JP4365554B2 - C−アリールグルコシドsglt2抑制剤および方法 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、腸や腎臓に見られるナトリウム依存グルコース・トランスポーター(transporters)(SGLT2)の抑制剤である、C−アリールグルコシド化合物、並びに該C−アリールグルコシド化合物単独またはこれと1、2または3以上の他のタイプの抗糖尿病剤および/または1、2または3以上のその他治療剤(たとえば低脂質血症剤)を組合せて用いる、糖尿病(特にII型糖尿病)、および高血糖症、高インスリン血症、肥満症、高トリグリセリド血症、X症候群、糖尿病合併症、アテローム硬化および関連疾患の処置法に関する。
【0002】
(背景技術)
世界中で約1億人の人々が、過度の肝グルコース産生や末梢インスリン抵抗に基づき高血糖症が特徴である、II型糖尿病(NIDDM)に苦しんでいるが、その根本的な原因は未だ知られていない。高血糖症は、糖尿病合併症の発現の主な危険因子と考えられ、そして進行したNIDDMに見られるインスリン分泌の障害の直接の一因となると思われる。
【0003】
NIDDM患者における血漿グルコースの正規化は、インスリン作用を改善し、かつ糖尿病合併症の発現をオフセットする(offset)ことが予測される。ナトリウム依存グルコース・トランスポーターSGLT2の抑制剤は、グルコース排泄を高めることにより、血漿グルコース量、および多分体重の正規化を助成することが予想される。
【0004】
スルホニル尿素化合物、チアゾリジンジオン化合物、メトホルミンおよびインスリンを含む現存療法を補足したり、またこれらの作用薬使用に付随する潜在的副作用を回避するために、新規で、安全で経口活性な抗糖尿病剤の開発が望まれている。
【0005】
高血糖症は、II型糖尿病(NIDDM)の認証極印(hallmark)であり;糖尿病の血漿グルコース量の一貫したコントロールは、糖尿病合併症の発現や進行性疾患に見られるベータ細胞不全をオフセットすることができる。血漿グルコースは、腎臓の糸球体内で正常に濾過され、次いで近位細管に活発に再吸収される。SGLT2は、この部位での再摂取の責任を果しうる主なトランスポーターであると思われる。
【0006】
SGLT特異的抑制剤フロリジン(phlorizin)または密接関連類縁体は、低血糖副作用を伴なわずに、グルコース排泄を促進することにより、糖尿病性げつ歯動物やイヌにおけるこの再摂取プロセスを抑制して、血漿グルコース量の正規化をもたらす。Zucker糖尿病性ラットのSGLT2抑制剤による長期(6ヶ月)処置により、該ラットにおいて、腎臓の発見しうる病状や血漿の電解質不均衡が全くなく、糖血症に対するインスリン応答を改善し、インスリン感受性を改善し、かつ腎症や神経障害の兆候を遅延することが報告されている。
【0007】
糖尿病患者のSGLT2の選択的抑制は、尿中グルコースの排泄を高めることにより血漿グルコースを正規化し、これによって、インスリン感受性を改善し、かつ糖尿病合併症の発現を遅延することが予想される。
【0008】
腎臓におけるグルコース再摂取の90%は、腎皮質近位細管の初期S1区域の上皮細胞で起こり、そしてSGLT2は、この再摂取の責任を果しうる主なトランスポーターと思われる。SGLT2は、腎近位細管の初期S1区域で優勢的に発現される、14の膜−スパン(membrane−spanning)区域含有の672アミノ酸蛋白である。SGLT2の基質特異性、ナトリウム依存性および限局化は、ヒトの腎皮質近位細管に予め特徴がある、高容量、低親和力、ナトリウム依存のグルコース・トランスポーターの特性に一致する。
【0009】
さらに、ハイブリッド枯渇(hybrid depletion)実験はSGLT2を、近位細管のS1区域における優勢Na+/グルコース・共トランスポーターとして結びつけるが、それは、ラット腎皮質からのmRNAにコード化される全てのNa依存グルコース輸送活性が、ラットSGLT2に対し特異的な抗感覚(antisense)オリゴヌクレオチドによって抑制されるからである。SGLT2は、幾つかの形態の家族性糖尿の候補遺伝子(candidate gene)であって、その遺伝的異常において、腎グルコース再吸収は種々の程度にそこなう。
【0010】
これらの症候群にあって、これまで、染色体16上にSGLT2遺伝子座を位置づける研究をしたものはない。しかしながら、相同性の高いげつ歯動物SGLTの実験は、SGLT2をグルコースの主な腎ナトリウム依存トランスポーターとして強く結びつけ、かつ染色体上に位置づけられた糖尿遺伝子座がSGLT2レギュレーターをコード化することを示唆する。SGLT2の抑制は、糖尿病患者におけるグルコース排泄の増加によって、血漿グルコース量を減少することが予測される。
【0011】
SGLT1、すなわち、アミノ酸量がSGLT2と同一の60%である他のNa依存グルコース共トランスポーターは、小腸でおよび腎近位細管のより遠位のS3区域で発現される。ヒトSGLT1およびSGLT2は、その配列類似に拘らず、生化学的に区別できる。
【0012】
SGLT1の場合、Na+と輸送されるグルコースのモル比は2:1、一方、SGLT2の場合のモル比は1:1である。Na+のKmは、SGLT1およびSGLT2の場合でそれぞれ32および250〜300mMである。グルコースおよび非代謝性グルコース類縁体α−メチル−D−グルコピラノシド(AMG)の摂取のKm値は、SGLT1とSGLT2の場合に類似し、すなわち、SGLT1およびSGLT2トランスポーターの場合それぞれ、0.8および1.6mM(グルコース)および0.4および1.6mM(AMG)である。しかしながら、2つのトランスポーターは、糖類、たとえばSGLT1のみの基質であるガラクトースに対する基質特異性が本当に異なる。
【0013】
幾つかの糖尿病性げつ歯動物モデルや1つのイヌ糖尿病モデルにおいて、SGLT活性の特異的抑制剤,フロリジンの投与は、低血糖副作用もなく、グルコース排泄を促進し、断食および給餌血漿グルコースを低下し、かつグルコース利用度を促進することにより、インビボでの概念を証明した。2週間もの長期間にわたる、フロリジン処置の結果として、血漿イオンバランス、腎機能あるいは腎形態に関する悪影響は全く見られなかった。
【0014】
さらに、フロリジンを正常な動物に投与したときも、糖尿の存在にも拘らず、低血糖または他の悪影響は全く見られなかった。肥満のNIDDMラットモデルにおいて、6ヶ月間にわたる腎SGLT抑制剤の投与(田辺製薬)は、絶食および給餌血漿グルコースを改善し、インスリン分泌および利用度を改善し、そして低血糖または腎副作用がなく、腎症や神経障害の発現をオフセットすることが報告された。
【0015】
フロリジン自体は経口用薬物としては魅力がないが、それは、腸でそのアグリコン・フロレチン(phloretin)に加水分解され、促進グルコース輸送の強力な抑制剤である、非特異的SGLT1/SGLT2抑制剤であることによる。促進性グルコーストランスポーター(GLUTs)の同時抑制は望ましくないが、それは、かかる抑制剤が末梢インスリン抵抗を悪化させ、並びにCNSの低血糖を促進することが予測されるからである。
【0016】
またSGLT1の抑制は、遺伝性症候群グルコース/ガラクトース吸収不良(GGM)で示されるように、重大で不利な結果をも有しうるが、ここで、SGLT1共トランスポーターの突然変異は、腸内の欠陥グルコース摂取、および生命をおびやかす下痢や脱水症をもたらす。SGLT2とSGLT1の生化学的相違並びにそれらの配列発散(sequence divergence)の程度は、選択的SGLT2抑制剤の同定を可能ならしめる。
【0017】
家族性糖尿症候群は、腸グルコース輸送や他のイオンおよびアミノ酸の腎輸送が正常である状況である。家族性糖尿患者は、正常に発育し、正常な血漿グルコース量を有し、かつ時折りグルコース排泄量が非常に高くても(110〜114g/1日)、患者の障害の結果として、重い健康欠損に苦しむことはないと思われる。
【0018】
これら患者における明らかな主な症状としては、多食、多尿および煩渇が挙げられ、腎臓の構造および機能は正常と思われる。すなわち、これまで入手しうる証拠から、他のすべての点で正常な個人において、グルコースの腎再摂取の欠陥は、最小長期の否定結果を有すると思われる。
【0019】
以下に示す参考文献には、糖尿病を処置するO−アリールグルコシドSGLT2抑制剤の開示がある。
EP598359A1(またJP035988)(田辺製薬)に、下記構造Aの化合物が開示されている。
【化13】
R1=H、アシル
R2=H、Me
R4,R5は種々の置換基
【0020】
EP0850948A1に、下記類Bの構造が開示されている。
【化14】
R1=H、アシル、CO(Oアルキル)
R2=H、アリル
R3=HまたはMe
【0021】
JP09188625Aは、構造Bの中にR3がHであるおよび5員環が飽和であるBの具体例並びにベンゾチオフェン化合物(O=S)およびインデン化合物(O=CH2)の対応物を含ませるように広げている。
【化15】
R1=H、アシル、CO(Oアルキル)
R2=H、アリル
R3=HまたはMe
【0022】
JP09124685Aは、R3=Hの構造Bの中に、アシル基が置換安息香酸もしくはピリジルカルボン酸または対応フェノールから生じるウレタンであるモノアシル化C6ヒドロキシルの誘導体を含ませるように広げている。
【化16】
R1=H、アシルアリール、CO(Oアリール)
R2=H
【0023】
JP09124684に、構造Bの下記誘導体が開示されている。
【化17】
R1,R2=H、アルキル、アルコキシ、アリールまたは合せてオキソ
【0024】
EP773226−A1に、構造Bの下記誘導体が開示されている。
【化18】
R1=アルカノイル(R2=Hのとき)
R2=アルコキシカルボニル(R1=Hのとき)
【0025】
JP08027006−Aに、グルコースヒドロキシルの各種組合せがアシル化され、かつEP598359A1に類すると思われる構造Aの誘導体が開示されている。
EP684254−A1は、JP09188625Aに開示の構造Bの誘導体を包含すると思われる。
【0026】
SGLT2抑制剤を開示する他の開示文献や出版物は、以下のものが挙げられる:
K.ツジハラらの「Chem.Pharm.Bull.」(44、1174−1180、1996年)
M.Honguらの「Chem.Pharm.Bull.」(46、22−23、1998年)
M.Honguらの「Chem.Pharm.Bull.」(46、1545−1555、1998年)
A.Okuらの「Diabetes」(48、1794−1800、1999年)
JP10245391(大日本)に、糖尿病の治療用の低血糖剤として500の構造が開示されている。これらは、ヒドロキシル化クマリン化合物のO−グルコシドである。
【0027】
WO98/31697に、下記構造の化合物が開示されている。
【化19】
ここで、Arとしては特に、フェニル、ビフェニル、ジフェニルメタン、ジフェニルエタンおよびジフェニルエーテルが包含され、R1はグリコシド、R2はH、OH、アミノ、ハロゲン、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、またはカルボキサミド、R3は水素、アルキルまたはアシル、およびk,mおよびnはそれぞれ独立して、1〜4である。
【0028】
WO98/31697に開示の化合物の部分集合に、下記構造の化合物が含まれ、これらは特に、炎症性疾患、自己免疫疾患、感染、癌、癌転移、再灌流障害、血栓症、潰瘍、創傷、骨粗しょう症、真性糖尿病およびアテローム硬化症の治療や予防の用途が示されている。
【化20】
AはOまたは(CH2)x、ここで、xは0〜3
R3は水素、アルキルまたはアシル基、nは1〜4
R2は水素、アルキル、OH、NH2、ハロゲン、CO2Hまたはカルボキシイミド、kは1〜4
【0029】
(発明の説明)
本発明によれば、下記式Iで示されるC−アリールグルコシド化合物が提供され、その医薬的に許容しうる塩、全ての立体異性体および全てのプロドラッグエステルも包含される。
【化21】
【0030】
式中、R1,R2およびR2aは、R2aは、それぞれ独立して、水素、OH、OR5、アルキル、CF3、OCHF2、OCF3、SR5iもしくはハロゲン、またはR1,R2およびR2aの2つはそれらが結合する炭素と共に合して、環化された(annelated)5、6もしくは7員の炭素環あるいは環中にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含有しうるヘテロ環を形成でき;
【0031】
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、OH、OR5a、O・アリール、OCH2・アリール、アルキル、シクロアルキル、CF3、−OCHF2、−OCF3、ハロゲン、−CN、−CO2R5b、−CO2H、COR6b、−CH(OH)R6c、−CH(OR5h)R6d、−CONR6R6a、−NHCOR5c、−NHSO2R5d、−NHSO2アリール、アリール、−SR5e、−SOR5f、−SO2R5g、−SO2アリール、あるいは5、6もしくは7員の環中にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含有しうるヘテロ環、またはR3とR4はそれらが結合する炭素と共に合して、環化された5、6もしくは7員の炭素環あるいは環中にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含有しうるヘテロ環を形成;
【0032】
R5,R5a,R5b,R5c,R5d,R5e,R5f,R5g,R5hおよびR5iは、それぞれ独立してアルキル;
R6,R6a,R6b,R6cおよびR6dは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはシクロアルキル、またはR6とR6aはそれらが結合する窒素と共に合して、環化された5、6もしくは7員の環中にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含有しうるヘテロ環を形成;
AはO、S、NHまたは(CH2)n、ここで、nは0〜3
である。
【0033】
また、上記定義の式Iの本発明化合物は、以下の但し書をも包含する。すなわち、Aが(CH2)n(ここで、nは0、1、2または3)、またはAがOで、R1,R2およびR2aの少なくとも1つがOHもしくはOR5である場合、R1,R2およびR2aの少なくとも1つはCF3、OCF3もしくはOCHF2および/またはR3とR4の少なくとも1つはCF3、−OCHF2、−OCF3、−CN、−CO2R5b、CH(OR5h)R6d、CH(OH)R6c、COR6b、−NHCOR5c、−NHSO2R5d、−NHSO2アリール、アリール、−SR5e、−SOR5f、−SO2R5gもしくは−SO2アリールである。
【0034】
上記定義の式Iの好ましい化合物は、以下の但し書を包含する。すなわち、Aが(CH2)n(ここで、nは0、1、2または3)、またはAがOで、R1,R2,R2a,R3およびR4の少なくとも1つがOHもしくはOR5である場合、R1,R2およびR2aの少なくとも1つがCF3、OCF3もしくはOCHF2および/またはR3とR4の少なくとも1つがCF3、−OCHF2、−OCF3、−CN、−CO2R5b、CH(OR5h)R6d、−NHCOR5c、−NHSO2R5d、−NHSO2アリール、アリール、−SR5e、−SOR5f、−SO2R5g、−SO2アリールもしくはハロゲンである。
【0035】
式Iの化合物は、哺乳類の腸および腎臓に見られるナトリウム依存グルコース・トランスポーターの抑制剤としての活性を有し、糖尿病や、糖尿病のミクロおよびマクロ血管合併症、たとえば網膜症、神経障害、腎症の処置、および創傷治癒に有用である。
【0036】
本発明は、式Iの化合物、該化合物を用いる医薬組成物、および該化合物の使用法を提供する。
【0037】
さらに本発明によれば、糖尿病、糖尿病合併症(網膜症、神経障害、腎症および遅延創傷治癒を包含)を含む糖尿病、特にI型およびII型糖尿病、および関連疾患、たとえばインスリン抵抗性(欠陥グルコース恒常性)、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸もしくはグリセロールの高血中濃度、肥満症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、X症候群、アテローム硬化および高血圧の進行もしくは兆候を処置もしくは遅延し、および高比重リポ蛋白濃度を増加する方法であって、かかる処置を必要とするヒト患者に対し、治療上有効量の式Iの化合物を投与することから成る方法が提供される。
【0038】
さらにまた本発明によれば、糖尿病および上記および後記の関連疾患を処置する方法であって、かかる処置を必要とするヒト患者に対し、治療上有効量の、式Iの化合物と他種の抗糖尿病剤および/または他種の治療剤(たとえば低脂質血症剤)の組合せを投与することから成る方法が提供される。
【0039】
状況、疾患および疾病を集合的に“X症候群”(代謝症候群としても公知)と指称し、これらはJohannssonの「J.Clin.Endocrinol.Metab.」(82、727−734、1997年)に詳述されている。
【0040】
本明細書で用いる語句“他種の治療剤”とは、1種以上の抗糖尿病剤(式IのSGLT2抑制剤以外)、1種以上の抗肥満剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗アテローム硬化剤および/または1種以上の脂質低下剤(抗アテローム硬化剤を包含)を指称する。
【0041】
本発明の上記方法において、式Iの本発明化合物と、1、2または3以上の抗糖尿病剤および/または1、2または3以上の他種治療剤の重量比は(施行モードに応じて)、約0.01:1〜300:1、好ましくは約0.1:1〜10:1の範囲内で選定される。
【0042】
下記式IAの化合物が好ましい。
【化22】
[式中、AはCH2またはOもしくはSで、グルコシドに対しメタ位に結合し;
R1,R2およびR2aは、それぞれ独立して、H、低級アルキル、ハロゲン、OR5もしくはOCHF2から選ばれ、またはR1,R2およびR2aの2つはHで、残りが低級アルキル、ハロゲン、OR5もしくはOCHF2;
R3およびR4は、それぞれ独立して、低級アルキル、
【化23】
アリール、−NHSO2アリール、−NHSO2R5d、CO2H、チアジアゾール、テトラゾール、OCH2アリール、−OCF3、O・アリールまたはH
である]
【0043】
より好ましいのは、AがCH2;
R1が水素、ハロゲンまたは低級アルキル;
R2およびR2aが共にH;
R3がH;
R4が低級アルキル、−COR6b、−CH(OH)R6c、−CH(OR5h)R6d、R5aO、−OCHF2、−OCF3または−SR5eの式Iの化合物である。
【0044】
最も好ましいのは、下記構造IBの化合物Iである。
【化24】
ここで、R1は水素、ハロゲンまたは低級アルキル;およびR4は低級アルキ、R5aO、−OCHF2または−SR5eである。
R1はグルコシド結合に対しパラ位で結合し、R4置換基はパラ位で結合することが好ましい。
【0045】
(発明の詳細な説明)
式Iの本発明化合物は、下記反応式およびその説明で示されるようにして製造することができ、ここで、温度は℃で表示される。
【0046】
式Iの化合物は、下記反応式1で示されるように、式:
【化25】
(Bn=ベンジル)
の化合物を、触媒、たとえば1)MeOHまたはEtOHなどの溶媒を用いるPd/C、または2)好ましくはEtOAcなどの溶媒を用いるPd(OH)2の存在下、H2で処理することによって製造することができる。
【0047】
別法として、式Iの化合物は、式IIの化合物をCH2Cl2などの溶媒中、−78℃にてルイス酸、たとえばBBr3、BCl3またはBCl3・Me2Sで処理することによって製造することができる。また式Iの化合物は、式IIの化合物をBF3・Et2O含有のEtSHなどの溶媒中、20℃にて処理することによっても製造することができる。
【0048】
式IIの化合物(これ自体、新規中間体である)は、式:
【化26】
の化合物を、BF3・EtOなどのルイス酸含有の、MeCNまたはMeCN/CH2Cl2混合物などの溶媒中、−30℃にてEt3SiHまたは好ましくは(iPr)3SiHなどのシラン化合物で処理することによって製造することができる。
【0049】
式IIIの化合物(これ自体、新規中間体である)は、式:
【化27】
の化合物を、式:
【化28】
の化合物とカップリング反応させることによって製造することができる。
【0050】
式IVの化合物はカップリング反応のため、ラクトンVの添加の前に、THFなどの溶媒中−78℃にて、n−BuLiまたはt−BuLiによる処理で活性化する。ラクトンVの製法は、R.Benhaddu、S.Czerneckiらの「Carbohydr.Res.」(260、243−250、1994年)に記載されている。
【0051】
反応式1:
【化29】
【0052】
Aが(CH2)n、n=1〜3の式IVの化合物は、下記反応式2に示されるように、式:
【化30】
の化合物を、BF3・Et2OまたはTFAなどのルイス酸含有の、MeCNまたはCH2Cl2などの溶媒中、−30〜+60℃にて、Et3SiHなどのシラン化合物で処理することによって製造することができる。
【0053】
式VIの化合物は、当業者によく知られている条件を用い、商業上入手しうる式:
【化31】
のブロモベンズアルデヒド化合物を、Et2OまたはTHFなどの溶媒中、式:
【化32】
の化合物のリチウムまたはマグネシウム有機金属誘導体のいずれかとカップリング反応させることにより、製造することができる。
【0054】
式VIIIの化合物は、商業上入手しうるか、あるいは当業者にとって公知の標準法によって容易に製造される。
反応式2:
【化33】
【0055】
R4がCH(OR5h)R6dである式Iの化合物は、R4がCOR6bである式Iの化合物を、1)ピリジン単独、あるいは1.5当量のEt3Nなどの塩基含有のCH2Cl2などの溶媒中、Ac2Oなどのアセチル化剤、2)EtOHなどの溶媒中、NaBH4などの還元剤、3)DMFなどの溶媒中NAHなどの塩基の存在下、R5hBrまたはR5hIなどのアルキル化剤、および4)THF/MeOH/H2O(2:3:1)混合物中、LiOHなどのアルカリ性エステル加水分解条件で連続して処理することにより、製造することができる。
【0056】
R4がCH(OH)R6cである式Iの化合物は、R4がCOR6bである式Iの化合物をEtOHなどの溶媒中、NaBH4などの還元剤で処理して製造することができる。
R4がCOR6bである式Iの化合物は、R4がCOR6bである式IIの化合物をCH2Cl2などの溶媒中、−78℃にてBCl3またはBBr3などのルイス酸で処理して製造することができる。
【0057】
AがCH2およびR4が−COR6bである式IIの化合物は、下記反応式3に示されるように、式:
【化34】
(式中、ZはBrまたはCl)
の商業上入手しうるまたは容易に利用できる化合物と、式:
【化35】
の化合物を、PhMeなどの溶媒中、Pd(PPh3)4などの触媒の存在下、該2成分の加熱でカップリング反応させることによって製造することができる。
【0058】
式Xの化合物(これ自体、新規中間体である)は、式:
【化36】
の化合物から、トルエンなどの溶媒中Pd(Ph3P)4などの触媒および(Bu3Sn)2による処理によって製造することができる。
【0059】
式XIの化合物(これ自体、新規中間体である)は、式:
【化37】
の化合物から、BF3・Et2Oなどのルイス酸含有のMeCNなどの溶媒中−30℃にて、iPr3SiHまたはEt3SiHなどのシラン化合物による処理によって製造することができる。
【0060】
式XIIの化合物(これ自体、新規中間体である)は、式:
【化38】
の化合物のTHF中−78℃でのn−BuLiまたはt−BuLiによる処理で得られる有機リチウム化合物と、化合物Vのカップリング反応によって製造することができる。
【0061】
反応式3:
【化39】
【0062】
AがCH2である式IVの化合物の別法合成(下記反応式4)には、式:
【化40】
の化合物の、BF3・Et2Oなどの触媒含有の、MeCNもしくはCH2Cl2またはそれらの混合物などの溶媒中、Et3SiHなどの還元剤による還元反応が必要である。
【0063】
式XIVの化合物は、式:
【化41】
の商業上入手しうる炭化水素の、2当量のAlCl3またはAlBr3などのルイス酸含有の、CS2などの溶媒中、式:
【化42】
の容易に入手しうる酸クロリドによるフリーデル−クラフトアシル化によって、容易に製造することができる。
【0064】
反応式4:
【化43】
【0065】
Aが結合である式IIの化合物は、下記反応式5に示されるように、式:
【化44】
の化合物または式:
【化45】
の対応ボロン酸とカップリング反応させて、製造することができる。
【0066】
このカップリング反応には、Na2CO3含有のPhMe/EtOH(3:1)などの溶媒を用い、Pd(PPh3)4などの触媒の存在下での加熱が必要となる。式XVIIIの化合物は、商業上入手しうるか、あるいは式XVIIの化合物の、CH2Cl2などの溶媒中BCl3による処理で製造することができる。
【0067】
式XVIIの化合物は、式:
【化46】
の化合物を、PdCl2・dppfなどの触媒およびKOAcなどの塩基含有の、DMSOなどの溶媒中、式:
【化47】
の化合物と共に加熱することによって、製造することができる。
【0068】
反応式5:
【化48】
【0069】
A=CH2およびR2=OHの式IIの化合物は、下記反応式6に示されるように、式:
【化49】
の化合物をNaHなどの塩基で処理した後、PhMeなどの溶媒中、式IXの化合物と共に加熱することにより、製造することができる。
【0070】
式XXIの化合物は、式:
【化50】
の化合物から、BF3・Et2Oなどのルイス酸含有の、MeCNなどの溶媒中−30℃にて、Et3SiHまたはi−Pr3SiHなどのシラン化合物による処理で製造することができる。
【0071】
式XXIIの化合物は、式Vの化合物を、式:
【化51】
の化合物の活性化金属化誘導体とカップリング反応させて製造でき、該誘導体は、化合物XXIIIをNaH、KHまたはKOtBuなどの塩基で処理した後、乾燥THFなどの溶媒中nBuLiまたはtBuLiなどのアルキルリチウムで処理して製造される。
【0072】
反応式6:
【化52】
【0073】
A=OまたはNHの式Iの化合物は、下記反応式7に示されるように、式:
【化53】
の化合物と、式:
【化54】
(式中、X=OまたはNH)
の商業上入手しうる化合物を、Et3Nなどの塩基、Cu(OAc)2などの触媒およびモレキュラーシーブ含有の、ピリジンなどの溶媒中の加熱によりカップリング反応させて、製造することができる。
【0074】
式XXIVの化合物(これ自体、新規中間体である)は、式:
【化55】
の化合物をCH2Cl2などの溶媒中、−78℃にてBCl3で処理することによって、製造することができる。
【0075】
式XXVIの化合物(これ自体、新規中間体である)は、式XIの化合物をPdCl2・dppfなどの触媒およびKOAcなどの塩基含有の、DMSOなどの溶媒中、式XXの化合物と共に加熱して製造することができる。
【0076】
反応式7:
【化56】
【0077】
AがOまたはNHである式IVの化合物は、下記反応式8に示されるように、式:
【化57】
の化合物と、式:
【化58】
(式中、X=OまたはNH)
の化合物を、Et3Nなどの塩基、Cu(OAc)2などの触媒およびモレキュラーシーブ含有のピリジンなどの溶媒中、加熱によるカップリング反応によって製造することができる。
【0078】
反応式8:
【化59】
【0079】
AがSである式IVの化合物は、下記反応式9に示されるように、式:
【化60】
のアリールジスルフィドを、式XIIIの化合物のTHF中−78℃でのn−BuLiまたはt−BuLiによる金属化で得られる有機リチウム化合物とカップリング反応させることによって製造することできる。
【0080】
反応式9:
【化61】
【0081】
本発明の説明に用いる各種語句の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、特別な場合に特に他の限定がない限り、本明細書を通じて個別にまたは大なる基の一部として用いられる語句に適用される。
【0082】
本発明において、以下に示す略語を用いる。
Ph=フェニル
Bn=ベンジル
t−Bu=ターシャリブチル
Me=メチル
Et=エチル
TMS=トリメチルシリル
TMSN3=トリメチルシリルアジド
TBS=t−ブチルジメチルシリル
THF=テトラヒドロフラン
Et2O=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
DMF=ジメチルホルムアミド
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
i−PrOH=イソプロパノール
【0083】
HOAcまたはAcOH=酢酸
TFA=トリフルオロ酢酸
i−Pr2NEt=ジイソプロピルエチルアミン
Et3N=トリエチルアミン
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
NaBH4=ホウ水素化ナトリウム
LiAlH4=水素化リチウム・アルミニウム
n−BuLi=n−ブチルリチウム
Pd/C=パラジウム/炭素
KOH=水酸化カリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
LiOH=水酸化リチウム
K2CO3=炭酸カリウム
NaHCO3=重炭酸ナトリウム
【0084】
EDC(またはEDC・HCl)またはEDCI(またはEDCI・HCl)またはEDAC=3−エチル−3'−(ジメチルアミノ)プロピル−カルボジイミド塩酸塩(または1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)
HOBTまたはHOBT・H2O=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HOAT=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
Ph3P=トリフェニルホスフィン
Pd(OAc)2=酢酸パラジウム
(Ph3P)4Pd=テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム
Ar=アルゴン
N2=窒素
min=分
hまたはhr=時間
L=リットル
mL=ミリリットル
μL=ミクロリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
【0085】
mol=モル
mmol=ミリモル
meq=ミリ当量
RT=室温
satまたはsat'd=飽和
aq.=水性
TLC=薄層クロマトグラフィー
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
LC/MS=高性能液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー
MSまたはMass Spec=マススペクトロメトリー
NMR=核磁気共鳴
mp=融点
dppf=ジフェニルホスフィノフェロセン
【0086】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキル”としては、炭素数1〜8の直鎖および分枝鎖炭化水素の両方が包含され、そして本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“アルキル”および“alk”としては、ノルマル鎖の炭素数1〜20、好ましくは1〜10、より好ましくは1〜8の直鎖および分枝鎖炭化水素の両方が包含され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体等、並びにかかる基の1〜4個の置換基、たとえばF、Br、ClもしくはIまたはCF3などのハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、必要に応じて置換されるアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび/またはアルキルチオを有するものが挙げられる。
【0087】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルキル”としては、モノ環式アルキル、ジ環式アルキルおよびトリ環式アルキルを含む1〜3つの環を含有し、これらの環を形成する総数3〜20の炭素を有し、好ましくは1つの環を形成する3〜10の炭素を有する飽和または部分不飽和(1または2つの二重結合を含有)の環式炭化水素基が包含され、かつアリールの場合の記載と同様に、1または2つの芳香族環に縮合してもよく、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化62】
が挙げられ、これらの基のいずれも、必要に応じて1〜4個の置換基、たとえばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオおよび/またはアルキルの場合の置換基のいずれかで置換されてよい。
【0088】
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルケニル”とは、3〜12の炭素、好ましくは5〜10の炭素および1または2つの二重結合を有する環式炭化水素を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応じてシクロアルキルの場合と同様に置換されてよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“アルカノイル”とは、アルキルがカルボニル基に結合したものを指称する。
【0089】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“低級アルケニル”とは、炭素数2〜8の直鎖または分枝鎖基を指称し、そして本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“アルケニル”とは、ノルマル鎖の炭素数2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは2〜8で、ノルマル鎖に1〜6つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、4−ペンテニル、3−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、4−ヘプテニル、3−オクテニル、3−ノネニル、4−デセニル、3−ウンデセニル、4−ドデセニル、4,8,12−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは必要に応じて1〜4個の置換基、たとえばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび/または上記アルキルの場合の置換基のいずれかで置換されてよい。
【0090】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“低級アルキニル”とは、炭素数2〜8の直鎖または分枝鎖基を指称し、そして本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“アルキニル”とは、ノルマル鎖の炭素数2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは2〜8で、ノルマル鎖に1つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえば2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、4−ペンチニル、3−ペンチニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、2−ヘプチニル、3−ヘプチニル、4−ヘプチニル、3−オクチニル、3−ノニニル、4−デシニル、3−ウンデシニル、4−ドデシニル等が挙げられ、これらは必要に応じて1〜4個の置換基、たとえばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオおよび/または上記アルキルの場合の置換基のいずれかで置換されてよい。
【0091】
単独または他の基の一部として用いる語句“アリールアルキル”、“アリールアルケニル”および“アリールアルキニル”とは、アリール置換基を有する上記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を指称する。
上記アルキル基が2つの異なる炭素原子にて他の基に結合する単結合を有する場合、それは“アルキレン”基と称せられ、かつ必要に応じて上記“アルキル”の場合と同様に置換されてよい。
【0092】
上記アルケニル基および上記アルキニル基がそれぞれ、2つの異なる炭素原子にて結合のための単結合を有する場合、それらはそれぞれ、“アルケニレン基”および“アルキニレン基”と称せられ、かつ必要に応じて上記“アルケニル”および“アルキニル”の場合と同様に置換されてよい。
【0093】
本明細書記載の適当なアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基、(CH2)mまたは(CH2)p(pは1〜8、好ましくは1〜5、およびmは1〜5、好ましくは1〜3;アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基を包含)は、必要に応じてノルマル鎖に酸素または窒素を含有してよく、また必要に応じて1、2または3個の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、C3−C6シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルオキシが挙げられる。
【0094】
(CH2)mまたは(CH2)p、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの具体例としては、
【化63】
【化64】
が挙げられる。
【0095】
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、弗素および沃素を指称し、塩素または弗素が好ましい。 語句“金属イオン”とは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオンやマグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
【0096】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“アリール”とは、環部の炭素数6〜10のモノ環式およびジ環式芳香族基(たとえばフェニル、または1−ナフチルおよび2−ナフチルを含むナフチル)を指称し、かつ必要に応じて炭素環式環またはヘテロ環式環に縮合する1〜3つの追加の環(たとえばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは
【化65】
などのシクロヘテロアルキル環)を有してよく、また必要に応じて有効炭素原子を介して、1、2または3個の基で置換されてよく、かかる置換基としては、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフイニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ[ここで、アミノは1または2個の置換基(アルキル、アリールまたは定義で述べた他のアリール化合物のいずれかである)を有する]、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフイニル、アリールスルフイニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルおよび/または上記アルキル置換基のいずれかから選ばれる。
【0097】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルコキシ”、“アルコキシ”、“アリールオキシ”または“アラルコキシ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合したものを包含する。
【0098】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“置換アミノ”とは、1または2個の置換基で置換されたアミノを指称し、かかる置換基としては同一または異なって、たとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルであってよい。これらの置換基はさらに、カルボン酸および/または上記アルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
【0099】
加えて、アミノ置換基は、それらが結合する窒素原子と共に合して、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−アゼピニル、4−モルホリニル、4−チアモルホリニル、1−ピペラジニル、4−アルキル−1−ピペラジニル、4−アリールアルキル−1−ピペラジニル、4−ジアリールアルキル−1−ピペラニジニル、または必要に応じてアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されてよい1−ピロリジニル、1−ピペリジニルもしくは1−アゼピニルを形成してもよい。
【0100】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルチオ”、“アルキルチオ”、“アリールチオ”または“アラルキルチオ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が硫黄原子に結合したものが包含される。
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルアミノ”、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”または“アリールアルキルアミノ”としては、上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原子に結合したものが包含される。
【0101】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いられる語句“アシル”とは、有機基がカルボニル(C=O)基に結合したものを指称し;アシル基の具体例としては、アルキル置換基のいずれかがカルボニルに結合したもの、たとえばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が挙げられる。
【0102】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル”とは、1〜2のヘテロ原子(たとえば窒素、酸素および/または硫黄)を有し、可能ならば、必要に応じて結合基(CH2)p(ここで、pは1、2または3)を介して炭素原子またはヘテロ原子によって結合する、5、6または7員飽和もしくは部分不飽和環を指称し、たとえば
【化66】
等が挙げられる。
【0103】
これらの基は、1〜4個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソおよび/または上記アルキル置換基のいずれかを含有してもよい。さらに、シクロヘテロアルキル環はいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合しうる。
【0104】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは、1、2、3または4つのヘテロ原子、たとえば窒素、酸素または硫黄を有する5または6員芳香族環、および該環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環(たとえばベンゾチオフェニルまたはインドリル)に縮合したものを指称し、かつ可能なN−オキシド体も含まれる。ヘテロアリール基は必要に応じて、1〜4個の置換基、たとえば上記アルキル置換基のいずれかを含有してもよい。ヘテロアリール基の具体例としては、
【化67】
等が挙げられる。
【0105】
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキルアルキル”とは、上記シクロヘテロアルキル基がC原子またはヘテロ原子を介して(CH2)p鎖に結合したものを指称する。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアリールアルケニル”とは、上記ヘテロアリール基がC原子またはヘテロ原子を介して、上記の−(CH2)p−鎖、アルキレンまたはアルケニレンに結合したものを指称する。
【0106】
本明細書で用いる語句“5、6もしくは7員の炭素環またはヘテロ環”とは、上述のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基または上述のヘテロアリール基もしくはシクロヘテロアリール基を指称し、たとえばチアジアゾール、テトラゾール、イミダゾールまたはオキサゾールが挙げられる。
【0107】
本明細書で用いる語句“ポリハロアルキル”とは、2〜9個、好ましくは2〜5個のハロ置換基、たとえばFまたはC1、好ましくはFを有する上記“アルキル”基を指称し、たとえばCF3CH2、CF3またはCF3CF2CH2が挙げられる。
本明細書で用いる語句“ポリハロアルキルオキシ”とは、2〜9個、好ましくは2〜5個のハロ置換基、たとえばFまたはCl、好ましくはFを有する上記“アルコキシ”または“アルキルオキシ”を指称し、たとえばCF3CH2O、CF3OまたはCF3CF2CH2Oが挙げられる。
【0108】
本明細書で用いる語句“プロドラッグエステル”としては、式Iの化合物のヒドロキシルの1つ以上を、当業者にとって公知の手順で、アルキル、アルコキシまたはアリール置換のアシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート等を生成することにより、形成されるエステルやカーボネートが挙げられる。加えて、メチル、エチル、ベンジルなどのカルボン酸およびリン酸エステルの場合に、当該分野で公知のプロドラッグエステルが挙げられる。
【0109】
かかるプロドラッグエステルの具体例としては、
【化68】
が挙げられる。
【0110】
式Iの化合物が酸形状にある場合、該化合物は、医薬的に許容し得る塩を形成することができ、かかる塩としては、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩;カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩;並びに亜鉛またはアルミニウムの塩および他のカチオン、たとえばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リシン(DまたはL)、エチレンジアミン、t−ブチルアミン、t−オクチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)、N−メチルグルコサミン(NMG)、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンの塩が挙げられる。
【0111】
本発明化合物の全ての立体異性体が、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形状で意図される。本発明化合物は、R置換基のいずれか1つを含む炭素原子のいずれかに不斉中心を有することができる。従って、式Iの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形状またはこれらの混合物で存在しうる。製造法の出発物質として、ラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用できる。ジアステレオマーもしくはエナンチオマー生成物を製造する場合、これらを通常の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。
【0112】
式Iの化合物は、所望ならば、他種の抗糖尿病剤の1種以上および/または他種の治療剤の1種以上と組合せて使用でき、これらを同一の投与製剤、別々の経口投与製剤または注射で投与することができる。
【0113】
必要に応じて式IのSGLT2抑制剤と組合せて使用しうる他種の抗糖尿病剤は、インスリン分泌促進薬あるいはインスリン感作物質を含む抗糖尿病剤もしくは抗高血糖剤、または好ましくはSGLT2抑制とは異なる作用メカニズムを有する他の抗糖尿病剤の1、2、3または4以上であってよく、かつビグアニド化合物、スルホニル尿素化合物、グルコシダーゼ抑制剤、PPAR γ作用剤(たとえばチアゾリジンジオン化合物)、aP2抑制剤、PPAR α/γ二元作用剤、ジペプチジル・ペプチダーゼIV(DP4)抑制剤、および/またはメグリチニド化合物、並びにインスリン、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、PTP1B抑制剤、グリコーゲン・ホスホリラーゼ抑制剤および/またはグルコース6−ホスファターゼ抑制剤が包含される。
【0114】
必要に応じて式IのSGLT2抑制剤と組合せて使用しうる他種の治療剤としては、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗アテローム硬化剤および/または脂質低下剤が挙げられる。
また式IのSGLT2抑制剤は、必要に応じて糖尿病合併症の治療剤と組合せて使用することもできる。これらの治療剤としては、PKC抑制剤および/またはACE抑制剤が挙げられる。
【0115】
式Iの化合物と他の抗糖尿病剤の1、2、3または4以上の組合せ使用は、これら薬剤の個々単独から可能なものより、かつこれら薬剤によって生じる相加的な抗高血糖効果の和より大なる抗高血糖結果を引き起こすと思われる。
【0116】
他の抗糖尿病剤は、経口用の抗高血糖剤、好ましくはメトホルミンもしくはフェノホルミンなどのビグアニドまたはその塩(好ましくはメトホルミンHCl)であってよい。
他の抗糖尿病剤がビグアニドである場合、式Iの化合物とビグアニドの重量比は、約0.01:1〜100:1、好ましくは約0.1:1〜5:1の範囲内で選定される。
【0117】
また他の抗糖尿病剤は、好ましくはスルホニル尿素化合物、たとえばグルブリド(グリベンクラミド(glibenclamide)としても公知)、グリメピリド(glimepiride)(U.S.特許No.4379785に開示)、グリピジド、グリクラジド(gliclazide)もしくはクロルプロパミド、β−細胞のATP−依存チャネルに作用する他の公知のスルホニル尿素化合物もしくは他の抗高血糖剤であってもよく、グルブリドやグリピジドが好ましく、これらの抗糖尿病剤は同一のまたは別々の経口投与剤形で投与されてよい。
【0118】
式Iの化合物とスルホニル尿素化合物の重量比は、約0.01:1〜100:1、好ましくは約0.2:1〜10:1の範囲で選定される。
また経口用の抗糖尿病剤は、グルコシダーゼ抑制剤、たとえばアカーボース(acarbose)(U.S.特許No.4904769に開示)またはミグリトール(miglitol)(U.S.特許No.4639436に開示)であってもよく、これらは同一のまたは別々の経口投与剤形で投与されてよい。
式Iの化合物とグルコシダーゼ抑制剤の重量比は、約0.01:1〜100:1、好ましくは約0.5:1〜50:1の範囲内で選定される。
【0119】
式Iの化合物は、PPARγ作用剤、たとえばチアゾリジンジオン経口用抗糖尿病剤または他のインスリン感作物質(NIDDM患者においてインスリン感受性効果を有する)、たとえばトログリタゾン(troglitazone(Warner−Lambert's Rezulin(登録商標)、U.S.特許No.4572912に開示)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)(SKB)、ピオグリタゾン(pioglitazone)(武田)、三菱のMCC−555(U.S.特許No.5594016に開示)、Glaxo−Welcomes' GL−262570、エングリタゾン(englitazone)(CP−68722、Pfizer)もしくはダアーグリタゾン(darglitazone)(CP−86325、Pfizer)、イサグリタゾン(isaglitazone)(MIT/J&J)、JTT−501(JPNT/P&U)、L−895645(Merck)、R−119702(三共/WL)、NN−2344(Dr.Reddy/NN)、またはYM−440(山之内)、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組合せて使用することもできる。
【0120】
式Iの化合物とチアゾリジンジオンの重量比は、約0.01:1〜100:1、好ましくは約0.2:1〜10:1の範囲内で選定される。
スルホニル尿素およびチアゾリジンジオン化合物は、約150mgの経口用抗糖尿病剤より少ない量で、式Iの化合物を有する単一の錠剤の中に組込むことができる。
【0121】
また式Iの化合物は、抗高血糖剤、たとえばインスリンまたはグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、たとえばGLP−1(1−36)アミド、GLP−1(7−36)アミド、GLP−1(7−37)(HabenerのU.S.特許No.5614492に開示)並びにAC2993(Amylen)およびLY−315902(Lilly)と組合せて使用することができ、これらは、注射、鼻腔内、もしくは経皮またはバッカル器具を介して投与されてよい。
【0122】
存在する場合の、メトホルミン、スルホニル尿素化合物、たとえばグルブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジドおよびグルコシダーゼ抑制剤アカーボースもしくはミグリトールまたはインスリン(注射可、肺、バッカル、または経口)は、上述の配合にて、かつフィジシャンズ・デスク・リファレンス(PDR)に開示の量および投与法で使用されてよい。
【0123】
存在する場合の、メトホルミンまたはその塩は、1日当り約500〜2000mgの範囲内の量で使用されてよく、かつ1日当り1回または2〜4回の分割用量で投与されうる。
存在する場合の、チアゾリジンジオン抗糖尿病剤は、約0.01〜2000mg/日の範囲内の量で使用されてよく、かつ1日当り1回または2〜4回の分割用量で投与されうる。
【0124】
存在する場合のインスリンは、フィジシャンズ・デスク・リファレンスに開示の配合、量および投与法で使用されてよい。
存在する場合のGLP−1ペプチド化合物は、U.S.特許No.5346701(TheraTech)、5614492および5631224に記載の、経口バッカル配合、鼻腔投与または非経口投与で投与されてよい。
【0125】
また他の抗糖尿病剤は、PPAR α/γ二元作用薬、たとえばAR−HO39242(Astra/Zeneca)、GW−409544(Glaxo/Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)並びにムラカミらの「Diabetes」(47、1841−1847、1998年),“新しいインスリン感作物質はペルオキシソーム増殖のコリガンドとして作用する−活性化レセプタアルファ(PPARアルファ)およびPPARガンマ ズッカー・ファッティ・ラット(zucker Fatty Rats)の肝臓の異常な脂質代謝に対するPPARアルファ活性化の効果”、およびU.S.仮出願No.60/155400(1999年9月22日出願)(代理人ファイルLA29)に開示のものであってもよい(上記出願に記載の用量を使用し、上記出願で好ましいと指示された化合物が好ましい)。
【0126】
他の抗糖尿病剤は、U.S.特許出願No.09/391053(1999年9月7日出願)およびU.S.仮出願No.60/127745(1999年4月5日出願)(代理人ファイルLA27*)に開示されるようなaP2抑制剤であってよい(これらの出願に記載の用量を使用)。上記の出願で好ましいと指示された化合物が好ましい。
【0127】
他の抗糖尿病剤は、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431(PROBIODRUG)に開示されるようなDP4抑制剤、Hughesらの「Biochemistry」(38(36)、11597−11603、1999年)に開示のNVP−DPP728A(1−[[[2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]−2−シアノ−(S)−ピロリジン)(Novartis)(好ましい)、ヤマダらの「Bioorg.& Med.Chem.Lett.」(8、1537−1540、1998年)に開示のTSL−225(トリプトフィル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸)、Ashworthらの「Bioorg.& Med.Chem.Lett.」(Vol.6、No.22、1163−1166頁および2745−2748頁、1996年)に開示の2−シアノピロリジド化合物および4−シアノピロリジド化合物であってよい(上記参考文献に記載の用量を使用)。
【0128】
必要に応じて式Iの本発明化合物と組合せて使用しうるメグリチニドは、レパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド(nateglinide)(Novartis)またはKAD1229(PF/Kissei)であってよく、レパグリニドが好ましい。
式IのSGLT2抑制剤と、メグリチニド、PPAR γ作用薬、PPAR α/γ二元作用薬、aP2抑制剤またはDP4抑制剤の重量比は、約0.01:1〜100:1、好ましくは約0.2:1〜10:1の範囲内で選定される。
【0129】
必要に応じて式Iの本発明化合物と組合せて使用しうる低脂質血症剤または脂質低下剤としては、MTP抑制剤、HMG CoAレダクターゼ抑制剤、スクアレン・シンセターゼ抑制剤、フィブリック酸(fibric acid)誘導体、ACAT抑制剤、リポキシゲナーゼ抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、回腸のNa+/胆汁酸共トランスポーター抑制剤、LDLレセプタ活性のアップレギュレーター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および/またはニコチン酸およびその誘導体の1、2、3または4以上が挙げられる。
【0130】
本発明で使用されるMTP抑制剤としては、U.S.特許No.5595872、U.S.特許No.5739135、U.S.特許No.5712279、U.S.特許No.5760246、U.S.特許No.5827875、U.S.特許No.5885983およびU.S.特許出願No.09/175180(1998年10月20日出願)(現U.S.特許No.5962440)に開示のMTP抑制剤が挙げられる。上記特許および出願のそれぞれに開示の好ましいMTP抑制剤が好ましい。
【0131】
低脂質血症剤は、HMG CoAレダクターゼ抑制剤であってよく、たとえば、これらに限定されるものでないが、U.S.特許No.3983140に開示のメバスタチンおよび関連化合物、U.S.特許No.4231938に開示のロバスタチン(メビノリン)および関連化合物、U.S.特許No.4346227に開示のプラバスタチンおよび関連化合物、U.S.特許No.4448784および4450171に開示のシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。また低脂質血症剤は、U.S.仮出願No.60/211594および60/211595に開示の化合物であってもよい。
【0132】
本発明で使用しうる他のHMG CoAレダクターゼ抑制剤としては、これらに限定されるものでないが、U.S.特許No.5354772に開示のフルバスタチン、U.S.特許No.5006530および5177080に開示のセリバスタチン、U.S.特許No.4681893、5273995、5385929および5686104に開示のアトルバスタチン(atorvastatin)、U.S.特許No.5011930に開示のアタバスタチン[日産/三共のニスバスタチン(NK−104)]、U.S.特許No.5260440に開示のシオノギ−Astra/Zenecaビサスタチン(ZD−4522)およびU.S.特許No.5753675に開示の関連スタチン化合物、U.S.特許No.4613610に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、PCT出願WO86/03488に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、U.S.特許No.4647576に開示の6−[2−(置換ピロール−1−イル)アルキル]ピラン−2−オンおよびその誘導体、SearleのSC−45355(3−置換ペンタンジ酸誘導体)ジクロロアセテート、PCT出願WO86/07054に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、フランス特許No.2596393に開示の3−カルボキシ−2−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、コーロッパ特許出願No.0221025に開示の2,3−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、U.S.特許No.4686237に開示のメバロノラクトンのナフチル類縁体、U.S.特許No.4499289に開示のオクタヒドロナフタレン化合物、ヨーロッパ特許出願No.0142146A2に開示のメビノリン(ロバスタチン)のケト類縁体、およびU.S.特許No.5506219および5691322に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。
【0133】
さらに、本発明での使用に好適な、HMG CoAレゼクターゼを抑制するのに有用なホスフィン酸化合物が、GB2205837に開示されている。
本発明での使用に好適なスクアレン・シンセターゼ抑制剤としては、これらに限定されるものでないが、U.S.特許No.5712396に開示のα−ホスホノ−スルホネート化合物、Billerらの「J.Med.Chem.」(Vol.31、No.10、1869−1871頁、1988年)に開示の、イソプレノイド(ホスフィニルメチル)ホスホネートを含む化合物、並びにたとえばU.S.特許No.4871721および4924024におよびBiller S.A.、Neuenschwander K.、Ponpipom M.M.およびPoulter C.D.の「Current Pharmaceutical Design」(2、1−40、1996年)に開示のその他公知のスクアレン・シンセターゼ抑制剤が挙げられる。
【0134】
さらに、本発明での使用に好適な他のスクアレン・シンセターゼ抑制剤としては、P.Ortiz de Montellanoらの「J.Med.Chem.」(20、243−249、1977年)に開示のテルペノイド・ピロホスフェート、CoreyおよびVolanteの「J.Am.Chem.Soc.」(98、1291−1293、1976年)に開示のファルネシル・ジホスフェート類縁体Aおよびプレスクアレン・ピロホスフェート(PSQ−PP)類縁体、McClard R.W.らの「J.A.C.S.」(109、5544、1987年)に報告のホスフィニルホスホネート、およびCapson T.L.のPhD論文「Dept.Med.Chem.」(ユタ大学、アブストラクト、テーブル・オブ・コンテンツ、16,17,40−43,48−51頁、要約、1987年6月)に報告のシクロプロパン化合物が挙げられる。
【0135】
本発明での使用に好適な他の低脂質血症剤としては、これらに限定されるものでないが、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレートなどのフィブリック酸誘導体、U.S.特許No.3674836に開示のプロブコールおよび関連化合物(プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい)、コレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE−Sephadex(Secholex(登録商標)、Policexide(登録商標))などの胆汁酸金属イオン封鎖剤、並びにリポスタビル(Rhone−Poulenc)、Eisai E−5050(N−置換エタノールアミン誘導体)、イマニシキル(imanixil)(HOE−402)、テトラヒドロリプスタチン(THL)、イスチグマスタニルホスホリルコリン(istigmastanylphosphorylcholine)(SPC、Roche)、アミノシクロデキストリン(田辺製薬)、アジノモトAJ−814(アズレン誘導体)、メリナミド(melinamide)(住友)、Sandoz58−035、アメリカン・シアナミドCL−277082およびCL−283546(ジ置換尿素誘導体)、ニコチン酸、アシピモクス(acipimox)、アシフラン、ネオマイシン、p−アミノサリチル酸、アスピリン、U.S.特許No.4759923に開示のポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、U.S.特許No.4027009に開示の第四アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)およびイオネン化合物(ionenes)、および他の公知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
【0136】
他の低脂質血症剤は、「Drugs of the Future 24」(9−15、1999年),(Avasimibe),“ACAT抑制剤,C1−1011は、ハムスターの大動脈脂肪線条領域の予防および後退において有効である”;Nicolosiらの「Atherosclerosis」(Shannon,Irel、137(1)、77−85、1998年),“FCE27677の薬理学的プロフィール:ApoB100−含有リポ蛋白の肝分泌の選択的抑制によって仲介される強力な低脂質血症活性を持つ新しいACAT抑制剤”;Ghiselli Giancarloの「Cardiovasc.Drug Rev.」(16(1)、16−30、1998年),“RP73163:生理学的利用性のアルキルスルフィニル−ジフェニルイミダゾールACAT抑制剤”;Smith C.らの「Bioorg.Med.Chem.Lett.」(6(1)、47−50、1996年),“ACAT抑制剤:実験動物における低脂質血症および抗アテローム硬化活性の生理学的メカニズム”;Krauseらの「Inflammation:Mediators Pathways」(173−198、1995年、出版者:CRC,Boca Raton,Fla.、編集者:Ruffolo Robert R.,Jr.、Hollinger Mannfred A.),“ACAT抑制剤:潜在的抗アテローム硬化剤”;Sliskovicらの「Curr.Med.Chem.」(1(3)、204−225、1994年),“アシル−CoAの抑制剤:低コレステロール血症剤としてのコレステロールO−アシルトランスフェラーゼ(ACAT)6.脂質調節活性を持つ第1水溶性ACAT抑制剤 アシル−CoAの抑制剤:コレステロール・アシルトランスフェラーゼ(ACAT)7.高い低コレステロール血症活性を持つ一連の置換N−フェニル−N'−[(1−フェニルシクロペンチル)メチル]尿素の開発”;Stoutらの「Chemtracts:Org.Chem.」(8(6)、359−362、1995年)に開示されるようなACAT抑制剤、またはTS−962(大正製薬)であってよい。
【0137】
低脂質血症剤は、MD−700(大正製薬)やLY295427(イーライ・リリィー)などの、LD2レセプタ活性のアップレギュレーターであってよい。
低脂質血症剤は、コレステロール吸収抑制剤、好ましくはSchering−PloughのSCH48461並びに「Atherosclerosis」(115、45−63、1995年)および「J.Med.Cehm.」(41、973、1998年)に開示のものであってよい。
低脂質血症剤は、「Drugs of the Future」(24、425−430、1999年)に開示の如く回腸Na+/胆汁酸共トランスポーター抑制剤であってよい。
【0138】
好ましい低脂質血症剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびロスバスタチンである。
上述のU.S.特許を参考までに本明細書に導入する。使用量および調剤は、フィジシャンズ・デスク・リファレンス(the Physician's Desk Reference)および/または上記特許に表示のものに準じる。
式Iの本発明化合物と低脂質血症剤(存在の場合)の重量比は、約500:1〜1:500、好ましくは約100:1〜1:100の範囲内で選定される。
【0139】
投与量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与の型式、投与剤形、生活規制および所望結果に応じて注意深く調整しなければならない。
低脂質血症剤用の調剤および配合については、上述の各種特許や出願の開示に準ずる。
適用できる場合に使用される他の低脂質血症剤の調剤や配合については、フィジシャンズ・デスク・リファレンスの最新版に記載される。
【0140】
経口投与の場合、MTP抑制剤を約0.01〜500mg、好ましくは約0.1〜100mgの範囲内の量で、1日1回または2〜4回に分けて用いることにより、満足な結果を得ることができる。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、MTP抑制剤を約1〜500mg、好ましくは約2〜400mg、より好ましくは約5〜250mgの量で、1日1回または2〜4回に分けて含有する。
【0141】
経口投与の場合、HMG CoAレゼクターゼ抑制剤、たとえばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンをフィジシャンズ・デスク・リファレンスに示される如く使用剤形にて、たとえば約1〜2000mg、好ましくは約4〜200mgの範囲内の量で用いることにより、満足な結果を得ることができる。
スクアレンシンセターゼ抑制剤は、約10〜2000mg、好ましくは約25〜200mgの範囲内の量の剤形で使用しうる。
【0142】
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、HMG CoAレダクターゼ抑制剤を約0.1〜100mg、好ましくは約5〜80mg、より好ましくは約10〜40mgの量で含有する。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、スクアレンシンセターゼ抑制剤を約10〜500mg、好ましくは約25〜200mgの量で含有する。
【0143】
また他の低脂質血症剤は、15−リポキシゲナーゼ(15−LO)抑制剤を含むリポキシゲナーゼ抑制剤、たとえばWO97/12615に開示のベンズイミダゾール誘導体、WO97/12613に開示の15−LO抑制剤、WO96/38144に開示のイソチアゾロン化合物、およびSendobryらの「Brit.J.Pharmacology」(120、1199−1206、1997年),“重大な抗酸化薬特性がない高選択性15−リポキシゲナーゼ抑制剤による、ウサギのダイエット誘発アテローム硬化症の減衰作用”やCornicelliらの「Current Pharmaceutical Design」(5、11−20、1999年),“15−リポキシゲナーゼとその抑制:血管病の新しい治療ターゲット”に開示の15−LO抑制剤であってよい。
【0144】
式Iの化合物と低脂質血症剤は、共に合せて同一の経口投与剤形にて、あるいは別々の経口投与剤形で同時に使用されてよい。
上述の組成物(製剤)は、上記の投与剤形にて1日1回または2〜4回の分割投与されてよい。患者への投与は、最初は低用量コンビネーションで、そして徐々に高用量コンビネーションに増やすことが望まれる。
好ましい低脂質血症剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、およびロスバスタチンである。
【0145】
必要に応じて式IのSGLT2抑制剤と共に使用しうる他種の治療剤が、抗肥満剤の1、2、3または4以上であるとき、該抗肥満剤としては、ベータ3アドレナリン様作用薬、リパーゼ抑制剤、セロトニン(およびドパミン)再摂取抑制剤、チロイドレセプタ・ベータ薬、食欲抑制薬、NPY拮抗薬、レプチン類縁体および/またはMC4作用薬が挙げられる。
【0146】
必要に応じて式Iの化合物と組合せて使用しうるベータ3アドレナリン様作用薬は、AJ9677(武田/大日本)、L750355(Merck)、またはCP331648(Pfizer)もしくはU.S.特許No.5541204、5770615、5491134、5776983および5488064に開示の他の公知のベータ3作用薬であってよく、AJ9677、L750355およびCP331648が好ましい。
必要に応じて式Iの化合物と組合せて使用しうるリパーゼ抑制剤は、オルリスタット(orlistat)またはATL−962(Alizyme)であってよく、オルリスタットが好ましい。
【0147】
必要に応じて式Iの化合物と組合せて使用しうるセロトニン(およびドパミン)再摂取抑制剤は、シブトラミン(sibutramine)、トピラメート(topiramate)(Johnson & Johnson)またはアキソキン(axokine)(Regeneron)であってよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
必要に応じて式Iの化合物と組合せて使用しうるチロイドレセプタベータ化合物は、WO97/21993(U.Cal.SF)、WO99/00353(KaroBio)およびGB98/284425(KaroBio)に開示のチロイドレセプタ・リガンドであってよく、上記KaroBio出願の化合物が好ましい。
【0148】
必要に応じて式Iの化合物と組合せて使用しうる食欲抑制薬は、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールであってよく、デキサンフェタミンが好ましい。
上述の種々の抗肥満剤は、式Iの化合物と共に同一の投与剤形に、または異なる投与剤形にて、当該分野またはPDRで広く知られている用量および生活規制で使用されてよい。
【0149】
必要に応じて本発明の組合せに使用しうる抗血小板剤の具体例としては、アブシキシマブ(abciximab)、チクロピジン、エプチフィバチド(eptifibatide)、ジピリダモール、アスピリン、アナグレリド(anagrelide)、チロフィバン(tirofiban)および/またはクロピドグレル(clopidogrel)が挙げられる。
【0150】
必要に応じて本発明の組合せに使用しうる抗高血圧剤の具体例としては、ACE抑制剤、カルシウム拮抗薬、アルファ遮断薬、利尿薬、中枢作用剤、アンギオテンシン−II拮抗薬、ベータ−遮断薬およびバソペプチダーゼ(vasopeptidase)抑制剤が挙げられる。
【0151】
ACE抑制剤の具体例としては、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリラット、モエキシプリル、トランドラプリルおよびペリンドプリルが挙げられ;カルシウム拮抗薬の具体例としては、アンロジピン(amlodipine)、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン(isradipine)およびニカルジピンが挙げられ;アルファ遮断薬の具体例としては、テラゾシン、ドキサゾシンおよびプラゾシンが挙げられ;利尿薬の具体例としては、ヒドロクロロチアジド、トラセミド(torasemide)、フロセミド、スピロノラクトノおよびインダパミドが挙げられ;中枢作用剤の具体例としては、クロニジンおよびグアンファシン(guanfacine)が挙げられ;アンギオテンシン−II拮抗薬の具体例としては、アーベサータン(irbesartan)、ロサータン、バルサータン、カンデサータン(candesartan)およびテルミサータンが挙げられ;ベータ−遮断薬の具体例としては、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、カルベジロールおよびソタロールが挙げられ;およびバソペプチダーゼ抑制剤の具体例としては、オマパトリラット(omapatrilat)およびゲモパトリラット(gemopatrilat)が挙げられる。
【0152】
本発明の方法を実施するに際し、医薬用ビヒクルまたは希釈剤と共に式Iの化合物を含有し、他の抗糖尿病剤および/または抗高脂質血症剤、または他種治療剤を有しまたは有さない医薬組成物が用いられる。医薬組成物の処方配合は、通常の固体または液体ビヒクルもしくは希釈剤と、所定の投与型式に適する種類の医薬用添加成分を用いて行うことができる。
【0153】
これらの配合物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺乳類に対して、経口ルートで、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒または粉剤の形状で投与することができ、あるいは注射用製剤の形状で非経口ルートによって、あるいは鼻腔内もしくは経皮パッチで投与することができる。成人の場合の用量は、10〜2000mg/日が好ましく、1日当り1回用量でまたは2〜4回の個々の分割用量で投与することが好ましい。
【0154】
典型的な注射用製剤は、式Iの化合物250mgをバイアルの中に無菌状態で入れ、次いで無菌状態で凍結乾燥およびシールを行なうことによって製せられる。使用に際し、バイアルの内容物を2mLの生理的食塩水と混合して、注射用製剤を作成する。
【0155】
本発明化合物のSGLT2抑制剤活性は、下記のアッセイシステムを用いて測定しうる。
SGLT2活性のアッセイ
ヒト腎臓mRNAから、標準分子生物学法を用いて、ヒトSGLT2(GenBank #M95549)のmRNA配列を、逆転写および増幅でクローン化する。cDNA配列をCHOセルに安定してトランスフェクションし、次いで本質的にRyanらの文献(1994年)の記載に準じ、クローンのSGLT2活性をアッセイする。
【0156】
クローン選定した細胞系におけるSGLT2活性の抑制の評価は、本質的にRyanらの文献の記載に準じ、かつ以下に示す変更を加えて行なう。細胞は、F−12養分混合物(HamのF−12)、10%ウシ胎児血清、300ug/mlゲネチシンおよびペニシリン−ストレプトマイシン中、96−ウエル(well)平板で2〜4日間、75000または30000細胞/ウエルまで成長させる。合流時、細胞を10mMのHepes/Tris(pH7.4)、137mMのN−メチル−D−グルカミン、5.4mMのKCl、2.8mMのCaCl2、1.2mMのMgSO4で2回洗う。
【0157】
次いで細胞を、10mMのHepes/Tris(pH7.4)、137mMのNaCl、5.4mMのKCl、2.8mMのCaCl2、1.2mMのMgSO4中37℃にて、10μM[14C]AMG、および10μM抑制剤(最終DMSO=0.5%)と共に1.5時間(hr)培養する。摂取分析物を、0.5mMフロリジン含有の氷冷1xPBSと共に冷却し、次いで細胞を0.1%NaOHで溶解させる。
【0158】
MicroScintシンチレーション流体の添加後、細胞を1時間振とうせしめ、次いでTopCountシンチレーション計数計で[14C]AMGを定量する。NaClを用いおよび用いず対照を行なう。
【0159】
EC50値の測定にあって、適当なレスポンス範囲において2ログ・インターバル(log intervals)にわたり10の抑制剤濃度を用い、そして3回平板を平均する。
Ryan M.J.、Johnson G、Kirk J.、Fuerstenberg S.M.、Zager R.A.およびTorok−Storb B.の「Kidney International」(45、48−57、1994年),“HK−2:正常な成人腎臓からの不朽化近位細管上皮細胞系”
【0160】
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例を示す。全ての温度は、他に特別な指示がない限り、℃で表示する。
実施例1
【化69】
【0161】
A.3−ブロモ−4’−エチルベンジルヒドロール
乾燥Mg削りくず(4.4g、0.178モル)をAr下で一夜撹拌し、これに100mLの乾燥Et2Oを加えた後、20mLのEt2O中のp−ブロモエチルベンゼン(22g、0.119モル)を1hrにわたって加える。(結局、反応は開始せず、0.5mLの1,2−ジブロモエタンを加える)。一夜撹拌後、20mLのEt2O中のm−ブロモベンズアルデヒド(11g、0.06モル)をゆっくりと加える。得られる明溶液をHPLCで4〜6hrにわたり監視して、反応終了時を判定する。飽和水性NH4Clで反応を抑えた後、反応液をEtOAcで3回抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。得られる黄色油状物をシリカゲルにて、クロマトグラフィーに付し、非極性不純物の溶離に5%EtoAc/ヘキサンを用い、そして7〜9%EtOAc/ヘキサンを用いて、12.4g(71%)の3−ブロモ−4’−エチルベンズヒドロールを明黄色油状物で溶離する。
【0162】
B.3−ブロモ−4’−エチルジフェニルメタン
120mLのMeCN中の上記Aの3−ブロモ−4’−エチルベンズヒドロール(12.4g、0.0426モル)の−30℃撹拌溶液に、BF3・Et2O(6.04g、0.0426モル)、次いでEt3SiH(9.9g、0.852モル)を加える。暗色反応液を、−30℃で1hrで撹拌後、ゆっくりと−5℃まで加温する。tlcで反応終了時、飽和水性K2CO3の添加で反応を抑える。100mLのH2Oの添加後、混合物をEt2Oで3回抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、3−ブロモ−4’−エチルジフェニルメタン(11.17g、95%)を明黄色油状物で得、これをさらに精製せずに用いる。
【0163】
C.
【化70】
100mLの乾燥THF中の上記Bの3−ブロモ−4’−エチルジフェニルメタン(10.9g、0.04モル)の−78℃撹拌溶液にAr下、25.7mLの1.7M−t−BuLi/ヘキサンを20分にわたって加える。1hr後、30mLのTHF中の2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコラクトン(23.5g、0.0437モル)を15分にわたって加える。溶液を−78℃で1hr撹拌してから、飽和水性NH4Clで反応を抑える。20℃に加温後、反応液をEtOAcで2倍に希釈してから、H2Oで次いで塩水で洗う。Na2SO4上の乾燥および回転エバポレータでの濃縮後に、29.2gの所望標記ラクトールを無色シロップで得、これをさらに精製せずに次反応に用いる。
【0164】
D.
【化71】
100mLのMeCN中の上記Cラクトール(29.1g、0.04モル)の−30℃撹拌溶液に、BF3・Et2O(5.62g、0.04モル)、次いでEt3SiH(9.21g、0.08モル)を加える。2hr後tlcで反応の終了を確認すると、飽和水性K2CO3を加え、懸濁液を20℃で1hr撹拌してから、H2OおよびEt2Oで希釈する。
【0165】
3回のEt2O抽出からのコンバインした有機層を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮して、28.3gの明黄色シロップを得る。シリカゲルにて5%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、非極性不純物を溶離した後、ゆっくりと所望のベータ・アノマー、次いでアルファ・アノマーを溶離する。ベータ・アノマーに豊富な画分をさらに、ヘキサンと共にトリチュレートするか、あるいはEtOHから再結晶することにより精製して、6gの所望標記ベータ・テトラ−O−ベンジル C−グルコシドを得る。(注:Et3SiHが還元剤のときは、ベータ/アルファ(5:1)アノマー混合物が得られ、一方、iPr3SiHに換えると、30:1混合物が得られる)。
【0166】
E.
【化72】
10%Pd(OH)2/C(0.35g)含有のEtOAc(100mL)中の上記Dのテトラ−O−ベンジル C−グルコシド(2.4g、3.35ミリモル)の溶液を、1気圧H2下で一夜撹拌する。HPLCで反応終了を確認後、触媒を濾去し、回転エバポレータで溶媒を除去して、1.1gの所望のベータ・C−グルコシド(92%)を白色結晶固体で得る。
【0167】
HPLC保持時間:7.04分、純度100%、YMC S5 C−18 4.6×50mmカラム、2.5mL/分、220nMで検出;0〜100%Bの8分勾配、100%Bで5分保持。溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H2SO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4。
1H−NMR(500MHz、CD3OD):δ7.27(s、1H)、7.23(d、2H、J=4.95Hz)、7.1−7.0(m、5H)、4.08(d、1H、J=9.3Hz)、3.91(s、2H)、3.9(dd、1H、J=2.2、11Hz)、3.68(dd、1H、J=5.5、11.5Hz)、3.5−3.35(m、4H)、2.57(q、2H、J=7.2Hz)、1.18(t、3H、J=7.2Hz)
【0168】
13C−NMR(125MHz、CD3OD):δ143、142.8、141、140、129.9、129.6、129.5、129.1、128.8、126.7、83.8、82.3、79.9、76.4、72.0、63.2、42.5、29.4、16.2
元素分析(C21H26O5として),LC−MS[M+NH4]:計算値376、実測値376
【0169】
実施例2
【化73】
A.3−ブロモ−4’−メトキシベンズヒドロール
200mLの乾燥THF中のm−ジブロモベンゼン(70.9g、0.3モル)の−78℃撹拌溶液にAr下、117mLの2.56M−n−BuLi(0.3モル)/ヘキサンを10分にわたって加える。30分後、50mLのTHF中のp−メトキシベンズアルデヒド(27.2g、0.02モル)を20分にわたって加える。
【0170】
溶液を−78℃で1hr撹拌してから(tlcにより終了)、飽和水性NH4Clで反応を抑える。20℃に加温後、反応液をEtOAcで2倍に希釈してから、H2O、次いで塩水で洗う。Na2SO4上の乾燥および回転エバポレータでの濃縮後、103gの3−ブロモ−4’−メトキシベンズヒドロールを黄色油状物で得、これをさらに精製せずに次反応に用いる。
【0171】
B.3−ブロモ−4’−メトキシジフェニルメタン
300mLのMeCN中の上記Aの粗3−ブロモ−4’−メトキシベンズヒドロール(103g、0.2モル)の−40℃撹拌溶液に、Et3SiH(64mL、0.4モル)、次いでBF3・Et2O(27.7g、0.2モル)を加える。tlcにより反応終了時、飽和水性K2CO3(25mL)の添加で反応を抑える。100mLのH2Oの添加後、混合物をEtOAcで3回抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、粗標記3−ブロモ−4’−メトキシジフェニルメタン(92g)をシリカゲルにて、9%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、17gの清浄な生成物、次いで純度の低い画分を溶離する。
【0172】
C.
【化74】
50mLの乾燥THF中の上記Bの3−ブロモ−4’−メトキシジフェニルメタン(9.6g、0.035モル)の−78℃撹拌溶液にAr下、14mLの2.5M−n−BuLi/ヘキサンを5分にわたって加える。30分の撹拌後、20mLのTHF中の2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコラクトン(12.5g、0.023モル)を10分にわたって加える。溶液を−78℃で1hr撹拌し、ここで、tlc分析により反応の終了を確認する。
【0173】
飽和水性NH4Cl(25mL)で反応を抑制し、20℃に加温後、反応液をEtOAc(200mL)で希釈する。有機層をH2O、次いで塩水で洗う。Na2SO4上の乾燥および回転エバポレータでの濃縮後、所望の標記ラクトールをシリカゲルにて、12.5%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、8.1g(純度>90%)のラクトール、次いで9.7g(純度>80%)を溶離する。
【0174】
D.
【化75】
100mLのMeCN中の上記Cラクトール(7.8g、0.019モル)の−40℃撹拌溶液に、Et3SiH(3.42mL、0.04モル)、次いでBF3・Et2O(1.37mL、0.02モル)を加える。1hr後、tlcにより反応の終了を確認したとき、飽和水性K2CO3(10mL)を加え、懸濁液を20℃で1hr撹拌してから、EtOAcで3回抽出する。コンバインした有機層をH2O、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮して、8gの粗生成物を得る。シリカゲルにて5%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーを行ない、非極性の不純物を溶離した後、0.92gの純粋な標記β−テトラ−O−ベンジル C−グルコシド、次いで両アノマー含有の6.5gを溶離する。
【0175】
E.
【化76】
上記D化合物の2つの画分を別々に、EtOAc(12.5mL/上記D化合物(g))中1気圧H2にて、10%Pd(OH)2(2重量%)上で一夜水素添加する。濾過および溶媒除去後、混合画分の水添分解生成物を、YMC S10逆相カラムを用いる分取HPLCで精製する。コンバインした物質は、1.85gの純粋なβアノマーを白色固体で生成する。
【0176】
HPLC保持時間:6.04分、Zorbax C−18 4.6×75mmカラム、2.5mL/分、220nMで検出;0〜100%Bの8分勾配、100%Bで3分保持。溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4。
1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ7.28(s、1H)、7.24(d、2H、J=3Hz)、7.09(m、3H)、6.79(d、2H、J=7Hz)、4.08(d、1H、J=8.8Hz)、3.88(s、2H、)、3.75(d、1H、J=12Hz)、3.73(s、3H)、3.65(dd、1H、J=12、3Hz)、3.4(m、4H)
【0177】
13C−NMR(100MHz、CD3OD):δ158.6、142.1、140.2、133.8、130.0、128.7、128.6、128.3、125.8、82.9、81.3、79.0、75.5、71.1、62.5、55.1、41.1
元素分析(C20H24O6として),LC−MS(M−H):計算値359、実測値359
【0178】
実施例3
【化77】
A.
【化78】
50mLの乾燥THF中のm−ジブロモベンゼン(12.6g、53ミリモル)の−78℃撹拌溶液にAr下、20mLの2.56M−n−BuLi(51ミリモル)/ヘキサンを10分にわたって加える。
【0179】
40分後、30mLのTHF中の2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコラクトン(12g、22ミリモル)を15分にわたって加える。溶液を−78℃で1hr撹拌してから(tlcにより反応終了)、飽和水性NH4Cl(40mL)で反応を抑える。20℃に加温後、反応液をEtOAcで2倍に希釈してから、H2O、次いで塩水で洗う。Na2SO4上の乾燥および回転エバポレータでの濃縮後、20gの粗標記ラクトールを油状物で得、これをさらに精製せずに次反応に用いる。
【0180】
B.
【化79】
60mLのMeCN中の粗上記Aラクトール(20g、0.2モル)の−45℃撹拌溶液に、Et3SiH(7.8mL、45ミリモル)を加えた後、BF3・Et2O(4.2mL、22ミリモル)を20分にわたりゆっくり加える。
【0181】
1時間後tlcにより反応が終了すると、飽和水性K2CO3(25mL)の添加で反応を抑え、混合物をEtOAcで3回抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。得られる油状物を50mLヘキサンと共にトリチュレートすると、1hr後に固体が沈殿する。この物質を濾取し、冷ヘキサンで2回洗い、風乾して8.9gの所望標記β−m−ブロモフェニル−C−グルコシドを得る。
【0182】
C.
【化80】
乾燥トルエン(10mL)中の上記Bのβ−m−ブロモフェニル C−グルコシド(1.36g、2ミリモル)、Pd(PPh3)4(70mg、0.06ミリモル)およびヘキサブチルジスタンナン(stannane)(2.724g、6ミリモル)の溶液を、Ar下80℃にて撹拌しながら15hr加熱する。回転エバポレータを用いてトルエンの除去後、残渣をシリカゲルにて、EtOAc/ヘキサン(12:1)を用いるクロマトグラフィーに付し、所望の標記アリールスタンナン(761mg)、プラス混合画分を溶離し、その後、第2カラムから別途92mgの清浄な標記スタンナンを得た後(トータル収率48%)、230mgの出発上記Bのβ−m−ブロモフェニル−C−グルコシドを回収する。
【0183】
D.
【化81】
上記Cスタンナン(2.66g、3ミリモル)、p−トリフルオロメトキシベンジルクロリド(1.04g、6ミリモル)およびPd(PPh3)4(100mg、0.09ミリモル)の混合物を、THF(1mL)中Ar下で15hr還流する。回転エバポレータでTHFの除去後、残渣をシリカゲルにて、ヘキサン/EtOAc(10:1)を用いるクロマトグラフィーに付し、1.3gの所望標記テトラベンジルエーテルを溶離する。
【0184】
E.
【化82】
295mgの上記DテトラベンジルエーテルをEtOAc(3mL)中、1気圧のH2下でPd(OH)2(15mg)と共に15hr撹拌することにより、最終遊離グルコシドへの変換を行なう。濾過、分取HPLCおよび溶媒の除去後に、標記生成物(104mg)を単離する。
【0185】
HPLC保持時間:7.21分、Zorbax C−18 4.6×75mmカラム、2.5mL/分、220nMで検出;0〜100%Bの8分勾配、100%Bで3分保持。溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4。
1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ7.3(m、5H)、7.15(m、3H)、4.10(d、1H、J=8.8Hz)、3.99(s、2H)、3.9(d、1H、J=12Hz)、3.7(dd、1H、J=12、3Hz)、3.4(m、4H)
元素分析(C20H21F3O6として),LC−MS(M−H):計算値413、実測値413
【0186】
実施例4
【化83】
A.
【化84】
乾燥トルエン(5mL)中の実施例3/Bのβ−m−ブロモフェニル−C−グルコシド(3.0g、4.41ミリモル)およびPd(PPh3)4(153mg、0.13ミリモル)、およびヘキサブチルジスタンナン(6.0g、13.2ミリモル)の混合物を、Ar下88℃にて撹拌しながら3hr加熱すると、tlc分析によって反応の90%終了が認められる。トータル5hr後に反応を終了させる。回転エバポレータを用いてトルエンの除去後、残渣をシリカゲルにて、EtOAc/ヘキサン(1:8)を用いるクロマトグラフィーに付し、2.95gの所望アリールスタンナンを溶離する。
【0187】
B.
【化85】
上記Aスタンナン(2.66g、3ミリモル)、p−メチルチオベンジルクロリド(1.04mg、6.0ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(100mg、0.09ミリモル)の混合物を、THF(5mL)中Ar下で、15hr還流する。回転エバポレータでTHFの除去後、残渣をシリカゲルにて、ヘキサン/EtOAc(6:1)を用いるクロマトグラフィーに付し、1.2gの所望標記テトラ−O−ベンジルエーテル、次いで600mgの標記テトラ−O−ベンジルエーテル(Ph3Pを含有)を溶離する。
【0188】
C.
【化86】
CH2Cl2(0.25mL)中の上記Bテトラベンジルエーテル(295mg、0.4ミリモル)の−78℃撹拌溶液にAr下、1M−BCl3/CH2Cl2(6mL、8ミリモル)を5分にわたって加える。30分後、30mLのCH2Cl2/PhMe(2:1)、次いで2mLのMeOHを加える。
【0189】
回転エバポレータを用いて容量を半分に縮小し、10mLのMeOHを加える。このプロセスを3回繰返した後、全ての揮発分を減圧除去する。残渣をシリカゲルにて、5%MeOH/CH2Cl2を用いるクロマトグラフィーに付し、143mgの所望グルコシド(純度90%)を溶離する。この物質をさらに逆相分取HPLCで精製して、104mgの最終の所望グルコシドを得る。
HPLC保持時間:6.69分、Zorbax C−18 4.6×75mmカラム、2.5mL/分、220nMで検出;0〜100%Bの8分勾配、100%Bで3分保持。溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4。
【0190】
1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ7.27(s、1H)、7.25(d、2H、J=2Hz)、7.15(m、5H)、4.09(d、1H、J=8.8Hz)、3.92(s、2H)、3.86(d、1H、J=12Hz)、3.68(dd、1H、J=12、3Hz)、3.4(m、4H)、2.43(s、3H)
元素分析(C20H24O6Sとして),LC−MS(M−H):計算値375、実測値375
【0191】
実施例5
【化87】
A.
【化88】
THF(7mL)中の60%NaH(180mg、4.5ミリモル)の撹拌懸濁液にAr下、2−ブロモフェノール(350μL、3ミリモル)を加える。
【0192】
15分の撹拌後、反応液を−78℃に冷却し、1.4M−t−BuLi/ヘキサン(2.36mL、3.3ミリモル)を滴下する。10分後、該溶液をカニューレで、THF(5mL)中の2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコラクトン(1.62g、3.0ミリモル)の−78℃撹拌溶液に移す。15分後、飽和NH4Cl/H2Oをゆっくり加えて反応を抑え、次いで20℃に加温せしめ、ここで、200mLのEtOAcを加える。有機層をH2Oおよび塩水で連続的に洗い、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。シリカゲルにてヘキサン/EtOAc(3:1)によるクロマトグラフィーを行い、390mgの所望標記ラクトールを得る。
【0193】
B.
【化89】
上記Aラクトール(390mg、0.62ミリモル)を含有する撹拌MeCN/CH2Cl2(3:1)混合物(4mL)に−30℃で、Et3SiH(197μL、1.23ミリモル)およびBF3・Et2O(78μL、0.62ミリモル)を加える。1hr後、1mLの飽和K2CO3の添加で反応を抑え、20℃に加温し、100mLのEtOAcで希釈する。有機層をH2Oおよび塩水で連続的に洗い、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。シリカゲルにてヘキサン/EtOAc(3:1)を用いるクロマトグラフィーに付して、269mgの所望標記フェノール性C−グルコシドを得る。
【0194】
C.
【化90】
上記Bフェノール化合物(139mg、0.22ミリモル)のPhMe溶液(1.1mL)にAr下、60%NaH(11mg、0.27ミリモル)を加える。10分後、青色溶液に固体の4−メチルベンジルブロミド(46mg、0.25ミリモル)を加え、次いで80℃にてtlc分析により反応が終了するまで3.5hr加熱する。冷却、次いで水性NH4Clの添加後、反応液をEtOAcで希釈する。有機層をH2Oおよび塩水で連続して洗い、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。シリカゲルにてヘキサン/EtOAcを用いるクロマトグラフィーに付して、71mgの所望の標記テトラ−O−ベンジルグルコシドを得る。
【0195】
D.
【化91】
上記Cテトラ−O−ベンジルグルコシドを1気圧のH2下、MeOH中のPd/C上の水添分解により、最終標記生成物を得、これをC18逆相カラムにて、45〜90%MeOH/H2O勾配を用いる10分にわたる分取HPLCにより精製して、所望のβ−C−グルコシド(2mg)を溶離する。
【0196】
HPLC保持時間:6.754分、純度100%、YMC S3 ODS4.6×50mm、2.5mL/分、220nMで検出;0〜100%Bの8分勾配、100%Bで5分保持。溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4。
1H−NMR(500MHz、CD3OD):δ7.15(dd、1H、J=1.1、7.7Hz)、7.07(d、2H、J=8.3Hz)、7.02(d、2H、J=8.3Hz)、6.96(dd、1H、J=7.7Hz)、6.77(t、1H、J=7.7Hz)、4.44(d、1H、J=8.8Hz)、3.89(s、2H)、3.87(d、1H、J=2.2Hz)、3.75(dd、1H、J=4.9、12.1)、3.49−3.41(m、4H)、2.26(s、3H)
元素分析(C20H24O6として),LC−MS[M+H]:計算値361、実測値361
【0197】
実施例6
【化92】
A.p−クロロメチルアセトフェノン
8mLのTHF中のp−クロロメチルベンゾイルクロリド(390mg、2.06ミリモル)の撹拌溶液にAr下−20℃にて、トリブチルホスフィン(406mg、2.29ミリモル)を加える。
【0198】
得られる黄色溶液を−20〜−15℃で20分間撹拌後、0.7mLの3M臭化メチルマグネシウム/エーテル(2.1ミリモル)を一度に加えて、赤色溶液を生成し、その後10分にわたってオレンジ色になる。1N水性HClの添加で反応を抑える。H2Oで希釈後、混合物をEtOAcで3回抽出し、H2Oで洗ってから、Na2SO4上で乾燥する。揮発分の除去後に得られる残渣をシリカゲルにて、5%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、171mg(50%)のp−クロロメチルアセトフェノンを溶離する。
【0199】
B.
【化93】
実施例3/C記載のスタンナン(300mg、0.33ミリモル)、p−クロロメチルアセトフェノン(114mg、0.66ミリモル)、Pd(PPh3)4(20mg、0.09ミリモル)、トリフェニルホスフィンオキシド(180mg、0.65ミリモル)、K2CO3(75mg、0.55ミリモル)の混合物を、THF(0.3ml)中Ar下、70℃にて16hr加熱する。回転エバポレータでTHFの除去後、残渣をシリカゲルにて、ヘキサン/EtOAc(20:1〜10:1)を用いるクロマトグラフィーに付して、所望のテトラベンジルエーテル(170mg、70%)を溶離する。
【0200】
C.
【化94】
CH2Cl2(5mL)中の上記Bテトラベンジルエーテル(60mg、0.08ミリモル)の溶液をAr下、−78℃に冷却してから、0.8mLの1M−BCl3/CH2Cl2を加える。
【0201】
−78℃で1hrの撹拌後、撹拌反応液に第2の0.8mlの1M−BCl3を加える。1時間後、0.5mLのPhMeを加え、次いで0.5mLのMeOHを滴下する。回転エバポレータで揮発分を除去し、3mLのCH2Cl2/MeOH(2:1)混合物の添加後揮発分除去のプロセスを繰返す。得られる残渣をシリカゲルにて、5%MeOH/EtOAcで溶離するクロマトグラフィーに付して、20mgの最終生成物テトラオールを収率67%で得る。
【0202】
HPLC保持時間:2.35分、純度100%、YMC S3 ODS4.6×50mm、2.5mL/分、220nMで検出;0〜100%Bの4分勾配、100%Bで4分保持。溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4。
1H−NMR(500MHz、CD3OD):δ7.88(d、2H)、7.27−7.34(m、5H)、7.13(d、1H)、4.09(d、1H)、4.03(s、2H)、3.85(d、1H)、3.68(dd、1H)、3.35−3.48(m、4H)、2.55(s、3H)
13C−NMR(500MHz、CD3OD):δ200.3、148.8、141.4、141.2、136.3、130.2、129.7、129.6、129.3、127.0、83.6、82.2、79.8、76.4、71.9、63.1、42.7、26.6
元素分析(C21H24O6として),LC−MS(M+NH4 +):計算値390.2、実測値390.2
【0203】
実施例7
【化95】
5mLのEtOH中の実施例6の最終生成物(15mg、0.04ミリモル)の撹拌溶液を、−20℃に冷却し、これにNaBH4(5mg、0.13ミリモル)を加える。20分後tlc分析により反応が終了し、2・3滴の飽和水性NH4Clで反応を抑える。揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付す。5%MeOH/EtOAcで溶離を行ない、10mg(67%)の所望生成物を得る。
【0204】
HPLC保持時間:5.2分、純度100%、YMC S3 ODS4.6×50mm、2.5mL/分、220nMで検出;0〜100%Bの8分勾配、100%Bで5分保持。溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4。
【0205】
1H−NMR(500MHz、CD3OD):δ7.21−7.32(m、5H)、7.16(d、2H)、7.10−7.11(m、1H)、4.77(q、1H)、4.08(d、1H)、3.94(s、2H)、3.86(dd、1H)、3.68(dd、1H)、3.34−3.48(m、4H)、1.40(d、3H)
13C−NMR(500MHz、CD3OD):δ145.2、142.5、141.5、140.9、129.8、129.6、129.5、129.2、126.7、126.6、83.7、82.2、79.8、76.4、72.0、63.2、42.5、25.5
元素分析(C21H26O6として),LC−MS(M+NH4 +):計算値392.2、実測値392.1
【0206】
実施例8
【化96】
A.5−ブロモ−2−メチル安息香酸
o−トルイル酸(28g、206ミリモル)、鉄粉(0.74g、13ミリモル)およびBr2(42g、260ミリモル)の混合物を、0℃で2hr撹拌する。
【0207】
この時点で反応は〜40%進行しており、撹拌を容易にするため、25mLのCH2Cl2で希釈する。次いで反応液を45℃で16hr加熱して、反応終了を余儀なくする。冷却し、反応液をCH2Cl2で希釈し、10%NaHSO3で2回、塩水で1回洗ってから、Na2SO4上で乾燥する。揮発分の除去後、5−ブロモ/3−ブロモ(2:1)トルイル酸混合物からなる残渣を、95%EtOHより再結晶して、14.4gの5−ブロモ−2−メチル安息香酸を得る。
【0208】
B.5−ブロモ−2−メチル−4’−メトキシベンゾフェノン
塩化オキサリル(8ミリモル)含有の12mLのCH2Cl2中の、5−ブロモ−2−メチル安息香酸(1.29g、6ミリモル)の撹拌懸濁液に、2滴のDMFを加える。いったん激しいガス発生が止まると、反応液を6hr撹拌してから、回転エバポレータで揮発分を除去する。粗5−ブロモ−2−メチルベンゾイルクロリドを15mLのCS2に溶解した後、撹拌混合物を4℃に冷却後、アニソール(0.7g、6.6ミリモル)、次いでAlCl3(1.7g、12ミリモル)を加える。
【0209】
反応液を20℃に1hにわたって加温後、15hr撹拌してから、1N−HClで反応を抑える。その後、懸濁液を50mLのH2Oで希釈し、全ての固体が溶解するまで撹拌する。混合物をEtOAcで3回抽出する。コンバインした有機抽出物をそれぞれ、1N−HCl、H2O、水性NaHCO3および塩水で1回洗ってから、Na2SO4上で乾燥する。揮発分の除去後、得られる黄褐色固体を95%EtOHより再結晶して、1.6gの5−ブロモ−2−メチル−4’−メトキシベンゾフェノンを得る。
【0210】
C.5−ブロモ−2−メチル−4’−メトキシジフェニルメタン
CH2Cl2/MeCN(1:4)混合物11mL中のEt3SiH(2.5mL、15.5ミリモル)、BF3・Et2O(1.3mL、10ミリモル)および5−ブロモ−2−メチル−4’−メトキシベンゾフェノン(1.6g、5.25ミリモル)の溶液を、20℃で一夜撹拌する。HPLCにより5%の出発ケトンが残存しているので、溶液を40℃で1hr加熱してから、10%NaOHで反応を抑える。H2Oで希釈後、反応液をEtOAcで3回抽出する。コンバインした有機層をH2Oで2回、塩水で1回洗ってから、Na2SO4上で乾燥する。揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにて、ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、5−ブロモ−2−メチル−4’−メトキシジフェニルメタンを無色油状物で溶離する(1.4g、95%)。
【0211】
D.
【化97】
7mLの乾燥THF中の上記Cの5−ブロモ−2−メチル−4’−メトキシジフェニルメタン(0.43g、1.5ミリモル)の−78℃撹拌溶液にAr下、0.9mLの1.8M−n−BuLi/ヘキサンを滴下する。
【0212】
2hr後、3mLのTHF中の2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコラクトン(0.88g、1.6ミリモル)を1分にわたって加える。溶液を−78℃で2hr撹拌してから、飽和水性NH4Clで反応を抑える。反応液を20℃に加温後、H2Oで2倍に希釈してから、EtOAcで3回抽出する。コンバインしたEtOAc画分を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、1.1gの所望の標記ラクトールを無色シロップで得、これをさらに精製せずに次反応に用いる。
【0213】
E.
【化98】
10mLのMeCN中の上記Dラクトール(1.1g、1.47ミリモル)の−30℃撹拌溶液に、iPr3SiH(0.7g、4.5ミリモル)、次いでBF3・Et2O(0.38g、2.6ミリモル)を加える。−40〜−30℃で3hr後、tlcにより反応の終了が認められる。
【0214】
飽和水性K2CO3を加え、懸濁液を20℃で1hr撹拌してから、H2OおよびEtOAcで希釈する。3回のEtOAc抽出からのコンバインした有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮して、1.2gの明黄色シロップを得る。シリカゲルにて10%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、非極性不純物、次いで所望のベータC−アリールグルコシド(0.54g)を溶離する。
【0215】
F.
【化99】
10%Pd(OH)2/C(80mg)含有のEtOAc(10mL)中の、上記Eテトラ−O−ベンジル・C−グルコシド(515mg、0.7ミリモル)の溶液を、1気圧のH2下で一夜撹拌する。HPLCで反応の終了を確認した後、触媒を濾去し、回転エバポレータで溶媒を除去して、白色ガラス状固体を得、これをさらに、C18逆相カラムにて分取HPLCで精製して、220mgの所望のベータC−グルコシドを無色シロップで得る。
【0216】
HPLC保持時間:6.43分、純度100%、YMC S5 C−18 4.6×50mmカラム、2.5mL/分、220nMで検出;0〜100%Bの8分勾配、100%Bで5分保持。溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4。
【0217】
1H−NMR(500MHz、CD3OD):δ7.20(s、1H)、7.18(d、1H、J=7Hz)、7.11(d、1H、J=7Hz)、6.89(ABq、4H)、4.07(d、1H、J=9Hz)、3.90(s、2H)、3.87(m、1H)、3.70(s、3H)、3.68(dd、1H)、3.48−3.30(m、4H)、2.16(s、3H)
13C−NMR(125MHz、CD3OD):δ159.3、140.3、138.3、137.4、133.7、131.0、130.8、130.6、126.9、114.7、83.5、82.1、79.8、76.3、71.9、63.1、55.6、59.6、19.5
元素分析(C21H26O6として),LC−MS[M−H]:計算値373、実測値373
【0218】
実施例9
【化100】
A.5−ブロモ−2−メチル−4’−ヒドロキシジフェニルメタン(1.0g、3.4ミリモル)(実施例8/C参照)の−78℃撹拌CH2Cl2(10mL)溶液に、4.12mLの1M−BBr3/CH2Cl2を加える。2hr後、反応液を−40℃で20hr維持すると、HPLCにより出発エーテルの残存は全く認められない。水性NaOHで反応を抑え、CH2Cl2で3回抽出し、塩水で洗ってから、Na2SO4上で乾燥する。揮発分の除去後、0.84gの5−ブロモ−2−メチル−4’−ヒドロキシジフェニルメタンをシロップで得、これをさらに精製せずに用いる。
【0219】
B.5−ブロモ−2−メチル−4’−ベンジルオキシジフェニルメタン
上記Aの5−ブロモ−2−メチル−4’−ヒドロキシジフェニルメタン(735mg、2.65ミリモル)、ベンジルブロミド(548mg、3.2ミリモル)およびK2CO3(732mg、5.3ミリモル)を含有する10mLのDMF溶液を、一夜撹拌する。次いで、反応液を60℃で6hr加熱して、80%から100%への変換を余儀なくする。H2Oで希釈後、反応液をEtOAcで3回抽出する。コンバインしたEtOAc層をH2Oおよび塩水で洗ってから、Na2SO4上で乾燥する。溶媒の減圧除去後、残渣をシリカゲルにて、3%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、785mgの5−ブロモ−2−メチル−4’−ベンジルオキシジフェニルメタンを無色シロップで溶離する。
【0220】
C.
【化101】
7mLの乾燥THF中の上記Bの5−ブロモ−2−メチル−4’−ベンジルオキシジフェニルメタン(0.43g、1.2ミリモル)の−78℃撹拌溶液にAr下、0.68mLの1.9M−n−BuLi/ヘキサンを滴下する。
【0221】
30分後、3mLのTHF中の2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコラクトン(0.7g、1.3ミリモル)を、1分にわたって加える。溶液を−78℃で0.75hr撹拌してから、飽和水性NH4Clで反応を抑える。反応液を20℃に加温後、H2Oで2倍に希釈してから、EtOAcで3回抽出する。コンバインしたEtOAc画分を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、0.96gの所望の標記ラクトールを無色シロップで得、これをさらに精製せずに次反応に用いる。
【0222】
D.
【化102】
10mLのMeCN中の上記Cラクトール(0.96g、1.16ミリモル)の−30℃撹拌溶液に、iPr3SiH(0.37g、2.3ミリモル)、次いでBF3・Et2O(0.2g、1.4ミリモル)を加える。−40〜30℃で3hr後、飽和水性K2CO3を加え、懸濁液を20℃で1hr撹拌してから、H2OおよびEtOAcで希釈する。3回のEtOAc抽出からのコンバインした有機層を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮して1.2gの明黄色シロップを得る。シリカゲルにてクロマトグラフィーに付し、9%EtOAc/ヘキサンを用いて非極性不純物を溶離し;10%EtOAc/ヘキサンを用いて所望のベータC−アリールグルコシド(0.26g)を溶離する。
【0223】
E.
【化103】
10%Pd(OH)2/C(65mg)含有のEtOAc(10mL)中の、上記Dのペンタ−O−ベンジル・C−グルコシド(255mg、0.31ミリモル)の溶液を、1気圧のH2下で24hr撹拌する。HPLCで反応の終了を認めた後、触媒を濾去し、回転エバポレータで溶媒を除去して、115mgの白色ガラス状固体を得、これをさらに精製せずに用いる。
【0224】
F.
【化104】
磁気撹拌機、4mLのiPrOHおよび上記Eフェノール性C−グルコシド(80mg、0.16ミリモル)を含有するねじ込み管を、−78℃に冷却し、これにガスを凝縮させて1.5gのCHClF2を加える。
【0225】
3mLの25%水性NaOHを加えた後、管をテフロン(登録商標)栓でシールし、70℃に2hr加熱する。HPLCによると、反応液は出発フェノール/所望エーテル(2:3)混合物を含有する。(長期反応時間による変換を余儀なくする努力は、うまくいかなかった)。冷却後、十分な1N−HClを加えて、pHを2に調整し、回転エバポレータでほとんどの揮発分を除去する。残渣をMeOH/H2O(2:1)に溶解後、YMC S5 C18逆相カラム(20×100mm)を備え、45〜90%水性MeOHの10分直線勾配を20mL/分で用いる分取HPLCで精製して、40mgの所望フェノール性エーテルを得る。
【0226】
HPLC保持時間:6.6分、純度95%、YMC S5 C−18 4.6×50mmカラム、2.5mL/分、220nMで検出;0〜100%Bの8分勾配、100%Bで5分保持。溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2% H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4。
【0227】
1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ7.22(s、1H)、7.20(m、1H)、7.12(m、1H)、7.06(ABq、4H)、6.73(t、1H、J=27Hz)、4.09(d、1H、J=9Hz)、3.98(s、2H)、3.89(d、1H)、3.68(dd、1H)、3.47−3.30(m、4H)、2.17(s、3H)
13C−NMR(100MHz、CD3OD):δ138.7、138.2、137.7、136.6、130.3、130.2、130.1、126.4、119.3、117.0、82.7、81.4、79.0、75.6、71.1、62.3、49.0、38.8、18.6
元素分析(C21H24F2O6として),LC−MS[M+NH4]:計算値428、実測値428
【0228】
実施例10
【化105】
A.5−ブロモ−2−メチル−4'−チオメチルベンゾフェノン
粗5−ブロモ−2−メチルベンゾイルクロリド(466mg、2ミリモル)(実施例8/B参照)およびチオアニソール(270mg、2.3ミリモル)の4℃撹拌CS2(5mL)溶液に、AlCl3(535mg、4ミリモル)を加える。反応液を1hrにわたり20℃に加温した後、2hr撹拌してから、1N−HClで反応を抑える。その後、懸濁液を50mLのH2Oで希釈し、全ての固体が溶解するまで撹拌する。混合物をEtOAcで3回抽出する。コンバインした有機抽出物を、1N−HCl、H2O、水性NaHCO3および塩水で1回洗ってから、Na2SO4上で乾燥する。揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにて、15%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、450mgの5−ブロモ−2−メチル−4'−チオメチルベンゾフェノンを白色固体で溶離する。
【0229】
B.5−ブロモ−2−メチル−4'−チオメチルジフェニルメタン
3mLのCH2Cl2/MeCN(1:9)混合物中のEt3SiH(0.45mL、2.85ミリモル)、BF3・Et2O(0.3mL、2.4ミリモル)および上記Aの5−ブロモ−2−メチル−4'−チオメチルベンゾフェノン(450mg、1.4ミリモル)の溶液を、20℃で一夜撹拌する。10%NaOHで反応抑制およびH2O希釈後、反応液をEtOAcで3回抽出する。コンバインした有機層をH2Oで2回、塩水で1回洗った後、Na2SO4上で乾燥する。揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにて、5%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、416mgの5−ブロモ−2−メチル−4'−チオメチルジフェニルメタンを無色油状物で溶離する。
【0230】
C.
【化106】
10mLの乾燥THF中の上記Bの5−ブロモ−2−メチル−4'−チオメチルジフェニルメタン(200mg、0.65ミリモル)の−78℃撹拌溶液にAr下、0.42mLの1.8M−n−BuLi/ヘキサンを滴下する。
【0231】
2hr後、この溶液をカニューレで、5mLのTHF中の2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコラクトン(0.88g、1.6ミリモル)の−78℃撹拌溶液に移す。溶液を−78℃で2hr撹拌後、飽和水性NH4Clで反応を抑える。反応液を20℃に加温後、H2Oで2倍に希釈してから、EtOAcで3回抽出する。コンバインしたEtOAc画分を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、550mgの所望の標記ラクトールを無色シロップで得、これをさらに精製せずに次反応に用いる。
【0232】
D.
【化107】
6mLのMeCN中の上記Cラクトール(550mg、0.72ミリモル)の−40℃撹拌溶液に、iPr3SiH(0.22mL、1.0ミリモル)、次いでBF3・Et2O(0.11mL、0.8ミリモル)を加える。−40〜−30℃で1.5hr後、tlcで反応終了を確認したとき、飽和水性K2CO3を加え、懸濁液を20℃で1hr撹拌してから、H2OおよびEtOAcで希釈する。3回のEtOAc抽出からのコンバインした有機層を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。残渣をシリカゲルにて、溶離剤として9%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、240mgの所望ベータC−アリールグルコシドを溶離する。
【0233】
E.
【化108】
BF3・Et2O(0.24mL、2ミリモル)含有のEtSH(1.5mL)中の、上記Dのテトラ−O−ベンジル・C−グルコシド(70mg、0.1ミリモル)の溶液を、20℃で2hr撹拌する。さらに1hrしてから別途0.12mLのBF3・Et2Oを加えた後、反応が終了する。
【0234】
0.4mLのピリジンをゆっくり加えて反応を抑えた後、水性NH4Clで希釈する。3回のEtOAc抽出からのコンバインした有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。C18逆相カラムを用いる分取HPLCで残渣を精製して、凍結乾燥後に20mgの所望のベータC−グルコシドを白色凍結乾燥物で得る。
【0235】
HPLC保持時間:3.8分、純度95%、YMC S5 C−18 4.6×50mmカラム、2.5mL/分、220nMで検出;0〜100%Bの4分勾配、100%Bで4分保持、溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4。
1H−NMR(500MHz、CD3OD):δ7.21−7.11(m、5H)、7.05(d、2H、J=8.0Hz)、4.08(d、1H、J=9.1Hz)、3.98(s、2H)、3.87(d、1H、J=12.6Hz)、3.68(dd、1H、J=5.2、12.1Hz)、3.49−3.30(m、4H)、2.41(s、3H)
【0236】
13C−NMR(125MHz、CD3OD):δ139.8、138.9、138.4、137.5、137.1、131.1、130.9、129.1、130.3、127.8、127.1、83.6、82.2、79.8、76.4、72.0、63.2、39.9、19.5、16.1
元素分析(C21H26O5Sとして),LC−MS[M+NH4]:計算値408、実測値408
【0237】
実施例11
【化109】
A.5−ブロモ−2−クロロ−4'−チオメチルベンゾフェノン
塩化オキサリル(2.4ミリモル)含有の10mLのCH2Cl2中の、市販の5−ブロモ−2−クロロ安息香酸(506mg、2.12ミリモル)の撹拌懸濁液に、2滴のDMFを加える。いったん激しいガス発生が止まると、反応液を1.5hr撹拌した後、回転エバポレータで揮発分を除去する。
【0238】
粗5−ブロモ−2−クロロベンゾイルクロリドを8mLのCS2に溶解した後、撹拌混合物を4℃に冷却してから、チオアニソール(260mg、2.12ミリモル)、次いでAlCl3(566mg、4.25ミリモル)を加える。反応液を20℃に1hrにわたって加温した後、20hr撹拌してから、1N−HClで反応を抑える。その後、懸濁液を50mLのH2Oで希釈し、全ての固体が溶解するまで撹拌する。混合物をEtOAcで3回抽出する。コンバインした有機抽出物を、1N−HCl、H2O、水性NaHCO3および塩水で1回洗ってから、Na2SO4上で乾燥する。揮発分の除去後、710mgの粗5−ブロモ−2−クロロ−4'−チオメチルベンゾフェノンをさらに精製せず。
【0239】
B.5−ブロモ−2−クロロ−4'−チオメチルジフェニルメタン
10mLのCH2Cl2/MeCN(1:4)混合物中の、Et3SiH(1.4mL、8.8ミリモル)、BF3・Et2O(0.83mL、6.6ミリモル)および上記Aの5−ブロモ−2−クロロ−4'−チオメチルベンゾフェノン(710mg、2.1ミリモル)の溶液を、20℃で2hr撹拌する。10%NaHCO3で反応抑制およびH2Oで希釈後、反応液をEtOAcで3回抽出する。コンバインした有機層をH2Oで2回、塩水で1回洗った後、Na2SO4上で乾燥する。揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにて、5%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、630mgの5−ブロモ−2−クロロ−4'−チオメチルジフェニルメタンを無色油状物で溶離する。
【0240】
C.
【化110】
6mLの乾燥THF中の上記Bの5−ブロモ−2−クロロ−4'−チオメチルジフェニルメタン(200mg、0.61ミリモル)の−78℃撹拌溶液にAr下、0.48mLの1.5M−n−BuLi/ヘキサンを滴下する。
【0241】
35分後、この溶液をカニューレで、5mLのTHF中の2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコラクトン(361mg、0.67ミリモル)の−78℃撹拌溶液に移す。溶液を−78℃にて1.5hr撹拌してから、飽和水性NH4Clで反応を抑える。20℃に加温後、反応液をH2Oで2倍に希釈してから、EtOAcで3回抽出する。コンバインしたEtOAc画分を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、残渣をシリカゲルにて、20%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、250mgの所望標記ラクトールを溶離する。
【0242】
D.
【化111】
5mLのMeCN中の上記Cラクトール(250mg、0.32ミリモル)の−30℃撹拌溶液に、iPr3SiH(0.10mL、0.56ミリモル)、次いでBF3・Et2O(0.048mL、0.38ミリモル)を加える。−30℃で0.5hr後、tlcで反応終了を認めたとき、飽和水性NaHCO3を加え、懸濁液を20℃で1hr撹拌してから、H2OおよびEtOAcで希釈する。3回のEtOAc抽出からのコンバインした有機層を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。残渣をシリカゲルにて、溶離剤として9%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、200mgの所望ベータC−アリールグルコシドを溶離する。
【0243】
E.
【化112】
BF3・Et2O(0.24mL、2ミリモル)含有のEtSH(2mL)中の上記Dのテトラ−O−ベンジル・C−グルコシド(60mg、0.1ミリモル)の溶液を、20℃で3hr撹拌する。0.4mLのピリジンをゆっくり加えて反応を抑えてから、水性NH4Clで希釈する。3回のEtOAc抽出からのコンバインした有機層を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。残渣を、C18逆相カラムを用いる分取HPLCで精製し、凍結乾燥後に21.5mgの所望ベータC−グルコシドを白色凍結乾燥物で得る。
【0244】
HPLC保持時間:3.96分、純度95%、YMC S5 C−18 4.6×50mmカラム、2.5mL/分、220nMで検出;0〜100%Bの4分勾配、100%Bで4分保持、溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4。
1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ7.36−7.27(m、3H)、7.15(d、2H、J=8.3Hz)、7.11(d、2H、J=8.3Hz)、4.10−4.04(m、3H)、3.87(d、1H、J=12Hz)、3.70(dd、1H、J=7.1、11.8Hz)、3.47−3.26(m、4H)、2.42(s、3H)
【0245】
13C−NMR(100MHz、CD3OD):δ140.1、139.3、138.0、137.5、134.5、132.0、130.4、130.2、128.4、128.0、82.9、82.8、82.2、79.7、76.5、71.8、63.1、39.5、16.1
元素分析(C20H23ClO5Sとして),LC−MS[M−H]:計算値409、実測値409
【0246】
実施例12
【化113】
A.5−ブロモ−2−クロロ−4'−メトキシベンゾフェノン
塩化オキサリル(2.4ミリモル)含有の10mLのCH2Cl2中の、市販5−ブロモ−2−クロロ安息香酸(506mg、2.12ミリモル)の撹拌懸濁液に、2滴のDMFを加える。いったん激しいガス発生が止まると、反応液を1.5hr撹拌してから、回転エバポレータで揮発分を除去する。
【0247】
粗5−ブロモ−2−クロロベンゾイルクロリドを8mLのCS2に溶解後、撹拌混合物を4℃に冷却してから、アニソール(240mg、2.12ミリモル)、次いでAlCl3(566mg、4.25ミリモル)を加える。反応液を1hrにわたり20℃に加温後、20hr撹拌してから、1N−HClで反応を抑える。その後、懸濁液を50mLのH2Oで希釈し、全ての固体が溶解するまで撹拌する。混合物をEtOAcで3回抽出する。コンバインした有機抽出物を、1N−HCl、H2O、水性NaHCO3および塩水で1回洗ってから、Na2SO4上で乾燥する。揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにて、15%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、450mgの粗5−ブロモ−2−クロロ−4'−メトキシベンゾフェノンを溶離する。
【0248】
B.5−ブロモ−2−クロロ−4'−メトキシジフェニルメタン
3mLのCH2Cl2/MeCN(1:9)混合物中の、Et3SiH(0.45mL、2.85ミリモル)、BF3・Et2O(0.3mL、2.4ミリモル)および5−ブロモ−2−クロロ−4'−メトキシベンゾフェノン(450mg、1.4ミリモル)の溶液を、20℃で一夜撹拌する。10%NaOHで反応抑制およびH2Oで希釈後、反応液をEtOAcで3回抽出する。コンバインした有機層をH2Oで2回、塩水で1回洗った後、Na2SO4上で乾燥する。揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにて、2%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、416mgの5−ブロモ−2−クロロ−4'−メトキシジフェニルメタンを無色油状物で溶離する。
【0249】
C.
【化114】
8mLの乾燥THF中の上記Bの5−ブロモ−2−クロロ−4'−メトキシジフェニルメタン(212mg、0.68ミリモル)の−78℃撹拌溶液にAr下、0.36mLの1.9M−n−BuLi/ヘキサンを滴下する。
【0250】
30分後、この溶液をカニューレで、5mLのTHF中の2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコラクトン(0.39g、0.71ミリモル)の−78℃撹拌溶液に移す。溶液を−78℃で2hr撹拌してから、飽和水性NH4Clで反応を抑える。反応液を20℃に加温後、H2Oで2倍に希釈してから、EtOAcで3回抽出する。コンバインしたEtOAc画分を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、残渣をシリカゲルにて、20%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、142mgの所望標記ラクトールを溶離する。
【0251】
D.
【化115】
1.5mLのMeCN中の上記Cラクトール(142mg、0.18ミリモル)の−40℃撹拌溶液に、iPr3SiH(0.041mL、0.2ミリモル)、次いでBF3・Et2O(0.026mL、0.2ミリモル)を加える。−40℃で2hr後、tlcで反応終了を認めると、飽和水性NaHCO3を加え、H2OおよびCH2Cl2で希釈する。3回のCH2Cl2抽出からのコンバインした有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。残渣をシリカゲルにて、溶離剤として25%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、139mgの所望ベータC−アリールグルコシドを溶離する。
【0252】
E.
【化116】
BF3・Et2O(0.46mL、3.6ミリモル)含有のEtSH(1.0mL)中の上記Dのテトラ−O−ベンジル・C−グルコシド(136mg、0.18ミリモル)の溶液を、20℃で4hr撹拌する。反応液をCH2Cl2で希釈し、次いで回転エバポレータで濃縮する。残渣をCH2Cl2に溶解後、水性NH4Cl、H2O、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。粗生成物を、C18逆相カラムを用いる分取HPLCで精製し、凍結乾燥後に26mgの所望ベータC−グルコシドを白色凍結乾燥物で得る。
【0253】
HPLC保持時間:3.07分、純度95%、YMC S5 C−18 4.6×50mmカラム、2.5mL/分、220nMで検出;0〜100%Bの4分勾配、100%Bで4分保持、溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4。
1H−NMR(500MHz、CD3OD):δ7.35−7.28(m、3H)、7.1(d、2H、J=8.8Hz)、6.8(d、2H、J=8.3Hz)、4.05−3.90(m、3H)、3.80(d、1H、J=12.3Hz)、3.67(s、3H)、3.61(dd、1H、J=4.8、11.9Hz)、3.42−3.25(m、4H)
13C−NMR(125MHz、CD3OD):δ159.6、140.0、139.9、134.5、133.0、131.9、130.8、130.1、114.8、82.9、82.2、79.8、76.5、71.9、63.1、55.6、39.2
元素分析(C20H23ClO6として),LC−MS[M+NH4]:計算値412、実測値412
【0254】
実施例13
【化117】
A.5−ブロモ−2−メトキシ−4'−エチルベンズヒドロール
10mLの乾燥THF中のp−ブロモエチルベンゼン(2.03g、11ミリモル)の−78℃撹拌溶液にAr下、5mLの2.5M−n−BuLi(12ミリモル)/ヘキサンを10分にわたって加える。温度を2hrにわたり−10℃まで上昇せしめ、ここで、反応液を−78℃に冷却した後、5−ブロモ−2−メトキシベンズアルデヒド固体(2.15g、10ミリモル)を加える。20℃で一夜撹拌後、飽和水性NH4Clで反応を抑え、H2Oで5倍に希釈してから、EtOAcで3回抽出する。コンバインしたEtOAc画分を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、残渣をシリカゲルにて、10%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、1.44gの5−ブロモ−2−メトキシ−4'−エチルベンズヒドロールを溶離する。
【0255】
B.5−ブロモ−2−メトキシ−4'−エチルジフェニルメタン
粗上記Aの5−ブロモ−2−メトキシ−4'−エチルベンズヒドロール(1.44g、4.5ミリモル)、Et3SiH(0.75mL、5ミリモル)およびBF3・Et2O(0.6mL、6.4ミリモル)を含有するCH2Cl2/MeCN(1:8)溶液(9mL)を、20℃で一夜撹拌する。飽和水性NaOHで反応を抑えた後、混合物をEtOAcで3回抽出する。コンバインしたEtOAc画分を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、残渣をシリカゲルにて、2%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、1.28gの5−ブロモ−2−メトキシ−4'−エチルジフェニルメタンを溶離する。
【0256】
C.
【化118】
7mLの乾燥THF中の上記Bの5−ブロモ−2−メトキシ−4'−エチルジフェニルメタン(0.25g、0.82ミリモル)の−78℃撹拌溶液にAr下、0.5mLの1.8M−n−BuLi/ヘキサンを滴下する。2hr後、3mLのTHF中の2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコラクトン(0.48g、0.9ミリモル)を1分にわたって加える。溶液を−78℃で2hr撹拌してから、飽和水性NH4Clで反応を抑える。反応液を20℃に加温後、H2Oで5倍に希釈してから、EtOAcで3回抽出する。コンバインしたEtOAc画分を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、0.67gの所望標記ラクトールを明黄色シロップで得、これをさらに精製せずに次反応に用いる。
【0257】
D.
【化119】
10mLのMeCN中の上記Cラクトール(450mg、0.59ミリモル)の−30℃撹拌溶液に、iPr3SiH(0.2mL、0.9ミリモル)、次いでBF3・Et2O(0.1mL、0.7ミリモル)を加える。−40℃で1.5hr後、tlcにより反応終了した反応液に水性NaHCO3の添加で反応を抑え、次いでEtOAcで3回抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。残渣をシリカゲルにて、10%EtOAc/ヘキサンによるクロマトグラフィーに付し、320mgの所望ベータC−アリールグルコシドを溶離する。
【0258】
E.
【化120】
10%Pd(OH)2/C(30mg)含有のEtOAc(15mL)中の、上記Dのテトラ−O−ベンジル・C−グルコシド(320mg、0.7ミリモル)の溶液を、1気圧H2下で一夜撹拌する。HPLCで反応終了を認めた後、触媒を濾去し、回転エバポレータで溶媒を除去する。粗生成物をさらに、C18逆相カラムを用いる分取HPLCで精製し、凍結乾燥後に24mgの所望ベータC−グルコシドを白色固体で得る。
【0259】
HPLC保持時間:3.84分、純度95%、YMC S5 C−18 4.6×50mmカラム、2.5mL/分、220nMで検出;0〜100%Bの4分勾配、100%Bで4分保持、溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4。
1H−NMR(500MHz、CD3OD):δ7.23(d、1H、J=7Hz)、7.17(s、1H)、7.05(ABq、4H)、6.89(d、1H、J=7Hz)、4.02(d、1H、J=9Hz)、3.92−3.83(m、3H)、3.76(s、3H)、3.66(dd、1H)、3.45−3.29(m、4H)、2.55(q、2H)、1.16(t、3H)
元素分析(C22H28O6として),LC−MS[M+NH4]:計算値406、実測値406
【0260】
実施例14
【化121】
A.N−エチル−N−4−メトキシベンジル−2,6−ジヒドロキシベンズアミド
DMF(10mL)中のN−エチル−4−メトキシベンジルアミン(1.07g、6.49ミリモル)の撹拌溶液に、2,6−ジヒドロキシ安息香酸(1.0g、6.49ミリモル)を加えた後、HOAt(0.97g、7.14ミリモル)およびEDC(1.31g、6.81ミリモル)を加える。一夜撹拌後、反応液をEtOAcで希釈してから、H2Oで3回洗う。コンバインした水性層をEtOAcで1回抽出する。有機画分をコンバインし、塩水で1回洗い、Na2SO4上で乾燥してから、回転エバポレータで濃縮する。残渣をシリカゲルにて、溶離剤として75%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付す。得られる有望な不純画分をさらに、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。トータル631mgの所望N−エチル−N−4−メトキシベンジル・2,6−ジヒドロキシベンズアミドを得る。
【0261】
B.
【化122】
トルエン(30mL)中の上記Aアミド(630mg、2.09ミリモル)、CdCO3(939mg、5.44ミリモル)の撹拌懸濁液を、ディーン・スターク・トラップ(Dean Stark trap)で1.5hr還流してから、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコソピラノシルブロミド(1.12g、2.72ミリモル)を加える。15hrの還流後、tlc分析によって出発アミドの残存は全くない。温懸濁液をセライトで濾過し、温PhMeで洗い、温CHCl3で3回洗う。回転エバポレータで揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付す。O−グルコシド混合物をEtOAc/ヘキサン(1:1)で溶離してから、所望標記C−グルコシドのテトラアセテート;172mgの厳しく汚染した標記C−グルコシドを得る。
【0262】
C.
【化123】
上記B不純エステルを、KOH(140mg、2.5ミリモル)含有のEtOH/H2O(6:1、1.4mL)中で16hr撹拌する。得られる溶液を4℃に冷却し、pH5に酸性化し、次いでEtOAcで2回抽出する。コンバインしたEtOAc層を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥してから、回転エバポレータで濃縮する。残渣をC18YMC逆相カラムにて、45〜90%MeOH/H2O勾配を30分にわたって用いる分取HPLCで精製して、所望の標記C−グルコシド(7.8mg)を溶離する。
【0263】
HPLC:99.1%、Shimadzu LC−6A、YMC S3 ODS(6.0×150mm)、流速1.5mL/分、220nMで検出;0〜100%Bの30分にわたる溶離勾配(A=90%H2O,10%MeOH,0.2%H3PO4;B=90%MeOH,10%H2O,0.2%H3PO4);保持時間=23.4分。
1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ1.22(3H、t、J=7.2Hz)、3.4−3.5(6H、m)、3.73(3H、s)、3.74(1H、m)、3.77(1H、m)、3.8−3.9(2H、m)、4.36(1H、d、J=9.3Hz)、6.77(2H、d、J=8.6Hz)、7.11(2H、d、J=8.6Hz)、7.18(1H、s)
13C−NMR(125MHz、CD3OD):δ14.9、35.1、35.1、55.7、62.5、71.2、75.8、79.6、80.3、82.3、104.8、114.7、117.1、122.7、130.7、134.5、134.6、151、159.3、161、171.9
元素分析(C23H29NO9として),LC−MS[M−H]:計算値462、実測値462
【0264】
実施例15
【化124】
A.
【化125】
PhMe/EtOH(3:1)中の実施例3/Bのβ−m−ブロモフェニル−C−グルコシド(100mg、0.14ミリモル)、p−メチルフェニルボロン酸(59mg、0.43ミリモル)、Na2CO3(46mg、0.43ミリモル)およびPd(PPh3)4(153mg、0.13ミリモル)の混合物を、Ar下80℃で15hr撹拌する。回転エバポレータで揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにて、ヘキサン/EtOAc(10:1)を用いるクロマトグラフィーに付し、所望標記ビフェニルC−グルコシド(90mg)を透明油状物で溶離する。
【0265】
B.
【化126】
Ar下上記Aのテトラ−O−ベンジルエーテル(65mg、0.09ミリモル)の−78℃撹拌CH2Cl2溶液(0.4mL)に、0.37mLの1M−BCl3/CH2Cl2を加える。1hr後、2mLのMeOHで反応を抑え、20℃に加温せしめる。pHを水性NaHCO3で〜7に調整した後、懸濁液をCH2Cl2で2回抽出する。コンバインした有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮する。得られる残渣を、C18逆相カラムにて分取HPLCで精製して、6.6mgの最終標記生成物を得る。(注:生成物は、BCl3のMeOH反応抑制によって生じる強酸性媒体により一部破壊する)。
【0266】
HPLC保持時間:6.353分、純度100%、Zorbax C−18 4.6×50mm、2.5mL/分、220nMで検出;0〜100%Bの8分勾配、100%Bで5分保持。溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4。
1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ7.65(s、1H)、7.53−7.50(m、3H)、7.39−7.37(m、2H)、7.23(d、2H、J=7.9Hz)、4.20(d、1H、J=9.3Hz)、3.89(dd、1H、J=2.2、11.9Hz)、3.71(dd、1H、J=5.7、11.9Hz)、3.50−3.40(m、4H)、2.36(s、3H)、
元素分析(C19H22O5として),Low Res MS[M−H]:計算値329、実測値329
【0267】
実施例16〜80
実施例1〜15の手順および前記反応式1〜9を用いて、下記式および表に示される実施例16〜80の化合物を製造した。なお、グルコシドに結合するアリール環のオルト、メタまたはパラ位で結合しうるAが、(CH2)n、O、NHまたはSのいずれかであって、R1,R2,R2a,R3およびR4が前記の置換基のいずれかである化合物は、実施例1〜15の手順および反応式1〜9を用いて製造できることが理解されよう。
【0268】
【化127】
【0269】
【表4】
【0270】
【表5】
【0271】
【表6】
【化128】
【0272】
【表7】
【0273】
【表8】
Claims (16)
- 式:
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、−OH、−OR5a、−O・アリール、−OCH2・アリール、アルキル、シクロアルキル、−CF3、−OCHF2、−OCF3、ハロゲン、−CN、−CO2R5b、−CO2H、−COR6b、−CH(OH)R6c、−CH(OR5 h)R6d、−CONR6R6a、−NHCOR5c、−NHSO2R5d、−NHSO2アリール、アリール、−SR5e、−SOR5f、−SO2R5g、−SO2アリール、あるいは環中にN、O、S、SOおよびSO2から選ばれる1〜4個のへテロ原子を含有しうる5、6もしくは7員のへテロ環、またはR3とR4はそれらが結合する炭素と共に合して、5、6もしくは7員の炭素環あるいは環中にN、O、S、SOおよびSO2から選ばれる1〜4個のへテロ原子を含有しうるへテロ環を形成;
R5,R5a,R5b,R5c,R5d,R5e,R5f,R5g,R5hおよびR5iは、それぞれ独立してアルキル;
R6,R6a,R6b,R6cおよびR6dは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはシクロアルキル、またはR6とR6aはそれらが結合する窒素と共に合して、環中にN、O、S、SOおよびSO2から選ばれる1〜4個のへテロ原子を含有しうる5、6もしくは7員のへテロ環を形成;
AはO、S、NHまたは(CH2)n、ここで、nは0〜3
であって、但し、Aが(CH2)n(ここで、nは0、1、2または3)、またはAがOで、R1,R2およびR2aの少なくとも1つが−OHもしくは−OR5である場合、R1,R2およびR2aの少なくとも1つは−CF3、−OCF3もしくは−OCHF2および/またはR3とR4の少なくとも1つは−CF3、−OCHF2、−OCF3、−CN、−CO2R5b、−CH(OR5h)R6d、−CH(OH)R6c、−COR6b、−NHCOR5c、−NHSO2R5d、−NHSO2アリール、アリール、−SR5e、−SOR5f、−SO2R5gもしくは−SO2アリールである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。 - Aが(CH2)n(ここで、nは0、1、2または3)、またはAがOで、R1,R2,R2a,R3およびR4の少なくとも1つが−OHもしくは−OR5である場合、R1,R2およびR2aの少なくとも1つが−CF3、−OCF3もしくは−OCHF2および/またはR3とR4の少なくとも1つが−CF3、−OCHF2、−OCF3、−CN、−CO2R5b、−CH(OR5h)R6d、−NHCOR5c、−NHSO2R5d、−NHSO2アリール、アリール、−SR5e、−SOR5f、−SO2R5g、−SO2アリールもしくはハロゲンである請求項1に記載の化合物。
- Aが(CH2)nである請求項1に記載の化合物。
- AがCH2またはOもしくはSである請求項3に記載の化合物。
- AがCH2またはOもしくはS;
R1,R2およびR2aが、それぞれ独立して、H、低級アルキル、ハロゲン、−OR5もしくは−OCHF2から選ばれ、またはR1,R2およびR2aの2つがHで、残りが低級アルキル、ハロゲン、−OR5もしくは−OCHF2;
R3およびR4が、それぞれ独立して、低級アルキル、−OR5a、−OCHF2、−SR5 e、−OH、−CO2R5b、−3,4−(O−CH2−O)−、−COR6b、−CH(OH)R6c、−CH(OR5h)R6d、−CF3、−NHCOR5c、−SOR5f、−SO2R5g、アリール、−NHSO2アリール、−NHSO2R5d、−CO2H、チアジアゾール、テトラゾール、−OCH2アリール、−OCF3、−O・アリールまたはH
である請求項1に記載の化合物。 - AがCH2;R1が水素、ハロゲンまたは低級アルキル;R2およびR2aが共にH;R3がH;R4が低級アルキル、−COR6b、−CH(OH)R6c、−CH(OR5h)R6d、−OR5a、−OCHF2、−OCF3または−SR5eである請求項6に記載の化合物。
- AがCH2;R1が水素、ハロゲンまたは低級アルキル;およびR4が低級アルキル、−OR5a、−OCHF2または−SR5eである請求項7に記載の化合物。
- R4が4−C2H5である請求項7に記載の化合物。
- 式:
で示される請求項1に記載の化合物。 - 式:
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、−OH、−OR5a、−O・アリール、−OCH2・アリール、低級アルキル、シクロアルキル、−CF3、−OCHF2、−OCF3、ハロゲン、−CN、−CO2R5b、−CO2H、−CONR6R6a、−NHCOR5c、−NHSO2R5d、−NHSO2アリール、アリール、−SR5e、−SOR5f、−SO2R5g、−SO2アリール、あるいは環中にN、O、S、SOおよびSO2から選ばれる1〜4個のへテロ原子を含有しうる5、6もしくは7員のへテロ環、またはR3とR4はそれらが結合する炭素と共に合して、5、6もしくは7員の炭素環あるいは環中にN、O、S、SOおよびSO2から選ばれる1〜4個のへテロ原子を含有しうるへテロ環を形成;
R5,R5a,R5b,R5c,R5d,R5e,R5f,R5gおよびR5iは、それぞれ独立して低級アルキル;
R6およびR6aは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはシクロアルキル、またはR6とR6aはそれらが結合する窒素原子と共に合して、環中にN、O、S、SOおよびSO2から選ばれる1〜4個のへテロ原子を含有しうる5、6もしくは7員のへテロ環を形成;
AはO、S、NHまたは(CH2)n、ここで、nは0〜3
であって、但し、Aが(CH2)n(ここで、nは0、1、2または3)、またはAがOで、R1,R2,R2a,R3およびR4の少なくとも1つが−OHもしくは−OR5である場合、R1,R2およびR2aの少なくとも1つは−CF3、−OCF3もしくは−OCHF2および/またはR3とR4の少なくとも1つは−CF3、−OCHF2、−OCF3、−CN、−CO2R5b、−CH(OR5h)R6d、−CH(OH)R6c、−COR6b、−NHCOR5c、−NHSO2R5d、−NHSO2アリール、アリール、−SR5e、−SOR5f、−SO2R5g、−SO2アリールもしくはハロゲンである];または式:
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、−OH、−OR5a、−O・アリール、−OCH2・アリール、低級アルキル、シクロアルキル、−CF3、−OCHF2、−OCF3、ハロゲン、−CN、−CO2R5b、−CO2H、−CONR6R6a、−NHCOR5c、−NHSO2R5d、−NHSO2アリール、アリール、−SR5e、−SOR5f、−SO2R5g、−SO2アリール、あるいは環中にN、O、S、SOおよびSO2から選ばれる1〜4個のへテロ原子を含有しうる5、6もしくは7員のへテロ環、またはR3とR4はそれらが結合する炭素と共に合して、5、6もしくは7員の炭素環あるいは環中にN、O、S、SOおよびSO2から選ばれる1〜4個のへテロ原子を含有しうるへテロ環を形成;
R5,R5a,R5b,R5c,R5d,R5e,R5f,R5gおよびR5iは、それぞれ独立して低級アルキル;
R6およびR6aは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはシクロアルキル、またはR6とR6aはそれらが結合する窒素原子と共に合して、環中にN、O、S、SOおよびSO2から選ばれる1〜4個のへテロ原子を含有しうる5、6もしくは7員のへテロ環を形成;
AはO、S、NHまたは(CH2)n、ここで、nは0〜3である]
で示される化合物の群から選ばれる一種の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
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