KR20180083894A - 설계된 박테리아 조성물 - Google Patents

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KR20180083894A
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메튜 헨
메리-제인 롬바르도 맥켄지
케빈 리트코프스키
아선시온 마르티네즈
그레고리 맥켄지
마두미타 난다쿠마르
마린 불릭
제니퍼 워트만
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Abstract

제한된 수의 한정된 박테리아 종을 사용하여 위장관 장내세균총 불균형을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 제공된다.

Description

설계된 박테리아 조성물
예를 들어, 인간에서 장내세균총 불균형(dysbiosis)을 치료하는 데 유용한 박테리아 조성물이 본 명세서에 개시되어 있다.
장내세균총 불균형은 감염, 예컨대 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile) 및 약물 내성 엔테로코커스(Enterococcus)에 의한 감염을 포함하는 다수의 질환, 및 대사 질환, 예컨대 당뇨병에 연루된다. 장내세균총 불균형 관련 병태를 치료하는 방법은 위장관(GI)에 미생물을 제공할 수 있는 대변 마이크로바이옴 이식(fecal microbiome transplantation: FMT)을 포함한다. 그러나, 대변 이식은 일반적으로 클리닉 내 시술을 요하고 부작용을 도입할 수 있는 비강-십이지장, 대장내시경 또는 관장 기반 방법과 같은 전달의 방법 및 안전성과 관련한 것을 포함하는 다수의 논쟁을 제시한다. FMT를 이용한 치료는 이식을 위해 대변을 공여한 개인 사이의 변동성 때문에 본래 불일치하는 가능성을 갖는다. FMT 방법은 또한 공급원 재료에서 바이러스, 박테리아, 진균 및 원생동물을 포함하는 병원성 유기체에 의한 감염의 위험을 도입한다. 더욱이, 예를 들어 박테리아 종의 생존에 관한, 공여된 대변의 안정성 및 저장에 관한 논쟁이 존재할 수 있다. 캡슐로 전달된 대변 박테리아를 사용한 몇몇 치료는 환자가 많은 수의 캡슐을 섭취하는 것을 요하고, 이것은 GI 병을 갖는 사람에게 어려울 수 있고, 완전한 치료에 의한 순응도를 감소시킬 수 있다. 따라서, 장내세균총 불균형 또는 장내세균총 불균형 관련 병태, 예를 들어 클로스트리듐 디피실 감염을 효과적으로 치료하기에, 예를 들어 감염을 예방하거나 저해하거나, 감염의 재발을 예방하거나 저해하는 데 충분히 복잡한 배양된 박테리아를 함유하는 일정한 생성물을 전달하는 조성물에 대한 수요가 존재한다. 본 명세서에 사용된 바대로, 치료 및 예방은 질환의 징후 또는 증상의 감소를 포함할 수 있다.
본 발명은 박테리아 조성물, 예를 들어 장내세균총 불균형을 치료하는 데 유용한 한정된 유형의 박테리아의 컨소시엄을 함유하는 박테리아 포자 조성물의 발견에 관한 것이다. 이러한 컨소시엄은 본 명세서에서 설계된 박테리아 조성물(Designed Bacterial Composition: DBC)이라 칭해진다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 박테리아의 생존 개체군(viable population), 표 3의 DBC 1, DBC 2, DBC 3, DBC 4, DBC 5, DBC 6, DBC 7, DBC 8 또는 DBC 9; 또는 표 4의 DBC S1, DBC S2, DBC S4, DBC S5, DBC S6, DBC S7, DBC S8, DBC S9, DBC S10, DBC S11, DBC S12, DBC S13, DBC S14, DBC S15, DBC S16, DBC S17, DBC S18, DBC S19, DBC S20, DBC S21, DBC S22, DBC S23 또는 DBC S24의 박테리아 종을 함유하는 생존 개체군을 포함하는 조성물을 제공한다. 임의로, DBC에서의 하나 이상(예를 들어, 각각)의 박테리아 종의 16S rDNA는 도 1에서의 적어도 하나의 16S rDNA 서열과 적어도 97%(예를 들어, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%)의 동일성을 갖는다.
소정의 실시형태에서, 상기 조성물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 DBC 1, DBC 2, DBC 3, DBC 4, DBC 5, DBC 6, DBC 7, DBC 8, DBC 9, DBC S1, DBC S2, DBC S4, DBC S5, DBC S6, DBC S7, DBC S8, DBC S9, DBC S10, DBC S11, DBC S12, DBC S13, DBC S14, DBC S15, DBC S16, DBC S17, DBC S18, DBC S19, DBC S20, DBC S21, DBC S22, DBC S23 또는 DBC S24의 박테리아 종의 생존 개체군으로 이루어진다. 임의로, DBC에서의 하나 이상(예를 들어, 각각)의 박테리아 종의 16S rDNA는 도 1에서의 적어도 하나의 16S rDNA와 적어도 97%(예를 들어, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%)의 동일성을 갖는다.
몇몇 실시형태에서, 박테리아 종의 개체군은 도 4에 기재된 탄소원의 적어도 90%(예를 들어, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100%)를 이용할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 생존 박테리아의 적어도 5개(예를 들어, 적어도 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개)의 종의 개체군을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 개체군의 종의 적어도 1개(예를 들어, 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개)는 (ⅰ) 병원성 미생물에 의해 이용된 하나 이상의 탄소원의 이용, (ⅱ) 히스톤 데아세틸라제(histone deacetylase: HDAC)의 저해제의 생성, (ⅲ) 인돌 또는 다른 트립토판 대사물질의 생산 및 (ⅳ) 담즙산 조절에서 작용하는 효소의 생산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 특징을 갖는다.
다양한 예에서, 병원성 미생물은 씨. 디피실이고, 개체군은 적어도 5개(예를 들어, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개)의 상이한 씨. 디피실 탄소원을 이용할 수 있는 1개 이상(예를 들어, 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개)의 생존 박테리아의 종을 포함한다. 예를 들어, 씨. 디피실 탄소원은 타우로콜레이트, 글라이코콜레이트, 글라이코체노데옥시콜레이트, 타우로체노데옥시콜레이트, 콜레이트, 체노데옥시콜레이트 및 데옥시콜레이트를 포함하거나 이들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
추가의 예에서, 개체군은 HDAC 저해제, 예를 들어 뷰티레이트, 아이소발레레이트, 아이소뷰티레이트, 프로피오네이트 및 2-메틸-뷰티레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 HDAC 저해제를 생성하는 1개 이상(예를 들어, 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개)의 생존 박테리아의 종을 포함한다.
추가의 예에서, 개체군은 예를 들어 담즙 가수분해효소(BSH), 3-α-하이드록시스테로이드 탈수소효소(3-α-HSDH), 7-α-하이드록시스테로이드 탈수소효소(7-α-HSDH) 및 12α-하이드록시스테로이드 탈수소효소(12-α-HSDH)로 이루어진 군으로부터 선택된 담즙산 조절에서 작용하는 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10)의 효소를 생산하는 1개 이상(예를 들어, 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개)의 종을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 계통군(clade) 86, 90, 101, 139, 195, 197, 206, 233, 238, 241, 244 및 290의 각각으로부터의 적어도 하나의 종, 및 임의로 계통군 202로부터의 종을 포함하는 조성물을 제공한다. 다양한 예에서, 본 발명의 조성물은 박테리아의 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 종을 포함한다. 더욱이, 다양한 예에서, 조성물의 박테리아의 적어도 75%(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95%)는 포자의 형태이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제(예를 들어, 글라이세롤, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 코코아 버터를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 부형제)를 포함하는 제형(formulation)을 제공한다. 제형은 예를 들어 경구 전달을 위해 임의로 캡슐 또는 정제로 있을 수 있다.
본 발명은 추가로 장내세균총 불균형의 위험에 있거나 이것으로 진단된 대상체에서 장내세균총 불균형을 예방(예를 들어, 이의 가능성을 감소)하거나 치료하기 위한, 약제학적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물의 용도를 제공한다. 다양한 예에서, 상기 조성물 중의 박테리아의 총 농도는 10e1 내지 10e9이다. 더욱이, 상기 조성물의 박테리아는 임의로 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 캡슐로 제공될 수 있다.
게다가, 본 발명은 씨. 디피실 감염을 치료하거나 씨. 디피실 감염을 예방(예를 들어, 이의 가능성을 감소)하거나, 씨. 디피실 감염의 재발을 예방(예를 들어, 이의 가능성을 감소)하기 위한, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 약제학적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 장내세균총 불균형의 위험에 있거나 이것으로 진단된 대상체에서 장내세균총 불균형을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다. 다양한 예에서, 상기 조성물 중의 박테리아의 총 농도는 10e1 내지 10e9이다. 더욱이, 상기 조성물의 박테리아는 임의로 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 캡슐로 제공될 수 있다.
치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 씨. 디피실 감염을 치료하거나 씨. 디피실 감염을 예방하거나, 씨. 디피실 감염의 재발을 예방하는 방법이 본 발명에 또한 포함된다.
상기 방법의 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 감염, 예를 들어 씨. 디피실 감염의 재발을 예방하는 데 유용하다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 병원균의 위장관 캐리지, 예를 들어 씨. 디피실 캐리지 또는 반코마이신 내성 엔테로코커스 캐리지를 감소시키는 데 유용하다.
정의
본 명세서에 기재된 설계된 박테리아 조성물(DBC)의 "치료학적 유효량"은 개인의 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개인에서의 원하는 반응, 예를 들어 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 경감(및 임의로, 임의의 투여되는 추가의 물질의 효과)을 유도하는 DBC의 능력과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, DBC의 치료학적 유효량은 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 위험을 예방하거나 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, DBC는 장내세균총 불균형과 연관된 감염의 재발의 위험을 감소시킬 수 있다. 장내세균총 불균형은, 제한 없이, 콜로니화 저항, 감염으로부터의 보호, 면역 항상성의 조절, 대사 기능, 필수 대사물질 및 비타민의 합성, 장 이동도 또는 신경학적 기능의 조정, 또는 건강한 마이크로바이옴 및 장 장벽의 유지와 이제 연관된 임의의 수의 다른 특성을 포함하는, 건강한 마이크로바이옴이 숙주에 부여하는 기능의 소실을 포함할 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 치료학적으로 유리한 효과가 조성물의 임의의 독성 또는 해로운 효과를 능가하는 것이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 일반적으로 치료학적 유효량으로 투여된다.
"캐리지"는 대상체의 신체 내의 또는 상의 미생물을 보유하는 상태, 예를 들어 병원균, 예컨대 씨. 디피실의 캐리지를 의미한다.
본 명세서에서 언급된 각각의 특허 문헌 및 과학 논문, 및 이에 의해 인용된 특허 문헌 및 과학 논문의 전제 개시내용은 모든 목적을 위해 본 명세서에 명확히 참고로 포함된다.
본 발명의 추가의 특징 및 이점은 더 특히 하기 기재되어 있다.
도 1은 DBC에서 유용한 박테리아와 연관된 전장 16S rDNA 서열의 예시적인 세트(서열 번호 1-124)이다.
도 2는 항생제 유도된 장내세균총 불균형으로부터 생긴 씨. 디피실 감염의 쥣과 모델을 이용한 실험 설계를 도시하는 도면이다.
도 3은 장내세균총 불균형의 쥣과 모델에서 설계된 박테리아 조성물(DBC)을 시험하는 실험의 결과를 도시하는 막대 그래프이다. 데이터는 감염 전 기준과 비교된 마우스의 실험군마다의 최소 체중을 도시한다.
도 4는, 탄소원이 없는 기본 배지에서의 OD600에 대해 정규화된, 표시된 탄소원을 갖는 배지에서의 OD600에 기초한, 선택된 DBC 종의 탄소원 이용 프로필을 보여주는 표이다. 빈 세포는 부정적인 결과를 나타낸다. 채워진 세포는 기재된 탄소원의 이용을 나타낸다. 시험된 59개의 탄소원 중에서, 씨. 디피실이 이용하는 오직 29개가 제시된다.
도 5는 선택된 DBC 종의 담즙산 효소 활성을 보여주는 표이다.
도 6은 PYG 중에 성장한 순수한 배양 상청액에 대한 HDAC 검정 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 7은 GC에 의한 HDAC 저해 활성 및 뷰티레이트 농도의 비교를 보여주는 막대 그래프이다.
보고에 의하면, 포유류에서의 건강한 위장관(GI) 마이크로바이옴은 약 300개 내지 1000개의 상이한 박테리아 종을 갖는다. 놀랍게도, 출원인은 제한된 수의 한정된 박테리아 종(이들 중 몇몇은 보고에 의하면 매우 낮은 상대량으로 인간 마이크로바이옴에 존재함)을 함유하는, 본 명세서에서 "DBC"라 칭하는, 설계된 박테리아 조성물이 동물의 GI 관에 대한 공격으로부터의 회복 또는 경감, 예를 들어 클로스트리듐 디피실 감염(CDI)의 회복 또는 경감을 제공할 수 있다는 것을 발견하였다. 몇몇 실시형태에서, 이러한 조성물은, 예를 들어 감염 전에 장내세균총 불균형에 의해 유도된 병원성 유기체의 캐리지를 감소시키거나 제거함으로써, 장내세균총 불균형과 연관된 감염의 재발을 저해할 수 있다.
더욱이, 출원인은 예를 들어 전체 박테리아의 2% 미만, 예를 들어 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만, 0.01% 미만, 0.001% 미만, 0.0001% 미만 또는 0.00001% 미만으로 건강한 인간으로부터의 대변에서 검출된 건강한 인간 GI 마이크로바이옴에서의 극도로 낮은 수준으로 존재하는 새로운 종을 발견하였다. 특정한 예에서, 새로운 종은 대변의 1그램당 1e9 CFU 미만, 대변의 1그램당 1e6 CFU 미만, 대변의 1그램당 1e5 CFU 미만, 대변의 1그램당 1e4 CFU 미만 또는 대변의 1그램당 1e3 CFU 미만의 양으로 존재할 수 있다. 놀랍게도, 인간 마이크로바이옴에서의 이의 극도로 낮은 수준에도 불구하고, 이 종은 DBC, 예를 들어 치료학적으로 효과적인 DBC의 치료학적 또는 예방학적 유용성에 기여할 수 있다. DBC는 예를 들어 인간 대변으로부터 직접적으로 유래한 제형을 사용한 장내세균총 불균형을 치료하는 방법에 대한 개선을 제공한다. 예를 들어, 인간이 다양한 GI 마이크로바이옴을 가지므로, 인간 대변으로부터의 제형에 존재하는 유기체의 수 또는 비율의 일치성에 관한 문제가 있을 수 있다. 더욱이, 이러한 제형은 병원균에 의해 이러한 치료를 받는 환자를 감염시킬 위험을 갖는다. 출원인의 DBC는, 넓은 범위의 환자에 걸쳐 콜로니 저항을 증대시키는 것이 필요한 기능적 특징을 제공할 가능성을 증가시키는, 치료학적 조성물에서 계통발생적으로 다양한 유기체의 포함에 의한 환자 다양성의 논쟁을 해소한다.
본 명세서에 기재된 DBC는 장내세균총 불균형을 치료하는 것에 의한 이 문제점, 및 장내세균총 불균형 연관된 장애를 치료하는 것에 의한 다른 논쟁에 대한 해결책을 제공한다.
조성물
상기 조성물은 박테리아의 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 18개, 20개, 25개 또는 30개의 유형을 포함한다. 박테리아 유형은 과, 속, 계통군, 종 또는 균주일 수 있다. 일 예에서, 조성물은 계통군 86, 90, 101, 139, 195, 197, 206, 233, 238, 241, 244 및 290의 각각으로부터의 적어도 하나의 종 및 임의로 계통군 202를 포함하고, 이의 예는 하기 표 2에 제공된다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 계통군 86, 90, 101, 139, 195, 197, 202, 206, 233, 238, 241, 244, 및 290의 각각으로부터의 적어도 하나의 종으로 이루어진다.
몇몇 실시형태에서, 조성물은 패밀리 에리시펠라트리차세아에(Erysipelatrichaceae), 라크노스피라세아에(Lachnospiraceae), 펩토스트렙토코카세아에(Peptostreptococaceae), 클로스트리디아세아에(Clostridiaceae) 및 속 플라보니프랙터(Flavonifractor)의 각각으로부터의 박테리아의 적어도 하나의 종을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 조성물에서의 종은 표 1 및/또는 표 2에서 식별된 것으로부터 선택된다. 계통군은 진화적으로 관련된 박테리아 종이고, 따라서 기능적 특징을 공유할 높은 확률을 갖는다. 계통군은 계통발생학의 분야의 숙련자에게 친숙한 최대 확률 방법을 이용하여 전장 16S 서열로부터 작제된 계통발생학적 나무의 위상기하에 기초하여 정의된다. 계통군은 소정의 계통군에서의 모든 OTU가 (ⅰ) 서로로부터 부트스트랩 지지된 노드의 특정한 수 내에 있고, (ⅱ) 5%의 유전적 유사성 내에 있도록 보장하도록 작제된다. 동일한 계통군 내에 있는 OTU는 16S-V4 서열 데이터에 기초한 상이한 계통군에서 OTU와 유전적으로 및 계통발생학적으로 명확한 것으로 구별될 수 있는 한편, 동일한 계통군 내에 속하는 OTU는 밀접하게 관련된다. 동일한 계통군 내에 속하는 OTU는 진화적으로 밀접하게 관련된다. 이의 진화 관련성으로 인해 동일한 계통군의 구성원은 인간 장에서 발견되는 것과 같은 미생물 생태학에서 유사한 기능적 역할을 한다. 하나의 종을 동일한 계통군로부터의 또 다른 것으로 치환하는 조성물은 보존된 생태학적 기능을 가질 것이고, 따라서 본 발명에서 유용하다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 표 1 또는 표 2에서의 각각의 계통군로부터의 1개, 2개 또는 3개의 종을 포함한다.
상기 조성물의 일 예는 표 1 및/또는 표 2로부터 선택된 박테리아의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 종을 포함하는 조성물이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 표 1 및/또는 표 2로부터 선택된 박테리아의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개의 종으로 이루어진다. 몇몇 실시형태에서, 박테리아 종은 16S rDNA에 대한 상동성에 의해 식별된다. 이러한 16S rDNA 서열의 예시적인 목록은 도 1에 제공된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
표 1에 기재된 박테리아 종을 사용한 조성물의 비제한적인 예는 표 3에 제공된다.
Figure pct00006
추가의 DBC 조성물(DBC S1 내지 DBC S24)은 하기 표 4에 기재되어 있다. 표 4는 DBC S1 내지 DBC S24의 박테리아 조성물을 보여주고, 시험된 조건 하에 DBC S1 내지 DBC S24의 특징을 보여준다. 특징은 하기와 같다: 클러스터 IV: 종 중 어느 것도 클로스트리듐 클러스터 IV 중에 없음; 무 클러스터 IV 또는 XIVa: 종 중 어느 것도 클로스트리듐 클러스터 IV 또는 XIVa 중에 없음; 고 생착, 고 유병률: 건강한 인간 대변으로부터 단리된 포자의 복잡한 조성물에 의한 실험에서, 이것은 높은 생착제인 박테리아 종(포자 조성물이 투약된 대상체에서 차후 관찰되는 복잡한 포자 조성물 중에 있는 종) 및 높은 유병률인 종(HMP 데이터세트에서 흔히 발견되는 종)의 예임; HDAC 활성: 모든 종은 히스톤 데아세틸라제 활성을 저해할 수 있는 짧은 사슬 지방산(뷰티레이트 및/또는 프로피오네이트 및/또는 아이소뷰티레이트 및 아이소발레레이트)을 생성함; 무 HDAC 활성: 종 중 어느 것도 히스톤 데아세틸라제 활성을 저해할 수 있는 짧은 사슬 지방산(뷰티레이트 및/또는 프로피오네이트 및/또는 아이소뷰티레이트 및 아이소발레레이트)을 생성하지 않음; BSH 활성: 모든 종은 담즙 염 가수분해효소 활성을 가짐; 무 BSH 활성: 종 중 어느 것도 담즙 염 가수분해효소 활성을 갖지 않음; 7α-HSDH 활성: 모든 종은 7-α-하이드록시스테로이드 탈수소효소 활성을 가짐; 무 7-α-HSDH 활성: 종 중 어느 것도 7-α-하이드록시스테로이드 탈수소효소 활성을 갖지 않음; 3-α 또는 12-α-HSDH 활성: 모든 종은 3-α/12α-하이드록시스테로이드 탈수소효소 활성을 가짐; 아미노산 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, 글라이신, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 메티오닌, 오르니틴, 페닐알라닌, 세린 및 발린에서의 성장: 모든 종은 탄소원으로서 이 아미노산을 이용할 수 있음; 아미노산 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, 글라이신, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 메티오닌, 오르니틴, 페닐알라닌, 세린 및 발린에서의 성장 무: 종 중 어느 것도 탄소원으로서 이 아미노산을 사용하지 않음; 인돌 생성: 모든 종은 인돌 또는 인돌 유도체를 생성할 수 있음; 인돌 생성 무: 종 중 어느 것도 인돌을 생성할 수 없음; 당 알콜에서의 성장: 모든 종은 탄소원으로서 당 알콜을 사용할 수 있음; 당 알콜에서의 성장 무: 종 중 어느 것도 탄소원으로서 당 알콜을 사용할 수 없음; 푸코스에서의 성장: 모든 종은 탄소원으로서 푸코스를 사용할 수 있음; 푸코스에서의 성장 무: 종 중 어느 것도 탄소원으로서 푸코스를 사용할 수 없음; NAG에서의 성장: 모든 종은 탄소원으로서 N-아세틸글루코사민(NAG)을 사용할 수 있음; NAG에서의 성장 무: 종 중 어느 것도 탄소원으로서 NAG를 사용할 수 있는 것으로 예측되지 않음. 예측은 이 특정한 실험/스크린의 결과에 기초하였다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
몇몇 실시형태에서, DBC에서의 모든 유기체는 절대적 혐기균이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물에서의 박테리아는 포자를 형성하도록 시험관내 배양될 수 있는 종이고, 이러한 포자는 시험관내 발아할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물에서의 박테리아는 포자이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물에서의 박테리아는 영양성장적 형태이다. 박테리아 포자의 조성물 또는 영양성장적 박테리아의 조성물은, 대부분의 박테리아가 특정한 형태(즉, 포자 또는 영양성장적)로 있는 한편, 소수가 상이한 형태로 있을 수 있다는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 하고, 예를 들어 포자의 경우에, 상기 조성물에서의 몇몇 세포는 영양성장적일 수 있는 한편, 영양성장적 박테리아의 경우에, 몇몇 세포는 포자의 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 100%, 적어도 99%, 적어도 97%, 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80% 또는 적어도 75%의 포자일 수 있거나, 조성물은 적어도 100%, 적어도 99%, 적어도 97%, 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80% 또는 적어도 75%의 영양성장적 박테리아일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 개별 종은 예를 들어 74:26, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70 및 26:74의 비율로 영양성장적 박테리아 및 포자의 혼합물로서 존재한다. 통상적으로, 그 비율은 콜로니 형성 단위(colony-forming unit: cfu)를 이용하여 평가되지만, 당해 분야에 공지된 다른 방법을 이용할 수 있다. 영양성장적 또는 포자 특정 형태의 박테리아의 백분율의 평가는 제형 중의 조성물을 제조하는 날짜 또는 제형의 투여의 날짜로서 참조될 수 있다.
다른 실시형태에서, DBC는 표 1로부터의 적어도 2개의 유기체 및 라크노스피라세아에 박테륨 A4, 라크노스피라세아에 박테륨 5 1 57FAA 및 루미노코커스 락타리스 중 하나 이상을 포함한다.
상기 조성물의 또 다른 예는 클로스트리듐 글라이콜리쿰(Clostridium glycolicum), 클로스트리듐 마이옴베이(Clostridium mayombei), 클로스트리듐 힐레모나에(Clostridium hylemonae), 클로스트리듐 볼테아에(Clostridium bolteae), 클로스트리듐 디스포리쿰(Clostridium disporicum), 클로스트리듐 이노쿰(Clostridium innocuum), 플라보니프랙터 플라우티(Flavonifractor plautii), 클로스트리듐 오르비신덴스(Clostridium orbiscindens), 블라우티아 프로덕타(Blautia producta), 투리시박터 상귀니스(Turicibacter sanguinis), 유박테륨 콘토르튬(Eubacterium contortum), 뮤리모나스 인테스티니(Murimonas intestini), 라크노스피라세아에 박테륨(Lachnospiraceae bacterium) A4, 라크노스피라세아에 박테륨 11041 및 클로스트리듐 오로티쿰(Clostridium oroticum)의 종의 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개를 함유하는 조성물이다.
놀랍게도, 출원인은 건강한 마이크로바이옴의 비율을 반영하거나 그렇지 않으면 자연에서 발견되는 비율의 유기체를 제공하는 것이 필요하지 않다는 것을 발견하였고, 출원인은, 상기 조성물이 천연 발생 비율로 유기체를 함유하지 않더라도, 대략 동일한 수의 박테리아의 각각의 종(예를 들어, 동일한 수의 시험관내 발아 가능한 포자)을 함유하는 DBC의 용량이 효과적이라는 것을 발견하였다. 더욱이, 출원인은 표 3 및 표 4에 제공된 임의의 DBC에서 모든 유기체의 검출 가능한 수준을 갖는 것으로 보고된 임의의 개별 인간을 알지 못하고, 즉 출원인은 조성물이 비천연 발생이라고 믿는다.
출원인은 또한 치료에서 효과적인 박테리아의 전체 수가 건강한 인간의 위장관에서의 유기체의 전체 수보다 훨씬 낮다는 것, 즉 조성물에서 제공된 종의 다양성의 면에서뿐만 아니라, 제공된 유기체의 전체 수에서 치료학적 효과를 달성하기 위해 완전한 건강한 마이크로바이옴을 투여하는 것이 필요하지 않다는 것에 주목한다.
이 예에서 "이루어진"은 상기 조성물에 존재하는 박테리아 유형을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 박테리아 제형은 추가의 비박테리아 재료, 예컨대 하나 이상의 부형제(예를 들어, 하나 이상의 캡슐 포함), 수성 또는 비수성 매질(예를 들어, 글라이세롤, 폴리에틸렌 글라이콜, 코코아 버터, 물 및/또는 완충제), 및 하나 이상의 프리바이오틱 또는 소분자 약물을 함유할 수 있다.
조성물에서 사용된 종
일반적으로, DBC에서 사용된 종은 이의 16S rDNA 서열(예를 들어, 전장 서열, 또는 하나 이상의 가변 영역 서열(V1 내지 V9, 예를 들어 V4 서열 또는 V6 서열))에 기초하여 선택된 계통군 내로서 식별된다.
몇몇 실시형태에서, DBC에서 유용한 종은 기준 종, 예를 들어 표 1 또는 표 2에서 식별된 종의 16S rDNA와 적어도 95%의 서열 동일성("동일성")을 갖는 전장 16S rDNA를 갖는 종이다. 몇몇 실시형태에서, DBC에서 유용한 종은 기준 종, 예를 들어 표 1 또는 표 2에서 식별된 종의 16S rDNA와 적어도 97%의 서열 동일성("동일성")을 갖는 전장 16S rDNA를 갖는 종이다. 몇몇 실시형태에서, 유용한 종은 기준 종, 예를 들어 표 1 또는 표 2에서 식별된 종의 16S rDNA의 V4 영역과 95%의 동일성을 갖는 V4 영역 16S rDNA를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 유용한 종은 기준 종, 예를 들어 표 1 또는 표 2에서 식별된 종의 16S rDNA의 V4 영역과 97%의 동일성을 갖는 V4 영역 16S rDNA를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 유용한 종은 기준 종, 예를 들어 표 1 또는 표 2에서 식별된 종의 전장 게놈 DNA와 적어도 95%의 동일성을 갖는 게놈 서열을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 유용한 종은 기준 종, 예를 들어 표 1 또는 표 2에서 식별된 종의 전장 게놈 서열과 적어도 97%의 동일성을 갖는 게놈 서열을 갖는다. V4 서열과 같은 서열이 본 명세서에 제공되지 않는 경우에, 이러한 서열을 식별하기 위한 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 도 1은 기준 서열로서 사용될 수 있는 전장 16S rDNA 서열의 비제한적인 예를 제공한다. 일반적으로, 기준 종과의 동일성 또는 퍼센트 동일성은 유기체에서 발견되는 적어도 하나의 16S rDNA 서열과의 동일성 또는 퍼센트 동일성을 의미한다.
몇몇 경우에, 본 발명에서 유용한 박테리아 종, 예를 들어 본 명세서에 개시된 종의 균주는 공공 생물 자원 센터(public biological resource center), 예컨대 ATCC(atcc.org), DSMZ(dsmz.de) 또는 Riken BioResource Center(en.brc.riken.jp)로부터 얻어질 수 있다. 본 발명의 종 또는 다른 양태를 식별하는 데 유용한 16s rDNA 서열은 공공 데이터베이스, 예를 들어 인간 마이크로바이옴 프로젝트(Human Microbiome Project: HMP) 웹사이트 또는 GenBank로부터 얻어질 수 있다.
서열 동일성을 결정하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 예는 하기 제공되어 있다.
종/ 네이밍 정보
박테리아의 명칭 및 분류는 문헌에서 반영되지 않을 수 있는 변경으로 처리된다. 편의를 위해, 몇몇 박테리아 종에 대한 대안적인 명칭이 본 명세서에서 제공되지만, 대안적인 명칭의 포괄적인 세트인 것으로 의도되지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 종은 16S rDNA 서열의 전부 또는 일부의 서열 동일성, 예를 들어 적어도 90%, 93% 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성에 의해 식별된다.
동일성의 결정
계통군, 조직 분류 단위(operational taxonomic unit: OTU), 종 및 균주는 몇몇 실시형태에서, 이의 16S rDNA 서열에 의해 식별된다. 계통군, OTU, 종 및 균주의 관련성은 계통군, OTU, 종 또는 균주 사이의 퍼센트 동일성에 의해 결정될 수 있다. 기준 서열과 질의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 이러한 결정을 위한 방법의 비제한적인 예는 하기 제공된다. 본 명세서에 사용된 바대로, 2개의 뉴클레오타이드 서열 사이의 관련성은 매개변수 "동일성"에 의해 기재된다.
일 실시형태에서, 질의 서열과 기준 서열 사이의 서열 동일성의 정도는 1) 디폴트 스코어링 매트릭스 및 디폴트 갭 패널티를 이용한 임의의 적합한 정렬 프로그램에 의해 2개의 서열을 정렬함으로써, 2) 정확한 매치의 수를 식별함으로써(여기서, 정확한 매치는 정렬 프로그램이 정렬에서 소정의 위치에서 2개의 정렬된 서열에서의 동일한 뉴클레오타이드를 식별하는 경우임) 및 3) 기준 서열의 길이에 의해 정확한 매치의 수를 나눔으로써 결정된다.
또 다른 실시형태에서, 질의 서열과 기준 서열 사이의 서열 동일성의 정도는 1) 디폴트 스코어링 매트릭스 및 디폴트 갭 패널티를 이용한 임의의 적합한 정렬 프로그램에 의해 2개의 서열을 정렬함으로써, 2) 정확한 매치의 수를 식별함으로써(여기서, 정확한 매치는 정렬 프로그램이 정렬에서 소정의 위치에서 2개의 정렬된 서열에서의 동일한 뉴클레오타이드를 식별하는 경우임) 및 3) 2개의 서열 중 가장 긴 것의 길이에 의해 정확한 매치의 수를 나눔으로써 결정된다.
또 다른 실시형태에서, 질의 서열과 기준 서열 사이의 서열 동일성의 정도는 1) 디폴트 스코어링 매트릭스 및 디폴트 갭 패널티를 이용한 임의의 적합한 정렬 프로그램에 의해 2개의 서열을 정렬함으로써, 2) 정확한 매치의 수를 식별함으로써(여기서, 정확한 매치는 정렬 프로그램이 정렬에서 소정의 위치에서 2개의 정렬된 서열에서의 동일한 아미노산 또는 뉴클레오타이드를 식별하는 경우임) 및 3) "정렬 길이"(여기서, 정렬 길이는 서열의 갭 및 돌출 파트를 포함하는 전체 정렬의 길이임)에 의해 정확한 매치의 수를 나눔으로써 결정된다.
서열 동일성 비교는 일반적으로 서열 비교 프로그램의 도움에 의한다. 이 상업적으로 또는 공공으로 이용 가능한 컴퓨터 프로그램은 2개 이상의 서열 사이의 차이(들)를 발생시킨 진화론적 사건을 최고로 반영하는 2개 이상의 서열을 정렬하기 위한 복잡한 비교 알고리즘을 이용한다. 따라서, 이 알고리즘은 동일한 또는 유사한 아미노산의 정렬을 보상하고 갭의 삽입, 갭 연장 및 비유사한 아미노산의 정렬을 패널티화하는 스코어링 시스템에 의해 조작된다. 비교 알고리즘의 스코어링 시스템은 하기를 포함한다
ⅰ) 갭이 삽입되는 각각의 시간에 패널티 점수의 배정(갭 패널티 점수),
ⅱ) 기존의 갭이 추가의 위치에 의해 연장되는 각각의 시간에 패널티의 배정(연장 패널티 점수),
ⅲ) 동일한 아미노산의 정렬 시 높은 점수의 배정, 및
ⅳ) 비동일한 아미노산의 정렬 시 가변적인 점수의 배정.
일반적으로, 정렬 프로그램의 디폴트 값은 서열 비교에 사용된다. 동일성을 결정하는 데 유용한 적합한 컴퓨터 프로그램은 예를 들어 BLAST(blast.ncbi.nlm.nih.gov)를 포함한다.
본 발명의 실시형태에서, 정렬 프로그램은 선택된 서열의 전장, 예를 들어 전장, V4 또는 V6 16S rDNA 서열에 걸쳐 정렬을 최적화한다. 예를 들어, 글로벌 정렬 프로그램은 Needleman-Wunsch 알고리즘에 기초한다(Needleman and Wunsch, 1970, J Mol Biol 48: 443-53). 이러한 프로그램의 비제한적인 예는 ebi.ac.uk/Tools/psa/에서 이용 가능한 EMBOSS Needle 및 EMBOSS Stretcher 프로그램이다.
일 실시형태에서, 서열은 글로벌 정렬 프로그램에 의해 정렬되고, 서열 동일성은 "정렬 길이"(여기서, 정렬 길이는 서열의 갭 및 돌출 파트를 포함하는 전체 정렬의 길이임)로 나눈 프로그램에 의해 식별된 정확한 매치의 수를 식별함으로써 계산된다. 추가의 실시형태에서, 글로벌 정렬 프로그램은 Needleman-Wunsch 알고리즘을 이용하고, 서열 동일성은 "정렬 길이"(여기서, 정렬 길이는 서열의 갭 및 돌출 파트를 포함하는 전체 정렬의 길이임)로 나눈 프로그램에 의해 식별된 정확한 매치의 수를 식별함으로써 계산된다.
훨씬 추가의 실시형태에서, 글로벌 정렬 프로그램은 EMBOSS Needle 및 EMBOSS stretcher로 이루어진 군으로부터 선택되고, 서열 동일성은 "정렬 길이"(여기서, 정렬 길이는 서열의 갭 및 돌출 파트를 포함하는 전체 정렬의 길이임)로 나눈 프로그램에 의해 식별된 정확한 매치의 수를 식별함으로써 계산된다.
소프트웨어가 정렬을 생성하면, 유사성의 퍼센트(%) 및 서열 동일성의 퍼센트를 계산할 수 있다.
후보 DBC의 시험 방법
생체내 방법
후보 DBC는 장내세균총 불균형과 연관된 질환의 동물 모델, 예를 들어 Hutton 등(2014, FEMS Microbiol. Lett. 352:140-149), Best 등(2012, Gut Microbes 3:145-167) 및 Chen 등(2008, Gastroenterology 135:1984-92)을 이용하여 시험될 수 있다. 하나의 이러한 모델의 사용은 하기 실시예에 기재되어 있다. 이러한 모델에서의 징후 또는 증상을 개선하는 후보 DBC는 예를 들어 인간에서 장내세균총 불균형을 치료하기 위한 DBC로서 유용하다.
조성물의 특징
본 명세서에 기재된 바대로, DBC는 일반적으로 생체내 및/또는 시험관내 병원성 유기체의 성장을 저해하는 능력, 병원성 유기체를 사멸하는 능력, 병원성 유기체의 효과를 방지하거나 경감시키는 능력 또는 다른 이러한 적합한 활성에 대해 시험된다. 몇몇 실시형태에서, DBC에서의 박테리아는 이것이 조성물에서, 하위조성물에서 또는 개별 박테리아로서 나타내는 특징에 대해 선택된다. 이러한 특징의 예는 히스톤 데아세틸라제를 저해하고, 담즙산을 대사시키고, 영양소 공급원(예를 들어, 표적화된 병원성 유기체가 사용하는 영양소 공급원)을 사용하고, 인돌 및 다른 트립토판 대사물질을 생성하도록 트립토판을 대사시키는 능력을 포함한다. 이 특징의 세부내용은 하기한 바대로 및 하기 실시예에 기재되어 있다.
히스톤 데아세틸라제 활성
히스톤 데아세틸라제(HDACS)는 진핵생물 세포에서 DNA 염색질 구조의 일부인 히스톤의 N 말단 끝에서 특정한 부위로부터 아세틸 잔기를 제거할 수 있는 효소의 패밀리이다(Davie에서 검토됨). 히스톤 아세틸화의 정상 상태는 히스톤 아세틸전환효소(HAT) 효소에 의한 아세틸화 및 HDAC에 의한 탈아세틸화의 균형의 결과이다. HDAC가 저해되지만 HAT 활성이 계속될 때, 히스톤은 과아세틸화되고, 따라서 높은 차수의 염색질 구조를 파괴하고 RNA 중합효소 III에 의한 전사를 자극한다. 포유류 유전자의 불과 2%가 HDAC 저해에 의해 영향을 받으므로, 유전자 발현에서의 HDAC 저해의 효과는 일반화되지 않는다.
장 인간 마이크로바이옴에 의해 생성된 몇몇 짧은 사슬 지방산(SCFA)은 HDAC 저해제이다. 뷰티레이트는 특히 시험관내 및 생체내 HDAC 저해제로서 식별되어서, 과아세틸화된 히스톤 H3 및 H4를 축적시킨다(Candido et al. 1978 Cell 14:105-113; Boffa et al. 1978 J Biol Chem 253:3364-3366; Vidali et al. 1978 Proc Natl Acad Sci USA 75:2239-2243; Davie. 2003 J Nutrition 133:2485S-2493S). 다른 SCFA, 프로피오네이트, 아이소뷰티레이트, 아이소발레레이트, 발레레이트, 락테이트 및 아세테이트는 또한 히스톤 탈아세틸화를 저해하지만, 보고에 의하면 뷰티레이트보다 덜 효과적이다(Sealy and Chalkley. 1978 Cell 14:115-121; Latham et al. Nucl Acids Res 40:4794-4803, Waldecker et al. 2008 J Nutr Biochem 19:587-593). 뷰티레이트의 소정의 치료학적 효과는 보고에 의하면, 적어도 부분적으로, HDAC의 저해에 의해 매개된다. 이러한 연구는 치료학적 분야에 걸친 HDAC의 중요한 역할을 명확히 입증하고, 인간 마이크로바이옴에 의해 생성된 SCFA인 뷰티레이트 및 프로피오네이트를 HDAC 저해를 통해 원하는 기능적 결과와 직접적으로 연결시킨다.
몇몇 실시형태에서, DBC에 대한 배정에 고려되는 박테리아의 HDAC 활성을 분석한다. 이러한 박테리아는 치료학적 결과를 달성하기 위해 HDAC 저해가 바람직하거나 SCFA에 대한 역할이 식별되는 DBC에서 유용하다. 이러한 선택을 위한 방법의 예는 실시예에 제공된다.
출원인은 HDAC를 저해하는 박테리아 종의 능력이 박테리아에 제공된 영양소 공급원에 의해 영향을 받는다는 것을 입증하였다. 따라서, 몇몇 적응증에서, 프리바이오틱은 DBC의 치료학적 사용의 일부로서 제공될 수 있다. 프리바이오틱은, 적어도 부분적으로, SCFA 생성을 증가시키기 위해 영양소 공급원으로서 프리바이오틱을 사용하는 DBC에서의 박테리아의 능력에 기초하여 선택된다.
인돌 및 트립토판 대사
인돌 및 인돌 유도체는 숙주 생리학에서 연루된다(문헌[Zhang and Davies, 2016 Genome Medicine 8:46]에서 검토됨). 예를 들어, 인돌 및 인돌-3-알데하이드는 아릴 하이드로탄소 수용체(AhR)의 작용제이고, 이것은 보고에 의하면 IL-22 발현을 유도하고 Th-17 활성을 증가시킨다. 인돌은 또한 상피 밀착 연접 저항, 뮤신 생성 및 콜로니화 저항을 증가시키는 것으로 보고되었다(Bansal et al. 2010 Proc Nat Acad Sci 107:228-233). 인돌-3-아세테이트, 트립타민 및 스카톨은 또한 AhR 리간드이고(Hubbard et al. 2015. Drug Metabolism and Disposition 43:1522-35), 따라서 숙주 생물학에서 유사한 역할을 할 수 있다. 또한 공생 박테리아에 의한 트립토판 대사의 생성물인 인돌-3-프로피오네이트는 프레그난 H 수용체(PXR)에 대한 리간드이다. PXR 활성화는 TNFα를 하향조절하고 밀착 연접 단백질을 상향조절하여서, 면역 항상성을 촉진하고 장 장벽 기능을 개선한다(Venkatesh et al. 2014. Immunity 41:296-310 및 Romagnoli et al. 2016. J Immunol 196 Suppl. 67.10). 더욱이, AhR 작용제는 쥣과 모델에서 씨. 디피실 감염의 영향을 경감시키는 것으로 보고되었다(Julliard et al., Ann. Srg. PMID 27280500). 더욱이, 재발성 씨. 디피실 감염을 치료하기 위해 건강한 인간의 대변으로부터 유래한 박테리아 포자가 사용되는 연구에서, 트립토판 대사는 증가하는 것으로 관찰되었고, 트립토판의 대변 농도는 감소하였고, 몇몇 인돌 유도체가 증가하였다(데이터 비도시).
따라서, 출원인은 선택된 박테리아가 트립토판을 대사시킬 수 있고 그러므로 DBC에 대한 유용한 부가물이라는 것을 발견하였다. 하기 실시예 8은 이러한 박테리아를 식별하고 규명하고, 또한 이러한 박테리아의 특정한 예를 제공하기 위한 방법을 제공한다.
탄소원 이용
병원균의 존재와 연관된 장애를 치료하거나 예방하기에 유용한 DBC의 또 다른 유용한 특징은 탄소원 경쟁, 예를 들어 병원균, 예를 들어 씨. 디피실에 의해 사용된 것과 공통인 하나 이상의 탄소원을 사용할 수 있는 DBC에서의 박테리아의 포함이다. 실시예 3A 및 3B는 이 특징이 어떻게 식별될 수 있는지의 예를 제공하고, 예를 들어 CDI를 치료하거나 예방하는 데 유용하고 DBC에서 사용하기에 적합한 박테리아 종의 예를 제공한다.
제형
몇몇 실시형태에서, 치료는 대상체(예를 들어, 씨. 디피실 감염의 위험에 있거나 이에 대해 최근에 치료되거나 이것으로 진단된 환자)에게 DBC를 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물은 DBC 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, DBC는 경구 투약 형태(oral dosage form)이다. 몇몇 실시형태에서, DBC는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체(부형제)와 조합되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 박테리아의 컨소시엄을 활성 성분으로서 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조에서, DBC는 통상적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들어 캡슐, 사세, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 밀폐된다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이것은 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 재료일 수 있다. 따라서, 제형은 정제, 환제, 산제, 로젠지, 사세, 카시에, 엘릭시르, 현탁제, 에멀션, 용액, 시럽, (고체로서의 또는 액체 매질 중의) 에어로졸, 예를 들어 10중량% 이하의 활성 성분을 함유하는 연고, 연질 캡슐, 경질 캡슐, 겔-캡, 정제, 좌제, 용액 또는 패키징된 산제의 형태일 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 PBS, 글라이세롤, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다.
제형의 제조 시, DBC는 다른 성분과의 조합 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 분쇄될 수 있다.
상기 조성물은 당해 분야에 공지된 방법 및 형태를 이용함으로써 예를 들어 대장에서의 방출을 위해 환자에 대한 투여 후 활성 성분의 빠르거나 지속적이거나 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
DBC는 단위 투약 형태로 제형화될 수 있고, 각각의 투약 형태는 약 102개 내지 약 109개의 포자, 예를 들어 약 104개 내지 약 108개의 포자를 함유한다. 용어 "단위 투약 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유류에 대한 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 의미하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 회합되어 원하는 치료학적 효과를 생성하도록 계산된 활성 성분의 미리 결정된 분량을 함유한다. 몇몇 경우에, 1개 초과의 단위 투약 형태는 용량을 구성한다. 예를 들어, 단일 용량은 1개의 단위 투약 형태, 2개의 투약량 단위 형태, 3개의 투약량 단위 형태, 4개의 단위 투약 형태, 5개의 단위 투약 형태 또는 이것 초과일 수 있다. 몇몇 경우에, 단일 용량을 구성하는 단위 투약 형태의 수는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개의 단위 투약 형태가다. 단일 용량은 예를 들어 103개 내지 약 109개의 포자, 예를 들어 약 104개 내지 약 108개의 포자일 수 있다. 예에서, 용량은 용량에서 10e2개 내지 10e8개의 포자의 전체를 함유하는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 캡슐이다. 다회 투약 형태를 갖는 단일 용량의 경우에, 투약 형태는 일반적으로 규정된 기간 내에, 예를 들어 1시간, 2시간, 5시간, 10시간, 15시간 또는 24시간 내에 전달된다.
본 명세서에 기재된 조성물은 넓은 투약량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적으로 유효량으로 투여된다.
본 명세서에 기재된 조성물을 포함하는 정제 또는 환제는 투약 형태를 제공하기 위해, 예를 들어 (예를 들어, 삼킴 가능성을 개선함으로써) 전달을 쉽게 하도록 또는 위장관의 표적화된 부위, 예컨대 대장으로의 전달을 개선하기 위해 코팅되거나 그렇지 않으면 배합될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 정제 또는 환제는 조성물을 둘러싸는 내부 성분 및 내부 성분 위로 외막으로 작용하는 외부 성분을 포함한다. 2개의 성분은 위에서의 붕해에 저항할 수 있고 내부 성분이 십이지장으로 온전히 통과하고 방출이 지연되게 허용하도록 장용 코팅 층에 의해 분리될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, DBC를 포함하는 제형은 비위 경로를 통해, 내시경 또는 원하는 부위, 예를 들어 상부 위장관(예를 들어, 위 및/또는 십이지장) 또는 하부 위장관(예를 들어, 소장 및/또는 대장)에서 또는 그 근처에서 제형을 전달하기 위한 다른 적합한 방법에 의해 투여된다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템 또는 임상 연구로부터 도출된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
더욱이, 제형은 임의로 당해 분야에 공지된 제산제와 조합되어 투여될 수 있다.
장내세균총 불균형을 치료하는 방법
본 명세서에 기재된 바와 같은 DBC는 예를 들어 장내세균총 불균형을 예방하거나 치료하기 위해 치료를 요하는 대상체, 예를 들어 포유류, 예컨대 인간에 대한 투여에 유용하다. 몇몇 실시형태에서, 포유류 대상체는 원치 않는 병원균 또는 원치 않는 탁손, 예컨대 엔테로박테리아세아에 또는 반코마이신 내성 엔테로코커스의 과성장, 하나 이상의 중요한 박테리아 탁사, 예컨대 박테로이데트(Bacteroidete) 또는 피르미큐트(Firmicute) 또는 이들의 속 또는 종의 출현의 감소, 또는 건강한 개체와 비교하여 미생물 종의 다양성의 감소, 혐기성 박테리아의 전체 풍부도의 감소, 또는 특정한 기능, 예를 들어 담즙산 대사를 수행할 수 있는 박테리아의 전체 풍부도의 감소(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는, 장내세균총 불균형의 하나 이상의 증상을 갖는 인간 대상체이다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, "장내세균총 불균형을 치료하는 것"은 예를 들어 장내세균총 불균형 연관된 질환, 예컨대 씨. 디피실 감염을 치료하는 것, 재발성 씨. 디피실 감염을 예방하는 것 또는 반코마이신 내성 엔테로코커스 감염(vancomycin-resistant Enterococcus: VRE)을 치료하거나 예방하는 것을 포함한다. 예방하는 것은 장내세균총 불균형의 위험을 감소시키는 것을 의미할 수 있는 것으로 이해된다.
몇몇 실시형태에서, 대상체는 DBC의 투여 전에 항생제 치료를 받는다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 DBC의 투여 전 및 항생제 치료 후 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주 또는 4주가 경과할 때까지 항생제 치료를 받고 DBC를 받지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 투약 기간의 커버리지를 보장하도록 DBC의 다수의 용량을 받는다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 DBC의 투여 전에 장내세균총 불균형의 증상을 갖는다. 다른 실시형태에서, 대상체는 DBC의 투여 전에 장내세균총 불균형의 증상을 나타내지 않고, 예를 들어 DBC는 장내세균총 불균형이 임상 증상, 예를 들어 병원균에 의한 감염을 발생시키는 위험을 감소시키도록 예방학적으로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, DBC는 위장관 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 씨. 디피실 감염, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease: IBD)(예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 자극성 장 장애 또는 GI 장내세균총 불균형과 연관된 다른 장애의 효과를 경감시키도록 투여된다. 몇몇 실시형태에서, DBC는 설사 또는 재발성 씨. 디피실 감염, 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염, 크론병) 또는 대장염을 포함하는 예를 들어 씨. 디피실에 의해 야기된 다른 증상을 나타내는 대상체에게 투여된다.
몇몇 실시형태에서, DBC는 질환, 장애 또는 병태의 개선 전에 오직 1회 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 치료학적 조성물은 2일 초과, 예컨대 3일, 4일, 5일 또는 6일마다 1회, 또는 주마다 또는 주마다보다 덜 빈번히, 예를 들어 2주마다, 3주마다, 4주마다, 6주마다, 8주마다, 12주마다, 1개월당 1회, 2개월당 1회, 3개월당 1회, 4개월당 1회 또는 6개월당 1회의 간격으로 투여된다. 몇몇 경우에, DBC는 설정된 스케줄에 따라 간헐적으로, 예를 들어 1일 1회, 주마다 1회 또는 개월마다 1회, 또는 대상체가 주요 질병으로부터 재발할 때 투여된다. 또 다른 실시형태에서, DBC는 이 병원균에 의한 감염의 위험에 있거나 이의 보균자일 수 있는 개인, 예컨대 침습적 의학 시술(예컨대, 수술)을 가지거나, 입원하거나, 장기간 관리 또는 재활치료 시설에서 살거나, 이의 직업(가축 및 동물 가공처리 노동자) 때문에 병원균에 노출되거나, 병원균의 보균자(병원 노동자, 예컨대 의사, 간호사 및 다른 건강관리 전문가 포함)일 수 있는 개인에게 장기간 기준으로 투여된다. 몇몇 경우에, DBC는 장내세균총 불균형 및 이의 증상, 예컨대 항생제 연관된 설사의 진행을 예방하도록 항생제의 사용 후 투여된다.
본 명세서에 제공된 치료학적 조성물을 사용하여 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 심장 질환, 자가면역 질환, 간 질환 및 자폐증으로 이루어진 군으로부터 선택된 대사 질환, 및 장애 또는 병태를 겪거나 이를 발생시킬 위험에 있는 대상체를 치료하거나 예방하는 방법이 또한 제공된다.
실시형태에서, 박테리아 포자 조성물은 일반적으로 장내로 투여된다. 예를 들어, 투여는 삼겨지는 형태(예를 들어, 환제, 사세, 캡슐, 시럽 등)를 통해 또는 경구 또는 비강 관(비위, 비공장, 경구 위 또는 경구 공장 포함)에 의해 경구 투여일 수 있다. 다른 실시형태에서, 투여는 직장 투여(예를 들어, 관장, 좌제 또는 대장내시경에 의해)를 포함한다. DBC는 위장관의 적어도 하나의 영역, 예컨대 입, 식도, 위, 소장, 대장 또는 직장에 투여될 수 있다. DBC는 약제의 형태, 예컨대 산제, 하나 이상의 캡슐, 하나 이상의 정제, 겔 또는 액체로 경구로 투여될 수 있다. DBC는 또한 경구 경로에 의해 또는 비위관을 통해 겔 또는 액체 형태로, 또는 겔 또는 액체 형태로 직장 경로에 의해, 관장 또는 내시경을 통한 설치에 의해 또는 좌제에 의해 투여될 수 있다.
대상체는 DBC의 투여 전에 대장 세척 제제를 가질 수 있다. 대장 세척의 방법, 예컨대 대장내시경을 위해 대상체를 준비시키도록 사용되는 것은 당해 분야에 공지되어 있다. 또한, 대상체는 당해 분야에 공지된 것처럼 DBC 투여의 시간에 위 pH를 증가시키도록 제산제 또는 완충제에 의해 임의로 치료되고 대상체에 적절하다는 것이 결정될 수 있다.
대상체를 평가하기 위해, 장내세균총 불균형의 징후 또는 증상을 DBC의 투여 후 1일 내지 6개월의 범위의 치료 후 평가한다. 평가의 하나의 방법은 대상체로부터의 대변 재료를 얻는 것 및 예를 들어 16S rDNA 또는 메타게놈 샷건 서열화 분석 또는 당해 분야에 공지된 다른 분석을 이용한 위장관에 존재하는 미생물의 평가를 수반한다. DBC에 존재하는 박테리아 종에 의한 위장관의 개체군, 및 DBC에 존재하지 않는 공생 미생물에 의한 증강은 장내세균총 불균형의 개선을 나타내도록 사용될 수 있다. 감염의 경우에, 치료 전에 감염성 집합체의 수준과 비교된 DBC에 의한 치료 후 감염성 집합체, 예를 들어 씨. 디피실의 수준의 감소는 DBC 치료의 효능을 나타내도록 사용될 수 있다.
본 명세서 내의 실시형태는 실시형태의 예시를 제공하고, 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 당업자는 많은 다른 실시형태가 포함된다는 것을 용이하게 인식한다. 본 개시내용에서 인용된 모든 공보 및 특허는 그 전문이 참고로 포함된다. 참고로 포함된 자료가 본 명세서와 상충하거나 일치하지 않는 정도로, 본 명세서는 임의의 이러한 자료를 대체할 것이다. 본 명세서에서 임의의 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 선행 기술이라는 인정이 아니다.
균등물
모든 기술적 특징은 이러한 특징의 모든 가능한 조합으로 개별적으로 조합될 수 있다.
본 발명은 이의 정신 또는 필수 특징으로부터 벗어나지 않으면서 다른 특정한 형태로 구현될 수 있다. 상기 실시형태는 따라서 본 명세서에 기재된 발명에 대한 제한이기보다는 모든 면에서 예시적인 것으로 간주된다.
실시예
하기 비제한적인 예는 본 명세서에 기재된 본 발명의 실시형태를 추가로 예시한다.
실시예 1: 클로스트리듐 디피실 감염(CDI)의 쥣과 모델
CDI의 마우스 시험감염 모델을 이용하여 시험 조성물의 효능을 조사하였다(Chen et al., 2008, Gastroenterology 135:1984-1992). 마우스 CDI 모델을 이용하여 감염의 예방을 입증한다. 이 모델에서, 마우스는 CDI에 대한 감수성을 증가시키는 장에서의 장내세균총 불균형을 생성하도록 항생제 전치료를 받는다. 경구로 투여된 씨. 디피실 포자에 의해 시험감염될 때, 마우스는 체중 감소, 설사 및 무기력을 포함하는 CDI의 증상을 나타내고, 피크 질환은 씨. 디피실 접종 후 2일 내지 3일이다. 감염은 치사일 수 있고, 피크 질환 동안 사망이 발생한다. 감염에 생존한 마우스에서, 증상은 주로 접종 후 6일에 해소되었다. 동물을 실험의 기간 동안 바이오버블 클린룸(bioBubble Clean Room) 또는 균등한 시설에서 유지시켰다.
간단히 말하면, -14일 내지 -6일에, 동물(암컷 C57BL/6 마우스, 9 내지 10주령)은 1% 글루코스, 카나마이신(0.5㎎/㎖), 겐타마이신(0.044㎎/㎖), 콜리스틴(1062.5 U/㎖), 메트로니다졸(0.269㎎/㎖), 시플로플록사신(0.156㎎/㎖), 암피실린(0.1㎎/㎖) 및 반코마이신(0.056㎎/㎖)으로 이루어진 음용수에서 항생제 칵테일을 받았다. -3일에, 동물은 경구위관영양법에 의해 10㎎/㎏의 클린다마이신의 용량을 받았다. -1일에, 시험 물품, 인간 대변 유래한 포자 제제(연구 효능 대조군; HBS) 및 FSV(인간 FMT 대조군)를 얼음에서 해동하고, 12,100 RCF에서 5분 동안 원심분리하고, 경사여과시켜 상청액을 제거하고, 무균 PBS 중에 재현탁시켰다. 시험 물품(DBC)은 박테리아의 설계된 컨소시엄이었다. 시험 물품 접종원에 대한 대조군은 무균 PBS이었다. 동물에게 경구위관영양법에 의해 0.2㎖의 적절한 치료제의 용적에 의해 투약하였다. 도 2는 연구 설계의 도식을 제공한다.
0일에, 마우스를 경구위관영양법을 통해 씨. 디피실의 대략 4.5 log10의 포자 또는 (미경험 대조군 아암에 대해) 무균 PBS의 투여에 의해 시험감염시켰다. 사망률, 체중 감소 및 임상 징후 및 증상(임상 점수; 무기력, 털 손질, 젖은 꼬리/복부 및 저체온증의 점수 매김)의 매일의 평가에 의해 감염 및 이의 결과를 평가하였다.
실시예 2: 시험 물품
출원인은 약 100개의 상이한 DBC를 시험하였다. 이러한 실험의 일 예에서, 실시예 1에 기재된 쥣과 모델은 클로스트리듐 디피실 감염(CDI)을 치료/예방하기 위해 다양한 경구로 투여된 미생물 포자 제제의 효능을 평가하도록 이용되었다. 조성물에서의 개별 종마다 1e2 내지 1e5의 범위의 예상된 용량에서 9개의 조성물을 시험하였다. 박테리아의 수의 예측치는 포자 콜로니 형성 단위(SCFU) 검정(즉, 스톡으로부터 플레이트에서 성장한 포자 유래한 콜로니의 수)에 기초한다. 통상적으로 성장시키고자 하는 종에 적절한 발아물질(germinant)을 포함하는, 이러한 검정을 수행하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 시험된 몇몇 조성물은 표 3(상기)에 제공된다. 음성 대조군은 치료 및 (씨. 디피실에 의해 감염되지 않은) 미경험 동물로서 PBS 단독을 포함하였다. 양성 대조군은 건강한 인간 대변(FSV)의 슬러리에 의한 치료, 및 인간 대변(HBS)으로부터 유래한 박테리아 포자의 개체군에 의한 치료를 포함하였다.
씨. 디피실에 의해 시험감염된 마우스의 비치료된 그룹에서의 사망률은 적어도 20%이었다. 놀랍게도, 몇몇 시험 조성물이 건강한 인간의 대변으로부터 제조된 조성물 또는 건강한 인간 대변(HBS)으로부터 제조된 박테리아 포자 제제만큼 쥣과 모델에서 CDI를 저해/예방하는 데 적어도 효과적인 것으로 발견되었다. 일반적으로, 시험된 조성물은 쥣과 모델에서의 씨. 디피실 감염의 효과, 예를 들어 치료 전 기준으로부터의 체중의 최대 감소(도 3), 치사율 및 임상 징후를 경감시키는 능력이 변했다. 몇몇 조성물은 넓은 농도 범위(마우스마다 조성물의 종마다 1e2 내지 1e5의 SCFU)에 걸쳐 효과적인 것으로 관찰되었다. 효과적인 조성물의 예는 DBC 4, DBC 6 및 DBC 9를 포함한다.
추가의 실험에서, DBC가 CDI 관련된 사망률을 예방하고, CDI 관련된 증상을 예방하고, 씨. 디피실에 의해 시험감염된 PBS 치료된 마우스와 비교하여 체중의 음의 변화를 유의미하게 감소시킬 수 있다는 것이 입증되었다.
따라서, 본 발명의 몇몇 실시형태에서, DBC는 CDI 감염에 의해 생긴 일련의 특징, 예를 들어 체중 감소, 설사 및 사망률 중 하나 이상을 효과적으로 예방하거나 저해할 수 있다.
이 데이터는 비교적 제한된 수의 특정한 박테리아 종을 함유하는 설계된 박테리아 조성물이, 쥣과 모델에서의 CDI의 치료에 의해 입증된 것처럼, 장내세균총 불균형의 예방을 위한 치료로서 사용될 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 3A: 탄소 이용
항생제는 장 미생물상을 파괴하여서, 콜로니화 저항을 손실시키고 씨. 디피실을 포함하는 병원균에 의한 감염에 대한 단계를 설정하는 것으로 널리 공지되어 있다(문헌[Keeney et al. 2014 Ann Rev Microbiol, June 2, 2014. doi:10.1146/annurev-micro-091313-103456]에 의해 검토됨). 씨. 디피실에 의한 콜로니화에 대한 저항에 대한 영양소 경쟁의 기여는 연속 흐름 모델에서 초기 실험에서 제안되었고, 이 모델에서 글루코스, N-아세틸글루코사민 및 시알산(N-아세틸뉴라민산)은 다른 장 유기체에 의한 대사로 인해 이용 가능성이 제한된 씨. 디피실 탄소원으로 식별되었다(Wilson and Perini, 1988 Infection and Immunity 56: 2610-14). 더 최근에, 마우스 모델에서, 씨. 디피실에 의한 시알산 이용은 더 높은 씨. 디피실 수준과 연관되었다(Ng et al. 2013 Nature advance online publication (September 1, 2013). doi:10.1038/nature12503). 따라서, DBC의 유용한 특징은 하나 이상의 씨. 디피실 균주(예를 들어, 독소발생 씨. 디피실 균주)에 의해 사용되는 것과 중첩하는 탄소원을 이용하는 능력을 갖는 박테리아이다.
본 발명의 몇몇 실시형태에서, 조성물의 선택은 표적화된 병원균이 사용하는 적어도 하나의 탄소원을 이용하는 균주, OTU 또는 종의 선택을 포함한다. 이를 입증하기 위해, 씨. 디피실 감염을 저해하거나 예방하기 위해 효과적인 DBC에서 사용되는 종을, 본 명세서에서 "씨. 디피실 탄소원"이라 칭하는, 씨. 디피실이 사용하는 탄소원의 이용에 대해 시험하였다. 이 실험에서, DBC에서의 균주에 대해 탄소원 이용 프로필을 결정하였다. 배양물의 광학 밀도를 측정함으로써 96웰 플레이트 포맷에서 59개의 탄소원의 패널에 대한 성장을 분석하였다. 간단히 말하면, 59개의 탄소원의 1% 용액을 제조하고, 필터를 무균시켰다. 깊은 96웰 플레이트를 웰마다 0.4㎖의 2X MCB 기본 배지(조성물 1X: 10g/ℓ의 쇠고기 추출물, 3g/ℓ의 효모 추출물, 10g/ℓ의 펩톤, 5g/ℓ의 NaCl, 6.8g/ℓ의 KH2PO4, 2mM MgSO4, 0.5mM CaCl2, 0.1mM MnCl2, 0.25g/ℓ의 시스테인(접종 전에 첨가됨, 하기 참조), 10㎎/ℓ의 헤민, 1㎎/ℓ의 메나디온, 10.5g/ℓ의 MOPS, pH 7)에 의해 충전하였다. 각각의 탄소원을 3개의 웰에 첨가하였다. 각각의 균주에 대해 2개의 플레이트를 제조하였다. 각각의 플레이트는 29개의 탄소원, 글루코스 및 오직 기본 배지를 갖는 3개의 웰을 함유하였다. 8㎕의 2.5% 시스테인 용액을 접종 전에 각각의 웰에 첨가하였다.
접종을 위해 사용되는 박테리아 균주를 동결된 스톡으로부터 뇌 심장 인퓨전(brain heart infusion: BHI) 플레이트로 스트리킹하고, 37℃에서 24시간 동안 접종하였다. 세포 재료의 루프풀(loopful)을 5㎖의 예비환원된 PBS로 옮기고 재현탁시켰다.
8㎕의 접종원을 각각의 플레이트의 95웰에 첨가하였다. 각각의 플레이트에서의 1웰은 세포가 없는 대조군이었다. 플레이트를 통기성 막에 의해 덮고, 집록식 팩에서 37℃에서 72시간 동안 접종하였다. 각각의 웰로부터의 0.2㎖를 깨끗한 96웰 넓적 바닥 플레이트로 옮기고, 분광광도계에서 OD600(600㎚ 파장에서의 광학 밀도)을 측정하였다. 오직 기본 배지를 갖는 접종된 웰의 값에 대해 각각의 웰에 대한 OD600을 보정하였다. 각각의 균주에 대해 각각의 탄소원에 대해 평균 OD600을 계산하였다. 평균 보정된 OD600이 소정의 균주에 대해 보고된 최대 보정된 OD600의 15% 이상인 경우, 결과는 양성인 것으로 간주되었다.
각각의 균주는 다수의 탄소원(10개 내지 30개의 공급원의 범위)에서 성장하였다. 모든 균주는, 패널에서 오직 3개의 당을 사용한 1개의 균주를 제외하고, 시험된 29개 중에서 10개 내지 24개의 상이한 당 또는 당 알콜을 사용하는 당화성(saccharolytic)이었다. 모든 균주가 글루코스를 사용하였다. 7개의 균주는 탄소원으로서 (시험된 15개 중에서) 적어도 하나의 아미노산을 사용할 수 있었다. 이 실험으로부터의 데이터는 도 4에 기재되어 있다.
선택된 DBC 균주는, 시험된 탄수화물 및 카복실산 공급원의 19개 중 19개(100%)를 포함하는, 씨. 디피실이 사용하는 시험된 탄소원의 29개 중 26개(90%)를 이용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 씨. 디피실을 치료하는 데 유용한 DBC는 본 명세서에 개시된 탄소원의 패널의 적어도 90%와 같은 씨. 디피실이 또한 사용하는 탄소원을 사용할 수 있는 박테리아의 유형을 포함한다.
따라서, 몇몇 실시형태에서, DBC는 탄소원으로서 아미노산 및 다른 재료(예를 들어, 당, 당 알콜, 탄수화물 및 카복실산)를 이용할 수 있는 비병원성 박테리아를 포함한다.
실시예 3B: 추가의 탄소 이용
씨. 디피실 균주가 사용할 수 있는 탄소원 및 DBC에서 유용할 수 있는 박테리아에 대한 탄소 이용의 레퍼토리의 지식을 연장하도록 실시예 3A에 기재된 것을 보충하는 실험을 수행하였다.
탄소원의 패널을 사용하여 3개의 씨. 디피실 균주 및 12개의 비-씨. 디피실 박테리아 균주를 프로필화하였다. 본 명세서에 사용된 바대로, 달리 기재되지 않은 한, 탄소원은 본 명세서에서 실험에서 성장 기질로서 시험된 모든 공급원을 포함한다. 3개의 씨. 디피실 균주는 클로스트리듐 디피실 ATCC 9689, 클로스트리듐 디피실 ATCC 43593 및 클로스트리듐 디피실 ATCC 43255이었고, 이들은 모두 미국 배양 수집 협회(American Type Culture Collection: ATCC)로부터 이용 가능하다.
96웰 플레이트 포맷에서 87개의 상이한 탄소원에서 균주의 성장을 시험하였다. 패널은, 문헌에서 씨. 디피실이 이용하는 것으로 보고된, 아미노산, 단당류, 이당류, 삼당류 및 다당류, 글루코사이드 및 당 알콜을 포함하는, 34개의 탄소원을 함유하였다(Hafiz and Oakley. 1976 J Med Microbiol 9:129-36.; Wilson and Perini. 1988 Infection and Immunity 56:2610-14; Bergey and Holt. Bergey's Manual of Determinative Bacteriology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1994; Sebaihia et al. 2006 Nature Genetics 38:779-786). 탄소원을 3개의 상이한 기본 배지(기본 배지 1 SSNC 조성물: 쇠고기 추출물 1g/ℓ, 효모 추출물 2g/ℓ, 박토 소이톤 6g/ℓ, NaCl 4g/ℓ, KH2PO4 5.44g/ℓ, MgSO4 2mM, CaCl2 1mM, MnCl2 0.1mM, 시스테인 염산염 0.25g/ℓ, 헤민 10㎎/ℓ, 메나디온 1㎎/ℓ, MOPS 6.3g/ℓ, pH 7; 기본 배지 2 SPOSCR 조성물: 쇠고기 추출물 1g/ℓ, 효모 추출물 2g/ℓ, 박토 소이톤 6g/ℓ, NaCl 4g/ℓ, KH2PO4 5.44g/ℓ, MgSO4 2mM, CaCl2 1mM, MnCl2 0.1mM, 시스테인 염산염 0.25g/ℓ, 헤민 10㎎/ℓ, 메나디온 1㎎/ℓ, MOPS 8.4g/ℓ, NaHCO3 0.4%, pH 7; 기본 배지 3 YCFA: 카시톤 10g/ℓ, 효모 추출물 2.5g/ℓ, 시스테인 염산염 1g/ℓ, 헤민 10㎎/ℓ, ATCC 비타민 용액 10㎖/ℓ, ATCC 미량 원소 용액 10㎖/ℓ, K2HPO4 0.45g/ℓ, KH2PO4 0.45g/ℓ, (NH4)2SO4 0.9g/ℓ, MgSO4 x 7H2O 90㎎/ℓ, CaCl2 90㎎/ℓ, 아세트산 33mM, 프로피온산 9mM, 아이소뷰티르산 1mM, 아이소발레르산 1mM, 발레르산 1mM, pH 7)에 0.5%로 첨가하였다.
600㎚에서의 광학 밀도를 측정하고 이것을 탄소원이 첨가되지 않은 기본 배지에서의 성장과 비교함으로써 양성 성장을 점수 매겼다. 둘을 위해, 각각의 배양물로부터의 소모된 배지와 혼합된 pH-표시자 페놀 레드의 558㎚에서의 광학 밀도를 측정함으로써 기본 배지 산 생성을 또한 점수 매겼다.
모든 3개의 씨. 디피실 균주는 다양한 탄소원을 대사시켰고, 적어도 하나의 균주가 시험된 87개 중 53개의 탄소원을 사용하였다(표 5). 모든 3개의 균주는 상이한 당 또는 당 알콜을 사용하는 당화성이고, 모든 3개의 균주는 탄소원으로서 아미노산을 사용하였다(표 5 및 표 6). 상기 기재된 바대로, 씨. 디피실이 이용하는 것으로 보고된 탄소원 중 4개는 이 검정에서 시험된 3개의 씨. 디피실 균주(전분, 수크로스, 글라이코겐 및 둘시톨)에 대한 히트(hit)를 가지지 않고, 패널에서의 23개의 다른 탄소원은 3개 중 적어도 1개의 씨. 디피실 균주에 대한 적어도 하나의 히트를 가져서, 검출된 씨. 디피실 탄소원의 전체 수가 53이 되게 한다.
이 검정에서 씨. 디피실이 사용하는 53개의 탄소원 중에서, 시험된 개별 박테리아 균주는 적어도 하나의 기본 배지에서 16개 내지 29개를 사용하였다. 비-씨. 디피실 균주의 탄소원 이용 패턴은 씨. 디피실 균주의 것과 다르고, 30% 내지 55%의 범위의 탄소원이 중첩한다. 모든 시험된 박테리아 균주는 씨. 디피실이 사용하는 탄소원의 53개 중 52개(98%)를 함께 이용할 수 있다. 이 데이터는 비-씨. 디피실 박테리아 균주가 다수의 씨. 디피실 탄소원을 이용할 수 있다는 것을 입증한다. 병원균과 다수의 탄소원에 대해 경쟁할 수 있는 박테리아의 이 특징은, 예를 들어 씨. 디피실이 또한 사용할 수 있는 다수의 탄소원을 이용할 수 있는 DBC에서의 박테리아의 포함에 의해, DBC를 설계하는 데 유용하다.
표 6의 데이터는, 특히 씨. 디피실의 상이한 균주가 사용하는 탄소원의 가변성을 고려하여, DBC의 유용한 특징이 다양한 탄소원을 함께 이용할 수 있는 박테리아의 포함이라는 것을 나타낸다.
씨. 디피실에 의해 이용되지만 이 실험에서 음성인 것으로 보고된 탄소원은 각각 비-씨. 디피실 균주 중 적어도 4개에 의해 이용된다. 따라서, 병원균의 다수의 균주가 탄소원 이용에 규명되더라도, 시험 씨. 디피실 균주가 사용하지 않는 심지어 몇몇 공급원을 다루는 넓은 탄소 이용 프로필을 갖는 DBC가 바람직할 수 있다.
이 데이터는 선택된 박테리아 균주가 단당류, 이당류, 삼당류 및 다당류, 당 알콜, 글라이코사이드, 카복실산, 알콜, 담즙 염 및 아미노산을 포함하는 다수의 씨. 디피실 탄소원을 이용할 수 있다는 것을 보여준다. 미생물상 방출된 숙주 당, 예컨대 시알산은 감염의 동물 모델에서 씨. 디피실의 증식을 촉진하는 것으로 보고되었다. 에탄올아민은 GI 환경에서 병원균에게 경쟁적인 이점을 제공할 수 있는 또 다른 숙주 유래한 화합물이고, 씨. 디피실은 에탄올아민 이용에 대한 오페론을 갖는다(Ng et al. Nature advance online publication (September 1, 2013). doi:10.1038/nature12503; Garsin Nat Rev Microbiol. 2010 Apr;8(4):290-5. doi: 10.1038/nrmicro2334). 이 실험에서, 씨. 디피실은 시알산 및 에탄올아민 둘 다를 대사시키는 것으로 확인되었다. 따라서, 몇몇 경우에, 예를 들어 시알산 및/또는 에탄올아민을 이용할 수 있는 DBC 균주가 유용하다. 12개의 선택된 균주 중에서 8개 및 3개의 균주는 또한 각각 시알산 및 에탄올아민을 이용할 수 있었다. 이 데이터는 탄소원 경쟁이 시알산 및 에탄올아민을 이용하는 능력을 갖는 박테리아를 포함하는 DBC의 씨. 디피실에 대한 효능의 기전에 기여할 수 있는 모델을 지지한다.
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실시예 4: 담즙산 대사/ 박층 크로마토그래피 분석
2차 및 3차 담즙산의 생성은 특정한 박테리아 효소에 의해 촉매화된 일련의 반응을 통해 1차 담즙산의 순차적 변형으로부터 생긴다(예를 들어, Ridlon et al., 2006, J Lipid Res 47: 241-259). 질환을 발생시키도록, 씨. 디피실 포자는 처음에 숙주 GI 관에서 발아하고, 씨. 디피실 포자의 발아는 소정의 담즙산에 의해 촉진될 수 있다. 게다가, 영양성장적 씨. 디피실 성장은 소정의 담즙산 대사물질에 의해 제한된다. 따라서, DBC의 유용한 기능적 특징은, 발아를 촉진하지 않고/않거나 씨. 디피실의 발아 또는 생육을 저해하는, 풀로의 씨. 디피실 발아를 촉진하는 담즙산 풀의 전환을 촉매화하는 능력이다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 씨. 디피실 촉진 담즙산을 씨. 디피실 발아를 촉진하지 않는 담즙산으로 전환시키는 효소를 발현할 수 있는 박테리아는 DBC에 포함된다. 이러한 박테리아를 포함하는 조성물은 씨. 디피실 감염, 예를 들어 씨. 디피실 감염의 재발을 예방하는 데 유용하다. 일 예에서, DBC에 선택된 박테리아는 담즙산 조절에서 중요한 적어도 1개, 2개 또는 3개의 효소 활성, 예를 들어 담즙 염 가수분해효소(BSH), 하이드록시스테로이드 탈수소효소(7, 3 또는 12α-HSDH) 및 7α-탈수산화효소를 발현할 수 있다. 이러한 박테리아를 식별하는 방법은 하기 비제한적인 예에 제공된다.
박층 크로마토그래피(TLC)를 이용한 담즙 염 가수분해효소 ( BSH ) 활성 스크린
인간 및 동물 GI 관으로부터 단리된 몇몇 박테리아 종에 의해 발현된 담즙 염 가수분해효소(BSH)에 의해 접합된 담즙산의 탈접합을 촉매화한다. 클로스트리디아(Clostridia), 박테로이데스(Bacteroides), 비피도박테리아(Bifidobacteria) 및 락토바실러스(Lactobacilli)와 같이 다앙한 박테리아 종은 기능적 BSH를 발현할 수 있다. 탈접합은 GI 마이크로바이옴에 의한 접합된 담즙산의 추가의 가공처리에 필수 단계이고, 따라서 GI 관의 담즙산 조성물의 성형에서 중요한 역할을 한다. 몇몇 접합된 담즙산은 씨. 디피실 포자 발아를 촉진하는 것으로 나타났고, 이에 따라 이의 농도를 감소시키는 것이 바람직할 수 있다.
BSH 활성을 나타내는 능력에 대해 후보 DBC 박테리아의 능력을 시험하기 위한 실험에서, 충분한 바이오매스를 생성하도록 박테리아를 24 내지 48시간 동안 성장시켰다. 선택된 박테리아 균주에 대해, 시험되는 균주에 따라 뇌 심장 인퓨전(BHI) 한천 또는 브루셀라 혈액 한천(BBA)에서 스트리크 플레이트를 생성하였다. 박테리아 평판(lawn)을 인산염 완충 식염수(PBS) 중에 재현탁시켜 균일한 현탁액을 생성하고, 이것을 이후 BSH 검정에 사용하였다. BSH 활성을 분석하기 위해, 박테리아 현탁액을 4개의 상이한 접합된 담즙산(각각의 담즙산은 5㎎/㎖의 농도임)과 별개로 항온처리하였다. 균주를 혐기성 조건 하에 37℃에서 4시간 동안 각각의 담즙산과 항온처리하였다. 이 검정에서 시험된 담즙산은 글라이코-콜산(글라이코콜레이트; gCA), 타우로콜산(타우로콜레이트; tCA), 글라이코-체노데옥시콜산(글라이코체노데옥시콜레이트; gCDCA) 및 타우로-체노데옥시콜산(타우로체노데옥시콜레이트; tCDCA)을 포함한다.
항온처리 후, 플레이트를 스핀 다운하여 박테리아를 펠렛화하고, 각각의 웰로부터의 상청액을 실리카 코팅된 TLC 플레이트에 로딩하였다. 샘플을 완충제(벤젠:아이소프로판올:아세트산; 30:30:1) 중에 크로마토그래피하고, 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 p-아니스알데하이드에 의해 현상하였다. TLC 플레이트에서의 추가의 밴드로 보이는 비접합된 담즙산 생성물의 형성에 의해 BSH 활성을 결정하였다. 각각의 TLC 플레이트에서 동시에 실행된 공지된 표준품과의 비교에 의해 담즙산을 검증하였다.
박층 크로마토그래피(TLC)를 이용한 하이드록시스테로이드 탈수소효소( HSDH ) 활성 스크린
비접합된 2차 담즙산은 박테리아 효소에 의해 촉매화된 반응을 통해 몇몇이 3차 담즙산이라 불리는 것으로 추가로 변형된다. 이것은 7-, 3- 또는 12-하이드록실기에 특이적인 박테리아 HSDH 효소의 활성을 통해 케토 형태로의 담즙산의 산화를 포함한다. HSDH 효소는 예를 들어 클로스트리디아, 루미노코커스(Ruminococci) 및 에게르텔라(Eggerthella)를 포함하는 다수의 장 박테리아 종에 존재할 수 있다(Tanaka et al., 1999, J Dairy Sci 82:2530-2535; Baron et al., 1991, J Bact 173:4559-4569).
TLC를 사용한 - HSDH 활성 검정
DBC에서의 포함을 위한 선택된 박테리아 후보를 성장시키고 상기한 바대로 재현탁시켰다. 7α-HSDH 활성을 분석하기 위해, 박테리아 현탁액을 37℃에서 4시간 동안, 각각 200μM의 농도의, 콜산(콜레이트; CA) 또는 체노데옥시콜산(체노데옥시콜레이트; CDCA)과 혐기성으로 항온처리하였다.
항온처리 후, 플레이트를 스핀 다운하여 박테리아를 펠렛화하고, 각각의 웰로부터의 상청액을 실리카 코팅된 TLC 플레이트에 로딩하였다. 샘플을 완충제(벤젠:다이옥산:아세트산; 70:20:4) 중에 크로마토그래피하고, 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 세륨-암모늄-몰리브데이트에 의해 현상하였다. TLC 플레이트에서의 추가의 밴드로 보이는 예측된 7-옥소-담즙산 생성물의 형성에 의해 HSDH 활성을 결정하였다. 각각의 TLC 플레이트에서 동시에 실행된 공지된 표준품과의 비교에 의해 담즙산을 검증하였다. 결과는 도 5에 예시되어 있다.
TLC를 사용한 - HSDH 활성 검정
박테리아를 24 내지 48시간 동안 적절한 배지 플레이트에서 성장시켜서 충분한 바이오매스를 생성하였다. 후보 박테리아 균주에 대해, 스트리크 플레이트를 BHI 한천에서 성장시켰다. 박테리아 평판을 PBS 중에 재현탁시켜 균일한 현탁액을 생성하고, 이것을 이후 HSDH 검정에 사용하였다. 3α-HSDH 활성을 분석하기 위해, 박테리아 현탁액을 37℃에서 18 내지 24시간 동안, 각각 100μM의 농도의, 콜산, 데옥시콜산(데옥시콜레이트; DCA) 또는 체노데옥시콜산과 혐기성으로 항온처리하였다.
항온처리 후, 플레이트를 스핀 다운하여 박테리아를 펠렛화하고, 각각의 웰로부터의 상청액을 실리카 코팅된 TLC 플레이트에 로딩하였다. 샘플을 완충제(벤젠:다이옥산:아세트산) 중에 크로마토그래피하고, 처음에 포스포몰리브덴산 염색에 의해 현상시켜서 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 옥소-담즙산 생성물의 형성을 검출하였다. 이후, 새로운 TLC 플레이트에서의 제2 실행을 이용하여 3-옥소 HSDH 활성에 대해 HSDH 활성을 나타낸 후보 균주를 특이적으로 시험하였다. 제2 세트의 플레이트를 p-아니스알데하이드 염색에 의해 현상시켜서 다른 밴드로부터 3-옥소 담즙산(핑크색 염색됨)을 구별하였다(Devlin et al., 2015, Nat Chem Biol DOI:1-.1038/NCHEMBIO.1864). TLC 플레이트에서 추가의 밴드로서 나타난 예측된 3-옥소-담즙산 생성물의 형성은 균주에서의 3α-HSDH 활성의 존재를 확인시켜주었다. 각각의 TLC 플레이트에서 동시에 실행된 공지된 표준품과의 비교에 의해 담즙산을 검증하였다. 결과는 도 5에 예시되어 있다.
결과
전체적으로, 담즙산 활성 검정에서 시험된 12개 중 10개의 박테리아 종은 TLC에 의해 담즙산 대사 활성의 3개의 종류 중 적어도 하나, 즉 BSH, 7α-HSDH 또는 3α-HSDH 활성(도 5)을 나타냈다. 도 5에서, 어두운 박스는 특정한 표시된 기질을 대사시키는 활성에 대한 양성 결과를 나타낸다. 밝은 박스는 이 방법을 이용하여 검출 가능한 양성 결과의 부재를 나타낸다. 출원인은 하기 실시예 5에서 입증된 것처럼 LCMS와 같은 더 민감한 방법을 이용하는 것이 추가의 더 낮은 수준 활성을 드러냈다는 것에 주목한다.
놀랍게도, 이 데이터는 또한 각각의 효소 활성 유형 내에 변하는 기질 특이성이 있을 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 오직 티. 상귀니스가 시헙된 모든 4개의 접합된 담즙산을 탈접합하는 능력을 입증하였고, 엠. 인테스티니는 시험된 모든 3개의 담즙산에 의해 3α-HSDH 활성을 입증하는 유일한 시험된 종이었다.
이 데이터는, 높은 수준의 하나 이상의 담즙산 대사 활성을 제공하고, 이로써 씨. 디피실 발아를 촉진하거나 씨. 디피실 발아 또는 성장을 저해하기 위해 이용 가능한 담즙산의 풀을 변경하는, DBC에 포함되는 박테리아의 컨소시엄을 선택하기 위해 사용될 수 있는 방법을 입증한다.
LCMS 방법과 같은 담즙산 활성을 평가하는 다른 방법을 이용할 수 있다.
실시예 5: LC-MS를 이용하여 분석된 담즙산 대사
TLC 방법과 비교된 담즙산 대사와 관련된 효소 활성의 검출의 민감도를 개선하기 위해, 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LCMS)을 이용하는 방법을 사용하였다. 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS) 기반 접근법을 이용하여 담즙산 및 다른 소분자를 정확히 식별하고 정량화할 수 있다(Kakiyama et al. 2014 J Lipid Res 55: 978-990). 대부분의 담즙산의 경우, TLC 검정은 10 내지 50μM 범위의 검출의 하한을 입증하는 한편, LC-MS 접근법은 50 내지 100nM으로 검출의 하한을 연장시켜서, 많은 경우에 100배 이상만큼 민감도를 증가시킨다.
GI 마이크로바이옴 에서의 2차 담즙산 대사의 분석
담즙 염 가수분해효소 ( BSH ) 활성에 대한 LC-MS 스크린
2차 및 3차 담즙산의 생성은 특정한 박테리아 효소에 의해 촉매화된 일련의 반응을 통해 1차 담즙산의 순차적 변형으로부터 생긴다. 유리의 비접합된 담즙산을 방출시키도록 1차 담즙산으로부터 글라이신 또는 타우린기를 제거시키는, 이 공정의 제1 단계는 탈접합이라 칭해진다. 1차 담즙산의 탈접합은 담즙 염 가수분해효소(BSH)에 의해 촉매화된다. 탈접합은 장 마이크로바이옴에 의한 2차 담즙산의 추가의 가공처리를 위한 필수적 단계이고, 따라서 장의 담즙산 조성물의 성형에서 중요한 역할을 한다.
검정을 수행하기 위해, 간단히 말하면, 박테리아를 24 내지 48시간 동안 허용 가능한 한천 배지 플레이트에서 성장시켜 검정을 수행하기에 충분한 바이오매스를 생성하였다. 박테리아 평판을 PBS 중에 재현탁시켜 균일한 현탁액을 생성하고, 이것을 이후 BSH 검정에 사용하였다. BSH 활성을 분석하기 위해, 박테리아 현탁액을 혐기성 조건 하에 37℃에서 4시간 동안, 각각 150㎍/㎖의 농도의, 4개의 구별되는 접합된 담즙산의 2개의 별개의 혼합물과 항온처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 아세토나이트릴의 동일한 용적에 의해 추출하고, 스핀 다운하여 박테리아를 펠렛화하고, 상청액을 0.2μM 필터를 통해 여과시켜 LC-MS 분석을 위한 샘플을 생성하였다. Bruker Compact qTOF MS에 커플링된 Agilent 1260 HPLC를 사용하여 담즙산을 결정하였다. 아세토나이트릴:물 완충제 시스템을 사용하여 두자리 C18 칼럼에서 샘플을 실행하여 담즙산을 분리시키고, 이것을 이후 네거티브 모드에서 이온화하고, qTOF-MS를 사용하여 정량화하였다. BSH 활성을 비접합된 담즙산 생성물의 형성에 의해 결정하고, 이것은 공지된 표준품과의 비교에 의해 검증되고, 필요한 경우 표준 곡선을 이용하여 정량화되었다. 이 검정에서 시험된 1차 담즙산은 글라이코/타우로-콜산, 글라이코/타우로-체노데옥시콜산 및 글라이코/타우로-뮤리콜산을 포함하였다.
하이드록시스테로이드 탈수소효소( HSDH ) 활성에 대한 LC-MS 스크린
비접합된 2차 담즙산을 박테리아 효소에 의해 촉매화된 반응을 통해 3차 담즙산으로 추가로 변형시킨다. 이것은 7-, 3- 또는 12-하이드록실기에 특이적인 박테리아 HSDH 효소의 활성을 통한 케토 형태로의 담즙산의 산화를 포함한다.
HSDH 활성을 분석하기 위해, LC-MS BSH 검정에 대해 상기 기재된 바대로 박테리아 현탁액을 제조하였다. HSDH 활성을 분석하기 위해, 혐기성 조건 하에 37℃에서 18 내지 24시간 동안, 각각 75㎍/㎖의, 콜산, 체노데옥시콜산, 데옥시콜산 및 리토콜산의 혼합물에 의해 박테리아 현탁액을 처음에 항온처리하였다. 이후, 검정 플레이트를 혐기성 챔버로부터 제거하고, 37℃에서 4시간 동안 혐기성으로 항온처리하여서 담즙산의 산화를 촉진하였다. 항온처리가 완료되면, 반응 혼합물을 아세토나이트릴의 동일한 용적에 의해 추출하고, 스핀 다운하여 박테리아를 펠렛화하고, 상청액을 0.2μM 필터를 통해 여과시켜 LC-MS 분석에 준비된 샘플을 생성하였다. LC-MS BSH 검정에 대해 상기 기재된 바대로 샘플에서의 담즙산을 분석하였다. HSDH 활성을 케토-담즙산 생성물의 형성에 의해 결정하고, 이것은 공지된 표준품과의 비교에 의해 검증되고, 필요한 경우 표준 곡선을 이용하여 정량화되었다.
- 탈하이드록시화 ( -OH) 활성에 대한 LC-MS 스크린
산화 이외에, 2차 담즙산은 7α 위치에서 하이드록실기의 제거에 의해 또한 변형될 수 있어서, 3차 담즙산을 생성시켰다. 이것은 데옥시콜산으로의 콜산의 전환 및 리토콜산으로의 체노데옥시콜산의 전환을 포함한다. 7α-탈하이드록시화 반응은 규명되지 않은 다수의 효소를 포함하는 다단계 공정에 의해 촉매화된다.
LC-MS BSH 스크린에 대해 상기 기재된 바대로 박테리아 현탁액을 제조하였다. 탈하이드록시화 활성을 분석하기 위해, 혐기성 조건 하에 37℃에서 18 내지 24시간 동안, 각각 150㎍/㎖의, 콜산 및 체노데옥시콜산의 혼합물에 의해 박테리아 현탁액을 항온처리하였다. 이 단계는 반응에 관여한 효소의 유도에 필요하다. 이후, 검정 플레이트를 혐기성 챔버로부터 제거하고, 37℃에서 4시간 동안 혐기성으로 항온처리하여서 담즙산의 탈하이드록시화를 촉진하였다. 항온처리를 완료한 후, 반응 혼합물을 아세토나이트릴의 동일한 용적에 의해 추출하고, 스핀 다운하여 박테리아를 펠렛화하고, 상청액을 0.2μM 필터를 통해 여과시켜 LC-MS 분석에 준비된 샘플을 생성하였다. 상기 기재된 바대로 LC-MS를 이용하여 담즙산을 분석하였다. 7α-OH 활성을 데옥시콜산 및 리토콜산의 형성에 의해 결정하고, 이것은 공지된 표준품과의 비교에 의해 검증되고, 필요한 경우 표준 곡선을 이용하여 정량화되었다.
결과
표 7 및 표 8은 다양한 박테리아 균주에 의한 담즙산 생성의 LC-MS 분석의 결과를 제공한다. 표 7은 표 9에서 언급된 균주의 하위개체군에 대한 LC-MS 담즙산 분석의 결과를 기재하여서, LC-MS 기반 검정에 의해 이용 가능한 민감도 및 커버리지의 증가를 입증한다. 표 8은 LC-MS에 의한 분석에 기초한 다수의 추가의 균주의 담즙산 활성을 기재한다. 표에서, '+'는 생성물 담즙산의 수준의 50배 초과의 증가를 나타내고, 이는 강한 활성을 제시하고, '+/-'는 생성물 담즙산 수준의 50배 이하의 변화를 나타내고, 이는 약한 활성을 제시하는 한편, '-'는 시험된 조건 하에 활성의 완전한 결여를 나타낸다. 공지된/공개된 활성을 갖는 균주는 각각의 반응 유형을 모니터링하기 위한 대조군으로서 사용되었다.
일반적으로, 박테리아 종에 의한 담즙산의 대사를 분석하기 위해 LC-MS를 이용하여 생성된 데이터는 TLC를 이용하여 얻은 데이터와 일치하였다. 그러나, LC-MS 방법의 증가한 민감도는 추가의 활성을 밝혀냈고, 예를 들어 씨. 글라이콜리쿰은 TLC에 의해 gCDCA에 대한 BSH 활성을 가지지 않는 것으로 입증되었지만, LC-MS 분석의 증가한 해상도는 박테리아가 gCDCA에 대한 BSH 활성을 보유한다는 것을 보여주었다. 게다가, LC-MS 접근법은, TLC에 의해 이전에 해상하기 어려운, 7α-탈하이드록시화인 추가의 활성의 규명을 허용하였다.
이 데이터는 박테리아 종의 담즙산 대사 활성을 식별하는 데 있어서의 LC-MS 검정의 사용이 박테리아 조성물을 설계할 때, 예컨대 넓은 범위의 담즙산 대사 활성을 가지도록 DBC를 설계할 때 더 높은 정확성을 제공한다는 것을 입증한다. 예를 들어, 이 DBC에 의한 치료는 씨. 디피실 성장을 저해하는 2차 담즙산을 동시에 증가시키면서 씨. 디피실 발아를 촉진하는 1차 담즙산의 수준을 감소시킬 수 있다. DBC에서의 이 활성을 최대화하는 균주를 우선적으로 선택하는 것은 씨. 디피실 감염을 치료하기 위한 조성물의 효능을 증가시킬 수 있다. 몇몇 경우에, LC-MS 검정 또는 균등한 민감도를 갖는 다른 검정의 사용은 덜 민감한 검정이 사용되는 경우의 조성물에서 사용되는 것보다 더 적은 종에 의해 일련의 담즙산 대사 활성을 커버하는 박테리아 조성물의 설계를 촉진할 수 있다. 조성물에서의 종의 수의 최소화는 예를 들어 전달되어야 하는 박테리아의 수를 감소시켜서 용량이 (예를 들어, 경구 투약 형태로서) 더 쉽게 전달되게 하므로 유용한 특징일 수 있고, 더 적은 별개의 발효가 수행되어야 하므로 제조 및 조성물 비용에 더 효율적일 수 있다. 게다가, 시험관내 분석될 때, 박테리아의 혼합물은 개별 균주가 하지 않는 담즙 대사 활성을 나타낼 수 있다. 혼합물이 개별 균주가 하지 않는 활성을 가질 수 있으므로, 이것은 조성물 및 조성물 크기의 조정을 허용할 수 있다.
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실시예 6: 기능적 특징에 대해 선택된 박테리아 조성물
실험 설계
DBC의 기능성을 추가로 조사하기 위해, 추가의 DBC는 선택된 특징을 보유하거나 보유하지 않도록 설계된다. 본질적으로 상기 기재된 바대로 CDI의 마우스 시험감염 모델을 이용하여 추가의 시험 조성물의 효능을 조사하였다(Chen et al., 2008, Gastroenterology 135:1984-1992). 감염의 예방을 입증하도록 마우스 CDI 모델을 이용한다. 이 모델에서, 마우스는 CDI에 대한 감수성을 증가시키는 장에서 장내세균총 불균형을 생성하도록 항생제 전치료를 받는다. 경구로 투여된 씨. 디피실 포자에 의해 시험감염될 때, 마우스는 체중 감소, 설사 및 무기력을 포함하는 CDI의 증상을 나타내고, 피크 질환은 씨. 디피실 접종 후 2일 내지 3일이다. 감염은 치사일 수 있고, 피크 질환 동안 사망이 발생한다. 감염에 생존한 마우스에서, 증상은 주로 접종 후 6일에 해소되었다. 동물을 실험의 기간 동안 바이오버블 클린룸 또는 동등한 시설에서 유지시켰다.
간단히 말하면, 이 실험에서, -14일 내지 -6일에, 동물(암컷 C57BL/6 마우스, 9 내지 10주령)은 1% 글루코스, 카나마이신(0.5㎎/㎖), 겐타마이신(0.044㎎/㎖), 콜리스틴(1062.5 U/㎖), 메트로니다졸(0.269㎎/㎖), 시플로플록사신(0.156㎎/㎖), 암피실린(0.1 ㎎/㎖) 및 반코마이신(0.056㎎/㎖)으로 이루어진 음용수에서 항생제 칵테일을 받았다. -3일에, 동물은 경구위관영양법에 의해 10㎎/㎏의 클린다마이신의 용량을 받았다. -1일에, 시험 물품을 12,100 RCF에서 5분 동안 원심분리하여 박테리아를 펠렛화하고, 경사여과시켜 상청액을 제거하고, 무균 PBS 중에 재현탁시켰다. 시험 물품은 FSV(인간 FMT 대조군), SC(연구에 걸친 연구 효능을 비교하기 위한 인간 유래한 미생물 포자 조성물) 및 박테리아의 설계된 컨소시엄(DBC)을 포함하였다. 시험 물품 접종원에 대한 대조군은 무균 PBS이었다. 동물에게 경구위관영양법에 의해 0.2㎖의 적절한 치료제의 용적에 의해 투약하였다. 도 2는 연구 설계의 도식을 제공한다.
0일에, 마우스를 경구위관영양법을 통해 씨. 디피실의 대략 4.5 log10의 포자 또는 (미경험 대조군 아암에 대해) 무균 PBS의 투여에 의해 시험감염시켰다. 사망률, 체중 감소 및 임상 징후 및 증상(임상 점수; 무기력, 털 손질, 젖은 꼬리/복부 및 저체온증의 점수 매김)의 매일의 평가에 의해 감염 및 이의 결과를 평가하였다.
시험 물품
실시예 2에 기재된 바대로, 출원인은 클로스트리듐 디피실 감염(CDI)을 치료/예방하기 위한 다양한 경구로 투여된 미생물 포자 제제의 효능을 평가하기 위해 상기 실시예 1 및 2에 기재된 쥣과 모델을 이용하여 추가의 DBC를 시험하였다. 조성물에서 개별 종마다 1e5의 포자 콜로니 형성 단위(SCFU)의 예측된 용량에서 이 실시예에 기재된 바대로 24개의 추가의 조성물을 시험하였다. 10개의 쌍의 각각에서, 하나의 조성물 내의 균주가 모두 선택된 표현형을 공유하는 한편 상응하는 조성물에서 모든 균주가 그 표현형이 결여되도록, 이들 조성물 중 20개를 선택하였다. 시험된 몇몇 조성물은 표 4에 제공된다. 음성 대조군은 치료 및 (씨. 디피실에 의해 감염되지 않은) 미경험 동물로서 PBS 단독을 포함하였다. 양성 대조군은 건강한 인간 대변(FSV)의 슬러리에 의한 치료 및 마우스마다 1E4 내지 1E7 SporQ의 용량에 의한 인간 대변(SC)으로부터 유래한 박테리아 포자의 개체군에 의한 치료를 포함하였다.
결과
이 실험의 결과는 표 9에 제시되어 있다. 씨. 디피실에 의해 시험감염된 마우스의 비치료된 그룹에서의 사망률이 20%이고, 이의 평균 최소 상대 가중이 0.81이었다. 놀랍게도, 몇몇 조성물이 쥣과 모델에서 CDI를 저해/예방하는 데 효과적이고, 몇몇이 적어도 건강한 마우스의 대변으로부터 제조된 조성물 또는 건강한 인간 대변(SC)으로부터 제조된 박테리아 포자 제제만큼 효과적인 것이 발견되었다. 일반적으로, 시험된 조성물은 쥣과 모델에서 씨. 디피실 감염의 효과, 예를 들어 최소 체중의 변화, 치사율 및 임상 징후를 경감시키는 이의 능력이 변했다. 몇몇 실시형태에서, CDI를 치료하거나 예방하는 데 효과적인 DBC는 0.0001 미만의 PBS 대조군에 비해 최소 상대 가중 P 값을 갖는 DBC이다. 이러한 조성물의 비제한적인 예는 DBC S1, DBC S2, DBC S4, DBC S6 및 DBC S7을 포함한다. 다른 실시형태에서, CDI를 치료하거나 예방하는 데 효과적인 DBC는 0.05 미만의 PBS 대조군에 비해 최소 상대 가중 P 값을 갖는 DBC이다. 다른 실시형태는 일반적으로 낮은 누적 사망률 점수를 갖는 특정한 특징을 갖는 DBC를 포함한다(예를 들어, 건강한 인간 대변으로부터 유래한 복잡한 미생물 포자 제제를 받는 증식성 재발성 CDI 대상체의 1b/2상 연구에서 높은 생착률 및 건강한 인간 미생물상에서 높은 유병률을 갖는 것으로 보고된 박테리아 종으로 이루어진, DBC S6(HMP 코호트)). 몇몇 실시형태에서, 특징이 결여된 DBC, 예를 들어 DBC S19(당 알콜에 대한 성장의 특징에 대해 선택됨) 및 DBC S17(인돌 생성의 특징에 대해 선택됨), DBC S7(SCFA 생성을 나타내는 HDAC 활성에 대해 선택됨) 및 DBC S4(클로스트리듐 클러스터 XIVa에서의 균주)와 비교된 특정한 특징 및 낮은 누적 사망률을 갖는 유용한 DBC.
몇몇 경우에, 대조하는 특징을 갖는 것으로 설계된 쌍은 둘 다 효과적이었다. 예를 들어, DBC S21 및 DBC S22는 각각 영양소 공급원으로서 푸코스를 사용하는 능력 및 영양소 공급원으로서 푸코스를 사용하지 못하는 불능을 가지도록 설계되었다. 출원인은 효과적인 특징이 결여된 조성물의 능력이 특징이 유용하지 않다는 것을 나타내지 않지만, 단지 씨. 디피실 감염을 경감시키는 것의 표현형을 생성시키는 이 종에 이용 가능한 대안적인 기능 및 경로가 존재할 수 있다는 것에 주목한다. 몇몇 실시형태에서, 이러한 다수의 역량을 갖는 DBC에 대한 종의 선택이, 예를 들어 다수의 기능을 제공하는 데 필요한 박테리아 유형(예를 들어, 종)의 수를 제한하는 데 유용하다.
역향성 결과를 갖는 조성물 쌍의 예는 DBC S19의 모든 구성원이 시험된 당 알콜을 이용할 수 있고, DBC S20의 모든 구성원이 이 당 알콜을 이용할 수 없도록 설계된 DBC S19 및 DBC S20이었다. 이 경우에, DBC S19는 CDI의 증상을 예방하는 데 효과적이고 DBC S20은 아니고, 2개의 DBC의 비교는 이들이 최소 상대 가중과 관련하여 서로로부터 통계적으로 다르다는 것을 보여주었다(p < 0.0001). 따라서, 조성물, 예를 들어 씨. 디피실 감염을 치료하거나 예방하기 위한 조성물에서 당 알콜을 이용할 수 있는 하나 이상의 박테리아 종을 포함하는 것이 유리할 수 있다.
역향성 DBC 쌍의 또 다른 예는 DBC S17(인돌 생성) 및 DBS S18(인돌 생성 무)이다. 이 쌍으로부터의 데이터는 DBC에서의 적어도 하나의 인돌 생성 박테리아의 포함이 조성물, 예를 들어 씨. 디피실 감염을 치료하거나 예방하기 위한 조성물에서 유용하다는 것을 나타낸다. HDAC 활성 대 무 HDAC 활성 쌍의 결과는 하기 실시예 7에 제공된 데이터와 일치한다. 더욱이, HDAC와 박테리아(활성), 및 인돌 생성 박테리아는 씨. 디피실 연관된 체중 감소(씨. 디피실에 의해 시험감염되지 않은 PBS 대조군과 유의미하게 다르지 않은 HDAC 양성 및 인돌 양성 DBC에 대한 최대 체중 감소)를 예방하는 데 있어서 효과적이었다. 유사하게, 클로스트리듐 클러스터 XIVa의 균주의 포함은 이러한 조성물에 유용한 특징일 수 있다. 약간만큼 튼튼한 효과는 아니지만(BSH 무와 비교된 BSH에 대해 P = 0.82), BSH 활성의 존재는 유리한 결과를 생성시키고, 따라서 BSH 활성을 갖는 하나 이상의 박테리아의 포함은 유용할 수 있다. 출원인은 이것이 DBC의 설계에서 박테리아의 포함에 대한 유용한 가이드이지만, 이러한 특징을 가지지 않는 박테리아를 배제하기 위한 기초로 해석되지 않아야 한다는 것에 주목한다.
따라서, 본 발명의 몇몇 실시형태에서, 소정의 한정된 특징을 갖는 DBC는 CDI 감염과 연관된 일련의 특징, 예를 들어 체중 감소, 설사 및 사망률 중 하나 이상을 효과적으로 치료하거나 예방할 수 있다. 몇몇 경우에, 선택된 표현형은 효과적인 조성물과 그렇지 않은 것 사이를 구별하지만, 훨씬 다른 실시형태에서, 대조하는 표현형을 갖는 균주를 함유하는 한 쌍의 조성물은 둘 다 효과적이었다.
이 데이터는 비교적 제한된 수의 특정한 박테리아 종을 함유하는 설계된 박테리아 조성물이, 쥣과 모델에서 CDI의 치료에 의해 입증된 바대로, 장내세균총 불균형의 예방을 위한 치료로서 사용될 수 있다는 것을 입증한다.
더욱이, 소정의 특징에 대해 선택되고 원하는 활성, 예를 들어 CDI의 경감을 갖는 것으로 밝혀진, 이러한 DBC 조성물은 추가의 선택된 특징을 갖는 것을 포함하는 추가의 박테리아 종이 첨가되는 더 복잡한 조성물에 대한 기본으로서 사용될 수 있다. DBC4, DBC6 및 DBC9는 본 명세서에 개시되고 본 명세서에 제공된 가이드라인을 이용하여 작제될 수 있는 이러한 조성물의 비제한적인 예이다.
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실시예 7: DBC 종의 기능적 특성; DBC 종에서의 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 활성
출원인은 몇몇 DBC의 유용한 기능으로서 SCFA 생성을 통한 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해를 확인하였다. 따라서, 출원인은 HDAC 활성을 저해하는 능력에 대해 다양한 박테리아를 분석하였다.
HDAC 저해 검정은 시험관내 SCFA를 검출할 수 있다
상업적으로 구입 가능한 HDAC 스크리닝 시스템이 SCFA에 의한 HDAC 저해를 시험하는 데 유용한지를 결정하기 위해, HDAC-Glo I/II 검정 키트 프로메가(문헌[Halley et al. 2011 J Biomol Screen 16:1227-35] 참고)를 시험하였다. 이 실험을 위해, HDAC 효소의 공급원으로서 키트에 제공된 HeLa 핵 추출물을 사용하였다. 뷰티레이트가 HDAC6 및 HDAC10을 제외하고 대부분의 HDAC I 및 II 패밀리 효소를 저해하는 것으로 보고되었으므로, HDAC-Glo I/II 키트를 선택하였다(Davie 2003 J Nutrition 133:2485S-2493S). 이 검정에서, HDAC에 의해 제공된 기질의 탈아세틸화는 적합한 플레이트 판독장치(Spectramax m5)에 의해 검출되는 발광 신호를 발생시킨다. HDAC 저해는 저해제 무 대조군과 비교하여 발광 신호를 감소시킨다. 하기한 바대로 제조사의 지시에 따라 실험을 수행하였다: 검정 완충제 중에 1:3000 희석된 50㎕의 HeLa 핵 추출물을 50㎕의 저해제 용액(검정 완충제 중의 SCFA의 연속 희석)과 혼합하고, 30분 동안 항온처리하였다. 100㎕의 현상제 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 45분의 항온처리 후 발광을 측정하였다. 결과(비도시)는 뷰티레이트 및 프로피오네이트가 검정 조건 하에 각각 0.8 및 2.4mM의 IC50으로 강력한 HDAC 저해제라는 것을 입증한다. 락테이트 및 아세테이트는 가장 높은 시험된 농도(3.75mM)에서 최소 HDAC 저해 활성을 가졌다.
배양 상청액에서 뷰티레이트 생성을 측정하기 위한 HDAC 저해 검정
HDAC 검정과 SCFA의 검정 사이의 상관관계를 조사하기 위해, 가스 크로마토그래피에 의해 HDAC 활성을 저해하는 능력 및 뷰티레이트 생성에 대해 건강한 인간 도너로부터의 12개의 마이크로바이옴 박테리아 단리물(HHD 균주) 및 뷰티레이트를 생성하는 것으로 공지되지 않은 2개의 공공으로 이용 가능한 균주인 에스체리치아 콜라이 및 비피도박테륨 아돌레센티스를 평가하였다. 모든 균주의 배양물을 삼중으로 37℃에서 5일 동안 펩톤 효모 글루코스 배지(PYG, Anaerobe Systems)에서 성장시켰다. 블랭크 배양물(비접종된 무균 배지) 및 15mM 뷰티레이트가 스파이킹된 무균 배양물은 대조군으로서 포함되었다. 5일의 항온처리 후, 미생물 세포를 원심분리(15분 동안 4000rpm)에 의해 제거하고, 0.22μM 필터(Millipore)를 통해 상청액(박테리아 성장 배지)을 여과시켰다. 상청액을 가스 크로마토그래피(MRL(메사추세츠주 워번)에 의한 GC-FID)에 의해 뷰티레이트의 측정을 위해 제출하고, HDAC-Glo I/II 검정 키트(프로메가)를 사용하여 HDAC 저해에 대해 분석하였다. 이 검정을 위해, 10㎕의 배양 상청액, 40㎕의 검정 완충제 및 50㎕의 희석된 HeLa 핵 추출물(1:3000 희석)을 100㎕의 현상제 시약의 첨가 전에 30분 동안 항온처리하였다. 실온에서 45분 후 발광을 측정하였다. 결과는 3개의 균주의 배양 상청액, 및 15mM 뷰티레이트가 스파이킹된 상청액이 이 조건 하에 HDAC 유래한 발광에서 유의미한 감소를 갖는다는 것을 나타내고, 즉 HDAC의 저해를 입증하였다(도 6). 생물학적 복제물 사이의 작은 표준 편차에 의해 표시된 것처럼 검정은 튼튼하다. 이 검정이 임의의 특정한 HDAC 저해제에 특별하지 않으므로, 이것은 박테리아 종 또는 박테리아 조성물의 일반 능력을 결정하는 데 유용하고, (뷰티레이트 이외의) 비통상적인 HDAC 저해제가 박테리아에 의해 생성되는 경우에도 예를 들어 이 능력을 식별하는 데 유용할 수 있다.
상기 표시된 바대로, GC를 이용하여 뷰티레이트 농도에 대해 박테리아 상청액을 분석하였다. GC에 의해 측정된 뷰티레이트 농도에 대한 HDAC 저해 결과의 비교는 12개의 HHD 균주에 대한 유의미한 상관관계를 보여주었다(도 7). 이 결과는 기재된 바대로 수행된 HDAC 저해 검정이 이 조건 하에 박테리아 상청액 중에 6mM만큼 낮은 뷰티레이트 농도를 검출할 수 있다는 것을 나타낸다. 본 발명의 몇몇 실시형태에서, 반응에서 10㎕ 초과의 상청액을 사용하여서, 검출의 더 낮은 수준, 예를 들어 1mM, 5μM 또는 1μM을 생성시켰다.
상이한 탄소원에서 성장한 배양물의 상청액에서의 HDAC 저해 활성
HDAC 저해가 박테리아 종에 이용 가능한 탄소원의 유형 및 수준에 의해 영향을 받는지를 결정하기 위해, DBC에서 사용된 박테리아 종의 선택으로부터 유래한 상청액에 의한 HDAC 저해를 결정하였다. 이 실험에서, 단당류, 이당류, 다당류 및 돼지 무친을 포함하는 다양한 탄소원에서 박테리아를 성장시켰다. 간단히 말하면, 0.5%의 선택된 탄소원이 보충된 펩톤/효모 추출물 배지(PY) 중의 600㎕의 박테리아 배양물을 깊은 96웰 플레이트에서 접종하고, 4일 동안 성장시킨 후, 미생물 세포를 원심분리에 의해 펠렛화하고, 상기 기재된 바와 같은 HeLa 핵 추출물에 의한 HDAC 검정을 위해 15㎕의 배양 배지(상청액)를 사용하였다. HDAC 활성이 낮은 pH에서 감소하고(Latham et al. 2012 Nucl Acid Res 40:4794-803), 미생물 배양물이 5만큼 낮은 pH를 가지므로, 검정의 최종 pH가 상청액의 첨가에 의해 감소하지 않도록 보장하도록, 10㎕의 1M 트리스(pH 8) 용액을 웰마다 첨가하여서 최종 트리스 완충제 농도가 75mM이 되게 하였다. 따라서, 15㎕의 상청액, 10㎕의 1M 트리스(pH 8), 25㎕의 검정 완충제 및 50㎕의 희석된 HeLa 핵 추출물에 의해 검정을 수행하고, 이들을 현상 시약의 첨가 전에 30분 동안 예비항온처리하였다. 30분 후 발광을 측정하였다.
이 실험의 결과는 하기 표 10에 제공된다. 실험 조건 하에, 15mM 뷰티레이트가 스파이킹된 무균 상청액은 62% HDAC 저해를 발생시켰다. 컷오프(실험 조건 하에 1.8mM 뷰티레이트)로서 25% HDAC 저해를 이용하여, 상기한 바대로, 오직 클로스트리듐 이노쿰 및 클로스트리듐 오르비신덴스는 글루코스 배지 중에 성장할 때 HDAC 저해 활성을 나타냈다. 그러나, 대안적인 영양소 공급원이 시험될 때, 클로스트리듐 글라이콜리쿰, 클로스트리듐 볼테아에, 클로스트리듐 디스포리쿰 및 유박테륨 콘토르튬의 4개의 추가의 균주는 HDAC 저해에 양성이었다. 뮤리모나스 인테스티니 및 클로스트리듐 오로티쿰 상청액은 또한 25% 컷오프보다 약간 낮지만 HDAC 저해를 보여주었다. 이 데이터는 HDAC 저해제를 생성하는 종의 능력을 이해하기 위해, 다양한 탄소원에 의한 HDAC 저해 검정이 수행되는 것이 중요하다는 것을 입증한다.
더욱이, 이 데이터는 넓은 범위의 탄소원을 사용할 수 있는(이로써 HDAC의 저해가 바람직한 적응증을 위한 치료로서 투여될 때, 조성물이 HDAC 저해제를 생성할 가능성을 증가시킴) 조성물을 제공하는 것이 유리할 수 있다는 것을 나타낸다. 이러한 적응증은 예를 들어 씨. 디피실 감염의 치료 또는 예방을 위해 짧은 사슬 지방산의 생성이 바람직한 것을 포함한다. 이 데이터는 또한 DBC에서 하나 이상의 종에 대한 양양소 공급원인 프리바이오틱의 사용을 위한 지지를 제공한다.
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박테리아 균주의 SCFA 프로필
SCFA가 HDAC의 관찰된 저해의 기저를 이루는지를 결정하기 위해 상기 기재된 HDAC 저해 검정에 사용된 동일한 박테리아 배양 상청액을 GC-MS 분석에 제출하였다. 이용된 방법(MSOmics(덴마크))은 폼에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 뷰티레이트, 아이소뷰티레이트(2-메틸-프로피오네이트), 아이소발레레이트(3-메틸-뷰티레이트), 발레레이트(펜타노에이트), 4-메틸-펜타노에이트, 카프로에이트(헥사노에이트) 및 헵타노에이트를 측정한다. GC-MS 결과(표 11)는 문헌에서 HDAC 저해 결과와 HDAC 저해와 연관된 SCFA의 생성 사이의 훌륭한 상관관계가 존재한다는 것을 입증한다. 표 11에서의 숫자는 검출된 SCFA 농도를 나타낸다. B=뷰티레이트; P=프로피오네이트; IB=아이소뷰티레이트 및 IV=아이소발레레이트.
클로스트리듐 이노쿰 및 플라보니프랙터 플라우티는 시험된 모든 배지에서 뷰티레이트를 생성하였다. 클로스트리듐 이노쿰에 대해, 뷰티레이트의 농도는 기준 배지에서보다 수크로스, 펙틴 및 FOS/이눌린에서 더 높아서, 이 균주가 이 복잡한 다당류로부터 뷰티레이트를 생성할 수 있다는 것을 나타낸다. 플라보니프랙터 플라우티는 FOS/이눌린, 전분 및 뮤신에서, 및 더 적은 정도로, 글루코스에 의해 추가의 뷰티레이트를 생성하였다. 따라서, 조성물에서의 종 둘 다의 포함은 넓은 범위의 복잡한 기질로부터 뷰티레이트 생성이 가능하게 할 것이다.
씨. 글라이콜리쿰은 아이소발레레이트, 아이소뷰티레이트 및 프로피오네이트를 생성하였다. 아이소뷰티레이트 및 아이소프로피오네이트는 분지된 아미노산(각각 발린 및 류신)의 이화성 대사에서 생성된 분지쇄 지방산(BCFA)이고, HeLa 세포에서 HDAC 저해 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다(Waldecker et al., 2008 J Nutritional Biochem 19:587-593). 예를 들어, 씨. 글라이콜리쿰이 유일한 균주인, DBC6에서처럼, 이러한 균주의 포함은 탄소원으로서 발린 및 류신을 사용할 수 있고(상기), 이에 따라 HDAC 활성을 조정하면서 이 기질에 대해 씨. 디피실과 경쟁할 수 있는 균주를 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 출원인은 아이소류신 대사의 생성물인 2-메틸-뷰티레이트가 이 실험에서 SCFA 패널의 일부가 아니라는 것에 주목한다. 그러나, 씨. 글라이콜리쿰은 또한, 탄소원 패널에서 시험된 씨. 디피실 균주가 그런 것처럼, 탄소원으로서 Ile를 사용할 수 있다. 따라서, 씨. 글라이콜리쿰은 또한 2-메틸-뷰티레이트의 공급원으로서 DBC에서 사용될 수 있다.
씨. 볼테아에, 씨. 디스포리쿰, 유박테륨 콘토르튬, 뮤리모나스 인테스티니 및 씨. 오로티쿰은 탄소원으로서 푸코스가 오직 공급될 때를 제외하고 프로피오네이트를 생성하였다. 푸코스는 장 상피 내강 및 점막 분비에서 글라이칸의 중요한 성분이다. 장 푸코스는 숙주-마이크로바이옴 공생의 매개자로서 확인되었다(Pickard and Chervonsky 2015 J Immunol 194:5588-5593). 따라서, DBC에서의 적어도 하나의 푸코스 이용 종의 포함은 이러한 박테리아에 의한 숙주의 콜로니화를 지지할 수 있고, 상피 표면 근처의 프로피오네이트 이용은 상피 장벽 기능에서 유의미한 유리한 효과를 가질 수 있다.
글루코스, FOS/이눌린, 스타트 또는 뮤신이 보충된 PY(기준)에서의 에프. 플라우티의 성장은 오직 기준 배지에서 성장할 때 생성된 수준과 비교하여 뷰티레이트의 수준을 증가시켰다. 유사하게, 글루코스 또는 펙틴이 보충된 배지 및 더 적은 정도로 수크로스 또는 FOS/이눌린에서 성장한 씨. 이노쿰은 증가한 수준의 뷰티레이트를 생성한다.
몇몇 경우에, 기준 배지가 탄소원에 의해 보충될 때 종은 더 적은 SCFA를 생성한다. 임의의 특정한 이론에 전념하지 않으면서, 이러한 경우에 보충 탄소원은 박테리아가 이의 대사를 보충 탄소원의 사용으로 이동시키고 이로써 오직 기준 배지가 성장에 사용될 때 더 적은 SCFA가 검출되게 하는 정도로 바람직한 공급원일 수 있다.
이 데이터는 박테리아가 DBC에서 투여될 때 SCFA가 생성될 가능성을 증가시키도록 선택된 종이 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 더욱이, 다양한 탄소원을 사용한 HDAC 저해 및 SCFA의 생성에 관한 데이터는 HDAC 저해 분자, 예를 들어 SCFA 또는 박테리아에 의해 생성된 다른 식별되지 않은 분자를 발현하는 것이 바람직한 치료를 위해 단일 종 조성물과 반대로 DBC의 사용을 지지한다.
Figure pct00021
실시예 8. DBC 종의 기능적 특성; 인돌 및 다른 트립토판 대사물질의 생산
실시예 6에 기재된 바대로, 인돌 또는 인돌 유도체를 생성할 수 있는 박테리아 조성물은 이러한 인돌을 생성하지 않는 박테리아 조성물과 비교하여 씨. 디피실 감염을 경감시키는 데 있어서 효과적이었다. 이 발견을 고려하여, 출원인은 이 활성에 대해 박테리아를 시험하기 위해 사용될 수 있는 인돌 및 인돌 대사물질 생성에 대한 검정을 개발하였고, 활성을 갖는 박테리아 종을 식별할 수 있었다. 이러한 종은 예를 들어 씨. 디피실 감염을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있는 DBC를 작제하기 위한 유용한 부가물이다.
SER -262 박테리아 상청액에서의 인돌 및 인돌-대사물질 생성을 위한 검정
인돌 시험을 위해, 한 방울의 인돌 시약(Anaerobe Systems(캘리포니아주 모건 힐))을 이중으로 8개의 상이한 탄소원 중에 성장한 박테리아 균주의 100㎕의 박테리아 배양물에 첨가하였다. 시험된 12개의 균주 중에서, 오직 클로스트리듐 글라이콜리쿰 및 플라보니프랙터 플라우티가 이 조건 하에 인돌 시험에서 양성이었다(데이터 비도시). 실시예 7에서 사용된 8개의 탄소원의 각각이 보충된 에프. 플라우티 배양물은 어두운 청색으로 변했고, 이는 인돌의 존재의 특징이다. 씨. 글라이콜리쿰은 글루코스, 펙틴 및 FOS/이눌린을 제외한 모든 C-공급원에서 적색으로 변했다(상이한 색상은 이 시험에서 분명한 인돌 유도체에 대해 기재되어 있다(Lombard and Dowell, 1983 J Clin Microbiol 18:609-613)). 이 균주에 대해, 탄소원에 의한 인돌 표현형의 패턴은 HDAC 및 SCFA 표현형과 동일하고, 바이오매스와 상관되지 않고, 이는 중첩하는 조절을 제안한다. 스팟 시험(양성 대조군으로서 정제된 인돌, 3-메틸-인돌, 인돌-3-뷰티르산, 트립타민 및 인돌-3-프로피온산과 함께 인돌 시약(Anaerobe Systems(캘리포니아주 모건 힐))이 적셔진 종이에 점 표시된 4㎕의 상청액)을 다시 이용하여 상청액을 또한 평가하였다. 에프. 플라우티의 상청액 및 인돌은 밝은 청색 색상을 생성하는 한편, 씨. 이노쿰, 인돌-3-프로피온산, 3-메틸-인돌, 인돌-3-뷰티르산 및 트립타민은 자주색의 스팟을 생성하였다. 이 결과는 에프. 플라우티가 인돌 생성물질인 한편, 클로스트리듐 이노쿰이 이 방법에 의해 설명될 수 없는 인돌 유도체의 생성물질이라는 것을 암시한다. 면역조절 및 상피 장벽 기능에서의 인돌의 역할에 대한 증거는 문헌에 보고되어 있다. 이것 및 본 명세서에 제시된 데이터를 고려하여, 감염, 예를 들어 씨. 디피실 감염을 예방하거나 치료하도록 설계된 DBC에서 이 2개의 균주 중 적어도 하나 또는 둘 다를 포함하는 것이 유용하다. 임의의 특정한 이론에 전념하지 않으면서, 출원인은 DBC에서의 이러한 종의 포함이 면역조절 및 상피 장벽 기능의 복원에 유용하다고 믿는다.
실시예 9: DBC 임상 실험
임상 실험은 CDI의 1차(제1) 삽화로 진단된 인간 대상체에서 DBC를 사용하여 수행된다. 이러한 실험의 예는 clinicaltrials.gov, 임상 번호 NCT02830542에 기재되어 있다.
효과적인 DBC는 이 개체군에서 하나 이상의 CDI 징후 및/또는 증상의 재발을 감소시킨다.
다른 실시형태는 하기 청구항의 범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Seres Therapeutics, Inc. <120> DESIGNED BACTERIAL COMPOSITIONS <130> WO2017/091783 <140> PCT/US2016/063697 <141> 2016-11-23 <150> US 62/401,011 <151> 2016-09-28 <150> US 62/351,696 <151> 2016-06-17 <150> US 62/259,523 <151> 2015-11-24 <160> 124 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1521 <212> DNA <213> Blautia producta <400> 1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct ggcggcgtgc ttaacacatg caagtcgagc 60 gaagcactta agtggatctc ttcggattga aacttatttg actgagcggc ggacgggtga 120 gtaacgcgtg ggtaacctgc ctcatacagg gggataacag ttagaaatgg ctgctaatac 180 cgcataagcg cacaggaccg catggtctgg tgtgaaaaac tccggtggta tgagatggac 240 ccgcgtctga ttagctagtt ggaggggtaa cggcccacca aggcgacgat cagtagccgg 300 cctgagaggg tgaacggcca cattgggact gagacacggc ccagactcct acgggaggca 360 gcagtgggga atattgcaca atgggggaaa ccctgatgca gcgacgccgc gtgaaggaag 420 aagtatctcg gtatgtaaac ttctatcagc agggaagaaa atgacggtac ctgactaaga 480 agccccggct aactacgtgc cagcagccgc ggtaatacgt agggggcaag cgttatccgg 540 atttactggg 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Claims (20)

  1. 박테리아의 생존 개체군(viable population)을 포함하는 조성물로서, 상기 생존 개체군은 표 3의 DBC 1, DBC 2, DBC 3, DBC 4, DBC 5, DBC 6, DBC 7, DBC 8 또는 DBC 9, 또는 표 4의 DBC S1, DBC S2, DBC S4, DBC S5, DBC S6, DBC S7, DBC S8, DBC S9, DBC S10, DBC S11, DBC S12, DBC S13, DBC S14, DBC S15, DBC S16, DBC S17, DBC S18, DBC S19, DBC S20, DBC S21, DBC S22, DBC S23 또는 DBC S24의 박테리아 종을 함유하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 DBC에서의 각각의 박테리아 종의 16S rDNA는 도 1에서의 적어도 하나의 16S rDNA 서열과 적어도 97%의 동일성을 갖는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 DBC 1, DBC 2, DBC 3, DBC 4, DBC 5, DBC 6, DBC 7, DBC 8, DBC 9, DBC S1, DBC S2, DBC S4, DBC S5, DBC S6, DBC S7, DBC S8, DBC S9, DBC S10, DBC S11, DBC S12, DBC S13, DBC S14, DBC S15, DBC S16, DBC S17, DBC S18, DBC S19, DBC S20, DBC S21, DBC S22, DBC S23 또는 DBC S24의 박테리아 종의 생존 개체군으로 이루어진, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 DBC에서의 각각의 박테리아 종의 16S rDNA는 도 1에서의 적어도 하나의 16S rDNA 서열과 적어도 97%의 동일성을 갖는, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 종의 개체군은 도 4에 기재된 탄소원의 적어도 90%를 이용할 수 있는, 조성물.
  6. 생존 박테리아의 적어도 5개의 종의 개체군을 포함하는 조성물로서, 상기 개체군의 상기 종들 중 적어도 하나는 (ⅰ) 병원성 미생물에 의해 이용된 하나 이상의 탄소원의 이용, (ⅱ) 히스톤 데아세틸라제(histone deacetylase: HDAC)의 저해제의 생성, (ⅲ) 인돌 또는 다른 트립토판 대사물질의 생산 및 (ⅳ) 담즙산 조절에서 기능하는 효소의 생산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 가지는, 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 병원성 미생물은 씨. 디피실(C. difficile)이고, 상기 개체군은 적어도 5개의 상이한 씨. 디피실 탄소원을 이용할 수 있는 생존 박테리아의 하나 이상의 종을 포함하는, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 씨. 디피실 탄소원은 타우로콜레이트, 글라이코콜레이트, 글라이코체노데옥시콜레이트, 타우로체노데옥시콜레이트, 콜레이트, 체노데옥시콜레이트 및 데옥시콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택된, 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 개체군은 뷰티레이트, 아이소발레레이트, 아이소뷰티레이트, 프로피오네이트 및 2-메틸-뷰티레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 HDAC 저해제를 생산하는 생존 박테리아의 하나 이상의 종을 포함하는, 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 상기 개체군은 담즙 염 가수분해효소(BSH), 3-α-하이드록시스테로이드 탈수소효소(3-α-HSDH), 7-α-하이드록시스테로이드 탈수소효소(7-α-HSDH) 및 12α-하이드록시스테로이드 탈수소효소(12-α-HSDH)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 효소를 생산하는 하나 이상의 종을 포함하는, 조성물.
  11. 계통군(clade) 86, 90, 101, 139, 195, 197, 206, 233, 238, 241, 244 및 290의 각각으로부터의 적어도 하나의 종, 및 임의로 계통군 202로부터의 종을 포함하는 조성물.
  12. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 박테리아의 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 종을 포함하는, 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아의 적어도 75%는 포자인, 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제형.
  15. 제14항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 글라이세롤, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 코코아 버터를 포함하는, 제형.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 제형은 캡슐 또는 정제인, 제형.
  17. 장내세균총 불균형(dysbiosis)의 위험에 있거나 장내세균총 불균형으로 진단된 대상체에서 장내세균총 불균형을 예방하거나 치료하기 위한, 약제학적 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 상기 조성물 중의 박테리아의 총 농도는 10e1 내지 10e9인, 용도.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 조성물 중의 상기 박테리아는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 캡슐로 제공되는, 제형.
  20. 씨. 디피실 감염을 치료하거나 씨. 디피실 감염을 예방하거나, 씨. 디피실 감염의 재발을 예방하기 위한, 약제학적 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
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