CN112786107A - 一种针对复合扩增str数据的分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种针对复合扩增STR数据的分析方法，包括如下步骤：1、位点参考信息：输入数据；2、质量控制(预处理)：过滤数据；3、STR分型方法：a)寻找最优匹配；b)参考内参数据。我们的方法不仅可以保证较高的分型准确性和时效性，同时还可以实现STR位点的CODIS系统自动转换，在准确性方面我们与毛细管电泳数据的一致性高达100％，在时效性方面我们的分析时间要明显少于市场上的主流分析软件。故该流程作为全基因组序列分析的重要补充方法，对法医遗传学具有很大的现实意义。
Description
技术领域
本发明涉及STR数据的分析技术领域，具体是一种针对复合扩增STR数据的分析方法。
背景技术
近年来,脱氧核糖核酸(DNA)测序技术得到了突飞猛进的发展,第二代测序技术(Next generation sequencing)的不断发展,使得全基因组测序成为可能。但是全基因组测序因其具有成本高，数据消耗量大等局限性，不适用于分析复杂重复DNA区域也就包括我们所说的短串联重复序列(STR)。因此，以多重PCR和探针捕获为例，许多与二代测序匹配的目标序列获取方法也在不断地成熟和发展。而相比于探针捕获，多重聚合酶链式反应(PCR)对于STR位点有更好的获取效率。因此基于NGS技术平台的多重PCR技术提高了对STR基因座多态性的检测效能,使其显现出了更好的法医学应用价值。
1990年以来，伴随着各种基因组测序计划的展开和分子结构测定技术的突破和互联网的普及，数以百计的生物学分析方法不断涌现，而大部分方法和软件都是针对全基因组测序数据的，特异性针对STR位点的分析软件并不常见。
以STR分析软件lobSTR为例，lobSTR是用于从高通量测序数据中分析短串联重复序列(STR)的工具，内置CODIS系统以及88个STR内参数据，理论上可以适用于多种二代测序数据。短串联重复序列(STR)具有广泛的应用，包括医学遗传学，法医学和遗传谱系学。在二代测序应用过程中，可能会同时对数十万个STR基因座进行测序。这会导致在下机数据的分析过程中耗费大量的时间以及STR等位基因的偏向采样问题。而lobSTR利用信号处理和统计学的概在一定程度上解决了在STR测序过程中产生测序噪音的问题。其分析数据的速度和可靠性都要超过之前用于STR分析的主流算法的性能，其STR检测率和基因组匹配率都低于主流全基因组分析方法，缺点为：
1.适配性差：现有的序列分析技术只针对全基因组下机数据，缺少对多重PCR测序数据的特异性处理。
2.准确性：STR数据库基于CODIS系统的分型标准，现有分析数据不能够与毛细管电泳数据匹配。例如主流技术软件lobSTR就存在基因组比对率较低准确性不高的问题。
3.覆盖范围：针对STR的分析软件较少，更新时间较长，不能及时解决法医实践问题。如主流技术软件lobSTR内置CODIS系统以及88个STR内参数据。
因此，开发一款适配于二代测序平台的多重PCR下机数据，并且能够分析STR序列的软件刻不容缓。
发明内容
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种针对复合扩增STR数据的分析方法，包括如下步骤：
1、位点参考信息：
输入数据：除了软件中自带的CODIS基因座信息外，支持用户通过输入定制位点信息定制STR基因座进行分型检测。
2、质量控制-预处理：
过滤数据：为保证分型结果的准确性，原始测序数据需对接头序列以及低质量碱基进行过滤处理，采用接头过滤软件AdapterRemoval，实现对二代测序数据的质量控制，测序深度低于5X的测序片段从后续分析中移除；
3、STR分型方法：
a)寻找最优匹配：测序片段与STR位点侧翼参考序列之间的汉明距离用来衡量序列间的相似性，从而定位每个STR位点的侧翼序列位置，如果完全匹配目标序列，则计算长度后再统计深度，如果不完全匹配目标序列，则计算汉明距离，并找到最佳匹配，再计算长度后统计深度。
b)参考内参数据，计算STR分型：定位侧翼序列之后，提取预测的重复单元区域，将其比对相应STR位点的内部参数，通过重复单元区域与基于hg38参考基因组的参考覆盖长度间差异，计算该位点的所有可能分型结果及其深度，如果不包含SODIS位点，则直接输出基因型结构，若包含SODIS位点，则进行SODIS系统自动转换后输出基因型结构。
作为本发明进一步的方案，所述定制位点信息需包含以下内容：1)目标STR基因座侧翼至少30bp的非同源区域，且统一方向；2)相应STR位点的重复单元序列；3)每个目标STR基因座都需要提供基于hg38参考基因组的重复单元的重复次数以及目标区域覆盖长度作为内部参考。
作为本发明再进一步的方案，所述汉明距离的最大值不应超过侧翼序列长度的1/15。
作为本发明进一步的方案，所述接头过滤软件AdapterRemoval具体参数设置包括：
1)修剪测序片段的5'或3'端质量分数小于2或不明确的碱基；
2)过滤读长短于50bp的测序片段；
3)其余参数设置为默认值。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)适配性：可以对全基因组测序分析方法进行补充。现有的STR位点的分析方法主要针对全基因组测序，其在处理复合扩增这类重复比例特别高的数据时就会过滤掉大部分的重复序列使得测序准确性和时效性都有一定的局限性。
(2)准确性：本发明提供的软件针对复合扩增所产生的数据的分析结果与一代毛细管电泳测序的结果完全一致，故其具有很高的准确性。提供了一种准确的STR位点的分型方法。
(3)时效性：本发明提供的软件在对复合扩增所产生的数据的分析过程中用时短，需要的内存小，使得其在针对复合扩数据的分型中具有效率高灵活性强的优势。
我们针对STR的多重PCR下机数据，开发了一款独特的方法。我们的方法不仅可以保证较高的分型准确性和时效性，同时还可以实现STR位点的CODIS系统自动转换，在准确性方面我们与毛细管电泳数据的一致性高达100％，在时效性方面我们的分析时间要明显少于市场上的主流分析软件。故该流程作为全基因组序列分析的重要补充方法，对法医遗传学具有很大的现实意义。
附图说明
图1为一种针对复合扩增STR数据的分析方法的技术路线图。
图2为一种针对复合扩增STR数据的分析方法中输入数据示意图。
图3为一种针对复合扩增STR数据的分析方法中汉明距离示意图。
图4为一种针对复合扩增STR数据的分析方法中实验流程示意图。
图5为表1a对9947a通过本发明方法与毛细管电泳测序的结果对比。
图6为表1b对9948通过本发明方法与毛细管电泳测序的结果对比。
图7为表2使用本发明方法的耗时以及内存使用量。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
STR基因座是人类遗传学中重要的遗传标记，在人类基因组中平均每隔6000-10000个碱基就存在一个。因其具有多态性丰富，数量众多，易于扩增以及检测方便等优点，被广泛应用于个体识别及亲缘关系鉴定。据报道，目前在人类基因组已经发现了超过8000个STR基因座，且均具有遗传多态性。因此对STR的序列多态性及长度多态性的检验，正在成为当前法医物证鉴定最主要的技术手段。依托于二代测序平台，不仅可以获得和毛细管电泳同样的长度信息，还可以获得STR的序列信息，这使疑难关系判定、遗传突变的检测以及STR数据库构建成为可能。
多重PCR又称多重引物PCR或者复合PCR，是指在同一PCR反应体系中，按照一定引物配比，引入两对或多对引物，从而实现快速、高效的扩增反应。多重PCR的技术要素主要包括目的片段选择、引物设计、复性温度和时间、延伸温度和时间、各反应成分的用量等。多重PCR的目标是多个目的片段的扩增,因此目的片段的选择是核心，片段必须具有高度特异性,才能保证基因检测的准确性,避免目的片段间的竞争性扩增,实现高效灵敏的扩增。早在1988年，Chamberlian等开始将多重PCR应用在STR扩增领域，为STR荧光PCR奠定了理论基础。新一代测序方法使多重PCR作为一项高效的文库制备方法在法医遗传学中的应用范围得以扩宽。
多重PCR，探针捕获和全基因组测序之间的测序数据的组成是有很大差异的。在通常的测序数据中，重复的测序片段一般作为PCR偏向性或者污染的来源。但是针对多重PCR的下机数据而言，主要组成部分则是重复片段。显然，多重PCR数据需要更专业的分析过程，这说明了本发明作为全基因组测序数据分析的补充产生的必要性
请参阅图1～7，本发明实施例中，一种针对复合扩增STR数据的分析方法，包括如下步骤：
1、位点参考信息：
输入数据：除了软件中自带的CODIS基因座信息外，本发明还支持用户通过输入定制位点信息定制自己感兴趣的STR基因座分型检测，所述定制位点信息需包含以下内容：1)目标STR基因座侧翼至少30bp的非同源区域，且统一方向(参见图2)；2)相应STR位点的重复单元序列；3)每个目标STR基因座都需要提供基于hg38参考基因组的重复单元的重复次数以及目标区域覆盖长度作为内部参考。
2、质量控制-预处理：
过滤数据：为保证分型结果的准确性，原始测序数据需对接头序列以及低质量碱基进行过滤处理。流程囊括的接头过滤软件AdapterRemoval可同时实现对二代测序数据的质量控制：1)修剪测序片段的5'或3端质量分数小于2或不明确的碱基；2)过滤读长短于50bp的测序片段；3)其余参数设置为默认值。此外，测序深度低于5X的测序片段同样从后续分析中移除；
3、STR分型方法：
a)寻找最优匹配：依据本发明的技术路线进行STR分析(图1)。测序片段与STR位点侧翼参考序列之间的汉明距离用来衡量序列间的相似性，从而定位每个STR位点的侧翼序列位置，如果完全匹配目标序列，则计算长度后再统计深度，如果不完全匹配目标序列，则计算汉明距离，并找到最佳匹配，再计算长度后统计深度。如图3所示，3以STR位点CSF1PO的扩增子为例，定义一个宽度等同于STR区域上游侧翼参考序列的窗口，从扩增子首位开始，衡量每个窗口中部分扩增子序列与参考序列间的汉明距离，汉明距离即等于两条序列间差异的碱基数。汉明距离最短的窗口对应的部分扩增子序列即为该扩增子上STR区域实际的上游侧翼序列,图3中差异碱基标注在方框内，匹配碱基标注在方框外。
此外，最新的遗传数据表明人类基因组中有大约30亿个碱基，包括8470万个SNP，而STR侧翼的SNP频率相对更高，本发明建议的汉明距离的最大值不应超过侧翼序列长度的1/15。
b)参考内参数据，计算STR分型：定位侧翼序列之后，提取预测的重复单元区域，将其比对相应STR位点的内部参数，通过重复单元区域与基于hg38参考基因组的参考覆盖长度间差异，计算该位点的所有可能分型结果及其深度，如果不包含SODIS位点，则直接输出基因型结构，若包含SODIS位点，则进行SODIS系统自动转换后输出基因型结构。本发明依据STR基因座的每个分型及其深度，基于计算的指标(如等位基因覆盖率ACR)的过滤提供准确的分型结果。
本发明实验流程：
(1)扩增特异性靶点：在此部分混合DNA样品和特异性引物对混合液，使正反向引物的通用序列分别连接到由特异性引物所确定的特异性扩增子的两侧，这一部分反应也被称为第一步PCR。在此部分为了消除引物二聚体和剩余的引物需要使用磁珠进行一至两次纯化。
(2)富集靶点：在富集靶点也就是第二步PCR部分，我们在第一步连接的通用序列后连接了接头。连接好的接头通过第二步PCR进行扩增并纯化，混合到单个试管中并进行纯化。这一部分所添加的接头使测序过程中不同样品数据得以区分。
(3)混合文库：本部分使用荧光定量方法量化富集产物，记录样本信息和浓度信息。将定量后的样本按照等比进行混合。
(4)稀释文库：使用荧光定量方法量化混合文库产物并将其稀释至10ng/μL，按照不同测序平台的上机流程进行测序前准备。
(5)使用BGISEQ-500试剂盒制备NGS文库，再使用BGISEQ测序平台进行测序。考虑到STR位点可能会拥有比较长的重复单位，我们选择了SE200的测序类型。
二、生物信息学流程搭建
(1)质量控制：原始测序数据需对接头序列以及低质量碱基进行过滤处理。流程囊括的接头过滤和移除测序深度低于5X的测序片段。
(2)锚定靶序列：将靶序列与质控后的测序数据进行匹配，如匹配不成功，则默认以靶序列的长度为窗口长度，依次根据动态规划算法计算汉明距离，寻找距离小于靶序列长度1/15的最优匹配。匹配完成后，计算长度并统计深度。
(3)STR分型结果：根据已有的内参数据与下机数据进行比对，提取预测的重复单元区域，将其比对至相应STR位点的内部参数，通过重复单元区域与基于hg38参考基因组的参考覆盖长度间差异，计算该位点的所有可能分型结果及其深度，STR分型的结果文件包含如下内容：位点名、分型1、分型2(可缺省)、全部分型比例、位点总深度、各分型深度以及STR基因座具体序列；其中判断为纯合位点的STR，其分型2内容可缺省；样本9947a和9948的具体分型结果整理如表1所示，通过本发明方法与毛细管电泳测序的结果对比，此表1展示了通过本发明方法和第一代毛细管电泳方法对STR位点的分型结果，表1a和1b分别是以9947a和9948为输入样品。此表从左往右的列分别为STR位点名称，第一代毛细管电泳方法的STR分型结果，本发明方法的STR分型结果，以及本发明方法的STR分型结果对应的深度。
三、准确性验证
就STR分型的准确性而言，本发明中的方法具有优秀的准确性和检出率。在本部分中我们选择标准品DNA：9947a和9948进行多重PCR和BGISEQ-500测序然后将其产生的数据，用本发明中的方法对STR位点进行分型。毛细管电泳分型结果来自STR数据库。在本部分我们默认使用深度大于100X的位点来进行准确性验证。由表1a、b是在9947a还是9948作为输入样本的情况下，使用本发明方法的STR分型结果与毛细管电泳测序结果的一致性都为100％。
四、时效性验证
本部分中由表2可见本发明方法在时效性和最大内存使用方面的表现也比较理想。表2为本发明方法的耗时以及内存使用量，展示了本发明方法各个步骤所耗费的时间，以及最大内存使用量，本部分中在输入的多重PCR数据为3773.26Mbp时，除去数据的前处理时间，通过本发明方法完成STR的分型只需要大约19分钟，这要显著优于市场上的同类产品。同时我们的最大内存使用量也仅为533.496M/5个线程
该方法可以使用多重PCR数据准确地对STR进行基因分型，并实现CODIS系统的自动转换。其中最重要的是本发明方法可以弥补靶向测序数据分析方法在准确性和时效性上的不足，扩宽靶向测序的适用范围，为NGS与复合扩增技术的联合运用提供了新的可能性
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种针对复合扩增STR数据的分析方法，其特征在于，包括如下步骤：
1、位点参考信息：
输入数据：除了软件中自带的CODIS基因座信息外，支持用户通过输入定制位点信息定制STR基因座进行分型检测；
2、质量控制-预处理：
过滤数据：为保证分型结果的准确性，原始测序数据需对接头序列以及低质量碱基进行过滤处理，采用接头过滤软件AdapterRemoval，实现对二代测序数据的质量控制，测序深度低于5X的测序片段从后续分析中移除；
3、STR分型方法：
a)寻找最优匹配：测序片段与STR位点侧翼参考序列之间的汉明距离用来衡量序列间的相似性，从而定位每个STR位点的侧翼序列位置，如果完全匹配目标序列，则计算长度后再统计深度，如果不完全匹配目标序列，则计算汉明距离，并找到最佳匹配，再计算长度后统计深度；
b)参考内参数据，计算STR分型：定位侧翼序列之后，提取预测的重复单元区域，将其比对相应STR位点的内部参数，通过重复单元区域与基于hg38参考基因组的参考覆盖长度间差异，计算该位点的所有可能分型结果及其深度，如果不包含SODIS位点，则直接输出基因型结构，若包含SODIS位点，则进行SODIS系统自动转换后输出基因型结构。
2.根据权利要求1所述的一种针对复合扩增STR数据的分析方法，其特征在于，所述定制位点信息包含以下内容：
1)目标STR基因座侧翼至少30bp的非同源区域，且统一方向；
2)相应STR位点的重复单元序列；
3)每个目标STR基因座都需要提供基于hg38参考基因组的重复单元的重复次数以及目标区域覆盖长度作为内部参考。
3.根据权利要求1所述的一种针对复合扩增STR数据的分析方法，其特征在于，所述汉明距离的最大值不应超过侧翼序列长度的1/15。
4.根据权利要求1所述的一种针对复合扩增STR数据的分析方法，其特征在于，所述接头过滤软件AdapterRemoval具体参数设置包括：
1)修剪测序片段的5'或3'端质量分数小于2或不明确的碱基；
2)过滤读长短于50bp的测序片段；
3)其余参数设置为默认值。
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