JP7221538B2 - 細菌株を含む組成物 - Google Patents
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Description
すなわち本発明の態様として、以下を挙げることができる。
(1)脳損傷を処置する方法における使用のための、Blautia属の細菌株を含む組成物。
(2)脳損傷が、脳卒中である、上記(1)に記載の組成物。
(3)脳卒中が、脳虚血である、上記(2)に記載の組成物。
(4)脳卒中が、局所脳虚血である、上記(2)に記載の組成物。
(5)脳卒中が、虚血性脳卒中である、上記(2)に記載の組成物。
(6)脳卒中が、出血性脳卒中である、上記(2)に記載の組成物。
(7)脳卒中のリスクがあると診断されている対象において脳損傷を処置する際の使用のための、上記(1)~(6)のいずれか一項に記載の組成物。
(8)対象が、脳卒中の少なくとも1つの危険因子を有する、上記(7)に記載の組成物。
(9)少なくとも1つの危険因子が高血圧である、上記(8)に記載の組成物。
(10)少なくとも1つの危険因子が糖尿病である、上記(8)に記載の組成物。
(11)対象が、少なくとも1の一過性脳虚血発作に罹患している、上記(7)~(10)のいずれか一項に記載の組成物。
(12)細菌株が、Blautia hydrogenotrophicaのものである、上記(1)~(11)のいずれかに記載の組成物。
(13)細菌株が、Blautia stercorisのものである、上記(1)~(11)のいずれかに記載の組成物。
(14)細菌株が、Blautia wexleraeのものである、上記(1)~(11)のいずれかに記載の組成物。
(15)細菌株が、Blautia hydrogenotrophicaの細菌株の16s rRNA配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%または99.9%同一である16s rRNA配列を有する、上記(1)~(11)のいずれかに記載の組成物。
(16)細菌株が、配列番号5と少なくとも97%、98%、99%、99.5%または99.9%同一である16s rRNA配列を有するか、あるいは、配列番号5の16s rRNA配列を有する、上記(15)に記載の組成物。
(17)細菌株が、Blautia stercorisの細菌株の16s rRNA配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%または99.9%同一である16s rRNA配列を有する、上記(1)~(11)のいずれかに記載の組成物。
(18)細菌株が、Blautia wexleraeの細菌株の16s rRNA配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%または99.9%同一である16s rRNA配列を有する、上記(1)~(11)のいずれかに記載の組成物。
(19)脳損傷を処置する方法における使用のための、Blautia hydrogenotrophica種の細菌株を含む、上記(1)に記載の組成物。
(20)脳損傷を処置する方法における使用のための、Blautia stercoris種の細菌株を含む、上記(1)に記載の組成物。
(21)脳損傷を処置する方法における使用のための、Blautia wexlerae種の細菌株を含む、上記(1)に記載の組成物。
(22)経口投与用である、上記(1)~(21)のいずれかに記載の組成物。
(23)1または2以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、上記(1)~(22)のいずれかに記載の組成物。
(24)細菌株が、凍結乾燥されている、上記(1)~(23)のいずれかに記載の組成物。
(25)細菌株が、生存している、上記(1)~(24)のいずれかに記載の組成物。
(26)Blautia属の単一株を含む、上記(1)~(25)のいずれかに記載の組成物。
(27)微生物コンソーシアムの一部としてBlautia細菌株を含む、上記(1)~(26)のいずれかに記載の組成物。
(28)上記(1)~(21)、及び(19)~(21)のいずれかに記載の使用のための、上記(1)~(27)のいずれかに記載の組成物を含む食品。
(29)上記(1)~(11)、及び(19)~(21)のいずれかに記載の使用のための、上記(1)~(27)のいずれかに記載の組成物を含むワクチン組成物。
(30)脳損傷を処置する方法であって、Blautia属の細菌株を含む組成物を、前記組成物を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
(31)BlautiaがB.hydrogenotrophicaである、上記(30)に記載の方法。
本発明の組成物は、Blautia属の細菌株を含む。実施例は、この属の細菌が脳損傷を処置するのに有用であることを実証している。好ましい細菌株は、Blautia hydrogenotrophica、Blautia stercoris及びBlautia wexlerae種のものである。本発明における使用のための他の好ましい細菌株は、Blautia producta、Blautia coccoides及びBlautia hanseniiである。
本発明の組成物は、脳損傷を処置する際の使用のためのものである。実施例は、本発明の組成物が、脳損傷のマウス閉塞モデルにおいて、回復を補助しかつ神経機能、運動能力及び社会認識を改善し、そのため、当該組成物が、脳損傷を処置するのに有用であり得ることを実証している。
好ましくは、本発明の組成物は、本発明の細菌株による腸への送達及び/または腸への部分もしくは全体定着を可能にするために胃腸管に投与されるべきである。概して、本発明の組成物は、経口で投与されるが、これらは、経直腸的に、鼻腔内に、または頬側もしくは舌下経路を介して投与されてよい。
概して、本発明の組成物は、細菌を含む。本発明の好ましい実施形態において、組成物は、凍結乾燥形態で調合される。例えば、本発明の組成物は、本発明の細菌株を含む顆粒またはゼラチンカプセル、例えば、硬質ゼラチンカプセルを含んでいてよい。
本発明における使用のための細菌株は、例えば、参照文献[45~47]に詳述されている標準の微生物学的技術を使用して培養され得る。
本発明の実施は、別途示さない限り、当業者の範囲内の、化学、生化学、分子生物、免疫学及び薬理学の従来の方法を用いる。かかる技術は、文献において完全に説明されている。例えば、参照文献[48~55]などを参照されたい。
実施例1-安定性試験
本明細書に記載されている少なくとも1つの細菌株を含有する本明細書に記載されている組成物を25℃または4℃で密閉容器に保存し、当該容器を30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%または95%の相対湿度を有する雰囲気に置く。1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、1.5年、2年、2.5年または3年後、細菌株の少なくとも50%、60%、70%、80%または90%が、標準プロトコルによって決定されるコロニー形成単位で測定されるように残存する。
概要
5つの群(1M、2M、3M、4M及び5M)の15~20匹のマウスを試験した。正常に行動する動物のみを研究に含めた。第1投薬日は-14日目であった。1M及び2M群にはPBS対照溶液を第1投薬日から最終まで毎日与えた。4M群には凍結乾燥した粉末対照を第1投薬日から最終まで毎日与えた。5M群には凍結乾燥した細菌を第1投薬日から最終まで毎日与えた。全ての処置を作業日の後半に与えた。群の処置順序を各研究日においてランダムに変更した。1日目に、全てのマウスを麻酔した。正中切開を頸部の腹側に作り、右及び左の総頸動脈を露出させた。脳虚血-再かん流I/Rモデルを、15分間、血管クリップを使用して両側の総頸動脈閉鎖(BCCAO)によって2M、3M、4M及び5M群において誘導した。各閉鎖の最後に、クリップを除去した。1M群は、疑似手術対照群であり、同じ手術を受けたが、頸動脈閉鎖をしなかった。3M群には、陽性対照として手術の直後にMK-801の注射を与えた。できるだけ同じ処置を維持するために、1M、2M、4M及び5M群にも、手術の直後に無菌食塩水を注射した。各群の半分を15日目に終了させ、他の半分を29日目に終了させた。
-14~14日目:1日用量のPBS対照(1M及び2M群)、凍結乾燥した粉末対照(4M群)または凍結乾燥した細菌(5M群)。
1日目:手術による2M、3M、4M及び5M群において誘導した脳虚血-再かん流I/Rモデル;1M群(疑似手術対照)に手術をしたが、頸動脈閉鎖をしなかった。3M群にはMK-801を与え、1M、2M、3M及び5M群には、手術の直後に無菌食塩水を与えた。
15日目:各群においてマウスの半分を終了させた。
15~28日目:各群における残りのマウスについて、1日用量のPBS対照(1M及び2M群)、凍結乾燥した粉末対照(4M群)及び凍結乾燥した細菌(5M群)。
29日目:残りのマウスの終了。
全てのマウスの死亡率及び罹患率を1日に2回チェックした。
全てのマウスの体重測定を1週間に2回行った。
反転スクリーン試験を、-2/-1日目(ベースライン)、14日目及び28日目に実施した。例示的な反転スクリーン試験([58]、[59])において、訓練されていないマウスを、パッド付き表面上に金属棒に水平に取り付けられているワイヤメッシュスクリーンの頂部に個々に置く。次いで棒をマウスがスクリーンの底部上にあるように180°回転させる。マウスがスクリーンの底部からパッド付き表面上に落下するまでに要した時間を記録する。
社会認識試験を、-2/-1日目(ベースライン)、14日目及び28日目に実施した。例示的な社会認識試験(60)において、各試験マウスをホームケージと同様のサイズであるケージに個々に置き、およそ30分間ケージに順応させる。第2の標的マウスを次いで試験マウスと共にケージに置く。標的マウスの嗅覚行為及び接近追随(尾基部から<2cm離間)として定義される、社会調査の合計持続期間を2分間にわたって記録する。第1試験において標的マウスを調査するのに費やした時間をTlと表示する。試験を次いで同じ標的マウスを使用して1時間後に繰り返す。第2試験において標的マウスを調査するのに費やした時間をT2と表示する。T2がTl未満である試験マウスは、社会認識を実証している(すなわち、繰り返し試験におけるファミリアー標的マウスの認識は、より少ない調査及びTlより低いT2をもたらす)。
反転スクリーン試験の結果を図1に示す。図1のy軸は、ベースライン値(秒)-より遅い値(秒)(x軸に応じて14または28日目)を表す。y軸は、そのため、ベースラインに対する落下前時間の変化を表している。y軸が、より遅い値をベースライン値から減算しているため、正のy軸値は、落下前時間の低減(すなわち、試験におけるより劣る性能)を代表するものであり、負のy軸値は、落下前時間の増加(すなわち、試験における改善された性能)を代表するものである。処置群(5M)は、2Mのビヒクル対照群と比べて明らかな改善を示しており、本発明の組成物が、誘発された脳損傷の後の回復を補助しかつ神経機能及び運動能力を改善したことを実証した。
健常なHIMラットにおけるSCFA産生に対するBlautia hydrogenotrophica株DSM14294の凍結乾燥物の慢性投与の効果を研究した。結果を図3において報告する。実験に関するさらなる詳細は、図の詳細な説明において上記に提供されている。図3は、BHの投与が、アセテートの有意な増加ならびにブチレート産生を誘発することを示している。
概要
16匹の無菌ラット群(対照群における8匹のラット及び処置群における8匹のラットを含む)にヒトIBS対象からの糞便微生物叢を接種した(IBS-HMAラット)。3つの一連の実験を、3の異なるIBS患者からの糞便サンプルを使用して実施した。2の他のラット群(n=10)に、内臓感受性対照として、健常な対象の糞便サンプルを接種した(n=2対象;2群の健常-HMAラット)。これにより、24匹のIBS-微生物叢関連ラット(対照)、24匹のBlautix処置IBS微生物叢関連ラット及び20匹の健常-微生物叢関連ラットが存在した。次いでIBS-HMAラットの半分に本発明によるB.hydrogenotrophicaの細菌株を含む組成物を28日間投与した一方で、他の半分の動物には対照溶液を与えた。
Blautia hydrogenotrophica(BH)株DSM14294。
組成物及び投与
BH凍結乾燥物を無菌の鉱物溶液中で1010細菌/mlの濃度に懸濁した。2mlのこの溶液を経口胃管栄養法によってIBS-HMAラットにつき毎日28日間投与した。
無菌雄性Fisherラット(10週齢)に、IBS対象からのヒト糞便微生物叢を接種した(IBS-HMAラット)。16匹のラットに同じヒト糞便接種材料を接種した。3つの一連の実験を、3の異なるIBS対象からの糞便サンプルを用いて実施した。2の他の群の10匹のラットに、2の健常な対象(正常感受性対照群)からの糞便サンプルを接種した。
-14日目-無菌ラットにヒト糞便微生物叢を接種。
0~28日目-経口胃管栄養法による、1日用量のBH凍結乾燥物(アッセイ群)または対照溶液(対照群)
14~22日目の間-電極を腹部内に埋め込む手術(膨張アッセイ用)
22~28日目-膨張試験に関連するストレスを回避するためのラットの適応。
28日目-膨張アッセイ、ならびに動物を安楽死させてスルフィド及び短鎖脂肪酸(SCFA)分析用の盲腸サンプルを収集。
0、14及び28日目-微生物分析用の糞便サンプルの収集:BH集団及び他の共生微生物群の評価のためのqPCR、ならびに選択培地及び偏性嫌気性方法を使用した微生物の機能群の計数。
図4は、対照溶液またはBH凍結乾燥物が与えられたIBS-HMAラットからの糞便サンプルのB.hydrogenotrophica集団のqPCR分析の結果を表す。BH凍結乾燥物が与えられたラットにおいて投与期間の最後(28日目)にBH集団の有意な増加が観察され、結腸におけるBHの成功裏の送達を確認した。
概要
多数のマウスを上記実施例2に概説されているように脳虚血-再かん流I/Rモデルに供した。実験の終了時、15日目または29日目のいずれかで、マウス脳組織を組織病理学検査に供した。局所貧血モデルは、細胞代謝に、ゆえに、組織の生存を維持するために必要とされる酸素及びグルコースの不足を引き起こす、脳組織への血液供給の制限を引き起こす。そのため、このモデルは、脳卒中の病状を模倣するものである。
受託番号DSM14294で寄託されているBlautia hydrogenotrophica細菌。
研究設計及びプロトコル
局所貧血-再かん流モデルを実施例2におけるように実施した。各試験群において組織学的検査を行った動物の数を以下に示す。
終了時に、動物をCO2による窒息によって犠牲にした。可能な場合、動物の半分を15日目に犠牲にし、他の半分を29日目に犠牲にした。生理食塩水のみによるかん流後、回腸、盲腸及び結腸を各マウスから採取し、別個のマーキングした無菌チューブに移し、-80℃で貯蔵した。脳もまた生理食塩水かん流後に採取した。各脳の右半球を2.5%パラホルムアルデヒドで固定し、2~8℃で貯蔵した。各脳の左半球を-80℃で貯蔵した。
核凝縮及びアポトーシス細胞の数をカウントし、平均値を算出した。ニューロンのカウントをマウス海馬の右半球において手動で実施した。X20倍の10の領域を核濃縮及び空胞変性スコアについて以下のように評価した。
1.グレード0=罹患細胞なし
2.グレード1=最大10の罹患細胞
3.グレード2=>10かつ<20の罹患細胞
4.グレード3=>20かつ<30の罹患細胞
5.グレード4=>30かつ<40の罹患細胞
6.グレード5=>40かつ<50の罹患細胞
7.グレード6=>50の罹患細胞
核濃縮
図6Aは、組織学H&E染色後の半定量的核濃縮スコアを表示する。予想通り、局所貧血-再かん流試験に供したPBS陰性対照(2M)マウスは、疑似陰性対照(1M、すなわち、局所貧血-再かん流試験に供さなかったマウス、グレード1未満のスコアを示した)と比較して壊死及び/または乾燥細胞の数の有意な増加を示した。また、陽性対照MK-801を投与したマウス(3M)は、低減された核濃縮スコアを示し、これは壊死細胞数の低減を示した。顕著には、本発明の組成物を投与したマウス(5M)が、PBS陰性対照群(2M)と比較しても有意に低減しかつ凍結乾燥粉末を投与したマウス(4M)に比べて低減した、なおさらに低減した核濃縮スコアを示した。したがって、本発明の組成物を投与したマウスは、局所貧血によって引き起こされる組織壊死が低減される有意な傾向を示す。
図6Bは、組織学H&E染色後の空胞変性の半定量的スコアを表示する。同様に、予想通り、局所貧血-再かん流試験に供したPBS陰性対照(2M)マウスは、グレード0のすぐ上のスコアを示した疑似陰性対照(1M)と比較して壊死及び/または乾燥細胞の数の有意な増加を示した。核濃縮スコアでの観察とは対照的に、陽性対照(3M)の投与は、空胞変性スコアを低減せず、これは、MK-801が、アポトーシス-誘発細胞死の量を低減しないことを示した。しかし、本発明の組成物を投与したマウス(5M)は、全ての他の群よりも低い、空胞変性スコアの有意な低減を実証した。したがって、本発明の組成物は、局所貧血によって引き起こされるアポトーシス細胞死の量を低減する。
図6Cは、各試験動物からのH&E染色スライドの代表的な写真を示す。これらの画像を使用して、上記で考察されている半定量的スコアを準備した。5M群(本発明の組成物を投与した)は、4M群(凍結乾燥粉末対照)と比較して、より高い密度及びより多い細胞数、ならびに低減された空胞変性を示し、MK-801陽性対照とより類似する。実際、本発明の細菌組成物を投与したマウスは、局所貧血マウスモデル陰性対照(2M)と比較してかなり改善された組織構造を示す。
本発明のB.hydrogenotrophica株は、両方の陰性対照と比較して、局所貧血-再かん流試験に供したマウスの脳組織構造を有意に改善する。これにより、細菌組成物は、壊死細胞及び死細胞の数を低減し、また、アポトーシス(空胞変性)を経る細胞の数を低減する。凍結乾燥粉末も核濃縮及び空胞変性スコアの僅かな低減を引き起こしたが、この低減は、この実験群では、本発明の細菌組成物を投与した群と同じ程度までは観察されなかった。凍結乾燥対照における改善された組織構造についての考えられる理由は、凍結乾燥粉末が、(局所貧血-再かん流試験に起因して)低減された酸素及び代謝産物レベルに供された細胞の回復に効果があり得る糖を含有していることである。にもかかわらず、本発明の細菌株は、凍結乾燥粉末陰性対照と比較して核濃縮及び空胞変性の両方のスコアにおいて明らかな改善された組織構造を示す。したがって、この細菌株は、脳組織における(壊死もしくはアポトーシスによる)細胞死を予防する及び/または局所貧血-誘導損傷後の脳組織の回復を助ける能力を実証している。
配列番号1(Blautia stercoris株GAM6-1 16SリボソームRNA遺伝子、部分配列-HM626177)
1 tgcaagtcga gcgaagcgct tacgacagaa ccttcggggg aagatgtaag ggactgagcg
61 gcggacgggt gagtaacgcg tgggtaacct gcctcataca gggggataac agttggaaac
121 ggctgctaat accgcataag cgcacggtat cgcatgatac agtgtgaaaa actccggtgg
181 tatgagatgg acccgcgtct gattagctag ttggaggggt aacggcccac caaggcgacg
241 atcagtagcc ggcctgagag ggtgaacggc cacattggga ctgagacacg gcccagactc
301 ctacgggagg cagcagtggg gaatattgca caatggggga aaccctgatg cagcgacgcc
361 gcgtgaagga agaagtatct cggtatgtaa acttctatca gcagggaaga aaatgacggt
421 acctgactaa gaagccccgg ctaactacgt gccagcagcc gcggtaatac gtagggggca
481 agcgttatcc ggatttactg ggtgtaaagg gagcgtagac ggaagagcaa gtctgatgtg
541 aaaggctggg gcttaacccc aggactgcat tggaaactgt ttttcttgag tgccggagag
601 gtaagcggaa ttcctagtgt agcggtgaaa tgcgtagata ttaggaggaa caccagtggc
661 gaaggcggct tactggacgg taactgacgt tgaggctcga aagcgtgggg agcaaacagg
721 attagatacc ctggtagtcc acgccgtaaa cgatgaatac taggtgttgg ggagcaaagc
781 tcttcggtgc cgcagcaaac gcaataagta ttccacctgg ggagtacgtt cgcaagaatg
841 aaactcaaag gaattgacgg ggacccgcac aagcggtgga gcatgtggtt taattcgaag
901 caacgcgaag aaccttacca agtcttgaca tcgatctgac cggttcgtaa tggaaccttt
961 ccttcgggac agagaagaca ggtggtgcat ggttgtcgtc agctcgtgtc gtgagatgtt
1021 gggttaagtc ccgcaacgag cgcaacccct atcctcagta gccagcaggt gaagctgggc
1081 actctgtgga gactgccagg gataacctgg aggaaggcgg ggacgacgtc aaatcatcat 1141 gccccttatg atttgggcta cacacgtgct acaatggcgt aaacaaaggg aagcgagccc 1201 gcgaggggga gcaaatccca aaaataacgt cccagttcgg actgcagtct gcaactcgac 1261 tgcacgaagc tggaatcgct agtaatcgcg aatcagaatg tcgcggtgaa tacgttcccg 1321 ggtcttgtac acaccgcccg tcacaccatg ggagtcagta acgcccgaag tc
1 caagtcgaac gggaattant ttattgaaac ttcggtcgat ttaatttaat tctagtggcg
61 gacgggtgag taacgcgtgg gtaacctgcc ttatacaggg ggataacagt cagaaatggc
121 tgctaatacc gcataagcgc acagagctgc atggctcagt gtgaaaaact ccggtggtat
181 aagatggacc cgcgttggat tagcttgttg gtggggtaac ggcccaccaa ggcgacgatc
241 catagccggc ctgagagggt gaacggccac attgggactg agacacggcc cagactccta
301 cgggaggcag cagtggggaa tattgcacaa tgggggaaac cctgatgcag cgacgccgcg
361 tgaaggaaga agtatctcgg tatgtaaact tctatcagca gggaagatag tgacggtacc
421 tgactaagaa gccccggcta actacgtgcc agcagccgcg gtaatacgta gggggcaagc
481 gttatccgga tttactgggt gtaaagggag cgtagacggt gtggcaagtc tgatgtgaaa
541 ggcatgggct caacctgtgg actgcattgg aaactgtcat acttgagtgc cggaggggta
601 agcggaattc ctagtgtagc ggtgaaatgc gtagatatta ggaggaacac cagtggcgaa
661 ggcggcttac tggacggtaa ctgacgttga ggctcgaaag cgtggggagc aaacaggatt
721 agataccctg gtagtccacg ccgtaaacga tgaataacta ggtgtcgggt ggcaaagcca
781 ttcggtgccg tcgcaaacgc agtaagtatt ccacctgggg agtacgttcg caagaatgaa
841 actcaaagga attgacgggg acccgcacaa gcggtggagc atgtggttta attcgaagca
901 acgcgaagaa ccttaccaag tcttgacatc cgcctgaccg atccttaacc ggatctttcc
961 ttcgggacag gcgagacagg tggtgcatgg ttgtcgtcag ctcgtgtcgt gagatgttgg
1021 gttaagtccc gcaacgagcg caacccctat cctcagtagc cagcatttaa ggtgggcact
1081 ctggggagac tgccagggat aacctggagg aaggcgggga tgacgtcaaa tcatcatgcc
1141 ccttatgatt tgggctacac acgtgctaca atggcgtaaa caaagggaag cgagattgtg
1201 agatggagca aatcccaaaa ataacgtccc agttcggact gtagtctgca acccgactac
1261 acgaagctgg aatcgctagt aatcgcggat cagaatgccg cggtgaatac gttcccgggt
1321 cttgtacaca ccgcccgtca caccatggga gtcagtaacg cccgaagtca gtgacctaac
1381 tgcaaagaag gagctgccga aggcgggacc gatgactggg gtgaagtcgt aacaaggt
TTTKGTCTGGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCGTGCTTAACACATGCAAGTCGAGCGAAGCGCTTACGACAGAACCTTCGGGGGAAGATGTAAGGGACTGAGCGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCTCATACAGGGGGATAACAGTTGGAAACGGCTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGTATCGCATGATACAGTGTGAAAAACTCCGGTGGTATGAGATGGACCCGCGTCTGATTAGCTAGTTGGAGGGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATCAGTAGCCGGCCTGAGAGGGTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGAAGAGCAAGTCTGATGTGAAAGGCTGGGGCTTAACCCCAGGACTGCATTGGAAACTGTTTTTCTTGAGTGCCGGAGAGGTAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACGGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGCAGCAAACGCAATAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCGATCTGACCGGTTCGTAATGGAACCTTTCCTTCGGGACAGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCGTCAGTAGCCAGCAGGTAAAGCTGGGCACTCTGAGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGCGGGGACGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATTTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGGGAAGCGAGCCCGCGAGGGGGAGCAAATCCCAAAAATAACGTCCCAGTTCGGACTGCAGTCTGCAACTCGACTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGTCAGTGACCCAACCTTAGGGAGGGAGCTGCCGAAGGCGGGATTGATAACTGGGGTGAAGTCTAGGGGGT
TTCATTGAGACTTCGGTGGATTTAGATTCTATTTCTAGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCTTATACAGGGGGATAACAGTCAGAAATGGCTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGAGCTGCATGGCTCAGTGTGAAAAACTCCGGTGGTATAAGATGGACCCGCGTTGGATTAGCTTGTTGGTGGGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATCCATAGCCGGCCTGAGAGGGTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGATAGTGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTGTGGCAAGTCTGATGTGAAAGGCATGGGCTCAACCTGTGGACTGCATTGGAAACTGTCATACTTGAGTGCCGGAGGGGTAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACGGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTCNGGGGAGCATGGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCGCCTGACCGATCCTTAACCGGATCTTTCCTTCGGGACAGGCGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCCTCAGTAGCCAGCATTTAAGGTGGGCACTCTGGGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATTTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGGGAAGCGAGATCGTGAGATGGAGCAAATCCCAAAAATAACGTCCCAGTTCGGACTGTAGTCTGCAACCCGACTACACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGGATCAGAATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGTCAGTGACCTAACTGCAAAGAAGGAGCTGCCGAA
1 gatgaacgct ggcggcgtgc ttaacacatg caagtcgaac gaagcgatag agaacggaga
61 tttcggttga agttttctat tgactgagtg gcggacgggt gagtaacgcg tgggtaacct
121 gccctataca gggggataac agttagaaat gactgctaat accgcataag cgcacagctt
181 cgcatgaagc ggtgtgaaaa actgaggtgg tataggatgg acccgcgttg gattagctag
241 ttggtgaggt aacggcccac caaggcgacg atccatagcc ggcctgagag ggtgaacggc
301 cacattggga ctgagacacg gcccaaactc ctacgggagg cagcagtggg gaatattgca
361 caatggggga aaccctgatg cagcgacgcc gcgtgaagga agaagtatct cggtatgtaa
421 acttctatca gcagggaaga aagtgacggt acctgactaa gaagccccgg ctaattacgt
481 gccagcagcc gcggtaatac gtaaggggca agcgttatcc ggatttactg ggtgtaaagg
541 gagcgtagac ggtttggcaa gtctgatgtg aaaggcatgg gctcaacctg tggactgcat
601 tggaaactgt cagacttgag tgccggagag gcaagcggaa ttcctagtgt agcggtgaaa
661 tgcgtagata ttaggaggaa caccagtggc gaaggcggcc tgctggacgg taactgacgt
721 tgaggctcga aagcgtgggg agcaaacagg attagatacc ctggtagtcc acgctgtaaa
781 cgatgaatac taggtgtcgg gtggcaaagc cattcggtgc cgcagcaaac gcaataagta
841 ttcccacctg gggagtacgt tcgcaagaat gaaactcaaa ggaattgacg gggacccgca
901 caagcggtgg agcatgtggt ttaattcgaa gcaacgcgaa gaaccttacc aaatcttgac
961 atccctctga ccgggaagta atgttccctt ttcttcggaa cagaggagac aggtggtgca
1021 tggttgtcgt cagctcgtgt cgtgagatgt tgggttaagt cccgcaacga gcgcaaccct
1081 tattcttagt agccagcagg tagagctggg cactctaggg agactgccag ggataacctg
1141 gaggaaggtg gggatgacgt caaatcatca tgccccttat gatttgggct acacacgtgc
1201 tacaatggcg taaacaaagg gaagcgaagg ggtgacctgg agcaaatctc aaaaataacg
1261 tctcagttcg gattgtagtc tgcaactcga ctacatgaag ctggaatcgc tagtaatcgc
1321 gaatcagaat gtcgcggtga atacgttccc gggtcttgta cacaccgccc gtcacaccat
1381 gggagtcagt aacgcccgaa gtcagtgacc caaccnaaag gagggagctg ccgaaggtgg
1441 gactgataac tggggtga
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Claims (20)
- 脳損傷を処置する方法における使用のための、Blautia hydrogenotrophica種の細菌株を含む組成物。
- 脳損傷が、脳卒中である、請求項1に記載の、使用のための組成物。
- 脳卒中が、脳虚血である、請求項2に記載の、使用のための組成物。
- 脳卒中が、局所脳虚血である、請求項2に記載の、使用のための組成物。
- 脳卒中が、虚血性脳卒中である、請求項2に記載の、使用のための組成物。
- 脳卒中が、出血性脳卒中である、請求項2に記載の、使用のための組成物。
- 脳卒中のリスクがあると診断されている対象において脳損傷を処置する際の使用のための、請求項1~6のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
- 対象が、脳卒中の少なくとも1つの危険因子を有する、請求項7に記載の、使用のための組成物。
- 少なくとも1つの危険因子が高血圧である、請求項8に記載の、使用のための組成物。
- 少なくとも1つの危険因子が糖尿病である、請求項8に記載の、使用のための組成物。
- 対象が、少なくとも1の一過性脳虚血発作に罹患している、請求項7~10のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
- 細菌株が、配列番号5と少なくとも97%、98%、99%、99.5%または99.9%同一である16s rRNA配列を有するか、あるいは、配列番号5の16s rRNA配列を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
- 経口投与用である、請求項1~12のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
- 1または2以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
- 細菌株が、凍結乾燥されている、請求項1~14のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
- 細菌株が、生存している、請求項1~15のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
- Blautia hydrogenotrophica種の単一株を含む、請求項1~16のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
- 微生物コンソーシアムの一部としてBlautia hydrogenotrophica細菌株を含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
- 食品である、請求項1~18のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
- Blautia hydrogenotrophica種の細菌株を含む、脳損傷の処置剤。
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