JP2017160235A - 新規抗炎症剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中:
QおよびVは、CHおよび窒素から独立して選択され;
Uは、C=O、C=S、SO2、S=O、SR1、CR1R2、CR1OR2、およびCR1SR2から選択され;
R1およびR2は、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択され;
Rcは、水素、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ヘテロ環、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択され、ここでRa1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され;
Rb3およびRb5は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Wは、炭素および窒素から選択され;
Zは、CR6R7、NR8、酸素、硫黄、−S(O)−、および−SO2−から選択され;
該環系は、シクロアルキル、ヘテロ環、およびフェニルから選択される別の環に任意に縮合しており、ここで該環系は、例えば、以下の構造
R3、R4、およびR5は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−CN、およびスルホンアミドから独立して選択され;
R6およびR7は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−CN、アミノ、スルホニル、アシル、およびアミドから独立して選択され;
R8は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、アシル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;かつ、
R9、R10、R11、およびR12は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヒドロキシル、スルホニル、およびアシルから独立して選択されるが、
ただし、
Q=CHである場合、Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素ではなく;
Z=NAcである場合、Ra1、Ra2、またはRa3の1つのみが水素であり、かつ、Ra1は−OCH2CH2OMeではなく;かつ、
Ra1およびRa3が共にOMeである場合、R8は−C(O)CH2OHではない]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
[式中:
QおよびVは、CHおよび窒素から独立して選択され;
Uは、C=O、C=S、SO2、S=O、SR1、CR1R2、CR1OR2、およびCR1SR2から選択され;
R1およびR2は、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択され;
Rcは、水素、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ra1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され;
Rb3およびRb5は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rn1は、水素、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;かつ、
Rn2は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、アルケニル、スルホニル、およびアシルから選択され、ここで、Rn1および/またはRn2は、Rb3および/またはRb5と結合して5または6員ヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素ではなく;かつ、
Rn1およびRn2の両方がメチルまたはエチルとなることはないものとする(Rn1 and Rn2 are not both methyl or ethyl)]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
[式中:
Qは、CR12および窒素から選択され;
Vは、CHおよび窒素から選択され;
Uは、C=O、C=S、SO2、S=O、SR1、CR1R2、CR1OR2、およびCR1SR2から選択され;
Xは、酸素、硫黄、SR1、窒素、NR6R7、およびCR6R7から選択され;
Zは、非置換C1−C6アルキル、ならびにC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、シクロプロピル、ヒドロキシル、アミノ、およびハロゲンから選択される1つ以上の基で置換されたC1−C6アルキルから選択され;
nは、0、1、2、3、4、および5から選択され;
Gは、ヘテロ環、シクロアルキル、およびアリールから選択され;
R1およびR2は、水素、およびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R6、R7、およびR12は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヘテロ環、C1−C6アルコキシ、およびハロゲンから独立して選択され;
Rcは、水素、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ra1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルケニル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され;かつ、
Rb3およびRb5は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ra1およびRa3がOMeであり、かつ、Q=CHである場合、
Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素ではなく;かつ、
Ra2またはRa3がクロロである場合、Ra1は水素ではないものとする]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
[式中:
Q1は、窒素およびC−Ra1から選択され;
Q2は、窒素およびC−Ra2から選択され;
Q3は、窒素およびC−Ra3から選択され;
Vは、CHおよび窒素から選択され;
Uは、C=O、C=S、SO2、S=O、SR1、CR1R2、CR1OR2、およびCR1SR2から選択され;
R1およびR2は、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、アミノ、アミド、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ra1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルケニル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され;かつ、
Rb3およびRb5は、水素、メチル、エチル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3アルコキシ、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ra3がアルコキシである場合、Ra1は水素ではなく;
Ra2が
Rb2、Rb5、およびRb6が水素である場合、Rb3は−CH2OHではないものとする]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
[式中:
Qは、CR6および窒素から選択され;
Uは、C=O、C=S、SO2、S=O、SR1、CR1R2、CR1OR2、およびCR1SR2から選択され;
Yは、酸素、窒素、硫黄、NR6、およびCR6R7から選択され;
AはC1−C4アルキルであり、ここで該アルキル鎖は、Y、D、Rb3および/またはRb5と結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Dは非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合は−OR1、および−NR1R2から選択され;
R1およびR2は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、スルホンアミド、カルボキサミド、アシル、およびニトリルから独立して選択され、ここで、R1およびR2は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
R6およびR7は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立して選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ra1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択され;かつ、
Rb3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノから選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素ではなく;かつ、
Ra1およびRa3が共に水素であり、かつ、Y=窒素である場合、Ra2は水素、−OAc、および−OMeではないものとする]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
本明細書で用いられている下記の単語、語句および記号は、それらが用いられている文脈において別段の指示がある範囲を除いて、一般的に下記の意味を有することが意図されている。下記の略語および用語は、全体にわたって示された意味を有する:
式I 方法および化合物
特定の実施態様では、対象のIL−6および/またはVCAM−1の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、少なくとも1つの式I:
[式中:
R3およびR4は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−CN、およびスルホンアミドから独立して選択され;かつ、
R8は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、アシル、およびC1−C6アルキニルから選択される]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
R3およびR4が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−CN、およびスルホンアミドから独立して選択され;かつ、
R9およびR10が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、スルホニル、カルバメート、カルボキサミド、およびアシルから独立して選択される、
少なくとも1つの式Iの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
R3およびR4が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−CN、およびスルホンアミドから独立して選択され;かつ、
R8が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、アシル、およびC3−C6シクロアルキルから選択される、
少なくとも1つの式Iの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
UがC=Oであり;
Rcが水素であり;
Ra2が水素であり;
Ra1およびRa3が、C1−C6アルコキシ、水素、およびハロゲンから独立して選択され;
Rb2、Rb3、Rb5、およびRb6がそれぞれ水素であり;
R3およびR4が、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R8が、C1−C6アルキルおよび水素から選択され;かつ、
R9、R10、R11、およびR12が、C1−C6アルキル、水素、アシル、およびスルホニルから独立して選択される、
少なくとも1つの式Iの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
UがC=Oであり;
Rcが水素であり;
Ra2が水素であり;
Ra1およびRa3が、メトキシ、水素、およびハロゲンから独立して選択され;
Rb2、Rb3、Rb5、およびRb6がそれぞれ水素であり;
R3およびR4が、水素およびメチルから独立して選択され;
R8が、水素、ヒドロキシエチル、ブチル、アセチル、イソプロピル、4−ヘキサノイル、4−イソブチリル、ベンゾイル、4−フルオロベンゾイル、4−ピコリノイル、4−ニコチノイル、4−イソニコチノイル、チオフェン−2−カルボニル、5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル、3,3,3−トリフルオロプロパノイル、2,5−ジクロロチオフェン−3−カルボニル、シクロプロパンカルボニル、4−フルオロベンジル、ベンジル、2,2,2−トリフルオロエチル、tertブトキシカルボニル、およびホルミルから選択され;
R9およびR10が、水素、メチル、シクロプロピルメチル、およびアセチルから独立して選択され;かつ、
R11およびR12が、水素、アセチル、メタンスルホニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、エチル、およびイソプロピルから独立して選択される、
少なくとも1つの式Iの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
5,7−ジメトキシ−2−(4−モルホリノフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((3R,5S)−4−アセチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(4−((3R,5S)−4−アセチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド;
3−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)−1,1−ジメチルウレア;
2−(4−(4−ヘキサノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(4−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−ピコリノイルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−ニコチノイルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−イソニコチノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−(チオフェン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(2,5−ジクロロチオフェン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−ブチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)−N−エチルアセトアミド;
2−(4−((3R,5S)−4−アセチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)−8−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)−N−イソプロピルアセトアミド;
5−クロロ−2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((3R,5S)−4−イソプロピル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
tert−ブチル 4−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(4−(4−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(3−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−ベンジル−N−(1−(5−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
2−(6−(4−(ベンジルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
4−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルバルデヒド;
2−(4−(2−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(3−(シクロプロピルメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;および
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−オキソピペリジン−1−イル)フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
から選択される少なくとも1つの式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
[式中:
QおよびVは、CHおよび窒素から独立して選択され;
Uは、C=OおよびSO2から選択され;
Wは、炭素および窒素から選択され;
Rcは、水素、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ヘテロ環、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択され、ここでRa1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され;
Rb3およびRb5は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Wは、炭素および窒素から選択され;
Zは、CR6R7、NR8、酸素、硫黄、−S(O)−、および−SO2−から選択され;
該環系は、シクロアルキル、ヘテロ環、およびフェニルから選択される別の環に任意に縮合しており、ここで該環系は、例えば、以下の構造
R3、R4、およびR5は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−CN、およびスルホンアミドから独立して選択され;
R6およびR7は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アシル、および−CNから独立して選択され;
R8は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキルおよびアシルから選択され;かつ、
R9、R10、R11、およびR12は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヒドロキシル、スルホニル、およびアシルから独立して選択されるが,
ただし、
Q=CHである場合、Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素ではなく;
Z=NAcである場合、Ra1、Ra2、およびRa3の1つのみが水素であり、かつ、Ra1は−OCH2CH2OMeではなく;
Ra1およびRa3が共にOMeである場合、R8は−C(O)CH2OHではなく;
さらに、式Iの化合物は、5,7−ジメトキシ−2−(4−モルホリノフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン、5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン、および2−(4−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)フェニル)−3−メチルキナゾリン−4(3H)−オンではないものとする]
の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
R3およびR4が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−CN、およびスルホンアミドから独立して選択され;かつ、
R8が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、アシル、およびC3−C6シクロアルキルから選択される、
式Iの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
R3およびR4が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−CN、およびスルホンアミドから独立して選択され;かつ、
R9およびR10が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、スルホニル、カルバメート、カルボキサミド、およびアシルから独立して選択される、
式Iの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
R3およびR4が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−CN、およびスルホンアミドから独立して選択され;かつ、
R9およびR10が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、スルホニル、カルボキサミド、カルバメート、およびアシルから独立して選択される、
式Iの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
R3およびR4が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−CN、およびスルホンアミドから独立して選択され;かつ、
R8が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、アシル、およびC3−C6シクロアルキルから選択される、
式Iの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
UがC=Oであり
Rcが水素であり;
Ra2が水素であり;
Ra1およびRa3が、C1−C6アルコキシ、水素、およびハロゲンから独立して選択され;
Rb2、Rb3、Rb5、およびRb6がそれぞれ水素であり;
R3およびR4が、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R8が、C1−C6アルキル、および水素から選択され;かつ、
R9、R10、R11、およびR12が、C1−C6アルキル、水素、およびスルホニルから独立して選択される、
式Iの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
UがC=Oであり
Rcが水素であり;
Ra2が水素であり;
Ra1およびRa3が、メトキシ、水素、およびハロゲンから独立して選択され;
Rb2、Rb3、Rb5、およびRb6がそれぞれ水素であり;
R3およびR4が、水素およびメチルから独立して選択され;
R8が、水素、ヒドロキシエチル、ブチル、アセチル、イソプロピル、4−ヘキサノイル、4−イソブチリル、ベンゾイル、4−フルオロベンゾイル、4−ピコリノイル、4−ニコチノイル、4−イソニコチノイル、チオフェン−2−カルボニル、5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル、3,3,3−トリフルオロプロパノイル、2,5−ジクロロチオフェン−3−カルボニル、シクロプロパンカルボニル、4−フルオロベンジル、ベンジル、2,2,2−トリフルオロエチル、tertブトキシカルボニル、およびホルミルから選択され;
R9およびR10が、水素、メチル、シクロプロピルメチル、およびアセチルから独立して選択され;かつ、
R11およびR12が、水素、アセチル、メタンスルホニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、エチル、およびイソプロピルから独立して選択される、
式Iの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
2−(4−((3R,5S)−4−アセチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(4−((3R,5S)−4−アセチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド
3−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)−1,1−ジメチルウレア;
2−(4−(4−ヘキサノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(4−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−ピコリノイルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−ニコチノイルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−イソニコチノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−(チオフェン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(2,5−ジクロロチオフェン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−ブチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)−N−エチルアセトアミド;
2−(4−((3R,5S)−4−アセチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)−8−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)−N−イソプロピルアセトアミド;
5−クロロ−2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((3R,5S)−4−イソプロピル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
tert−ブチル 4−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(4−(4−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(3−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−ベンジル−N−(1−(5−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
2−(6−(4−(ベンジルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
4−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルバルデヒド;
2−(4−(2−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(3−(シクロプロピルメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;および
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−オキソピペリジン−1−イル)フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
から選択される式Iの化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
特定の実施態様では、対象のIL−6および/またはVCAM−1の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、少なくとも1つの式II:
[式中:
QはCHであり;
VはNであり;
UはC=Oであり;
Rcは水素であり;
Ra2は水素であり;
Ra1およびRa3はそれぞれC1−C6アルキルであり;
Rb2、Rb3、およびRb6はそれぞれ水素であり;
Rn1は水素であり;
Rn2は、スルホニル、ヘテロ環、およびアリールから選択され;かつ、
Rb5は、水素から選択され、またはRn2と結合してヘテロ環を形成してもよい]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
QがCHであり;
VがNであり;
UがC=Oであり;
Rcが水素であり;
Ra2が水素であり;
Ra1およびRa3がそれぞれメトキシであり;
Rb2、Rb3、およびRb6がそれぞれ水素であり;
Rn1が水素であり;
Rn2が、メタンスルホニル、ピリジン−4−イル、4−メチルフェニル、およびピリジン−3−イルから選択され;かつ、
Rb5が、水素から選択され、またはRn2と結合して(2−ヒドロキシメチル)−1H−ピロール−5−イル、(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−5−イル、2−(ピロリジン−1−イル−イルメチル)−1H−ピロール−5−イル、3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−5−イル、2−(ピロリジン−1−イル−イルエチル)−1H−ピロール−5−イル、および2−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピロール−5−イルから選択されるヘテロ環を形成してもよい、
少なくとも1つの式IIの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
2−(4−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−5−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−5−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−(ヒドロキシメチル)−1H−インダゾール−5−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(ピリジン−4−イルアミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(p−トリルアミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;および
5,7−ジメトキシ−2−(4−(ピリジン−3−イルアミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン、
から選択される少なくとも1つの式IIの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
[式中:
QおよびVは、CHおよび窒素から独立して選択され;
Uは、C=OおよびS=Oから選択され;
R1およびR2は、水素、およびC1−C6アルキルから独立して選択され;
Rcは、水素、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ra1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され;
Rb3およびRb5は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5および/もしくはRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rn1は、水素、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;かつ、
Rn2は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、アルケニル、アシル、およびスルホニルから選択され、ここで、Rn1および/またはRn2は、Rb3および/またはRb5と結合して5または6員ヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素ではなく;かつ、
Rn1およびRn2の両方が水素、メチル、エチル、または−CH2CH2OHとなることはないものとする(Rn1 and Rn2 are not both hydrogen, methyl, ethyl, or -CH2CH2OH)]
の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
QがCHであり;
VがNであり;
UがC=Oであり;
Rcが水素であり;
Ra2が水素であり;
Ra1およびRa3がそれぞれC1−C6アルキルであり;
Rb2、Rb3、およびRb6がそれぞれ水素であり;
Rn1が水素であり;
Rn2が、スルホニル、ヘテロ環、およびアリールから選択され;かつ、
Rb5が、水素から選択され、またはRn2と結合してヘテロ環を形成してもよい、
式IIの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
QがCHであり;
VがNであり;
UがC=Oであり;
Rcが水素であり;
Ra2が水素であり;
Ra1およびRa3がそれぞれメトキシであり;
Rb2、Rb3、およびRb6がそれぞれ水素であり;
Rn1が水素であり;
Rn2が、メタンスルホニル、ピリジン−4−イル、4−メチルフェニル、およびピリジン−3−イルから選択され;かつ、
Rb5が、水素から選択され、またはRn2と結合して(2−ヒドロキシメチル)−1H−ピロール−5−イル、(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−5−イル、2−(ピロリジン−1−イル−イルメチル)−1H−ピロール−5−イル、3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−5−イル、2−(ピロリジン−1−イル−イルエチル)−1H−ピロール−5−イル、および2−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピロール−5−イルから選択されるヘテロ環を形成してもよい、
式IIの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
2−(2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−5−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−5−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−(ヒドロキシメチル)−1H−インダゾール−5−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(ピリジン−4−イルアミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(p−トリルアミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;および
5,7−ジメトキシ−2−(4−(ピリジン−3−イルアミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン、
から選択される式IIの化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
特定の実施態様では、対象のIL−6および/またはVCAM−1の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、少なくとも1つの式III:
[式中:
UはC=Oであり;
Qは、CR12および窒素から選択され;
Vは窒素から選択され;
Zは非置換C1−C6アルキルから選択され;
R12は、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択され;
Rcは、水素およびC1−C6アルキルから選択され;
Ra2は、水素およびC1−C6アルコキシから選択され;
Ra1およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、およびヘテロ環から独立して選択され;
Rb2およびRb6は共に水素であり;
Rb3およびRb5は、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択され;
Xは、酸素およびCH2から選択され;
nは、0、1、2、3、および4から選択され;かつ、
Gは、ヘテロ環、シクロアルキル、およびアリールから選択される]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
UはC=Oであり
Qは、CR12および窒素から選択され;
Vは窒素から選択され;
R12は、メトキシおよび塩素から選択され;
Rcは、水素および(ピロリジン−1−イル)プロピルから選択され;
Ra2は、水素およびメトキシから選択され;
Ra1およびRa3は、水素、メチル、塩素、フッ素、メトキシ、イソプロポキシ、およびピロリジン−1−イルから独立して選択され;
Rb2およびRb6は共に水素であり;
Rb3およびRb5は、水素およびメチルから独立して選択され;
3−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−6,8−ジメトキシイソキノリン−1(2H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
3−(3,5−ジメチル−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6,8−ジメトキシイソキノリン−1(2H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
7−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−2,4−ジメトキシ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
4−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェノキシ)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド;
2−(4−(1−アセチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(イソインドリン−2−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジクロロ−2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシ−3−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(3−メチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−1−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
2−(3,5−ジメチル−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(4−(ピロリジン−1−イル)ブトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−8−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
3−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
3−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7−フルオロ−5−(ピロリジン−1−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(アゼパン−1−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジフルオロキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(アゼチジン−1−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジイソプロポキシキナゾリン−4(3H)−オン;
8−クロロ−2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメチルキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−(4−(6,8−ジメトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジイソプロポキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン;
(S)−2−(3,5−ジメチル−4−((5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−N−イソプロピルアセトアミド;
2−(4−((4−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;および
1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
から選択される少なくとも1つの式IIIの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
[式中:
Qは、CR12および窒素から選択され;
Vは、CHおよび窒素から選択され;
Uは、C=O、S=O、およびSO2から選択され;
Zは、非置換C1−C6アルキル、ならびにC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、シクロプロピル、ヒドロキシル、アミノ、およびハロゲンから選択される1つ以上の基で置換されたC1−C6アルキルから選択され;
Xは、酸素、窒素、硫黄、NR6R7、およびCR6R7から選択され;
nは、0、1、2、3、4、および5から選択され;
Gは、ヘテロ環、シクロアルキル、およびアリールから選択され;
R6、R7、およびR12は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、およびハロゲンから独立して選択され;
Rcは、水素、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ra1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルケニル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され;かつ、
Rb3およびRb5は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
X=酸素であり、かつnが3である場合、Rcは水素であり;
Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素ではなく;
Ra2またはRa3がクロロである場合、Ra1は水素ではなく;
Ra1およびRa3がOMeであり、かつ、Q=CHである場合、
Ra1およびRa3がOMeであり、かつRa2が水素である場合、
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン、
2−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン、3−(3,5−ジメチル−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6,8−ジメトキシイソキノリン−1(2H)−オン、2−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン、
5,7−ジメトキシ−2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン、および
5,7−ジメトキシ−2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オンではないものとする]
の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
Qが、CR12および窒素から選択され;
Vが窒素から選択され;
R12が、C1−C6アルコキシ、およびハロゲンから選択され;
Rcが、水素およびC1−C6アルキルから選択され;
Ra2が、水素およびC1−C6アルコキシから選択され;
Ra1およびRa3が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、およびヘテロ環から独立して選択され;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Rb3およびRb5が、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択され;
Xが、酸素およびCH2から選択され;
nが、0、1、2、3、および4から選択され;かつ、
Gが、ヘテロ環、シクロアルキル、およびアリールから選択される、
式IIIの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
Qが、CR12および窒素から選択され;
Vが窒素から選択され;
R12が、メトキシおよび塩素から選択され;
Rcが、水素および(ピロリジン−1−イル)プロピルから選択され;
Ra2が、水素およびメトキシから選択され;
Ra1およびRa3が、水素、メチル、塩素、フッ素、メトキシ、イソプロポキシ、およびピロリジン−1−イルから独立して選択され;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Rb3およびRb5が、水素およびメチルから独立して選択され;かつ、
式IIIの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
4−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェノキシ)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド;
2−(4−(1−アセチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(イソインドリン−2−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジクロロ−2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシ−3−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(3−メチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−1−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
2−(3,5−ジメチル−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(4−(ピロリジン−1−イル)ブトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−8−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
3−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
3−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7−フルオロ−5−(ピロリジン−1−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(アゼパン−1−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジフルオロキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(アゼチジン−1−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジイソプロポキシキナゾリン−4(3H)−オン;
8−クロロ−2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメチルキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−(4−(6,8−ジメトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジイソプロポキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
(S)−2−(3,5−ジメチル−4−((5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−N−イソプロピルアセトアミド;
2−(4−((4−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;および
1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
から選択される式IIIの化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
特定の実施態様では、対象のIL−6および/またはVCAM−1の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、少なくとも1つの式IV:
[式中:
UはC=Oであり;
Vは窒素であり;
Rb2およびRb6は共に水素であり;
Rb3およびRb5は、C1−C6アルキルおよび水素から独立して選択され;
Q2は、C1−C6アルキルおよび水素から選択され;かつ、
Q1およびQ3は、水素およびC1−C6アルコキシから独立して選択される]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
UはC=Oであり
Vは窒素であり;
Rb2およびRb6は共に水素であり;
Rb3およびRb5は、メチルおよび水素から独立して選択され;
Q2は、水素、(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル、モルホリノエチル、モルホリノメチル、および(ピロリジン−1−イル)エチルから選択され;かつ、
Q1およびQ3は、水素、ベンジルオキシエトキシ、メトキシ、メトキシエトキシ、(ピロリジン−1−イル)エトキシ、フェノキシエトキシ、およびイソプロポキシエトキシから独立して選択される。
7−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−5−メトキシ−2−(ピリジン−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メトキシ−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−メトキシ−7−(2−フェノキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メトキシ−5−(2−フェノキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メトキシ−5−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−(2−イソプロポキシエトキシ)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5,7−ビス(2−イソプロポキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
7−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−6−(2−モルホリノエチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−6−(モルホリノメチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−6−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−(2−イソプロポキシエトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;および
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−(2−メトキシエトキシ)−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン、
から選択される少なくとも1つの式IVの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
[式中:
Q1は、窒素およびC−Ra1から選択され;
Q2は、窒素およびC−Ra2から選択され;
Q3は、窒素およびC−Ra3から選択され;
Vは、CHおよび窒素から選択され;
Uは、C=OおよびS=Oから選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、アミノ、アミド、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ra1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルケニル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され;かつ、
Rb3およびRb5は、水素、メチル、エチル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3アルコキシ、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素であり;
Ra3がアルコキシである場合、Ra1は水素ではなく;
Ra2が
Rb2、Rb5、およびRb6が水素である場合、Rb3は−CH2OHではなく;かつ、
Rb3およびRb5の1つは水素ではないものとする]
の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
UがC=Oであり;
Vが窒素であり;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Rb3およびRb5が、C1−C6アルキルおよび水素から独立して選択され;
Q2が、C1−C6アルキルおよび水素から選択され;かつ、
Q1およびQ3が、水素およびC1−C6アルコキシから独立して選択される、
式IVの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
UがC=Oであり;
Vが窒素であり;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Rb3およびRb5が、メチルおよび水素から独立して選択され;
Q2が、水素、(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル、モルホリノエチル、モルホリノメチル、および(ピロリジン−1−イル)エチルから選択され;かつ、
Q1およびQ3が、水素、ベンジルオキシエトキシ、メトキシ、メトキシエトキシ、(ピロリジン−1−イル)エトキシ、フェノキシエトキシ、およびイソプロポキシエトキシから独立して選択される、
式IVの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
7−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−5−メトキシ−2−(ピリジン−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メトキシ−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−メトキシ−7−(2−フェノキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メトキシ−5−(2−フェノキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メトキシ−5−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−(2−イソプロポキシエトキシ)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5,7−ビス(2−イソプロポキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
7−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−6−(2−モルホリノエチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−6−(モルホリノメチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−6−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−(2−イソプロポキシエトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;および
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−(2−メトキシエトキシ)−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン、
から選択される式IVの化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
特定の実施態様では、対象のIL−6および/またはVCAM−1の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、少なくとも1つの式V:
[式中:
UはC=Oであり;
Ra2は、水素およびアミノから選択され;
Ra1およびRa3は、水素およびC1−C6アルコキシから独立して選択され;
QはCHであり;
Rb3は、水素、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから選択され;
Rb2およびRb6は共に水素であり;
Yは酸素から選択され;
AはC1−C4アルキルであり;
Dは非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合は、ヒドロキシ、ヘテロ環、およびNR1R2から選択され;かつ、
R1およびR2は、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択される]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
UがC=Oであり;
Ra2が、水素およびアミノから選択され;
Ra1およびRa3が、水素およびC1−C6アルコキシから独立して選択され;
QがCHであり;
Rb3が、水素、メチル、およびメトキシから選択され;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Yが酸素から選択され;
Aが、メチルおよびエチルから選択され;
Dが非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合はヒドロキシ、ピロリジン−1−イル、およびNR1R2から選択され;かつ、
R1およびR2が、水素およびアセチルから独立して選択される、
少なくとも1つの式Vの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(3−メトキシ−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(2−(3−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)エチル)アセトアミド;
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−6−(ピリジン−4−イルアミノ)キナゾリン−4(3H)−オン;および
5,7−ジメトキシ−2−(3−メトキシフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン、
から選択される少なくとも1つの式Vの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
[式中:
Qは、CR6および窒素から選択され;
Uは、C=OおよびSO2から選択され;
Yは、酸素、窒素、硫黄、NR6、およびCR6R7から選択され;
AはC1−C4アルキルであり、ここで該アルキル鎖は、Y、D、Rb3および/またはRb5と結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Dは非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合は−OR1、および−NR1R2から選択され;
R1およびR2は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、スルホンアミド、カルボキサミド、アシル、およびニトリルから独立して選択され、ここで、R1およびR2は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
R6およびR7は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立して選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ra1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択され;かつ、
Rb3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノから選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素ではなく;
Ra1およびRa3が共に水素であり、かつ、Y=窒素である場合、Ra2は水素、−OAc、および−OMeではなく;さらに、式Vの化合物は2−(3,5−ジメトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン、および
2−(3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オンではないものとする]
の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
UがC=Oであり;
Ra2が、水素およびアミノから選択され;
Ra1およびRa3が、水素およびC1−C6アルコキシから独立して選択され;
QがCHであり;
Rb3が、水素、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから選択され;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Yが酸素から選択され;
AがC1−C4アルキルであり;
Dが非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合は、ヒドロキシ、ヘテロ環、およびNR1R2から選択され;かつ、
R1およびR2が、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択される、
式Vの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
UがC=Oであり;
Ra2が、水素およびアミノから選択され;
Ra1およびRa3が、水素およびC1−C6アルコキシから独立して選択され;
QがCHであり;
Rb3が、水素、メチル、およびメトキシから選択され;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Yが酸素から選択され;
Aが、メチルおよびエチルから選択され;
Dが非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合はヒドロキシ、ピロリジン−1−イル、およびNR1R2から選択され;かつ、
R1およびR2が、水素およびアセチルから独立して選択される、
式Vの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
2−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(3−メトキシ−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(2−(3−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)エチル)アセトアミド;
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−6−(ピリジン−4−イルアミノ)キナゾリン−4(3H)−オン;および
5,7−ジメトキシ−2−(3−メトキシフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン、
から選択される式Vの化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
本発明の医薬組成物は、式I、II、III、IVもしくはVの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物の少なくとも1つを含み、1つ以上の医薬的に許容される担体と共に製剤化される。これらの製剤は、経口、直腸、局所、頬側および非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内)投与に適切なものを含む。いずれか特定の場合の最も適切な投与形態は、治療される状態の程度および重症度、ならびに用いられる特定の化合物の性質に依存するであろう。
1つの実施態様では、IL−6および/またはVCAM−1増殖などの炎症のマーカーの発現の変化によって特徴付けられる心血管疾患および炎症性疾患ならびに関連疾患状態を治療または予防する方法は、少なくとも1つの本発明の化合物、すなわち、式I、II、III、IV、もしくはVの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療的有効量を、対象(例えば哺乳類、例えばヒトなど)に投与する工程を含む。別の実施態様では、少なくとも1つの本発明の化合物は、1つ以上の本発明の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬的に許容される組成物として投与されてよい。
本発明は、下記の非限定的実施例によってさらに説明されるが、ここで下記の略語は下記の意味を有するものとする。略語が定義されていない場合、それは一般的に受け入れられている意味を有するものとする。
AcOH = 酢酸
BINAP = 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Boc = N−tert−ブトキシカルボニル
TBDMS = tert−ブチルジメチルシリル
dba = ジベンジリデンアセトン
DCM = ジクロロメタン
DMAP = ジメチルアミノピリジン
DMF = ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
EDCI = 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOH = エタノール
EtOAc = 酢酸エチル
IBX = 1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン−1−ヒドロキシ−1−オキシド
MeOH = メタノール
HOBt = N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
THF = テトラヒドロフラン
TEA = トリエチルアミン
p−TSA = p−トルエンスルホン酸
TBAF = フッ化テトラブチルアンモニウム
DMA = N,N−ジメチルアセトアミド
DIBAL−H = 水素化ジイソブチルアルミニウム
TPAP = 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
NMO = N−メチルモルホリン N−オキシド
DDQ = 2,3−ジシアノ−5,6−ジクロロ−パラベンゾキノン
DME = 1,2−ジメトキシエタン
TFA = トリフルオロ酢酸
DPPF = 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Pd(OAc)2 = 酢酸パラジウム(II)
Pd(PPh3)4= テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
この実施例では、組織培養細胞中のhIL−6 mRNAを定量化して、本発明の化合物で処理した場合のhIL−6の転写阻害を測定した。
この実施例では、組織培養細胞中のhIL−6 mRNAを定量化し、本発明の化合物で処理した場合のhVCAMの転写阻害を測定した。
Claims (57)
- 対象のIL−6および/またはVCAM−1を減少させる方法であって、少なくとも1つの式I:
[式中:
QおよびVは、CHおよび窒素から独立して選択され;
Uは、C=O、C=S、SO2、S=O、SR1、CR1R2、CR1OR2、およびCR1SR2から選択され;
R1およびR2は、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択され;
Rcは、水素、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ヘテロ環、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択され、ここでRa1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され;
Rb3およびRb5は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Wは、炭素および窒素から選択され;
Zは、CR6R7、NR8、酸素、硫黄、−S(O)−、および−SO2−から選択され;
該環系は、シクロアルキル、ヘテロ環、およびフェニルから選択される別の環に任意に縮合しており、ここで該環系は、構造
R3、R4、およびR5は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−CN、およびスルホンアミドから独立して選択され;
R6およびR7は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−CN、アミノ、およびアミドから独立して選択され;かつ、
R8は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、アシル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;かつ、
R9、R10、R11、およびR12は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヒドロキシル、スルホニル、およびアシルから独立して選択されるが、
ただし、
Q=CHである場合、Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素ではなく;
Z=NAcである場合、Ra1、Ra2、またはRa3の1つのみが水素であり、かつ、Ra1は−OCH2CH2OMeではなく;かつ、
Ra1およびRa3が共にOMeである場合、R8は−C(O)CH2OHではない]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。 - UがC=Oであり
Rcが水素であり;
Ra2が水素であり;
Ra1およびRa3が、メトキシ、水素、およびハロゲンから独立して選択され;
Rb2、Rb3、Rb5、およびRb6がそれぞれ水素であり;
R3およびR4が、水素およびメチルから独立して選択され;
R8が、水素、ヒドロキシエチル、ブチル、アセチル、イソプロピル、4−ヘキサノイル、4−イソブチリル、ベンゾイル、4−フルオロベンゾイル、4−ピコリノイル、4−ニコチノイル、4−イソニコチノイル、チオフェン−2−カルボニル、5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル、3,3,3−トリフルオロプロパノイル、2,5−ジクロロチオフェン−3−カルボニル、シクロプロパンカルボニル、4−フルオロベンジル、ベンジル、2,2,2−トリフルオロエチル、tertブトキシカルボニル、およびホルミルから選択され;
R9およびR10が、水素、メチル、シクロプロピルメチル、およびアセチルから独立して選択され;かつ、
R11およびR12が、水素、アセチル、メタンスルホニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、エチル、およびイソプロピルから独立して選択される、請求項5に記載の方法。 - 対象のIL−6および/またはVCAM−1を減少させる方法であって、
5,7−ジメトキシ−2−(4−モルホリノフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((3R,5S)−4−アセチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(4−((3R,5S)−4−アセチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド;
3−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)−1,1−ジメチルウレア;
2−(4−(4−ヘキサノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(4−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−ピコリノイルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−ニコチノイルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−イソニコチノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−(チオフェン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(2,5−ジクロロチオフェン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−ブチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)−N−エチルアセトアミド;
2−(4−((3R,5S)−4−アセチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)−8−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)−N−イソプロピルアセトアミド;
5−クロロ−2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((3R,5S)−4−イソプロピル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
tert−ブチル 4−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(4−(4−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(3−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−ベンジル−N−(1−(5−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
2−(6−(4−(ベンジルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
4−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルバルデヒド;
2−(4−(2−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(3−(シクロプロピルメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;および
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−オキソピペリジン−1−イル)フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
から選択される少なくとも1つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。 - 対象のIL−6および/またはVCAM−1を減少させる方法であって、少なくとも1つの式II:
[式中:
QおよびVは、CHおよび窒素から独立して選択され;
Uは、C=O、C=S、SO2、S=O、SR1、CR1R2、CR1OR2、およびCR1SR2から選択され;
R1およびR2は、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択され;
Rcは、水素、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ra1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され;
Rb3およびRb5は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rn1は、水素、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;かつ、
Rn2は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、アルケニル、スルホニルおよびアシルから選択され、ここで、Rn1および/またはRn2は、Rb3および/またはRb5と結合して5または6員ヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素ではなく;かつ、
Rn1およびRn2の両方がメチルまたはエチルとなることはないものとする]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。 - QがCHであり、かつ、Vが窒素であり;
UがC=Oであり;
Rcが水素であり;
Ra2が水素であり;
Ra1およびRa3がそれぞれC1−C6アルキルであり;
Rb2、Rb3、およびRb6がそれぞれ水素であり;
Rn1が水素であり;
Rn2が、スルホニル、ヘテロ環、およびアリールから選択され;かつ、
Rb5が、水素から選択され、またはRn2と結合してヘテロ環を形成してもよい、請求項8に記載の方法。 - QがCHであり、かつ、Vが;
UがC=Oであり;
Rcが水素であり;
Ra2が水素であり;
Ra1およびRa3がそれぞれメトキシであり;
Rb2、Rb3、およびRb6がそれぞれ水素であり;
Rn1が水素であり;
Rn2が、メタンスルホニル、ピリジン−4−イル、4−メチルフェニル、およびピリジン−3−イルから選択され;かつ、
Rb5が、水素から選択され、またはRn2と結合して(2−ヒドロキシメチル)−1H−ピロール−5−イル、(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−5−イル、2−(ピロリジン−1−イル−イルメチル)−1H−ピロール−5−イル、3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−5−イル、2−(ピロリジン−1−イル−イルエチル)−1H−ピロール−5−イル、および2−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピロール−5−イルから選択されるヘテロ環を形成してもよい、請求項9に記載の方法。 - 対象のIL−6および/またはVCAM−1を減少させる方法であって、
2−(4−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−5−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−5−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−(ヒドロキシメチル)−1H−インダゾール−5−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(ピリジン−4−イルアミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(p−トリルアミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;および
5,7−ジメトキシ−2−(4−(ピリジン−3−イルアミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン
から選択される少なくとも1つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。 - 対象のIL−6および/またはVCAM−1を減少させる方法であって、少なくとも1つの式III:
[式中:
Qは、CR12および窒素から選択され;
Vは、CHおよび窒素から選択され;
Uは、C=O、C=S、SO2、S=O、SR1、CR1R2、CR1OR2、およびCR1SR2から選択され;
Xは、酸素、硫黄、SR1、窒素、NR6R7、およびCR6R7から選択され;
Zは、非置換C1−C6アルキル、ならびにC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、シクロプロピル、ヒドロキシル、アミノ、およびハロゲンから選択される1つ以上の基で置換されたC1−C6アルキルから選択され;
nは、0、1、2、3、4、および5から選択され;
Gは、ヘテロ環、シクロアルキル、およびアリールから選択され;
R1およびR2は、水素、およびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R6、R7、およびR12は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヘテロ環、C1−C6アルコキシ、およびハロゲンから独立して選択され;
Rcは、水素、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ra1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルケニル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され;かつ、
Rb3およびRb5は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ra1およびRa3がOMeであり、かつ、Q=CHである場合、
Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素ではなく;かつ、
Ra2またはRa3がクロロである場合、Ra1は水素ではないものとする]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。 - UがC=Oであり;
Qが、CR12および窒素から選択され;
Vが窒素から選択され;
Zが非置換C1−C6アルキルから選択され;
R12が、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択され;
Rcが、水素およびC1−C6アルキルから選択され;
Ra2が、水素およびC1−C6アルコキシから選択され;
Ra1およびRa3が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、およびヘテロ環から独立して選択され;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Rb3およびRb5が、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択され;
Xが、酸素およびCH2から選択され;
nが、0、1、2、3、および4から選択され;かつ、
Gが、ヘテロ環、シクロアルキル、およびアリールから選択される、請求項12に記載の方法。 - UがC=Oであり;
Qが、CR12および窒素から選択され;
Vが窒素から選択され;
R12が、メトキシおよび塩素から選択され;
Rcが、水素および(ピロリジン−1−イル)プロピルから選択され;
Ra2が、水素およびメトキシから選択され;
Ra1およびRa3が、水素、メチル、塩素、フッ素、メトキシ、イソプロポキシ、およびピロリジン−1−イルから独立して選択され;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Rb3およびRb5が、水素およびメチルから独立して選択され;かつ、
から選択される、請求項13に記載の方法。 - 対象のIL−6および/またはVCAM−1を減少させる方法であって、
3−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−6,8−ジメトキシイソキノリン−1(2H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
3−(3,5−ジメチル−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6,8−ジメトキシイソキノリン−1(2H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
7−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−2,4−ジメトキシ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
4−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェノキシ)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド;
2−(4−(1−アセチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(イソインドリン−2−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジクロロ−2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシ−3−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(3−メチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−1−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
2−(3,5−ジメチル−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(4−(ピロリジン−1−イル)ブトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−8−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
3−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
3−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7−フルオロ−5−(ピロリジン−1−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(アゼパン−1−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジフルオロキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(アゼチジン−1−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジイソプロポキシキナゾリン−4(3H)−オン;
8−クロロ−2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメチルキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−(4−(6,8−ジメトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジイソプロポキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン;
(S)−2−(3,5−ジメチル−4−((5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−N−イソプロピルアセトアミド;
2−(4−((4−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;および
2−(4−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン
から選択される少なくとも1つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。 - 対象のIL−6および/またはVCAM−1を減少させる方法であって、少なくとも1つの式IV:
[式中:
Q1は、窒素およびC−Ra1から選択され;
Q2は、窒素およびC−Ra2から選択され;
Q3は、窒素およびC−Ra3から選択され;
Vは、CHおよび窒素から選択され;
Uは、C=O、C=S、SO2、S=O、SR1、CR1R2、CR1OR2、およびCR1SR2から選択され;
R1およびR2は、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、アミノ、アミド、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ra1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルケニル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され;かつ、
Rb3およびRb5は、水素、メチル、エチル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3アルコキシ、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ra3がアルコキシである場合、Ra1は水素ではなく;
Ra2が
Rb2、Rb5、およびRb6が水素である場合、Rb3は−CH2OHではないものとする]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。 - UがC=Oであり
Vが窒素であり;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Rb3およびRb5が、C1−C6アルキルおよび水素から独立して選択され;
Q2が、C1−C6アルキルおよび水素から選択され;かつ、
Q1およびQ3が、水素およびC1−C6アルコキシから独立して選択される、請求項16に記載の方法。 - UがC=Oであり;
Vが窒素であり;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Rb3およびRb5が、メチルおよび水素から独立して選択され;
Q2が、水素、(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル、モルホリノエチル、モルホリノメチル、および(ピロリジン−1−イル)エチルから選択され;かつ、
Q1およびQ3が、水素、ベンジルオキシエトキシ、メトキシ、メトキシエトキシ、(ピロリジン−1−イル)エトキシ、フェノキシエトキシ、およびイソプロポキシエトキシから独立して選択される、請求項17に記載の方法。 - 対象のIL−6および/またはVCAM−1を減少させる方法であって、
1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
7−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−5−メトキシ−2−(ピリジン−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メトキシ−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−メトキシ−7−(2−フェノキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メトキシ−5−(2−フェノキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メトキシ−5−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−(2−イソプロポキシエトキシ)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5,7−ビス(2−イソプロポキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
7−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−6−(2−モルホリノエチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−6−(モルホリノメチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−6−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−(2−イソプロポキシエトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;および
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−(2−メトキシエトキシ)−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4(3H)−オンから選択される少なくとも1つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。 - 対象のIL−6および/またはVCAM−1を減少させる方法であって、少なくとも1つの式V:
[式中:
Qは、CR6および窒素から選択され;
Uは、C=O、C=S、SO2、S=O、SR1、CR1R2、CR1OR2、およびCR1SR2から選択され;
Yは、酸素、窒素、硫黄、NR6、およびCR6R7から選択され;
AはC1−C4アルキルであり、ここで該アルキル鎖は、Y、D、Rb3および/またはRb5と結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Dは非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合は−OR1、および−NR1R2から選択され;
R1およびR2は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、スルホンアミド、カルボキサミド、アシル、およびニトリルから独立して選択され、ここで、R1およびR2は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
R6およびR7は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立して選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ra1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択され;かつ、
Rb3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノから選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素ではなく;かつ、
Ra1およびRa3が共に水素であり、かつ、Y=窒素である場合、Ra2は水素、−OAc、および−OMeではないものとする]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。 - UがC=Oであり;
Ra2が、水素およびアミノから選択され;
Ra1およびRa3が、水素およびC1−C6アルコキシから独立して選択され;
QがCHであり;
Rb3が、水素、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから選択され;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Yが酸素から選択され;
AがC1−C4アルキルであり;
Dが非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合は、ヒドロキシ、ヘテロ環、およびNR1R2から選択され;かつ、
R1およびR2が、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択される、請求項20に記載の方法。 - UがC=Oであり;
Ra2が、水素およびアミノから選択され;
Ra1およびRa3が、水素およびC1−C6アルコキシから独立して選択され;
QがCHであり;
Rb3が、水素、メチル、およびメトキシから選択され;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Yが酸素から選択され;
Aが、メチルおよびエチルから選択され;
Dが非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合はヒドロキシ、ピロリジン−1−イル、およびNR1R2から選択され;かつ、
R1およびR2が、水素およびアセチルから独立して選択される、請求項21に記載の方法。 - 対象のIL−6および/またはVCAM−1を減少させる方法であって、
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(3−メトキシ−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(2−(3−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)エチル)アセトアミド;
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−6−(ピリジン−4−イルアミノ)キナゾリン−4(3H)−オン;および
5,7−ジメトキシ−2−(3−メトキシフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン
から選択される少なくとも1つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。 - 化合物の治療的有効量が、少なくとも1つの医薬的に許容される担体と共に医薬的に許容される組成物にて投与される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- IL−6および/またはVCAM−1増殖から選択される炎症のマーカーの発現の変化によって特徴付けられる、心血管疾患および炎症性疾患ならびに関連疾患状態を治療および/または予防することをさらに含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 疾患がIL−6および/またはVCAM−1増殖によって媒介される心血管疾患および炎症性疾患から選択される、請求項25に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 式I:
[式中:
QおよびVは、CHおよび窒素から独立して選択され;
Uは、C=OおよびSO2から選択され;
Wは、炭素および窒素から選択され;
Rcは、水素、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ヘテロ環、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択され、ここでRa1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され;
Rb3およびRb5は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Wは、炭素および窒素から選択され;
Zは、CR6R7、NR8、酸素、硫黄、−S(O)−、および−SO2−から選択され;
該環系は、シクロアルキル、ヘテロ環、およびフェニルから選択される別の環に任意に縮合しており、ここで該環系は、構造
R3、R4、およびR5は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−CN、およびスルホンアミドから独立して選択され;
R6およびR7は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アシル、および−CNから独立して選択され;
R8は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、およびアシルから選択され;かつ、
R9、R10、R11、およびR12は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヒドロキシル、スルホニル、およびアシルから独立して選択されるが、
ただし、
Q=CHである場合、Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素ではなく;
Z=NAcである場合、Ra1、Ra2、およびRa3の1つのみが水素であり、かつ、Ra1は−OCH2CH2OMeではなく;
Ra1およびRa3が共にOMeである場合、R8は−C(O)CH2OHではなく;
さらに、式Iの化合物は、5,7−ジメトキシ−2−(4−モルホリノフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン、5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン、および2−(4−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)フェニル)−3−メチルキナゾリン−4(3H)−オンではないものとする]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。 - UがC=Oであり
Rcが水素であり;
Ra2が水素であり;
Ra1およびRa3が、メトキシ、水素、およびハロゲンから独立して選択され;
Rb2、Rb3、Rb5、およびRb6がそれぞれ水素であり;
R3およびR4が、水素およびメチルから独立して選択され;
R8が、水素、ヒドロキシエチル、ブチル、アセチル、イソプロピル、4−ヘキサノイル、4−イソブチリル、ベンゾイル、4−フルオロベンゾイル、4−ピコリノイル、4−ニコチノイル、4−イソニコチノイル、チオフェン−2−カルボニル、5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル、3,3,3−トリフルオロプロパノイル、2,5−ジクロロチオフェン−3−カルボニル、シクロプロパンカルボニル、4−フルオロベンジル、ベンジル、2,2,2−トリフルオロエチル、tertブトキシカルボニル、およびホルミルから選択され;かつ、
R9およびR10が、水素、メチル、シクロプロピルメチル、およびアセチルから独立して選択され;かつ、
R11およびR12が、水素、アセチル、メタンスルホニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、エチル、およびイソプロピルから独立して選択される、請求項33に記載の化合物。 - 2−(4−((3R,5S)−4−アセチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(4−((3R,5S)−4−アセチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド;
3−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)−1,1−ジメチルウレア;
2−(4−(4−ヘキサノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(4−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−ピコリノイルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−ニコチノイルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−イソニコチノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−(チオフェン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(2,5−ジクロロチオフェン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−ブチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)−N−エチルアセトアミド;
2−(4−((3R,5S)−4−アセチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)−8−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)−N−イソプロピルアセトアミド;
5−クロロ−2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((3R,5S)−4−イソプロピル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
tert−ブチル 4−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(4−(4−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(3−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−ベンジル−N−(1−(5−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
2−(6−(4−(ベンジルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
4−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルバルデヒド;
2−(4−(2−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(3−(シクロプロピルメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;および
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−オキソピペリジン−1−イル)フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩および水和物。 - 式II:
[式中:
QおよびVは、CHおよび窒素から独立して選択され;
Uは、C=OおよびS=Oから選択され;
R1およびR2は、水素、およびC1−C6アルキルから独立して選択され;
Rcは、水素、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ra1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され;
Rb3およびRb5は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5および/もしくはRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rn1は、水素、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;かつ、
Rn2は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、アルケニル、アミノ、およびスルホニルから選択され、ここで、Rn1および/またはRn2は、Rb3および/またはRb5と結合して5または6員ヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素ではなく;かつ、
Rn1およびRn2の両方が水素、メチル、エチル、または−CH2CH2OHとなることはないものとする]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。 - QがCHであり;
VがNであり;
UがC=Oであり;
Rcが水素であり;
Ra2が水素であり;
Ra1およびRa3がそれぞれC1−C6アルキルであり;
Rb2、Rb3、およびRb6がそれぞれ水素であり;
Rn1が水素であり;
Rn2が、スルホニル、ヘテロ環、およびアリールから選択され;かつ、
Rb5が、水素から選択され、またはRn2と結合してヘテロ環を形成してもよい、請求項36に記載の化合物。 - QがCHであり;
VがNであり;
UがC=Oであり;
Rcが水素であり;
Ra2が水素であり;
Ra1およびRa3がそれぞれメトキシであり;
Rb2、Rb3、およびRb6がそれぞれ水素であり;
Rn1が水素であり;
Rn2が、メタンスルホニル、ピリジン−4−イル、4−メチルフェニル、およびピリジン−3−イルから選択され;かつ、
Rb5が、水素から選択され、またはRn2と結合して(2−ヒドロキシメチル)−1H−ピロール−5−イル、(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−5−イル、2−(ピロリジン−1−イル−イルメチル)−1H−ピロール−5−イル、3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−5−イル、2−(ピロリジン−1−イル−イルエチル)−1H−ピロール−5−イル、および2−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピロール−5−イルから選択されるヘテロ環を形成してもよい、請求項37に記載の化合物。 - 2−(2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−5−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−5−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−(ヒドロキシメチル)−1H−インダゾール−5−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(ピリジン−4−イルアミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(p−トリルアミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;および
5,7−ジメトキシ−2−(4−(ピリジン−3−イルアミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オンから選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩および水和物。 - 式III:
[式中:
Qは、CR12および窒素から選択され;
Vは、CHおよび窒素から選択され;
Uは、C=O、S=O、およびSO2から選択され;
Xは、酸素、窒素、硫黄、NR6R7、およびCR6R7から選択され;
Zは、非置換C1−C6アルキル、ならびにC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、シクロプロピル、ヒドロキシル、アミノ、およびハロゲンから選択される1つ以上の基で置換されたC1−C6アルキルから選択され;
nは、0、1、2、3、4、および5から選択され;
Gは、ヘテロ環、シクロアルキル、およびアリールから選択され;
R6、R7、およびR12は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、およびハロゲンから独立して選択され;
Rcは、水素、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ra1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルケニル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され;かつ、
Rb3およびRb5は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
X=酸素であり、かつ、nが3である場合、Rcは水素であり;
Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素ではなく;
Ra2またはRa3がクロロである場合、Ra1は水素ではなく
Ra1およびRa3がOMeであり、かつ、Q=CHである場合、
Ra1およびRa3がOMeであり、かつ、Ra2が水素である場合、
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン、
2−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン、3−(3,5−ジメチル−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6,8−ジメトキシイソキノリン−1(2H)−オン、2−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン、
5,7−ジメトキシ−2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン、および
5,7−ジメトキシ−2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オンではないものとする]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。 - Qが、CR12および窒素から選択され;
Vが窒素から選択され;
R12が、C1−C6アルコキシ、およびハロゲンから選択され;
Rcが、水素およびC1−C6アルキルから選択され;
Ra2が、水素およびC1−C6アルコキシから選択され;
Ra1およびRa3が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、およびヘテロ環から独立して選択され;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Rb3およびRb5が、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択され;
Xが、酸素およびCH2から選択され;
nが、0、1、2、3、および4から選択され;かつ、
Gが、ヘテロ環、シクロアルキル、およびアリールから選択される、請求項40に記載の化合物。 - Qが、CR12および窒素から選択され;
Vが窒素から選択され;
R12が、メトキシおよび塩素から選択され;
Rcが、水素および(ピロリジン−1−イル)プロピルから選択され;
Ra2が、水素およびメトキシから選択され;
Ra1およびRa3が、水素、メチル、塩素、フッ素、メトキシ、イソプロポキシ、およびピロリジン−1−イルから独立して選択され;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Rb3およびRb5が、水素およびメチルから独立して選択され;かつ、
- 4−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェノキシ)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド;
2−(4−(1−アセチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(イソインドリン−2−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジクロロ−2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシ−3−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(3−メチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−1−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
2−(3,5−ジメチル−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(4−(ピロリジン−1−イル)ブトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−8−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
3−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
3−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7−フルオロ−5−(ピロリジン−1−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(アゼパン−1−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジフルオロキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−(アゼチジン−1−イル)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジイソプロポキシキナゾリン−4(3H)−オン;
8−クロロ−2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメチルキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−(4−(6,8−ジメトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジイソプロポキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
(S)−2−(3,5−ジメチル−4−((5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(1−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−N−イソプロピルアセトアミド;
2−(4−((4−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;および
1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩および水和物。 - 式IV:
[式中:
Q1は、窒素およびC−Ra1から選択され;
Q2は、窒素およびC−Ra2から選択され;
Q3は、窒素およびC−Ra3から選択され;
Vは、CHおよび窒素から選択され;
Uは、C=OおよびS=Oから選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、アミノ、アミド、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ra1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルケニル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され;かつ、
Rb3およびRb5は、水素、メチル、エチル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3アルコキシ、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素であり;
Ra3がアルコキシである場合、Ra1は水素ではなく;
Ra2が
Rb2、Rb5、およびRb6が水素である場合、Rb3は−CH2OHではなく;かつ、
Rb3およびRb5の1つは水素ではないものとする]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。 - UがC=Oであり;
Vが窒素であり;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Rb3およびRb5が、C1−C6アルキルおよび水素から独立して選択され;
Q2が、C1−C6アルキルおよび水素から選択され;かつ、
Q1およびQ3が、水素およびC1−C6アルコキシから独立して選択される、請求項44に記載の化合物。 - UがC=Oであり;
Vが窒素であり;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Rb3およびRb5が、メチルおよび水素から独立して選択され;
Q2が、水素、(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル、モルホリノエチル、モルホリノメチル、および(ピロリジン−1−イル)エチルから選択され;かつ、
Q1およびQ3が、水素、ベンジルオキシエトキシ、メトキシ、メトキシエトキシ、(ピロリジン−1−イル)エトキシ、フェノキシエトキシ、およびイソプロポキシエトキシから独立して選択される、請求項45に記載の化合物。 - 7−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−5−メトキシ−2−(ピリジン−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メトキシ−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−メトキシ−7−(2−フェノキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メトキシ−5−(2−フェノキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メトキシ−5−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−(2−イソプロポキシエトキシ)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5,7−ビス(2−イソプロポキシエトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
7−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−6−(2−モルホリノエチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−6−(モルホリノメチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−6−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−(2−イソプロポキシエトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;および
2−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−(2−メトキシエトキシ)−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン
から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩および水和物。 - 式V:
[式中:
Qは、CR6および窒素から選択され;
Uは、C=OおよびSO2から選択され;
Yは、酸素、窒素、硫黄、NR6、およびCR6R7から選択され;
AはC1−C4アルキルであり、ここで該アルキル鎖は、Y、D、Rb3および/またはRb5と結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Dは非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合は−OR1、および−NR1R2から選択され;
R1およびR2は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、スルホンアミド、カルボキサミド、アシル、およびニトリルから独立して選択され、ここで、R1およびR2は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
R6およびR7は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立して選択され;
Ra1、Ra2、およびRa3は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ra1およびRa2ならびに/またはRa2およびRa3は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく;
Rb2およびRb6は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択され;かつ、
Rb3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノから選択され、ここで、
Rb2およびRb3ならびに/またはRb5およびRb6は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ra1、Ra2、およびRa3の少なくとも1つは水素ではなく;
Ra1およびRa3が共に水素であり、かつ、Y=窒素である場合、Ra2は水素、−OAc、および−OMeではなく;さらに、式Vの化合物は
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン、および
2−(3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オンではないものとする]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。 - UがC=Oであり;
Ra2が、水素およびアミノから選択され;
Ra1およびRa3が、水素およびC1−C6アルコキシから独立して選択され;
QがCHであり;
Rb3が、水素、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから選択され;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Yが酸素から選択され;
AがC1−C4アルキルであり;
Dが非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合は、ヒドロキシ、ヘテロ環、およびNR1R2から選択され;かつ、
R1およびR2が、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択される、請求項48に記載の化合物。 - UがC=Oであり;
Ra2が、水素およびアミノから選択され;
Ra1およびRa3が、水素およびC1−C6アルコキシから独立して選択され;
QがCHであり;
Rb3が、水素、メチル、およびメトキシから選択され;
Rb2およびRb6が共に水素であり;
Yが酸素から選択され;
Aが、メチルおよびエチルから選択され;
Dが非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合はヒドロキシ、ピロリジン−1−イル、およびNR1R2から選択され;かつ、
R1およびR2が、水素およびアセチルから独立して選択される、請求項49に記載の化合物。 - 2−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(3−メトキシ−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(2−(3−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)エチル)アセトアミド;
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−6−(ピリジン−4−イルアミノ)キナゾリン−4(3H)−オン;および
5,7−ジメトキシ−2−(3−メトキシフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン
から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩および水和物。 - 請求項28〜51のいずれか1項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 対象のIL−6および/またはVCAM−1を減少させる方法であって、請求項28〜51に記載の少なくとも1つの化合物の治療的有効量または請求項52に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
- IL−6および/またはVCAM−1増殖から選択される炎症のマーカーの発現の変化によって特徴付けられる、心血管疾患および炎症性疾患ならびに関連疾患状態を治療および/または予防することをさらに含む、請求項53に記載の方法。
- 疾患がIL−6および/またはVCAM−1によって媒介される心血管疾患および炎症性疾患から選択される、請求項45に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項53〜55のいずれか1項に記載の方法。
- IL−6および/またはVCAM−1によって媒介される心血管疾患および炎症性疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項28〜51のいずれか1項に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|
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US61/161,089 | 2009-03-18 |
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JP6140226B2 (ja) | 新規抗炎症剤 | |
CN107252429B (zh) | 新抗炎剂 |
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