rn2 é selecionado de metanossulfonila, piridin-4-ila, 4- metilfenila, e piridin-3-ila; e
[00387] Rbs é selecionado de hidrogênio ou pode ser conectado com Rn2 para formar um heterociclo selecionado de (2-hidroximetil)-1 H- pirrol-5-ila, (2-hidroxietil)-1 H-pirrol-5-ila, 2-(pirrolidin-1 -il-ilmetil)-1H- pirrol-5-ila, 3-(hidroximetil)-1H- pirazol-5-ila, 2-(pirrolidin-1-il-iletil)-1 H- pirrol-5-ila, e2- ((dimetilamino)metil)-1H-pirrol-5-ila.
[00388] Em certas modalidades, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula II selecionado de:
[00389] 2-(4-(d i meti lami no) naftalen-1 -i l)-6,7-di metoxiq ui nazo li n- 4(3H)-ona;
[00390] 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3- d]pirimidin-4(3H)-ona;
[00391] 2-(2-(hidroximetil)-1 H-indol-5-il)-5,7-dimetoxiqui nazoli n- 4(3H)-ona;
[00392] 2-(2-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-il)-5,7-dimetoxiqui nazoli n- 4(3H)-ona;
[00393] 5,7-dimetóxi-2-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-i ndol-5- il)quinazolin-4(3H)- ona;
[00394] 2-(3-(hidroximetil)-1H-indazol-5-il)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona;
[00395] 5,7-dimetóxi-2-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-5- il)quinazolin-4(3H)- ona;
[00396] 2-(2-((di meti lami no)metil)-1 H-i ndol-5-i l)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00397] N-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2- il)fenil)metanossulfonamida;
[00398] 5,7-dimetóxi-2-(4-(piridin-4-ilamino) fenil)quinazolin-4(3H)- ona;
[00399] 5,7-dimetóxi-2-(4-(p-tolilamino) fenil)quinazolin-4(3H)-ona; e
[00400] 5,7-dimetóxi-2-(4-(piridin-3-ilamino) fenil)quinazolin-4(3H)- ona, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato dos mesmos.
[00401] Outro aspecto da invenção fornece compostos de fórmula II:
Figure img0038
[00402] e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, em que:
[00403] Q e V são independentemente selecionados de CH e nitrogênio;
[00404] U é selecionado de C=O e S=O;
[00405] R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, e C1-C6 alquila;
[00406] Rc é selecionado de hidrogênio, CI-CΘalquila, e C3-C6 cicloalquila;
[00407] Ra-i, Ra2, e Ra3 são independentemente selecionados de hidrogênio, CI-CΘalquila, C-i-Ce alquenila, Ci-Cβ alquinila, C-i-Ce alcóxi, C3-C6 cicloalquila, halogênio, amino, amida, hidroxila, e heterociclo, em que Ra1 e Ra2 e/ou Ra2 e Ra3 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo;
[00408] RÓ2 e Rbe são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, Ci-Ce alquila, C-i-Ce alquenila, C3-Ce cicloalquila, hidroxila, e amino;
[00409] Rb3 e Rbs são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C-i-Ce alquila, C-i-Ce alcóxi, C3-Ce cicloalquila, hidroxila, e amino, em que
[00410] Rb2 e Rb3 e/ou Rbs e/ou Rbe podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo;
[00411] Rm é selecionado de hidrogênio, Ci-Cβ alquila, e C3-Ce cicloalquila; e
[00412] Rn2 é selecionado de Ci-C6alquila, C3-Ce cicloalquila, heterociclo, arila, alquenila, acila, e sulfonila, em que Rm e/ou podem ser conectados com Rb3 e/ou Rbs para formar um heterocíclico de 5 ou 6 membros,
[00413] contanto que
[00414] pelo menos um de Ra-i, Ra2, θ Ra3 nao seJa hidrogênio,
[00415] Rni e Rri2 não sejam ambos hidrogênio, metila, etila, ou
[00416] -CH2CH2OH.
[00417] Outra modalidade fornece compostos de fórmula II, e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos,
[00418] em que:
[00419] QéCH;
[00420] V é N;
[00421] U é C=O;
[00422] Rcé hidrogênio;
[00423] Ra2 é hidrogênio;
[00424] Ra1 e Ra3 são cada qual Ci-Ce alquila;
[00425] RÓ2, Rb3, θ Rb6 são cada qual hidrogênio;
[00426] Rm é hidrogênio;
[00427] Rn2 é selecionado de sulfonila, heterociclo, e arila; e
[00428] Rbõ é selecionado de hidrogênio ou pode ser conectado com Rn2 para formar um heterociclo.
[00429] Outra modalidade fornece compostos de fórmula II, e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, em que:
[00430] Q é CH;
[00431] V é N;
[00432] U é C=O;
[00433] Rcé hidrogênio;
[00434] Ra2 é hidrogênio;
[00435] Ra1 e Ra3 são cada qual metóxi;
[00436] Rb2, Rb3, e Rb6 são cada qual hidrogênio;
[00437] Rm é hidrogênio;
[00438] Rn2 θ selecionado de metanossulfonila, piridin-4-ila, 4- metilfenila, e piridin-3-ila; e
[00439] Rbõ é selecionado de hidrogênio ou pode ser conectado com Rn2 para formar um heterociclo selecionado de (2-hidroximetil)-1 H- pirrol-5-ila, (2-hidroxietil)-1 H-pirrol-5-ila, 2-(pirrolidin-1 -il-ilmetil)-1H- pirrol-5-ila, 3-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-ila, 2-(pirrolidin-1 -il-iletil)-1H- pirrol-5-ila, e 2-((dimetilamino)metil)-1H-pirrol-5-ila.
[00440] Em uma modalidade, compostos de fórmula II são selecionados de:
[00441] 2-(2-(hidroximetil)-1 H-indol-5-il)-5,7-dimetoxiqui nazoli n- 4(3H)-ona;
[00442] 2-(2-(2-hi d roxieti I)-1 H-indol-5-il)-5,7-dimetoxiqui nazoli n- 4(3H)-ona;
[00443] 5,7-dimetóxi-2-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-i ndol-5- il)quinazolin-4(3H)- ona;
[00444] 2-(3-(hidroximetil)-1H-indazol-5-il)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona;
[00445] 5,7-dimetóxi-2-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1 H-i ndol-5- il)quinazolin-4(3H)- ona;
[00446] 2-(2-((dimetilamino)metil)-1 H-i ndol-5-i l)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00447] N-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il) fenil) metanossulfonamida;
[00448] 5,7-dimetóxi-2-(4-(piridin-4-ilamino) fenil)quinazolin-4(3H)- ona;
[00449] 5,7-dimetóxi-2-(4-(p-tolilamino) fenil)quinazolin-4(3H)-ona; e
[00450] 5,7-dimetóxi-2-(4-(piridin-3-ilamino) fenil)quinazolin-4(3H)- ona, e tautômeros, estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos.
Métodos de Fórmula III e Compostos
[00451] Em certas modalidades, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula III:
Figure img0039
[00452] ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato dos mesmos,
[00453] em que:
[00454] U é C=O;
[00455] Q é selecionado de CRI2 e nitrogênio;
[00456] V é selecionado de nitrogênio;
[00457] Z é selecionado de Ci-C6 alquila não substituída;
[00458] Ri2 θ selecionado de Ci-C6 alcóxi e halogênio;
[00459] Rc é selecionado de hidrogênio e Ci-Cβ alquila;
[00460] Ra2 é selecionado de hidrogênio e Ci-Ce alcóxi;
[00461] Ra1 e Ra3 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Ce alquila, Ci-C6 alcóxi, halogênio, e heterociclo;
[00462] Rb2 e Rb6 são ambos hidrogênio;
[00463] Rba e Rbs são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-Cβ alquila;
[00464] X é selecionado de oxigênio e CH2;
[00465] n é selecionado de 0, 1, 2, 3, ou 4; e
[00466] G é selecionado de heterociclo, cicloalquila, e arila.
[00467] Em outras modalidades, U é C=O em compostos de fórmula III que podem ser usados para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, em que:
[00468] Q é selecionado de CRI2 e nitrogênio;
[00469] V é selecionado de nitrogênio;
[00470] R12 é selecionado de metóxi e cloro;
[00471] Rc é selecionado de hidrogênio e (pirrolidin-1-il)propila;
[00472] Ra2 é selecionado de hidrogênio e metóxi;
[00473] Ra1 e Ra3 são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, cloro, flúor, metóxi, isopropóxi, e pirrolidin-1-ila;
[00474] Rb2 e Rb6 são ambos hidrogênio;
[00475] Rb3 e Rb5 são independentemente selecionados de hidrogênio e metila;
[00476]
Figure img0040
é selecionado de (N, N-dimetilpiperidina-1-carboxa mida)-4-óxi, 1- acetilpiperidin-4-ilóxi, 2-(isoindolin-2-il) etóxi, (pirrolidin-1-il) etóxi, 3-(pirrolidin-i-il)propóxi, 4-(pirrolidin-1-il)butóxi, (4- acetilpiperazin-1-il) etóxi, (1 H-imidazol-1-il) etóxi, (4-metilpiperazin-1-il) etóxi, (piperidin-i-il) etóxi, (1-isopropilimidazolidina-2,4-diona)-3-etóxi, (5-fenilimidazolidina-2,4-diona)-3-etóxi, (imidazolidina-2,4-diona)-3- metila, (2-azepan-1-il) etóxi, (2-azetidin-1-il) etóxi, N-(azetidin-3- il)acetamida-1 -etóxi, (isoindolina-1,3-diona)-2-etóxi, (5-oxopirrolidin-2- il)metóxi, (4-isopropilpiperazin-1-il)metila, N-isopropil-N-(piperidin-4- metil)acetamida-1-metila, (4-(isopropilamino)piperidin-1-il)metila, (pirrolidina-2,5-diona) etóxi, e (1H-tetrazol-5-il)metila.
[00477] Em certas modalidades, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula III selecionado de:
[00478] 3-(3,5-dimetil-4-(2-morfolinoetóxi) fenil)-6,8-dimetoxi- isoqui noli n-1 (2H)-ona;
[00479] 2-(3,5-dimetil-4-(2-morfolinoetóxi) fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00480] 3-(3,5-dimetil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi) fenil)-6,8- dimetoxiisoquinolin-1 (2H)-ona;
[00481] 2-(3,5-dimetil-4-(2-morfolinoetóxi) fenil)quinazolin-4(3H)- ona;
[00482] 7-(3,5-dimetil-4-(2-morfolinoetóxi) fenil)-2,4-dimetóxi-1,6- naftiridin-5(6H)-ona;
[00483] 5,7-dimetóxi-2-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00484] 5,7-dimetóxi-2-(4-(morfolinometil) fenil) quinazolin-4(3H)- ona;
[00485] 2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5,7-dimetoxiqui nazoli n- 4(3H)- ona;
[00486] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00487] 4-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenóxi)- N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida;
[00488] 2-(4-(1-acetilpiperidin-4-ilóxi) fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona;
[00489] 2-(4-(2-(isoindolin-2-il)etóxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00490] 2-(3,5-di meti l-4-(2-( pi rrolidi n-1 -i l)etóxi )f eni I )-5- metoxiqui nazoli n-4(3H)-ona;
[00491] 5,7-dicloro-2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00492] 2-(3,5-dimetil-4-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)fenil)-5,7-dimetóxi- 3-(3- (pirrolidin-1-il) propil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00493] 2-(4-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)etóxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00494] 2-(4-(2-(1 H-imidazol-1-il)etóxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00495] 2-(3,5-di meti l-4-(2-( pi rrolidi n-1 -i l)etóxi )f eni I )-7- metoxiqui nazoli n-4(3H)-ona;
[00496] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00497] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(piperidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00498] 5,7-dimetóxi-2-(3-metil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi) fenil)qui nazoli n-4(3H)-ona;
[00499] 3-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenóxi)etil)-1-isopropilimidazolidina-2,4-diona;
[00500] 2-(3,5-dimetil-4-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00501] 5,7-dimetóxi-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)qui nazolin- 4(3H)-ona;
[00502] 2-(3,5-dimetil-4-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00503] 2-(3,5-dimetil-4-(4-(pirrolidin-1-il)butóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00504] 2-(3,5-di meti l-4-(2-( pi rrolidi n-1 -i l)etóxi )f eni I )-8- metoxiqui nazoli n-4(3H)-ona;
[00505] 3-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenóxi)etil)-5-fenilimidazolidina-2,4-diona;
[00506] 3-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2- il)benzil)imidazolidina- 2,4-diona;
[00507] 2-(3,5-di meti l-4-(2-( pi rrolidi n-1 -i l)etóxi )f eni I )-6- metoxiqui nazoli n-4(3H)-ona;
[00508] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7- dimetoxipirido [2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona;
[00509] 2-(3,5-di meti l-4-(2-( pi rrolidi n-1 -i l)etóxi )f eni I )-7-f I uo ro-5- (pirrolidin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00510] 5-clo ro-2-(3,5-di meti l-4-(2-( pi rrolidi n-1 - il)etóxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00511] 2-(4-(2-(azepan-1-il)etóxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00512] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7- difluoroquinazolin-4(3H)-ona;
[00513] 2-(4-(2-(azetidin-1-il)etóxi)-3)5-dimetilfenil)-5j7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00514] N-(1-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)- 2,6- dimetilfenóxi)etil)azetidin-3-il)acetamida;
[00515] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7-di- isopropoxiqui nazoli n-4(3H)-ona;
[00516] 8-clo ro-2-{3,5-di meti l-4-(2-( pi rrolidi n-1 - il)etóxi)fenil)quinazolin- 4(3H)-ona;
[00517] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7- dimetilquinazolin-4(3H)-ona;
[00518] 2-(2-(4-(6,8-dimetóxi-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-3-il)-2,6- dimetilfenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona;
[00519] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7-di- isopropoxipirido [2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona;
[00520] 2-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona;
[00521] (S)-2-(3,5-dimetil-4-((5-oxopirrolidin-2-il)metóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00522] 2-(4-((4-i so pro pi Ipi perazi n-1 -i l)meti l)f eni l)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00523] N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2- il)benzil)piperidin-4-il)-N-isopropilacetamida;
[00524] 2-(4-((4-(isopropilamino)piperidin-1 -il)metil)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00525] 2-(4-((1H-tetrazol-5-il)metil)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona; e
[00526] 1-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato dos mesmos.
[00527] Outro aspecto da invenção fornece compostos de fórmula III:
Figure img0041
[00528] e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, em que:
[00529] Q é selecionado de CR12 e nitrogênio;
[00530] V é selecionado de CH e nitrogênio;
[00531] U é selecionado de C=O,S=O, e SO2;
[00532] Z é selecionado de Ci-C6alquila não substituída e CI-CΘ alquila substituída com um ou mais grupos selecionados de C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, ciclopropila, hidroxila, amino, e halogênio;
[00533] X é selecionado de oxigênio, nitrogênio, enxofre, NR6R?, e CReR?;
[00534] n é selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;
[00535] G é selecionado de heterociclo, cicloalquila, e arila;
[00536] Rδ, R7, θ R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-C6alquila, C3- C6 cicloalquila, Ci-C6 alcóxi, e halogênio;
[00537] Rc é selecionado de hidrogênio, Ci-Ce alquila, e C3-C6 cicloalquila;
[00538] Ra1, Ra2, e Ras são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Cβ alquila, Ci-Cβ alquenila, Ci-Ce alquinila, Ci-Ce alcóxi, C3-C6 cicloalquila, halogênio, amino, amida, hidroxila, e heterociclo, em que Ra1 e Ra2 e/ou Ra2 e Ra3 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo;
[00539] Rb2 e Rbδ são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C,-Cealquila, C3-Ce cicloalquila, CrCe alquenila, hidroxila, e amino; e
[00540] Rb/ e Rb-, sâo independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C,-Ce alquila, C3-C6 cicloalquila, Ci-Ce alcóxi, hidroxila, e amino, em que
[00541] Rb2 e Rba e/ou Rbs e Rbs podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo;
[00542] contanto que
[00543] se X = oxigênio e n é 3, então Rc é hidrogênio;
[00544] pelo menos um de Ra1, Ra2, e Ra3 não é hidrogênio;
[00545] se Ra2 ou Ra3 forcloro, então Ra1 não é hidrogênio;
[00546] se Ra1 e Ra3 são OMe, e Q = CH, então
Figure img0042
não é
Figure img0043
, ou
Figure img0044
[00547] se Ra1 e Ra3 são OMe e Ra2 é hidrogênio, então
Figure img0045
nao e
Figure img0046
e também contanto que o composto de fórmula III não seja
[00548] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi) fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona,
[00549] 2-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona,
[00550] 3-(3,5-dimetil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)fenil)-6,8- dimetoxiisoquinolin-1(2H)-ona,
[00551] 2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)- ona,
[00552] 5,7-dimetóxi-2-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona, ou
[00553] 5,7-dimetóxi-2-(4-(morfolinometil) fenil)quinazolin-4(3H)- ona.
[00554] Algumas modalidades fornecem compostos de fórmula III, e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, em que:
[00555] Q é selecionado de CR12 e nitrogênio;
[00556] V é selecionado de nitrogênio;
[00557] R12 θ selecionado de Ci-Ce alcóxi, e halogênio;
[00558] Rc é selecionado de hidrogênio e Ci-Ce alquila;
[00559] Ra2 é selecionado de hidrogênio e Ci-Ce alcóxi;
[00560] Ra1 e Ras são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Ce alquila, Ci-C6 alcóxi, halogênio, e heterociclo;
[00561] RÓ2 e Rb6 são ambos hidrogênio;
[00562] Rbs e Rb5 são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-Ce alquila;
[00563] X é selecionado de oxigênio e CH2;
[00564] n é selecionado de 0, 1, 2, 3, ou 4; e
[00565] G é selecionado de heterociclo, cicloalquila, e arila.
[00566] Algumas modalidades fornecem compostos de fórmula III, e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, em que:
[00567] Q é selecionado de CR12 e nitrogênio;
[00568] V é selecionado de nitrogênio;
[00569] R12 é selecionado de metóxi e cloro;
[00570] Rc é selecionado de hidrogênio e (pirrolidin-1 -il)propila;
[00571] Ra2 é selecionado de hidrogênio e metóxi;
[00572] Ra1 e Ra3 são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, cloro, flúor, metóxi, isopropóxi, e pirrolidin-1-ila;
[00573] Rb2 e Rbe são ambos hidrogênio;
[00574] Rb3 e Rbs são independentemente selecionados de hidrogênio e metila; e
Figure img0047
é selecionado de (N, N-dimetilpiperidina-1-carboxamida)-4-óxi, 1- acetilpiperidin-4-ilóxi, 2-(isoindolin-2-il) etóxi, 2-(pirrolidin-1-il) etóxi, 3-(pirrolidin-1-il)propóxi, 4-(pirrolidin-1-il)butóxi, (4-acetilpiperazin-1-il)etóxi, (1 H-imidazol-1-il) etóxi, (4-meti Ipi perazi n-1- il) etóxi, (piperidin-i-il) etóxi, (1-isopropilimidazolidina-2,4-diona)-3-etóxi, (5-fenilimidazolidina-2,4-diona)-3-etóxi, (imidazolidina-2,4-diona)-3- metila, (2-azepan-1-il)etóxi, (2-azetidin-1 -il) etóxi, N-(azetidin-3- il)acetamida-1-etóxi, (isoindolina-1,3-diona)-2-etóxi, (5-oxopirrolidin-2- il)metóxi, (4-isopropilpiperazin-1-il)metila, N-isopropil-N-(piperidin-4- metil)acetamida-1 -metila, (4-(isopropilamino)piperidin-1-il)metila, (pir- rolidina-2,5-diona) etóxi, e (1H-tetrazol-5-il)metila.
[00575] Em uma modalidade, compostos de fórmula III são selecionados de:
[00576] 4-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenóxi)- N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida;
[00577] 2-(4-(1-acetilpiperidin-4-ilóxi) fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona;
[00578] 2-(4-(2-(isoindolin-2-il)etóxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00579] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi) fenil)-5- metoxi q ui nazo li n-4( 3 H )-o na;
[00580] 5,7-dicloro-2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi) fenil)quinazolin-4 (3H)-ona;
[00581] 2-(3,5-dimetil-4-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)fenil)-5,7-dimetóxi- 3-(3-(pi rrolidi n-1-il)propil)qui nazoli n-4(3H)-ona;
[00582] 2-(4-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)etóxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00583] 2-(4-(2-(1H-imidazol-1-il)etóxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00584] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi) fenil)-7- metoxiqui nazoli n-4(3H)-ona;
[00585] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00586] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(piperidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00587] 5,7-dimetóxi-2-(3-metil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00588] 3-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenóxi)etil)-1-isopropilimidazolidina-2,4-diona;
[00589] 2-(3,5-dimetil-4-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00590] 5,7-dimetóxi-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)qui nazolin- 4(3H)-ona;
[00591] 2-(3,5-dimetil-4-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00592] 2-(3,5-dimetil-4-(4-(pirrolidin-1-il)butóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00593] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi) fenil)-8- metoxiqui nazoli n-4(3H)-ona;
[00594] 3-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenóxi)etil)-5-fenilimidazolidina-2,4-diona;
[00595] 3-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2- il)benzil)imidazolidina- 2,4-diona;
[00596] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi) fenil)-6- metoxiqui nazoli n-4(3H)-ona;
[00597] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7- dimetoxipirido [2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona;
[00598] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1 -il)etóxi) fenil)-7-fluoro-5- (pirrolidin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00599] 5-clo ro-2-(3,5-di meti l-4-(2-( pi rrolidi n-1 - il)etóxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00600] 2-(4-(2-(azepan-1-il)etóxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00601] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7- difluoroquinazolin-4(3H)-ona;
[00602] 2-(4-(2-(azetidin-1-il)etóxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00603] N-(1-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)- 2,6- dimetilfenóxi)etil)azetidin-3-il)acetamida;
[00604] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7-di- isopropoxiqui nazoli n-4(3H)-ona;
[00605] 8-clo ro-2-(3,5-di meti l-4-(2-( pi rrolidi n-1 - il)etóxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00606] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7- dimetilquinazolin-4(3H)-ona;
[00607] 2-(2-(4-(6,8-dimetóxi-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-3-il)-2,6- dimetilfenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona;
[00608] 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7-di- isopropoxipirido [2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona;
[00609] (S)-2-(3,5-dimetil-4-((5-oxopirrolidin-2-il)metóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00610] 2-(4-((4-i so pro pi Ipi perazi n-1 -i l)meti l)f eni l)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00611] N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2- il)benzil) piperidin-4-il)-N-isopropilacetamida;
[00612] 2-(4-((4-(isopropilamino)piperidin-1-il)metil)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00613] 2-(4-((1H-tetrazol-5-il)metil)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona; e
[00614] 1-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, e
[00615] tautômeros, estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos.
Métodos de fórmula IV e Compostos
[00616] Em certas modalidades, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula IV:
Figure img0048
[00617] ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato dos mesmos, em que:
[00618] U é C=O;
[00619] V é nitrogênio;
[00620] Rb2 e Rb6 são ambos hidrogênio;
[00621] Rb3 e Rb5 são independentemente selecionados de C-1-C6 alquila e hidrogênio;
[00622] Q2 é selecionado de Ci-C3alquila e hidrogênio; e
[00623] Qi e Q3 são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-C6 alcóxi.
[00624] Em algumas modalidades, U é C=O em compostos de fórmula IV que podem ser usados para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, em que
[00625] V é nitrogênio;
[00626] Rb2 e Rb6 são ambos hidrogênio;
[00627] hidrogênio;
[00628] Q2 θ selecionado de hidrogênio, (4-metilpiperazin-1-il)metila, morfolinoetila, morfolinometila, e (pirrolidin-1 -il)etila; e
[00629] Qi e Ch são independentemente selecionados de hidrogênio, benziloxietóxi, metóxi, metoxietóxi, (pirrolidin-l-il)etóxi, fenoxietóxi, e isopropoxietóxi.
[00630] Em uma modalidade, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula IV selecionado de:
[00631] 7-(2-(benzilóxi)etóxi)-5-metóxi-2-(piridin-4-il)quinazolin- 4(3H)-ona;
[00632] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00633] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-metóxi-7-(2- metoxietóxi)quinazolin-4(3H)-ona;
[00634] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin- 4(3H)-ona;
[00635] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metóxi-5-(2-(pirrolidi n-1-i l)etóxi) qui nazoli n-4(3H)-ona;
[00636] 2-(2,6-di meti Ipi ridi n-4-il)-6-((4-meti Ipi pe razi n-1 - il)metil)qui nazoli n-4(3H)-ona;
[00637] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-metóxi-7-(2- fenoxietóxi)quinazolin-4(3H)-ona;
[00638] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metóxi-5-(2- fenoxietóxi)quinazolin-4(3H)-ona;
[00639] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metóxi-5-(2- metoxietóxi)quinazolin-4(3H)-ona;
[00640] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-metóxi-7-(2-(pirrolidi n-1-i l)etóxi) qui nazoli n-4(3H)-ona;
[00641] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-(2-isopropoxietóxi)-5- metoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00642] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,7-bis(2- isopropoxietóxi)quinazolin-4(3H)- ona;
[00643] 7-(2-(benzilóxi)etóxi)-2-(2,6-dimetilpiridi n-4-il)-5- metoxi q ui nazo li n-4(3H)-o na;
[00644] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(2-morfolinoetil)quinazolin-4(3H)- ona;
[00645] 2-(2-metilpiridin-4-il)-6-(morfolinometil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00646] 5-metóxi-7-(2-metoxietóxi)-2-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin- 4(3H)- ona;
[00647] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(2-(pirrolidin-1-il)etil)qui nazolin- 4(3H)-ona;
[00648] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(2-isopropoxietóxi)-7- metoxiquinazolin-4(3H)-ona; e
[00649] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-(2-metoxietóxi)-5-(2-(pirrolidin-1 - il)etóxi)quinazolin-4(3H)-ona, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato dos mesmos.
[00650] Outro aspecto da invenção fornece compostos de fórmula IV:
Figure img0049
[00651] e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, em que:
[00652] Qi é selecionado de nitrogênio e C-Ra1;
[00653] Q2 é selecionado de nitrogênio e C-Ra2i
[00654] Q3 é selecionado de nitrogênio e C-Ras;
[00655] V é selecionado de CH e nitrogênio;
[00656] U é selecionado de C=O e S=O;
[00657] Ra-i, Ra2, e Ra3 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alquenila, C-i-Cs alquinila, Ci-Ce alcóxi, CS-CΘ cicloalquila, amino, amida, e heterociclo, em que Ra1 e Ra2 e/ou Ra2 e Ra3podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo;
[00658] Rb2 e Rb6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C-i-Cs alquila, C3-C6 cicloalquila, CI-CΘalquenila, hidroxila, e amino; e
[00659] Rb3 e Rb5 são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, etila, C3- C6 cicloalquila, Ci-C3 alcóxi, e amino, em que
[00660] Rb2 e Rb3 e/ou Rb5 e Rb6 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo, contanto que pelo menos um de Ra1, Ra2, e Ra3é hidrogênio;
[00661] se Ra3 é alcóxi, então Ra1 não é hidrogênio; K NLTO
[00662] se Ra2 é
Figure img0050
ou
Figure img0051
, então Rb3 não é hidrogênio;
[00663] se Rb2, Rb5, e Rb6 são hidrogênio, então Rb3 não é -CH2OH; e um de Rb3 e Rb5 não é hidrogênio.
[00664] Outras modalidades fornecem compostos de fórmula IV, e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, em que:
[00665] U é C=O;
[00666] Vé nitrogênio;
[00667] Rb2 e Rb6 são ambos hidrogênio;
[00668] Rb3 e Rbs são independentemente selecionados de CI-CΘ alquila e hidrogênio;
[00669] Q2 é selecionado de Ci-Ce alquila e hidrogênio; e
[00670] Qi θ Ch são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-C6 alcóxi.
[00671] Outra modalidade fornece compostos de fórmula IV, e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, em que:
[00672] U é C=O;
[00673] Vé nitrogênio;
[00674] RÔ2 e Rbe são ambos hidrogênio;
[00675] Rbs e Rbs são independentemente selecionados de metila e hidrogênio;
[00676] Ch θ selecionado de hidrogênio, (4-metilpiperazin-1-il)metila, morfolinoetila, morfolinometila, e (pirrolidin-1 -il)etila; e
[00677] Qi e Q3 são independentemente selecionados de hidrogênio, benziloxietóxi, metóxi, metoxietóxi, (pirrolidin-l-il)etóxi, fenoxietóxi, e isopropoxietóxi.
[00678] Em uma modalidade, compostos de fórmula IV são selecionados de:
[00679] 7-(2-(benzilóxi)etóxi)-5-metóxi-2-(piridin-4-il)quinazolin- 4(3H)-ona;
[00680] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00681] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-metóxi-7-(2- metoxi etóxi) q ui nazo I i n-4 (3 H )-o na;
[00682] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin- 4(3H)-ona;
[00683] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metóxi-5-(2-(pirrolidi n-1- il)etóxi)quinazolin-4(3H)-ona;
[00684] 2-(2,6-d i meti Ipi ridi n-4-il)-6-((4-meti Ipi pe razi n-1 - il)metil)qui nazoli n-4(3H)-ona;
[00685] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-metóxi-7-(2- fenoxietóxi)quinazolin-4(3H)-ona;
[00686] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metóxi-5-(2- fenoxietóxi)quinazolin-4(3H)-ona;
[00687] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metóxi-5-(2- metoxietóxi)quinazolin-4(3H)-ona;
[00688] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-metóxi-7-(2-(pirrolidi n-1-i l)etóxi) qui nazoli n-4(3H)-ona;
[00689] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-(2-isopropoxietóxi)-5- metoxi q ui nazo li n-4(3H )-o na;
[00690] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,7-bis(2- isopropoxietóxi)quinazolin-4(3H)- ona;
[00691] 7-(2-(benzilóxi)etóxi)-2-(2,6-dimetilpiridi n-4-il)-5- metoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00692] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(2-morfolinoetil)quinazolin-4(3H)- ona; 2-(2-metilpiridin-4-il)-6-(morfolinometil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00693] 5-metóxi-7-(2-metoxietóxi)-2-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin- 4(3H)- ona;
[00694] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(2-(pirrolidin-1-il)etil)qui nazolin- 4(3H)-ona;
[00695] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(2-isopropoxietóxi)-7- metoxiquinazolin-4(3H)-ona; e
[00696] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-(2-metoxietóxi)-5-(2-(pirrolidin-1 - il) etóxi) quinazolin-4(3H)-ona, e tautômeros, estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos.
Métodos de Fórmula V e Compostos
[00697] Em certas modalidades, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula V:
Figure img0052
[00698] ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato dos mesmos, em que:
[00699] U é C=O;
[00700] Ra? é selecionado de hidrogênio e amino;
[00701] Ra1 e Ra3são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-C6 alcóxi;
[00702] Q é CH;
[00703] Rb3é selecionado de hidrogênio, Ci-Ce alquila, e Ci-Ce alcóxi;
[00704] RÓ2 e Rb6 são ambos hidrogênio;
[00705] Y é selecionado de oxigênio;
[00706] A é C1-C4 alquila;
[00707] D pode estar ausente ou presente, e se presente é selecionado de hidróxi, heterociclo, e NR1R2; e
[00708] R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-Cδ alquila.
[00709] Em algumas modalidades, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula V, em que:
[00710] UéC=O;
[00711] Ra2 é selecionado de hidrogênio e amino;
[00712] Ra1 e Ra3 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-C6 alcóxi;
[00713] QéCH;
[00714] Rb3 é selecionado de hidrogênio, metila, e metóxi;
[00715] Rb2 e Rbe são ambos hidrogênio;
[00716] Y é selecionado de oxigênio;
[00717] A é selecionado de metila e etila;
[00718] D pode estar ausente ou presente, e se presente é selecionado de hidróxi, pirrolidin-1-ila, eNRiR2iθ
[00719] R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio e acetila.
[00720] Em uma modalidade, o método para inibir a expressão de, ou reduzir IL-6 e/ou VCAM-1 em um indivíduo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula V selecionado de:
[00721] 2-(3,5-dimetoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00722] 2-(3-(2-hidroxietóxi) fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00723] 2-(3-(2-hidroxietóxi)-5-metilfenil)-5,7-dimetoxiqui nazoli n- 4(3H)- ona;
[00724] 5,7-dimetóxi-2-(3-metóxi-5-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00725] N-(2-(3-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)-5- metoxifenóxi)etil)acetamida;
[00726] 2-(3,5-dimetoxifenil)-6-(piridin-4-ilamino)qui nazoli n-4(3H)- ona; e
[00727] 5,7-dimetóxi-2-(3-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona, ou um
[00728] estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato dos mesmos.
[00729] Outro aspecto da invenção fornece compostos de fórmula V:
Figure img0053
[00730] e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, em que:
[00731] Q é selecionado de CRe e nitrogênio;
[00732] U é selecionado de C=O e SO2;
[00733] Y é selecionado de oxigênio, nitrogênio, enxofre, NR6, CR6R7;
[00734] A é C1-C4 alquila, em que a cadeia alquila pode ser conectada a Y, D, Rb3 e/ou Rb5 para formar uma cicloalquila ou heterociclo;
[00735] D pode estar ausente ou presente, e se presente é selecionado de -OR1, -NR1R2;
[00736] R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, CI-CΘalquila, C3-Ce cicloalquila, sulfonamida, carboxamida, acila, e nitrila em que R1 θ R2 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo;
[00737] R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-C6alquila, C3-Ce cicloalquila, Ci-C6 alcóxi, hidroxila, e halogênio;
[00738] Ra1, Ra2, e Ra3 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-C6alquila, Ci-C6 alquenila, Ci-C6 alquinila, Ci-C6alcóxi, C3-CΘcicloalquila, halogênio, amino, amida, hidroxila, e heterociclo, em que Ra1 e Ra2 e/ou Ra2 e Ra3 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo;
[00739] Rb2 e Rbe são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, Ci-Ce alquila, e C3-C3 cicloalquila; e
[00740] Rb3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, Ci-C6alquila, C3-C6 cicloalquila, Ci-C6 alcóxi, hidroxila, e amino, em que
[00741] Rb2 e Rb3 e/ou Rb5 e Rb6 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo,
[00742] contanto que
[00743] pelo menos um de Ra1, Ra2, e Ra3 não é hidrogênio;
[00744] se Ra1 e Ra3 são ambos hidrogênio, e Y = nitrogênio, então Ra2 não composto de fórmula V dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona.
[00745] Algumas modalidades fornecem compostos de fórmula V e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, em que:
[00746] U é C=O;
[00747] Ra2 é selecionado de hidrogênio e amino;
[00748] Ra1 e Ra3 são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-Ce alcóxi;
[00749] Q é CH;
[00750] RÓ3 é selecionado de hidrogênio, CI-CΘalquila, e Ci-C6 alcóxi;
[00751] RÓ2 e Rbe são ambos hidrogênio;
[00752] Y é selecionado de oxigênio;
[00753] A é C1-C4 alquila;
[00754] D pode estar ausente ou presente, e se presente é selecionado de hidróxi, heterociclo, e NR1R2; e
[00755] R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-C6 alquila.
[00756] Algumas modalidades fornecem compostos de fórmula V e estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, em que:
[00757] U é C=O;
[00758] Ra2 é selecionado de hidrogênio e amino;
[00759] Ra1 e Ras são independentemente selecionados de hidrogênio e CI-CΘalcóxi;
[00760] Q é CH;
[00761] Rba é selecionado de hidrogênio, metila, e metóxi;
[00762] Rb2 e Rbe são ambos hidrogênio;
[00763] Y é selecionado de oxigênio;
[00764] A é selecionado de metila e etila;
[00765] D pode estar ausente ou presente, e se presente é selecionado de hidróxi, pirrolidin-1-ila, e NRiR2je
[00766] R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio e acetila.
[00767] Em uma modalidade, compostos de fórmula V são selecionados de:
[00768] 2-(3-(2-hidroxietóxi) fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
[00769] 2-(3-(2-hidroxietóxi)-5-metilfenil)-5,7-dimetoxiqui nazoli n- 4(3H)- ona;
[00770] 5,7-dimetóxi-2-(3-metóxi-5-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona;
[00771] N-(2-(3-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)-5- metoxifenóxi)etil)acetamida;
[00772] 2-(3,5-dimetoxifenil)-6-(piridin-4-ilamino)qui nazoli n-4(3H)- ona; e
[00773] 5,7-dimetóxi-2-(3-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona,
[00774] e tautômeros, estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos.
Composições Farmacêuticas
[00775] Composições farmacêuticas da invenção compreendem pelo menos um composto de fórmulas I, II, III, IV, V, ou tautômero, estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos formulados juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estas formulações incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica, bucal e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica, ou intravenosa). A forma mais adequada de administração em qualquer caso determinado dependerá do grau e gravidade da condição que está sendo tratada e da natureza do composto particular que está sendo usado.
[00776] Formulações adequadas para administração oral podem ser apresentadas em unidades discretas, tais como cápsulas, cachets, losangos, ou comprimidos, cada qual contendo uma quantidade predeterminada de um composto da invenção como pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo. Como indicado, tais formulações podem ser preparadas por qualquer método adequado de farmácia que inclui a etapa de trazer em associação pelo menos um composto da invenção como o composto ativo e um veículo ou excipiente (que pode constituir de um ou mais ingredientes acessórios). O veículo deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deve ser deletério ao receptor. O veículo pode ser um sólido ou líquido, ou ambos, e pode ser formulado com pelo menos um composto descrito aqui como o composto ativo em uma formulação de dose única, por exemplo, um comprimido, que pode conter cerca de 0,05% a cerca de 95% em peso de pelo menos um composto ativo. Outras substâncias farmacologicamente ativas podem também estar presentes incluindo outros compostos. As formulações da invenção podem ser preparadas por qualquer uma das técnicas bem-conhecidas de farmácia que consistem essencialmente em mistura dos componentes.
[00777] Para composições sólidas, veículos sólidos não tóxicos convencionais incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glicose, sacarose, carbonato de magnésio, e similares. Composições farmacologicamente administráveis líquidas podem, por exemplo, ser preparadas por, por exemplo, dissolução ou dispersão de, pelo menos um composto ativo da invenção como descrito aqui e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um excipiente, tais como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol, e similares, para desse modo formar uma solução ou suspensão. Em geral, formulações adequadas podem ser preparadas misturando-se uniformemente e intimamente pelo menos um composto ativo da invenção com um veículo líquido ou sólido finamente dividido, ou ambos, e em seguida, se necessário, moldando o produto. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado prensando ou moldando um pó ou grânulos de pelo menos um composto da invenção, que pode ser opcionalmente combinado com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados prensando, em uma máquina adequada, pelo menos um composto da invenção em uma forma de fluxo livre, tal como um pó ou grânulos, que pode ser opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte e/ou agente(s) de dispersão/tensoativo(s). Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem, em uma máquina adequada, onde a forma em pó de pelo menos um composto da invenção é umedecida com um diluente líquido inerte.
[00778] Formulações adequadas para administração bucal (sublingual) incluem losangos compreendendo pelo menos um composto da invenção em uma base flavorizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto, e pastilhas compreendendo pelo menos um composto em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.
[00779] Formulações da invenção adequadas para administração parenteral compreendem preparações aquosas estéreis de pelo menos um composto de fórmulas I, II, III, IV, V, ou tautômeros, estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos, que são aproximadamente isotônicas com o sangue do receptor pretendido. Estas preparações são administradas intravenosamente, embora a administração possa também ser realizada por meio de injeção subcutânea, intramuscular, ou intradérmica. Tais preparações podem convenientemente ser preparadas misturando pelo menos um composto descrito aqui com água e tomando a solução resultante estéril e isotônica com o sangue. Composições injetáveis de acordo com a invenção podem conter cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso/peso do composto ativo.
[00780] Formulações adequadas para administração retal são apresentadas como supositórios de dose única. Estes podem ser preparados misturando pelo menos um composto como descrito aqui com um ou mais veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, e em seguida moldando a mistura resultante.
[00781] Formulações adequadas para aplicação tópica à pele podem adotar a forma de um unguento, creme, loção, pasta, gel, spray, aerossol, ou óleo. Veículos e excipientes que podem ser usados incluem vaselina, lanolina, polietileno glicóis, alcoóis, e combinações de dois ou mais dos mesmos. O composto ativo (isto é, pelo menos um composto de fórmulas I, II, III, IV, V, ou tautômeros, estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos dos mesmos) está geralmente presente em uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 15% em peso/peso da composição, por exemplo, cerca de 0,5 a cerca de 2%.
[00782] A quantidade de composto ativo administrada pode ser dependente do paciente que está sendo tratado, do peso do paciente, da maneira de administração e do diagnóstico do médico receitista. Por exemplo, uma escala de dosagem pode envolver a administração diária ou semidiária do composto encapsulado em uma dosagem percebida de cerca de 1 pg a cerca de 1000 mg. Em outra modalidade, a administração intermitente, tal como em uma base mensal ou anual, de uma dose do composto encapsulado pode ser empregada. A encapsulação facilita o acesso ao sítio de ação e permite a administração dos ingredientes simultaneamente, na teoria produzindo um efeito sinérgico. De acordo com regimes de dosagem padrão, os clínicos facilmente determinarão dosagens ideais e serão capazes de modificara administração para obter tais dosagens.
[00783] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição descrita aqui pode ser medida pela eficácia terapêutica do composto. Estas dosagens, entretanto, podem ser variadas dependendo dos requisitos do paciente, da gravidade da condição que está sendo tratada, e do composto que está sendo usado. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito é suficiente para estabilizar uma concentração de plasma máxima. Preliminarmente doses como, por exemplo, determinadas de acordo com testes animal, e a escala de dosagens para administração humana é realizada de acordo com as práticas aceitas na técnica.
[00784] A toxicidade e eficácia terapêutica podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrões em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, para determinação de LD50 (a dose letal para 50% da população) e o ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A relação de dose entre os efeitos terapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico e ele pode ser expresso como a relação LD50/ED50. Composições que exibem grandes índices terapêuticos são preferíveis.
[00785] Os dados obtidos a partir de ensaios de cultura celular ou estudos de animal podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem para uso em seres humanos. Dosagens terapeuticamente eficazes obtidas em um modelo animal podem ser convertidas para uso em outro animal, incluindo seres humanos, usando fatores de conversão conhecidos na técnica (veja, por exemplo, Freireich e outro, Cancer Chemother. Reports 50(4):219-244 (1966) e Tabela 1 para Fatores de Dosagem de Área de Superfície Equivalentes). Tabela 1. Fatores de Dosagem de Área de Superfície
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[00786] A dosagem de tais compostos situa-se preferivelmente dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. Geralmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar com a idade, condição, e sexo do paciente, bem como a gravidade da condição médica no indivíduo. A dosagem pode ser determinada por um técnico e ajustada, como necessário, para ajustar os efeitos observados do tratamento.
[00787] Em uma modalidade, um composto de fórmulas I, II, III, IV, V ou a tautômero, estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, é administrado em combinação com outro agente terapêutico. O outro agente terapêutico pode fornecer valor aditivo ou sinérgico com relação à administração de um composto da invenção sozinho. O agente terapêutico pode ser, por exemplo, uma estatina; um agonista de PPAR, por exemplo, uma tiazolidinadiona ou fibrato; uma niacina, um agonista de RVX, FXR ou LXR; um inibidor de recaptação de ácido bílis; um inibidor de absorção de colesterol; um inibidor de síntese de colesterol; uma proteína de trasferência de colesteril éster (CETP), uma resina de permuta de íon; um antioxidante; um inibidor de AcilCoA colesterol aciltransferase (inibidor de ACAT); uma tirofostina; uma fármaco com base em sulfonilureia; uma biguanida; um inibidor de alfa-glicosidade; um regulador de apolipoproteina E; um inibidor de HMG-CoA reductase, uma proteína de transferência microssômica; um fármaco de diminuição de LDL; um fármaco de aumento de HDL; um realçador de HDL; um regulador dos genes apolipoproteina A-IV e/ou apolipoproteina; ou qualquer fármaco cardiovascular.
[00788] Em outra modalidade, um composto de fórmulas I, II, III, IV, V ou um tautômero, estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, é administrado em combinação com um ou mais agentes anti-inflamatórios. Agentes anti-inflamatórios podem incluir imunossupressores, inibidores deTNF, corticosteroides,fármacosanti- inflamatórios não estereoidais (NSAIDs), fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDS), e similares. Agentes anti- inflamatórios exemplares incluem, por exemplo, prednisona; metilprenisolona (Medrol®), triamcinolona, methotrexate (Rheumatrex®, Trexall®), hidróxi cloro quina (Plaquenil®), sulfasalzina (Azulfidine®), leflunomida (Arava®), etanercept (Enbrel®), infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®), rituximab (Rituxan®), abatacept (Orencia®), interleucina-1, anacinra (Kineret™), ibuprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, naproxeno, aspirina, aceto mi nofeno, indometacina, sulindac, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, cetorolac, etodolac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido tolfenâmico, diclofenaco, oxaprozina, apazona, nimessulida, nabumetona, tenidap, etanercept, tolmetina, fenilbutazona, oxifenbutazona, diflunisal, salsalato, olsalazina ou sulfasalazina.
Métodos Terapêuticos
[00789] Em uma modalidade, um método de tratamento ou prevenção de doenças cardiovasculares e inflamatórias e estados de doença relacionados, caracterizados por expressão alterada de marcadores de inflamação tal como proliferação de IL-6 e/ou VCAM-1, compreende administrar a um indivíduo (por exemplo, um mamífero, tal como por exemplo, um humano) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção, isto é, um composto de fórmulas I, II, III, IV, V, ou um tautômero, estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo. Em outra modalidade, pelo menos um composto da invenção pode ser administrado como uma composição farmaceuticamente aceitável, compreendendo um ou mais compostos da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00790] Em uma modalidade, as doenças inflamatórias e estados de doença relacionados são aqueles onde a inibição de proliferação de IL- 6 e/ou VCAM-1 é desejável.
[00791] Em algumas modalidades, os métodos da invenção compreendem administrar pelo menos um composto da invenção a um indivíduo, tal como um ser humano, como uma medida preventiva contra doenças cardiovasculares e inflamatórias e estados de doença relacionados, tais como, por exemplo, aterosclerose, asma, artrite, câncer, esclerose múltipla, psoríase, e doenças do intestino inflamatórias, e doença(s) autoimune(s).
[00792] Em uma modalidade, pelo menos um composto da invenção é administrado como uma medida preventiva para um indivíduo, tal como um ser humano, tendo uma predisposição genética às doenças cardiovasculares e inflamatórias e estados de doença relacionados, tal como, por exemplo, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia combinada familiar, aterosclerose, uma dislipidemia, uma dislipoproteinemia, artrite, câncer, esclerose múltipla, ou doença de Alzheimer.
[00793] Em outra modalidade, pelo menos um composto da presente invenção é administrado como uma medida preventiva a um indivíduo, tal como um ser humano, tendo uma predisposição não genética a uma doença incluindo a doença cardiovascular ou um distúrbio inflamatório. Exemplos de tais predisposições não genéticas incluem cirurgia de desvio cardíaco e PTCA (que pode induzir à reestenose), uma forma acelerada de aterosclerose, diabetes em mulheres, (que pode induzir à doença ovariana policística), e doença cardiovascular (que podem induzir à impotência). Consequentemente, composições da invenção podem ser usadas para a prevenção de uma doença ou distúrbio e concorrentemente tratando outra (por exemplo, prevenção de doença ovariana policística ao mesmo tempo que tratando diabetes; prevenção de impotência ao mesmo tempo tratando a doença cardiovascular).
[00794] Angioplastia e cirurgia cardíaca aberta, tal como cirurgia de desvio coronário, podem ser requeridas para tratar doenças cardiovasculares, tal como aterosclerose. Estes procedimentos cirúrgicos envolvem o uso de dispositivos e/ou implantes dispositivos cirúrgicos invasivos, e são associados com um risco elevado de restenose e trombose. Consequentemente, os compostos da invenção podem ser usados como revestimentos em dispositivos cirúrgicos (por exemplo, cateteres) e implantes (por exemplo, stents) para reduzir o risco de reestenose e trombose associadas com procedimentos invasivos usados no tratamento de doenças cardiovasculares.
[00795] Em outra modalidade, os compostos da invenção podem ser usados para a prevenção de uma doença ou distúrbio ao mesmo tempo que concorrentemente tratando outra (por exemplo, prevenção de doença ovariana policística ao mesmo tempo que tratando diabetes; prevenção de impotência ao mesmo tempo que tratando a doença cardiovascular).
EXEMPLOS
[00796] A invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes, em que as seguintes abreviações têm os seguintes significados. Se uma abreviação não é definida, ela tem seu significado geralmente aceito. AcOH = ácido acético BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila Boc= N-terc-butoxi carbonila TBDMS= terc-butildimetilsilila dba = dibenzilideno acetona DCM = diclorometano DMAP= dimetilaminopiridina DMF= dimetilformamida DMSO= dimetilsulfóxido EDCI = 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodi-imida EtOH = etanol EtOAc = acetato de etila IBX = 1,2-benziodexol-3(1H)-ona-1-hidróxi-1-óxido MeOH = metanol HOBt = N-hidroxibenzotriazol THF = tetra-hidrofurano TEA = trietilamina p-TSA= ácido p-toluenossulfônico TBAF = fluoreto de tetrabutilamônio DMA= N,N-dimetilacetamida DIBAL-H =hidreto de di-isobutilaluminio TPAP= perrutenato detetrapropilamônio NMO = N-óxido de N-metilmorfolina DDQ = 2,3-diciano-5,6-dicloro-parabenzoquinona DME = 1,2-dimetoxietano TFA = ácido trifluoroacético DPPF = 1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno Pd(OAc)2 = acetato de paládio (II) Pd(PPh3)4=tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) Exemplo 1. Preparação de 2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (2)
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[00797] A uma solução de 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona (1) (0,68 mmol) em DMF (8 ml) foram adicionados carbonato de potássio (0,68 mmol) e 2-bromoetanol (0,68 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SC>4 anidroso, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer 2. O material foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 50% a 100% de 92:7:1 de CHCh/MeOHZ NH4OH concentrado em CH2CI2 O produto foi também purificado por cromatografia de fase reversa, eluindo com 10% a 90% de CH3CN em H2O, para fornecer o composto do título (0,025 g, 9%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dβ): δ 11,45 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,68 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 4,30- 4,55 (m, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,43-3,67 (m, 2H), 3,10-3,43 (m, 7H), 2,77- 3,04 (m, 1 H), 2,31-2,64 (m, 2H). ESI MS m/z 411 [M+H]+. Exemplo 2. Preparação de 2-(4-(4-butilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (7)
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[00798] A uma solução de 1-(N-butil)-piperazina (3) (7,03 mmols) em DMF (8 ml) foram adicionados 4-fluorobenzaldeído (4) (8,43 mmols) e carbonato de potássio (8,43 mmols). A solução resultante foi aquecida para 120°C durante 5 horas e diluída com água. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada, e concentrada em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel para fornecer 4-(4-butilpiperazin-1- il)benzaldeído (5).
[00799] A uma solução de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (6) (1,19 mmol) em DMA (10 ml) foram adicionados 4-(4-butiIpiperazin-1 -il) benzaldeído (5) (1,09 mmol), NaHSO3 (1,30 mmol), e p-TsOH (0,10 mmol). A solução resultante foi aquecida para 155°C durante 4 horas e resfriada para a temperatura ambiente. A solução foi diluída com água, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada, e concentrada em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel eluindo com 10% a 50% de 92:7:1 de CHCI3/MeOHZ NH4OH concentrado em CH2CI2, para fornecer o composto 7 (0,06 g, 13%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,76 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,68 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,17-3,42 (m, 4H), 2,39-2,58 (m, 4H), 2,23-2,37 (m, 2H), 1,37-1,56 (m, 2H), 1,26-1,37 (m, 2H), 0,84- 0,94 (m, 3H). APCI MS m/z 423 [M+H]+.Exemplo 3. Preparação de 2-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (13)
Figure img0058
[00800] Uma solução de 2-(4-bromofenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona (8) (3,23 mmols), K2CO3 (9,69 mmols), PdCI2(dppf) (0,32 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (9) (3,23 mmols) em DMF (50 ml) foi aquecida para 110°C durante a noite. A solução resultante foi concentrada em vácuo e o material foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel para fornecer 4-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)fenil)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc- butila (10).
[00801] Uma solução de 4-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)fenil)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc- butila (10) (0,34 mmol) em EtOH (10 ml) e HOAc(5 ml) foi purgada com nitrogênio e 10% de Pd/C (0,016 g) foram adicionados. A mistura foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante a noite. Em seguida, a solução foi filtrada através de celite, com lavagens de MeOH, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel para fornecer 4-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo- 3,4-di- hidroquinazolin-2-il)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (11).
[00802] A uma solução de 4-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroqui- nazolin-2-il)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (11) (0,45 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi adicionado HCI a 4 M em 1,4-dioxano (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Em seguida, a mistura foi concentrada em vácuo e o material resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel para fornecer composto 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperidin-4-il)fenil) quinazolin- 4(3H)-ona (12).
[00803] A uma solução de 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperidin-4-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona (0,16 mmol) em CH2CI2 (10 ml) foram adicionados Et3N (0,32 mmol) e cloreto de acetila (0,17 mmol). A solução resultante foi agitada a 0°C durante a noite. A solução foi concentrada em vácuo, basificada com NaHCOs, extraída com CH2CI2, e lavada com água e salmoura. O material foi secado (N32SO4), filtrado, e concentrado para fornecer o composto do título 13 (0,020 g, 30%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dθ): δ 11,93 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,73 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 4,42-4,64 (m, 1 H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,06-3,21 (m, 1 H), 2,77-2,94 (m, 1 H), 2,54-2,68 (m, 1 H), 2,03 (s, 3H), 1,73-1,91 (m, 2H), 1,56-1,73 (m, 1 H), 1,36-1,56 (m, 1 H), 1,06-1,36 (m, 1 H). ESI MS m/z 408 [M+H]+. Exemplo 4. Preparação de 2-(4-(3-(ciclopropilmetilamino)pirrolidin-1- il)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (15)
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[00804] Uma suspensão de 2-(4-(3-aminopirrolidin-1 -il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (14) (0,21 mmol) em etanol (30 ml) foi tratada com PtCh (0,050 g) seguida porciclopropanocarbaldeído (0,100 ml). A reação foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 24 horas, filtrada através de celite, com lavagens de etanol, concentrada, e purificada por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo para fornecer o composto do título 15. Exemplo 5. Preparação de 2-(4-(2-(1-acetilazetidin-3-il)etóxi)-3,5- dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (19)
Figure img0060
[00805] A uma solução de N-(1-benzidril-azetidin-3-il)-acetamida (16) (3,57 mmols) em etanol (20 ml) foram adicionados hidróxido de paládio sobre carbono (20 % em peso, 0,20 g) e HCI concentrado (0,6 ml). A mistura reacional foi hidrogenada a 344,7kPa (50 psi) a 40°C durante 2 horas, em seguida filtrada e lavada com metanol (50 mL). O filtrado foi coletado e o solvente foi evaporado, para fornecer N-azetidin- 3-il-acetamida (17).
[00806] A uma suspensão de N-azetidin-3-il-acetamida (17) (1,99 mmol) e 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5,7-dimetóxi-3Hquinazolin- 4-ona (18) (1,00 mmol) em DMF anidrosa (10 mL) foi adicionada trietilamina (3 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias sob nitrogênio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, água (50 mL) foi adicionada, e o sólido precipitado foi filtrado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada. O composto bruto foi purificado pelo sistema Simpliflash (0 a 5% de amônia a 7 N em metanol e CH2CI2 como eluente) para fornecer o composto do título 19 como um sólido branco. Exemplo 6. Preparação de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(2- isopropoxietóxi)-7- metoxiquinazolin-4(3H)-ona (23)
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[00807] A uma solução de 2-isopropóxi etanol (21) (57,0 mmols) em DMF anidrosa (10 ml) foi adicionado um hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 28,54 mmols) em pequenas porções em temperatura ambiente sob nitrogênio. Após a adição, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5,7-difluoro-3H-quinazolin-4-ona (20) (2,85 mmols) foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e solução de NH4CI saturada foi adicionada. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4 anidroso, e evaporada para fornecer produto bruto (22) como um sólido branco.
[00808] 2-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-7-fluoro-5-(2-isopropóxi-etóxi)-3H- quinazolin-4-ona (22) (960 mg, 2,58 mmols) foi apreendido em DMF anidrosa (10 ml). Metóxido de sódio (25% de solução em metanol, 12,9 mmols) foi adicionado. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 60°C durante 72 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e extinta com solução saturada de NH4CI. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, e evaporada para fornecer produto bruto. O composto bruto foi purificado por HPLC preparativa, para fornecer o composto do título 23 como um sólido branco. Exemplo 7, Preparação de 2-(4-((3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1- il) fenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona.
Figure img0062
[00809] A uma solução de 4-fluoro-benzaldeído (3,0 g, 0,024 mol) e 1-(2,6- dimetil-piperazin-1-il)-etanona (3,0 g, 0,019 mol) em DMF anidrosa (15 ml) foi adicionado carbonato de potássio (6,6 g, 0,048 mol). A mistura reacional foi aquecida para 130°C durante 32 horas. A DMF foi removida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel de 230 a 400 malhas; eluindo com 2:1 de acetato de etila e diclorometano) para fornecer 4-(4-acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)- benzaldeído como sólido amarelo-claro (2,31 g, 46,2%).
[00810] Uma mistura de 2-amino-4,6-dimetóxi-nicotinamida (0,25 g, 1,26 mmol), 4-(4-acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-benzaldeído (0,43 g, 1,64 mmol), mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,53 mg, 2,77 mmols) e bissulfito de sódio (0,45 g, 2,52 mmols) em N,N- dimetilacetamida (5,0 ml) foi agitada a 135°C sobN2 durante 16 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. Água (40 ml) foi adicionada ao resíduo e agitada durante 0,5 hora. O precipitado foi filtrado e o sólido foi enxaguado com água e secado sobre Na2SC>4. O sólido bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com 2,5% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título como sólido amarelo. Rendimento: 90 mg (16,3%). Ponto de fusão 279-279,8°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 10,18 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,20 (s, 1 H), 4,78 (bs, 1 H), 4,12 (s, 3H), 4,02 (Si 3H), 3,70 (d, J = 12,0 Hzi 2H) 3,11 (d, J = 10 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,40 (bs, 6H). Exemplo 8. Preparação de 2-(4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil)-5,7-dime- toxipirido [2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure img0063
[00811] Uma mistura de 2-amino-4,6-dimetóxi-nicotinamida (0,60 g, 3,0 mmols), 4-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-benzaldeído (0,81 g, 3,9 mmols), mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,25 g, 6,6 mmols) e bissulfito de sódio (1,06 g, 6,0 mmols) em N,N-dimetilacetamida (8,0 ml) foi agitada a 135°C sob N2 durante 16 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. Água (40 ml) foi adicionada ao resíduo e agitada durante 0,5 hora. O precipitado foi filtrado e o sólido foi enxaguado com água e secado ao ar. O sólido bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com 4% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título, como um sólido amarelo. Rendimento: 0,29 g (25,2%). Ponto de fusão 284-286°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,09 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,32 (s, 1 H), 4,73 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,72 (m, 3H), 3,05 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,43 (m, 2H). MS (ES+) m/z: 383,06 (M+1). Exemplo 9. Preparação de 2-(4-((3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1- il) fenil)-5-metóxi-7-(2-metoxietóxi)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0064
[00812] A uma solução agitada de 2-amino-4,6-difluoro-benzamida (0,66 g, 3,84 mmols) e 4-(4-acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-benzaldeído (1,00 g, 3,84 mmols) em N,N-dimetil acetamida (20 ml), foram adicionados hidrogenossulfito de sódio (58,5 % em peso, 1,04 g, 5,76 mmols) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,88 g, 4,61 mmols) e a mistura reacional foi agitada a 115°C durante 16 horas. O solvente foi evaporado em vácuo, água foi adicionada, e o sólido precipitado foi filtrado, para fornecer 2-[4-(4-acetil-3,5-dimetil-piperazin- 1-il)-fenil]-5,7- difluoro-3H-quinazolin-4-ona como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00813] A uma solução de 2-[4-(4-acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)- fenil]-5,7-difluoro-3H-qui nazoli n-4-ona (0,66 g, 1,60 mmol) em DMF (10 ml), uma solução de metóxido de sódio em metanol (25 % em peso, 3,5 ml, 16,0 mmols) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água foi adicionada, acidificada para pH aproximadamente 4-5 com ácido acético, e o sólido precipitado foi filtrado e secado sob vácuo para fornecer composto bruto, que foi também purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com 2% de solução de metanol em diclorometano) para produzir 2-[4-(4-acetil-3,5-dimetil- piperazin-1-il)- fenil]-7-fluoro-5-metóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido amarelo- claro.
[00814] A uma solução de 2-metóxi-etanol (1,00 g, 13,4 mmols) em sulfóxido de dimetila (4 ml), hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 0,50 g, 12,5 mmols) foi adicionado em porções, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A esta mistura reacional foi adicionada 2-[4-(4-acetil-3,5- dimetil- piperazin-1-il)-fenil]-7-fluoro-5-metóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,57 g, 1,34 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 85°C durante 24 horas. Água foi adicionada. A mistura foi acidificada para pH aproximadamente 4-5 com ácido acético, e o sólido precipitado foi filtrado para fornecer produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com 2% de metanol em diclorometano). A mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa para obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,140 g (23,2%). Ponto de fusão 225-227°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,50 (bs, 1 H), 4,23 (m, 2H), 4,14 (bs, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,99 (bs, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,25 (bs, 6H). MS (ES) m/z: 481,11 (M++1). Exemplo 10. Preparação de 2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0065
[00815] Uma mistura de4-fluorobenzaldeido (0,242 g, 1,95 mmol), 1- isopropilpiperazina (0,335 mL, 2,34 mmols), e K2CO3 (0,323 g, 2,34 mmols) em DMF (2,44 mL) foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura foi diluida com EtOAc(200 mL), lavada com 10% de LiCI aquoso (3 x 75 mL) e salmoura (75 mL), secada sobre Na2SO4, e filtrada. Os voláteis foram removidos sob vácuo para produzi r 4-(4-isopropilpiperazin- 1-il)benzaldeido (0,504 g) como um sólido laranja, que foi usado sem outra purificação.
[00816] Uma mistura de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,100 g, 0,510 mmol), aldeído do acima (0,118 g, 0,510 mmol), NaHSO3 (94%, 0,0565 g, 0,510 mmol), e p-TsOH’H2O (0,0097 g, 0,051 mmol) em DMA (3,40 mL) foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc (250 mL), lavada com 10% de LiCI aquoso (3x75 mL) e salmoura (75 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado sobre sílica-gel (12 g, CH2CI2/MeOH) e o produto foi secado por congelamento de MeCN/H2O para fornecer o composto do título (0,0632 g, 30%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,74 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 2,31 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 2,31 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,31-3,24 (m, 4H), 2,74- 2,63 (m, 1 H), 2,61-2,53 (m, 4H), 1,01 (d, J = 6,52 Hz, 6H). Exemplo 11. Preparação de 2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0066
[00817] Seguindo o procedimento descrito durante Exemplo 10, 4-(4- acetilpiperazin-1-il)benzaldeído foi feito de 1-acetiIpiperazina e isolado como um óleo laranja em 67% de produção. Seguindo o procedimento descrito durante Exemplo 10, o composto do título foi feito de 4-(4- acetilpiperazin-1-il)benzaldeído e refluxando durante 5 horas. O composto do título foi isolado como um sólido amarelo em 20% de produção. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):δ 11,76 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,97 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,97 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,62-3,53 (m, 4H), 3,41 - 3,25 (m, 4H), 2,05 (s, 3H); MS (ESI) m/z 409 [C22H24N4O4+H]+. Exemplo 12. Preparação de 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0067
[00818] Uma mistura de 4-(4-acetilpiperazin-1-il)benzaldeído (1,34 g, 5,77 mmols) e 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (1,03 g, 5,24 mmols) em DMA (30 ml) foi tratada com p-TsOH (0,100 g, 0,524 mmol) e NaHSOa (0,578 g, 5,55 mmols). A mistura foi aquecida a 155°C durante 6 horas, resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (400 mL), e filtrada para fornecer sólidos marrons. O filtrado foi extraído com EtOAc (3 x 100 mL), concentrado, e combinado com os sólidos marrons da massa filtrante. Os sólidos combinados foram purificados por cromatografia de sílica-gel, eluindo com 92:7:1 de CHCI3/MeOH/ NH4OH concentrado para fornecer 2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona como um sólido amarelo (1,9 g, 90%).
[00819] Uma mistura de 2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (1,93 g, 4,7 mmols) e HCI a 2 M (200 mL) foi aquecida ao refluxo durante 9 horas. Em seguida, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, basificada para pH 8 com NaOH a 2 N, extraída com CH2CI2 (3x300 mL), secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com 92:7:1 a 6:3:1 de CHCI3/MeOH/ NH4OH concentrado, para fornecer o composto do título (1,13 g, 66%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dβ): δ 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,19-3,23 (m, 4H), 2,81-2,84 (m, 4H); APCI MS m/z 367 [M+H]+. Exemplo 13. Preparação de N-(1-(4-(517-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)fenil)piperidin-4-il)acetamida
Figure img0068
[00820] Uma solução de 4-fluorobenzoato de etila (16,5 g, 98,1 mmols) e piperidin-4-ol (10,0 g, 98,8 mmols) em DMSO (20 ml) foi aquecida a 120°C sob nitrogênio durante 48 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em água (400 ml), e 0 sólidos foram filtrados, lavados com água, seguida por hexano, para fornecer4-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzoato de etila (20,0 g, 82%).
[00821] A uma solução de 4-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzoato de etila (8,0 g, 32,1 mmols) em CH2CI2 (200 ml) foi adicionado Et3N (23 ml, 165 mmols) sob nitrogênio, seguido por MsCI (5,6 g, 48,9 mmols). A mistura foi agitada durante 5 minutos, lavada com água (300 ml), secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada, e concentrada para fornecer 4-(4- (metilsulfonilóxi)piperidin-l-il) benzoato de etila como um sólido castanho (10,5 g, 100%).
[00822] A uma solução de 4-(4-(metilsulfonilóxi)piperidi n-1 - il)benzoato de etila (10,5 g, 32,1 mmols) em DMF (50 ml) foi adicionada azida de sódio (4,17 g, 64,2 mmols). A mistura foi aquecida a 80°C durante 5 horas, resfriada para a temperatura ambiente, diluída com salmoura (300 ml), e extraída com acetato de etila (400 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (2 x 300 mL), secada sobre MgSC>4 anidroso, filtrada, e concentrada, para fornecer 4-(4-azidopiperidin-1- il)benzoato de etila como um sólido amarelo (7,62 g, 87%).
[00823] A uma solução de 4-(4-azidopiperidin-1-il)benzoato de etila (7,62 g, 27,8 mmols) em dioxano (190 mL) foram adicionados ácido acético (27 mL) e água (54 mL).
[00824] Em seguida, 10% de Pd/C (0,750 g) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 5 horas. A mistura foi filtrada através de celite, concentrada, e HCI a 0,5 M (500 ml) foi adicionado. A solução foi lavada com acetato de etila (2 x 300 ml) e a fase aquosa basificada com hidróxido de amónio, para pH 12. A fase aquosa foi saturada com cloreto de sódio, extraída com CH2CI2 (2 x 300 ml), secada sobre MgSCU anidroso, filtrada, e concentrada, para fornecer4-(4-aminopiperidin-1-il)benzoato de etila.
[00825] A uma solução de 4-(4-aminopiperidin-1-il)benzoato de etila (1,65 g, 6,65 mmols) em CH2CI2 (200 ml) foi adicionado Et3N (1,35 g, 13,3 mmols), seguido por cloreto de acetila (0,573 g, 7,3 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, lavada com salmoura (300 ml), secada sobre Na2SC>4 anidroso, filtrada, e concentrada, para fornecer 4-(4-acetamidopiperidin-1- il)benzoato de etila como um sólido branco (1,9 g, 100%).
[00826] Uma solução de 4-(4-acetamidopiperidin-1-il)benzoato de etila (0,123 g, 0,42 mmol) em CH2CI2 (10 mL) sob nitrogênio a -78°C foi tratada com DIBAL-H (1,0 M em hexanos, 0,950 mL, 0,95 mmol) gotaa gota, pormeio de uma seringa. Após 20 minutos, a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente, agitada durante 1 hora, e extinta com 10% de sal de Rochelle. Após agitar durante 10 minutos, CH2CI2 (50 mL) foi adicionado, e a agitação foi continuada durante mais 15 minutos. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extRa1da com CH2CI2 (50 mL) e acetato de etila (50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSCU), filtradas, concentradas, e purificadas por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 100% de acetato de etila a 10% de MeOH/acetato de etila para fornecer N-(1-(4- (hidroximetil)fenil)piperidin-4-il)acetamida como um sólido branco (0,025 g, 24%).
[00827] Uma mistura de N-(1-(4-(hidroximetil)fenil)piperidin-4-il) acetamida (0,380 g, 1,53 mmol), TPAP (0,026 g, 0,08 mmol), NMO (0,268 g, 2,30 mmols), e peneiras moleculares (3 Angstrons, 0,300 g) em CH2CI2 foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura foi filtrada através de celite, concentrada, e purificada por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 100% de acetato de etila a 10% de MeOH/acetato de etila, para fornecer N-(1-(4- formilfenil)piperidin-4-il)acetamida como um sólido branco (0,280 g, 74%).
[00828] Uma mistura de N-(1-(4-formilfenil)piperidin-4-il)acetamida (0,280 g, 1,14 mmol), 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,224 g, 1,14 mmol), p-TsOH (0,022 g, 0,114 mmol), e NaHSO3 (0,125 g, 1,21 mmol) em DM A foi aquecida a 155°C durante 6 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com água (100 ml), basificadacom NaHCO3 saturado, e extraída com acetato de etila (3 x 150 ml). A fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 1:1 de CH2CI2/(92:7:1 de CHCI3/MeOHZ NH4OH concentrado) para 100% de 92:7:1 de CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado. Mais purificação por HPLC de fase reversa, eluindo com 10% a 90% de CH3CN em H2O com 0,1% de TFA, forneceu o composto do título como um sólido amarelo (0,140 g, 29%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dβ): δ 11,74 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 3,7-3,89 (m, 9H), 2,92- 3,00 (m, 2H), 1,76-1,85 (m, 5H), 1,36- 1,48 (m, 2H); APCI MS m/z 423 [M+H]+. Exemplo 14. Preparação de N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)fenil)piperidin-4-il)metanossulfonamida
Figure img0069
[00829] Uma mistura de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,105 g, 0,28 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,035 g, 0,30 mmol), e Et3N (0,057 g, 0,56 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 2 horas. A mistura foi concentrada, novamente dissolvida em THF (5 mL), NaOH a 2 M (5 mL) adicionado e agitado durante 20 minutos. O pH foi ajustado para 8 com HCI a 1 M e a mistura extraída com CH2CI2 (3 X 150 mL). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com 1:1 de CH2CI2/(92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrada) a 100% de 92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado. Mais purificação por HPLC de fase reversa eluindo com 10% a 90% de CH3CN em H2O com 0,1% de TFA forneceu o composto do título como um sólido amarelo (0,075 g, 58%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):δ 11,75 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 3,81-3,94 (m, 8H), 3,34-3,47 (m, 1 H), 2,90 (m, 6H), 1,87-1,95 (m, 2H), 1,42-1,54 (m, 2H); ESI MS m/z 459 [M+H]+. Exemplo 15. Preparação de 3-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)fenil)piperidin-4-il)-1,1-dimetilureia
Figure img0070
[00830] Uma mistura de N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroqui- nazolin-2-il)fenil)piperidin-4-il)acetamida (0,250 g, 0,59 mmol) e HCI a 2 M (20 ml) foi aquecida ao refluxo durante 24 horas. A mistura foi basificada com NaOH a 2 M para pH 8, extraída com CH2CI2 (3 x 150 ml), secada sobre MgSCU anidroso, filtrada, e concentrada para fornecer 2-(4-(4-aminopi peridin-1 -il)fenil)-5,7-dimetoxiqui nazoli n-4(3H)-o na como um sólido amarelo (0,215 g, 96%).
[00831] Uma mistura de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,105 g, 0,28 mmol), cloreto de dimetilcarbâmico (0,032 g, 0,30 mmol), e Et3N (0,085 g, 0,84 mmol) em THF (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi em seguida aquecida ao refluxo durante 24 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. NaOH a 2 M (20 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura reacional foi ajustada para pH 8, extraída com CH2CI2 (3 x 100 ml), secada sobre MgSÜ4 anidroso, filtrada, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CHCU/MeOH e concentrado, em seguida CH3CN foi adicionado e concentrado para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,065 g, 51%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 11,72 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 5,99 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,90-3,94 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,66-3,69 (m, 1 H), 2,88-2,93 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 1,75-1,80 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 2H); ESI MS m/z 452 [M+H]+. Exemplo 16. Preparação de 2-(4-(4-hexanoilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0071
[00832] A uma solução de 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona (0,120 g, 0,32 mmol) em CH2CI2 (10 ml) foram adicionados Et3N (0,06 mL, 0,48 mmol) e cloreto de hexanoíla (0,03 ml, 0,28 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida, eluindo com 2% a 10% de MeOH/CH2Cl2, para fornecer o composto do título (0,050 g, 38%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,79 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,68 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 3,75-4,05 (m, 6H), 3,47-3,73 (m, 4H), 3,17-3,43 (m, 4H), 2,20-2,40 (m, 2H), 1,41-1,62 (m, 2H), 1,15-1,38 (m, 4H), 0,76- 0,98 (m, 3H); APCI MS m/z 465 [M+H]+. Exemplo 17. Preparação de 2-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0072
[00833] A uma solução de 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona (0,150 g, 0,40 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foram adicionados Et3N (0,08 mL, 0,60 mmol) e cloreto de isobutirila (0,03 mL, 0,36 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 2% a 10% de MeOH/CH2Cl2 O sólido foi também purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 0% a 5% de MeOH/EtOAc, para fornecer 0 composto do título (0,080 g, 50%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): δ 11,78 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 9,0 Hzi 2H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,76-3,92 (m, 6H), 3,52-3,71 (m, 4H), 3,16-3,44 (m, 4H), 2,83-3,00 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 6H); APCI MS m/z 437 [M+H]+. Exemplo 18. Preparação de 2-(4-(4-benzoilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0073
[00834] A uma solução de 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona (0,150 g, 0,40 mmol) em CH2CI2 (10 ml) foram adicionados Et3N (0,08 ml, 0,60 mmol) e cloreto de benzoíla (0,04 ml, 0,36 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi concentrada em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel eluindo com 0% a 10% de MeOH/EtOAc para fornecer o composto dotítulo (0,110 g, 64%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,79 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37-7,54 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,68 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 3,61-4,03 (m, 8H), 3,23-3,62 (m, 6H); ESI MS m/z 471 [M+H]+. Exemplo 19. Preparação de 2-(4-(4-(4-fluorobenzoil)piperazin-1-il)fenil)- 5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0074
[00835] A uma solução de 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona (0,150 g, 0,40 mmol) em CH2CI2 (10 ml) foram adicionados EtsN (0,08 ml, 0,60 mmol) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (0,04 ml, 0,36 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 0% a 10% de MeOH/EtOAc, para fornecer o composto do título (0,080 g, 45%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,79 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44-7,62 (m, 2H), 7,21-7,39 (m, 2H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,68 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 3,64-3,94 (m, 8H), 3,22-3,60 (m, 6H); APCI MS m/z 489 [M+H]+. Exemplo 20. Preparação de N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroqui- nazolin-2-il)fenil)piperidin-4-il)benzamida
Figure img0075
[00836] A uma solução de 4-(4-aminopiperidin-1-il)benzoato de etila (3,0 g, 12,1 mmols) em CH2CI2 sob nitrogênio foi adicionado Et3N (2,45 g, 24,2 mmols), seguido por cloreto de benzoila (1,70 g, 12,1 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, lavada com salmoura (200 ml), secada sobre MgSCU anidroso, filtrada, e concentrada. Os sólidos resultantes foram triturados com hexanos para fornecer 4-(4-benzamidopiperidin-1-il)benzoato de etila como um sólido amarelo (4,2 g, 100%).
[00837] Uma solução de 4-(4-benzamidopiperidin-1-il)benzoato de etila (4,2 g, 11,9 mmols) em THF (400 mL) foi resfriada para 0°C sob nitrogênio e tratada com DIBAL-H (1,0 M em THF, 47 mL, 47 mmols). A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Em seguida, a mistura reacional foi extinta com sal de Rochelle (10% aquoso), concentrada para remover o THF, salmoura (300 mL) foi adicionada, e a fase orgânica foi extraída com CH2CI2 (3 x 200 mL), secada sobre MgSCU anidroso, filtrada, e concentrada, para fornecer N- (1-(4- (hidroximetil)fenil)piperidin-4-il)benzamida como um sólido amarelo que foi usado sem outra purificação.
[00838] A uma solução de N-(1-(4-(hidroximetil)fenil)piperidin-4-il) benzamida (1,1 g, 3,5 mmols) em CH2CI2 (250 mL) foram adicionados TPAP (0,123 g, 0,35 mmol) e NMO (0,623 g, 5,3 mmols). Após 1 hora, a mistura foi filtrada através de celite, concentrada, e purificada por cromatografia de sílica-gel, eluindo com 30% de acetato de etila/hexanos para 100% de acetato de etila, para fornecer N-(1-(4- formilfenil)piperidin-4-il)benzamida como um sólido branco (0,350 g, 32%).
[00839] Uma mistura de N-(1-(4-formilfenil)piperidin-4-il)benzamida (0,350 g, 1,10 mmol), NaHSO3 (0,180 g, 1,70 mmol) e p-TsOH (0,022 g, 0,11 mmol) e 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,223 g, 1,10 mmol) em DMA (10 ml) foi aquecida a 150°C durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com H2O e salmoura, secado (Na2Sθ4), filtrado e concentrado em vácuo. O sólido resultante foi purificado por cromatografiade sílica-gel eluindo com 10% a 50% de CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado em CH2CI2 para fornecer o composto do título (0,050 g, 10%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): δ 11,75 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,68 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 3,93-4,17 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,91-3,08 (m, 2H), 1,82-1,93 (m, 2H), 1,52-1,72 (m, 2H); APCI MS m/z 485 [M+H]+. Exemplo 21. Preparação de 5,7-dimetóxi-2-(4-(4-picolinoilpiperazin-1-il) fenil)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0076
[00840] A uma solução de ácido picolínico (0,066 g, 0,54 mmol) em THF (20 ml) foram adicionados HOBt (0,079 g, 0,59 mmol), EDCI(0,113 g, 0,59 mmol), EtsN (0,08 ml, 0,59 mmol) e 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperazin- 1-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona (0,200 g, 0,54 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi concentrada em vácuo e o sólido resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 50% a 100% de 92:7:1 de CHCIs/MeOH/NH-iOH concentrado em CH2CI2, para fornecer o composto do título (0,160 g, 62%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,69 (s, 1 H), 8,53-8,70 (m, 1 H), 8,11 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,86-8,04 (m, 1 H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,44-7,57 (m,1H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,74-3,97 (m, 8H), 3,53- 3,68 (m, 2H), 3,41-3,53 (m, 2H), 3,23-3,39 (m, 2H). APCI MS m/z472 [M+H]+. Exemplo 22. Preparação de 5,7-dimetóxi-2-(4-(4-nicotinoilpiperazin-1- il) fenil)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0077
[00841] A uma solução de ácido nicotínico (0,066 g, 0,54 mmol) em THF (20 mL) foram adicionados HOBt (0,079 g, 0,59 mmol), EDCI (0,113 g, 0,59 mmol), Et3N (0,08 mL, 0,59 mmol) e 5,7-dimetóxi-2-(4- (piperazin-l-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona (0,200 g, 0,54 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi concentrada em vácuo e o sólido resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 10% a 60% de 92:7:1 de CHCI/MeOH/NH4OH concentrado em CH2CI2, para fornecero composto do título (0,050 g, 19%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): δ 11,79 (s, 1 H), 8,59-8,78 (m, 2H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,82-7,99 (m, 1 H), 7,37-7,60 (m, 1 H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,63-3,97 (m, 8H), 3,20-3,63 (m, 6H). APCI MS m/z 472 [M+H]+. Exemplo 23. Preparação de 2-(4-(4-isonicotinoilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0078
[00842] A uma solução de ácido isonicotínico (0,083 g, 0,68 mmol) em THF (20 mL) foram adicionados HOBt (0,099 g, 0,74 mmol), EDCI (0,141 g, 0,74 mmol), Et3N (0,10 mL, 0,74 mmol) e 5,7-dimetóxi-2-(4- (piperazin-l-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona (0,250 g, 0,68 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi concentrada em vácuo e o material resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 10% a 60% de 92:7:1 de CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado em CH2CI2, para fornecer o composto do título (0,110 g, 34%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dθ): δ 11,79 (s, 1 H), 8,58- 8,79 (m, 2H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,69 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 3,64- 4,06 (m, 9H), 3,22-3,54 (m, 5H). APCI MS m/z 472 [M+H]+. Exemplo 24. Preparação de 517-dimetóxi-2-(4-(4-(tiofeno-2-carbonil) piperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0079
[00843] A uma solução de ácido 2-tiofenocarboxilico (0,087 g, 0,68 mmol) em THF (20 ml) foram adicionados HOBt (0,099 g, 0,74 mmol), EDCI (0,141 g, 0,74 mmol), Et3N (0,10 ml, 0,74 mmol) e 5,7-dimetóxi-2- (4-(piperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona (0,250 g, 0,68 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A solução foi concentrada em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida, eluindo com 0% a 50% de 92:7:1 de CHCh/MeOH/ NH4OH concentrado em CH2CI2, para fornecer o composto do título (0,100 g, 30%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,78 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,75-7,84 (m, 1 H), 7,46-7,53 (m, 1 H), 7,12-7,20 (m, 1 H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,74-3,92 (m, 4H), 3,37-3,49 (m, 4H). APCI MS m/z 477 [M+H]+. Exemplo 25. Preparação de 2-(4-(4-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4- carboniOpiperazin-l-iDfenih-δJ-dimetoxiqui nazoli n-4(3H)-o na
Figure img0080
[00844] A uma mistura de 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona (0,150 g, 0,41 mmol) e cloreto de 5-cloro-1-metil- 1H-pirazol-4-carbonila (0,073 g, 0,41 mmol) em CH2CI2 (50 mL), foi adicionado Et3N (0,086 mL, 0,62 mmol) e a reação agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 1 hora. O resíduo foi concentrado e purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 70% de CH2CI2/(92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado) a 100% de (92:7:1 de CHCI3/MeOH/ NH4OH concentrado), para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,159 g, 76%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 11,78 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,77 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,80-3,87 (m, 6H), 3,63- 3,80 (m, 4H), 3,38-3,44 (m, 4H). APCI MS m/z 509 [MH-H]+. Exemplo 26. Preparação de 5,7-dimetóxi-2-(4-(4-(3,3,3- trifluoropropanoil)piperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0081
[00845] A uma solução de 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona (0,200 g, 0,54 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados EDCI (0,105 g, 0,54 mmol), HOBt (0,074 g, 0,54 mmol), Et3N (0,08 mL, 0,54 mmol) e ácido trifluoropropiônico (0,070 g, 0,54 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia rápida, eluindo com 20% a 100% de 92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado em CH2CI2, forneceu o composto do título (0,135 g, 52%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,78 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,70-3,78 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 4H), 3,34-3,38 (m, 4H). APCI MS m/z 477 [M+H]+. Exemplo 27. Preparação de 2-(4-(4-(2,5-diclorotiofeno-3- carbo nil) pi perazin- 1-il)fenil)-5l7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0082
[00846] A uma mistura de 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona (0,150 g, 0,41 mmol) e cloreto de 2,5- diclorotiofeno-3-carbonila (0,088 g, 0,41 mmol) em CH2CI2 foi adicionado Et3N (0,086 ml, 0,62 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 30 minutos. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica-gel, eluindo com 70% de CH2CI2/(92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado) a 100% de (92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado), para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (0,177 g, 79%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,80 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,27 (s, 1 H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,73-3,82 (m, 2H), 3,38-3,44 (m, 6H). APCI MS m/z 545 [M+H]+. Exemplo 28. Preparação de 2-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1- il) fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0083
[00847] A uma solução de 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona (0,150 g, 0,40 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foram adicionados Et3N (0,08 ml, 0,60 mmol), e cloreto de ciclopropano carbonila (0,03 ml, 0,36 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi concentrada em vácuo e o material foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel eluindo com 0% a 50% de 92:7:1 de CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado em CH2CI2 para fornecer o composto do título (0,100 g, 63%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dβ): δ 11,78 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,63-6,74 (m, 1 H), 6,39-6,52 (m, 1 H), 3,73-3,95 (m, 8H), 3,51-3,73 (m, 2H), 3,21-3,49 (m, 4H), 1,93-2,10 (m, 1 H), 0,56-0,83 (m, 4H). APCI MS m/z 435 [M+H]+. Exemplo 29. Preparação de 2-(4-(4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-il)fenil)- 5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0084
[00848] A uma solução de 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona (0,200 g, 0,55 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados brometo de 4-fluorobenzila (0,07 mL, 0,55 mmol) e K2CO3 (0,15 g, 1,10 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas em seguida diluída com H2O e 0 sólidos filtrados para fornecer o composto do título (0,17 g, 65%) como um sólido marrom- claro. 1H RMN (300 MHzi DMSO-dβ): δ 11,76 (br s, 1 H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26- 7,52 (m, 2H), 7,08-7,25 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,46 (s, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,08- 3,41 (m, 4H), 2,23-2,68 (m, 4H). APCI MS m/z 475 [M+H]+. Exemplo 30. Preparação de 2-(4-(4-benzilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0085
[00849] Seguindo o método descrito durante Exemplo 29 acima, o composto do título foi feito de brometo de benzila em 45% de produção. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,76 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,26-7,43 (m, 5H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,68 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,23-3,40 (m, 4H), 2,38-2,63 (m, 4H). APCI MS m/z 457 [M+H]+. Exemplo 31. Preparação de 2-(4-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1- il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0086
[00850] A uma mistura de 2-aminobenzamida (1,0 g, 7,35 mmols) e 4-(4- acetilpiperazin-1-il)benzaldeído (1,71 g, 7,35 mmols) em DMA (60 mL) foram adicionados p-TsOH (0,140 g, 0,73 mmol) e NaHSCh (0,841 g, 8,1 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 150°C durante 21 horas, concentrada para metade do volume, diluída com água (300 mL), extraída com CH2CI2 (2 x 200 mL), lavada com salmoura (200 mL), secada sobre MgSCU anidroso, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com 100% de CH2CI2 a 100% de (92:7:1 de CHCL/MeOH/ NH4OH concentrado), para fornecer 2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona como um sólido amarelo (2,27 g, 89%).
[00851] Uma mistura de 2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil) quinazolin- 4(3H)-ona (2,27 g, 6,5 mmols) e HCI a 2 N (100 mL) foi aquecida a 100°C durante 4 horas. Em seguida, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, basificada para pH 8 com NaOH a 2 N, extraída com CH2CI2 (3x150 mL), secada sobre MgSCU anidroso, filtrada, e concentrada para fornecer 2-(4-(piperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)- ona como um sólido amarelo pálido (1,8 g, 90%).
[00852] A uma mistura de 2-(4-(piperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)- ona (0,325 g, 1,06 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada base de Hunig (0,192 g, 1,48 mmol), seguida por trifluorometanossulfonato de 2,2,2- trifluoroetila (0,295 g, 1,3 mmol). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 15 horas, concentrada, e purificada por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 100% de CH2CI2 a 100% de acetato de etila, para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,385 g, 94%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,27 (br s, 1 H), 8,10-8,14 (m, 3H), 7,76- 7,82 (m, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,05 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,21-3,34 (m, 6H), 2,73- 2,78 (m, 4H). APCI MS m/z 389 [M+H]+. Exemplo 32. Preparação de 2-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0087
[00853] Uma mistura de 4-fluorobenzaldeído (1,56 g, 12,6 mmols), 1- (1,4- diazepan-1-il)etanona (1,5 g, 10,5 mmols), e K2CO3 (1,74 g, 12,6 mmols) em DMF (10 ml) foi aquecida a 120°C durante 20 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com água. A mistura foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica lavada com salmoura, secada sobre MgSCU anidroso, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 50% de acetato de etila/hexanos a 100% de acetato de etila a 10% de metanol/acetato de etila, para fornecer 4-(4-acetil-1,4-diazepan-1- il)benzaldeído (1,8 g, 70%).
[00854] A uma mistura de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,377 g, 1,92 mmol) e 4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)benzaldeído (0,520 g, 2,11 mmols) em DMA (20 mL) foi adicionado NaHSO3 (0,240 g, 2,3 mmols) seguido por p-TsOH (0,037 g, 0,192 mmol) e a reação aquecida a 150°C durante 6 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com CH2CI2 (150 mL), lavada com salmoura (2 x 150 mL), secada sobre MgSCU anidroso, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 1:1 de CH2CI2/92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado a 100% de 92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado, para fornecer o composto do título (0,333 g, 41%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 9,12 (s, 1 H), 7,88-7,91 (m, 2H), 6,78-6,82 (m, 3H), 6,42 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,62-3,80 (m, 6H), 3,36-3,48 (m, 2H), 1,98-2,12 (m, 5H). ESI MS m/z 421 [M-H]’. Exemplo 33. Preparação de 2-(4-(1,4-diazepan-1-il)phenil)-5,7-dimeto- xiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0088
[00855] Uma mistura de 2-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,135 g, 0,32 mmol) e HCI a 2 N (10 ml) foi aquecida a 100°C durante 4 horas. Em seguida, a mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, basificada para pH 8, e extraída com CH2CI2 (8 x 125 ml). O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 1:1 de CH2CI2/92:7:1 de CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado a 100% de 92:7:1 de CHCh/MeOH/NH-iOH concentrado, para fornecer o composto do título (0,040 g, 33%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,98 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,76-6,79 (m, 3H), 6,40 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,61-3,69 (m, 5H), 3,05 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,92 (t, J = 5,4 Hz, 2H). ESI MS m/z 379 [M-H]’. Exemplo 34. Preparação de 5,7-dimetóxi-2-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1- il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0089
[00856] A uma solução de 2-(4-( 1,4-diazepan-1-i l)f enil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,150 g, 0,39 mmol) em DMF (20 ml) foram adicionados CH3I (0,067 g, 0,47 mmol) e base de Hunig (0,138 ml, 0,79 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 50°C durante 1,5 hora, resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (150 ml), lavada com salmoura (2 x 100 ml), secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 1:1 de CH2Cl2/92:7:1 de CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado a 100% de 92:7:1 de CHCI3/ MeOH/NH4OH concentrado, para fornecer o composto do título (0,035 g, 23%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):δ 11,66 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,57- 3,59 (m, 2H), 3,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 2,45-2,50 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,89-1,99 (m, 2H). ESI MS m/z 395 [M+H]+. Exemplo 35. Preparação de N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)fenil)pi peridi n-4-il)-N-etilacetamida
Figure img0090
[00857] A uma solução de 4-acetamidopiperidina (2,5 g, 17,5 mmols) em DMF (10 mL) foram adicionados 4-fluorobenzaldeído (2,2 g, 17,5 mmols) e K2CO3 (2,9 g, 21,2 mmols). A reação foi aquecida a 120°C durante 4 horas, diluida com H2O, e extRa1da com EtOAc. Os orgânicos foram lavados sequencialmente com H2O e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados em vácuo, para fornecer N-(1-(4- formilfenil)piperidin-4-il)acetamida (3,1 g, 92%).
[00858] Uma suspensão a 60% em óleo de NaH (0,113 g, 2,8 mmols) foi adicionada a uma solução a 0°C de N-(1-(4-formilfenil)piperidin-4-il) acetamida (0,700 g, 2,8 mmols) em DMF (10 mL) e agitada durante 35 minutos. A esta mistura foi adicionado Etl (0,23 mL, 2,8 mmols) e a reação foi aquecida para a temperatura ambiente durante 2 horas, extinta com H2O, e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados, e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 0% a 5% de MeOH/CH2CI2, forneceu N-etil-N-(1 - (4-formilfenil)piperidin-4-il)acetamida (0,490 g, 64%).
[00859] Uma mistura de N-etil-N-(1-(4-formilfenil)piperidin-4- il)acetamida (0,385 g, 1,40 mmol), NaHSCh (0,162 g, 1,50 mmol), e p- TsOH (0,024 g, 0,12 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-amino- 4,6-dimetóxibenzamida (0,250 g, 1,20 mmol) em DMA (10 ml). A reação foi agitada a 150°C durante 4 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SC>4 anidroso, filtrados, e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 2% a 10% de MeOH/CH2CI2, forneceu o composto do título (0,300 g, 55%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): mistura de rotâmeros δ 11,76 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,29-4,33 (m, 0,5H), 3,99-4,03 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,12-3,25 (m, 2H), 2,81-2,93 (m, 2H), 2,07 (s, 1,5H), 2,01 (s, 1,5H), 1,59-1,74 (m, 4,5H), 1,10 (t, J = 6,7 Hz, 1,5H), 0,99 (t, J = 6,7 Hz, 1,5H). ESI MS m/z 451 [M+H]+. Exemplo 36. Preparação de 2-(4-((3R,5S)-4-acetil-315-dimetilpiperazin- 1-il)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0091
[00860] Uma mistura de 4-fluorobenzaldeído (2,0 g, 16,1 mmols), 2,6- dimetilpiperazina (2,2 g, 19,3 mmols), e K2CO3 (2,7 g, 19,3 mmols) em DMF (10 ml) foi aquecida a 120°C durante 4 horas. Em seguida, a reação foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. Purificação porcromatografia rápida sobre sílica-gel eluindo com 3% a 10% de MeOH/CH2CI2 forneceu 4-(3,5-dimetilpiperazin-1- il)benzaldeído (2,0 g, 57%).
[00861] Uma solução de 4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzaldeído (1,0 g, 4,6 mmols) em CH2CI2 (15 ml) foi resfriada para 0°C e tratada com Et3N (0,64 mL, 4,6 mmols) seguida por cloreto de acetila (0,33 mL, 4,6 mmols). A reação agitada durante 30 minutos, em seguida concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 0% a 50% de EtOAc/CH2CI2, forneceu 4-(4-acetil-3,5- dimetilpiperazin-1-il)benzaldeído (1,0 g, 83%).
[00862] Uma mistura de 4-(4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1- il)benzaldeído (0,580 g, 2,20 mmols), NaHSCh (0,260 g, 2,40 mmols), e p-TsOH (0,039 g, 0,20 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-amino- 4,6-dimetóxibenzamida (0,400 g, 2,20 mmols) em DMA (15 ml). A reação foi agitada a 120°C durante 4 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados, e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 2% a 10% de MeOH/CH2CI2, forneceu o composto do título (0,400 g, 46%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dβ): δ 11,78 (br s, 1 H), 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,01-4,64 (m, 2H), 3,71-3,95 (m, 8H), 2,87-3,07 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H). ESI MS m/z 437 [M+H]+. Exemplo 37. Preparação de 2-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0092
[00863] Uma solução de 2-(4-(4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)feni I)- 5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,150 g, 0,34 mmol) em HCI a 2 N foi aquecida em temperatura de refluxo durante 3 dias. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, basificada com NaOH a 1 N, e extraída com CH2CI2. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica- gel, eluindo com 0% a 15% de MeOH/CH2CI2, seguida por mais purificação, eluindo com 30% a 100% de 92:7:1 de CHCh/MeOH/NHziOH concentrado, forneceu o composto do título (0,040 g, 30%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,98 (br s, 1 H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,73-3,76 (m, 2H), 2,78-2,81 (m, 2H), 2,19-2,26 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 6H). ESI MS m/z 395 [M+H]+. Exemplo 38. Preparação de 2-(4-(4-acetil-3-metilpiperazin-1-il)fenil)- 5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0093
[00864] A uma solução de 4-fluorobenzaldeído (2,0 g, 16,1 mmols) em DMF (10 ml) foram adicionados 2-metilpiperazina (1,9 g, 19,3 mmols) e K2CO3 (2,7 g, 19,3 mmols). A reação foi aquecida a 120°C durante 6 horas, diluída com H2O, e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados, e concentrados em vácuo, para fornecer 4-(3-metiIpiperazin-1- il)benzaldeído (2,3 g, 69%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 9,77 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,0 Hzi 2H), 3,67-3,83 (m, 2H), 3,07-3,18 (m, 1 H), 2,81-3,06 (m, 3H), 2,50-2,62 (m, 1 H), 1,46-1,73 (br s, 1 H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 3H). ESI MS m/z 205 [M+H]+.
[00865] Uma solução de 4-(3-metilpiperazin-1-il)benzaldeído (1,0 g, 4,89 mmols) em cloreto de metileno (15 ml) foi resfriada para 0°C e tratada com Et3N (0,68 ml, 4,89 mmols), seguida por cloreto de acetila (0,34 mL, 4,89 mmols). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 20 minutos e em seguida concentrada em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 0% a 5% de EtOAc/CH2CI2, para fornecer 4-(4-acetil-3-metiIpiperazin-1- il)benzaldeído (0,88 g, 73%).
[00866] A uma solução de 4-(4-acetil-3-metilpi perazi n-1- il)benzaldeído (0,400 g, 1,62 mmol) em DMA (15 mL) foram adicionados 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,349 g, 1,78 mmol), NaHSO3 (0,201 g, 1,94 mmol) e p-TsOH (0,030 g, 0,16 mmol). A solução resultante foi aquecida para 155°C durante 5 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluida com água, extRa1da com CH2CI2, lavada com salmoura, secada (Na2SC>4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 50% a 100% de 92:7:1 de CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado em CH2CI2, para fornecer o composto do título (0,150 g, 21%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dβ): mistura de rotâmerosô 11,57 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,90-7,14 (m, 2H), 6,68 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 4,42-4,75 (m, 0,5H), 4,03-4,42 (m, 1 H), 3,61-4,02 (m, 8H), 3,41- 3,60 (m, 1H), 2,85- 3,13 (m, 2H), 2,63-2,85 (m, 0,5H), 1,88-2,13 (m, 3H), 1,04-1,31 (m, 3H). ESI MS m/z 423 [M+H]+. Exemplo 39. Preparação de N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)fenil)pi rrolidi n-3-il)acetamida
Figure img0094
[00867] Uma solução de 2-(4-(3-aminopirrolidin-1 -il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,150 g, 0,41 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi tratada com Et3N (0,114 mL, 0,82 mmol), resfriada para 0°C, e cloreto de acetila (0,029 mL, 0,41 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 1:1 de CH2Ch/92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado a 100% de 92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado. A mistura foi também purificada por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 9:1 de cloreto de metileno /metanol, para fornecer o composto do título (0,130 g, 78%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): δ 11,67 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,36-4,39 (m, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,13-3,59 (m, 5H), 2,15-2,22 (m, 1 H), 1,90- 1,94 (m, 1 H), 1,82 (s, 3H). ESI MS m/z 409 [M+H]+. Exemplo 40. Preparação de 2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-8- metoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0095
[00868] A uma solução de ácido 2-amino-3-metoxi benzoico (2,0 g, 11,90 mmols) em THF (30 ml) foram adicionados EDCI (2,7 g, 14,3 mmols), HOBt (1,9 g, 14,3 mmols) e NMM (1,6 ml, 14,3 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida NH4OH (1 ml) em H2O (1 ml) foi adicionado. Após agitar durante a noite, a reação foi diluída com H2O e extraída com CH2CI2. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados, e concentrados em vácuo. Os sólidos foram suspensos em Et2O e filtrados para fornecer 2-amino-3- metoxibenzamida (1,1 g, 56%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 7,71 (br s, 1 H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,08 (br s, 1 H), 6,87 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,45-6,53 (m, 1 H), 6,26 (brs, 2H), 3,78 (s, 3H).
[00869] Uma mistura de 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzaldeído (0,562 g, 2,40 mmols), NaHSO3 (0,310 g, 2,90 mmols), e p-TsOH (0,046 g, 0,24 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-amino-3- metoxibenzamida (0,400 g, 2,40 mmols) em DMA (15 ml). A reação foi agitada a 120°C durante a noite. A mistura foi diluída com H2O e NaHCCh saturado e extraída com CH2CI2. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica-gel eluindo com 0% a 10% de MeOH/CH2CI2forneceu o composto do título (0,140 g, 15%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,27 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,64-7,70 (m, 1 H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,27-3,32 (m, 4H), 2,64-2,75 (m, 1 H), 2,56-2,59 (m, 4H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 6H). ESI MS m/z 379 [M+H]+. Exemplo 41. Preparação de N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)fenil)piperidin-4-il)-N-isopropilacetamida
Figure img0096
[00870] À solução de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,0 g, 25,09 mmols) em metanol (35 mL) foram adicionados isopropilamina (1,07 ml, 12,54 mmols), ácido acético (0,94 mL, 16,30 mmols) e cianoboroidretode sódio (1,0 g, 16,30 mmols). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida extinta com água. A solução foi concentrada em vácuo e novamente dissolvida em etil éter. Os orgânicos foram extraídos com HCI a 0,1 N. Os extratos aquosos foram basificadoscom NaOH a 1 N (pH > 8) e extraídos com etil éter. Os extratos orgânicos foram secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados, e concentrados em vácuo, para fornecer 4- (isopropilamino)piperidina-l-carboxilato deterc-butila (1,2 g, 41%) como um líquido claro.
[00871] A uma solução a 0°C de 4-(isopropilamino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,2 g, 5,19 mmols) em CH2CI2 (18 ml) foi adicionado Et3N (1,44 mL, 10,38 mmols) seguido por cloreto de acetila (0,55 mL, 7,78 mmols). A solução resultante foi agitada durante 2,5 horas, em seguida concentrada em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 0% a 5% de EtOAc/CH2Cl2, para fornecer 4-(/\/-isopropilacetamido) piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,88 g, 59%).
[00872] Uma solução de 4-(A/-isopropilacetamido)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,880 g, 3,09 mmols) em cloreto de hidrogênio (solução a 4,0 M em 1,4- dioxano, 10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução resultante foi concentrada em vácuo, basifiçada com NaHCOs saturado aquoso, e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica- gel, eluindo com 50% a 100% de 92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado em CH2CI2. O resíduo foi também purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 100% de 92:7:1 de CHCh/MeOH/NHLOH concentrado para fornecer cloreto de hidrogênio de A/-isopropil-A/-(piperidin-4-il)acetamida (0,260 g, 45%) como um líquido claro.
[00873] A uma solução de cloreto de hidrogênio de N-isopropil-N- (piperidin-4-il)acetamida (0,260 g, 1,41 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados 4-fluorobenzaldeído (0,18 mL, 1,69 mmol) e K2CO3 (0,233 g, 1,69 mmol). A solução resultante foi aquecida para 120°C durante a noite, e resfriada. A solução resfriada foi diluída com água e extraída com CH2CI2. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados, e concentrados em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 0% a 5% de MeOH/CH2Cl2, para fornecer N-(1-(4-formilfenil)piperidin-4-il)-A/- isopropilacetamida (0,290 g, 71%).
[00874] A uma solução de N-(1-(4-formilfenil)piperidin-4-il)-N- isopropilacetamida (0,300 g, 1,04 mmol) em DMA (10 ml) foram adicionados 2-amino- 4,6-dimetoxibenzamida (0,204 g, 1,04 mmol), NaHSCh (0,129 g, 1,24 mmol) e p-TsOH (0,019 g, 0,10 mmol). A solução resultante foi aquecida para 155°C durante a noite e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A solução foi diluída com água, extraída com CH2CI2, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada, e concentrada em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel eluindo, com 30% a 100% de 92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado em CH2CI2, para fornecer o composto do título (0,100 g, 20%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): mistura de rotâmeros δ 11,66 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 8,3 Hzi 2H), 6,89- 7,15 (m, 2H), 6,67 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 3,90-4,11 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,80-3,02 (m, 2H), 2,39-2,66 (m, 1 H), 1,92-2,06 (m, 3H), 1,63-1,82 (m, 2H), 1,32-1,47 (m, 1 H), 1,21-1,32 (m, 3H), 1,08-1,21 (m, 4H). ESI MS m/z 463 [M-H]-. Exemplo 42. Preparação de 5-cloro-2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0097
[00875] Uma solução de 2-amino-6-clorobenzamida (0,314 g, 1,85 mmol) e 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzaldeído (0,430 g, 1,85 mmol) em DMA (25 ml) foi tratada com p-TsOH (0,035 g, 0,185 mmol) e NaHSO3 (0,212 g, 2,04 mmols), e a mistura foi aquecida a 140°C durante 18 horas. Em seguida, a mistura foi resfriada, diluída com CH2CI2 (200 ml), e lavada com NaHCO3 saturado (100 ml). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia de sílica-gel, eluindo com 1:1 de CH2Cl2/92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado a 100% de 92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado a 100% de 6:3:1 de CHCI3/MeOH/ NH4OH concentrado. Os sólidos resultantes foram recromatografados com 9:1 de C^Ch/MeOH para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,24 (br s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66-7,71 (m, 1 H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,28-3,34 (m, 4H), 2,64-2,73 (m, 1 H), 2,55-2,59 (m, 4H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 6H). ESI MS m/z 383 [M+H]+. Exemplo 43. Preparação de 2-(4-((3R,5S)-4-isopropil-3,5- dimetilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0098
[00876] A uma mistura de 4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzaldeído (1,0 g, 4,6 mmols) e K2CO3 (1,3 g, 9,2 mmols) em CH3CN (10 ml) foi adicionado 2-iodopropano (2,3 ml, 22,9 mmols) e a reação foi agitada em temperatura de refluxo durante a noite. Mais 2-iodopropano (2,3 mL, 22,9 mmols) e K2CO3 (1,3 g, 9,2 mmols) foram adicionados e a reação foi continuada ao refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 1% a 10% de MeOH/CH2Cl2, para fornecer 4-(4-isopropil-3,5- dimetilpiperazin-1-il)benzaldeído (0,550 g, 46%).
[00877] Uma mistura de 4-(4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1- il)benzaldeído (0,400 g, 1,50 mmol), NaHSOs (0,195 g, 1,80 mmol), e p- TsOH (0,030 g, 0,15 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-amino- 4,6-dimetoxibenzamida (0,400 g, 2,40 mmols) em DMA (10 mL). A reação foi agitada a 140°C durante 4 horas, em seguida em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com H2O e extraída com CH2CI2. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 1% a 10% de MeOH/CH2CI2, seguida por cromatografia de fase reversa, eluindo com 10% a 90% de CH3CNem H20, forneceu o composto do título (0,114 g, 17%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dθ): δ 11,68 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,66 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,41- 3,44 (m, 2H), 3,11-3,23 (m, 5H), 1,00-1,03 (m, 12H). ESI MS m/z 437 [M+H]+. Exemplo 44. Preparação de 5,7-dimetóxi-2-(4-(piperidin-4-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0099
[00878] A uma solução de 4-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4- di- hidroquinazolin-2-il)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,210 g, 0,45 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi adicionado HCI a 4 M em 1,4- dioxano (1 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Em seguida, a mistura foi concentrada em vácuo e o material resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 0% a 10% de MeOH/CH2Cl2. O resíduo foi também purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 100% de 92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado seguido por 100% de 6:3:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado, para fornecer o composto do título (0,030 g, 18%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,73 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,92-3,20 (m, 2H), 2,56-2,81 (m, 3H), 2,35-2,57 (m, 2H), 1,67-1,88 (m, 2H), 1,38-1,67 (m, 2H). ESI MS m/z 366 [M+H]+. Exemplo 45. Preparação de 5,7-dimetóxi-2-(4-(3-(metilamino)pirrolidin- 1-il) fenil) quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0100
[00879] Uma mistura de N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)fenil)pirrolidin-3-il)-N-metilacetamida (0,500 g, 1,18 mmol) e HCI a 2 N (80 mL) foi aquecida a 100°C durante 4 horas, resfriada, basificada para pH 9, extRa1da com CH2CI2 (2 x 200 mL), secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 1:1 de CH2CI2/92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado a 100% de 92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado a 6:3:1 de CHCI3/MeOHZ NH4OH concentrado, para fornecer o composto do título (0,210 g, 47%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,65 (brs, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,65 (s 1 H), 6,55 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,46-3,49 (m, 1 H), 3,38-3,42 (m, 1 H), 3,26-3,28 (m, 2H), 3,07-3,10 (m, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,08-2,11 (m, 1H), 1,81-1,84 (m, 1 H). ESI MS m/z 381 [M+H]+. Exemplo 46. Preparação de 4-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0101
[00880] Uma solução de 2-(4-bromofenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona (1,1 g, 3,23 mmols), K2CO3(1,3 g, 9,69 mmols), PdCI2(dppf) (0,261 g, 0,32 mmol) e4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6- di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 3,23 mmols) em DMF (50 mL) foi aquecida para 110°C durante a noite. A solução resultante foi concentrada em vácuo e o material foi purificado duas vezes por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 0% a 5% de MeOH/CH2Cl2. O resíduo foi também purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 10% a 50% de EtOAc/CH2CI2, para fornecer 4-(4-(5,7- dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenil)-5,6- di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (0,030 g, 49%) como um sólido amarelo-claro.
[00881] Uma solução de 4-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)fenil)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc- butila (0,160 g, 0,34 mmol) em EtOH (10 mL) e HOAc (5 mL) foi purgada com nitrogênio, e 10% de Pd/C (0,016 g) foram adicionados. A mistura foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante a noite. Em seguida, a solução foi filtrada através de celite, com lavagens de MeOH, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 30% a 70% de 92:7:1 de CHCh/MeOHZ NH4OH concentrado em CH2CI2, para fornecer 0 composto do título (0,160 g, 100%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,91 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,73 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 4,00-4,22 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,65- 2,97 (m, 3H), 1,68-1,88 (m, 2H), 1,48-1,68 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). ESI MS m/z 466 [M+H]+. Exemplo 47. Preparação de N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)fenil)pirrolidin-3-il)-N-metilacetamida
Figure img0102
[00882] Uma solução de 4-fluorobenzaldeído (2,01 g, 16,2 mmols) e N- metil-N-(pirrolidin-3-il)acetamida (1,92 g, 13,5 mmols) em DMF (20 ml) foi tratada com K2CO3 (2,24 g, 16,2 mmols). A mistura foi aquecida a 120°C sob nitrogênio durante 18 horas, resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (150 ml), lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 100% de acetato de etila a 10% de metanol/acetato de etila, para fornecer N-(1-(4- formilfenil)pirrolidin-3-il)-N- metilacetamida.
[00883] Uma solução de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,797 g, 4,07 mmols) e N-(1-(4-formilfenil)pirrolidin-3-il)-N-metilacetamida (1,0 g, 4,07 mmols) em DMA (75 ml) foi tratada com NaHSO3 (0,466 g, 4,5 mmols) e p-TsOH (0,078 g, 0,41 mmol). A mistura foi aquecida a 150°C durante 15 horas, resfriada para a temperatura ambiente, diluída com CH2CI2 (200 mL), e lavada com NaHCO3 saturado (100 mL) e água (200 mL). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 1:1 de CH2CI2/92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado a 100% de 92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado, para fornecer o composto do título (1,5 g, 88%) como um sólido marrom- claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,68 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,55-6,67 (m, 3H), 6,44 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,67-5,22 (m, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,43-3,60 (m, 2H), 3,22-3,26 (m, 2H), 2,76- 2,89 (m, 3H), 1,91-2,27 (m, 5H). ESI MS m/z 423 [M+H]+. Exemplo 48. Preparação de 2-(4-(4-(isopropilamino)piperidin-1-il)fenil)- 5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0103
[00884] Uma solução de N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)feniI)piperidi n-4-il)-N-isopropilacetamida (0,130 g, 0,27 mmol) em HCI a 2 N (8 ml) foi aquecida ao refluxo e agitada durante a noite. A solução resultante foi resfriada para a temperatura ambiente, basificada com NaOH a 2 N (pH 14), e extraída com CH2CI2. A solução foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 30% a 100% de 92:7:1 de CHCh/MeOH/NFUOH concentrado em CH2CI2, para fornecer o composto do título (0,060 g, 52%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,75-3,95 (m, 8H), 2,81-2,99 (m, 3H), 2,69-2,79 (m, 1 H), 1,79-1,92 (m, 2H), 1,14-1,37 (m, 3H), 0,97 (d, J = 6,1 Hz, 6H). ESI MS m/z 423 [M+H]+. Exemplo 49. Preparação de 5,7-dimetóxi-2-(4-(3-metilpiperazin-1- ibfenil) quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0104
[00885] Uma solução de 2-(4-(4-acetil-3-metilpiperazin-1 -il)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,340 g, 0,80 mmol) em HCI a 2 N (5 ml) foi aquecida ao refluxo e agitada durante 3 dias. Em seguida, a solução resultante foi resfriada para a temperatura ambiente, basificada com NaOH a 2 N, extraída com CH2CI2, e concentrada em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 50% a 100% de 92:7:1 de CHCI3/MeOH/ NH4OH concentrado em CH2CI2, para fornecer 0 composto do título (0,03 g, 9%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): δ 10,76 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9,1 Hzi 2H), 6,67 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,62-3,79 (m, 2H), 2,90-3,04 (m, 1 H), 2,57- 2,85 (m, 4H), 2,20-2,39 (m, 1 H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H). ESI MS m/z 381 [M+H]+. Exemplo 50. Preparação de N-benzil-N-(1-(5-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4- di-hidroquinazolin-2-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)acetamida
Figure img0105
[00886] A uma solução de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc- butila (10,0 g, 50,2 mmols) e benzilamina (2,7 mL, 25,1 mmols) em MeOH (30 ml) foi adicionado HOAc (1,9 mL, 32,6 mmols), seguido por NaCNBH3 (2,0 g, 32,6 mmols) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi extinta com H2O (5 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com HCI a 0,1 Ne lavado com Et2O. A camada aquosa foi em seguida basificada com NaOH a 2 N e extraída com Et2O. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados, e concentrados em vácuo, para fornecer 4-(benzilamino)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (8,1 g, 56%).
[00887] A uma solução de 4-(benzilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (8,1 g, 28,0 mmols) e Et3N (7,8 mL, 56,0 mmols) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado cloreto de acetila (2,4 mL, 33,5 mmols) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 30% a 60% de EtOAc/CH2CI2, forneceu 4- (N-benzilacetamido)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (9,3 g, 99%).
[00888] Uma solução de 4-(N-benzilacetamido)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (9,3 g, 28,0 mmols) em dioxano (20 mL) e HCI a 4 M /dioxano (14,0 mL, 56,0 mmols) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi basificado com NaOH a 2 N e extraído com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados em vácuo, para fornecer N-benzil-N-(piperidin-4- il)acetamida (4,4 g, 67%).
[00889] A uma solução de N-benzil-N-(piperidin-4-il)acetamida (1,5 g, 6,3 mmols) e 2-(6-cloropiridin-3-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (1,0 g, 3,2 mmols) em DMF (15 mL) foi adicionado K2CO3 (0,875 g, 6,3 mmols) e a reação foi aquecida em temperatura de refluxo durante a noite. A mistura resultante foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 1% a 10% de MeOH/CH2Cl2, para fornecer 0 composto do título (0,500 g, 30%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):δ 11,84 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,33-7,37 (m, 1 H), 7,14-7,27 (m, 4H), 6,88-6,96 (m, 1 H), 6,66 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 1,5 Hzi 1 H), 4,44-4,58 (m, 4,5H), 4,10-4,20 (m, 0,5H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,86- 2,98 (m, 2H), 2,25 (s, 1,5H), 1,95 (s, 1,5H), 1,45-1,77 (m, 4H). ESI/APCI MS m/z 514 [M+H]+. Exemplo 51. Preparação de 2-(6-(4-(benzilamino)piperidin-1-il)piridin-3- il)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0106
[00890] Uma solução de N-benzil-N-(1-(5-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3i4- di- hidroquinazolin-2-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)acetamida (0,200 g, 0,39 mmol) em HCI a 2 N (15 ml) foi refluxada durante 3 dias. A mistura resultante foi basificada com NaOH a 2 N e extraída com CH2CI2. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados, e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 10% a 100% de 92:7:1 de CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado em CH2CI2, forneceu o composto do título (0,110 g, 60%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): δ 11,11 (br s, 1 H), 8,89 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,22-8,26 (m, 1 H), 7,28-7,37 (m, 4H), 7,18-7,23 (m, 1 H), 6,91 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,27- 4,31 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,00-3,11 (m, 2H), 2,62-2,69 (m, 1 H), 1,88-1,91 (m, 2H), 1,25-1,31 (m, 2H). ESI MS m/z 472 [M+H]+. Exemplo 52. Preparação de 4-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroqui nazoli n-2-il)fenil)pi perazi na-1-carbaldeído
Figure img0107
[00891] Uma mistura de formiato de metila (75 ml) e 5,7-dimetóxi-2- (4- (piperazin-l-il)fenil) quinazolin-4(3H)-ona (0,300 g, 0,82 mmol) foi aquecida ao refluxo durante 48 horas. A mistura foi concentrada, e purificada por cromatografia de silica-gel, eluindo com 1:1 de CH2Cl2/92:7:1 de CHCU/MeOH/NH4OH concentrado, para fornecer o composto do título (0,320 g, 99%) comoum sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dβ): δ 11,79 (br s, 1 H), 8,10-8,19 (m, 3H), 7,06 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,46-3,59 (m, 4H), 3,32-3,38 (m, 4H). APCI MS m/z 393 [M-H]-. Exemplo 53. Preparação de 5,7-dimetóxi-2-(4-(4-oxopiperidin-1-il)fenil) pirido [2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure img0108
[00892] A uma solução de 2-[4-(4-hidróxi-piperazin-1-il)-fenil]-5,7- dimetóxi-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (160 mg, 0,418 mmol) em DMSO (4,0 ml), 1,2-benziodexol-3(1H)-ona-1-hidróxi-1 -óxido (IBX)(178 mg, 0,635 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi mantida a 50°C durante 16 horas. Água foi adicionada e o sólido precipitado foi filtrado para fornecer produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com 3% de metanol em diclorometano) para obter o composto do título como um sólido amarelo. Rendimento: 0,70 g (44,0%). Ponto de fusão > 350°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 12,15 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,33 (s, 1 H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,45 (t, J = 6,4 Hz, 4H). Exemplo 54, Preparação de 2-(2-(hidroximetil)-1 H-indol-5-il)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0109
[00893] A uma solução de N-(4-formil-fenil)-acetamida (1,25 g, 7,67 mmols) em ácido trifluoroacético (70 mL) foi lentamente adicionado trifluoroacetato de tálio (III) (5,00 g, 9,20 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, uma solução de iodeto de sódio (1,19 g, 7,95 mmols) em água (10 mL) foi adicionada lentamente. A cor mudou para púrpura escura e um monte de sólido foi formado. Agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 16 horas. Solvente foi evaporado para metade do volume, e água (50 mL) foi adicionada. O pH foi ajustado para aproximadamente 13 com solução de NaOH a 4 N. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada em um evaporador rotatório. O sólido obtido foi lavado com acetato de etila (2x5 mL), éter (2x10 mL), e secado sob vácuo para fornecer N-(4-formil-2- iodo-fenil)-acetamida como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,760 g (34%).
[00894] A uma solução desgaseificada de N-(4-formil-2-iodo-fenil)- acetamida (0,760 g, 2,63 mmols) em DMF anidrosa (20 mL) foram adicionados dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (90 mg, 0,13 mmol), iodeto de cobre (I) (0,03 g, 0,13 mmol), 1,1,3,3-tetrametil guanidina (1,51 g, 13,1 mmols), e álcool de propargila (0,210 g, 3,68 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida a 80°C durante 24 horas sob nitrogênio. Solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (200 mL). A fase orgânica foi novamente lavada com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), e secada sobre Na2SO4 anidroso. Solvente foi evaporado e o composto bruto foi purificado pelo sistema Simpliflash (60% de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer 2-hidroximetil-1H- indol-5-carbaldeído como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 0,10 g (22%).
[00895] A uma solução de 2-hidroximetil-1H-indol-5-carbaldeído (90 mg, 0,51 mmol) e 2-amino-4,6-dimetóxi-benzamida (0,15 g, 0,77 mmol) em N,N- dimetilacetamida (5 mL) foram adicionados hidrogenossulfito de sódio (58,5 % em peso) (0,14 g, 0,77 mmol) e ácido p- toluenossulfônico (20 mg, 0,10 mmol). A mistura reacional foi agitada a 120°C durante 16 horas sob nitrogênio, resfriada para a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Água (20 ml) foi adicionada. O sólido separado foi filtrado, lavado com água (20 ml) e éter (20 ml), e secado sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 0-5% de metanol em CH2CI2 como eluente), para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,06 g (33%). Ponto de fusão 264 a 265°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,85 (br s, 1 H), 11,36 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,93 (dd, J = 8,6 e 1,6 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,41 (s, 1 H). 5,34 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H). Exemplo 55. Preparação de 2-(2-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-il)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0110
[00896] A uma solução agitada de metil éster de ácido 4-amino-3- iodo-benzoico (11,1 g, 40,0 mmols) em piridina (80 mL) foi adicionado cloreto de acetila (3,30 g, 42,0 mmols) a 0°C sob nitrogênio. A agitação foi continuada a 0°C durante 30 minutos. O banho de gelo foi removido, e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 16 horas. Piridina foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetato de etila (300 mL). A fase orgânica foi lavada com HCI aquoso a 2 N (200 mL), água (200 mL), salmoura (200 mL), e em seguida secada sobre Na2SO4 anidroso. Remoção de solvente forneceu metil éster de ácido 4-acetilamino-3-iodo-benzoico como um sólido branco. Rendimento: 12,71 g (99%).
[00897] Hidreto de alumínio de lítio (2,43 g, 64,1 mmols) foi apreendido em um frasco de base redonda de três gargalos seco. THF anidroso (80 mL) foi adicionado e resfriado para -10°C. Uma solução de metil éster de ácido 4-acetilamino-3-iodo-benzoico (10,2 g, 32,0 mmols) em THF anidroso (60 mL) foi adicionada gota a gota a -10°C durante um período de 45 minutos sob nitrogênio. A agitação foi continuada a -10°C durante 1 hora. A mistura reacional foi extinta com solução aquosa de sulfato de sódio saturada. A mistura reacional foi em seguida filtrada, e o filtrado foi concentrado.
[00898] O sólido foi lavado com metanol. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SC>4 anidroso. O solvente foi evaporado. O composto bruto foi purificado pelo sistema Simpliflash (5% de metanol em CH2CI2 como eluente), para fornecer N-(4-hidroximetil- 2-iodo-fenil)-acetamida como um sólido branco. Rendimento: 6,36 g (68%).
[00899] A uma solução de IBX (0,93 g, 3,3 mmols) em dimetilsulfóxido (3,5 mL) foi adicionada N-(4-hidroximetil-2-iodo-fenil)- acetamida (0,87 g, 3,0 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água (50 mL) foi adicionada e o sólido foi separado por filtração, e lavado com acetato de etila (20 mL). O filtrado foi coletado e extraído com acetato de etila (200 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL) e secada sobre Na2SO4 anidroso. Remoção de solvente forneceu N-(4-formil-2-iodo-fenil)- acetamida como um sólido marrom-claro. Rendimento: 0,82 g (95%).
[00900] A uma solução desgaseificada de N-(4-formil-2-iodo-fenil)- acetamida (0,810 g, 2,82 mmols) em DMF (25 mL) e trietilamina (5 mL) foram adicionados PdCl2(PPh3)2 (0,10 g, 0,14 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,16 g, 0,85 mmol). Uma solução desgaseificada de but-3-in-1-ol (0,27 g, 0,29 mmol) em DMF (8 mL) e trietilamina (2 mL) foi adicionada a 80°C durante um período de 1 hora sob nitrogênio. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 80°C durante 4 horas, resfriada para a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com acetato de etila (200 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL) e secada sobre Na2SO4 anidroso. Remoção de solvente forneceu N-[4-formil-2-(4- hidróxi-but-1-inil)-fenil]-acetamida como um sólido marrom. Rendimento bruto: 0,85 g (100%). O material bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00901] A uma solução de N-[4-formil-2-(4-hidróxi-but-1-inil)-fenil]- acetamida (0,85 g, aproximadamente 2,80 mmols) em THF (20 mL) foi adicionada uma solução de THF de TBAF (6,0 mL, 6,0 mmols) e a mistura reacional foi agitada ao refluxo durante 36 horas sob nitrogênio e resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi apreendido em acetato de etila (200 mL). A fase orgânica foi lavada com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL) e secada sobre Na2SC>4 anidroso. O solvente foi evaporado; composto bruto foi purificado por sistema simpliflash (50% de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer 2-(2-hidróxi-etil)-1H-indol-5-carbaldeído como sólido amarelo. Rendimento: 0,31 g (58% durante duas etapas).
[00902] A uma solução de 2-(2-hidróxi-etil)-1H-indol-5-carbaldeído (0,300 g, 1,58 mmol) e 2-amino-4,6-dimetóxi-benzamida (0,370 g, 1,90 mmol) em N,N-dimetilacetamida (5 ml) foram adicionados hidrogenossulfito de sódio (58,5 % em peso) (0,350 g, 1,90 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (60 mg, 0,32 mmol). A mistura reacional foi agitada a 120°C durante 16 horas sob nitrogênio e resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água (20 ml) foi adicionada e o sólido foi separado por filtração, lavado com água (30 ml) e secado sob vácuo. O composto bruto foi purificado pelo sistema Simpliflash (5:20:75 de metanol/acetato de etila/CH2Cl2 como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,22 g (38%). Ponto de fusão 237-238°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,83 (brs, 1 H), 11,20 (s, 1 H), 8,34 (Si 1 H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 4,81 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (q, J = 6,63 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,0 Hz, 2H). Exemplo 56. Preparação de 5,7-dimetóxi-2-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H- indol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0111
[00903] A uma mistura de ácido 5-bromo-1H-indol-2-carboxílico (1,0 g, 4,2 mmols), cloridrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDCI) (1,1 g, 5,9 mmols), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt)(0,62 g, 4,6 mmols) em THF (20 mL) foi adicionada 4-metilmorfolina (NMM) (0,65 ml, 5,9 mmols). Após 10 minutos, pirrolidina (0,73 ml, 8,8 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 17 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Água foi adicionada, agitada durante 0,5 hora. O sólido foi filtrado, lavado com água, e secado ao ar para fornecer (5-bromo-1H- indol-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 1,2 g (95%).
[00904] A uma suspensão de (5-bromo-1 H-indol-2-il)-pirrolidin-1 -iI- metanona (0,53 g, 1,8 mmol) em THF (50 ml) a 0°C foi lentamente adicionado hidreto de alumínio de lítio (0,20 g, 5,4 mmols). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 0°C durante um tempo e o banho de resfriamento foi deixado aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A reação foi extinta por adição gota a gota, sucessiva, cuidadosa de água (0,2 ml), 15% de solução aquosa de NaOH (0,2 ml), e água (0,6 ml). O sólido foi filtrado e lavado com MeOH e CH2CI2. O filtrado foi concentrado até a secura, e secado sob vácuo, para fornecer 5-bromo- 2-pirrolidin-1-ilmetil-1 H-indol como um sólido branco. Rendimento: 0,45 g (90%).
[00905] A uma suspensão de hidreto de potássio (30 % em peso de dispersão em óleo mineral) (96 mg, 0,72 mmol) em éter (20 ml) a 0°C foi adicionado 5-bromo-2-pirrolidin-1- ilmetil-1 H-indol (0,20 g, 0,72 mmol). Após agitar durante 30 minutos, a mistura reacional foi resfriada para -78°C, e solução de t-BuLi (1,7 M em pentano; 0,93 ml, 1,58 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78°C durante 15 minutos, em seguida a -20°C durante aproximadamente 3 min, e em seguida ela foi resfriada para -78°C novamente. DMF foi adicionada. A mistura foi agitada sob nitrogênio a -78°C durante um tempo e o banho de resfriamento foi deixado aquecer para a temperatura ambiente. Solução aquosa de NaHCCh saturada (aproximadamente 5 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com diclorometano. A solução orgânica foi secada sobre Na2SO4, e concentrada até a secura para fornecer uma mistura do produto desejado e material de partida, em cerca de uma relação 1:1, do espectro de RMN. O produto bruto (aproximadamente 0,2 g) foi usado durante a próxima reação sem qualquer outra purificação.
[00906] Uma mistura de 2-amino-4,6-dimetóxi-benzamida (0,20 g, 1,0 mmol), 2-pirrolidin-1 -ilmetil-1 H-indol-5-carbaldeído bruto (0,23 g, 1,0 mmol), mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,38 g, 2,0 mmols), e bissulfito de sódio (0,42 g, 4,0 mmols) em N,N-dimetilacetamida (5 ml) foi agitada a 115°C sob N2 durante 17 horas e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com solução aquosa de Na2CC>3 saturada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo com CH2CI2: NH3 a 7,0 M em MeOH (95:5), para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. Rendimento: 87 mg (22%). Ponto de fusão 168-169,5°C (decomposição). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 9,05 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,43 (S, 1 H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 2,57 (m, 4H), 1,81 (m, 4H). Exemplo 57. Preparação de 2-(3-(hidroximetil)-1H-indazol-5-il)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0112
[00907] A uma solução de nitrito de sódio (20,0 g, 290,0 mmols) em THF (1000 ml) e água (50 ml) foi adicionado metil éster de ácido 1H- indol-5-carboxílico (5,00 g, 28,5 mmols). A mistura foi resfriada para 0°C e HCI a 6 N aquoso (70 mL) foi adicionado gota a gota a 0°C. Após agitar durante 3 dias em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, e extraído com acetato de etila (3 x 200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada salmoura (200 mL) e secada sobre Na2SO4 anidroso. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pelo sistema Simpliflash (20-30% de acetato de etila em hexanos como eluente), para fornecer metil éster de ácido 3-formil-1H-indazol-5-carboxílico como um sólido amarelo. Rendimento: 1,47 g, (25%).
[00908] A uma solução de metil éster de ácido 3-formil-1 H-indazol-5- carboxílico (0,37 g, 1,80 mmol) em metanol anidroso (15 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (68 mg, 1,80 mmol) em pequenas porções a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos. O solvente foi evaporado; água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (150 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL) e secada sobre Na2SC>4 anidroso. O solvente foi evaporado para fornecer metil éster de ácido 3- hidroximetil-1H-indazol-5-carboxílico como um sólido amarelo. Rendimento: 0,32 g (87%).
[00909] A uma solução de metil éster de ácido 3-hidroximetil-1H- indazol-5-carboxílico (0,32 g, 1,55 mmol) em uma mistura de diclorometano anidroso e THF (2:1, 60 mL) foi adicionado p- toluenossulfonato de piridínio (0,08 g, 0,31 mmol) e em seguida 3,4-di- hidro-2H-pirano (0,19 g, 2,32 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas sob nitrogênio. O solvente foi evaporado; água (100 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL) e secada sobre Na2SO4 anidroso. Remoção de solvente forneceu metil éster de ácido 3-(tetra-hidro-piran-2- iloximetil)- 1H-indazol-5-carboxílico como um material gomoso amarelo. Rendimento: 0,55 g (bruto). Este produto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00910] Metil éster de ácido 3-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-1 H- indazol-5-carboxílico (0,53 g bruto, aproximadamente 1,55 mmol) foi apreendido em THF anidroso (20 ml) e resfriado para -10°C. Uma solução de hidreto de alumínio de lítio (solução a 1,0 M em THF, 0,12 g, 3,10 mmols) foi adicionada gota a gota a -10°C durante um período de 15 minutos sob nitrogênio. A agitação foi continuada a-10°C durante 1 hora e a reação foi em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi cuidadosamente extinta com solução de cloreto de amónio saturado aquosa saturada (100 mL). Em seguida, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL) e secada sobre Na2SC>4 anidroso. O solvente foi evaporado para fornecer [3-(tetra-hidro- piran-2-iloximetil)-1H-indazol-5-il]-metanol como um material gomoso amarelo. Rendimento: 0,40 g (bruto). Este produto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00911] A uma solução de [3-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-1 H- indazol-5-il]- metanol (0,40 g, 1,50 mmol) em DMSO (3 mL), IBX (0,42 g, 1,50 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas sob nitrogênio. Água (50 mL) foi adicionada; o sólido separado foi filtrado, e o sólido foi lavado com acetato de etila (100 mL). O filtrado foi coletado e a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 mL), e secada sobre Na2SO4 anidroso. Remoção de solvente forneceu 3-(tetra-hidro-piran-2- iloximetil)-1H-indazol-5-carbaldeído como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,33 g (84%).
[00912] A uma solução de 3-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-1 H- indazol-5- carbaldeído (0,32 g, 1,23 mmol) e 2-amino-4,6-dimetóxi- benzamida (0,24 g, 1,23 mmol) em N,N-dimetilacetamida (10 mL) foram adicionados NaHSCh (58,5 % em peso, 0,27 g, 1,48 mmol) e mono- hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,05 g, 0,25 mmol); a mistura reacional foi aquecida a 120°C durante 16 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (100 mL). O sólido separado foi filtrado e lavado com água e secado sob vácuo. O resíduo foi purificado pelo sistema Simpliflash (0-5% de metanol em CH2CI2 como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 30 mg (7%). Ponto de fusão 264-266°C. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,60 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 1,95 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 1,95 Hz, 1 H), 5,05 (s, 2H), 3,96 (s, 6H). Exemplo 58. Preparação de 5,7-dimetóxi-2-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1 H- indol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0113
[00913] A uma solução agitada de metil éster de ácido 4-amino-3- iodo-benzoico (11,1 g, 40,0 mmols) em piridina anidrosa (80 ml) foi adicionado cloreto de acetila (3,30 g, 42,0 mmols) a 0°C sob nitrogênio. A agitação foi continuada a 0°C durante 30 minutos. O banho de gelo foi removido, e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 16 horas. Piridina foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetato de etila (300 ml). A fase orgânica lavada com HCI aquoso a 2 N (200 ml), água (200 ml), salmoura (200 ml), e foi secada sobre Na2SC>4 anidroso. Remoção de solvente forneceu metil éster de ácido 4-acetilamino-3-iodo-benzoico como um sólido branco. Rendimento: 12,7 g (99%).
[00914] A but-3-in-1-ol (40,0 g, 570,0 mmols) e 3,4-di-hidro-2H- pirano (48,0 g, 570,0 mmols) em diclorometano anidroso (350 ml) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (0,45 g, 1,80 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por destilação a vácuo para fornecer 2-but-3-inilóxi-tetra-hidro-pirano como um líquido amarelo-claro. Rendimento: 60,0 g (68%).
[00915] A uma solução desgaseificada de metil éster de ácido 4- acetilamino-3-iodo-benzoico (41,4 g, 130 mmols) em DMF (200 ml) e trietilamina (40 ml) foram adicionados PdCl2(PPh3)2 (3,99 g, 5,68 mmols) e iodeto de cobre (I) (7,43 g, 39,0 mmols). Uma solução desgaseificada de 2-but-3-inilóxi-tetra-hidro-pirano (30,1 g, 195 mmols) em DMF (100 ml) e trietilamina (20 ml) foi adicionada a 80°C durante um período de 1 hora sob nitrogênio. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 80°C durante 2 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Acetato de etila (200 ml) foi adicionado. O sólido foi filtrado, e lavado com acetato de etila. A solução de acetato de etila foi lavada com salmoura, e secada sobre Na2SC>4 anidroso. A fase orgânica foi concentrada até a secura, para fornecer 66,8 g de metil éster de ácido 4-acetilamino-3-[4-(tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-but-1-inil]-benzoico bruto. Isto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00916] Uma solução de metil éster de ácido 4-acetilamino-3-[4- (tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-but-1-inil]-benzoico bruto (33,4 g, aproximadamente 65 mmols) em THF anidroso (300 ml) foi misturada com uma solução a 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (110 ml, 110 mmols); a mistura reacional foi agitada a 90°C durante 4 horas sob nitrogênio, e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi apreendido em acetato de etila (300 ml). A fase orgânica foi lavada com água (300 ml), salmoura (200 mL), e secada sobre Na2SC>4 anidroso. O solvente foi evaporado e o composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica- gel, eluindo com hexanos e acetato de etila (3:1), para fornecer metil éster de ácido 2-[2-(tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-etil]-1H-indol-5-carboxílico. Rendimento: 14,9 g (76%).
[00917] Hidreto de alumínio de lítio (3,38 g, 89,0 mmols) em THF anidroso (100 mL) foi resfriado para -30°C. Metil éster de ácido 2-[2- (tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-etil]-1H-indol-5-carboxílico (13,5 g, 44,5 mmols) em THF anidroso (100 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada a -20°C durante 1 hora e em seguida em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e água (6 mL) foi adicionada lentamente. Solução de cloreto de amónio (200 mL) foi adicionado e extraído com acetato de etila (2 x 200 mL). A fase orgânica foi lavada com água (100 mL), em seguida salmoura (100 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado para fornecer {2-[2-(tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-eti I]- 1 H-indol-5-il}-metanol como um sólido branco. Rendimento: 11,50 g (94%).
[00918] A {2-[2-(tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-etil]-1H-indol-5-il}-metanol (11,5 g 41,7 mmols) em DMSO anidroso (45 mL) foi adicionado IBX (12,3 g, 43,8 mmols) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi vertida em água (300 mL) e extraída com acetato de etila (300 mL), a fase orgânica foi lavada com água, em seguida salmoura, e foi purificada por cromatografiade coluna sobre sílica-gel, eluindo com diclorometano, para fornecer 2-[2-(tetra- hidro-piran-2-ilóxi)-etil]-1H-indol-5-carbaldeído como um sólido branco. Rendimento: 8,50 g (75%).
[00919] A uma solução de 2-amino-4,6-dimetóxi-benzamida (6,10 g, 31,1 mmols) e 2-[2-(tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-etil]-1H-indol-5-carbaldeído (8,50 g, 31,1 mmols) em N,N-dimetilacetamida (45 ml) foram adicionados NaHSCh (58,5 % em peso, 6,08 g, 34,2 mmols) e p-TSA (0,60 g, 3,11 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 115°C durante 16 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. N,N- dimetilacetamida foi removida sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água (50 ml) e o sólido foi coletado e misturado com diclorometano (100 ml), éter (100 ml), e em seguida filtrado para fornecer uma mistura de 5,7-dimetóxi-2-{2-[2-(tetra-hidro-piran-2-ilóxi)- etil]-1H-indol-5-il}-3H-quinazolin-4-ona e 2- [2-(2-hidróxi-etil)-1 H-indol-5- il]-5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 7,50 g (bruto).
[00920] Uma mistura de 5,7-dimetóxi-2-{2-[2-(tetra-hidro-piran-2- ilóxi)-etil]-1H-indol-5-il}-3H-quinazolin-4-ona e 2-[2-(2-hidróxi-etil)-1 H- indol-5-il]-5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (7,50 g, 16,6 mmols) foi dissolvida em metanol anidroso (60 ml). HCI a 1,0 M em éter (42 ml) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido foi filtrado e o líquido-mãe foi evaporado até a secura e o resíduo foi combinado com o sólido. Solução de bicarbonato de sódio (200 ml) foi adicionada e agitada durante 1 hora. O sólido separado foi filtrado e lavado com água fria e secado sob vácuo para fornecer 2-[2- (2-hidróxi-etil)-1H-indol-5-il]-5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 6,2 g (55%; 3 etapas).
[00921] A uma solução de 2-[2-(2-hidróxi-etil)-1H-indol-5-il]-5,7- dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (6,20 g, 16,9 mmols) em DMF anidrosa (25 ml) foram adicionadostetrabrometo de carbono (6,47 g, 19,5 mmols) e trifenilfosfina (5,11 g, 19,5 mmols). A mistura reacional foi agitada a 40°C durante 16 horas. DMFfoi removida sob vácuo e água (150 ml) foi adicionada. O sólido separado foi filtrado e misturado com éter (150 ml) e aquecido durante 10 minutos. O sólido foi filtrado e secado sob vácuo para fornecer 2-[2-(2-bromo-etil)-1 H-indol-5-il]-5,7-dimetóxi-3H- quinazolin-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 6,1 g (84%).
[00922] A uma solução de 2-[2-(2-bromo-etil)-1H-indol-5-il]-5,7- dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (6,10 g, 14,2 mmols) em DMF anidrosa (45 ml) foi adicionada pirrolidina (6,07 g, 85,4 mmols) e a mistura reacional foi agitada a 45°C durante 15 horas. DMF foi removida sob pressão reduzida, o resíduo foi apreendido em água (150 mL), e agitado durante 30 minutos. Sólido separado foi filtrado, lavado com água, e secado sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas, eluindo com 5% de amónia a 7,0 M em solução de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 3,4 g (57%). Ponto de fusão 215-217°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,79 (s, 1 H), 11,21 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,88 (dd, J = 8,8 e 1,6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,89 (t, J = 8,0 Hz,2H), 2,74 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,67 (m, 4H). Exemplo 59. Preparação de 2-(2-((dimetilamino)metil)-1H-indol-5-il)- 5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0114
[00923] A uma solução de ácido 5-bromo-1H-indol-2-carboxílico (2,40 g, 10,0 mmols) em THF (100 mL) foram adicionados EDCI (2,11 g, 30,0 mmols), HOBt (1,49 g, 11,0 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida, uma solução de N,N-dimetil amina (solução a 2,0 M em THF, 15 mL, 30,0 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, o resíduo foi apreendido em acetato de etila (200 mL), e água (200 mL) foi adicionada. A fase orgânica foi separada; a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (100 mL), em seguida salmoura (100 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado e secado sob vácuo para fornecer dimetilamida de ácido 5-bromo-1H-indol-2-carboxílico como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 2,56 g (96%).
[00924] Dimetilamida de ácido 5-bromo-1H-indol-2-carboxílico (1,34 g, 5,00 mmols) foi apreendido em THF anidroso (50 mL) (suspensão), e resfriado para -20°C. Uma solução de hidreto de alumínio de litio (solução a 1,0 M em THF, 10,0 ml, 10,0 mmols) foi adicionada gota a gota a -20°C durante um periodo de 15 minutos sob nitrogênio, e deixada aquecer para 10°C; a agitação foi continuada a 10°C durante 1 hora. A mistura reacional foi cuidadosamente extinta com solução saturada aquosa de cloreto de amónio (10 ml). A mistura reacional foi diluida com acetato de etila (150 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com água (100 mL), em seguida salmoura (100 mL), e secada sobre Na2SO4 anidroso. O solvente foi evaporado, para fornecer (5- bromo-1H-indol-2-ilmetil)-dimetil amina como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,27 g (bruto).
[00925] A uma solução fria (0°C) de hidreto de potássio (suspensão em óleo mineral, 0,79 g, 5,90 mmols) em THF anidroso (60 mL) foi adicionada uma solução de (5-bromo-1H-indol-2-ilmetil)-dimetil amina (1,24 g, 4,90 mmols) em THF anidroso (20 mL) gota a gota a 0°C durante um periodo de 15 minutos sob nitrogênio. A agitação foi continuada durante 30 minutos a 0°C, em seguida resfriada para -10°C. n- Butil litio (solução a 1,6 M em hexanos, 7,4 mL, 11,7 mmols) foi adicionado rapidamente. A agitação foi continuada a -10°C durante 1 h. Em seguida, DMF anidrosa (5,0 mL) foi adicionada, e a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi cuidadosamente extinta com HCI aquoso a 1 N (10 mL). A mistura reacional foi diluida com acetato de etila (150 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com água (100 mL), em seguida salmoura (100 mL), e secada sobre Na2SO4 anidroso. O solvente foi evaporado para fornecer 2-dimetilaminometil-1H-indol-5-carbaldeído como um material gomoso de cor laranja. Rendimento: 0,91 g (bruto). Este produto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00926] A uma solução de 2-dimetilaminometil-1H-indol-5- carbaldeído (0,88 g bruto, 4,35 mmols) e 2-amino-4,6-dimetóxi- benzamida (0,85 g, 4,35 mmols) em N,N-dimetilacetamida (15 mL) foram adicionados hidrogenossulfito de sódio (58,5 % em peso, 0,95 g, 5,22 mmols) e ácido p-toluenossulfônico (0,99 g, 5,22 mmols). A mistura reacional foi agitada a 120°C durante 5 horas sob nitrogênio, em seguida resfriada para a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Carbonato de sódio aquoso a 30% (50 mL) foi em seguida adicionado. O sólido separado foi filtrado, lavado com água (50 mL), e secado sob vácuo. O composto bruto foi purificado pelo sistema Simpliflash (0-5% de metanol em CH2CI2 e amónia a 7 N em metanol a 5% em CH2CI2 como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,83 g (50%). Ponto de fusão 187-188°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,82 (s, 1 H), 11,34 (Si 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (Si 3H), 3,57 (s, 2H), 2,21 (s, 6H). Exemplo 60. Preparação de N-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-314-di- hidroquinazolin-2-il)fenil)metanossulfonamida
Figure img0115
[00927] Uma mistura de 4-bromobenzaldeído (0,250 g, 1,40 mmol), metanossulfonamida (0,154 g, 1,62 mmol), iodeto de cobre (0,0510 g, 0,270 mmol), N,N-dimetilglicina (0,0280 g, 0,270 mmol), e fosfato de potássio dibásico (0,716 g, 3,38 mmols) em DMF (5,00 ml) foi agitada ao refluxo durante 16 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (50 ml), e em seguida LiCI aquoso saturado (5 mL). As camadas aquosas combinadas foram em seguida novamente extraídas com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer N-(4-formilfenil)metanossulfonamida (0,161 g, 58%) como um óleo amarelo.
[00928] Uma mistura de N-(4-formilfenil)metanossulfonamida (0,161 g, 0,0800 mmol), 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,159 g, 0,0800 mmol), NaHSO3(94%, 0,00460 g, 0,0240 mmol), e p-TsOH*H2O (0,0125 g, 0,120 mmol) em DMA (1,00 mL) foi aquecida a 155°C durante 16 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (2 x 50 mL), em seguida salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada, e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado sobre sílica- gel (12 g, CH2CI2/MeOH) e o produto foi secado por congelamento a partir de MeCN/H2O para fornecer o composto do título (0,0341 g, 11%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,94 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,76 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,76 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 2,25 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 2,25 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,09 (s, 3H). MS (ESI) m/z 376 [Ci7Hi7N3O5S+H]+. Exemplo 61. Preparação de 5,7-dimetóxi-2-(4-(piridin-4-ilamino)fenil) qui nazoli n-4(3H)-ona
Figure img0116
[00929] Uma mistura de composto 2-(4-bromofenil)-5,7-dimetoxiqui- nazolin-4(3H)-ona (0,200 g, 0,554 mmol), 4-aminopiridina (0,0573 g, 0,609 mmol), Pd2(dba)3 (0,0025 g, 0,0028 mmol), Xantphos (0,0018 g, 0,0031 mmol), e CS2CO3 (0,253 g, 0,776 mmol) em 1,4-dioxano (2,22 ml) sob nitrogênio foi aquecida a 105°C durante 2 dias. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (200 ml), lavada com água (3X75 ml), em seguida salmoura (75 ml), secada sobre Na2SÜ4 anidroso, filtrada, e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado sobre sílica-gel (12 g, EtOAc/CHCl3/MeOH/NH4OH), para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,90 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 6,29 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,75 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,75 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 6,29 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H). MS (ESI) m/z 375 [C2lHl8N4θ3+H]+. Exemplo 62. Preparação de 5,7-dimetóxi-2-(4-(p-tolilamino)fenil) qui nazoli n-4(3H)-ona
Figure img0117
[00930] A uma mistura de Pd(OAc)2 (0,0112 g, 0,0166 mmol) e (S)-(- )- BINAP (0,0155 g, 0,0249 mmol) foi adicionada uma solução desgaseificada de tolueno/t- BuOH (5:1, 3,00 ml) e a mistura foi aquecida a 100°C durante 1 minuto. Em um segundo frasco, 2-(4- bromofenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona) (0,300 g, 0,831 mmol) e t-BuOH/tolueno desgaseificado (5:1,4,00 ml) foram aquecidos a 100°C durante 1 minuto, t-BuOK (0,130 g, 1,17 mmol) foi adicionado, e a mistura aquecida até a maior parte dos sólidos dissolver-se. Esta mistura foi em seguida resfriada, mais t-BuOK (0,130 g, 1,17 mmol) foi adicionado, seguido porp-toluidina (0,107 g, 0,997 mmol), a mistura de catalisador/ligante de Pd, e mais tolueno/t-BuOH (5:1, 3,00 ml). A reação foi aquecida a 105°C durante 3 dias, em seguida resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (100 ml), e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas sobre Na2SO4, filtradas, e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado sobre sílica-gel (4 g, CH2CI2/MeOH) e o produto foi secado por congelamento de MeCN/H2O para fornecer o composto do título (0,0212 g, 6%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,71 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,18-6,99 (m, 6H), 6,67 (d, J = 2,21 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 2,21 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). MS (ESI) m/z 388 [C23H21 N3O3+H]+. Exemplo 63. Preparação de 5,7-dimetóxi-2-(4-(piridin-3-ilamino)fenil) qui nazoli n-4(3H)-ona
Figure img0118
[00931] Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona (0,200 g, 0,55 mmol), 3-aminopiridina (0,057 g, 0,61 mmol), Cs2CO3 (0,253 g, 0,776 mmol), Xantphos (0,002 g, 0,003 mmol), e Pd2(dba)3 (0,003 g, 0,003 mmol) em dioxano (2 ml) foi combinada em um tubo de micro-onda sob nitrogênio e irradiada a 300 W, 105°C durante 30 minutos. Em seguida, DMF (1 mL) foi adicionada e o frasco foi irradiado durante 1 hora a 300 W, 105°C. Em seguida, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de sflica-gel, eluindo com 92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado. O resíduo foi também purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com 10% a 90% de CH3CN em H2O com 0,1 % de TFA, para fornecer o composto do título (0,105 g, 51%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,83 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,11-8,16 (m, 3H), 7,59- 7,62 (m, 1 H), 7,31-7,35 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). APCI MS m/z 375 [M+H]+. Exemplo 64. Preparação de 4-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroqui nazolin-2-il)fenóxi)-N,N-dimetilpi peridi na-1-carboxamida
Figure img0119
[00932] A uma solução de 4-hidroxipiperidina (5,0 g, 49 mmols) em THF (70 mL) foram adicionados trietilamina (14,4 mL, 103 mmols) e cloreto de dimetilcarbamila (9,0 mL, 98 mmols) lentamente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. O precipitado branco foi filtrado, lavado com THF. A solução de THF foi concentrada até a secura em seguida purificada com cromatografia de coluna (SiO2, MeOH/CH2Cl2 = 1:19) para fornecer dimetilamida de ácido 4- hidroxipiperidina-1-carboxílico como óleo incolor. Rendimento: 7,8 g (94%).
[00933] Dimetilamida de ácido 4-hidroxipiperidina-1-carboxílico (1,45 g, 8,40 mmols), 4-hidroxbenzenaldeído (1,02 g, 8,40 mmols) e trifenilfosfina (3,31 g, 12,6 mmols) foram agitados em THF (6 mL). Di- isopropilazodicarboxilato (2,51 mL, 12,6 mmols) foi adicionado gota a gota à mistura reacional em temperatura ambiente durante o curso de 5 minutos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 21 horas, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna (SiO2, hexanos/acetato de etila = 1:1 para acetato de etila puro), para fornecer dimetilamida de ácido 4-(4-formilfenóxi)-piperidina-1-carboxílico como um sólido branco. Rendimento: 0,7 g (30%).
[00934] A um frasco de base redonda de 100 mL foram adicionados 2-amino-4,6- dimetóxibenzamida (196 mg, 1,00 mmol), dimetilamida de ácido 4-(4-formilfenóxi)-piperidina-1 -carboxilico (300 mg, 1,10 mmol), mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (21 mg, 0,10 mmol), hidrogenossulfito de sódio (216 mg, 1,20 mmol) e dimetilacetamida (5 mL). A mistura foi agitada a 115°C sob N2 durante 17 horas e resfriada para a temperatura ambiente. Água (20 mL) foi adicionada e agitada durante 0,5 hora. O precipitado foi filtrado, lavado com água, e secado ao ar. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SÍO2, acetato de etila puro, em seguida acetato de etila/metanol = 19:1, em seguida CH2CI2/metanol = 19:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 110 mg (24%). Ponto de fusão 248-249°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,91 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,71- 4,69 (m, 1 H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,44-3,39 (m, 2H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,64-1,59 (m, 2H). Exemplo 65. Preparação de 2-(4-(1-acetilpiperidin-4-ilóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0120
[00935] A uma solução de 4-hidroxipiperidina (5,00 g, 49,4 mmols) em THF anidroso (30 ml) etrietilamina (10 mL, 75 mmols) foi adicionado cloreto de acetila (3,52 mL, 49,4 mmols). Após a adição, a mistura foi agitada durante mais 2 horas em temperatura ambiente. O sólido formado foi filtrado e o líquido-mãe foi concentrado para produzir 5,0 g de produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (230-400 malhas), usando 5% de metanol em diclorometano como eluente, para fornecer 1-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-etanona. Rendimento: 2,40 g (34%).
[00936] A uma solução de 1-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-etanona (1,00 g, 6,90 mmols), 4-hidroxibenzaldeído (0,854 g, 6,90 mmols) etrifenilfosfina (1,83 g, 6,90 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado gota a gota azodicarboxilato de di-isopropila(DIAD)(1,41 g, 6,90 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, THF foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, usando diclorometano:acetato de etila: metanol (1:2:0,05) como eluente, para fornecer 4-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-benzaldeído. Rendimento: 0,40 g (23%).
[00937] A uma solução de 2-amino-4,6-dimetóxi-benzamida (0,20 g, 1,0 mmol) e 4-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-benzaldeído (0,25g, 1,0 mmol) em N,N-dimetil acetamida (5 mL), NaHSOs (0,20g, 1,1 mmol) e p-TSA (20 mg, 0,10 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida a 115°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente. N,N-dimetilacetamida foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e o sólido foi coletado; o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (230-400 malhas), usando 5% de metanol em CH2CI2 como eluente, para fornecer o composto do título. Rendimento: 0,2 g (47%). Ponto de fusão 275-277°C. 1H RMN (400 Hz, CDCI3): δ 11,94 (s, 1 H), 8,16 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,70 (d, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 4,76 (m, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,70 (m, 1 H), 3,30 (m, 2H), 3,20 (m, 1 H), 2,04 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,52 (m, 1 H). Exemplo 66. Preparação de 2-(4-(2-(isoindolin-2-il)etóxi)-3,5- dimetilfenil)-517-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0121
[00938] A uma suspensão de 2-[4-(2-bromoetóxi)-3,5-dimetilfenil]- 5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,50 g, 1,15 mmol) em DMFanidrosa (9 ml) foi adicionada isoindolina (0,41 mL, 3,46 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas sob nitrogênio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com água (50 mL). O sólido separado foi filtrado, lavado com água e éter, e secado sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,45 g (83%). Ponto de fusão 202- 202,5°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 10,09 (br s, 1 H), 7,77 (s, 2H), 7,22 (brs, 4H), 6,83 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,11 (s, 4H), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,42 (s, 6H). Exemplo 67. Preparação de 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)-5- metoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0122
[00939] A uma solução agitada de ácido 2-amino-6-metóxi-benzoico (3,00 g, 17,9 mmols) em THF (90 mL), EDCI (7,89 g, 41,1 mmols) e HOBt (7,95 g, 51,9 mmols) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos em seguida N- metilmorfolina (6,15 g, 60,0 mmol) e NH4OH aquoso 50% v/v (12 mL, 171,4 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo foi extraído com acetato de etila (4 x 100 mL), a fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidroso; o solvente foi evaporado para fornecer 2-amino-6- metóxi-benzamida como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,90 g, (65%).
[00940] A uma solução de 2-amino-6-metóxi-benzamida (1,00 g, 6,01 mmols) e 4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-benzaldeído (1,28 g, 6,59 mmols) em N,N- dimetilacetamida (15 ml) foram adicionados NaHSOs (58,5 % em peso, 0,68 g, 6,50 mmols) e p-TSA (0,23 g, 1,20 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 115°C durante 20 horas, e resfriada para a temperatura ambiente. N,N-dimetilacetamida foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (50 ml), agitado durante 30 minutos, e em seguida filtrado. O sólido foi suspenso em diclorometano (30 mL), agitado durante 1 h, filtrado, e secado sob vácuo para fornecer 2-[4-(2-hidróxi-etóxi)- 3,5-dimetil-fenil]-5-metóxi-3H- quinazolin-4-ona como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,1 g (55%).
[00941] A uma solução de 2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5- metoxi3H-quinazolin-4-ona (1,10 g, 3,20 mmols) em N,N- dimetilformamida anidrosa (16 mL) foram adicionados trifenilfosfina (0,92 g, 3,50 mmols) e tetrabrometo de carbono(1,17 g, 3,50 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. DMF foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 3% de metanol em diclorometano como eluente) para fornecer 2-[4(2-bromo- etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5-metóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,60 g (46%).
[00942] A uma solução de 2-[4(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5- metóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,50 g, 1,20 mmol) em N,N- dimetilformamida(10 mL) foi adicionada pirrolidina (0,53 g, 7,40 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. DMF foi removida sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 5% de metanol em diclorometano como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,25 g (52%). Ponto de fusão 157-158°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,95 (s, 1 H), 7,89 (s, 2H), 7,70 (t, J = 8,19 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,91-3,89 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,82 (t, J = 6,2 Hz 2H), 2,53-2,50 (m, 4H), 2,30 (s, 6H), 1,69 (m, 4H). MS(ES+) m/z: 394,61 (M+1). Exemplo 68. Preparação de 5,7-dicloro-2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0123
[00943] A uma solução de ácido 2-amino-4,6-dicloro-benzoico (4,12 g, 20,0 mmols) em THF (120 mL) foram adicionados EDCI (4,22 g, 22,0 mmols), HOBt (2,70 g, 20,0 mmols) e N-metilmorfolina (2,22 g, 22,0 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, em seguida 50% de solução de NH4OH aquosa (v/v) (2,8 mL, 40,0 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 20 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, o resíduo foi apreendido em acetato de etila (200 mL), e água (200 mL) foi adicionada. A fase orgânica foi separada; a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (100 mL), em seguida salmoura (100 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado e secado sob vácuo para fornecer 2-amino-4,6-dicloro-benzamida como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 3,83 g (93%).
[00944] A uma solução de 2-amino-4,6-dicloro-benzamida (1,54 g, 7,50 mmols) e 4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-benzaldeído (1,46 g, 7,50 mmols) em N,N-dimetilacetamida (15 mL) foram adicionados hidrogenossulfito de sódio (58,5 % em peso, 1,51 g, 8,25 mmols) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,28 g, 1,50 mmol). A mistura reacional foi agitada a 120°C durante 16 horas sob nitrogênio, e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água (100 mL) foi adicionada. O sólido separado foi filtrado, lavado com água (50 mL), e secado sob vácuo. O composto bruto foi também lavado com éter e secado sob vácuo para fornecer 5,7-dicloro-2-[4-(2-hidróxi- etóxi)-3,5-dimetilfenil]- 3H-quinazolin-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 2,42 g (85%).
[00945] A uma solução de 5,7-dicloro-2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5- dimetilfenil]-3H-quinazolin-4-ona (1,14 g, 3,00 mmols) em DMFanidrosa (15 mL) foi adicionado tetrabrometo de carbono (1,10 g, 3,30 mmols). Em seguida, trifenilfosfina (0,86 g, 3,30 mmols) foi adicionada em pequenas porções. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas sob nitrogênio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila (50 ml) e secado sob vácuo para fornecer 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetilfenil]- 5,7-dicloro-3H-quinazolin-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 0,46 g (35%).
[00946] A uma solução de 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetilfenil]-5,7- dicloro-3H-quinazolin-4-ona (0,44 g, 1,00 mmol) em DMF anidrosa (10 mL) foi adicionada pirrolidina (0,28 g, 4,00 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas sob nitrogênio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água (50 mL) foi adicionada. O sólido separado foi filtrado, lavado com água (20 mL), e secado sob vácuo. O composto bruto foi purificado pelo sistema Simpliflash (0-5% de metanol em CH2CI2 e 5% de metanol (contendo amónia a 7,0 M) em CF^Chcomoeluente) parafornecero compostodo título como um sólido branco. Rendimento: 0,31 g (72%). Ponto de fusão 209-210°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,39 (br s, 1 H), 7,90 (s, 2H), 7,71 (d, J = 1,95 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 1,95 Hz, 1 H), 3,91 (t, J = 5,85 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,31 (s, 6H), 2,01 (m, 4H). MS (ES+) m/z 432,54 (100%), 434,49 (90%). Exemplo 69. Preparação de 2-(3,5-dimetil-4-(3-(pirrolidin-1- il)propóxi)fenil)-5,7-dimetóxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propil)quinazolin-4(3H)- ona
Figure img0124
[00947] A uma solução de 2-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-5,7-dimetóxi- 3H-quinazolin-4-ona (0,70 g, 2,14 mmols) em THF anidroso (50 mL) foram adicionados trifenil fosfina (1,69 g, 6,43 mmols), 3-bromo-1- propanol (0,60 g, 4,34 mmols) e N,N-di-isopropiletil amina (0,42 g, 3,22 mmols). A esta solução agitada foi adicionado azodicarboxilato de dieti la (1,13 g, 6,43 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas sob nitrogênio. Acetato de etila (400 mL) foi adicionado; a fase orgânica foi separada, lavada com água (100 ml), em seguida salmoura (100 ml), e secada sobre Na2SC>4 anidroso. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado pelo sistema Simpliflash (5:95 de acetato de etila:hexano como eluente) para fornecer 2-[4-(3-bromo-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-3- (3-bromo-propil)-5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 0,765 g (63%).
[00948] A uma solução de 2-[4-(3-bromo-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-3- (3-bromo-propil)-5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,76 g, 1,35 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada pirrolidina (0,77 g, 10,77 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila (2 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, em seguida salmoura, e secada sobre Na2SC>4. O solvente foi evaporado para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,12 g (16%). Ponto de fusão 109-111°C. 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,16 (s, 2H), 6,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,60 (m, 8H), 2,37 (s, 6H), 2,16 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,82 (m, 8H). MS (ES) m/z: 549,75 (M+1). Análise calculada durante C32H44N4O4 o0,5H2O (FW 557,73),%: C, 68,91; H, 8,13; N, 10,05. Encontrado, %: C, 68,71; H, 8,56; N, 9,74. Exemplo 70. Preparação de 2-(4-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)etóxi)-3,5- dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0125
[00949] A uma suspensão de 2-[4-(2-bromoetóxi)-3,5-dimetilfenil]- 5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,35 g, 0,81 mmol) em DMFanidrosa (9 mL) foi adicionada 1-acetilpiperazina (0,31 g, 2,42 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 32 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e água (50 mL) foi adicionada. O sólido separado foi filtrado, lavado com água e éter, e secado sob vácuo, para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,28 g (72%). Ponto de fusão 213-214°C. 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 9,87 (brs, 1 H), 7,74 (s, 2H), 6,83 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3H), 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,11 (s, 3H). MS (ES") m/z 479,65 (100%, M-1). Exemplo 71. Preparação de 2-(4-(2-(1H-imidazol-1-il)etóxi)-3,5- dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0126
[00950] A uma solução de 2-[4-(2-bromoetóxi)-3,5-dimetilfenil]-5,7- dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,12 g, 0,27 mmol) em acetona (5 ml) foram adicionados imidazol (0,18 g, 2,70 mmols) e CS2CO3 (0,26 g, 0,80 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 3% de metanol em diclorometano comoeluente) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,04 g (35%). Ponto de fusão 218-219°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,80 (br s, 1 H), 7,83 (s, 2H), 7,72 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,36 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,06 (s, 6H). MS (ES) m/z: 419,57 (M-1). Exemplo 72. Preparação de 2-(3l5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)-7- metoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0127
[00951] A uma solução agitada de ácido 2-amino-4-metóxi-benzoico (3,00 g, 17,9 mmols) em THF (90 ml), EDCI (7,89 g, 41,1 mmols) e HOBt (7,95 g, 51,9 mmols) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, N- metilmorfolina (6,15 g, 60,0 mmols) e NH4OH aquoso 50% (v/v) (12 mL, 171,4 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etila (4 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado para fornecer 2-amino-4- metóxi-benzamida como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,80 g, (60%).
[00952] A uma solução de 2-amino-4-metóxi-benzamida (1,00 g, 6,01 mmols) e 4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-benzaldeído (1,28 g, 6,59 mmols) em N,N-dimetilacetamida (15 ml) foram adicionados NaHSO3 (58,5 % em peso, 0,68 g, 6,50 mmols) e p-TSA (0,23 g, 1,20 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 115°C durante 16 horas, e resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (50 ml), agitado durante 30 minutos, e em seguida filtrado. O sólido foi suspenso em diclorometano (30 ml), agitado durante 1 hora, filtrado, e secado sob vácuo, para fornecer 2-[4- (2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-7-metóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,20 g (58%).
[00953] A uma solução de 2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-7- metóxi-3H-quinazolin-4-ona (1,20 g, 3,52 mmols) em DMF anidrosa (15 mL) foram adicionados trifenilfosfina (1,00 g, 3,80 mmols) e tetrabrometo de carbono(1,27 g, 3,80 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. DMF foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 3% de metanol em diclorometano como eluente) para fornecer 2-[4(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-7- metóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,37 g (26%).
[00954] A uma solução de 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-7- metóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,30 g, 0,74 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada pirrolidina (0,31 g, 4,36 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. DMF foi removida sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 5% de metanol em diclorometano como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,13 g(44%). Ponto de fusão 218-220°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):δ 12,13 (brs, 1 H), 8,03 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 7,90 (s, 2H), 7,16 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 8,9 e 2,7 Hz, 1H), 3,92- 3,89 (m, 5H), 2,83 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,54- 2,50 (m, 4H), 2,31 (s, 6H), 1,73 (m, 4H). MS (ES+) m/z: 394,62 (M+1). Exemplo 73. Preparação de 2-(3l5-dimetil-4-(2-(4-metilpiperazin-1- iDetóxi) fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0128
[00955] A uma solução de 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5,7- dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,17 g, 0,39 mmol) em N,N- dimetilformamida (0,5 ml) foi adicionada N-metilpiperazina (0,44 ml, 3,92 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. N,N-dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 5% de metanol em diclorometano como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 60 mg (33,8%). Ponto de fusão 180 - 182°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO- dβ): δ 11,76 (s, 1 H), 7,89 (s, 2H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,88 (m, 5H), 3,84 (s, 3H), 2,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,50 (br s, 4H), 2,32 (br s, 4H), 2,30 (s, 6H), 2,15 (s, 3H). MS (ES+) m/z: 453,21 (M+1). Exemplo 74. Preparação de 2-(3,5-dimetil-4-(2-(piperidin-1- il)etóxi)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0129
[00956] A uma solução de 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5,7- dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,34 g, 0,78 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada piperidina (0,27 g, 3,14 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila (2 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, em seguida salmoura, e secada sobre Na2SO4 anidroso. O solvente foi evaporado para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,33 g (96%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,80 (brs, 1 H), 7,87 (s, 2H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,86 (m, 6H), 3,82 (s, 2H), 2,63 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,28 (s, 6H), 1,50 (m, 4H), 1,37 (m, 2H). MS (ES) m/z 438,63 (M+1). Exemplo 75. Preparação de 5,7-dimetóxi-2-(3-metil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi) fenil)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0130
[00957] A uma solução de 4-hidróxi-3-metilbenzaldeído (1,10 g, 8,08 mmols) em DMF anidrosa (12 ml) foram adicionados K2CO3 (2,23 g, 16,16 mmols) e carbonato de etileno (1,42 g, 16,16 mmols) em temperatura ambiente. A suspensão laranja-avermelhada resultante foi agitada a 110°C durante 6 horas sob nitrogênio. DMF foi removida e o resíduo foi diluído com água (50 ml) e diclorometano (50 ml). A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metilbenzaldeído como um óleo marrom. Rendimento: 1,46 g (100%).
[00958] A uma solução de 4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metilbenzaldeído (1,46 g, 8,08 mmols) e 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (1,58 g, 8,08 mmols) em N,N-dimetilacetamida (20 ml) foram adicionados NaHSCh (58,5 % em peso, 2,20 g, 12,12 mmols) e mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (0,38 g, 2,02 mmols). A mistura reacional foi agitada a 110°C durante 16 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. N,N-dimetilacetamida foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com água (50 ml). A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com água, éter, e hexanos para obter 2-[4-(2- hidróxi-etóxi)-3-metil-fenil]-5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido bege. Rendimento: 2,75 g (95%).
[00959] Tetrabro mo metano (3,26 g, 9,82 mmols) foi adicionado a uma solução de trifenilfosfina (2,58 g, 9,82 mmols) em DMF anidrosa (20 mL) a 0°C. Uma solução de 2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metil-fenil]-5,7- dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (1,75 g, 4,91 mmols) em DMF (7 mL) foi em seguida adicionada gota a gota e agitada a mistura reacional em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (50 ml) e extraído com diclorometano (4 x 25 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi removido e o sólido foi triturado com éter. A suspensão resultante foi filtrada e lavada com éter diversas vezes (para remover o óxido de trifenilfosfina) e finalmente com uma solução de diclorometano-éter (1:1) para obter 2-[4-(2-bromo- etóxi)-3-metil-fenil]-5,7-dimetóxi-3H- quinazolin-4-ona como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,70 g (34%).
[00960] A uma suspensão de 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3-metil-fenil]-5,7- dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,70 g, 1,67 mmol) em DMF anidrosa (9 ml) foi adicionada pirrolidina (0,55 mL, 6,68 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 20 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 9% de metanol em diclorometano como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,62 g (90,6%). Ponto de fusão 230-231°C. 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 9,96 (br s, 1 H), 7,91-7,89 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,21 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,69 (br s, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,84-1,81 (m, 4H). MS (ES") m/z 408,13 (M-1, 100%), MS (ES+) m/z 410,14 (M+1, 75%). Exemplo 76. Preparação de 3-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin- 2-il)-2l6-dimetilfenóxi)etil)-1-isopropilimidazolidina-2,4- diona
Figure img0131
[00961] A uma mistura de ureia (5,00 g, 83,0 mmols) em tolueno anidroso (13 mL) foi adicionado cloreto de cloroacetila (6,6 mL, 83,0 mmols) e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e tolueno foi removido por filtração. O sólido resultante foi também lavado com tolueno (10 mL) e misturado com água (100 mL). O sólido foi filtrado e lavado com água fria (50 ml) e secado para fornecer (2-cloroacetil)-ureia como um sólido branco. Rendimento: 10,3 g (91%).
[00962] (2-Cloroacetil)-ureia (0,68 g, 5,00 mmols) e isopropilamina (0,86 mL, 10,0 mmols) em DMF (10 ml) foram agitadas durante 6 h em temperatura ambiente e em seguida aquecidas para 135°C durante 4 horas. DMF foi removida sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com hexano: diclorometano: acetato de etila 2,5:1,0:0,5) para fornecer 1- isopropil-imidazolidina-2,4-diona como um sólido branco. Rendimento: 0,20 g (28%).
[00963] A uma solução de 1-isopropil-imidazolidina-2,4-diona (0,10 g, 0,70 mmol) em N,N-dimetilformamida(5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 31 mg, 0,77 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 10 minutos. Em seguida, 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5- dimetil-fenil]-5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,32 g, 0,73 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada a 55°C durante 16 horas, em seguida vertida em água (100 mL). O sólido foi filtrado e secado. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com 2:1 de acetato de etila e diclorometano) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,09 g (26,0%). Ponto de fusão 219-221°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 59,64 (s, 1 H), 7,69 (s, 2H), 6,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,42 (m, 1 H), 4,02 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 2,32 (s, 6H) 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS (ES+) m/z: 495,16 (M+1). Exemplo 77. Preparação de 2-(3,5-dimetil-4-(3-(pirrolidin-1- il)propóxi)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0132
[00964] A uma solução de 4-hidróxi-3,5-dimetil benzaldeído (5,0 g, 33,29 mmols) em DMF (30 mL) foram adicionados 3-bromopropan-1-ol (5,56 g, 39,95 mmols) e CS2CO3 (16,24 g, 50,0 mmols). Em seguida, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. Em seguida, água foi adicionada e os produtos foram extraídos com acetato de etila (2 x 250 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (100 mL), em seguida salmoura (100 mL), e secada sobre Na2SO4 anidroso. Remoção de solvente forneceu 4-(3-hidroxipropóxi)- 3,5-dimetil benzaldeído como um líquido incolor. Rendimento: 5,38 g (77%).
[00965] A uma solução de 2-amino-4,6-dimetóxi-benzamida (1,3 g, 6,63 mmols) e4-(3-hidroxipropóxi)-3,5-dimetil benzaldeído (1,38 g, 6,63 mmols) em N,N-dimetil acetamida (10 ml), NaHSCh (1,30 g, 7,3 mmols), e p-TSA (252 mg, 1,32 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida a 115°C durante 26 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Em seguida, água (100 ml) foi adicionada e agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Os sólidos separados foram filtrados e secados. Os sólidos foram novamente lavados com dietil éter para fornecer produto bruto 2-[4-(3-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5,7-dimetóxi-3H- quinazolin-4-ona como um sólido esbranquiçado Rendimento: 1,69 g (66%).
[00966] A uma solução de 2-[4-(3-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]- 5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (1,39 g, 3,62 mmols) em DMF (15 ml) foram adicionados PPh3 (1,04 g, 3,98 mmols) e CBr4 (1,32 g, 3,98 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter e acetato de etila. Os sólidos foram secados e purificados pelo sistema Simpliflash, usando 2% de metanol em CH2CI2, para fornecer 2-[4-(3-bromo-propóxi)-3,5-dimetil- fenil]-5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 940 mg (58%).
[00967] A uma solução de 2-[4-(3-bromo-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]- 5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (340 mg, 0,76 mmol) em DMF(10 mL) foi adicionada pirrolidina (433 mg, 6,08 mmols). Em seguida, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, água foi adicionada e os sólidos foram filtrados. Os sólidos foram lavados com água e secados para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 307 mg (92%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-dθ): δ 11,80 (s, 1 H), 7,87 (s, 2H), 6,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (m, 5H), 2,59(t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,26 (s, 6H), 1,89 (m, 2H), 1,67 (m, 4H). MS (ES) m/z: 438,16 (M+1). Exemplo 78. Preparação de 517-dimetóxi-2-(4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil) quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0133
[00968] Tetrabrometo de carbono (0,26 g, 0,77 mmol) foi adicionado a uma solução de trifenilfosfina (0,24 g, 0,92 mmol) em DMF anidrosa (5 ml) a 0°C. Uma solução de 2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-5,7-dimetóxi- 3H-quinazolin-4-ona (0,21 g, 0,61 mmol) em DMF (2 mL) foi em seguida adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (10 mL) e extraído com diclorometano (4x10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi removido e o sólido residual foi triturado com éter. A suspensão resultante foi filtrada e lavada com éter diversas vezes (para remover o óxido de trifenilfosfina) e finalmente com uma solução de diclorometano-éter (1:4) para obter 2- [4-(2-bromo-etóxi)-fenil]-5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,25 g (quantitativa).
[00969] A uma suspensão de 2-[4-(2-bromo-etóxi)-fenil]-5,7- dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,25 g, 0,61 mmol) em DMF anidrosa (10 mL) foi adicionada pirrolidina (0,20 mL, 2,45 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante cerca de 20 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido residual foi triturado com água. A suspensão resultante foi filtrada e lavada com éter e hexanos. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 10% de metanol em diclorometano como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,11 g (44%). Ponto de fusão 226- 227°C. 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 10,08 (br s, 1 H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 1,95 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 1,95 Hz, 1 H), 4,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,97 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,68 (br s, 4H), 1,84 (br s, 4H). MS (ES+): m/z 198,65 (100%), 396,10 (M+1,70%). Exemplo 79. Preparação de 2-(3,5-dimetil-4-(3-(pirrolidin-1- il)propil)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0134
[00970] A uma solução de 2-amino-4,6-dimetóxi-benzamida (0,80 g, 4,00 mmols) e 4-(3-hidróxi-propil)-3,5-dimetil-benzaldeído (0,98 g, 5,1 mmols) em N,N-dimetilacetamida (15 mL) foram adicionados NaHSO3 (58,5 % em peso, 0,80 g, 4,40 mmols) e p-TSA (0,155 g, 0,81 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 115°C durante 16 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. N,N-dimetilacetamida foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (50 mL), agitado durante 30 minutos, e em seguida filtrado e lavado com água. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 5% de metanol em diclorometano como eluente) para fornecer 2-[4-(3-hidróxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-5,7-dimetóxi-3H- quinazolin-4-ona como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,10 g (73%).
[00971] A uma solução de 2-[4-(3-hidróxi-propil)-3,5-dimetil-feniI]- 5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (1,00 g, 2,70 mmols) em N,N- dimetilformamida anidrosa (15 mL) foram adicionados trifenilfosfina (0,78 g, 3,00 mmols) e tetrabrometo de carbono (1,00 g, 3,00 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. DMF foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 3% de metanol em diclorometano como eluente) para fornecer 2-[4-(3-bromo- propil)-3,5-dimetil-fenil]-5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,60 g (51%).
[00972] A uma solução de 2-[4-(3-bromo-propil)-3,5-dimetil-fenil]-5,7- dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,40 g, 0,92 mmol) em N,N- dimetilformamida(10 mL) foi adicionada pirrolidina (0,39 g, 5,52 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. DMFfoi removida sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 5% de metanol amónia em diclorometano como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,27 g (69%). Ponto de fusão 194-196°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,79 (br s, 1 H), 7,81 (s, 2H), 6,72 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,67-2,63 (m, 2H), 2,49-2,46 (m, 6H), 2,33 (s, 6H), 1,70-1,67 (m, 4H), 1,59-1,53 (m, 2H). MS(ES+) m/z: 422,17 (M+1). Exemplo 80. Preparação de 2-(3,5-dimetil-4-(4-(pirrolidin-1- il)butóxi)fenil)-5,7-dimetoxiqui nazoli n-4(3H)-o na
Figure img0135
[00973] A uma solução de 4-hidróxi-3,5-dimetil benzaldeído (5,00 g, 33,3 mmols) em DMF (30 mL) foram adicionados 4-bromo-butan-1-ol (6,11 g, 39,9 mmols) e Cs2CO3 (16,2 g, 50,0 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas, em seguida água (100 mL) foi adicionada, e os produtos foram extraídos com acetato de etila (2 x 200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (100 mL), em seguida salmoura (100 mL), e secada sobre Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado pelo sistema Simpliflash, usando 40% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer 4-(4-hidroxibutóxi)-3,5-dimetil benzaldeído como um líquido incolor. Rendimento: 0,66 g (7%).
[00974] A uma solução de 2-amino-4,6-dimetóxi-benzamida (497 mg, 2,53 mmols) e 4-(4-hidroxibutóxi)-3,5-dimetil benzaldeído (660 mg, 2,53 mmols) em N,N-dimetil acetamida (10 mL), NaHSO3 (58,5 % em peso, 496 mg, 2,79 mmols) e p-TSA (96 mg, 0,50 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida a 115°C durante 16 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Água (100 mL) foi adicionada e agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. O sólido separado foi filtrado e secado. O sólido foi também lavado com dietil éter para fornecer produto 2-[4- (4-hidróxi-butóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 1,69 g (82%).
[00975] A uma solução de 2-[4-(4-hidróxi-butóxi)-3,5-dimetil-fenil]- 5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (675 mg, 1,69 mmol) em DMF(10 mL) foram adicionados PPh3 (489 mg, 1,86 mmol) e CBr4 (619 mg, 1,86 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter e acetato de etila. O sólido foi secado e em seguida purificado pelo sistema Simpliflash usando 5% de metanol em CH2CI2 como o eluente para fornecer 2-[4-(4-bromo-butóxi)-3,5-dimetil-fenil]- 5,7-dimetóxi-3H-qui nazoli n-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 494 mg (63%).
[00976] A uma solução de 2-[4-(4-bromo-butóxi)-3,5-dimetil-fenil]- 5,7-dimetóxi-3H-qui nazoli n-4-ona (494 mg, 1,07 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada pirrolidina (609 mg, 8,57 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água (100 mL) foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila (2 x 200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida salmoura, e secada sobre Na2SO4 anidroso. O solvente foi evaporado para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 278 mg (57%). Ponto de fusão 180-181°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,68 (s, 2H), 6,83 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,83 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,56 (m, 6H), 2,36 (s, 6H), 1,88 (m, 2H), 1,79 (m, 6H). MS (ES) m/z: 452,21 (M+1). Exemplo 81. Preparação de 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)-8- metoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0136
[00977] A uma solução de ácido 2-amino-3-metóxi benzoico (5,00 g, 29,9 mmols) em THF (50 mL) foram adicionados EDCI (6,88 g, 35,9 mmols), HOBt (4,85 g, 35,9 mmols), N-metilmorfolina (3,60 g, 35,9 mmols), e amónia aquosa (50% v/v, 30 mL). Em seguida, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. Em seguida, água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila (2 x 250 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida salmoura, e secada sobre Na2SC>4 anidroso. Remoção de solvente forneceu produto 2-amino-3-metóxi- benzamida como um sólido laranja-claro. Rendimento: 1,70 g (34%).
[00978] A uma solução de 2-amino-3-metóxi-benzamida (700 mg, 4,22 mmols) e 4-(2-hidroxietóxi)-3,5-dimetil benzaldeído (823 mg, 4,22 mmols) em N,N-dimetil acetamida (10 mL) foram adicionados NaHSOs (58,5 % em peso, 841 mg, 4,64 mmols) e p-TSA (160 mg, 0,84 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 115°C durante 16 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Água (100 mL) foi adicionada e agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. O sólido separado foi filtrado e secado. O sólido foi também lavado com dietil éter para fornecer produto bruto 2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-8-metóxi-3H-q ui nazoli n-4-o na como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,2 g (84%).
[00979] A uma solução de 2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-8- metóxi-3H-quinazolin-4-ona (1,20 g, 3,53 mmols) em DMF (10 ml) foram adicionados PPh3 (1,02 g, 3,88 mmols) e CBr4 (1,29 g, 3,88 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter e acetato de etila. O sólido foi secado sob vácuo e purificado pelo sistema Simpliflash, usando 2% de metanol em CH2CI2 como eluente, para fornecer 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-8- metóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 0,547 g (38%).
[00980] A uma solução de 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-8- metóxi-3H-quinazolin-4-ona (537 mg, 1,33 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada pirrolidina (758 mg, 10,66 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água (100 mL) foi adicionada e o sólido separado foi filtrado e secado sob vácuo. O sólido foi triturado com éter e secado para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 232 mg (44%). Ponto de fusão 231- 232°C. 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 10,30 (s, 1 H), 7,90 (dd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,806 (br s, 2H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3H), 3,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,40 (s, 6H), 1,84 (m, 4H). MS (ES) m/z: 394,15 (M+1). Exemplo 82. Preparação de 3-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroqui- nazolin-2-il)-2,6-dimetilfenóxi)etil)-5-fenilimidazolidina-2,4-diona
Figure img0137
[00981] A uma suspensão de 2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-feniI]- 5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,50 g, 1,35 mmol) em THF (20 ml), foram adicionadas 5-fenil-imidazolidina-2,4-diona (0,24 g, 1,35 mmol) e trifenil fosfina (0,35 g, 1,35 mmol), em seguida azodicarboxilato de dietila (0,43 ml, 2,70 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi lavado com diclorometano e éter. O resíduo foi dissolvido em ácido acético e purificado por HPLC preparativa. O composto foi também lavado com diclorometano e éter (1:1, 20 ml) para obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,07g(10%). Ponto de fusão 219,6-221,4°C. 1HRMN(400 MHz, DMSO-dô): 58,81 (s, 1 H), 7,86 (s, 2H), 7,37 (m, 5H), 6,71 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 3,94 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,18 (s, 6H). MS (ES) m/z: 529,29 (M++1). Exemplo 83. Preparação de 3-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hídroquinazolin-2-il)benzil)imidazolidina-214-diona
Figure img0138
[00982] Hidantoína (0,80 g, 8,00 mmols) foi dissolvida em DMF (10 ml) e resfriada para 0°C. Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 88 mg, 2,20 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. 4- (Bromometil)benzaldeído (0,40 g, 2,00 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 dias. NH4CI aquoso saturado (1 ml) foi adicionado. A mistura foi concentrada até a secura. Água (10 mL) foi adicionada, extraída com diclorometano, e a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido e o composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 5% de metanol em CH2CI2 como eluente) para fornecer 4-(2,5-dioxo-imidazolidin-1- ilmetil)-benzaldeído como um sólido branco. Rendimento: 0,28 g (64%).
[00983] A uma solução de 2-amino-4,6-dimetóxi-benzamida (0,19 g, 0,98 mmol) em N,N-dimetilacetamida (4 mL) foram adicionados 4-(2,5- dioxo-imidazolidin-1- ilmetil)-benzaldeído (0,19 g, 0,89 mmol), hidrogenossulfito de sódio (58,5 % em peso, 0,24 g, 1,30 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (34 mg, 0,18 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 115°C durante 17 horas sob nitrogênio, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com metanol, água, em seguida metanol, e secado ao ar. O sólido foi suspenso em DMSO quente (aproximadamente 3 ml); NaHCO3aquoso saturado (aproximadamente 3 ml) e água foram adicionados. O sólido foi filtrado, lavado com água, em seguida metanol, e secado ao ar para fornecer o composto do título como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 0,16 g (46%). Ponto de fusão 317-318°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,05 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H). MS (ES+) m/z: 395,09 (M+1). Exemplo 84. Preparação de 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)-6- metoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0139
[00984] A uma suspensão de ácido 2-amino-5-metóxi-benzoico (5,00 g, 30,0 mmols) em THF (50 ml) foram adicionados cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (7,50 g, 39,0 mmols), 1- hidroxibenzotriazol (4,50 g, 33,0 mmols) e 4-metilmorfolina (3,6 ml, 33,0 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, 50% de NH3aquoso (8 ml, 105,0 mmols) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água (100 mL) foi adicionada e o produto foi extRa1do com acetato de etila. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi lavado com éter para fornecer 2-amino-5-metóxi- benzamida como um sólido branco. Rendimento: 2,62 g (53%).
[00985] A uma solução agitada de 2-amino-5-metóxi-benzamida (2,62 g, 15,80 mmols) e4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-benxaldeído (3,23 g, 16,60 mmols) em N,N-dimetil acetamida (20 ml), foram adicionados hidrogenossulfito de sódio (58,5 % em peso, 3,44 g, 19,00 mmols) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,60 g, 3,20 mmols) e a mistura reacional foi agitada a 115°C durante 16 horas. O solvente foi evaporado em vácuo, água (50 mL) foi adicionada, e o sólido separado foi filtrado. O sólido foi triturado com éter para fornecer 2-[4-(2-hidróxi- etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-metóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 3,56 g (66%).
[00986] A uma suspensão de 2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]- 6-metóxi-3H-quinazolin-4-ona (1,50 g, 4,41 mmols) em N,N- dimetilformamida(15 ml), tetrabro meto de carbono (1,60 g, 4,85 mmols), e trifenilfosfina (1,30 g, 4,85 mmols) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e o produto foi purificado pelo sistema Simpliflash, usando 1-2% de metanol em CH2CI2 como eluente, para fornecer 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-metóxi-3H-quinazoli n- 4-ona como um sólido branco. Rendimento: 1,77 g (quantitativa).
[00987] A uma suspensão de 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]- 6-metóxi-3H-quinazolin-4-ona (1,94 g, 4,80 mmols) em N,N- dimetilformamida (20 ml), pirrolidina (4 ml) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado em vácuo, água (50 mL) foi adicionada, e o sólido separado foi filtrado. O sólido foi lavado com éter para fornecer o composto do título como um sólido marrom-claro. Rendimento: 0,30 g (16%). Pontodefusão 201,2-203,1°C. 1H RMN(400 MHz, CDCI3): 57,73 (m, 4H), 7,39 (m, 1 H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,69 (br s, 4H), 2,41 (s, 6H), 1,86 (br s, 4H). MS (ES) m/z: 394,21 (M++1). Exemplo 85. Preparação de 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure img0140
[00988] A uma solução de 2-amino-4,6-dimetóxi-nicotinamida (0,60 g, 3,00 mmols) e 4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-benzaldeído (0,59 g, 3,00 mmols) em N,N-dimetilacetamida (8 ml) foi adicionado NaHSOs (58,5 % em peso, 0,59 g, 3,30 mmols) e p-TSA (0,22 g, 1,20 mmol). A mistura reacional foi aquecida para 145- 148°C durante 16 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. N,N-dimetilacetamida foi removida sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com solução de bicarbonato de sódio (50 ml), e o sólido separado foi filtrado e secado sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 5% de metanol em diclorometano como eluente) para fornecer 2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5,7- dimetóxi-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 0,50 g (49%).
[00989] A uma solução de 2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5,7- dimetóxi-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona ( 0,50 g, 1,34 mmol) em DMF anidrosa (6 ml) foramadicionadostetrabrometo de carbono (0,53 g, 1,61 mmol) e trifenilfosfina (0,42 g, 1,61 mmol). A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 16 horas. DMF foi removida sob vácuo e diclorometano (200 ml) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com água (100 ml), em seguida salmoura (100 ml), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi removido e o resíduo foi lavado com éter (100 ml) para fornecer 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5,7- dimetóxi-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 0,23 g (40%).
[00990] Uma solução de 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5,7- dimetóxi-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,20 g, 0,46 mmol) em pirrolidina (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O excesso de pirrolidina foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com 2% de amónia a 2,0 M em solução de metanol e diclorometano) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,17 g (87%). Ponto de fusão 228-230°C. 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 10,06 (s, 1 H), 7,83 (s, 2H), 6,22 (s, 1 H), 4,12 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 1,80 (m, 4H). MS(ES+) m/z: 425,19 (M+1). Exemplo 86. Preparação de 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)-7-fluoro-5-(pirrolidin-1-il)qui nazoli n-4(3H)-ona
Figure img0141
[00991] Uma mistura de 2-amino-4,6-difluoro-benzamida (0,96 g, 5,60 mmols), 4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-benzaldeído (1,09 g, 5,60 mmols), NaHSOs (58,5% em peso, 1,00 g, 5,60 mmols) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,44 g, 7,06 mmols) em N,N- dimetilacetamida (25 ml) foi agitada a 120°C durante 16 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (100 ml). O sólido separado foi filtrado e lavado com água e secado sob vácuo para fornecer 5,7-difluoro-2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-3H- quinazolin-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 1,55 g (79%).
[00992] Uma mistura de 5,7-difluoro-2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5- dimetil-fenil]-3H-quinazolin-4-ona (1,54 g, 4,44 mmols), PPh3 (1,52 g, 5,78 mmols), e CBr4 (1,92 g, 5,78 mmols) em DMF anidrosa (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 36 horas. DMFfoi evaporada sob vácuo, água (100 mL) foi adicionada, e agitada durante 30 minutos. O sólido separado foi filtrado, lavado com água, em seguida éter, e secado sob vácuo para fornecer 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]- 5,7-difluoro-3H-qui nazoli n-4-ona como sólido amarelo pálido. Rendimento: 1,38 g (bruto). Este produto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00993] Uma solução de 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5,7- difluoro-3H-quinazolin-4-ona (1,38 g, bruto) e pirrolidina (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Excesso de pirrolidina foi evaporado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 30-50% de acetato de etila em hexanos como eluente). O composto foi também purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 260 mg (13% durante duas etapas). Ponto de fusão 206,6- 206,8°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dδ): δ 11,85 (s, 1 H), 6,63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,90 (t, J = 4 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 4 Hz, 2H), 2,50 (s, 6H), 2,30 (s, 4H), 1,89 (s, 4H), 1,70 (s, 4H). Exemplo 87. Preparação de 5-cloro-2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1- ibetóxi) fenil)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0142
[00994] A uma solução de ácido 2-amino-6-clorobenzoico (2,00 g, 11,65 mmols) em THF anidroso (20 ml) foram adicionados 4- metilmorfolina (1,40 ml, 12,82 mmols), HOBT (1,73 g, 12,82 mmols), e EDCI (2,45 g, 12,82 mmols); a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. 50% (v/v) de solução de hidróxido de amónio (10 ml, 132,0 mmols) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 23 horas. O solvente foi evaporado para cerca de 20 ml, vertido em solução de NaHCOs aquosa (200 mL) e extraído com acetato de etila (7x100 ml). A fase orgânica foi lavada com água (3 x 100 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e evaporada, para fornecer 2-amino-6-clorobenzamida como um sólido branco. Rendimento: 1,65 g (83%).
[00995] 4-(2-Hidroxietóxi)-3,5-dimetilbenzaldeído (0,70 g, 3,58 mmols), 2-amino-6-clorobenzamida (0,60 g, 3,51 mmols), bissulfito de sódio (0,71 g, 3,86 mmols) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,133 g, 0,699 mmol) em N,N-dimetil acetamida anidrosa (14 mL) foram aquecidos a 120°C sob nitrogênio durante 23 horas. O solvente foi evaporado e o sólido branco foi triturado com água (50 mL), filtrado, e lavado com água (20 mL). O sólido foi secado em vácuo e triturado com Et2O (20 mL), filtrado, e secado para fornecer 5-cloro-2-(4-(2- hidroxietóxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona como um sólido branco. Rendimento: 0,77 g, (64%).
[00996] A uma solução de 5-cloro-2-(4-(2-hidroxietóxi)-3,5- dimetilfenil) quinazolin-4(3H)-ona (0,40 g, 1,16 mmol) em DMF anidrosa (10 mL) foramadicionadostetrabrometo de carbono (0,42 g, 1,27 mmol) e trifenilfosfina (0,33 g, 1,27 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 27 horas. O solvente foi evaporado até a secura em vácuo e o resíduo triturado com Et2O (15 mL)/EtOAc(15 mL) para fornecer 2-(4-(2-bromoetóxi)-3,5-dimetilfenil)-5- cloroquinazolin- 4(3H)-ona (0,42 g). Isto foi usado sem outra purificação. A 1H RMN indicou uma pureza de cerca de 45%.
[00997] A uma solução de 2-(4-(2-bromoetóxi)-3,5-dimetilfenil)-5- cloroquinazolin-4(3H)-ona (0,40 g, bruto) em DMF anidrosa (10 mL) foi adicionada pirrolidina (0,36 mL, 4,35 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente, sob nitrogênio, durante 25 horas. O solvente foi evaporado até a secura em vácuo. O resíduo foi triturado com água (50 mL), filtrado, e o sólido marrom lavado com Et2O (20 mL). O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 6% de metanol em diclorometano como o eluente) e em seguida por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético aquoso/acetonitrila como o eluente), para fornecer um sólido branco. O sólido foi dissolvido em CH2CI2 (20 ml)/MeOH (4,5 ml), lavado com Na2CC>3 a 1 M (4,5 ml) e a fase orgânica separada. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (4 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (10 ml), secada (Na2SO4), filtrada, e evaporada para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,091 g (21%, durante duas etapas). Ponto de fusão 179-180°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (br s, 1 H), 7,89 (s, 2H), 7,77-7,66 (m, 1 H), 7,66- 7,60 (m, 1 H), 7,47 (d, J = 7,42 Hz, 1 H), 3,89 (t, J = 5,85 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 5,85 Hz, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,30 (s, 6H), 1,68 (br s, 4H). MS (ES+) m/z: 398,11 (100%), 400,13, 401,07. Exemplo 88. Preparação de 2-(4-(2-(azepan-1-il)etóxi)-3,5-dimetilfenil)- 5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0143
[00998] A uma suspensão de 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]- 5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,22 g, 0,50 mmol) em DMF(2 ml) foi adicionada hexametilenoimina (azepano) (0,22 ml, 2,0 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. Solução de NaHCCh aquosa saturada (2 ml) foi adicionada e agitada durante 2 horas. Água (10 ml) foi adicionada e agitada durante mais 0,5 hora. O sólido foi filtrado, lavado com água, e secado sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,22 g (95%). Ponto de fusão 198- 199°C. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 57,70 (s, 2H), 6,79 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 3,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,37 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 1,66 (m, 4H). MS (ES+) m/z: 452,27 (M+1). Análise calculada durante C26H33N3O4 (451,56),%: C 69,16, H 7,37, N 9,31. Encontrado, %: C 68,94, H 6,90, N 9,30. Exemplo 89. Preparação de 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)-5,7-difluoroquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0144
[00999] A uma solução de 2-amino-4,6-difluoro-benzamida (0,80 g, 4,60 mmols) e 3,5-dimetil-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-benzaldeído (1,14 g, 4,60 mmols) em N,N-dimetilacetamida (60 mL) foram adicionados hidrogenossulfito de sódio (58,5 % em peso, 1,25 g, 6,9 mmols) e mono- hidrato de ácido p-toluenossulfônico (3,50 g, 18,4 mmols). A mistura reacional foi agitada a 145°C durante 16 horas sob atmosfera de nitrogênio, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água (50 mL) foi adicionada, seguida por solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (15 mL). A mistura foi extraída com CH2CI2 (2 x 100 mL) e lavada com água. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo foi lavado com hexano/éter (90:10, 100 mL). O sólido foi filtrado e secado sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom. Rendimento: 1,48 g (80%). Ponto de fusão 234-235°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dβ): δ 12,36 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,32 (m, 2H), 3,91 (t, J = 4 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 4 Hz, 2H), 2,55 (s, 4H), 2,31 (s, 6H), 1,70 (s, 4H). Exemplo 90. Preparação de 2-(4-(2-(azetidin-1-il)etóxi)-3,5-dimetilfenil)- 5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0145
[001000] A uma suspensão de 2-[4-(2-bromoetóxi)-3,5-dimetil-phenil]- 5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (216 mg, 0,50 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada azetidina (154 mg, 2,70 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. O sólido foi coletado porfiltração, lavado com metanol, acetato de etila, e água, e secado sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 58 mg (28%). Ponto de fusão 204-205°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (s, 2H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 1H), 3,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,97 (m, 2H). MS (ES) m/z: 410,20 (M+1) (100%). Exemplo 91. Preparação de N-(1-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenóxi)etil)azetidin-3-il)acetamida
Figure img0146
[001001] A uma solução de N-(1-benzidril-azetidin-3-il)-acetamida (1,00 g, 3,57 mmols) em etanol (20 mL) foram adicionados hidróxido de paládio sobre carbono (20 % em peso, 0,20 g) e HCI concentrado (0,6 mL). A mistura reacional foi hidrogenada a 344,7kPa (50 psi) a 40°C durante 2 horas. Em seguida, o sólido foi filtrado e lavado com metanol (50 mL). O filtrado foi coletado; o solvente foi evaporado para fornecer N-azetidin-3-il-acetamida como um material gomoso verde. Rendimento: 0,40 g (bruto). Este produto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[001002] A uma suspensão de N-azetidin-3-il-acetamida (0,30 g bruto, 1,99 mmol) e 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5,7-dimetóxi-3H- quinazolin-4-ona (0,43 g, 1,00 mmol) em DMF anidrosa (10 mL) foi adicionada trietilamina (3 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias sob nitrogênio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, água (50 mL) foi adicionada, e o sólido precipitado foi filtrado. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso. O solvente foi evaporado, e o composto bruto foi purificado pelo sistema Simpliflash (0-5% de amónia a 7 N em metanol e CH2CI2 como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,30 g (63%). Ponto de fusão 111,8-113,6°C. 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 9,60 (br s, 1 H), 7,69 (s, 2H), 6,82 (d, J = 2,34 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 2,34 Hz, 1 H), 6,10 (d, J = 7,81 Hz, 1 H), 4,71 - 4,44 (m, 1 H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,85 - 3,67 (m, 4H), 3,26 - 3,13 (m, 2H), 2,90 (t, J = 5,46 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,01 (s, 3H). MS (ES+) m/z: 467,20 (M+1). Exemplo 92. Preparação de 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)-5,7-di-isopropoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0147
[001003] A uma solução de 2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5,7- di-isopropóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,73 g, 1,70 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados PPh3 (0,49 g, 1,87 mmol) e CBr4 (0,62 g, 1,87 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter e acetato de etila. O sólido foi secado e purificado pelo sistema Simpliflash (2% de metanol em CH2CI2 como eluente) para fornecer 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5,7-di- isopropóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 0,39 g (47%).
[001004] A uma solução de 2-[4-(2-bromo-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5,7- di-isopropóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,39 g, 0,79 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada pirrolidina (0,45 g, 6,37 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Em seguida, água foi adicionada e produto foi extraído com acetato de etila (2 x 200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida salmoura, e secada sobre Na2SO4 anidroso. O solvente foi evaporado para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,32 g (83%). Ponto de fusão 65-68°C.1H RM N (400 M Hz, CDCh): δ 9,05 (br s, 1 H), 7,63 (s, 2H), 6,78 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 3,94 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,64 (br s, 4H), 2,38 (s, 6H), 1,84 (m, 4H), 1,46 (m, 3H), 1,42 (m, 3H). MS (ES) m/z: 480,29 (M+1). Exemplo 93. Preparação de 8-cloro-2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi) fenil)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0148
[001005] A uma solução de ácido 2-amino-3-cloro-benzoico (2,57 g, 15,0 mmols) em THF (100 mL) foram adicionados EDCI (3,16 g, 16,5 mmols), HOBt (2,23 g, 16,5 mmols) e N-metilmorfolina (1,67 g, 16,5 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos em seguida 50% (v/v) de solução de NH4OH aq. (4,2 ml, 60,0 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 20 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi apreendido em acetato de etila (200 ml). Água (100 mL) foi adicionada. A fase orgânica foi separada; a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (100 ml), em seguida salmoura (100 ml), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado e secado sob vácuo para fornecer 2-amino-3-cloro-benzamida como um sólido branco. Rendimento: 2,07 g (81%).
[001006] A uma solução de 2-amino-3-cloro-benzamida (0,85 g, 5,00 mmols) e 3,5-dimetil-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-benzaldeído (1,23 g, 5,00 mmols) em N,N-dimetilacetamida (20 ml) foram adicionados hidrogenossulfito de sódio (58,5% em peso, 1,37 g, 7,50 mmols) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (3,80 g, 20,0 mmols). A mistura reacional foi agitada a 140°C durante 16 horas sob nitrogênio, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água (100 mL) foi adicionada, e a mistura foi neutralizada, para pH aproximadamente 8 com solução de NaOHaquosaa2 N. O sólido separado foi filtrado, lavado com água (50 mL), e secado sob vácuo. O composto bruto foi purificado pelo sistema Simpliflash (0-5% de metanol em CH2CI2 e em seguida 5% de amónia a 7,0 M em metanol e CH2CI2 como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido marrom. Rendimento: 0,49 g (25%). Ponto de fusão 216-217°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,07 (d, J = 7,81 Hz, 1 H), 8,01-7,87 (m, 3H), 7,43 (t, J = 7,81 Hz, 1 H), 3,89 (t, J = 5,85 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 5,85 Hz, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,30 (s, 6H), 1,75 - 1,60 (m, 4H). MS (ES+) m/z 398,11 (100%), 400,13 (40%). Exemplo 94. Preparação de 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)-517-dimetilquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0149
[001007] Hidrato cloral (15,29 g, 92,42 mmols) foi apreendido em água (335 mL). Sulfato de sódio (78,14 g, 550,13 mmols) foi adicionado em temperatura ambiente. Em seguida, uma suspensão de cloridrato de hidroxilamina (18,35 g, 264,06 mmols), 3,5-dimetilanilina (10,0 g, 82,52 mmols) e ácido clorídrico concentrado (36,5%, 10 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 45°C durante 1,5 hora, em seguida 75°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente. O sólido marrom precipitado foi filtrado e lavado com água fria (50 mL) e hexano (50 mL). O composto bruto foi secado sob vácuo para fornecer N-(3,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-imino-acetamida como um sólido marrom. Rendimento: 13,7 g (86%). O composto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[001008] N-(3,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-imino-acetamida (13,7 g, 71,3 mmols) foi adicionada ao ácido sulfúrico concentrado (70 mL) em um frasco de 250 mL. A mistura reacional foi em seguida aquecida a 80°C durante 30 minutos, em seguida resfriada para a temperatura ambiente, e vertida em água gelada (200 mL). O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água (100 mL) e secado sob vácuo para fornecer 4,6- dimetil-1H-indol-2,3-diona como um sólido laranja. Rendimento: 5,53 g (44%).
[001009] A uma solução vermelho-escura aquecida (temperatura de banho de 70°C) de 4,6-dimetil-1H-indol-2,3-diona (1,00 g, 5,71 mmols) em 33% de hidróxido de sódio aquoso (35 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio a 35% (3,33 g, 34,3 mmols) durante um período de 5 minutos. A mistura reacional foi aquecida durante mais 15 min, em seguida resfriada para a temperatura ambiente, e gelo foi adicionado. O pH foi ajustado para aproximadamente 8 com HCI concentrado a 0°C e acidificado também para pH aproximadamente 6 com ácido acético glacial. O precipitado sólido foi filtrado, bem lavado com água fria, e secado sob vácuo a 40°C durante a noite para obter ácido 2-amino-4,6- dimetil-benzoico como um sólido marrom pálido. Rendimento: 0,35 g (37%).
[001010] A uma solução de ácido 2-amino-4, 6-dimetil-benzoico (0,35 g, 2,08 mmols) em THF anidroso (10 mL) foram adicionados EDCI (0,80 g, 4,17 mmols), HOBt(0,80 g, 5,22 mmols) e N-metil-morfolina (0,7 mL, 6,24 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida hidróxido de amónio (50% v/v, 2,5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Água (50 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água, e secada sobre Na2SC>4 anidroso. Remoção do solvente forneceu o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 3% de metanol em diclorometano como eluente) para fornecer 2-amino-4,6-dimetil-benzamida. Rendimento: 0,20 g (59%).
[001011] A uma solução de 2-amino-4,6-dimetil-benzamida (0,20 g, 1,22 mmol) e 3,5-dimetil-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-benzaldeído (0,36 g, 1,46 mmol) em N,N-dimetilacetamida (10 ml) foram adicionados NaHSCh (58,5 % em peso, 0,55 g, 3,05 mmols) e p-TSA (0,46 g, 2,44 mmols). A mistura reacional foi aquecida para 110°C durante 2 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. N,N- dimetilacetamida foi removida sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com solução de bicarbonato de sódio (50 mL), e o sólido separado foi filtrado e secado sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografiade coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 6% de metanol em diclorometano como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,145 g (30%). Ponto de fusão 181-182°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,62 (s, 1 H), 7,75 (s, 2H), 7,44 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,65 (s, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,39 (s, 6H), 1,84 (s, 4H). MS (ES+) m/z: 392,13 (M+1). Exemplo 95. Preparação de 2-(2-(4-(6,8-dimetóxi-1-oxo-1,2-di-hidroiso- quinolin-3-il)-2,6-dimetilfenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona
Figure img0150
[001012] A uma suspensão de 3-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]- 6,8-dimetóxi-2H-isoquinolin-1-ona (0,80 g, 2,16 mmols), isoindol-1,3- diona (0,35 g, 2,38 mmols), e trifenilfosfina (0,85 g, 3,25 mmols) em THF (30 mL), foi adicionado azodicarboxilato de dietila (0,56 g, 3,25 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi lavado com éter para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,11 g (bruto). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,34 (s, 1 H), 7,89 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,21 (s, 2H), 6,49 (br s, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,25 (s, 6H). MS (ES) m/z: 499,06 (M+1) (100%). Exemplo 96. Preparação de 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)-5,7-di-isopropoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure img0151
[001013] Uma suspensão de metil éster de ácido 2-amino-4-hidróxi-6- oxo-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico (7,0 g, 38,04 mmols), 2- iodopropano (14,22 g, 83,69 mmols), e K2CO3 (11,56 g, 83,69 mmols) em DMF (200 ml), foi aquecida a 60°C durante 48 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente e filtrada. Água (400 ml) foi adicionada ao filtrado e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, em seguida salmoura, secada sobre Na2SO4, e evaporada para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por Simpliflash, usando 10% de acetato de etila em hexano, para fornecer metil éster de ácido 2-amino-4,6-diisopropóxi-nicotínico como um óleo incolor. Rendimento: 1,30 g (13%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,91 (s, 2H), 5,57 (s, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 4,59 (m, 1 H), 3,66 (s, 3H), 1,23 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,21 (d, J = 1,2 Hz, 6H).
[001014] À solução de metil éster de ácido 2-amino-4,6-di-isopropóxi- nicotínico (1,6 g, 5,97 mmols) em metanol (9,0 mL) e água (1,0 ml), foi adicionado hidróxido de lítio (750 mg, 17,91 mmols). A mistura reacional foi aquecida para 50°C durante 8 horas. O solvente foi removido; o resíduo foi diluído com água e neutralizado com HCI a 2 N. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água, em seguida salmoura, secada sobre Na2SO4, e evaporada, para fornecer ácido 2-amino-4,6-di-isopropóxi- nicotínico cru como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 1,48 g (98%, bruto).
[001015] A uma solução de ácido 2-amino-4, 6-di-isopropóxi-nicotínico (1,48 g, 5,83 mmols) em THF (30 mL) foram adicionados EDCI (1,34 g, 6,99 mmols), HOBt (0,94 g, 6,99 mmols), NMM (0,70 g, 6,99 mmols) e NH3líquido (10 mL). Em seguida, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Em seguida, água (100 mL) foi adicionada e os produtos foram extraídos com acetato de etila (2 x 200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida salmoura, e secada sobre Na2SC>4 anidroso. Remoção de solvente forneceu 2-amino-4,6-di-isopropóxi- nicotinamida bruta como um óleo amarelo. Rendimento: 450 mg (26%, bruto).
[001016] A uma solução de 2-amino-4,6-di-isopropóxi-nicotinamida (450 mg, 1,78 mmol) e 3,5-dimetil-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-benzaldeído (440 mg, 1,78 mmol) em N,N-dimetil acetamida (10 mL) foram adicionados NaHSO3 (790 mg, 4,44 mmols) e p-TSA (845 mg, 4,44 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 120°C durante 16 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Em seguida, água (100 mL) foi adicionada e agitada durante 30 min em temperatura ambiente. Os sólidos separados foram filtrados e secados para fornecer produto bruto, que foi purificado pelo sistema Simpliflash, usando 2% de metanol em diclorometano, para fornecer um óleo amarelo, que foi dissolvido em éter. HCI a 2 N em éter foi adicionado, e os sólidos separados foram filtrados e secados para fornecer o sal de cloridrato do composto do título como um sólido amarelo. Rendimento: 59 mg (6%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 10,7 (br s, 1 H), 7,88 (s, 2H), 6,31 (s, 1 H), 5,41 (m, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 4,14 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,34 (s, 6H), 2,03 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,32 (s, 6H), 1,30 (s, 6H). MS (ES) m/z: 481,18 (M+1). Exemplo 97. Preparação de (S)-2-(3,5-dimetil-4-((5-oxopirrolidin-2- iDmetóxi) fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0152
[001017] A uma solução de (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (3,85 g, 33,5 mmols) em acetonitrila (60 mL) sob nitrogênio foi adicionado PPh3 (9,16 g, 34,8 mmols). A mistura foi resfriada para 0°C e CBr4 (11,55 g, 34,8 mmols) adicionado gota a gota como uma solução em acetonitrila (40 mL) durante 15 minutos. Em seguida, a mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A mistura foi em seguida concentrada e heptano (100 mL) e água (100 mL) adicionados. Após agitar durante 1 hora, os sólidos foram filtrados e lavados com 1:1 de heptano/água (100 mL). As camadas de filtrado foram separadas e a camada aquosa extraída com Et2O (2 x 100 mL) e CHCh (2 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia de sílica-gel, eluindo com 100% de CHCh a 10% de MeOH/CHCh, para fornecer (S)-5- (bromometil)pirrolidin-2-ona como um sólido branco (3,15 g, 53%).
[001018] A uma solução de 4-hidróxi-3,5-dimetilbenzaldeído (2,65 g, 17,7 mmols) em DMF (100 mL) foi adicionado K2CO3 (3,66 g, 26,6 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 30 minutos. Em seguida, uma solução de (S)-5- (bromometil)pirrolidin-2-ona (3,15 g, 17,7 mmols) em DMF (100 mL) foi adicionada, e a mistura aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura foi em seguida concentrada, acetato de etila (250 mL) adicionado, e a fase orgânica lavada sequencialmente com água (2 x 150 mL), e salmoura (200 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com 100% de acetato de etila a 10% de MeOH/acetato de etila, seguida por uma segunda cromatografia, eluindo com 1:1 de CH2Cl2/92:7:1 de CHCh/MeOH/NFUOH concentrado a 100% de 92:7:1 de CHCh/MeOH/NFUOH concentrado, para fornecer (S)-3,5-dimetil-4-((5- oxopirrolidin-2-il)metóxi)benzaldeído como um sólido branco (0,200 g, 5%).
[001019] Uma mistura de (S)-3,5-dimetil-4-((5-oxopirrolidin-2- il)metóxi) benzaldeído (0,200 g, 0,81 mmol), 2-amino-4,6- dimetoxibenzamida (0,159 g, 0,81 mmol), NaHSCh (0,093 g, 0,89 mmol), e p-TsOH (0,015 g, 0,08 mmol) em DMA (10 mL) foi aquecida a 150°C durante 48 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (200 mL), lavada com água (2 x 200 mL), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 1:1 de CH2CI2/ 92:7:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH concentrado a 100% de 92:7:1 de CHCh/MeOH/NI^OH concentrado a 6:3:1 de CHCh/MeOH/NHLOH concentrado, para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,108 g, 31%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,85 (s, 1 H), 7,79-7,91 (m, 3H), 6,74 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 3,88-3,94 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,63-3,75 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,09-2,27 (m, 3H), 1,91-2,00 (m, 1 H). APCI MS m/z 424 [M+H]+. Exemplo 98. Preparação de 2-(4-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0153
[001020] A uma mistura de 4-(bromoetil) benzaldeído (0,200 g, 1,0 mmol) e K2CO3 (0,277 g, 2,0 mmols) em DMF (5 ml) foi adicionada N- isopropilpiperazina (0,129 g, 1,0 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, em seguida concentrada em vácuo. A mistura resultante foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados, e concentrados em vácuo para fornecer 4-((4- isopropilpiperazin-1-il)metil)benzaldeído (0,240 g, 97%).
[001021] Uma mistura de 4-((4-isopropilpiperazin-1- il)metil)benzaldeído (0,240 g, 0,97 mmol), NaHSOs (0,155 g, 1,50 mmol), e p-TsOH (0,019 g, 0,10 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,190 g, 0,97 mmol) em DMA (7 ml). A reação foi agitada a 130°C durante a noite. Em seguida, a mistura foi diluída com H2O e extraída com CH2CI2. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados, e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 2% a 10% de MeOH/CH2CI2, forneceu o composto do título (0,122 g, 30%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,02 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,74 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,54-2,71 (m, 1 H), 2,27-2,44 (m, 8H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 6H). ESI MS m/z 423 [M+H]+. Exemplo 99. Preparação de N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)benzil)piperidin-4-il)-N-isopropilacetamida
Figure img0154
[001022] A uma mistura de 4-(bromoetil)benzaldeído (0,840 g, 4,2 mmols) e K2CO3(1,75 g, 12,6 mmols) em DMF (15 ml) foi adicionada N- isopropil-N-(piperidin-4-il)acetamida (0,92 g, 4,2 mmols) e a reação foi agitada em temperatura ambiente 5 horas, em seguida concentrada em vácuo. A mistura resultante foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados, e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 1% a 10% de MeOH/CH2Cl2, forneceu N-(1-(4-formilbenzil) piperidin-4-il)-N- isopropilacetamida (0,770 g, 61%).
[001023] Uma mistura de N-(1-(4-formilbenzil)piperidin-4-il)-N- isopropilacetamida (0,770 g, 2,5 mmols), NaHSO3 (0,350 g, 3,3 mmols), e p-TsOH (0,100 g, 0,51 mmol) foi adicionada a uma solução de 2- amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,500 g, 2,5 mmols) em DMA (20 ml). A reação foi agitada a 130°C durante 5 horas e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com H2O e NaHCO3 saturado, em seguida extraído com CH2CI2. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados, e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 1% a 10% de MeOH/CH2Cl2, forneceu o composto do título (0,670 g, 56%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,02 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,85-3,95 (m, 7H), 3,43-3,71 (m, 3H), 2,55- 3,00 (m, 3H), 1,97-2,09 (m, 5H), 1,70-1,77 (m, 1 H), 1,58-1,61 (m, 1 H), 1,25-1,30 (m, 4H), 1,11-1,13 (m, 3H). ESI MS m/z 479 [M+H]+. Exemplo 100, Preparação de 2-(4-((4-(isopropilamino)piperidin-1- ibmetil) fenil)-517-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0155
[001024] Uma solução de 2-(4-((4-isopropilpiperazin-1 -il)metil)feniI)- 5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,470 g, 0,98 mmol) em HCI a 2 N (20 ml) foi refluxada durante 3 dias. A mistura resultante foi basificada com NaOH a 2N e extraída com CH2Ch. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica-gel, eluindo com 30% a 100% de 92:7:1 de CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado em CH2CI2, forneceu 0 composto do título (0,090 g, 21%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de):δ 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,86-2,92 (m, 1 H), 2,73-2,77 (m, 2H), 1,85-2,01 (m, 2H), 1,72-1,77 (m, 2H), 1,09- 1,38 (m, 4H), 0,94 (d, J = 6,2 Hz, 6H). ESI/APCI MS m/z 437 [M+H]+. Exemplo 101. Preparação de 2-(4-((1H-tetrazol-5-il)metil)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0156
[001025] A uma solução de metil éster de ácido 4-cianometil benzoico (2,63 g, 15 mmols) em tolueno anidroso (100 ml) foram adicionados azidade sódio (1,95 g, 30 mmols) ecloridrato de trietilamina (4,13 g, 30 mmols). A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 24 horas sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, em seguida extraída com água (2 x 100 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCI concentrado para pH aproximadamente 4. O sólido branco foi filtrado, lavado com água, e secado sob vácuo a 40°C durante a noite, para fornecer metil-4-(1H-tetrazol-5-ilmetil) benzoato (2,88 g, 88%) como um sólido esbranquiçado.
[001026] Hidreto de alumínio de lítio (0,142 g, 3,75 mmols) foi apreendido em um frasco de três gargalos seco, equipado com um condensador de refluxo. Éter anidroso (10 mL) foi adicionado. Uma solução de metil-4-(1H-tetrazol-5-ilmetil) benzoato (0,654 g, 3,0 mmols) em THF anidroso (5 mL) foi adicionada gota a gota. Após a adição ser concluída, a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. Em seguida, a mistura reacional foi resfriada para 0°C e extinta por adição cautelosa de água (10 mL) e 15% de solução de hidróxido de sódio (10 mL). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos e em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. A fase aquosa foi acidificada para pH 4 e deixada durante 2 dias. Um precipitado branco foi formado e filtrado, lavado com água, e secado sob vácuo, para fornecer [4-(1H-tetrazol-5- ilmetil)-fenil]-metanol como um sólido branco. Rendimento: 0,290 g (51%).
[001027] IBX (0,437 g, 1,562 mmol) foi dissolvido em DMSO anidroso (5 mL) e [4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-fenil]-metanol (0,270 g, 1,562 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 4 horas. Água (20 mL) foi adicionada. O precipitado branco foi filtrado, lavado com água, e secado sob vácuo. O composto bruto foi misturado com metanol (20 ml) e agitado durante 30 minutos, antes de ser filtrado. O filtrado foi concentrado para fornecer 4- (1H-tetrazol-5-ilmetil)-benzaldeído como um sólido branco. Rendimento: 0,267 g (99%). A uma solução de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,157 g, 0,8 mmol) em N,N-dimetil acetamida (5 ml) foram adicionados 4-(1H-tetrazol- 5-ilmetil)-benzaldeído (0,260 g, 1,4 mmol), hidrogenossulfito de sódio (58,5%, 0,159 g, 0,88 mmol) e ácido p- toluenossulfônico (19 mg, 0,08 mmol). A mistura reacional foi agitada a 150°C durante 3 h, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. Água (40 ml) foi em seguida adicionada. Um precipitado amarelo foi formadoe filtrado, lavado com água, e pequena quantidade de metanol. Isto foi triturado com 10% de metanol em éter para fornecer 0,107 g de sólido, que foi também purificado por HPLC preparativa, para fornecer o composto do título (0,082 g, 28%) como um sólido branco. MS (ES) m/z: 365,1 (M+1). Ponto de fusão 295-296°C. Exemplo 102. Preparação de 1-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona
Figure img0157
[001028] A uma solução de 2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5,7- dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,50 g, 1,35 mmol) em THF anidroso (20 ml) foram adicionadas trifenil fosfina (0,53 g, 2,02 mmols), pirrolidina- 2,5-diona (0,20 g, 2,02 mmols), e N,N-di-isopropiletil amina (0,44 g, 3,38 mmols). A esta solução agitada foi adicionado dietilazodicarboxilato (0,35 g, 2,02 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas sob nitrogênio. Acetato de etila (400 ml) foi adicionado. A fase orgânica foi separada, lavada com água (100 ml), em seguida salmoura (100 ml), e secada sobre Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado pelo sistema Simpliflash (4:96 de metanol:CH2Cl2 como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,3 g. (49%). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 9,30 (br s, 1 H), 7,66 (s, 2H), 6,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3H), 3,97 (S, 3H), 3,92 (s, 4H), 2,78 (s, 4H), 2,31 (s, 6H). MS (ES) m/z: 452,51 (M+1)(100%). Exemplo 103. Preparação de 7-(2-(benzilóxi)etóxi)-5-metóxi-2-(piridin- 4-il) quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0158
[001029] A uma solução agitada de 2-amino-4,6-difluoro-benzamida (0,50 g, 2,9 mmols) e piridina-4-carbaldeído (0,35 g, 3,2 mmols) em N,N- dimetilacetamida (10 ml) foram adicionados hidrogenossulfito de sódio (0,63 g, 3,5 mmols) e ácido p- toluenossulfônico (0,06 g, 0,3 mmol); a mistura reacional foi agitada a 115°C durante 16 horas. O solvente foi evaporado em vácuo, água foi adicionada, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 5,7-difluoro-2-piridin-4-il-3H- quinazolin-4-ona como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 0,4 g (53%).
[001030] A uma suspensão de 5,7-difluoro-2-piridin-4-il-3H- quinazolin-4-ona (0,20 g, 0,80 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado metóxido de sódio em metanol (0,43 g, 8,0 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água foi adicionada, a mistura foi acidificada com ácido acético para pH aproximadamente 4-5, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 7- fluoro-5-metóxi-2-piridin-4-il-3H-quinazolin-4-ona como um sólido amarelado. Rendimento: 0,20 g (83%).
[001031] A uma solução de 2-benzilóxi-etanol (2 ml) em sulfóxido de dimetila (3 ml) foi adicionado hidreto de sódio (0,30 g, 7,4 mmols) em porções, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A esta mistura foi adicionada 7-fluoro-5-metóxi-2- piridin-4-il-3H-quinazolin-4-ona (0,20 g, 0,74 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 16 horas. Água foi adicionada, a mistura foi acidificada com ácido acético para pH aproximadamente 4- 5, e o sólido precipitado foi filtrado, para obter um produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para obter o composto do título como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 0,12 g (40%). Ponto de fusão 228,2-229,9°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,29 (s, 1 H), 8,77 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,36 (m, 5H), 6,82 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 4,58 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (t, 2H). MS(ES+) m/z: 404,51 (M+1). Exemplo 104. Preparação de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0159
[001032] Uma solução de N-óxido de 2,6-lutidina (24,0 g, 0,20 mol) em diclorometano anidroso (400 ml) foi adicionada a tetrafluoroborato de trimetiloxônio (29,6 g, 0,20 mol) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto, tetrafluoro borato de 1-metóxi-2,6-dimetil- piridínio.
[001033] O produto bruto foi dissolvido em MeOH (300 ml) e aquecido ao refluxo sob nitrogênio. Em seguida, uma solução de persulfato de amónio (14,2 g, 0,06 mol) em água (57 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada sob refluxo durante 16 horas; TLC mostrou conclusão da reação. Metade do solvente foi removida em vácuo, em seguida extinta com 10% de solução de NaOH aquosa para pH 7, e evaporada até a secura em vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e filtrado, o filtrado foi concentrado em vácuo, e o composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 5-15% de metanol em CH2CI2 como eluente) para fornecer 4-hidroximetil-2,6-dimetilpiridi na como um sólido branco. Rendimento: 11,0 g (40,0%).
[001034] 4-Hidroximetil-2,6-dimetilpiridina (1,00 g, 7,28 mmols) foi dissolvida em etanol (20 mL), e MnO2 ativado (2,24 g, 21,8 mmols) foi adicionado; a mistura reacional foi refluxada durante 17 horas. A mistura foi resfriada e concentrada, purificada por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 20% de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer 2,6-dimetil-4-piridinacarboxaldeído como um óleo amarelo. Rendimento: 0,14 g (14%).
[001035] A uma solução de 2,6-dimetilpiridina-4-carbaldeído (0,14 g, 1,00 mmol) em N,N-dimetil acetamida (10 mL) foram adicionados 2- amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,20 g, 1,00 mmol), hidrogenossulfito de sódio (0,21 g, 2,00 mmols), e ácido p-toluenossulfônico (0,28 g, 1,50 mmol). A mistura reacional foi agitada a 110°C durante 16 horas sob nitrogênio. Após resfriamento para a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com solução de NaHCOs saturada (30 ml), água (30 ml), e salmoura (30 ml), e secado sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 2-5% de metanol em diclorometano como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. Rendimento: 0,030 g (10%). Ponto de fusão 291-292°C. 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 9,86 (br s, 1 H), 7,60 (s, 2H), 6,87 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,66 (s, 6H). MS (ES) m/z: 312,50 (M+1)(100%). Exemplo 105, Preparação de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-metóxi-7-(2- metoxietóxi)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0160
[001036] A uma suspensão de 2,6-dimetil-piridin-4-il)-metanol (1,00 g, 7,30 mmols) em acetonitrila (20 ml), 1,2-benziodexol-3(1H)-ona-1- hidróxi-1-óxido (IBX) (2,00 g, 7,30 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi refluxada durante 6 horas. O sólido foi filtrado e lavado com acetonitrila. O filtrado foi evaporado em vácuo para fornecer 2,6-dimetil- piridina-4-carbaldeído como um líquido marrom. Rendimento: 0,81 g (82%).
[001037] A uma solução agitada de 2-amino-4,6-difluoro-benzamida (1,03 g, 6,00 mmols) e 2,6-dimetil-piridina-4-carbaldeído (0,81 g, 6,00 mmols) em N,N-dimetil acetamida (15 ml), hidrogenossulfito de sódio (58,5 % em peso, 1,31 g, 7,20 mmols), e mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (0,11 g, 0,60 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 115°C durante 16 horas. O solvente foi evaporado em vácuo, água foi adicionada, e o sólido precipitado foi filtrado, para fornecer 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5,7-difluoro-3H-quinazolin-4-ona como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 0,72 g (42%).
[001038] A uma suspensão de 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5,7-difluo ro- 3H- quinazolin-4-ona (0,72 g, 2,51 mmols) em DMF (10 ml), uma solução de metóxido de sódio em metanol (25 % em peso, 1,36 g, 25,1 mmols) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Água foi adicionada, a mistura foi acidificada para pH aproximadamente 4-5 com ácido acético, e o sólido precipitado foi filtrado e secado sob vácuo para fornecer 2-(2,6-dimetil-piridin-4-iI)- 7-fluoro-5-metóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 0,28 g (37%).
[001039] A uma solução de 2-metoxietanol (3 ml) em sulfóxido de dimetila (8 ml), hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 0,40 g, 9,40 mmols) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mistura reacional foi adicionada 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-7-fluoro-5-metóxi-3H- quinazolin-4-ona (0,28 g, 0,94 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 90°C durante 16 horas. Água foi adicionada, acidificada para pH aproximadamente 4-5 com ácido acético, e o sólido precipitado foi filtrado para fornecer produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa, para obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,12g(36%). Ponto de fusão 228,8-230,4°C. MS (ES) m/z: 356,05 (M++1). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 10,45 (s, 1 H), 7,65 (s, 2H), 6,85 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,27 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,82 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,66 (s, 6H). Exemplo 106. Preparação de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,7-bis(2- metoxietóxi)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0161
[001040] A uma suspensão de 2,6-dimetil-piridin-4-il)-metanol (1,00 g, 7,30 mmols) em acetonitrila (20 ml), 1,2-benziodexol-3(1H)-ona-1- hidróxi-1-óxido (IBX) (2,00 g, 7,30 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi refluxada durante 6 horas.
[001041] O sólido foi filtrado e lavado com acetonitrila. O filtrado foi evaporado em vácuo, para fornecer 2,6-dimetil-piridina-4-carbaldeído como um líquido marrom. Rendimento: 0,81 g (82%).
[001042] A uma solução agitada de 2-amino-4,6-difluoro-benzamida (1,03 g, 6,00 mmols) e 2,6-dimetil-piridina-4-carbaldeído (0,81 g, 6,00 mmols) em N,N-dimetil acetamida (15 mL), hidrogenossulfito de sódio (58,5 % em peso, 1,31 g, 7,20 mmols) e mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (0,11 g, 0,60 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 115°C durante 16 horas. O solvente foi evaporado em vácuo, água foi adicionada, e o sólido precipitado foi filtrado para fornecer 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5,7-difluoro-3H-quinazolin-4-ona como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 0,72 g (42%).
[001043] A uma suspensão de 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5,7-difluoro- 3H- quinazolin-4-ona (0,72 g, 2,51 mmols) em DMF (10 mL), uma solução de metóxido de sódio em metanol (25 % em peso, 1,36 g, 25,1 mmols) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água foi adicionada, a mistura foi acidificada para pH aproximadamente 4-5 com ácido acético, e o sólido precipitado foi filtrado e secado sob vácuo, para fornecer 2-(2,6-dimetil- piridin-4-il)- 7-fluoro-5-metóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido amarelo-claro.Rendimento: 0,28 g (37%).
[001044] A uma solução de 2-metoxietanol (3 mL) em sulfóxido de dimetila (8 mL), hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 0,40 g, 9,40 mmols) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mistura reacional foi adicionada 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-7-fluoro-5-metóxi-3H- quinazolin-4-ona (0,28 g, 0,94 mmol); a mistura reacional foi agitada a 90°C durante 16 horas. Água foi adicionada, a mistura foi acidificada para pH aproximadamente 4-5 com ácido acético, e o sólido precipitado foi filtrado, para fornecer produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para obter o composto do título. Rendimento: 0,03 g (8%). Ponto de fusão 149,8-151,4°C. MS (ES) m/z: 400,13 (M++1). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 67,54 (s, 2H), 6,85 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 4,24 (m, 4H), 3,87 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,49 (br s, 6H), 2,65 (s, 6H). Exemplo 107. Preparação de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metóxi-5-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)qui nazoli n-4(3H)-o na
Figure img0162
[001045] A uma solução de 2,6-dimetil-piridina-4-carbaldeído (0,99 g, 7,32 mmols) e 2-amino-4,6-difluorobenzamida (1,26 g, 7,32 mmols) em N,N-dimetil acetamida (20 ml) foram adicionados hidrogenossulfito de sódio (58,5 % em peso, 1,59 g, 8,78 mmols) e ácido p-toluenossulfônico (0,21 g, 1,09 mmol). A mistura reacional foi agitada a 115°C durante 16 horas sob nitrogênio. Após resfriamento para a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água (50 mL) foi adicionada, o sólido precipitado foi filtrado, lavado com água, e secado sob vácuo, para fornecer 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5,7-difluoro-3H- quinazolin-4-ona como um sólido amarelo. Rendimento: 0,63 g (30%).
[001046] A uma solução de 2-pirrolidin-1-il-etanol (5,09 g, 44,2 mmols) em DMF (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 0,88 g, 22,1 mmols) em pequenas porções e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mistura foi adicionada 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5,7-difluoro-3H- quinazolin-4-ona (0,63 g, 2,21 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água (20 mL) foi adicionada, e a mistura foi neutralizada, para pH aproximadamente 6 com ácido acético. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, e secado sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrado em vácuo. O composto bruto foi purificado pelo sistema Simpliflash (0-4% de metanol em CH2CI2 como eluente) para fornecer 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-7-fluoro-5-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-3H- quinazolin-4-ona como um sólido amarelo. Rendimento: 0,61 g (72%).
[001047] A uma solução de 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-7-fluoro-5-(2- pirrolidin- 1-il-etóxi)-3H-quinazolin-4-ona (0,30 g, 0,80 mmol) em DMF anidrosa (5 mL) foi adicionada uma solução de metóxido de sódio em metanol (25 % em peso, 0,43 g, 8,00 mmols) e a mistura reacional foi agitada a 70°C durante 16 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, água (10 ml) foi adicionada, e a mistura foi neutralizada para pH aproximadamente 6 com ácido acético. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado pelo sistema Simpliflash (2% de metanol em CH2CI2 e em seguida 4% de amónia a 7,0 M em metanol e CH2CI2 como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. Rendimento: 0,100 g (32%). Ponto de fusão 190-191°C. 1H RMN (400 MHZ,CDCI3):δ 7,59 (s, 2H), 6,86 (d, J =1,95 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 1,95 Hz, 1 H), 4,25 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,03 (t, J = 6,24 Hzi 2H), 2,69 (brs, 4H), 2,64 (s, 6H), 1,93-1,70 (m, 4H). MS (ES+) m/z: 395,22 (M+1)e 298,12 (100%). Exemplo 108. Preparação de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-((4- metilpiperazin-1-il)metil)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0163
[001048] A uma mistura de ácido 5-metil-2-nitrobenzoico (45,0 g, 0,248 mol) e carbonato de potássio (138,2 g, 1,0 mol) em acetonitrila (700 ml), iodeto de metila (78 mL, 1,25 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas, em seguida a solução foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água e salmoura. O metil éster de ácido 5-metil-2-nitrobenzoico bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 27,1 g (56%).
[001049] Metil éster de ácido 5-metil-2-nitrobenzoico (27,1 g, 138,8 mmols) foi dissolvido em tetracloreto de carbono (500 mL), e N-bromos- succinimida (29,6 g, 166,6 mmols) foi adicionado, seguido por peróxido de benzoíla (6,72 g, 27,7 mmols). A mistura foi iluminada e suavemente refluxada durante 4 horas. Em seguida, a mistura foi resfriada e concentrada, em seguida purificada por cromatografia de coluna sílica- gel 230 a 400 malhas; 10% de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer metil éster de ácido 5-bromometil-2- nitrobenzoico. Rendimento: 17,9 g (47%).
[001050] A uma solução de metil éster de ácido 5-bromometil-2-ni- trobenzoico (3,00 g, 10,9 mmols) em CH2CI2 (100 mL) foram adicionadas trietilamina (3,30 g, 33,0 mmols) e 1-metiIpiperazina (3,30 g, 33,0 mmols). A mistura foi aquecida a 50°Csob nitrogênio durante 16 horas, em seguida concentrada para fornecer metil éster de ácido 5-(4- metilpiperazin-1-ilmetil)-2-nitrobenzoico bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 1-5% de metanol em diclorometano como eluente). Rendimento: 3,0 g (93%). Isto foi também convertido em seu sal de cloridrato (3,7 g) por agitação em HCI a 1 M em éter e foi isolado por filtração.
[001051] A uma solução de sal de cloridrato de metil éster de ácido 5- (4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2-nitrobenzoico (3,70 g, 10,0 mmols) em ácido acético (50 ml) foi adicionado pó de ferro (1,80 g, 32,1 mmols), e a mistura foi agitada a 70°C durante 2 horas; TLC indicou conclusão da reação. A mistura foi resfriada e concentrada; o resíduo foi apreendido em amónia a 7 N em metanol (50 ml) e filtrado. O filtrado foi evaporado até a secura e purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 5-10% de metanol em diclorometano como eluente). Rendimento: 4,3 g (bruto). O metil éster de ácido 2-amino-5-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)benzoico cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[001052] A uma suspensão de metil éster de ácido 2-amino-5-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)benzoico (4,30 g, 10,0 mmols) em água (30 ml) e metanol (10 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (1,26 g, 30,0 mmols); a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Mais quantidade de hidróxido de lítio (0,6 g, 15,0 mmols) foi adicionada, e aquecida a 40°C durante 15 horas; TLC indicou conclusão da reação. A mistura foi resfriada, concentrada, o resíduo foi ajustado para pH ~5 com HCI a 6 N, e evaporado até a secura, para fornecer ácido 2-amino-5-(4- metil-piperazin-1-ilmetil)benzoico bruto. Rendimento: 6,2 g, juntamente com sal inorgânico. Isto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[001053] A uma suspensão de ácido 2-amino-5-(4-metil-piperazin-1- ilmetil)benzoico (bruto 1,28 g, 3,00 mmols) em THF (18 mL) e DMF (7 mL), EDCI (0,77 g, 4,00 mmols), e HOBT (0,50 g, 3,30 mmols) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 20 minutos. Em seguida, N-metilmorfolina (0,33 g, 3,30 mmols) e NH4OH (aq. 50% v/v, 3,50 mL, 50,0 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 5 a 10% de amónia a 2 M em metanol e diclorometano como eluente) para fornecer 2-amino-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)benzamida como um sólido branco.Rendimento: 0,416 g (55% durante duas etapas).
[001054] A uma solução de 2,6-dimetilpiridina-4-carbaldeído (0,14 g, 1,00 mmol) em N,N-dimetil acetamida (8 ml) foram adicionados 2- amino-5-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)benzamida (0,25 g, 1,00 mmol), hidrogenossulfito de sódio (0,18 g, 1,20 mmol), e ácido p- toluenossulfônico (0,057 g, 0,30 mmol). A mistura reacional foi agitada a 115°C durante 20 horas sob nitrogênio, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com NaHCO3sat, água, em seguida salmoura, e secado sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 2-3 de amónia a 7 M em metanol e diclorometano como eluente) para fornecer o composto do título. Rendimento: 0,035 g (9,6%). Ponto de fusão 229-230°C. 1H RMN (400 MHzi de CDCh): δ 8,30 (br s, 1 H), 7,88 (s, 2H), 7,84 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,72 (s, 6H), 2,50 (br s, 8H), 2,30 (s, 3H). MS (ES) m/z: 364,17 (M+1), 182,67 (100%). Exemplo 109. Preparação de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-metóxi-7-(2- fenoxietóxi)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0164
[001055] A uma solução de 2-fenóxi-etanol (0,90 g, 6,50 mmols) em DMSO (5 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,16 g, 4,00 mmols) em pequenas porções. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 1 hora. 2-(2,6-dimetil- piridin-4-il)-7-fluoro-5-metóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,20 g, 0,67 mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada a 90°C durante 17 horas. A reação foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente, água (100 mL) foi adicionada, e foi extraída com acetato de etila (200 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido e o composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 5% de metanol em CH2CI2 como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 70 mg (25%). Ponto de fusão 223 a 224°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 11,35 (s, 1 H), 7,75 (s, 2H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02-6,97 (m, 3H), 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,49-4,47 (m, 2H), 4,41-4,39 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,67 (s, 6H). MS (ES+) m/z: 418,08 (M+1). Exemplo 110, Preparação de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metóxi-5-(2- fenoxietóxi)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0165
[001056] Uma solução de N-óxido de 2,6-lutidina (41,6 g, 0,337 mol, 1,0 equiv.) em DCM seco (650 ml) foi adicionada a um frasco contendo tetrafluoroborato de trimetiloxônio (50,0 g, 0,337 mol, 1,0 equiv.) em temperatura ambiente, sob a atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3,0 horas, em seguida concentrada em vácuo para fornecer 78 g de 4-hidroximetil-2,6- dimetilpiridina bruta. O produto bruto foi dissolvido em metanol (500 ml) e a solução foi aquecida ao refluxo sob a atmosfera de nitrogênio, em seguida uma solução de persulfato de amónio (24,6 g, 0,101 mol) em água (100 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada ao refluxo durante 16 horas; TLC indicou completa reação. Metade dos solventes foi removida em vácuo, em seguida extinta com 10% de solução de NaOH para pH de aproximadamente 7, e evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em metanol e filtrado, o filtrado foi concentrado em vácuo, e purificado por cromatografia de coluna (eluindo com metanol: DCM = 5 a 15%) para fornecer o composto do título como um sólido branco.Rendimento: 24,7 g (52%).
[001057] 4-Hidroximetil-2,6-dimetilpiridina (24,7 g, 180 mmol, 1,0 equiv.) foi dissolvida em DMSO (200 ml), e IBX (53,0 g, 189 mmol, 1,05 equiv.) foi adicionado em porções, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas; TLC indicou completa reação. A mistura foi filtrada, lavada com água e éter. O filtrado foi extraído com éter (4 * 150 mL); os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrados para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (20% de éter em hexanos como eluente) para fornecer 2,6-dimetil4- piridinacarboxaldeído como um óleo amarelo. Rendimento: 20,0 g (82%).
[001058] A uma solução de 2,6-dimetil-piridina-4-carbaldeído (5,0 g, 36,5 mmols) e 2-amino-4,6-difluorobenzamida (6,28 g, 36,5 mmols) em N,N-dimetil acetamida (80 ml) foram adicionados hidrogenossulfito de sódio (7,95 g, 43,8 mmols) e ácido p-toluenossulfônico (0,7 g, 3,65 mmols). A mistura reacional foi agitada a 115°C durante 16 horas sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com NaHCOa saturado e salmoura, e secado em vácuo para fornecer 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,7-difluoro-3H-quinazolin-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 2,82 g (26,8%).
[001059] A uma solução de 2-fenoxietanol (4,81 g, 34,8 mmols) em DMF (20 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 0,70 g, 17,4 mmols) em porções e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mistura foi adicionada 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,7-difluoro-3H- quinazolin-4-ona (0,50 g, 1,74 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água (1 ml) foi adicionada, neutralizada para pH de aproximadamente 6 a 7 com ácido acético, concentrada, dissolvida em acetato de etila, lavada com água, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluído com 50% de acetato de etila em hexanos, em seguida 5% de metanol em DCM) para fornecer 2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-7-fluoro-5-(2-fenoxietóxi)-3H-qui nazoli n-4-ona como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 0,59 g (83%).
[001060] A uma suspensão de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-fluoro-5-(2- fenoxietóxi)-3H-quinazolin-4-ona (0,59 g, 1,45 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada uma solução de metóxido de sódio em metanol (25 % em peso, 3,15 g, 14,5 mmols) e a mistura reacional foi agitada em aproximadamente 70 a 80°C durante 48 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. Água (1 ml) foi adicionada, a mistura foi neutralizada para pH de aproximadamente 6 a 7 com ácido acético, concentrada, dissolvida em DCM, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, concentrada em vácuo, e o resíduo foi passado através de uma coluna (eluído com 2% de metanol em DCM), para fornecer 0,12 g do produto desejado. O produto bruto foi lavado com acetonitrila, em seguida solubilizado em dioxano, e precipitado adicionando-se água para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 70 mg (11%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 12,08 (br s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,31 (t, J = 7,81 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,42 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,56 Hz, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 4,40-4,53 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,33 ( s, 6H). MS (ES+) m/z: 418,14 (M+1)+; Ponto de fusão 172,3-173,2°C. Exemplo 111. Preparação de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metóxi-5-(2- metoxietóxi)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0166
[001061] A uma solução de 2-metoxietanol (2,65 g, 34,8 mmols) em DMF (38 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 0,70 g, 17,4 mmols) em porções e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora. A esta mistura foi adicionada 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,7-difluoro-3H- quinazolin-4-ona (0,50 g, 1,74 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água (1,5 mL) foi adicionada, a mistura foi neutralizada para pH de aproximadamente 6 a 7 com ácido acético, concentrada, dissolvido em acetato de etila (200 mL), lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com hexanos para fornecer 2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-7-fluoro-5-(2-metoxietóxi)-3H-quinazolin-4-ona) como um sólido pálido. Rendimento: 0,52 g (87%).
[001062] A uma suspensão de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-fluoro-5-(2- metoxietóxi)-3H-quinazolin-4-ona (0,42 g, 1,22 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada uma solução de metóxido de sódio em metanol (25 % em peso, 2,8 g, 12,8 mmols) e a mistura reacional foi agitada a 70°C durante 16 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada, a mistura foi neutralizada para pH de aproximadamente 6 com ácido acético, diluída com água (50 mL), e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrados em vácuo, para fornecer 0,30 g de composto bruto. Outra purificação por cristalização em acetona: Et2O (1:3) forneceu o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 91 mg (15%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 10,08 (br s, 1 H), 7,60 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 1,95 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 1,95 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 4,88 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (d, J = 4,29 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,64 (s, 6H). MS (ES+) m/z: 356,11 (M+1)+ Exemplo 112. Preparação de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-metóxi-7-(2- (pi rrolidin-1 -il)etóxi)qui nazoli n-4( 3H)-o na
Figure img0167
[001063] A uma suspensão de 2,6-dimetil-piridin-4-il)-metanol (6,00 g, 0,043 mol) em acetonitrila (150 ml), 1,2-benziodexol-3(1H)-ona-1- hidróxi-1 -óxido (IBX) (14,8 g, 0,0503 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi refluxada durante 2 horas. O sólido foi filtrado e lavado com acetonitrila. O filtrado foi evaporado em vácuo para fornecer 2,6-di meti I- piridina-4-carbaldeído como um líquido marrom. Rendimento: 4,30 g (72,7%).
[001064] A uma solução agitada de 2-amino-4,6-difluoro-benzamida (4,00 g, 0,0237 mol) e 2,6-dimetil-piridina-4-carbaldeído (3,20 g, 0,0237 mol) em N,A/-dimetil acetamida (15 mL), hidrogenossulfito de sódio (58,5 % em peso, 5,05 g, 0,0284 mol) e mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (0,90 g, 4,74 mmols) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 130°C durante 16 horas. O solvente foi evaporado em vácuo, água foi adicionada, e o sólido precipitado foi filtrado para fornecer 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5,7-difluoro-3H-quinazolin-4-ona como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 3,70 g (42%).
[001065] A uma suspensão de 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5,7-difluoro- 3H- quinazolin-4-ona (2,70 g, 9,4 mmols)em DMF(15 mL), uma solução de metóxido de sódio em metanol (25 % em peso, 6,0 g, 28,2 mmols) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água foi adicionada, a mistura foi acidificada para pH aproximadamente 4 a 5 com ácido acético, e o sólido precipitado foi filtrado e secado sob vácuo para fornecer 2-(2,6-dimetil- piridin-4-il)-7-fluoro-5-metóxi-3H-quinazolin-4-ona bruto (2,40 g), que foi novamente purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com 2% solução de metanol em diclorometano) para produzir o composto puro como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 0,35 g (12,4%).
[001066] A uma solução de 2-pirrolidin-1-il-etanol (1,15 g, 10 mmols) em sulfóxido de dimetila (4 ml), hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 0,20 g, 5,0 mmols) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A esta mistura reacional foi adicionada 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-7-fluoro- 5-metóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,30 g, 1,0 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 75°C durante 16 horas. A mistura reacional foi carregada sobre uma coluna e purificada por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com 5% amónia a 7,0 M em solução de metanol em diclorometano), para obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,163 g (41,3%). Ponto de fusão 227- 229°C. MS (ES) m/z: 395,15 (M++1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,78 (s, 2H), 6,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (s, 6H), 2,63 (m, 4H), 1,83 (m, 4H). Exemplo 113. Preparação de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-(2- isopropoxietóxi)- 5-metoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0168
[001067] A uma suspensão de 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5,7-difluo ro- 3H- quinazolin-4-ona (0,97 g, 3,38 mmols) em DMF anidrosa (10 ml) foi adicionada uma solução de metóxido de sódio em metanol (25 % em peso, 1,09 g, 20,3 mmols). A mistura reacional tornou-se clara. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água (100 mL) foi adicionada, neutralizada para pH de aproximadamente 6 com HCI a 2 N aquoso. O sólido separado foi filtrado, lavado com água (50 ml), e secado sob vácuo para fornecer um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,94 g (93%).
[001068] A uma suspensão de hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 0,24 g, 6,00 mmols) em DMSO anidroso (10 ml) foi adicionado 2-isopropóxi-etanol em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente, em seguida 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-7-fluoro-5-metóxi-3H- quinazolin-4-ona(0,30 g, 1,00 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante 16 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. Água (50 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com uma mistura de acetato de etila e THF (4:1, 200 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o composto bruto foi purificado pelo sistema Simpliflash (3:15:82 metanol, acetato de etila e diclorometano como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 127 mg (33%). Ponto de fusão 188 a 189°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 11,14 (br s, 1 H), 7,72 (s, 2H), 6,86 (d, J = 2,34 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 2,34 Hz, 1 H), 4,35 - 4,15 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,89 - 3,79 (m, 2H), 3,78 - 3,64 (m, 1 H), 2,66 (s, 6H), 1,23 (d, J = 5,85 Hz, 6H). MS (ES+) m/z: 384,20 (100%). Exemplo 114. Preparação de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,7-bis(2- isopropoxietóxi)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0169
[001069] O composto do título foi isolado usando o processo descrito para o exemplo 113 como um sólido branco. Rendimento: 124 mg (27%). Ponto de fusão 124-125°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 10,04 (br s, 1 H), 7,60 (s, 2H), 6,85 (d, J = 2,34 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 2,34 Hz, 1 H), 4,23 (t, J = 4,88 Hz, 4H), 3,85 (dt, J = 10,54 e 5,27 Hzi 4H), 3,80 - 3,64 (m, 2H), 2,64 (s, 6H), 1,23 (d, J = 6,24 Hz, 6H), 1,17 (d, J = 6,24 Hz, 6H). MS (ES+) m/z: 456,17 (100%). Exemplo 115. Preparação de 7-(2-(Benzilóxi)etóxi)-2-(2,6-dimetilpiridin- 4-il)- 5-metoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0170
[001070] A uma suspensão de 2,6-dimetil-piridin-4-il)-metanol (6,00 g, 0,043 mol) em acetonitrila (150 ml), 1,2-benziodexol-3(1H)-ona-1- hidróxi-1-óxido (IBX) (14,8 g, 0,0503 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi refluxada durante 2 horas. O sólido foi filtrado e lavado com acetonitrila. O filtrado foi evaporado em vácuo para fornecer 2,6-dimetiI- piridina-4-carbaldeído como um líquido marrom. Rendimento: 4,30 g (72,7%).
[001071] A uma solução agitada de 2-amino-4,6-difluoro-benzamida (4,00 g, 0,0237 mol) e 2,6-dimetil-piridina-4-carbaldeído (3,20 g, 0,0237 mol) em N,N-dimetil acetamida (15 mL), hidrogenossulfito de sódio (58,5 % em peso, 5,05 g, 0,0284 mol), e mono-hidrato de ácido p- tolueno sulfônico (0,90 g, 4,74 mmols) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 130°C durante 16 horas. O solvente foi evaporado em vácuo, água foi adicionada, e o sólido precipitado foi filtrado para fornecer 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5,7-difluoro-3H-quinazolin-4-ona como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 3,70 g (54,3%).
[001072] A uma suspensão de 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5,7-difluoro- 3H- quinazolin-4-ona (2,70 g, 9,4 mmols)em DMF(15 mL), uma solução de metóxido de sódio em metanol (25 % em peso, 6,0 g, 28,2 mmols) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água foi adicionada, acidificada para pH de aproximadamente 4 a 5 com ácido acético e o sólido precipitado foi filtrado e secado sob vácuo para fornecer 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-7- fluoro-5-metóxi- 3H-quinazolin-4-ona bruta (2,40 g), que foi também purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com 2% solução de metanol em diclorometano) para produzir composto puro como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 0,35 g (12,4%).
[001073] A uma solução de 2-benzilóxi-etanol (1,15 g, 10,0 mmols)em sulfóxido de dimetila (4 mL), hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 0,20 g, 5,0 mmols) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A esta mistura reacional foi adicionada 2-(2,6-dimetil- piridin-4-il)-7-fluoro- 5-metóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,30 g, 1,0 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 85°C durante 24 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi acidificada para pH de aproximadamente 4 a 5 com ácido acético e o sólido precipitado foi filtrado para fornecer produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com hexano e acetato de etila 10:1) para obter o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,140 g (32,4%). Ponto de fusão 178-180°C. MS (ES) m/z: 432,18 (M++1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 10,90 (s, 1 H), 7,69 (s, 2H), 7,29-7,40 (m, 5H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,66 (s, 2H), 4,29 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,89 (m, 2H), 2,66 (s, 6H). Exemplo 116. Preparação de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(2- morfolinoetil)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0171
[001074] A uma solução de 2-amino-5-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (0,18 g, 0,70 mmol) em N,N-dimetil acetamida (7 ml) sob atmosfera de nitrogênio foram adicionados 2,6-dimetil-piridina-4-carbaldeído (0,10 g, 0,70 mmol), hidrogenossulfito de sódio (58,5 % em peso, 0,15 g, 1,40 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (0,34 g, 1,80 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 120°C durante 16 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com cloreto de metileno (100 ml). A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso, em seguida água, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O sólido laranja bruto (0,21 g) foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 95:5 cloreto de metileno e MeOH como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. Rendimento: 0,11 g (42%). Ponto de fusão 248,5-249,3°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 11,6 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,87-7,76 (m, 3H), 7,76-7,65 (m, 1 H), 3,76 (t, J = 4,49 Hz, 4H), 2,99 (t, J = 8,01 Hz, 4H), 2,71 (s, 6H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,56 (br s, 4H). MS (ES+) m/z: 363,16 (M+1). Exemplo 117. Preparação de 2-(2-metilpiridin-4-il)-6- (morfolinometil)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0172
[001075] Uma solução de n-butillitio (1,6 M solução em hexanos, 6,32 ml, 12,6 mmols) em THF (50 ml) foi resfriada para -78°C. Uma solução de 4-bromo-2-metil- piridina (2,00 g, 11,6 mmols) em THF anidroso (5 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante 5 minutos, em seguida N,N-dimetilformamida anidrosa (3,39 g, 46,4 mmols) foi adicionada. A solução foi agitada durante 90 minutos a -78°C e extinta com solução de NH4CI saturado aquoso (30 ml). A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi extRa1da com acetato de etila (3x100 ml), e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml) e secada sobre Na2SO4 anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 2-metil-piridina-4- carbaldeído. Rendimento: 1,20g, (85%).
[001076] A uma solução de 2-amino-5-morfolin-4-ilmetil-benzamida (0,58 g, 2,4 mmols) e 2-metil-piridina-4-carbaldeido (0,3 g, 2,4 mmols) em N,N-dimetilacetamida (10 mL) foram adicionados NaHSCh (58,5 % em peso, 0,48 g, 2,7 mmols) e p-TSA (0,23 g, 1,2 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 115°C durante 16 horas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com 4% de amónia metanólica em diclorometano) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,18 g (22%). Ponto de fusão 267-268°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,74 (br s, 1 H), 8,77 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,94-7,83 (m, 3H), 3,75(t, J = 4,2 Hz, 4H), 3,74 (s, 2H), 2,77 (s, 6H), 2,53-2,46 (m, 4H). MS (ES+) m/z: 337,41 (M+1). Exemplo 118. Preparação de 5-metóxi-7-(2-metoxietóxi)-2-(2- metilpiridin- 4-il)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0173
[001077] A uma solução de 2-amino-4,6-difluoro-benzamida (0,71 g, 4,10 mmols) e 2-metil-piridina-4-carbaldeido (0,50 g, 4,10 mmols) em N,N-dimetilacetamida (10 ml) foram adicionados NaHSO3 (58,5 % em peso, 1,00 g, 5,70 mmols) e p-TSA (0,16 g, 0,08 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 115°C durante 30 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 5% de metanol em diclorometano) para fornecer 5,7-difluoro-2-(2- metil-piridin-4-il)-3H-quinazolin-4-ona como um sólido amarelo-claro.Rendimento: 0,30 g (26%).
[001078] A uma suspensão de 5,7-difluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-3H- quinazolin-4-ona (0,30 g, 1,09 mmol) em DMF anidrosa (8 ml) foi adicionada uma solução de metóxido de sódio em metanol (25 % em peso, 0,59 g, 10,9 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada, a mistura foi acidificada para pH aproximadamente 5 com ácido acético, e o sólido precipitado foi filtrado e secado sob vácuo para fornecer 7-fluoro-5- metóxi- 2-(2-metil-piridin-4-il)-3H-quinazolin-4-ona como um sólido amarelo-claro.Rendimento: 0,24 g (76%).
[001079] A uma solução de 2-metóxi-etanol (0,64 g, 8,40 mmols) em DMSO anidroso (4 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 0,12 g, 5,00 mmols) em pequenas porções e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mistura foi adicionada uma solução de 7-fluoro-5- metóxi-2-(2-metil-piridin-4-il)-3H-quinazolin-4-ona (0,24 g, 0,84 mmol) em DMSO anidroso (12 ml). A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 3 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente, e diluída com éter (500 mL). O sólido foi filtrado e lavado com éter. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 4% de metanol em diclorometano). O composto foi também purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 60 mg (21 %). Ponto de fusão 260-262°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,62 (d, J = 5,07 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 5,07 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 2,34 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 2,34 Hz, 1 H), 4,25 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (t, J = 3,90 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). MS (ES) m/z: 342,07 (M+1) (100%). Exemplo 119. Preparação de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(2-(pirrolidin-1- il)etil)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0174
[001080] A uma suspensão de 1 H-benzotriazol (10,0 g, 83,9 mmols) em água (84 ml) foi adicionada pirrolidina 2 (6,3 ml, 226,6 mmols). Após 10 minutos de vigorosa agitação em temperatura ambiente, solução de formaldeído a 37% aquoso foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora, em seguida o precipitado foi filtrado, e lavada com água para fornecer 1-pirrolidin-1-ilmetil-1H-benzoimidazol como um sólido esbranquiçado.Rendimento: 14,58 g (85,9%).
[001081] A uma mistura de pó de zinco (1,05 g, 16,05 mmols) e 1- pirrolidin-1 - ilmetil-1H-benzoimidazol (2,95 g, 14,59 mmols) em N,N- dimetil formamida (40 ml) sob a atmosfera de nitrogênio foi adicionado metil éster de ácido 5-bromometil-2-nitro-benzoico(4,0 g, 14,59 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, em seguida extinta a 0°C com uma solução aquosa a 25% resfriada de hidróxido de amónio (108 mL). A agitação foi continuada até a maior parte do sólido ter dissolvido. O sólido não dissolvido e o filtrado foram extraídos com dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio aquoso a 1 N, em seguida água, e foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo elevado para fornecer metil éster de ácido 2- nitro-5-(2-pirrolidin-1-il- etil)-benzoico como um óleo laranja. Rendimento: 1,3 g (32%). O material bruto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
[001082] A uma solução de metil éster de ácido 2-nitro-5-(2-pirrolidin- 1-il-etil)-benzoico em THF (16 mL) foram adicionados 10% de paládio sobre carvão vegetal (0,23 g). A mistura reacional resultante foi hidrogenada sob 275,8kPa (40 psi) durante 2 horas, em seguida o catalisador foi filtrado e o filtrado concentrado sob vácuo elevado para fornecer metil éster de ácido 2- amino-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzoico como um óleo amarelo. Rendimento: 1,04 g (89,6%). O material bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[001083] A uma solução de metil éster de ácido 2-amino-5-(2- pirrolidin-1-il-etil)-benzoico (1,04 g, 4,19 mmols) em uma mistura de THF (8 ml) e metanol (5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,36 g), seguido por água (3 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e em seguida refluxada durante 4 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, o solvente foi concentrado. O pH foi ajustado para aproximadamente 5 com ácido clorídrico aquoso a 2 N e o resíduo foi evaporado até a secura para fornecer ácido 2- amino-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzoico como um sal de cloreto. Rendimento: 1,84 g. O material bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[001084] A uma solução de ácido 2-amino-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)- benzoico (0,41 g, 1,75 mmol) em uma mistura de THF (5,1 mL) e N,N- dimetil formamida (1,75 mL) foi adicionado EDCI (0,84 g, 4,37 mmols), seguido por HOBt (0,71 mL, 5,25 mmols). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. Em seguida, N-metil morfolina (0,67 mL, 6,12 mmols) foi adicionada, seguido por 50% de hidróxido de amónio aquoso (1,2 mL, 17,5 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Em seguida, o solvente foi reduzido e o resíduo foi extraído com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, água, e secadas sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente sob vácuo elevado, o óleo laranja bruto (0,72 g) foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 5/95 cloreto de metileno/7 N amónia em MeOH como eluente) para fornecer 2-amino-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)- benzamida pura como um óleo viscoso amarelo-claro.Rendimento: 0,16 g (39,2%).
[001085] A uma solução de 2-amino-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida (0,16 g, 0,69 mmol) em N,N-dimetil acetamida (7 mL) sob a atmosfera de nitrogênio foi adicionado 2,6-dimetil-piridina-4-carbaldeído (0,09 g, 0,68 mmol), seguido por hidrogenossulfito de sódio (0,14 g, 1,36 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (0,32 g, 1,7 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 120°C durante a noite. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etila, e foi extraída com água. O pH da camada de água foi tornado básico adicionando-se bicarbonato de sódio, em seguida a camada foi extraída com cloreto de metileno, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e foi evaporado sob vácuo elevado. O sólido amarelo bruto (0,09 g) foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 95/5 cloreto de metilento/MeOH como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. Rendimento: 54 mg (23%). Ponto de fusão 212,3 a 213,2°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 68,19 (s, 1 H), 8,19 (brs, 1 H), 7,83-7,77 (m, 1 H), 7,76-7,70 (m, 3H), 3,0-3,15 (m, 2H), 2,78-2,88 (m, 2H), 2,7 (s, 6H), 2,58 - 2,68 (m, 4H), 1,8- 1,95 (m, 4H). MS(ES+) m/z: 347,11 (M+1).Exemplo 120. Preparação de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-(2- metoxietóxi)-5- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)qui nazoli n-4(3H)-ona
Figure img0175
[001086] A uma solução de 2-pirrolidin-1 -il-etanol (5,09 g, 44,2 mmols) em DMF (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 0,88 g, 22,1 mmols) em pequenas porções e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mistura foi adicionada 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5,7-difluoro-3H- quinazolin-4-ona (0,63 g, 2,21 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água (20 ml) foi adicionada, e a mistura foi neutralizada para pH de aproximadamente 6 com ácido acético. O solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, secado sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrado em vácuo. O composto bruto foi purificado pelo sistema Simpliflash (0 a 4% de metanol em CH2CI2 como eluente) para fornecer 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-7-fluoro-5-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-3H- quinazolin-4-ona como um sólido amarelo. Rendimento: 0,61 g (72%).
[001087] A uma solução de 2-metóxi-etanol (1,35 g, 17,8 mmols) em DMF (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 0,36 g, 8,89 mmols) em pequenas porções e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mistura foi adicionada 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-7-fluoro-5- (2- pirrolidin-1-il-etóxi)-3H-quinazolin-4-ona (0,34 g, 0,89 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 70 a 80°C durante 16 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. Água (10 ml) foi adicionada, e a mistura foi neutralizada para pH de aproximadamente 6 com ácido acético. O solvente foi evaporado; o resíduo foi purificado pelo sistema Simpliflash (2 a 5% de amónia a 7,0 M em metanol e CH2CI2 como eluente). O composto foi também purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. Rendimento: 72 mg (18%). Ponto de fusão 60,4 a 62,3°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 10,23 (br s, 1 H), 8,50 (br s, 1 H), 7,60 (s, 2H), 6,76 (br s, 1 H), 6,43 (br s, 1 H), 4,35 (m„ 2H), 4,21 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,47- 3,38 (m, 6H), 2,64 (s, 6H), 1,99 (m, 4H). MS (ES) m/z: 437,09 (M-1) (100%). Exemplo 121, Preparação de 2-(3-(2-Hidroxietóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0176
[001088] A uma suspensão de hidreto de sódio (0,426 g, 10,7 mmols) em DMF (30 ml) em temperatura ambiente foi adicionado 3- hidroxibenzaldeído (1,00 g, 8,20 mmols). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e (2- bromo-etóxi)- terc-butil-dimetil-silano (4,4 ml, 20,5 mmols), foi em seguida adicionado. A mistura resultante foi agitada a 60°C sob nitrogênio durante 14 horas, resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (100 ml), extraída com acetato de etila (250 ml), e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SÍO2, hexano/acetato de etila = 4:1) para fornecer 3-[2-(ferc-butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-benzaldeído. Ele foi redissolvido em THF (50 ml), misturado com fluoreto de tetra-n- butilamônio a 1 N em THF (15 ml), e agitado em temperatura ambiente durante 8 horas. A mistura reacional foi em seguida concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SÍO2, hexano /acetato de etila = 4:1) para fornecer 3-(2-hidróxi-etóxi)-benzaldeído como um óleo incolor. Rendimento: 0,68 g (50% durante duas etapas).
[001089] Uma mistura de 2-amino-4,6-dimetóxi-benzamida (195 mg, 1,00 mmol), 3-(2-hidróxi-etóxi)-benzaldeído (166 mg, 1,00 mmol), mono- hidrato de ácido p- toluenossulfônico (38 mg, 0,20 mmol), e bissulfito de sódio (264 mg, 1,50 mmol) em N,N-dimetilacetamida (10 ml) foi agitada a 130°C sob nitrogênio durante 14 horas, resfriada para a temperatura ambiente, e diluída com solução de carbonato de potássio aquoso a 0,2 N (50 ml). Ela foi extraída com acetato de etila (250 ml), secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo sólido foi redissolvido em diclorometano (5 mL), e precipitado com acetato de etila (15 ml) e hexanos (50 mL). Ele foi filtrado e lavado com hexanos para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. Rendimento: 70 mg (20%). Ponto de fusão 244,8 a 246,0°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,64 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 4,21 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H). MS (ES+) m/z: 343,55 (M+1). Exemplo 122. Preparação de 2-(3-(2-Hidroxietóxi)-5-metilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Figure img0177
[001090] A uma solução de 3,5-dimetil-phenol (3,000 g, 24,55 mmols) em N,N-dimetilformamida (120 mL) sob nitrogênio foram adicionados carbonato de potássio (16,96 g, 122,7 mmols) e (2-bromoetóxi)-terc- butildimetiIsilano (7,90 mL, 36,8 mmols). A suspensão resultante foi aquecida ao refluxo durante 20 horas; em seguida, o solvente foi removido sob vácuo elevado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a solução foi novamente lavada com hidróxido de sódio aquoso a 0,2 N, água, e em seguida salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. O material bruto (5,69 g) foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; cloreto de metileno como o eluente) para fornecer ferc-butil-[2-(3,5-dimetil-fenóxi)-etóxi]-dime- tilsilano como um óleo amarelo-claro. Rendimento: 3,72 g (47%).
[001091] A uma solução de ferc-butil-[2-(3,5-dimetil-fenóxi)-etóxi]- dimetilsilano (2,22 g, 7,91 mmols) em tetracloreto de carbono (50 mL) sob nitrogênio foram adicionados N-bromossuccinimida (1,57 g, 8,70 mmols) e peróxido de benzoíla (0,38 g, 1,58 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 3 horas com iluminação simultânea por uma lâmpada ultravioleta. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto (3,99g) foi purificado porcromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 1/0 a 4/1 hexanos/EtOAc como eluente) para fornecer [2-(3-bromometil-5- metil-fenóxi)-etóxi]-terf-butil-dimetil-silano como um óleo amarelo-claro. Rendimento: 2,17 g (75%).
[001092] A uma solução de [2-(3-bromometil-5-metil-fenóxi)-etóxi]- terc-butil-dimetil-silano (2,17 g, 6,04 mmols) sob nitrogênio em 2- nitopropano (2,0 ml, 20 mmols) foi adicionado etóxido de sódio (0,620 g, 9,06 mmols). A mistura resultante foi aquecida a 90°C durante 15 horas, e foi em seguida diluída com acetato de etila e extinta com cloreto de amónio saturado aquoso. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram novamente lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e concentradas. O material bruto (1,81 g) foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 1/0 a 4/1 hexanos/EtOAc como eluente) para fornecer 3-[2-(ferc-butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-5-meti I- benzaldeído como um óleo amarelo. Rendimento: 0,97 g (55%).
[001093] A uma solução de 2-amino-4,6-dimetóxi-benzamida (0,350 g, 1,78 mmol) em N,N-dimetilacetamida (20 ml) sob nitrogênio foi adicionado 3-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etóxi]-5-metil-benzaldeído (0,520 g, 1,78 mmol) seguido por hidrogenossulfito de sódio (0,270 g, 2,67 mmols), e ácido p-toluenossulfônico (0,033 g, 0,18 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 120°C durante 24 horas, em seguida o solvente foi concentrado para 5 ml sob pressão reduzida, e água foi adicionada para obter um precipitado, que foi filtrado e lavado com Et2O e cloreto de metileno. O sólido resultante foi dissolvido em CH2Cl2/MeOH quente, e em seguida precipitado pela adição de Et2O, e purificado por cromatografia de camada fina preparativa (DC-Fertigplatten SIL G-100 UV, 9/1 cloreto de metileno/MeOH como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. Rendimento: 81 mg (13%). Ponto de fusão 106,9-109,1°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 67,86 (s, 1 H), 7,41 (d, 2H), 6,82 (Si 1 H), 6,57 (s, 1 H), 4,15-4,13 (m, 2H), 3,94- 3,90 (m, 8H), 2,43 (s, 3H). MS (ES+) m/z: 357,53 (M+1). Exemplo 123. Preparação de 5,7-dimetóxi-2-(3-metóxi-5-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona.
Figure img0178
[001094] A um frasco de três gargalos de 1,0 L foram adicionados etanotiolato de sódio (80%, 28,5 g, 271,0 mmols) e DMF anidrosa (225 ml). A mistura foi aquecida para 145°C durante 1,5 hora. Em seguida, 3,5-dimetóxi-benzaldeído (15,0 g, 90,0 mmols) em DMF anidrosa (350 ml) foi adicionado durante um período de 8 minutos. A reação foi mantida a 145°C durante mais 1 hora, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. Solução de cloreto de sódio saturada (2,5 L) e formalina (37%, 240 mL) juntamente com ácido acético (500 mL) foi adicionada. A solução resultante foi totalmente extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com diclorometano e acetato de etila 7:1) para fornecer 3-hidróxi-5-metóxi-benzaldeído como um sólido branco. Rendimento: 12.0 g (88%).
[001095] 3-Hidróxi-5-metóxi-benzaldeído (12,0 g, 78,9 mmols) e [1,3] dioxolan-2-ona (13,9 g, 157,0 mmols) em DMF anidrosa (50 mL) foi adicionado carbonato de potássio (21,6 g, 157,0 mmols). A mistura foi em seguida aquecida para 110°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente. Carbonato de potássio sólido foi filtrado e lavado com acetato de etila. A fase orgânica foi coletada e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com diclorometano e acetato de etila 7:1), para fornecer 3-(2-hidróxi-etóxi)-5-metóxi- benzaldeído como um líquido marrom. Rendimento: 10,0 g (65%).
[001096] A uma solução de 2-amino-4,6-dimetóxi-benzamida (7,50 g, 38,2 mmols) e 3-(2-hidróxi-etóxi)-5-metóxi-benzaldeído (7,50 g, 38,2 mmols) em N,N-dimetilacetamida (30 mL) foram adicionados NaHSOs (58,5 % em peso, 4,37 g, 42,0 mmols) e p-TSA (0,72 g, 3,8 mmols). A mistura reacional foi aquecida para 115 a 120°C durante 16 horas, e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. N,N-dimetilacetamida foi removida sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água (50 mL), e o sólido foi filtrado, coletado, e misturado com éter (50 mL), em seguida filtrado e secado sob vácuo, para fornecer 2-[3-(2-hidróxi-etóxi)- 5-metóxi-fenil]-5,7-dimetóxi-3H-qui nazoli n-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 10 g (70%).
[001097] A uma solução de 2-[3-(2-hidróxi-etóxi)-5-metóxi-fenil]-5,7- dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (8,00 g, 21,5 mmols) em DMF anidrosa (30 mL) foram adicionados tetrabrometo de carbono (9,80 g, 29,5 mmols) e trifenilfosfina (7,78 g, 29,5 mmols). A mistura reacional foi agitada a 40°C durante 7 horas. DMF foi removida sob vácuo e diclorometano (200 ml) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com água (150 ml), salmoura (100 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi removido e o resíduo foi lavado três vezes com uma mistura de éter e diclorometano (20:1, 200 mL) para fornecer 2- [3- (2-bromo-etóxi)-5-metóxi-fenil]-5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (5) como um sólido branco. Rendimento: 8,9 g (95%).
[001098] A uma solução de 2-[3-(2-bromo-etóxi)-5-metóxi-fenil]-5,7- dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (7,10 g, 16,0 mmols) em THF (20 mL) foi adicionada pirrolidina (11,38 g, 160,0 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. THF foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com 5% de amónia a 2,0 M em solução de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 3,2 g (47%). Ponto de fusão 159 a 160°C. 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 10,66 (s, 1 H), 7,25 (m, 2H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,67 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,21 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (S, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,64 (m, 4H), 1,80 (m, 4H). MS (ES+) m/z: 426,20 (M+1). Exemplo 124, Preparação de N-(2-(3-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin- 2-il)-5-metoxifenóxi)etil)acetamida
Figure img0179
[001099] A um frasco de três gargalos de 1,0 L foram adicionados etanotiolato de sódio (80%, 28,5 g, 271,0 mmols) e DMF anidrosa (225 mL). A mistura foi aquecida para 145°C durante 1,5 hora; em seguida, uma solução de 3,5-dimetóxi-benzaldeído (15,0 g, 90,0 mmols) em DMF anidrosa (350 mL) foi adicionada durante um periodo de 8 minutos. A reação foi mantida a 145°C durante 1 hora, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. Solução de cloreto de sódio saturada (2,5 L) e formalina (37%, 240 mL), juntamente com ácido acético (500 mL), foi adicionada. A solução resultante foi totalmente extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi removido sob vácuo, e o composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com 7:1 diclorometano e acetato de etila) para fornecer 3-hidróxi-5-metóxi- benzaldeído como um sólido branco. Rendimento: 12,0 g (88%).
[001100] A uma solução de 3-hidróxi-5-metóxi-benzaldeído (12,0 g, 78,9 mmols) em DMF anidrosa (50 ml) foram adicionados [1,3]dioxolan- 2-ona (13,9 g, 157,0 mmols) e carbonato de potássio (21,6 g, 157,0 mmols). A mistura reacional foi em seguida aquecida para 110°C durante 16 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. Carbonato de potássio sólido foi filtrado e lavado com acetato de etila. A fase orgânica foi coletada e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; eluindo com 7:1 diclorometano e acetato de etila) para fornecer 3-(2- hidróxi-etóxi)-5-metóxi-benzaldeído como um líquido marrom. Rendimento: 10,0 g (65%).
[001101] A uma solução de 2-amino-4,6-dimetóxi-benzamida (7,50 g, 38,2 mmols) e 3-(2-hidróxi-etóxi)-5-metóxi-benzaldeído (7,50 g, 38,2 mmols) em N,N-dimetilacetamida (30 ml) foram adicionados NaHSO3 (58,5 % em peso, 4,37 g, 42,0 mmols) e p-TSA (0,72 g, 3,8 mmols). A mistura reacional foi aquecida para 115 a 120°C durante 16 horas, e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. N,N-dimetilacetamida foi removida sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água (50 mL), e o sólido foi filtrada, coletado e misturado com éter (50 mL), filtrado, e secado sob vácuo, para fornecer 2-[3-(2-hidróxi-etóxi)-5- metóxi-fenil]-5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 10 g (70%).
[001102] A uma solução de 2-[3-(2-hidróxi-etóxi)-5-metóxi-fenil]-5,7- dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona ( 8,00 g, 21,5 mmols) em DMF anidrosa (30 mL) foram adicionados tetrabrometo de carbono (9,80 g, 29,5 mmols) e trifenilfosfina (7,78 g, 29,5 mmols). A mistura reacional foi agitada a 40°C durante 7 horas. DMF foi removida sob vácuo e diclorometano (200 mL) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com água (150 mL), em seguida salmoura (100 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi removido e o resíduo foi lavado três vezes com uma mistura de éter e diclorometano (20:1, 200 mL) para fornecer 2- [3-(2-bromo-etóxi)-5-metóxi-fenil]-5,7-dimetóxi-3H-qui- nazolin-4-ona como um sólido branco. Rendimento: 8,9 g (95%).
[001103] A uma solução de 2-[3-(2-bromo-etóxi)-5-metóxi-fenil]-5,7- dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona (0,37 g, 0,84 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado azida de sódio (0,14 g, 2,11 mmols) e a mistura reacional foi agitada a 70°C durante 7 horas. DMFfoi removida sob pressão reduzida e diclorometano (100 ml) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com água (50 ml), em seguida salmoura (50 ml), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 30 a 40% de acetato de etila em diclorometano como eluente) para fornecer um sólido branco. Rendimento: 0,23 g (69%).
[001104] 2-[3-(2-Azido-etóxi)-5-metóxi-fenil]-5,7-dimetóxi-3H- qui nazoli n-4-ona (90 mg, 0,22 mmol) foi apreendida em ácido ti o acético (2 ml) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Ácido tioacético foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 3,5% de metanol em diclorometano como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 45 mg (49%). Ponto de fusão 264 a 265°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dβ): δ 12,05 (s, 1 H), 8,13 (t, J = 5,86 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 1,56 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 2,34 Hz, 1 H), 6,69 (t, J = 2,15 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 2,34 Hz, 1 H), 4,07 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,43 (q, J = 5,47 Hz, 2H), 1,84 (s, 3H). MS(ES+) m/z: 414,11 (M+1). Exemplo 125. Preparação de 2-(3,5-dimetoxifenil)-6-(piridin-4- ilamino) quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0180
[001105] A uma mistura de ácido 2-amino-5-nitro-benzoico (12,9 g, 81,9 mmols), cloridrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDCI) (17,3 g, 90,1 mmols), hidrato de 1-hidróxibenzotriazol (HOBt) (12,2 g, 90,1 mmols) em THF (200 mL) foi adicionada 4-metilmorfolina (NMM)(9,91 ml, 90,1 mmols). Após 10 minutos, hidróxido de amónio (50% v/v, 50 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 17 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Água foi adicionada. O sólido separado foi filtrado, lavado com solução de NaHCO3 aquosa, e com água, e secado ao ar, para fornecer 2-amino-5-nitro-benzamida como um sólido amarelo. Rendimento: 9,88 g (66%).
[001106] Uma mistura de 2-amino-5-nitro-benzamida (1,81 g, 10,0 mmol), 3,5-dimetóxi-benzaldeído (1,83 g, 11,0 mmols), hidrogenossulfito de sódio (58,5 % em peso, 3,94 g, 22,0 mmols), e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,38 g, 2,00 mmols) em N,N-dimetilacetamida (20 ml) foi agitada a 150°C durante 17 horas sob nitrogênio e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. NaHCCh aquoso saturado (aproximadamente 1 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida concentrada até a secura. Água (80 ml) foi adicionada, agitada durante 0,5 hora, e filtrada. O sólido foi secado ao ar. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; acetato de etila como eluente) para fornecer 6-amino-2-(3,5-dimetóxi- fenil)-3H-quinazolin-4-ona como um sólido amarelo. Rendimento: 1,50 g (50%).
[001107] 6-Amino-2-(3,5-dimetóxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona (297 mg, 1,00 mmol), cloridrato de 4-bromopiridina (194 mg, 1,00 mmol), tris (dibenzildienoacetona)dipaládio(O) (18 mg, 0,02 mmol), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (17 mg, 0,03 mmol), terc-butóxido de sódio (230 mg, 2,40 mmols) e piridina (3 ml) foram aquecidos a 140°C em forno de micro-ondas (150 W) durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob vácuo até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 230 a 400 malhas; 5% de metanol em diclorometano e em seguida 10% de NH3 a 2 N em metanol e diclorometano como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido marrom/bege. Rendimento: 176 mg (47%). Ponto de fusão 289 a 290°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,24 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,90 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (s, 2H), 7,03 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,69 (s, 1 H), 3,85 (s, 6H). MS (ES+) m/z: 375,13 (M+1). Exemplo 126. Preparação de 5,7-dimetóxi-2-(3-metoxifenil)quinazolin- 4(3H)-ona
Figure img0181
[001108] Uma mistura de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,0600 g, 0,306 mmol), 3-metoxibenzaldeído (0,306 mmol), NaHSOs (94%, 0,0474 g, 0,428 mmol), e p-TsOH»H2O (0,0175 g, 0,0918 mmol) em DMA (3,06 ml) foi aquecida a 140°C durante 20 horas. A mistura foi diluida com EtOAc (300 ml), lavada com água (3*75 mL), em seguida salmoura (75 ml), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em sílica-gel (40 g, CH2CI2/ MeOH) e o produto foi secado por congelamento a partir de MeCN/H2O para fornecer o composto do título (69%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (s, 1 H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.19, 2.46 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 2.19 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 2.19 Hz, 1 H), 3.92-3.82 (m, 9H); MS (APCI) A77/z 313 [Ci7Hi6N2O4+H]+.
Exemplo 127. Quantificação de mRNA de hlL-6
[001109] Neste exemplo, mRNA de hlL-6 em células de cultura de tecido foi quantificado para medir a inibição transcricional de hlL-6 quando tratadas com um composto da invenção.
[001110] Uma cepa de célula de linfoma de monócito leucêmico humana (U937) foi semeada (3,2 x 105 células por poço) em uma placa de 96 poços em 100 pl de RPM 1-1640, e diferenciada durante 3 dias antes da adição do composto de interesse. As células foram pré- tratadas durante 1 hora com o compostoteste antes da estimulação com lipolissacarídeo de Escherichia coli. As células foram incubadas a 37°C durante 3 horas, antes das células serem colhidas. No momento da colheita, os meios gastos foram removidos das células e as células foram enxaguadas em 200 pL de PBS. Solução de lise celular (70 pl) foi adicionada às células em cada poço e incubada durante 5 a 10 minutos em temperatura ambiente, para prover completa lise celular e destacamento. mRNA foi então preparado usando um "mRNA Catcher PLUS plate" (Invitrogen), de acordo com o protocolo fornecido. Após a última lavagem, tanto tampão de lavagem quanto possível foi aspirado sem deixar os poços secarem. Tampão de eluição (E3, 70 pL) foi então adicionado a cada poço. mRNAfoi então eluído por incubação da placa mRNA Catcher PLUS com tampão de eluição durante 5 minutos a 68°C e em seguida, imediatamente colocando a placa sobre gelo.
[001111] O mRNA eluído isolado foi em seguida usado em uma reação de PCR de tempo real quantitativa de uma etapa, usando componentes do Ultra Sense Kit juntamente com Misturas sonda- iniciador Applied Biosystems. Os dados de PCR de Tempo Real foram analisados, normalizando os valores Ct para hlL-6 para um controle interno, antes de determinar a indução de duplicação de cada amostra desconhecida, com relação ao controle.
[001112] Na Tabela 2, um composto ativo é aquele que causa uma inibição > 20% em mRNA de IL-6 em uma concentração menor do que ou igual a 10 pM. Tabela 2.
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Exemplo 128. Quantificação de mRNA de hVCAM
[001113] Neste exemplo, mRNA de hlL-6 em células de cultura de tecido foi quantificado para medir a inibição transcricional de hVCAM quando tratadas com um composto da invenção.
[001114] Células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) foram semeadas em uma placa de 96 poços (4,0 x 103 células/poço) em 100 pl de meio EGM e incubadas durante 24 horas, antes da adição do composto de interesse. As células foram pré-tratadas durante 1 hora como composto teste antes da estimulação comfactor-ade necrose de tumor. As células foram incubadas durante um adicional de 24 horas antes das células serem colhidas. No momento da colheita, os meios gastos foram removidos das HUVECs e enxaguados em 200 pl de PBS. Solução de lise celular (70 pl) foi então adicionada às células em cada poço e incubada durante ~5 a 10 minutos em temperatura ambiente, para prover completa lise celular e destacamento. mRNA foi então preparado usando uma "mRNA Catcher PLUS plate" (Invitrogen), de acordo com o protocolo fornecido. Após a última lavagem, tanto tampão de lavagem quanto possível foi aspirado sem deixar os poços secarem. Tampão de eluição (E3, 70 pL) foi então adicionado a cada poço. mRNA foi então eluído por incubação da placa mRNA Catcher PLUS com tampão de eluição durante 5 min a 68°C e em seguida, imediatamente colocando a placa sobre gelo.
[001115] O mRNA eluído desse modo isolado foi em seguida usado em uma reação de PCR de tempo real quantitativa de uma etapa, usando componentes do Ultra Sense Kit juntamente com misturas sonda-iniciador Applied Biosystems. Os dados de PCR de Tempo Real foram analisados, normalizando os valores Ct para hVCAM para um controle interno, antes de determinar a indução de duplicação de cada amostra desconhecida, com relação ao controle.
[001116] Na Tabela 3, um composto ativo é aquele que causa uma inibição > 20% em VCAM-1 mRNA em uma concentração menor do que ou igual a 10 pM. Tabela 3.
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Claims (11)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
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ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato do mesmo, na qual: Q é selecionado dentre CH e nitrogênio; V é nitrogênio; U é selecionado de C=O e SO2; Rc é selecionado de hidrogênio, CI-CΘalquila, e C3-C6 cicloalquila; Ra1 e Ras são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Cδ alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ci-Ce alcóxi, halogênio, amino, amida, hidroxila, heterociclo, e C3-C6 cicloalquila, Ra2 é selecionado dentre hidrogênio, CI-CΘalquila, C2-C6 alquenila, C2-Ce alquinila, halogênio, amino, amida, hidroxila, heterociclo, e C3-C6 cicloalquila em que Ra1 e Ra2 e/ou Ra2 e Ra3 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo; Rb2 e Rb6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, Ci-Ce alquila, C2-C6 alquenila, C3-C6 cicloalquila, hidroxila, e amino; Rb3 e Rb5 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, Ci-Ce alquila, C-i-Ce alcóxi, C3-C6 cicloalquila, hidroxila, e amino, em que Rb2 e Rb3 e/ou Rb5 e Rb5 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo;
Figure img0199
representa um sistema de anel de 3 a 8 membros em que: Wé selecionado de carbono e nitrogênio; Z é selecionado de CRβR?, NR8, oxigênio, enxofre, -S(O)-, e -SO2-; o referido sistema de anel sendo opcionalmente fundido a outro anel selecionado de cicloalquila, heterociclo, e fenila, e em que o referido sistema de anel é opcionalmente selecionado de anéis tendo as estruturas
Figure img0200
R3, R4, e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, CI-CΘalquila, C2-Cβ alquenila, C2—Cs alquinila, C-i-Cβ alcóxi, C3-C6 cicloalquila, arila, arilóxi, hidroxila, amino, amida, oxo, -CN, e sulfonamida; Re e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, arila, halogênio, hidroxila, acila, e -CN, R8 é selecionado de hidrogênio, CI-CΘalquila, C2-C6 alquenila, C2-CΘalquinila, C3-C6 cicloalquila, e acila; e Rg, R10, R11, e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-C6 alquila, C2-Ce alquenila, C2-C6 alquinila, C3-Ce cicloalquila, arila, hidroxila, sulfonila, e acila, contanto que se Q = CH, então pelo menos um de Ra1, Ra2, θ Ra3 não e hidrogênio; se Z = NAc, então apenas um de Ra1, Ra2, e Ras θ hidrogênio, e Ra1 não é -OCHzCI^OMe; se Ra1 e Ra3 são ambos OMe, então Rs não é -C(O)CH2OH; e ainda contanto que o composto de fórmula não seja 5,7- dimetóxi-2-(4-morfolinofenil)quinazolin-4(3H)-ona, 5,7-di metóxi-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-4(3H)-ona, ou 2-(4-(1- ciclopentilpiperidin-4-il) fenil)-3-metilquinazolin-4(3H)-ona.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 2-(4-((3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazina-1-il)fenil)-5,7- dimetoxipirido[2,3-d]pirimidina-4(3H)-ona; 2-(4-(4-hidroxipiperidina-1-il)fenil)-5,7-dimetoxipirido-[2,3- d]pirimidina-4(3H)-ona; 2-(4-((3R, 5S)-4-aceti I-3,5-di meti Ipi perazi n-1 -i l)f eni l)-5- metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxi-quinazolin- 4(3H)-ona; 2-(4-(4-aceti Ipi perazi n-1 -i l)f eni l)-5,7-di metoxi-q ui nazo li n- 4(3H)-ona; 5.7- dimetoxi-2-(4-(pi perazi n-1-il)fenil)qui nazoli n-4(3H)-ona; N-(1-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- il)fenil)piperidin-4-il)acetamida; N-(1-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- il)fenil)piperidin-4-il)metanossulfonamida 3-(1-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- il)fenil)piperidin-4-il)-1,1-dimetilureia; 2-(4-(4-hexanoylpi perazi n-1-il)feni l)-5,7-dimetoxi-qui nazoli n- 4(3H)-ona; 2-(4-(4-iso buti ri Ipi perazi n-1 -i l)f eni l)-5,7-di metoxi-q ui nazoli n- 4(3H)-ona; 2-(4-(4-benzoilpi perazin-1 -il)fenil)-5,7-dimetoxi-qui nazoli n- 4(3H)-ona; 2-(4-(4-(4-fluorobenzoil)piperazina-1-il)fenil)-5,7-dimetoxi- qui nazoli na-4(3H)-ona; N-(1-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- il)fenil)piperidin-4-il)benzamida; 5.8- di metoxi-2-(4-(4-picoli noy Ipi perazi n-1-i l)fenil)q ui nazoli n- 4(3H)-ona; 5,7-dimetoxi-2-(4-(4-nicotinoylpiperazin-1- il)fenil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(4-iso nicoti noy Ipi perazi n-1 -i l)f eni l)-5,7-di metoxi- qui nazoli n-4(3H)-ona; 5.9- dimetoxi-2-(4-(4-(tiofeno-2-carbonil)pi perazi na-1- il)fenil)quinazolina-4(3H)-ona; 2-(4-(4-(5-clo ro-1-meti 1-1 H-pirazole-4-carbonil)pi perazi n-1- il)fenil)-5,7-dimetoxi-quinazolin-4(3H)-ona; 5,7-dimetoxi-2-(4-(4-(3,3,3-trifluoropropanoil)piperazina-1- il)fenil)quinazolina-4(3H)-ona; 2-(4-(4-(2,5-diclo roti of eno-3-carbo ni I) pi perazi na-1 -i l)f eni I)- 5,7-dimetoxi-qui nazoli na-4(3H)-ona; 2-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)pi perazi na-1-il)fenil)-5,7- d i metoxi -q ui nazo Ii na-4( 3 H )-o na; 2-(4-(4-(4-fluorobenzil)pi perazi n-1-il)fenil)-5,7-dimetoxi- qui nazoli n-4(3H)-ona; 2-(4-(4-benzilpiperazin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxi-qui nazoli n- 4(3H)-ona; 2-(4-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina-1-il)fenil)qui nazoli na- 4(3H)-ona; 2-(4-(4-butilpi perazi n-1-il)fenil)-5,7-dimetoxi-qui nazoli n- 4(3H)-ona; 2-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)fenil)-5,7-dimetoxi- qui nazoli n-4(3H)-ona; 2-(4-(1,4-diazepan-1-il)fenil)-5,7-dimetoxi-qui nazolin-4(3H)- ona; 5,7-dimetoxi-2-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1- il)fenil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona; N-(1-(1-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- il)fenil)piperidin-4-il)-N-etilacetamida; 2-(4-((3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- d i metoxi -q ui nazo Ii n-4( 3 H )-o na; 2-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpi perazi n-1-il)fenil)-5,7-dimetoxi- qui nazoli n-4(3H)-ona; 2-(4-(4-aceti l-3-meti Ipi perazi n-1 -i l)f eni l)-5,7-di metoxi- qui nazoli n-4(3H)-ona; N-(1-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- il)fenil)pirrolidin-3-il)acetamida; 2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-8-metoxicinazolin-4(3H)- ona; 2-(4-(4-(2-hidroxietil)pi perazi n-1-il)fenil)-5,7-dimetoxi- qui nazoli n-4(3H)-ona; N-(1-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- il)fenil)piperidin-4-il)-N-isopropilacetamida; 5-clo ro-2-(4-(4-isopropilpi perazi n-1 -il)fenil)qui nazolin-4(3H)- ona; 2-(4-((3R,5S)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)-5,7- dimetoxi-quinazolin-4(3H)-ona; 5,7-dimetoxi-2-(4-(piperidin-4-il)fenil)qui nazoli n-4(3H)-ona; 5,7-dimetoxi-2-(4-(3-(metilamino)pirrolidina-1- il)fenil)fenil)quinazolina-4(3H)-ona; 4-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- il)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo; N-(1-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- il)fenil)pirrolidin-3-il)-N-metilacetamida; 2-(4-(4-(isopropilamino)piperidin-1-il)fenil)-5,7-dimetoxi- qui nazoli n-4(3H)-ona; 2-(4-(1-acetilpiperidina-4-il)fenil)-5,7-dimetoxi-qui nazoli na- 4(3H)-ona; 5,7-dimetoxi-2-(4-(3-metilpi perazi n-1-il)fenil)qui nazoli n- 4(3H)-ona; N-benzil-N-(1-(5-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin- 2-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)acetamida; 2-(6-(4-(benzilamino)piperidina-1-il)piridina-3-il)-5,7- dimetoxi-quinazolina-4(3H)-ona; 4-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- il)fenil)pi perazi na-1-carbaldeído; 2-(4-(2-(1-acetilazetidina-3-il)etoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxicinazolina-4(3H)-ona; 2-(4-(3-(ciclopropilmetilamino)pirrolidina-1-il)fenil)-5,7- dimetoxi-quinazolina-4(3H)-ona; e 5,7-dimetoxi-2-(4-(4-oxopiperidin-1-il)fenil)pirido[2,3- d]pirimidina-4(3H)-ona, e sais farmaceuticamente aceitáveis e hidrates dos mesmos.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (II):
Figure img0201
ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato do mesmo, em que: Q e V são independentemente selecionados de CH e nitrogênio; U é selecionado de C=O e S=O; Rc é selecionado de hidrogênio, C-i-Ce alquila, e C3-C6 cicloalquila; Ra2 e Ra3 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Cβ alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ci-Ce alcóxi, C3-C6 cicloalquila, halogênio, amino, amida, hidroxila, e heterociclo, Ra1 é selecionado dentre hidrogênio, CI-CΘalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, CI-CΘalcóxi, C3-C6 cicloalquila, halogênio, amino, amida e hidroxila, em que Ra1 e Ra2 e/ou Ra2θ Ra3 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo; Rb2 e Rb6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, Ci-C6alquila, C2-C6 alquenila, C3-C6 cicloalquila, hidroxila, e amino; Rb3 e Rbs são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, CI-CΘalquila, CI-CΘalcóxi, C3-C6 cicloalquila, hidroxila, e amino, em que Rb2 e Rb3 e/ou Rb5 e/ou Rb6 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo; Rm é selecionado de hidrogênio, CI-CΘalquila, e C3-CΘ cicloalquila; e Rn2 é selecionado de CI-CΘalquila, C3-CΘcicloalquila, heterociclo, arila, alquenila, amino, e sulfonila, em que Rm e/ou Rn2 podem ser conectados com Rb3 e/ou Rbs para formar um anel heterociclico de 5 ou 6 membros, contanto que pelo menos um de Ra1, Ra2, e Ra3 não seja hidrogênio; e Rm e Rn2 não sejam ambos hidrogênio, metila, etila, ou - CH2CH2OH.
4. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 2-(2-(hidroxi metil)-1 H-i ndol-5-il)-5,7-dimetoxi-q ui nazoli n- 4(3H)-ona; 2-(2-(2-hidroxietil)-1 H-indol-5-il)-5,7-dimetoxi-q ui nazoli n- 4(3H)-ona; 5,7-dimetoxi-2-(2-(pirrolidina-1-ilmetil)-1 H-indol-5- il)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(3-(hidroximetil)-1 H-i ndazol-5-il)-5,7-dimetoxi-q ui nazoli n- 4(3H)-ona; 5,7-dimetoxi-2-(2-(2-(pirrolidina-1-il)etil)-1 H-i ndol-5- il)qui nazoli n-4(3H)-ona; 2-(2-((dimetilamino)metil)-1H-indol-5-il)-5,7-dimetoxi- qui nazoli n-4(3H)-ona; N-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- il)fenil)metanossulfonamida; 5,7-dimetoxi-2-(4-(piridin-4-ilamino)fenil)qui nazoli n-4(3H)- ona; 5,7-dimetoxi-2-(4-(p-tolilamino)fenil)quinazolin-4(3H)-ona; e 5,7-dimetoxi-2-(4-(piridina-3-ilamino)fenil)qui nazoli na-4(3H)- ona, e sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos dos mesmos.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (III):
Figure img0202
ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato do mesmo, na qual: Q é selecionado de CR12 e nitrogênio; V é nitrogênio; U é selecionado de C=O, S=O, e SO2; X é selecionado de oxigênio, nitrogênio, enxofre, e CReR?; Z é selecionado de Ci-Ce alquila não substituída e Ci-Ce alquila substituída com um ou mais grupos selecionados de C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, ciclopropila, hidroxila, amino, e halogênio; n é selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; G é heterociclo; R6, R7, e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Ce alquila, C3-C6 cicloalquila, Ci-Ce alcóxi, e halogênio; Rc é selecionado de hidrogênio, Ci-Ce alquila, e C3-C6 cicloalquila; Ra-i, Ra2, e Ras são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Cβ alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ci-Ce alcóxi, C3-C6 cicloalquila, halogênio, amino, amida, hidroxila, e heterociclo, em que Ra1 e Ra2 e/ou Ra2 e Ra3 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo; Rb2 e Rb6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, CI-CΘalquila, C3-Ce cicloalquila, C2-Ce alquenila, hidroxila, e amino; and Rb3 e Rb5 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, Ci-Ce alquila, C3-Ce cicloalquila, Ci-C3 alcóxi, hidroxila, e amino, em que Rb2 e Rb3 e/ou Rb5 e Rb6 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo; contanto que se X = oxigênio e n é 3, então Rc é hidrogênio; pelo menos um de Ra1, Ra2, e Ra3 não é hidrogênio; se Ra2 ou Ra3 é cloro, então Ra1 não é hidrogênio; se Ra1 e Ra3 são OMe, e Q = CH, então
Figure img0203
não é
Figure img0204
, ou
Figure img0205
se Ra1 e Ra3 são OMe e Ra2 é hidrogênio, então
Figure img0206
não é
Figure img0207
e ainda contanto que o composto de fórmula III não seja 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, 2-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona, 3-(3,5-dimetil-4-(2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi) fenil)-6,8-dimetoxi-isoquinolin-1(2H)-ona, 2-(4- ((4-etilpi perazi n-1 -il)metil) fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, 5,7-dimetóxi-2-(4-((4-metilpi perazi n-1- il)metil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona, ou 5,7-dimetóxi-2-(4-(morfolinometil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que: Q é selecionado de CR12 e nitrogênio; V é selecionado de nitrogênio; R12 é selecionado de CI-CΘalcóxi, e halogênio; Rcé selecionado de hidrogênio e CI-CÔalquila; Ra2 é selecionado de hidrogênio e Ci-Ce alcóxi; Ra1 e Ras são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, halogênio, e heterociclo; RÓ2 e Rbe são ambos hidrogênio; RÓ3 e Rbs são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-Ce alquila; X é selecionado de oxigênio e CH2; n é selecionado de 0, 1, 2, 3, ou 4; and G é heterociclo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que: Q é selecionado de CR12 e nitrogênio; V é selecionado de nitrogênio; R12 é selecionado de metóxi e cloro; Rcé selecionado de hidrogênio e (pirrolidin-l-il)propila; Ra2 é selecionado de hidrogênio e metóxi; Ra1 e Ras são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, cloro, flúor, metóxi, isopropóxi, e pirrolidin-1-ila; Rb2 θ Rbe são ambos hidrogênio; RÓ3 e Rbs são independentemente selecionados de hidrogênio e metila; e Hz/3
Figure img0208
e selecionado de (N,N-dimetilpiperidina-1-carboxa- mida)-4-óxi, 1-acetilpiperidin-4-ilóxi, 2-(isoindolin-2-il)etóxi, 2-(pirrolidin- 1-il)etóxi, 3-(pirrolidin-1-il)propóxi, 4-(pirrolidin-1-il)butóxi, (4- acetilpiperazin-1-il) etóxi, (1H-imidazol-1-il)etóxi, (4-metiIpiperazin-1- il)etóxi, (piperidin-l-il)etóxi, (1-isopropilimidazolidina-2,4-diona)-3-etóxi, (5-fenilimidazolidina-2,4-diona)-3-etóxi, (imidazolidina-2,4-diona)-3- metila, (2-azepan-1-il)etóxi, (2-azetidin-1-il)etóxi, N-(azetidin-3- il)acetamida-1-etóxi, (isoindolina-1,3-diona)-2-etóxi, (5-oxopirrolidin-2- il)metóxi, (4-isopropilpiperazin-1-il)metila, N-isopropil-N-(piperidin-4- metil)acetamida-1 -metila, (4-(isopropilamino)piperidin-1-il)metila, (pirrolidina-2,5-diona)etóxi, e (1H-tetrazol-5-il)metila.
8. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 4-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)fenóxi)- N, N-di metilpi peridi na-1 -carboxamida; 2-(4-(1-acetilpiperidin-4-ilóxi)fenil)-5,7-dimetoxiqui nazolin- 4(3H)-ona; 2-(4-(2-(isoindolin-2-il)etóxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(3,5-di meti l-4-(2-( pi rrolidi n-1 -i l)etóxi )f eni I )-5- metoxiqui nazoli n-4(3H)-ona; 5,7-dicloro-2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(3,5-dimetil-4-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)fenil)-5,7-dimetóxi- 3-(3-(pirrolidin-1-il)propil)qui nazoli n-4(3H)-ona; 2-(4-(2-(4-acetilpi perazi n-1-il)etóxi)-3,5-dimeti lfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(2-(1 H-imidazol-1-il)etóxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(3,5-di meti l-4-(2-( pi rrolidi n-1 -i l)etóxi )f eni I )-7- metoxiqui nazoli n-4(3H)-ona; 2-(3,5-dimetil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(3,5-dimetil-4-(2-(piperidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 5,7-dimetóxi-2-(3-metil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenóxi)etil)-1-isopropilimidazolidina-2,4-diona; 2-(3,5-dimetil-4-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 5,7-dimetóxi-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)qui nazolin- 4(3H)-ona; 2-(3,5-dimetil-4-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(3,5-dimetil-4-(4-(pirrolidin-1-il)butóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(3,5-di meti l-4-(2-( pi rrolidi n-1 -i l)etóxi )f eni I )-8- metoxiqui nazoli n-4(3H)-ona; 3-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenóxi)etil)-5-fenilimidazolidina-2,4-diona; 3-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)benzil) imidazolidina-2,4-diona; 2-(3,5-di meti l-4-(2-( pi rrolidi n-1 -i l)etóxi )f eni I )-6- metoxiqui nazoli n-4(3H)-ona; 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7- dimetoxipirido [2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; 2-(3,5-di meti l-4-(2-( pi rrolidi n-1 -i l)etóxi )f eni I )-7-f I uo ro-5- (pirrolidin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona; 5-clo ro-2-(3,5-di meti l-4-(2-( pi rrolidi n-1 - il)etóxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(2-(azepan-1-il)etóxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7- difluoroquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(2-(azetidin-1-il)etóxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; N-(1-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)- 2,6-dimetilfenóxi)etil)azetidin-3-il)acetamida; 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7-di- isopropoxiqui nazoli n-4(3H)-ona; 8-clo ro-2-(3,5-di meti l-4-(2-( pi rrolidi n-1 - il)etóxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7- dimetilquinazolin-4(3H)-ona; 2-(2-(4-(6,8-dimetóxi-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-3-il)-2,6- dimetilfenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona; 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5,7-di- isopropoxipirido [2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; (S)-2-(3,5-dimetil-4-((5-oxopirrolidin-2-il)metóxi)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-((4-i so pro pi Ipi perazi n-1 -i l)meti l)f eni l)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; N-(1-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2- il)benzil)piperidin-4-il)-N-isopropilacetamida; 2-(4-((4-(isopropilamino)piperidin-1-il)metil)fenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-((1H-tetrazol-5-il)metil)fenil)-5,7-dimetoxiqui nazoli n- 4(3H)-ona; e 1-(2-(4-(5,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, sais farmaceuticamente aceitáveis e hidrates dos mesmos.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (V):
Figure img0209
ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato do mesmo, em que: Q é selecionado de CRe e nitrogênio; U é selecionado de C=O e SO2; Y é selecionado de oxigênio, nitrogênio, enxofre, NR6, CR6R7; A é C1-C4 alquila, em que a cadeia alquila pode ser conectada a Y e/ou D para formar uma cicloalquila ou heterociclo; D pode ser ausente ou presente, e se presente é selecionado de -OR1, e -NR1R2; R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, CrCe alquila, C3-C6 cicloalquila, sulfonamida, carboxamida, acila, e nitrila em que Ri ePθdθm ser conectados para formar um heterociclo; R6 E R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-C6alquila C3-C6 cicloalquila, Ci-Ce alcóxi, hidroxila, e halogênio; Ra2e ^a3 sao independentemente selecionados de hidrogênio, C-i-Cβ alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ci-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalquila, halogênio, amino, amida, hidroxila, e heterociclo, em que Ra1 e Ra2 e/ou Ra2 e Ra3podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo; Ra1 é selecionado dentre Ci-Ce alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, Ci-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalquila, halogênio, amino, amida, hidroxila e heterociclo, Rb2 e Rb6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, Ci-Ce alquila, e C3-Ce cicloalquila; e Rb3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, Ci-Ce alquila, C3-Ce cicloalquila, Ci-Cβ alcóxi, hidroxila, e amino, em que Rb2 e Rb3 podem ser conectados para formar uma cicloalquila ou um heterociclo, contanto que o composto de fórmula V não seja 2-(3,5-dimetoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, ou 2-(3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 2-(3-(2-hidroxietoxi)fenil)-5,7-dimetoxi-quinazolin-4(3H)-ona; 2-(3-(2-hidroxietoxi)-5-metilfenil)-5,7-dimetoxi-q ui nazoli n- 4(3H)-ona; 5,7-dimetoxi-2-(3-metoxi-5-(2-(pirrolidina-1- i l)etoxi )f eni l)f eni l)q ui nazoli n-4 (3H)-o na; N-(2-(3-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-5- metoxifenoxi)etil)acetamida; 2-(3,5-dimetoxifenil)-6-(piridin-4-ilamino)qui nazoli n-4(3H)- ona; e 5,7-dimetoxi-2-(3-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona, e sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos dos mesmos.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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