JP4695588B2 - プロテインキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、概して新規の化学化合物及び方法に関する。より特別には、本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ活性を有する新規のアミノヘテロアリール化合物、特にアミノピリジン及びアミノピラジンと、そのような化合物を合成及び使用する方法に関する。
背景技術
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は、タンパク質のチロシン、セリン及びスレオニン残基上のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。この一見単純な働きの結果は、驚くべきものであり；細胞の成長、分化及び増殖、即ち、細胞の生命のほとんどすべての側面が何らかのやり方でＰＫ活性に依存する。さらに、異常なＰＫ活性は、乾癬のように相対的に生命の脅威とならない疾患から神経膠芽腫（脳腫瘍）のようなきわめて悪性の疾患に及ぶ、一群の障害に関連づけられてきた。
ＰＫは、簡便には、２つのクラスへ分類することができる：タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）とセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）である。
ＰＴＫ活性の主要な側面の１つは、増殖因子受容体とのその関与である。増殖因子受容体は、細胞表面タンパク質である。増殖因子リガンドにより結合するとき、増殖因子受容体は活性型へ変換されて、細胞膜の内面にあるタンパク質と相互作用する。このことが、この受容体や他のタンパク質のチロシン残基上でのリン酸化と、多様な細胞質シグナル伝達分子との複合体の細胞内での形成をもたらし、次いで、それが細胞分裂（増殖）、細胞分化、細胞増殖、代謝効果の細胞外ミクロ環境への発現、等といった多数の細胞応答を引き起こす。より完全な考察としては、本明細書において十分説明されるように、Schlessinger and Ullrich, Neuron 9: 303-391 (1992)（これは、図版を含めて参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
ＰＴＫ活性のある増殖因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）として知られている。それらは、多様な生物学的活性のある膜貫通受容体の大きなファミリーを含む。現在、少なくとも１９種のＲＴＫの異なるサブファミリーが同定されている。これらの１例は、「ＨＥＲ」ＲＴＫと表記されるサブファミリーであり、これには、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４が含まれる。これらのＲＴＫは、細胞外のグリコシル化リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び、タンパク質のチロシン残基をリン酸化することができる、細胞内の細胞質触媒ドメインからなる。
別のＲＴＫサブファミリーは、インスリン受容体（ＩＲ）、インスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）、及びインスリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）からなる。ＩＲとＩＧＦ−１Ｒは、インスリン、ＩＧＦ−Ｉ、及びＩＧＦ−ＩＩと相互作用して、細胞膜を通過してチロシンキナーゼドメインを含有する、２つの完全に細胞外のグリコシル化αサブユニットと２つのβサブユニットのヘテロ四量体を形成する。
第三のＲＴＫサブファミリーは、血小板由来増殖因子受容体（「ＰＤＧＦＲ」）群と呼ばれ、これには、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔ及びｃ−ｆｍｓが含まれる。これらの受容体は、可変数の免疫グロブリン様ループより構成されるグリコシル化細胞外ドメインと細胞内ドメインからなり、ここではチロシンキナーゼドメインが無関係のアミノ酸配列により中断されている。
ＰＤＧＦＲサブファミリーへのその類似性のためにこの後者の群へ包含されるときもある、別の群は、胎児肝臓キナーゼ（「ｆｌｋ」）受容体サブファミリーである。この群は、キナーゼ挿入ドメイン−受容体胎児肝臓キナーゼ−１（ＫＤＲ／ＦＬＫ−１）、ｆｌｋ−１Ｒ、ｆｌｋ−４、及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）からなると考えられている。
チロシンキナーゼ増殖因子受容体ファミリーのさらなるメンバーは、繊維芽細胞増殖因子（「ＦＧＦ」）受容体サブグループである。この群は、４つの受容体、ＦＧＦＲ１〜４と７つのリガンド、ＦＧＦ１〜７よりなる。まだ十分に明らかにされていないが、これらの受容体は、可変数の免疫グロブリン様ループを含有するグリコシル化細胞外ドメインと細胞内ドメインからなるらしく、ここではチロシンキナーゼドメインが無関係のアミノ酸配列の領域により中断されている。
チロシンキナーゼ増殖因子受容体フェミリーのさらに別のメンバーは、血管内皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）受容体サブグループである。ＶＥＧＦは、ＰＤＧＦに似た二量体の糖タンパク質であるが、in vivoで異なる生物学的機能及び標的細胞特異性を有する。特に、ＶＥＧＦは、脈管形成及び血管形成において必須の役割を担うと今日考えられている。
チロシンキナーゼ増殖因子受容体フェミリーのさらに別のメンバーは、しばしばｃ−Ｍｅｔと呼ばれ、ヒト肝細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ｈＨＧＦＲ）としても知られるＭＥＴである。ｃ−Ｍｅｔは、原発性の腫瘍増殖と転移においてある役割を担うと考えられている。
既知のＲＴＫサブファミリーのより完全な収載は、本明細書において十分説明されるかのように、Plowman et al., DN&P, 7(6):334-339 (1994)（図版を含めて本明細書に参照により組み込まれる）に記載されている。
ＲＴＫに加えて、「非受容体チロシンキナーゼ」又は「細胞性チロシンキナーゼ」と呼ばれる完全に細胞内のＰＴＫのファミリーも存在する。本明細書では、この後者の表記を「ＣＴＫ」と略して使用する。ＣＴＫは、細胞外及び膜貫通のドメインを含有しない。現在、１１のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、及びＡｃｋ）で２４種を超えるＣＴＫが同定されている。Ｓｒｃサブファミリーは、ＣＴＫのなかでこれまで最大の群であると見られ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、ＡＵＲ１、ＡＵＲ２、及びＹｒｋが含まれる。ＣＴＫのより詳細な考察については、本明細書において十分説明されるかのように、図版を含めて参照により組み込まれる、Bolen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993)を参照のこと。
セリン／スレオニンキナーゼ、ＳＴＫは、ＣＴＫと同じように、主に細胞内であるが、ＳＴＫ型の受容体キナーゼは少ししか存在しない。ＳＴＫは、細胞質キナーゼの中で最も一般的であり、細胞質オルガネラ及び細胞骨格以外の細胞質の部分においてその機能を発揮するキナーゼである。サイトゾルは、細胞の中間代謝及び生合成の活性の多くが生じる細胞内部の領域であり、例えば、タンパク質がリボソーム上で合成されるのは、サイトゾルにおいてである。ＳＴＫには、ＣＤｋ２、Ｒａｆ、ＺＣファミリーのキナーゼ、ＮＥＫファミリーのキナーゼ、及びＢＵＢ１が含まれる。
ＲＴＫ、ＣＴＫ、及びＳＴＫは、いずれも、重要にも癌が含まれる、一群の病理状態への関与が示唆されてきた。ＰＴＫと関連づけられている他の病理状態には、限定なしに、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管新生、再狭窄、眼疾患、慢性関節リウマチや他の炎症障害、自己免疫疾患のような免疫学的障害、アテローム性動脈硬化症のような心臓血管系疾患、及び、多様な腎障害が含まれる。
癌に関して言えば、腫瘍発現を導く過剰な細胞増殖を説明するために進展した主要な仮説の２つは、ＰＫ調節されることが知られている機能に関連する。即ち、悪性細胞の増殖は、細胞分裂及び／又は分化を制御する機序における破綻より生じると示唆されてきた。いくつかの癌原遺伝子のタンパク産物が細胞の増殖及び分化を調節するシグナル伝達経路に関与していることが示されている。これらの癌原遺伝子のタンパク産物には、上記に考察した、細胞外増殖因子、膜貫通増殖因子のＰＴＫ受容体（ＲＴＫ）、細胞質ＰＴＫ（ＣＴＫ）、及びサイトゾルのＳＴＫが含まれる。
ＰＫ関連の細胞活性と多種多様なヒト障害との明らかな関連に照らせば、ＰＫ活性を変調させる方法を確定する試みにおいて、多大な努力が費やされていることは驚きではない。これらのなかには、実際の細胞プロセスに関わるものに基づいてパターン化された高分子（例、突然変異体リガンド（米国特許出願番号：４，９６６，８４９）；可溶性の受容体及び抗体（出願番号ＷＯ９４／１０２０２，Kendall and Thomas, Proc. Nat'l Acad. Sci., 90: 10705-10709 (1994), Kim, et al., Nature, 362: 841-844 (1993)）；ＲＮＡリガンド（Jelinek et al., Biochemistry, 33: 10450-56; Takano, et al., Mol. Bio. Cell, 4: 358A (1993); Kinsella et al., Exp. Cell Res., 199: 56-62 (1992); Wright, et al., J. Cellular Phys., 152: 448-57）；及びチロシンキナーゼ阻害剤（ＷＯ９４／０３４２７；ＷＯ９２／２１６６０；ＷＯ９１／１５４９５；ＷＯ９４／１４８０８；米国特許第５，３３０，９９２号；Mariani, et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 35: 2268 (1994)）を使用する生物模倣アプローチに関わるものがある。
上記に加えて、ＰＫ阻害剤として作用する低分子を同定する試みがなされてきた。例えば、ビス−単環系、二環系、及び複素環系アリール化合物（ＰＣＴ ＷＯ９２／２０６４２）、ビニレン−アザインドール誘導体（ＰＣＴ ＷＯ９４／１４８０８）、及び１−シクロプロピル−４−ピリジルキノロン（米国特許第５，３３０，９９２号）がチロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。スチリル化合物（米国特許第５，２１７，９９９号）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許第５，３０２，６０６号）、キナゾリン誘導体（ＥＰ特許出願番号０ ５６６ ２６６ Ａ１）、セレナインドール及びセレン化物（ＰＣＴ ＷＯ ９４／０３４２７）、三環系ポリヒドロキシル化合物（ＰＣＴ ＷＯ９２／２１６６０）、及びベンジルリン酸化合物（ＰＣＴ ＷＯ９１／１５４９５）がいずれも癌の治療に有用なＰＴＫ阻害剤として記載されてきた。
発明の要約
１つの態様において、本発明は、式１：
Figure 0004695588
［式中：
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１２であり；
Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員複素脂環系、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ２−８アルキニルより選択され；そしてＲ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され、そして隣接原子上のＲ３基は、組み合ってＣ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環基を形成してよく；
それぞれのＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリールであるか、又は同じ窒素原子へ結合したＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のどの２つも、それらが結合する窒素と一緒に組み合って、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１〜３の追加ヘテロ原子を随意に含有する３〜１２員複素脂環系又は５〜１２員ヘテロアリール基を形成してよく；又は同じ炭素原子へ結合したＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のどの２つも、組み合ってＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、又は５〜１２員ヘテロアリール基を形成してよく；そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され；
それぞれのＲ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素脂環系）又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり；Ｒ８中の各水素は、１以上のＲ１１基により随意に置換され；
Ａ１は、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−Ａ２であり｛但し：
（ｉ）ＹがＮであり、Ｒ１が置換又は未置換アリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールであるとき、Ａ１は、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−Ａ２であり、ｎは０ではない；そして
（ｉｉ）ＹがＮであり、Ｒ２がＨであり、Ａ１がｍ−クロロベンジルであるとき、Ｒ１は未置換ピペラジンではない｝；
それぞれのＲ９及びＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ９及びＲ１０は、組み合ってＣ３−１２シクロアルキル、３〜１２員複素脂環系、Ｃ６−１２アリール、又は５〜１２員ヘテロアリール環を形成してよく；Ｒ９及びＲ１０中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
Ａ２は、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環系であり、そしてＡ２は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素脂環系）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、又は−ＣＮであり、Ｒ１１中の各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、一部又は完全にハロゲン化され得る−Ｃ１−１２アルキル、一部又は完全にハロゲン化され得る−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯ、及び−ＳＯ２より選択される１以上の基により随意に置換され；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１２中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
Ｒ１及びＲ２、又はＲ１及びＲ１２は、一緒に組み合ってＣ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環基を形成してよく；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；そして
ｐは、１又は２である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を提供する。
この態様の特別な側面において、ＹはＮである。好ましい側面において、Ｒ１はピペラジンではない。別の好ましい側面において、Ｒ１は複素脂環系ではない。
この態様の別の特別な側面において、ＹはＣＲ１２である。
この態様の特別な側面において、そしてこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、本化合物は、式１ａ：
Figure 0004695588
［式中、Ａ２は、１以上のＲ３基により随意に置換される、Ｃ６−１２アリール又は５〜１２員ヘテロアリールである］を有する。
この態様の特別な側面において、そしてこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール及び５〜１２員ヘテロアリールより選択され、Ｒ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換される。
この態様の特別な側面において、そしてＲ１の以下の定義と矛盾しないこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ１は、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員複素脂環系、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ２−８アルキニルより選択され、Ｒ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換される。
この態様の特別な側面において、そしてこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ａ２は、少なくとも１つのハロゲン原子により置換される。
この態様の特別な側面において、そしてこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ２は水素であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立してＣ１−４アルキルであり、Ａ２は、少なくとも１つのハロゲン原子により置換されるフェニルである。
この態様の特別な側面において、そしてＲ１の以下の定義と矛盾しないこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ１は、フラン、チオペン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、トリチアン又はフェニル基であり、Ｒ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換される。
この態様の特別な側面において、そしてＲ１の以下の定義と矛盾しないこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ１は、フラン、チオペン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、トリチアン又はフェニル基であり、Ｒ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換される。より特別な側面において、Ｒ１は複素脂環系ではない。
この態様の特別な側面において、そしてＲ１の以下の定義と矛盾しないこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ１は縮合環ヘテロアリール基であり、Ｒ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換される。
この態様の特別な側面において、そしてＲ１の以下の定義と矛盾しないこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５基である。
別の態様において、本発明は、以下の式２の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を提供する：
Figure 0004695588
［式中：
Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員複素脂環系、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ２−８アルキニルより選択され；そしてＲ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され、そして隣接原子上のＲ３基は、組み合ってＣ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環基を形成してよく；
それぞれのＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリールであるか、又は同じ窒素原子へ結合したＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のどの２つも、それらが結合する窒素と一緒に組み合って、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１〜３の追加ヘテロ原子を随意に含有する３〜１２員複素脂環系又は５〜１２員ヘテロアリール基を形成してよく；又は同じ炭素原子へ結合したＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のどの２つも、組み合ってＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、又は５〜１２員ヘテロアリール基を形成してよく；そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され；
それぞれのＲ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素脂環系）又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり；Ｒ８中の各水素は、１以上のＲ１１基により随意に置換され；
Ａ１は、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−Ａ２であり；
それぞれのＲ９及びＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ９及びＲ１０は、組み合ってＣ３−１２シクロアルキル、３〜１２員複素脂環系、Ｃ６−１２アリール、又は５〜１２員ヘテロアリール環を形成してよく；Ｒ９及びＲ１０中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
Ａ２は、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環系であり、そしてＡ２は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素脂環系）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、又は−ＣＮであり、Ｒ１１中の各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、一部又は完全にハロゲン化され得る−Ｃ１−１２アルキル、一部又は完全にハロゲン化され得る−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯ、及び−ＳＯ２より選択される１以上の基により随意に置換され；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１２中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
Ｒ１及びＲ２、又はＲ１及びＲ１２は、一緒に組み合ってＣ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環基を形成してよく；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；そして
ｐは、１又は２である］。
この態様の特別な側面において、本化合物は、式２ａ：
Figure 0004695588
［式中、Ａ２は、１以上のＲ３基により随意に置換される、Ｃ６−１２アリール又は５〜１２員ヘテロアリールである］を有する。
この態様の特別な側面において、そしてこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール及び５〜１２員ヘテロアリールより選択され、Ｒ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換される。
この態様の特別な側面において、そしてＲ１の以下の定義と矛盾しないこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ１は、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員複素脂環系、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ２−８アルキニルより選択され、Ｒ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換される。
この態様の特別な側面において、そしてこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ａ２は、少なくとも１つのハロゲン原子により置換される。
この態様の特別な側面において、そしてこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ２は水素であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立してＣ１−４アルキルであり、Ａ２は、少なくとも１つのハロゲン原子により置換されるフェニルである。
この態様の特別な側面において、そしてＲ１の以下の定義と矛盾しないこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ１は、フラン、チオペン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、トリチアン又はフェニル基であり、Ｒ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換される。
この態様の特別な側面において、そしてＲ１の以下の定義と矛盾しないこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ１は縮合環ヘテロアリール基であり、Ｒ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換される。
この態様の特別な側面において、そしてＲ１の以下の定義と矛盾しないこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５基である。
別の態様において、本発明は、以下の式３の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を提供する：
Figure 0004695588
［式中：
Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員複素脂環系、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ２−８アルキニルより選択され；そしてＲ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され、そして隣接原子上のＲ３基は、組み合ってＣ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環基を形成してよく；
それぞれのＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリールであるか、又は同じ窒素原子へ結合したＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のどの２つも、それらが結合する窒素と一緒に組み合って、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１〜３の追加ヘテロ原子を随意に含有する３〜１２員複素脂環系又は５〜１２員ヘテロアリール基を形成してよく；又は同じ炭素原子へ結合したＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のどの２つも、組み合ってＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、又は５〜１２員ヘテロアリール基を形成してよく；そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され；
それぞれのＲ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素脂環系）又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり；Ｒ８中の各水素は、１以上のＲ１１基により随意に置換され；
Ａ１は、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−Ａ２であり｛但し：
（ｉ）Ｒ１が置換又は未置換アリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールであるとき、Ａ１は、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−Ａ２であり、ｎは０ではない；そして
（ｉｉ）Ｒ２がＨであり、Ａ１がｍ−クロロベンジルであるとき、Ｒ１は未置換ピペラジンではない｝；
それぞれのＲ９及びＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ９及びＲ１０は、組み合ってＣ３−１２シクロアルキル、３〜１２員複素脂環系、Ｃ６−１２アリール、又は５〜１２員ヘテロアリール環を形成してよく；Ｒ９及びＲ１０中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
Ａ２は、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環系であり、そしてＡ２は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素脂環系）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、又は−ＣＮであり、Ｒ１１中の各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、一部又は完全にハロゲン化され得る−Ｃ１−１２アルキル、一部又は完全にハロゲン化され得る−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯ、及び−ＳＯ２より選択される１以上の基により随意に置換され；
Ｒ１及びＲ２は、一緒に組み合ってＣ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環基を形成してよく；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；そして
ｐは、１又は２である］。
この態様の特別な側面において、本化合物は、式３ａ：
Figure 0004695588
［式中、Ａ２は、１以上のＲ３基により随意に置換される、Ｃ６−１２アリール又は５〜１２員ヘテロアリールである］を有する。
この態様の特別な側面において、そしてこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール及び５〜１２員ヘテロアリールより選択され、Ｒ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換される。
この態様の特別な側面において、そしてＲ１の以下の定義と矛盾しないこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ１は、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員複素脂環系、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ２−８アルキニルより選択され、Ｒ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換される。
この態様の特別な側面において、そしてこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ａ２は、少なくとも１つのハロゲン原子により置換される。
この態様の特別な側面において、そしてこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ２は水素であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立してＣ１−４アルキルであり、Ａ２は、少なくとも１つのハロゲン原子により置換されるフェニルである。
この態様の特別な側面において、そしてＲ１の以下の定義と矛盾しないこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ１は、フラン、チオペン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、トリチアン又はフェニル基であり、Ｒ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換される。
この態様の特別な側面において、そしてＲ１の以下の定義と矛盾しないこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ１は、フラン、チオペン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、トリチアン又はフェニル基であり、Ｒ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換される。より特別な側面において、Ｒ１は複素脂環系ではない。
この態様の特別な側面において、そしてＲ１の以下の定義と矛盾しないこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ１は縮合環ヘテロアリール基であり、Ｒ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換される。
この態様の特別な側面において、そしてＲ１の以下の定義と矛盾しないこの態様の他のあらゆる特別な側面との組合せにおいて、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５基である。
別の態様において、本発明は、以下の式４の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を提供する：
Figure 0004695588
［式中：
Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員複素脂環系、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ２−８アルキニルより選択され；そしてＲ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され、そして隣接原子上のＲ３基は、組み合ってＣ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環基を形成してよく；
それぞれのＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリールであるか、又は同じ窒素原子へ結合したＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のどの２つも、それらが結合する窒素と一緒に組み合って、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１〜３の追加ヘテロ原子を随意に含有する３〜１２員複素脂環系又は５〜１２員ヘテロアリール基を形成してよく；又は同じ炭素原子へ結合したＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のどの２つも、組み合ってＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、又は５〜１２員ヘテロアリール基を形成してよく；そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され；
それぞれのＲ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素脂環系）又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり；Ｒ８中の各水素は、１以上のＲ１１基により随意に置換され；
それぞれのＲ９及びＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ９及びＲ１０は、組み合ってＣ３−１２シクロアルキル、３〜１２員複素脂環系、Ｃ６−１２アリール、又は５〜１２員ヘテロアリール環を形成してよく；Ｒ９及びＲ１０中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
Ａ２は、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環系であり、そしてＡ２は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素脂環系）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、又は−ＣＮであり、Ｒ１１中の各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、一部又は完全にハロゲン化され得る−Ｃ１−１２アルキル、一部又は完全にハロゲン化され得る−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯ、及び−ＳＯ２より選択される１以上の基により随意に置換され；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；そして
ｐは、１又は２である］。
この態様の特別な側面において、Ａ２は、１以上のＲ３基により随意に置換される、Ｃ６−１２アリール又は５〜１２員ヘテロアリールである。
この態様の他の特別な側面において、好ましい置換基と置換基の群には、先の態様の特別な側面において定義されるものが含まれる。
別の側面において、本発明は、以下の式５の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を提供する：
Figure 0004695588
［式中：
Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員複素脂環系、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ２−８アルキニルより選択され；そしてＲ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され、そして隣接原子上のＲ３基は、組み合ってＣ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環基を形成してよく；
それぞれのＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリールであるか、又は同じ窒素原子へ結合したＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のどの２つも、それらが結合する窒素と一緒に組み合って、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１〜３の追加ヘテロ原子を随意に含有する３〜１２員複素脂環系又は５〜１２員ヘテロアリール基を形成してよく；又は同じ炭素原子へ結合したＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のどの２つも、組み合ってＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、又は５〜１２員ヘテロアリール基を形成してよく；そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され；
それぞれのＲ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素脂環系）又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり；Ｒ８中の各水素は、１以上のＲ１１基により随意に置換され；
それぞれのＲ９及びＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ９及びＲ１０は、組み合ってＣ３−１２シクロアルキル、３〜１２員複素脂環系、Ｃ６−１２アリール、又は５〜１２員ヘテロアリール環を形成してよく；Ｒ９及びＲ１０中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
Ａ２は、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環系であり、そしてＡ２は、１以上のＲ３基により随意に置換され；但し、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０がすべてＨであり、Ａ２がｍ−クロロフェニルであるとき、Ｒ１は、未置換ピペラジンではなく；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環系、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素脂環系）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、又は−ＣＮであり、Ｒ１１中の各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、一部又は完全にハロゲン化され得る−Ｃ１−１２アルキル、一部又は完全にハロゲン化され得る−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯ、及び−ＳＯ２より選択される１以上の基により随意に置換され；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；そして
ｐは、１又は２である］。
この態様の特別な側面において、Ａ２は、１以上のＲ３基により随意に置換される、Ｃ６−１２アリール又は５〜１２員ヘテロアリールである。
この態様の他の特別な側面において、好ましい置換基と置換基の群には、先の態様の特別な側面において定義されるものが含まれる。
別の態様において、本発明は、以下からなる群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を提供する：
４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［２−クロロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンジルオキシ］−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
２−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−（４−アミノ−フェニル）−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
３−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−（３−アミノ−フェニル）−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
２−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（２−フェノキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
Ｎ−｛２−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタノール；
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−ベンズアミド；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−｛（２Ｒ）−２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
３−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
｛３−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
２−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−１−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル｝−エタノン；
２−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−１−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル｝−エタノン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
（１−｛５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
Ｎ−（１−｛５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
１−（４−｛５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドールー５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
１−（４−｛５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
Ｎ−（１−｛５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
｛５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；
５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
（１−｛５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；
４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−フェノール；
３−ベンジルオキシ−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
２−（２−アミノ−５−フェニル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
３−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
５−フェニル−３−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−フェニル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
２−｛２−アミノ−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−２−フェニル−アセトアミド；
３−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメトキシ）−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
３−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
２−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−１−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−エタノン；
２−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−１−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−エタノン；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
２−［２−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−ベンゾニトリル；
４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−［２−アミノ−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−ベンズアミド；
２−［２−アミノ−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−安息香酸；
Ｎ−（４−｛６−アミノ−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−［２−アミノ−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
２−［２−アミノ−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−Ｎ−イソブチル−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１−（４−｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１−（４−｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
２−｛２−アミノ−５−［４−（（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル；
２−｛２−アミノ−５−［４−（（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル；
２−｛２−アミノ−５−［４−（（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル；
２−｛２−アミノ−５−［４−（（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル；
２−｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル；
２−｛２−アミノ−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル；
２−｛５−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−２−アミノ−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル；
４−［６−アミノ−５−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
｛４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１−（４−｛４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
｛４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−｛４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１−（４−｛４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
｛４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１−（４−｛４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１−（４−｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン２−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン２−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
５−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン２−イル）−フェニル］−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−モルホリン−４−イル−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−モルホリン−４−イル−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（２−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
トリフルオロ酢酸との化合物；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
トリフルオロ酢酸との化合物；
Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
トリフルオロ酢酸との化合物；
５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸；
｛５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］メタノン；
５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
｛５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；
｛５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］ベンズアミド；
２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド。
別の側面において、本発明は、以下からなる群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を提供する：
４−［５−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェノール；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン２−イル）−フェニル］−ピラジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピラジン−２−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピラジン−２−イルアミン；
５−（４−アミノ−フェニル）−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミン；
４−［５−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸；
｛４−［５−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［５−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
２−モルホリン−４−イル−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−モルホリン−４−イル−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸；
｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸；
｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン；
１−（４−｛５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピラジン−２−イルアミン；
Ｎ−（１−｛５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン；
３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−プロポキシ］−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピラジン−２−イルアミン；
３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピラジン−２−イルアミン；
トリフルオロ酢酸との化合物；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピラジン−２−イルアミン；
トリフルオロ酢酸との化合物；
Ｎ−（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
２−モルホリン−４−イル−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ベンズアミド；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
４−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸；
４−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド。
別の態様において、本発明は、以下からなる群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を提供する：
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ベンズアミド；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
２−（シクロプロピルメチル）−アミノ−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−｛４−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
１−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノキシ）−３−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（１−メチル−ピペラジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（１−メチル−ピペラジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
Ｎ−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン２−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
Ｎ−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
Ｎ−（４−｛６−アミノ−５−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イルアミン；
５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−尿素；
１−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−尿素；
１−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−尿素；
（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−尿素；
１−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−尿素；
（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−尿素；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−尿素；
１−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−尿素；
（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
１−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−尿素；
１−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−尿素；
１−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−尿素；
１−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−尿素；
１−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−尿素；
（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−ピリジン−２−イルアミン；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−尿素；
Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−ジエチルアミノ−アセトアミド；
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−アミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−アミド；
（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−アミド；
（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−アミド；
１−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−尿素；
１−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−尿素；
４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−アミド；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロピン酸シクロヘキシルアミド；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロピン酸イソプロピルアミド；
４−（３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル）−２−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−フェニルアミン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ニコチノニトリル；
６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−シアノ−フェニル）−エトキシ］−ニコチノニトリル；
５−アミノメチル−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ビニル−ピリジン−２−イルアミン；
（Ｓ）−１−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−エタン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−１−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−エタン−１，２−ジオール；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
５−ブロモ−３−（３−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
５−ブロモ−３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５−ブロモ−３−（３−フルオロ−２−イソプロポキシ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−イソプロポキシ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５−（４−アミノ−フェニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノキシ）−１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノキシ）−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エタノン；
４−［２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノキシ）−１−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン；
５−ブロモ−３−（３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−（３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルオキシ）−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−（３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルオキシ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
５’−ベンジルオキシ−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン；
５−ベンジルオキシ−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
３−ベンジルオキシ−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イルアミン；
５−ベンジルオキシ−［３，３’］ビピリジニル−６，６’−ジアミン；
５’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン；
５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イルアミン；
５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６，６’−ジアミン；
５’−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン；
５−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イルアミン；
５−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６，６’−ジアミン；
５’−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン；
５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミン；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イルアミン；
５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６，６’−ジアミン；
５’−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン；
５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イルアミン；
５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６，６’−ジアミン；
５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６，６’−ジアミン；
｛６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［２，３’］ビピリジニル−４−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［２，３’］ビピリジニル−６−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−５−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛６’−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６，６’−ジアミン；
｛６’−アミノ−５’−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［２，３’］ビピリジニル−５−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛６’−アミノ−５’−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［２，３’］ビピリジニル−４−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛６’−アミノ−５’−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［２，３’］ビピリジニル−６−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛６’−アミノ−５’−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−５−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛６’−アミノ−５’−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン；
５’−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン；
５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イルアミン；
｛６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［２，３’］ビピリジニル−５−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミン；
５−ベンジルオキシ−３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２−エチル−ブトキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ブトキシ−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−プロポキシ−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−シクロヘキシルメトキシ−ピリジン−２−イルアミン；
６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−オール；
３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−イソブトキシ−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−フェネチルオキシ−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
４−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペリジン−４−オール；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−３，５−ジメトキシ−フェニル）−（ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−（ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−（ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−３−メチル−フェニル）−（ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ビニル−ピリジン−２−イルアミン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
５−［（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−アゼチジン−３−イル−ベンズアミド；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−スルホニル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
６−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノール；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−メタノール；
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２−エトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−（２−クロロ−フェニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
１−（２−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−エタノン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
（２−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−メタノール；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−クロロ−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−ビフェニル−３−イル−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
１−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−エタノン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−エトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
７−［４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−２−フェニル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛２−アミノ−５−［４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−安息香酸メチルエステル；
｛４−［６−アミノ−５−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（６−アミノ−５−シクロヘキシルメトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
４−（１−｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エチル）−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
４−（１−｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エチル）−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
４−（１−｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エチル）−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
４−（１−｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エチル）−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−メタノン；
５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−６’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−６−オン；
５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−６’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−６−オン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−６−オン；
５’−ブロモ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−２’−メトキシ−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イルアミン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，４，６−トリメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［６−アミノ−５−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミジン；
６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ニコチンアミジン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛６−アミノ−５−［１−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
３−（１−｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エチル）−安息香酸。
別の態様において、本発明は、以下からなる群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を提供する：
３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ベンズアミド；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸；
４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ベンズアミド；
２−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
３−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸；
｛３−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
３−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−｛２−［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−ベンズアミド；
｛３−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
｛４−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
２−ピロリジン−１−イルエタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸；
４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ベンズアミド；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
（３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１−（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−尿素；
（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−尿素；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−尿素；
（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−尿素；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−尿素；
（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−尿素；
５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸；
｛５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ピリジン−４−イル−ピラジン−２−イルアミン；
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピラジン−２−イルアミン；
（６−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（２−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ピリジン−４−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（６−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（５−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
６−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド；
５−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド；
６−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ニコチンアミド；
５−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ニコチンアミド；
（６−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
別の側面において、本発明は、表１に示す化合物の群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を提供する。
別の側面において、本発明は、表２に示す化合物の群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を提供する。
別の側面において、本発明は、表３に示す化合物の群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を提供する。
別の側面において、本発明は、表４に示す化合物の群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を提供する。
別の側面において、本発明は、表５に示す化合物の群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を提供する。
別の側面において、本発明は、表６に示す化合物の群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を提供する。
別の側面において、本発明は、表７に示す化合物の群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を提供する。
別の側面において、本発明は、表８に示す化合物の群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、以下の化学構造（式６）を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する：
Figure 0004695588
［式中、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ａｒｙｌは、ハロゲン、−ＯＲ２４、−ＣＯＲ２４、−ＣＯＯＲ２４、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ペルフルオロアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、アリール、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、及び−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ｐＲ２５からなる群より選択される１以上の置換基により随意に置換される、随意に縮合するアリール又は随意に縮合するヘテロアリール基であり；
Ｒ２１及びＲ２２は、水素、ハロゲン、−ＣＯＲ２４、−ＣＯＯＲ２４、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＮ、ペルフルオロアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、及びアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ２３は以下からなる群より選択され：
ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ２４、−ＣＯＲ２４、−ＣＯＯＲ２４、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ペルフルオロアルキル、−Ｏ−ペルフルオロアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、及び−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ｐＲ２５からなる群より選択される１以上の置換基により随意に置換される、随意に縮合するアリール、ヘテロアリール、脂環系又は複素環系基｛ここで前記の複素環、ヘテロアリール及びアリール置換基は、低級アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、及びＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ｐＲ２５からなる群より選択される基により随意に置換されてよい｝；
−ＯＲ２４、−ＣＯＲ２４、−ＣＯＯＲ２４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、及びアルキニル；
Ｒ２４及びＲ２５は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎ−複素環からなる群より独立して選択される｛ここで前記−（ＣＨ２）ｎ−複素環は、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヒドロキシ、複素環、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６の１以上によりさらに置換されてよい｝、
又はＲ２４及びＲ２５は、組み合って、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳＯ２からなる群より選択される１以上のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環系環を形成してよく｛前記５〜６員の複素環系環は、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、シクロアルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２６Ｒ２７、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−ＮＲ２６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、及び−ＮＲ２６−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７により随意に置換されてよい｝；
ここでＲ２６及びＲ２７は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨからなる群より独立して選択され；
但し、ＺがＮであり、Ｒ２１及びＲ２２がＨであり、Ａｒｙｌがｍ−クロロフェニルであるとき、Ｒ２３は、ピペラジンではなく；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｐは、１又は２である］。
この態様の好ましい側面において、式（６）の化合物において、Ｒ２３は、アリール又はヘテロアリールである。
この態様の別の好ましい側面において、ＺがＮであるとき、Ｒ２３は、複素脂環系ではない。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載する本化合物のいずれも含んでなる医薬組成物を提供する。この態様の特別な側面において、医薬組成物は、式１の化合物、式２の化合物、式３の化合物、式４の化合物、式５の化合物、式６の化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を含み、上記のような特別なその側面も含まれる。この態様の他の特別な側面において、医薬組成物は、表１に示す化合物より選択される化合物、表２に示す化合物より選択される化合物、表３に示す化合物より選択される化合物、表４に示す化合物より選択される化合物、表５に示す化合物より選択される化合物、表６に示す化合物より選択される化合物、表７に示す化合物より選択される化合物、表８に示す化合物より選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を含む。
本発明の好ましい化合物には、ＩＣ５０、Ｋｉ、又は阻害百分率のいずれか１以上により定義されるｃ−ＭＥＴ阻害活性を有するものが含まれる。当業者は、適切なアッセイを行うことによって、化合物がこのような活性を有するかどうかを容易に決定することができる。１つの態様において、特に好ましい化合物は、５μＭ未満、又は２μＭ未満、又は１μＭ未満、又は５００ｎＭ未満、又は４００ｎＭ未満、又は３００ｎＭ未満、又は２００ｎＭ未満、又は１００ｎＭ未満、又は５０ｎＭ未満のｃ−ＭＥＴ ＩＣ５０を有する。別の態様において、特に好ましい化合物は、５μＭ未満、又は２μＭ未満、又は１μＭ未満、又は５００ｎＭ未満、又は４００ｎＭ未満、又は３００ｎＭ未満、又は２００ｎＭ未満、又は１００ｎＭ未満、又は５０ｎＭ未満のｃ−ＭＥＴ Ｋｉを有する。別の態様において、特に好ましい化合物は、１μＭで、少なくとも２０％、又は少なくとも３０％、又は少なくとも４０％、又は少なくとも５０％、又は少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも８０％、又は少なくとも９０％のｃ−ＭＥＴ阻害を有する。
別の態様において、本発明は、式（６）の化合物を製造する方法を提供し、該方法は：
（ｉ）式（ａ）：
Figure 0004695588
の化合物を臭素化して、式（ｂ）：
Figure 0004695588
の化合物を得ること；及び
（ｉｉ）パラジウム触媒の存在下に式：Ｒ２３Ｂ（ＯＲ）２のボロン酸又はエステル誘導体と（ｂ）を反応させることを含んでなる（ここで、Ｒは、水素又はアルコール保護基であり、Ａｒｙｌ、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、上記に定義される通りである）。
別の態様において、Ｒ２３は、アリール又はヘテロアリールである。
別の態様において、本発明は、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼの阻害が適応となる状態に罹患している被検者を治療する方法を提供し、該方法は、本明細書に記載する本化合物のいずれかの治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなる。
本明細書に言及する化学式は、互変異性及び構造異性の現象を明示する場合がある。本発明には、ＲＴＫ、ＣＴＨ及び／又はＳＴＫ活性を変調させる能力を保有するあらゆる互変異性又は構造異性型とその混合物が含まれ、（本発明は）どの１つの互変異性又は構造異性型にも限定されない。
さらに、本明細書に言及される式は、立体異性を明示する場合もあり、ここではそのような化合物がキラル中心においてＲ又はＳ配置をとる場合がある。従って、本発明には、ＲＴＫ、ＣＴＨ及び／又はＳＴＫ活性を変調させる能力を保有する、あらゆる立体異性型、その対応するエナンチオマー（ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）異性体）とそのジアステレオマー、並びにそれらの混合物も含まれ、（本発明は）どの１つの立体異性型にも限定されない。
特別の態様において、本化合物は、表１〜８の化合物より選択される。
本発明の別の態様は、プロテインキナーゼの阻害が適応となる状態に罹患している被検者を治療する方法に関し、該方法は、本明細書に記載する本化合物のいずれかの治療有効量を該被検者へ投与することを含んでなる。
本発明の別の側面は、本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩とＰＫを接触させることによるＰＫの触媒活性の変調の方法に関する。
本発明のさらなる側面は、本発明の化合物を使用する、ＰＫの触媒活性の変調を in vitro でも in vivo でも行ってよいことである。
本発明のなおさらなる側面は、その触媒活性が本発明の化合物により変調されるプロテインキナーゼが、受容体タンパク質チロシンキナーゼ、細胞性チロシンキナーゼ、及びセリン−スレオニンキナーゼからなる群より選択されることである。
本発明の側面は、その触媒活性が本発明の化合物により変調される受容体チロシンプロテインキナーゼが、ＥＧＦ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲＲ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＣＳＦＩＲ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−ｆｍｓ、Ｆｌｋ−１Ｒ、Ｆｌｋ４、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ−１Ｒ、ＦＧＦＲ−２Ｒ、ＦＧＦＲ−３Ｒ、ＦＧＦＲ−４Ｒ、ＭＥＴ、ＤＤＲ−１及びＤＤＲ−２からなる群より選択されることである。
さらに、本発明の側面は、その触媒活性が本発明の化合物により変調される細胞性チロシンキナーゼが、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、ＺＡＰ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋからなる群より選択されることである。
本発明の別の側面は、その触媒活性が本発明の化合物により変調されるセリン−スレオニンプロテインキナーゼが、ＣＤＫ２、Ｒａｆ、ＮＥＫ及びＢＵＢ１からなる群より選択されることである。
本発明の別の側面は、プロテインキナーゼ関連障害を生物において治療又は予防する方法に関し、前記方法は、本明細書に記載する本化合物のいずれかの治療有効量を哺乳動物のような生物、特にヒトへ投与することを含んでなる。
本発明の側面は、上記参照のプロテインキナーゼ関連障害が、受容体タンパク質チロシンキナーゼ関連障害、細胞性チロシンキナーゼ障害、及びセリン−スレオニンキナーゼ関連障害からなる群より選択されることである。
本発明のなお別の側面において、上記参照のプロテインキナーゼ関連障害は、Ｍｅｔ関連障害、ＡＵＲ２関連障害、ＺＣ１関連障害、ＰＤＧＦＲ関連障害、ＩＧＦＲ関連障害、及びｆｌｋ関連障害からなる群より選択される。
上記参照のプロテインキナーゼ関連障害には、例えば、そして限定せずに、肺癌、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚又は眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科系の腫瘍（例、子宮肉腫、卵管の癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、外陰部の癌）、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌（例、甲状腺、副甲状腺、又は副腎の癌）、柔組織の肉腫、尿道の癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌（例、腎細胞癌、腎盂の癌）、小児の悪性疾患、中枢神経系の新生物（例、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、又は下垂体腺腫）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、等のような血液癌、バレット食道（前癌性症候群）、新生物の皮膚疾患、乾癬、菌状息肉腫、良性前立腺肥大、糖尿病性網膜症、網膜虚血及び網膜血管化のような糖尿病関連疾患、肝硬変、アテローム性動脈硬化症のような心臓血管系疾患、自己免疫疾患のような免疫学的疾患、及び腎疾患が含まれる。好ましくは、疾患は、急性骨髄性白血病及び結直腸癌のような癌である。
上記参照のプロテインキナーゼ関連障害には、本発明のなお別の側面において、糖尿病、過剰増殖性障害、腎臓の過剰増殖性障害、フォン・ヒッペル−リンドウ病、再狭窄、線維症、乾癬、骨関節炎、慢性関節リウマチ、炎症障害、及び血管新生からなる群より選択される障害も含まれる。
本発明の化合物を使用して治療又は予防することができる追加の障害は、自己免疫疾患（例、ＡＩＤＳ、ループス、等）のような免疫学的障害とアテローム性動脈硬化症のような心臓血管系障害である。
本発明の側面は、本発明の化合物の投与により治療又は予防されるプロテインキナーゼ関連障害がｍｅｔキナーゼ関連障害であることである。
プロテインキナーゼ関連障害が治療又は予防される生物は、本発明のなお別の側面において、ヒトである。
本発明の側面はまた、本明細書に記載する化合物、又はその塩を上記に考察した疾患及び障害の治療用の他の化学療法剤と組み合わせてよいことである。例えば、本発明の化合物又は塩は、フルオロウラシル（５−ＦＵ）のようなアルキル化剤と単独で、又はロイコボリンとのさらなる組合せにおいて；又は、限定なしに、ＵＦＴ、カペシタビン、ゲンシタビン、及びシタラビンのような他のピリミジン類似体、アルキルスルホネート（例えばブスルファン（慢性顆粒球性白血病の治療に使用する）、イムプロスルファン、及びピポスルファン）；アジリジン（例えば、ベンゾデパ、カルボクォン、メツレデパ、及びウレデパ）；エチレンイミン及びメチルメラミン（例、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロールメラミン）；及びナイトロジェンマスタード（例、クロラムブシル（慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症、及び非ホジキンリンパ腫の治療に使用する）、シクロホスファミド（ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、及び横紋筋肉腫の治療に使用する）、エストラムスチン、イホスファミド、ノベンブリキン、プレドニムスチン、及びウラシルマスタード（原発性血小板増加症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、及び卵巣癌の治療に使用する））；及びトリアジン（例、デカルバジン（柔組織肉腫の治療に使用する））のような他のアルキル化剤と組み合わせてよい。
同様に、本発明の化合物又は塩は、限定なしに、葉酸類似体（例、メトトレキセート（急性リンパ球性白血病、絨毛癌、菌状息肉腫、乳癌、頭頚部癌、及び骨肉腫の治療に使用する）及びプテロプテリン）；及び、急性顆粒球性、急性リンパ球性、及び慢性顆粒球性白血病の治療に使用を見出す、メルカプトプリン及びチオグアニンのようなプリン類似体のような他の代謝拮抗化学療法剤との組み合わせにおいて有益な効果があると期待してよい。
本発明の化合物は、限定なしに、植物アルカロイド（例、ビンブラスチン（乳癌及び精巣癌の治療に使用する）、ビンクリスチン、及びビンデシン）；エピポドフィロトキシン（例、エトポシド及びテニポシド（このいずれも精巣癌とカポシ肉腫の治療に有用である））；抗生物質化学療法剤（例、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン（胃癌、頚部癌、結腸癌、乳癌、膀胱癌、及び膵臓癌を治療するために使用する）、ダクチノマイシン、テモゾロミド、プリカマイシン、ブレオマイシン（皮膚癌、食道癌、尿生殖路の癌の治療に使用する））；及びＬ−アスパラギナーゼのような酵素化学療法剤といった、天然産物をベースとする化学療法剤との組合せにおいて有効であることがわかることを期待してよい。
上記に加えて、本発明の化合物又は塩は、白金配位錯体（シスプラチン、等）；ヒドロキシ尿素のような置換尿素；メチルヒドラジン誘導体（例、プロカルバジン）；副腎皮質抑制薬（例、ミトタン、アミノグルテチミド）；及び、アドレノコルチコステロイド（例、プレドニゾン）、プロゲスチン（例、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）；エストロゲン（例、ジエチルスチルベステロール）；タモキシフェンのような抗エストロゲン；アンドロゲン（例、プロピオン酸テストステロン）；及び、アロマターゼ阻害剤（アナストロゾールのような）といったホルモン及びホルモンアンタゴニストとの組合せにおいて使用されるときに有益な効果をもたらすと期待してよい。
最後に、本発明の化合物の組合せは、固形腫瘍癌や、限定なしに、急性骨髄様（非リンパ球性）白血病のような白血病の治療に、ミトザントロン又はパクリタキセルとの組合せにおいて特に有効であると期待してよい。
上記の方法は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９及びＣＯＸ−２阻害剤のような抗血管新生剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群より選択される化学療法剤との組合せにおいて行うことができる。
有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＶＩＯＸＸＴＭ、ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ（アレコキシブ）、バルデコキシブ、パラコキシブ、ロフェコキシブ、及びＣｏｘ１８９が含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、ヨーロッパ特許出願番号９７３０４９７１．１（１９９７年７月８日出願）、ヨーロッパ特許出願番号９９３０８６１７．２（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、ヨーロッパ特許出願６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、ヨーロッパ特許出願９３１，７８８（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年７月１７日公開）、ＰＣＴ国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、ヨーロッパ特許出願番号９９３０２２３２．１（１９９９年３月２５日公開）、英国特許出願番号９９１２９６１．１（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願番号６０／１４８，４６４（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、及びヨーロッパ特許公開公報７８０，３８６（１９９７年１月２５日公開）に記載され、このいずれも参照によりそのまま本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性がほとんどないか、又はまったくないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）に比べて、ＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
本発明に有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、及び以下のリストに引用する化合物である：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル−アミノ）−プロピオン酸；３−エクソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル−アミノ）−プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｒ）３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エクソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；並びに前記化合物の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。
他のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤と他のＭＭＰ阻害剤が含まれる、他の抗血管新生剤も、本発明に使用してよい。
本発明の化合物はまた、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、及びＥＧＦＲ阻害剤である分子のような、ＥＧＦＲ（表皮増殖因子受容体）応答を阻害し得る薬剤；ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤；及びｅｒｂＢ２受容体へ結合する有機分子又は抗体のような、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（ジェネンテク社、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）といった、シグナル伝達阻害剤とともに使用してよい。ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、及び米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）に記載され、そのような物質は、本明細書に記載するように、本発明に使用してよい。
ＥＧＦＲ阻害剤には、限定されないが、モノクローナル抗体Ｃ２２５及び抗ＥＧＦＲ ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、米国ニューヨーク州ニューヨーク）、化合物ＺＤ−１８３９（アストラゼネカ）、ＢＩＢＸ−１３８２（ベーリンガーインゲルハイム）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ社、米国ニュージャージー州アナンデール）、及びＯＬＸ−１０３（メルク社、米国ニュージャージー州ホワイトハウスステーション）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、及びＥＧＦ融合毒素（セラジェン社、マサチューセッツ州ホプキントン）が含まれる。
上記と他のＥＧＦＲ阻害剤を本発明に使用してよい。
ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、３−（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン−２−インドリノン、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド、３−（２，４−ジメチル−５−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル−プロピオン酸（スジェン社、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）も、本明細書に記載する本発明の化合物と組み合わせてよい。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０、ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ０１／６０８１４、ＷＯ０２／０４４０７、ＷＯ９８／５０３５６、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年７月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、及びＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載され、このいずれも参照によりそのまま本明細書に組み込まれる。本発明に有用ないくつかの具体的なＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ社、米国ワシントン州カークランド）；ジェネンテク社（カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；及びアンギオザイム、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（コロラド州ボルダー）及びカイロン（カリフォルニア州エメリヴィル）からの合成リボザイムである。上記と他のＶＥＧＦ阻害剤を、本明細書に記載するように、本発明に使用してよい。
ＧＷ−２８２９７４（グラクソウェルカム社）とモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、米国テキサス州ザウッドランズ）及び２Ｂ−１（カイロン）のようなＥｒｂＢ２受容体阻害剤を、本明細書に記載する本発明の化合物、例えば、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、及び米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に示されるものとさらに組み合わせてよく、これらはいずれも参照によりそのまま本明細書に組み込まれる。本発明に有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、米国仮特許出願番号６０／１１７，３４１（１９９９年１月２７日出願）及び米国仮特許出願番号６０／１１７，３４６（１９９９年１月２７日出願）にも記載され、このいずれも参照により本明細書にそのまま組み込まれる。上記のＰＣＴ出願、米国特許、及び米国仮特許出願に記載されるｅｒｂＢ２受容体阻害化合物及び物質、並びにｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物及び物質も、本明細書に記載する本発明の化合物とともに使用してよい。
本明細書に記載する本発明の化合物は、限定されないが、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体のような、抗腫瘍免疫応答を高めることが可能な薬剤、及びＣＴＬＡ４を遮断することが可能な他の薬剤；並びに、他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤のような抗増殖剤（例えば、米国特許第６，２５８，８２４ Ｂ１号の「背景技術」項に引用された参考文献に記載されるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）が含まれる、癌を治療するのに有用な他の薬剤と使用してもよい。本発明に使用し得る特異的なＣＴＬＡ４抗体には、そのまま参照により組み込まれる、米国仮特許出願６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日出願）に記載されるものが含まれるが、他のＣＴＬＡ４抗体も本発明に使用してよい。
上記の方法は、放射線療法との組み合わせにおいて行ってもよく、ここでは放射線療法と組み合わせた本発明の化合物の量が上記の疾患を治療するのに有効である。放射線療法を投与するための技術は当該技術分野で知られていて、これらの技術は、本明細書に記載する組合せ療法に使用することができる。この組合せ療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載するように決定してよい。
本発明の別の側面は、異常なＭｅｔキナーゼ活性により仲介される、癌のような疾患の治療に有用である医薬品の製造における、本明細書に記載する本発明の化合物のいずれかの使用へ向けられる。
発明の詳細な説明
定義
用語「ピリジン」及び「ピラジン」は、以下の構造をそれぞれ意味する：
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「医薬的に許容される塩」又は「その医薬的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特質を保持して、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシラート）、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ムチン酸、パモ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、等のような無機酸又は有機酸との反応によって得られる塩を意味する。
「医薬組成物」は、生理学的に許容される担体及び賦形剤のような他の化学成分と本明細書に記載する化合物又はその生理学的に許容される塩の１以上の混合物を意味する。医薬組成物の目的は、化合物の生物への投与を容易にすることである。
本明細書に使用する「生理学的に許容される担体」は、生物に対して有意な刺激を引き起こさず、投与される化合物の生物学的活性及び特性を排除しない担体又は希釈剤を意味する。
「賦形剤」は、化合物の投与をさらに促進するために医薬組成物へ加える不活性物質を意味する。賦形剤の例には、限定なしに、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖と種々のタイプのデンプン、セルロース誘導体（微結晶性セルロースが含まれる）、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等が含まれる。
同じ分子式を有するが、性質やその原子の結合の順序、又はその原子の空間における配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。その原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせ不能の鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する、例えば、それが４つの異なる基へ結合しているとき、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特性決定することができて、ＣａｈｎとＰｒｅｌｏｇのＲ及びＳ−順序決定規則によるか、又は分子が偏光面を回転させるやり方により記載されて、右旋性又は左旋性として（即ち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）表記される。キラル化合物は、個別のエナンチオマーとして存在しても、その混合物として存在してもよい。等しい比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を保有する場合があり、それ故に、そのような化合物は、個別の（Ｒ）又は（Ｓ）−立体異性体として、又はその混合物として生成され得る。他に示さなければ、本明細書及び特許請求項の特別な化合物の記載又は命名には、個別のエナンチオマーとそのラセミ又は他の混合物のいずれも含まれると企図される。立体化学の決定と立体異性体の分離の方法は、当該技術分野でよく知られている（「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」第４版、J. March, ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、1992年の第４章における考察を参照のこと）。
本明細書の本発明の化合物は、互変異性及び構造異性の現象を明示する場合がある。本発明には、ＲＴＫ、ＣＴＫ及び／又はＳＴＫ活性を変調させる能力を保有するあらゆる互変又は構造異性型とその混合物が含まれ、本発明は、どの１つの互変又は構造異性型にも限定されない。
本明細書に記載する本発明の化合物は、ヒトのような生物の体内で酵素により代謝されて、プロテインキナーゼの活性を変調させることができる代謝産物を産生すると考えられる。そのような代謝産物も、本発明の範囲内にある。
本明細書に使用する「ＰＫ」は、受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体又は「細胞性」チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）、及びセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を意味する。
用語「方法」は、ある所与のタスクを達成するためのやり方、手段、技術、及び手順を意味し、化学、製薬学、生物学、生化学、及び医学の技術の実践者に知られているか、又は既知のやり方、手段、技術、及び手順より容易に開発されるやり方、手段、技術、及び手順が限定されずに含まれる。
本明細書に使用する用語「変調」又は「変調させること」は、ＲＴＫ、ＣＴＫ、及びＳＴＫの触媒活性の改変を意味する。特に、変調させることは、ＲＴＫ、ＣＴＫ、及びＳＴＫの触媒活性の活性化、好ましくは、ＲＴＫ、ＣＴＫ、又はＳＴＫが曝露される化合物又は塩の濃度に依存した、ＲＴＫ、ＣＴＫ、及びＳＴＫの触媒活性の活性化又は阻害、より好ましくは、ＲＴＫ、ＣＴＫ、及びＳＴＫの触媒活性の阻害を意味する。
本明細書に使用する用語「触媒活性」は、ＲＴＫ及び／又はＣＴＫの直接的又は間接的な影響下にあるチロシンのリン酸化、又はＳＴＫの直接的又は間接的な影響下にあるセリン及びスレオニンのリン酸化の速度に関連する。
本明細書に使用する用語「接触」は、本化合物がＰＫの触媒活性に直接的に（即ち、キナーゼそのものと相互作用することによって）、又は間接的に（即ち、キナーゼの触媒活性が依存している別の分子と相互作用することによって）影響を及ぼすことができるようなやり方で、本発明の化合物と標的ＰＫを一緒にすることを意味する。そのような「接触」は、in vitro で（即ち、試験管、ペトリ皿、等において）達成することができる。試験管において、接触は、化合物と目的のＰＫだけを伴っても、細胞全体を伴ってもよい。細胞はまた、細胞培養皿において維持又は増殖させて、その環境において化合物と接触させてよい。この文脈では、ＰＫ関連障害に影響を及ぼす特別な化合物の能力（即ち、以下に定義される、化合物のＩＣ５０）を決定した後で、より複雑な生きた生物を用いる in vivo での化合物の使用を試みる。生物の外側の細胞については、ＰＫを化合物と接触させるための多数の方法が存在し、当業者によく知られていて、限定されないが、直接の細胞マイクロインジェクションと多数の膜貫通運搬技術が含まれる。
「in vitro」は、例えば、限定なしに、試験管又は培養基中のような人工環境において実施される手順に関連する。当業者は、例えば、単離ＰＫを in vitro 環境において変調剤と接触させ得ると理解されよう。あるいは、単離細胞を in vitro 環境において変調剤と接触させてもよい。
本明細書に使用する「in vivo」は、限定なしに、マウス、ラット、ウサギ、有蹄類、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長動物、又はヒトのような生きた生物の内部で実施される手順に関連する。
本明細書に使用する「ＰＫ関連障害」、「ＰＫ促進障害」、及び「異常ＰＫ活性」は、いずれも、不適正な、即ち、低い、又はより一般的には、高いＰＫ触媒活性を特徴とする状態を意味し、ここで特別なＰＫは、ＲＴＫ、ＣＴＫ、又はＳＴＫであり得る。不適正な触媒活性は、（１）通常はＰＫを発現しない細胞におけるＰＫ発現、（２）望まれない細胞増殖、分化、及び／又は成長をもたらす増加したＰＫ発現、又は（３）細胞増殖、分化、及び／又は成長の望まれない低下をもたらす減少したＰＫ発現のいずれかの結果として生じる場合がある。ＰＫの過剰活性は、特別なＰＫをコードする遺伝子の増幅か、又は細胞増殖、分化、及び／又は成長の障害と相関し得るＰＫ活性レベルの産生（即ち、ＰＫのレベルが増加するにつれて、細胞障害の１以上の症状の重症度が増加する）のいずれかに関連する。低い活性は、当然ながら、逆のことであり、ここでは、ＰＫのレベルが減少するにつれて、細胞障害の１以上の症状の重症度が増加する。
本明細書に使用する用語「予防する」、「予防すること」、及び「予防」は、生物がＰＫ関連障害を獲得することをはじめに妨げるための方法に関連する。
本明細書に使用する用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、ＰＫ仲介性の細胞障害、及び／又はその付随症状を緩和するか又は排除する方法に関連する。特に癌に関しては、これらの用語は、癌に罹患した個体の期待寿命が延びること、又はその疾患の１以上の症状が抑えられることをまさに意味する。
用語「生物」は、少なくとも１つの細胞より構成されるあらゆる生きた実体を意味する。生きた生物は、例えば、単一の真核細胞と同じくらい単純であっても、哺乳動物と同じくらい複雑であってもよい。好ましい側面において、生物は、哺乳動物である。特に好ましい側面において、哺乳動物は、ヒトである。
本明細書に使用する用語「治療有効量」は、治療される障害の１以上の症状をある程度軽減する、投与される化合物の量を意味する。癌の治療に関連すれば、治療有効量は、（１）腫瘍の大きさを縮小させる、（２）腫瘍転移を阻害する（即ち、ある程度遅らせる、好ましくは停止させる）、（３）腫瘍増殖をある程度阻害する（即ち、ある程度遅らせる、好ましくは停止させる）、及び／又は（４）癌に関連した１以上の症状をある程度軽減する（又は、好ましくは消失させる）効果を有する量を意味する。
「モニタリング」は、特定のＰＫを発現する細胞と化合物を接触させることの効果を観察するか又は検出することを意味する。観察されるか又は検出される効果は、細胞表現型、ＰＫの触媒活性における変化でも、天然の結合パートナーとＰＫの相互作用における変化でもよい。そのような効果を観察するか又は検出するための技術は、当該技術分野でよく知られている。例えば、ＰＫの触媒活性は、標的分子のリン酸化の速度又は量を決定することによって観察してよい。
本発明の化合物への言及には、その医薬的に許容される塩、溶媒和物及び水和物が含まれる。
「細胞表現型」は、細胞又は組織の外観、又は細胞又は組織の生物学的機能に関連する。細胞表現型の例は、限定なしに、細胞サイズ、細胞成長、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、アポトーシス、及び栄養の取込み及び使用である。そのような表現型の特徴は、当該技術分野でよく知られた技術によって測定可能である。
「天然結合パートナー」は、細胞において特定のＰＫへ結合するポリペプチドを意味する。天然の結合パートナーは、ＰＫ仲介性のシグナル伝達プロセスにおいてシグナルを伝播することに役割を担うことができる。天然結合パートナーのＰＫとの相互作用の変化は、それ自身はＰＫ／天然結合パートナー複合体の濃度の増加／減少として発現されて、結果として、シグナル伝達を仲介するＰＫの能力において観察し得る変化をもたらす場合がある。
本明細書に使用する「投与する」又は「投与」は、ＰＫ関連障害の予防又は治療の目的で、本発明の化合物又は塩、又は本発明の化合物又は塩を含有する医薬組成物を生物へ送達することを意味する。
「医薬組成物」は、本明細書に記載する化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの１以上の、医薬的に許容される賦形剤のような他の化学成分との混合物を意味する。医薬組成物の目的は、化合物の生物への投与を容易にすることである。
「医薬的に許容される賦形剤」は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物へ加える不活性物質を意味する。賦形剤の例には、限定なしに、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖と種々のタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが含まれる。
「医薬的に許容される塩」は、親化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩を意味する。そのような塩には：
（１）塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸、等のような無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、（Ｄ）若しくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸、等のような有機酸、好ましくは塩酸又は（Ｌ）リンゴ酸と親化合物の遊離塩基との反応によって得られる酸付加塩；並びに
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）により置換されるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等のような有機塩基と配位するときに形成される塩が含まれる。
本明細書に記載する本発明の化合物は、プロドラッグとして作用する場合もある。「プロドラッグ」は、親薬物へ in vivo で変換される薬剤を意味する。プロドラッグがしばしば有用であるのは、ある状況において、それらが親薬物より投与がより容易であり得るからである。それらは、例えば、親薬物がそうでない場合も、経口投与により生体利用される場合がある。プロドラッグは、医薬組成物において、元の薬物より改善された溶解性を有する場合がある。
適応症
本発明の化合物によりその触媒活性が変調されるＰＫには、２つのタイプ、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）及び細胞性チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）が存在するタンパク質チロシンキナーゼと、セリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）が含まれる。ＲＴＫ仲介性のシグナル伝達は、特定の増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用により開始され、受容体の二量体化、内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性の一過性刺激とリン酸化が続く。それにより細胞内シグナル伝達分子のための結合部位が創出され、適正な細胞応答（例、細胞分裂、細胞外ミクロ環境に対する代謝効果、等）を促進する一連の細胞質シグナル伝達分子との複合体の形成がもたらされる。Schlessinger and Ullrich, Neuron, 9: 303-391 (1992) を参照のこと。
増殖因子受容体上のチロシンリン酸化部位がシグナル伝達分子のＳＨ２（ｓｒｃ相同性）ドメインの高親和性結合部位として機能することが示された。Fantl et al., Cell, 69: 413-423 (1992), Songyang et al., Mol. Cell. Biol., 14: 2777-2785 (1994), Songyang et al., Cell, 72: 767-778 (1993), 及び Koch et al., Science, 252: 668-678 (1991)。ＲＴＫと会合するいくつかの細胞内基質タンパク質が同定されている。それらは、２つの主要グループへ分類することができる：（１）触媒ドメインを有する基質、及び（２）そのようなドメインを欠くが、アダプターとして役立ち、触媒活性分子と会合する基質。Songyang et al., Cell, 72: 767-778 (1993)。受容体とその基質のＳＨ２ドメインの間の相互作用の特異性は、リン酸化されるチロシン残基のすぐ周りにあるアミノ酸残基により決定される。ＳＨ２ドメインと特定の受容体上のホスホチロシン残基の周りにあるアミノ酸配列との間の結合親和性における違いは、その基質リン酸化プロフィールにおいて観察される違いと一致する。Songyang et al., Cell, 72: 767-778 (1993)。これらの観察事実は、それぞれのＲＴＫの機能がその発現の様式とリガンドの利用可能性だけでなく、特定の受容体により活性化される多数の下流シグナル伝達経路によっても決定されることを示唆する。従って、リン酸化は、特異的な増殖因子受容体、並びに分化因子受容体によって動員されるシグナル伝達経路の選択性を決定する重要な調節工程を提供する。
主として細胞質にあるＳＴＫは、しばしばＰＴＫイベントに対する下向きの応答として、細胞の内部生化学に影響を及ぼす。ＳＴＫは、ＤＮＡ合成と、細胞増殖をもたらす後続の有糸分裂を始動させるシグナル伝達プロセスとの関連が示唆されている。
従って、ＰＫシグナル伝達は、他の応答の中でも、細胞増殖、分化、成長、及び代謝をもたらす。異常な細胞増殖は、癌、肉腫、神経膠芽腫、及び血管腫のような新生物、白血病、乾癬、アテローム性動脈硬化症、関節炎、及び糖尿病性網膜症のような障害と、無制御の血管新生及び／又は脈管形成に関連した他の障害の発症が含まれる、広範囲の障害及び疾患をもたらす場合がある。
本発明の化合物、特に、本発明の化合物より in vivo で産生される化合物がＰＫを阻害する機序を正確に理解することは、本発明を実施するのに必要とされるわけではない。しかしながら、どの特別な機序にも理論にも束縛されずに言えば、本化合物は、ＰＫの触媒領域中のアミノ酸と相互作用すると考えられている。ＰＫは、典型的には、双葉（bi-lobate）構造を保有し、ＡＴＰは、アミノ酸が種々のＰＫ間で保存されている領域にある２つの葉の間の裂け目において結合するらしい。ＰＫの阻害剤は、前記ＡＴＰがＰＫへ結合するのと同じ共通領域において、水素結合、ファンデルワールス力、及びイオン相互作用のような非共有相互作用によって結合すると考えられている。より具体的に言えば、本発明の化合物は、ＡＴＰのアデニン環により通常占有される共通空間において結合すると考えられる。
別の側面において、その触媒活性が本発明の化合物との接触により変調されるプロテインキナーゼは、タンパク質チロシンキナーゼであり、より特別には、受容体タンパク質チロシンキナーゼである。その触媒活性が本発明の化合物、又はその塩で変調され得る受容体タンパク質チロシンキナーゼは、限定なしに、Ｍｅｔ、Ｆｌｋ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＨＥＲ、ＩＲ、ＩＧＦ、ＩＲＲ、ＣＳＦＩＲ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−ｆｍｓ、ｆｌｔからなる群より選択される。好ましい側面において、その触媒活性が本発明の化合物、又はその塩で変調され得る受容体タンパク質チロシンキナーゼは。
その触媒活性が本発明の化合物、又はその塩との接触により変調されるタンパク質チロシンキナーゼは、非受容体又は細胞性のタンパク質チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）であってもよい。従って、限定なしに、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、ＺＡＰ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、Ａｕｒ２、及びＹｒｋのようなＣＴＫの触媒活性を本発明の化合物又はその塩との接触により変調させることができる。
本発明の化合物との接触によりその触媒活性を変調させることができる、なお別のＰＫの群は、限定なしに、ＣＤＫ２、Ｒａｆ、ＮＥＫ（ＮＥＫ４ａ、ＮＥＫ４ｂ、ＮＥＫ５、及びＮＥＫ６が含まれる）、及びＢＵＢ１のようなセリン−スレオニンプロテインキナーゼである。
別の側面において、本発明は、本発明の化合物又はその塩の治療有効量を生物へ投与することによってＰＫ関連障害を治療するか又は予防するための方法に関する。
ＰＫ関連障害を予防するか又は治療する目的で本発明の化合物又はその塩を含有する医薬組成物を生物へ投与することも、本発明の側面である。
故に、本発明は、ＲＴＫ、ＣＴＫ、及び／又はＳＴＫの酵素活性に影響を及ぼすことによってＰＫシグナル伝達を変調させて、それによりそのようなタンパク質により伝達されるシグナルに干渉する化合物へ向けられる。より特別には、本発明は、限定されないが、癌腫、カポシ肉腫が含まれる肉腫、赤芽球腫、神経膠芽腫、髄膜腫、星状細胞腫、黒色腫及び筋芽細胞腫が含まれる多くの種類の固形腫瘍、肺癌、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚又は眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科系の癌（例、子宮肉腫、卵管の癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、外陰部の癌）、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌（例、甲状腺、副甲状腺、又は副腎の癌）、柔組織の肉腫、尿道の癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病のような癌、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌（例、腎細胞癌、腎盂の癌）、小児の悪性疾患、中枢神経系の新生物（例、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、又は下垂体腺腫）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、等のような血液の癌、バレット食道（前癌性症候群）、新生物の皮膚疾患、乾癬、菌状息肉腫、良性前立腺肥大、糖尿病性網膜症、網膜虚血及び網膜血管化のような糖尿病関連疾患、肝硬変、アテローム性動脈硬化症のような心臓血管系疾患、自己免疫疾患のような免疫学的疾患、及び腎疾患を治癒させるための治療アプローチとしてＲＴＫ、ＣＴＫ、及び／又はＳＴＫ仲介性シグナル伝達経路を変調させる化合物へ向けられる。好ましくは、疾患は、急性骨髄性白血病及び結直腸癌のような癌である。
予防、治療、及び研究するのに本明細書に記載する化合物が有用であり得る不適正なＰＫ活性に関連した種類の障害の、限定なしのさらなる例は、細胞増殖性障害、線維症障害、代謝障害、及び感染症である。
本発明により予防、治療、又はさらに研究され得る細胞増殖性障害には、癌、血管増殖性障害、及びメサンギウム細胞増殖性障害が含まれる。
血管増殖性障害は、異常な脈管形成（血管形成）及び血管新生（血管の延展）に関連する障害を意味する。脈管形成と血管新生は、胚の発生、黄体形成、創傷治癒、及び臓器再生のような多様な正常の生理学的プロセスに重要な役割を担う一方で、それらはまた、癌の発現にも必須の役割を担い、ここでは、腫瘍を生かしておくのに必要とされる新しい毛細管の形成をもたらす。血管増殖性障害の他の例には、関節炎（ここでは、新たな毛細血管が関節に侵入して軟骨を破壊する）と糖尿病性網膜症のような眼疾患（ここでは、網膜中の新たな毛細管が硝子体に侵入し、出血して、失明を引き起こす）が含まれる。
正常な脈管形成及び血管新生は、胚の発生、創傷治癒、臓器再生、及び、排卵時の黄体における卵胞発達や妊娠後の胎盤成長のような女性の生殖プロセスといった、多様な生理学的プロセスに重要な役割を担っている。Folkman & Shing, J. Biological Chem., 267(16): 10931-10934 (1992)。無制御の脈管形成及び／又は血管新生は、成長のために脈管形成に依存する悪性の固形腫瘍だけでなく、糖尿病のような疾患にも関連づけられてきた。Klagsburn & Soker, Current Biology, 3(10): 699-702 (1993); Folkman, J. Natl. Cancer Inst., 82: 4-6 (1991); Weidner, et al., New Engl. J. Med., 324: 1-5 (1991)。
今日理解されているように、内皮細胞増殖と血管新生及び脈管形成の間の遊走におけるＶＥＧＦの役割は、これらのプロセスにおけるＫＤＲ／ＦＬＫ−１受容体の重要な役割を示すものである。悪性の腫瘍成長だけでなく、糖尿病（「血栓症及び止血に関する第１１回学術会議（XIth Congress of Thrombosis and Haemostasis）」Verstraeta, et al. 監修、ルヴェン・ユニバーシティ・プレス、ルヴェン中、583-596 頁、Folkman, 198）や関節炎のような疾患も、無制御の血管新生より生じる可能性がある。例えば、Folkman, N. Engl. J. Med., 285: 1182-1186 (1971) を参照のこと。ＶＥＧＦが特異的に結合する受容体は、脈管形成及び／又は血管新生と、そのようなプロセスにより引き起こされる異常な細胞増殖を伴う様々な重症疾患の調節及び変調に重要で強力な治療標的となっている。Plowman, et al., DN&P, 7(6): 334-339 (1994)。より特別には、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１受容体は、新血管形成においてきわめて特異的な役割を果たしていることで、癌や血管の無制御形成を伴う他の疾患の治療への療法アプローチにとって第一選択の標的となっている。
このように、本発明の１つの側面は、血管新生及び／又は脈管形成を阻害するか又は促進するために、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１受容体シグナル伝達が含まれるチロシンキナーゼシグナル伝達を調節する、及び／又は変調させることが可能な化合物、即ち、ＶＥＧＦのようなリガンドにより活性化されるときにＫＤＲ／ＦＬＫ−１により伝達されるシグナルを阻害する、防止する、又はそれに干渉する化合物に関する。本発明の化合物は、チロシンキナーゼシグナル伝達経路に沿った受容体や他の成分に作用すると考えられるが、それらはまた、無制御の血管新生より生じる腫瘍細胞に直接作用する可能性もある。
このように、１つの側面において、本発明は、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１受容体の酵素活性に影響を及ぼすこととＫＤＲ／ＦＬＫ−１により伝達されるシグナルに干渉することによって脈管形成及び／又は血管新生を調節、変調、及び／又は阻害する化合物へ向けられる。別の側面において、本発明は、限定されないが、神経膠芽腫、黒色腫、及びカポシ肉腫、並びに卵巣癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸癌、及び類表皮癌が含まれる、多くの種類の固形腫瘍の治療への療法アプローチとしてＫＤＲ／ＦＬＫ−１仲介性シグナル伝達経路を調節、変調、及び／又は阻害する化合物へ向けられる。さらに、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１仲介性シグナル伝達経路を阻害する化合物の投与は、血管腫、再狭窄、及び糖尿病性網膜症の治療にも使用することができることをデータは示唆している。
本発明のさらなる側面は、ｆｌｔ−Ｉ受容体を含んでなる経路が含まれる、他の受容体仲介性経路による脈管新生及び／又は血管形成の阻害に関する。
受容体チロシンキナーゼ仲介性シグナル伝達は、特定の増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用により開始され、受容体の二量体化、内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性の一過性刺激と自己リン酸化が続く。それにより細胞内シグナル伝達分子のための結合部位が創出され、適正な細胞応答（例、細胞分裂、細胞外ミクロ環境に対する代謝効果）を促進する一連の細胞質シグナル伝達分子との複合体が形成をもたらされる。Schlessinger and Ullrich, Neuron, 9: 1-20 (1992) を参照のこと。
ＫＤＲ／ＦＬＫ−１の細胞内領域のＰＤＧＦ−β受容体（５０．３％相同性）及び／又は関連のｆｌｔ−Ｉ受容体のそれとの近似した相同性は、重複するシグナル伝達経路の誘導を示唆する。例えば、ＰＤＧＦ−β受容体では、ｓｒｃファミリーのメンバー（Twamley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 7696-7700 (1993)）、ホスファチジルイノシトール−３’−キナーゼ（Hu et al., Mol. Cell. Biol., 12: 981-990 (1992)）、ホスホリパーゼｃγ（Kashishian & Cooper, Mol. Cell. Biol., 4: 49-51 (1993)）、ｒａｓ−ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（Kashishian et al., EMBO J., 11: 1373-1382 (1992)）、ＰＴＰ−ＩＤ／ｓｙｐ（Kazlauskas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 6939-6943 (1993)）、Ｇｒｂ２（Arvidsson et al., Mol. Cell. Biol., 14: 6715-6726 (1994)）、及びアダプター分子のＳｈｃ及びＮｃｋ（Nishimura et al., Mol. Cell. Biol., 13: 6889-6896 (1993)）が異なる自己リン酸化部位に関与する領域へ結合することが示されている。概論としては、Claesson-Welsh, Prog. Growth Factor Res., 5: 37-54 (1994) を参照のこと。従って、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１により活性化されるシグナル伝達経路には、ｒａｓ経路（Rozakis et al., Nature, 360: 689-692 (1992)）、ＰＩ−３’−キナーゼ、ｓｒｃ仲介性及びｐｌｃγ仲介性経路が含まれる可能性がある。これらの経路のそれぞれは、内皮細胞におけるＫＤＲ／ＦＬＫ−１の血管新生及び／又は脈管形成効果において不可欠な役割を担う可能性がある。従って、本発明のなおさらなる側面は、これらの経路により制御されるようなプロセスである血管新生及び脈管形成を変調させるための、本明細書に記載する有機化合物の使用に関する。
逆に、血管の縮小、収縮又は閉鎖に関連した再狭窄のような障害との関連も示唆され、本発明の方法によって治療又は予防することができる。
線維症障害は、細胞外マトリックスの異常形成に関連する。線維症障害の例には、肝硬変とメサンギウム細胞増殖性障害が含まれる。肝硬変は、肝臓瘢痕の形成を生じる細胞外マトリックス構成成分の増加を特徴とする。肝臓瘢痕を生じる細胞外マトリックスの増加は、肝炎のようなウイルス感染症により引き起こされる可能性もある。肝硬変には、脂肪細胞が主要な役割を担うらしい。関連がありそうな他の線維症障害には、アテローム性動脈硬化症が含まれる。
メサンギウム細胞増殖性障害は、メサンギウム細胞の異常増殖により引き起こされる障害を意味する。メサンギウム細胞増殖性障害には、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、及び悪性腎硬化症のような様々なヒトの腎疾患、並びに血栓性微小血管症候群、移植拒絶、及び腎糸球体症のような障害が含まれる。ＲＴＫ ＰＤＧＦＲは、メサンギウム細胞増殖の維持における関連が示唆されている。Floege et al., Kidney International, 43: 47S-54S (1993)。
多くの癌は細胞増殖性障害であり、すでに述べたように、ＰＫは細胞増殖性障害と関連づけられてきた。従って、例えば、ＲＴＫファミリーのメンバーのようなＰＫが癌の発症と関連づけられてきたことは、驚きではない。これらの受容体のいくつかは、ＥＧＦＲ（Tuzi et al., Br. J. Cancer, 63: 227-233 (1991), Torp et al., APMIS, 100: 713-719 (1992)）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ（Slamon et al., Science, 244: 707-712 (1989)）、及びＰＤＧＦ−Ｒ（Kumabe et al., Oncogene, 7: 627-633 (1992)）のように、多くの腫瘍において過剰に発現されている、及び／又は自己分泌ループにより絶えず活性化されている。事実、最も一般的で重症の癌において、これらの受容体は過剰に発現されていて（Akbasak and Suner-Akbasak et al., J. Neurol. Sci., 111: 119-133 (1992), Dickson et al., Cancer Treatment Res., 61: 249-273 (1992), Korc et al., J. Clin. Invest., 90: 1352-1360 (1992)）、自己分泌ループ（Lee and Donoghue, J. Cell. Biol., 118: 1057-1070 (1992), Korc et al., 同上、Akbasak and Suner-Akbasak et al., 同上）が実証されている。例えば、ＥＧＦＲは、扁平細胞癌、星状細胞腫、神経膠芽腫、頭頚部癌、肺癌、及び膀胱癌と関連づけられている。ＨＥＲ２は、乳癌、卵巣癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、及び膀胱癌と関連づけられている。ＰＤＧＦＲは、肺癌、卵巣癌、及び前立腺癌だけでなく、神経膠芽腫及び黒色腫と関連づけられている。ＲＴＫ ｃ−ｍｅｔはまた、悪性腫瘍の形成と関連づけられている。例えば、ｃ−ｍｅｔは、他の癌の中でも、結直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、胃癌、及び肝細胞癌、並びにリンパ腫と関連づけられている。さらに、ｃ−ｍｅｔは、白血病へ関連づけられている。ｃ−ｍｅｔ遺伝子の過剰発現は、ホジキン病やバーキット病の患者でも検出されている。
ＩＧＦ−ＩＲは、栄養支援とＩＩ型糖尿病に関連があることに加えて、いくつかの種類の癌とも関連づけられている。例えば、ＩＧＦ−Ｉは、いくつかの腫瘍タイプ、例えば、ヒト乳癌細胞（Arteaga et al., J. Clin. Invest., 84: 1418-1423 (1989)）と小肺腫瘍細胞（Macauley et al., Cancer Res., 50: 2511-2517 (1990)）の自己分泌増殖刺激剤として示唆されている。さらに、ＩＧＦ−Ｉは、神経系の正常な成長及び分化に統合的に関与する一方で、ヒト神経膠腫の自己分泌刺激剤でもあるらしい。Sandberg-Nordqvist et al., Cancer Res., 53: 2475-2478 (1993)。ＩＧＦ−ＩＲとそのリガンドの細胞増殖における重要性は、培養中の多くの細胞種（線維芽細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、Ｔ−リンパ球、骨髄様細胞、軟骨細胞、及び骨芽細胞（骨髄の幹細胞））がＩＧＦ−Ｉにより刺激されて増殖するという事実によりさらに裏付けられている。Goldring and Goldring, Eukaryotic Gene Expression, 1: 301-326 (1991)。一連の最新論文において、Baserga は、ＩＧＦ−ＩＲが形質転換の機序において中心的な役割を担うので、それ自体が広範囲のヒト悪性疾患の治療的介入に好ましい標的になり得ると示唆している。Baserga, Cancer Res., 55: 249-252 (1995), Baserga, Cell, 79: 927-930 (1994), Coppola et al., Mol. Cell. Biol., 14: 4588-4595 (1994)。
ＳＴＫは、特に乳癌が含まれる、多くの種類の癌で関連が示唆されている（Cance, et al., Int. J. Cancer, 54: 571-77 (1993)）。
異常なＰＫ活性と疾患の間の関連性は、癌に限られない。例えば、ＲＴＫは、乾癬、糖尿病、子宮内膜症、血管新生、アテローム斑の発現、アルツハイマー病、フォン・ヒッペル−リンドウ病、表皮の過剰増殖、神経変性疾患、加齢関連の黄斑変性、及び血管腫のような疾患と関連づけられている。例えば、ＥＧＦＲは、角膜及び皮膚の創傷治癒で存在が示されている。ＩＩ型糖尿病では、インスリン−Ｒ及びＩＧＦ−１Ｒに欠陥のあることが示されている。特定のＲＴＫとその治療適応症とのより完全な相関性は、Plowman et al., DN&P, 7: 334-339 (1994) に説明されている。
上記に注目したように、ＲＴＫだけでなく、限定されないが、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｆｐｓ、ｙｅｓ、ｆｙｎ、ｌｙｎ、ｌｃｋ、ｂｌｋ、ｈｃｋ、ｆｇｒ、ＡＵＲ１、ＡＵＲ２及びｙｒｋが含まれるＣＴＫも（Bolen et al., FASEB J., 6: 3403-3409 (1992) により概説されている）、増殖性及び代謝性のシグナル伝達経路に関与しているので、本発明が向けられる多くのＰＴＫ仲介性障害に関与していることが予測され、そして示されてきた。例えば、突然変異したｓｒｃ（ｖ−ｓｒｃ）は、ニワトリにおいて腫瘍タンパク質（ｐｐ６０ｖ−ｓｒｃ）であることが示されている。さらに、その細胞相同体、癌原遺伝子のｐｐ６０ｃ−ｓｒｃは、多くの受容体の発癌シグナルを伝播する。ＥＧＦＲ又はＨＥＲ２／ｎｅｕの腫瘍における過剰発現は、悪性細胞には特徴的であるが、正常細胞には存在しない、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃの構成的な活性化をもたらす。一方、ｃ−ｓｒｃの発現の欠損したマウスは、大理石症の表現型を明示し、ｃ−ｓｒｃの破骨細胞機能における重要な参画と関連障害への関与の可能性を示唆する。
同様に、Ｚａｐ７０は、自己免疫障害に関連する可能性があるＴ細胞シグナル伝達に関連づけられている。
ＳＴＫは、再狭窄、線維症、乾癬、骨関節炎、及び慢性関節リウマチのような炎症、自己免疫疾患、免疫応答、及び過剰増殖障害と関連づけられている。
ＰＫは、胚着床にも関連があるとされている。従って、本発明の化合物は、そのような胚着床を防止する有効な方法を提供し、それによって出産調節剤として有用であるかもしれない。
なお別の側面において、本発明の化合物は、抗感染剤としても使用することができる。
最後に、ＲＴＫとＣＴＫは、ともに、過剰免疫障害に関与するのではないかと今日考えられている。
医薬組成物と使用
本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩は、そのままヒト患者へ投与しても、好適な担体又は賦形剤と上記の材料が混合した医薬組成物において投与してもよい。薬物の製剤化及び投与の技術は、「レミントン薬理科学（Remington's Pharmacological Sciences）」マック・パブリッシング社（ペンシルヴェニア州イーストン）、最新版に見出すことができる。
投与経路
好適な投与経路には、限定なしに、経口、口内、直腸、経粘膜又は小腸投与、又は筋肉内、表皮、非経口、皮下、経皮、髄内、鞘内、直接心室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、筋肉内、硬膜内、呼吸器内、鼻側吸入、又は眼内注射が含まれる場合がある。好ましい投与経路は、経口及び非経口である。
あるいは、全身的なやり方ではなく、局所的なやり方で、例えば、しばしばデポー又は持続放出製剤において、化合物の固形腫瘍中への直接注射により、化合物を投与してよい。
さらに、標的指向性の薬物送達系において、例えば腫瘍特異抗原で被覆したリポソームにおいて薬物を投与してよい。リポソームは、腫瘍へ標的指向されて、それにより選択的に取り込まれる。
組成物／製剤
本発明の医薬組成物は、当該技術分野でよく知られた方法によって、例えば、慣用の混合、溶解、造粒、糖剤作製、水ひ、乳化、被包化、混入化、凍結乾燥法、又はスプレー乾燥によって製造することができる。
本発明の方法に使用の医薬組成物は、製剤学のどの方法によって製造してもよいが、どの方法にも、１以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を一緒にする工程が含まれる。特に、本発明による使用の医薬組成物は、医薬的に使用し得る調製物への活性化合物の加工処理を促進する賦形剤及び助剤を含んでなる１以上の生理学的に許容される担体を使用する慣用的なやり方で製剤化してよい。適切な製剤は、選択する投与経路に依存する。
剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、パッチ剤、シロップ剤、エリキシル剤、ゲル剤、散剤、マグマ剤、甘味入り錠剤、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、プラスター剤、ローション剤、ディスク剤（discs）、坐剤、経鼻又は経口スプレー剤、エアゾール剤、等が含まれる。
注射用には、水溶液において、好ましくは低濃度の界面活性剤又は助溶媒を含むか又は含まない、生理学的に適合した緩衝液、又は生理食塩水の緩衝液において本発明の化合物を製剤化してよい。経粘膜投与には、透過すべき障壁に適した浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は、当該技術分野において一般的に知られている。
経口投与用には、当該技術分野でよく知られている医薬的に許容される担体と活性化合物を組み合わせることによって化合物を製剤化することができる。そのような担体により、錠剤、丸剤、甘味入り製剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、等として、患者による経口摂取のために、本発明の化合物を製剤化することが可能になる。経口使用のための医薬調製物は、固体賦形剤を使用し、生じる混合物を随意に粉砕し、そして所望により他の好適な助剤を添加した後で、錠剤又は糖衣錠の芯を得るために顆粒の混合物を加工処理して作製することができる。有用な賦形剤は、特に、糖（乳糖、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールが含まれる）、セルロース調製物（例えば、とうもろこしデンプン、小麦デンプン、米デンプン、及びジャガイモデンプンのような）、他の材料（ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような）のような充填剤である。所望されるならば、架橋連結ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸のような崩壊剤を加えてよい。アルギン酸ナトリウムのような塩も使用してよい。
糖衣錠の芯は、好適なコーティング剤とともに提供する。この目的には、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタンを随意に含有し得る濃縮糖溶液、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合物を使用してよい。識別のため、又は活性化合物量の様々な組合せを特徴づけるために、錠剤又は糖衣コーティング剤へ染料又は色素を加えてよい。
経口使用し得る医薬組成物には、ゼラチンより作製されるプッシュ式カプセル剤、並びにゼラチンとグリセロール又はソルビトールのような可塑剤より作製される軟性の密封カプセル剤が含まれる。プッシュ式カプセル剤は、乳糖のような充填剤、デンプンのような結合剤、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、そして随意に安定化剤と混合して有効成分を含有してよい。軟カプセル剤では、脂肪オイル、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォア、ｃａｐｍｕｌ、中鎖又は長鎖モノ、ジ又はトリグリセリドのような好適な液体に活性化合物を溶解又は懸濁させてよい。上記の製剤には、安定化剤も加えてよい。
吸入による投与では、本発明による使用の化合物を、加圧パック又はネブライザーと好適な推進剤、例えば、限定なしに、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素を使用して、エアゾールスプレー剤の形態で簡便に送達する。加圧エアゾール剤の場合、目盛り量を送達する栓を提供することによって投与量単位を制御することができる。吸入器又は通気器における使用の例えばゼラチンのカプセル剤及びカートリッジ剤は、本化合物と乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤の粉末混合物を含有して製剤化してよい。
本化合物はまた、非経口投与（例えば、ボーラス注射又は連続注入による）のために製剤化してよい。注射用の製剤は、単位剤形で（例えば、アンプルにおいて、又は多用量容器において）保存剤を添加して提示してよい。本組成物は、油性又は水性の担体中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳剤のような形態をとってよく、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤のような製剤化材料を含有する場合がある。
非経口投与用の医薬組成物には、限定なしに、活性化合物の塩のような水溶型の水溶液剤が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液剤を親油性担体において調製してよい。好適な親油性担体には、ゴマ油のような脂肪油、オレイン酸エチル及びトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、又はリポソームのような材料が含まれる。水性の注射懸濁液剤は、懸濁液剤の粘度を高める、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランのような物質を含有してよい。随意に、懸濁液剤は、化合物の溶解度を高めて高濃度溶液剤の調製を可能にする、好適な安定化剤及び／又は薬剤も含有してよい。
あるいは、有効成分は、好適な担体（例えば、発熱物質を含まない滅菌水）で使用前に構成するための粉末形態であってもよい。
本化合物は、例えば、ココア脂や他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を使用して、坐剤又は停留浣腸剤のような直腸組成物に製剤化してもよい。
上記に述べた製剤に加えて、本化合物は、デポー調製物として製剤化してもよい。そのような長期作用性の製剤は、埋め込み（例えば、皮下又は筋肉内に）によるか又は筋肉内注射により投与してよい。本発明の化合物は、好適な高分子又は疎水性の材料とともに（例えば、薬理学的に許容されるオイルを含む乳剤において）、イオン交換樹脂とともに、又は、限定なしに、難溶性の塩のような難溶性の誘導体としてこの投与経路用に製剤化することができる。
あるいは、疎水性の医薬化合物では、他の送達系を利用してよい。リポソームとエマルジョンは、疎水性薬物の送達運搬体又は担体のよく知られた例である。さらに、ジメチルスルホキシドのようなある種の有機溶媒も利用してよいが、しばしばより高い毒性という代償を伴う。
さらに、本化合物は、治療薬剤を含有する固体の疎水性高分子の半透性マトリックスのような持続放出系を使用して送達してよい。様々な持続放出材料が確立され、当業者によく知られている。持続放出カプセル剤は、その化学的性質に依存して、数週間から１００日以上の間、化合物を放出することができる。治療用試薬の化学的性質と生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化の追加戦略を利用してよい。
本明細書の医薬組成物はまた、好適な固相又はゲル相の担体又は賦形剤を含んでよい。そのような担体又は賦形剤の例には、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールのような高分子が含まれる。
本発明のＰＫ変調化合物の多くは生理学的に許容される塩として提供してよく、ここで特許請求される化合物は、陰性又は陽性に荷電した分子種を形成してよい。本化合物が陽性に荷電した部分を形成する塩の例には、限定なしに、塩酸、硫酸、リンゴ酸、炭酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸の塩のような四級アンモニウム（本明細書の他所で定義される）塩が含まれ、ここでは四級アンモニウム基の窒素原子が、適正な酸と反応した、本発明の選択化合物の窒素である。本発明の化合物が陰性に荷電した分子種を形成する塩には、限定なしに、本化合物中のカルボン酸基の適正な塩基（例、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、等）との反応により形成されるナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が含まれる。
投与量
本発明における使用に適した医薬組成物には、企図される目的（即ち、ＰＫ活性の変調、又はＰＫ関連障害の治療又は予防）を達成するのに十分な量で有効成分が含有される組成物が含まれる。
より具体的には、治療有効量は、疾患の症状を予防、緩和、又は改善するか又は治療される被検者の生存を延長させるのに有効な化合物の量を意味する。
治療有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らせば、当業者の能力範囲内にある。
本発明の方法に使用するどの化合物についても、治療有効量又は用量は、最初は細胞培養アッセイより推定することができる。次いで、細胞培養において決定したＩＣ５０（即ち、ＰＫ活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）が含まれる循環濃度範囲を達成するように、動物モデルにおける使用のために投与量を定式化することができる。次いで、そのような情報を使用して、ヒトに有用な用量をより正確に決定することができる。
本明細書に記載する化合物の毒性及び治療効果は、細胞培養又は実験動物における標準的な創薬の手順によって、例えば、被検化合物のＩＣ５０及びＬＤ５０（いずれも、本明細書の他所で考察する）を決定することによって決定することができる。これらの細胞培養アッセイ及び動物試験より得られるデータは、ヒトに使用の投与量範囲を定式化するのに使用してよい。投与量は、利用する剤形と活用する投与経路に依存して、変動する場合がある。正確な製剤、投与経路、及び投与量は、患者の状態に照らして個別の医師が選択してよい。（例えば、「治療薬の薬理学的基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics）」第１章、１頁中、Fingl et al., 1975 を参照のこと）。
投与の量及び間隔は、キナーゼ変調効果を維持するのに十分である活性分子種の血漿レベルを提供するように、個別に調整してよい。これらの血漿レベルは、最小有効濃度（ＭＥＣ）と呼ばれる。ＭＥＣは、各化合物で変動するものであるが、in vitro のデータより推定することができる（例えば、キナーゼの５０〜９０％阻害を達成するのに必要な濃度は、本明細書に記載するアッセイを使用して確定することができる）。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は、個人の特徴と投与経路に依存する。ＨＰＬＣアッセイやバイオアッセイを使用して、血漿濃度を決定することができる。
投与間隔は、ＭＥＣ値を使用して決定してもよい。化合物は、ＭＥＣより高い血漿レベルを１０〜９０％の時間、好ましくは３０〜９０％の間の時間、そして最も好ましくは５０〜９０％の間の時間維持する処方を使用して投与すべきである。目下のところ、本明細書に記載する本発明の化合物の治療有効量は、１日につき概ね２５ｍｇ／ｍ２〜１０００ｍｇ／ｍ２に及ぶ可能性がある。さらにより好ましくは、２５ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２である。
局所投与又は選択取込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度に関係しない場合があり、当該技術分野で知られる他の手段を利用して、正確な投与の量及び間隔を決定してよい。
投与する組成物の量は、当然ながら、治療される被検者、疾患の重症度、投与のやり方、処方医の判断、等に依存するものである。
包装
本組成物は、所望されるならば、有効成分を含有する１以上の単位剤形を含有し得る、ＦＤＡ承認キットのようなパック又は調剤デバイスにおいて提示してよい。パックは、例えば、ブリスターパックのように、金属又はプラスチックのホイルを含む場合がある。パック又は調剤デバイスには、投与の指示書が添付される場合がある。パック又は調剤デバイスには、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府当局の規定した書式の、容器と一体化した注意書きが添付される場合があり、この注意書きは、組成物の形態やヒト又は動物への投与に関する当局の承認を反映している。そのような注意書きは、例えば、米国食品医薬品局が処方薬について承認したラベルであるか、又は承認された製品の添付文書であり得る。適合性のある医薬担体において製剤化される、本発明の化合物を含んでなる組成物も、製造して、適正な容器に入れて、適応症の治療用にラベルを貼ってよい。ラベルに示される好適な状態には、腫瘍の治療、血管新生の阻害、線維症、糖尿病の治療、等が含まれる場合がある。
実施例
本発明を例示するために、以下の実施例を示す。しかしながら、本発明は、これらの実施例に記載する特定の条件又は詳細に限定されないと理解されたい。
実施例の番号付けは、本明細書の表の番号付けに対応する。文字（Ｉ）で始まる反応スキーム及び実施例番号がピリジン化合物に関するのに対し、文字（ＩＩ）で始まるものはピラジン化合物に関する。Ｌで始まる実施例番号は、ライブラリー合成である。文字表記（ａ、ｂ、ｃ、等）を有する実施例番号は、数字表記（１、２、３、等）を有する、本発明の化合物の合成に後続的に使用する試薬の合成を例示する。試薬は、本明細書に示すように合成してよいか、又は市販供給業者（例、アルドリッチ、ワイオミング州ミルウォーキー；Ａｃｒｏｓ，ニュージャージー州モリスプレーンズ；Ｂｉｏｓｙｎｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｎａｌ，イリノイ州ナパーヴィル；Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ユタ州ローガン；ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ，オレゴン州ポートランド；Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，カリフォルニア州サンディエゴ；Ｍａｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，サウスカロライナ州コロンビア；Ａｃｒｏｓ，ニュージャージー州モリスプレーンズ；Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，マサチューセッツ州ワォードヒル；Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，イギリス；等）より入手可能であるか、又は当該技術分野で知られた手順により合成してよい。一般又は例示の合成手順について言及されるとき、当業者は、示されなくても、一般又は例示の手順より外挿して、適正な試薬を容易に決定することができる。
本明細書に記載する一般手順１〜４３において過去時制を使用するのは、この手順の中には一般化されて典型的であるものもあるが、これらの一般手順を使用して化合物を合成したことを示すためである。この一般手順の中には、特定の化合物を製造するための実施例として示すものもある。当業者は、このような手順を他の化合物の合成へ容易に適用することができる。この一般手順に示すＲ基は、一般的で非限定的であることを意味し、本文書の他所でのＲ基の定義に対応しないことを理解されたい。それぞれのこのようなＲ基は、１つ又は多数の化学部分を表し、これは同じＲの記号によりやはり表される他の化学部分と同じでも異なってもよい。さらに、一般手順において示すか又は参照される構造に未置換位置を表すのは便宜上のことであり、本明細書の他所で記載する置換を排除するものではない。一般手順中のＲ基として、又は示されない随意の置換基として提示され得る特定の基については、特許請求の範囲、発明の要約、及び詳細な説明が含まれる本文書の残り部分の記載を参照のこと。実施例中の一般スキーム及び一般手順に示す化合物番号は、簡便な参照のためでしかなく、本文書全体の他所で使用する番号には対応しないこともさらに理解されたい。例えば、一般スキームＩのニトロピリジン化合物（１）は、本明細書に記載する式１：
Figure 0004695588
の化合物とは異なる。
一般スキームＩ：５−アリール−３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（６）の合成
一般スキームＩＩ：５−アリール−３−（置換ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンの合成
Figure 0004695588
Figure 0004695588
一般手順１：５−ブロモ−３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（５）の合成
１：３−（置換ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジン（３）の製法：３−ヒドロキシ−４−ニトロ−ピリジン（アルドリッチ、１．０モル当量）を含有する、Ｎ２気体下のＣｓ２ＣＯ３（１．０モル当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）撹拌溶液へ置換臭化ベンジル（１．０モル当量）を加えた。この混合物を周囲温度で６時間撹拌した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで分画した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。次いで有機層を合わせ、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮乾固させて、３−（置換ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジン（３）を固形物として得た。
２：３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（４）の製法：ＡｃＯＨ及びＥｔＯＨ（１．３：１）の撹拌混合物へ３−（置換ベンジルオキシ−２−ニトロ−ピリジン（１．０モル当量、１Ｍ）と鉄チップ（１．０モル当量）を懸濁させた。この反応物をゆっくり加熱して還流させ、１時間撹拌し続けた。この反応物を室温へ冷やしてから、セライトのパッドに通して濾過した。生じる濾液を濃ＮＨ４ＯＨで中和してから、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮乾固させて、３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（４）を固形物として得た。
３：５−ブロモ−３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（５）の製法：３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（４）（１．０モル当量）のアセトニトリル撹拌溶液を、氷浴を使用して０℃へ冷やした。この溶液へＮ−ブロモスクシンイミド（アルドリッチ、１．０モル当量）を少量ずつ加えた。この反応物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を真空で濃縮乾固させた。生じる黒ずんだオイルをＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏで分画した。次いで、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、塩水で１回洗浄した。この有機層へ活性炭を加え、温めて還流させた。次いで、この溶液を室温へ冷やし、セライトのパッドに通して濾過した。次いで、この有機物を真空で濃縮乾固させて、元の量の１／３とした。次いで、この固形物を濾過して取り、５−ブロモ−３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（５）を固形物として得た。
一般手順２：５−ブロモ−３−（置換ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンの合成
Figure 0004695588
置換ベンジルアルコール（１．０モル当量）及び無水テトラヒドロフラン（０．１４Ｍ）の氷冷溶液へ水素化ナトリウム（１．０モル当量）を窒素気体下にゆっくり加えた。３０分間撹拌後、テトラヒドロフラン（０．５６Ｍ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミン（１．０モル当量）を速い滴下速度で滴下漏斗より加えた。添加が完了したらすぐに氷浴を外し、この反応物を窒素下に還流して、逆相ＨＰＬＣによりモニタリングした。１８時間後、出発の３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミンの大部分が消費されたことをＨＰＬＣが示したので、この反応物を室温まで冷やした。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。１：１酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルを使用してこの粗生成物を精製して、５−ブロモ−３−（置換ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンを白い固形物として６０〜９０％の収率で得た。
一般手順３：５−アリール−３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンと５−アリール−３−（置換ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンの合成
Figure 0004695588
エチレングリコールジメチルエーテル及び水（１０：０．５，０．０３Ｍ）中の５−ブロモ−３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン又は５−ブロモ−３−（置換ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミン（１モル当量）、アリールボロン酸又はエステル（１．２モル当量）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３モル当量）、及び炭酸ナトリウム（３．０モル当量）の混合物を脱気し、窒素を３回充満させてから、加熱して、窒素下に一晩還流させた。この反応物を周囲温度へ冷やし、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムで精製して、５−アリール−３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン、又は５−アリール−３−（置換ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンを得た。
一般手順４：６−アミノ−５−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル−安息香酸のアミド化反応
Figure 0004695588
６−アミノ−５−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル−安息香酸（１モル当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ，１．２モル当量）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ，１．２モル当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）溶液へアミン（１．２モル当量）を加えた。この反応溶液を室温で一晩撹拌してから、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで分画した。有機物を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、真空で濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９９：１〜９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を使用して、材料を精製した。生成物を含有する分画を真空で濃縮して、アミド生成物を得た。
一般手順５：３−（置換ベンジルオキシ）−５−（３−ジアルキルアミノメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンの製法
Figure 0004695588
ベンゾトリアゾール（１．０モル当量）のジクロロメタン（０．２Ｍ）溶液へアミン（１．０モル当量）を加えた。この反応物を室温で５分間撹拌し、その後でホルムアルデヒド（３７重量％，１．０モル当量）を加え、この反応物に栓をして、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（１０％酢酸エチル：ジクロロメタン）が出発のベンゾトリアゾールの消費を示したらすぐに、この反応物を無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。１：１酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルカラムでこの粗生成物を精製して、所望の生成物を白い固形物として得た。
このアミノメチルベンゾトリアゾール中間体（１．０モル当量）のジクロロメタン（０．４３Ｍ）溶液へ塩化アルミニウム（２．０モル当量）に続き、３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１．１モル当量）を加えた。この反応物に栓をして、撹拌しながら４０℃まで３〜４時間加熱した。次いで、この反応物を熱源より外し、室温へ冷やした。この反応混合物を水酸化ナトリウム（０．２Ｍ）とクロロホルムで希釈し、再び栓をして、室温で激しく撹拌して、バイアル中で残渣を溶かした。クロロホルム部分を水性部分より抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。より極性の低い不純物を溶出させるために、はじめは１：１の酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出させ、次いで９０：９：１のクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムで生成物を溶出させるシリカゲルカラムで粗生成物を精製した（収率１０〜６７％）。
一般手順６：実施例Ｉ−８８を使用する、３−（置換ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミンの合成
Figure 0004695588
３−ベンジルオキシ−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン（実施例Ｉ−８７，３．２７ｇ，１１．８ミリモル）のメタノール（３０ｍＬ）溶液へＰｄ（ＯＨ）２（２．５ｇ，２．３７ミリモル）を加えた。この混合物を脱気して、水素を３回充満させてから、水素バルーン下に５時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄して、濃縮した。高真空乾燥の後で、２−アミノ−５−フェニル−ピリジン−３−オール（２．０４ｇ，収率９３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １８７［Ｍ＋１］。
２−アミノ−５−フェニル−ピリジン−３−オール（２．０４ｇ，１０．９５ミリモル）のＴＨＦ（無水、３０ｍＬ）溶液へＮａＨ（１．３１ｇ，３２．８５ミリモル）をゆっくり加えた。この混合物を窒素下に２０分間撹拌してから、塩化トリチル（３．６６ｇ，１３．１４ミリモル）を加えた。この反応物を窒素下に室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後で、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１０）で溶出させるシリカゲルカラムで粗生成物を精製して、５−フェニル−２−（トリチル−アミノ）−ピリジン−３−オール（１．０９ｇ，収率２３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋１］。
５−フェニル−２−（トリチル−アミノ）−ピリジン−３−オール（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液へＣｓ２ＣＯ３（７９ｍｇ，０．２４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌してから、３−メトキシベンジルブロミド（０．０３７ｍＬ，０．２６ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、濾過して塩を除去した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）中１０％トリフルオロ酢酸に溶かした。この反応物を２時間撹拌し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後で、メタノール−ジクロロメタン（３％〜１５％の勾配）で溶出させるシリカゲルカラムで粗生成物を精製して、３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン（４３．５ｍｇ，収率６０％）を白い固形物として得た。
一般手順７：実施例Ｉ−１０６を使用する、３−（置換ベンジルオキシ）−５−アリール−ピリジン−２−イルアミンの合成
Figure 0004695588
２−アミノ−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−オール（実施例Ｉ−８８の２−アミノ−５−フェニル−ピリジン−３−オールについての手順に従って製造する）（４５．５ｍｇ，０．１４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ０℃でＮａＨ（オイル中６０％）（５．６ｍｇ，０．１４ミリモル）を加え、この混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、１−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゼンを加え、この混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。冷１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ）を加え、溶媒を減圧で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝１００：３：０．３）で精製して、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（４４ｍｇ，６８％）を黄色い固形物として得た。
一般手順８：実施例Ｉ−１１１を使用する｛４−［６−アミノ−５−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノンの合成
Figure 0004695588
１：３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミンと４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸より手順３に従って、６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ニコチン酸を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋１）。
２：６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ニコチン酸と（２Ｒ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−３９で製造する）を使用して、実施例４に従って、［４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノンを製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋１）。
３：［４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン（２．２８ｇ，５．００ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）溶液へ１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。この混合物を脱気し、水素を３回充満させてから、水素バルーン下に一晩撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄して、濃縮した。高真空乾燥の後で、［４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン（１．７４ｇ，収率９５％）を得た。
Figure 0004695588
４：［４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液へＮ２気体下に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１１ｍｇ，０．４９ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０４６ｍＬ，０．２７ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで分画した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（１ｘ１５ｍＬ）、塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノンをオフホワイトの結晶として得た。
一般手順９：実施例Ｉ−２４３を使用する２−ジアルキルアミノ−エタンスルホン酸［６−アミノ−５−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル−アミドの合成
Figure 0004695588
１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（５ｇ，２２．８ミリモル）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液へＮ−メチルモルホリン（７．５ｍＬ，６８．４ミリモル）を加えた。この混合物を窒素気体下に０℃へ冷やした。次いで、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の塩化２−クロロエタンスルホニル（２．５ｍＬ，２３．９ミリモル）を撹拌しながら滴下した。添加が完了したらすぐにフラスコを０℃で１時間、次いで室温で撹拌し、この間にＴＬＣ（１：１ 酢酸エチル：ヘキサン）によりモニタリングして、ニンヒドリンで染色した。４時間撹拌後、出発のボロン酸エステルがいくらか依然として残っていたので、追加の０．２当量（０．５ｍＬ）の塩化２−クロロエタンスルホニル／ジクロロメタン（２５ｍＬ）を室温で滴下した。１時間後、ＴＬＣにより示されるように、ボロン酸エステルが完全に消費されたので、全体の反応量をロータリーエバポレーションにより半分まで減らした。この内容物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、５０％塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。シリカゲル（１２０ｇ）を使用して、１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出させて粗生成物を精製して、エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（６．２ｇ，２０．２ミリモル、収率８９％）を白い固形物として得た。
Figure 0004695588
２：エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（０．５００ｇ，１．６ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液へメタノール（５ｍＬ）中のジエチルアミン（０．７０７ｇ，４．０ミリモル）を加え、この反応物を室温で撹拌し、ＴＬＣ（１：１ 酢酸エチル：ヘキサン）によりモニタリングした。２時間後、反応物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分画した。次いで、この酢酸エチルを５０％塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。１：１ 酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出させる１０ｇのプレ充填シリカゲルカラムを使用して粗生成物を精製して、２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（０．３４６ｇ，０．９０ミリモル、５６％）を白い固形物として得た。
Figure 0004695588
３：５−ブロモ−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンとパート２において製造した２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミドより、一般的なＳｕｚｕｋｉカップリング法３に従って、２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミドを白い固形物として収率６０％で製造した。
一般手順１０：
１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３ｇ，０．０１３モル）をジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶かし、これへピリジン（１．０２ｇ，０．０１３モル）と４−ニトロフェニルクロロホルメートを加えた。この反応物を１３時間撹拌すると、ここでＴＬＣ分析は、すべての出発材料の消費を示した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ５０ｍＬ）、水（３ｘ５０ｍＬ）、及び塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、白い結晶性固形物、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル（４．４５ｇ，９１％）を得た。
Figure 0004695588
Figure 0004695588
２：［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル（５００ｍｇ，１．３ミリモル）を無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．１８７ｍＬ，１．３ミリモル）に溶かした。この撹拌溶液へ１−メチルピペラジン（又は他の任意アミン）（０．１４４ｍＬ，１．３ミリモル）を加えた。この溶液はすぐに黄色くなり、ｔｌｃ分析は、すべての出発材料の消費を示した。この反応物を水（３ｘ５００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥後に真空で溶媒を除去した。このボロン酸エステルを精製せずに使用した。
３：２．１ｍＬのＤＭＥと２．８ｍＬの２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３の混合物へ１００ｍｇのブロミド骨格化合物（scaffold）、１当量のボロン酸、及び５モル％のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。この反応物を撹拌し、２−ドラムバイアルにおいて８０℃で一晩加熱した。この粗製混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３（１ｘ１００ｍＬ）に続き、水（１ｘ１００ｍＬ）、次いで飽和塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をヘキサンに溶かし、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順１１：
Figure 0004695588
１：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン（１０．０ｇ，３３．２ミリモル）のアセトニトリル（６００ｍＬ）及び酢酸（１２０ｍＬ）溶液へＮ−ヨードスクシンイミド（１１．２ｇ，４９．８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、この反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ５溶液で失活させた。蒸発後、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物をシリカゲルカラムで精製して、３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（７．１ｇ，収率５０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋１］。
２：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（７．１ｇ，１６．６ミリモル）及びプロプ−２−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１ｇ，２０．０ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（６０ｍＬ）溶液へＣｕＩ（６３ｍｇ，０．３ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８４ｍｇ，０．３ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下に撹拌し、反応が完了するまでＴＬＣによりモニタリングした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水により洗浄した。ヘキサン中２０〜４０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムで粗生成物を精製して、（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ，収率２９％）を得た。
３：ジクロロメタン中２５％ ＴＦＡ中の（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を２時間撹拌してから、２ＮのＮａＯＨ、水（２回）、塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と蒸発の後で、５−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミンを収率９３％で得た。
４：５−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン（０．２８２ミリモル、１当量）及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（１当量）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へピリジン（１当量）を加えた。この反応物を窒素下に４時間撹拌してから、選択したアミン（１当量）とトリエチルアミン（１当量）を加えた。この混合物を５分間還流させて、室温へ冷やした。この反応混合物を水で洗浄した。有機層を蒸発させ、ジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出させるシリカゲルカラム（プレ充填シリカカラム）で精製した。最終収率は、２４％と７１％の間で変動した。
一般手順１２：
Figure 0004695588
１：５−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン（製法１１において製造）（４００ｍｇ，１．１ミリモル）のジクロロメタン（１７ｍＬ）溶液へ塩化クロロアセチル（１５３ｍｇ，１．４ミリモル）を加えた。反応の完了をＴＬＣでモニタリングしながら、この反応物を室温で撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。
２：Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−クロロ−アセトアミド（１当量）のアセトニトリル（５当量）溶液へそれぞれのアミン（５当量）を加えた。この混合物を窒素下に一晩還流させた。溶媒の蒸発後、ジクロロメタン中１〜１０％で溶出させるシリカゲルカラムで残渣を精製して、生成物を４７％〜９７％の間で変動する収率で得た。
一般手順１３：
Figure 0004695588
１：２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジン（４２．０ｇ，０．２１モル）のＣＨ３ＣＮ（６００ｍＬ）撹拌溶液へ０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（３７．１ｇ，０．２１モル）を３０分にわたり加えた。この混合物を０．５時間撹拌した後で、この反応物をＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（９００ｍＬ）で分画した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮乾固させて、３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（３１．０ｇ，０．１１モル、５３％）を得た。
Figure 0004695588
２：ＤＭＥ（６００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６００ｍＬ）の混合物中の３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（３１．０ｇ，０．１１モル）の撹拌混合物へ４−カルボキシメチルボロン酸（２９．９ｇ，０．１１モル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．４ｇ，５．５５ミリモル）、及びＮａ２ＣＯ３（８２．０ｇ，０．７８モル）を加えた。この反応物をゆっくり加熱して還流させ、３時間撹拌し続けた。この反応物を室温へ冷やしてから、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ）で分画した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（７００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１〜４：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、生成物を含有する分画を合わせ、真空で濃縮して、４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル（２９．４ｇ，０．０８６モル、７９％）を得た。
Figure 0004695588
３：４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ，０．０３モル）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（９５：５，６００ｍＬ）撹拌溶液へＰｄ／Ｃ（１５．９ｇ，０．０１５モル）を加えた（この反応物を真空で脱気した）。この溶液をＨ２気体下に２２時間撹拌し続けた。この溶液を湿ったセライトに通して濾過し、セライトをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル（２．３ｇ，９．３ミリモル、３１％）を得た。
Figure 0004695588
４：４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル（２．３ｇ，９．３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）撹拌溶液へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ，０．０１９モル）、塩化４−メチル−ベンゼンスルホニル（２．６６ｇ，０．０１４モル）、及びＰＳ−ＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。この反応物を周囲温度で６時間撹拌してから、濾過して、樹脂を除去した。この樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた分画を１０％クエン酸（１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。生じる粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ ＣＨ２Ｃｌ２〜９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製し、所望の生成物を含有する分画を合わせ、真空で濃縮して、４−［６−アミノ−５−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル（３．３ｇ，８．２ミリモル、８８％）を得た。
Figure 0004695588
５：１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール（２．０ｇ，９．６ミリモル）の無水ＤＭＦ（５００ｍＬ）撹拌溶液へＮ２気体下に０℃でＮａＨ（０．３８ｇ，９．６ミリモル）を加えた。この反応物を０．５時間撹拌し続けた。この反応混合物へ４−［６−アミノ−５−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル（３．８ｇ，９．６ミリモル）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、これをゆっくり周囲温度にして、この温度で２１時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水層をさらにＥｔＯＡｃ（１ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮乾固させた。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０：６０〜７０：３０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、生成物を含有する分画を合わせ、真空で濃縮して、４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル（１．４ｇ，３．２ミリモル、３４％）を得た。
Figure 0004695588
６：４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル（１．４ｇ，３．２ミリモル）の温ＩＰＡ（７２ｍＬ）撹拌溶液へＬｉＯＨ（０．６８ｇ，１６．２ミリモル）を含有するＨ２Ｏ（３８ｍＬ）を加えた。この反応物を加熱して３．５時間還流させた。この反応物を中和し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、冷却してすぐに抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル］−安息香酸（１．２ｇ，２．８ミリモル、８８％）を得た。
Figure 0004695588
７：アミド化合物の製法：ＮＨＲ１Ｒ２（０．１２ミリモル）を含有する２−ドラムバイアルへ４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）、ＥＤＣ（２７．０ｍｇ，０．１３ミリモル）及びＨＯＢｔ（１８．０ｍｇ，０．１３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで分画した。有機物を分離し、飽和ＮａＣｌ（１ｘ２ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ２ｍＬ）で洗浄した。この有機物を真空で濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９９：１〜９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を使用して、この材料を精製した。生成物を含有する分画を真空で濃縮して、アミド化合物を得た。
一般手順１４：
Figure 0004695588
１：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（２００ｍｇ，１．１８ミリモル）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２９ｍｇ，１．１９ミリモル）の混合物へＣｓ２ＣＯ３を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物へ水（１０ｍＬ）を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた抽出物を塩水（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄してＤＭＦを除去してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した（１４２ｍｇ，収率４１％）。
２：水（１．２５ｍＬ）及びジメチルエチルグリコール（３．７５ｍＬ，０．１Ｍ）中の３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ，０．４６８ミリモル）、ピナコールボロン酸エステル（１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１４９ｍｇ，１．４１ミリモル）の混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６ｍｇ，０．０２０ミリモル）をマイクロ波反応容器において加えた。この系を脱気し、窒素を充満させた。この混合物をマイクロ波装置において１６０℃で１５分間撹拌した。この混合物を室温へ冷やし、水（１０ｍＬ）の添加を続けた。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。水及びアセトニトリル中０．１％ ＴＦＡでの逆相ＨＰＬＣによりこの粗生成物を精製した。
一般手順１５：
Figure 0004695588
１：３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１３．６ｇ，１００ミリモル）のアセトニトリル（６００ｍＬ）及び酢酸（１２０ｍＬ）溶液へＮ−ブロモスクシンイミド（２１．４ｇ，１２０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、この反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ５溶液で失活させた。蒸発後、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して、６−ブロモ−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１１．５ｇ，収率５５％）を得た。
２：６−ブロモ−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（２１．５ｇ，１００ミリモル）をＮａＯＨ溶液（２Ｎ，２５０ｍＬ，５００ミリモル）に懸濁させた。この混合物を一晩還流させて、澄明な溶液を得た。室温へ冷却後、この反応溶液をｐＨ〜７へ中和した。多量のＣＯ２が放出され、沈殿も観察された。この生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空で乾燥させて、２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−オール（１７．８ｇ，収率９８％）をオフホワイトの固形物として得た。
３：２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−オール（３８５ｍｇ，１．８９ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液へＣｓ２ＣＯ３（６２０ｍｇ，１．８９ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下に室温で１時間撹拌した。この反応混合物へＤＭＦ（５ｍＬ）中のブロモ化合物（０．９当量）をゆっくり加えた。この反応溶液を窒素下に５時間撹拌してから、水と酢酸エチルの間に分画した。有機層を塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出させるシリカゲルカラムでこの粗生成物を精製して、生成物を収率７０％〜８０％で得た。
一般手順１６（実施例Ｉ−４８８を使用する）：
Figure 0004695588
１．３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（１ｇ，３．５８ミリモル）のジメチルスルホキシド（７ｍＬ）溶液へビス（ピナコラト）二ホウ素（１．０ｇ，３．９４ミリモル）、酢酸カリウム（１．０５ｇ，１０．７ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（１４６ｍｇ，０．１８ミリモル）を順に加えた。この混合物を８０℃まで１６時間加熱してから、室温へ冷やした。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、濾過した。濾液を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空での濃縮により、粗製のボロン酸エステル（１．１３ｇ，９７％）を茶褐色の固形物として得た。
Figure 0004695588
２：１８ｍＬの反応容器に粗製の３−ベンジルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１６１ｍｇ，０．４９ミリモル）、ジメトキシエタン（３ｍＬ）、及び２−ブロモピリジン（１１７ｍｇ，０．７４ミリモル）を入れた。この溶液へ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（２０ｍｇ，０．０５ミリモル）と炭酸セシウムの２Ｍ水溶液（０．７５ｍＬ，１．５ミリモル）を加えた。この反応器を窒素気体下に８０℃まで６６時間温めてから、室温へ冷やした。この反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間に分画した。有機層を追加の水（５ｍＬ）で洗浄し、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で希釈した。この有機溶液へポリマー結合スルホン酸（０．５ｇ，２．１ミリモル）を加え、生じる混合物を穏やかに２時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、メタノール、及び塩化メチレン（各溶媒、３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。次いで、このポリマーをメタノール中２Ｍアンモニアと１時間反応させた。樹脂を濾過し、追加のメタノール中２Ｍアンモニア（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮した。この粗生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、５２．２ｍｇの生成物（収率３８％）を黄褐色の固形物として得た。
一般手順１７：
Figure 0004695588
１：３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（手順１６）（１０．０ｇ，２４．３ミリモル）のｔ−ブチルアルコール（５０ｍＬ）溶液へｂｏｃ無水物（５．８３ｇ，２６．７ミリモル）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。追加のｂｏｃ無水物（２．２５ｇ，１０．３ミリモル）を加え、この反応物を再び一晩撹拌した。材料を濃縮して黒ずんだ粘稠なオイルとし、そのまま使用した。
２：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の粗製ボロン酸エステル（理論的には２４．３ミリモル）を重炭酸ナトリウム（１６．３ｇ，１９４ミリモル）の水（１５０ｍＬ）及びアセトン（２３ｍＬ）溶液へ加えた。この混合物を２℃へ冷やし、温度を８度未満に保ちながら、オキソン（１３．５ｇ，２１．９ミリモル）をゆっくり加えた。添加の完了後すぐに、反応物を５分間撹拌してから、水（２８ｍＬ）中の酸性亜硫酸ナトリウム（１４．２ｇ）で失活させた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、層を分離させた。水層を６Ｎ ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２５０ｍＬ）と塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して粗製の黒ずんだオイルとした。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により生成物（４．７８ｇ，４９．０％）を淡褐色のフォームとして得た。
Figure 0004695588
３：２−ドラムバイアル中の炭酸セシウムへ無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）に続き、臭化ベンジル（８９．２μＬ，０．７５ミリモル）を加えた。このバイアルに栓をし、９０℃で一晩撹拌した。水（３．５ｍＬ）で予め湿らせた５ｍＬ Ｃｈｅｍ−Ｅｌｕｔ管に反応物を通して濾過し、１：１ 酢酸エチル：塩化メチレンで溶出した。部分濃縮の後で、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１〜２ｍＬ）を加え、溶液を濃縮した。逆相クロマトグラフィー（水：アセトニトリル、０．０５％ ＴＦＡ）に続く凍結乾燥により、所望の生成物（２５．３ｍｇ，２０．０％）をオフホワイトの非結晶固形物としてビス付加生成物（３５．２ｍｇ，２３．７％）を黄褐色の非結晶固形物として得た。
一般手順１８：
Figure 0004695588
ケトン（３．８９ミリモル）の１０ｍＬのエタノール溶液へ窒素気体下にホウ水素化ナトリウム（１．５モル当量）を加えた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、この混合物を氷浴に入れ、希ＨＣＬ水溶液で失活させた。エタノールを蒸発させ、ＥｔＯＡｃを加えてこの水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過して除き、濾液を蒸発させて、オイル残渣の化合物Ａ５を得た。この残渣をさらに精製せずに使用した。
化合物Ａ５（１．１ミリモル）の１０ｍＬのＴＨＦ溶液へ３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（１．１モル当量）とトリフェニルホスフィン（１．５モル当量）を加えた。次いで、この反応混合物を氷浴に入れて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５モル当量）を加えた。氷浴を外し、この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、黄色いオイル残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出させる）により精製して、化合物Ａ１を得た。
化合物Ａ１（０．９７ミリモル）の２ｍＬのエタノールの溶液へ２Ｍ ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を氷浴に入れ、Ｆｅ粉末（３６５ｍｇ）をゆっくり加えた。この反応物を８５℃まで１時間加熱し、室温へ冷やした。セライト（０．５ｇ）を加えて撹拌し、生じる混合物をセライトのベッドに通して濾過し、エタノールで濯いだ。濾液を蒸発させて、茶褐色のオイル残渣、化合物Ａ２を得た。この残渣をさらに精製せずに使用した。
化合物Ａ２の３ｍＬの酢酸溶液へ過ヨウ素酸（０．２５モル当量）、ヨウ素（０．５モル当量）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、及び濃硫酸（０．０３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を８５℃まで５時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷浴で冷やし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で３〜４のｐＨへ塩基性にした。酢酸エチルを加えて、この水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過して除き、濾液を蒸発させて、茶褐色のオイル残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ及びヘキサンで溶出させる）により精製して、所望される生成物、化合物Ａ３を得た。
一般手順１９：
Figure 0004695588
化合物Ａ３（０．４７ミリモル）の５ｍＬのＤＭＥ溶液へボロン酸エステル又はボロン酸（１．３モル当量）を加えた。この混合物を窒素で数回パージしてから、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０５モル当量）を加えた。この反応混合物へ１ｍＬのＨ２Ｏ中の炭酸ナトリウム（３モル当量）を加え、生じる溶液を８５℃まで１２時間加熱した。この反応混合物へ水を加え、反応を止めた。次いで、ＥｔＯＡｃを加えてこの水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過して除き、濾液を蒸発させて、濃褐色のオイル残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、及びヘキサンで溶出させる）により精製して、所望される生成物、化合物Ａ４を得た。
一般手順２０：
Figure 0004695588
一般手順１９を使用して、化合物Ａ６を製造した。化合物Ａ６（０．１７ミリモル）の３ｍＬのＤＭＦ溶液へ窒素気体下にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・五フッ化リン（ＨＡＴＵ）（１．１モル当量）、ジイソプロピルエチルアミン（５モル当量）、及びアミン（１．３モル当量）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌し続けた。この反応混合物へ飽和ＮａＨＣＯ３を加え、反応を止めた。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて、この水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過して除き、濾液を蒸発させて、茶褐色のオイル残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ及びヘキサンで溶出させる）により精製して、所望されるアミド生成物、化合物Ａ７を黄色いオイルとして得た。
一般手順２１：
Figure 0004695588
化合物Ａ７（０．１３ミリモル）へ室温で酸（１６モル当量以下）を加えた。生じる溶液を室温で撹拌するか、又は６０℃まで１２時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＥｔＯＡｃ、及びＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる）により精製して、所望されるアミド生成物、化合物Ａ８をやや黄色〜白色の固形物として得た。
一般手順２２：
Figure 0004695588
一般手順１９を使用して、化合物Ａ９を製造した。化合物Ａ９（３ミリモル）の２０ｍＬのＤＭＦ溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３モル当量）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１４モル当量）を加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物へ水を加えて、反応を止めた。次いで、ＥｔＯＡｃを加えてこの水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過して除き、濾液を蒸発させて、茶褐色〜黄色のオイル残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５→３０％ ＥｔＯＡｃで溶出させる）により精製して、所望される生成物、化合物Ａ１０（収率８７．８％）を黄色がかったオイルとして得た。化合物Ａ１０の５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に−７８℃でオゾンを泡立てて通し、ジメチルスルフィドを加えて、反応を止めた。この反応混合物へ飽和塩化ナトリウムを加え、ＥｔＯＡｃを加えてこの水溶液を抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過して除き、濾液を蒸発させて、黄色いオイル残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３５→４０％ ＥｔＯＡｃで溶出させる）により精製して、所望される生成物、化合物Ａ１１（収率５８．４％）を黄色がかったオイルとして得た。
一般手順２３：還元アミノ化
Figure 0004695588
化合物Ａ１１（０．４５ミリモル）の４ｍＬのＣＨ３ＯＨ溶液へ窒素気体下に塩酸アミン塩（１．２モル当量）、酢酸ナトリウム（塩酸アミン塩に対して２モル当量）を加えた。この反応混合物へ分子篩い（０．５ｇ）を加えてから、シアノホウ水素化ナトリウム（２モル当量）を加えた。生じる混合物を窒素気体下に室温で１２時間撹拌した。この反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、濾液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＥｔＯＡｃ、及びＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる）により精製して、所望される生成物、化合物Ａ１２（収率５２．６％）をオイルとして得た。化合物Ａ１２（０．１７ミリモル）へ室温で酸（１６モル当量以下）を加えた。生じる溶液を室温で撹拌するか、又は６０℃まで１２時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＥｔＯＡｃ、及びＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる）により精製して、所望される生成物、化合物Ａ１３を得た。
一般手順２４：
Figure 0004695588
化合物Ａ１１（０．４１ミリモル）の５ｍＬのＤＭＡ溶液へＯ−フェニルジアミン（１．２モル当量）と酸性亜硫酸ナトリウム（２．１モル当量）を加えた。生じる溶液を１１０℃まで１２時間加熱した。この反応混合物へ水を加えて、反応を止めた。次いで、ＥｔＯＡｃを加えてこの水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過して除き、濾液を蒸発させて、茶褐色〜黄色のオイル残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出させる）により精製して、所望される生成物、化合物Ａ１４を得た。化合物Ａ１４（０．１６ミリモル）へ室温で酸（１６モル当量以下）を加えた。生じる溶液を室温で撹拌するか、又は６０℃まで１２時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＥｔＯＡｃ、及びＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる）により精製して、所望されるアミド生成物、化合物Ａ１５を得た。
一般手順２５：
Figure 0004695588
化合物Ａ３ｂ（２ミリモル）の１０ｍＬのＤＭＦ溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３モル当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１４モル当量）を加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物へ水を加えて、反応を止めた。次いで、ＥｔＯＡｃを加えてこの水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過して除き、濾液を蒸発させて、茶褐色〜黄色のオイル残渣（化合物Ａ１６）を得た。この残渣をさらに精製せずに使用した。
化合物Ａ１６の４ｍＬのＤＭＳＯ溶液へビス（ピナコラト）二ホウ素（１．２モル当量）と酢酸カリウム（３．４モル当量）を加えた。この混合物を窒素で数回パージしてから、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０５モル当量）を加えた。生じる溶液を８０℃まで１２時間加熱した。この反応混合物へ水を加えて、反応を止めた。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて、この水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過して除き、濾液を蒸発させて、濃褐色のオイル残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃで溶出させる）により精製して、所望される生成物、化合物Ａ１７（収率７６％）を得た。化合物Ａ１７（０．４３ミリモル）の４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液へＨＣｌ（５モル当量）を加えた。生じる混合物を５０℃まで１２時間加熱した。この反応混合物へ飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、この反応液を中和した。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて、この水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過して除き、濾液を蒸発させて、所望される生成物（化合物Ａ１８）（収率７５％）を黄色い固形物として得た。
一般手順２６：
Figure 0004695588
ハロゲン化アリール（０．３６ミリモル）の３ｍＬのＤＭＥ溶液へ化合物Ａ１７（１．３モル当量）を加えた。この混合物を窒素で数回パージしてから、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０５モル当量）を加えた。この反応混合物へ０．８ｍＬのＨ２Ｏ中の炭酸ナトリウム（３モル当量）を加え、生じる溶液を８５℃まで１２時間加熱した。この反応混合物へ水を加えて、反応を止めた。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて、この水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過して除き、濾液を蒸発させて、濃褐色のオイル残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出させる）により精製して、所望される生成物、化合物Ａ１９（収率７４．４％）を得た。化合物Ａ１９（０．２６ミリモル）の１０ｍＬのイソプロピルアルコール溶液へＨＣｌ（５モル当量）を加えた。生じる混合物を５０℃まで１２時間加熱した。溶媒を蒸発させて、所望される生成物、化合物Ａ２０を得た。
一般手順２７：
Figure 0004695588
ハロゲン化アリール（０．２１ミリモル）の３ｍＬのＤＭＥ溶液へ化合物Ａ１８（１．３モル当量）を加えた。この混合物を窒素で数回パージしてから、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０５モル当量）を加えた。この反応混合物へ０．６ｍＬのＨ２Ｏ中の炭酸ナトリウム（３モル当量）を加え、生じる溶液を８５℃まで１２時間加熱した。この反応混合物へ水を加えて、反応を止めた。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて、この水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過して除き、濾液を蒸発させて、濃褐色のオイル残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、及びヘキサンで溶出させる）により精製して、所望される生成物、化合物Ａ２１を得た。
一般手順２８：
Figure 0004695588
ハロゲン化４−ハロベンジル（１．０モル当量）の２ｍＬのトルエン溶液へアミン（１．５モル当量）とＫ２ＣＯ３（１．５モル当量）を加えた。生じる混合物を、Ｓｍｉｔｈ合成機を使用してマイクロ波処理（１５０℃，１時間）した。この反応混合物へ水を加えて、反応を止めた。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて、この水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過して除き、濾液を蒸発させて、所望される生成物、化合物Ａ２３を得た。この残渣を手順１１においてさらに精製せずに使用して、化合物Ａ２２を合成した。
一般手順２９：
Figure 0004695588
塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（０．７７ミリモル）の５ｍＬのＣＨＣｌ３溶液へ窒素気体下にアミン（１．２モル当量）とジイソプロピルアミン（５モル当量）を加えた。生じる混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物へ水を加えて、反応を止めた。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて、この水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過して除き、濾液を蒸発させて、所望される生成物、化合物Ａ２５を得た。この残渣を手順１１においてさらに精製せずに使用して、化合物Ａ２４を合成した。
一般手順３０：
Figure 0004695588
１−クロロ−４−ヨードベンゼン（０．８４ミリモル）の１０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）溶液へ窒素気体下にボロン酸エステル又はボロン酸（１．２モル当量）を加えた。この混合物を窒素で数回パージしてから、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０５モル当量）を加えた。この反応混合物へ１．８ｍＬのＨ２Ｏ中の炭酸ナトリウム（３モル当量）を加え、生じる溶液を８５℃まで１２時間加熱した。この反応混合物へ水を加え、反応を止めた。次いで、ＥｔＯＡｃを加えてこの水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過して除き、濾液を蒸発させて、濃褐色のオイル残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、及びヘキサンで溶出させる）により精製して、所望される生成物、化合物Ａ２７を得た。化合物Ａ２７を手順１１において使用して、化合物Ａ２６を合成した。
一般手順３１：ラセミ化合物のキラル分離：
分取用超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ−ＭＳ）を使用して、ラセミ試料を精製した。精製条件は、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，２５０ｘ２１ｍｍ，５ミクロン、１００Ａカラム（Ｃｏｌｕｍｎ ＃：ＡＤＨ０ＣＪ−Ｃ１００３）；カラム温度：３５℃；移動相：３５％メタノール（０．１％イソプロピルアミン含む）修飾ＣＯ２；分取用の流速：５２ｍＬ／分；１２０バールで等圧。異性体のキラリティ比率は明確には決定しなかった。
一般手順３２：実施例Ｉ−６１７を使用する
Figure 0004695588
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２３ミリモル）及び１−（１−ブロモ−エチル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（６４ｍｇ，０．２５ミリモル）の混合物へ０℃でＮａＨ（１２ｍｇ，０．４７ミリモル）を加えた。この混合物を一晩撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示したので、ＤＭＦと水を除去した。残渣へＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。ＴＦＡを除去し、メタノールの添加を続けた。残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製して、（４−｛６−アミノ−５−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（３０ｍｇ，収率２５．７％）を得た。
一般手順３３：実施例Ｉ−６１６を使用する
Figure 0004695588
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）及び１−（１−ブロモ−エチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（３２ｍｇ，０．１２ミリモル）の混合物へ２Ｍ Ｃｓ２ＣＯ３（０．１８ｍＬ，０．３５ミリモル）に続き、水（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を一晩撹拌してから、７０℃で８時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。ＤＭＦと水を除去した。残渣へＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。ＴＦＡを除去し、メタノールの添加を続けた。残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製して、（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（２０ｍｇ，収率３４．２％）を得た。
手順３４：実施例Ｉ−６２４を使用する
Figure 0004695588
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２３ミリモル）及び１−ブロモメチル−２−メチル−ベンゼン（４７ｍｇ，０．２５ミリモル）の混合物へ２Ｍ Ｃｓ２ＣＯ３（０．３５ｍＬ，０．７ミリモル）に続き、水（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示したので、ＤＭＦを除去し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）の添加を続け、この反応物を室温で３時間撹拌した。揮発物質を除去し、メタノールの添加を続けた。この溶液を分取用ＨＰＬＣにより精製して、｛４−［６−アミノ−５−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（４７ｍｇ，収率４６．６％）を得た。
手順３５：実施例Ｉ−６３５を使用する
Figure 0004695588
ＤＭＥ（２ｍＬ）中の［３−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２３４ミリモル）及び３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３．２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ，０．２３４ミリモル）の混合物へＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｇ，０．０１２ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（３５１ｍｇ，０．７０２ミリモル）を加えた。この混合物を１０分間窒素で泡立ててから、１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。反応が完了したことをＬＣＭＳにより確認した。この粗製の反応混合物を酢酸エチルで希釈して、続いて水と塩水で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。分取用ＨＰＬＣによる精製により、固形物を得た。この固形物を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）とともに室温で３時間撹拌した。揮発物質の除去により残渣を得て、これを分取用ＨＰＬＣにより精製して、（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−メタノン（３０ｍｇ，収率２６％）を得た。
手順３６：実施例Ｉ−６３６を使用する
Figure 0004695588
６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６−オール（７８ｍｇ，０．２０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６３ｍｇ，０．２４ミリモル）、及び２−モルホリン−４−イル−エタノール（０．０２６ｍＬ，０．２２ミリモル）の混合物へＤＥＡＤ（０．０３４ｍＬ，０．２２ミリモル）を加えた。一晩撹拌後、さらにＰＰｈ３（６３ｍｇ，０．２４ミリモル）とさらにＤＥＡＤ（０．０３４ｍＬ，０．２２ミリモル）を加えた。数時間後、さらにアルコール（０．０２６ｍＬ，０．２２ミリモル）を加えた。さらに数時間後、さらにＰＰｈ３（６３ｍｇ，０．２４ミリモル）とさらにＤＥＡＤ（０．０３４ｍＬ，０．２２ミリモル）を加えた。一晩撹拌後、この混合物をジクロロメタンと半飽和の塩水の間に分画した。相を分離させ、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。ジクロロメタン、メタノールの勾配溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−６’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン（５３ｍｇ，５３％）を得た。
手順３７：実施例Ｉ−６５０を使用する
Figure 0004695588
３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イルアミン：撹拌子を取り付けたマイクロウェーブ管へヨード−ピリジル出発材料（３００ｍｇ，０．７０２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ，５モル％）、及びテトラヒドロフラン（無水、６ｍＬ）を加えた。このバイアルに栓をし、窒素で５分間パージした。次いで、２−チアゾリル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ，１．４ミリモル、２．８ｍＬ）をシリンジより加えた。このバイアルをマイクロ波において１２０℃まで１０分間加熱した。ＴＬＣ（１：１ 酢酸エチル：塩化メチレン）は、多量の出発材料が残っていることを示した。追加の２−チアゾリル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ，５００μＬ）を加え、バイアルをマイクロ波において１２０℃まで２０分間加熱した。ＴＬＣ（１：１ 酢酸エチル：塩化メチレン）は、多量の出発材料が依然として残っていることを示した。追加の２−チアゾリル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ，５００μＬ）を加え、バイアルをマイクロ波において１２０℃まで６０分間加熱した。ＴＬＣ（１：１ 酢酸エチル：塩化メチレン）は、多量の出発材料が依然として残っていることを示したが、すでにわかりにくくなっていた。バイアルの中身を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）へ注ぎ込み、この溶液を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この粗生成物を１０ｇのプレ充填シリカゲルカラム上へロードし、１：１ 酢酸エチル：塩化メチレンを使用して、所望の生成物（４０ｍｇ，１５％）を溶出させた。
手順３８：実施例Ｉ−６５２を使用する
Figure 0004695588
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン：Ｎ−メチルイミダゾール（９２ｍｇ，１．１ミリモル）を５０ｍＬ丸底フラスコにおいてテトラヒドロフラン（無水、４ｍＬ）に溶かした。このフラスコを窒素気体下にドライアイス／アセトン浴で冷やした。Ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，５６２μＬ，１．４ミリモル）を１００μＬ分量でシリンジより５分にわたり加えた。この反応物を−７０℃で３０分間撹拌した。固体の塩化亜鉛（無水、３８３ｍｇ，２．８ミリモル）を加え、この反応物を１５分間撹拌した。次いで、氷浴を外し、反応物を室温まで温めた。塩化亜鉛がすべて溶けて、反応物が室温になったならすぐに、ヨード骨格化合物（４００ｍｇ，０．９３６ミリモル）をテトラヒドロフラン（無水、４ｍＬ）において加え、続けてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０８ｍｇ，１０モル％）を加え、この反応物を加熱して還流させた。ＬＣ／ＭＳにより反応をモニタリングすると、出発のヨード骨格化合物がすべて消費された。この反応物を冷やしてから、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物を１０ｇのプレ充填シリカゲルカラム上へロードし、１０％メタノール：酢酸エチルを使用して、所望の生成物（２５ｍｇ，７％）を溶出させた。
一般手順３９：実施例Ｉ−６５７を使用する
Figure 0004695588
７０ｍＬの乾燥メタノール中の６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ニコチノニトリル（４００ｍｇ，１．２３ミリモル）へ０℃でＨＣｌガスを３分間泡立てた。３℃で一晩撹拌した。揮発物質を除去し、固形物をジエチルエーテルで洗浄して、イミデートを定量的に得た。４ｍＬメタノール中の２００ｍｇのイミデートへ０℃でＴＨＦ中２Ｎメチルアミン（８３７μＬ）を加えた。０℃で約１時間撹拌し続けてから、一晩温めて室温とした。揮発物質を除去し、残渣を１０〜２０％メタノール／ジクロロメタンでクロマトグラフ処理して、７０ｍｇの生成物を得た。
一般手順４０：
Figure 0004695588
１． ６−ニトロ−５−ヒドロキシニコチン酸（Ｂ２）：５−ヒドロキシニコチン酸（Ｂ１）（７．０ｇ，５０ミリモル）の濃Ｈ２ＳＯ４溶液へ９ｍＬの発煙ＨＮＯ３（９０％）（９ｍＬ）を加えた。この反応混合物を密封管において５５〜６０℃で４日間撹拌した。次いで、この混合物を氷へ注ぎ、５０％ ＮａＯＨでｐＨを３へ調整した。ＭｇＳＯ４を加えてこの水性混合物に飽和させ、次いでこれをイソプロピルアルコール（４ｘ４５ｍＬ）で抽出した。イソプロピルアルコールの減圧での除去の後で、５．９３ｇ（収率６４％）のＢ２を黄色い固形物として得た。
Figure 0004695588
２． ２，６−ジクロロベンジル−６−ニトロ−５−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ニコチネート（Ｂ３）：６−ニトロ−５−ヒドロキシニコチン酸（Ｂ２）（３．４ｇ，１８．５ミリモル）、臭化２，６−ジクロロベンジル（８．８８ｇ，３７ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（５．５ｇ，４２．５ミリモル）を２５０ｍＬ丸底フラスコにおいてＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かし、この反応物を室温で４．５時間撹拌してから、減圧で濃縮した。生じる混合物を氷へ注いでから、濾過した。採取した固形物を減圧で乾燥させて、４．２５ｇ（収率４６％）のＢ３を得た。
Figure 0004695588
３． ２，６−ジクロロベンジル−６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ニコチネート（Ｂ４）：２，６−ジクロロベンジル−６−ニトロ−５−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ニコチネート（Ｂ３）（５．５ｇ，１０．９６モル）、鉄粉末（０．９２ｇ，１６．４３ミリモル）、氷酢酸（２０ｍＬ）及びメタノール（１７ｍＬ）の混合物を８５℃で３時間撹拌した。この反応混合物をほとんど濃縮乾固させ、水酸化アンモニウム（３０％）を加えて、この混合物を中和した。最少量のＤＭＦを加えてこの反応混合物を溶かし、これをフラッシュカラムクロマトグラフ（溶出液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ，９：１）により精製して、４．５ｇ（８７％）のＢ４を薄黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４７３。
４． ６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ニコチン酸（Ｂ５）：２，６−ジクロロベンジル−６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ニコチネート（Ｂ４）（３．５ｇ，７．４ミリモル）、水酸化リチウム（０．４１ｇ，１７ミリモル）、水（２２ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）の混合物を撹拌し、８５℃で５時間還流させた。この混合物を減圧で濃縮乾固させた。生じる残渣を水に溶かし、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１，４ｘ２５ｍＬ）の混合物で抽出し、１Ｎ ＨＣｌで中和すると白い沈殿を生じ、これを濾過し、減圧で乾燥させて、１．８３グラム（７９％）のＢ５を白い固形物として得た。
Figure 0004695588
Figure 0004695588
９６ウェルプレートにおいて、様々なアミンの０．２Ｍ ＤＭＦ溶液の４００μＬのアレイへ４００μＬ（ＤＭＦ中０．２Ｍ）の４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸、８０μＬのトリエチルアミン（ＤＭＦ中１Ｍ）、及び１６０μＬのＨＡＴＵ（ＤＭＦ中０．５Ｍ）を加え、この反応物を７０℃で２時間撹拌した。ＳｐｅｅｄＶａｃ装置を使用して溶媒を除去し、粗製の反応混合物をＤＭＳＯに再び溶かし、液体ハンドラーを使用して１ｍＬ ９６ウェルプレートへ移し、約１０ｍＭの最終理論濃度を得た。ＬＣ／ＭＳを使用してこの反応物を分析し、陽性生成物の同定を行った。元のストック溶液を５０ｎＭへ希釈して、５０ｎＭでのｃ−Ｍｅｔの阻害百分率をアッセイした。
一般手順４１：
Figure 0004695588
９６ウェルプレートにおいて、様々なアミンの０．２Ｍ ＤＭＦ溶液の４００μＬのアレイへ４００μＬ（ＤＭＦ中０．２Ｍ）の６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−ニコチン酸、８０μＬのトリエチルアミン（ＤＭＦ中１Ｍ）、及び１６０μＬのＨＡＴＵ（ＤＭＦ中０．５Ｍ）を加え、この反応物を７０℃で２時間撹拌した。ＳｐｅｅｄＶａｃ装置を使用して溶媒を除去し、粗製の反応混合物をＤＭＳＯに再び溶かし、液体ハンドラーを使用して１ｍＬ ９６ウェルプレートへ移し、約１０ｍＭの最終理論濃度を得た。ＬＣ／ＭＳを使用してこの反応物を分析し、陽性生成物の同定を行った。元のストック溶液を１μＭへ希釈して、アッセイした。
一般手順４２：
［４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン：１００ｍＬエタノール中の［４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（３．６７ｇ，８．１ミリモル）へ２５ｍＬのシクロヘキセンと３６７ｍｇのパラジウムブラックを加えた。一晩還流した。この溶液を濾過し、揮発物質を除去した。残渣へ６０ｍＬのＭｅＯＨ、２０ｍＬのシクロヘキセン、及び３５０ｍｇのパラジウムブラックを加えた。一晩還流した。濾過し、揮発物質を除去し、メタノールに再懸濁させ、３５０ｍｇのＰｄブラックを加え、１気圧で一晩水素化した（加圧反応基をずっと使用した）。濾過して、３．０グラムの固形フォームを単離した。
Figure 0004695588
１０ｘ７５ｍｍ試験管のアレイへ［４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（ＤＭＦ中０．２Ｍ，８０μモル、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ，１６０μモル、２．０当量）、様々なハロゲン化アルキル（ＤＭＦ中０．２Ｍ，８８μモル、１．１当量）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。無機塩を分離するために、生じる懸濁液を蒸発させて、ＤＭＦ（６２５μＬ）を加えた。撹拌後、この混合物を遠心分離して固体残渣を静置させ、上清を新しい１０ｘ７５ｍｍ試験管へ移した。ＬＣ／ＭＳを使用して、この反応物を分析し、陽性生成物の同定を行った。元のストック溶液を１μＭへ希釈して、アッセイした。
一般手順４３：
Figure 0004695588
（２Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：一般手順ＩＧを参照のこと。収率８３．５％。
Figure 0004695588
Figure 0004695588
１０ｘ７５ｍｍ試験管のアレイへ［４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（ＤＭＦ中０．２Ｍ，８０μモル、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ，１６０μモル、２．０当量）、様々なハロゲン化アルキル（ＤＭＦ中０．２Ｍ，８８μモル、１．１当量）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。無機塩を分離するために、生じる懸濁液を蒸発させて、ＤＭＦ（６２５μＬ）を加えた。撹拌後、この混合物を遠心分離して固体残渣を静置させ、上清を新しい１０ｘ７５ｍｍ試験管へ移した。固体残渣をさらなるＤＭＦ（４００μＬ）で抽出し、抽出物を第一の有機層と合わせた。ＤＭＦを蒸発させ、受取り試験管においてこの反応混合物へＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，２．５ミリモル、３１当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳを使用して、この反応物を分析し、陽性生成物の同定を行った。元のストック溶液を１μＭへ希釈して、アッセイした。
実施例Ｉ（ａ）：
１：３−ヒドロキシ−４−ニトロ−ピリジン（５ｇ，３５．６９ミリモル）を含有するＤＭＦ（１８０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１１．６３ｇ，３５．６９ミリモル）の撹拌溶液へＮ２気体下に臭化２，６−ジクロロベンジル（８．５６ｇ，３５．６９ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で６時間撹拌した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）と分画した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）と塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。この有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮乾固させて、３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジン（１０．５ｇ，９８．４％）を白い固形物として得た。
２：ＡｃＯＨ（６５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５００ｍＬ）の撹拌混合物へ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジン（３７．４ｇ，０．１１モル）と鉄チップ（６９．４ｇ，０．１１モル）を懸濁させた。この反応物をゆっくり加熱して還流させ、１時間撹拌し続けた。この反応物を室温へ冷やしてから、セライトのパッドに通して濾過した。生じる濾液を濃ＮＨ４ＯＨ（６００ｍＬ）で中和してから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）、及び塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄してから、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮乾固させて、３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（３２．４ｇ，０．１１モル、９９％）を淡黄色の固形物として得た。
Figure 0004695588
３：３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（３２．４ｇ，０．１１モル）のアセトニトリル撹拌溶液を、氷浴を使用して０℃へ冷やした。この溶液へＮ−ブロモスクシンイミド（１９．５ｇ，０．１１モル）を少量ずつ加えた。この反応物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を真空で濃縮乾固させた。生じる黒ずんだオイルをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で分画した。次いで、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２００ｍＬ）と塩水（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。この有機層へ活性炭を加え、温めて還流させた。次いで、この溶液を室温へ冷やし、セライトのパッドに通して濾過した。次いで、この有機物を真空で濃縮乾固させて、元の量の１／３とした。次いで、この固形物を濾過して取り、５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（２２．０ｇ，０．０７モル、６４％）を黄褐色の固形物として得た。生じる濾液を真空で濃縮して、粗製の５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（１２．１ｇ，０．０４モル、３５％）を茶褐色の固形物として得た。
実施例Ｉ（ｂ）：手順１に従って、３−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルアミンより３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミンを黄褐色の固形物として収率６５％で製造した。
実施例Ｉ（ｃ）：手順１に従って、５−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを製造した。３−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジンを収率９９％で製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 5.37 (s, 2H); MS m/z 266 [M+]．３−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを収率１００％で製造した。
Figure 0004695588
５−ブロモ−３−（ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを収率９１％で製造した。
実施例Ｉ（ｄ）：手順１に従って、５−ブロモ−３−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを製造した。３−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジン中間体を白い固形物として収率９９％で製造した。３−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを固形物として収率１００％で製造した。５−ブロモ−３−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを黄褐色の固形物として収率３７％で得た。
実施例Ｉ（ｅ）：手順１に従って、５−ブロモ−３−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを製造した。３−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジンをオフホワイトの固形物として収率９０％で製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.39 (s, 2H)．３−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを黄褐色の固形物として収率８８％で製造した。
Figure 0004695588
５−ブロモ−３−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを収率８１％で製造した。
実施例Ｉ（ｆ）：手順１に従って、５−ブロモ−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを製造した。３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジンをオフホワイトの固形物として収率９１％で製造した。
Figure 0004695588
３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを黄褐色の固形物として収率１００％で製造した。
Figure 0004695588
５−ブロモ−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを収率６３％で製造した。
実施例Ｉ（ｇ）：手順１に従って、５−ブロモ−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを製造した。３−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジンをオフホワイトの固形物として収率９６％で製造した。
Figure 0004695588
３−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを黄褐色の固形物として収率９８％で製造した。
Figure 0004695588
５−ブロモ−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを収率６５％で製造した。
実施例Ｉ（ｈ）：手順１に従って、２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを製造した。２−（２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルをオフホワイトの固形物として収率９１％で製造した。
Figure 0004695588
２−（２−アミノ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを黄褐色の固形物として収率８６％で製造した。
Figure 0004695588
２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを収率７７％で製造した。
実施例Ｉ（ｉ）：手順１に従って、５−ブロモ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを製造した。３−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジンをオフホワイトの固形物として収率９２％で製造した。
Figure 0004695588
３−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを黄褐色の固形物として収率８０％で製造した。５−ブロモ−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを固形物として収率４３％で製造した。
実施例Ｉ（ｊ）：手順１に従って、５−ブロモ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを製造した。３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジンをオイルとして収率８０％で製造した。
Figure 0004695588
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを黄褐色の固形物として収率１００％で製造した。
Figure 0004695588
５−ブロモ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを固形物として収率５５％で製造した。
実施例Ｉ（ｋ）：手順１に従って、５−ブロモ−３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを製造した。３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジンをオフホワイトの固形物として収率８９％で製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10-7.40 (m, 7H), 5.40 (s, 2H)．３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを黄褐色の固形物として収率１００％で製造した。
Figure 0004695588
５−ブロモ−３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを固形物として収率２２％で製造した。
実施例Ｉ（ｌ）：手順１に従って、５−ブロモ−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを製造した。３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジン中間体をオフホワイトの固形物として収率９９％で製造した。
Figure 0004695588
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを淡黄色の固形物として収率１００％で製造した。
Figure 0004695588
５−ブロモ−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを黄褐色の固形物として収率６４％で得た。
実施例Ｉ（ｍ）：手順１に従って、３−ヒドロキシ−４−ニトロ−ピリジンと１−ブロモメチル−３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンより出発して、５−ブロモ−３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを製造した。
実施例Ｉ（ｎ）：
１：ＴＨＦ（１５０ｍＬ，０．５Ｍ）中の２，６−ジクロロ−３−フルオロアセトフェノン（１５ｇ，０．０７２モル）を、氷浴を使用して０℃で１０分間撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（２．７５ｇ，０．０７２モル）をゆっくり加えた。この反応物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応物を氷浴で冷やし、水（３ｍＬ）の滴下に続き、１５％ ＮａＯＨ（３ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。１５％ ＮａＯＨ（９ｍＬ）、ＭｇＳＯ４を加え、この混合物を濾過して、固形物を除去した。この固形物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エタノール（１４．８ｇｍ，収率９５％）を黄色いオイルとして得た。
Figure 0004695588
Figure 0004695588
２：トリフェニルホスフィン（８．２ｇ，０．０３モル）及びＤＥＡＤ（４０％トルエン溶液の１３．６５ｍＬ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液へ０℃で１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エタノール（４．５５ｇ，０．０２１モル）及び３−ヒドロキシ−ニトロピリジン（３．３５ｇ，０．０２３モル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を加えた。生じる明橙色の溶液を窒素気体下に周囲温度で４時間撹拌すると、この時点で出発材料はすべて消費されていた。溶媒を除去し、粗製材料を乾燥させてシリカゲル上にロードして、酢酸エチル−ヘキサン（２０：８０）で溶出させて、３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジン（６．２１ｇ，０．０２１モル、９８％）をピンク色の固形物として得た。
Figure 0004695588
３：手順１に従って、３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを製造した。ＡｃＯＨ（６５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５００ｍＬ）の撹拌混合物へ３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジン（９．４３ｇ，０．０２８モル）と鉄チップ（１５．７ｇ，０．２８モル）を懸濁させた。この反応物をゆっくり加熱して還流させ、１時間撹拌し続けた。この反応物を室温へ冷やしてから、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）を加えた。この溶液を炭酸ナトリウムの添加により注意深く中和した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）、及び塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄してから、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮乾固させて、３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（９．０４ｇ，０．０２７モル、９９％）を淡いピンク色の固形物として得た。
Figure 0004695588
４：製法１に従って、５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを製造した。３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（９．０７ｇ，０．０３モル）のアセトニトリル撹拌溶液を、氷浴を使用して０℃へ冷やした。この溶液へＮＢＳ（５．３３ｇ，０．０３モル）を少量ずつ加えた。この反応物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を真空で濃縮乾固させた。生じる黒ずんだオイルをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次いで、溶媒を真空で除去して、５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（５．８ｇ，０．０１５モル、５１％）を白い結晶性固形物として得た。
実施例Ｉ（ｏ）：
Figure 0004695588
１：２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１．０モル当量）をＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶かし、０℃で５分間撹拌した。対応する塩化メチルマグネシウム溶液（１．１モル当量）を加えた。この反応物を周囲温度まで徐々に温めて、２時間撹拌した。この混合物へメタノールと１Ｎ ＨＣｌを加え、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エタノールをオイルとして得た。
Figure 0004695588
２：実施例Ｉ（ｎ）と同じ手順に従って、１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エタノールと３−ヒドロキシ−ニトロピリジンより出発して、５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミンを製造した。
実施例ＩＩ（ａ）：（２，６−ジクロロ−フェニル）−メタノール（５ｇ，２８．２ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）氷冷溶液へ水素化ナトリウム（１．１３ｇ，２８．２ミリモル、６０％分散液）を窒素気体下にゆっくり加えた。３０分間撹拌後、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン（７．０８ｇ，２８．２ミリモル）を滴下漏斗より加えた。添加が完了したらすぐに氷浴を外し、この反応物を窒素下に還流して、逆相ＨＰＬＣによりモニタリングした。１８時間後、出発の３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミンの大部分が消費されたことをＨＰＬＣが示したので、この反応物を室温まで冷やした。この反応混合物を真空で濃縮すると、５０ｍＬが残った。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、５０％塩水（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。１：１酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルカラムを使用してこの粗生成物を精製して、５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミン（８．１７ｇ，収率８３％）を白い固形物として得た。
実施例ＩＩ（ｂ）：手順２に従って、（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノールと３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミンより５−ブロモ−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを製造した。
実施例ＩＩ（ｃ）
１：２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１．０モル当量）をＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶かし、０℃で５分間撹拌した。対応する塩化メチルマグネシウム溶液（１．１モル当量）を加えた。この反応物を周囲温度まで徐々に温めて、２時間撹拌した。この混合物へメタノールと１Ｎ ＨＣｌを加え、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エタノールをオイルとして得た。
Figure 0004695588
２：手順２に従って、１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エタノールと３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミンより５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イルアミンを製造した。
実施例ＩＩ（ｄ）：
１：実施例ＩＩ（ｃ）の手順に従って、塩化イソプロピルマグネシウムを使用して、１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オールを製造した。
Figure 0004695588
２：手順２に従って、１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オールと３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミンより５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−プロポキシ］−ピラジン−２−イルアミンを製造した。
実施例ＩＩ（ｅ）：
１：ＴＨＦ（１５０ｍＬ，０．５Ｍ）中の２，６−ジクロロ−３−フルオロアセトフェノン（１５ｇ，０．０７２モル）を、氷浴を使用して０℃で１０分間撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（アルドリッチ製、２．７５ｇ，０．０７２モル）をゆっくり加えた。この反応物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応物を氷浴で冷やし、水（３ｍＬ）の滴下に続き、１５％ ＮａＯＨ（３ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。１５％ ＮａＯＨ（９ｍＬ）、ＭｇＳＯ４を加え、この混合物を濾過して、固形物を除去した。この固形物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エタノール（１４．８ｇｍ，収率９５％）を黄色いオイルとして得た。
Figure 0004695588
２：手順２に従って、１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エタノールと３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミンより５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イルアミンを製造した。
実施例ＩＩ（ｆ）：手順２に従って、（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノールと３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミンより５−ブロモ−３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンを製造した。
実施例Ｉ−１：エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（実施例Ｉ（ａ），１００ｍｇ，０．２９ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−２−ジオキサボルダン−２−イル）フェノール（８６ｍｇ，０．３５ミリモル）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ，０．００９ミリモル）及び炭酸ナトリウム（９１ｍｇ，０．８７ミリモル）の混合物を加熱して、窒素下に１８時間還流させた。この反応物を周囲温度へ冷やし、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカカラムで精製して、４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール（８９ｍｇ，収率８５％）を淡いピンク色の結晶として得た。
実施例Ｉ−２：
Figure 0004695588
１：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−２−ジオキサボルダン−２−イル）フェノール（５．００ｇ，２２．７２ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１６．２９ｇ，４９．９８ミリモル）の混合物へ４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（４．６５ｇ，２４．９９ミリモル）とＫＩ（０．２ｇ，０．６ミリモル）を加えた。この混合物を６５℃の油浴で一晩撹拌してから、周囲温度へ冷やした。この反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水で分画した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を塩水（５ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空で乾燥させて、４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン（６．８ｇ，収率９０％）をオフホワイトの固形物として得た。
Figure 0004695588
２：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（実施例Ｉ（ａ））と４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン（パート１において製造した）より３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミンを白い固形物として製造した。
実施例Ｉ−３：
Figure 0004695588
１：実施例Ｉ−２の４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリンと同じ手順に従って、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−２−ジオキサボルダン−２−イル）フェノールを使用して、３−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリンを白いワックス固形物として収率９２％で製造した。
Figure 0004695588
２：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（実施例Ｉ（ａ））及び３−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン（パート１において製造した）より３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミンを淡黄色の固形物として製造した。
実施例Ｉ−４：
Figure 0004695588
１：ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の４−ブロモインドール（９．８０ｇ，５０ミリモル）、二ホウ酸ピナコール（１３．９７ｇ，５５ミリモル）、及びＫＯＡｃ（１４．７２ｇ，１５０ミリモル）の混合物へパラジウム触媒、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１．２２ｇ，１．５ミリモル）を加えた。この系を脱気してから、窒素を３回充満させた。この混合物を窒素下に８０℃の油浴で２２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の４−ブロモインドールの完全な消失を示した。この混合物を室温へ冷やしてから、水（１Ｌ）へ注いだ。生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を塩水により５回洗浄してＤＭＳＯ溶媒を除去してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。洗浄工程の間に触媒を析出させることができ、これを濾過により除去した。この酢酸エチル溶液を濾過して、濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（９：１）で溶出させるシリカゲルカラムで残渣を精製した。第一分画より副生成物のインドール（１．２５ｇ，収率２１％）、Ｒｆ０．５５（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン ５：１）を得た。第二分画より、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（８．０１ｇ，６６％）、Ｒｆ０．４６（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン ５：１）を白い固形物として得た。
Figure 0004695588
２：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（実施例Ｉ（ａ））と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールより３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンを製造した。第一の分画を３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンであると同定した。
実施例Ｉ−５：実施例４と同じ実験を実施して、第二の分画を３−［２−クロロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンジルオキシ］−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンと同定した。
実施例Ｉ−６：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（実施例Ｉ（ａ））とＮ−Ｂｏｃ−ピロール−２−ボロン酸より２−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
実施例Ｉ−７：エタノール／水（２：１，１０ｍＬ）中の２−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６，３０ｍｇ，０．０６９ミリモル）の混合物へ炭酸ナトリウム（１００ｍｇ，０．９５ミリモル）を加えた。この混合物を一晩還流した。この反応物を周囲温度へ冷やし、酢酸エチルで抽出した。この混合物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムで精製して、３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミンを得た。
実施例Ｉ−８〜Ｉ−１２：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンと：４−フルオロフェニルボロン酸（実施例Ｉ−８）；フェニルボロン酸（実施例Ｉ−９）；２−フルオロフェニルボロン酸（実施例Ｉ−１０）；３−フルオロフェニルボロン酸（実施例Ｉ−１１）；及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（実施例Ｉ−１２）を使用して、実施例Ｉ−８〜Ｉ−１２の化合物を製造した。
実施例Ｉ−１３：５−（４−アミノ−フェニル）−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液へ０℃で塩化メタンスルホニル（０．０２１ｍＬ，０．２８ミリモル）と４−メチルモルホリン（０．１６ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出させるシリカゲルカラムで残渣を精製して、Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミドを得た。
実施例Ｉ−１４：５−（４−アミノ−フェニル）−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液へ０℃でピリジン（０．０３５ｍＬ，１．５当量）と無水酢酸（０．０３ｍＬ，０．２８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、沈殿を濾過して、Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミドを白い固形物として得た。
実施例Ｉ−１５〜Ｉ−３５：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンと：３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（実施例Ｉ−１５）；４−メトキシボロン酸（実施例Ｉ−１６）；３−アミノベンゼンボロン酸（実施例Ｉ−１７）；４−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（実施例Ｉ−１８）；２−ヒドロキシベンゼンボロン酸（実施例Ｉ−１９）；２−フェノキシフェニルボロン酸（実施例Ｉ−２０）；３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（実施例Ｉ−２１）；（３−イソプロピル）フェニルボロン酸（実施例Ｉ−２２）；（２−トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸（実施例Ｉ−２３）；（２−メトキシフェニル）ボロン酸（実施例Ｉ−２４）；（４−トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸（実施例Ｉ−２５）；［（２−メチルスルホニルアミノ）フェニル］ボロン酸（実施例Ｉ−２６）；４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（実施例Ｉ−２７）；３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（実施例Ｉ−２８）；２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（実施例Ｉ−２９）；４−メチルチオフェン−２−ボロン酸（実施例Ｉ−３０）；２−ベンジルオキシフェニルボロン酸（実施例Ｉ−３１）；３−メトキシフェニルボロン酸（実施例Ｉ−３２）；１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドール−２−ボロン酸［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、ジクロロメタン中２０％トリフルオロ酢酸を使用して外した］（実施例Ｉ−３３）；（３−フルオロ−４−ベンジルオキシフェニル）ボロン酸（実施例Ｉ−３４）；及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（実施例Ｉ−３５）を使用して、実施例Ｉ−１５〜Ｉ−３５の化合物を製造した。
実施例Ｉ−３６：４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸（５０ｍｇ，０．１３ミリモル）、ＨＯＢＴ（２１ｍｇ，０．１５６ミリモル）、及びＥＤＣ（３０ｍｇ，０．１５６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（０．０２２ｍＬ，０．１５６ミリモル）を加えた。この反応物を室温で２４時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで分画した。有機物を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、真空で濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９９：１〜９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を使用して材料を精製して、４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ベンズアミド（４５ｍｇ，収率７２％）を白い固形物として得た。
実施例Ｉ−３７及びＩ−３８：手順４に従って、４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（実施例Ｉ−３７）及び１−メチルピペラジン（実施例Ｉ−３８）より実施例Ｉ−３７及びＩ−３８の化合物を製造した。
実施例Ｉ−３９：
Figure 0004695588
１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（＋）−カルボベンジルオキシ−Ｄ−プロリン（１．５ｇ，６ミリモル）、ＥＤＣ（２．３ｇ，１２ミリモル）、ＨＯＢｔ（８００ｍｇ，６ミリモル）、ＴＥＡ（１．５ｍＬ）及びピロリジン（８５３ｍｇ，１２ミリモル）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を水と重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭを濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、（Ｒ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。メタノール中Ｐｄ／Ｃを使用して、（Ｒ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを周囲温度で２０時間水素化して、ピロリジン−１−イル−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メタノンを得た。ピロリジン−１−イル−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メタノン（１．２ｇ，７．１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ０℃でＢ２Ｈ６（１０ｍＬ，１０ミリモル）を加えた。この混合物を加熱して１６時間還流させた。この反応物をＨＣｌで酸性化して、濃縮した。残渣を２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０へ塩基性にし、ＤＣＭ中５％メタノールで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、８００ｍｇ（７３％）の（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジンを得た。
２：実施例４に従って、４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジンより｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノンを製造した。
実施例Ｉ−４０〜Ｉ−４５：手順４に従って、４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と：（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−４０）；４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（実施例Ｉ−４１）；４−ピペリジン−エタノール（実施例Ｉ−４２）；（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（実施例Ｉ−４３）；（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（実施例Ｉ−４４）；及び（Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−ピペリジン（実施例３９の（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジンの手順に従って製造した）（実施例Ｉ−４５）より、実施例Ｉ−４０〜Ｉ−４５の化合物を製造した。
実施例Ｉ−４６：
Figure 0004695588
１：エピクロロヒドリン（アルドリッチ（ミルウォーキー）製、３．９１ｍＬ，５０．０ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液へピロリジン（４．１８ｍＬ，５０．０ミリモル）を室温で加えた。この混合物を５５〜６０℃で２０時間撹拌してから、３時間還流させた。溶媒を減圧で除去し、粗製の１−クロロ−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール（１０ｇ）をオイルとして得た。この油性の生成物をＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア（４０ｍＬ）に溶かし、室温で一晩撹拌した。次いで、さらに３０ｍＬのＭｅＯＨ中７Ｍアンモニアを加え、この混合物を４０℃で一晩撹拌した。ＮＭＲは、出発材料が完全に消失していることを示した。溶媒を除去し、残渣を２Ｎ ＨＣｌに溶かしてから、凍結乾燥させて、１０．８ｇのオイル塩生成物を得て、これをＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏに０℃で溶かし、溶液のｐＨが９．０より高くなるまで、樹脂（ＡＧ１−Ｘ８，水酸化型）を撹拌しながら少量ずつ加えた。濾過後、濾液を減圧で蒸発させて、遊離アミンの１−アミノ−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール（８．６ｇ）を黄色がかったオイルとして得た。この粗生成物をさらに精製せずに反応に使用した。
２：手順４に従って、４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と１−アミノ−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オールより４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミドを製造した。
実施例Ｉ−４７〜Ｉ−５２：手順４に従って、４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と：３−フルオロ−１−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル−ピペリジン（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジンの手順に従って製造した）（実施例Ｉ−４７）；１−シクロプロピル−ピペラジン（実施例Ｉ−４８）；（Ｒ）−２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジンの手順に従って製造した）（第一分画、実施例Ｉ−４９；第二分画、実施例Ｉ−５０）；Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イループロピル）−Ｎ−メチルアミン（１−アミノ−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オールと同じ手順に従って製造した）（実施例Ｉ−５１）；及び（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル］−ピロリジン（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジンの手順に従って製造した）（実施例Ｉ−５２）より、実施例Ｉ−４７〜Ｉ−５２の化合物を製造した。
実施例Ｉ−５３：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンと３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸より３−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸を製造した。
実施例Ｉ−５４：手順４に従って、３−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−安息香酸と（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジンより｛３−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノンを製造した。
実施例Ｉ−５５：
Figure 0004695588
１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェノール（１０．０ｇ，４５．５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（２３．５ｇ，６８．２５ミリモル）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液へα−ブロモ酢酸エチル（１１．６ｇ，６８．２５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌してから、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と蒸発の後で、残渣を高真空で乾燥させて、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（１２．５２ｇ，収率９０％）をオイルとして得た。
２：エチレングリコールジメチルエーテル（３０ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（実施例Ｉ（ａ））（２．２ｇ，６．３ミリモル）、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（２．９ｇ，１．５当量）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３６ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（１．９３ｇ，３．０当量）の混合物を窒素下に９０〜１００℃まで７時間加熱した。この反応物を室温へ冷やし、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、シリカカラムで精製して、｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを得た。このエステルを炭酸ナトリウムと水で処理し、室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈した。この混合物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、シリカカラムで精製して、４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸を得た。
実施例Ｉ−５６：手順４に従って、４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸と（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジンより２−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−１−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−エタノンを製造した。
実施例Ｉ−５７：手順４に従って、４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸と（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジンより２−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−１−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−エタノンを製造した。
実施例Ｉ−５８：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンとインドール−５−ボロン酸より３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンを製造した。
実施例Ｉ−５９：３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（実施例Ｉ−５８，２００ｍｇ，０．５２ミリモル）の酢酸（４ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）溶液へ１−メチル−４−ピペリドン（０．３２ｍＬ，２．６ミリモル）を加えた。この溶液を一晩還流させて、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン−メタノール−トリエチルアミン（９５：５：０．１）で溶出させるシリカゲルカラムで精製して、３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−２−イルアミン（１０３．５ｍｇ，収率４１％）を橙色の結晶性固形物として得た。
実施例Ｉ−６０：３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−２−イルアミン（実施例Ｉ−６１，１３０ｍｇ，０．２７ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）の脱気溶液へ１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。この溶液を脱気して、水素を３回充満させてから、水素バルーン下に一晩撹拌した。この混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄してから、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン−メタノール−トリエチルアミン（９５：５：０．１）で溶出させるシリカゲルカラムで精製して、３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−２−イルアミンを白い固形物として得た。
実施例Ｉ−６１〜Ｉ−６８：手順５に従って、３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンと：モルホリン（実施例Ｉ−６１）；ピペリジン（実施例Ｉ−６２）；ピロリジン（実施例Ｉ−６３）；ジエチルアミン（実施例Ｉ−６４）；ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ｉ−６５）；２，６−ジメチル−モルホリン（実施例Ｉ−６６）；（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アセトアミド（実施例Ｉ−６７）；及びピペラジン−１−イル−エタノン（実施例Ｉ−６８）より、実施例Ｉ−６１〜Ｉ−６８の化合物を製造した。
実施例Ｉ−６９：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンとインドール−５−ボロン酸より３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンを製造した。
実施例Ｉ−７０〜Ｉ−７５：手順５に従って、３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンと：ピペラジン−１−イル−エタノン（実施例Ｉ−７０）；２，６−ジメチル−モルホリン（実施例Ｉ−７１）；（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アセトアミド（実施例Ｉ−７２）；ピペリジン（実施例Ｉ−７３）；モルホリン（実施例Ｉ−７４）；及びピロリジン（実施例Ｉ−７５）より、実施例Ｉ−７０〜Ｉ−７５の化合物を製造した。
実施例Ｉ−７６：
Figure 0004695588
１：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５ｇ，１８．６ミリモル）のＤＭＳＯ（７５ｍＬ，０．２５Ｍ）の撹拌溶液へ４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス−１，３，２−ジオキサボロラン（１１．２ｇ，４４．３ミリモル）、酢酸カリウム（５．５ｇ，５６．０ミリモル）、及び［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２３ミリモル）を加えた。この混合物を脱気して、水素を３回充満させてから、窒素下に８０℃で一晩加熱した。この反応物を周囲温度へ冷やし、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（１ｘ５０ｍＬ）、塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムで精製して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルをオフホワイトの固形物として得た。
Figure 0004695588
２：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンと５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルより５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを製造した。
実施例Ｉ−７７：メタノール：水（６０ｍＬ：２０ｍＬ）中の５−｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（２．５ｇ，５．５ミリモル）の混合物へ水酸化リチウム（０．６５ｇ，２７．１ミリモル）を加えた。この反応物を加熱して一晩還流させた。ほとんどの溶媒を蒸発させ、この混合物を酸性化して、１０分間撹拌した。沈殿を濾過して取り、水で洗浄して、５−｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を黄褐色の固形物として得た。
実施例Ｉ−７８〜Ｉ−８５：手順４に従って、５−｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と：Ｎ−メチルピペラジン（実施例Ｉ−７８）；（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（実施例Ｉ−７９）；（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−３９のように製造した）（実施例Ｉ−８０）；２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（実施例Ｉ−８１）；２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（実施例Ｉ−８２）；（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ｉ−８３）、続いて、ジクロロメタン中２０％トリフルオロ酢酸におけるＢｏｃ基の脱保護化（実施例Ｉ−８４）；２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミン（実施例Ｉ−８５）より、実施例Ｉ−７８〜Ｉ−８５の化合物を製造した。
実施例Ｉ−８６：手順３に従って、３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミンと４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−２−ジオキサボルダン−２−イル）フェノールより４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−フェノールを製造した。
実施例Ｉ−８７：手順３に従って、３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミンとフェニルボロン酸より３−ベンジルオキシ−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミンを製造した。
実施例Ｉ−８８：手順６に従って、３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミンを製造した。
実施例Ｉ−８９〜Ｉ−１０５：手順６に従って、２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルブロミド（実施例Ｉ−８９）；２−クロロベンジルブロミド（実施例Ｉ−９０）；２，６−ジクロロベンジルブロミド（実施例Ｉ−９１）；２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルブロミド（実施例Ｉ−９２）；２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンジルブロミド（実施例Ｉ−９３）；２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルブロミド（実施例Ｉ−９４）；２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルブロミド（実施例Ｉ−９５）；３，４−ジクロロ−ベンジルブロミド（実施例Ｉ−９６）；２−ブロモメチル−ベンゾニトリル（実施例Ｉ−９７）；２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−ベンジルブロミド（実施例Ｉ−９８）；２−ブロモメチル−１，３，４−トリフルオロ−ベンゼン（実施例Ｉ−９９）；２−ブロモメチル−１，３−ジフルオロ−ベンゼン（実施例Ｉ−１００）；２−ブロモメチル−１，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンゼン（実施例Ｉ−１０１）；２−ブロモメチル−４−クロロ−１，３−ジフルオロ−ベンゼン（実施例Ｉ−１０２）；２−ブロモメチル−１−クロロ−３−フルオロ−ベンゼン（実施例Ｉ−１０３）；４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン（実施例Ｉ−１０４）；及び１−ブロモメチル−３−ニトロベンゼン、続いて、ニトロ基のアミノへの還元と塩化メタンスルホニルとの反応（実施例Ｉ−１０５）より、実施例Ｉ−８９〜Ｉ−１０５の化合物を製造した。
実施例Ｉ−１０６：手順７に従って、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを合成した。
実施例Ｉ−１０７〜Ｉ−１１０：手順７に従って：１−ブロモメチル−ナフタレン（実施例Ｉ−１０７）；２−ブロモメチル−３−クロロ−１，４−ジフルオロ−ベンゼン（実施例Ｉ−１０８）；２−ブロモ−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−２−フェニル−アセトアミド（実施例Ｉ−１０９）；及び３−ブロモメチル−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（実施例Ｉ−１１０）より実施例Ｉ−１０７〜Ｉ−１１０の化合物を製造した。
実施例Ｉ−１１１：手順８に従って、｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノンを合成した。
実施例Ｉ−１１２〜Ｉ−１１７：手順８に従って：２−ブロモメチル−１−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（実施例Ｉ−１１２）；２−ブロモメチル−４−フルオロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（実施例Ｉ−１１３）；１−（１−ブロモ−エチル）−２−フルオロメチル−ベンゼン（実施例Ｉ−１１４）；１−ブロモ−２−ブロモメチル−ベンゼン（実施例Ｉ−１１５）；１−ブロモメチル−３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（実施例Ｉ−１１６）；及び２−ブロモメチル−３−クロロ−１，４−ジフルオロ−ベンゼン（実施例Ｉ−１１７）より実施例Ｉ−１１２〜Ｉ−１１７の化合物を製造した。
実施例Ｉ−１１８〜Ｉ−１２１：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンと：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェノール（実施例Ｉ−１１８）；４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン（実施例Ｉ−１１９）；４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（実施例Ｉ−１２０）；及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−安息香酸（実施例Ｉ−１２１）より実施例Ｉ−１１８〜Ｉ−１２１の化合物を製造した。
実施例Ｉ−１２２：手順４に従って、４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジンより、｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノンを製造した。
実施例Ｉ−１２３：手順４に従って、４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジンより、｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノンを製造した。
実施例Ｉ−１２４：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンと［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステルより、｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを製造した。
実施例Ｉ−１２５：｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（１．０ｇ，２．４１ミリモル）を炭酸ナトリウム（１．２８ｇ，１２．０５ミリモル）と水（１０ｍＬ）で９０〜１００℃において一晩処理した。この反応物を室温へ冷やし、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、シリカカラムで精製して、４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸を得た。
実施例Ｉ−１２６：手順４に従って、｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸と（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジンより、２−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−１−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−エタノンを製造した。
実施例Ｉ−１２７：手順４に従って、｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸と（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジンより、２−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−１−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−エタノンを製造した。
実施例Ｉ−１２８〜Ｉ−１３４：手順３に従って、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェノールと：５−ブロモ−３−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（実施例Ｉ−１２８）；５−ブロモ−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（実施例Ｉ−１２９）；５−ブロモ−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（実施例Ｉ−１３０）；２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル（実施例Ｉ−１３１）；５−ブロモ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（実施例Ｉ−１３２）；５−ブロモ−３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（実施例Ｉ−１３３）；及び５−ブロモ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（実施例Ｉ−１３４）より実施例Ｉ−１２８〜Ｉ−１３４の化合物を製造した。
実施例Ｉ−１３５：
Figure 0004695588
１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（５．００ｇ，２２．８ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍＬ）及び４−メチルモルホリン（１６ｍＬ）溶液へ０℃で塩化メタンスルホニル（２．１ｍＬ，２８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（６．３２ｇ，収率９３％）を白い固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２９８（Ｍ＋１）。
２：手順３に従って、２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルとＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドより、Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］フェニル｝−メタンスルホンアミドを製造した。
実施例Ｉ−１３６：エチレングリコール（５５ｍＬ）中のＮ−｛４−［６−アミノ−５−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］フェニル｝−メタンスルホンアミド（実施例Ｉ−１３５，６５０ｍｇ，１．６５ミリモル）へ１０％ ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）を加えた。この混合物を加熱して還流させ、２４時間撹拌し続けた。この反応物を室温へ冷やした。ほとんどの溶媒を蒸発させ、この混合物を酸性化した。沈殿した固形物を濾過して取り、２−［２−アミノ−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−安息香酸を淡褐色の固形物として得た。濾液を中和し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−［２−アミノ−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−ベンズアミドをオフホワイトの固形物として得た。
実施例Ｉ−１３７：実施例Ｉ−１３６のようにして、２−［２−アミノ−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−安息香酸を製造した。
実施例Ｉ−１３８〜Ｉ−１４０：手順４に従って、２−［２−アミノ−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−安息香酸と：Ｎ−メチル−ピペラジン（実施例Ｉ−１３８）；２−ヒドロキシエチルアミン（実施例Ｉ−１３９）；及びイソブチルアミン（実施例Ｉ−１４０）より実施例Ｉ−１３８〜Ｉ−１４０の化合物を製造した。
実施例Ｉ−１４１：温度計、還流冷却器、及び磁気撹拌子を取り付けた２５０ｍＬの三つ首丸底フラスコへ５−ブロモ−３−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（実施例Ｉ（ｅ），９．００ｇ，２７．０ミリモル）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（４．４１ｇ，２７．０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９９ｇ，０．９ミリモル）、炭酸カリウム（１３．１ｇ，９５．０ミリモル）、ジメチルホルムアミド（７２ｍＬ）及び水（３６ｍＬ）を入れた。この混合物を窒素でパージして、４時間にわたり８１℃から９８℃へ徐々に加熱した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸 ４：６：０．５）は、Ｒｆ０．７に微量の出発材料、Ｒｆ０．４に生成物、そして多くの少量の不純物を示した。この混合物を４５℃へ冷やした。固形物を真空濾過により採取し、３０ｍＬのエタノール：水（１：１）で洗浄して、捨てた。濾液を４３２ｍＬの水と８ｍＬの９Ｎ水酸化カリウム溶液で（ｐＨ１２〜１３へ）希釈し、氷浴で冷やし、３０分間撹拌した。固形物を真空濾過により採取し、５ｍＬの水で洗浄した。濾液を氷浴で冷やし、ｐＨ計を使用して、酢酸でｐＨ７．５へ酸性化した。固形物を真空濾過により採取し、１０ｍＬのエタノール：水（１：１）で洗浄し、真空で乾燥させて、２．５ｇの４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と褐色の固形物としての第二の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによれば約１：１の比率で得た。この材料は捨てた。ｐＨ計を使用して、濾液を酢酸でｐＨ６．５へ酸性化した。固形物を真空濾過により採取し、１０ｍＬのエタノール：水（１：１）で洗浄し、真空で乾燥させて、３．６ｇ（収率３６％）の４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸を、１Ｈ−ＮＭＲによれば５〜１０％の不純物を含有する茶褐色の固形物として得た。
実施例Ｉ−１４２〜Ｉ−１４９：手順４に従って、４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と：（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−１４２）；（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−１４３）；（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（実施例Ｉ−１４４）；（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例Ｉ−１４５）；Ｎ−メチルピペラジン（実施例Ｉ−１４６）；１−ピペラジン−１−イル−エタノン（実施例Ｉ−１４７）；２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（実施例Ｉ−１４８）；３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（実施例Ｉ−１４９）より実施例Ｉ−１４２〜Ｉ−１４９の化合物を製造した。
実施例Ｉ−１５０：温度計、還流冷却器、及び磁気撹拌子を取り付けた２５０ｍＬの三つ首丸底フラスコへ５−ブロモ−３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（４．５０ｇ，１４．３ミリモル）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（２．６２ｇ，１５．８ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５６ｇ，０．５ミリモル）、炭酸カリウム（６．９０ｇ，５０ミリモル）、ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）を入れた。この混合物を窒素でパージして、４時間にわたり８２℃から９３℃へ徐々に加熱した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸 ４：６：０．５）は、Ｒｆ０．３に生成物と、ごく少量の不純物を示した。この混合物を４５℃へ冷やした。固形物を真空濾過により採取し、１０ｍＬのエタノール：水（１：１）で洗浄して、捨てた。合わせた濾液を２１６ｍＬの水と４ｍＬの９Ｎ水酸化カリウム溶液で（ｐＨ１２〜１３へ）希釈し、氷浴で冷やし、３ｇのＣｅｌｉｔｅと３ｇのＮｏｒｉｔとともに３０分間撹拌した。固形物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通す真空濾過により採取し、１０ｍＬの水で洗浄した。この固形物を捨てた。合わせた濾液を氷浴で冷やし、ｐＨ計を使用して、酢酸でｐＨ７へ酸性化した。固形物を真空濾過により採取し、２０ｍＬのエタノール：水（１：１）で洗浄し、真空で乾燥させて、２．７ｇ（収率５３％）の４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸を得た。
実施例Ｉ−１５１〜Ｉ−１５９：手順４に従って、４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と：（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−１５１）；（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−１５２）；（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（実施例Ｉ−１５３）；ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例Ｉ−１５４）；４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（実施例Ｉ−１５５）；Ｎ−メチルピペラジン（実施例Ｉ−１５６）；１−ピペラジン−１−イル−エタノン（実施例Ｉ−１５７）；２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（実施例Ｉ−１５８）；及び３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（実施例Ｉ−１５９）より実施例Ｉ−１５１〜Ｉ−１５９の化合物を製造した。
実施例Ｉ−１６０：温度計、還流冷却器、及び磁気撹拌子を取り付けた２５０ｍＬの三つ首丸底フラスコへ２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル（９．０ｇ，２９．６ミリモル）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（５．４ｇ，３２．５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１ｇ，１．０ミリモル）、無水炭酸カリウム（１３．８ｇ，７０．０ミリモル）、ジメチルホルムアミド（７２ｍＬ）及び水（３６ｍＬ）を入れた。この混合物を窒素でパージして、２時間にわたり８１℃から９０℃へ徐々に加熱した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸 ４：６：０．５）は、Ｒｆ０．７に微量の出発材料、Ｒｆ０．４に生成物、そしてＲｆ０．５に不純物を示した。この混合物を４５℃へ冷やした。粘稠な固形物を真空濾過により採取し、３０ｍＬのエタノール：水（１：１）で洗浄して、捨てた。濾液を４３２ｍＬの水と８ｍＬの９Ｎ水酸化カリウム溶液で（ｐＨ１２〜１３へ）希釈し、氷浴で冷やし、３０分間撹拌した。固形物を真空濾過により採取し、２０ｍＬの水で洗浄した。この固形物を捨てた。濾液を氷浴で冷やし、ｐＨ計を使用して、酢酸でｐＨ７．５へ酸性化した。固形物を真空濾過により採取し、２０ｍＬの水で洗浄し、真空で乾燥させて、８．５ｇ（収率８３％）の４−［６−アミノ−５−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸をごく黒ずんだ固形物として得た。
実施例Ｉ−１６１〜Ｉ−１７０：手順４に従って、４−［６−アミノ−５−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と：（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−１６１）；（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−１６２）；（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（実施例Ｉ−１６３）；（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例Ｉ−１６４）；４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（実施例Ｉ−１６５）；Ｎ−メチルピペラジン（実施例Ｉ−１６６）；１−ピペラジン−１−イル−エタノン（実施例Ｉ−１６７）；１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（実施例Ｉ−１６８）；２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（実施例Ｉ−１６９）；及び３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（実施例Ｉ−１７０）より実施例Ｉ−１６１〜Ｉ−１７０の化合物を製造した。
実施例Ｉ−１７１：温度計、還流冷却器、及び磁気撹拌子を取り付けた２５０ｍＬの三つ首丸底フラスコへ５−ブロモ−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（６．９６ｇ，２０．０ミリモル）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（３．９８ｇ，２４．０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７４ｇ，０．６６ミリモル）、炭酸カリウム（９．７ｇ，７０ミリモル）、ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）を入れた。この混合物を窒素でパージして、９時間にわたり８１℃から９５℃へ徐々に加熱した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸 ４：６：０．５）は、Ｒｆ０．７に微量の出発材料、Ｒｆ０．４に生成物、そしてＲｆ０．５及び０．３に不純物を示した。この混合物を室温へ冷やし、約４８時間にわたり静置させた。固形物を真空濾過により採取し、３０ｍＬのエタノール：水（１：１）で洗浄して、取っておいた。濾液を２１０ｍＬの水と８ｍＬの９Ｎ水酸化カリウム溶液で（ｐＨ１２〜１３へ）希釈し、氷浴で冷やし、３０分間撹拌した。固形物を真空濾過により採取し、５ｍＬの水で洗浄して、生成物と出発材料とともに移動するスポットとの混合物の約１ｇを得た。この固形物を捨てた。濾液を氷浴で冷やし、約１０ｍＬの酢酸でｐＨ５〜６へ酸性化した。固形物を真空濾過により採取し、１０ｍＬのエタノール：水（１：１）で洗浄し、真空で乾燥させて、２．９ｇ（収率３７％）の４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸を茶褐色の固形物として得た。
実施例Ｉ−１７２〜Ｉ−１８１：手順４に従って、４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と：（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−１７２）；（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−１７３）；（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（実施例Ｉ−１７４）；（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例Ｉ−１７５）；４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（実施例Ｉ−１７６）；Ｎ−メチルピペラジン（実施例Ｉ−１７７）；１−ピペラジン−１−イル−エタノン（実施例Ｉ−１７８）；１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（実施例Ｉ−１７９）；２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（実施例Ｉ−１８０）；及び３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（実施例Ｉ−１８１）より実施例Ｉ−１７２〜Ｉ−１８１の化合物を製造した。
実施例Ｉ−１８２：温度計、還流冷却器、及び磁気撹拌子を取り付けた２５０ｍＬの三つ首丸底フラスコへ５−ブロモ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（５．８０ｇ，１６．７ミリモル）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（３．０５ｇ，１８．４ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６２ｇ，０．６ミリモル）、炭酸カリウム（８．１０ｇ，５８ミリモル）、ジメチルホルムアミド（４７ｍＬ）及び水（２３ｍＬ）を入れた。この混合物を窒素でパージして、４時間にわたり８１℃から９３℃へ徐々に加熱した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸 ４：６：０．５）は、Ｒｆ０．６の生成物とごく少量の不純物を示した。この混合物を４５℃へ冷やした。固形物を真空濾過により採取し、１０ｍＬのエタノール：水（１：１）で洗浄して、捨てた。濾液を３００ｍＬの水と４ｍＬの９Ｎ水酸化カリウム溶液で（ｐＨ１２〜１３へ）希釈し、氷浴で冷やし、３ｇのＣｅｌｉｔｅと３ｇのＮｏｒｉｔとともに３０分間撹拌した。固形物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通す真空濾過により採取し、１０ｍＬの水で洗浄した。この固形物を捨てた。濾液を氷浴で冷やし、ｐＨ計を使用して、酢酸でｐＨ７．３へ酸性化した。固形物を真空濾過により採取し、２０ｍＬのエタノール：水（１：１）で洗浄し、真空で乾燥させて、４．５ｇ（収率６９％）の４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸を茶褐色の固形物として得た。
実施例Ｉ−１８３〜Ｉ−１９２：手順４に従って、４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と：（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−１８３）；（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−１８４）；（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（実施例Ｉ−１８５）；ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例Ｉ−１８６）；４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（実施例Ｉ−１８７）；Ｎ−メチルピペラジン（実施例Ｉ−１８８）；１−ピペラジン−１−イル−エタノン（実施例Ｉ−１８９）；１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（実施例Ｉ−１９０）；２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（実施例Ｉ−１９１）；及び３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（実施例Ｉ−１９２）より実施例Ｉ−１８３〜Ｉ−１９２の化合物を製造した。
実施例Ｉ−１９３：温度計、還流冷却器、及び磁気撹拌子を取り付けた２５０ｍＬの三つ首丸底フラスコへ２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル（９．０ｇ，２６．８ミリモル）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（４．９ｇ，３０．０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１ｇ，１．０ミリモル）、無水炭酸カリウム（１３．１ｇ，９５ミリモル）、ジメチルホルムアミド（７２ｍＬ）及び水（３６ｍＬ）を入れた。この混合物を窒素でパージして、２時間にわたり８１℃から９６℃へ徐々に加熱した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸 ４：６：０．５）は、Ｒｆ０．８に微量の出発材料、Ｒｆ０．５に生成物、そしてＲｆ０．４に不純物を示した。この混合物を４５℃へ冷やし、濾過して固形物を除去した。濾液を４３２ｍＬの水と８ｍＬの９Ｎ水酸化カリウム溶液で（ｐＨ１２〜１３へ）希釈し、氷浴で冷やし、４ｇのＣｅｌｉｔｅと２ｇのＮｏｒｉｔを加えた。４ｇのＣｅｌｉｔｅに通す真空濾過により固形物を採取し、３０ｍＬのエタノール：水（１：１）で洗浄して、捨てた。濾液を氷浴で冷やし、ｐＨ計を使用して、酢酸でｐＨ７．５へ酸性化した。固形物を真空濾過により採取し、２０ｍＬの水で洗浄し、真空で乾燥させて、８．１ｇ（収率８０％）の４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸を黒ずんだ固形物として得た。
実施例Ｉ−１９４〜Ｉ−２０１：手順４に従って、４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と：（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−１９４）；（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−１９５）；（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（実施例Ｉ−１９６）；Ｎ−メチルピペラジン（実施例Ｉ−１９７）；１−ピペラジン−１−イル−エタノン（実施例Ｉ−１９８）；１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（実施例Ｉ−１９９）；２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（実施例Ｉ−２００）；及び３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（実施例Ｉ−２０１）より実施例Ｉ−１９４〜Ｉ−２０１の化合物を製造した。
実施例Ｉ−２０２：温度計、還流冷却器、及び磁気撹拌子を取り付けた２５０ｍＬの三つ首丸底フラスコへ５−ブロモ−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（９．００ｇ，２７．０ミリモル）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（４．４１ｇ，２７．０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９９ｇ，０．９ミリモル）、炭酸カリウム（１３．１ｇ，９５ミリモル）、ジメチルホルムアミド（７２ｍＬ）及び水（３６ｍＬ）を入れた。この混合物を窒素でパージして、４時間にわたり８１℃から９８℃へ徐々に加熱した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸 ４：６：０．５）は、Ｒｆ０．７に微量の出発材料、Ｒｆ０．４に生成物、そしてごく少量の不純物を示した。この混合物を４５℃へ冷やした。固形物を真空濾過により採取し、２０ｍＬのエタノール：水（１：１）で洗浄して、捨てた。濾液を４３２ｍＬの水と８ｍＬの９Ｎ水酸化カリウム溶液で（ｐＨ１２〜１３へ）希釈し、氷浴で冷やし、３０分間撹拌した。固形物を真空濾過により採取し、５ｍＬの水で洗浄して、約１ｇの混合物の約１ｇを得て、これを捨てた。濾液を氷浴で冷やし、ｐＨ計を使用して、酢酸でｐＨ６．５へ酸性化した。固形物を真空濾過により採取し、１０ｍＬのエタノール：水（１：１）で洗浄し、真空で乾燥させて、３．６ｇ（収率３６％）の４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸を茶褐色の固形物として得た。
実施例Ｉ−２０３〜Ｉ−２１０：手順４に従って、４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と：（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−２０３）；（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−２０４）；（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（実施例Ｉ−２０５）；（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例Ｉ−２０６）；Ｎ−メチルピペラジン（実施例Ｉ−２０７）；１−ピペラジン−１−イル−エタノン（実施例Ｉ−２０８）；２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（実施例Ｉ−２０９）；及び３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（実施例Ｉ−２１０）より実施例Ｉ−２０３〜Ｉ−２１０の化合物を製造した。
実施例Ｉ−２１１：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンと４−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸より、４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸メチルエステルをオフホワイトの固形物として収率５５％で製造した。
Figure 0004695588
４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル（２．５ｇ，６ミリモル）の温イソプロパノール（３００ｍＬ）撹拌溶液へ、ＬｉＯＨ（０．７４ｇ，３１ミリモル）を含有するＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。反応物はすぐに橙色になり、これを室温で１８時間撹拌し続けた。この反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で希釈した。有機物を分離して、水性部分をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮乾固させて、４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸（２．４ｇ，６ミリモル、９９％）をオフホワイトの固形物として得た。
実施例Ｉ−２１２〜Ｉ−２２４：手順４に従って、４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と：Ｎ−メチルピペラジン（実施例Ｉ−２１２）；４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（実施例Ｉ−２１３）；ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例Ｉ−２１４）；３，５−ジメチル−ピペラジン（実施例Ｉ−２１５）；（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−２１６）；（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（実施例Ｉ−２１７）；（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例Ｉ−２１８）；（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例Ｉ−２１９）；１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（実施例Ｉ−２２０）；２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（実施例Ｉ−２２１）；３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミン（実施例Ｉ−２２２）；２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（実施例Ｉ−２２３）；及び３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（実施例Ｉ−２２４）より実施例Ｉ−２１２〜Ｉ−２２４の化合物を製造した。
実施例Ｉ−２２５：４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンと３−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸より、３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸を製造した。
実施例Ｉ−２２６〜Ｉ−２３９：手順４に従って、３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と：Ｎ−メチルピペラジン（実施例Ｉ−２２６）；４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（実施例Ｉ−２２７）；ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、次いで、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例Ｉ−２２８）；３，５−ジメチル−ピペラジン（実施例Ｉ−２２９）；（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−２３０）；（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（実施例Ｉ−２３１）；（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例Ｉ−２３２）；（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例Ｉ−２３３）；１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（実施例Ｉ−２３４）；２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（実施例Ｉ−２３５）；３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミン（実施例Ｉ−２３６）；２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（実施例Ｉ−２３７）；３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（実施例Ｉ−２３８）；及び１−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例Ｉ−２３９）より実施例Ｉ−２２６〜Ｉ−２３９の化合物を製造した。
実施例Ｉ−２４０：
Figure 0004695588
１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５ｇ，２２．８ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍＬ，０．２Ｍ）に溶かし、この混合物へトリエチルアミン（１５ｍＬ，５．０モル当量）を加えた。この反応物を０℃で５分間撹拌した。３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（４．２ｇ，２３．０ミリモル）を少量ずつ加えた。この反応物を０℃で１時間撹拌し、徐々に室温へもってゆき、加熱して７０℃で２時間還流させた。この混合物を室温へ冷やし、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカカラムに通して精製して、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（５．２ｇ，収率７０％）をオフホワイトの固形物として得た。
Figure 0004695588
２：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンと２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イソチアゾリジン１，１−ジオキシドより、３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミンを製造した。
実施例Ｉ−２４１：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンと２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イソチアゾリジン１，１−ジオキシドより、３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミンを製造した。
実施例Ｉ−２４２：手順８に従って、５−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニル］−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを製造した。
実施例Ｉ−２４３：手順９に従って、２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミドを合成した。
実施例Ｉ−２４４〜Ｉ−２６６：手順９に従って、実施例Ｉ−２４４〜Ｉ−２６６の化合物を製造した。
実施例Ｉ−２６７〜Ｉ−２６９：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンと：２−（ジメチルアミノメチル）−フェニルボロン酸（実施例Ｉ−２６７）；３−（ピロリジン−１−イル）−フェニルボロン酸（実施例Ｉ−２６８）；及びＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（実施例Ｉ−２６９）より製造し、アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸系で溶出させる逆相分取用ＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として実施例Ｉ−２６７〜Ｉ−２６９の化合物を得た。
実施例Ｉ−２７０：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンと５−カルボキシチオフェン−２−ボロン酸より出発して、５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸を製造した。
実施例Ｉ−２７１〜Ｉ−２７６：手順４に従って、５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸と：Ｎ−メチルピペラジン（実施例Ｉ−２７１）；（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−２７２）；１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（実施例Ｉ−２７３）；３，５−ジメチル−ピペラジン（実施例Ｉ−２７４）；２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（実施例Ｉ−２７５）；及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（実施例Ｉ−２７６）より実施例Ｉ−２７１〜Ｉ−２７６を製造した。
実施例Ｉ−２７７：４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンと４−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸より、４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸を製造した。
実施例Ｉ−２７８〜Ｉ−２８５：手順４に従って、４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と：４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（実施例Ｉ−２７８）；１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（実施例Ｉ−２７９）；３，５−ジメチル−ピペラジン（実施例Ｉ−２８０）；３−ジメチルアミノ−ピロリジン（実施例Ｉ−２８１）；（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−２８２）；２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（実施例Ｉ−２８３）；Ｎ−メチルピペラジン（実施例Ｉ−２８４）；及び４−アセチル−ピペラジン−１−イル−エチルアミン（実施例Ｉ−２８５）より実施例Ｉ−２７８〜Ｉ−２８５を製造した。
実施例Ｉ−２８６〜Ｉ−２８９：手順９に従って、実施例Ｉ−２８６〜実施例Ｉ−２８９の化合物を製造した。
実施例Ｉ−２９０：４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミンと４−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸より、４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸を製造した。
実施例Ｉ−２９１〜Ｉ−２９６：手順４に従って、４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸と：（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例Ｉ−２９１）；１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（実施例Ｉ−２９２）；（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例Ｉ−２９３）；４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（実施例Ｉ−２９４）；Ｎ−メチル−ピペラジン（実施例Ｉ−２９５）；及び３，５−ジメチル−ピペラジン（実施例Ｉ−２９６）より実施例Ｉ−２９１〜Ｉ−２９６の化合物を製造した。
実施例Ｉ−２９７〜Ｉ−２９９：手順９に従って、実施例Ｉ−２９７〜実施例Ｉ−２９９の化合物を製造した。
実施例Ｉ−３００〜Ｉ−６６１は、以下のパラグラフに具体的に記載するものを除いて、本明細書の表に参照される手順に従って製造した。多数の手順が「／」により区切られて表に参照されるとき、示した手順を順に実施した。
実施例Ｉ−３１１：４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミンと３−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸より、３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸を製造した。
実施例Ｉ−３１２：手順４に従って、３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸と１−メチル−ピペリジン−４−イルアミンより出発して、３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを製造した。
実施例Ｉ−３３０：４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミンと４−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸より、４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸を製造した。
実施例Ｉ−３３１：手順４に従って、４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸と対応のアミンより出発して、４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミドを製造した。
実施例Ｉ−３４２：４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミンと３−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸より、３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸を製造した。
実施例Ｉ−３４３：手順４に従って、３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸と対応のアミンより出発して、（３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを製造した。
実施例Ｉ−３５９：
１．２−ヒドロキシ−７−オキサ−４−アゾニア−スピロ［３．５］ノナンの製法：モルホリン（１７．４ｍＬ，０．２モル、１．０当量）のエタノール（２０ｍＬ）溶液へエピクロロヒドリン（１６．１ｍｌ，１．０３当量）を滴下漏斗より加えた。この反応物を氷水浴で冷やし、徐々に室温へ高めた。２４時間後、留出液がさらに濃縮され得なくなるまで、反応物を５０℃で濃縮した。生じるオイルを室温で２４〜４８時間、又は有意な量の結晶が観察されるまで保存した。このスラリーをアセトンで希釈して、濾過した。固形物を高真空で乾燥させた。これにより２０ｇの結晶性生成物を得た。母液を濃縮して結晶化の方法を繰り返して、収率を高めることができた。
Figure 0004695588
２．１−モルホリン−４−イル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロパン−２−オールの製法：ＮａＨ（９６ｍｇ，２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌懸濁液へ４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（４４０ｍｇ，２ミリモル）を０℃で加えた。１時間後、２−ヒドロキシ−７−オキサ−４−アゾニア−スピロ［３．５］ノナン（７１４ｍｇ，２当量）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。この粗生成物を塩化メチレン中２％メタノールで溶出させるシリカゲルカラムで精製して、２２０ｍｇ（３０％）の生成物をピンク色の固形物として得た。
Figure 0004695588
３．手順３に従って、５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミンと１−モルホリン−４−イル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロパン−２−オールより出発して、１−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノキシ）−３−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オールを製造した。
実施例Ｉ−３７１：手順１０に従って、４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミドを製造した。
実施例Ｉ−３８６：４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミンと３−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸より、３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸を製造した。
実施例Ｉ−３８７：手順４に従って、３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸と３，５−ジメチル−ピペラジンより出発して、（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを製造した。
実施例Ｉ−３９９：４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミンと４−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸より、４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸を製造した。
実施例Ｉ−４００：手順４に従って、４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸と２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンより出発して、４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミドを製造した。
実施例Ｉ−４５４：
Figure 0004695588
５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン（５．００ｇ，１３．１５ミリモル）のＤＭＦ（７３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液へＺｎ（ＣＮ）２（４．５０ｇ，２６．３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｐａ）３（０．６０２ｇ，０．６５ミリモル）、及びＤＰＰＦ（０．８６ｇ，１．５５ミリモル）を加えた。この混合物を脱気し、窒素を３回充満させてから、窒素下に１００℃で３時間撹拌した。この反応溶液を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ−濃ＮＨ４ＯＨ−水（４：１：４）の溶液で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出させるシリカゲルカラムで精製して、６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ニコチノニトリル（４．１５ｇ，収率９７％）を白い固形物として製造した。
実施例Ｉ−４５５：６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ニコチノニトリルの製造からの副生成物として６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−シアノ−フェニル）−エトキシ］−ニコチノニトリルを得た。
実施例Ｉ−４５６：６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ニコチノニトリルの還元で、５−アミノメチル−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミンを製造した。ボランのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，１６．８ｍＬ，１６．８ミリモル）へ無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ニコチノニトリル（７８５ｍｇ，２．４１ミリモル）を窒素下に０℃で加えた。この反応溶液を窒素下に０℃で５時間撹拌してから、ＨＣｌ溶液（６Ｎ，１２ｍＬ）をゆっくり加え、水（１２ｍＬ）とメタノール（８０ｍＬ）の添加を続けた。この混合物を一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をジクロロメタンとＮａＯＨ溶液（１Ｎ）の間に分画した。水層を３回抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過、蒸発、及び高真空乾燥の後で、白い固体生成物（７５０ｍｇ，収率９４％）を得た。
実施例Ｉ−４５７：手順１１の工程４と同じ手順で、（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミドを製造した。
実施例Ｉ−４６２：（Ｓ）−１−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−エタン−１，２−ジオールを以下のように製造した：０℃に冷やしたｔ−ＢｕＯＨ及び水の１：１混合物（各８ｍＬ）中の不斉二ヒドロキシル化ミックスα（２．３３ｇ）の溶液へ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ビニル−ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ，１．６７ミリモル）を加えた。この反応混合物を、出発材料が消費されるまで、０℃で撹拌した。ＡＤ−ミックスαのさらに３回のローデイングを定期的に加えて、反応速度を高めた。水（５ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−１−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−エタン−１，２−ジオール（３２０ｍｇ，収率５３％）を得た。
実施例Ｉ−４６３：実施例Ｉ−４６２と同じ手順で、ＡＤ−ミックスαを用いて、（Ｒ）−１−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−エタン−１，２−ジオールを製造した。
実施例ＩＩ−１〜ＩＩ−６：Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順３に従って、５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンと：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（実施例ＩＩ−１）；２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（実施例ＩＩ−２）；３−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン（実施例ＩＩ−３）；４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン（実施例ＩＩ−４）；４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（実施例ＩＩ−５）；及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（実施例ＩＩ−６）より実施例ＩＩ−１〜ＩＩ−６の化合物を製造した。
実施例ＩＩ−７：アミド化手順４に従って、４−［５−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸と（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジンより、｛４−［５−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノンを製造した。
実施例ＩＩ−８：アミド化手順４に従って、４−［５−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸と４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンより、｛４−［５−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノンを製造した。
実施例ＩＩ−９〜ＩＩ−３２：Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順３に従って、５−ブロモ−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンと実施例Ｉ−２４３の手順に従って製造する以下の化合物より実施例ＩＩ−９〜ＩＩ−３２の化合物を製造した：２−モルホリン−４−イル−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−９）；２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−１０）；２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−１１）；２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−１２）；２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−１３）；２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−１４）；２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−１５）；２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−１６）；２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−１７）；２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−１８）；２−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−１９）；２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−２０）；２−［（３Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−２１）；２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−２２）；２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホン酸［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−２３）；２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホン酸［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−２４）；２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−２５）；２−モルホリン−４−イル−エタンスルホン酸［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−２６）；２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホン酸［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−２７）；２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−２８）；２−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピラジン−１−イル］−エタンスルホン酸［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−２９）；２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エタンスルホン酸［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−３０）；２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−３１）；及び２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例ＩＩ−３２）。
実施例ＩＩ−３３：Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順３に従って、５−ブロモ−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンと４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサ−ボロラン−２−イル）−安息香酸より、４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸を製造した。
実施例ＩＩ−３４：アミド化手順４に従って、４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸と（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジンより、｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン］−１−イル｝−メタノンを製造した。
実施例ＩＩ−３５〜ＩＩ−４６：アミド化手順４に従って、４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸と：２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（実施例ＩＩ−３５）；（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例ＩＩ−３６）；１−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例ＩＩ−３７）；３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミン（実施例ＩＩ−３８）；（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン（実施例ＩＩ−３９）；（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例ＩＩ−４０）；３，５−ジメチル−ピペラジン（実施例ＩＩ−４１）；４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（実施例ＩＩ−４２）；３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（実施例ＩＩ−４３）；１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（実施例ＩＩ−４４）；２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（実施例ＩＩ−４５）；及びＮ−メチルピペラジン（実施例ＩＩ−４６）より実施例ＩＩ−３５〜ＩＩ−４６の化合物を製造した。
実施例ＩＩ−４７：Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順３に従って、５−ブロモ−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミン（実施例ＩＩ（ｂ））と３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（アルドリッチ、ミルウォーキー）より、３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸を製造した。
実施例ＩＩ−４８〜ＩＩ−６０：アミド化手順４に従って、３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸と：Ｎ−メチルピペラジン（実施例ＩＩ−４８）；（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例ＩＩ−４９）；（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例ＩＩ−５０）；３，５−ジメチル−ピペラジン（実施例ＩＩ−５１）；３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（実施例ＩＩ−５２）；４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（実施例ＩＩ−５３）；（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（実施例ＩＩ−５４）；２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（実施例ＩＩ−５５）；１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（実施例ＩＩ−５６）；（２Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例ＩＩ−５７）；２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（実施例ＩＩ−５８）；２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（実施例ＩＩ−５９）；及び３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミン（実施例ＩＩ−６０）より、実施例ＩＩ−４８〜ＩＩ−６０の化合物を製造した。
実施例ＩＩ−６１：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンとインドール−５−ボロン酸より、３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミンを製造した。
実施例ＩＩ−６２〜ＩＩ−６８：手順５に従って、３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミンと：ピロリジン（実施例ＩＩ−６２）；ジエチルアミン（実施例ＩＩ−６３）；１−ピペラジン−１−イル−エタノン（実施例ＩＩ−６４）；２，６−ジメチル−モルホリン（実施例ＩＩ−６５）；Ｎ−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアセトアミド（実施例ＩＩ−６６）；ピペリジン（実施例ＩＩ−６７）；及びモルホリン（実施例ＩＩ−６８）より、実施例ＩＩ−６２〜ＩＩ−６８の化合物を製造した。
実施例ＩＩ−６９：Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順３に従って、５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−プロポキシ］−ピラジン−２−イルアミンと４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリンより、３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−プロポキシ］−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピラジン−２−イルアミンを製造した。
実施例ＩＩ−７０：Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順３に従って、５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−プロポキシ］−ピラジン−２−イルアミンと４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリンより、（３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピラジン−２−イルアミン（トリフルオロ酢酸との化合物）を製造した。この生成物をアセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸で溶出させる逆相Ｃ−１８分取用ＨＰＬＣで精製して、トリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例ＩＩ−７１〜ＩＩ−８３：Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順３に従って、５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イルアミンと：４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン（続いてアセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸で溶出させる逆相Ｃ−１８分取用ＨＰＬＣで精製して、トリフルオロ酢酸塩として得た）（実施例ＩＩ−７１）；Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタン−スルホンアミド（実施例ＩＩ−７２）；２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例Ｉ−２４３のように製造した）（実施例ＩＩ−７３）；２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例Ｉ−２４３のように製造した）（実施例ＩＩ−７４）；２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例Ｉ−２４３の手順に従って製造した）（実施例ＩＩ−７５）；２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例Ｉ−２４３のように製造した）（実施例ＩＩ−７６）；２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例Ｉ−２４３のように製造した）（実施例ＩＩ−７７）；２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例Ｉ−２４３のように製造した）（実施例ＩＩ−７８）；２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例Ｉ−２４３のように製造した）（実施例ＩＩ−７９）；２−モルホリン−４−イル−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例Ｉ−２４３のように製造した）（実施例ＩＩ−８０）；２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例Ｉ−２４３のように製造した）（実施例ＩＩ−８１）；２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例Ｉ−２４３のように製造した）（実施例ＩＩ−８２）；及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（実施例ＩＩ−８３）より、実施例ＩＩ−７１〜ＩＩ−８３の化合物を製造した。
実施例ＩＩ−８４〜ＩＩ−８８：アミド化手順４に従って、３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸と：（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例ＩＩ−８４）；（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、続いて、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護化（実施例ＩＩ−８５）；（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例ＩＩ−８６）；２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（実施例ＩＩ−８７）；及び（２Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（実施例ＩＩ−８８）より、実施例ＩＩ−８４〜ＩＩ−８８の化合物を製造した。
実施例ＩＩ−８９：Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順３に従って、５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イルアミンと３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸より、３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸を製造した。
実施例ＩＩ−９０：アミド化手順４に従って、３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸と１−メチル−ピペリジン−４−イルアミンより、３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドを製造した。
実施例ＩＩ−９１：アミド化手順４に従って、３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸と３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミンより、３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミドを製造した。
実施例ＩＩ−９２：アミド化手順４に従って、３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸と４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イルアミンより、（３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノンを製造した。
実施例ＩＩ−９３：Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順３に従って、５−ブロモ−３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンと３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸より、４−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸を製造した。
実施例ＩＩ−９４：アミド化手順４に従って、４−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸と２−モルホリン−４−イル−エチルアミンより、４−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミドを製造した。
実施例ＩＩ−９５：アミド化手順４に従って、４−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸と１−メチル−ピペリジン−４−イルアミンより、４−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドを製造した。
実施例ＩＩ−９６〜ＩＩ−２１１は、以下のパラグラフに具体的に記載するものを除いて、本明細書の表に参照される手順に従って製造した。
実施例ＩＩ−１０８：４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イルアミンと４−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸より、４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸を製造した。
実施例ＩＩ−１０９：手順４に従って、４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸と３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミンより出発して、４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミドを製造した。
実施例ＩＩ−１２１：４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチルメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンと３−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸より、３−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸を製造した。
実施例ＩＩ−１２２：手順４に従って、３−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸と４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イルアミンより出発して、｛３−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノンを製造した。
実施例ＩＩ−１４５：４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イルアミンと４−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸より、４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸を製造した。
実施例ＩＩ−１４８：手順４に従って、４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル］−安息香酸と（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミンより出発して、４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミドを製造した。
実施例ＩＩ−１５６：４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イルアミンと４−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸より、４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸を製造した。
実施例ＩＩ−１５７：手順４に従って、４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロフェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸と４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イルアミンより出発して、（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノンを製造した。
実施例ＩＩ−１６８：４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸と同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イルアミンと３−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸より、３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸を製造した。
実施例ＩＩ−１６９：手順４に従って、３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル］−安息香酸と１−メチル−ピペリジン−４−イルアミンより出発して、３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドを製造した。
実施例ＩＩ−１９３：手順３に従って、５−ブロモ−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンと５−カルボキシチオフェン−２−ボロン酸より５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸を製造した。
実施例ＩＩ−１９４：手順４に従って、５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸と４−メチル−ピペラジン−１−イルアミンより出発して、｛５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを製造した。
実施例Ｌ−１〜Ｌ−１７６は、手順４０に従って製造した。表５において、化合物をセクションへ群分けして、各セクションを１文字で表記する。実施例番号は、列により左から右へ割り当てる。例えば、セクションＡにおいて、最上列の化合物は、左から右に、実施例Ｌ−１〜Ｌ−４であり、第二列の化合物は、左から右に、実施例Ｌ−５〜Ｌ−８である。％阻害は、５０ｎＭでのｃ−ＭＥＴ阻害百分率である。
実施例Ｌ−１７７〜Ｌ−３５２は、手順４１に従って製造した。表６において、化合物をセクションへ群分けして、各セクションを１文字で表記する。実施例番号は、列により左から右へ割り当てる。％阻害は、１μＭでのｃ−ＭＥＴ阻害百分率である。
実施例Ｌ−３５３〜Ｌ−５４８は、手順４２に従って製造した。表７において、化合物をセクションへ群分けして、各セクションを１文字で表記する。実施例番号は、列により左から右へ割り当てる。％阻害は、１μＭでのｃ−ＭＥＴ阻害百分率である。
実施例Ｌ−５４９〜Ｌ−６３６は、手順４３に従って製造した。表８において、化合物をセクションへ群分けして、各セクションを１文字で表記する。実施例番号は、列により左から右へ割り当てる。％阻害は、１μＭでのｃ−ＭＥＴ阻害百分率である。
生物学的実施例
あらゆる所与の系列の化合物において、様々な生物学的活性が観察されることを理解されよう。その現在好ましい側面において、本発明は、プロテインキナーゼ活性を変調、調節、及び／又は阻害することが可能な新規化合物に関する。以下のアッセイを利用して、最高度の望まれる活性を明示する化合物を選択することができる。
アッセイ手順
以下の in vitro アッセイを使用して、本発明の様々な化合物の１以上のＰＫに対する活性及び効果のレベルを決定することができる。当該技術分野でよく知られた技術を使用して、どのＰＫに対しても同じやり方で、同様のアッセイを設計してよい。参考文献を提供する（Technikova-Dobrova, Z, Sardenelli AM, Papa S FEBS Lett. 1991 Nov 4; 292; 69-72）。
一般手順は以下の通りである：化合物とキナーゼアッセイ試薬を試験ウェルへ導入する。キナーゼ酵素の添加によりアッセイを開始する。酵素阻害剤は、この酵素の測定される活性を低下させる。
連続共役分光測光アッセイでは、３４０ｎｍでの吸光度の減少の測定によるＮＡＤＨの消費速度の分析により、キナーゼによるＡＤＰの時間依存性の産生を定量する。ＰＫがＡＤＰを産生するとき、それはホスホエノールピルビン酸及びピルビン酸キナーゼとの反応によりＡＴＰへ再変換される。この反応では、ピルベートも産生される。ピルベートは、引き続き、乳酸デヒドロゲナーゼとの反応によりラクテートへ変換され、これが同時にＮＡＤＨをＮＡＤへ変換する。ＮＡＤＨは３４０ｎｍで測定可能な吸光度を有するが、ＮＡＤは有さない。
特定のＰＫについて連続共役分光測光実験を実施するのに現在好ましいプロトコールを以下に提供する。しかしながら、他のＰＫ、並びにＣＴＫ及びＳＴＫに対する化合物の活性を定量するためにこのプロトコールを適用することは、当業者の知識の範囲内に十分ある。
ＨＧＦＲ連続共役分光測光アッセイ
このアッセイは、Ｍｅｔ−２基質ペプチド（ＨＧＦＲの活性化ループに由来するペプチド）に対するＨＧＦＲのチロシンキナーゼ活性について分析する。
材料と試薬：
１．ＵｐｓｔａｔｅからのＨＧＦＲ酵素（Ｍｅｔ，活性）カタログ番号１４−５２６
２．Ｍｅｔ−２ペプチド（ＨＧＦＲ活性化ループ）Ａｃ−ＡＲＤＭＹＤＫＥＹＹＳＶＨＮＫ（ＭＷ＝１９６０）。２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）に溶かす。１０ｍＭストック。
３．２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中１Ｍ ＰＥＰ（ホスホエノールピルベート）
４．２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中１００ｍＭ ＮＡＤＨ（Ｂ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、還元型）
５．ｄｄＨ２Ｏ中４Ｍ ＭｇＣｌ２（塩化マグネシウム）
６．２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中．１Ｍ ＤＴＴ（ジチオスレイトール）
７．ＬＤＨ（乳酸デヒドロゲナーゼ）１５ユニット／ｍＬ
８．ＰＫ（ピルビン酸キナーゼ）１５ユニット／ｍＬ
９．ｄｄＨ２Ｏに溶かした５Ｍ ＮａＣｌ
１０．Ｔｗｅｅｎ−２０（タンパク質グレード）１０％溶液
１１．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液：（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸］）ナトリウム塩。ｄｄＨ２Ｏに溶かし、ｐＨを７．５へ調整し、容量を１Ｌとする。０．１μｍで濾過する。
１２．ＨＰＬＣグレードの水；Ｂｕｒｄｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｃｋｓｏｎ ＃３６５−４，１ｘ４リットル（又は同等量）
１３．１００％ ＤＭＳＯ（シグマ）
１４．Ｃｏｓｔａｒ ＃３８８０−黒色−透明、平底半領域プレート、Ｋｉ決定及び％阻害用
１５．Ｃｏｓｔａｒ ＃３３５９−９６ウェルポリプロピレンプレート、丸底、系列希釈用
１６．Ｃｏｓｔａｒ ＃３６３５−ＵＶプレート、澄明、平底プレート、％阻害用
１７．ミクロ細胞ホルダー付きベックマン ＤＵ−６５０
１８．ベックマン ４−ポジションミクロ細胞キュベット
手順：
酵素用希釈緩衝液（ＤＢ）の調製（３０ｍＬ調製液用）
１．ＤＢ最終濃度は、２ｍＭ ＤＴＴ，２５ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、及び５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）である。
２．１．５ｍＬの１Ｍ ＨＥＰＥＳを２８．１ｍＬのｄｄＨ２Ｏへ加えることによって５０ｍＭ ＨＥＰＥＳを作製する。残りの試薬を加える。５０ｍＬのコニカル瓶へ、６０μＬの１Ｍ ＤＴＴ，１５０μＬの５Ｍ ＮａＣｌ，１５０μＬの１Ｍ ＭｇＣｌ２，及び３０μＬの１０％ Ｔｗｅｅｎ−２０を加えて、全量３０ｍＬとする。
３．５〜１０秒間振り混ぜる。
４．ＤＢを１ｍＬ／試験管でアリコート分取して、試験管に「ＤＢ ＨＧＦＲ」と標識する。
５．注意：これは、実験に先立って調製して、保存してよい。
６．未使用のアリコートは、ミクロ遠心分離管において−２０℃のフリーザーで凍結する。
化合物の調製
１．化合物希釈プレートにつき、４μＬの１０ｍＭストックをプレートのカラム１へ加え、１００％ ＤＭＳＯで容量を１００μＬとする。
２．プレシジョン（Precision）２０００希釈法を設定する。最終濃度を５０％ ＤＭＳＯ，１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ中２００μＭの化合物とする（１：２系列希釈）。
共役酵素緩衝液の調製
１．アッセイの最終濃度：
・試薬（ストック濃度）／アッセイの最終濃度
（ａ） ＰＥＰ（１Ｍ）／１ｍＭ
（ｂ） ＮＡＤＨ（１００ｍＭ）／３００μＭ
（ｃ） ＭｇＣｌ２（４Ｍ）／２０ｍＭ
（ｄ） ＤＴＴ（１Ｍ）／２ｍＭ
（ｅ） ＡＴＰ（５００ｍＭ）／３００μＭ
（ｆ） ＨＥＰＥＳ ２００ｍＭ（ｐＨ７．５）／１００ｍＭ
（ｇ） ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）／１５ユニット／ｍＬ
（ｈ） 乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）／１５ユニット／ｍＬ
（ｉ） Ｍｅｔ−２ ペプチド（１０ｍＭ）／０．５００ｍＭ
（ｊ） ＨＧＦＲ／５０ｎＭ
２．１０ｍＬ反応緩衝液のために、１０μＬの１Ｍ ＰＥＰ，３３μＬの１００ｍＭ ＮＡＤＨ，５０μＬの４Ｍ ＭｇＣｌ２，２０μＬの１Ｍ ＤＴＴ，６μＬの５００ｍＭ ＡＴＰ，及び５００μＬの１０ｍＭ Ｍｅｔ−２ペプチドを１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）へ加え、振り混ぜる／混合する。
３．反応混合物へ共役酵素、ＬＤＨ及びＰＫを加える。穏やかな反転により混合する。
試料の処理
１．分光光度計セッティング：
（ｉ）吸光度波長（λ）：３４０ｎｍ
（ｉｉ）インキュベーション時間：１０分
（ｉｉｉ）ランタイム：１０分
（ｉｖ）温度：３７℃。
２．アッセイプレートの各ウェルへ８５μＬのＣＥ反応混合物を加える。
３．アッセイプレートのウェルへ５μＬの希釈化合物を加える。
４．アッセイプレートの最終カラムへ陰性対照として５μＬの５０％ ＤＭＳＯを加える。
５．マルチチャネルピペッター又はオービタルシェーカーで混合する。
６．３７℃で１０分間プレインキュベートする。
７．アッセイプレートの各ウェルへ１０μＬの５００ｎＭ ＨＧＦＲを加える；最終ＨＧＦＲ濃度は、全量１００μＬにおいて５０ｎＭである。
８．λ＝３４０ｎｍ及び３７℃で１０分間活性を測定する。
以下の in vitro アッセイを使用して、本発明の様々な化合物の１以上のＰＫに対する活性及び効果のレベルを決定することができる。当該技術分野でよく知られた技術を使用して、どのＰＫに対しても同じやり方で、同様のアッセイを設計してよい。
本明細書に記載するアッセイのいくつかは、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着サンドイッチ検定）フォーマット（Voller, et al., 1980,「酵素結合免疫吸着検定（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay）」，「臨床免疫学マニュアル（Manual of Clinical Immunology）」Rose and Friedman, Am. Soc. Of Microbiology（ワシントン、Ｄ．Ｃ．）359-371 頁）において実施する。一般手順は、以下の通りである：天然又は組換えの試験キナーゼを発現する細胞へ化合物をある選択した時間の間導入した後で、試験キナーゼが受容体であれば、その受容体を活性化することが知られているリガンドを加える。細胞を溶解し、酵素的リン酸化反応の基質を認識する特異抗体で予めコートしたＥＬＩＳＡプレートのウェルへ溶解液を移す。細胞溶解液の非基質成分を洗い流し、試験化合物と接触しなかった対照細胞と比較して、ホスホチロシンを特異的に認識する抗体を用いて、基質に対するリン酸化の量を検出する。
特定のＰＫについてＥＬＩＳＡ実験を実施するのに現在好ましいプロトコールを以下に提供する。しかしながら、他のＰＫ、並びにＣＴＫ及びＳＴＫに対する化合物の活性を定量するためにこれらのプロトコールを適用することは、当業者の知識の範囲内に十分ある。
本明細書に記載する他のアッセイは、試験キナーゼの活性化に応答して作られるＤＮＡの量を測定し、これは増殖応答の一般的な測定項目である。このアッセイの一般手順は、以下の通りである：天然又は組換えの試験キナーゼを発現する細胞へ化合物をある選択した時間の間導入した後で、試験キナーゼが受容体であれば、その受容体を活性化することが知られているリガンドを加える。少なくとも一晩のインキュベーションの後で、５−ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）又はＨ３−チミジンのようなＤＮＡ標識試薬を加える。抗ＢｒｄＵ抗体を用いるか、又は放射活性を測定することによって標識ＤＮＡの量を検出し、試験化合物と接触していない対照細胞と比較する。
ＭＥＴトランスリン酸化アッセイ
このアッセイは、基質のｍｅｔトランスリン酸化のアゴニスト／アンタゴニストを同定するための手段として、ポリ（グルタミン酸：チロシン、４：１）基質に対するホスホチロシンレベルを測定するために使用する。
材料と試薬：
１．コーニング９６ウェルＥＬＩＳＡプレート、コーニング、カタログ番号２５８０６−９６
２．ポリ（ｇｌｕ−ｔｙｒ），４：１，シグマ、カタログ番号；Ｐ０２７５
３．ＰＢＳ，ギブコ、カタログ番号４５０−１３００ＥＢ
４．５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
５．封鎖緩衝液：２５ｇのウシ血清アルブミン（シグマ、カタログ番号Ａ−７８８８）を５００ｍＬ ＰＢＳに溶かす、４μｍフィルターに通して濾過する。
６．Ｍｅｔキナーゼドメインを含有する精製ＧＳＴ融合タンパク質（ＳＵＧＥＮ社）
７．ＴＢＳＴ緩衝液
８．１０％ ＤＭＳＯ水溶液（ＭｉｌｌｉＱｕｅ Ｈ２Ｏ）
９．１０ｍＭ アデノシン−５’−三リン酸（シグマ、カタログ番号Ａ−５３９４）水（ｄＨ２Ｏ）溶液
１０．２Ｘキナーゼ希釈緩衝液（１００ｍＬ）：１０ｍＬ １Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を０．４ｍＬ ５％ ＢＳＡ／ＰＢＳ，０．２ｍＬ ０．１Ｍオルトバナジン酸ナトリウム、及び１ｍＬ ５Ｍ塩化ナトリウムと８８．４ｍＬ ｄＨ２Ｏ中に混合する。
１１．４Ｘ ＡＴＰ反応混合物（１０ｍＬ）：０．４ｍＬ １Ｍ塩化マンガンと０．０２ｍＬ ０．１Ｍ ＡＴＰを９．５６ｍＬ ｄＨ２Ｏ中に混合する。
１２．４Ｘ陰性対照混合物（１０ｍＬ）：０．４ｍＬ １Ｍ塩化マンガンを９．６ｍＬ ｄＨ２Ｏ中に混合する。
１３．ＮＵＮＣ ９６ウェルＶ底ポリプロピレンプレート、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，カタログ番号Ｓ−７２０９２
１４．５００ｍＭ ＥＤＴＡ
１５．抗体希釈緩衝液（１００ｍＬ）：１０ｍＬ ５％ ＢＳＡ／ＰＢＳ，０．５ｍＬ ５％ Ｃａｒｎａｔｉｏｎ（登録商標）Ｉｎｓｔａｎｔ Ｍｉｌｋ／ＰＢＳ，及び０．１ｍＬ ０．１Ｍオルトバナジン酸ナトリウムを８８．４ｍＬ ＴＢＳＴ中に混合する。
１６．ウサギポリクローナル抗ホスホチロシン抗体（ＳＵＧＥＮ社）
１７．ヤギ抗ウサギ西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗体（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ社）
１８．ＡＢＴＳ溶液（１Ｌ）：１９．２１ｇのクエン酸、３５．４９ｇのＮａ２ＰＯ４、及び５００ｍｇのＡＢＴＳを十分なｄＨ２Ｏと混合して１Ｌとする。
１９．ＡＢＴＳ／Ｈ２Ｏ２：使用の５分前に１５ｍＬ ＡＢＳＴ溶液を２μＬ Ｈ２Ｏ２と混合する。
２０．０．２Ｍ ＨＣｌ
手順：
１．ＥＬＩＳＡプレートを１００μＬ ＰＢＳ中２μｇのポリ（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ）でコートして、４℃で一晩保つ。
２．１５０μＬの５％ ＢＳＡ／ＰＢＳでプレートを６０分間封鎖する。
３．ＰＢＳで２回、次いで５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で１回プレートを洗浄する。
４．５０μＬの希釈キナーゼをすべてのウェルへ加える。（精製キナーゼをキナーゼ希釈緩衝液で希釈する。最終濃度は、１０ｎｇ／ウェルとする）
５．２５μＬの試験化合物（４％ ＤＭＳＯ中）又は対照用のＤＭＳＯ単独（ｄＨ２Ｏ中４％）をプレートへ加える。
６．キナーゼ／化合物の混合物を１５分間インキュベートする。
７．２５μＬの４０ｍＭ ＭｎＣｌ２を陰性対照ウェルへ加える。
８．２５μＬのＡＴＰ／ＭｎＣｌ２混合物を他のすべてのウェルへ加える（陰性対照を除く）。
９．２５μＬの５００ｍＭ ＥＤＴＡを加えて、反応を停止させる。
１０．プレートをＴＢＳＴで３回洗浄する。
１１．抗体希釈緩衝液で１万倍希釈したウサギポリクローナル抗Ｐｔｙｒの１００μＬを各ウェルへ加える。振り混ぜながら室温で１時間インキュベートする。
１２．プレートをＴＢＳＴで３回洗浄する。
１３．Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ ＨＲＰ結合抗ウサギ抗体を抗体希釈緩衝液で６千倍希釈する。各ウェルに１００μＬ加え、振り混ぜながら室温で１時間インキュベートする。
１４．プレートをＰＢＳで１回洗浄する。
１５．１００μＬのＡＢＴＳ／Ｈ２Ｏ２溶液を各ウェルへ加える。
１６．必要であれば、各ウェルにつき１００μＬの０．２Ｍ ＨＣｌを加えて、発色反応を止める。
１７．Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＭＲ７０００ ＥＬＩＳＡリーダーにより、試験フィルターを４１０ｎＭ、参照フィルターを６３０ｎＭで、プレートを読み取る。
ＢｒｄＵ取込みアッセイ
以下のアッセイは、選択された受容体を発現するように工学処理した細胞を使用して、ＤＮＡへのＢｒｄＵ取込みを定量することによって、リガンド誘導性ＤＮＡ合成の活性に対する、注目の化合物の効果を評価する。
以下の材料、試薬、及び手順は、以下のＢｒｄＵ取込みアッセイのそれぞれに一般的である。特定のアッセイにおける違いを注記する。
材料及び試薬全般：
１．適正なリガンド
２．適正な工学処理細胞
３．ＢｒｄＵ標識試薬：ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中１０ｍＭ（ロッシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ、インディアナ州インディアナポリス）
４．ＦｉｘＤｅｎａｔ：固定溶液（ロッシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ、インディアナ州インディアナポリス）
５．抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ：ペルオキシダーゼと結合したマウスモノクローナル抗体（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ，カリフォルニア州テメキュラ）
６．ＴＭＢ基質溶液：テトラメチルベンチジン（ＴＭＢ，用時調製、ロッシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ、インディアナ州インディアナポリス）
７．ＰＢＳ洗浄溶液：１ＸＰＢＳ（ｐＨ７．４）
８．ウシアルブミン（ＢＳＡ）、第Ｖ分画粉末（シグマ・ケミカル社、アメリカ）
一般手順
１．９６ウェルプレートにおいて、ＤＭＥＭ中１０％ ＣＳ，２ｍＭ Ｇｌｎのウェルあたり８０００個の細胞で、細胞をまく。細胞を５％ ＣＯ２において３７℃で一晩インキュベートする。
２．２４時間後、細胞をＰＢＳで洗浄してから、無血清培地（０％ ＣＳ ＤＭＥＭ＋０．１％ ＢＳＡ）において２４時間血清飢餓状態とする。
３．３日目に、この細胞へ適正なリガンドと試験化合物を同時に加える。陰性対照ウェルには無血清ＤＭＥＭ＋０．１％ ＢＳＡのみを与えるが、陽性対照ウェルにはリガンドを与え、試験化合物は与えない。試験化合物は、９６ウェルプレートにおいてリガンドとともに無血清ＤＭＥＭにおいて調製し、７つの試験濃度用に系列希釈する。
４．１８時間のリガンド活性化の後で、希釈したＢｒｄＵ標識試薬（ＤＭＥＭ，０．１％ ＢＳＡ中１：１００）を加え、細胞をＢｒｄＵ（最終濃度は１０μＭである）とともに１．５時間インキュベートする。
５．標識試薬とのインキュベーションの後で、デカントして、裏向きのプレートから液をペーパータオルで吸い取ることによって培地を除去する。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を加え（５０μｌ／ウェル）、プレートシェーカー上でプレートを室温で４５分間インキュベートする。
６．デカントして、裏向きのプレートから液をペーパータオルで吸い取ることによってＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を除去する。封鎖溶液としてミルク（ＰＢＳ中５％脱水ミルク、２００μｌ／ウェル）を加え、プレートシェーカー上でプレートを室温で３０分間インキュベートする。
７．封鎖溶液をデカントによって除去し、ウェルをＰＢＳで１回洗浄する。抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ溶液（ＰＢＳ，１％ ＢＳＡ中２０００倍希釈液、５０μｌ／ウェル）を加え、プレートシェーカー上でプレートを室温で９０分間インキュベートする。
８．デカントしてウェルをＰＢＳで５回濯ぐことによって抗体結合物（conjugate）を除去し、裏向きにして、液をペーパータオルで吸い取ることによってプレートを乾燥させる。
９．ＴＭＢ基質溶液を加え（１００μｌ／ウェル）、発色が光測定検出に十分になるまで、プレートシェーカー上に室温で２０分間インキュベートする。
１０．Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＥＬＩＳＡプレートリーダーにより、４１０ｎｍで（参照波長の４９０ｎｍでのフィルター読取りを伴う「二元波長」モードにおいて）試料の吸光度を測定する。
ＨＧＦ誘導性ＢｒｄＵ取込みアッセイ
材料と試薬
１．組換えヒトＨＧＦ（カタログ番号２４９−ＨＧ，Ｒ＆Ｄシステムズ社、アメリカ）
２．ＢｘＰＣ−３細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１６８７）
残りの材料及び試薬は、上記の通り。
手順
１．９６ウェルプレートにおいて、ＲＰＭＩ １０％ ＦＢＳのウェルあたり９０００個の細胞で、細胞をまく。細胞を５％ ＣＯ２において３７℃で一晩インキュベートする。
２．２４時間後、細胞をＰＢＳで洗浄してから、１００μＬの無血清培地（ＲＰＭＩ＋０．１％ ＢＳＡ）において２４時間血清飢餓状態とする。
３．３日目に、リガンド（ＲＰＭＩ＋０．１％ ＢＳＡ １ｍＬにつき１μｇで調製；最終ＨＧＦ濃度は２００ｎｇ／ｍＬである）及び試験化合物を含有する２５μＬを細胞へ加える。陰性対照ウェルには２５μＬの無血清ＲＰＭＩ＋０．１％ ＢＳＡのみを与えるが、陽性対照ウェルにはリガンド（ＨＧＦ）を与え、試験化合物は与えない。試験化合物は、９６ウェルプレートにおいてリガンドとともに無血清ＲＰＭＩにおいてその最終濃度の５倍で調製し、系列希釈して７つの試験濃度を得る。典型的には、試験化合物の最高最終濃度は１００μＭであり、１：３の希釈を使用する（即ち、最終の試験化合物濃度範囲は、０．１３７〜１００μＭである）。
４．１８時間のリガンド活性化の後で、１２．５μＬの希釈ＢｒｄＵ標識試薬（ＲＰＭＩ，０．１％ ＢＳＡ中１：１００）を加え、細胞をＢｒｄＵ（最終濃度は１０μＭである）とともに１時間インキュベートする。
５．一般手順と同じ。
６．一般手順と同じ。
７．封鎖溶液をデカントによって除去し、ウェルをＰＢＳで１回洗浄する。抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ溶液（ＰＢＳ，１％ ＢＳＡ中１００倍希釈液）を加え（１００μｌ／ウェル）、プレートシェーカー上でプレートを室温で９０分間インキュベートする。
８．一般手順と同じ。
９．一般手順と同じ。
１０．一般手順と同じ。
In vivo 動物モデル
異種移植片動物モデル
無胸腺マウス（例、Ｂａｌｂ／ｃ，ｎｕ／ｎｕ）において異種移植片として成長するヒト腫瘍の能力は、ヒト腫瘍への治療法に対する生物学的応答を研究するのに有用な in vivo モデルを提供する。ヒト腫瘍の無胸腺マウスへの異種移植の最初の成功（Rygaard and Povlsen, 1969, Acta Pathol. Microbial. Scand. 77: 758-760）以来、多くの異なるヒト腫瘍細胞系（例、乳房、肺、尿生殖器、胃腸、頭頚部、膠芽腫、骨、及び悪性黒色腫）がヌードマウスへ移植され、成功裡に成長してきた。以下のアッセイを使用して、本発明の様々な化合物の活性、特異性、及び効果のレベルを決定することができる。一般的な３種のアッセイが化合物を評価するのに有用である：細胞／触媒、細胞／生物学、及び in vivo。細胞／触媒アッセイの目的は、細胞中の既知基質上のチロシンをリン酸化するＴＫの能力に対する化合物の効果を決定することである。細胞／生物学アッセイの目的は、細胞においてＴＫにより刺激される生物学的応答に対する化合物の効果を決定することである。in vivo アッセイの目的は、癌のような特定障害の動物モデルにおいて化合物の効果を決定することである。
皮下異種移植片実験に適した細胞系には、Ｃ６細胞（神経膠腫、ＡＴＣＣ番号：ＣＣＬ １０７）、Ａ３７５細胞（黒色腫、ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ １６１９）、Ａ４３１細胞（類表皮癌、ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ １５５５）、Ｃａｌｕ６細胞（肺、ＡＴＣＣ番号：ＨＴＢ ５６）、ＰＣ３細胞（前立腺、ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ １４３５）、ＳＫＯＶ３ＴＰ５細胞、Ｓ１１４（ｃＭｅｔ及びＨＧＦの発現用に遺伝子工学処理したＮＩＨ ３Ｔ３線維芽細胞系、ＮＣＩ製）、Ｕ−８７ＭＧ（ヒト悪性神経膠腫、ＡＴＣＣ ＨＴＢ １４）、及び、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ−ＩＲ、又は他の試験キナーゼを過剰発現するように遺伝子工学処理したＮＩＨ ３Ｔ３線維芽細胞が含まれる。以下のプロトコールを使用して、異種移植片実験を実施することができる。
雌の無胸腺マウス（ＢＡＬＢ／ｃ，ｎｕ／ｎｕ）は、Ｓｉｍｏｎｓｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カリフォルニア州ギルロイ）より入手する。すべての動物を、Ａｌｐｈａ−ｄｒｉ敷き藁入りのＭｉｃｒｏ−ｉｓｏｌａｔｏｒケージにおいて、クリーンルーム条件下に維持する。滅菌済みの齧歯動物餌と水を自由摂取させる。
細胞系を適正な培地（例えば、ＭＥＭ、ＤＭＥＭ、Ｈａｍ’ｓ Ｆ１０、又はＨａｍ’ｓ Ｆ１２＋５％〜１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）及び２ｍＭグルタミン（ＧＬＮ））に増殖させる。他に明記しなければ、細胞培養基、グルタミン、胎仔ウシ血清は、いずれもギブコ・ライフ・テクノロジーズ（ニューヨーク州グランドアイランド）より購入する。すべての細胞を９０〜９５％空気＋５〜１０％ ＣＯ２の加湿気体において３７℃で増殖させる。すべての細胞系は、週に２回定型的に継代培養して、Ｍｙｃｏｔｅｃｔ法（ギブコ）により判定されるように、マイコプラズマ陰性である。
細胞を集密状態又はそれに近い状態で０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡとともに採取し、４５０ｘｇで１０分間ペレットにする。ペレットを無菌のＰＢＳ又は培地（ＦＢＳを含まない）に再懸濁させて特定の濃度とし、この細胞をマウスの後側腹部へ移植する（各群８〜１０匹のマウス、２〜１０ｘ１０６細胞／動物）。ノギスを使用して、腫瘍増殖を３〜６週にわたり測定する。腫瘍体積は、他に示さなければ、長さｘ幅ｘ高さの積として計算する。スチューデントのｔ検定を使用してＰ値を計算する。一般的には移植後１日目に開始して、５０〜１００μＬの賦形剤（ＤＭＳＯ，又はＶＰＤ：Ｄ５Ｗ）中の試験化合物を様々な濃度でＩＰ注射により送達することができる。
Ｍｅｔリン酸化−細胞アッセイ
材料と試薬：
１．Ｆａｌｃｏｎ １０ｃｍ培養皿
２．Ａ５４９肺癌細胞
３．Ｆ１２Ｋ増殖培地（２％ ＦＢＳ＋２ｍＭグルタミンを含む）
４．Ｆ１２Ｋアッセイ培地（＋０．１％ ＢＳＡ）
５．Ｆｉｓｈｅｒ細胞スクレーパ
６．溶解緩衝液（ＨＮＴＧ，１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ ＰＭＳＦ、及び２ｍＭフッ化ナトリウム）
７．１．５ｍＬ エッペンドルフ・チューブ
８．エッペンドルフ・ミクロ遠心分離機
９．ＢＣＡアッセイ試薬Ａ及びＢ（＃２３２２３及び２３２２４、ピアス）
１０．サンプル管ローター
１１．ゲルブロットコンテナローター
１２．５ｘ試料緩衝液
１３．Ｎｏｖｅｘ 既製トリス−グリシン８％アクリルアミドゲル
１４．Ｂｉｏ−Ｒａｄ 電気泳動チャンバ
１５．ＳＤＳ−ＰＡＧＥ緩衝液
１６．ＴＢＳ（ｐＨ７．６）＋０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（ＴＢＳＴ）（５％ミルクを含むか又は含まない）
１７．ウェスタンブロット・トランスファー緩衝液
１８．Ｏｓｍｏｎｉｃｓ ニトロセルロース紙
１９．Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｔｒａｎｓｂｌｏｔペーパー
２０．ゲルトランスファー装置
２１．抗ホスホチロシン抗体（マウスモノクローナル）
２２．Ｂｉｏ−Ｒａｄ カレイドスコープ予染色標準液（１６１−０３２４）
２３．抗ｈ−ｍｅｔ（Ｃ−２８）ウサギポリクローナル抗体、アガロースとの結合型及び非結合型（＃ｓｃ−１６１ ＡＣ及びｓｃ−１６１，サンタクルス・バイオテクノロジー社）
２４．ロバ抗ウサギＩｇ−ＨＲＰ（ＮＡ９３４，アマーシャム）
２５．ヒツジ抗マウスＩｇ−ＨＲＰ（ＮＡ９３１，アマーシャム）
２６．ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ 化学発光基質（＃３４０８０，ピアス）
２７．サランラップ
２８．コダック ＢｉｏＭａｘ 露出カセット
２９．フジフィルム、Ｘ線フィルム
３０．コダック フィルム現像液
手順：
１．２％ ＦＢＳ＋２ｍＭグルタミン入り増殖培地を含む１０ｃｍ皿に細胞をプレート培養する。ほぼ集密状態まで増殖させる。
２．０．１％ ＢＳＡ入りのアッセイ培地において細胞を一晩血清飢餓状態にする。
３．各プレート１用量（通常２倍の力価）で、プレートへ薬物を加える。薬物を加えない場合は、アッセイ培地（薬物と同じＤＭＳＯ濃度を含む）を加える。
４．プレートを薬物とともに４〜５時間インキュベートしてから、ＨＧ（５０ｎｇ／ｍＬ）を１０分間加える。
５．プレートをＰＢＳで１回洗浄し、４００μＬの溶解緩衝液を加え、細胞を掻きとる。１．５ｍＬのエッペンドルフ・チューブに採取する。
６．溶解緩衝液中に約１０〜２０分後、溶解液をミクロ遠心分離機において最高速度（１４，０００ｇ）で遠心分離して、上清を別のエッペンドルフ・チューブに採取する。
７．ＢＣＡアッセイ試薬でタンパク濃度を定量する。
８．溶解緩衝液を使用して、０．４ｍＬ中０．５ｍｇタンパク質へ試料濃度を調整する。
９．免疫沈降のために１５μｌの抗ｈ−ｍｅｔ ＡＣを加え、試料を４℃で２時間回転する。
１０．試料を溶解緩衝液で３回洗浄し、３５μｌの５Ｘ試料緩衝液に再懸濁させる。
１１．試料を１００℃で１０分間沸騰させ、最高設定で３０分間ミクロ遠心分離させ、アガロースビーズをペレットにする。
１２．２つのゲルへ各１５μｌをロードする（一方は抗リン酸化用、他方は抗ｈ−ｍｅｔ用）。１０μｌの前染色標準液を各ゲルの１レーンへロードする。
１３．ゲルを約１００〜１２５Ｖで運転してから、７０ｍＡｍｐｓで一晩か又は５００ｍＡｍｐｓで１時間、ゲルをニトロセルロースへ移す。
１４．ＴＢＳ＋０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（ＴＢＳＴ）＋５％ ＰＢＳにおいて、ローター上で膜を１時間封鎖する。他に断らなければ、以下の工程はすべて室温である。
１５．２時間又は一晩の間、０．８μｇ／ｍＬ 抗ホスホチロシンと０．２５μｇ／ｍＬ 抗ｈ−ｍｅｔをローター上で加える。
１６．膜をＴＢＳＴにおいて３回（各５分間）ローター上で洗浄する。
１７．抗ホスホチロシンにはヒツジ抗マウスＨＲＰ結合抗体を加え、抗ｈ−ｍｅｔにはロバ抗ウサギ抗体を１：５０００で約４５分間、ローター上で加える。
１８．膜をＴＢＳＴにおいて３回（各５分間）ローター上で洗浄する。
１９．２つの試薬をＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌキットにおいて等量で一緒に加え（各ブロットにつき、３ｍＬ＋３ｍＬ）、１〜２分間回転させる。
２０．サランラップでブロットをラップし、露出カセットの内側にしっかりとテープ止めする。
２１．安全灯だけが点いている暗室において、フィルム紙をカセットの内側に入れる。一定時間の後で、フィルムを取り出し、自動処理用現像機に入れる。適切な露出を得る露出時間で実験する。
表
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本発明は、本発明の個々の側面の例示として企図される代表的な側面によりその範囲を制限されず、機能的に同等であるどのクローン、ＤＮＡ、又はアミノ酸配列も、本発明の範囲内にある。実際、当業者には、本明細書の記載と付帯の図面より、本明細書に記載のものに加えて本発明の様々な変更が明らかになろう。そのような変更も添付の特許請求の範囲に該当すると企図される。
米国仮特許出願第６０／４４９，５８８号（２００３年２月２６日出願）と米国仮特許出願第６０／５４０，２２９号（２００４年１月２９日出願）の開示内容は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に引用するすべての参考文献もそのまま参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (22)

  1. 以下の式１の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物：
    Figure 0004695588
    ［式中：
    Ｙは、Ｎ又はＣＲ１２であり；
    Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、及び３〜１２員複素脂環式より選択され；そしてＲ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され、そして隣接原子上のＲ３基は、組み合ってＣ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環基を形成してよく；
    それぞれのＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、５〜１２員ヘテロアリールであるか、又は同じ窒素原子へ結合したＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のどの２つも、それらが結合する窒素と一緒に組み合って、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１〜３の追加ヘテロ原子を随意に含有する３〜１２員複素脂環式又は５〜１２員ヘテロアリール基を形成してよく；又は同じ炭素原子へ結合したＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のどの２つも、組み合ってＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、又は５〜１２員ヘテロアリール基を形成してよく；そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され；
    それぞれのＲ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素脂環式）又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり；Ｒ８中の各水素は、１以上のＲ１１基により随意に置換され；
    Ａ１は、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−Ａ２であり｛但し：
    （ｉ）ＹがＮであり、Ｒ１が置換又は未置換アリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールであるとき、Ａ１は、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−Ａ２であり、ｎは０ではない；そして
    （ｉｉ）ＹがＮであり、Ｒ２がＨであり、Ａ１がｍ−クロロベンジルであるとき、Ｒ１は未置換ピペラジンではない｝；
    それぞれのＲ９及びＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ９及びＲ１０は、組み合ってＣ３−１２シクロアルキル、３〜１２員複素脂環式、Ｃ６−１２アリール、又は５〜１２員ヘテロアリール環を形成してよく；Ｒ９及びＲ１０中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
    Ａ２は、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環式であり、そしてＡ２は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
    それぞれのＲ１１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素脂環式）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、又は−ＣＮであり、Ｒ１１中の各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、一部又は完全にハロゲン化され得る−Ｃ１−１２アルキル、一部又は完全にハロゲン化され得る−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯ、及び−ＳＯ２より選択される１以上の基により随意に置換され；
    Ｒ１２は、水素であり；
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｎは、１であり；そして
    ｐは、１又は２である］。
  2. 式１ａ：
    Figure 0004695588
    ［式中、Ａ２は、１以上のＲ３基により随意に置換される、Ｃ６−１２アリール又は５〜１２員ヘテロアリールである］を有する、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
  3. Ｒ１がＣ６−１２アリール及び５〜１２員ヘテロアリールより選択され、Ｒ１中の各水素が１以上のＲ３基により随意に置換される、請求項２の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
  4. Ａ２が少なくとも１つのハロゲン原子により置換される、請求項２の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
  5. Ｒ２が水素であり、Ｒ９及びＲ１０が独立してＣ１−４アルキルであり、Ａ２が少なくとも１つのハロゲン原子により置換されるフェニルである、請求項２の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
  6. Ｒ１がフラン、チオペン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、トリチアン又はフェニル基であり、Ｒ１中の各水素が１以上のＲ３基により随意に置換される、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
  7. 以下の式２の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物：
    Figure 0004695588
    ［式中：
    Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、及び３〜１２員複素脂環式より選択され；そしてＲ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され、そして隣接原子上のＲ３基は、組み合ってＣ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環基を形成してよく；
    それぞれのＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、５〜１２員ヘテロアリールであるか、又は同じ窒素原子へ結合したＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のどの２つも、それらが結合する窒素と一緒に組み合って、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１〜３の追加ヘテロ原子を随意に含有する３〜１２員複素脂環式又は５〜１２員ヘテロアリール基を形成してよく；又は同じ炭素原子へ結合したＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のどの２つも、組み合ってＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、又は５〜１２員ヘテロアリール基を形成してよく；そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され；
    それぞれのＲ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素脂環式）又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり；Ｒ８中の各水素は、１以上のＲ１１基により随意に置換され；
    Ａ１は、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−Ａ２であり；
    それぞれのＲ９及びＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ９及びＲ１０は、組み合ってＣ３−１２シクロアルキル、３〜１２員複素脂環式、Ｃ６−１２アリール、又は５〜１２員ヘテロアリール環を形成してよく；Ｒ９及びＲ１０中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
    Ａ２は、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環式であり、そしてＡ２は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
    それぞれのＲ１１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素脂環式）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、又は−ＣＮであり、Ｒ１１中の各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、一部又は完全にハロゲン化され得る−Ｃ１−１２アルキル、一部又は完全にハロゲン化され得る−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯ、及び−ＳＯ２より選択される１以上の基により随意に置換され；
    Ｒ１２は、水素であり；
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｎは、１であり；そして
    ｐは、１又は２である］。
  8. 式２ａ：
    Figure 0004695588
    ［式中、Ａ２は、１以上のＲ３基により随意に置換される、Ｃ６−１２アリール又は５〜１２員ヘテロアリールである］を有する、請求項７の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
  9. Ｒ１がＣ６−１２アリール及び５〜１２員ヘテロアリールより選択され、Ｒ１中の各水素が１以上のＲ３基により随意に置換される、請求項８の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
  10. Ａ２が少なくとも１つのハロゲン原子により置換される、請求項８の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
  11. Ｒ２が水素であり、Ｒ９及びＲ１０が独立してＣ１−４アルキルであり、Ａ２が少なくとも１つのハロゲン原子により置換されるフェニルである、請求項８の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
  12. Ｒ１がフラン、チオペン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、トリチアン又はフェニル基であり、Ｒ１中の各水素が１以上のＲ３基により随意に置換される、請求項７の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
  13. 以下の式３の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物：
    Figure 0004695588
    ［式中：
    Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、及び３〜１２員複素脂環式より選択され；そしてＲ１中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され、そして隣接原子上のＲ３基は、組み合ってＣ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環基を形成してよく；
    それぞれのＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、５〜１２員ヘテロアリールであるか、又は同じ窒素原子へ結合したＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のどの２つも、それらが結合する窒素と一緒に組み合って、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１〜３の追加ヘテロ原子を随意に含有する３〜１２員複素脂環式又は５〜１２員ヘテロアリール基を形成してよく；又は同じ炭素原子へ結合したＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のどの２つも、組み合ってＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、又は５〜１２員ヘテロアリール基を形成してよく；そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７中の各水素は、１以上のＲ８基により随意に置換され；
    それぞれのＲ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素脂環式）又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり；Ｒ８中の各水素は、１以上のＲ１１基により随意に置換され；
    Ａ１は、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−Ａ２であり｛但し：
    （ｉ）Ｒ１が置換又は未置換アリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールであるとき、Ａ１は、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−Ａ２であり、ｎは０ではない；そして
    （ｉｉ）Ｒ２がＨであり、Ａ１がｍ−クロロベンジルであるとき、Ｒ１は未置換ピペラジンではない｝；
    それぞれのＲ９及びＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ９及びＲ１０は、組み合ってＣ３−１２シクロアルキル、３〜１２員複素脂環式、Ｃ６−１２アリール、又は５〜１２員ヘテロアリール環を形成してよく；Ｒ９及びＲ１０中の各水素は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
    Ａ２は、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、又は３〜１２員複素脂環式であり、そしてＡ２は、１以上のＲ３基により随意に置換され；
    それぞれのＲ１１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、３〜１２員複素脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素脂環式）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、又は−ＣＮであり、Ｒ１１中の各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、一部又は完全にハロゲン化され得る−Ｃ１−１２アルキル、一部又は完全にハロゲン化され得る−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯ、及び−ＳＯ２より選択される１以上の基により随意に置換され；
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｎは、１であり；そして
    ｐは、１又は２である］。
  14. 式３ａ：
    Figure 0004695588
    ［式中、Ａ２は、１以上のＲ３基により随意に置換される、Ｃ６−１２アリール又は５〜１２員ヘテロアリールである］を有する、請求項１３の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
  15. Ｒ１がＣ６−１２アリール及び５〜１２員ヘテロアリールより選択され、Ｒ１中の各水素が１以上のＲ３基により随意に置換される、請求項１４の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
  16. Ａ２が少なくとも１つのハロゲン原子により置換される、請求項１４の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
  17. Ｒ２が水素であり、Ｒ９及びＲ１０が独立してＣ１−４アルキルであり、Ａ２が少なくとも１つのハロゲン原子により置換されるフェニルである、請求項１４の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
  18. Ｒ１がフラン、チオペン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、トリチアン又はフェニル基であり、Ｒ１中の各水素が１以上のＲ３基により随意に置換される、請求項１３の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
  19. 以下からなる群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物：
    ４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［２−クロロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンジルオキシ］−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ２−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−（４−アミノ−フェニル）−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
    Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
    ３−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−（３−アミノ−フェニル）−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ２−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（２−フェノキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    Ｎ−｛２−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタノール；
    ５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
    ４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
    ４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−ベンズアミド；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    ４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−｛（２Ｒ）−２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
    ４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
    ３−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
    ｛３−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
    ２−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−１−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル｝−エタノン；
    ２−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−１−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル｝−エタノン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    （１−｛５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
    Ｎ−（１−｛５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
    １−（４−｛５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドールー５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    １−（４−｛５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
    Ｎ−（１−｛５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
    ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
    ５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
    ｛５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；
    ５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
    （１−｛５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ｛５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ５−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；
    ４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−フェノール；
    ３−ベンジルオキシ−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    ２−（２−アミノ−５−フェニル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
    ３−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−フェニル−３−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−５−フェニル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
    ５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ２−｛２−アミノ−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−２−フェニル−アセトアミド；
    ３−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメトキシ）−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
    ３−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
    ２−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−１−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−エタノン；
    ２−｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−１−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−エタノン；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
    ４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
    ２−［２−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−ベンゾニトリル；
    ４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
    ４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェノール；
    Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    ２−［２−アミノ−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−ベンズアミド；
    ２−［２−アミノ−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−安息香酸；
    Ｎ−（４−｛６−アミノ−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
    ２−［２−アミノ−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
    ２−［２−アミノ−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−Ｎ−イソブチル−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    １−（４−｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    １−（４−｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
    ２−｛２−アミノ−５−［４−（（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル；
    ２−｛２−アミノ−５−［４−（（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル；
    ２−｛２−アミノ−５−［４−（（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル；
    ２−｛２−アミノ−５−［４−（（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル；
    ２−｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル；
    ２−｛２−アミノ−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル；
    ２−｛５−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−２−アミノ−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル；
    ４−［６−アミノ−５−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    １−（４−｛４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    ４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−｛４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    １−（４−｛４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    ４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
    ｛４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    １−（４−｛４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    ４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    １−（４−｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
    ｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
    ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン２−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン２−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン２−イル）−フェニル］−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
    ２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−モルホリン−４−イル−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−モルホリン−４−イル−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸｛３−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
    ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（２−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    トリフルオロ酢酸との化合物；
    ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    トリフルオロ酢酸との化合物；
    Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    トリフルオロ酢酸との化合物；
    ５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸；
    ｛５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］メタノン；
    ５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
    ｛５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；
    ｛５−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
    ｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］ベンズアミド；
    ２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド。
  20. 以下からなる群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物：
    ４−［５−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェノール；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン２−イル）−フェニル］−ピラジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピラジン−２−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピラジン−２−イルアミン；
    ５−（４−アミノ−フェニル）−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミン；
    ４−［５−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸；
    ｛４−［５−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［５−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ２−モルホリン−４−イル−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−モルホリン−４−イル−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アミド；
    ４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸；
    ｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
    ４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ｛４−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸；
    ｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ｛３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−［（２Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
    ３−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン；
    ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン；
    ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン；
    １−（４−｛５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピラジン−２−イルアミン；
    Ｎ−（１−｛５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
    ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン；
    ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−プロポキシ］−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピラジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピラジン−２−イルアミン；
    トリフルオロ酢酸との化合物；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピラジン−２−イルアミン；
    トリフルオロ酢酸との化合物；
    Ｎ−（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
    ２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−モルホリン−４−イル−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ベンズアミド；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ４−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸；
    ４−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド。
  21. 以下からなる群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物：
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ベンズアミド；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−（シクロプロピルメチル）−アミノ−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−シクロプロピルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−｛４−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    １−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノキシ）−３−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（１−メチル−ピペラジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（１−メチル−ピペラジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    Ｎ−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
    ３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン２−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    Ｎ−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン；
    Ｎ−（４−｛６−アミノ−５−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
    ４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    １−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−尿素；
    １−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−尿素；
    １−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−尿素；
    （Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    １−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−尿素；
    １−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−尿素；
    （Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    １−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−尿素；
    ４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    １−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−尿素；
    １−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−尿素；
    （Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
    ４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
    ４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
    （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
    １−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−尿素；
    １−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−尿素；
    １−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−尿素；
    １−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−尿素；
    １−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−尿素；
    （Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−尿素；
    Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−ジエチルアミノ−アセトアミド；
    ２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
    ４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−アミド；
    （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−アミド；
    （Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−アミド；
    （Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−アミド；
    １−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−尿素；
    １−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−尿素；
    ４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−アミド；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロピン酸シクロヘキシルアミド；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロピン酸イソプロピルアミド；
    ４−（３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル）−２−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−フェニルアミン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ニコチノニトリル；
    ６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−シアノ−フェニル）−エトキシ］−ニコチノニトリル；
    ５−アミノメチル−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
    （Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミド；
    Ｎ−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アセトアミド；
    Ｎ−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ビニル−ピリジン−２−イルアミン；
    （Ｓ）−１−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−エタン−１，２−ジオール；
    （Ｒ）−１−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−エタン−１，２−ジオール；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−イソプロポキシ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ５−（４−アミノ−フェニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
    ２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノキシ）−１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    ２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノキシ）−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エタノン；
    ４−［２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノキシ）−１−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ３−（３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルオキシ）−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    ３−（３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルオキシ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ５’−ベンジルオキシ−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン；
    ５−ベンジルオキシ−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
    ３−ベンジルオキシ−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−ベンジルオキシ−［３，３’］ビピリジニル−６，６’−ジアミン；
    ５’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン；
    ５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
    ３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６，６’−ジアミン；
    ５’−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン；
    ５−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
    ３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６，６’−ジアミン；
    ５’−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン；
    ５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
    ５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミン；
    ３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６，６’−ジアミン；
    ５’−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン；
    ５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
    ５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミン；
    ３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６，６’−ジアミン；
    ５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６，６’−ジアミン；
    ｛６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［２，３’］ビピリジニル−４−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［２，３’］ビピリジニル−６−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−５−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛６’−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６，６’−ジアミン；
    ｛６’−アミノ−５’−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［２，３’］ビピリジニル−５−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛６’−アミノ−５’−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［２，３’］ビピリジニル−４−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛６’−アミノ−５’−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［２，３’］ビピリジニル−６−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛６’−アミノ−５’−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−５−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛６’−アミノ−５’−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン；
    ５’−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン；
    ５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
    ３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イルアミン；
    ｛６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［２，３’］ビピリジニル−５−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミン；
    ５−ベンジルオキシ−３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２−エチル−ブトキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ブトキシ−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−プロポキシ−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−シクロヘキシルメトキシ−ピリジン−２−イルアミン；
    ６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−オール；
    ３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−イソブトキシ−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−フェネチルオキシ−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルアミン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ５−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
    ４−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペリジン−４−オール；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−３，５−ジメトキシ−フェニル）−（ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−（ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−（ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−３−メチル−フェニル）−（ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ビニル−ピリジン−２−イルアミン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ５−［（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−アゼチジン−３−イル−ベンズアミド；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−スルホニル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ６−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノール；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−メタノール；
    ３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２−エトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−（２−クロロ−フェニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    １−（２−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−エタノン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    （２−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−メタノール；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−クロロ−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−ビフェニル−３−イル−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    １−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−エタノン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−エトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ７−［４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−２−フェニル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ３−｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−安息香酸メチルエステル；
    ３−｛２−アミノ−５−［４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシメチル｝−安息香酸メチルエステル；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ［４−（６−アミノ−５−シクロヘキシルメトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ４−（１−｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エチル）−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    ４−（１−｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エチル）−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    ４−（１−｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エチル）−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（１−｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エチル）−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−メタノン；
    ５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−６’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
    ６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−６−オン；
    ５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−６’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
    ６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−６−オン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−６−オン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−２’−メトキシ−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イルアミン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，４，６−トリメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［６−アミノ−５−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミジン；
    ６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ニコチンアミジン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛６−アミノ−５−［１−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ３−（１−｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エチル）−安息香酸。
  22. 以下からなる群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物：
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ベンズアミド；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸；
    ４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ベンズアミド；
    ２−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    ３−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸；
    ｛３−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ３−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−｛２−［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−ベンズアミド；
    ｛３−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ３−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
    ｛４−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛４−［５−アミノ−６−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    （３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−ジメチルアミノ−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−ピロリジン−１−イルエタンスルホン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    ４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸；
    ４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
    ４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ベンズアミド；
    Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ベンズアミド；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
    （３−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    １−（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−尿素；
    （Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    １−（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−尿素；
    ４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    １−（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−尿素；
    （Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    １−（４−｛５−アミノ−６−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−尿素；
    ４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    １−（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−尿素；
    （Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−アミド；
    １−（４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−尿素；
    ５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸；
    ｛５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
    ｛５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ｛５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ５−［５−アミノ−６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ピリジン−４−イル−ピラジン−２−イルアミン；
    ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピラジン−２−イルアミン；
    （６−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （２−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ピリジン−４−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （６−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （５−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ６−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド；
    ５−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド；
    ６−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ニコチンアミド；
    ５−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ニコチンアミド；
    （６−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
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