CN113730442A - 与病症的微生物治疗和诊断有关的方法和组合物 - Google Patents

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科琳·卡特克利菲
约翰·S·艾德
詹姆斯·H·布拉德
马库斯·F·施克尔伯格
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Abstract

本公开内容提供了解决健康状况和疾病的微生物组相关治疗需求的方法、系统、组合物和试剂盒。具体地，本公开内容提供了利用微生物组合物治疗代谢状况的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含能够产生丁酸的微生物。

Description

与病症的微生物治疗和诊断有关的方法和组合物
本申请是申请日为2015年10月30日、申请号为201580072383.6、发明名称为“与病症的微生物治疗和诊断有关的方法和组合物”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2015年10月30日、申请号为PCT/US2015/058511)的分案申请。
交叉引用
本申请要求2014年10月31日提交的第62/073,912号美国临时专利申请的权益，该申请通过引用整体并入本文。
背景技术
数万亿微生物寄居在个体身体的不同位置，通常被称为微生物组。微生物组可在许多健康状况和疾病中发挥关键作用。尽管微生物组与健康之间存在相互联系，但各种微生物组的复杂性以及在微生物组组成的表征、归类和分析方面的困难使得了解微生物群组具有挑战性。因此，这些挑战已经对微生物组相关健康状况和疾病的诊断和治疗应用的发展构成了障碍。本公开内容提供了解决健康状况和疾病的微生物组相关治疗需求的方法、系统、组合物和试剂盒。
序列表
本申请包含已通过EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，其通过引用整体并入本文。所述ASCII副本创建于2015年10月30日，命名为46790-702.601.txt，大小为36,254,267字节。
发明内容
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含改变胰高血糖素样肽-1(GLP-1)产量的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含编码选自丁酸激酶、丁酸辅酶A、丁酸辅酶A转移酶及其任意组合的酶的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含能够产生丁酸(盐)(butyrate)的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与Akkermansia muciniphilia的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与Anaerostipes caccae的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与青春双歧杆菌(Bifidobacteriumadolescentis)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与双岐双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与溶纤维丁酸弧菌(Butyrivibriofibrisolvens)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与丙酮丁醇梭菌(Clostridium acetobutylicum)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与拜氏梭菌(Clostridium beijerinckii)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与丁酸梭菌(Clostridium butyricum)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与鹌鹑梭菌(Clostridium colinum)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与吲哚梭菌(Clostridium indolis)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与屎肠球菌(Enterococcus faecium)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与直肠真杆菌(Eubacterium rectale)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与普氏粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与产琥珀酸丝状杆菌(Fibrobactersuccinogenes)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与短乳杆菌(Lactobacillus brevis)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与高加索乳杆菌(Lactobacillus caucasicus)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与乳酸杆菌(Lactobacillus lactis)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与路氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与Roseburia cecicola的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与Roseburia inulinivorans的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与生黄瘤胃球菌(Ruminococcus flavefaciens)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与酪链球菌(Streptococcus cremoris)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与屎链球菌(Streptococcus faecium)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与婴儿链球菌(Streptococcus infantis)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与变异链球菌(Streptococcus mutans)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与嗜胺梭菌(Clostridium aminophilum)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与园环梭菌(Clostridium orbiscindens)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与吉氏颤螺菌(Oscillospira guilliermondii)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与卵瘤胃球菌(Ruminococcus obeum)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与Anaerofustis stercorihominis的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与Anaerostipes hadrus的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与Anaerotruncus colihominis的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与生孢梭菌(Clostridium sporogenes)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与破伤风梭菌(Clostridium tetani)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与粪球菌属(Coprococcus)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与规则粪球菌(Coprococcus eutactus)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与柱状真杆菌(Eubacterium cylindroides)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与长真杆菌(Eubacterium dolichum)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与凸腹真杆菌(Eubacterium ventriosum)的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与Roseburia faeccis的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与Roseburia hominis的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
在一些实施方案中，本发明包括一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与Roseburia intestinalis的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物。
一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含与选自下组的微生物的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物：Akkermansia muciniphila、Anaerostipes caccae、青春双歧杆菌、双歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、溶纤维丁酸弧菌、丙酮丁醇梭菌、嗜胺梭菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、鹌鹑梭菌、吲哚梭菌、园环梭菌、屎肠球菌、霍氏真杆菌、直肠真杆菌、普氏粪杆菌、产琥珀酸丝状杆菌、嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、高加索乳杆菌、发酵乳杆菌、瑞士乳杆菌、乳酸杆菌、植物乳杆菌、路氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、吉氏颤螺菌、Roseburia cecicola、Roseburiainulinivorans、生黄瘤胃球菌、活泼瘤胃球菌、卵瘤胃球菌、酪链球菌、屎链球菌、婴儿链球菌、变异链球菌、嗜热链球菌、Anaerofustis stercorihominis、Anaerostipes hadrus、Anaerotruncus colihominis、生孢梭菌、破伤风梭菌、粪球菌属、规则粪球菌、柱状真杆菌、长真杆菌、凸腹真杆菌、Roseburia faeccis、Roseburia hominis、Roseburiaintestinalis及其任意组合。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述治疗导致受试者具有改变的微生物组。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述治疗导致受试者具有改变的肠微生物组。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含分离和纯化的微生物的第二群体。在一些方面，该方法可进一步包括分离和纯化的微生物的第二群体，其中所述第二群体包含与选自下组的微生物的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物：Akkermansia muciniphila、Anaerostipes caccae、青春双歧杆菌、双歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、溶纤维丁酸弧菌、丙酮丁醇梭菌、嗜胺梭菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、鹌鹑梭菌、吲哚梭菌、园环梭菌、屎肠球菌、霍氏真杆菌、直肠真杆菌、普氏粪杆菌、产琥珀酸丝状杆菌、嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、高加索乳杆菌、发酵乳杆菌、瑞士乳杆菌、乳酸杆菌、植物乳杆菌、路氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、吉氏颤螺菌、Roseburia cecicola、Roseburia inulinivorans、生黄瘤胃球菌、活泼瘤胃球菌、卵瘤胃球菌、酪链球菌、屎链球菌、婴儿链球菌、变异链球菌、嗜热链球菌、Anaerofustisstercorihominis、Anaerostipes hadrus、Anaerotruncus colihominis、生孢梭菌、破伤风梭菌、粪球菌属、规则粪球菌、柱状真杆菌、长真杆菌、凸腹真杆菌、Roseburia faeccis、Roseburia hominis、Roseburia intestinalis及其任意组合。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述代谢紊乱为肥胖。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述代谢紊乱为胰岛素不敏感。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述代谢紊乱为2型糖尿病。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述治疗导致所述受试者与治疗前水平相比体重减轻。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述治疗导致所述受试者具有与治疗前水平相比增加的胰岛素敏感性。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述治疗导致所述受试者具有与治疗前水平相比减轻的与所述代谢紊乱相关的症状。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者是加入临床研究中的受试者。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述至少约85％序列同一性选自：与rRNA序列的至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约99.5％和至少约99.5％的序列同一性。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物基本上不含从受试者获得的粪便物。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述至少一种所述微生物包括所述微生物的群体。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述rRNA序列为16S rRNA序列。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述rRNA序列为23S rRNA序列。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述rRNA序列为16S rRNA序列和23S rRNA序列两者。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制用于口服递送。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制用于肛门递送。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制成丸剂。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制成胶囊。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制成适用于经由灌肠剂进行施用的液体形式。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制成栓剂。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制成适用于经由注射进行递送的液体形式。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含益生菌(probiotic)。在一些方面，该药物组合物可进一步包含益生菌，所述益生菌选自：Akkermansia muciniphila、Anaerostipes caccae、青春双歧杆菌、双歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、溶纤维丁酸弧菌、丙酮丁醇梭菌、嗜胺梭菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、鹌鹑梭菌、吲哚梭菌、园环梭菌、屎肠球菌、霍氏真杆菌、直肠真杆菌、普氏粪杆菌、产琥珀酸丝状杆菌、嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、高加索乳杆菌、发酵乳杆菌、瑞士乳杆菌、乳酸杆菌、植物乳杆菌、路氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、吉氏颤螺菌、Roseburiacecicola、Roseburia inulinivorans、生黄瘤胃球菌、活泼瘤胃球菌、卵瘤胃球菌、酪链球菌、屎链球菌、婴儿链球菌、变异链球菌、嗜热链球菌、Anaerofustis stercorihominis、Anaerostipes hadrus、Anaerotruncus colihominis、生孢梭菌、破伤风梭菌、粪球菌属、规则粪球菌、柱状真杆菌、长真杆菌、凸腹真杆菌、Roseburia faeccis、Roseburia hominis、Roseburia intestinalis及其任意组合。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含益生元(prebiotic)。在一些方面，该药物组合物可进一步包含益生元，所述益生元选自：复合碳水化合物、复合糖、抗性糊精、抗性淀粉、氨基酸、肽、营养化合物、生物素、聚右旋糖、果寡糖(FOS)、半乳寡糖(GOS)、菊粉、淀粉、木质素、车前草、壳多糖、壳聚糖、树胶(例如瓜尔胶)、高直链淀粉玉米淀粉(HAS)、纤维素、β-葡聚糖、半纤维素、乳果糖、甘露寡糖、寡甘露聚糖(MOS)、富含低聚果糖的菊粉、低聚果糖、低聚右旋糖、塔格糖、反式半乳寡糖、果胶、抗性淀粉、木寡糖(XOS)及其任意组合。在一些方面，所述益生元为菊粉。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物与抗生素共同施用。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在抗生素之后施用。在一些方面，该方法可包括在抗生素之后施用该药物组合物，其中该药物组合物在抗生素之后至少1小时施用。在一些方面，该方法可包括在抗生素之后施用该药物组合物，其中该药物组合物在抗生素之后至少2小时施用。在一些方面，该方法可包括在抗生素之后施用该药物组合物，其中该药物组合物在抗生素之后至少12小时施用。在一些方面，该方法可包括在抗生素之后施用该药物组合物，其中该药物组合物在抗生素之后至少1天施用。在一些方面，该方法可包括在抗生素之后施用该药物组合物，其中该药物组合物在抗生素之后至少1周施用。在一些方面，该方法可包括在抗生素之后施用该药物组合物，其中该药物组合物在抗生素之后至少2周施用。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在受试者完成抗生素方案之后施用。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制成膳食补充剂。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为生物制品。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其进一步包括通过测序来确定受试者的微生物组群体的序列。在一些方面，该方法可进一步包括通过测序来确定受试者的微生物组的序列，所述测序包括对16S rRNA进行测序。在一些方面，该方法可进一步包括通过测序来确定受试者的微生物组的序列，所述测序包括对23S rRNA进行测序。在一些方面，该方法可进一步包括通过测序来确定受试者的微生物组的序列，所述测序包括对23S rRNA和16SrRNA进行测序。在一些方面，该方法可进一步包括通过测序来确定受试者的微生物组的序列，所述测序包括完全生物群系测试(Complete Biome Test)分辨。在一些方面，所述测序包括长读测序。在一些方面，该方法可进一步包括通过测序来确定受试者的微生物组的序列，其中所述确定受试者的微生物组群体的序列是在用所述药物组合物治疗该受试者之前进行的。在一些方面，该方法可进一步包括通过测序来确定受试者的微生物组的序列，其中所述确定受试者的微生物组群体的序列是在用所述药物组合物治疗该受试者之后进行的。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其进一步包括经由机器可读代码来传输数据。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其进一步包括经由机器可读代码来计算数据。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其进一步包括经由机器可读代码来存储数据。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者是实验室哺乳动物。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括伴随诊断。
一种产生根据前述实施方案中任一项所述的微生物的方法，该方法包括遗传修饰所述微生物以生成重组微生物。在一些方面，该方法可包括遗传修饰所述微生物以生成重组微生物，其中操纵子控制该重组微生物的生长。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制成肠溶衣丸剂。在一些方面，该方法可包括将该药物组合物配制成肠溶衣丸剂，其中所述肠溶衣由pH敏感性聚合物形成。在一些方面，该方法可包括将该药物组合物配制成肠溶衣丸剂，其中所述肠溶衣由pH敏感性聚合物形成，其中该聚合物为eudragit FS30D。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制用于将所述微生物递送至受试者的回肠区域。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制用于将所述微生物递送至受试者的结肠区域。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制用于将所述微生物递送至受试者的回肠和结肠区域。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被递送至受试者的回肠区域。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被递送至受试者的结肠区域。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被递送至受试者的回肠和结肠区域。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在食物摄取之前施用。在一些方面，该方法可包括在食物摄取之前施用该药物组合物，其中该药物组合物在食物摄取之前至少1小时施用。在一些方面，该方法可包括在食物摄取之前施用该药物组合物，其中该药物组合物在食物摄取之前至少2小时施用。在一些方面，该方法可包括在食物摄取之前施用该药物组合物，其中该药物组合物在食物摄取之前至少3小时施用。在一些方面，该方法可包括在食物摄取之前施用该药物组合物，其中该药物组合物在食物摄取之前至少4小时施用。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述微生物与食物摄取一起施用。
根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中相比于单独的菌株，所述微生物在药物组合物中具有协同稳定性。
援引并入
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针对微生物菌株Anaerofustis stercorihominis(培养物保藏DSM 17244)的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号AJ518871.2的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株Anaerostipes caccae(培养物保藏DSM 14662)的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号DS499744.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株Anaerostipes caccae(产丁酸细菌L1-92)的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号AJ270487.2的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株Anaerostipes hadrus(产丁酸细菌SS2/1)的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号AY305319.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株Anaerotruncus colihominis(培养物保藏DSM 17241)的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号AJ315980.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株青春双歧杆菌(培养物保藏ATCC 15703)的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号AP009256.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株长双歧杆菌婴儿亚种(培养物保藏ATCC 15697)的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号CP001095.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株溶纤维丁酸弧菌(培养物保藏ATCC 19171)的DDBJ/EMBL/GenBank登录号U41172.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株溶纤维丁酸弧菌16.4的DDBJ/EMBL/GenBank登录号AJ250365.2的内容通过引用整体并入本文。
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针对微生物菌株产丁酸细菌SS3/4的DDBJ/EMBL/GenBank登录号AY305316.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株丙酮丁醇梭菌(培养物保藏ATCC 824)的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号AE001437.1的内容通过引用整体并入本文。
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针对微生物菌株破伤风梭菌的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号X74770.1的内容通过引用整体并入本文。
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针对微生物菌株规则粪球菌(培养物保藏ATCC 27759)的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号EF031543.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株柱状真杆菌产丁酸细菌T2-87的DDBJ/EMBL/GenBank登录号AY305306.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株柱状真杆菌产丁酸细菌SM7/11的DDBJ/EMBL/GenBank登录号AY305313.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株长真杆菌(培养物保藏DSM 3991)的DDBJ/EMBL/GenBank登录号L34682.2的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株霍氏真杆菌产丁酸细菌L2-7的DDBJ/EMBL/GenBank登录号AJ270490.2的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株霍氏真杆菌产丁酸细菌SM6/1的DDBJ/EMBL/GenBank登录号AY305318.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株霍氏真杆菌(培养物保藏ATCC 27751)的DDBJ/EMBL/GenBank登录号L34621.2的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株直肠真杆菌A1-86的DDBJ/EMBL/GenBank登录号AJ270475.2的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株直肠真杆菌(培养物保藏ATCC 33656)的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号NC_012781.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株凸腹真杆菌(培养物保藏ATCC 27560)的DDBJ/EMBL/GenBank登录号L34421.2的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株普氏粪杆菌产丁酸细菌M21/2的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号AY305307.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株普氏粪杆菌的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号FP929046.1的内容通过引用整体并入本文。
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针对微生物菌株产琥珀酸丝状杆菌产琥珀酸亚种的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号CP002158.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株丁酸梭菌的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号NZ_AUJN01000001.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株吲哚梭菌(培养物保藏DSM 755)的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号NZ_AZUI01000001.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株霍氏真杆菌(培养物保藏DSM 3353)的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号ACEP01000175.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株Roseburia faecisM72/1的DDBJ/EMBL/GenBank登录号AY305310.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株Roseburia hominis模式株A2-183T的DDBJ/EMBL/GenBank登录号AJ270482.2的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株Roseburia intestinalis L1-82的DDBJ/EMBL/GenBank登录号AJ312385.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株Roseburia inulinivorans模式株A2-194T的DDBJ/EMBL/GenBank登录号AJ270473.3的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株Roseburia inulinivorans(培养物保藏DSM 16841)的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号NZ_ACFY01000179.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株生黄瘤胃球菌(培养物保藏ATCC 19208)的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号KI912489.1的内容通过引用整体并入本文。
针对微生物菌株活泼瘤胃球菌(培养物保藏ATCC 29149)的DDBJ/EMBL/GENBANK登录号AAYG02000043.1的内容通过引用整体并入本文。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求书中详细阐述。通过参考以下对利用了本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本发明的特征和优势的更好的理解，附图中：
图1描绘了可使用微生物组治疗剂和诊断法的示例性微生物组相关健康状况和疾病。这些健康状况可包括：早产、慢性疲劳综合征、皮肤健康状况(例如痤疮)、2型糖尿病(T2DM)、变态反应、抑郁症、自闭症、哮喘、高血压、肠易激综合征、代谢状况、肥胖、药物代谢、阴道炎、特应性皮炎、银屑病、I型糖尿病(T1DM)、多发性硬化、艰难梭菌(ClostridiumDifficile)感染、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、泌尿生殖系统疾病和心脏病。
图2描绘了可受到影响从而产生2型糖尿病(T2DM)治疗剂的说明性微生物组介导的途径。包含益生元(例如菊粉)、初级发酵物(例如双歧杆菌)和次级发酵物(例如梭菌和/或真杆菌)的制剂可用于丁酸产生。
图3是描绘完全生物群系测试(CBT)(例如作为诊断测试或作为开发治疗剂的开发工具)的示例性平台的图示。可使用完全生物群系测试来确定以从例如粪便物移植物(FMT)获得的微生物菌株开始的特定微生物可作用靶标、微生物、属以及与健康状况或疾病相关的微生物菌株的存在/不存在。
图4(A)描绘了使用标准测试时的微生物组菌株分辨率，图4(B)描绘了使用完全生物群系测试时提高的微生物组菌株分辨率。
图5描绘了利用从外部数据(例如科学文献和/或数据库)、患者信息、所测量的表观遗传变化、所测量的功能性途径、所测量的菌株分类及其任意组合中获得的数据生成数据库的说明性过程。该数据库可用于，例如促进治疗群组(therapeutic consortia)(例如用于健康状况或疾病的治疗)的鉴定。
图6描绘了用来鉴定与T2DM相关的菌株(例如用来鉴定治疗群组)的示例性过程。使用该方法发现的示例性T2DM菌株包括：溶纤维丁酸弧菌、变异链球菌、活泼瘤胃球菌、Roseburia cecicola、产琥珀酸丝状杆菌、生黄瘤胃球菌和吲哚梭菌。
图7描绘了适合于使用机器可读代码让用户能够检测、分析并处理数据(例如测序数据、菌株分类、功能性途径、表观遗传变化、患者信息、外部数据、数据库、微生物组菌株；治疗群组等)的系统。
图8描绘了与复合粪便微生物组移植相比，本文概述的诊断和治疗方法二者如何可包含目标微生物菌株选择。
图9描绘了通过在制剂中将菌株组合在一起，所有单独菌株的稳定性如何能够维持高水平或显著提高。将丁酸梭菌(CBUT)、拜氏梭菌(CBEI)、长双歧杆菌(BLON)和婴儿双歧杆菌(BINF)这些单独菌株的稳定性与制剂WB00002和WB00003进行比较，所述制剂可包含一起存在于制剂中的菌株CBUT、CBEI、BLON、BINF。该制剂另外可包含菌株青春双歧杆菌、A.muciniphila、霍氏真杆菌和吲哚梭菌。制剂WB0002和WB0003的不同之处在于，WB0003还可包含与菌株组合的益生元。该制剂提高的稳定性表明，当菌株组合在一起时，该制剂可提供超过单独菌株的协同稳定性。
图10描绘了在涉及饮食诱发的肥胖小鼠的临床前研究的给药期间，制剂WB0003如何可导致体重减轻的增加。洗脱期间的体重恢复进一步证实了对这一效果的支持。利格列汀(Linagliptin)是阳性对照。
图11(A)描绘了对于给予制剂WB0003的小鼠，由口服葡萄糖耐量试验(OGTT)曲线下面积(AUC)所测量的血糖控制的双峰响应。图11(B)描绘了将WB0003响应者与对照和阳性对照利格列汀进行比较的OGTT曲线。
图12示出了利用本发明方法针对丁酸梭菌的从头组装可导致采用比数据库中所发现的(例如，40个叠连群)更少的叠连群(例如，2个叠连群)。
图13(A)示出了利用本发明方法的从头组装可区分数个操纵子排序，并且对于丁酸梭菌的该示例菌株，发现了“C型”排序。图13(B)用表格列出了该菌株的五种丁酸途径基因的确切基因组坐标。
图14示出了按菌株在不同培养基(例如RCM、PYG)中的短链脂肪酸定量的示例性数据。短链脂肪酸定量表明，菌株的预测基因组功能与实际功能相符。这对于不同的培养基可能是相似的。在一个非限制性实例中，菌株1可以是青春双歧杆菌(BADO)。在一个非限制性实例中，菌株2是婴儿双歧杆菌(BINF)。在一个非限制性实例中，菌株3是长双歧杆菌(BLON)。在一个非限制性实例中，菌株4是拜氏梭菌(CBEI)。在一个非限制性实例中，菌株5是丁酸梭菌(CBUT)。在一个非限制性实例中，菌株6是吲哚梭菌(CIND)。在一个非限制性实例中，菌株7是霍氏真杆菌(EHAL)。
图15示出了本发明的改良培养基(例如，PYGveg+维生素+盐+缓冲液)可导致较高的细菌密度峰值。在一个非限制性实例中，菌株1是Akkermansia muciniphila(AMUC)。在一个非限制性实例中，菌株2是CBEI。在一个非限制性实例中，菌株3是EHAL。在一个非限制性实例中，菌株4是CIND。在一个非限制性实例中，菌株5是BLON。在一个非限制性实例中，菌株6是BADO。在一个非限制性实例中，菌株7是CBUT。在一个非限制性实例中，菌株8是BINF。
具体实施方式
定义
如本说明书和权利要求书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的引用物，除非上下文另有明确规定。例如，术语“一个样品”包括多个样品，包括其混合物。
术语“微生物(microbes)”和“微生物(microorganisms)”在本文中可互换使用，并且可指细菌、古细菌、真核生物(例如原生动物、真菌、酵母)和病毒，包括细菌病毒(即噬菌体)。
术语“微生物组”、“微生物群”和“微生物生境”在本文中可互换使用，并且可指寄居在受试者身体之上或之内的微生物的生态群落。微生物组可由共生、共栖和/或病原微生物组成。微生物组可存在于受试者的许多部位(如果不是大多数部位的话)之上或之中。微生物组的生境的一些非限制性实例可包括：体表、体腔、体液、肠、结肠、皮肤表面和孔、阴道腔、脐带区、结膜区、肠区、胃、鼻腔和通道、胃肠道、泌尿生殖道、唾液、粘液和粪便。
本文所用的术语“益生元”可以是通用术语，是指可以影响微生物在宿主中的生长和/或活性(例如，可允许微生物组中的组成和/或活性的特定变化)的化学物质或成分。益生元可以给宿主带来健康益处。益生元可以例如在结肠中选择性发酵。益生元的一些非限制性实例可包括：复合碳水化合物、复合糖、抗性糊精、抗性淀粉、氨基酸、肽、营养化合物、生物素、聚右旋糖、果寡糖(FOS)、半乳寡糖(GOS)、菊粉、木质素、车前草、壳多糖、壳聚糖、树胶(例如瓜尔胶)、高直链淀粉玉米淀粉(HAS)、纤维素、β-葡聚糖、半纤维素、乳果糖、甘露寡糖、寡甘露聚糖(MOS)、富含低聚果糖的菊粉、低聚果糖、低聚右旋糖、塔格糖、反式半乳寡糖、果胶、抗性淀粉和木寡糖(XOS)。益生元可在食物(例如阿拉伯胶、瓜尔豆籽、糙米、米糠、大麦壳、菊苣根、菊芋(Jerusalem artichoke)、蒲公英叶、大蒜、韭葱、洋葱、芦笋、麦麸、燕麦麸、烘豆、全麦面粉、香蕉)和母乳中发现。益生元还可以以其他形式(例如胶囊或膳食补充剂)来施用。
如本文所用的术语“益生菌”可指一种或多种微生物，其在适当施用时可以给宿主或受试者带来健康益处。益生菌的一些非限制性实例包括：Akkermansia muciniphila、Anaerostipes caccae、青春双歧杆菌、双歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、溶纤维丁酸弧菌、丙酮丁醇梭菌、嗜胺梭菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、鹌鹑梭菌、吲哚梭菌、园环梭菌、屎肠球菌、霍氏真杆菌、直肠真杆菌、普氏粪杆菌、产琥珀酸丝状杆菌、嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、高加索乳杆菌、发酵乳杆菌、瑞士乳杆菌、乳酸杆菌、植物乳杆菌、路氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、吉氏颤螺菌、Roseburia cecicola、Roseburiainulinivorans、生黄瘤胃球菌、活泼瘤胃球菌、卵瘤胃球菌、酪链球菌、屎链球菌、婴儿链球菌、变异链球菌、嗜热链球菌、Anaerofustis stercorihominis、Anaerostipes hadrus、Anaerotruncus colihominis、生孢梭菌、破伤风梭菌、粪球菌属、规则粪球菌、柱状真杆菌、长真杆菌、凸腹真杆菌、Roseburia faeccis、Roseburia hominis、Roseburiaintestinalis及其任意组合。
术语“确定”、“测量”、“评价”、“评估”、“测定”和“分析”可在本文中互换使用，并且可指任意形式的测量，并且包括确定元素是否存在(例如，检测)。这些术语可包括定量和/或定性测定。评估可以是相对的或绝对的。这些术语可包括本文所述的算法和数据库的使用。“检测……的存在”可包括测定某物的存在量以及确定其存在与否。如本文所用的术语“基因组组装算法”是指在可测定基因组的完整序列的条件下能够将测序读取相互(从头)比对或与参考序列(重新测序)进行比对的任何方法。
如本文所用的术语“基因组”可指在一级DNA序列中编码的生物遗传信息的整体。基因组包括基因和非编码序列。例如，基因组可表示微生物基因组。微生物组的遗传内容可包括：基因组DNA、RNA和核糖体RNA，表观基因组，质粒，和在构成微生物组的微生物中发现的所有其他类型的遗传信息。
如本文所用的“核酸序列”和“核苷酸序列”是指寡核苷酸或多核苷酸及其片段或部分，还指基因组来源或合成来源的DNA或RNA(其可以是单链或双链)，并表示有义链或反义链。核酸序列可由腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶(A、T、C、G和U)以及修饰形式(例如N6-甲基腺苷、5-甲基胞嘧啶等)组成。
如本文关于核苷酸序列所用的术语“同源性”和“同源的”是指与其他核苷酸序列的互补性程度。可能存在部分同源性或完全同源性(即，同一性)。与核酸序列部分互补，即“基本同源”的核苷酸序列，至少部分地抑制完全互补序列与靶核酸序列杂交。
如本文所用的术语“测序”是指测定核酸分子(例如，DNA或RNA核酸分子)中的核苷酸碱基——A、T、C、G和U——的顺序的测序方法。
术语“生物芯片”或“阵列”可指具有附着有吸附剂的、一般为平面的表面的固体基底。生物芯片的表面可包含多个可寻址的位置，其中每个位置可结合有吸附剂。生物芯片可适合于接合探针接口，并因此用作探针。蛋白质生物芯片适用于捕获多肽，并可包含在可寻址位置处附着有层析或生物特异性吸附剂的表面。微阵列芯片一般用于DNA和RNA基因表达检测。
如本文所用的术语“条形码”是指任何独特的、非天然存在的核酸序列，它可用于鉴定核酸片段的起源基因组。
术语“受试者”、“个体”、“宿主”和“患者”可在本文中互换使用，是指任何动物受试者，包括：人、实验室动物、家畜和家养宠物。受试者可以寄居有多种微生物。受试者可在其身体之上和之内的各种生境中具有不同的微生物组。受试者可被诊断出疾病或被怀疑具有患病的高风险。受试者可具有导致疾病的微生物组状态(生态失调)。在一些情况下，受试者不一定被诊断出疾病或被怀疑具有患病的高风险。在一些情况下，受试者可以遭受感染或有发生感染或将感染传播给他人的风险。
术语“治疗”或“处理”在本文中可互换使用。这些术语可指用于获得有益的或期望的结果的方法，该结果包括但不限于治疗性益处和/或预防性益处。治疗性益处可意指正在被治疗的潜在疾病的根除或改善。另外，治疗性益处也能如下实现：根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理学症状，使得在受试者中观察到改善，尽管该受试者可能仍受到该潜在病症的折磨。预防性效果包括延缓、防止或消除疾病或病状的出现，延缓或消除疾病或病状的症状发作，减慢、终止或逆转疾病或病状的进展，或其任意组合。对于预防性益处，具有发展成特定疾病的风险的受试者或报告疾病的一种或多种生理学症状的受试者可接受治疗，即使可能尚未作出该疾病的诊断。
术语“16S”、“16S核糖体亚基”和“16S核糖体RNA(rRNA)”可在本文中互换使用，并且可指原核生物(例如细菌、古细菌)核糖体小亚基(例如30S)的组分。16S rRNA在微生物物种之间在进化上是高度保守的。因此，16S核糖体亚基的测序可用于鉴定和/或比较样品中存在的微生物(例如微生物组)。
术语“23S”、“23S核糖体亚基”和“23S核糖体RNA(rRNA)”可在本文中互换使用，并且可指原核生物(例如细菌、古细菌)核糖体大亚基(例如50S)的组分。23S核糖体亚基的测序可用于鉴定和/或比较样品中存在的微生物(例如微生物组)。
本文所用的术语“孢子”可指由微生物产生以抵抗诸如高温、湿度和化学试剂等不利条件的活细胞。孢子可具有允许微生物在恶劣条件下长时间存活的厚壁。在合适的环境条件下，孢子可以萌发，从而产生能够繁殖且具有微生物的所有生理活性的活体形式微生物。
概述
包含微生物如益生菌的组合物可以给受试者带来多种有益效果。这些有益效果的实例可以包括免疫调节特征、细胞增殖的调节、促进粘膜上皮正常生理发育的能力和人体营养的加强。基于微生物的组合物可作为治疗剂向患有微生物组相关健康状况或病症的受试者来施用。
在一些实施方案中，本公开内容提供了用于预测受试者的疾病状态或受试者对治疗剂响应的可能性的诊断测定。该诊断测定可利用受试者的样品或微生物组谱中的一种或多种微生物的存在来计算定量得分。该定量得分可用于预测受试者的疾病状态或对治疗剂响应的可能性。在一些应用中，该诊断测定可利用一种或多种微生物的存在和一种或多种特征如年龄、体重、性别、医疗史、危险因素、家族史或其组合来计算定量得分，该定量得分可用于预测受试者的疾病状态或对治疗剂响应的可能性。在一些应用中，该诊断测定可进一步利用环境因素如地理位置、工作类型和卫生用品的使用来计算定量得分。
本公开内容的示例性方法可包括以下步骤中的至少一个：从受试者获取生物样品，测量受试者生物样品中的一组微生物，基于该测量确定疾病状态，基于所述确定的结果生成提供疾病状态信息的报告，以及向受试者施用本公开内容的基于微生物的组合物以用于预防和/或治疗健康状况，如基于微生物组的病症或微生物的存在或不存在。
用于确定微生物生境成员(microbial habitat)的方法
本公开内容提供了用于治疗受试者中微生物组相关健康状况和/或病症的方法和包含微生物群体的组合物。本公开内容的方法可包括用于微生物组分析的微生物收集、稳定化和提取。本公开内容的方法可包括确定宿主的微生物生境的组成，以生成微生物组谱。微生物生境的组成可用于诊断宿主的健康状况，例如，用于确定病症的可能性和/或病症的疗程。
在一些实施方案中，本公开内容的方法可用于确定受试者的肠或胃肠道的微生物生境。肠包含复杂的微生物组，该微生物组包括可促进维生素产生和吸收、蛋白质和胆汁酸的代谢、膳食碳水化合物的发酵以及病原体过度生长的预防的多种微生物物种。肠内微生物的组成可与受试者中的功能性代谢途径相关联。与肠微生物群相关联的代谢途径的非限制性实例包括能量平衡调节、瘦素分泌、脂质合成、肝胰岛素敏感性、肠内环境的调节和食欲信号传导。肠微生物组的改变可增加诸如溃疡性结肠炎、结直肠癌、自身免疫性疾病、肥胖、糖尿病和炎性肠病等健康状况的风险。
在一些实施方案中，检测方法(例如测序)可用于鉴定与例如肥胖和肥胖诱发的糖尿病相关的肠微生物组生物标志物。例如，可根据其微生物组中存在的微生物物种的差异，对非肥胖和肥胖受试者进行分类。与非肥胖受试者相比，肥胖受试者可具有降低的微生物多样性和更高水平的引起发酵的微生物，例如拟杆菌门和产甲烷古细菌。患有肥胖诱发的糖尿病的受试者可具有促进质量增加、代谢性内毒素血症、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗的微生物群。肥胖和消瘦受试者之间的微生物差异可用于生成与肥胖相关、可用于预测风险因素和/或疗程的微生物生物标志物谱。
在一些实施方案中，本公开内容的检测方法(例如，测序)可用于分析例如在抗生素治疗、肠微生物组疗法和各种饮食期间，肠微生物组组成随时间的变化。在暴露于抗生素和耗尽天然微生物群体的饮食后，微生物组可显著改变。本公开内容的方法可用于在治疗剂施用之前和之后生成受试者谱以表征微生物群的差异。
在一些实施方案中，提供了基于测序标签(signatures)使微生物组可视化的方法。在一些实施方案中，提供了基于测序信息随时间推移使微生物组可视化的方法。
本公开内容的方法可用于检测、表征和定量孕妇羊水的生境。与足月分娩的孕妇相比，经历早产的孕妇的羊膜腔可携带来自更多样化的微生物(包括先前未表征的微生物)的遗传物质。微生物生境成员(micriobial habit)可用于定义入侵羊膜腔的微生物的多样性和丰度，以便评价早产的临床意义和因果关系。可以比较足月分娩妇女和早产妇女的羊水的微生物组谱，以确定可用作预测和/或治疗早产的生物标志物的微生物。
微生物可通过母乳中的母体单个核细胞从母亲转移到婴儿，这可以引发发育中的婴儿的免疫系统以对共生和致病细菌产生适当的响应。本公开内容的方法可用于确定婴儿的肠微生物生境，以生成微生物定植模式以及微生物对婴儿期和幼儿期免疫力发育的影响。
本公开内容的方法可用于分析皮肤的微生物生境。皮肤的部分，包括皮肤凹陷和附属物、汗腺(外分泌和顶分泌)、皮脂腺和毛囊，可各自与独特的微生物群相关。比较健康受试者和患有例如痤疮的受试者的皮肤微生物组谱，可提供对于微生物参与皮肤健康和疾病的了解。
生物样品
可从受试者收集生物样品，以确定该受试者的微生物组谱。生物样品可以是来自受试者身体上的任何微生物生境的任何样品类型。微生物生境的非限制性实例包括皮肤生境、脐带生境、阴道生境、羊水生境、结膜生境、肠内生境、胃生境、肠生境、口腔生境、鼻生境、胃肠道生境、呼吸道生境和泌尿生殖道生境。
根据应用，生物样品的选择可根据具体应用予以调整。生物样品可以是，例如，全血、血清、血浆、粘膜、唾液、颊拭子、尿、粪便、细胞、组织、体液、淋巴液、CNS液和病灶渗出物。本公开内容的方法可使用生物样品的组合。
样品制备
样品制备可包括以下任一步骤或步骤的组合。首先将无菌拭子浸入含有无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)的管中以湿润。用足够的力度将拭子在感兴趣的区域上擦拭多次(例如，10-20次)，使得组织随后呈微粉红/红色。将拭子轻轻浸入无菌管中的缓冲液(例如，裂解缓冲液)中。将拭子留在该管中以供运送至实验室，以待进一步如本文提供的那样进行分析。获得的样品可在室温下运送过夜。
在缓冲液中运送微生物细胞可在样品中引入检测偏差。一些微生物可利用随样品收集而带来的营养物继续繁殖。一些微生物可在缺乏特定环境的情况下经历凋亡。因此，以这种方式运送的微生物样品可具有与细胞完整性相关的初始谱分析/群体偏差。
可采用方法通过首先离心所收集的样品来富集完整的细胞。由样品内的完整细胞形成的所得沉淀物随后可用作所有下游步骤的前体。在一些实施方案中，本公开内容的方法进一步包括纯化步骤，以浓缩上清液中存在的任何DNA(例如，来自已经裂解的细胞)。该DNA可与从标准沉淀物制备中提取的DNA进行组合。组合的DNA可形成用于下游步骤的更完整的前体。
可通过任何合适的方法，包括物理方法、化学方法或两者的组合，进行细胞裂解和/或从细胞中提取核酸。可使用剪切方法从生物样品中分离核酸，该方法保持了基因组DNA的完整性和连续性。
本公开内容使用的核酸样品可包括全部类型的DNA和RNA。核酸长度可为约100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000、100,000、200,000、300,000、400,000、500,000、600,000、700,000、800,000、900,000、1,000,000、2,000,000、3,000,000、4,000,000、5,000,000、6,000,000、7,000,000、8,000,000、9,000,000或10,000,000个核苷酸或碱基对长度。
扩增子方法可用于制备DNA以供微生物谱分析。该方法可包括若干步骤，例如，PCR、样品定量(例如，Qubit、nanodrop、生物分析仪等)、Blue Pippin大小选择、0.5xAmpure纯化、样品定量、DNA末端修复、0.5x Ampure纯化、平端衔接子连接、外切核酸酶处理、两个0.5x Ampure纯化和最后的Blue Pippin大小选择。
在一些实施方案中，该方法不使用扩增步骤。此类方法的实例包括为通过全基因组鸟枪法(WGS)测序进行测序准备样品。这些方法可通过消除可使微生物分布偏离的扩增偏差来提供益处。此外，这样的方法可允许重新发现相关元件，例如细菌质粒、真菌和病毒。
本公开内容的方法的实施可采用本领域技术范围内的免疫学、生物化学、化学、分子生物学、微生物学、细胞生物学、基因组学和重组DNA的常规技术。例如，生物样品的制备可包括，例如，从细胞或组织中提取或分离细胞内物质，诸如核酸、蛋白质或其他大分子的提取。本公开内容的方法可使用的样品制备包括但不限于离心、亲和层析、磁性分离、免疫测定、核酸测定、基于受体的测定、细胞计数测定、比色测定、酶测定、电泳测定、电化学测定、光谱测定、色谱测定、显微测定、地形测定、量热测定、放射性同位素测定、蛋白质合成测定、组织学测定、培养测定及其组合。
微生物组谱分析
本公开内容提供了用于测量来自受试者的至少一种微生物生境的生物样品中的至少一种微生物及确定微生物组谱的方法。微生物组谱可使用任何合适的检测手段进行评估，该手段可测量或定量构成微生物组的一种或多种微生物(细菌、真菌、病毒和古细菌)。
完全生物群系测试(CBT)可生成具有例如菌株水平分辨率的微生物组谱。可使用本文所述的微生物组谱分析方法进行CBT。图3提供了描绘用于CBT(例如作为诊断测试或作为开发治疗剂的开发工具)的示例性平台的图示。可使用CBT来确定以从例如粪便物移植物(FMT)获得的微生物菌株开始的特定微生物可作用靶标、微生物、属以及与健康状况或疾病相关的微生物菌株的存在/不存在。图4(A)描绘了使用标准测试时的微生物组菌株分辨率(resolution)。图4(B)描绘了使用CBT时提高的微生物组菌株分辨率。图5描绘了利用从外部数据(例如科学文献和/或数据库)、患者信息、所测量的表观遗传变化、所测量的功能性途径、所测量的菌株分类及其任意组合中获得的数据生成数据库(例如，CBT驱动数据库)的说明性过程。该数据库可用于例如促进治疗群组(例如用于健康状况或疾病的治疗)的鉴定。图8描绘了与复合粪便微生物组移植相比，本文概述的诊断和治疗方法二者如何可包含目标微生物菌株选择或治疗群组。
从生物样品制备的核酸样品可经历检测方法以生成与该样品相关的微生物组谱。微生物组的谱分析可包括一种或多种检测方法。
本公开内容的方法可用于测量，例如，16S核糖体亚基、23S核糖体亚基、基因间区和其他遗传元件。可选择合适的检测方法以在特定的微生物中提供足够的辨别力，以便鉴定含信息的微生物组谱。
在一些应用中，对微生物的16S或23S核糖体亚基的整个基因组区域进行分析以确定受试者的微生物组谱。在一些应用中，对微生物的16S和/或23S核糖体亚基的可变区进行分析以确定受试者的微生物组谱。
在一些应用中，对微生物的整个基因组进行分析以确定受试者的微生物组谱。在其他应用中，对微生物基因组的可变区进行分析以确定受试者的微生物组谱。例如，基因组中的遗传变异可包括限制性片段长度多态性、单核苷酸多态性、插入、缺失、插入缺失(插入-缺失)、微卫星重复、小卫星重复、短串联重复、转座元件、随机扩增多态性DNA、扩增片段长度多态性或其组合。
在一些实施方案中，使用诸如长读长单分子测序等测序方法进行检测。长读测序可在低至每种微生物的菌株分辨率水平上提供微生物分类。本公开内容可用于实现长读长的测序技术的实例包括，来自Pacific Biosciences的SMRT测序系统、长读长Sanger测序、长读总体测序方法，例如，Illumina/Moleculo测序和潜在的其他单分子测序方法，如Nanopore测序技术。
长读测序可包括提供例如长于500个碱基、长于800个碱基、长于1000个碱基、长于1500个碱基、长于2000个碱基、长于3000个碱基或长于4500个碱基的连续序列读取的测序。
在一些实施方案中，本公开内容的检测方法包括用于对微生物组进行谱分析的扩增模式测序。在一些实施方案中，本公开内容的检测方法包括用于对微生物组进行谱分析的非扩增模式，例如全基因组鸟枪法(WGS)测序。
可通过任何合适的方法，例如克隆合适的序列和直接化学合成来制备本公开内容中使用的引物。引物还可从商业来源获得。此外，可利用计算机程序设计引物。引物可包含独特的条形码标识符。
微生物组谱分析可进一步包括使用例如核酸微阵列、生物芯片、蛋白质微阵列、分析蛋白质微阵列、反相蛋白质微阵列(RPA)、数字PCR装置和/或小滴数字PCR装置。
在一些实施方案中，使用另外的信息如年龄、体重、性别、医疗史、危险因素、家族史或任何其他临床相关信息来确定微生物谱。
在一些应用中，受试者的微生物组谱包含单一微生物组。例如，受试者的微生物组谱可由仅来自受试者的肠内微生物组的至少一种生物样品组成。在另一实例中，受试者的微生物组谱可由仅来自受试者的胃微生物组的至少一种生物样品组成。在另一实例中，受试者的微生物组谱可由仅来自受试者的肠微生物组的至少一种生物样品组成。在另一实例中，受试者的微生物组谱可由仅来自受试者的口腔微生物组的至少一种生物样品组成。
在一些应用中，受试者的微生物组谱包含来自超过一种微生物组的至少一种生物样品。例如，受试者的微生物组谱可由来自受试者的皮肤微生物组的至少一种生物样品和来自脐带微生物组的至少一种生物样品组成。在另一实例中，受试者的微生物组谱可由来自受试者的肠内微生物组的至少一种生物样品、来自胃微生物组的至少一种生物样品、来自肠微生物组的至少一种生物样品和来自口腔微生物组的至少一种生物样品组成。在另一实例中，受试者的微生物组谱可由来自受试者的肠内微生物组的至少一种生物样品和来自胃微生物组的至少一种生物样品组成。在另一实例中，受试者的微生物组谱可由来自受试者的肠微生物组的至少一种生物样品和来自口腔微生物组的至少一种生物样品组成。在一些应用中，受试者的微生物组谱可由至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20种微生物组组成。
受试者的微生物组谱可由一种微生物组成。在一些应用中，受试者的微生物组谱由例如2种微生物、3种或更少的微生物、4种或更少的微生物、5种或更少的微生物、6种或更少的微生物、7种或更少的微生物、8种或更少的微生物、9种或更少的微生物、10种或更少的微生物、11种或更少的微生物、不多于12种微生物、13种或更少的微生物、14种或更少的微生物、15种或更少的微生物、16种或更少的微生物、18种或更少的微生物、19种或更少的微生物、20种或更少的微生物、25种或更少的微生物、30种或更少的微生物、35种或更少的微生物、40种或更少的微生物、45种或更少的微生物、50种或更少的微生物、55种或更少的微生物、60种或更少的微生物、65种或更少的微生物、70种或更少的微生物、75种或更少的微生物、80种或更少的微生物、85种或更少的微生物、90种或更少的微生物、100种或更少的微生物、200种或更少的微生物、300种或更少的微生物、400种或更少的微生物、500种或更少的微生物、600种或更少的微生物、700种或更少的微生物或者800种或更少的微生物组成。
基于算法的方法
本公开内容提供了用于建立受试者微生物组谱的基于算法的方法。本公开内容可使用的算法的非限制性实例包括弹性网络、随机森林、支持向量机和逻辑回归。
所述算法可将基础测量值转换成与例如疾病风险、疾病可能性、疾病存在或不存在、微生物存在或不存在、治疗响应和/或疾病状态分类有关的定量得分或概率。该算法可帮助选择重要的微生物。
分析
可对受试者的微生物组谱进行分析以确定与该受试者的健康状态有关的信息。该信息可包括，例如，病症的可能性程度、疾病状态的存在与否、不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
所述分析可以是用于预测受试者的疾病状态或受试者对治疗剂响应的可能性的诊断测定的一部分。该诊断测定可采用通过本文描述的基于算法的方法所计算的定量得分来进行分析。
在一些应用中，受试者的微生物组谱中的一个或多个微生物阈值或定量得分的增加指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些实施方案中，定量得分的降低指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
在一些应用中，受试者的微生物组谱中的一个或多个微生物阈值或定量得分的降低指示以下一种或多种的可能性降低：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些实施方案中，定量得分的降低指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
在一些应用中，受试者的微生物组谱中的一个或多个微生物阈值或定量得分的增加指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些应用中，一个或多个微生物阈值的降低指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
在一些应用中，受试者的微生物组谱中的一个或多个微生物阈值或定量得分的增加指示以下一种或多种的可能性降低：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些应用中，一个或多个微生物阈值的降低指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
在一些应用中，与参考谱类似的微生物组谱指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些应用中，与参考谱不同的微生物组谱指示以下一种或多种：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗的可能性增加。
在一些应用中，与参考谱类似的微生物组谱指示以下一种或多种的可能性降低：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些应用中，与参考谱不同的微生物组谱指示以下一种或多种：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗的可能性增加。
在一些应用中，与参考谱不同的微生物组谱指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些应用中，与参考谱不同的微生物组谱指示以下一种或多种：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗的可能性增加。
在一些应用中，与参考谱不同的微生物组谱指示以下一种或多种的可能性降低：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些应用中，与参考谱不同的微生物组谱指示以下一种或多种：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗的可能性增加。
可能需要采用16S谱分析来准确地定量准确的16S拷贝数。利用不正确的数据库估测拷贝数可偏差达若干倍，并且在某一情况下可偏差一个数量级或更高。
图12示出了使用本发明方法针对丁酸梭菌的从头组装可导致采用比数据库中所发现的(例如，40个叠连群)更少的叠连群(例如，2个叠连群)。
图13(A)示出了使用本发明方法的从头组装可区分数个操纵子排序，并且对于丁酸梭菌的该示例菌株，发现了“C型”排序。图13(B)用表格列出了该菌株的五种丁酸途径基因的确切基因组坐标。
准确度和灵敏度
本文提供的方法可提供样品中的一种或多种微生物的属、种或亚株水平的菌株分类，其准确度大于1％、20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.2％、99.5％、99.7％或99.9％。本文提供的方法可提供样品中的一种或多种微生物的属、种或亚株水平的菌株定量，其准确度大于1％、20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.2％、99.5％、99.7％或99.9％。
基于对生物样品中15种或更少的微生物的测量，该微生物谱可具有70％或更大的准确度。基于对不多于2种微生物、3种或更少的微生物、4种或更少的微生物、5种或更少的微生物、6种或更少的微生物、7种或更少的微生物、8种或更少的微生物、9种或更少的微生物、10种或更少的微生物、11种或更少的微生物、不多于12种的微生物、13种或更少的微生物、14种或更少的微生物、15种或更少的微生物、16种或更少的微生物、18种或更少的微生物、19种或更少的微生物、20种或更少的微生物、25种或更少的微生物、30种或更少的微生物、35种或更少的微生物、40种或更少的微生物、45种或更少的微生物、50种或更少的微生物、55种或更少的微生物、60种或更少的微生物、65种或更少的微生物、70种或更少的微生物、75种或更少的微生物、80种或更少的微生物、85种或更少的微生物、90种或更少的微生物或者100种或更少的微生物、200种或更少的微生物、300种或更少的微生物、400种或更少的微生物、500种或更少的微生物、600种或更少的微生物、700种或更少的微生物或者800种或更少的微生物的测量，这样的谱分析方法可具有至少大于70％的准确度。
基于对生物样品中15种或更少的微生物的测量，由本公开内容提供的针对本文提供的疾病的诊断方法可具有70％或更大的灵敏度和大于70％的特异性中的至少一个。基于对不多于2种微生物、3种或更少的微生物、4种或更少的微生物、5种或更少的微生物、6种或更少的微生物、7种或更少的微生物、8种或更少的微生物、9种或更少的微生物、10种或更少的微生物、11种或更少的微生物、不多于12种的微生物、13种或更少的微生物、14种或更少的微生物、15种或更少的微生物、16种或更少的微生物、18种或更少的微生物、19种或更少的微生物、20种或更少的微生物、25种或更少的微生物、30种或更少的微生物、35种或更少的微生物、40种或更少的微生物、45种或更少的微生物、50种或更少的微生物、55种或更少的微生物、60种或更少的微生物、65种或更少的微生物、70种或更少的微生物、75种或更少的微生物、80种或更少的微生物、85种或更少的微生物、90种或更少的微生物或者100种或更少的微生物、200种或更少的微生物、300种或更少的微生物、400种或更少的微生物、500种或更少的微生物、600种或更少的微生物、700种或更少的微生物或者800种或更少的微生物的测量，这样的诊断方法可具有大于70％的灵敏度和大于70％的特异性中的至少一个。
本文提供的方法可提供受试者的健康状态，其特异性大于1％、20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.2％、99.5％、99.7％或99.9％受试者操作特征(ROC)。本文提供的方法可提供受试者的健康状态，其灵敏度小于1％、20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.2％、99.5％、99.7％或99.9％ROC。
用于治疗受试者的方法
本公开内容提供了用于治疗受试者的方法。改变受试者中微生物组的组成可具有期望的健康后果。本公开内容的组合物可作为用于治疗健康状况的治疗剂和/或化妆品来施用。旨在改变宿主微生物组的治疗可导致患者症状的减轻、疾病的预防和/或疾病或健康状况的治疗。例如，肠微生物组的改变可降低健康状况如代谢紊乱的风险。
本公开内容提供了用于将受试者的微生物生境恢复到健康状态的方法。该方法可包括微生物组纠正和/或调整，包括例如补充天然微生物、去除病原微生物、施用益生元和微生物组存活所必需的生长因子。在一些实施方案中，该方法还包括施用抗微生物剂如抗生素。
基于微生物组谱，本公开内容提供了给予受试者普遍性治疗建议的方法以及给予受试者特定的治疗建议的方法。治疗方法可包括以下步骤之一：确定从至少一个受试者获得的生物样品中受试者特定的微生物组谱的水平与第二微生物组谱的水平的第一比例，基于该确定检测该受试者中疾病的存在与否，以及向该受试者推荐至少一种普遍性或受试者特定的治疗，以改善疾病症状。
图1描绘了可受微生物组影响的一些非限制性健康状况。这些健康状况可包括，例如，2型糖尿病(T2DM)、早产、慢性疲劳综合征、皮肤状况如痤疮、变态反应、自闭症、哮喘、抑郁症、高血压、肠易激综合征、代谢综合征、肥胖、乳糖不耐症、鹅口疮、溃疡性结肠炎、药物代谢、阴道炎、特应性皮炎、银屑病、I型糖尿病(T1DM)、多发性硬化、神经系统疾病如帕金森病、艰难梭菌感染、炎性肠病、克罗恩病、心脏病、糖尿病足溃疡、菌血症、婴儿腹绞痛、癌症、囊性纤维化、多发性硬化、尿路感染、辐射性肠病、药物代谢、龋齿和口臭。本公开内容可提供至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予关于健康状态或本文所述健康状况的治疗方式的指导的报告。本公开内容还可提供用于治疗本文所述的健康状况的治疗剂和/或美容制剂。
炎性肠病(IBD)可涉及全部或部分消化道的慢性炎症。IBD可导致溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。IBD可能是疼痛且令人衰弱的，并且有时导致威及生命的并发症。
当在妊娠37周前开始子宫收缩从而打开宫颈时可发生早产。早产发生得越早，发育中的婴儿的健康风险就越大。许多早产儿需要在新生儿重症监护室中进行特殊护理。早产儿可能还具有长期的精神和身体障碍。
肥胖可以是涉及过量体脂肪的复杂病症。肥胖可增加疾病和健康问题如心脏病、糖尿病和高血压的风险。
周围神经病是糖尿病性神经病的最常见形式。在周围神经病中，足和腿先受到影响，然后是手和手臂。周围神经病的可能的体征和症状可包括严重的足部问题，如溃疡、感染、畸形以及骨和关节疼痛。
菌血症或败血症可指血液中存在细菌。菌血症的诊断可通过血培养来确认。治疗可能需要住院和静脉注射抗生素。菌血症可能迅速进展为严重的脓毒症。
痤疮是当毛囊被油和死皮细胞堵塞时可能发生的皮肤状况。痤疮可出现在脸、颈、胸、背和肩膀上。根据痤疮的严重性，该状况可能引起情感抑郁并导致皮肤瘢痕形成。
婴儿腹绞痛可指涉及婴儿过度哭闹、烦躁或易怒的状况。患有腹绞痛的婴儿可能每天哭闹超过三小时，每周哭闹三天持续三周或更长时间。
2型糖尿病也被称为成年型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病，可以是影响身体代谢葡萄糖的方式的慢性病状。患有2型糖尿病时，身体可抵抗胰岛素的效应或不能产生足够的胰岛素来维持正常的葡萄糖水平。如果不进行治疗，2型糖尿病可能威及生命。2型糖尿病的症状可包括，例如，口渴增加、尿频、饥饿增加、体重增加、体重减轻、疲劳、视力模糊、溃疡愈合变缓或频繁感染、皮肤部位变黑和黑棘皮病。
艰难梭菌也被称为“艰难梭菌(C.difficile)”或“艰难梭菌(C.diff)”，是可引起从腹泻到威及生命的结肠炎症范围内的症状的细菌。
哮喘是气道可能变窄、肿胀并产生额外的粘液的病状。气道的这些变化可使呼吸困难并引发咳嗽、哮鸣和呼吸短促。
自闭症谱系障碍(ASD)可以是严重的神经发育障碍，其损害孩童与其他人交流和互动的能力。该病症还包括受限制的重复行为、兴趣和活动。ASC可包括孤独症、阿斯伯格综合征、儿童期分裂障碍(childhood disintegrative disorder)和未明确的广泛性发育障碍。
银屑病是可改变皮肤细胞的生命周期的持久性慢性皮肤病状。银屑病可导致细胞在皮肤表面迅速积累。额外的皮肤细胞可形成厚的银色鳞屑和发痒的干燥红斑(有时疼痛)。
当免疫系统对外来物质如花粉、蜂毒或宠物毛屑起反应时可能发生变态反应。免疫系统对变应原的反应可涉及皮肤、窦、气道或消化系统的炎症。
心血管疾病可影响身体的心脏、动脉和静脉。一些心血管疾病的实例包括心脏瓣膜病、冠状动脉疾病、成人先天性心脏病和先天性心脏自发性冠状动脉夹层形成、心力衰竭、心脏节律紊乱(心律失常)。
癌症可指大量增殖性疾病中的任何一种，其特征在于异常细胞的发育，该异常细胞不受控地分裂并具有浸润和破坏正常的身体组织和器官的能力。
抑郁症，也被称为重性抑郁症、重性抑郁障碍或临床抑郁症，可指一种情绪障碍，它导致持续的悲伤感并失去兴趣。抑郁症可影响受试者如何感觉、思考和行为，并可导致各种情绪和身体问题。
囊性纤维化是威及生命的遗传性病症，它可导致肺和消化系统的严重损伤。囊性纤维化影响产生分泌的流体如粘液、汗液和充当体内润滑剂的消化液的细胞。这些分泌的流体通常稀且滑，但在囊性纤维化中这些分泌物变得稠且粘，从而导致堵塞管、导管和通道(尤其是在肺和胰中)。
多发性硬化是免疫系统攻击覆盖神经的保护鞘(髓磷脂)的疾病。髓磷脂损伤使大脑与身体的其余部分之间的通信中断。最终，神经自身可能使当前为不可逆的过程恶化。
尿路感染是泌尿系统的任何部分(例如肾、输尿管、膀胱和尿道)的感染。尿路感染可能是疼痛的。如果尿路感染扩散至肾，则可能发生严重的后果。
辐射性肠病可指辐射诱发的胃肠损伤。放射治疗是针对多种恶性病的肿瘤学治疗的主要手段。放射治疗可施用于患有胃肠(GI)癌、泌尿癌症和妇科癌症的患者的腹部和骨盆。
药物代谢可指药物在施用后被身体分解的速率。
慢性疲劳综合征是一种以极度疲劳为特征的复杂的病症，其无法用潜在的医学病状来解释。这种疲劳可能随着身体或精神活动而恶化，但不会随着休息而改善。
1型糖尿病也被称为幼年型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病，是一种慢性病状，在该病状中，胰不产生或产生很少的胰岛素——使糖(葡萄糖)进入细胞以产生能量所需的激素。有多种因素可导致1型糖尿病，包括遗传因素和暴露于某些病毒。尽管1型糖尿病通常出现在童年期或青少年期，但它也可以在成人中发生。
龋齿可由来自食物的糖被细菌产生的葡聚糖蔗糖酶(glucansucrase enzyme)转化为细长的粘性糖链而引起。一种治疗和/或预防龋齿的方法可以是降低变异链球菌的比例，变异链球菌是与龋齿相关的细菌。这种方法可使酶如身体分解淀粉所用的酶完整，而同时使龋齿形成的速率最小化。
口臭是一种牙齿病状，其中过度口臭可由受试者的口中存在的微生物菌群产生。口臭相关的微生物的实例包括革兰氏阴性菌如中间普雷沃菌(Prevotella intermedia)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、齿垢密螺旋体(Treponema denticola)。本公开内容的方法可用于生成包含与口臭相关的有问题和具保护性的微生物的列表。
抗生素可以改变胃肠道中的微生物群体。这种改变可导致抗微生物相关性腹泻和/或结肠炎。
肥胖可在身体质量指数为30或更大的受试者中发生。肥胖可与例如呼吸困难、出汗增加、打鼾、睡眠困难、无法应付突然的身体活动、疲劳、背痛、关节疼痛、血压高、高血压、高胆固醇水平、冠心病、中风、口渴、尿频和糖尿病有关。
用本发明的微生物组合物治疗的受试者可体重变轻。该受试者可减轻，例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100磅的体重。
用本发明的微生物组合物治疗的受试者可体重变轻。该受试者可减轻，例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100磅的体重。
用本发明的微生物组合物治疗的受试者可体重增加。该受试者可增加，例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100磅的体重。
用本发明的微生物组合物治疗的受试者的身体质量指数可降低至例如小于30、约25至30之间或小于约25。
本发明的微生物组合物可提高血糖水平。本发明的微生物组合物可降低血糖水平。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)可用于测量葡萄糖耐量。在OGTT开始之前测量的低于6.1mmol/L(即110mg/dL)的空腹血浆葡萄糖可被认为是正常的。6.1mmol/L至7.0mmol/L(即110mg/dL至125mg/dL)之间的空腹水平可被认为是边界值(例如，受损空腹糖血症)。空腹水平反复在7.0mmol/L(即126mg/dL)或之上则可诊断为糖尿病。本发明的微生物组合物可将血糖水平降低至正常水平，例如，低于6.1mmol/L(即110mg/dL)。本发明的微生物组合物可将血糖水平降低至低于糖尿病水平或低于本文所述的边界水平。
代谢疾病
改变患者的微生物组，例如肠、肠道和/或结肠微生物组，可导致预防和/或治疗代谢健康状况，包括：T2DM、T1DM、肥胖、代谢紊乱、胰岛素抵抗和其他疾病。
在一些实施方案中，该代谢状况为T2DM。在一些实施方案中，该代谢状况为肥胖。在一些实施方案中，该代谢状况为T1DM。
丁酸是可影响肠渗透性的抗炎因子。低水平的产丁酸细菌(例如梭菌集群XIVa和IV)以及减少的产乳酸细菌(例如青春双歧杆菌)可与T1DM相关。低水平的产丁酸细菌(例如梭菌集群XIVa和IV)以及减少的产乳酸细菌(例如青春双歧杆菌)可与T2DM相关。低水平的产丁酸细菌(例如梭菌集群XIVa和IV)以及减少的产乳酸细菌(例如青春双歧杆菌)可与肥胖相关。低水平的产丁酸细菌(例如梭菌集群XIVa和IV)以及减少的产乳酸细菌(例如青春双歧杆菌)可与代谢紊乱相关。包含至少一种初级发酵物和至少一种次级发酵物的制剂的子集可用于治疗并且/或者减缓代谢健康状况例如T1DM的进展。
图2描绘了可影响代谢相关健康状况的关键消化途径。使用本发明的微生物组合物的途径改变可导致治疗。在结肠中，膳食纤维可被产丁酸的微生物加工，以产生作为短链脂肪酸(SCFA)的丁酸(即丁酸酯)。继而，丁酸可引发G蛋白偶联受体(GPCR)信号传导，导致胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌，GLP-1的分泌可导致胰岛素敏感性增加和/或食欲降低。通过改变例如患有T2DM或胰岛素不敏感的受试者中产丁酸的微生物组，可刺激该途径。在一些患者中，利用微生物组合物可使胰岛素敏感性增加和/或恢复到糖尿病前水平。
在本发明的一些方面，通过鉴定在导致GLP-1产生的功能性途径中发挥作用的细菌(例如具有丁酸激酶、丁酸辅酶A(CoA)和/或丁酸辅酶A转移酶基因的细菌)的超集来选择感兴趣的菌株。
丁酸激酶是可隶属于转移酶家族的酶，例如以羧基作为接受体转移含磷基团(例如，磷酸转移酶)的那些酶。该酶类别的系统名称可以是ATP:丁酸酯1-磷酸转移酶(ATP:butanoate 1-phosphotransferase)。丁酸激酶可参与丁酸代谢。丁酸激酶可催化以下反应：
Figure BDA0003173928440000471
丁酸辅酶A，亦即丁酰辅酶A，可以是丁酸的辅酶A活化形式。它可受丁酰辅酶A脱氢酶的作用，并且可作为丙酮-丁醇-乙醇发酵中的中间化合物。丁酸辅酶A可参与丁酸代谢。
丁酸辅酶A转移酶，也被称为丁酸乙酰乙酸辅酶A转移酶，可隶属于例如辅酶A转移酶的转移酶家族。该酶类别的系统名称可以是丁酰辅酶A:乙酰乙酸辅酶A转移酶。其他常用名称可包括丁酰辅酶A-乙酰乙酸辅酶A转移酶和丁酰辅酶A-乙酰乙酸辅酶A转移酶。丁酸辅酶A转移酶可催化以下化学反应：
Figure BDA0003173928440000472
丁酰辅酶A脱氢酶可隶属于氧化还原酶家族，例如以其他接受体作用于供体的CH-CH基团的那些酶。该酶类别的系统名称可以是丁酰辅酶A:接受体2,3-氧化还原酶。其他常用名称可包括丁酰脱氢酶、不饱和酰基辅酶A还原酶、乙烯还原酶、烯酰辅酶A还原酶、不饱和酰基辅酶A还原酶、丁酰辅酶A脱氢酶、短链酰基辅酶A脱氢酶、短链酰基辅酶A脱氢酶、3-羟基酰基辅酶A还原酶和丁酰辅酶A:(接受体)2,3-氧化还原酶。丁酰辅酶A脱氢酶可参与的代谢途径的非限制性实例包括：脂肪酸代谢；缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解；和丁酸酯代谢。丁酰辅酶A脱氢酶可使用一种辅因子——FAD。丁酰辅酶A脱氢酶可催化以下反应：
Figure BDA0003173928440000473
β-羟基丁酰辅酶A脱氢酶或3-羟基丁酰辅酶A脱氢酶可隶属于氧化还原酶家族，例如，以NAD+或NADP+为接受体作用于供体的CH-OH基团的那些酶。该酶类别的系统名称可以是(S)-3-羟基丁酰辅酶A:NADP+氧化还原酶。其他常用名称可包括β-羟基丁酰辅酶A脱氢酶、L(+)-3-羟基丁酰辅酶A脱氢酶、BHBD、脱氢酶、L-3-羟基丁酰辅酶A(烟酰胺腺嘌呤、磷酸二核苷酸)、L-(+)-3-羟基丁酰辅酶A脱氢酶和3-羟基丁酰辅酶A脱氢酶。β-羟基丁酰辅酶A脱氢酶可经由辅酶A连接参与苯甲酸酯降解。β-羟基丁酰辅酶A脱氢酶可参与丁酸酯代谢。β-羟基丁酰辅酶A脱氢酶可催化以下反应：
Figure BDA0003173928440000481
巴豆酸酶可包括具有例如脱卤素酶、水合酶、异构酶活性的酶。巴豆酸酶可涉及碳-碳键形成、断裂和硫酯的水解。巴豆酸酶超家族中的酶可包括，例如，可催化2-反式-烯酰辅酶A水合成3-羟基酰基辅酶A的烯酰辅酶A水合酶；可将不饱和脂肪酸氧化中间体的3-双键转移到2-反式位置的3-2反式烯酰辅酶A异构酶或十二碳烯酰辅酶A异构酶(例如，EC5.3.3.8)；可参与产丁酸/丁醇途径的3-羟基丁酰辅酶A脱水酶(例如，巴豆酸酶；EC4.2.1.55)；可催化4-氯苯甲酸酯辅酶A转化为4-羟基苯甲酸酯辅酶A的4-氯苯甲酰辅酶A脱卤素酶(例如，EC 3.8.1.6)；可催化3-反式,5-顺式-二烯酰辅酶A异构化为2-反式,4-反式-二烯酰辅酶A的二烯酰辅酶A异构酶；可参与甲萘醌(例如，维生素K2)的生物合成的萘甲酸合酶(例如，MenB或DHNA合成酶；EC 4.1.3.36)；可在大肠杆菌(Escherichia coli)中催化巴豆甜菜碱可逆转化为L-肉碱的肉碱消旋酶(例如，基因caiD)；甲基丙二酰辅酶A脱羧酶(例如，MMCD；EC 4.1.1.41)；可参与碳青霉烯生物合成的羧甲基脯氨酸合酶(例如，CarB)；可催化双环β-二酮去对称化为光学活性酮酸的6-氧代樟脑水解酶；可催化脂肪酸β-氧化循环中最后三个反应的脂肪酸氧化复合物(多酶复合物)的α亚基；以及可以是烯酰辅酶A水合酶的双功能RNA结合同系物的AUH蛋白。
硫解酶，也被称为乙酰辅酶A乙酰转移酶(ACAT)，例如可在甲羟戊酸途径中将两个乙酰辅酶A单元转化成乙酰乙酰辅酶A。
硫解酶可包括，例如，降解型硫解酶(例如，EC 2.3.1.16)和生物合成型硫解酶(例如，EC 2.3.1.9)。3-酮脂酰辅酶A硫解酶，也被称为硫解酶I，可参与降解途径，如脂肪酸β-氧化。乙酰乙酰辅酶A硫解酶，也被称为硫解酶II，可对乙酰乙酰辅酶A的硫解作用具有特异性，并且可参与生物合成途径，如聚β-羟基丁酸合成或类固醇生物发生。硫解酶可催化以下反应：
Figure BDA0003173928440000491
如图2所示，丁酸的产生可涉及两个主要阶段或微生物，例如，初级发酵物和次级发酵物。当给予能量来源(例如纤维)时，初级发酵物可产生中间分子(例如乳酸、乙酸)。次级发酵物可将由初级发酵物产生的中间分子转化为丁酸。初级发酵物的非限制性实例包括Akkermansia muciniphila、青春双歧杆菌、婴儿双歧杆菌和长双歧杆菌。次级发酵物的非限制性实例包括拜氏梭菌、丁酸梭菌、吲哚梭菌、霍氏真杆菌和普氏粪杆菌。初级和次级发酵物的组合可用于在受试者中产生丁酸。包含至少一种初级发酵物和至少一种次级发酵物的制剂的子集可用于治疗和/或减轻代谢健康状况例如T2DM和肥胖的进展。该制剂可另外包含益生元。
在一些实施方案中，治疗组合物包含至少一种初级发酵物和至少一种次级发酵物。在一些实施方案中，治疗组合物包含至少一种初级发酵物、至少一种次级发酵物和至少一种益生元。在一个非限制性实例中，治疗组合物可包含青春双歧杆菌、吲哚梭菌和菊粉。在另一非限制性实例中，治疗组合物可包含长双歧杆菌、普氏粪杆菌和淀粉。
Akkermansia muciniphila可以是可在粘蛋白降解中发挥作用的革兰氏阴性严格厌氧菌。Akkermansia muciniphila的水平在患有代谢紊乱例如肥胖和T2DM的受试者中可能降低。Akkermansia muciniphila可以例如通过增加控制炎症、肠屏障和肠肽分泌的内源性大麻素的水平来防止代谢紊乱。Akkermansia muciniphila可作为初级发酵物。
青春双歧杆菌可以是革兰氏阳性厌氧菌，其可在婴儿期的健康人肠中发现。青春双歧杆菌可合成B族维生素。青春双歧杆菌可作为初级发酵物。
婴儿双歧杆菌可以是革兰氏阳性、过氧化氢酶阴性、微耐氧的厌氧菌。婴儿双歧杆菌可作为初级发酵物。
长双歧杆菌可以是革兰氏阳性、过氧化氢酶阴性、微耐氧的厌氧菌。长双歧杆菌可作为初级发酵物。
拜氏梭菌可以是属于梭菌集群I的革兰氏阳性严格厌氧菌。拜氏梭菌可作为次级发酵物。
丁酸梭菌可以是可作为次级发酵物的革兰氏阳性严格厌氧菌。
吲哚梭菌可以是属于梭菌集群XIVA的革兰氏阳性严格厌氧菌。吲哚梭菌可作为次级发酵物。
霍氏真杆菌可以是属于排列A梭菌集群XIVA的革兰氏阳性厌氧菌。霍氏真杆菌可作为次级发酵物。
普氏粪杆菌可以是属于梭菌集群IV的革兰氏阳性厌氧菌。普氏粪杆菌可以是最常见的肠细菌和最高产的丁酸生产者之一。普氏粪杆菌可作为次级发酵物。
参与丁酸生成的基因的非限制性实例包括：丁酰辅酶A脱氢酶、β-羟基丁酰辅酶A脱氢酶或3-羟基丁酰辅酶A脱氢酶、巴豆酸酶、电子转移蛋白a、电子转移蛋白b和硫解酶。
测量宿主的微生物组可表明，缺乏各种微生物菌株的微生物组可导致健康状况和/或疾病状态(例如T2DM和肥胖)。恢复一种或多种缺乏的菌株(例如经由细菌菌株如霍氏真杆菌或用发酵乳制品处理)可导致健康状况的改变。一些非限制性实例包括改变肠微生物组，使得宿主具有增加的能量获取能力、增加的胰岛素敏感性和/或降低的食欲。
为了治疗代谢状况，例如，T2DM、肥胖和/或T1DM，可向结肠施用下列微生物中的一种或多种：溶纤维丁酸弧菌、丙酮丁醇梭菌、拜氏梭菌、普氏粪杆菌、Roseburia cecicola、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、青春双歧杆菌、变异链球菌、活泼瘤胃球菌、Roseburia intestinalis、Akkermansia muciniphila、产琥珀酸丝状杆菌、生黄瘤胃球菌、Anaerostipes caccae、霍氏真杆菌、吲哚梭菌、直肠真杆菌及其任意组合。该微生物可以与益生元一起施用。
在一些实施方案中，施用包含一种或多种下列微生物的药物组合物以用于治疗代谢状况：溶纤维丁酸弧菌、丙酮丁醇梭菌、拜氏梭菌、普氏粪杆菌、Roseburia cecicola、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、青春双歧杆菌、变异链球菌、活泼瘤胃球菌、Roseburiaintestinalis、Akkermansia muciniphila、产琥珀酸丝状杆菌、生黄瘤胃球菌、Anaerostipes caccae、霍氏真杆菌、吲哚梭菌和直肠真杆菌。该组合物可另外包含益生元。
图6描绘了用来鉴定将在T2DM治疗中使用的微生物菌株的示例性方法。可以使用多层方法来鉴定用作治疗剂的一种或多种微生物菌株。候选菌株可在科学文献和研究中找到。可通过分析健康和不健康的宿主找到候选菌株。可针对待施用于患者的能力(例如生物安全性水平、用于制备的可用性、生长条件)过滤和/或选择候选菌株。最后，可确定电脑模拟(in silico)组合。
在一些实施方案中，选择益生元和益生菌组合以创建不需要任何外部输入的完全自给自足的系统。例如，可用产SCFA的益生菌和益生元的组合来治疗患有T2DM的受试者，该组合包含膳食纤维和产SCFA的益生菌的活性所需的其他物质。以这种方式，该益生元和益生菌形成自给自足的系统，其中该益生菌将益生元膳食纤维转化为SCFA(丁酸、乙酸、丙酸)，这可触发用于控制肥胖、糖尿病的下游信号传导并促进受试者的体重减轻。
还提供了针对受试者的微生物组组成生成益生菌的方法。微生物组组成可对受试者的疾病状态和临床治疗响应产生影响。可对本公开内容的组合物进行调整以适合受试者的微生物组组成，以用于有效治疗与健康状况相关的症状。例如，用于肥胖个体的治疗制剂可不同于用于非肥胖个体的治疗制剂，以基于其微生物群差异来治疗特定病症。
在一些实施方案中，通过肠微生物组的靶向重新平衡而实现体重减轻的方法包括：使用特定的益生菌菌株、使用适当的益生元、饮食建议和周期性监控。例如，体重减轻方法可包括用来自健康受试者的天然益生菌菌株替代来自超重受试者的微生物组的普雷沃氏菌属(prevotellas)(拟杆菌门内的一组)和月形单胞菌属(selenomonas)。益生元可包含膳食纤维和维持天然益生菌生存所需的物质。
还提供了配制益生元和/或益生菌组合以治疗健康状况的方法。包含益生元和/或益生菌的组合物可通过产生抗微生物因子、刺激宿主免疫系统和/或与病原体竞争营养物或宿主结合位点来防止例如胃肠道感染。益生菌和益生元的组合可提供用于在受试者中产生氨基酸、多酚、维生素和其他具有营养价值的化合物的完整系统。
微生物组合物
在本发明的一个方面，包含选自下组的一种或多种微生物的菌株组合可用于治疗代谢紊乱如肥胖或T2DM：Akkermansia muciniphila、Anaerostipes caccae、青春双歧杆菌、双歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、溶纤维丁酸弧菌、丙酮丁醇梭菌、嗜胺梭菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、鹌鹑梭菌、吲哚梭菌、园环梭菌、屎肠球菌、霍氏真杆菌、直肠真杆菌、普氏粪杆菌、产琥珀酸丝状杆菌、嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、高加索乳杆菌、发酵乳杆菌、瑞士乳杆菌、乳酸杆菌、植物乳杆菌、路氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、吉氏颤螺菌、Roseburia cecicola、Roseburia inulinivorans、生黄瘤胃球菌、活泼瘤胃球菌、卵瘤胃球菌、酪链球菌、屎链球菌、婴儿链球菌、变异链球菌、嗜热链球菌、Anaerofustisstercorihominis、Anaerostipes hadrus、Anaerotruncus colihominis、生孢梭菌、破伤风梭菌、粪球菌属、规则粪球菌、柱状真杆菌、长真杆菌、凸腹真杆菌、Roseburia faeccis、Roseburia hominis、Roseburia intestinalis及其任意组合。
治疗组合可包含选自下组的一种或多种微生物：Akkermansia muciniphila、Anaerostipes caccae、青春双歧杆菌、双歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、溶纤维丁酸弧菌、丙酮丁醇梭菌、嗜胺梭菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、鹌鹑梭菌、吲哚梭菌、园环梭菌、屎肠球菌、霍氏真杆菌、直肠真杆菌、普氏粪杆菌、产琥珀酸丝状杆菌、嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、高加索乳杆菌、发酵乳杆菌、瑞士乳杆菌、乳酸杆菌、植物乳杆菌、路氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、吉氏颤螺菌、Roseburia cecicola、Roseburiainulinivorans、生黄瘤胃球菌、活泼瘤胃球菌、卵瘤胃球菌、酪链球菌、屎链球菌、婴儿链球菌、变异链球菌、嗜热链球菌、Anaerofustis stercorihominis、Anaerostipes hadrus、Anaerotruncus colihominis、生孢梭菌、破伤风梭菌、粪球菌属、规则粪球菌、柱状真杆菌、长真杆菌、凸腹真杆菌、Roseburia faeccis、Roseburia hominis、Roseburiaintestinalis及其任意组合。
在本发明的一个方面，包含选自下组的一种或多种微生物的微生物组合物可用于治疗代谢紊乱如肥胖或T2DM：Akkermansia muciniphila、Anaerostipes caccae、青春双歧杆菌、双歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、溶纤维丁酸弧菌、丙酮丁醇梭菌、嗜胺梭菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、鹌鹑梭菌、吲哚梭菌、园环梭菌、屎肠球菌、霍氏真杆菌、直肠真杆菌、普氏粪杆菌、产琥珀酸丝状杆菌、嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、高加索乳杆菌、发酵乳杆菌、瑞士乳杆菌、乳酸杆菌、植物乳杆菌、路氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、吉氏颤螺菌、Roseburia cecicola、Roseburia inulinivorans、生黄瘤胃球菌、活泼瘤胃球菌、卵瘤胃球菌、酪链球菌、屎链球菌、婴儿链球菌、变异链球菌、嗜热链球菌、Anaerofustis stercorihominis、Anaerostipes hadrus、Anaerotruncus colihominis、生孢梭菌、破伤风梭菌、粪球菌属、规则粪球菌、柱状真杆菌、长真杆菌、凸腹真杆菌、Roseburia faeccis、Roseburia hominis、Roseburia intestinalis及其任意组合。
在一些实施方案中，提供了治疗代谢紊乱的治疗组合物，其包含纯化的微生物群体，该微生物群体由与选自Akkermansia muciniphila、Anaerostipes caccae、青春双歧杆菌、双歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、溶纤维丁酸弧菌、丙酮丁醇梭菌、嗜胺梭菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、鹌鹑梭菌、吲哚梭菌、园环梭菌、屎肠球菌、霍氏真杆菌、直肠真杆菌、普氏粪杆菌、产琥珀酸丝状杆菌、嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、高加索乳杆菌、发酵乳杆菌、瑞士乳杆菌、乳酸杆菌、植物乳杆菌、路氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、吉氏颤螺菌、Roseburia cecicola、Roseburia inulinivorans、生黄瘤胃球菌、活泼瘤胃球菌、卵瘤胃球菌、酪链球菌、屎链球菌、婴儿链球菌、变异链球菌、嗜热链球菌、Anaerofustisstercorihominis、Anaerostipes hadrus、Anaerotruncus colihominis、生孢梭菌、破伤风梭菌、粪球菌属、规则粪球菌、柱状真杆菌、长真杆菌、凸腹真杆菌、Roseburia faeccis、Roseburia hominis、Roseburia intestinalis及其任意组合的微生物的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一些实施方案中，提供了治疗代谢紊乱的治疗组合物，其包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与选自Akkermansia muciniphila、青春双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、吲哚梭菌、霍氏真杆菌及其任意组合的微生物的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一些实施方案中，提供了治疗代谢紊乱的治疗组合物，其包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与选自Akkermansia muciniphila、青春双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、吲哚梭菌、霍氏真杆菌、普氏粪杆菌及其任意组合的微生物的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一些实施方案中，提供了治疗代谢紊乱的治疗组合物，其包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体包含选自下组的细菌：Akkermansia muciniphila、青春双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、吲哚梭菌、霍氏真杆菌及其任意组合。
在一些实施方案中，提供了治疗代谢紊乱的治疗组合物，其包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体包含选自下组的细菌：Akkermansia muciniphila、青春双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、吲哚梭菌、霍氏真杆菌、普氏粪杆菌及其任意组合。
在一些实施方案中，治疗组合包含Akkermansia muciniphila、青春双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、吲哚梭菌和霍氏真杆菌。
在一些实施方案中，治疗组合包含Akkermansia muciniphila、青春双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、吲哚梭菌、霍氏真杆菌和普氏粪杆菌。
在一些实施方案中，治疗组合基本上由Akkermansia muciniphila、青春双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、吲哚梭菌和霍氏真杆菌组成。
在一些实施方案中，治疗组合基本上由Akkermansia muciniphila、青春双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、吲哚梭菌、霍氏真杆菌和普氏粪杆菌组成。
在一个实施方案中，治疗代谢紊乱的治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与Akkermansia muciniphila的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗代谢紊乱的治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与Anaerostipes caccae的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与青春双歧杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与双岐双歧杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与婴儿双歧杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与长双歧杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与溶纤维丁酸弧菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与丙酮丁醇梭菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与嗜胺梭菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与拜氏梭菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与丁酸梭菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与鹌鹑梭菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与吲哚梭菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与园环梭菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与屎肠球菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与霍氏真杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与直肠真杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与普氏粪杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与产琥珀酸丝状杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与嗜酸乳杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与短乳杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与保加利亚乳杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与干酪乳杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与高加索乳杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与发酵乳杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与瑞士乳杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与乳酸杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与植物乳杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与路氏乳杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与鼠李糖乳杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与吉氏颤螺菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与Roseburia cecicola的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与Roseburia inulinivorans的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与生黄瘤胃球菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与活泼胃球菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与卵瘤胃球菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与酪链球菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与屎链球菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与婴儿链球菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与变异链球菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与嗜热链球菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与Anaerofustis stercorihominis的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与Anaerostipes hadrus的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与Anaerotruncus colihominis的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与生孢梭菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与生孢梭菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与破伤风梭菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与破伤风梭菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与粪球菌属的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与规则粪球菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与柱状真杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与长真杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与凸腹真杆菌的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与Roseburia faeccis的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与Roseburia hominis的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
在一个实施方案中，治疗组合物包含分离和/或纯化的微生物群体，该微生物群体由与Roseburia intestinalis的16S rRNA和/或23S rRNA具有至少约70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的细菌组成。
治疗组合物可包含至少1种、至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种、至少26种、至少27种、至少28种、至少29种、至少30种、至少31种、至少32种、至少33种、至少34种、至少35种、至少36种、至少37种、至少38种、至少39种、至少40种、至少45种、或至少50种、或至少75种、或至少100种类型的细菌。治疗组合物可包含至多1种、至多2种、至多3种、至多4种、至多5种、至多6种、至多7种、至多8种、至多9种、至多10种、至多11种、至多12种、至多13种、至多14种、至多15种、至多16种、至多17种、至多18种、至多19种、至多20种、至多21种、至多22种、至多23种、至多24种、至多25种、至多26种、至多27种、至多28种、至多29种、至多30种、至多31种、至多32种、至多33种、至多34种、至多35种、至多36种、至多37种、至多38种、至多39种、至多40种、至多45种、或至多50种、或至多75种、或至多100种类型的细菌。
在一些实施方案中，如图9所示，与单独的微生物的稳定性相比，将一种或多种微生物组合在治疗组合物或治疗组合中增加或维持了微生物在该组合物中的稳定性。与单独的菌株相比，微生物的治疗组合可提供协同稳定性。
在一些实施方案中，将一种或多种微生物组合在治疗组合物或治疗组合中可在施用于个体时提供协同效应。例如，第一微生物的施用可能对受试者有益，并且第二微生物的施用可能对受试者有益，但是当将两种微生物一起施用于受试者时，其益处大于任一单独益处。
治疗组合物中的不同类型的微生物可以以相同的量或不同的量存在。例如，治疗组合物中两种细菌的比例可为约1:1、1:2、1:5、1:10、1:25、1:50、1:100、1:1000、1:10,000或1：100,000。
在一些实施方案中，治疗组合物包含至少一种初级发酵物和至少一种次级发酵物。在一些实施方案中，治疗组合物包含至少一种初级发酵物、至少一种次级发酵物和至少一种益生元。在一个实例中，治疗组合物可包含吲哚梭菌、青春双歧杆菌和菊粉。在另一实例中，治疗组合物可包含普氏粪杆菌、长双歧杆菌和淀粉。
本发明的微生物可在任何合适的生长培养基中产生，该培养基的一些非限制性实例包括：RCM、GYT veg、BHI、PYGveg、营养培养基、基本培养基、选择性培养基、鉴别培养基和运输培养基。该生长培养基可包含微量矿物质。该生长培养基可包含盐。该生长培养基可包含维生素。该生长培养基可包含缓冲液。该生长培养基的pH可以是，例如约7。该生长培养基的pH可以是，例如，约3、约4、约5、约6、约7或约8。该生长培养基可提高微生物菌株可以生长到的最大密度。该生长培养基可允许更高的菌株浓度。该生长培养基可缓冲微生物菌株的酸产生，从而可使例如极低pH的抑制作用最小化。
表1示出了可添加至生长培养基中的微量矿物质：
表1.微量矿物质
Figure BDA0003173928440000661
表2示出了可添加至生长培养基中的维生素。表2中示出的浓度可以是该生长培养基中的终浓度。
表2.维生素溶液
Figure BDA0003173928440000662
表3示出了说明性生长培养基：
表3.说明性生长培养基的配方
Figure BDA0003173928440000663
Figure BDA0003173928440000671
表4示出了说明性生长培养基。
表4.说明性生长培养基的配方
Figure BDA0003173928440000672
表5示出了说明性生长培养基。
表5.说明性生长培养基的配方
Figure BDA0003173928440000673
Figure BDA0003173928440000681
表6示出了可添加至生长培养基中的说明性盐。表6中示出的浓度可以是该生长培养基中的终浓度。
表6.盐溶液
盐溶液
组分 克/升
CaCl<sub>2</sub>2H<sub>2</sub>O 0.02
MgSO<sub>4</sub>7H<sub>2</sub>O 0.02
K<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub> 0.04
KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub> 0.04
NaHCO<sub>3</sub> 0.4
NaCl 0.08
在一些实施方案中，生长培养基包含PYGveg(例如表5)、维生素(例如表2)、盐(例如表6)和缓冲液。
药物制剂
本文提供了可作为治疗剂和/或化妆品施用的组合物。本文所述的一种或多种微生物可用于制备包含用于治疗受试者的有效量的组合物的药物制剂。该微生物可以在本领域已知的任何制剂中。一些非限制性实例可包括外用剂、胶囊、丸剂、灌肠剂、液体、注射剂等。在一些实施方案中，本文公开的一种或多种菌株可包含在食品或酒水产品、化妆品或营养补充剂中。
所述制剂可包含一种或多种活性成分。活性成分可选自：抗生素、益生元、益生菌、聚糖(例如，作为将限制特定细菌/病毒与肠壁结合的诱饵)、噬菌体、微生物等。
在一些实施方案中，所述制剂包含益生元。在一些实施方案中，该益生元为菊粉。该菊粉可作为微生物制剂的能量来源。
可通过合适的方法施用制剂，以递送至受试者消化道的任何部位，包括口腔，口，食道，胃，十二指肠，包括十二指肠、空肠、回肠在内的小肠区域，以及包括盲肠、结肠、直肠和肛管在内的大肠区域。在一些实施方案中，所述组合物被配制用于递送至胃肠道的回肠和/或结肠区域。
在一些实施方案中，例如通过旨在于消化道中释放所述组合物的胶囊、丸剂、粉剂、片剂、凝胶或液体，经口进行制剂的施用。在一些实施方案中，例如对于包含丁酸、丙酸、乙酸和短链脂肪酸的制剂，通过注射进行制剂的施用。在一些实施方案中，通过将例如乳膏、液体或贴剂应用于皮肤来进行制剂的施用。在一些实施方案中，通过栓剂和/或灌肠剂来进行制剂的施用。在一些实施方案中，采用了给药途径的组合。
可将微生物组合物配制成膳食补充剂。微生物组合物可合并有维生素补充剂。可将微生物组合物配制成可咀嚼形式，如益生菌胶剂(gummy)。微生物组合物可并入食品和/或饮料的形式。可并入微生物组合物的食品和饮料的非限制性实例包括，例如，棒、摇粒(shakes)、果汁、婴儿配方食品、饮料、冷冻食品、发酵食品，以及培养的乳制品，如酸奶、酸奶饮料、奶酪、嗜酸菌饮料和酸乳酒(kefir)。
本公开内容的制剂可作为粪便移植过程的一部分来施用。可通过管，例如鼻胃管、鼻空肠管、鼻十二指肠管、口腔胃管、口腔空肠管或口腔十二指肠管将制剂施用于受试者。可通过结肠镜术、内窥镜术、乙状结肠镜术和/或灌肠将制剂施用于受试者。
在一些实施方案中，配制微生物组合物使得一种或多种微生物一旦被递送至目标生境(例如肠)即可复制。在一个非限制性实例中，将微生物组合物配制成丸剂，使得该丸剂具有至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的保质期。在另一个非限制性实例中，将微生物组合物的储存配制成使得微生物一旦进入肠即可繁殖。在一些实施方案中，可加入其他组分以有助于微生物组合物的保质期。在一些实施方案中，可以以能够在非天然环境中存活的方式配制一种或多种微生物。例如，以肠作为天然环境的微生物在富含氧气的环境中可能无法存活。为了克服这一限制，可将该微生物配制成可减少或避免氧气暴露的丸剂。延长微生物保质期的其他策略可包括其他微生物(例如，细菌组合构成一种组合物，借此一种或多种菌株有助于一种或多种菌株的存活)。
在一些实施方案中，将微生物组合物冻干(例如，冷冻干燥)并配制成可通过任何合适的途径施用于受试者的粉剂、片剂、肠溶衣胶囊(例如用于递送至回肠/结肠)或丸剂。冻干制剂可在施用之前与盐水或其他溶液混合。
在一些实施方案中，将微生物组合物配制用于口服给药，例如配制成肠溶衣胶囊或丸剂，以将该制剂的内容物递送至受试者的回肠和/或结肠区域。
在一些实施方案中，将微生物组合物配制用于口服给药。在一些实施方案中，将微生物组合物配制成肠溶衣丸剂或胶囊以供口服给药。在一些实施方案中，将微生物组合物配制用于将微生物递送至受试者的回肠区域。在一些实施方案中，将微生物组合物配制用于将微生物递送至受试者的结肠区域(例如结肠上部)。在一些实施方案中，将微生物组合物配制用于将微生物递送至受试者的回肠和结肠区域。
肠溶衣可保护口服制剂(例如丸剂或胶囊)的内容物免受胃的酸性侵害，并提供向回肠和/或结肠上部区域的递送。肠溶衣的非限制性实例包括pH敏感性聚合物(例如，eudragitFS30D)、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(例如羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯)、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、虫胶、偏苯三酸醋酸纤维素、藻酸钠、玉米醇溶蛋白、其他聚合物、脂肪酸、蜡、虫胶、塑料和植物纤维。在一些实施方案中，该肠溶衣由pH敏感性聚合物形成。在一些实施方案中，该肠溶衣由eudragitFS30D形成。
可将肠溶衣设计成在任何合适的pH下溶解。在一些实施方案中，将肠溶衣设计成在高于约pH 6.5至约pH 7.0的pH下溶解。在一些实施方案中，将肠溶衣设计成在高于约pH6.5的pH下溶解。在一些实施方案中，将肠溶衣设计成在高于约pH 7.0的pH下溶解。可将肠溶衣设计成在高于约5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5个pH单位下溶解。
在一些实施方案中，可在本公开内容的制剂施用之前进行例如结肠净化方法，如结肠灌洗/水疗法，灌肠，轻泻剂、膳食补充剂、膳食纤维、酶和镁的施用。
在一些实施方案中，将微生物配制成孢子群体。含孢子的制剂可通过本文所述的任何合适的途径施用。口服给药的含孢子制剂可在胃的低pH环境中存活。所采用的孢子的量可以是，例如，整个制剂的约1％w/w至约99％w/w。
本文提供的制剂可包括向治疗剂或化妆品中添加一种或多种试剂，以便增强微生物制剂的稳定性和/或存活率。稳定剂的非限制性实例包括遗传元件、甘油、抗坏血酸、脱脂乳、乳糖、吐温、藻酸盐、黄原胶、角叉菜胶、甘露醇、棕榈油和聚-L-赖氨酸(POPL)。
在一些实施方案中，制剂包含一种或多种重组微生物或经遗传修饰的微生物。在其他实施方案中，一种或多种微生物不是修饰或重组的。在一些实施方案中，该制剂包含可被调控的微生物，例如，包含用来控制微生物生长的操纵子或启动子的微生物。可使用包括重组方法在内的任何合适的方法产生、生长或修饰本发明的微生物。
可为受试者定制制剂。定制制剂可包含，例如，益生元、益生菌、抗生素或本文所述的活性剂的组合。包含例如年龄、性别和体重的受试者特异性数据可与分析结果组合以提供为该受试者定制的治疗剂。例如，对于相对于年龄和性别匹配的健康受试者亚群发现特定微生物含量低的受试者的微生物组，可以向其中提供包含该特定微生物的治疗和/或美容制剂，以匹配同该受试者具有相同年龄和性别的健康受试者亚群的微生物组。
在一些实施方案中，在用抗微生物剂如抗生素治疗之前、期间和/或之后施用制剂。例如，可在用抗生素治疗之前和/或之后至少约1小时、2小时、5小时、12小时、1天、3天、1周、2周、1个月、6个月或1年施用该制剂。可在用抗生素治疗之前和/或之后至多1小时、2小时、5小时、12小时、1天、3天、1周、2周、1个月、6个月或1年施用该制剂。
在一些实施方案中，在用抗生素治疗之后施用所述制剂。例如，可在整个抗生素治疗方案或疗程完成后施用该制剂。
在一些实施方案中，在受试者摄取食物之前、期间和/或之后施用制剂。在一些实施方案中，该制剂与受试者摄取食物一起施用。在一些实施方案中，与食物摄取一起(例如，同时)施用该制剂。
在一些实施方案中，在受试者摄取食物之前施用所述制剂。在一些实施方案中，该制剂在食物摄取之前施用在治疗微生物状况方面更有效或更高效。例如，可在受试者摄取食物之前约1分钟、约2分钟、约3分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约12小时或约1天施用该制剂。例如，可在受试者摄取食物之前至少约1分钟、约2分钟、约3分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约12小时或约1天施用该制剂。例如，可在受试者摄取食物之前至多约1分钟、约2分钟、约3分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约12小时或约1天施用该制剂。
在一些实施方案中，在受试者摄取食物之后施用所述制剂。在一些实施方案中，该制剂在摄取食物之后施用在治疗微生物状况方面更有效或更高效。例如，可在受试者摄取食物之后至少约1分钟、2分钟、3分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、10小时、12小时或1天施用该制剂。例如，可在受试者摄取食物之后至多约1分钟、2分钟、3分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、10小时、12小时或1天施用该制剂。
本文提供的制剂可包括适用于包括颊部和舌下给药的口服、鼻内、局部、经皮、透皮贴剂、肺、阴道、直肠、栓剂、粘膜、全身给药，或包括肌内、动脉内、鞘内、皮内、腹膜内、皮下和静脉内给药的肠胃外给药，或作为适于通过雾化、吸入或吹入进行给药的形式的制剂。
治疗或美容组合物可包含载体和赋形剂(包括但不限于缓冲液、碳水化合物、脂质、甘露醇、蛋白质、多肽或氨基酸如甘氨酸、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂、悬浮剂、增稠剂和/或防腐剂)，金属(例如铁、钙)，盐，维生素，矿物质，水，油(包括石油、动物、植物或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)，盐溶液，右旋糖和甘油水溶液，调味剂，着色剂，防粘剂(detackifier)和其他可接受的添加剂、佐剂或粘结剂，达到近似的生理条件所需的其他药学上可接受的辅助物质，如pH缓冲剂、张度调节剂、乳化剂、湿润剂等。赋形剂的实例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干脱脂乳、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。
适用于本公开内容的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括制粒剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、助流剂、抗粘剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、树胶、包衣剂、着色剂、调味剂、分散增强剂、崩解剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂、植物纤维素材料和滚圆剂及其任意组合。
药学上可接受的赋形剂的非限制性实例可见于，例如，Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)，其中每一个均通过引用而整体并入本文。
治疗或美容组合物可基本上不含防腐剂。在一些应用中，该组合物可含有至少一种防腐剂。
治疗或美容组合物可包封在合适的媒介物内，例如脂质体、微球或微粒。由聚合物或蛋白质形成的微球可设计成通过胃肠道直接进入血流中。或者，可并入化合物，并植入微球或微球的复合物以供在数天至数月的时间段内缓慢释放。
可将治疗或美容组合物配制成无菌溶液或悬浮液。该治疗或美容组合物可通过常规技术进行灭菌或者可无菌过滤。所得水溶液可按原样包装以供使用或冻干。可以将微生物组合物的冻干制剂包装成适于口服给药的形式，例如胶囊或丸剂。
所述组合物可局部施用并且可被配制成各种可局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药物棒、药膏、乳膏和软膏。这样的药物组合物可含有增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲液和防腐剂。
还可将所述组合物配制成直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶冻状栓剂或保留灌肠剂，该直肠组合物含有常规栓剂基质如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，可使用低熔点蜡，如任选与可可脂组合的脂肪酸甘油酯的混合物。
在实施本文提供的治疗方法或使用方法时，治疗有效量的本文所述的微生物组合物以药物组合物形式施用于具有待治疗疾病或状况的受试者。在一些实施方案中，该受试者是哺乳动物，如人。治疗有效量可根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、制剂的效力和其他因素而广泛变化。受试者可以是，例如人、老年人、成年人、青少年、青春期前儿童、儿童、幼儿、婴儿或新生儿。受试者可以是患者。受试者可以是加入临床研究中的个体。受试者可以是实验室动物，例如哺乳动物或啮齿动物。
可利用包含赋形剂和助剂的一种或多种生理学上可接受的载体来配制药物组合物，该载体有助于将微生物加工成药学上可使用的制剂。可根据所选择的给药途径来改进制剂。本文所述的药物组合物可以以常规方式制备，例如借助常规的混合、溶解、制粒、玻璃化、喷雾干燥、冻干、制锭、研磨、包封、包埋、乳化或压缩过程。
在一些实施方案中，例如通过喷雾干燥或冻干将所述药物组合物制成干燥形式。在一些实施方案中，将该制剂制备成液体胶囊以维持微生物的液体形式。
本文提供的组合物可在任何合适的温度下储存。该制剂可冷藏储存，例如，储存在约-80℃、约-20℃、约-4℃或约4℃的温度下。储存温度可以是，例如约0℃、约1℃、约2℃、约3℃、约4℃、约5℃、约6℃、约7℃、约8℃、约9℃、约10℃、约12℃、约14℃、约16℃、约20℃、约22℃或约25℃。在一些实施方案中，储存温度为约2℃至约8℃。例如当存在于液体或凝胶制剂中时，微生物组合物在低温例如约2℃至约8℃下的储存可保持微生物存活并增加该组合物的有效性。用冷冻保护剂在低于0℃的冷冻温度下储存可进一步延长稳定性。
所述组合物的pH可在约3至约12的范围内。该组合物的pH可以是，例如约3至约4、约4至约5、约5至约6、约6至约7、约7至约8、约8至约9、约9至约10、约10至约11或约11至约12个pH单位。该组合物的pH可以是，例如约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11或约12个pH单位。该组合物的pH可以是，例如至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11或至少12个pH单位。该组合物的pH可以是，例如至多3、至多4、至多5、至多6、至多7、至多8、至多9、至多10、至多11或至多12个pH单位。如果pH在制剂师所期望的范围之外，则可通过使用足够的药学上可接受的酸和碱来调节pH。在一些实施方案中，该组合物的pH在约4至约6之间。
可施用含有本文所述微生物的药物组合物以用于预防和/或治疗性处理。在治疗应用中，可以以足以治愈或至少部分阻止疾病或病状的症状或者治愈、治疗、改善或缓解该状况的量将该组合物施用于已经患有该疾病或状况的受试者。也可施用微生物组合物以减小状况发展、感染或恶化的可能性。对于这种用途有效的量可基于疾病或状况的严重程度和病程，既往治疗，受试者的健康状态、体重和对药物的响应以及主治医师的判断而变化。
多种治疗剂可以以任何顺序施用或同时施用。如果同时施用，则可以以单一、统一的形式或以多种形式，例如作为多个独立的丸剂来提供多种治疗剂。所述组合物可一起包装在一个包装中或独立地包装在多个包装中。可以以多次给药来给予治疗剂中的一种或全部。如果并非同时施用，则多次给药之间的时间可变化长达约一个月。
可在疾病或状况发生之前、期间或之后施用本文所述的组合物，并且施用该组合物的时机可以变化。例如，该微生物组合物可用作预防剂并且可连续施用于具有状况或疾病倾向的受试者，以便减少发生该疾病或状况的可能性。可在症状发作期间或发作之后尽可能快地将该微生物组合物施用于受试者。可在症状发作的前48小时内、症状发作的前24小时内、症状发作的前6小时内或症状发作的3小时内开始该微生物组合物的施用。可使用本文所述的任何制剂，经由任何实用的途径，如通过本文所述的任何途径进行初始施用。可在检测到或怀疑疾病或状况发作之后尽可能快地施用微生物组合物，并持续治疗该疾病所需的时间长度，例如约1个月至约3个月。治疗的长度可因每个受试者而异。
本发明的组合物可与另一种疗法联合施用，例如免疫疗法、化疗、放疗、抗炎剂、抗病毒剂、抗微生物剂和抗真菌剂。
本发明的组合物可包装成试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒包含关于该组合物的施用/使用的书面说明书。书面材料可以是，例如标签。书面材料可建议施用的条件和方法。说明书为受试者和主管医师提供关于从疗法的施用中获得最佳临床结果的最佳指导。书面材料可以是标签。在一些实施方案中，标签可由监管机构，例如美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药物管理局(EMA)或其他监管机构批准。
给药
待施用的治疗或美容组合物的合适的量、治疗次数和单位剂量可根据受试者和/或该受试者的疾病状态而变化。
本文所述的药物组合物可以是适用于精确剂量的单次施用的单位剂型。在单位剂型中，所述制剂可分为含有适量的一种或多种微生物组合物的单位剂量。该单位剂量可以是含有离散量的该制剂的包装形式。非限制性实例为小瓶或安瓿中的液体。水性悬浮液组合物可包装在不可重复密封的单剂量容器中。该组合物可以是多剂量的形式。可重复密封的多剂量容器可以例如与防腐剂组合使用。用于肠胃外注射的制剂可呈现为单位剂型，例如，在安瓿或具有防腐剂的多剂量容器中。
所述剂型可以是固体、半固体或液体组合物的形式。适用于本发明的剂型的非限制性实例包括饲料、食品、药丸、锭剂、液体、酏剂、气雾剂、吸入剂、喷雾剂、粉剂、片剂、丸剂、胶囊、凝胶、凝胶片(geltab)、纳米悬浮液、纳米颗粒、微凝胶、栓剂锭、水性或油性悬浮液、软膏、贴剂、洗剂、洁齿剂、乳剂、乳膏、滴剂、可分散的粉剂或颗粒剂、硬凝胶或软凝胶胶囊中的乳液、糖浆剂、植物性药剂(phytoceuticals)、保健品、膳食补充剂及其任意组合。
微生物可以以任何合适的浓度存在于药物组合物中。微生物的浓度可以是，例如，约101至约1018个菌落形成单位(CFU)。微生物的浓度可以是，例如，至少101、至少102、至少103、至少104、至少105、至少106、至少107、至少108、至少109、至少1010、至少1011、至少1012、至少1013、至少1014、至少1015、至少1016、至少1017或至少1018个CFU。微生物的浓度可以是，例如，至多101、至多102、至多103、至多104、至多105、至多106、至多107、至多108、至多109、至多1010、至多1011、至多1012、至多1013、至多1014、至多1015、至多1016、至多1017或至多1018个CFU。在一些实施方案中，微生物的浓度为约108个CFU至约109个CFU。在一些实施方案中，微生物的浓度为约108个CFU。在一些实施方案中，微生物的浓度为约109个CFU。
本发明的药物组合物可配制成具有任何合适的治疗有效浓度的益生元。例如，益生元的治疗有效浓度可以是至少约1mg/ml、约2mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml、约70mg/ml、约75mg/ml、约80mg/ml、约85mg/ml、约90mg/ml、约95mg/ml、约100mg/ml、约110mg/ml、约125mg/ml、约130mg/ml、约140mg/ml或约150mg/ml。例如，益生元的治疗有效浓度可以是至多约1mg/ml、约2mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml、约70mg/ml、约75mg/ml、约80mg/ml、约85mg/ml、约90mg/ml、约95mg/ml、约100mg/ml、约110mg/ml、约125mg/ml、约130mg/ml、约140mg/ml或约150mg/ml。例如，益生元的治疗有效浓度可以是约1mg/ml、约2mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml、约70mg/ml、约75mg/ml、约80mg/ml、约85mg/ml、约90mg/ml、约95mg/ml、约100mg/ml、约110mg/ml、约125mg/ml、约130mg/ml、约140mg/ml或约150mg/ml。在一些实施方案中，药物组合物中益生元的浓度为约70mg/ml。在一些实施方案中，该益生元为菊粉。
本发明的药物组合物可以例如每天施用1、2、3、4、5次或更多次。本发明的药物组合物可以例如每天、每隔一天、每周三次、每周两次、每周一次或以其他适当的间隔进行施用，以用于状况的治疗。
计算机系统
本发明还提供了被配置为实现本公开内容的方法的计算机系统。该系统可包括被编程为实现本文所述方法的计算机服务器(“服务器”)。图7描绘了适合于让用户能够检测、分析并处理数据(例如测序数据；菌株分类、功能性途径、表观遗传变化、患者信息、外部数据、数据库、微生物组菌株；治疗群组等)的系统700。系统700包括被编程为实现本文所述的示例性方法的中央计算机服务器701。服务器701包括中央处理器(CPU，也称为“处理器”)705，其可以是单核处理器、多核处理器，或用于并行处理的多个处理器，或云处理器。服务器701还包括存储器710(例如，随机存取存储器、只读存储器、闪存)；电子存储单元715(例如，硬盘)；用于与一个或多个其他系统通信的通信接口720(例如，网络适配器)；和外围设备725，其可包括高速缓冲存储器、其他存储器、数据存储和/或电子显示适配器。存储器710、存储单元715、接口720和外围设备725通过通信总线(实线)如母板与处理器705进行通信。存储单元715可以是用于存储数据的数据存储单元。服务器701在通信接口720的帮助下可操作地耦合至计算机网络(“网络”)730。网络730可以是因特网、内联网和/或外联网、与因特网进行通信的内联网和/或外联网、电信或数据网络。在一些情况下，网络730在服务器701的帮助下可实现对等网络，其可使得耦合至服务器701的设备起到客户或服务器的作用。外围设备可包括，例如定序器725或远程计算机系统740。
存储单元715可存储文件(例如与本发明相关的数据的任何方面)。在某些情况下，使用云存储。云存储可以是将数字数据存储在逻辑池中的数据存储模型，其中物理存储可跨越多个服务器，并且在某些情况下可跨越一个或多个位置。在一些实施方案中，物理环境由托管公司拥有并管理。例如可通过共址云计算服务、网络服务应用程序编程接口(API)或通过利用API的应用程序，如云桌面存储、云存储网关或基于网络的内容管理系统来访问云存储服务。
服务器可通过网络730与一个或多个远程计算机系统进行通信。所述一个或多个远程计算机系统可以是，例如，个人计算机、膝上型计算机、平板计算机、电话、智能电话或个人数字助理。
在一些情况下，系统700包括单个服务器701。在其他情况下，该系统包括通过内联网、外联网和/或因特网彼此通信的多个服务器。
服务器701可适配为存储信息。这样的信息可以存储在存储单元715或服务器701上，并且这样的数据可以通过网络进行传输。
如本文所述的方法可通过存储在服务器701的电子存储位置上，例如，在存储器710或电子存储单元715上的机器(例如，计算机处理器)计算机可读介质(或软件)的方式来实现。在使用期间，该代码可由处理器705来执行。在一些情况下，该代码可从存储单元715中检索到并存储在存储器710上，以备处理器705访问。在一些情况下，可排除电子存储单元715，并将机器可执行指令存储在存储器710上。或者，可以在第二计算机系统740上执行代码。
本文提供的系统和方法的方面如服务器701可在编程中具体体现。该技术的各个方面可看作“产品”或“制品”，其通常为在某种类型的机器可读介质中携带或具体体现的机器(或处理器)可执行代码和/或相关数据的形式(例如，计算机可读介质)。机器可执行代码可存储在电子存储单元如存储器(例如，只读存储器、随机存取存储器、闪存)或硬盘上。“存储”类型介质可包括计算机、处理器等的任何或全部的有形存储器或其相关的模块，如各种半导体存储器、磁带驱动器、磁盘驱动器等，其可在任何时间提供非临时存储用于软件编程。全部或部分软件可不时地通过因特网或各种其他电信网络进行通信。例如，这样的通信可使软件能够从一个计算机或处理器加载至另一个，例如，从管理服务器或主机加载至应用服务器的计算机平台。因此，另一种类型的可承载软件元素的介质包括光波、电波和电磁波，如跨越本地设备之间的物理接口使用的，通过有线和光学陆上线路网络以及通过各种空中链路使用的。携带此类波的物理元素，如有线或无线链路、光学链路等，也可被认为是承载软件的介质。如本文所用的，除非局限于非临时的有形“存储”介质，诸如计算机或机器“可读介质”的术语是指参与向处理器提供指令以供执行的任何介质。
因此，机器可读介质，如计算机可执行代码，可采取许多形式，包括但不限于有形存储介质、载波介质或物理传输介质。非易失性存储介质可包括，例如光盘或磁盘，如任何计算机中的任何存储设备等，以便可用于实现该系统。有形传输介质可包括：同轴电缆、铜线和光纤(包括构成计算机系统内的总线的导线)。载波传输介质可采取电信号或电磁信号或者声波或光波的形式，诸如在射频(RF)和红外(IR)数据通信过程中生成的那些电信号或电磁信号或者声波或光波。因此，计算机可读介质的常见形式包括，例如：软盘、柔性盘、硬盘、磁带、任何其他磁性介质、CD-ROM、DVD、DVD-ROM、任何其他光学介质、穿孔卡片、纸带、任何其他具有孔洞图案的物理存储介质、RAM、ROM、PROM和EPROM、FLASH-EPROM、任何其他存储器芯片或匣盒、传送数据或指令的载波、传送这样的载波的电缆或链路，或计算机可以从中读取编程代码和/或数据的任何其他介质。这些形式的计算机可读介质中的许多种可参与将一个或多个指令的一个或多个序列载送到处理器以供执行。
尽管本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将想到多种变化、改变和替代。应当理解，本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。目的在于以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。
本发明提供了包括但不限于以下实施方式：
1.一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含改变胰高血糖素样肽-1(GLP-1)产量的微生物。
2.一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含编码选自丁酸激酶、丁酸辅酶A、丁酸辅酶A转移酶及其任意组合的酶的微生物。
3.一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含能够产生丁酸的微生物。
4.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中所述治疗导致受试者具有改变的微生物组。
5.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含分离和纯化的微生物的第二群体，其中所述第二群体包含与选自下组的微生物的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物：Akkermansia muciniphila、Anaerostipes caccae、青春双歧杆菌、双歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、溶纤维丁酸弧菌、丙酮丁醇梭菌、嗜胺梭菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、鹌鹑梭菌、吲哚梭菌、园环梭菌、屎肠球菌、霍氏真杆菌、直肠真杆菌、普氏粪杆菌、产琥珀酸丝状杆菌、嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、高加索乳杆菌、发酵乳杆菌、瑞士乳杆菌、乳酸杆菌、植物乳杆菌、路氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、吉氏颤螺菌、Roseburia cecicola、Roseburia inulinivorans、生黄瘤胃球菌、活泼瘤胃球菌、卵瘤胃球菌、酪链球菌、屎链球菌、婴儿链球菌、变异链球菌、嗜热链球菌、Anaerofustis stercorihominis、Anaerostipes hadrus、Anaerotruncus colihominis、生孢梭菌、破伤风梭菌、粪球菌属、规则粪球菌、柱状真杆菌、长真杆菌、凸腹真杆菌、Roseburia faeccis、Roseburia hominis、Roseburia intestinalis及其任意组合。
6.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中所述代谢紊乱为肥胖。
7.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中所述代谢紊乱为胰岛素不敏感。
8.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中所述代谢紊乱为2型糖尿病。
9.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中所述rRNA序列为16S rRNA序列。
10.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中所述rRNA序列为23S rRNA序列。
11.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制用于口服递送。
12.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含益生元。
13.根据实施方式12所述的方法，其中所述益生元选自：复合碳水化合物、复合糖、抗性糊精、抗性淀粉、氨基酸、肽、营养化合物、生物素、聚右旋糖、果寡糖(FOS)、半乳寡糖(GOS)、菊粉、淀粉、木质素、车前草、壳多糖、壳聚糖、树胶(例如瓜尔胶)、高直链淀粉玉米淀粉(HAS)、纤维素、β-葡聚糖、半纤维素、乳果糖、甘露寡糖、寡甘露聚糖(MOS)、富含低聚果糖的菊粉、低聚果糖、低聚右旋糖、塔格糖、反式半乳寡糖、果胶、抗性淀粉、木寡糖(XOS)及其任意组合。
14.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在所述受试者完成抗生素方案之后施用。
15.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其进一步包括通过测序来确定所述受试者的微生物组群体的序列。
16.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
17.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括伴随诊断。
18.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制成肠溶衣丸剂。
19.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被递送至所述受试者的回肠和/或结肠区域。
20.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在食物摄取之前施用。
实施例
实施例1：用于细菌菌株生长的培养基
可使用本实施例中描述的培养基使本发明的微生物菌株生长。
为了制备培养基，将表7中所示的所有成分组合起来：
表7：生长培养基的配方
PYGveg
组分 量(每升)
葡萄糖 5g
K<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub> 2g
吐温80 1ml
半胱氨酸-HCl 0.5g
酵母提取物 10g
HiVeg提取物 5g
HiVeg蛋白胨#1 5g
HiVeg蛋白胨#3 5g
维生素混合液100x 10ml
盐溶液 40ml
盐溶液
组分 克/升
CaCl<sub>2</sub>2H<sub>2</sub>O 0.02
MgSO<sub>4</sub>7H<sub>2</sub>O 0.02
K<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub> 0.04
KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub> 0.04
NaHCO<sub>3</sub> 0.4
NaCl 0.08
将各成分溶解于沸水中，该沸水可含有较少的氧气。用氮气吹扫，直到培养基完全无氧。用橡胶隔垫密封瓶子。使培养基冷却。在手套箱中进行无氧培养基的等分，以维持无氧条件。在121摄氏度下将培养基高压灭菌约20分钟。使培养基冷却并加入适量的100x维生素，如以下表8所示，以产生1x生长培养基终溶液。
表8：维生素溶液
维生素溶液
组分 毫克/升
D-生物素 0.2
泛酸钙 2.5
肌醇 20
对氨基苯甲酸 0.5
盐酸吡哆醇 5
核黄素 0.5
二氯硫胺素 10
维生素B12 0.2
烟酸 5
图14示出了按菌株在不同培养基(例如RCM、PYG)中的短链脂肪酸定量的示例性数据。短链脂肪酸定量表明，菌株的预测基因组功能与实际功能相符。这对于不同的培养基可能是相似的。在一个非限制性实例中，菌株1可以是青春双歧杆菌(BADO)。在一个非限制性实例中，菌株2可以是婴儿双歧杆菌(BINF)。在一个非限制性实例中，菌株3可以是长双歧杆菌(BLON)。在一个非限制性实例中，菌株4可以是拜氏梭菌(CBEI)。在一个非限制性实例中，菌株5可以是丁酸梭菌(CBUT)。在一个非限制性实例中，菌株6可以是吲哚梭菌(CIND)。在一个非限制性实例中，菌株7可以是霍氏真杆菌(EHAL)。
图15示出了本发明的改良培养基(例如，PYGveg+维生素+盐+缓冲液)可导致较高的细菌密度峰值。在一个非限制性实例中，菌株1可以是Akkermansia muciniphila(AMUC)。在一个非限制性实例中，菌株2可以是CBEI。在一个非限制性实例中，菌株3可以是EHAL。在一个非限制性实例中，菌株4可以是CIND。在一个非限制性实例中，菌株5可以是BLON。在一个非限制性实例中，菌株6可以是BADO。在一个非限制性实例中，菌株7可以是CBUT。在一个非限制性实例中，菌株8可以是BINF。
实施例2：菌株在制剂中的稳定性
图9示出了与一起存在于制剂例如WB0002和WB0003中时所观察到的相比，微生物菌株丁酸梭菌(CBUT)、拜氏梭菌(CBEI)、长双歧杆菌(BLON)和婴儿双歧杆菌(BINF)在单个或单独存在时的稳定性。
在本发明的一个非限制性实例中，WB0002包含丁酸梭菌(CBUT)、拜氏梭菌(CBEI)、长双歧杆菌(BLON)和婴儿双歧杆菌(BINF)、青春双歧杆菌、A.muciniphila、霍氏真杆菌和吲哚梭菌。
在本发明的一个非限制性实例中，WB0003包含菌株丁酸梭菌(CBUT)、拜氏梭菌(CBEI)、长双歧杆菌(BLON)、婴儿双歧杆菌(BINF)、青春双歧杆菌、A.muciniphila、霍氏真杆菌和吲哚梭菌以及益生元(例如菊粉)。
实施例3：用微生物组合物对代谢状况的治疗
图10和图11A及图11B示出了测试本发明的微生物组合物(例如WB0002和WB0003)对饮食诱发的肥胖小鼠的影响的临床前研究结果。
在本发明的一个非限制性实例中，WB0002包含丁酸梭菌(CBUT)、拜氏梭菌(CBEI)、长双歧杆菌(BLON)、婴儿双歧杆菌(BINF)、青春双歧杆菌、A.muciniphila、霍氏真杆菌和吲哚梭菌。
在本发明的一个非限制性实例中，WB0003包含菌株丁酸梭菌(CBUT)、拜氏梭菌(CBEI)、长双歧杆菌(BLON)、婴儿双歧杆菌(BINF)、青春双歧杆菌、A.muciniphila、霍氏真杆菌和吲哚梭菌以及益生元(例如菊粉)。
如图10所示，微生物组合物WB00003导致给药期间体重减轻的增加。
图11A和图11B示出了与对照相比，给予本发明制剂的小鼠中的血糖控制。
实施例4：用微生物组合物对代谢状况的治疗
具有诸如肥胖、胰岛素不敏感、T2DM和/或T1DM等代谢状况的受试者到医疗专家处进行治疗。
医疗专家开出基于微生物的口服组合物，该口服组合物包含微生物菌株Akkermansia muciniphila、青春双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、吲哚梭菌和霍氏真杆菌。在一些实施方案中，该组合物可另外包含普氏粪杆菌。该组合物中的每种菌株以约10^8至约10^9个CFU的范围存在。该组合物另外包含浓度为约70mg/mL的菊粉。该口服组合物的预期递送形式为肠溶衣(例如，pH敏感性聚合物Eudragit FS30D)丸剂，其可防止胃部酸性的损害并递送至受试者的回肠/结肠上部区域。将该肠溶衣设计成在高于约6.5-7的pH下溶解。在一些实施方案中，该口服组合物作为液体胶囊施用。
在食物摄取之前(例如，餐前1小时)向受试者施用该组合物，每天两次，连续十四天施用。在一些情况下，在食物摄取的同时施用该组合物。
该微生物组合物使该受试者的肠微生物生境变成健康受试者的肠微生物生境。该受试者体重减轻。该受试者的代谢状况，例如肥胖、胰岛素不敏感、T2DM和/或T1DM，通过该组合物得到治疗。
在一些实施方案中，样品取自所述受试者，以使基于微生物的口服组合物的组成个性化。例如，如果该受试者具有低水平的一种或多种微生物菌株，则可施用含有该受试者所缺乏的一种或多种微生物菌株的基于微生物的口服组合物。
实施例5：评价微生物组合物在治疗代谢状况中的作用的研究
目的：本研究的目的是评估本发明的微生物组合物在治疗代谢状况，例如肥胖、胰岛素不敏感、T2DM和/或T1DM中的作用。
方法：二十名患有代谢紊乱的受试者进入双盲、安慰剂对照的随机研究。
1)实验组：给予十名受试者含有活性组合物的口服组合物，该活性组合物包含：Akkermansia muciniphila、青春双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、吲哚梭菌和霍氏真杆菌菌株以及益生元菊粉。该组合物可另外包含普氏粪杆菌。在餐前或在进餐的同时服用该组合物，每天一次，持续3周。所观察的参数是该组合物施用之前和每天施用持续3周之后受试者的体重和葡萄糖耐量。
2)对照组：给予十名受试者安慰剂丸剂。该安慰剂每天服用一次，持续3周。所观察的参数是组合物施用之前和每天施用持续3周之后受试者的体重和葡萄糖耐量。
预测的结果：治疗之后，与对照组相比，实验组中的受试者具有恢复的肠微生物组、肥胖受试者的体重减轻以及增加的葡萄糖耐量。
实施例6：用微生物组合物对代谢状况的治疗
具有诸如肥胖、胰岛素不敏感、T2DM和/或T1DM等代谢状况的受试者到医疗专家处进行治疗。
医疗专家开出基于微生物的口服组合物，该口服组合物包含微生物菌株丁酸梭菌、拜氏梭菌、长双歧杆菌和婴儿双歧杆菌。该组合物中的每种菌株以约10^7至约10^12个CFU的范围存在。该组合物另外包含浓度为约70mg/mL的益生元。该口服组合物的预期递送形式为肠溶衣(例如，pH敏感性聚合物Eudragit FS30D)丸剂，其可防止胃部酸性的损害并递送至受试者的回肠/结肠上部区域。将该肠溶衣设计成在高于约6.5-7的pH下溶解。在一些实施方案中，该口服组合物作为液体胶囊施用。
在食物摄取之前(例如，餐前1小时)向受试者施用该组合物，每天两次，连续十四天施用。
该微生物组合物使该受试者的肠微生物生境变成健康受试者的肠微生物生境。该受试者体重减轻。该受试者的代谢状况，例如肥胖、胰岛素不敏感、T2DM和/或T1DM，通过该组合物得到治疗。
实施例7：评价微生物组合物在治疗代谢状况中的作用的研究
目的：本研究的目的是评估本发明的微生物组合物在治疗代谢状况，例如肥胖、胰岛素不敏感、T2DM和/或T1DM中的作用。
方法：二十名患有代谢紊乱的受试者进入双盲、安慰剂对照的随机研究。
3)实验组：给予十名受试者含有活性组合物的口服组合物，该活性组合物包含：丁酸梭菌、拜氏梭菌、长双歧杆菌和婴儿双歧杆菌。在餐前服用该组合物，每天一次，持续3周。所观察的参数是该组合物施用之前和每天施用持续3周之后受试者的体重和葡萄糖耐量。
4)对照组：给予十名受试者安慰剂丸剂。该安慰剂每天服用一次，持续3周。所观察的参数是组合物施用之前和每天施用持续3周之后受试者的体重和葡萄糖耐量。
预测的结果：治疗之后，与对照组相比，实验组中的受试者具有恢复的肠微生物组、体重减轻(例如，在肥胖受试者中)以及增加的葡萄糖耐量。

Claims (10)

1.一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含改变胰高血糖素样肽-1(GLP-1)产量的微生物。
2.一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含编码选自丁酸激酶、丁酸辅酶A、丁酸辅酶A转移酶及其任意组合的酶的微生物。
3.一种在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，该方法包括：施用治疗有效量的包含分离和纯化的微生物群体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一种所述微生物包含能够产生丁酸的微生物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗导致受试者具有改变的微生物组。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含分离和纯化的微生物的第二群体，其中所述第二群体包含与选自下组的微生物的rRNA序列具有至少约85％序列同一性的微生物：Akkermansia muciniphila、Anaerostipes caccae、青春双歧杆菌、双歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、溶纤维丁酸弧菌、丙酮丁醇梭菌、嗜胺梭菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、鹌鹑梭菌、吲哚梭菌、园环梭菌、屎肠球菌、霍氏真杆菌、直肠真杆菌、普氏粪杆菌、产琥珀酸丝状杆菌、嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、高加索乳杆菌、发酵乳杆菌、瑞士乳杆菌、乳酸杆菌、植物乳杆菌、路氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、吉氏颤螺菌、Roseburia cecicola、Roseburiainulinivorans、生黄瘤胃球菌、活泼瘤胃球菌、卵瘤胃球菌、酪链球菌、屎链球菌、婴儿链球菌、变异链球菌、嗜热链球菌、Anaerofustis stercorihominis、Anaerostipes hadrus、Anaerotruncus colihominis、生孢梭菌、破伤风梭菌、粪球菌属、规则粪球菌、柱状真杆菌、长真杆菌、凸腹真杆菌、Roseburia faeccis、Roseburia hominis、Roseburia intestinalis及其任意组合。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述代谢紊乱为肥胖。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述代谢紊乱为胰岛素不敏感。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述代谢紊乱为2型糖尿病。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述rRNA序列为16S rRNA序列。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述rRNA序列为23S rRNA序列。
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