JP6918852B2 - 顕微鏡法に関するサンプル処理の改善 - Google Patents

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Description

本願は、２００９年１０月２８日に出願された、米国特許出願第６１／２５５，７８１号明細書；２０１０年１０月２７日に出願された第１２／９１３，６３９号明細書；２０１１年４月２７日に出願された第１３／０９５，１７５号明細書；２０１３年２月６日に出願された第６１／７６１，４６７号明細書；及び、２０１３年３月１４日に出願された第６１／７８５，７６２号明細書に関する。それらの出願は、それらの全体において参照によって本明細書に組み込まれる。
本開示は、顕微鏡法に関するサンプル処理の改善に関する。
典型的な光学顕微鏡では、サンプルを通り抜ける光は、ユーザーの目若しくはフィルム、又は、サンプルを代表する画像を形成するレンズを通るセンサーへ送達される。
他のアプローチでは、サンプルを代表する光は、検出され、感光素子の配置を含む検出器、例えば集積回路の上に又は近くにサンプルを配することによってレンズ無しでサンプルの画像を形成するために利用され得る。検出器によって生成される信号は、画像を導出するために処理され得る。
一般的に、ある態様では、顕微鏡サンプルチャンバーの一表面は、チャンバー内でサンプルを含む流体の毛細管流動を可能にすることになるサンプルチャンバーの他の一つの表面からのある距離へ移動される。毛細管流動の後、高分解能デジタル顕微鏡法のために他の表面に対してサンプルを押し付けるある距離へ、他の表面の近くに一表面が移動される。
実装は、二以上の以下の特徴の内の一つ又は任意の組合せを含み得る。他の表面に向かう表面の移動は、自動的に制御される。流体は、他の表面の近くへ一表面を移動する前にサンプルチャンバー内に排出される。流体は、自動的に排出される。他の表面へ向かう表面の移動は、自動的に制御される。
一般的に、ある態様では、顕微鏡法における使用のための流体サンプルを含むためのチャンバー、及び、毛細管作用によってチャンバーを横切ってサンプルが引かれることができるために、チャンバーの場所へサンプルを制御可能に送達するためのメカニズムが存在する。
実装は、二以上の以下の特徴の内の一つ又は任意の組合せを含み得る。チャンバーの壁上に親水性コーティングが存在する。チャンバーにおいて露出されたセンサーが存在し、装置は、センサーの付近の領域の親水性疎水性コーティングを含む。メカニズムは、ピペットのフィーチャと協力するためのチャンバーのフィーチャを含む。ピペットのフィーチャはチップを含み、チャンバーのフィーチャは、チャンバーのエッジで、チップに関するガイドを含む。ピペットのフィーチャはチップを含み、チャンバーのフィーチャは、チップを受け入れるための、且つチャンバーにおける所定の場所へチップからサンプルを送達するための穴を含む。ピペットのフィーチャ、及びチャンバーのフィーチャは、対になるように構成される。メカニズムは、自動的に制御されるポンプ装置又は混合装置を含む。
一般的に、ある態様では、サンプルの要素内での光吸収体の特徴は、サンプルが吸収体の光学特性に対応する波長の光によって照射されるとき、高分解能センサーのピクセルによって生成される信号から決定される。決定は、サンプルの要素に関連したピクセルに関する強度を平均化することによって要素内の吸収体による光の凝集体吸収を決定する段階を含む。バックグラウンド光強度は、サンプルの要素の近くのピクセルに関する強度に基づいて決定される。要素のモデルは、要素と通り抜ける光の経路長を推定するために用いられる。吸収体の特徴は、ベールの法則を用いて決定される。
実装は、二以上の以下の特徴の内の一つ又は任意の組合せを含み得る。不均一な厚さ、レンズ効果又は散乱によって引き起こされるベールの法則からの逸脱は修正される。前方散乱信号は、吸収体の特徴を決定する段階において用いられる。光は、要素の最大吸収波長に対応する波長を有する。
一般的に、ある態様では、第１表面は、サンプルを受け入れるように構成され、顕微鏡装置において用いられることになる。第１表面と第２表面との間であり、且つサンプルの少なくとも一部を含むサンプル空間を形成するために、第１表面に対して所定の位置内へ移動される第２表面が存在する。サンプル空間を形成するために所定の位置内に初期位置から第２表面を移動するために構成されたメカニズムが存在する。サンプルが第１表面上の所定の位置であるとき、第２表面の運動は、単に第１表面へ向かう第２表面の直線運動でない軌道を含む。
実装は、二以上の以下の特徴の内の一つ又は任意の組合せを含み得る。軌道が制御された速度で横断する。軌道が弧を含む。サンプルは、カウントされることになる要素を含み、軌道が、顕微鏡装置の視野を横切って均一に要素を分散させ、且つ、第２表面が所定の位置に到達した後にサンプルにおける要素のバルク濃度を、第２表面が初期位置であるときのサンプルにおける要素のバルク濃度と一貫して比例させるように、メカニズムが構成される。第２表面が所定の位置に到達した後のサンプルにおける要素のバルク濃度は、第２表面が初期位置にあるときのサンプルにおける要素のバルク濃度と同じ又は高い。軌道が、所定の位置に到達する前に繰り返して第１表面に向かい、第１表面から離れる第２表面の運動を含み、サンプルの混合を引き起こす。第２表面は、第１表面と関連したアライメントエッジに対して耐えるアライメントエッジを有し、その周りを第２表面が所定の位置に到達するために回転される旋回軸を画定する。アライメントエッジは、第１表面と関連したアライメントエッジに対して耐える二つの接点のみを含む。第１表面及び第２表面のアライメント要素が、二つの直交方向の各々において第１表面に対する第２表面の直線運動を低減する。メカニズムが受動メカニズムを含む。
一般的に、ある態様では、軌道が単に直線運動ではない、二つの表面間での運動の、制御された繰り返し可能な軌道を適用することによって、顕微鏡法における使用に関する二つの表面間でサンプル容積が形成される。
実装は、二以上の以下の特徴の内の一つ又は任意の組合せを含み得る。軌道は弧を含む。運動の、制御された繰り返し可能な軌道は、運動の、制御された速度を含む。
一般的に、ある態様では、装置は、サンプルが顕微鏡法を受ける前に、又は受けるときに、サンプルにおける要素の運動を低減するための作用物質と、サンプルへ作用物質を付与するためのメカニズムと、を含む。
実装は、二以上の以下の特徴の内の一つ又は任意の組合せを含み得る。装置はサンプルを含む。作用物質は増粘剤を含む。増粘剤は、デキストラン、セルロース誘導体及びグリセロールの内の少なくとも一つを含む。作用物質は、密度増加剤を含む。作用物質は、顕微鏡法において用いられる表面への、サンプルにおける要素の粘性を増加させる。作用物質はチキソ剤を含む。作用物質は、光架橋性である、又はゲル化可能である、又は両方である作用物質を含む。
一般的に、ある態様では、モップは、サンプルを受け入れるための表面を調整するために、顕微鏡装置の表面の一つの次元に沿って引きずられることになる。モップは、一つの次元に直交する表面の第２の次元に対応する長さを有する。
実装は、二以上の以下の特徴の内の一つ又は任意の組合せを含み得る。モップは、表面を洗浄するように構成される。モップは、その各々がモップの長さを伸ばす、二以上の異なるフィーチャを含む。フィーチャは、モップが引きずられるときに連続して表面と接触するための二つの流体を保持する区画を含む。フィーチャの内の一つは洗浄剤を含む。フィーチャの内の一つ乾燥材を含む。流体の供給は、使用前にモップへ送達されることになる。供給は、流体がモップへ送達されるまで、流体の蒸発又は劣化を低減する容器において保持される。
一般的に、ある態様では、サンプルを含むために一緒にされることになり、顕微鏡装置において用いられることになる二つの表面間に保持されることになり、且つより大きな要素及びより小さな要素を含むサンプルにおけるより小さな直径の要素に対して、より大きな直径の要素の濃度は増加される。濃度を増加させる段階は、二つの表面が一緒にされるとき、大きな要素の元の直径よりも小さく、サンプルにおけるより小さな要素の元の直径よりも大きい、二つの表面間での最小距離を課すスペーシングメカニズムを提供する段階を含む。より大きな要素は白血球を含み、より小さな要素は赤血球を含む。
実装は、二以上の以下の特徴の内の一つ又は任意の組合せを含み得る。より大きな要素の元の直径は、それらの測定された領域、及び二つの表面間の最小距離に基づいて決定される。所定の元の直径のより大きな要素のカウントは、サンプルにおけるそれぞれの元の直径のより大きな要素の濃度を決定するために用いられる。より大きな要素の平均の元の濃度は、それぞれの元の直径のより大きな要素の濃度に由来する。
一般的に、ある態様では、希釈された血液サンプルをその中に含む空間を画定するために、その内の少なくとも一つが他方に対して移動可能である二つの表面が存在する。一表面が他方に向かって移動するときに、空間に所定の最小高さを有させるためのスペーシングメカニズムが存在する。高さは、二つの表面間で白血球を圧迫させるのに十分短く、且つ希釈サンプル内で赤血球が移動できるのに十分高い。
本発明の他の特徴、目的及び優位点は、説明及び図面から、並びに特許請求の範囲から明らかであろう。
サンプルを代表する光を検出し、利用するためのシステムの部分断面概略側面図である。 サンプルを代表する光を検出し、利用するのに有用な要素の概略的な側断面図である。 サンプルを代表する光を検出し、利用するのに有用な要素の概略的な側断面図である。 サンプルを代表する光を検出し、利用するのに有用な要素の概略的な断面上面図である。 サンプルを代表する光を検出し、利用するのに有用な要素の概略的な側断面図である。 サンプルを代表する光を検出し、利用するのに有用な要素の概略的な側断面図である。 サンプルを代表する光を検出し、利用するのに有用な要素の概略的な側断面図である。 サンプルを代表する光を検出し、利用するのに有用な要素の概略的な側断面図である。 サンプルを代表する光を検出し、利用するのに有用な要素の概略的な断面上面図である。 サンプルを代表する光を検出し、利用するのに有用な要素の概略的な断面上面図である。 サンプルを代表する光を検出し、利用するのに有用な要素の概略的な側断面図である。 サンプルを代表する光を検出し、利用するのに有用な要素の概略的な側断面図である。 流れ図である。
図及びそれらにおいて示される要素は必ずしも縮尺通りではなく、それらの多くは概略的に示される。図における要素の空間関係は、文章における記載とは異なって見えることがあり、例えば、上に及び下に、並びに上部及び底部は、それらが文章において説明される方法とは、図において逆に示されることがある。
図１に示されるように、我々が本明細書で説明する概念のいくつかの実装において、システム１００は、光センサー１０２と接触している（又は、ごく接近している）サンプル１０１（例えば、気相、液相若しくは固相、又はそれらの組み合わせ又は他の形態におけるサンプル）の高分解能画像（例えば、フルカラー、グレースケール、“白黒”、又はそれらの組み合わせ）を撮ることができる。光センサーは、画像におけるピクセルのアレイに対応し得る感光素子１０５の二次元の配置を含む。我々は時々、簡単にするために、光センサーの要素をピクセルと呼ぶ。
我々は時々、“感光位置”との語句を用い、広義で、例えば、感光素子又はピクセル及び光源位置を含む、別々に光に敏感である、又は別々に光を発することが可能である、又は両方である、装置の任意の特徴を含む。我々は時々、光源位置との語句を用いて、光を発することが可能な要素を指す。いくつかの場合には、我々は感光位置との語句を用いて、周囲から又はサンプルからの感光を分離し得る任意のコーティング、保護層、シールド又は任意の他の特徴無しのデバイスのフィーチャの、露出した感光部分を指す。
我々は時々、“接触顕微鏡”又は“接触顕微鏡法”との語句を用いて、（ａ）デバイスの表面で周囲へ露出される、発光位置の高分解能セット、又は密集した感光位置の高分解能センサーと一緒に（ｂ）撮像されることになるサンプルの一部にその表面を関連させるための装置を含む任意の装置（又は技術）を広義で指し、発光位置、発光位置から比較的離れた光検出器、及びサンプルについては、サンプルの一部が表面と接触している（又はほとんど接触している）ようにされ、利用可能な高分解能画像は、サンプルの一部が所定の場所であるときにセンサーによって得られ得る。
接触顕微鏡法では、サンプルが、任意の介在材料無しで、センサーの感光フィーチャ、又は光源の発光フィーチャと直接接触しているか、又は、サンプルが、感光又は発光フィーチャとほぼ接触し得るか、のいずれかである。ほぼ接触している、によって、我々は例えば、フィーチャの近接場内を、いくつかの場合には、含まれる光の波長の１／２内である距離で、又は、場合によっては含まれる光の波長内である距離で、を意味する。
我々は、サンプルをその広義において表面と関連させるための装置の概念を利用して、例えば、機械の、電気の、電気機械の、空気圧の、油圧の、重力の、又は他の特徴を用いる任意のメカニズムを含み、サンプルの一部を感光位置と接触させる、又はほぼ接触させるための、例えば運動、流れ、送達、配置又は提示（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）を促進する任意の種の任意のメカニズムを含む。
時々、センサー上へロードされるサンプルの量は、撮像のために必要とされる量より大きい。いくつかの実装では、サンプルは、比較的薄い層、例えば、１μｍから１００μｍの形状である、又は、サンプルの細胞の単一層が撮像に関するセンサー上で変位されるような厚さを有する必要がある。蓋、又はカバー、又はチャンバー、又はチャンバートップ９５は、動かされ得て（又は、降り得て）、サンプルに接触し、センサー上で、サンプルの量、例えば、サンプルの厚さを調整する。例として、調整は、過剰量のサンプルが、センサー１０２の外周から流れ出るように、チャンバートップ９５の一端を、サンプル１０１に対してプレスすることによって行われ得る。チャンバートップは、他の方法においても降り得る。我々は時々、その降下を完了したチャンバートップ９５の表面と、センサー表面１０２との間であり、サンプルが配される空間をチャンバーと呼ぶ。
センサーは、感光素子の一部として、又は感光素子に加えて、のいずれかで他の部品も含み得、素子を駆動又は読込む、素子へ及び素子から信号を生成する、処理する又は送達する、並びに、他の機能を実施する。一般的に、我々がセンサーを指すとき、我々は、（ａ）感光素子で光を受け取り、信号又は感光素子によって検出された光の強度を表すデータを生成する集積回路又はその一部、並びに、（ｂ）感光素子を直接駆動する、又は光生成された信号又はデータを感光素子によって送達されるようにさせる任意の電子素子、しかし（ｃ）画像を形成するために信号又はデータを処理するために用いられる任意の電気回路でないことを意味する。
センサー１０２は、集積回路チップ１０４の一部であり得る、又は集積回路チップ１０４上に形成され得、均一製造モード、又はハイブリッド製造モードにおいて作製され得る。チップ１０４は、ヘッドボード１０６上に取り付けられ得、ヘッドボード１０６は、コントロールユニット１０８の一部であり得る、又はコントロールユニット１０８に接続され得る。いくつかの用途では、蓋又はカバー又はチャンバー又はチャンバー壁９５は、センサーの露出表面１０３又はヘッドボードの一部又は両方に隣接した空間又はチャンバー内で、サンプル又はそれの一部に隣接する、接触する、囲む、包み込む又は含むことができる。
コントロールユニット１０８は、ユーザーデバイス１１０の一部であり得る、又はユーザーデバイス１１０に接続され得る。ユーザーデバイス１１０は、ユーザー１１５にインターフェース１０９を提供し得、ユーザーからユーザーインターフェースを通してコマンド１１１及び情報１１３を受けることができ、それらを処理することができ、それらをコントロールユニット１０８へ送ることができる；且つ、コントロールユニットから情報１１７を受けることができ、それを処理することができ、ユーザーインターフェースを通してユーザーへそれを提供することができる。いくつかの場合には、ユーザーインターフェースは、コントロールユニット１０８、又はヘッドボード１０６、又はそれらの及びユーザーデバイスの組み合わせを通して動作し得る。そして、コマンド及び情報１１１、１１３及び１１７は、任意の二つ以上の部品の間を通り得る。
システムは、必要に応じて、サンプルをセンサーへ送達する、センサーで保持する、及びセンサーから除去することが可能な又はそれらを引き起こす、機械、電気若しくは電子部品又はそれらの組み合わせを含み得るサンプル輸送及び管理素子１３１、１３３も含み得る。デバイス１３１、１３３は、撮像の前後でサンプルを処理することもあり、材料をサンプルと混合すること、サンプルから材料を除去すること、ソースからサンプルを取ってくること、撮像されたサンプルを処理することによって、及びシステムを操作して撮像を実施するためにサンプルに関して必要とされ得る任意の他の機能を含む。
ユーザーデバイス１１０は、携帯電話、他の一つの種の携帯端末、機器、システム、製造部品、ワークステーション、又は、コントロールユニットと相互作用する機能に特化したもの若しくはコントロールユニットとの相互作用に限定されない機能を有するもの若しくは二つの組み合わせを含む任意の他のユーザーデバイスであり得る。
完全な動作システム又は市販製品若しくは部品は、センサー、チップ、ヘッドボード、コントロールユニット及びユーザーデバイスの内の全てを含む必要はないが、それらの内の任意の二つ以上の組み合わせを含み得る。
様々な実装では、センサー１０２、チップ１０４、ヘッドボード１０６、コントロールユニット１０８及びユーザーデバイス１１０の内の二つ以上の任意の組み合わせが、それらの間で様々な機械的及び電気的接続を有し得る。加えて、機械的、流体流れ、電子的、ソフトウェア、データ処理、通信、ストレージ、及び、様々な操作のために必要とされる電気的機能が、システムのそれらのパーツの間で、並びに、それらのペア及び３つ以上の間で、様々な方法で分布し得る。機能の分布は、恣意的であり得る、又は幅広い種類の方法における商業の及び技術の考慮に基づき得る。
いくつかの場合には、我々がチップ１０４の感光領域を指すために用いるセンサー１０２は、電荷結合素子（ＣＣＤ）として、又は、相補型金属酸化物半導体（ＣＯＭＳ）センサー技術として動作し得る。他の撮像型が可能であり得る。前述のように、いくつかの実施例では、センサーはピクセル化されている、つまり、感光画素素子（ピクセル）１０５の行及び列（又は他のアレイ配置）に関して動作する。
動作の間、センサーは、通り抜ける１０９１、サンプル１０１から散乱される、又はサンプル１０１から発散する入射電磁波放射（例えば、光）９９に応答する。サンプルを通り抜ける、又はサンプルから散乱される、又はサンプルから発散する光は、例えば、それが通り抜ける、又は散乱される、又は発散するときに、波長において変化され得る。入射電磁波放射９９、及び、透過した、散乱した又は発散した放射は、典型的には、可視光、近紫外又は近赤外の波長範囲である。例えば、我々は、光との用語を用いて、その広義において、全てのこのような範囲を含む。
サンプル１０１がセンサーの表面１０３に、接触している、又は、本質的に接触している若しくはごく接近しているので、光を屈折する又は平行にする又は向けなおすためにシステムにおいて用いられる任意の光学素子に関する必要性が存在しないことがある。
ピクセルに隣接した（又は、入射光９９とピクセルとの間の経路における）サンプルの一部１０７からの光は、そのピクセル１０５によって大部分は（いくつかの場合には、本質的に完全に）受けられるであろう。
この配置では、センサーのピクセルのアレイによって感知された光は、サンプルの一部の対応するアレイを直接代表するものであり、従って、サンプルの画像、高分解能であり得る画像を事実上表す。
センサーに達する光の初期のソースが環境においてである限りでは、その光は、周辺光であり得る、若しくは専用の光源１１９によって提供され得る。いくつかの実装では、サンプルの照射、及び、特に光源を制御すること又は周辺光を遮断すること又はその両方によって照射の均一性を制御することは有用であり得る。
サンプルの画像を撮るために、センサーは、概念的な画像キャプチャサイクルの間に駆動され、読み込まれる。画像キャプチャサイクルの間、そのピクセルの内の全てでのセンサーによって受けられる光は、チップの電子部品へ送達される電気信号（例えば、アナログ信号又はデジタル値）へ変換される。信号は、技術に応じて、並列又は直列に読み込まれ得る。ピクセルの各々からの電気信号は典型的には、１４ビットデジタル値によって表される範囲等のいくらかの範囲内で、ピクセルによって感知される光の強度に対応する量子化された強度値によって表される。色情報は、例えば、複数の隣接したピクセル上のバンドパス光学フィルタ、又は、異なる色の照明による連続的撮像を用いて、様々な方法で、及び場合によっては他の方法で得られ得る。用いられる方法が何であれ、空間及び／又は時間において共に、様々なピクセルから受けられる電気信号は、サンプルのフルカラー高分解能高ダイナミックレンジ画像を表し得る。
システムの電子的特徴に加えて、他のものの間で、サンプル１０１を取り扱う、含む、及び照らす、以下で説明される機械素子が存在する。
システムを形成する電子部品及び機械部品の内のいくつか又は全ては、センサー、チップ１０４、ヘッドボード１０６、コントロールユニット１０８、ユーザーデバイス１１０及びユーザーインターフェース１０９並びにそれらの任意の二つ以上の組み合わせを含み、個別の市販製品として製造され得る、及び再利用可能又は使い捨てのいずれかであり得る。
撮像のためのサンプル容積の制御
１．サンプル
図２を参照すると、撮像されているサンプル１０１（我々は時々、標本との語句をサンプルとの語句と互換的に用いる）は、粒子、小片、小粒、細胞、若しくは分子、又はそれらの組み合わせ若しくは任意の二以上の異なるタイプの組み合わせ等の、小さな同様のタイプのユニット９７から成り得る、又は含み得る。ユニット９７は、液体浮遊サンプルユニット９７を形成するために液体９５において浮遊され得る若しくは運ばれ得る、ガス浮遊サンプルユニットを形成するためにガスにおいて取り込まれ得る（図示されない）、センサーの表面上で浮遊されていない、取り込まれていない形態（例えば、粉末）において残され得る（図示されない）、又は、いくつかの実施例のみに名前を付けるために固体の統合されたマトリックス、ゲルの若しくは他の一体型自立材料、例えば組織の断面層において保持され得る。我々は時々、マトリックスとの用語を用いて、非常に広義に、例えば、サンプルユニットが保持される任意の材料を含み、液体、気体、固体、ゲル又は任意の他の材料を含む。
加えて、サンプル１０１は、センサー１０２上のサンプル１０１の容積を制御するためのスペーシングフィーチャ２３０を含み得る。いくつかの場合には、所与の種類のサンプルユニット又は正確に特定された容積のサンプルに関して（例えば、血球計算、又はサンプルユニットの数がサンプルの正確な容積に関して数えられることになる他の分析に関して）、センサーによって撮像されるサンプルの容積は、センサーの頂面の幅及び長さによって、並びに、チャンバートップの平坦な底面とその表面との間のギャップ２２０（又はチャンバー）の高さによって正確に制御される。いくつかの場合には、容積は、正確である必要がないことがあるが、ギャップ高さは、正確な量、又は特定の量を超えない、又は特定の量を下回らない、又はそれらの条件の組み合わせである必要があり得る。
幅広い種類の技術及び装置が用いられ得て、ギャップの高さ（例えば、正確な高さ）を形成し、維持する。我々は広義にそれらの技術及び装置をスペーシングフィーチャと呼ぶ。図２に示される例では、スペーシングフィーチャは、微小球又は均一なサイズ、例えば３．０μｍ又は５．０μｍである他の種類のビーズを含む。正確な且つ均一な間隔、従ってサンプル空間の容積を規定するために、ビーズサイズの精度を特定することが有用であり得、例えば、ビーズは、プラスマイナス１００ナノメートルの精度を有する４．０μｍとして特定され得る。ビーズは、非球状であり得る。ビーズは、様々な異なる方法において用いられ得る。
図２に示されるように、いくつかの実装では、サンプルがセンサー表面１０３へ送達されるとき、ビーズ２３０がサンプル内に含まれ、例えば、サンプルは、（ビーズよりも小さいことがある）サンプルユニットが浮遊される液体マトリックスを有する。チャンバートップがその後サンプル上に沈む、又はサンプル上へと押し下げられることを許可される場合、サンプルにおいて十分なビーズが存在していて、それらが液体内でまあまあ良く分散していると仮定すると、そのとき、均一で正確なギャップ高さが達成され得る。この目的のために、例えば、ビーズは、サンプルのマイクロリットル当たり１０，０００〜５０，０００ビーズの割合でサンプルに存在し得る。サンプルにおけるビーズの均一な分布を維持することは、ビーズがサンプルにおいてほぼ中立浮力を有するように選択される場合、単純な機械的攪拌によって行われ得る。
いくつかの場合には、ビーズは、サンプルユニットとおよそ同一のサイズであり得る。いくつかの実装では、二つの異なるサイズのビーズが含まれ得る。より大きなサイズは、意図された間隔を画定する。より小さなサイズは、より小さなビーズがまあまあ均一にサンプルを通して分散していて、サンプルの単位容積当たりのより小さなビーズの数が既知であると仮定して、サンプル空間の容積が意図されたようなものであるかを検証するためにカウントされ得る。ビーズは、光がセンサーへと通り抜けることを可能にするために透明であり得る、又は着色され若しくは蛍光性であり若しくは不透明若しくはそれらの特徴の二つ以上の組み合わせであり得る。
２．チャンバートップ
チャンバートップは、センサー表面１０３に対して下げられ得て、過剰容積のサンプルをセンサー１０２から除去し、（流体において分配される細胞等の）サンプルユニット９７がセンサー１０２の表面１０３の上で均一に分散することを可能にする。いくつかの実装では、比較的少量のサンプル、例えば、約４０μｌの撮像が、センサーの上へ分配される、バルクサンプル、例えば約１００μｌ以上に対して適用できるデータを生成するように、過剰容積の除去は、サンプルユニットのバルク濃度を変更しない。他の実装では、新たな濃度は、サンプルユニットのバルク濃度に対して一貫して比例しており、補正係数を決定することを可能にする。撮像に関する所望のサンプル濃度を達成するために、サンプルは、以下にさらに記載されるように、さらに処理され得る。
チャンバートップは、様々な方法で下げられ得る。一例では、再び図２を参照すると、チャンバートップは、平坦な上面４００を有し、チャンバートップの低下の間、上面４００は、センサー１０２の上面１０３に対して実質的に平行で維持される。我々は時々、このプロセスを平坦な線形降下と呼ぶ。
図３及び４を参照すると、他の一つの例では、チャンバートップ９５は、一つのエッジがセンサーに対するように、傾いて最初に配される。その後チャンバートップは、センサーと同一平面になるまで、制御された速度プロファイルで下げられる。我々は時々、このプロセスを旋回降下と呼ぶ。時々、旋回降下を制御する、位置変数又はパラメーター等の、データが選択され得て、例えばコントローラーにおいて保存される。旋回降下は、保存データに基づいて（同一サンプル又は異なるサンプルの）異なる撮像プロセスに関して繰り返し実施され得る。
チャンバートップの降下は、様々なメカニズムによって、例えば、手動で人間によって又はアクチュエーター１０１０等の機器によって、制御され得る。いくつかの実装では、チャンバートップの一端が下げられて、チャンバートップがサンプルと接触した後、チャンバーの他端が、例えば、その最終位置へはるばる来る事無く、繰り返し上げられ、下げられ得る。この操作は、サンプルが、センサー１０２とチャンバートップ９５との間の空間に押し寄せ、出ていくことを引き起こし得、サンプルユニット９７が、撮像される前にサンプルにおいて良く分散する、例えば均一に分散するように、サンプルに対して混合効果を提供し得る。
いくつかの実装では、チャンバートップの底部は、チャンバーの底面上で垂直壁１００５によって直線リッジに対してプレスする直線エッジ１００４を有する。壁は、回路基板１０４及びイメージセンサーチップ１０３の表面１０３上に堆積された封止エポキシで形成され得る。リッジとエッジ１００４との間の、接触の線形の点は、チャンバートップ９５を下げる又は上げるためのヒンジとしての役割を果たし得る。
使用の例として、サンプルがベアセンサーの上へ堆積された後、チャンバートップは、他のどこかの他の一つの接点１００６によってある角度で保持され、エッジ１００４が、それがさらにスライドできなくなるまで、壁１００５の封止リッジに対して押されるまで前方にスライドされる。ヒンジは、サンプルからサンプルへの、又は試験から試験への一貫したｘ方向におけるチャンバートップの回転ねじれを可能にする。その後、チャンバートップは、チャンバートップの隣接したエッジが他の一つのバリア１００７（例えば、側面へ向かう個別の構造、又は封止の一部のいずれかも）に当たるまで、リッジに沿ってスライドされる。これは、試験から試験への（又はサンプルからサンプルへの）繰り返し可能なｙ方向におけるチャンバートップの位置決めを可能にする。その後、チャンバートップを保持する接点１００６は下げられて、チャンバートップがセンサーと同一平面になるまでヒンジへ下がることを可能にする。いくつかの実装では、壁１００５でチャンバートップの位置への外乱を減少させる又は回避するために、それを引き離すよりも、リッジに対してチャンバートップを押す小さな力を、チャンバートップによるその摩擦が提供するような方法で、接点は下げられる。チャンバートップは、センサー上に配された（又は、センサーへ降りた）後、及びサンプルがチャンバーから追い出されたとき、スライドし得ることが可能である。時々、センサーの側面へ向かう壁、及び／又はガイドポスト１００８が、チャンバートップに関する通行可能な距離を最小化するために用いられる。
いくつかの実装では、チャンバートップの接触エッジ１００４は、ヒンジ内に流れるサンプルの量を最小化するために、両端１００９で二つの伸びる点を有する。ヒンジ内に流れるサンプルは、（細胞等の）サンプルユニットが、チャンバートップの降下の間に押しつぶされる、又はトラップされることを引き起こし得る。
チャンバートップを下げるためのアクチュエーター１０１０は、チャンバートップへ固定されていない受動素子であり得る。チャンバートップは、アクチュエーター上に単に載り得、重力、又は、磁気、電磁気、バネ等の他の一つの力を介して降り得る。降下の速度プロファイルは、回転するカウンターウェイト、ダッシュポット１０１１、磁石、電磁石等を含む等の、様々な手段によって制御され得る。
チャンバートップはセンサー表面へ向かって降りるように記載されるが、記載されるメカニズムは、標準的な顕微鏡法を用いて細胞又は他の粒子をカウントする等の実装において、ガラススライド等の任意の表面によって用いられ得る。
サンプル調製
以前に説明されたように、撮像されるサンプルのサンプルユニット濃度は、センサー表面へ分配されるサンプルユニットのバルク濃度と同一である、又は、バルク濃度に対する既知の関連性を有することが望ましいことがある。
いくつかの状況では、サンプルユニット及びビーズは、希釈剤等の、サンプルの他の流体の成分よりも重く、力がサンプルへ印加されるときに（流れる又は移動するとは対照的に）蓄積する傾向にある。
力は重力であり得、サンプルユニットがサンプルの底部に向かって沈むので、希釈されたサンプルにおいて沈降濃度勾配を引き起こし得る。力は、降りるチャンバートップに由来することもある。チャンバートップがセンサー１０２の外周の外側のサンプルを移動させる、例えば加速させるとき、より重い、浮遊したサンプルユニットは、流体よりも大きい運動量を有し、サンプルの他の部分ほど速くは動かない又は加速しないことがある。サンプルユニットは、サンプルの過剰容積が除去される前、センサーへ分配されたサンプルにおけるバルク濃度よりも高い濃度においてセンサー上に残り得る。さらに、力は、サンプルとシステムの表面との間で摩擦力を、又は、サンプル内でせん断力を含むこともある。摩擦力及びせん断力は、サンプル流れと比較してサンプルユニットの速度を減少させ得る。
加えて、チャンバートップがその降下を完了した後で、サンプルは流れ続けることがあり、サンプルユニットを動かして、それらの撮像を邪魔する。
いくつかの実装では、サンプルの粘度は、サンプルユニットの濃度を制御するために、且つ撮像の間にサンプルの流れを低減するために調整され得る。いくつかの例では、調整は、サンプルへ一以上の粘度制御剤を加えることによって行われ得る。サンプルユニットの沈降速度は減少し得、流体は、スペーサ―ビーズ及びサンプルユニット上に、より強い力を及ぼすことが可能にされ得て、それらの運動量及び摩擦に対抗する。増加した粘度はまた、チャンバートップがその降下を完了する後で、流れの可能性を減少させ得る。
適切な作用物質（ａｇｅｎｔ）は、デキストラン、グリセロール、デンプン、メチルセルロース等のセルロース誘導体、これらの材料の任意の組合せ、及び他の材料を含み得る。
代わりに又は加えて、希釈剤とスペーサ―ビーズ及び／又はサンプルユニットとの間の密度における差が減少する、又は解消さえされるように、一以上の作用物質が、希釈剤密度を増加させるためにサンプルに加えられ得る。減少した、又は解消した密度差は、サンプルユニットの濃度を制御し、撮像の間にサンプルの流れを減少させることもある。
希釈剤密度を増加させるための作用物質は、粘度制御剤と同じ作用物質であり得る。いくつかの実装では、チキソ剤が用いられ得て、同様の効果を達成し、希釈剤によるサンプルユニットのより容易な混合を可能にもし得る。いくつかの状況では、光架橋剤又はゲル化剤（例えば、温度依存の、このような低融点アガロース）が用いられ得て、サンプル粘度を増加する一方で、サンプルユニット及び希釈剤の容易な混合を可能にする。
接触顕微鏡法センサーの洗浄
図４Ａ及び４Ｂを参照すると、センサー表面１０３の上へ新たなサンプルをロードする前に、以前に撮像されたサンプルは除去され、センサー表面１０３は洗浄される。除去及び洗浄は、様々な方法において行われ得る。一例では、センサーと類似の幅を有する、糸くずの出ない吸収性のモップ１０３０が、センサー表面に沿って引きずられる（１０３１）。引きずりの間の一以上の瞬間では、モップ及びセンサー表面が、センサー表面全体を通して浅い角度を形成するように、モップはセンサーを包む。我々は、モップとセンサー表面との間のこのような接触を封止接触と呼ぶこともある。封止接触によって、モップは、表面をスクラブすること無くセンサーの全ての表面へ優れたアクセスを有する。
いくつかの実装では、モップのいくつかの領域は、界面活性剤、有機溶媒、又は純水等の洗浄剤１０３４によってロードされる（又は予めロードされる）。他の領域１０３５は、乾燥しており、吸収性のままであり得る。洗浄剤は、例えば、マイクロカプセル１０３３又は他の形状において、モップの別々の区画１０３２において貯蔵され得る。マイクロカプセル１０３３は、モップの使用の直前に又は間に、圧縮によって壊され得て、洗浄剤がモップを濡らす、又は飽和させることを可能にする。マイクロカプセルの使用は、モップの保管の間に洗浄剤が蒸発することを防止し得る。これらの流体領域は、例えば、センサーが、最初に過剰の流体を吸収するための乾燥領域、その後、残りのゴミを緩ませるための石鹸領域、その後、石鹸を吸収するための第２の乾燥領域、その後、残りの石鹸を希釈するための純水、その後、センサーを乾燥するための第３の乾燥領域によって接触されるように、引きずる運動に基づいて特定の順序において配置され得る。他の配置は、洗浄の必要性に基づいて為され得る。
実施例の実装
用途の特定のグループは血液を含む（つまり、サンプル１０１は血液を含む）。システムは、血液における細胞の種類を検出して分析すること、血液における様々な種類の細胞を数えること、血液における細胞の正常性を決定すること、血液における細胞の機能をモニタリングすること、及び血液の化学的性質を分析することにおいて用いられ得る。
白血球、赤血球及び血小板等の特定の種類の細胞又は細胞要素が、注意深く制御された血液の容積において数えられる血球計算は、先進国における医療制度において至る所に存在する。血球計算は、病理診断及び健康状態、それらの重症度を決定すること、及びこのような状態の経時変化を決定することにおいて非常に有用である。２億５千万超の血球計算が、米国において毎年行われる。血球計算の一般的な形式は、血液における様々な異なる要素及びそれらの特性を数え、全血球計算（ＣＢＣ）として知られている。
血球計算は、高価であり得、専用の研究所において、例えば、病院又はクリニックにおいて動作される高価な大きい専用の機器上で実施される傾向にあり得る。従って、それらは貧しい又は遠隔の人々が常に利用可能であるとは限らない。この送達モデルはまた、所要時間を遅らせることがあり、患者にとって血球計算を不便なものにし得る。ある量の血液を得ることは一般的に、このような研究所によって実施される計算に関して必要とされ、熟練した専門家による静脈穿刺を患者が受けることを典型的には要求する；この手順は、例えば、小児又は老人患者においてしばしば困難である。
システムは、蓋とセンサー表面との間に小さな、正確に制御されたサンプル空間容積を画定するように構成され得る。
白血球の濃縮
白血球（ＷＢＣ）は、血液において比較的低い濃度であり、濃度は、サンプルの調製において血液へ加えられた任意の希釈によってさらに減少され得る。結果として、撮像される又はカウントされることになる、センサー表面上の白血球の総数は、低いことがある。一般的に、粒子に関する係数誤差は、カウントの平方根であり、カウントされることになる粒子の数が少ないことは、高いパーセントエラー及び標準誤差につながり得る。
図５Ａ及び５Ｂを参照すると、白血球濃度は、予想可能な形で増加し得る。いくつかの実装では、白血球数が増加しつつ、赤血球（ＲＢＣ）１０４２の平均的な濃度が、センサー表面上で所望のレベルで維持され得るように、適切なスペーサ―ビーズが用いられ得る。一般的に、チャンバートップ９５がサンプルに向かって降りるとき、チャンバートップの表面、及び（接点１０４４での）反対方向でのセンサー表面と接触している細胞がトラップされ得る。例えば、細胞が対向面の間で圧縮されているとき、細胞は一般的に移動しない。従って、チャンバートップ及びセンサーの表面間での距離が、白血球の平均的な直径未満であるように、スペーサ―ビーズのサイズが選択され得る。いくつかの状況では、赤血球の濃度を維持するために、ビーズは、赤血球の平均的な直径より大きい直径を有し得る。降下チャンバートップは、平均的な直径又はより小さい直径を有する赤血球を圧縮することなく、平均的な直径又はより大きい直径を有する白血球を圧縮する。サンプルの総容積が、ビーズ直径に達するために降りるチャンバートップによって減少されるにつれて、センサー表面上の白血球の濃度は増加する。ビーズ直径の例は、７マイクロメートルであり得る。他の適切な直径は、サンプルにおける異なる細胞型の濃度を制御するために選択され得る。
（チャンバートップ９５がその降下を完了した後での）撮像の間のチャンバーの高さ、及び、細胞を測定するセンサーの表面積に基づいて、白血球の容積は計算され得る。この容積は、降りているチャンバートップが最初に白血球をトラップするちょうどそのときに測定されるチャンバー高さと約同じである、白血球の平均的な直径を決定するために用いられ得る。従って、白血球の濃度は、赤血球等の、より小さい、トラップされない細胞の濃度と比較して、それらのサイズに比例して増加し得る。白血球の濃度とサイズとの間の関係性は、全ての白血球サイズにわたって統合されて、平均的な濃度（細胞が濃縮される前のサンプルにおけるバルク濃度）を得る。より多くの白血球が、チャンバーへ分配されるサンプルにおけるそれらの初期濃度によって予想されるよりもカウントされ、計数統計は改善され得る。
センサーのローディング
いくつかの実装では、サンプルは、素早くチャンバーにおいて（又はチャンバートップとセンサーとの間で）、且つ再現性のある方法で、撮像のために準備が為される。我々は時々、このプロセスをサンプル充填プロセスと呼ぶ。迅速なプロセスは、サンプルの蒸発を防止し得、その間にサンプルユニットが（例えば、重力に起因する沈降によって）流体内で再分配され得る、サンプルの休憩時間を減少させ得る。
いくつかの実装では、サンプルがセンサー表面の上へ分配される前に、チャンバートップは、センサー表面へ比較的近く、例えば、センサー表面から１ｍｍ未満へ下げられ得る。サンプルがチャンバートップの下に導入された後で、サンプルは毛細管力を介してチャンバーを満たす。チャンバーが十分に満たされるとすぐに、チャンバートップは下げられて、撮像のためにサンプルの所望の量を調整する。
図６Ａ、６Ｂ及び７を参照すると、流体ローディングピペットチップ１０５２のためのガイド１０５０が、チャンバートップのエッジの近くにチップ１０５２を持っていくために用いられ、サンプル１０１は、毎回センサー表面上で同じ場所で堆積されるようにする。
いくつかの実装では、チャンバートップ、及び／又はイメージセンサー表面は、親水性コーティング１０６０によって被覆されて、毛細管力を強化し、サンプル充填プロセスの速度を増加させる。また、疎水性コーティング１０６２は、液体検体１０６４を含むために、センサー活性領域を囲んで用いられ得る。
サンプルユニットの沈降が重要な懸念であるときの状況では、そのいずれか又は両方が、例えば、ポンプ、アクチュエーター等によって、自動的に制御され得る、例えば、流体排出、及び／又はチャンバートップ降下の間に、サンプルは混合され得る。
データ収集及び分析
撮像プロセスを通して集められたデータは、処理され得て、対象の様々な結果を生成する。例として、任意の細胞型における光吸収物質（又は、吸収体）の濃度、例えば、個別の赤血球のヘモグロビン含有量、を計算するための方法が、図８及び９と関連して以下に記載される。
ａ）吸収体に関して最適化された照射波長１０７０が使用のために決定される（１０８０）。一般的に、高いイメージコントラスト及び高い精度を達成するための波長は、吸収体に関する最大吸収波長である。
ｂ）適切な種類の細胞は、コンピュータービジョンを介して、又は手動でセグメント化される１０８２。分光法に関連する式は、ベールの法則（Ｉ／Ｉ０＝ｅ−εＣｌ）であり、Ｉは、サンプル（例えば、赤血球）を通った透過後の強度であり、Ｉ０は、水／非吸収材料を通った透過後の強度であり、εは、照射波長での物質（例えば、ヘモグロビン）の吸光計数であり、Ｃは、吸収体の濃度であり、ｌは、細胞１０７４を通る光の経路長である。
ｃ）全ての吸収（Ｉ）は、細胞１０７４内のピクセルの強度を平均化することによって計算される１０８４。
ｄ）ＲＢＣの場所でのバックグラウンド光強度（Ｉ０）は、（例えば、細胞１０７４近くのバックグラウンド領域１０７２を識別して、細胞がいるところへそれらの値を補間する／外挿することによって、）例えば、ＣＶ法を用いて、推定される１０８６。
ｅ）経路長（ｌ）は、例えば、分析の又は統計のモデルを、又は、サンプルが圧縮される場合、チャンバーの高さを用いて、計算され得る１０８８。
ｆ）従って、吸収体の濃度は、上記式を用いて決定される１０９０。
ステップは、説明及び図１０における順序において存在するが、実際のデータ収集及び分析は、実施例の順序に従う必要はなく、任意の適切な順序で実施され得る。
いくつかの実装では、分析の又は統計のモデルは、ベールの法則からの逸脱を補正するために用いられ得る。逸脱は、例えば、細胞を横切る不均一な厚さ（経路長）、細胞壁からの反射、二つの平坦な表面間を進む光の経路長と比較して、細胞を通る光の経路長を変えるレンズ効果、光散乱（センサーは、散乱光と同様に前方散乱光からの信号を記録することになる）、及び他のものによって引き起こされ得る。
いくつかの実装では、濃度の正確さは、照明欠陥の近くである任意の細胞、及び、他のセルと隣接している任意の細胞を無視することによって、平均的なヘモグロビン測定を用いて強化され得る。
ヘモグロビン測定を血液サンプルに適用することにおいて、照射波長は、酸素ヘモグロビン及びヘモグロビンの等吸収点であり得る。なぜなら、両方の種は、血液において生じ得るからである。代わりに、血液が、全てのヘモグロビンを酸素ヘモグロビンへ変換する、取扱いの間に空気へ十分に曝露される限り、酸素ヘモグロビンに関する吸収最大値が用いられ得る。
代わりに、一酸化炭素ヘモグロビン又はメトヘモグロビンに関する最大吸収波長が、診断目的のためにこれらの分子の存在を検出することが望ましい場合に、用いられ得る。一酸化炭素ヘモグロビン又はメトヘモグロビンに関する最大吸収波長はまた、メチル化剤又はカルボキシル化剤が、希釈剤において含まれて、ヘモグロビンを一酸化炭素ヘモグロビン又はメトヘモグロビンへ変換する場合に、通常のヘモグロビン濃度を測定するために用いられ得る。
幅広い範囲の製造物は、我々が説明してきた原理及びアーキテクチャに基づいて、製造され、送達され得る。製造物は、センサーユニット、センサーユニット及び読み出しユニット、センサーユニット及びヘッドボード、サンプルチャンバー、チャンバートップ（又は、蓋）、センサーユニット及びピペット、センサーユニット及びポンプ、システム装置、携帯端末、他の設備へのプラグインとアタッチメント、ピペット、予めロードされたピペット、画像プロセッサ、ソフトウェア、光源、完全な装置におけるサンプルチャンバー及び光源及びセンサー及びヘッドボード及び電子機器、並びに、これらの二つ以上の組み合わせ、同様に、他の部品を含み得る。
センサー及びシステム及び幅広い用途によって実施される幅広い範囲の操作を考慮すると、いくつかは撮像に関連し、いくつかは分析に関連し、並びに、いくつかは分析及び撮像の組み合わせに関連することを認識することが有用であり得る。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲及び他の特許請求の範囲の範疇内である。

Claims (16)

  1. イメージングセンサーのセンサー表面で露出された感光素子の２次元配置と、
    センサー表面と第２表面との間であり且つ、液体マトリックス及び液体マトリックスにおける成分のユニットを含むサンプルの少なくとも一部を含むサンプル空間を形成するためにセンサー表面に対して所定の位置内へ移動される第２表面と、
    繰り返しで旋回軸周りにセンサー表面へ向かって及びそこから離れて第２表面を旋回させることによってサンプルの混合を引き起こし、サンプルの一部をセンサー表面と第２表面との間の空間に流れさせ及びそこから出ていくことを引き起こすように構成されたメカニズムであって、
    前記第２表面が、
    前記センサー表面に関連したアライメントエッジに向かって伸び、且つ、前記アライメントエッジに対して耐えて前記旋回軸を画定する２つの伸びる部分と、
    前記２つの伸びる部分と比較して、前記センサー表面に関連した前記アライメントエッジから離れて凹んだ第３部分であって、前記２つの伸びる部分が、前記センサー表面に関連した前記アライメントエッジと接触しているときに、前記第３部分が、前記センサー表面に関連した前記アライメントエッジと接触しない、第３部分と、
    を含む、メカニズムと、
    第２表面が所定の位置であるときに液体マトリックスの及び成分のユニットの画像を撮るために画像センサーを用いるように構成された電気回路と、を含む装置。
  2. メカニズムが、制御された速度で第２表面を移動させる、請求項１に記載の装置。
  3. メカニズムが、アクチュエーターを含む、請求項１に記載の装置。
  4. アクチュエーターが、ポンプを含む、請求項３に記載の装置。
  5. 少なくともいくらかの部分の混合の間に、第２表面は、第２表面が所定の位置であるときよりも、センサー表面からさらに離れている、請求項１に記載の装置。
  6. サンプルの混合が、前記液体マトリックスにおける前記成分の濃度を、前記成分の前記ユニットのバルク濃度に対して一貫した関係を有するようにし、前記一貫した関係が、補正係数によって画定される、請求項１に記載の装置。
  7. メカニズムが、自動的に制御される、請求項１に記載の装置。
  8. メカニズムが、軌道に沿って第２表面を移動させるように構成される、請求項１に記載の装置。
  9. イメージングセンサーのセンサー表面に関連したアライメントエッジと接触する第１表面のアライメントエッジの、２つの伸びる部分を配して、旋回軸を画定する段階であって、
    前記アライメントエッジが、前記２つの伸びる部分と比較して、前記センサー表面に関連した前記アライメントエッジから離れて凹んだ第３部分であって、前記２つの伸びる部分が、前記センサー表面に関連した前記アライメントエッジと接触しているときに、前記第３部分が、前記センサー表面に関連した前記アライメントエッジと接触しない、第３部分を含む、段階と、
    サンプルがセンサー表面上に配されるときに前記センサー表面に向かって及びセンサー表面から前記旋回軸周りに前記第１表面を繰り返しで旋回させて、サンプルの一部をセンサー表面と第１表面との間の空間に流れさせ及びそこから出ていくことを引き起こす段階であって、サンプルが、液体マトリックス及び液体マトリックスにおける成分のユニットを含む、段階と、
    その後、センサー表面に対して所定の位置へ第１表面を移動させる段階と、
    第１表面が所定の位置であるときに、液体マトリックスの及び成分のユニットの画像を撮るためにイメージングセンサーを用いる段階と、を含む方法。
  10. イメージングセンサーが画像を撮る前に、第１表面とセンサー表面との間の空間においてサンプルを提供する段階を含む、請求項９に記載の方法。
  11. サンプルを提供する段階が、空間内へサンプル内へ移動させるための毛細管流動を可能にする段階を含む、請求項１０に記載の方法。
  12. センサー表面に対して所定の位置へ第１表面を移動させる段階が、センサー表面に対してサンプルを押し付ける段階を含む、請求項９に記載の方法。
  13. 所定の位置への第１表面の移動又は繰り返しの移動の内の少なくとも一つが、自動的に制御される、請求項９に記載の方法。
  14. センサー表面へ向かって及びセンサー表面から第１表面を繰り返しで移動させる段階の前に空間内へサンプルを排出する段階を含む、請求項９に記載の方法。
  15. サンプルが自動的に排出される、請求項１４に記載の方法。
  16. センサー表面へ向かう及びセンサー表面から離れる第１表面の、少なくともいくらかの部分の繰り返しの動きの間に、第１表面は、第１表面が所定の位置であるときよりも、センサー表面からさらに離れている、請求項９に記載の方法。
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