JPS62116518A - ヒトの治療法としての養子免疫療法 - Google Patents
ヒトの治療法としての養子免疫療法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［産業上の利用分野］
本発明はヒトの一定の疾患の治療様式としての養子免疫
療法（ａｄｏｐｔｉｖｅ ｉｒａｍｕｎｏｔｈｅｒａ
ｐｙ ）に関する。特に、本発明はインターロイキン２
の投与と共にリンフォカイン活性化キラー細胞を使用す
るヒトの癌および他の免疫不全症または状態を治療する
方法に関する。 ［従来の技術］ 過去二十年の間、ｌＩ！瘍に応答する宿主免疫の促道に
基づいて癌治療の免疫療法を発達させる試みが行われて
きた。これらの方法は、一般的な免疫促進がそれに対陣
して宿主の抗腫瘍反応を高めることを期待して、特異的
なＩ！！瘍細胞に対してまたは非特異的な促進物質を用
いて、免疫化する試みに基づいていた。ある実験結果は
、この方法が樹立腫瘍の治療に適用できる可能性がある
ことを示した。しかし、推定の腫瘍抗原に対する反応を
十分に強く促進できないことおよび腫瘍を持っている宿
主の一般的な免疫無力が、この方法の成功に対して反論
された要因であった。実際、初期の臨床的な試みは成功
せず、その模試されることはなかった。 癌の免疫学的治療の別の治療法は免疫細胞の養子（ａｄ
ｏｐｔｉｖｅ）移転である。養子免疫療法は、抗ＩＩｓ
効果を直接的または間接的に媒介できる抗腫瘍反応性を
有する細胞等の活性な免疫学的試薬を、腫瘍を持つ宿主
に移転することと定義される。養子免疫療法は、癌およ
び免疫不全に関連する他の状態の治療法に対する代表的
な有望な方法である。 活性な免疫学的試薬が宿主に移転されるので、完全な宿
主の免疫能力は必要でないことに留意しなければならな
い。従って、一般的にｍ瘍を有する状態に伴う免疫抑制
はこの治療に対しては問題とならない。宿主の免疫能力
は必要でなく、それが実際には免疫細胞の養子移転の効
果に対して有益であり得るので、養子免疫療法は容易に
化学療法や放射線療法等の他の治療法と組合せることが
できる。移転される試薬は免疫学的に特異的なので、こ
の治療様式からは高度の特異性とその結果の低い病的状
態（ｍｏｒｌ＋１ｄｉｔｙ ）が予測される。更に、他
の多くの治療法と対照的にこの治療では免疫抑制が起き
ないようである。 養子免疫療法を行う実質的に全ての従来の試みで動物モ
デルが利用されてきた。疾患、特にヒトの癌および免疫
不全疾患の矯正または制御の治療様式としての養子免疫
療法の可能性と効力は、これまで証明されていない。動
物およびヒトの癌の養子免疫療法を行うこれまでの試み
の総説が文献（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａ！、
、 １９７７ Ａｄｖ。 Ｃａｎｃｅｒ 、 Ｒｅｓ、 ２５ ：３２３−３８８
）に発表されている。 ［発明の概要］ 本発明の目的は、養子免疫療法によりヒトの癌および免
疫不全を治療する方法を提供することである。 本発明の他の目的は、リンフォカインで活性化されたヒ
トの末梢血液（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ
）リンパ球を提供することである。この活性化リンパ球
は、ヒトに投与されたとき、選択的に腫瘍細胞を破壊で
きるものである。 本発明の他の目的と利点は、本発明が詳細に記述される
に従って明らかとなるだろう。
療法（ａｄｏｐｔｉｖｅ ｉｒａｍｕｎｏｔｈｅｒａ
ｐｙ ）に関する。特に、本発明はインターロイキン２
の投与と共にリンフォカイン活性化キラー細胞を使用す
るヒトの癌および他の免疫不全症または状態を治療する
方法に関する。 ［従来の技術］ 過去二十年の間、ｌＩ！瘍に応答する宿主免疫の促道に
基づいて癌治療の免疫療法を発達させる試みが行われて
きた。これらの方法は、一般的な免疫促進がそれに対陣
して宿主の抗腫瘍反応を高めることを期待して、特異的
なＩ！！瘍細胞に対してまたは非特異的な促進物質を用
いて、免疫化する試みに基づいていた。ある実験結果は
、この方法が樹立腫瘍の治療に適用できる可能性がある
ことを示した。しかし、推定の腫瘍抗原に対する反応を
十分に強く促進できないことおよび腫瘍を持っている宿
主の一般的な免疫無力が、この方法の成功に対して反論
された要因であった。実際、初期の臨床的な試みは成功
せず、その模試されることはなかった。 癌の免疫学的治療の別の治療法は免疫細胞の養子（ａｄ
ｏｐｔｉｖｅ）移転である。養子免疫療法は、抗ＩＩｓ
効果を直接的または間接的に媒介できる抗腫瘍反応性を
有する細胞等の活性な免疫学的試薬を、腫瘍を持つ宿主
に移転することと定義される。養子免疫療法は、癌およ
び免疫不全に関連する他の状態の治療法に対する代表的
な有望な方法である。 活性な免疫学的試薬が宿主に移転されるので、完全な宿
主の免疫能力は必要でないことに留意しなければならな
い。従って、一般的にｍ瘍を有する状態に伴う免疫抑制
はこの治療に対しては問題とならない。宿主の免疫能力
は必要でなく、それが実際には免疫細胞の養子移転の効
果に対して有益であり得るので、養子免疫療法は容易に
化学療法や放射線療法等の他の治療法と組合せることが
できる。移転される試薬は免疫学的に特異的なので、こ
の治療様式からは高度の特異性とその結果の低い病的状
態（ｍｏｒｌ＋１ｄｉｔｙ ）が予測される。更に、他
の多くの治療法と対照的にこの治療では免疫抑制が起き
ないようである。 養子免疫療法を行う実質的に全ての従来の試みで動物モ
デルが利用されてきた。疾患、特にヒトの癌および免疫
不全疾患の矯正または制御の治療様式としての養子免疫
療法の可能性と効力は、これまで証明されていない。動
物およびヒトの癌の養子免疫療法を行うこれまでの試み
の総説が文献（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａ！、
、 １９７７ Ａｄｖ。 Ｃａｎｃｅｒ 、 Ｒｅｓ、 ２５ ：３２３−３８８
）に発表されている。 ［発明の概要］ 本発明の目的は、養子免疫療法によりヒトの癌および免
疫不全を治療する方法を提供することである。 本発明の他の目的は、リンフォカインで活性化されたヒ
トの末梢血液（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ
）リンパ球を提供することである。この活性化リンパ球
は、ヒトに投与されたとき、選択的に腫瘍細胞を破壊で
きるものである。 本発明の他の目的と利点は、本発明が詳細に記述される
に従って明らかとなるだろう。
本発明の目的と特徴および対陣、する多くの利点は、添
附された図面を参照することによりより良く理解される
だろう。 第１図は移転された細胞のＬＡＫ（リンフォカイン活性
化キラー）活性を示す。第２号の患者（表２を参照）の
それぞれの白血球搬出から得た末梢血液単核細胞が、Ｌ
ＡＫＩＩＩＩ胞を生じるようにＩＬ−２（インターロイ
キン２）で活性化され、−足部分（ａｌ １ｑｕｏｔｓ
）が凍結保存された。治療のプロトコルが完成したとき
、全ての試料は解凍され、同時に、４時間のクロム放出
試験で、新鮮なＮＫ耐性腫１！細胞（上）およびＮＫ！
！ｆ応性に５６２細胞株（下）の両方を細胞溶解（ｌｙ
ｓｉｓ ）する能力を試験された。 第２図は、３０．０００単位／ｋｇまたは１００゜００
０単位／ｋｉＪのいずれかを静脈投与した後の血清ＩＬ
−２水準（第１１号の患者）を示す。静脈内ポーラス投
与の後、ＩＬ−２の血清水準は急激に落ち、ヒトの組換
え（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ） Ｉ Ｌ −２の２成
分半減期と一致する。第１の成分は６−７分の半減期を
有し、第２の成分は約７０分の半減期を有する。 第３図は、ＬＡＫ細胞とＩＬ−２を用いる治療を受ける
１２人の患者のそれぞれの正確な治療計画を示す。ＩＩ
Ｌ ＩＩは白血球搬出の日を示す。ＩＬ−２投与の日
は白扱きの長方形で示されている。 長方形内部の数値は８時間毎に静脈投与された単位（ｘ
１０５）／ｋａの数値である。注入されたＬＡＫ細胞の
数（Ｘ１０−１０）も示されている。 プロトコルは、治療法に対する患者の耐性およびプロト
コルが進行すると共にＩＬ−２の投与量をより高くする
試みに従って、患者毎に異なっている。 第４図は、第１号の患者の皮下の転移黒色腫小節の生体
組織検査（左）を示す。皮下の転移の治療前の生体組織
検査（右）は、少数のリンパ球様細胞を含む繊維性の擬
被膜（ｐｓｅｕｄｏｃａｐｓｕｌｅ ）と多形の腫Ｉ！
細胞の凝集体を示す。治療の終了の４−週後に行った同
じ患者の生体組織検査は、黒色腫の広範な凝固壊死およ
び繊維性被膜内に慢性の炎症性細胞が増加していること
を示している。このときは生存可能の（ｖｉａｂｌｅ）
ＩＩＩ！は見られなかった。（ヘマトキシリンおよび
エオシン；２２０）第５図は、第１号の患者の皮下の黒
色腫小節の後退（ｒｅｇｒ６ｓｓｉｏｎ）の時間経過を
示す。ＬＡＫ細胞およびＩＬ−２の投与の終了後、顕著
な饅層の後退が見られた。治療終了後４週までに黒色腫
小面は大きさが減少し、治療後３月までに完全に消失し
た。 第６図は、第９号の患者の転移黒色腫の皮下沈着の続き
の生体組織検査（左）を示す。皮下の黒色腫の治Ｓ前の
生体組織検査〈右）は、微少の壊死を伴う黒色腫細胞の
シートと極く稀にリンパ球様細胞を示した。ＬＡＫ細胞
とＩＬ−２を用いる治療の２週後に切除された転移沈着
物の生体組織検査体は、顕１な慢性の炎症性湿潤物を示
した。 個々の壊死腫瘍細胞が残りの生存可能な腫瘍内に見られ
た。（ヘマトキシリンおよびエオシン；左）ｘ２００．
（右）ｘ５００゜ 第７図は、第２号の患者のＬ Ａ、 Ｋ ［１胞とＩＬ
−２を用いる治療の前後の転移結腸癌の肺への成長を示
す。この患者は５か所の肺の転移病巣を持っていた。こ
こには１か所の転移病巣の成長曲線が示されている。こ
の病巣は２年間に亙って成長し続け、マイトマイシンＣ
による治療に反応しなかった。ＬＡＫ細胞とＩＬ−２を
用いる治療後１週問以内にこの病巣は後退し始めた。 第８図は、第７図に示した右肺の肺病巣（上左図の矢印
）の治療＃後のＸ１ｍ写真である。この病巣は１９８５
年１月１０日の治療開始以前は段々と成長していた。１
１日後には小節の顕著な後退が見られた。大きな病巣の
真上および右に見られた２個の対陣の（Ｓａｔｅｌｌｉ
ｔｅ ）の小節は完全に後退した（第９図参照）。 第９図は、結腸癌を持つ患者（第２号）の肺転移の直線
（ｌ １ｎｅａｒ）断層Ｘ線図である。これらのＸ線写
真はＬＡＫ細胞とＩＬ−２を用いる治療以前に右肺に２
個の転移小節（矢印）が存在したことを示している（左
）。これらの２個の肺転移は完全に後退した（右）。ク
リップの配置は両方のＸ線写真が同じ位置の断層図であ
ることを示している。これらの転移は５か月後の再検査
で観察されなかった。 第１０図は、ＬＡＫｉ！！胞とＩＬ−２を用いる治療の
前（上）と後（下）の転移腎細胞癌を持つ患者（第１１
＠の患者）の肺のコンピュータ連動断層ｘｍ図である。 この患者は多数の（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）肺小節を持って
いた（矢印は転移の一つを指す）が、ＬＡＫ細胞とＩＬ
−２を用いる治療の終了後２週以内にはその全てが顕著
に後退した。 第１１図は、肺の先端（ａｐｉｃａｌ）腺、腫を持つ患
者（第１２号の患者）の肺のコンピュータ連動断層Ｘ線
図である。ＬＡＫ細胞とＩＬ−２を用いる治療の前（左
）と後（右）の連続ＣＡＴスキャン断面が示されている
。この第１の（１）ｒｉｌｌｌａｒＶ ）先端線病巣（
左中図の矢印）の顕著な後退は、治療終、７俊２週以内
に見られた。 第１２図は、第３号の患者におけるＬＡＫ細胞とＩＬ−
２の投与後の循環している白血球分画の変動を示す。白
血球搬出の日は”′Ｌ゛′で示されている。ｒＬ−２の
薬量は長方形の中に単位（ｘ１０５）／ｋｇで、Ｌ Ａ
Ｋ ｍ Ｉ ｆｉ 入（７） 日ハ”Ｌ Ａ Ｋ ”
で示されている。循環する白血球の数はＩＬ−２投与中
に減少し、それから、ＩＬ−２投与停止後４８時間以内
に上の基準線水準への復帰を示した（上）。循環する好
酸球（中）および全白血球分画（下）は治療の経過中に
減少した。 ［発明の詳細な説明］ 本発明の上述の目的と利点は、リンフォカイン活性化ヒ
ト末梢血液リンパ球を包含する組成物によって、これが
、免疫不全状態または癌に罹患しているヒトに対して適
当な薬剤的に許容できる（滅菌済みで無毒）担体中で投
与されるときに巣だされる。上記のリンパ球の活性化に
対する好ましいリンフォカインはインターロイキン２（
１ｍ−２）である。ＩＬ−２は組換えＩＬ−２を含む任
意の適当な源から得られる。抗腫瘍活性を有するそのよ
うなリンフォカイン活性化細胞を、ここでば″リンフォ
カイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞″と定義する。 ＬＡＫ細胞と同様に、フィトヘムアグルチニン活性化キ
ラー細胞（ＰＡＫ細胞）も使用される。 ＬＡＫまたはＰＡＫ細胞では最小限の副作用が観測され
た。養子免疫療法の成功と発達を妨げてきた主要な障害
は、養子移転に使用する適当な細胞を手に入れることで
あった。これらの細胞は犬山に手に入ることが好ましい
。多くの動物モデルから、明らかなヒトの悪性疾患を臨
床的に治療するためには約１０″の免疫細胞が必要とさ
れることが予測される。これらの細胞は腫瘍に対して免
疫学的に特異的であり、且つ、養子移転に十分に耐える
ものでなければならない。細胞は自系であることが好ま
しいが、これは絶対的な条件ではない。 免疫学的に活性な細胞は他の通常の細胞より大きい傾向
があるので、これらの細胞の″通行（ｔｒａｇｉｃ ）
”が重要である。投与された細胞は体中で腫瘍の部位
へ通行できなければならない。 更に、免疫性のリンパ球様細胞は増殖できる。養子移転
に対する理想的な細胞は、ｌ！瘍による直接の抗原性刺
激または追加の成長因子の存在のいずれかによって腫瘍
の部位で数を殖やすことができる必要がある。移転され
た細胞の効果を拡大する能力はこの方法の主要な財産と
なり得る。 末梢血液単核ｉ胞は、当業界で公知の標準法に従って多
数の（Ｉｌｌｕ１口ｐｌｅ）白血球搬出で得られ、１Ｌ
−２と共に培養される。容易に入手できるので組換えＩ
Ｌ−２が好まれた。ＩＬ−２中での数日、通常３日ない
し４日の体外培養の後、生成の細胞は正常細胞に影響を
与えることなく新鮮な腫瘍細胞を細胞溶解することがで
きる。これらの活性化細胞は好ましくは全身性（ｓｙｓ
ｔｅｍ ： ｃ ）投与により自系の患者に再注入され
、その後、適当な薬量の組換えＩ Ｌ−２が頻繁な間隔
、通常約８時間毎に投与される。患者は、ＩＬ−２を９
０薬今まで、および、１４回までの一連の白血球搬出で
得られた活性細胞（ＬＡＫまたはＰＡＫ）を約２．８Ｘ
１０１０から約１２．６ｘ１０１０まで投与された。当
然、患者の状態に従って１シー２およびＬＡＫ細胞の投
与量は加減された。日に多数回投与する借は、体重１キ
ログラム当り、リンパ球の数は１０５−１０ｓｚ細胞（
ｃｅｌｌ） 、および、Ｉ Ｌ −２の旦は１０３−１
０６単位の範囲に亙ることかできる。 本発明による活性化細胞は、癌、ウィルス性および他の
感染性疾患、自己免疫疾患の治療、免疫欠乏疾患の矯正
等に使用できる。 ＬＡＫ細胞の航駆体は、Ｔおよび８Ｌ胞表面標識を持た
ないパナル（ｎｕｌｌ）”リンパ球のサブ集団に属する
ことが見出された。ヒトにおいては、これらの前駆体細
胞は末梢血液、リンパ部、骨髄および胸管に広く見出さ
れる。 し具体例」 本発明の実施および／または試験において任意の類似ま
たは同等の方法が使用できるが、好ましい具体例を次に
説明する。以下の記述で言及される全ての文献はここに
参照として挿入される。特に断わらない限り、ここで使
用される種々の語は本発明が属する当業界で十分に理解
されているものと同一の意味を有する。 患者集団 本研究では標準的な治療法では処置できなかった転移癌
を持つ１２人の患者の治療が行われたく表１）。５人の
患者が悪性の黒色腫、３人が結腸直腸の癌、２人が肉腫
、１人が腎細胞癌、１人が肺の腺癌を持っていた。全て
の患者は、理学的検査または標準的な放射線写真検査の
いずれかにより臨床的に評価できる疾患を持っていた。 患者は皆、１次疾患の外科切除を実際に受けるかまたは
試みており、その後、転移が起き、可能であれば標準的
な治療が行われたが、効果がなかった。 これらの患者の治療に使用された臨床的プロトコルは、
国立癌研究所の臨床研究委員会並びに食品医薬品局（い
ずれも米国）に認可されたものである。治療の試みの開
始前に、全ての患者の署名した通知された（ ｉｎｆｏ
ｒｍｅｄ）承諾が得られている。 治療の試みに入る前に、全ての患者について、１類によ
る完全な医学的評価および転移疾患の全ての部位の測定
が行われた。治療の終了時、および、治療の機種々の期
間、一般に、２週、６週およびその後３月毎の期間をお
いて腫瘍の反応の評価が行われた。 ：″１切 １− へ の 寸
Ｄ枢 蹟 昼 昼 都々 の ■ Ｏ寸 ！Ｏ 〜 Ω （′１）１．ｎ０寸 リ トの■ ０−ゞ 血」１１皇」Ｌ 大量のリンパ球を得るために、患者に連続流れ細胞セパ
レータ（ＩＢＭ−２９９７，Ｃｏｂｅｌ ａｂｓ 、
ｌ ａｋｅｗｏｏｄ 、 ＣＯ）を使用するリンパ球搬
出が繰返し行われた。１回当り約５Ｘ１０９−５Ｘ１０
１０の単核細胞を集めるよう試みられた。 約６０−６０−７Ｏ／分の流速で、１Ｏ−１２ｎの全面
が約４時間内に処理され、この細胞収率で実行すること
ができた。標準酸シトレートブドウ糖（ａｃｉｄ ｃ
ｉｔｒａｒｅ ｄｅｘｔｒｏｓｅ） （ＡＣＤ、
ＮＩＨ処方Ａ）が抗凝固剤として使用された。 血管へのアクセスは、可能であるときは二重（ｄｏｕｂ
ｌｅ）の反射（ａｎｔｉｃｕｂｉｔａｌ ）静脈穿刺に
より行ったが、多くの患者は−ｇ （ｓｉｎｇｌｅ）ま
たは二重の管腔中心静脈カテーテルを必要とした。 １５ｍｆｆのＡＣＤ−Ａと３．０００単位のへプリン（
ブタ、保存薬を含まない。Ｏ″Ｎｅ１ｌ。 Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ ｌ：ｅｌｄｍａｎ、
５ｔ 、 １ｏｕｔｓ、 ＭＯ）がフエレーシ
ス時に収集バッグに加えられた。それぞれの白血球パッ
クの最終容量は３００−４００ｍｇであり、フエンワル
（Ｆｅｎｗａｌ ） トランスファバッグ（Ｔｒａｖｅ
ｎｏｌ 、 ［）ｅｅｒｒｉｅｌｄ、 Ｉ ｌ ）中
に収集された。 リンパ球の収穫と培養 単核細胞はフィコルハイパーグ （Ｆ ｉｃｏ！ｌｈｙｐａｇｕｅ）密度勾配を用いて分
離された。 カルシウムおよびマグネシウムを含まないバンク（）−
ｌａｎｋ ’ ｓ ）平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）の２ない
し３部が、血しようトランスファセット（Ｆｅｎｗａｌ
、４Ｃ２２４０）を用いて１部の白血球搬出細胞懸濁
と混合された。４０ｍｆｉの希釈した細胞試料が５０ｍ
２の円錐遠心管に注がれ、１０ｍ２のリンパ球分離媒質
（ｎ＋ｅｄｉａ ） （ＬＳＭ ；Ｌｉｔｔｏｎ
Ｂｉｏｎｅｔｉｃｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）でア
ンダライ（ｕｎｄｅｒｌａｙ）された。勾配は９００Ｘ
ｇで１５分間遠心分離され、分離されたリンパ球は収穫
され、ＨＢＳＳで２度洗浄され、ＬＡＫ活性化媒質中に
再懸濁された。この媒質は、１０単位／ｍ２のペニシリ
ン、１０μＱ／ｍｌ、のストレプトマイシンサルフェイ
ト、２ｍＭのグルタミン、５μＱ／ｍｆ）、のグルタミ
シンサルフエイト、および、２％の熱不活性化ヒトＡＳ
血清 （ＫＣＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、 Ｉｎｃ、、 １ｅ
ｎｅｘａ 、 ＫＡ）を含有するＲＰＭＩ １６４０
（低いエンドトキシン。Ｍ ｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ Ａ ５ｓｏｃｉａｔｅｓ 。 Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、 Ｍ Ｄ ）から成る。約１０５
−１０７柵胞／ｍ２を含有する１℃の細胞懸濁が２．５
りのローラーボトル（Ｃｏｒｎｉｎｏ ２５１４０）
に加えられ、組換えＩＬ−２が約１，０００単位／ｍ２
の最終濃度で加えられた。ローラーボトルは３７℃で培
養され、３ないし４日間１分当り０．５−１回転で連続
的に回転された。生成のＬＡＫ細胞は１℃のボトル中で
約５１０ｘａで１５分間遠心分離され、ベレットは２５
０ｒｒ１２の遠心管にプールされ、カルシウム、マグネ
シウムまたはフェノールレッドを含まないＨＢＢＳで２
度以上洗浄され、細胞は、５％正常ヒト血清アルブミン
（Ａ ｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｄ Ｃｒｏｓｓ Ｂ
ｆｏｏｄＳｅｒｖｉｃｅｓ 、 Ｗａｓｈｉｒ＋ｇｔ
ｏｎ 、 Ｄ、 Ｃ，）および７５．０００単位の組換
えＩＬ−２を含有する２ｏｏｍｇの０．９％塩化ナトリ
ウムから成る注入媒質中に再懸濁された。最終細胞懸濁
は滅菌ナイテックス（ＮＶｔｅｘ） （１１０メツシ
ユ。 １℃ｗａｈｅ Ｉ ｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ 、
、 Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ。 ＭＤ）でろ過され、それから、フェンワル トランス７
７バツク（Ｆｅｎｗａｌ 、４Ｒ２０２４） へ移され
た。 収穫の工程が始められたとき、一つのローラーボトルか
ら２ｍｎの一定部分が取られ、微生物の存在を調べるた
めにグラム染色が行われた。更に、最終のＬＡＫ注入懸
濁の一定部分が菌類および好気性細菌の存在を調べるた
めに培養された。最終の注入された細胞懸濁の一定部分
が、後の免疫学的試験のために液体窒素中に凍結保存さ
れた。 必要ならば、活性化した注入可能のＬＡＫ細胞を標準の
工程の後に凍結保存できる。これらの貯蔵された細胞は
後に解凍して患者に投与するために使用できる。 インターロイキン２ この治療の試みで使用された組換えＩＬ−２はセタス社
（Ｃｅｔｕｓ ＣｏｒｐｏｒａＮｏｎ、 Ｅｍｅｒｙ
ｖｉｌｌｅ 。 ＣＡ）から入手した。このＩＬ−２は、ジャーカット（
Ｊ ｕｒｋａｔ ） ｌ）ｌ胞株から単離されたｌシー
２に対する遺伝子に感染させた大腸菌（ニー性■）中で
生産された。ＩＬ−２は精製して同質（ｈｏｍｏｇｅｎ
ｅｉｔｙ ）にされ、ＳＤＳポリアクリルアミド ゲル
電気泳動では単−帯として移動した。 この組換えＩＬ−２の生物学的特性は、文献（Ｒｏｓｅ
ｎｂｅｒｇ、 ｅｔ ａｔ、 、 １９８４ ５ｃｉ
ｅｎｃｅ；２２３：１４１２−１４１５）に広く記述さ
れている。ＩＬ−２は凍結乾燥粉末で得られ、バイアル
当り１．２ｍｇの滅菌水で再形成された。それぞれのバ
イアルは約０．３１１１！１１のＩＬ−２（比活性、３
−５Ｘ１０６単位／Ｉｌ１ｇ）を含有した。リムルスア
メボサイト（カブトガニ アメーバ様細胞）試験で測定
したところ、バイアル当り０．０４ナノグラム以下のエ
ンドトキシンが存在した。それぞれのバイアルは、また
、５％のマンニトール、おＪ：ヒＩＬ−２（７）１１ｇ
当り約１３０μｑ（７）ドデシ）１．を硫酸ナトリウム
を含有した。前述したように、組換えに由来しない源か
らのＩＬ−２も当然使用できる。 しＡＫＩ および組 え■ −２の 与ＬＡＫ細胞は
第８号の患者（表１参照）を除く全ての患者に、中心静
脈カテーテルを通して静脈内にまたは大きな末梢静脈内
に投与された。第８号の患者には、経皮カテーテルを通
して肝動脈への直接の注入により投与された。約１０６
１！ｔ１の最初の注入に続いて５分後に、約２０分以上
に亙り残りのｉ胞が注入された。注入ラインにはろ紙は
使用されなかまた。注入バッグは注入の間、５分毎に静
かに混合された。 組換え１０−２は、５％のヒト血清アルブミンを含有す
る５０ｍｆｆ１の通常の食塩水中に希釈され、８時間毎
に１５分に亙り静脈内に注入された。 １１１江」１ これらの研究で使用したＩし−２の力価は、文献（Ｒｏ
ｓｅｎｂｅｒ ｅｔ ａｌ、 １９７８゜Ｊ、ｌｍ１ｕ
ｎｏ１．：１２１ ：１９４６−１９５０）の方法を使
用して、試料がＩＬ−２依存細胞株の増殖を維持する能
力を測定することによって、決定した。これらの実験で
使用した力価は、セタス社（Ｃｅｔｕｓ Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ）により得られたもので、確認されたもの
である。記１！ （Ｆ ｒｅｄｅｒｉｃＣａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ 、 Ｎ ＣＩのＢ
ｉｏｌｏｇｉｃ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｍ ｏｄｉｆ
ｉｒｅ Ｐ ｒｏｇｒａｍ）によって供給される国際
ＩＬ−２標準に沿って、この物質について行った試験は
、ここで使用したような１単位は、およそ０．４国際単
位に対応することを示した。 全ての注入された細胞の一定部分は凍結保存され、各患
者治療の最侵において、これらの細胞は解凍され、そし
て文献（Ｌ」ユｚｅ ｅｔ工ａ！。 １９８１、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、；４１ ：４４２０
−４４２５＞に記載されたような、新鮮なヒト腫瘍標的
（ｔｅｒａｅｔ ）細胞に対する標準４時間クロム放出
（ｒｅｌｅａｓｅ ）試験を使用して、ＬＡＫ活性のた
めに試験された。加えて、血清および抹消白血球を免疫
学的試験のために一定明間で凍結保存した。 ＬＡＫ細胞および組換えＩＬ−２の投与ＬＡＫ１Ｂ胞は
、新鮮な天然キラー耐性腫瘍標的細胞および天然キラー
感応性に５６２細胞株の細胞溶解のために慣例的に試験
された。第２号の患者からの細胞についてなされたしＡ
Ｋ試験の特徴的な結果を第１図に示す。最大ＬＡＫＩＢ
胞溶解は、エフェクタ；標的の比が２０：１又はこれ以
下において見られ、時々、最大溶解はエフェクタ：標的
の比が５：１において見られた。Ｋ５６２腫瘍胞株は新
鮮な腫瘍細胞試料よりも、ＬＡＫ細胞溶解に対して一貫
してより敏感だった。しＡＫＩＩ［ｌ胞世代は、各治療
サイクルで白血球搬出を通して比較的一定だった。 患者は、各患者に使用したプロトコルによって、１０．
０００単位／ｋｇ、３０．０００単位／ｋｇ。 または１００．０００単位／ｋａの量で８時間ごとにＩ
Ｌ−２のポーラスな注入を受けた。第１１号の患者のＩ
Ｌ−２注入後の血清ＩＬ−２レベルの特徴的パターンを
第２図に示す。血清ＩＬ−２レベルは、文献（Ｄｏｎｏ
ｈｕｅ、 １９８３゜Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ； １３０
： ２２０３ ２２０８ ：Ｃ工猥り旦ｔａ１．
１９８４ Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｒｅｓ。 Ｍｏｄ、；３：５６１−５７２）に報告されてきたよう
に、ヒトにおける組換えＩＬ−２の初めの６乃至７分の
半減期と一致して、各ＩＬ−２ポーラス注入の完了後に
急激に落ちた。ｉｏｏ、ｏｏ。 単位／ｋＱの投与後、血清レベルは、一般に８時間後の
次の注入の時までに、１乃至５単位、／１まで落ちた。 血清ＩＬ−２のより低いレベルは、３０゜ＯＯｏ単位／
ｋｇが投与された場合（第２図）に見られ、そして１０
，０００単位／ｋｇの投与の後には少しのみのくもしあ
るとしたら）血清におけるＩＬ−２レベルがＨ察できた
。マウスの腫瘍モデルが、ＩＬ−２の持続された血清レ
ベルが最適の治療学的効果を得るために必要であること
を示唆したので、治療を進めるとき、組換えＩＬ−２の
増加した量が静脈に使用された。 治療の結果 １２人の患者に使用した正確な治療計画を第３図に表わ
す。第１０号、第１１号および第１２号の患者を除いて
、全ての患者は少なくとも２サイクルの白血球搬出を受
け、数人の患者は３サイクル受けた。全ての場合、ＬＡ
Ｋ細胞投与のときにＩＬ−２投与を開始し、モしてＬＡ
ＫＩＩ胞投与の後少なくとも数日間ＩＬ−２を続けるこ
とが試みられたくもし患者によって許された場合には）
。 各患者におけるＬＡＫ細胞および組換えＩＬ−２の薬量
を表２に示す。転移性黒色腫をもつ患者での１つの腫瘍
の完全な後退を含めて、これらの１２人の患者のうちの
６人は測定可能な腫瘍後退を経験した。 第１号の患者は、ＬＡＫＩＩＩ胞およびＩＬ−２での治
療後に、全ての転移黒色腫の皮下沈着の完全な後退をし
た。これらの病変は治療の間安定し、そして治療の完了
の後およそ４週間から、腫瘍小節はゆっくり後退し始め
た。治療の終わりの後４週でなされた生体組織検査は、
全ての腫瘍、慢性炎症、および線維症の凝固性の壊死を
示した（第４図）。これらの全ての病変は完全に後退し
、この患者は治療の終結後６週間病気がない。ＬＡＫ細
胞とＩＬ−２に関する、これらのいくつかの皮膚病変の
後退の時間変化を第５図に示す。 治療の前、および治療の機種々の間隔で切取った、別の
患者（第９号）の皮下黒色腫の連続生態組織検査は、Ｌ
ＡＫＩＩ胞およびＩＬ−２の投与に続く“活性化された
°゛リンパ様細胞を伴う広い浸潤を示した（第６図）。 もとの腫瘍は最小の壊死を示し、リンパ球をほとんど含
まなかったが、治療の終わりまでに、リンパ様の湿潤は
腫瘍縁で顕著で、生存可能で壊死性の腫瘍細胞の間に散
乱された。この患者において、数個の小節が大きさでの
後退を示したが、他の小節は拡大した。この患者（第９
号）は、こうして臨床的な反応はなかったと考えられた
。 第２号の患者は、５個の肺転移を伴う直腸癌であった。 これらの転移の３個は、ＬＡＩＩＩ胞およびＩＬ−２で
の治療の後に、従来の胸部Ｘ線および直線断１ｉ１１！
影法によって示されたように完全に消失した。いく分よ
り大きな残りの２つは、太きさは小さくなったが消えな
かった。これらの後者の転移病変の１つのｉｌ瘍後退の
時間変化は第７図に見られる。部分的に後退した１つの
病変の、および完全に後退した２つの病変の治療前およ
び治療後のＸ線は、それぞれ第８および９図に示されて
いる。治療の最後までに消えた３つの病変は、治療後５
月間再出現していない。部分的に消失した２つの小節は
６週間後に再び成長し初め、この患者は治療の第２のコ
ースで、これらの小節の大きさの少しの減少をみた。こ
の患者は治療の第３のコースを受けている。興味深いの
はこの患者のＣＥＡ水準で、これは治療の初めは１５っ
であり、治療の第１のコースの後は９１で、治療の第２
コースの後は３３であった。 第８号の患者は、超音波検査によって示されたように結
腸癌からの肝転移の部分的後退を経験し、第９号の信者
は、黒色腫からの肺転移の部分的後退をした。これらの
患者は、転移疾患のかさ高い部位を有し、そして病変の
体積の５０％の減少が見られたけれども完全に消えた病
変はなかった。 第１１号の患者は、治療の完了後、２週間内に腎臓細胞
からの肺転移の部分的後退を示しく第１０図）、第１２
号の患者は、治療後２週間内に、大きい先端肺の腺癌の
治療に対する部分的応答を示したく第１１図）、これら
の患者は、注意深く追跡され続けられており、完全な寛
解が見られないなら再治療されるだろう。 プロトコルが進むときになされた治療法の変更において
大きな因子が含まれた。これらは（１）ＩＬ−２投与の
間、末梢血液からのＬＡＫ前駆体の急速な消失があり、
そしてこうして白血球搬出は、ＩＬ−２が与えられた間
、許容しうる細胞収量を生じなかった。このプロトコル
において報告された１２人の患者の治療の前に治療した
４人の患者から、ＩＬ−２注入の間、リンパ球を収穫す
る試みがなされた。最小数の細胞が得られた。これはＩ
Ｌ−２投与の間、循環系においてＬＡＫ前駆体が存在し
ない理由による。そしてこれら４人の患者のいずれも総
量で２Ｘ１０１’より多い細胞を受けなかった。この理
由により、白血球搬出はＩＬ−２投与が中止された後に
行った。（２）ＩＬ−２投与の中止後、循環系のリンパ
球の数ならびにＬＡＫ前駆体の数において、目立ったは
ね返りがあった。したがって、プロトコルを進めるとき
ＩＬ−２は数日間投与され、それから白血球搬出の開始
のおよそ３６時間前にＩＬ−２投与を中止した。第３号
の患者におけるＩＬ−２投与の関数としてのリンパ球分
画における変動の例を第１２図に示す。こうしてＩＬ−
２の投与およびリンパ球搬出を繰返すことにより、収穫
されたＬＡＫＩＩ胞の数を非常に増加することが可能で
あった。１Ｌ−２の毒性は、与えることのできるＩＬ−
２の量を制限した。動物モデルは、治療的効果が、注入
されたＬＡＫの数および投与されたＩＬ−２の量に直接
関係することを示した。ＩＬ−２投与に関係した毒性副
作用の理由により、（下記）、この臨床的プロトコルの
早い段階において治療されたほとんどの患者は、８時間
ごとに１０．０００単位／ｋＱのＩＬ−２を受けた。後
続の患者は３０．０００ｍ位／ｋｇを受け、第１１号お
よび第１２号の患者は、ｉｏｏ、ｏｏｏ単位／ｌａｇを
受けた。一般に、より多いｔＬ−２薬量は、長期間良好
には耐えられないので、より少ない投与量で治療サイク
ルが行われた。 治療の毒性 これらの患者における治療の毒性を表３に示、す。 先の研究において、活性化されたキラー細胞だけの注入
は一時的な熱および寒けおよび肺拡散容最の一時的な減
少を伴うことが証明された（ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、
１９８４． Ｊ、 Ｂｉｏｌ 、 Ｒｅ５ｐ 、 Ｍ
ｏｄ、 ；３：５０１−５１１ ：Ｍａｚｕｍｄｅｒ
、ｅｔａｌ、１９８４゜Ｃａｎｃｅｒ ； ５３ ：
８９６−９０５） 、最近の研究における患者は、しば
しばＩｌｌ胞注入の直後に寒けをもった。この寒けは、
メペリジン（２５乃至５０ｍｇ）又はモルフォリン（４
乃至１ｎｇ）の静脈投与によって、一般によく！ＩＩｌ
［Ｉされる。 このプロトコルにおいて、ＩＬ−２投与に関係する主な
副作用は、おそらく毛管透過性の全身的増加から生ずる
体液保持による体重増加であった。 １２人の患者の８人は開始時の体重の１０％以上増加し
た。この体液保持は、柔らかい組織において最も深く、
目立った末梢水腫を生じたが、早期には肺を分けるよう
に見えた。ＩＬ−２の量を３０、ＯＯＯおよびＩＯｏ、
０００ｍ位／ｋｆｌｌ与、’した選択された患者の肺水
測定は、普通のυ１限内であった。しかしＩＬ−２投与
のコースの遅くにおいて、体液保持は、しばしば、１２
人の患者の９人において、放射性写真が呼吸困難に関係
する肺における間隙の水腫のように見える肋膜の流出お
よび腹水を生じた。これらの患者の２人（第１号および
第１２号の患者）は、それぞれ１および４日の潜伏を要
するひどい呼吸窮迫を発生した。加えて、ＩＬ−２注入
は熱および倦怠に関係し、１２人の患者の７人は全身の
紅斑性の皮膚発疹を発生した。熱、寒けおよび倦怠は、
アセトアミノフェノン（６時間毎に６５０ｍ（１）およ
びインドメチシン（６時間毎に２５ｍｇ）の使用によっ
て除去することができ、患者の多くはこれらの治療を受
けた。多くの患者は、それらの発疹の治療のための抗ヒ
スタミン剤であるヒドロキシジンヒドロクロリドをも受
けた。はとんどの患者に使用した睡眠薬はドキセビンで
あった。はとんどの患者は胃腸の出血の予防にラニチジ
ン（１日１５０ｍａ経口）を続けた。低尿排出を生ずる
顕著な腎臓機能障害は、共通でない副作用で、１２人の
患者の３人のみが２１１１（＋／％以上の血清クレアチ
ン水準を発生した。１２人の患者の５人は２ ｍＱ／％
以上の一時的高ビリルリン血を発生した。好酸球増加は
共通で、１２人の患者の１１人が循環系好酸球を発生し
、これは全白血球（ｗｈｉｔｅ ｃｅｌｌ）分画の５％
以上であり、数人の患者においては全循環系白細胞の８
０％以上はＩＬ−２投与の高さで好酸球であった。ＩＬ
−２投与は造血抑制にも関係するようであった。全ての
患者は治療の間、貧血を直すために輸血を必要とし、１
２人の患者の４人は５０゜ＯＯＯ血小板／ｒＡＩ１１
以下の血小板減少症を発生した。 全ての患者において、不利となる効果はＩＬ−２投与停
止後敏速に消失し、１２人の患者は全て結局、追跡調査
のために退院を許された。一般に利尿は、１ｍ−２の中
止後２４時間以内に始まり、利尿剤の使用により促進す
ることができた。他の副作用は一般にＩＬ−２を止めた
後４乃至５日以内に消失した。この報告において考慮し
ていない別の１人の患者は、細胞注入の第１のサイクル
の間に胸の痛みを発生し、治療は１サイクルの完了の前
に中止された。続きの研究は、心筋の虚血の診断を確認
しなかった。この患者は退院し再治療されなかった。 この研究は、癌患者の治療において、インターロイキン
−２（ＩＬ−２）と結合してのリンフォカイン活性化キ
ラー（ＬＡＫ）細胞の使用の最初の報告である。この臨
床的試みに先立つものとして、相乗的しＡＫＩＩ胞およ
び組換え１ｍ−２の投与が、２つの異なる系統のマウス
の免疫原的及び非免疫原的肉腫、メラノーマ性及び非メ
ラノーマ性黒色腫、マウス結腸腺癌、及びマウスぼうこ
う癌を含めて種々の移植可能マウスｌｌ１１！における
樹立された肺及び肝臓の転移の後退を行うことが可能で
あるという証明がある（Ｍｕｌｅ 、 ｅｔ ａｔ。 １９８４、５ｃｉｅｎｃｅ； ２２５ ： １４８７−
１４８９ ；Ｍｕｌｅ、 ｅｔ ａｔ、１９８５． Ｊ
、 Ｉｍｍｕｎｏｌ、 ：１３５ ：６４６−６５
２）。加えて、ヒトにおいてこれらの治療を結合する前
に、２６人の癌患者は活性化キラー細胞でのみ治療され
（Ｌ旺江旺１゜丁９８４． Ｊ、 ８ｉｏ１ 、 Ｒｅ
５ｐ 、 Ｍｅｄ、 ； ３ ： ５０１−５１１
：Ｍａｚｕｍｄｅｒ 、 ｅｔ ａｌ、１９８４Ｃａｎ
ｃｅｒ ：５３：８９６−９０５＞、そして３９人の癌
患者はＩＬ−２だけで治療された（Ｌ吐阻ｅｔ ａｔ、
１９８５ Ｊ、 Ｉｍｍｕｎｏｌ、 ； １３４
：１５７−１６６）。このプロトコルで治療された１
２人の患者のうち、６人は彼らの転移路の客観的な寛解
を経験した。全ての患者は転移性感が進展し、外科、化
学療法及び放射線治療を含めて標準の治療に失敗してい
た。 試験管中の研究は、ＬＡＫ細胞が広い範囲のヒトのｌ１
ｌｌ！標的を溶解することができるが、通常の細胞を溶
解しないことを証明してきた。ヒト腫瘍の４１の連続単
細胞懸濁物の研究において、胃、卵巣、すい臓、及び結
腸並びに種々の肉腫及び黒色腫の腺癌を含めて３６がＬ
ＡＫ細胞によって著しく溶解された（Ｒａｎｅｒ ｅ
ｔａｌ、１９８５Ｃａｎｃｅｒ ：５５：１３２７−１
３３３）、ＬＡＫ細胞によって認識された抗原について
はほとんど知られていないが、特定の理論に限定される
ことなく、それは形質変換された細胞上に遍在して分布
し新鮮な正常細胞上には分布しないと考えられる。マウ
ス及びヒトの両者におけるＬＡＫｗＪ胞の前駆体は、非
Ｔ１非Ｂ゛ヌル″リンパ球であるらしい。マウスにおい
てＬＡＫ前駆体細胞はＴｈｙ−１−１Ｉａ−であり、ヒ
トでは前駆体細胞は１ｅｕ−１−１ＯＫＴ−３−１１ｅ
ｕ −７−７−１ＯＫ １である。これらののＬＡＫＩ
胞前駆体はしたがって細胞表面表現型においても及びそ
れらの溶解特異性においても天然キラー細胞と異なる（
Ｑ ｒｉｍｍｅｔ ａｔ、 １９８２ Ｊ、 ＥＸ
Ｉ）、 Ｍｅｄ、 ：１５５ ：１８２３−１８４１
）。天然キラー細胞は培養された標的細胞を溶解し、新
鮮な！！瘍標的への影響はもしあるとしても非常に少な
い。しかししＡＫエフェクタ細胞は、前駆体１胞と異な
り、Ｔｍ胞であるらしい。マウスにおいてＴｈｙ−１抗
原を有するからである。こうしてＬＡＫ前駆体細胞は、
ＩＬ−２の影響下でＴ細胞に分化することができるＴ細
胞系統における原始細胞であるらしい。これらの細胞は
、形質転換された細胞に対する天然の免疫監視における
役割のための良い候補をつくったが、２正常なヒトにお
けるこれらＬＡＫＩＩＩ胞の生理的機能は知られていな
い。 マウスモデルは、ＬＡＫ細胞及び組換えＩＬ−２の両者
が抗腫瘍効果を行うのに必要であることを予言した（Ｍ
ｕｌｅ、ｅｔａｌ、１９８４ ５ｃｉｅｎＣｅ：２２５
： １４８７−１４８９ ：Ｍｕｌｅ、ｅｔ ａｔ。 １９８５、Ｊ、Ｉｉａ＋ｕｎｏ１．； １３５ ：６４
６−６５２）。非常に大愚のＩＬ−２がマウスにおいて
抗腫瘍効果を媒介したが（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ
ａｌ。 １９８５、Ｊ、Ｅｘａ、Ｍｅｄ、：１６１ ：１１６９
−１１８８）、ＩＬ−２投与に関係する毒性の理由によ
りＩＬ−２のそれらの薬量を達成することは不可能であ
る。こうして、マウスにおいて、しＡＫ細胞のみの投与
及び組換えＩＬ−２のみの少量の投与は、抗腫瘍効果が
なかった。これは先のヒトの研究で確証された。そこで
は、２６人がＬＡＫ細胞だけを受け、３９人はＩＬ−２
だけを受けた（１６人は天然ヒトＩＬ−２を受け、２３
人は組換えＩＬ−２を受けた）。抗腫瘍効果は見られな
かった（ｍ阻吐蛙ユ、１９８４゜Ｊ、 Ｂｉｏｌ、Ｒｅ
５ｐ、Ｍｅｄ、 ； ３ ： ５０１−５１１ ：Ｍ
ａｚｕｍｄｅｒ ｅｔ ａｌ、１９８４． Ｃａｎｃｅ
ｒ ； ５３ ：８９６−９０５ ；ｌ且■Ｌヱｔａ１
．１９８５゜Ｊ、 Ｉ＋ｎｕｎｏ１． ；１３４：１５
７−１６６）、マウスモデルが体内ではＩＬ−２への連
続的接触が必要であることを予言したので、ヒトでは８
時間毎の静脈注射を含む投与方法が選ばれた。ＩＬ−２
の連続的注入を伴う早期の研究は、許された最大の投与
層においても循環系には検出できるレベルのＩＬ−２が
見出されないことを示した。しかしポーラスな投与が８
時間毎に与えられた場合、高い血清レベルが数時間、見
られたく第２図〉。 ココテ示したように、ＬＡＫＩｌｆｍ及ヒＩ Ｌ−２を
同時に与えた場合、患者に著しい抗腫瘍効果が見られた
。ここで報告した６つの客観的応答は、黒色腫、結腸直
腸癌、腎臓細胞癌及び肺の腺癌を含む４つの異なる組織
的タイプの腫瘍において生じた。体外におけるＬＡＫＩ
胞の広い細胞溶解特性の理由により、この治療様式が多
数の組織的サブタイプの癌への適用可能性を有すること
は明らかである。６人の患者の５人は客観的部分的寛解
を達成しく腫瘍の体積が少なくとも５０％減少）、１人
の患者は病気の完全な寛解を達成し、そして散在した黒
色腫の３つの治療の後６週間Ｍ瘍がない。５つの肺の黒
色腫の３つが完全に後退した第２号の患者において、こ
の消失した３つの転移も戻っていないが、部分的にしか
後退しなかった２つの転移は、およそ１月後再び成長を
始めた。これらの結果は、１ＩＷＡ沈積の消失は長期の
ＩＩ！瘍制開制御ずるが、部分的な腫瘍消失は、その後
腫瘍がすぐに成長することを示している。マウスモデル
において、拡張された調査が、ＬＡＫ細胞溶解に抵抗す
るＩ！瘍の存在のためになされ、そしてそのような細胞
が存在することを証明することはできなかった。マウス
腫瘍モデルにおいて、ＬＡＫ及びＩＬ−２治療にもかか
わらず生き残った転移は、管内及び体内の両者で元のＩ
！ＩＩＩのようにＬＡＫ細胞溶解を受けやすい。 この治療を改良する他の方向がマウスモデルによって示
唆された。最少の騰瘍縁はバルクの疾患（ｂｕｌｋ ｄ
ｉｓｅａｓｅ）よりも治療的ＬＡＫ治療を受けやすく、
外科処置の直後のアジュバントとしてのこの治療の使用
−が示される。ＬＡＫＩｌ［ｌ胞及びＩＬ−２での治療
は、宿主免疫適格に依存しないので（Ｍｕｌｅ ｅｔ
ａｌ、１９８５． Ｊ、 ｌ０１ｉｕｎｏ１．。 １３５：６４６−６５２）、本治療様式は化学治療及び
放射線治療との組合わせのために理想的であろう。加え
て、マウス実験は、同腫のＬＡＫｉｌ［Ｉ胞が同系の細
胞のように治療的に効果的であること（Ｍｕｌｅ ｅｔ
ａｌ、１９８５． Ｊ 、 ｌ ａ＋ｍｕｎｏ１．。 １３５ ：６４６−６５２＞、及びＬＡＫ細胞の直接経
口注入がＬＡＫ細胞の全身投与よりも効果的であるかも
しれないことを示している。さらに、本発明はＬＡＫ細
胞に限定されないことに注意すべきである。もちろん任
意の他の適当な免疫細胞も同様にすることができた。加
えて、これらのＬＡＫ又は同様な性質を有する免疫細胞
もまた、組織培養に広げることができ、そして本発明に
したがって使用することができた。さらに、単クローン
抗体は、ＬＡＫ［ｌ胞及びＩＬ−２の両者を腫瘍部位に
向けるためにも使用することができた。 上記のような変更は限定的ではなく当業者の１人には容
易に明らかで提案される。 ここで説明したようなＩＬ−２と結合した゛ＬＡＫ細胞
の投与は、広い種類の腫瘍又は免疫感応条件への将来適
用可能性を伴う、癌治療への新しいアプローチである。 ヒトにおいて得られた結果のマウスとの類似性は、癌及
び他の免疫関連機能障害又は疾患の制御のための有効な
治療様式として、採用される免疫治療の利用性を高める
。 ここで説明した例及び態様は、説明の目的だけであるこ
と、及びこれを考慮すると種々の変形及び変化が当業者
には示唆され、それは本出願の精神及び範囲、及び特許
請求の範囲の範囲（ＳＣＯｐｅ ）に含まれることが理
解される。
附された図面を参照することによりより良く理解される
だろう。 第１図は移転された細胞のＬＡＫ（リンフォカイン活性
化キラー）活性を示す。第２号の患者（表２を参照）の
それぞれの白血球搬出から得た末梢血液単核細胞が、Ｌ
ＡＫＩＩＩＩ胞を生じるようにＩＬ−２（インターロイ
キン２）で活性化され、−足部分（ａｌ １ｑｕｏｔｓ
）が凍結保存された。治療のプロトコルが完成したとき
、全ての試料は解凍され、同時に、４時間のクロム放出
試験で、新鮮なＮＫ耐性腫１！細胞（上）およびＮＫ！
！ｆ応性に５６２細胞株（下）の両方を細胞溶解（ｌｙ
ｓｉｓ ）する能力を試験された。 第２図は、３０．０００単位／ｋｇまたは１００゜００
０単位／ｋｉＪのいずれかを静脈投与した後の血清ＩＬ
−２水準（第１１号の患者）を示す。静脈内ポーラス投
与の後、ＩＬ−２の血清水準は急激に落ち、ヒトの組換
え（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ） Ｉ Ｌ −２の２成
分半減期と一致する。第１の成分は６−７分の半減期を
有し、第２の成分は約７０分の半減期を有する。 第３図は、ＬＡＫ細胞とＩＬ−２を用いる治療を受ける
１２人の患者のそれぞれの正確な治療計画を示す。ＩＩ
Ｌ ＩＩは白血球搬出の日を示す。ＩＬ−２投与の日
は白扱きの長方形で示されている。 長方形内部の数値は８時間毎に静脈投与された単位（ｘ
１０５）／ｋａの数値である。注入されたＬＡＫ細胞の
数（Ｘ１０−１０）も示されている。 プロトコルは、治療法に対する患者の耐性およびプロト
コルが進行すると共にＩＬ−２の投与量をより高くする
試みに従って、患者毎に異なっている。 第４図は、第１号の患者の皮下の転移黒色腫小節の生体
組織検査（左）を示す。皮下の転移の治療前の生体組織
検査（右）は、少数のリンパ球様細胞を含む繊維性の擬
被膜（ｐｓｅｕｄｏｃａｐｓｕｌｅ ）と多形の腫Ｉ！
細胞の凝集体を示す。治療の終了の４−週後に行った同
じ患者の生体組織検査は、黒色腫の広範な凝固壊死およ
び繊維性被膜内に慢性の炎症性細胞が増加していること
を示している。このときは生存可能の（ｖｉａｂｌｅ）
ＩＩＩ！は見られなかった。（ヘマトキシリンおよび
エオシン；２２０）第５図は、第１号の患者の皮下の黒
色腫小節の後退（ｒｅｇｒ６ｓｓｉｏｎ）の時間経過を
示す。ＬＡＫ細胞およびＩＬ−２の投与の終了後、顕著
な饅層の後退が見られた。治療終了後４週までに黒色腫
小面は大きさが減少し、治療後３月までに完全に消失し
た。 第６図は、第９号の患者の転移黒色腫の皮下沈着の続き
の生体組織検査（左）を示す。皮下の黒色腫の治Ｓ前の
生体組織検査〈右）は、微少の壊死を伴う黒色腫細胞の
シートと極く稀にリンパ球様細胞を示した。ＬＡＫ細胞
とＩＬ−２を用いる治療の２週後に切除された転移沈着
物の生体組織検査体は、顕１な慢性の炎症性湿潤物を示
した。 個々の壊死腫瘍細胞が残りの生存可能な腫瘍内に見られ
た。（ヘマトキシリンおよびエオシン；左）ｘ２００．
（右）ｘ５００゜ 第７図は、第２号の患者のＬ Ａ、 Ｋ ［１胞とＩＬ
−２を用いる治療の前後の転移結腸癌の肺への成長を示
す。この患者は５か所の肺の転移病巣を持っていた。こ
こには１か所の転移病巣の成長曲線が示されている。こ
の病巣は２年間に亙って成長し続け、マイトマイシンＣ
による治療に反応しなかった。ＬＡＫ細胞とＩＬ−２を
用いる治療後１週問以内にこの病巣は後退し始めた。 第８図は、第７図に示した右肺の肺病巣（上左図の矢印
）の治療＃後のＸ１ｍ写真である。この病巣は１９８５
年１月１０日の治療開始以前は段々と成長していた。１
１日後には小節の顕著な後退が見られた。大きな病巣の
真上および右に見られた２個の対陣の（Ｓａｔｅｌｌｉ
ｔｅ ）の小節は完全に後退した（第９図参照）。 第９図は、結腸癌を持つ患者（第２号）の肺転移の直線
（ｌ １ｎｅａｒ）断層Ｘ線図である。これらのＸ線写
真はＬＡＫ細胞とＩＬ−２を用いる治療以前に右肺に２
個の転移小節（矢印）が存在したことを示している（左
）。これらの２個の肺転移は完全に後退した（右）。ク
リップの配置は両方のＸ線写真が同じ位置の断層図であ
ることを示している。これらの転移は５か月後の再検査
で観察されなかった。 第１０図は、ＬＡＫｉ！！胞とＩＬ−２を用いる治療の
前（上）と後（下）の転移腎細胞癌を持つ患者（第１１
＠の患者）の肺のコンピュータ連動断層ｘｍ図である。 この患者は多数の（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）肺小節を持って
いた（矢印は転移の一つを指す）が、ＬＡＫ細胞とＩＬ
−２を用いる治療の終了後２週以内にはその全てが顕著
に後退した。 第１１図は、肺の先端（ａｐｉｃａｌ）腺、腫を持つ患
者（第１２号の患者）の肺のコンピュータ連動断層Ｘ線
図である。ＬＡＫ細胞とＩＬ−２を用いる治療の前（左
）と後（右）の連続ＣＡＴスキャン断面が示されている
。この第１の（１）ｒｉｌｌｌａｒＶ ）先端線病巣（
左中図の矢印）の顕著な後退は、治療終、７俊２週以内
に見られた。 第１２図は、第３号の患者におけるＬＡＫ細胞とＩＬ−
２の投与後の循環している白血球分画の変動を示す。白
血球搬出の日は”′Ｌ゛′で示されている。ｒＬ−２の
薬量は長方形の中に単位（ｘ１０５）／ｋｇで、Ｌ Ａ
Ｋ ｍ Ｉ ｆｉ 入（７） 日ハ”Ｌ Ａ Ｋ ”
で示されている。循環する白血球の数はＩＬ−２投与中
に減少し、それから、ＩＬ−２投与停止後４８時間以内
に上の基準線水準への復帰を示した（上）。循環する好
酸球（中）および全白血球分画（下）は治療の経過中に
減少した。 ［発明の詳細な説明］ 本発明の上述の目的と利点は、リンフォカイン活性化ヒ
ト末梢血液リンパ球を包含する組成物によって、これが
、免疫不全状態または癌に罹患しているヒトに対して適
当な薬剤的に許容できる（滅菌済みで無毒）担体中で投
与されるときに巣だされる。上記のリンパ球の活性化に
対する好ましいリンフォカインはインターロイキン２（
１ｍ−２）である。ＩＬ−２は組換えＩＬ−２を含む任
意の適当な源から得られる。抗腫瘍活性を有するそのよ
うなリンフォカイン活性化細胞を、ここでば″リンフォ
カイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞″と定義する。 ＬＡＫ細胞と同様に、フィトヘムアグルチニン活性化キ
ラー細胞（ＰＡＫ細胞）も使用される。 ＬＡＫまたはＰＡＫ細胞では最小限の副作用が観測され
た。養子免疫療法の成功と発達を妨げてきた主要な障害
は、養子移転に使用する適当な細胞を手に入れることで
あった。これらの細胞は犬山に手に入ることが好ましい
。多くの動物モデルから、明らかなヒトの悪性疾患を臨
床的に治療するためには約１０″の免疫細胞が必要とさ
れることが予測される。これらの細胞は腫瘍に対して免
疫学的に特異的であり、且つ、養子移転に十分に耐える
ものでなければならない。細胞は自系であることが好ま
しいが、これは絶対的な条件ではない。 免疫学的に活性な細胞は他の通常の細胞より大きい傾向
があるので、これらの細胞の″通行（ｔｒａｇｉｃ ）
”が重要である。投与された細胞は体中で腫瘍の部位
へ通行できなければならない。 更に、免疫性のリンパ球様細胞は増殖できる。養子移転
に対する理想的な細胞は、ｌ！瘍による直接の抗原性刺
激または追加の成長因子の存在のいずれかによって腫瘍
の部位で数を殖やすことができる必要がある。移転され
た細胞の効果を拡大する能力はこの方法の主要な財産と
なり得る。 末梢血液単核ｉ胞は、当業界で公知の標準法に従って多
数の（Ｉｌｌｕ１口ｐｌｅ）白血球搬出で得られ、１Ｌ
−２と共に培養される。容易に入手できるので組換えＩ
Ｌ−２が好まれた。ＩＬ−２中での数日、通常３日ない
し４日の体外培養の後、生成の細胞は正常細胞に影響を
与えることなく新鮮な腫瘍細胞を細胞溶解することがで
きる。これらの活性化細胞は好ましくは全身性（ｓｙｓ
ｔｅｍ ： ｃ ）投与により自系の患者に再注入され
、その後、適当な薬量の組換えＩ Ｌ−２が頻繁な間隔
、通常約８時間毎に投与される。患者は、ＩＬ−２を９
０薬今まで、および、１４回までの一連の白血球搬出で
得られた活性細胞（ＬＡＫまたはＰＡＫ）を約２．８Ｘ
１０１０から約１２．６ｘ１０１０まで投与された。当
然、患者の状態に従って１シー２およびＬＡＫ細胞の投
与量は加減された。日に多数回投与する借は、体重１キ
ログラム当り、リンパ球の数は１０５−１０ｓｚ細胞（
ｃｅｌｌ） 、および、Ｉ Ｌ −２の旦は１０３−１
０６単位の範囲に亙ることかできる。 本発明による活性化細胞は、癌、ウィルス性および他の
感染性疾患、自己免疫疾患の治療、免疫欠乏疾患の矯正
等に使用できる。 ＬＡＫ細胞の航駆体は、Ｔおよび８Ｌ胞表面標識を持た
ないパナル（ｎｕｌｌ）”リンパ球のサブ集団に属する
ことが見出された。ヒトにおいては、これらの前駆体細
胞は末梢血液、リンパ部、骨髄および胸管に広く見出さ
れる。 し具体例」 本発明の実施および／または試験において任意の類似ま
たは同等の方法が使用できるが、好ましい具体例を次に
説明する。以下の記述で言及される全ての文献はここに
参照として挿入される。特に断わらない限り、ここで使
用される種々の語は本発明が属する当業界で十分に理解
されているものと同一の意味を有する。 患者集団 本研究では標準的な治療法では処置できなかった転移癌
を持つ１２人の患者の治療が行われたく表１）。５人の
患者が悪性の黒色腫、３人が結腸直腸の癌、２人が肉腫
、１人が腎細胞癌、１人が肺の腺癌を持っていた。全て
の患者は、理学的検査または標準的な放射線写真検査の
いずれかにより臨床的に評価できる疾患を持っていた。 患者は皆、１次疾患の外科切除を実際に受けるかまたは
試みており、その後、転移が起き、可能であれば標準的
な治療が行われたが、効果がなかった。 これらの患者の治療に使用された臨床的プロトコルは、
国立癌研究所の臨床研究委員会並びに食品医薬品局（い
ずれも米国）に認可されたものである。治療の試みの開
始前に、全ての患者の署名した通知された（ ｉｎｆｏ
ｒｍｅｄ）承諾が得られている。 治療の試みに入る前に、全ての患者について、１類によ
る完全な医学的評価および転移疾患の全ての部位の測定
が行われた。治療の終了時、および、治療の機種々の期
間、一般に、２週、６週およびその後３月毎の期間をお
いて腫瘍の反応の評価が行われた。 ：″１切 １− へ の 寸
Ｄ枢 蹟 昼 昼 都々 の ■ Ｏ寸 ！Ｏ 〜 Ω （′１）１．ｎ０寸 リ トの■ ０−ゞ 血」１１皇」Ｌ 大量のリンパ球を得るために、患者に連続流れ細胞セパ
レータ（ＩＢＭ−２９９７，Ｃｏｂｅｌ ａｂｓ 、
ｌ ａｋｅｗｏｏｄ 、 ＣＯ）を使用するリンパ球搬
出が繰返し行われた。１回当り約５Ｘ１０９−５Ｘ１０
１０の単核細胞を集めるよう試みられた。 約６０−６０−７Ｏ／分の流速で、１Ｏ−１２ｎの全面
が約４時間内に処理され、この細胞収率で実行すること
ができた。標準酸シトレートブドウ糖（ａｃｉｄ ｃ
ｉｔｒａｒｅ ｄｅｘｔｒｏｓｅ） （ＡＣＤ、
ＮＩＨ処方Ａ）が抗凝固剤として使用された。 血管へのアクセスは、可能であるときは二重（ｄｏｕｂ
ｌｅ）の反射（ａｎｔｉｃｕｂｉｔａｌ ）静脈穿刺に
より行ったが、多くの患者は−ｇ （ｓｉｎｇｌｅ）ま
たは二重の管腔中心静脈カテーテルを必要とした。 １５ｍｆｆのＡＣＤ−Ａと３．０００単位のへプリン（
ブタ、保存薬を含まない。Ｏ″Ｎｅ１ｌ。 Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ ｌ：ｅｌｄｍａｎ、
５ｔ 、 １ｏｕｔｓ、 ＭＯ）がフエレーシ
ス時に収集バッグに加えられた。それぞれの白血球パッ
クの最終容量は３００−４００ｍｇであり、フエンワル
（Ｆｅｎｗａｌ ） トランスファバッグ（Ｔｒａｖｅ
ｎｏｌ 、 ［）ｅｅｒｒｉｅｌｄ、 Ｉ ｌ ）中
に収集された。 リンパ球の収穫と培養 単核細胞はフィコルハイパーグ （Ｆ ｉｃｏ！ｌｈｙｐａｇｕｅ）密度勾配を用いて分
離された。 カルシウムおよびマグネシウムを含まないバンク（）−
ｌａｎｋ ’ ｓ ）平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）の２ない
し３部が、血しようトランスファセット（Ｆｅｎｗａｌ
、４Ｃ２２４０）を用いて１部の白血球搬出細胞懸濁
と混合された。４０ｍｆｉの希釈した細胞試料が５０ｍ
２の円錐遠心管に注がれ、１０ｍ２のリンパ球分離媒質
（ｎ＋ｅｄｉａ ） （ＬＳＭ ；Ｌｉｔｔｏｎ
Ｂｉｏｎｅｔｉｃｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）でア
ンダライ（ｕｎｄｅｒｌａｙ）された。勾配は９００Ｘ
ｇで１５分間遠心分離され、分離されたリンパ球は収穫
され、ＨＢＳＳで２度洗浄され、ＬＡＫ活性化媒質中に
再懸濁された。この媒質は、１０単位／ｍ２のペニシリ
ン、１０μＱ／ｍｌ、のストレプトマイシンサルフェイ
ト、２ｍＭのグルタミン、５μＱ／ｍｆ）、のグルタミ
シンサルフエイト、および、２％の熱不活性化ヒトＡＳ
血清 （ＫＣＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、 Ｉｎｃ、、 １ｅ
ｎｅｘａ 、 ＫＡ）を含有するＲＰＭＩ １６４０
（低いエンドトキシン。Ｍ ｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ Ａ ５ｓｏｃｉａｔｅｓ 。 Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、 Ｍ Ｄ ）から成る。約１０５
−１０７柵胞／ｍ２を含有する１℃の細胞懸濁が２．５
りのローラーボトル（Ｃｏｒｎｉｎｏ ２５１４０）
に加えられ、組換えＩＬ−２が約１，０００単位／ｍ２
の最終濃度で加えられた。ローラーボトルは３７℃で培
養され、３ないし４日間１分当り０．５−１回転で連続
的に回転された。生成のＬＡＫ細胞は１℃のボトル中で
約５１０ｘａで１５分間遠心分離され、ベレットは２５
０ｒｒ１２の遠心管にプールされ、カルシウム、マグネ
シウムまたはフェノールレッドを含まないＨＢＢＳで２
度以上洗浄され、細胞は、５％正常ヒト血清アルブミン
（Ａ ｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｄ Ｃｒｏｓｓ Ｂ
ｆｏｏｄＳｅｒｖｉｃｅｓ 、 Ｗａｓｈｉｒ＋ｇｔ
ｏｎ 、 Ｄ、 Ｃ，）および７５．０００単位の組換
えＩＬ−２を含有する２ｏｏｍｇの０．９％塩化ナトリ
ウムから成る注入媒質中に再懸濁された。最終細胞懸濁
は滅菌ナイテックス（ＮＶｔｅｘ） （１１０メツシ
ユ。 １℃ｗａｈｅ Ｉ ｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ 、
、 Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ。 ＭＤ）でろ過され、それから、フェンワル トランス７
７バツク（Ｆｅｎｗａｌ 、４Ｒ２０２４） へ移され
た。 収穫の工程が始められたとき、一つのローラーボトルか
ら２ｍｎの一定部分が取られ、微生物の存在を調べるた
めにグラム染色が行われた。更に、最終のＬＡＫ注入懸
濁の一定部分が菌類および好気性細菌の存在を調べるた
めに培養された。最終の注入された細胞懸濁の一定部分
が、後の免疫学的試験のために液体窒素中に凍結保存さ
れた。 必要ならば、活性化した注入可能のＬＡＫ細胞を標準の
工程の後に凍結保存できる。これらの貯蔵された細胞は
後に解凍して患者に投与するために使用できる。 インターロイキン２ この治療の試みで使用された組換えＩＬ−２はセタス社
（Ｃｅｔｕｓ ＣｏｒｐｏｒａＮｏｎ、 Ｅｍｅｒｙ
ｖｉｌｌｅ 。 ＣＡ）から入手した。このＩＬ−２は、ジャーカット（
Ｊ ｕｒｋａｔ ） ｌ）ｌ胞株から単離されたｌシー
２に対する遺伝子に感染させた大腸菌（ニー性■）中で
生産された。ＩＬ−２は精製して同質（ｈｏｍｏｇｅｎ
ｅｉｔｙ ）にされ、ＳＤＳポリアクリルアミド ゲル
電気泳動では単−帯として移動した。 この組換えＩＬ−２の生物学的特性は、文献（Ｒｏｓｅ
ｎｂｅｒｇ、 ｅｔ ａｔ、 、 １９８４ ５ｃｉ
ｅｎｃｅ；２２３：１４１２−１４１５）に広く記述さ
れている。ＩＬ−２は凍結乾燥粉末で得られ、バイアル
当り１．２ｍｇの滅菌水で再形成された。それぞれのバ
イアルは約０．３１１１！１１のＩＬ−２（比活性、３
−５Ｘ１０６単位／Ｉｌ１ｇ）を含有した。リムルスア
メボサイト（カブトガニ アメーバ様細胞）試験で測定
したところ、バイアル当り０．０４ナノグラム以下のエ
ンドトキシンが存在した。それぞれのバイアルは、また
、５％のマンニトール、おＪ：ヒＩＬ−２（７）１１ｇ
当り約１３０μｑ（７）ドデシ）１．を硫酸ナトリウム
を含有した。前述したように、組換えに由来しない源か
らのＩＬ−２も当然使用できる。 しＡＫＩ および組 え■ −２の 与ＬＡＫ細胞は
第８号の患者（表１参照）を除く全ての患者に、中心静
脈カテーテルを通して静脈内にまたは大きな末梢静脈内
に投与された。第８号の患者には、経皮カテーテルを通
して肝動脈への直接の注入により投与された。約１０６
１！ｔ１の最初の注入に続いて５分後に、約２０分以上
に亙り残りのｉ胞が注入された。注入ラインにはろ紙は
使用されなかまた。注入バッグは注入の間、５分毎に静
かに混合された。 組換え１０−２は、５％のヒト血清アルブミンを含有す
る５０ｍｆｆ１の通常の食塩水中に希釈され、８時間毎
に１５分に亙り静脈内に注入された。 １１１江」１ これらの研究で使用したＩし−２の力価は、文献（Ｒｏ
ｓｅｎｂｅｒ ｅｔ ａｌ、 １９７８゜Ｊ、ｌｍ１ｕ
ｎｏ１．：１２１ ：１９４６−１９５０）の方法を使
用して、試料がＩＬ−２依存細胞株の増殖を維持する能
力を測定することによって、決定した。これらの実験で
使用した力価は、セタス社（Ｃｅｔｕｓ Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ）により得られたもので、確認されたもの
である。記１！ （Ｆ ｒｅｄｅｒｉｃＣａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ 、 Ｎ ＣＩのＢ
ｉｏｌｏｇｉｃ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｍ ｏｄｉｆ
ｉｒｅ Ｐ ｒｏｇｒａｍ）によって供給される国際
ＩＬ−２標準に沿って、この物質について行った試験は
、ここで使用したような１単位は、およそ０．４国際単
位に対応することを示した。 全ての注入された細胞の一定部分は凍結保存され、各患
者治療の最侵において、これらの細胞は解凍され、そし
て文献（Ｌ」ユｚｅ ｅｔ工ａ！。 １９８１、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、；４１ ：４４２０
−４４２５＞に記載されたような、新鮮なヒト腫瘍標的
（ｔｅｒａｅｔ ）細胞に対する標準４時間クロム放出
（ｒｅｌｅａｓｅ ）試験を使用して、ＬＡＫ活性のた
めに試験された。加えて、血清および抹消白血球を免疫
学的試験のために一定明間で凍結保存した。 ＬＡＫ細胞および組換えＩＬ−２の投与ＬＡＫ１Ｂ胞は
、新鮮な天然キラー耐性腫瘍標的細胞および天然キラー
感応性に５６２細胞株の細胞溶解のために慣例的に試験
された。第２号の患者からの細胞についてなされたしＡ
Ｋ試験の特徴的な結果を第１図に示す。最大ＬＡＫＩＢ
胞溶解は、エフェクタ；標的の比が２０：１又はこれ以
下において見られ、時々、最大溶解はエフェクタ：標的
の比が５：１において見られた。Ｋ５６２腫瘍胞株は新
鮮な腫瘍細胞試料よりも、ＬＡＫ細胞溶解に対して一貫
してより敏感だった。しＡＫＩＩ［ｌ胞世代は、各治療
サイクルで白血球搬出を通して比較的一定だった。 患者は、各患者に使用したプロトコルによって、１０．
０００単位／ｋｇ、３０．０００単位／ｋｇ。 または１００．０００単位／ｋａの量で８時間ごとにＩ
Ｌ−２のポーラスな注入を受けた。第１１号の患者のＩ
Ｌ−２注入後の血清ＩＬ−２レベルの特徴的パターンを
第２図に示す。血清ＩＬ−２レベルは、文献（Ｄｏｎｏ
ｈｕｅ、 １９８３゜Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ； １３０
： ２２０３ ２２０８ ：Ｃ工猥り旦ｔａ１．
１９８４ Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｒｅｓ。 Ｍｏｄ、；３：５６１−５７２）に報告されてきたよう
に、ヒトにおける組換えＩＬ−２の初めの６乃至７分の
半減期と一致して、各ＩＬ−２ポーラス注入の完了後に
急激に落ちた。ｉｏｏ、ｏｏ。 単位／ｋＱの投与後、血清レベルは、一般に８時間後の
次の注入の時までに、１乃至５単位、／１まで落ちた。 血清ＩＬ−２のより低いレベルは、３０゜ＯＯｏ単位／
ｋｇが投与された場合（第２図）に見られ、そして１０
，０００単位／ｋｇの投与の後には少しのみのくもしあ
るとしたら）血清におけるＩＬ−２レベルがＨ察できた
。マウスの腫瘍モデルが、ＩＬ−２の持続された血清レ
ベルが最適の治療学的効果を得るために必要であること
を示唆したので、治療を進めるとき、組換えＩＬ−２の
増加した量が静脈に使用された。 治療の結果 １２人の患者に使用した正確な治療計画を第３図に表わ
す。第１０号、第１１号および第１２号の患者を除いて
、全ての患者は少なくとも２サイクルの白血球搬出を受
け、数人の患者は３サイクル受けた。全ての場合、ＬＡ
Ｋ細胞投与のときにＩＬ−２投与を開始し、モしてＬＡ
ＫＩＩ胞投与の後少なくとも数日間ＩＬ−２を続けるこ
とが試みられたくもし患者によって許された場合には）
。 各患者におけるＬＡＫ細胞および組換えＩＬ−２の薬量
を表２に示す。転移性黒色腫をもつ患者での１つの腫瘍
の完全な後退を含めて、これらの１２人の患者のうちの
６人は測定可能な腫瘍後退を経験した。 第１号の患者は、ＬＡＫＩＩＩ胞およびＩＬ−２での治
療後に、全ての転移黒色腫の皮下沈着の完全な後退をし
た。これらの病変は治療の間安定し、そして治療の完了
の後およそ４週間から、腫瘍小節はゆっくり後退し始め
た。治療の終わりの後４週でなされた生体組織検査は、
全ての腫瘍、慢性炎症、および線維症の凝固性の壊死を
示した（第４図）。これらの全ての病変は完全に後退し
、この患者は治療の終結後６週間病気がない。ＬＡＫ細
胞とＩＬ−２に関する、これらのいくつかの皮膚病変の
後退の時間変化を第５図に示す。 治療の前、および治療の機種々の間隔で切取った、別の
患者（第９号）の皮下黒色腫の連続生態組織検査は、Ｌ
ＡＫＩＩ胞およびＩＬ−２の投与に続く“活性化された
°゛リンパ様細胞を伴う広い浸潤を示した（第６図）。 もとの腫瘍は最小の壊死を示し、リンパ球をほとんど含
まなかったが、治療の終わりまでに、リンパ様の湿潤は
腫瘍縁で顕著で、生存可能で壊死性の腫瘍細胞の間に散
乱された。この患者において、数個の小節が大きさでの
後退を示したが、他の小節は拡大した。この患者（第９
号）は、こうして臨床的な反応はなかったと考えられた
。 第２号の患者は、５個の肺転移を伴う直腸癌であった。 これらの転移の３個は、ＬＡＩＩＩ胞およびＩＬ−２で
の治療の後に、従来の胸部Ｘ線および直線断１ｉ１１！
影法によって示されたように完全に消失した。いく分よ
り大きな残りの２つは、太きさは小さくなったが消えな
かった。これらの後者の転移病変の１つのｉｌ瘍後退の
時間変化は第７図に見られる。部分的に後退した１つの
病変の、および完全に後退した２つの病変の治療前およ
び治療後のＸ線は、それぞれ第８および９図に示されて
いる。治療の最後までに消えた３つの病変は、治療後５
月間再出現していない。部分的に消失した２つの小節は
６週間後に再び成長し初め、この患者は治療の第２のコ
ースで、これらの小節の大きさの少しの減少をみた。こ
の患者は治療の第３のコースを受けている。興味深いの
はこの患者のＣＥＡ水準で、これは治療の初めは１５っ
であり、治療の第１のコースの後は９１で、治療の第２
コースの後は３３であった。 第８号の患者は、超音波検査によって示されたように結
腸癌からの肝転移の部分的後退を経験し、第９号の信者
は、黒色腫からの肺転移の部分的後退をした。これらの
患者は、転移疾患のかさ高い部位を有し、そして病変の
体積の５０％の減少が見られたけれども完全に消えた病
変はなかった。 第１１号の患者は、治療の完了後、２週間内に腎臓細胞
からの肺転移の部分的後退を示しく第１０図）、第１２
号の患者は、治療後２週間内に、大きい先端肺の腺癌の
治療に対する部分的応答を示したく第１１図）、これら
の患者は、注意深く追跡され続けられており、完全な寛
解が見られないなら再治療されるだろう。 プロトコルが進むときになされた治療法の変更において
大きな因子が含まれた。これらは（１）ＩＬ−２投与の
間、末梢血液からのＬＡＫ前駆体の急速な消失があり、
そしてこうして白血球搬出は、ＩＬ−２が与えられた間
、許容しうる細胞収量を生じなかった。このプロトコル
において報告された１２人の患者の治療の前に治療した
４人の患者から、ＩＬ−２注入の間、リンパ球を収穫す
る試みがなされた。最小数の細胞が得られた。これはＩ
Ｌ−２投与の間、循環系においてＬＡＫ前駆体が存在し
ない理由による。そしてこれら４人の患者のいずれも総
量で２Ｘ１０１’より多い細胞を受けなかった。この理
由により、白血球搬出はＩＬ−２投与が中止された後に
行った。（２）ＩＬ−２投与の中止後、循環系のリンパ
球の数ならびにＬＡＫ前駆体の数において、目立ったは
ね返りがあった。したがって、プロトコルを進めるとき
ＩＬ−２は数日間投与され、それから白血球搬出の開始
のおよそ３６時間前にＩＬ−２投与を中止した。第３号
の患者におけるＩＬ−２投与の関数としてのリンパ球分
画における変動の例を第１２図に示す。こうしてＩＬ−
２の投与およびリンパ球搬出を繰返すことにより、収穫
されたＬＡＫＩＩ胞の数を非常に増加することが可能で
あった。１Ｌ−２の毒性は、与えることのできるＩＬ−
２の量を制限した。動物モデルは、治療的効果が、注入
されたＬＡＫの数および投与されたＩＬ−２の量に直接
関係することを示した。ＩＬ−２投与に関係した毒性副
作用の理由により、（下記）、この臨床的プロトコルの
早い段階において治療されたほとんどの患者は、８時間
ごとに１０．０００単位／ｋＱのＩＬ−２を受けた。後
続の患者は３０．０００ｍ位／ｋｇを受け、第１１号お
よび第１２号の患者は、ｉｏｏ、ｏｏｏ単位／ｌａｇを
受けた。一般に、より多いｔＬ−２薬量は、長期間良好
には耐えられないので、より少ない投与量で治療サイク
ルが行われた。 治療の毒性 これらの患者における治療の毒性を表３に示、す。 先の研究において、活性化されたキラー細胞だけの注入
は一時的な熱および寒けおよび肺拡散容最の一時的な減
少を伴うことが証明された（ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、
１９８４． Ｊ、 Ｂｉｏｌ 、 Ｒｅ５ｐ 、 Ｍ
ｏｄ、 ；３：５０１−５１１ ：Ｍａｚｕｍｄｅｒ
、ｅｔａｌ、１９８４゜Ｃａｎｃｅｒ ； ５３ ：
８９６−９０５） 、最近の研究における患者は、しば
しばＩｌｌ胞注入の直後に寒けをもった。この寒けは、
メペリジン（２５乃至５０ｍｇ）又はモルフォリン（４
乃至１ｎｇ）の静脈投与によって、一般によく！ＩＩｌ
［Ｉされる。 このプロトコルにおいて、ＩＬ−２投与に関係する主な
副作用は、おそらく毛管透過性の全身的増加から生ずる
体液保持による体重増加であった。 １２人の患者の８人は開始時の体重の１０％以上増加し
た。この体液保持は、柔らかい組織において最も深く、
目立った末梢水腫を生じたが、早期には肺を分けるよう
に見えた。ＩＬ−２の量を３０、ＯＯＯおよびＩＯｏ、
０００ｍ位／ｋｆｌｌ与、’した選択された患者の肺水
測定は、普通のυ１限内であった。しかしＩＬ−２投与
のコースの遅くにおいて、体液保持は、しばしば、１２
人の患者の９人において、放射性写真が呼吸困難に関係
する肺における間隙の水腫のように見える肋膜の流出お
よび腹水を生じた。これらの患者の２人（第１号および
第１２号の患者）は、それぞれ１および４日の潜伏を要
するひどい呼吸窮迫を発生した。加えて、ＩＬ−２注入
は熱および倦怠に関係し、１２人の患者の７人は全身の
紅斑性の皮膚発疹を発生した。熱、寒けおよび倦怠は、
アセトアミノフェノン（６時間毎に６５０ｍ（１）およ
びインドメチシン（６時間毎に２５ｍｇ）の使用によっ
て除去することができ、患者の多くはこれらの治療を受
けた。多くの患者は、それらの発疹の治療のための抗ヒ
スタミン剤であるヒドロキシジンヒドロクロリドをも受
けた。はとんどの患者に使用した睡眠薬はドキセビンで
あった。はとんどの患者は胃腸の出血の予防にラニチジ
ン（１日１５０ｍａ経口）を続けた。低尿排出を生ずる
顕著な腎臓機能障害は、共通でない副作用で、１２人の
患者の３人のみが２１１１（＋／％以上の血清クレアチ
ン水準を発生した。１２人の患者の５人は２ ｍＱ／％
以上の一時的高ビリルリン血を発生した。好酸球増加は
共通で、１２人の患者の１１人が循環系好酸球を発生し
、これは全白血球（ｗｈｉｔｅ ｃｅｌｌ）分画の５％
以上であり、数人の患者においては全循環系白細胞の８
０％以上はＩＬ−２投与の高さで好酸球であった。ＩＬ
−２投与は造血抑制にも関係するようであった。全ての
患者は治療の間、貧血を直すために輸血を必要とし、１
２人の患者の４人は５０゜ＯＯＯ血小板／ｒＡＩ１１
以下の血小板減少症を発生した。 全ての患者において、不利となる効果はＩＬ−２投与停
止後敏速に消失し、１２人の患者は全て結局、追跡調査
のために退院を許された。一般に利尿は、１ｍ−２の中
止後２４時間以内に始まり、利尿剤の使用により促進す
ることができた。他の副作用は一般にＩＬ−２を止めた
後４乃至５日以内に消失した。この報告において考慮し
ていない別の１人の患者は、細胞注入の第１のサイクル
の間に胸の痛みを発生し、治療は１サイクルの完了の前
に中止された。続きの研究は、心筋の虚血の診断を確認
しなかった。この患者は退院し再治療されなかった。 この研究は、癌患者の治療において、インターロイキン
−２（ＩＬ−２）と結合してのリンフォカイン活性化キ
ラー（ＬＡＫ）細胞の使用の最初の報告である。この臨
床的試みに先立つものとして、相乗的しＡＫＩＩ胞およ
び組換え１ｍ−２の投与が、２つの異なる系統のマウス
の免疫原的及び非免疫原的肉腫、メラノーマ性及び非メ
ラノーマ性黒色腫、マウス結腸腺癌、及びマウスぼうこ
う癌を含めて種々の移植可能マウスｌｌ１１！における
樹立された肺及び肝臓の転移の後退を行うことが可能で
あるという証明がある（Ｍｕｌｅ 、 ｅｔ ａｔ。 １９８４、５ｃｉｅｎｃｅ； ２２５ ： １４８７−
１４８９ ；Ｍｕｌｅ、 ｅｔ ａｔ、１９８５． Ｊ
、 Ｉｍｍｕｎｏｌ、 ：１３５ ：６４６−６５
２）。加えて、ヒトにおいてこれらの治療を結合する前
に、２６人の癌患者は活性化キラー細胞でのみ治療され
（Ｌ旺江旺１゜丁９８４． Ｊ、 ８ｉｏ１ 、 Ｒｅ
５ｐ 、 Ｍｅｄ、 ； ３ ： ５０１−５１１
：Ｍａｚｕｍｄｅｒ 、 ｅｔ ａｌ、１９８４Ｃａｎ
ｃｅｒ ：５３：８９６−９０５＞、そして３９人の癌
患者はＩＬ−２だけで治療された（Ｌ吐阻ｅｔ ａｔ、
１９８５ Ｊ、 Ｉｍｍｕｎｏｌ、 ； １３４
：１５７−１６６）。このプロトコルで治療された１
２人の患者のうち、６人は彼らの転移路の客観的な寛解
を経験した。全ての患者は転移性感が進展し、外科、化
学療法及び放射線治療を含めて標準の治療に失敗してい
た。 試験管中の研究は、ＬＡＫ細胞が広い範囲のヒトのｌ１
ｌｌ！標的を溶解することができるが、通常の細胞を溶
解しないことを証明してきた。ヒト腫瘍の４１の連続単
細胞懸濁物の研究において、胃、卵巣、すい臓、及び結
腸並びに種々の肉腫及び黒色腫の腺癌を含めて３６がＬ
ＡＫ細胞によって著しく溶解された（Ｒａｎｅｒ ｅ
ｔａｌ、１９８５Ｃａｎｃｅｒ ：５５：１３２７−１
３３３）、ＬＡＫ細胞によって認識された抗原について
はほとんど知られていないが、特定の理論に限定される
ことなく、それは形質変換された細胞上に遍在して分布
し新鮮な正常細胞上には分布しないと考えられる。マウ
ス及びヒトの両者におけるＬＡＫｗＪ胞の前駆体は、非
Ｔ１非Ｂ゛ヌル″リンパ球であるらしい。マウスにおい
てＬＡＫ前駆体細胞はＴｈｙ−１−１Ｉａ−であり、ヒ
トでは前駆体細胞は１ｅｕ−１−１ＯＫＴ−３−１１ｅ
ｕ −７−７−１ＯＫ １である。これらののＬＡＫＩ
胞前駆体はしたがって細胞表面表現型においても及びそ
れらの溶解特異性においても天然キラー細胞と異なる（
Ｑ ｒｉｍｍｅｔ ａｔ、 １９８２ Ｊ、 ＥＸ
Ｉ）、 Ｍｅｄ、 ：１５５ ：１８２３−１８４１
）。天然キラー細胞は培養された標的細胞を溶解し、新
鮮な！！瘍標的への影響はもしあるとしても非常に少な
い。しかししＡＫエフェクタ細胞は、前駆体１胞と異な
り、Ｔｍ胞であるらしい。マウスにおいてＴｈｙ−１抗
原を有するからである。こうしてＬＡＫ前駆体細胞は、
ＩＬ−２の影響下でＴ細胞に分化することができるＴ細
胞系統における原始細胞であるらしい。これらの細胞は
、形質転換された細胞に対する天然の免疫監視における
役割のための良い候補をつくったが、２正常なヒトにお
けるこれらＬＡＫＩＩＩ胞の生理的機能は知られていな
い。 マウスモデルは、ＬＡＫ細胞及び組換えＩＬ−２の両者
が抗腫瘍効果を行うのに必要であることを予言した（Ｍ
ｕｌｅ、ｅｔａｌ、１９８４ ５ｃｉｅｎＣｅ：２２５
： １４８７−１４８９ ：Ｍｕｌｅ、ｅｔ ａｔ。 １９８５、Ｊ、Ｉｉａ＋ｕｎｏ１．； １３５ ：６４
６−６５２）。非常に大愚のＩＬ−２がマウスにおいて
抗腫瘍効果を媒介したが（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ
ａｌ。 １９８５、Ｊ、Ｅｘａ、Ｍｅｄ、：１６１ ：１１６９
−１１８８）、ＩＬ−２投与に関係する毒性の理由によ
りＩＬ−２のそれらの薬量を達成することは不可能であ
る。こうして、マウスにおいて、しＡＫ細胞のみの投与
及び組換えＩＬ−２のみの少量の投与は、抗腫瘍効果が
なかった。これは先のヒトの研究で確証された。そこで
は、２６人がＬＡＫ細胞だけを受け、３９人はＩＬ−２
だけを受けた（１６人は天然ヒトＩＬ−２を受け、２３
人は組換えＩＬ−２を受けた）。抗腫瘍効果は見られな
かった（ｍ阻吐蛙ユ、１９８４゜Ｊ、 Ｂｉｏｌ、Ｒｅ
５ｐ、Ｍｅｄ、 ； ３ ： ５０１−５１１ ：Ｍ
ａｚｕｍｄｅｒ ｅｔ ａｌ、１９８４． Ｃａｎｃｅ
ｒ ； ５３ ：８９６−９０５ ；ｌ且■Ｌヱｔａ１
．１９８５゜Ｊ、 Ｉ＋ｎｕｎｏ１． ；１３４：１５
７−１６６）、マウスモデルが体内ではＩＬ−２への連
続的接触が必要であることを予言したので、ヒトでは８
時間毎の静脈注射を含む投与方法が選ばれた。ＩＬ−２
の連続的注入を伴う早期の研究は、許された最大の投与
層においても循環系には検出できるレベルのＩＬ−２が
見出されないことを示した。しかしポーラスな投与が８
時間毎に与えられた場合、高い血清レベルが数時間、見
られたく第２図〉。 ココテ示したように、ＬＡＫＩｌｆｍ及ヒＩ Ｌ−２を
同時に与えた場合、患者に著しい抗腫瘍効果が見られた
。ここで報告した６つの客観的応答は、黒色腫、結腸直
腸癌、腎臓細胞癌及び肺の腺癌を含む４つの異なる組織
的タイプの腫瘍において生じた。体外におけるＬＡＫＩ
胞の広い細胞溶解特性の理由により、この治療様式が多
数の組織的サブタイプの癌への適用可能性を有すること
は明らかである。６人の患者の５人は客観的部分的寛解
を達成しく腫瘍の体積が少なくとも５０％減少）、１人
の患者は病気の完全な寛解を達成し、そして散在した黒
色腫の３つの治療の後６週間Ｍ瘍がない。５つの肺の黒
色腫の３つが完全に後退した第２号の患者において、こ
の消失した３つの転移も戻っていないが、部分的にしか
後退しなかった２つの転移は、およそ１月後再び成長を
始めた。これらの結果は、１ＩＷＡ沈積の消失は長期の
ＩＩ！瘍制開制御ずるが、部分的な腫瘍消失は、その後
腫瘍がすぐに成長することを示している。マウスモデル
において、拡張された調査が、ＬＡＫ細胞溶解に抵抗す
るＩ！瘍の存在のためになされ、そしてそのような細胞
が存在することを証明することはできなかった。マウス
腫瘍モデルにおいて、ＬＡＫ及びＩＬ−２治療にもかか
わらず生き残った転移は、管内及び体内の両者で元のＩ
！ＩＩＩのようにＬＡＫ細胞溶解を受けやすい。 この治療を改良する他の方向がマウスモデルによって示
唆された。最少の騰瘍縁はバルクの疾患（ｂｕｌｋ ｄ
ｉｓｅａｓｅ）よりも治療的ＬＡＫ治療を受けやすく、
外科処置の直後のアジュバントとしてのこの治療の使用
−が示される。ＬＡＫＩｌ［ｌ胞及びＩＬ−２での治療
は、宿主免疫適格に依存しないので（Ｍｕｌｅ ｅｔ
ａｌ、１９８５． Ｊ、 ｌ０１ｉｕｎｏ１．。 １３５：６４６−６５２）、本治療様式は化学治療及び
放射線治療との組合わせのために理想的であろう。加え
て、マウス実験は、同腫のＬＡＫｉｌ［Ｉ胞が同系の細
胞のように治療的に効果的であること（Ｍｕｌｅ ｅｔ
ａｌ、１９８５． Ｊ 、 ｌ ａ＋ｍｕｎｏ１．。 １３５ ：６４６−６５２＞、及びＬＡＫ細胞の直接経
口注入がＬＡＫ細胞の全身投与よりも効果的であるかも
しれないことを示している。さらに、本発明はＬＡＫ細
胞に限定されないことに注意すべきである。もちろん任
意の他の適当な免疫細胞も同様にすることができた。加
えて、これらのＬＡＫ又は同様な性質を有する免疫細胞
もまた、組織培養に広げることができ、そして本発明に
したがって使用することができた。さらに、単クローン
抗体は、ＬＡＫ［ｌ胞及びＩＬ−２の両者を腫瘍部位に
向けるためにも使用することができた。 上記のような変更は限定的ではなく当業者の１人には容
易に明らかで提案される。 ここで説明したようなＩＬ−２と結合した゛ＬＡＫ細胞
の投与は、広い種類の腫瘍又は免疫感応条件への将来適
用可能性を伴う、癌治療への新しいアプローチである。 ヒトにおいて得られた結果のマウスとの類似性は、癌及
び他の免疫関連機能障害又は疾患の制御のための有効な
治療様式として、採用される免疫治療の利用性を高める
。 ここで説明した例及び態様は、説明の目的だけであるこ
と、及びこれを考慮すると種々の変形及び変化が当業者
には示唆され、それは本出願の精神及び範囲、及び特許
請求の範囲の範囲（ＳＣＯｐｅ ）に含まれることが理
解される。
第１図は移転された細胞のＬＡＫ活性、第２図は静脈投
与後の血１１Ｌ−２水準、第３図は治療計画を示す。第
４図は転移黒色腫小節の生体組織検査、第５図は黒色腫
小節の後退の時間経過、第６図は転移黒色腫の生体組織
検査を示す。第７図は転移結腸癌の肺への成長、第８図
は肺病巣のＸ線写真、第９図は肺転移の直線断層Ｘ線図
、第１０図および第１１図は肺のコンピュータ連動断層
Ｘ線図を示す。第１２図は白血球分画の変動を示す。 出願人代理人 弁理士 鈴江武彦 −ｖＭ ’）Ｊ９＋ＱＭ （ｍｍ２）文下小靜つ宕
榎（ｍｍ３） ＩＧ、９ 八 −７＋ □−得□ ｌ姻畢−Ｉ−ｍ−□
硝←−禦簡す□〃φへ □ ｍｌ＼＼ＦＩＧ、１０ 手続補正書物式） 昭和 年 月 日 特許庁長官 黒 １）明 雄 殿 ６１．１１
．２８１、事件の表示 特願昭６’ｌ−１８６７１１号 ２、発明の名称 ヒトの治療法としての養子免疫療法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 アメリカ合衆国 ４、代理人 住所 東京都千代田区護が関３丁目７＃２号 ＵＢＥビ
ル昭和６１年１０月２８日 ６ 補正の対象 図面、明細書（図面の簡単な説明の６）、代表者資格証
明書７、補正の内容 （１）図面の浄書（内容に変更なし） （２）明細書第４４頁第４行目ないし第５行目に於て「
第４図は転移黒色腫小節の生体組織検査、」とあるを「
第４図は転移黒色腫小節の生体組織検査を示す顕微鏡写
真であり、」と訂正する。 （３）明細書同頁第５行目ないし第６行目に於て「第６
図は転移黒色腫の生体組織検査を示す、」とあるを「第
６図は転移黒色腫の生体組織検査を示す顕微鏡写真であ
る。」と訂正する。
与後の血１１Ｌ−２水準、第３図は治療計画を示す。第
４図は転移黒色腫小節の生体組織検査、第５図は黒色腫
小節の後退の時間経過、第６図は転移黒色腫の生体組織
検査を示す。第７図は転移結腸癌の肺への成長、第８図
は肺病巣のＸ線写真、第９図は肺転移の直線断層Ｘ線図
、第１０図および第１１図は肺のコンピュータ連動断層
Ｘ線図を示す。第１２図は白血球分画の変動を示す。 出願人代理人 弁理士 鈴江武彦 −ｖＭ ’）Ｊ９＋ＱＭ （ｍｍ２）文下小靜つ宕
榎（ｍｍ３） ＩＧ、９ 八 −７＋ □−得□ ｌ姻畢−Ｉ−ｍ−□
硝←−禦簡す□〃φへ □ ｍｌ＼＼ＦＩＧ、１０ 手続補正書物式） 昭和 年 月 日 特許庁長官 黒 １）明 雄 殿 ６１．１１
．２８１、事件の表示 特願昭６’ｌ−１８６７１１号 ２、発明の名称 ヒトの治療法としての養子免疫療法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 アメリカ合衆国 ４、代理人 住所 東京都千代田区護が関３丁目７＃２号 ＵＢＥビ
ル昭和６１年１０月２８日 ６ 補正の対象 図面、明細書（図面の簡単な説明の６）、代表者資格証
明書７、補正の内容 （１）図面の浄書（内容に変更なし） （２）明細書第４４頁第４行目ないし第５行目に於て「
第４図は転移黒色腫小節の生体組織検査、」とあるを「
第４図は転移黒色腫小節の生体組織検査を示す顕微鏡写
真であり、」と訂正する。 （３）明細書同頁第５行目ないし第６行目に於て「第６
図は転移黒色腫の生体組織検査を示す、」とあるを「第
６図は転移黒色腫の生体組織検査を示す顕微鏡写真であ
る。」と訂正する。
Claims (8)
- （１）薬剤的に許容できる担体中の単離されたリンフォ
カイン活性化リンパ球を包含する組成物であつて、この
リンパ球が腫瘍を罹患するヒトにリンフォカインと共に
投与されたときこの腫瘍に対して反応的である組成物。 - （２）上記のリンパ球の数が１ｍｌ当り約 １０＾５から１０＾７細胞までの範囲に亙る特許請求の
範囲第１項記載の組成物。 - （３）上記のリンフォカインがインターロイキン２であ
る特許請求の範囲第１項記載の組成物。 - （４）癌に罹患するヒトに、有効量のリンフォカインお
よびリンフォカイン活性化リンパ球を投与することを包
含する癌の治療方法。 - （５）上記のリンフォカインがインターロイキン２であ
る特許請求の範囲第４項記載の方法。 - （６）上記の癌が、黒色腫、骨肉腫、肺腺癌、腎細胞癌
、結腸癌、直腸癌または肉腫である特許請求の範囲第５
項記載の方法。 - （７）日に多数回投与するインターロイキン２の量が、
体重１キログラム当り約１，０００から１０＾６単位の
範囲に亙る特許請求の範囲第６項記載の方法。 - （８）リンパ球の量が、約１０＾６から１０＾１＾２細
胞の範囲に亙る特許請求の範囲第６項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/763,657 US4690915A (en) | 1985-08-08 | 1985-08-08 | Adoptive immunotherapy as a treatment modality in humans |
| US763657 | 1985-08-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62116518A true JPS62116518A (ja) | 1987-05-28 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61186711A Pending JPS62116518A (ja) | 1985-08-08 | 1986-08-08 | ヒトの治療法としての養子免疫療法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4690915A (ja) |
| EP (1) | EP0211769B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62116518A (ja) |
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| DE (1) | DE3684732D1 (ja) |
Families Citing this family (444)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5192537A (en) * | 1984-03-30 | 1993-03-09 | Cellcor Inc. | Method of treating renal cell carcinoma using activated mononuclear cells, renal tumor antigen and cimetidine |
| US5766920A (en) * | 1982-08-11 | 1998-06-16 | Cellcor, Inc. | Ex vivo activation of immune cells |
| IL69686A (en) * | 1983-09-11 | 1988-03-31 | Yeda Res & Dev | Compositions containing cell membrane proteins and process for their preparation |
| US4883662A (en) * | 1984-04-10 | 1989-11-28 | Clinical Biotechnologies, Inc. | Method of increasing natural killer cell population of cancer patients |
| US5556620A (en) * | 1985-02-05 | 1996-09-17 | Cetus Oncology Corporation | Use of recombinant colony stimulating factor-1 to enhance wound healing |
| US5837229A (en) * | 1985-02-05 | 1998-11-17 | Chiron Corporation | Uses of recombinant colony stimulating factor-1 |
| US5308626A (en) * | 1985-06-28 | 1994-05-03 | Toni N. Mariani | Lymphokine activated effector cells for antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) treatment of cancer and other diseases |
| US4902288A (en) * | 1985-12-03 | 1990-02-20 | Marylou Ingram | Implantable immunotherapy system using stimulated cells |
| WO1987006610A1 (en) * | 1986-04-28 | 1987-11-05 | Endotronics, Inc. | Method of culturing leukocytes |
| US5002879A (en) * | 1986-05-06 | 1991-03-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Treatment of tumors with autologous LAK cells, interleukin-2 and an ornithine decarboxylase inhibitor |
| US4937194A (en) * | 1986-05-12 | 1990-06-26 | Baxter International Inc. | Method for metering nutrient media to cell culture containers |
| US4829002A (en) * | 1986-05-12 | 1989-05-09 | Baxter International Inc. | System for metering nutrient media to cell culture containers and method |
| US4971795A (en) * | 1986-07-08 | 1990-11-20 | Biomira, Inc. | Enhancement of the cellular immune response using carbohydrate primed DTH effector cells expressing the CD5+/CD8- phenotype |
| AU7873187A (en) * | 1986-08-08 | 1988-02-24 | University Of Minnesota | Method of culturing leukocytes |
| JPS63119428A (ja) * | 1986-09-19 | 1988-05-24 | オンコーゲン | エイズの処置のための養子免疫療法の方法 |
| US4861589A (en) * | 1987-03-23 | 1989-08-29 | Trustees Of Boston University | Method for therapeutically treating abnormal cells expressing a major histocompatibility complex class II antigen using cytolytic inducer T4 cells |
| US4808151A (en) * | 1987-04-27 | 1989-02-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Simplified method for the preparation of human lymphokine activated killer cells |
| WO1989002918A1 (en) * | 1987-09-22 | 1989-04-06 | Arthur Allen Vandenbark | Process for selectively modulating the expression and function of a cell-surface determinant and production of novel human cells produced thereby |
| US5041289A (en) * | 1987-11-13 | 1991-08-20 | Becton Dickinson And Company | Method of purging residual tumor cells in vitro with lymphokine activated cytotoxic cells |
| WO1989005657A1 (en) * | 1987-12-17 | 1989-06-29 | Browning's Clinical Pathology Services Limited | Lymphokine activation of cells for adoptive immunotherapy, e.g. of hiv infection |
| US5057423A (en) * | 1987-12-18 | 1991-10-15 | University Of Pittsburgh | Method for the preparation of pure LAK-active lymphocytes |
| US5066489A (en) * | 1988-03-28 | 1991-11-19 | Cetus Corporation | Combination therapy of IL-2 and DTIC for the treatment of melanoma |
| CA1329119C (en) * | 1988-03-29 | 1994-05-03 | Milton David Goldenberg | Cytotoxic therapy |
| US5120525A (en) * | 1988-03-29 | 1992-06-09 | Immunomedics, Inc. | Radiolabeled antibody cytotoxic therapy of cancer |
| US20030232010A2 (en) * | 1988-03-29 | 2003-12-18 | Immunomedics, Inc. | Improved cytotoxic therapy |
| US5278143A (en) * | 1988-04-25 | 1994-01-11 | Trustees Of Boston University | Prophylactic and therapeutic methods for treating interleukin-mediated edemas |
| FR2635527B1 (fr) * | 1988-07-28 | 1992-06-12 | Roussel Uclaf | Il2 humaine recombinante non glycosylee sous forme reduite, son procede d'obtention et son application comme medicament |
| WO1990004412A1 (en) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Liposome immunoadjuvants containing il-2 |
| GB8826298D0 (en) * | 1988-11-10 | 1988-12-14 | Williams N S | Production of lak cells compositions containing them & their use in cancer therapy |
| CA1340565C (en) * | 1989-06-29 | 1999-05-25 | Thomas B. Okarma | Device and process for cell capture and recovery |
| US6143508A (en) * | 1989-06-29 | 2000-11-07 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Device and process for cell capture and recovery |
| US5108760A (en) * | 1989-07-21 | 1992-04-28 | Terumo Corporation | Enhances lak cell activation by treatment of human peripheral blood mononuclear cells with amino acid amides |
| US5126132A (en) * | 1989-08-21 | 1992-06-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Tumor infiltrating lymphocytes as a treatment modality for human cancer |
| JPH05502369A (ja) * | 1989-09-14 | 1993-04-28 | セルコ、インコーポレイテッド | 養子免疫療法に用いられる生体外増殖リンパ性細胞の製造方法 |
| JPH0728732B2 (ja) * | 1990-04-17 | 1995-04-05 | 日本石油株式会社 | 動物細胞増殖促進剤及び無血清培地 |
| US5344755A (en) * | 1990-04-21 | 1994-09-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for detecting immune system dysfunction in asymptomatic, HIV-scropositive individuals |
| US5766897A (en) * | 1990-06-21 | 1998-06-16 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Cysteine-pegylated proteins |
| US20030064480A1 (en) * | 1990-06-28 | 2003-04-03 | Leander Lauffer | Fusion proteins with immunoglobulin portions, the preparation and use thereof |
| US5229115A (en) * | 1990-07-26 | 1993-07-20 | Immunex Corporation | Adoptive immunotherapy with interleukin-7 |
| MX9200161A (es) * | 1991-01-16 | 1992-07-01 | Schering Corp | Uso de interleucina-10 en inmunoterapia adoptiva de cancer |
| US5912170A (en) * | 1991-03-07 | 1999-06-15 | The General Hospital Corporation | Redirection of cellular immunity by protein-tyrosine kinase chimeras |
| US5843728A (en) * | 1991-03-07 | 1998-12-01 | The General Hospital Corporation | Redirection of cellular immunity by receptor chimeras |
| US7049136B2 (en) | 1991-03-07 | 2006-05-23 | The General Hospital Corporation | Redirection of cellular immunity by receptor chimeras |
| US5851828A (en) | 1991-03-07 | 1998-12-22 | The General Hospital Corporation | Targeted cytolysis of HIV-infected cells by chimeric CD4 receptor-bearing cells |
| US6004811A (en) | 1991-03-07 | 1999-12-21 | The Massachussetts General Hospital | Redirection of cellular immunity by protein tyrosine kinase chimeras |
| US5725855A (en) * | 1991-04-05 | 1998-03-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of treating tumors with CD8+ -depleted or CD4+ T cell subpopulations |
| WO1992017567A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-15 | Regents Of The University Of Minnesota | Method of enhancing the immunotherapeutic activity of immune cells by depletion/positive selection of cell subsets |
| US5199942A (en) * | 1991-06-07 | 1993-04-06 | Immunex Corporation | Method for improving autologous transplantation |
| IE922233A1 (en) * | 1991-07-10 | 1993-01-13 | Augusto C Ochoa | Short-term anti-cd3 stimulation of lymphocytes to increase¹their in vivo activity |
| EP0605466B1 (en) * | 1991-08-23 | 2002-08-07 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Method and compositions for cellular reprogramming |
| AU3423493A (en) * | 1991-12-31 | 1993-07-28 | Zymogenetics Inc. | Methods and compositions for reducing blood loss |
| US5296353A (en) * | 1992-04-06 | 1994-03-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Evaluation and treatment of patients with progessive immunosuppression |
| US5556763A (en) * | 1992-04-06 | 1996-09-17 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Evaluation and treatment of patients with progressive immunosuppression |
| US5229109A (en) * | 1992-04-14 | 1993-07-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Low toxicity interleukin-2 analogues for use in immunotherapy |
| TW381026B (en) * | 1993-01-13 | 2000-02-01 | Schering Corp | Method of extracorporally activating cytolytic activity of peripheral blood mononuclear cells and pharmaceutical composition comprising the activated peripheral blood mononuclear cells |
| US5670352A (en) * | 1993-03-18 | 1997-09-23 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Stable growth transformation of human T-lymphocytes by Herpesvirus saimiri (H. saimiri) subgroup C |
| EP0702563B1 (en) * | 1993-05-27 | 2003-08-06 | EntreMed, Inc. | Compositions and methods for treating cancer and hyperproliferative disorders |
| US5536642A (en) * | 1993-09-09 | 1996-07-16 | Barbera-Guillem; Emilio | Diagnostic and prognostic methods for solid non-lymphoid tumors and their metastases |
| US5750119A (en) * | 1994-01-13 | 1998-05-12 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Immunotherapeutic stress protein-peptide complexes against cancer |
| US5997873A (en) | 1994-01-13 | 1999-12-07 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Method of preparation of heat shock protein 70-peptide complexes |
| US5961979A (en) * | 1994-03-16 | 1999-10-05 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Stress protein-peptide complexes as prophylactic and therapeutic vaccines against intracellular pathogens |
| IL112969A (en) * | 1994-03-17 | 2001-05-20 | Baxter Int | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising allogenic lymphocytes or their combination with a t-cell activator |
| US5709995A (en) * | 1994-03-17 | 1998-01-20 | The Scripps Research Institute | Hepatitis C virus-derived peptides capable of inducing cytotoxic T lymphocyte responses |
| AU709635B2 (en) * | 1994-08-08 | 1999-09-02 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced activation of natural killer cells using an nk cell activator and a hydrogen peroxide scavenger or inhibitor |
| US6045802A (en) * | 1994-10-03 | 2000-04-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Enhanced immune response to an antigen by a composition of a recombinant virus expressing the antigen with a recombinant virus expressing an immunostimulatory molecule |
| DE69519521T2 (de) | 1994-10-03 | 2001-06-28 | Us Gov Nat Inst Health | Zusammensetzung enthaltend ein antigen exprimierendes rekombinantes virus und ein immunstimulierendes molekül exprimierendes rekombinantes virus |
| US5935847A (en) * | 1994-10-28 | 1999-08-10 | Baxter International Inc. | Multilayer gas-permeable container for the culture of adherent and non-adherent cells |
| US6297046B1 (en) | 1994-10-28 | 2001-10-02 | Baxter International Inc. | Multilayer gas-permeable container for the culture of adherent and non-adherent cells |
| US7361332B2 (en) | 1995-03-17 | 2008-04-22 | The Regents Of The University Of California | Treating tumors using implants comprising combinations of allogeneic cells |
| US6391404B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-05-21 | Baxter International Inc. | Coextruded multilayer film materials and containers made therefrom |
| US6024220A (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-15 | Baxter International Inc. | Encapsulated seam for multilayer materials |
| US20020182730A1 (en) * | 1995-07-26 | 2002-12-05 | Micheal L. Gruenberg | Autologous immune cell therapy: cell compositions, methods and applications to treatment of human disease |
| US5627070A (en) * | 1995-07-26 | 1997-05-06 | Celltherapy, Inc. | Cell growing device for in vitro cell population expansion |
| US5935576A (en) | 1995-09-13 | 1999-08-10 | Fordham University | Compositions and methods for the treatment and prevention of neoplastic diseases using heat shock proteins complexed with exogenous antigens |
| US5837251A (en) * | 1995-09-13 | 1998-11-17 | Fordham University | Compositions and methods using complexes of heat shock proteins and antigenic molecules for the treatment and prevention of neoplastic diseases |
| US5985270A (en) * | 1995-09-13 | 1999-11-16 | Fordham University | Adoptive immunotherapy using macrophages sensitized with heat shock protein-epitope complexes |
| WO1997026328A1 (en) | 1996-01-17 | 1997-07-24 | Imperial College Innovations Limited | Immunotherapy using cytotoxic t lymphocytes (ctl) |
| DE69740033D1 (de) | 1996-07-03 | 2010-12-09 | Merial Inc | Rekombinanter hunde-adenovirus 2 (cav2), welcher exogene dna enthält |
| US6130087A (en) * | 1996-10-07 | 2000-10-10 | Fordham University | Methods for generating cytotoxic T cells in vitro |
| US6017540A (en) | 1997-02-07 | 2000-01-25 | Fordham University | Prevention and treatment of primary and metastatic neoplastic diseases and infectious diseases with heat shock/stress protein-peptide complexes |
| US5830464A (en) * | 1997-02-07 | 1998-11-03 | Fordham University | Compositions and methods for the treatment and growth inhibition of cancer using heat shock/stress protein-peptide complexes in combination with adoptive immunotherapy |
| US5981472A (en) * | 1997-02-21 | 1999-11-09 | Dx/Ibr Corporation | Methods for treating diseases |
| US6884414B1 (en) | 1997-04-30 | 2005-04-26 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Recombinant influenza viruses expressing tumor-associated antigens as antitumor agents |
| US6872518B2 (en) | 1997-09-22 | 2005-03-29 | University Of Rochester | Methods for selecting polynucleotides encoding T cell epitopes |
| EP1037927B1 (en) | 1997-12-08 | 2004-05-19 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Heterodimeric fusion proteins useful for targeted immune therapy and general immune stimulation |
| US5948646A (en) | 1997-12-11 | 1999-09-07 | Fordham University | Methods for preparation of vaccines against cancer comprising heat shock protein-peptide complexes |
| JP4768122B2 (ja) * | 1998-02-20 | 2011-09-07 | ユニバーシティー オブ マイアミ | 改変型熱ショックタンパク質−抗原性ペプチド複合体 |
| CA2321161C (en) | 1998-02-24 | 2011-12-20 | Andrew D. Weinberg | Compositions containing an ox-40 receptor binding agent or a nucleic acid encoding the same and methods for enhancing antigen-specific immune response |
| US6790604B1 (en) | 1998-05-12 | 2004-09-14 | Stefan A. Cohen | Methods for identifying or diagnosing carcinoma cells with metastatic potential based on the measurement of lymphoid genes or their products in carcinoma cells |
| AU4577899A (en) | 1998-06-17 | 2000-01-05 | Epimmune, Inc. | Hla binding peptides and their uses |
| US6929791B2 (en) | 1998-07-16 | 2005-08-16 | Institut Pasteur | Peptides of IL-2 and derivatives thereof |
| US6168785B1 (en) * | 1998-07-16 | 2001-01-02 | Institut Pasteur | Biological applications of new peptides of IL-2 and derivatives and use as therapeutic agents |
| US20020092987A1 (en) * | 1998-09-05 | 2002-07-18 | Taehee Cho | Photo detect device using quantum dots and materialization method thereof |
| US6451316B1 (en) | 1998-10-05 | 2002-09-17 | University Of Conneticut Health Center | Methods for generating antigen-reactive T cells in vitro |
| US7807377B2 (en) | 1998-10-20 | 2010-10-05 | Salvatore Albani | Method of isolating antigen-specific T cells employing artificial antigen presenting cells |
| US6787154B2 (en) * | 1998-10-20 | 2004-09-07 | Salvatore Albani | Artificial antigen presenting cells |
| WO2000023053A2 (en) | 1998-10-20 | 2000-04-27 | Salvatore Albani | Artificial antigen-specific cells and related methods |
| CA2350911A1 (en) | 1998-11-16 | 2000-05-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hiv-specific t-cell induction |
| SK782002A3 (en) | 1999-07-21 | 2003-08-05 | Lexigen Pharm Corp | FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens |
| DK1200479T3 (da) | 1999-08-09 | 2006-05-15 | Emd Lexigen Res Ct Corp | Multiple cytokin-antistof-komplekser |
| US20040266834A1 (en) * | 1999-10-14 | 2004-12-30 | Copland John A. | Thiazolidinediones alone or in cabination with other therapeutic agents for cancer therapy |
| CA2399832C (en) | 2000-02-11 | 2011-09-20 | Stephen D. Gillies | Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins |
| WO2001072995A2 (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | University Of Rochester | Methods of producing a library and methods of selecting polynucletides |
| US20030194696A1 (en) * | 2000-03-28 | 2003-10-16 | University Of Rochester | Methods of producing a library and methods of selecting polynucleotides of interest |
| EP1286693A4 (en) | 2000-06-02 | 2005-07-13 | Univ Connecticut Health Ct | COMPLEXES OF ALPHA (2) MACROGLOBULIN AND ANTIGENIC MOLECULES FOR USE IN IMMUNOTHERAPY |
| AU2001298049A1 (en) | 2000-10-19 | 2003-05-19 | Epimmune Inc. | Hla class i and ii binding peptides and their uses |
| WO2002044207A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Imperial College Innovations Limited | Immunotherapeutic methods and molecules |
| US7919467B2 (en) * | 2000-12-04 | 2011-04-05 | Immunotope, Inc. | Cytotoxic T-lymphocyte-inducing immunogens for prevention, treatment, and diagnosis of cancer |
| EP1356048A2 (en) | 2000-12-04 | 2003-10-29 | Argonex Pharmaceuticals | Cytotoxic t-lymphocyte-inducing immunogens for prevention, treatment, and diagnosis of cancer |
| US6855925B2 (en) * | 2001-02-14 | 2005-02-15 | Picoliter Inc. | Methods, devices, and systems using acoustic ejection for depositing fluid droplets on a sample surface for analysis |
| AU2002248571B2 (en) | 2001-03-07 | 2007-01-18 | Merck Patent Gmbh | Expression technology for proteins containing a hybrid isotype antibody moiety |
| FR2821947B1 (fr) * | 2001-03-12 | 2003-05-16 | Canon Kk | Procede et dispositif de validation de parametres definissant une image |
| WO2002079415A2 (en) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Reducing the immunogenicity of fusion proteins |
| BR0209177A (pt) | 2001-05-03 | 2004-10-05 | Merck Patent Gmbh | Anticorpo especìfico a tumor recombinante e uso do mesmo |
| US7666581B2 (en) * | 2001-08-20 | 2010-02-23 | University Of Connecticut Health Center | Methods for preparing compositions comprising heat shock proteins useful for the treatment of cancer and infectious disease |
| US20030134341A1 (en) * | 2001-09-19 | 2003-07-17 | Medcell Biologics, Llc. | Th1 cell adoptive immunotherapy |
| AU2002341717A1 (en) * | 2001-09-17 | 2003-04-01 | Medcell Biologics, Llc. | Cell therapy system |
| US20030134415A1 (en) * | 2001-09-19 | 2003-07-17 | Gruenberg Micheal L. | Th1 cell adoptive immunotherapy |
| RU2201762C1 (ru) * | 2001-10-09 | 2003-04-10 | Свадовский Александр Игоревич | Способ лечения внутримозговой опухоли головного мозга |
| KR100528034B1 (ko) * | 2001-11-22 | 2005-11-22 | 메디제네스(주) | 인터루킨-2 유전자가 도입된 림포카인 활성 살해세포 |
| EP2354791A1 (en) | 2001-12-04 | 2011-08-10 | Merck Patent GmbH | Immunocytokines with modulated selectivity |
| US20040236514A1 (en) * | 2001-12-13 | 2004-11-25 | Lee Stephen C. | Controlling distribution of epitopes in polypeptide sequences |
| US20030175272A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-18 | Medcell Biologics, Inc. | Re-activated T-cells for adoptive immunotherapy |
| US7563882B2 (en) | 2002-06-10 | 2009-07-21 | University Of Rochester | Polynucleotides encoding antibodies that bind to the C35 polypeptide |
| AU2003265948B8 (en) * | 2002-09-06 | 2009-09-03 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Immunotherapy with in vitro-selected antigen-specific lymphocytes after nonmyeloablative lymphodepleting chemotherapy |
| US9809654B2 (en) * | 2002-09-27 | 2017-11-07 | Vaccinex, Inc. | Targeted CD1d molecules |
| BRPI0317376B8 (pt) | 2002-12-17 | 2021-05-25 | Merck Patent Gmbh | proteína de fusão de anticorpo-il2 designada como hu14.18-il2, usos da mesma, vetor e composição farmacêutica |
| AU2003223226A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-17 | University Of Connecticut Health Center | Methods for using compositions comprising heat shock proteins or alpha-2-macroglobulin in the treatment of cancer and infectious disease |
| US7638122B2 (en) * | 2003-03-07 | 2009-12-29 | University Of South Florida | Stat3 antagonists and their use as vaccines against cancer |
| US20040242676A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-02 | Alessi Thomas R. | Method of mitigating the adverse effects of IL-2 |
| CA2537759C (en) | 2003-09-05 | 2015-03-24 | Oregon Health & Science University | Monomeric recombinant mhc molecules useful for manipulation of antigen-specific t cells |
| US8541002B2 (en) * | 2003-09-12 | 2013-09-24 | Agenus Inc. | Vaccine for treatment and prevention of herpes simplex virus infection |
| US20130266551A1 (en) | 2003-11-05 | 2013-10-10 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Chimeric receptors with 4-1bb stimulatory signaling domain |
| US7435596B2 (en) | 2004-11-04 | 2008-10-14 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Modified cell line and method for expansion of NK cell |
| EP1697399B1 (en) | 2003-12-12 | 2016-11-23 | GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as repr. by THE SECR. OF THE DEPT. OF HEALTH AND HUMAN SERVICES AND HIS SUCCESSORS | A human cytotoxic t-lymphocyte epitope and its agonist epitope from the non-variable number of tandem repeat sequence of muc-1 |
| US7838503B2 (en) * | 2005-06-15 | 2010-11-23 | Children's Medical Center Corporation | Methods for extending the replicative lifespan of cells |
| US20090162374A1 (en) * | 2005-09-14 | 2009-06-25 | Geraghty Daniel E | Specific removal of activated immune cells |
| US20070248628A1 (en) * | 2005-12-06 | 2007-10-25 | Keller Lorraine H | Immunogens in cancer stem cells |
| CA2637598A1 (en) | 2006-01-18 | 2007-02-14 | University Of Chicago | Compositions and methods related to staphylococcal bacterium proteins |
| BRPI0708446A2 (pt) * | 2006-03-01 | 2011-06-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | tratamento de cáncer combinando agente de linfodepleção com ctls e citocinas |
| US20080107668A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-05-08 | Immunotope, Inc. | Cytotoxic t-lymphocyte-inducing immunogens for prevention, treatment, and diagnosis of cancer |
| US8129184B2 (en) | 2006-09-26 | 2012-03-06 | Cedars-Sinai Medical Center | Cancer stem cell antigen vaccines and methods |
| WO2008039974A2 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Cedars-Sinai Medical Center | Cancer vaccines and vaccination methods |
| US8124408B2 (en) | 2006-10-04 | 2012-02-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Preparation of inactivated artificial antigen presenting cells and their use in cell therapies |
| US20080131415A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Riddell Stanley R | Adoptive transfer of cd8 + t cell clones derived from central memory cells |
| US9603922B2 (en) * | 2007-02-21 | 2017-03-28 | Vaccinex, Inc. | Modulation of NKT cell activity with antigen-loaded CD1d molecules |
| EP2155241A4 (en) * | 2007-05-04 | 2010-06-02 | Boris Skurkovich | PREVENTION OF CANCER BY IMMUNIZING |
| US9181329B2 (en) | 2007-08-31 | 2015-11-10 | The University Of Chicago | Methods and compositions related to immunizing against Staphylococcal lung diseases and conditions |
| CA2697538C (en) * | 2007-08-31 | 2019-02-12 | University Of Chicago | Methods and compositions related to immunizing against staphylococcal lung diseases and conditions |
| JP2011510653A (ja) | 2008-01-29 | 2011-04-07 | フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター | ＣＤ１６１ｈｉおよび／またはＩＬ１８Ｒａｈｉであり、迅速な薬剤流出能力を有するＣＤ８＋Ｔ細胞の同定 |
| AU2009223838B2 (en) | 2008-03-03 | 2012-07-26 | The University Of Miami | Allogeneic cancer cell-based immunotherapy |
| CA2718884C (en) | 2008-03-20 | 2016-11-22 | University Of Miami | Heat shock protein gp96 vaccination and methods of using same |
| EP2300023A2 (en) * | 2008-05-16 | 2011-03-30 | Genelux Corporation | Microorganisms for preventing and treating neoplasms accompanying cellular therapy |
| WO2010014304A1 (en) * | 2008-07-29 | 2010-02-04 | University Of Chicago | Compositions and methods related to staphylococcal bacterium proteins |
| EP2328923B1 (en) | 2008-09-02 | 2016-01-13 | Cedars-Sinai Medical Center | Cd133 epitopes |
| WO2010042481A1 (en) | 2008-10-06 | 2010-04-15 | University Of Chicago | Compositions and methods related to bacterial eap, emp, and/or adsa proteins |
| US20110223196A1 (en) * | 2008-11-21 | 2011-09-15 | University Of Miami | Hiv/siv vaccines for the generation of mucosal and systemic immunity |
| PT2385980T (pt) | 2009-01-08 | 2018-06-26 | Albert Einstein College Medicine Inc | Vacinas bacterianas com glicolípidos do tipo ceramida associados à parede celular e utilização dos mesmos |
| KR20170102039A (ko) | 2009-04-03 | 2017-09-06 | 유니버시티 오브 시카고 | 단백질 Ａ(ＳｐＡ) 변이체와 관련된 조성물 및 방법 |
| PL2427485T3 (pl) | 2009-05-07 | 2017-10-31 | Immunocellular Therapeutics Ltd | Epitopy CD133 |
| EP2470200B1 (en) | 2009-08-26 | 2017-03-15 | Immunotope, Inc. | Cytotoxic t-lymphocyte-inducing immunogens for prevention, treatment, and diagnosis of cancer |
| US8075895B2 (en) * | 2009-09-22 | 2011-12-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Identification of antigenic peptides from multiple myeloma cells |
| US9273283B2 (en) | 2009-10-29 | 2016-03-01 | The Trustees Of Dartmouth College | Method of producing T cell receptor-deficient T cells expressing a chimeric receptor |
| US8808699B2 (en) | 2010-04-05 | 2014-08-19 | The University Of Chicago | Compositions and methods related to protein A (SpA) antibodies as an enhancer of immune response |
| CN103180730B (zh) | 2010-05-14 | 2016-03-02 | 综合医院公司 | 鉴定肿瘤特异性新抗原的组合物和方法 |
| AU2011274367B2 (en) | 2010-07-02 | 2015-04-23 | The University Of Chicago | Compositions and methods related to protein A (SpA) variants |
| WO2012034067A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | The University Of Chicago | Methods and compositions involving protective staphylococcal antigens |
| CN103501816A (zh) | 2010-10-27 | 2014-01-08 | 贝勒医学院 | 使t细胞重定向针对cd70阳性恶性肿瘤的嵌合cd27受体 |
| BR112013024395B1 (pt) | 2011-03-23 | 2021-10-26 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Composições adotivas de imunoterapia celular e método para fabricação da dita composição |
| EP2505640A1 (en) | 2011-03-29 | 2012-10-03 | Neo Virnatech, S.L. | Vaccine compositions for birnavirus-borne diseases |
| US8945588B2 (en) | 2011-05-06 | 2015-02-03 | The University Of Chicago | Methods and compositions involving protective staphylococcal antigens, such as EBH polypeptides |
| WO2013003579A1 (en) | 2011-06-29 | 2013-01-03 | Immunotope, Inc. | Cytotoxic t-lymphocyte-inducing immunogens for prevention, treatment, and diagnosis of dengue virus infection |
| EP2755679B1 (en) | 2011-09-13 | 2017-08-02 | Immunotope, Inc. | Cytotoxic t-lymphocyte-inducing immunogens for prevention, treatment, and diagnosis of cancer |
| EP3326467B1 (en) | 2011-09-16 | 2020-03-11 | Baylor College of Medicine | Targeting the tumor microenvironment using manipulated nkt cells |
| WO2013049856A2 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Hare Joshue M | Renal stem cells isolated from kidney |
| NZ702285A (en) | 2012-04-26 | 2016-07-29 | Univ Chicago | Staphylococcal coagulase antigens and methods of their use |
| US9371352B2 (en) | 2013-02-08 | 2016-06-21 | Vaccinex, Inc. | Modified glycolipids and methods of making and using the same |
| US10137182B2 (en) | 2013-02-14 | 2018-11-27 | Immunocellular Therapeutics, Ltd. | Cancer vaccines and vaccination methods |
| WO2014168874A2 (en) | 2013-04-07 | 2014-10-16 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for personalized neoplasia vaccines |
| US9629877B2 (en) | 2013-05-14 | 2017-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Human application of engineered chimeric antigen receptor (CAR) T-cells |
| WO2015077717A1 (en) | 2013-11-25 | 2015-05-28 | The Broad Institute Inc. | Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer by means of the dna methylation status |
| WO2015085147A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-11 | The Broad Institute Inc. | Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data |
| KR20230076867A (ko) | 2013-12-20 | 2023-05-31 | 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 | 신생항원 백신과의 병용 요법 |
| US10155036B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-12-18 | Emergex Vaccines Holding Ltd. | MHC class I associated peptides for prevention and treatment of hepatitis B virus infection |
| EP3647412A1 (en) | 2014-04-23 | 2020-05-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for isolating, culturing, and genetically engineering immune cell populations for adoptive therapy |
| CN106459924A (zh) | 2014-04-23 | 2017-02-22 | 得克萨斯州大学系统董事会 | 用于疗法中的嵌合抗原受体(car)及其制备方法 |
| CA2945393C (en) | 2014-04-24 | 2021-03-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Application of induced pluripotent stem cells to generate adoptive cell therapy products |
| CN106459914B (zh) | 2014-05-15 | 2020-11-06 | 新加坡国立大学 | 经修饰的自然杀伤细胞及其用途 |
| MA40253A (fr) | 2014-07-15 | 2017-05-24 | Juno Therapeutics Inc | Cellules modifiées pour thérapie cellulaire adoptive |
| TWI751102B (zh) | 2014-08-28 | 2022-01-01 | 美商奇諾治療有限公司 | 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
| IL251774B (en) | 2014-10-20 | 2022-07-01 | Juno Therapeutics Inc | Methods and preparations for dosing in stress cell therapy |
| PT3757206T (pt) | 2014-11-05 | 2024-05-21 | Juno Therapeutics Inc | Métodos de transdução e processamento de células |
| CA2964783C (en) | 2014-11-05 | 2024-01-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Chimeric antigen receptors (car) to selectively target protein complexes |
| KR20170075785A (ko) | 2014-11-05 | 2017-07-03 | 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 유전자 변형된 면역 효과기 세포 및 면역 효과기 세포의 증식용 가공된 세포 |
| KR20170087514A (ko) | 2014-12-03 | 2017-07-28 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 입양 세포 치료를 위한 방법 및 조성물 |
| WO2016100977A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute Inc. | Methods for profiling the t-cel- receptor repertoire |
| US10975442B2 (en) | 2014-12-19 | 2021-04-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Molecular biomarkers for cancer immunotherapy |
| MA41346A (fr) | 2015-01-12 | 2017-11-21 | Juno Therapeutics Inc | Eléments régulateurs post-transcriptionnels d'hépatite modifiée |
| KR20170128234A (ko) | 2015-01-16 | 2017-11-22 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | Ror1에 특이적인 항체 및 키메라 항원 수용체 |
| AU2016215175B2 (en) | 2015-02-06 | 2021-09-16 | Heat Biologics, Inc. | Vector co-expressing vaccine and costimulatory molecules |
| US10570382B2 (en) | 2015-03-11 | 2020-02-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Transposase polypeptides and uses thereof |
| WO2016154585A1 (en) | 2015-03-26 | 2016-09-29 | Charles Sentman | Anti-mica antigen binding fragments, fusion molecules, cells which express and methods of using |
| WO2016166568A1 (en) | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Juno Therapeutics Gmbh | Methods, kits and apparatus for expanding a population of cells |
| WO2016180852A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample |
| US10568948B2 (en) | 2015-05-13 | 2020-02-25 | Agenus Inc. | Vaccines for treatment and prevention of cancer |
| MX2017014700A (es) | 2015-05-20 | 2018-08-15 | Broad Inst Inc | Neoantigenos compartidos. |
| US20180161368A1 (en) | 2015-05-29 | 2018-06-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Composition and methods for regulating inhibitory interactions in genetically engineered cells |
| TWI750122B (zh) | 2015-06-09 | 2021-12-21 | 美商博德研究所有限公司 | 用於贅瘤疫苗之調配物及其製備方法 |
| MA42895A (fr) | 2015-07-15 | 2018-05-23 | Juno Therapeutics Inc | Cellules modifiées pour thérapie cellulaire adoptive |
| JP2018532386A (ja) | 2015-09-09 | 2018-11-08 | イミューン デザイン コーポレイション | Ｎｙ−ｅｓｏ−１特異的ｔｃｒおよびそれらの使用方法 |
| EP3350212A1 (en) | 2015-09-18 | 2018-07-25 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | T cell receptors (tcr) and uses thereof for the diagnosis and treatment of diabetes |
| AU2016326738B2 (en) | 2015-09-24 | 2023-08-31 | Abvitro Llc | HIV antibody compositions and methods of use |
| EP3353550A1 (en) | 2015-09-25 | 2018-08-01 | AbVitro LLC | High throughput process for t cell receptor target identification of natively-paired t cell receptor sequences |
| WO2017058752A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Trustees Of Dartmouth College | Chimeric antigen receptor anti-inflammatory cells and methods of use |
| EP3355918B1 (en) | 2015-09-28 | 2021-03-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Biofunctionalized nanoparticles and uses thereof in adoptive cell therapy |
| WO2017055325A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of nk cells in a tissue sample |
| WO2017055319A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of b cells in a tissue sample |
| WO2017055320A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of cytotoxic lymphocytes in a tissue sample |
| WO2017055322A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample |
| WO2017055327A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample |
| WO2017055321A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of fibroblasts in a tissue sample |
| WO2017055326A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample |
| WO2017055324A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample |
| MA45488A (fr) | 2015-10-22 | 2018-08-29 | Juno Therapeutics Gmbh | Procédés, kits et appareil de culture de cellules |
| BR112018008111A2 (pt) | 2015-10-22 | 2018-11-06 | Juno Therapeutics Gmbh | métodos, kits, agentes e aparelhos para transdução |
| MA45489A (fr) | 2015-10-22 | 2018-08-29 | Juno Therapeutics Gmbh | Procédés de culture de cellules, kits et appareil associés |
| US11059879B2 (en) | 2015-10-27 | 2021-07-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Chimeric antigen receptor molecules and uses thereof |
| WO2017075451A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | The Broad Institute Inc. | Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses by detecting and targeting pou2af1 |
| WO2017075465A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | The Broad Institute Inc. | Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses by detecting and targeting gata3 |
| WO2017075478A2 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | The Broad Institute Inc. | Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses by use of immune cell gene signatures |
| MA44314A (fr) | 2015-11-05 | 2018-09-12 | Juno Therapeutics Inc | Récepteurs chimériques contenant des domaines induisant traf, et compositions et méthodes associées |
| US11020429B2 (en) | 2015-11-05 | 2021-06-01 | Juno Therapeutics, Inc. | Vectors and genetically engineered immune cells expressing metabolic pathway modulators and uses in adoptive cell therapy |
| EP4212166A1 (en) | 2015-12-03 | 2023-07-19 | Juno Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing immune responses against cell therapies |
| EP4212547A1 (en) | 2015-12-03 | 2023-07-19 | Juno Therapeutics, Inc. | Modified chimeric receptors and related compositions and methods |
| WO2017096331A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and compositions related to toxicity associated with cell therapy |
| WO2017161208A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for determining dosing of a therapeutic agent and related treatments |
| WO2017161212A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for adaptive design of a treatment regimen and related treatments |
| CA3018588A1 (en) | 2016-03-22 | 2017-09-28 | Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) | Early intervention methods to prevent or ameliorate toxicity |
| WO2017184590A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-26 | The Broad Institute Inc. | Improved hla epitope prediction |
| EP3452499A2 (en) | 2016-05-06 | 2019-03-13 | Juno Therapeutics, Inc. | Genetically engineered cells and methods of making the same |
| EP4011381A1 (en) | 2016-06-03 | 2022-06-15 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Adoptive cell therapies as early treatment options |
| MA45341A (fr) | 2016-06-06 | 2019-04-10 | Hutchinson Fred Cancer Res | Procédés de traitement de malignités de lymphocytes b au moyen d'une thérapie cellulaire adoptive |
| MA45455A (fr) | 2016-06-27 | 2019-05-01 | Juno Therapeutics Inc | Procédé d'identification d'épitopes peptidiques, molécules qui se lient à de tels épitopes et utilisations associées |
| MA45491A (fr) | 2016-06-27 | 2019-05-01 | Juno Therapeutics Inc | Épitopes à restriction cmh-e, molécules de liaison et procédés et utilisations associés |
| WO2018011166A2 (en) | 2016-07-12 | 2018-01-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample |
| EP3269739A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-17 | OGD2 Pharma | Humanized antibody against o-acetylated gd2 ganglioside (oacgd2) |
| US11186634B2 (en) | 2016-07-29 | 2021-11-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof |
| CN110087672A (zh) | 2016-07-29 | 2019-08-02 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 免疫调节多肽及相关组合物和方法 |
| WO2018049025A2 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-15 | The Broad Institute Inc. | Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses |
| MX2019003768A (es) | 2016-10-03 | 2019-06-24 | Juno Therapeutics Inc | Moleculas de enlace especificas de hpv. |
| US11666649B2 (en) | 2016-10-11 | 2023-06-06 | University Of Miami | Vectors and vaccine cells for immunity against Zika virus |
| MA46649A (fr) | 2016-10-13 | 2019-08-21 | Juno Therapeutics Inc | Méthodes et compositions d'immunothérapie impliquant des modulateurs de la voie métabolique du tryptophane |
| CN110139669A (zh) | 2016-11-03 | 2019-08-16 | 朱诺治疗学股份有限公司 | T细胞疗法和btk抑制剂的组合疗法 |
| CA3040914A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-24 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a cell based therapy and a microglia inhibitor |
| CA3045323A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Engineered b cells and related compositions and methods |
| BR112019011025A2 (pt) | 2016-12-03 | 2019-10-08 | Juno Therapeutics Inc | métodos para modulação de células t car |
| MX2019006286A (es) | 2016-12-03 | 2020-02-07 | Juno Therapeutics Inc | Metodos para determinar la dosificacion en la terapia celular. |
| MX2019006288A (es) | 2016-12-03 | 2020-10-01 | Juno Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para el uso de celulas t terapeuticas en combinacion con inhibidores de quinasa. |
| CN110249046A (zh) | 2016-12-05 | 2019-09-17 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 用于过继细胞疗法的工程化细胞的产生 |
| CN110691792A (zh) | 2017-01-10 | 2020-01-14 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 细胞疗法的表观遗传学分析及相关方法 |
| US11517627B2 (en) | 2017-01-20 | 2022-12-06 | Juno Therapeutics Gmbh | Cell surface conjugates and related cell compositions and methods |
| WO2018140391A1 (en) | 2017-01-24 | 2018-08-02 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide |
| WO2018148180A2 (en) | 2017-02-07 | 2018-08-16 | Immune Design Corp. | Materials and methods for identifying and treating cancer patients |
| IL268349B1 (en) | 2017-02-17 | 2024-04-01 | Hutchinson Fred Cancer Res | Combination therapies for the treatment of BCMA-associated cancer and autoimmune disorders |
| JP7228522B2 (ja) | 2017-02-27 | 2023-02-24 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 細胞療法における投薬に関する組成物、製造物品、および方法 |
| WO2018160622A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Endocyte, Inc. | Compositions and methods for car t cell therapy |
| WO2018158398A1 (en) | 2017-03-02 | 2018-09-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to nectin-4 and uses thereof |
| KR20230166145A (ko) | 2017-03-15 | 2023-12-06 | 옥스포드 바이오메디카(유케이) 리미티드 | 방법 |
| BR112019019917A2 (pt) | 2017-03-27 | 2020-04-22 | Nat Univ Singapore | receptores quiméricos nkg2d truncados e seus usos em imunoterapia de células exterminadoras naturais |
| CN110494557A (zh) | 2017-03-27 | 2019-11-22 | 新加坡国立大学 | 用于离体扩增和活化自然杀伤细胞的刺激细胞系 |
| CA3058938A1 (en) | 2017-04-04 | 2018-10-11 | Heat Biologics, Inc. | Intratumoral vaccination |
| EP3385373A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-10 | Centro de Neurociências e Biologia Celular | Compositions for reprogramming cells into dendritic cells or antigen presenting cells, methods and uses thereof |
| SG11201903353WA (en) | 2017-04-05 | 2019-05-30 | Centro De Neurociencias E Biologia Celular | Compositions for reprogramming cells into dendritic cells or antigen presenting cells, methods and uses thereof |
| CA3056261A1 (en) | 2017-04-07 | 2018-10-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Engineered cells expressing prostate-specific membrane antigen (psma) or a modified form thereof and related methods |
| MA49288A (fr) | 2017-04-27 | 2020-03-04 | Juno Therapeutics Gmbh | Reactifs particulaires oligomères et leurs méthodes d'utilisation |
| SG11201910143TA (en) | 2017-05-01 | 2019-11-28 | Juno Therapeutics Inc | Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound |
| CA3063983A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
| WO2018223101A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy |
| MA48781A (fr) | 2017-06-02 | 2020-04-08 | Juno Therapeutics Inc | Articles de fabrication et procédés liés à la toxicité associée à la thérapie cellulaire |
| MX2019015841A (es) | 2017-06-20 | 2020-08-03 | Inst Curie | Celulas inmunes defectuosas para suv39h1. |
| SG11201912240QA (en) | 2017-06-28 | 2020-01-30 | Regeneron Pharma | Anti-human papillomavirus (hpv) antigen-binding proteins and methods of use thereof |
| AU2018304543A1 (en) | 2017-07-21 | 2020-02-13 | Berkeley Lights, Inc. | Antigen-presenting synthetic surfaces, covalently functionalized surfaces, activated T cells, and uses thereof |
| MX2020001490A (es) | 2017-08-09 | 2020-08-06 | Juno Therapeutics Inc | Metodos para producir composiciones de celulas geneticamente modificadas y composiciones relacionadas. |
| JP2020530294A (ja) | 2017-08-09 | 2020-10-22 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 遺伝子操作された細胞を調製するための方法および組成物 |
| WO2019046832A1 (en) | 2017-09-01 | 2019-03-07 | Juno Therapeutics, Inc. | GENE EXPRESSION AND EVALUATION OF RISK OF DEVELOPMENT OF TOXICITY FOLLOWING CELL THERAPY |
| WO2019051335A1 (en) | 2017-09-07 | 2019-03-14 | Juno Therapeutics, Inc. | METHODS OF IDENTIFYING CELLULAR CHARACTERISTICS RELATED TO RESPONSES ASSOCIATED WITH CELL THERAPY |
| WO2019054865A1 (en) | 2017-09-14 | 2019-03-21 | ACADEMISCH ZIEKENHUIS LEIDEN (h.o.d.n. LUMC) | IMMUNOTHERAPY BASED ON T-LYMPHOCYTES |
| MX2020003536A (es) | 2017-10-03 | 2020-09-14 | Juno Therapeutics Inc | Moleculas de union especifica a virus de papiloma humano (hpv). |
| US11564946B2 (en) | 2017-11-01 | 2023-01-31 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods associated with tumor burden for assessing response to a cell therapy |
| WO2019089858A2 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy |
| CN111542596A (zh) | 2017-11-01 | 2020-08-14 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 产生工程化细胞的治疗性组合物的方法 |
| US20210254000A1 (en) | 2017-11-01 | 2021-08-19 | Juno Therapeutics, Inc. | Process for producing a t cell composition |
| BR112020008323A2 (pt) | 2017-11-01 | 2020-11-03 | Juno Therapeutics Inc | anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b |
| CA3082010A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen (bcma) |
| EP3704251A2 (en) | 2017-11-01 | 2020-09-09 | Editas Medicine, Inc. | Methods, compositions and components for crispr-cas9 editing of tgfbr2 in t cells for immunotherapy |
| CN111556893A (zh) | 2017-11-06 | 2020-08-18 | 爱迪塔斯医药股份有限公司 | 免疫疗法t细胞中cblb的crispr-cas9编辑的方法、组合物和组分 |
| MX2020004568A (es) | 2017-11-06 | 2020-10-05 | Juno Therapeutics Inc | Combinación de una terapia celular y un inhibidor de gamma secretasa. |
| EP3710019A1 (en) | 2017-11-14 | 2020-09-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Regulatory t cells genetically modified for the lymphotoxin alpha gene and uses thereof |
| MA51210A (fr) | 2017-12-01 | 2020-10-07 | Juno Therapeutics Inc | Procédés de dosage et de modulation de cellules génétiquement modifiées |
| BR112020011215A2 (pt) | 2017-12-08 | 2020-11-17 | Juno Therapeutics Inc | processo para a produção de uma composição de células t modificadas |
| CN112203680A (zh) | 2017-12-08 | 2021-01-08 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 用于细胞疗法的表型标记和相关方法 |
| AU2018379091A1 (en) | 2017-12-08 | 2020-06-25 | Juno Therapeutics, Inc. | Serum-free media formulation for culturing cells and methods of use thereof |
| US12006356B2 (en) | 2017-12-15 | 2024-06-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-CCT5 binding molecules and chimeric antigen receptors comprising the same |
| WO2019138354A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Curocell Inc. | Enhanced immune cells using dual shrna and composition including the same |
| CN112055595A (zh) | 2018-01-22 | 2020-12-08 | 恩多塞特公司 | Car t细胞的使用方法 |
| WO2019152743A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Celgene Corporation | Combination therapy using adoptive cell therapy and checkpoint inhibitor |
| DE102018108996B4 (de) | 2018-02-09 | 2021-10-21 | Immatics US, Inc. | Verfahren zur Herstellung autologer T-Zellen |
| CA3090416A1 (en) | 2018-02-09 | 2019-08-15 | Immatics US, Inc. | Methods for manufacturing t cells |
| TW202000214A (zh) | 2018-02-21 | 2020-01-01 | 美國德克薩斯大學系統評議委員會 | 通用抗原呈現細胞及其用途 |
| EP3762012A1 (en) | 2018-03-09 | 2021-01-13 | Ospedale San Raffaele S.r.l. | Il-1 antagonist and toxicity induced by cell therapy |
| US20210024603A1 (en) | 2018-03-16 | 2021-01-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antigenic peptides deriving from urocortin 3 and uses thereof for the diagnosis and treatment of type 1 diabetes |
| US20210070819A1 (en) | 2018-03-16 | 2021-03-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antigenic peptides deriving from secretogranin v and uses thereof for the diagnosis and treatment of type 1 diabetes |
| WO2019175381A1 (en) | 2018-03-16 | 2019-09-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antigenic peptides deriving from pcsk2 and uses thereof for the diagnosis and treatment of type 1 diabetes |
| US11413336B2 (en) | 2018-03-23 | 2022-08-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Coccidioides antigens and methods of their use |
| MX2020010461A (es) | 2018-04-05 | 2021-01-15 | Juno Therapeutics Inc | Linfocitos t que expresan un receptor recombinante, polinucleotidos y metodos relacionados. |
| BR112020020245A2 (pt) | 2018-04-05 | 2021-04-06 | Editas Medicine, Inc. | Métodos de produzir células expressando um receptor recombinante e composições relacionadas |
| MA52193A (fr) | 2018-04-05 | 2021-02-17 | Juno Therapeutics Inc | Récepteurs de lymphocytes t et cellules modifiées les exprimant |
| MA52363A (fr) | 2018-04-26 | 2021-03-03 | Agenus Inc | Compositions peptidiques de liaison à une protéine de choc thermique (hsp) et leurs méthodes d'utilisation |
| JP7410877B2 (ja) | 2018-05-03 | 2024-01-10 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | キメラ抗原受容体（ｃａｒ）ｔ細胞療法とキナーゼ阻害剤の併用療法 |
| EP3806888B1 (en) | 2018-06-12 | 2024-01-31 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Pde5 derived regulatory constructs and methods of use in immunotherapy |
| CA3106612A1 (en) | 2018-07-19 | 2020-01-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric antigen receptors with bcma specificity and uses thereof |
| MX2021001519A (es) | 2018-08-09 | 2021-05-27 | Juno Therapeutics Inc | Metodos para valorar acidos nucleicos integrados. |
| MX2021001523A (es) | 2018-08-09 | 2021-05-27 | Juno Therapeutics Inc | Procesos para generar células modificadas y composiciones de las mismas. |
| EP3844266A1 (en) | 2018-08-28 | 2021-07-07 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods and compositions for adoptive t cell therapy incorporating induced notch signaling |
| KR20210112295A (ko) | 2018-08-31 | 2021-09-14 | 잉벡띠스 에스아 | 다수의 hla-g 이소형에 대한 키메라 항원 수용체 |
| US20220047701A1 (en) | 2018-09-10 | 2022-02-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer |
| WO2020051766A1 (zh) | 2018-09-11 | 2020-03-19 | 上海市公共卫生临床中心 | 一种广谱抗流感疫苗免疫原及其应用 |
| CA3112813A1 (en) | 2018-09-21 | 2020-03-26 | Berkeley Lights, Inc. | Functionalized well plate, methods of preparation and use thereof |
| WO2020072700A1 (en) | 2018-10-02 | 2020-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hla single allele lines |
| EA202191107A1 (ru) | 2018-10-23 | 2021-09-17 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | T-клеточные рецепторы ny-eso-1 и способы их применения |
| KR20210098450A (ko) | 2018-10-31 | 2021-08-10 | 주노 테라퓨틱스 게엠베하 | 세포의 선택 및 자극을 위한 방법 및 이를 위한 장치 |
| CN113646335A (zh) | 2018-11-01 | 2021-11-12 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 使用对b细胞成熟抗原具有特异性的嵌合抗原受体的治疗的方法 |
| AU2019374103A1 (en) | 2018-11-01 | 2021-05-20 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for G Protein-Coupled Receptor Class C Group 5 Member D (GPRC5D) |
| BR112021008738A2 (pt) | 2018-11-06 | 2021-11-03 | Juno Therapeutics Inc | Processo para produzir células t geneticamente construídas |
| SG11202104411VA (en) | 2018-11-08 | 2021-05-28 | Juno Therapeutics Inc | Methods and combinations for treatment and t cell modulation |
| US20220008465A1 (en) | 2018-11-16 | 2022-01-13 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies |
| SG11202105502RA (en) | 2018-11-30 | 2021-06-29 | Juno Therapeutics Inc | Methods for treatment using adoptive cell therapy |
| SG11202105380RA (en) | 2018-11-30 | 2021-06-29 | Juno Therapeutics Inc | Methods for dosing and treatment of b cell malignancies in adoptive cell therapy |
| US20220056092A1 (en) | 2018-12-11 | 2022-02-24 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Membrane bound il12 compositions and methods for tunable regulation |
| WO2020120649A1 (en) | 2018-12-13 | 2020-06-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Artificial antigen presenting cells that constitutively express an antigen along with a hla-class ii molecule |
| WO2020131586A2 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | The Broad Institute, Inc. | Methods for identifying neoantigens |
| WO2020148207A1 (en) | 2019-01-14 | 2020-07-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Human monoclonal antibodies binding to hla-a2 |
| PE20212198A1 (es) | 2019-01-29 | 2021-11-16 | Juno Therapeutics Inc | Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1) |
| SG11202109057XA (en) | 2019-03-05 | 2021-09-29 | Nkarta Inc | Cd19-directed chimeric antigen receptors and uses thereof in immunotherapy |
| KR20210149251A (ko) | 2019-03-08 | 2021-12-08 | 옵시디안 테라퓨틱스, 인크. | 조율가능한 조절을 위한 인간 탄산 무수화효소 2 조성물 및 방법 |
| DE102019108125B4 (de) | 2019-03-28 | 2022-02-03 | Immatics US, Inc. | Cd28 t-zellkulturen, zusammensetzungen und verfahren zu deren verwendung |
| WO2020191172A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Immatics US, Inc. | Cd28 t cell cultures, compositions, and methods of using thereof |
| AU2020265741A1 (en) | 2019-05-01 | 2021-11-25 | Editas Medicine, Inc. | Cells expressing a recombinant receptor from a modified TGFBR2 Locus, related polynucleotides and methods |
| WO2020223571A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Juno Therapeutics, Inc. | Cells expressing a chimeric receptor from a modified cd247 locus, related polynucleotides and methods |
| US20220259561A1 (en) | 2019-05-14 | 2022-08-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Regulatory t cells targeted by lymphotoxin alpha blocking agent and uses thereof |
| BR112021025022A2 (pt) | 2019-06-12 | 2022-02-22 | Obsidian Therapeutics Inc | Composições de ca2 e métodos para regulação ajustáveis |
| AU2020293230A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-01-27 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a cell-mediated cytotoxic therapy and an inhibitor of a prosurvival BCL2 family protein |
| US20220267398A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-08-25 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Ca2 compositions and methods for tunable regulation |
| WO2021007180A1 (en) | 2019-07-05 | 2021-01-14 | Case Western Reserve University | Priming media and methods for stem cell culture and therapy |
| US20220251234A1 (en) | 2019-07-16 | 2022-08-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity for cd38 and uses thereof |
| KR20220042161A (ko) | 2019-07-23 | 2022-04-04 | 엥스띠뛰 퀴리 | Suv39h1에 결함이 있는 면역 세포 |
| CN114174345A (zh) | 2019-07-24 | 2022-03-11 | 瑞泽恩制药公司 | 具有mage-a4特异性的嵌合抗原受体和其用途 |
| WO2021035194A1 (en) | 2019-08-22 | 2021-02-25 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a t cell therapy and an enhancer of zeste homolog 2 (ezh2) inhibitor and related methods |
| WO2021040736A1 (en) | 2019-08-30 | 2021-03-04 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Tandem cd19 car-based compositions and methods for immunotherapy |
| CN114651003A (zh) | 2019-09-10 | 2022-06-21 | 黑曜石疗法公司 | 用于可调调节的ca2-il15融合蛋白 |
| EP4041867A1 (en) | 2019-10-09 | 2022-08-17 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | T cells modified to express mutated cxcr4 or partially deleted and uses thereof |
| US20240122978A1 (en) | 2019-10-16 | 2024-04-18 | Umoja Biopharma, Inc. | Retroviral vector for univeral receptor therapy |
| AU2020377043A1 (en) | 2019-10-30 | 2022-06-02 | Juno Therapeutics Gmbh | Cell selection and/or stimulation devices and methods of use |
| AU2020379848A1 (en) | 2019-11-06 | 2022-05-19 | Baylor College Of Medicine | Method for producing cytotoxic effector memory T cells for T-cell treatment of cancer |
| JP2022554353A (ja) | 2019-11-07 | 2022-12-28 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | Ｔ細胞療法と（ｓ）－３－［４－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオンとの併用 |
| CN114729320B (zh) | 2019-11-25 | 2023-12-15 | 阿斯加德治疗有限公司 | 用于将细胞重新程序化为能够呈递抗原的树突细胞2型的组合物、方法及其用途 |
| CN115398231A (zh) | 2019-12-06 | 2022-11-25 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 与治疗b细胞恶性肿瘤的细胞疗法相关的毒性和反应的相关方法 |
| EP4072682A1 (en) | 2019-12-09 | 2022-10-19 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Antibodies having specificity to her4 and uses thereof |
| CN115210250A (zh) | 2020-01-08 | 2022-10-18 | 黑曜石疗法公司 | 用于可调节性调控转录的组合物和方法 |
| CN115315269A (zh) | 2020-01-24 | 2022-11-08 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 在过继细胞疗法中给药和治疗滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的方法 |
| BR112022014461A2 (pt) | 2020-01-24 | 2022-09-13 | Regeneron Pharma | Antígeno preferencialmente expresso em receptores de células t de melanoma (prame) e métodos de uso dos mesmos |
| JP2023512209A (ja) | 2020-01-28 | 2023-03-24 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | Ｔ細胞形質導入のための方法 |
| US20230087953A1 (en) | 2020-02-12 | 2023-03-23 | Juno Therapeutics, Inc. | Bcma-directed chimeric antigen receptor t cell compositions and methods and uses thereof |
| WO2021173674A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | A2 Biotherapeutics, Inc. | Polypeptides targeting mage-a3 peptide-mhc complexes and methods of use thereof |
| AU2021244937A1 (en) | 2020-03-27 | 2022-11-03 | Mendus B.V. | In vivo use of modified cells of leukemic origin for enhancing the efficacy of adoptive cell therapy |
| EP4127139A1 (en) | 2020-03-27 | 2023-02-08 | Mendus B.V. | Ex vivo use of modified cells of leukemic origin for enhancing the efficacy of adoptive cell therapy |
| KR20230009386A (ko) | 2020-04-10 | 2023-01-17 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | Ｂ-세포 성숙 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체로 조작된 세포 요법 관련 방법 및 용도 |
| EP4142723A2 (en) | 2020-04-28 | 2023-03-08 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of bcma-directed t cell therapy and an immunomodulatory compound |
| CN115485303A (zh) | 2020-05-05 | 2022-12-16 | 瑞泽恩制药公司 | 包含CD28ζ和CD3ζ的CAR |
| KR20230008751A (ko) | 2020-05-12 | 2023-01-16 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 피부 t-세포 림프종 및 tfh 유래된 림프종을 치료하는 신규한 방법 |
| EP4150640A1 (en) | 2020-05-13 | 2023-03-22 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of identifying features associated with clinical response and uses thereof |
| BR112022024027A2 (pt) | 2020-05-27 | 2023-02-07 | Antion Biosciences Sa | Moléculas adaptadoras para redirecionar células t car para um antígeno de interesse |
| CA3187267A1 (en) | 2020-06-17 | 2021-12-23 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for the manufacture of pluripotent stem cells |
| KR20230042283A (ko) | 2020-06-26 | 2023-03-28 | 주노 테라퓨틱스 게엠베하 | 재조합 수용체를 조건부로 발현하는 조작된 ｔ 세포, 관련된 폴리뉴클레오티드 및 방법 |
| WO2022015955A1 (en) | 2020-07-16 | 2022-01-20 | Umoja Biopharma, Inc. | Gated adapter targeting receptor |
| CN116490518A (zh) | 2020-07-17 | 2023-07-25 | 西穆尔克斯股份有限公司 | 用于重定向免疫抑制信号传导的嵌合MyD88受体及相关组合物和方法 |
| US20230303974A1 (en) | 2020-07-30 | 2023-09-28 | Institut Curie | Immune Cells Defective for SOCS1 |
| WO2022029080A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Population of treg cells functionally committed to exert a regulatory activity and their use for adoptive therapy |
| CA3188867A1 (en) | 2020-08-20 | 2022-02-24 | Xueyin Wang | Compositions and methods for treating ceacam positive cancers |
| AU2021328478A1 (en) | 2020-08-20 | 2023-04-20 | A2 Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating egfr positive cancers |
| AU2021329371A1 (en) | 2020-08-20 | 2023-04-20 | A2 Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating mesothelin positive cancers |
| US20220056411A1 (en) | 2020-08-21 | 2022-02-24 | Immatics US, Inc. | Methods for isolating cd8+ selected t cells |
| WO2022047419A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | City Of Hope | Novel cell lines, methods of producing natural killer cells and uses thereof |
| WO2022060806A1 (en) | 2020-09-16 | 2022-03-24 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for expression of anti-bcma chimeric antigen receptors with small molecule-regulated il15 in t cells |
| WO2022060904A1 (en) | 2020-09-16 | 2022-03-24 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for expression of t-cell receptors with small molecule-regulated cd40l in t cells |
| WO2022074098A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Fundació Privada Institut D'investigació Oncològica De Vall Hebron | Method for the identification of cancer neoantigens |
| WO2022098787A1 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Juno Therapeutics, Inc. | Cells expressing a chimeric receptor from a modified invariant cd3 immunoglobulin superfamily chain locus and related polynucleotides and methods |
| US20220168407A1 (en) | 2020-11-05 | 2022-06-02 | Dcprime B.V. | Use of tumor-independent antigens in immunotherapies |
| EP4251282A1 (en) | 2020-11-27 | 2023-10-04 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for diagnosis and monitoring of toxic epidermal necrolysis |
| WO2022133030A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a cell therapy and a bcl2 inhibitor |
| EP4303233A1 (en) | 2021-02-01 | 2024-01-10 | St Phi Therapeutics Co., Ltd. | Targeted protein degradation system and use thereof |
| EP4294828A1 (en) | 2021-02-16 | 2023-12-27 | A2 Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating her2 positive cancers |
| JP2024509853A (ja) | 2021-03-03 | 2024-03-05 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | Ｔ細胞療法およびｄｇｋ阻害剤の組合せ |
| US20240168012A1 (en) | 2021-03-22 | 2024-05-23 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of determining potency of a therapeutic cell composition |
| IL307262A (en) | 2021-03-29 | 2023-11-01 | Juno Therapeutics Inc | METHODS FOR DOSAGE AND THERAPY IN COMBINATION OF CHECKPOINT INHIBITOR AND CAR T CELL THERAPY |
| WO2022212384A1 (en) | 2021-03-29 | 2022-10-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a car t cell therapy and an immunomodulatory compound for treatment of lymphoma |
| CN118201618A (zh) | 2021-04-16 | 2024-06-14 | 细胞基因公司 | 与bcma定向t细胞疗法的组合疗法 |
| JP2024516308A (ja) | 2021-05-04 | 2024-04-12 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｍａｇｅ－ａ４特異性を有するキメラ抗原受容体及びその使用 |
| WO2022234009A2 (en) | 2021-05-06 | 2022-11-10 | Juno Therapeutics Gmbh | Methods for stimulating and transducing t cells |
| EP4346912A1 (en) | 2021-05-25 | 2024-04-10 | Institut Curie | Myeloid cells overexpressing bcl2 |
| CN118103392A (zh) | 2021-07-30 | 2024-05-28 | 羿尊生物医药（浙江）有限公司 | 通用型t细胞及其应用 |
| WO2023044488A1 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Immatics US, Inc. | Monocyte depletion of t cells populations for t-cell therapy |
| WO2023081735A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Celgene Corporation | Chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen for use in treating myeloma |
| WO2023081900A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Engineered t cells expressing a recombinant t cell receptor (tcr) and related systems and methods |
| WO2023126458A1 (en) | 2021-12-28 | 2023-07-06 | Mnemo Therapeutics | Immune cells with inactivated suv39h1 and modified tcr |
| WO2023139269A1 (en) | 2022-01-21 | 2023-07-27 | Mnemo Therapeutics | Modulation of suv39h1 expression by rnas |
| WO2023152633A1 (en) | 2022-02-09 | 2023-08-17 | Janssen Biotech, Inc. | Methods and compositions comprising v beta 17 bispecific t cell engagers and bioengineered virus specific lymphocytes |
| WO2023156587A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of tcr-deficient car-tregs in combination with anti-tcr complex monoclonal antibodies for inducing durable tolerance |
| WO2023164440A1 (en) | 2022-02-22 | 2023-08-31 | Juno Therapeutics, Inc. | Proteinase 3 (pr3) chimeric autoantibody receptor t cells and related methods and uses |
| WO2023170606A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Alentis Therapeutics Ag | Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability |
| WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
| EP4279085A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-22 | Mnemo Therapeutics | Compositions and methods for treating a refractory or relapsed cancer or a chronic infectious disease |
| WO2023230548A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Celgene Corporation | Method for predicting response to a t cell therapy |
| WO2023230581A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Celgene Corporation | Methods of manufacturing t cell therapies |
| WO2023237663A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of the f359l missense irf4 variant for increasing the stability of regulatory t cells |
| WO2023250400A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells |
| WO2024006960A1 (en) | 2022-06-29 | 2024-01-04 | Juno Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids |
| WO2024019984A1 (en) | 2022-07-18 | 2024-01-25 | Cargo Therapeutics, Inc. | Cytokine receptor switch polypeptides and uses thereof |
| WO2024018426A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Janssen Biotech, Inc. | Enhanced transfer of genetic instructions to effector immune cells |
| WO2024031091A2 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma |
| WO2024044779A2 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for delta-like ligand 3 (dll3) |
| WO2024047110A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method to generate more efficient car-t cells |
| WO2024052318A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Novel dual split car-t cells for the treatment of cd38-positive hematological malignancies |
| WO2024054944A1 (en) | 2022-09-08 | 2024-03-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a t cell therapy and continuous or intermittent dgk inhibitor dosing |
| WO2024052503A1 (en) | 2022-09-08 | 2024-03-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof |
| WO2024062138A1 (en) | 2022-09-23 | 2024-03-28 | Mnemo Therapeutics | Immune cells comprising a modified suv39h1 gene |
| WO2024074713A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method to generate improving car-t cells |
| WO2024091944A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Cargo Therapeutics, Inc. | Split receptor switch polypeptides and uses thereof |
| WO2024092092A2 (en) | 2022-10-27 | 2024-05-02 | Cargo Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for allogeneic immunotherapies |
| WO2024092126A1 (en) | 2022-10-27 | 2024-05-02 | Cargo Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for improved immunotherapies |
| WO2024091669A1 (en) | 2022-10-28 | 2024-05-02 | Ginkgo Bioworks, Inc. | Chimeric antigen receptors comprising an intracellular domain pair |
| WO2024097905A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Celgene Corporation | Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy |
| WO2024123760A1 (en) | 2022-12-05 | 2024-06-13 | Cargo Therapeutics, Inc. | Multiplex cell selection compositions and uses thereof |
| WO2024129778A2 (en) | 2022-12-13 | 2024-06-20 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5829714A (ja) * | 1980-10-02 | 1983-02-22 | フ−パ−・トレ−テイング・カンパニ−・エヌ・ベ− | 血清不含およびミトゲン不含ｔ細胞生長因子およびその製造法 |
| JPS58157723A (ja) * | 1982-03-15 | 1983-09-19 | Ajinomoto Co Inc | インタ−ロイキン２を含有してなる免疫療法剤 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4464355A (en) * | 1981-03-26 | 1984-08-07 | Hooper Trading Co. | Serum-free and mitogen-free T-cell growth factor and process for making same |
| US4518584A (en) * | 1983-04-15 | 1985-05-21 | Cetus Corporation | Human recombinant interleukin-2 muteins |
| US4569790A (en) * | 1984-03-28 | 1986-02-11 | Cetus Corporation | Process for recovering microbially produced interleukin-2 and purified recombinant interleukin-2 compositions |
| US4530787A (en) * | 1984-03-28 | 1985-07-23 | Cetus Corporation | Controlled oxidation of microbially produced cysteine-containing proteins |
| US4604377A (en) * | 1984-03-28 | 1986-08-05 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions of microbially produced interleukin-2 |
| EP0211835B1 (en) * | 1984-03-28 | 1990-01-03 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions of microbially produced interleukin-2 |
| JPS62263127A (ja) * | 1986-05-06 | 1987-11-16 | メレルダウフア−マス−テイカルズ インコ−ポレ−テツド | 自己由来のｌａｋ細胞、インタ−ロイキン−２、及びオルニチンデカルボキシラ−ゼ阻害剤による腫瘍の処置 |
-
1985
- 1985-08-08 US US06/763,657 patent/US4690915A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-08-07 AT AT86401770T patent/ATE74510T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-07 DE DE8686401770T patent/DE3684732D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-07 EP EP86401770A patent/EP0211769B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-08 CA CA000515585A patent/CA1297002C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-08 JP JP61186711A patent/JPS62116518A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5829714A (ja) * | 1980-10-02 | 1983-02-22 | フ−パ−・トレ−テイング・カンパニ−・エヌ・ベ− | 血清不含およびミトゲン不含ｔ細胞生長因子およびその製造法 |
| JPS58157723A (ja) * | 1982-03-15 | 1983-09-19 | Ajinomoto Co Inc | インタ−ロイキン２を含有してなる免疫療法剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4690915A (en) | 1987-09-01 |
| EP0211769A3 (en) | 1989-03-29 |
| ATE74510T1 (de) | 1992-04-15 |
| CA1297002C (en) | 1992-03-10 |
| EP0211769B1 (en) | 1992-04-08 |
| DE3684732D1 (de) | 1992-05-14 |
| EP0211769A2 (en) | 1987-02-25 |
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