JP4892660B2 - ウンデシレン酸あるいはその誘導体からなるチロシナーゼ阻害剤 - Google Patents

ウンデシレン酸あるいはその誘導体からなるチロシナーゼ阻害剤 Download PDF

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Description

本発明は、ウンデシレン酸又はその塩或いはそのエステル誘導体を有効成分とするチロシナーゼ阻害剤および該阻害剤を含む外用剤に関する。
ウンデシレン酸は炭素数１１の不飽和脂肪酸であり、人の皮膚に含まれる成分であって、皮膚の清浄作用の主役を努めている。工業的にはひまし油の熱分解で得られる。ウンデシレン酸、その塩又はその誘導体は、抗真菌作用が知られており、皮膚洗浄料として使用し得ることが報告されている（特許文献１参照）。また最近では、トレハロースエステルが化粧品素材として開発されている（特許文献２及び特許文献３参照）。しかしながら、ウンデシレン酸またはその塩、或いはそのエステル誘導体のチロシナーゼ阻害作用についてはこれまでにまったく知られていなかった。
特開２００２−１１４６６９号公報 特開２００１−２７８７５２号公報 特開平５−１３７９９４号公報
本発明においては、ウンデシレン酸またはその塩、或いはその誘導体を有効成分とするチロシナーゼ阻害剤、又該チロシナーゼ阻害剤を含有する外用剤、特に、チロシナーゼ阻害剤を含有する美白化粧料を提供することを主な目的とする。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、ウンデシレン酸またはその塩、あるいはウンデシレン酸の糖エステルがチロシナーゼ阻害活性を有することを見出し、更に検討を重ねた。
本発明には、以下のチロシナーゼ阻害剤及び外用剤が含まれる。
１．下記一般式（２０）
Figure 0004892660
[式中、Rbは水素または一個の水酸基を除いた糖残基を示す。]
で表されるウンデシレン酸またはその塩あるいはそのエステル誘導体からなるチロシナーゼ阻害剤。
２．Ｒbが一個の水酸基を除いた糖残基である項１に記載のチロシナーゼ阻害剤。
３．Ｒbが水素であるウンデシレン酸またはその塩からなる項１に記載のチロシナーゼ阻害剤。
４．項１〜３のいずれかに記載のチロシナーゼ阻害剤を含む外用剤。
５．外用剤が美白化粧料である項４に記載の外用剤。
以下、本発明の実施形態について更に詳しく説明する。
ウンデシレン酸またはその塩、あるいはその誘導体
ウンデシレン酸またはその塩は公知物質である。
ウンデシレン酸の塩としては、ウンデシレン酸のナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、銅、ジエタノールアミン、アンモニウム、ジメチルアミン、トリメチルアミン、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、ステアリルジメチルアミンなどの塩が挙げられる。
これらの塩は、ウンデシレン酸とアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、その他の金属水酸化物ないし各種アミンを、水、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、ＴＨＦ、エーテル、アセトニトリルなどから選ばれる１種以上の溶媒中で混合することにより調製することができる。
Ｒbは、水素、又は一個の水酸基を除いた糖残基を示す。Ｒbが糖残基である場合、Ｒb−ＯＨは、単糖、二糖、三糖または糖アルコールなどの糖化合物を示す。
Ｒb−ＯＨで表される糖としては、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、リボース、アラビノース、キシロース、ラムノース等の単糖類、マルトース、ラクトース、イソマルトース、セルビオース、ゲンチオビオソース、スクロース、トレハロース、イソコージビオース、ラミナリビオース、ニゲロース、サンブビオース、ネオヘスペリドース等の二糖類、マルトトリオース、イソマルトトリオース、セロトリオース、ラフィノース及びゲンチオトリオース等の三糖類、グリセロール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトールおよびイノシトールなどの糖アルコールが挙げられる。好ましい糖としては、スクロース、トレハロースが挙げられる。
本発明のウンデシレン酸エステルは、特開２０００−６５２９０号公報に記載の方法に従い、酵素触媒の存在下、ウンデシレン酸メチルエステル、ウンデシレン酸エチルエステルなどのエステルを糖残基と反応させて、エステル交換することにより、得ることができる。
触媒として用いられる酵素としては、バチルス属由来のアルカリ性プロテアーゼ、カンジダアンタクティカ（Candida anterctica）由来のリパーゼなどが挙げられる。
上述のウンデシレン酸またはその塩、或いはそのエステル誘導体からなる群から選ばれるいずれかの化合物、またはそれらの２種以上の混合物を有効成分として用いることにより、チロシナーゼ阻害剤を得ることができる。
チロシナーゼ阻害剤は、ウンデシレン酸又はその塩あるいはそのエステル誘導体の１種または２種以上を、そのまま用いて又は適当な担体と混合して、公知の方法に従って製剤化することにより得ることができる。
また、チロシナーゼ阻害剤は、美白化粧料、医薬、食品、魚介類養殖用飼料等に配合したり、食品の処理に使用したりすることができる。すなわち、チロシナーゼ阻害によってメラニンの生成を抑制することから、化粧料に配合して美白作用を有する化粧品などにすることができる。また、メラニンの生成による変色を起こしやすい食品の変色防止等のため、その食品に添加したり表面処理に使用したりすることができる。ウンデシレン酸は皮膚に本来含まれる成分であり、その安全性は確立されており、ウンデシレン酸またはその塩を有する食品を摂取することにより、安心して皮膚の美白効果を期待することができる。
上述の一般式（２０）で表されるウンデシレン酸またはその塩あるいはウンデシレン酸糖エステル誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上を有効成分とするチロシナーゼ阻害剤を含有させて外用剤とすることもできる。
外用剤は、皮膚外用剤、特に美白化粧料として好適に用いることができる。外用剤は、公知の製剤技術を用いて製造することができる。
また、外用剤には、他に一般に用いられる各種成分、例えば、水性成分、粉末成分、保湿剤、界面活性剤、防腐剤、増粘剤、紫外線吸収剤及び香料等を配合することができる。
外用剤に配合されるウンデシレン酸またはその塩あるいはウンデシレン酸糖エステルの含有割合は、チロシナーゼ阻害効果を奏する有効量程度である。その含有割合は、外用剤全体に対し、通常0.001〜10重量％、好ましくは0.005〜5重量％、より好ましくは0.01〜３重量％、特に好ましくは0.1〜１重量％程度である。
外用剤の形態は特に限定されず、例えば、軟膏、クリーム、乳液、リニメント剤及びローション剤等の形態に調製され得る。
本発明の外用剤の適用方法は、適宜設定し得るが、例えば、顔、首、腕及び手等のシミ、ソバカス等のでき易い部位もしくは患部、日焼けのし易い部位もしくは日焼けした部位に、１日１回〜数回、適当量塗布すれば良い。
本発明は、ウンデシレン酸と二糖のエステル体が、チロシナーゼ阻害活性をアルブチンと異なる作用で顕著に高めることを見出し、該作用によるチロシナーゼ阻害剤を提供するものである。すなわち、本発明において、チロシナーゼ作用は、モノフェノールの1,2-ジフェノール（カテコール）への水酸化作用とカテコールのo-キノンへの酸化反応を触媒しているが、アルブチンは前者のモノフェノールの水酸化反応を効率的に阻害し、ウンデシレン酸糖エステルは後者のカテコールへの酸化反応を阻害することにより、アルブチンとは異なるメカニズムでチロシナーゼを阻害していることが見出された。具体的には、図２に示されるようにアルブチンはフェノール基質の方をよく阻害しているのに対し、図１に示されるようにウンデシレン酸糖エステルはカテコール基質、フェノール基質を共に阻害している。これらのメカニズムを図示すると図５のようになる。
本発明におけるウンデシレン酸又はその塩あるいはエステル誘導体を有効成分とするチロシナーゼ阻害剤は、外用剤、特に皮膚外用剤や美白化粧料として、化粧品や医薬分野において有効に利用することができる。
以下、本発明をより詳しく説明するため実施例及び比較例を挙げるが、本発明はこれら実施例に限定されない。
ウンデシレン酸糖エステルのチロシナーゼ阻害活性について、プロリンを用いた方法で測定した（Analytical Biochemistry, 179, 375-381, 1989）。すなわちpH7.5の0.1Mリン酸緩衝液に溶解した0.749MのL-プロリン40μl、0.037Mのピロカテコール40μl、種々の濃度のトレハロースウンデシレン酸エステル(Tre-Unde)溶液1.41mlを吸光度用キュベット中で撹拌した。ついで、350μg/mlのチロシナーゼ（マッシュルーム由来、SIGMA）溶液を10μl加え、撹拌下、吸光度の変化を３分間525nmで測定し、チロシナーゼを阻害することを確認した。結果を図１に示す。
実施例１で示した方法と同様の方法で、ウンデシレン酸(Unde)のチロシナーゼ阻害活性を調べ、チロシナーゼ活性を阻害することを確認した。結果を図３に示す。
実施例１で示した方法と同様の方法でスークロースウンデシレン酸エステル(Suc-Unde)のチロシナーゼ阻害活性を調べ、チロシナーゼ活性を阻害することを確認した。結果を図３に示す。
比較例１
実施例１で示した方法と同様に、ピロカテコールを基質として、アルブチン(Arbutin)のチロシナーゼ阻害活性を調べ、チロシナーゼ活性を阻害することを確認した。結果を図２に示す。
比較例２
実施例１で示した方法と同様にトレハロースジウンデシレン酸エステル(Tre-di-Unde)のチロシナーゼ阻害活性を調べ、チロシナーゼ活性を阻害しないことを確認した。結果を図３に示す。
ウンデシレン酸糖エステルのチロシナーゼ阻害活性について、ピロカテコールを用いた方法を改良してフェノールを基質に測定した。pH7.5の0.1Mリン酸緩衝液に溶解した0.749MのL-プロリン40μl、0.037Mのフェノール40μl、種々の濃度のトレハロースウンデシレン酸エステル(Tre-Unde)溶液1.41mlを吸光度用キュベット中で撹拌した。ついで、350μg/mlのチロシナーゼ（マッシュルーム由来、SIGMA）溶液を10μl加え、撹拌下、吸光度の変化を15分間525nmで測定し、吸光度の増加を抑えること、すなわちチロシナーゼを阻害することを確認した。結果を図１に示す。
実施例４で示した方法と同様にスークロースウンデシレン酸エステル(Suc-Unde)のチロシナーゼ阻害活性を調べ、チロシナーゼ活性を阻害することを確認した。
結果を図４に示す。
比較例３
実施例４で示した方法と同様にアルブチン(Arbutin)のチロシナーゼ阻害活性を調べ、チロシナーゼ活性を阻害することを確認した。結果を図２に示す。
比較例４
実施例４で示した方法と同様に、フェノールを基質として、トレハロースオレイン酸エステル(Tre-Ole)のチロシナーゼ阻害活性を調べ、チロシナーゼ活性を阻害しないことを確認した。結果を図４に示す。
本発明において、ウンデシレン酸と二糖のエステル体は、チロシナーゼ阻害活性をアルブチンと異なる作用で顕著に高めることが見いだされた。すなわち、チロシナーゼ作用は、モノフェノールの1,2-ジフェノール（カテコール）への水酸化作用とカテコールのo-キノンへの酸化反応を触媒しているが、アルブチンは前者のモノフェノールの水酸化反応を効率的に阻害し、ウンデシレン酸その塩又はそのエステル誘導体は後者のカテコールへの酸化反応を阻害することにより、アルブチンとは異なるメカニズムでチロシナーゼを阻害していることが見いだされた。
特に、ウンデシレン酸のエステル誘導体は、疎水性基を導入することで皮膚吸収性が向上している。更に、ウンデシレン酸基に基づくと考えられる幅広い抗菌作用、並びにエステル部の疎水性とアルブチン部の親水性に基づくと考えられる界面活性作用も有する。
そして、該性質を有するウンデシレン酸又はその塩或いはそのエステル誘導体を有効成分とする本発明のチロシナーゼ阻害剤および該阻害剤を含む外用剤は、化粧品、美白化粧料、添加剤等として、化粧品や医薬分野において有効に利用することができる。
実施例１と実施例４で行われたピロカテコールあるいはフェノールを基質にしたときのウンデシレン酸トレハロースエステルのチロシナーゼ阻害活性の評価を示す図である。-○-Catechol（カテコール）はピロカテコールを基質にした場合、-●-Phenol（フェノール）はフェノールを基質にした場合の測定結果を示す。 比較例１と比較例３で行われたカテコールあるいはフェノールを基質にした場合におけるアルブチンのチロシナーゼ阻害活性の評価を示す図である。-○-Catechol（カテコール）はピロカテコールを基質にした場合、-●-Phenol（フェノール）はフェノールを基質にした場合の測定結果を示す。 実施例１及び３と比較例２で行われたカテコールを基質にしたときのチロシナーゼ阻害活性の評価を示す図である。 実施例５と比較例４で行われたフェノールを基質にしたときのチロシナーゼ阻害活性の評価を示す図である。 チロシナーゼに対するアルブチン及びウンデシレン酸の阻害活性を図示した図面である。アルブチンは主にモノフェノールの水酸化反応を阻害し、ウンデシレン酸誘導体はジフェノールの酸化反応を阻害する。

Claims (3)

  1. 下記一般式（２０）
    Figure 0004892660
     [式中、Rbは水素または一個の水酸基を除いた糖残基を示す。]
    で表されるウンデシレン酸またはその塩あるいはそのエステル誘導体からなるチロシナーゼ阻害剤。
  2. Ｒbが一個の水酸基を除いた糖残基である請求項１に記載のチロシナーゼ阻害剤。
  3. Ｒbが水素であるウンデシレン酸またはその塩からなる請求項１に記載のチロシナーゼ阻
    害剤。
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