JP5680304B2 - 迅速な法医学的dna分析法 - Google Patents
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Description
本出願は、それぞれ参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、2007年2月23日出願の米国仮特許出願第60/891,479号、および2007年6月1日出願の米国仮特許出願第60/941,641号に対する優先権を主張する、特許協力条約の下における国際出願である。
本発明は、NIJ助成金2006−DN−BX−K011の下において、米国政府支援により行われた。米国政府は、本発明において特定の権限を有する。
本出願は、電子形式での配列表とともに出願されている。配列表は、2008年2月22日に作成された、サイズ24KbのDIBIS0091WOSEQ.txtという表題のファイルとして提供される。電子形式での配列表の情報は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、遺伝地図作成、ならびに法医学的試験および実父確定検査を含む、遺伝的同一性試験の分野に関連する。本発明は、特に、DNAのタンデム反復領域を使用するDNA分析における増幅および質量分析の使用に関連する。本発明は、質量分析を使用する迅速で正確な法医学的分析により、DNAの情報領域を特徴付けることを可能とする。
DNA分析による人物特定の工程は、法医学検査の共通の目的である。本明細書において使用されるように、「法医学的」は、例えば、後に裁判所で使用される犯罪または事故現場において発見した証拠の研究である。「法医科学」は、例えば、刑事事件および裁判における裁判所で使用するための公平な科学的証拠を提供する、特に、刑事または民事司法制度における法体制に対する対象の問題を解決するために使用される任意の科学である。法医科学は、主に化学および生物学を含む総合的分野であるが、例えば、物理学、地質学、心理学および社会学も利用する分野でもある。ヒト科学捜査である法医学的DNAタイピングの一態様の目的は、法医学的試料、例えば、犯罪現場からの証拠または個体からのDNA試料から得たDNAの同一性または遺伝子型を判断することである。そのようなDNA鑑定の典型的なソースとしては、髪、骨、歯、ならびに唾液、精液および血液等の体液を含む。しばしば、多数の人、人骨および/または生体試料の迅速同定の必要性が存在する。そのような人骨または試料は、例えば、戦争に関連する犠牲者、航空機の墜落、およびテロ行為に関連する場合がある。
[請求項1001]
(a)それぞれ長さが13〜40核酸塩基である順方向および逆方向プライマーを含むオリゴヌクレオチドプライマー対により試料由来の核酸を増幅するステップであって、順方向プライマーが、該核酸の第1の保存配列領域内でハイブリダイズするように構成され、逆方向プライマーが、該核酸の第2の保存配列領域内でハイブリダイズするように構成され、第1および第2の保存配列領域が、STR遺伝子座を含む可変核酸領域に隣接し、該増幅ステップが、長さが約45〜約200ヌクレオチドである少なくとも1つの増幅産物を生成する、ステップ、
(b)質量分析によって、少なくとも1つの増幅産物の少なくとも1つの鎖の分子量を決定するステップ、および、
(c)該分子量を、該オリゴヌクレオチドプライマー対、およびSTR遺伝子座に対応する参照対立遺伝子に対してインデックスされた、複数のSTRを同定する増幅産物の複数の分子量を含む分子量データベースと比較するステップであって、決定された分子量と分子量データベースに含まれる分子量との間の一致により、試料におけるSTR対立遺伝子が同定される、ステップ
を含む、STRタイピングのための方法。
[請求項1002]
(d)決定された分子量を使用して、少なくとも1つの増幅産物の少なくとも1つの鎖の塩基組成を計算するステップ、および、
(e)計算された塩基組成を、前記オリゴヌクレオチドプライマー対、およびSTR遺伝子座に対応する参照対立遺伝子に対してインデックスされた、STRを同定する増幅産物の複数の塩基組成を含む塩基組成データベースと比較するステップであって、計算された塩基組成と塩基組成データベースに含まれる塩基組成との間の一致により、試料におけるSTR対立遺伝子が同定される、ステップ
をさらに含む、請求項1001に記載の方法。
[請求項1003]
(d)決定された分子量を使用して、少なくとも1つの増幅産物の少なくとも1つの鎖の塩基組成を計算するステップであって、計算された塩基組成が、STR遺伝子座のこれまで未知であった対立遺伝子を同定する、ステップ、および、
(e)計算された塩基組成を、データベースにおいて、前記オリゴヌクレオチドプライマー対、これまで未知であった対立遺伝子、決定された分子量、および試料に対してインデックスするステップ
をさらに含む、ステップ(c)で一致が同定されない場合における、請求項1001に記載の方法。
[請求項1004]
可変核酸領域が核酸配列において異なる、請求項1001に記載の方法。
[請求項1005]
可変核酸領域が、同じ数の反復単位を含むSTR遺伝子座の2つ以上の対立遺伝子間の核酸配列において異なる、請求項1001に記載の方法。
[請求項1006]
可変核酸領域が、STR遺伝子座の2つ以上の同じ長さの対立遺伝子間の核酸配列において異なる、請求項1001に記載の方法。
[請求項1007]
核酸配列における変異が、従来の増幅に基づくSTRタイピング方法によって解析可能でない、請求項1006に記載の方法。
[請求項1008]
(f)試料がSTR遺伝子座においてヘテロ接合性であることを決定するステップをさらに含む、請求項1001に記載の方法。
[請求項1009]
試料が、STR遺伝子座に関してホモ接合性であると既に特徴付けられている、請求項1008に記載の方法。
[請求項1010]
決定されたヘテロ接合性が、従来の増幅に基づくSTRタイピング方法によって解析可能でない、請求項1008に記載の方法。
[請求項1011]
同定されたSTR対立遺伝子が少なくとも1つのSNPを含む、請求項1001に記載の方法。
[請求項1012]
STR遺伝子座がD5S818であり、少なくとも1つのSNPが、データベースに含まれる該STR遺伝子座に関する参照対立遺伝子と比較して、GからTまたはAからCへの変化を含む、請求項1011に記載の方法。
[請求項1013]
STR遺伝子座がD8S1179であり、少なくとも1つのSNPが、データベースに含まれる該STR遺伝子座に関する参照対立遺伝子と比較して、GからAまたはTからCへの変化を含む、請求項1011に記載の方法。
[請求項1014]
STR遺伝子座がvWAであり、少なくとも1つのSNPが、データベースに含まれる該STR遺伝子座に関する参照対立遺伝子と比較して、GからT、AからG、CからT、またはAからCへの変化を含む、請求項1011に記載の方法。
[請求項1015]
STR遺伝子座がD13S317であり、少なくとも1つのSNPが、データベースに含まれる該STR遺伝子座に関する参照対立遺伝子と比較して、AからTへの変化を含む、請求項1011に記載の方法。
[請求項1016]
STR遺伝子座がD7S820であり、少なくとも1つのSNPが、データベースに含まれる該STR遺伝子座に関する参照対立遺伝子と比較して、TからAへの変化を含む、請求項1011に記載の方法。
[請求項1017]
順方向プライマーおよび逆方向プライマーのうち少なくとも1つが、少なくとも1つの改変された核酸塩基を含む、請求項1001に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1018]
STR遺伝子座がTH01である、請求項1001に記載の方法。
[請求項1019]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:8:61、9:61、8:62、9:63、9:64、9:65、9:66、または10:67から成る群より選択されるプライマー対に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1018に記載の方法。
[請求項1020]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:10:67のオリゴヌクレオチドプライマー対に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1019に記載の方法。
[請求項1021]
オリゴヌクレオチドプライマー対がSEQ ID NO:10:67である、請求項1020に記載の方法。
[請求項1022]
STR遺伝子座がTPOXである、請求項1001に記載の方法。
[請求項1023]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:5:56、5:57、5:58、5:59、6:56、6:57、6:58、6:59、または7:60から成る群より選択されるプライマー対に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1022に記載の方法。
[請求項1024]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:7:60のオリゴヌクレオチドプライマー対に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1023に記載の方法。
[請求項1025]
オリゴヌクレオチドプライマー対がSEQ ID NO:7:60である、請求項1024に記載の方法。
[請求項1026]
STR遺伝子座がD8S1179である、請求項1001、1002、または1003のいずれか一項記載の方法。
[請求項1027]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:28:85、29:86、30:87、または31:88から成る群より選択されるプライマー対に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1026に記載の方法。
[請求項1028]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:31:88のオリゴヌクレオチドプライマー対に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1027に記載の方法。
[請求項1029]
オリゴヌクレオチドプライマー対がSEQ ID NO:31:88である、請求項1028に記載の方法。
[請求項1030]
STR遺伝子座がD5S818である、請求項1001に記載の方法。
[請求項1031]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:36:94、37:95、38:96、39:97、または40:98から成る群より選択されるプライマー対に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1030に記載の方法。
[請求項1032]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:40:98に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1031に記載の方法。
[請求項1033]
オリゴヌクレオチドプライマー対がSEQ ID NO:40:98である、請求項1032に記載の方法。
[請求項1034]
STR遺伝子座がCSF1POである、請求項1001に記載の方法。
[請求項1035]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:43:102、44:103、45:103、46:104、46:103、または47:104から成る群より選択されるプライマー対に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1034に記載の方法。
[請求項1036]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:47:104に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1035に記載の方法。
[請求項1037]
オリゴヌクレオチドプライマー対がSEQ ID NO:47:104である、請求項1036に記載の方法。
[請求項1038]
STR遺伝子座がD7S820である、請求項1001に記載の方法。
[請求項1039]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:32:89、32:90、33:91、34:90、34:92、または35:93から成る群より選択されるプライマー対に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1038に記載の方法。
[請求項1040]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:35:93に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1039に記載の方法。
[請求項1041]
オリゴヌクレオチドプライマー対がSEQ ID NO:35:93である、請求項1040に記載の方法。
[請求項1042]
STR遺伝子座がD13S317である、請求項1001に記載の方法。
[請求項1043]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:22:79、23:80、24:81、25:82、26:83、または27:84から成る群より選択されるプライマー対に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1042に記載の方法。
[請求項1044]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:27:84に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1043に記載の方法。
[請求項1045]
オリゴヌクレオチドプライマー対がSEQ ID NO:27:84である、請求項1044に記載の方法。
[請求項1046]
STR遺伝子座がD16S539である、請求項1001に記載の方法。
[請求項1047]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:17:74、18:75、19:76、20:77、または21:78から成る群より選択されるプライマー対に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1046に記載の方法。
[請求項1048]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:21:78に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1047に記載の方法。
[請求項1049]
オリゴヌクレオチドプライマー対がSEQ ID NO:21:78である、請求項1047に記載の方法。
[請求項1050]
STR遺伝子座がvWAである、請求項1001に記載の方法。
[請求項1051]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:1:52、2:53、3:54、または4:55から成る群より選択されるプライマー対に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1050に記載の方法。
[請求項1052]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:4:55に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1051に記載の方法。
[請求項1053]
オリゴヌクレオチドプライマー対がSEQ ID NO:4:55である、請求項1052に記載の方法。
[請求項1054]
STR遺伝子座がFGAである、請求項1001に記載の方法。
[請求項1055]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:11:68、111:119、112:120、または12:69から成る群より選択されるプライマー対に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1054に記載の方法。
[請求項1056]
STR遺伝子座がD21S11である、請求項1001に記載の方法。
[請求項1057]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:13:70、109:117、110:118、または14:71から成る群より選択されるプライマー対に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1056に記載の方法。
[請求項1058]
STR遺伝子座がD18S51である、請求項1001に記載の方法。
[請求項1059]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:15:72、15:73、113:121、114:122、16:72、または16:73から成る群より選択されるプライマー対に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1058に記載の方法。
[請求項1060]
STR遺伝子座がD3Sである、請求項1001に記載の方法。
[請求項1061]
オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:41:99、42:100、115:123、116:124、または42:101から成る群より選択されるプライマー対に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1060に記載の方法。
[請求項1062]
VWA、TPOX、TH01、FGA、D21S11、D18S51、D16S539、D13S317、D8S1179、D7S820、D5S818、D3S、およびCSF1POから成る群より選択されるSTR遺伝子座に隣接する保存領域にハイブリダイズするように構成された少なくとも1つの追加のオリゴヌクレオチドプライマー対を使用して、前記ステップを反復することをさらに含む、請求項1001に記載の方法。
[請求項1063]
少なくとも1つの追加のオリゴヌクレオチドプライマー対により前記ステップを反復することが、第1のオリゴヌクレオチドプライマー対により前記ステップを行うことと同時に行われる、請求項1062に記載の方法。
[請求項1064]
前記ステップを反復することが多重反応において行われる、請求項1062に記載の方法。
[請求項1065]
少なくとも1つの追加のオリゴヌクレオチドプライマー対により増幅ステップを反復することをさらに含む方法であって、該少なくとも1つの追加のプライマーのうち少なくとも1つが、AMEL遺伝子座の保存領域にハイブリダイズするように構成されている、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
[請求項1066]
増幅ステップを反復することが、第1のオリゴヌクレオチドプライマー対を用いて増幅ステップを行うことと同時に行われる、請求項1065に記載の方法。
[請求項1067]
増幅ステップを反復することが多重反応において行われる、請求項1065に記載の方法。
[請求項1068]
少なくとも1つの改変された核酸塩基が、質量改変された核酸塩基である、請求項1017に記載の方法。
[請求項1069]
質量改変された核酸塩基が 13 Cに富むdGTPである、請求項1068に記載の方法。
[請求項1070]
質量改変された核酸塩基が5-ヨード-Cである、請求項1068に記載の方法。
[請求項1071]
質量改変された核酸塩基が分子量改変タグを含む、請求項1068に記載の方法。
[請求項1072]
少なくとも1つの改変された核酸塩基のうち少なくとも1つがユニバーサル核酸塩基である、請求項1017に記載の方法。
[請求項1073]
ユニバーサル核酸塩基がイノシンである、請求項1072に記載の方法。
[請求項1074]
順方向プライマーおよび逆方向プライマーのうち少なくとも1つが、その5'末端に非鋳型T残基を含む、請求項1001のいずれかに記載の方法。
[請求項1075]
順方向プライマーおよび逆方向プライマーのうち少なくとも1つが、その5'末端にGまたはC残基を含む、請求項1001のいずれかに記載の方法。
[請求項1076]
質量分析がエレクトロスプレー質量分析(ESI-MS)である、請求項1001のいずれかに記載の方法。
[請求項1077]
ESI-MSがMS-TOFおよびFTICR-MSから成る群より選択される、請求項1076に記載の方法。
[請求項1078]
長さが約45〜約200ヌクレオチドである増幅産物を生成するように構成され、それぞれ長さが13〜40核酸塩基である順方向および逆方向プライマーを含む、精製されたオリゴヌクレオチドプライマー対であって、
順方向プライマーが、核酸の第1の保存領域内でハイブリダイズするように構成され、逆方向プライマーが、該核酸の第2の保存領域内でハイブリダイズするように構成され、
第1および第2の保存領域が、VWA、TPOX、TH01、FGA、D21S11、D18S51、D16S539、D13S317、D8S1179、D7S820、D5S818、D3S、およびCSF1POから成る群より選択されるSTR遺伝子座を含む可変核酸領域に隣接し、
該プライマー対が、SEQ ID NO:1:52、2:53、3:54、4:55、5:56、5:57、5:58、5:59、6:56、6:57、6:58、6:59、7:60、8:61、9:61、8:62、9:63、9:64、9:65、9:66、10:67、11:68、12:69、13:70、14:71、15:72、15:73、16:72、16:73、17:74、18:75、19:76、20:77、21:78、22:79、23:80、24:81、25:82、26:83、27:84、28:85、29:86、30:87、31:88、32:89、32:90、33:91、34:90、34:92、35:93、36:94、37:95、38:96、39:97、40:98、41:99、42:100、42:101、43:102、44:103、45:103、46:104、46:103、109:117、110:118、111:119、112:120、113:121、114:122、115:123、116:124、または47:104から成る群より選択されるオリゴヌクレオチドプライマー対に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、
精製されたオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1079]
SEQ ID NO:10:67に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1078に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1080]
プライマー対がSEQ ID NO:10:67である、請求項1079に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1081]
SEQ ID NO:7:60に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1078に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1082]
プライマー対がSEQ ID NO:7:60である、請求項1081に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1083]
SEQ ID NO:31:88に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1078に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1084]
プライマー対がSEQ ID NO:31:88である、請求項1083に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1085]
SEQ ID NO:40:98に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1078に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1086]
プライマー対がSEQ ID NO:40:98である、請求項1085に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1087]
SEQ ID NO:47:104に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1078に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1088]
プライマー対がSEQ ID NO:47:104である、請求項1087に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1089]
SEQ ID NO:35:93に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1078に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1090]
プライマー対がSEQ ID NO:35:93である、請求項1089に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1091]
SEQ ID NO:27:84に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1078に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1092]
プライマー対がSEQ ID NO:27:84である、請求項1091に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1093]
SEQ ID NO:21:78に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1078に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1094]
プライマー対がSEQ ID NO:21:78である、請求項1093に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1095]
SEQ ID NO:4:55に対する、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の配列同一性を含む、請求項1078に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1096]
プライマー対がSEQ ID NO:4:55である、請求項1095に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1097]
少なくとも1つの改変された核酸塩基を含む、請求項1078に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1098]
少なくとも1つの改変された核酸塩基が、質量改変された核酸塩基である、請求項1097に記載のオリゴヌクレオチド。
[請求項1099]
質量改変された核酸塩基が5-ヨード-Cである、請求項1098に記載のオリゴヌクレオチド。
[請求項1100]
質量改変された核酸塩基が分子量改変タグを含む、請求項1098に記載のオリゴヌクレオチド。
[請求項1101]
少なくとも1つの改変された核酸塩基のうち少なくとも1つがユニバーサル核酸塩基である、請求項1097に記載のオリゴヌクレオチド。
[請求項1102]
ユニバーサル核酸塩基がイノシンである、請求項1101に記載のオリゴヌクレオチド。
[請求項1103]
順方向プライマーおよび逆方向プライマーのうち少なくとも1つが、その5'末端に非鋳型T残基を含む、請求項1078に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1104]
順方向プライマーおよび逆方向プライマーのうち少なくとも1つが、その5'末端にGまたはC残基を含む、請求項1078に記載のオリゴヌクレオチドプライマー対。
[請求項1105]
請求項1078に記載のプライマー対、および、
VWA、TPOX、TH01、FGA、D21S11、D18S51、D16S539、D13S317、D8S1179、D7S820、D5S818、D3S、およびCSF1POから成る群より選択されるSTR遺伝子座を含む核酸の可変核酸領域に隣接する該核酸の保存領域内でハイブリダイズするように構成された順方向および逆方向プライマーを含む、少なくとも1つの追加のプライマー対
を含む、キット。
[請求項1106]
AMEL遺伝子座内において、または、AMEL遺伝子座に隣接する領域に対してハイブリダイズするように構成されたオリゴヌクレオチドプライマー対をさらに含む、請求項1105に記載のキット。
[請求項1107]
長さが約45〜約200ヌクレオチドである1つまたは複数の増幅産物を生成するように構成されており、順方向および逆方向プライマーを含む、少なくとも2つのオリゴヌクレオチドプライマー対を含む法医学的分析用キットであって、該少なくとも2つのオリゴヌクレオチドプライマー対の第1の対が、核酸の第1の保存領域内でハイブリダイズするように構成された第1の順方向プライマー、および該核酸の第2の保存領域内でハイブリダイズするように構成された第1の逆方向プライマーを含み、第1および第2の保存領域が、vWRを含む可変核酸領域に隣接し、該少なくとも2つのオリゴヌクレオチドプライマー対の第2の対が、AMEL遺伝子座内において、またはAMEL遺伝子座に隣接する領域に対してハイブリダイズするように構成されている、キット。
[請求項1108]
TPOX、TH01、D8S1179およびD5S818から成る群より選択されるSTR遺伝子座に隣接する保存領域にハイブリダイズするように構成された少なくとも1つの追加のプライマー対をさらに含む、請求項1107に記載のキット。
[請求項1109]
CSF1PO、D7S820、D13S317、およびD16S539から成る群より選択されるSTR遺伝子座に隣接する保存配列領域にハイブリダイズするように構成された少なくとも1つの追加のプライマー対をさらに含む、請求項1107に記載のキット。
[請求項1110]
多重反応が、10個の遺伝子座を標的とするプライマー対を含む2つの6重反応である、請求項1067に記載の方法。
[請求項1111]
10個の遺伝子座が、D5S818、D8S1179、TH01、TPOX、AMEL、vWA、CSF1PO、D13S317、D16S539およびD7S820である、請求項1110に記載の方法。
[請求項1112]
多重反応が5つの3重反応である、請求項1067に記載の方法。
[請求項1113]
14個の遺伝子座を標的とするプライマー対を含む、5つの3重反応および3つの1重反応をさらに含む、請求項1112に記載の方法。
[請求項1114]
1重反応が、D21S11、FGAおよびD18S51を標的とするプライマー対を含む、請求項1113に記載の方法。
[請求項1115]
3重反応が、TPOX、TH01、D8S1179、D5S818、vWA、AMEL、CSF1PO、D7S820、D13S317、D3S1358およびD16S539を標的とするプライマーを含む、請求項1113に記載の方法。
本明細書において使用されるように、「試料」は、本明細書において提供される方法によって分析することが可能な任意のものを指す。好ましい実施形態においては、試料は、該方法による分析が可能な1つもしくは複数の核酸を含むか、または疑いのある1つもしくは複数の核酸である。該試料は、DNAを含むことが好ましい。試料は、法医学的試料であり得、例えば、犯罪現場、血液、血液染色、精液、精液染色、骨、歯、髪、唾液、尿、糞便、指の爪、筋組織、たばこ、切手、封筒、ふけ、指紋、および私物品からの証拠を含むことができる。一部の実施形態においては、試料は、2つ以上の対象物および個体からの核酸を含む、「混合」試料である。一部の実施形態においては、本明細書において提供される方法は、試料を精製するステップまたは試料由来の核酸を精製するステップを含む。一部の実施形態においては、試料は、精製された核酸またはDNAである。
一般的なゲノムDNA試料前処理プロトコル:
原試料は、Supor−200 0.2μmの膜シリンジフィルタ(VWR International)を使用して、ろ過した。試料は、0.45gの0.7mmのジルコニアビーズを前もって充填した1.5mlのエッペンドルフ型チューブに移し、その後、350μlのATL緩衝剤(Qiagen、バレンシア、CA)を添加した。試料は、Retsch Vibration Mill(Retsch)において、19l/秒の頻度で10分間ビーズ破砕した。遠心分離の後、試料を、Sブロックプレート(Qiagen、バレンシア、CA)に移動し、BioRobot8000核酸単離ロボット(Qiagen、バレンシア、CA)により、DNA単離を完了させた。
血中DNAは、メーカが推奨する手順(Qiagen QIAamp(登録商標)DNA Blood BioRobot(登録商標)MDxキット上での血液DNAの単離、Qiagen、バレンシア、CA)に従い、MDx Biorobotを使用して単離した。場合によっては、血液パンチからのDNAを、乾燥血斑に対するメーカが推奨するプロトコルを使用して、Qiagen QIAmp DNAミニキットで処理した。
メーカは、完全なロボットスワブプロトコルを支持しないため、後にMDxロボットのチューブホルダに搭載される14mlの丸底ファルコンチューブ中の400mlのPBS+400mlのQiagen AL緩衝剤+20μlのQiagenプロテアーゼ溶液に、各スワブをまず懸濁した後、血中DNA単離プロトコルを使用した。
以下の手順は、Qiagen DNeasy(登録商標)組織キットと使用し、メーカが推奨する手順の改変を提示する。髪および爪を、消毒した鋏または剃刀で小切片に切り、1mlの超音波処理用洗浄緩衝剤(10mM TRIS−Cl、pH8.0+10mM EDTA+0.5%Tween−20)を添加した遠心管に配置した。溶液を20分の超音波処理に供し、残骸を除去し、その後、1ml超高純度二重脱イオン水で2回洗浄し、100μlのBuffer X1(10mM TRIS−Cl、pH8.0+10mM EDTA+100mM NaCl+40mM DTT+2%SDS+250:g/ml QiagenプロテイナーゼK)を添加した。その後、200μlのQiagen AL緩衝剤および210μlのイソプロパノールを添加し、溶液をボルテックスによって混合した後、試料を、55℃で1〜2時間インキュベートした。その後、試料を、2mlの採血管に配置されたQiagen DNeasy小型回転カラムに添加し、6000g(8000rpm)で1分間遠心分離にかけた。採血管および流水は、破棄した。スピンカラムは、新しい採血管に移動し、500μlの緩衝剤AW2を添加し、20,000g(14,000rpm)で3分間遠心分離にかけて膜を乾燥させた。溶出のために、50〜100μlの緩衝剤AEを、ピペットでDNeasy膜上に直接加え、室温で1分間インキュベートした後、遠心分離(6000g〜8000rpm)で溶出した。
DNAの増幅のための例示的なPCR手順は、以下の通りである。総体積が50μlの反応混合物は、1X GenAmp(登録商標)PCR緩衝剤II(Applied Biosystems)−10mM TRIS−Cl、pH8.3、50mM KCl、1.5mM MgCl2、400mMベタイン、200μMの各dNTP(Stratagene200415)、250nMの各プライマー、および2.5〜5単位のPfuエキソ(−)ポリメラーゼGold(Stratagene600163)、および少なくとも50pgの鋳型DNAを含有した。すべてのPCR溶液の混合は、HEPAろ過陽圧PCRフード下で行った。プログラム可能なPCRサイクルプロファイルの例は、以下の通りである。95℃で10分、その後、95℃で20秒、62℃で20秒、および72℃で30秒を8サイクル、但し、62℃のアニールステップは、8サイクルの各連続サイクルに対して1℃下げ、その後、95℃で20秒、55℃で20秒、および72℃で30秒を28サイクル、その後、4℃で保持する。多重反応に関して、好ましい実施形態においては、PCRは、1つのQiagen Multiplex PCRキット、およびその中にある、3mM MgCl2を含む緩衝剤(Qiagen、バレンシア、CA)を使用して行う。1ng鋳型DNAおよび200mMの各プライマーは、40μLの反応体積に対して使用する。例示的な多重反応に対するサイクル条件は、以下の通りである。
1−95℃で15分
2−95℃で30秒
3−61℃で2分(1〜3を35サイクル)
4−72℃で30秒
5−72℃で10分
6−60℃で30分
7−4℃で保持
市販されているZipTips(登録商標)を使用した、PCR混合物の半自動精製の手順
JiangおよびHofstadlerによって記載されるように(Y.Jiang and S.A.Hofstadler Anal.Biochem.2003,316,50−57)、増幅された核酸混合物は、陰イオン交換樹脂を含有する、市販されているピペットチップで精製することができる。ZipTips(登録商標)AX(Millipore Corp.、ベッドフォード、MA)の前処理に関して、以下のステップをプログラムし、96ウェルプレート(Marshall Bioscience)の個々のウェルの原液から取られた液体とともに、Evolution(商標)P3液体処理器(Perkin Elmer)によって行った。ZipTips(登録商標)AXのラックを搭載するステップ、15μlの10%NH4OH/50%メタノールでZipTips(登録商標)AXを洗浄するステップ、15μlの水でZipTips(登録商標)AXを8回洗浄するステップ、15μlの100mMのNH4OAcでZipTips(登録商標)AXを洗浄するステップ。
以下の手順は、共同所有され、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、2004年9月17日出願の公開米国特許出願第US2005−0130196号に開示される。電磁ビーズに連結されたイオン交換樹脂での核酸の溶液捕捉に関して、25マイクロリットルのBioCloneアミン終端超電磁ビーズの2.5mg/ml懸濁液は、約10pMの典型的なPCR増幅産物を含有する25〜50マイクロリットルのPCRまたはRT−PCR反応物に添加する。懸濁液は、液体を除去し、その後、電磁ビーズを分離する磁性分離器を使用した後、ボルテックス、ピペットでの取り出し、または振とうによって約5分間混合する。その後、増幅産物を含有する電磁ビーズは、50mM重炭酸アンモニウム/50%メタノールまたは100mM重炭酸アンモニウム/50%メタノールで3回洗浄し、その後、50%メタノールで3回さらに洗浄する。結合PCRアンプリコンは、較正基準を含むこともできる、25mMピペリジン、25mMイミダゾール、35%メタノールを含有するエレクトロスプレー適合の溶出緩衝剤で溶出する。この手順ステップは、マルチウェルプレート中で、および液体処理器、例えば、Evolution(商標)P3液体処理器を使用して、および/またはロボットアームの制御の下で行うことができる。この条件において溶出された核酸は、ESI−MSによる分析が可能である。液体処理器を使用する、単一96ウェルプレートにおける試料の精製に要する時間は約5分である。
使用したESI−FTICR質量分析計は、能動的に遮蔽された7テスラ超電導磁石を使用する、Bruker Daltonics(ビルリカ、MA)のApexII70eエレクトロスプレーイオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析計(ESI−FTICR−MS)である。能動的遮蔽は、超電導磁石からの縁を成す磁場の大部分を、比較的少ない容量へ制約する。そのため、CRTモニタ、ロボットの構成要素、および別の電子機器等の、浮遊磁場によって悪影響を受ける場合がある構成要素は、ESI−FTICR質量分析計に極めて接近して操作することができる。パルス配列制御およびデータ取得のすべての態様は、BrukerのXmassソフトウェアを実行する1.1GHz PentiumIIデータステーション上で行う。20μLの試料アリコートは、データステーションによって引き起こされたCTC HTS PAL自動サンプラ(LEAP Technologies、キャルボロ、NC)を使用して、96ウェルのマイクロタイタープレートから直接抽出する。試料は、75μL/時間の流速で、ESI源に直接注入する。イオンは、ガラス脱溶媒和キャピラリーの金属化された末端から約1.5cmに位置する軸外接地エレクトロスプレープローブを使用する、改変されたAnalytica(ブランフォード、CT)源において、エレクトロスプレーイオン化によって形成する。ガラスキャピラリーの気圧端は、データ取得の間、ESI針に対して6000Vでバイアスされる。乾燥N2/O2の逆流を使用して、脱溶媒和工程を援助する。イオンは、質量分析されるトラップ内のイオンセルへの注入の前に、rf−only hexapole、スキマーコーン、および補助ゲート電極から成る外部イオン容器に蓄積する。
4つの天然ヌクレオチドの分子量は、比較的狭い分子量の範囲(A=313.058、G=329.052、C=289.046、T=304.046、表2を参照)を有するため、塩基組成の割り当てにおける不明確性の持続する根源は、以下のように生じる場合がある。異なる塩基組成を有する2つの核酸鎖は、2つの鎖間での塩基組成の差異が、C←→T(+15.000)と組み合わせたG←→A(−15.994)である場合、約1Daの差異を有し得る。例えば、A27G30C21T21の塩基組成を有する1つの99mer核酸鎖は、30779.058の理論的分子量を有するが、A26G31C22T20の塩基組成を有する別の99mer核酸鎖は、30780.052の理論的分子量を有する。分子量における1Daの差異は、分子量測定の誤差内にあり得るため、4つの天然ヌクレオチドの比較的狭い分子量の範囲は、不確実性因子を与える。
増幅産物の質量スペクトルは、最尤処理、または、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願第20040209260号において記載される、レーダー信号処理に広く使用されるもの等を使用して、独立に分析する。GenXと称されるこの処理装置は、まず、入力データに対して各塩基組成集合のための整合フィルタを実行することによって、各プライマーに対する質量分析計への入力の最尤の推測を行う。これは、各プライマーに対する検量体へのGenX反応を含む。
13Cおよび生体高分子における別の重同位体の天然存在度のため、正確な質量測定は、分子量が増えるにつれてより困難である。さらに、同位体分布の幅は、本質的に、高分子量でより広いため、正確なモノアイソトピック分子量測定を困難にする。単一のアンプリコンからのシグナルが、より多くの同位体ピークに拡大するにつれて、固有の感度損失も存在する。タンパク質のESI−MS分析でも、類似する問題が生じる。
図1aは、プライマー設計を含む、STRアッセイの開発のための一般的方法を概説するフロー図である。プライマーは、この図に概説する手順に従って、13のコアCODIS遺伝子座およびアメロゲニン(図1bに示される)のそれぞれに対して設計した。対立遺伝子参照配列は、各STR遺伝子座に対して、公的に入手可能な短鎖タンデム反復インターネットデータベース(STRBase)から得られ、複数のプライマーは、各STR遺伝子座に対して設計した。複数のプライマーは、STR反復に隣接するか、または(極めて接近して)ほぼ隣接する保存配列領域にハイブリダイズするように設計した。例えば、表3は、TH01(HUMTH01とも称される)STR遺伝子座に隣接する保存領域内でハイブリダイズするように設計した(図2に示されるように)複数のプライマーを記載する。これらのプライマーは、表5にも記載する。表3は、対立遺伝子9をそれぞれのプライマー対で増幅する場合に予測したアンプリコンの長さ、および特徴付けられた対立遺伝子に基づくアンプリコンの予測した範囲を示す。
初回プライマー試験は、標準PCR反応および本明細書に記載した方法を使用して行った。一例においては、初回試験に関して、鋳型は、内部標準Seracare血液試料N31773由来の10〜20ngのDNAであった。50μL反応試料(1.5mM MgCl2、400mMベタイン、200μM各dNTP、250μM各プライマーおよび4単位のAmplitaq Gold(登録商標))を、54℃のアニール温度による35サイクル反応に供し、さらなる分析(図7に示す)のために選択した4%アガロースゲル上および好ましいプライマーにより解析した。
ヒトSTRを標的とするように作成したすべてのプライマー対に関して、グラム陽性およびグラム陰性菌、酵母を含む、複数のヒト以外のDNA源、および2つのヒト以外の哺乳類(ネコおよびイヌ)由来のDNA源から単離したDNAに対してアッセイを行うことにより、ヒトDNAに対する特異性を試験する。ヒトDNAの10倍までの過剰量のヒト以外のDNAを、ヒト標的プライミングまたは完全なデータ処理および分析の結果に干渉するその能力に対して試験する。血液および唾液から得た、複数の十分に特徴付けたDNA試料は、本明細書において提供した方法に対する陽性対照としての役割をし、核酸を有しない水は、陰性対照としての役割をする。
エレクトロスプレーTOF−MSを使用して、上述の方法および組成を使用するSTRタイピングに対して、AFDILから入手した25の盲検血液試料を使用した。試料は、血液ろ紙パンチとして提供した。1つの試料につき、3つのパンチを試験した。血液パンチは、乾燥血斑に対するプロトコルを使用して、Qiagen QIAmp(登録商標)DNAミニキットで処理した。12のコアCODIS STR遺伝子座およびAMELは、上記の方法を使用して分析した。vWA、TPOX、TH01、FGA、D18S51、D16S539、D13S317、D8S1179、D7S820、D5S818、およびD3S1358に対する2つの別々のプライマー対を、対立遺伝子コールの二重検証のために分析した。PCR産物を53塩基短縮する、D21S11用に再設計されたプライマー対を使用した。AMELに対して、1つのプライマーのみを使用した。結果を図8に要約する。1つの試料、I−0066に関する詳細な結果を図9に示す。図8に示すように、参照配列に対する複数のSNPは、25の試料において、複数のSTR遺伝子座に対して同定され、決められたSTRタイピングにおいて使用された一部の遺伝子座が、本質的に、配列において多型であることを証明した。従来のSTRタイピングPCR方法によってホモ接合性であると同定される個体由来のいくつかの試料は、多型性に基づいてヘテロ接合性であることが明らかとなった。表6は、25のAFDIL試料および1つの内部陽性対照(N31773)の、この分析において同定したSNPの結果を要約する。
*D13S317対立遺伝子のほとんどは、参照(GenBank G09017)配列と比較して、A→T SNPを有する。対立遺伝子16は、A→T SNPを有さなかった。
**D5S818対立遺伝子のほとんどは、参照(GenBank G09017)配列と比較して、T→C SNPを有する。対立遺伝子17は、T→C SNPを有さなかった。
エレクトロスプレーTOF−MSを使用して、上述の方法および組成を使用するSTRタイピングに対して、NISTから事前に抽出した95の参照試料を使用した。13のコアCODIS STR遺伝子座およびAMELは、上述の方法を使用して分析した。抽出した試料の分析は、本明細書に記載した多重反応において行った。
同じ反応で2つ以上のSTR遺伝子座を解析する同じ反応混合物において、同時に2つ以上のプライマー対を使用して、本明細書において提供した方法を行うことが可能な多重反応を開発した。多重化は、エレクトロスプレーMS−TOFを使用して行なった。初期研究で使用した2つ、3つ、4つおよび6つのプライマー対の組み合わせを、多重作成の初期段階で試験した。多重反応の改善のために、以下の条件を使用した。
2つの6重多重反応における10遺伝子アッセイ(本明細書に記載したFBIおよびAFDIL試料)
3mM Mg++を含むQiagen多重PCRキット
200mMの各プライマー
1反応当たり1ngの鋳型
40μL反応
サイクル条件:
1−95℃で15分
2−95℃で30秒
3−61℃で2分
4−72℃で30秒(2〜4を35サイクル)
5−72℃で4分
6−60℃で30分
7−4℃で保持
5つの3重および3つの1重反応における14遺伝子座アッセイ(本明細書に記載したNIST試料)
3mM Mg++を含むQiagen多重PCRキット
180ナノモル〜300ナノモルの各プライマー
1反応当たり1ngの鋳型
40μL反応
1−95℃で15分
2−95℃で30秒
3−61℃で2分
4−72℃で25秒(2〜4を40サイクル)
5−72℃で4分
6−60℃で30分
7−4℃で保持
上記の25の盲検AFDIL血液パンチ試料は、1反応当たり1ngの鋳型DNAでの多重化に対する上述の条件を使用した多重反応において、2群の6重プライマーを使用して試験した。結果を図12に要約する。
AFDIL由来の25の新規盲検血液パンチを、Qiagen血斑プロトコルを使用して上述のように精製した。qPCR、および6重の多重プライマー混合物および上述の方法を使用するSTRタイピングのために1反応当たり使用した1ngを使用して、DNAを定量化した。反応は、血液試料SC35495を陽性対照として、水を陰性対照として使用して、マルチウェルプレートにおいて行った。結果を図13aに要約する。図14に、1つの試料(AF−1)に対する例を示す。図13aに示されるように、AFDILは、すべての対立遺伝子(長さ)が多重化方法によって同定されたことを確認した。さらに、SNP(データベースにおける特徴付けられた対立遺伝子に対する)を、従来のSTRタイピングを使用して検出されなかった25の試料のうちの23の試料において、少なくとも1つの遺伝子座で同定した。
FBI由来の22の盲検口腔スワブ試料を、AFDIL試料に対して上述したように、2つの6重の多重プライマーを使用して試験した。試料は、二つ組とし、陰性対照は、水およびDNAを含有しないFBI−100とした。結果を図13bに要約する。完全なSTRプロファイル(試験した遺伝子座に対する)を、すべての試料において同定した。22の試料のうちの21の試料において、少なくとも1つのSNPが、参照データベースに対して見られた。結果は、対立遺伝子コールの検証のために、FBIに送付する。
図13cは、これらの47の盲検試料(AFDIL/FBIより)に対する、SNPを有する対立遺伝子の数、SNPを含有する対立遺伝子コールの割合、および上述の方法を使用して解析された同じ長さのヘテロ接合性遺伝子座の数を示す。本明細書において提供した方法を使用した6重反応で試験したこれらの試料に対する結果から、決められたSTRタイピングにおいて使用した一部の遺伝子座は、配列(産物の塩基組成によって証明された)および長さにおいて本質的に多型であるため、本明細書において提供した方法を使用するSTRタイピングは、法医学的および別のDNA同定の適用に有用な迅速な自動方法により、分解能の付加的レベルを提供することが証明される。
NISTから得られた95の試料において、多型は、13のコアCODIS遺伝子座のうちの10において見られた。合計364の多型対立遺伝子が、1330の遺伝子型割り当て(14遺伝子座でタイプされた95の試料)において検出された。13の区別できる変異対立遺伝子は、D21S11、vWAにおける13、D3S1358における11、D5S818における8つ、D8S1179における7つ、D13S317における6つ、D7S820における4つ、D18S51における3つ、FGAにおける2つ、D16S539における1つで同定された。表9は、参照対立遺伝子に対して存在するSNPでアノテーションされた多型対立遺伝子とともに、3集団群それぞれに対して見られた各対立遺伝子の頻度を示す。D3S1358に対する、95の試料において見られた対立遺伝子の60%は、参照対立遺伝子に対して多型であった。この遺伝子座に関して、各対立遺伝子の長さは、集団において次の3つの多型変異を有すると考えられる:1塩基対立遺伝子(参照の選択は、多少任意である)、1つのG→A SNPを有する対立遺伝子、2つのG→A SNPを有する対立遺伝子。この遺伝子座の配列を報告する2つの過去の研究によって、TCTAおよびTCTG反復を有する複雑な反復構造が報告されている。これらの研究のうちの1つにおいて、複数の同じ長さの対立遺伝子対が、D3S1358、vWAおよびFGAに関する異なる配列構造とともに報告されており、我々の結果と一致する。加えて、我々の結果は、D3S1358、vWAおよびD21S11における、複数の対立遺伝子の長さに関する、2つ以上の同じ長さの変異の存在を示す(我々は、これらの遺伝子座のそれぞれにおける複数の対立遺伝子長のそれぞれについて、3つの変異を観察した)。表9は、95のNIST試料と組み合わた、47のFBIおよびAFDIL試料における多型対立遺伝子に対する観察の全体的な頻度を示す。
NIST試料由来の対立遺伝子のサブセットは、検証のために配列した。これらの大部分は、SNPを検証、確認し、相対的位置を同定するために、塩基対立遺伝子−変異対立遺伝子対として行った。対立遺伝子配列によって、いずれの場合においても参照対立遺伝子に対する配列多型の存在を確認し、その位置の同定が可能となった。
Claims (14)
- (a)それぞれ長さが15〜40核酸塩基である順方向および逆方向プライマーを含むオリゴヌクレオチドプライマー対により試料由来の核酸を増幅するステップであって、順方向プライマーが、該核酸の第1の保存配列領域内でハイブリダイズするように構成され、逆方向プライマーが、該核酸の第2の保存配列領域内でハイブリダイズするように構成され、第1および第2の保存配列領域が、STR遺伝子座を含む可変核酸領域に隣接し、該増幅ステップが、長さが45〜200ヌクレオチドである少なくとも1つの増幅産物を生成する、ステップ、
(b)質量分析によって、前記少なくとも1つの増幅産物の少なくとも1つの鎖の分子量を決定するステップ、
(c)前記決定された分子量を使用して、前記少なくとも1つの増幅産物の前記少なくとも1つの鎖の塩基組成を計算するステップであって、前記塩基組成により、配列決定することなく、A残基、C残基、T残基及びG残基の数が同定される、ステップ、および、
(d)前記計算された塩基組成を、前記オリゴヌクレオチドプライマー対、および前記STR遺伝子座に対応する参照対立遺伝子に対してインデックスされた、STRを同定する増幅産物の複数の塩基組成を含む塩基組成データベースと比較するステップであって、前記塩基組成により、配列決定することなく、A残基、C残基、T残基及びG残基の数が同定され、前記計算された塩基組成と塩基組成データベースに含まれる塩基組成との間の一致により、試料におけるSTR対立遺伝子が同定される、ステップ
を含む、STRタイピングのための方法。 - ステップ(d)で一致が同定されない場合に
(e)前記決定された分子量を使用して、前記少なくとも1つの増幅産物の前記少なくとも1つの鎖の塩基組成を計算するステップであって、前記計算された塩基組成により、前記STR遺伝子座のこれまで未知であった対立遺伝子が同定される、ステップ、および、
(f)前記計算された塩基組成を、データベースにおいて、前記オリゴヌクレオチドプライマー対、前記これまで未知であった対立遺伝子、前記決定された分子量、および前記試料に対してインデックスするステップ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 可変核酸領域が核酸配列において異なる、請求項1に記載の方法。
- 可変核酸領域が、同じ数の反復単位を含む前記STR遺伝子座の2つ以上の対立遺伝子間の核酸配列において異なる、請求項1に記載の方法。
- 可変核酸領域が、前記STR遺伝子座の2つ以上の同じ長さの対立遺伝子間の核酸配列において異なる、請求項1に記載の方法。
- (g)前記試料が前記STR遺伝子座においてヘテロ接合性であることを決定するステップをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 前記試料が、前記STR遺伝子座に関してホモ接合性であると既に特徴付けられている、請求項6に記載の方法。
- 前記同定されたSTR対立遺伝子が、少なくとも1つのSNPを含む、請求項1に記載の方法。
- STR遺伝子座がD5S818であり、前記少なくとも1つのSNPが、前記データベースに含まれる該STR遺伝子座に関する参照対立遺伝子と比較して、GからTまたはAからCへの変化を含み、
STR遺伝子座がD8S1179であり、前記少なくとも1つのSNPが、前記データベースに含まれる該STR遺伝子座に関する参照対立遺伝子と比較して、GからAまたはTからCへの変化を含み、
STR遺伝子座がvWAであり、前記少なくとも1つのSNPが、前記データベースに含まれる該STR遺伝子座に関する参照対立遺伝子と比較して、GからT、AからG、CからT、またはAからCへの変化を含み、
STR遺伝子座がD13S317であり、前記少なくとも1つのSNPが、前記データベースに含まれる該STR遺伝子座に関する参照対立遺伝子と比較して、AからTへの変化を含み、かつ/または、
STR遺伝子座がD7S820であり、前記少なくとも1つのSNPが、前記データベースに含まれる該STR遺伝子座に関する参照対立遺伝子と比較して、TからAへの変化を含む、
請求項8に記載の方法。 - 前記STR遺伝子座がTH01であり、前記オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:8:61、9:61、8:62、9:63、9:64、9:65、9:66、および10:67から成る群より選択されるプライマー対を含み、
前記STR遺伝子座がTPOXであり、前記オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:5:56、5:57、5:58、5:59、6:56、6:57、6:58、6:59、および7:60から成る群より選択されるプライマー対を含み、
前記STR遺伝子座がD8S1179であり、前記オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:28:85、29:86、30:87、および31:88から成る群より選択されるプライマー対を含み、
前記STR遺伝子座がD5S818であり、前記オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:36:94、37:95、38:96、39:97、および40:98から成る群より選択されるプライマー対を含み、
前記STR遺伝子座がCSF1POであり、前記オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:43:102、44:103、45:103、46:104、46:103、および47:104から成る群より選択されるプライマー対を含み、
前記STR遺伝子座がD7S820であり、前記オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:32:89、32:90、33:91、34:90、34:92、および35:93から成る群より選択されるプライマー対を含み、
前記STR遺伝子座がD13S317であり、前記オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:22:79、23:80、24:81、25:82、26:83、および27:84から成る群より選択されるプライマー対を含み、
前記STR遺伝子座がD16S539であり、前記オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:17:74、18:75、19:76、20:77、および21:78から成る群より選択されるプライマー対を含み、
前記STR遺伝子座がvWAであり、前記オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:1:52、2:53、3:54、および4:55から成る群より選択されるプライマー対を含み、
前記STR遺伝子座がFGAであり、前記オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:11:68、111:119、112:120、および12:69から成る群より選択されるプライマー対を含み、
前記STR遺伝子座がD21S11であり、前記オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:13:70、109:117、110:118、および14:71から成る群より選択されるプライマー対を含み、
前記STR遺伝子座がD18S51であり、前記オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:15:72、15:73、113:121、114:122、16:72、および16:73から成る群より選択されるプライマー対を含み、かつ/または、
前記STR遺伝子座がD3Sであり、前記オリゴヌクレオチドプライマー対が、SEQ ID NO:41:99、42:100、115:123、116:124、および42:101から成る群より選択されるプライマー対を含む、
請求項1に記載の方法。 - VWA、TPOX、TH01、FGA、D21S11、D18S51、D16S539、D13S317、D8S1179、D7S820、D5S818、D3S、およびCSF1POから成る群より選択されるSTR遺伝子座に隣接する保存領域にハイブリダイズするように構成された少なくとも1つの追加のオリゴヌクレオチドプライマー対を使用して、前記ステップを反復することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ステップを反復することが多重反応において行われる、請求項11に記載の方法。
- 少なくとも1つの追加のオリゴヌクレオチドプライマー対により前記増幅ステップを反復することをさらに含む方法であって、該少なくとも1つの追加のプライマーのうち少なくとも1つが、AMEL遺伝子座の保存領域にハイブリダイズするように構成されている、請求項1に記載の方法。
- 増幅ステップを反復することが多重反応において行われる、請求項13に記載の方法。
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