JP4130466B2 - 新規化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、腸や腎臓に存在するナトリウム依存性グルコース輸送担体（ＳＧＬＴ）の阻害作用を有する新規化合物に関する。
糖尿病の治療においては食事療法および運動療法が必須であるが、これらの療法が患者の状態を十分にコントロールしないときには、インスリンまたは経口糖尿病薬が追加的に使用される。現在、糖尿病治療薬としては、ビグアナイド系化合物、スルホニルウレア系化合物、インスリン抵抗性改善薬およびα−グルコシダーゼ阻害薬が用いられている。しかしながら、これらの糖尿病薬は様々な副作用を有している。例えば、ビグアナイド系化合物は乳酸アシドーシス、スルホニルウレア系化合物は重篤な低血糖、インスリン抵抗性改善薬は浮腫および心不全、そしてα−グルコシダーゼ阻害薬は腹部膨満および下痢を引き起こす。このような状況下で、かかる副作用のない新規な糖尿病治療薬を開発することが望まれている。
近年、糖尿病の発症および進展に高血糖が関与するという、グルコース・トキシシティ・セオリーが報告されている。すなわち、慢性的な高血糖がインスリン分泌を低下させると共に、インスリン感受性を低下させ、その結果、血糖濃度が上昇して、糖尿病が自ら悪化する〔ダイアベトロジア（Diabetologia）, 第２８巻第１１９頁（１９８５年）；ダイアベテス ケア（Diabetes Care）, 第１３巻，第６１０頁（１９９０年），など〕。それ故に、高血糖を是正することによって、前述の自己悪化サイクルを断ち切り、糖尿病の予防または治療が可能とされる。
高血糖を是正するための一つの方法としては、過剰な糖を尿中に直接排泄させて血糖値を正常化することが考えられる。例えば、腎臓の近似尿細管に存在するナトリウム依存性グルコース輸送担体を阻害することによって、腎臓での糖再吸収を阻害し、これによって糖の尿中排泄を促進して血糖値を降下させることができる。事実、ＳＧＬＴ阻害作用を有するフロリジンを、糖尿病モデル動物に持続的に皮下投与して高血糖を是正し、血糖値を長期間正常に保つことによって、インスリン分泌およびインスリン抵抗性が改善することが確認されている〔ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスチゲーション（Jounal of Clinical Investigation）第７９巻、第１５１０頁（１９８７年）、同第８０巻、第１０３７頁（１９８７年）、同第８７巻、第５６１頁（１９９１年）など〕。
また、糖尿病モデル動物をＳＧＬＴ阻害薬で長期間処置することによって、該モデル動物の腎臓への悪影響や血中電解質の不均衡を引き起こすことなく、インスリン分泌応答およびインスリン感受性を改善し、その結果として糖尿病性腎症や糖尿病性神経障害の発症や進展を予防することが報告されている〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Jounal of Medicinal Chemistry）、第４２巻、第５３１１頁（１９９９年）、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Brisish Jounal of Pharmacology）、第１３２巻、第５７８頁（２００１年）など〕。
以上のことから、ＳＧＬＴ阻害薬は、糖尿病患者において血糖値を低下させることによって、インスリン分泌およびインスリン抵抗性を改善し、かつ糖尿病および糖尿病性合併症の発症や進展を予防することが期待される。
ＷＯ０１／２７１２８には、下記構造を有するアリールＣ−グリコシド化合物が開示されている。
Figure 0004130466
この化合物はＳＧＬＴ阻害薬として、糖尿病などの予防や治療に有用であることが開示されている。
［発明の開示］
本発明は、下記式Ｉで示される化合物、その医薬的に許容しうる塩、およびそれらのプロドラッグに関する。
Figure 0004130466
（式中、環Ａ及び環Ｂは、（１）環Ａが置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、環Ｂが置換されていてもよい単環不飽和異項環、置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環、または置換されていてもよいベンゼン環であるか、（２）環Ａが置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂが置換されていてもよい単環不飽和異項環、または置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、ここでＹは当該二環縮合異項環の異項環に結合され、あるいは、（３）環Ａが置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、ここで糖部分Ｘ−（糖）および部分−Ｙ−（環Ｂ）は両方とも当該二環縮合異項環の同じ異項環に結合され、環Ｂが置換されていてもよい単環不飽和異項環、置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環、または置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘは炭素原子または窒素原子であり；
Ｙは、−（ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎは１または２である）である。）
式Ｉの化合物は、哺乳類の腸および腎臓に存在するナトリウム依存性グルコース輸送担体に対する阻害活性を有し、糖尿病や、糖尿病性合併症、たとえば糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、および遅延創傷治癒の処置に有用である。
［発明を実施するための最良の形態］
以下、本発明化合物（Ｉ）につき詳述する。
本発明の説明に用いる各種語句の定義を、以下に列挙する。
“ハロゲン原子”または“ハロ”とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指称し、塩素またはフッ素が好ましい。
“アルキル基”とは、炭素数１〜１２の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖の１価基を指称する。炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基がより好ましい。具体的には、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、４，４−ジメチルペンチル基、オクチル基、２，２，４−トリメチルペンチル基、ノニル基、デシル基、これらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。さらにアルキル基は、必要により、後述の１〜４の置換基で独立に置換されてもよい。
“アルキレン基”または“アルキレン”とは、炭素数１〜１２の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖の２価基を指称する。炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキレン基がより好ましい。具体的には、たとえばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基等が挙げられる。アルキレン基は、必要に応じて上記“アルキル基”の場合と同様に置換されてよい。
上に規定したようなアルキレン基がベンゼン環の２つの異なる炭素原子に結合する場合には、それらは、結合する炭素原子と一緒になって縮合した５、６または７員の炭素環を形成し、そして後述の１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
“アルケニル基”とは、炭素数２〜１２で１つ以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の１価基を指称する。好ましいアルケニル基は、炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖のアルケニル基であり、炭素数２〜４の直鎖または分枝鎖のアルケニル基がより好ましい。具体的には、たとえばビニル基、２−プロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、４−ペンテニル基、３−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、２−ヘプテニル基、３−ヘプテニル基、４−ヘプテニル基、３−オクテニル基、３−ノネニル基、４−デセニル基、３−ウンデセニル基、４−ドデセニル基、４，８，１２−テトラデカトリエニル基等が挙げられる。アルケニル基は必要により、後述の１〜４の置換基で独立に置換されてもよい。
“アルケニレン基”とは、炭素数２〜１２で１つ以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の２価基を指称する。炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖のアルケニレン基が好ましく、炭素数２〜４の直鎖または分枝鎖のアルケニレン基がより好ましい。具体的には、たとえばビニレン基、プロペニレン基、ブタジエニレン基などである。必要により、アルケニレン基は、後述の１〜４の置換基によって置換されてもよい。
前述のアルケニレン基がベンゼン環の２つの異なる炭素原子に結合する場合には、それらは、結合する炭素原子と一緒になって縮合した５、６または７員の炭素環（たとえば、縮合ベンゼン環）を形成し、そして後述する１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
“アルキニル基”とは、１つ以上の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の１価基を指称する。好ましいアルキニル基は、炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖のアルケニル基であり、炭素数２〜４の直鎖または分枝鎖のアルキニル基がより好ましい。具体的には、たとえば２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、４−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、２−ヘプチニル基、３−ヘプチニル基、４−ヘプチニル基、３−オクチニル基、３−ノニニル基、４−デシニル基、３−ウンデシニル基、４−ドデシニル基等が挙げられる。アルキニル基は必要により、後述の１〜４の置換基で置換されてもよい。
“シクロアルキル基”とは、炭素数３〜１２の単環または二環式飽和炭化水素環の１価基を指称し、炭素数３〜７の単環式飽和炭化水素基が好ましい。具体的には、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基等の単環式アルキル基および二環式アルキル基が挙げられる。これらの基は必要により、後述の１〜４の置換基で独立に置換されてもよい。またシクロアルキル基は必要に応じて飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環（該飽和炭化水素環および該不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ、またはＳＯ２が含有されていてもよい）と縮合してもよく、さらに縮合した飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環は、後述の１〜４の置換基で独立に置換されてもよい。
“シクロアルキリデン基”とは、炭素数３〜１２の単環もしくは二環式飽和炭化水素環の２価基を指称し、炭素数３〜６の単環式飽和炭化水素基が好ましい。具体的には、たとえばシクロプロピリデン基、シクロブチリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等の単環式アルキリデン基および二環式アルキリデン基が挙げられる。これらの基は必要により、後述の１〜４の置換基で独立に置換されてもよい。またシクロアルキリデン基は必要に応じて飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環（該飽和炭化水素環および該不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ、またはＳＯ２が含有されていてもよい）と縮合してもよく、さらに縮合した飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環は、後述の１〜４の置換基で独立に置換されてもよい。
“シクロアルケニル基”とは、炭素数４〜１２で１つ以上の二重結合を有する単環もしくは二環式不飽和炭化水素環の１価基を指称する。好ましいシクロアルケニル基は、炭素数４〜７の単環式不飽和炭化水素基が好ましい。具体的には、たとえばシクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基等の単環式アルケニル基が挙げられる。これらの基は必要により、後述の１〜４の置換基で独立に置換されてもよい。またシクロアルケニル基は必要に応じて飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環（該飽和炭化水素環および該不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ、またはＳＯ２が含有されていてもよい）と縮合してもよく、さらに縮合した飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環は、後述の１〜４個の置換基で独立に置換されてもよい。
“シクロアルキニル基”とは、炭素数６〜１２で１つ以上の三重結合を有する単環もしくは二環式不飽和炭化水素環の基を指称する。好ましいシクロアルキニル基は、炭素数６〜８の単環式不飽和炭化水素基である。具体的には、たとえばシクロオクチニル基、シクロデシニル基等の単環式アルキニル基が挙げられる。これらの基は必要により、後述の１〜４個の置換基で置換されてもよい。またシクロアルキニル基は必要に応じて飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環（該飽和炭化水素環および不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ、またはＳＯ２が含有されていてもよい）と縮合してもよく、さらに縮合した飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環は、後述の１〜４の置換基で独立に置換されてもよい。
“アリール基”とは、炭素数６〜１０の単環または二環式芳香族炭化水素の１価基を指称する。具体的には、たとえばフェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基および２−ナフチル基を含む）が挙げられる。これらの基は必要により、後述の１〜４個の置換基で独立に置換されてもよい。またアリール基は、必要に応じて飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環（該飽和炭化水素環および該不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ、またはＳＯ２が含有されていてもよい）と縮合してもよく、さらに縮合した飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環は、後述の１〜４の置換基で独立に置換されてもよい。
“単環不飽和異項環”とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から独立して選択されたヘテロ原子を１〜４個有する不飽和の炭化水素環を意味し、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から独立して選択されたヘテロ原子を１〜４個有する４〜７員の飽和または不飽和の炭化水素環を意味する。具体的には、たとえばピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。これらの中で、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールが好適に用いられる。“単環不飽和異項環”は必要により、後述の１〜４の置換基で独立に置換されてもよい。
“二環縮合不飽和異項環”は、飽和または不飽和炭化水素環（該飽和炭化水素環および該不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２が含有されていてもよい）が上述の単環不飽和異項環と縮合してなる炭化水素環を指称する。“二環縮合不飽和異項環”としては、たとえばベンゾチオフェン、インドール、テトラヒドロベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソキノリン、チエノチオフェン、チエノピリジン、キノリン、インドリン、イソインドリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾール、ジヒドロイソキノリン等が挙げられる。さらに、“異項環”は、可能なＮ−オキシド体やＳ−オキシド体も包含する。
“ヘテロシクリル”とは、上記の単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環の１価基、および上記の単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環の飽和化した異項環の１価基を指称する。必要により、ヘテロシクリルは、後述の１〜４の置換基で独立に置換されてもよい。
“アルカノイル基”とは、ホルミル基、および“アルキル基”がカルボニル基に結合したものを指称する。
“アルコキシ基”とは、“アルキル基”が酸素原子に結合した基を指称する。
上述の各基における置換基としては、たとえば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルカノイルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−もしくはジ−アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロアルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリルスルホニル基などが挙げられる。上記各基はさらに、適宜これら置換基で置換されていてもよい。
さらに、ハロアルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロアルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ハロフェニル基またはハロへテロシクリル基なる用語は、それぞれ、１つ以上のハロゲン原子で置換された、アルキル基、低級アルキル基、アルコキシ基、低級アルコキシ基、フェニル基またはヘテロシクリル基（以下、アルキル基等と呼ぶ）を指称する。好ましいのは、１〜７のハロゲン原子で置換されたアルキル基等であり、より好ましいのは、１〜５のハロゲン原子で置換されたアルキル基等である。同様に、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシアルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシフェニル基なる用語は、それぞれ、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル基等を指称する。好ましいのは、１〜４のヒドロキシル基で置換されたアルキル基等であり、より好ましいのは、１〜２のヒドロキシル基で置換されたアルキル基等である。さらに、アルコキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アルコキシアルコキシ基、低級アルコキシアルコキシ基、アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、アルコキシフェニル基、および低級アルコキシフェニル基なる用語は、それぞれ、１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基等を指称する。好ましいのは１〜４のアルコキシ基で置換されたアルキル基等であり、より好ましいのは、１〜２のアルコキシ基で置換されたアルキル基等である。
“アリールアルキル”および“アリールアルコキシ”なる語を単独でまたは他の基の一部分として使用するときには、アリール置換基を有する上記のようなアルキルおよびアルコキシ基を指称する。
本明細書中の一般式の定義において使用する「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１乃至６の直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を意味する。より好ましくは、炭素数１から４の直鎖又は分岐鎖の炭素鎖を意味する。
“プロドラッグ”としては、式Ｉの化合物のヒドロキシル基の１つ以上を、公知の手順で、アルキル、アルコキシまたはアリール置換のアシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート等を生成することにより形成される、エステルやカーボネートが挙げられる。また、同様に、式Ｉの化合物のヒドロキシル基の１つ以上を、公知の手順で、縮合剤を用いてα−アミノ酸またはβ−アミノ酸等と反応させることにより形成される、エステルやアミドなども包含される。
式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩としては、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；亜鉛またはアルミニウムとの塩；有機塩基たとえばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リシン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンとの塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩；あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
本発明の化合物においては、立体異性体の混合物、または純粋もしくは実質的に純粋な異性体を包含する。例えば、本発明化合物は、置換基のいずれか１つを含む炭素原子に１つ以上の不斉中心を有することができる。従って、式Ｉの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形状、またはこれらの混合物で存在しうる。また、本発明化合物（Ｉ）が二重結合を含む場合は、幾何異性体（シス体、トランス体）の形で存在し、本発明化合物（Ｉ）にカルボニルなどの不飽和結合が含有される場合は、互変異性体の形で存在するが、本発明化合物は、それら異性体あるいはそれらの混合物を包含する。本発明化合物の製造法において、出発物質は、ラセミ混合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形で使用できる。ジアステレオマーもしくはエナンチオマー生成物の形で本発明化合物が得られる場合、これらを通常の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。
また、本発明の化合物（Ｉ）には、分子内塩、水和物、溶媒和物や結晶多形のものなども包含される。
本発明の化合物において、置換されていてもよい単環不飽和異項環としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルカノイルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−もしくはジ−アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロアルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびヘテロシクリルスルホニル基からなる群から選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環が挙げられる（各置換基はさらにこれらの置換基で置換されていてもよい）。
本発明の化合物において、置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルカノイルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−もしくはジ−アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロアルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびヘテロシクリルスルホニル基からなる群より選ばれる１〜５の置換基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環が挙げられる（各置換基はさらにこれらの置換基で置換されていてもよい）。
本発明化合物において、置換されていてもよいベンゼン環としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルカノイルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−もしくはジ−アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロアルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、アルキレン基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、およびアルケニレン基からなる群より選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が挙げられる（各置換基はさらにこれらの置換基で置換されていてもよい）。さらに、置換されていてもよいベンゼン環として、結合している炭素原子と一緒になって縮合した炭素環を形成するようにアルキレンが置換したベンゼン環が挙げられ、また、結合している炭素原子と一緒になって縮合ベンゼン環のような縮合した炭素環を形成するようにアルケニレン基が置換したベンゼン環も挙げられる。
置換されていてもよい単環不飽和異項環として好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリル基およびオキソ基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環が挙げられる。
置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環として好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環が挙げられる。
また、置換されていてもよいベンゼン環として好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、およびアルケニレン基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が挙げられる。
他の好ましい態様では、置換されていてもよい単環不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、
置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基からなる群より選ばれる１〜３の置換基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、
置換されていてもよいベンゼン環が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、およびアルケニレン基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
ここにおいて、単環不飽和異項環、二環縮合不飽和異項環、およびベンゼン環上の上述の置換基はそれぞれ、さらに、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい。
好ましい態様としては、置換されていてもよい単環不飽和異項環が、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり；
置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環が、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり；
置換されていてもよいベンゼン環が、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、およびアルケニレン基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；
ここにおいて、単環不飽和異項環、二環縮合不飽和異項環、およびベンゼン環上の上述の置換基がそれぞれ、さらに、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、フェニル基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、およびアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい；
化合物が挙げられる。
他の好ましい態様としては、
（１）環Ａが、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、
環Ｂが、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、およびアルケニレン基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ置換されていてもよい単環不飽和異項環、二環縮合不飽和異項環またはベンゼン環である化合物；
（２）環Ａが、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、およびアルケニレン基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
環Ｂが、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ置換されていてもよい単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環である化合物；および
（３）環Ａが、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、
環Ｂが、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ置換されていてもよい単環不飽和異項環、二環縮合不飽和異項環またはベンゼン環である化合物；
があげられ、ここにおいて、環Ａおよび環Ｂ上の上述の各置換基はそれぞれさらにハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、フェニル基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、およびアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい。
より好ましい態様としては、環Ａおよび環Ｂが、
（１）環Ａがハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはオキソ基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、環Ｂが、（ａ）ハロゲン原子；シアノ基；低級アルキル基；ハロ低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルコキシ基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいフェニル基；または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基によって置換されていてもよいベンゼン環、（ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基；および、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロシクリル基から選ばれる基によって置換されていてもよい単環不飽和異項環；または、（ｃ）ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基；および、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくははジ−低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロシクリル基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、
（２）環Ａが、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、または低級アルケニレン基によって置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂが、（ａ）ハロゲン原子；シアノ基；低級アルキル基；ハロ低級アルキル基；フェニル低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルコキシ基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいフェニル基；または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基によって置換されていてもよい単環不飽和異項環、（ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基；および、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロシクリル基から選ばれる基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、または、
（３）環Ａが、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはオキソ基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、環Ｂが、（ａ）ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいフェニル基；および、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基から選ばれる基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基から選ばれる基によって置換されていてもよいベンゼン環、（ｂ）ハロゲン原子；シアノ基；低級アルキル基；ハロ低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルコキシ基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいフェニル基；または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基によって置換されていてもよい単環不飽和異項環、または、（ｃ）ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、または、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基；および、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、または、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基から選ばれる基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基から選ばれる基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環である、
化合物が挙げられる。
他の好ましい態様としては、式Ｉにおいて、ＹがＣＨ２であり、Ｘを１位として３位の位置で環Ａと結合し、環Ａは低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、フェニル基および低級アルケニレン基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されたベンゼン環であり、環Ｂが低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ハロ低級アルコキシフェニル基、低級アルキレンジオキシフェニル基、低級アルキレンオキシフェニル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロへテロシクリル基、シアノヘテロシクリル基、低級アルキルへテロシクリル基、低級アルコキシへテロシクリル基、およびモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノヘテロシクリル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ置換されていてもよい単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環である化合物が挙げられる。
別の他の好ましい態様としては、式Ｉにおいて、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｘを１位として３位の位置で環Ａと結合し、環Ａが低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、およびオキソ基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、環Ｂが低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロへテロシクリル基、および低級アルキルへテロシクリル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である化合物が挙げられる。
また別の他の好ましい化合物としては、式Ｉにおいて、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｘを１位として３位の位置で環Ａと結合し、環Ａが低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、およびオキソ基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、環Ｂが低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ハロ低級アルコキシフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロへテロシクリル基、シアノヘテロシクリル基、低級アルキルへテロシクリル基、および低級アルコキシへテロシクリル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ置換されていてもよい単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環である化合物が挙げられる。
より好ましい化合物としては、Ｘが炭素原子であり、Ｙが−ＣＨ２−である化合物が挙げられる。
さらに他の好ましい化合物としては、環Ａおよび環Ｂが、
（１）環Ａが、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、フェニル基および低級アルケニレン基からなる群より独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
環Ｂが、ハロゲン原子；ハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基；ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基；シクロアルキル基；シクロアルコキシ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基；およびオキソ基からなる群より独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ置換されていてもよい単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環であるか、
（２）環Ａが、ハロゲン原子、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基およびオキソ基からなる群より独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、
環Ｂが、ハロゲン原子；ハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基；ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基；シクロアルキル基；シクロアルコキシ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基；および低級アルキレン基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であるか、
（３）環Ａが、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基およびオキソ基からなる群より独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、
環Ｂが、ハロゲン原子；ハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基；ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基；シクロアルキル基；シクロアルコキシ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基；およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ置換されていてもよい単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環であるか；
（４）環Ａが、ハロゲン原子、低級アルコキシ基によって置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基によって置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、
環Ｂが、ハロゲン原子；ハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくはフェニル基によって置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基によって置換されていてもよい低級アルコキシ基；シクロアルキル基；シクロアルコキシ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロ低級アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロ低級アルコキシ基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基；および、低級アルキレン基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基によって置換されていてもよいベンゼン環であるか、または、
（５）環Ａが、ハロゲン原子、低級アルコキシ基によって置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基によって置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基によって置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、
環Ｂが、ハロゲン原子；ハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくはフェニル基によって置換されていてもよい低級アルキル基；ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基によって置換されていてもよい低級アルコキシ基：シクロアルキル基；シクロアルコキシ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロ低級アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロ低級アルコキシ基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基；および、オキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環である、
化合物が挙げられる。
Ｙが、Ｘを１位として３位の位置で環Ａと結合し、環Ａが、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基またはフェニル基で置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂが、ハロゲン原子；ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、または低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基；およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環である化合物が好ましい。
Ｙが、Ｘを１位として３位の位置で環Ａと結合し、環Ａがハロゲン原子、低級アルキル基、およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、環Ｂがハロゲン原子；ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、または低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基；および低級アルキレン基からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環である化合物が好ましい。
好ましい単環不飽和異項環としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立して選ばれるヘテロ原子を１または２個含む５または６員の不飽和異項環が挙げられる。具体的には、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロピリジン、およびテトラゾールが挙げられる。好ましい二環縮合不飽和異項環としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立して選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む９または１０員の縮合不飽和異項環が挙げられる。具体的には、インドリン、イソインドリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、チエノチオフェン、およびジヒドロイソキノリンが好ましい。
より好ましい化合物としては、環Ａがハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、およびフェニル基からなる群より選ばれる置換基によって置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂが、チオフェン、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、およびベンゾチアゾールからなる群より選ばれる異項環であって、当該異項環が以下の群：ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、チエニル基、ハロチエニル基、ピリジル基、ハロピリジル基、およびチアゾリル基；
から選ばれる基で置換されていてもよい化合物が挙げられる。
他のより好ましい化合物としては、Ｙが−ＣＨ２−であり、環Ａが、チオフェン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイソオキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、ジヒドロピリジン、ジヒドロインドール、インドール、インダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、およびイソインドリンからなる群より選ばれる単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環であって、当該異項環が以下の群：ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、およびオキソ基；から選ばれる基で置換されていてもよく、そして環Ｂが、以下の群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、およびハロ低級アルコキシ基；から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環である化合物が挙げられる。
さらにまた、式Ｉの化合物において、好ましい化合物としては、環Ａが、
Figure 0004130466
（式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ1b、Ｒ2b、およびＲ3bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、フェニル基、フェニルアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、またはフェニルスルホニル基を表す）
であり、環Ｂが、
Figure 0004130466
（式中、Ｒ４aおよびＲ５aは、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシル基；アルコキシ基；アルキル基；ハロアルキル基；ハロアルコキシ基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；フェニルアルキル基；アルコキシアルコキシ基；ヒドロキシアルコキシ基；アルケニル基；アルキニル基；シクロアルキル基；シクロアルキリデンメチル基；シクロアルケニル基；シクロアルキルオキシ基；フェニルオキシ基；フェニルアルコキシ基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基；モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；アルカノイルアミノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；アルカノイル基；アルキルスルホニルアミノ基；フェニルスルホニルアミノ基；アルキルスルフィニル基；アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基；または、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基もしくはハロアルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であるか、あるいはＲ４aおよびＲ５aは、互いにそれらの末端で結合してアルキレン基を形成し；
Ｒ4b、Ｒ5b、Ｒ4cおよびＲ5cは、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシル基；アルコキシ基；アルキル基；ハロアルキル基；ハロアルコキシ基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；フェニルアルキル基；アルコキシアルコキシ基；ヒドロキシアルコキシ基；アルケニル基；アルキニル基；シクロアルキル基；シクロアルキリデンメチル基；シクロアルケニル基；シクロアルキルオキシ基；フェニルオキシ基；フェニルアルコキシ基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基；モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；アルカノイルアミノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；アルカノイル基；アルキルスルホニルアミノ基；フェニルスルホニルアミノ基；アルキルスルフィニル基；アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基；または、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基もしくはハロアルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基を表す）
である、化合物が挙げられる。
より好ましくは、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ1b、Ｒ2b、およびＲ3bが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはフェニル基であり；
Ｒ４aおよびＲ５aが、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；ハロ低級アルキル基；フェニル低級アルキル基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基；または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であるか、または、Ｒ４aおよびＲ５aが互いにそれらの末端で結合して低級アルキレン基を形成し；
Ｒ4b、Ｒ5b、Ｒ4cおよびＲ5cが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ低級アルコキシ基である化合物が挙げられる。
さらに好ましくは、環Ｂが、
Figure 0004130466
であり、
Ｒ４aが、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基；または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、
Ｒ５aが水素原子であるか、または
Ｒ４aおよびＲ５aが互いにそれらの末端で結合して低級アルキレン基を形成している化合物が挙げられる。
さらにより好ましい化合物としては、環Ａが、
Figure 0004130466
であり、Ｒ1aがハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、Ｒ2aおよびＲ3aが水素原子であり；環Ｂが、
Figure 0004130466
であり、Ｒ4aが、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、およびモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基；または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、Ｒ5aが水素原子であり、Ｙが−ＣＨ2−である化合物が挙げられる。
本発明の他の好ましい態様では、好ましい化合物は、次の式ＩＡ：
Figure 0004130466
（式中、ＲＡはハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、ＲＢはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいフェニル基；または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基であり；そして、ＲＣは水素原子であり；あるいは、ＲＢおよびＲＣは一緒になって縮合ベンゼン環を形成し、これはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ低級アルコキシ基によって置換されていてもよい）によって表すことができる。
その中でも、ＲBが、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロ低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基；または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基である化合物が好ましい。
好ましいヘテロシクリル基としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選ばれるヘテロ原子を１または２個含む５または６員のヘテロシクリル基か、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選ばれるヘテロ原子を１から４個含む９−または１０員のヘテロシクリル基が挙げられる。具体的には、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、キノリル基およびテトラゾリル基が好ましい。
本発明の別の好ましい態様では、環Ａが、
Figure 0004130466
であり、Ｒ１aが、ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、Ｒ２aおよびＲ３aが水素原子であり；環Ｂが
Figure 0004130466
であり、Ｒ4bおよびＲ5bがそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはハロ低級アルコキシ基である化合物が好ましい。
別の好ましい態様としては、下記式ＩＢで示される化合物が挙げられる。
Figure 0004130466
（式中、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、またはアリールスルホニル基を表し；
Figure 0004130466
で示される基が、
Figure 0004130466
であり、ここにおいてＲ6aおよびＲ7aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、またはアリールスルホニル基を表し、Ｒ6bおよびＲ7bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、またはアルコキシ基を表す）。
上記式ＩＢで示された化合物のうち、より好ましい化合物としては、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、または低級アルコキシ低級アルコキシ基であり、式：
Figure 0004130466
で示される基が、
Figure 0004130466
であり、Ｒ6aおよびＲ7aが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、または低級アルコキシ低級アルコキシ基であるか、または、
Figure 0004130466
で示される基が、
Figure 0004130466
であり、Ｒ6bおよびＲ7bが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、または低級アルコキシ基である化合物が挙げられる。
さらに別の好ましい態様としては、下記式ＩＣで示される化合物が挙げられる。
Figure 0004130466
（式中、環Ｂ’は、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよい単環不飽和異項環、または置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環を表す。）
環Ｂ’としては、ハロゲン原子；シアノ基；ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基；低級アルカノイル基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；低級アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；モノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基；ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基およびモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基およびモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル基；アルキレン基；およびオキソ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環または異項環が好ましい。
環Ｂ′のより好ましい例としては、ハロゲン原子；シアノ基；ハロゲン原子によって置換されていてもよい低級アルキル基；ハロゲン原子によって置換されていてもよい低級アルコキシ基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子によって置換されていてもよい低級アルキル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子によって置換されていてもよい低級アルキル基、またはハロゲン原子によって置換されていてもよい低級アルコキシ基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基；からなる群より選ばれる置換基によって置換されていてもよいベンゼン環が挙げられる。
本発明の好ましい化合物は、次の群：
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（６−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（５−チアゾリル）−２−チエニルメチル］ベンゼン：
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−フェニル−２−チエニルメチル）ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（２−ピリミジニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（２−ピリミジニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（４−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（３−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
それらの医学的に許容しうる塩、およびそれらのプロドラッグ、
から選ぶことができる。
本発明の化合物（Ｉ）は、ナトリウム依存性グルコース輸送担体に対して優れた阻害活性を有し、優れた血糖降下作用を示す。このため、本発明の化合物は、糖尿病（１型および２型糖尿病など）や糖尿病性合併症（たとえば糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）の予防や治療に、あるいは食後の過血糖の是正に使用することができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤の形態で用いることができる。経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、または溶液製剤、懸濁製剤もしくは乳化製剤などが挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、坐剤；注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態または疾患の種類および程度によっても異なるが、通常、１日当り約０.１〜５０mg/ｋｇ、とりわけ約０.１〜３０mg/ｋｇ程度とするのが好ましい。
式Ｉの化合物は、所望ならば、他種の抗糖尿病剤の１種以上および／または他種の疾患の治療剤の１種以上と組合せて使用することができる。本発明の化合物およびこれらの他の剤は、同一の投与製剤、別々の経口投与製剤、または注射で投与することができる。
他種の抗糖尿病剤としては、インスリン、インスリン分泌促進薬あるいはインスリン感作物質を含む抗糖尿病剤もしくは抗高血糖剤、または、ＳＧＬＴ阻害とは異なる作用メカニズムを有する他の抗糖尿病剤が挙げられ、そしてこれらの他の抗糖尿病剤の１、２、３または４を好ましく用いることができる。具体的な例として、ビグアニド化合物、スルホニル尿素化合物、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ作用剤（たとえば、チアゾリジンジオン化合物）、ＰＰＡＲα／γ二元作用剤、ジペプチジル・ペプチダーゼIV（ＤＰＰ４）阻害剤、ミチグリニド系化合物、および／またはナテグリニド系化合物、並びにインスリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、グリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤、ＲＸＲモジュレーター、および／またはグルコース６−ホスファターゼ阻害剤が包含される。
他種の疾患の治療剤としては、例えば、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗アテローム硬化剤および／または脂質低下剤が挙げられる。
また式ＩのＳＧＬＴ阻害剤は、必要に応じて糖尿病合併症の治療剤と組み合せて使用することもできる。これらの治療剤としては、例えば、ＰＫＣ阻害剤および／またはＡＣＥ阻害剤が挙げられる。
これらの剤の投与量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与の型式、投与剤形等に応じて適宜選択することができる。
これらの医薬的組成物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺乳類に対して、経口ルートで、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒または粉剤の形状で投与することができ、あるいは注射用製剤の形状で非経口ルートによって、あるいは鼻腔内もしくは経皮パッチの形状で投与することができる。
式Ｉの本発明化合物は、以下の方法に従って製造することができる。
製法１
式Ｉの化合物は、下式で示される方法により製造することができる。
Figure 0004130466
（式中、Ｒ11aは水素原子またはヒドロキシル基の保護基を表し、Ｒ11b、Ｒ11cおよびＲ11dはそれぞれ独立してヒドロキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する）。
式Ｉの化合物は、式IIの化合物を脱保護に付すことにより製造することができる。
式IIの化合物において、ヒドロキシル基の保護基としては、慣用の保護基を用いることができ、例えばベンジル基、アセチル基、トリメチルシリル基などのアルキルシリル基を用いることができる。また、ヒドロキシル基の保護基としては、隣接するヒドロキシル基と共にアセタールやシリルアセタールを形成していてもよい。そのような保護基としては、例えば、Ｒ11cとＲ11dが互いにそれらの末端で結合して、イソプロピリデン基やsec−ブチリデン基などのアルキリデン基、ベンジリデン基、またはジ−tert−ブチルシリレン基などのジアルキルシリレン基を形成しているものが挙げられる。
脱保護は、除去しようとする保護基の種類に応じ、例えば、還元、加水分解、酸処理、フッ化物処理などの慣用の方法により実施することができる。
例えば、ベンジル基を除去する場合には、脱保護は、（１）適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル）中において水素雰囲気下にパラジウム触媒（例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム）を用いて接触還元するか、（２）適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中において脱アルキル化剤（三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化ホウ素・ジメチルスルフィド錯体、またはヨードトリメチルシランなど）で処理するか、あるいは（３）適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中においてルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体）の存在下にエタンチオールなどの低級アルキルチオールで処理することによって実施することができる。
加水分解によって保護基を除去する場合には、式IIの化合物を適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水など）中において塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）で処理することにより実施することができる。
酸処理は、式IIの化合物を適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中において酸（例えば、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）で処理することによって実施することができる。
フッ化物で処理する場合には、式IIの化合物を適当な溶媒（例えば、酢酸、低級アルコール（メタノール、エタノールなど）、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど）中においてフッ化物（フッ化水素、フッ化水素−ピリジン、フッ化テトラブチルアンモニウム等）で処理することにより実施することができる。
脱保護反応は、冷却下または加熱下で実施することができ、例えば、０℃〜５０℃、とりわけ０℃〜室温で実施することが好ましい。
製法２
式Ｉで示される化合物のうち、Ｘが炭素原子である化合物は、下式で示される方法によって製造することができる。
Figure 0004130466
（式中、Ｒ12は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する）。
式Ｉ−ａで示される化合物は、式IIIで示される化合物を還元することによって製造することができる。
還元は、適当な溶媒中または無溶媒で、酸の存在下にシラン化合物で処理することにより実施することができる。
酸としては、例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、四塩化チタンなどのルイス酸、およびトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの強有機酸を好適に用いることができる。
シラン化合物としては、例えば、トリエチルシラン、トリイソプロピルシランなどのトリアルキルシラン類を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものでも用いることができるが、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはアセトニトリル／ジクロロメタン混合物を好適に用いることができる。
製法３
式Ｉで示される化合物のうち、Ｘが炭素原子である化合物は、下式に示される方法によって製造することもできる。
Figure 0004130466
（式中、記号は前記と同じ意味を有する）。
すなわち、式（I−b）で示される化合物は、式（IV）で示される化合物を還元することによって製造することができる。
還元は、製法２と同様にして実施することができる。すなわち、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンなど）中においてルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体など）の存在下にシラン化合物（例えば、トリエチルシランなど）で処理することによって実施することができる。
このようにして得られる本発明化合物は、再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの有機合成化学の分野における周知の方法によって単離精製することができる。
原料化合物である、式（II）、（III）または（IV）で示される化合物は、以下の（ａ）−（ｊ）の各工程によって製造することができる。
工程（ａ）および（ｂ）：
Figure 0004130466
上記式中、Ｒ13は（１）Ｘが炭素原子のとき臭素原子又はヨウ素原子であるか、または（２）Ｘが窒素原子のとき水素原子であり、Ｒ11eはヒドロキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する。
工程（ａ）：
式IIで示される化合物のうちＸが炭素原子の化合物は、式VIIの化合物と式VIの化合物をカップリングして式Ｖの化合物を製造した後、式Ｖの化合物を還元することによって製造することができる。
カップリング反応は、式VIIの化合物をリチオ化したのち、式VIの化合物と反応させることによって実施することができる。
具体的には、式VIIの化合物をアルキルリチウムで処理した後、式VIの化合物と反応させることができる。アルキルリチウムとしては、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどを好適に用いることができる。溶媒としては、反応に影響しなければいずれのものでもよく、テトラヒドロフランやジエチルエーテルなどのエーテル類を好適に用いることができる。本反応は、冷却下（たとえば−７８℃）から室温で実施することができる。
還元は、製法２と同様にして実施することができる。すなわち、式Ｖの化合物を適当な溶媒（アセトニトリル、ジクロロメタンなど）中においてルイス酸（三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体など）の存在下にシラン化合物（トリエチルシランなど）で処理することによって実施することができる。
工程（ｂ）：
式IIで示される化合物のうちＸが窒素原子である化合物は、式VIIの化合物を溶媒中においてシリル化した後、ルイス酸の存在下に式VIIIで示される化合物（例えば、α−またはβ−Ｄ−グルコースペンタアセテートなど）と反応させることによって製造することができる。
シリル化反応は、溶媒中において式VIIの化合物をシリル化剤で処理することによって実施することができる。シリル化剤としては、例えば、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンなどが挙げられる。
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル、アセトニトリル等を使用することができる。
本反応は、冷却下または加熱下で実施することが好ましく、例えば、０℃〜６０℃、とりわけ、室温〜６０℃の温度で実施することが好ましい。
式VIIIの化合物との反応は、溶媒中においてルイス酸の存在下で実施することができる。
ルイス酸としては、例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、四塩化チタン、四塩化スズ、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体などが挙げられる。
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、アセトニトリル等を使用することができる。
本反応は、冷却下または加熱下で実施することができ、例えば、０℃〜１００℃の温度、とりわけ、室温〜６０℃の温度で実施することが好ましい。
工程（ｃ）：
式IIの化合物において、Ｘが炭素原子であり、Ｒ11aが水素原子である化合物は、以下の方法により製造することができる。
Figure 0004130466
（式中、Ｒ13aは臭素原子またはヨウ素原子であり、他の記号は前記と同じ意味を有する）。
すなわち、式II−ａで示される化合物は、式VII−ａの化合物と式Ｘの化合物またはそのエステルとをカップリングして、式IXの化合物を生成し、次いで、式IXの化合物を水和することによって製造することができる。
式Ｘの化合物のエステルとしては、例えば、その低級アルキルエステルや、式XI
Figure 0004130466
（式中、Ｒ14は低級アルキル基を表し、ｍは０または１を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する）。
で示される化合物が挙げられる。
式VII−ａの化合物と、式Ｘの化合物またはそのエステルとのカップリング反応は、適当な溶媒中において塩基およびパラジウム触媒の存在下に実施することができる。
塩基としては、炭酸アルカリ金属類（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、炭酸水素アルカリ金属類（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、水酸化アルカリ金属類（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、フッ化カリウム、リン酸カリウムなどの無機塩基、トリ低級アルキルアミン類（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、環状三級アミン類（１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン等）等の有機塩基が挙げられる。
パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム（Ｏ）、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、塩化ビス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム（II）、塩化パラジウム（II）・１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン錯体などの慣用の触媒を用いることができる。
溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジメチルスルホキシド、水、および、所望ならばこれら溶媒の２種以上の混合溶媒が挙げられる。
本反応は、加熱下で実施することが好ましく、例えば、５０℃〜反応混合物の沸点の温度で好適に実施することができ、とりわけ、５０〜１００℃の温度で実施することが好ましい。
式IXの化合物の水和反応は、例えばハイドロボレーションによって行うことができ、より具体的には、適当な溶媒中において、ジボラン、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、または９−ボラビシクロノナン等と反応させた後、塩基（例えば、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属類）の存在下に過酸化水素水で処理するか、または適当な溶媒中において過ホウ酸ナトリウム、オキソジパーオキシモリブデン（ピリジン）（ヘキサメチルホスホリックトリアミド）などの酸化剤で処理することによって実施することができる。
溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、水および所望ならばこれら溶媒の２種以上の混合溶媒を用いることができる。本反応は、冷却下または加熱下で幅広い範囲の温度で実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点の温度で好適に実施することができる。
工程（ｄ）：
式IIで示される化合物のうち、環Ａがベンゼン環である化合物は、下式で示される方法により製造することができる。
Figure 0004130466
（式中、記号は前記と同じ意味を有する）。
すなわち、式II−ｂで示される化合物は、式XIVの化合物と式XIIIの化合物とをカップリングして式XIIの化合物を生成し、次いで、式XIIの化合物を還元することによって製造することができる。
カップリング反応は、工程（ａ）と同様にして実施することができる。すなわち、適当な溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中において式XIVの化合物をアルキルリチウム（ｎ−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなど）で処理してリチオ化し、次いで化合物（XIII）と反応させることによって実施することができる。
還元は、（１）三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体などのルイス酸またはトリフルオロ酢酸などの存在下に適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンなど）中で、−３０〜＋６０℃にて、シラン化合物（トリエチルシランなどのトリアルキルシラン）で処理するか、（２）ヨードトリメチルシランで処理するか、（３）酸（トリフルオロ酢酸などの強酸、塩化アルミニウムなどのルイス酸）の存在下に還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム類）で処理することによって実施することができる。
工程（ｅ）：
式IIIで示される化合物は、下式で示される方法により製造することができる。
Figure 0004130466
（式中、記号は前記と同じ意味を有する）。
すなわち、式IIIで示される化合物は、工程（ａ）の合成中間体である式Ｖで示される化合物を脱保護に付し、次いでその生成した化合物をアルコール溶媒中において酸で処理することによって製造することができる。
脱保護反応は、製法１と同様にして実施することができる。すなわち、化合物Ｖを、酸処理、還元、フッ化物処理などを行うことによって実施することができる。
脱保護反応の後、生成した化合物を適当なアルコール中において酸で処理する。酸としては、例えば、塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など有機酸が挙げられる。アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノールなど、反応に影響しない慣用のアルキルアルコールが挙げられる。
また、保護基の種類によっては、脱保護反応と酸処理を同一工程で実施することもできる。
工程（ｆ）：
式IVで示される化合物は、下式で示される方法により製造することができる。
Figure 0004130466
（式中、記号は前記と同じ意味を有する。）
まず、式XVIの化合物と式VIの化合物をカップリングして、式XVの化合物を製造する。次いで、式XVの化合物から保護基を除去した後、生成した化合物をアルコール中において酸で処理して式IVの化合物を生成する。
カップリング反応は、工程（ａ）と同様にして実施することができる。すなわち、化合物XVIを適当な溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中においてアルキルリチウム（ｎ−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなど）で処理した後、生成した化合物を化合物VIと反応させる。
保護基の除去と酸処理は、工程（ｅ）と同様にして実施する。すなわち、除去しようとする保護基の種類に応じ、化合物XVを還元、酸処理、フッ化物処理に付した後、生成した化合物を適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中において酸（例えば、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）で処理することによって実施することができる。
工程（ｇ）
式IIで示される化合物は、下式で示される方法により製造することができる。
Figure 0004130466
（式中、Ｒ20はトリアルキルスタニル基またはジヒドロキシボリル基もしくはそのエステルを表し、他の記号は前記と同じ意味を有する）。
すなわち、式IIの化合物は、適当な溶媒中において式XVIIの化合物と式XVIIIの化合物を、パラジウム触媒の存在下に、塩基の存在または非存在下に、カップリングすることによって製造することができる。
カップリング反応は、工程（ｃ）と同様にして実施することができる。
工程（ｈ）：
式IVで示される化合物のうち、ｎが１である化合物は、下式で示される方法により製造することができる。
Figure 0004130466
（式中、記号は前記と同じ意味を有する）。
すなわち、式IVの化合物は、次の工程：（１）式XXIIの化合物を適当な溶剤中においてまたは溶剤の非存在下にハロゲン化剤で処理した後、生成した化合物を式XXIの化合物とルイス酸の存在下に縮合して式XXの化合物を生成し、（２）式XXの化合物を還元し、（３）式XIXの化合物から保護基を除去することによって製造することができる。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリルなどの慣用のハロゲン化剤が挙げられる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼすものでなければいずれのものでもよく、そのようなものとしては、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、トルエンなどを挙げることができる。
また、本反応においては、ジメチルホルムアミドなどの触媒を添加するとより好適に反応が進行する。
化合物（XXII）と化合物（XXI）との縮合反応は、フリーデル・クラフツ反応として知られる慣用の方法に従い、ルイス酸の存在下に適当な溶媒中で実施することができる。
ルイス酸としては、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化スズ（IV）、四塩化チタンなど、フリーデル・クラフツ反応に慣用のものが挙げられる。
溶媒としては、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
還元反応は、式XXの化合物を、適当な溶媒（アセトニトリル、ジクロロメタンなど）中において酸（三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体などのルイス酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの強有機酸など）の存在下にシラン化合物（トリアルキルシランなど）で処理するか、または適当な溶媒（エチレングリコールなど）中において塩基（水酸化カリウムなど）の存在下にヒドラジンで処理することによって実施することができる。
本反応は、冷却下または加熱下に、例えば、−３０〜６０℃の温度で実施することができる。
式XIXの化合物からの保護基の除去は、製法１と同様にして実施することができる。
工程（ｉ）：
式IIで示される化合物のうち、Ｘが窒素原子である化合物は、以下の方法で製造することもできる。
Figure 0004130466
（式中、Ｒ21は脱離基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する）。
脱離基の例としては、塩素原子および臭素原子のようなハロゲン原子が挙げられる。
すなわち、式II−ｄの化合物は、式XXIIIの化合物と式XXIVの化合物を縮合することによって製造することができる。
縮合反応は、例えば、アセトニトリルなどの適当な溶媒中において塩基（例えば、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属）の存在下に実施することができる。
工程（ｊ）：
式IIで示される化合物のうち、環Ａが低級アルキル基で置換されたピラゾールであり、Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＨ2−である化合物は、下式で示される方法により製造することができる。
Figure 0004130466
（式中、Ｒ22およびＲ23はそれぞれ独立して低級アルキル基であり、他の記号は前記と同じ意味を有する）。
すなわち、式II−ｅの化合物は、式XXVの化合物と式XXVIの化合物を適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエンなどの芳香族炭化水素類）中で縮合することにより製造することができる。
さらに、本発明の化合物は、本発明の目的化合物内で、相互に変換することができる。本変換反応は、所望の置換基の種類に応じて慣用の方法に従い実施することができる。
例えば、環Ｂの置換基としてフェニル基などのアリール基またはヘテロシクリル基を有する化合物は、環Ｂの置換基が、臭素原子などのハロゲン原子である化合物と適当なフェニルボロン酸類、フェニルスズ類、ヘテロシクリルボロン酸類、またはヘテロシクリルスズ類をカップリングすることによって製造することができる。
カップリング反応は、工程（ｃ）または（ｇ）と同様にして、または後記実施例記載の方法により、実施することができる。
本発明の化合物において、ヘテロ原子が酸化されている化合物（例えば、Ｓ−オキシド、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、Ｎ−オキシドである化合物）は、対応するＳ体、またはＮ体を酸化することによって製造することができる。
酸化反応は常法に従い、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類）中において酸化剤（例えば、過酸化水素や、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸などの過酸類）で処理することによって実施することができる。
上記各工程の原料化合物は、後記参考例記載の方法や、以下に記載する工程により製造することができる。
（１）式VIIの化合物のうち、Ｙが−ＣＨ２−である化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
Figure 0004130466
（式中、Ｒ15は水素原子またはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する）。
すなわち、式VII−bで示される化合物は、式XXVIIIの化合物と式XXIXの化合物をカップリングして、式XXVIIの化合物を生成し、次いで得られた式XXVIIの化合物を還元することによって製造することができる。
本工程におけるカップリング反応は、工程（ａ）と同様にして実施することができる。すなわち、適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中においてアルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなど）で式XXVIIIの化合物を処理した後、式XXIXの化合物と反応させる。
還元反応は、工程（ｄ）と同様にして、より具体的には、（１）三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体などのルイス酸またはトリフルオロ酢酸の存在下に適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンなど）中で、−３０〜＋６０℃にて、トリエチルシランなどのシラン化合物で処理するか、（２）ヨードトリメチルシランで処理するか、（３）酸（例えば、トリフルオロ酢酸などの強酸、塩化アルミニウムなどのルイス酸）の存在下に還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム類）で処理することによって製造することができる。
（２）式VIIの化合物のうち、Ｘが炭素原子であり、Ｙが−ＣＨ２−である化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
Figure 0004130466
（式中、Ｒ16は、ハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する）。
本工程は前記工程（ｈ）と同様にして実施することができる。
すなわち、式XXXIIIの化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、トルエンなど）中においてまたは無溶媒で、ハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリルなど）で処理して式XXXIIの化合物を製造し、次いでこの化合物を適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンなど）中においてルイス酸（例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタンなど）の存在下に式XXXIの化合物と縮合させて式XXXの化合物を製造し、さらに、得られた化合物を還元することによって式VII−cで示される化合物を製造することができる。
還元反応は、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンなど）中において酸（例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体などのルイス酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの強有機酸など）の存在下にシラン化合物（例えば、トリエチルシランなど）で処理するか、または適当な溶媒（例えば、エチレングリコールなど）中において、塩基（例えば、水酸化カリウムなど）の存在下にヒドラジンで処理することによって実施することができる。
（３）式VIIで示される化合物のうち、Ｘが炭素原子でＹが−ＣＨ2−である化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
Figure 0004130466
（式中、Ｒ17は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する）。
式VII−cの化合物は、式XXXVの化合物と式XXXIVの化合物をカップリングして式XXXの化合物を生成し、次いで得られた化合物を還元することによって製造することができる。
カップリング反応は、工程（ａ）と同様にして実施することができる。すなわち、適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中で式（XXV）の化合物をアルキルリチウム（例えば、tert−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなど）で処理してリチオ化した後、化合物（XXIV）と反応させることによって実施することができる。
還元反応は、工程（ａ）と同様にして実施することができる。すなわち、式XXXの化合物を適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンなど）中で酸（例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体など）の存在下にシラン化合物（例えば、トリエチルシランなど）で処理することによって実施することができる。
（４）式VIIで示される化合物のうち、Ｘが炭素原子でＹが−ＣＨ2−である化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
Figure 0004130466
（式中、Ｒ18は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する）。
すなわち、式VII−cの化合物は、式XXVIIIの化合物と式XXXVIの化合物をカップリングして式XXXの化合物を生成した後、その化合物を還元することによって製造することができる。
本工程は、工程（３）と同様にして実施することができる。すなわち、適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中で式（XXVIII）の化合物をアルキルリチウム（例えば、tert−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなど）で処理してリチオ化した後、化合物（XXXVI）と反応させて式（XXX）の化合物を生成する。次いで、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンなど）中で酸（例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体など）の存在下にシラン化合物（例えば、トリエチルシランなど）で式（XXX）の化合物を処理して式（VII−c）の化合物を製造する。
環Ａがベンゼン環である式XIVの化合物は、ＷＯ０１／２７１２８パンフレットに記載されている。
式VIの化合物は、ＷＯ０１／２７１２８やBenhaddu、S．Czerneckiらの「Carbohydr．Res．」（第２６０巻、第２４３−２５０頁、１９９４年）に記載されている。
式VIIIの化合物は、米国特許6515117開示の方法に従って、Ｄ−（＋）−グルコノ−１，５−ラクトンから製造することができる。
式Ｘの化合物および式XIの化合物は、以下の反応工程式に従って製造することができる。
Figure 0004130466
（式中、記号は前記と同じ意味を有する）。
まず、式XXXVIIの化合物を、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中で冷却下（たとえば、−７８℃）でｔ−ブチルリチウムと反応させてリチオ化した後、ボロン酸トリメチルと反応させて式Ｘの化合物を製造する。
次いで、式Ｘの化合物を、１，２−ジオール（例えば、ピナコールなど）あるいは１，３−ジオール（例えば、２，４−ジメチル−２，４−ペンタンジオールなど）と反応させることによって式XIの化合物を製造する。
この他の原料化合物は、商業上入手しうるか、あるいは当業者にとって周知の標準法によって容易に製造することができる。
以下、本発明を実施例、参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例１ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−エチル−２−チエニルメチル）ベンゼン
Figure 0004130466
上記式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表し、ＴＭＳＯおよびＯＴＭＳはトリメチルシリルオキシ基を表す。
（１）３−ブロモ−（５−エチル−２−チエニルメチル）ベンゼン１（２１１mg）をテトラヒドロフラン（２ml）−トルエン（４ml）に溶かし、この混合物をアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この混合物に、ｎ−ブチルリチウム（２．４４Ｍヘキサン溶液、０．２９ml）を滴下し同温で３０分撹拌した。次いで、２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−トリメチルシリル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン２（米国特許6515117参照）（２３３mg）のトルエン（５ml）溶液を滴下し、更に同温で１時間撹拌してラクトール体３を生成させた。この混合物を単離することなく反応溶液にメタンスルホン酸（０．１ml）のメタノール（５ml）溶液を加え、そして室温で終夜撹拌した。氷冷下、この混合物に飽和重曹水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することによって、ラクトールのメチルエーテル体４（１３６mg）を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４１２（Ｍ＋ＮＨ４）．
（２）上記のメチルエーテル体４（１００mg）のジクロロメタン（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却し、トリイソプロピルシラン（０．１６ml）次いで三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．１０ml）を滴下した。この混合物を同温で１０分撹拌の後、昇温し、０℃で１時間２０分そして室温で２時間撹拌した。氷冷下、飽和重曹水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することによって、目的の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−エチル−２−チエニルメチル）ベンゼン５（５９mg）を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３８２（Ｍ＋ＮＨ４）．
実施例２ ５−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−（４−エチルフェニルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004130466
上記式中、ｔＢｕはtert−ブチル基を表し、ＯＴＩＰＳはトリイソプロピルシリルオキシ基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する。
（１）５−ブロモ−１−（４−エチルフェニルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン６（２９３mg）とグルカールのボロン酸エステル７（１．０ｇ）をジメトキシエタン（５ml）に溶かし、二塩化ビス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム（II）（３５mg）および２Ｍ 炭酸ナトリウム（２．５ml）を加え、アルゴン雰囲気下に加熱還流で５時間撹拌した。その混合物を室温に戻し、反応液を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５−７０：３０）で精製することによって、グルカール誘導体８（２７６mg）を無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６５４（Ｍ＋Ｈ）．
（２）グルカール誘導体８（２６０mg）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下に０℃に冷却し、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．１３Ｍ テトラヒドロフラン溶液、１．０６ml）を滴下後、その反応液を同温で終夜撹拌した。反応液に過酸化水素水（３１％，５．０ml）と３Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（５．０ml）との混合溶液を加え、室温に戻し、３０分撹拌した。この混合物に２０％ チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ml）を加え、エーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４−６６．３４）で精製することによって、Ｃ−グルコシド体 ９（５９mg）を無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６７２（Ｍ＋Ｈ）．
（３）上記のＣ−グルコシド体９（５５mg）をテトラヒドロフラン（２ml）に溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、０．４１ml）を加え、アルゴン雰囲気下に加熱還流で３時間撹拌した。反応液を室温に戻し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０−８８：１２）で精製することによって、目的の５−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−（４−エチルフェニルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン１０（１０mg）を無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
Figure 0004130466
上記式中、Ｂｎはベンジル基を表す。
（１）β−ｍ−ブロモフェニル−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｃ−グルコシド１１（ＷＯ０１／２７１２８参照）（１．００ｇ）をジエチルエーテル（６０ml）に溶かし、この混合物をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却した。この混合物にｔ−ブチルリチウム（１．４９Ｍペンタン溶液、０．９９ml）を滴下し、同温で１０分撹拌した。次いで、２−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン（２８６mg）のジエチルエーテル（２ml）溶液を滴下し、更に同温で３０分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ９０：１０−５０：５０）で精製することによって、アルコール体１２（８３５mg）を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ７８０（Ｍ＋ＮＨ４）．
（２）上記のアルコール体１２（８２０mg）のジクロロメタン（１５ml）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、トリエチルシラン（０．５２ml）次いで三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．２０ml）を滴下した。反応混合物を室温まで昇温し、同温で３０分撹拌した。飽和重曹水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６−７５：２５）で精製することによって、化合物１３（７０３mg）を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ７６４（Ｍ＋ＮＨ４）．
（３）上記化合物１３（６９０mg）のジクロロメタン（２０ml）溶液を０℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン（０．６６ml）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。ヨードトリメチルシランの添加と室温での撹拌を同様に３回繰り返した。ヨードトリメチルシランの全量は２．６４mlとなった。氷冷下、反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗った。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０−８９：１１）で精製することによって、目的の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン１４（１８０mg）を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４０４（Ｍ＋ＮＨ４）．
実施例４ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−クロロ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン
Figure 0004130466
上記式中の記号は前記と同じ意味を有する。
（１）２−クロロチオフェン（４４７mg）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍ ヘキサン溶液、２．６１ml）を滴下した。その混合物を同温で１時間撹拌後、５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド１５（７５０mg）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を滴下で加えた。混合物を同温で３０分撹拌し化合物１６を生成させた。トルエン（３０ml）を加え、ｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍ ヘキサン溶液、２．３７ml）を更に滴下した。混合物を同温で３０分撹拌後、２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−トリメチルシリル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン２（米国特許６，５１５，１１７ 参照）（１．７６ｇ）のトルエン（５ml）溶液を滴下し、その混合物を更に同温で１．５時間撹拌してラクトール体１７を生成させた。次いで、反応液にメタンスルホン酸（１．２２ml）のメタノール（２５ml）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。その混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して粗体のメチルエーテル体１８を得た。これを精製することなく次工程に用いた。
（２）上記の粗体のメチルエーテル体１８のジクロロメタン（２５ml）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、トリエチルシラン（３．０１ml）次いで三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（２．３９ml）を滴下した。反応混合物を０℃まで昇温し、同温で３時間撹拌した。飽和重曹水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０−９２：８）で精製することによって、目的の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−クロロ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン１９（１８３mg）を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４０２／４０４（Ｍ＋ＮＨ４）．
上記実施例１−４のいずれかの方法と同様にして、対応する原料化合物から、以下の表１に記載の化合物を製造した。なお、表中、製造法の欄に記載された番号は、同様にして製造した実施例番号を示す。
Figure 0004130466
Figure 0004130466

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Figure 0004130466

Figure 0004130466

Figure 0004130466

Figure 0004130466

Figure 0004130466

Figure 0004130466

Figure 0004130466

Figure 0004130466
実施例１０３ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−メチルベンゼン
Figure 0004130466
上記式中の記号は前記と同じ意味を有する。
（１）（ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−ブロモ−２−メチルベンゼン２０（４９５mg）をテトラヒドロフラン（５ml）−トルエン（１０ml）に溶かし、その混合物をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却した。混合物にｎ−ブチルリチウム（２．４４Ｍヘキサン溶液、０．６７ml）を滴下し次いで、ｔ−ブチルリチウム（２．４４Ｍペンタン溶液、１．５７ml）を滴下した。その混合物を同温で１０分撹拌後、２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−トリメチルシリル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン２（米国特許６，５１５，１１７ 参照）（２．１７ｇ）のトルエン（５ml）溶液を滴下し、更に同温で１５分撹拌してラクトール体２１を生成させた。この化合物を単離することなく反応溶液にメタンスルホン酸（１．５ml）のメタノール（２５ml）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、その混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、メチルエーテル体２２を得た。これを精製することなく次工程に用いた。
（２）上記のメチルエーテル体２２のジクロロメタン（２０ml）−アセトニトリル（１０ml）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、トリエチルシラン（１．２４ml）次いで三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．９９ml）を滴下した。その混合物を室温まで昇温し、同温で３０分撹拌した。氷冷下、飽和重曹水を加え、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０−８５：１５）で精製することによって、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−メチルベンゼン２３（２００mg）を無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０３と同様にして、対応する原料化合物から表２記載の化合物を得た。
Figure 0004130466
実施例１０６ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（１−オキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
Figure 0004130466
上記式中、ＡｃＯおよびＯＡｃはアセチルオキシ基を表す。
（１）実施例３１で得られた化合物２４（９．６１ｇ）をクロロホルム（１００ml）に溶かし、その混合物に無水酢酸（２１．６ml）、ピリジン（１８．５ml）および４−ジメチルアミノピリジン（１２８mg）を加え、室温で３．５日間撹拌した。次いで、クロロホルムを減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル（２００ml）に溶かした。この液を１０％塩酸水溶液、水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノールから結晶化させてテトラアセテート体２５（６．１４ｇ）を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６０６／６０８（Ｍ＋ＮＨ４）．
（２）上記のテトラアセテート体２５（１．００ｇ）をジクロロメタン（２０ml）に溶かし、氷冷下にｍ−クロロ過安息香酸（４３９mg）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。ｍ−クロロ過安息香酸（１７６mg）を追加し、再度室温で終夜撹拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水次いで飽和食塩水で順次洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−１：１）で精製することによって、スルホキシド体２６（２９５mg）を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６２２／６２４（Ｍ＋ＮＨ４）．
（３）上記のスルホキシド体２６（２９３mg）をメタノール（１０ml）−テトラヒドロフラン（５ml）混液に溶かし、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、２滴）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することによって、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（１−オキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼンを淡黄色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４５４／４５６（Ｍ＋ＮＨ４）．
実施例１０７ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（１，１−ジオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
実施例１０６と同様にして、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４７０／４７２（Ｍ＋ＮＨ４）．
実施例１０８ ３，５−ジメチル−４−（４−エチルフェニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）ピラゾール
Figure 0004130466
上記式中の記号は前記と同じ意味を有する。
（１）３−（４−エチルフェニルメチル）−２，４−ペンタンジオン２８（７００mg）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α，β−Ｄ−グルコースヒドラゾン２９（１．７０ｇ）（Schmidt,R. R. et al.,Liebigs Ann. Chem. 1981,2309参照）をテトラヒドロフラン（２０ml）に溶かし、その混合物をアルゴン雰囲気下に室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をトルエン（２０ml）に溶かし、その混合物を撹拌下に２時間加熱還流した。その混合物を放冷後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−６５：３５）で精製して３，５−ジメチル−４−（４−エチルフェニルメチル）−１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）ピラゾール３０（２９９mg）を淡黄色の半固形物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ７３７（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記のテトラベンジル体３０（２９４mg）をエタノール（５ml）とテトラヒドロフラン（４ml）との混合溶液に溶かし、水酸化パラジウム（１００mg）を加え、その混合物を常圧の水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をジエチルエーテルで結晶化させて目的の３，５−ジメチル−４−（４−エチルフェニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）ピラゾール３１（１１８mg）を無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３７７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０９ ４−（４−エチルフェニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，２，３−トリアゾール
Figure 0004130466
上記式中、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する。
（１）４−（ブロモメチル）−１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，２，３−トリアゾール３２（５００mg）（Federico G. H. et al.,J. Med. Chem.(1979)29,496参照）、トリ−ｎ−ブチル（４−エチルフェニル）スズ３３（６０４mg）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９mg）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液をアルゴン雰囲気下に７０℃で１２時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈後、フッ化カリウム水溶液を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−５０：５０）で精製して４−（４−エチルフェニルメチル）−１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，２，３−トリアゾール３４（９０mg）を無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記のテトラアセテート体３４から、実施例１０６−（３）と同様の方法で所望の４−（４−エチルフェニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，２，３−トリアゾール３５を無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１０ ４−（４−エチルフェニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）ピラゾール
Figure 0004130466
上記式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する。
（１）４−（４−エチルフェニルメチル）ピラゾール３６（４９５mg）のアセトニトリル（２．０ml）溶液にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．０５ml）を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下に６０℃で２．５時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、溶媒を減圧下に留去して粗体の４−（４−エチルフェニルメチル）−１−トリメチルシリルピラゾール３７を得た。このものを精製することなく次工程に用いた。
（２）上記のＮ−シリル体３７をジクロロエタン（７．０ml）に溶かし、モレキュラーシーブ４Ａ粉末（５００mg）、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース３８（１．０４ｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．５１ml）を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下に８０℃で３時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、不溶物を濾去後、濾液を飽和重曹水に注いだ。その混合物をジクロロメタンで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０−５０：５０）で精製して４−（４−エチルフェニルメチル）−１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）ピラゾール３９（６１０mg）を無色の半固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）．
（３）上記のテトラアセテート体３９から、実施例１０６−（３）と同様の方法で目的の４−（４−エチルフェニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）ピラゾール４０を無色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１０と同様にして、対応する原料化合物から表３記載の化合物を得た。
Figure 0004130466
実施例１１８ ３−ＲＳ−（４−エチルフェニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，３−ジヒドロインドール
Figure 0004130466
上記式中の記号は前記と同じ意味を有する。
（１）水酸化カリウム粉末（９５３mg）および硫酸ナトリウム（６．０ｇ）のアセトニトリル（５０ml）懸濁液に３−（４−エチルフェニルメチル）−１Ｈ−インドール４１（５００mg）を加え、この混合物をアルゴン雰囲気下に室温で１時間撹拌した。その反応混合物にベンジルクロロ−α−Ｄ−グルコース４２（３．０ｇ）（Cicchillo R. M. et al.,Carbohydrate Research(2000)328,431参照）のアセトニトリル（２０ml）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、その混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−８５：１５）で精製して３−（４−エチルフェニルメチル）−１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−αβ−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール４３（１．０４ｇ）を淡黄色のシロップとして得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ７５８（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記のテトラベンジル体４３から、実施例１０８−（２）と同様の方法で目的の３−ＲＳ−（４−エチルフェニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，３−ジヒドロインドール４４を淡ピンク色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１９ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（２−ピリミジニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
Figure 0004130466
上記式中の記号は前記と同じ意味を有する。
（１）５−ブロモ−２−クロロ安息香酸４５（１．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ml）−トルエン（２０ml）混合溶液に、アルゴン雰囲気下に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．４４Ｍヘキサン溶液、４．２６ml）を滴下した。その混合物を−７８℃で３０分撹拌後、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコラクトン４６（２．１６ｇ）のトルエン（１０ml）溶液を滴下し、同温で２時間撹拌した。その混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。１０％塩酸水溶液を加えて反応混合物を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して粗体の化合物４７を油状物として得た。このものを精製することなく次工程に用いた。
（２）上記の粗体の化合物４７をジクロロメタン（３０ml）に溶かし、−７８℃でトリイソプロピルシラン（２．４６ml）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（１．５２ml）を滴下した。その後、混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和重曹水を加え、更に２０分撹拌した。１０％塩酸水溶液を加えて反応混合物を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０−５０：１）によって精製して化合物４８（１．４１ｇ）を油状物として得た。
（３）化合物４８（１．４１ｇ）をジクロロメタン（１０ml）に溶かし、塩化オキサリル（２ml）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して対応する酸塩化物を得た。この化合物をクロロホルム（１０ml）に溶かし、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３９０mg）およびトリエチルアミン（１．１２ml）のクロロホルム（１０ml）溶液に０℃で滴下した。その混合物を室温で終夜撹拌し、反応混合物を１０％塩酸水溶液、水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。その混合物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸チル＝４：１−２：１）で精製して化合物４９（７８４mg）を淡黄色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ７３９／７４１（Ｍ＋ＮＨ４）．
（４）化合物４９（１．２２ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ml）に溶かし、その混合物をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却した。その混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ トルエン溶液、４．２ml）を滴下し、同温で３時間撹拌した。それに１０％塩酸水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して化合物５０（７７１mg）を淡黄色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６８０／６８２（Ｍ＋ＮＨ４）．
（５）２，５−ジブロモチオフェン５１（１．３１ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ml）に溶かし、その混合物をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却した。混合物にｎ−ブチルリチウム（２．５９Ｍ ヘキサン溶液、２．０１ml）を滴下し同温で３０分撹拌した。それに上記の化合物５０（２．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ml）溶液を滴下し、その混合物を−７８℃で２時間撹拌した。それに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−４：１）で精製して化合物５２（２．６２ｇ）を淡褐色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ８４２／８４４（Ｍ＋ＮＨ４）．
（６）化合物５２を実施例３−（２）と同様の方法で処理することによって、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−クロロベンゼン５３を淡黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ８２６／８２８（Ｍ＋ＮＨ４）．
（７）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−クロロベンゼン５３（２００mg）、トリ−ｎ−ブチル（２−ピリミジニル）スズ５４（１３７mg）および二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（９mg）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（５ml）混合溶液をアルゴン雰囲気下に１００℃で７時間撹拌した。その混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水次いで飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１−２：１）で精製して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（２−ピリミジニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン５５（９３mg）を淡褐色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ８２６／８２８（Ｍ＋ＮＨ４）．
（８）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（２−ピリミジニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン５５（９０mg）のエタンチオール（１．５ml）溶液に０℃で三フッ化ホウ素・エーテル錯体（０．４２ml）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。再度、混合物を０℃に冷却し、飽和重曹水およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。その抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール １９：１−９：１）で精製して目的の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（２−ピリミジニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン５６（２７mg）を淡黄色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４４９／４５１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２０ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン
Figure 0004130466
上記式中の記号は前記と同じ意味を有する。
（１）実施例４で得られた化合物１９を、実施例１０６−（１）と同様の方法で処理することによって、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−クロロ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン５７を無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ５７０／５７２（Ｍ＋ＮＨ４）．
（２）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−クロロ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン５７（２００mg）、６−フルオロピリジン−５−ボロン酸５８（１１７mg）、トリ−tert−ブチルホスフィン・テトラフルオロボロン酸付加物（２４mg）、フッ化カリウム（８０mg）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７mg）のテトラヒドロフラン（８ml）溶液をアルゴン雰囲気下に室温で２日間撹拌した。それに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−７０：３０）で精製して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン５９（４４mg）を無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６３１（Ｍ＋ＮＨ４）．
（３）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン５９（３９mg）を１，４−ジオキサン（４ml）−テトラヒドロフラン（４ml）に溶かし、それに２Ｎ 水酸化ナトリウム（２ml）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。クエン酸水溶液を加えて混合物を酸性とし、その混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、目的の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン６０（３４mg）を無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４６３（Ｍ＋ＮＨ４）．
実施例１２１ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（２−（５−フェニル−２−チエニル）エチル）ベンゼン
５−ブロモ−２−クロロ−１−（２−（５−フェニル−２−チエニル）エチル）ベンゼンから、実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４７８／４８０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２２ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（３−ジメチルアミノフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン
（１）実施例１２０−（１）で得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−クロロ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン５７と３−ジメチルアミノフェニルボロン酸とを用い、実施例１２０−（２）と同様の方法で処理することによって、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（３−ジメチルアミノフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６３８（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（３−ジメチルアミノフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを実施例１０６−（３）と同様の方法で処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２３ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）実施例１１９−（６）で得られた、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−クロロベンゼン５３（１．２４ｇ）、３−シアノフェニルボロン酸（２７０mg）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（５４mg）および２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（２．３ml）の１，２−ジメトキシエタン（１２ml）混合溶液を４時間加熱還流した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗った。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１−５：１）で精製して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン（１．１２ｇ）を無色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ８４９／８５１（Ｍ＋ＮＨ４）．
（２）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを用い、実施例３−（３）と同様の方法で処理することによって、標記化合物を無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４８９／４９１（Ｍ＋ＮＨ４）．
実施例１２４ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−（５−（５−ピリミジニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）実施例１２０−（１）で得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−クロロ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン５７（６００mg）、トリ−ｎ−ブチル（５−ピリミジニル）スズ（６００mg）、トリ−tert−ブチルホスフィン・テトラフルオロボロン酸付加物（１１６mg）、フッ化セシウム（４１４mg）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１mg）の１，４−ジオキサン（１８ml）混合溶液をアルゴン雰囲気下に１００℃で３時間加熱撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗った。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５−４０：６０）で精製して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−（５−（５−ピリミジニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン（２６６mg）を無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ５９７（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−（５−（５−ピリミジニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを用い、実施例１０６−（３）と同様の方法で処理することにより、標記化合物を無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２５ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（２−フェニル−５−チアゾリルメチル）ベンゼン
５−ブロモ−２−クロロ−１−（２−フェニル−５−チアゾリルメチル）ベンゼンから、実施例１と同様にして標記化合物を製造した。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４４８／４５０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２６ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（３−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）実施例１９で得られた１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−クロロ−２−チエニルメチル）ベンゼンを用い、実施例１０６−（１）と同様に処理して、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−クロロ−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ５９０／５９２（Ｍ＋ＮＨ４）．
（２）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−クロロ−２−チエニルメチル）ベンゼンとトリ−ｎ−ブチル（３−ピリジル）スズとから、実施例１２４と同様に処理して、標記化合物を無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４４８／４５０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２７ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン
（１）実施例１２０−（１）で得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−クロロ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン５７と、３−シアノフェニルボロン酸とを使用し、実施例１２０−（２）と同様の方法で処理して、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを製造した。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６３７（Ｍ＋ＮＨ４）．
（２）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを使用し、実施例１０６−（３）と同様の方法で処理して、標記化合物を無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４６９（Ｍ＋ＮＨ４）．
実施例１２８ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−ピラジニル−２−チエニルメチル）ベンゼン
Figure 0004130466
上記式中の記号は前記と同じ意味を有する。
（１）メシチルブロミド（４．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ml）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、それにｔ−ブチルリチウム（１．４３Ｍ ペンタン溶液、３３ml）を滴下した。その混合物を−３０〜−２０℃で１時間撹拌後、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸ｔ−ブチル６１（４．９４ｇ）および２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−トリメチルシリル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン２（米国特許６，５１５，１１７参照）（１１．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ml）混合溶液を−７８℃で滴下した。その混合物を同温で１時間撹拌して化合物６２を生成させた。この混合物を単離することなく、反応液にメタンスルホン酸（３．７５ml）のメタノール（５０ml）溶液を加え、室温で１８時間撹拌した。その混合物に０℃で飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製してラクトールのメチルエーテル体６３（４．５５ｇ）を淡黄色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４２２／４２４（Ｍ＋ＮＨ４）．
（２）化合物６３を実施例１０６−（１）と同様の方法で処理して化合物６４を製造した。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ５９０／５９２（Ｍ＋ＮＨ４）．
（３）上記化合物６４（７．１０ｇ）のギ酸（５０ml）溶液を５０℃で３０分撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をトルエンで２回共沸蒸留させて、化合物６５を無色の粉末として得た。この混合物を精製することなくジクロロメタン（５０ml）に溶かし、これに塩化オキサリル（１．３ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（一滴）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去して対応する酸塩化物を生成させた。このものを精製することなくジクロロエタン（５０ml）に溶かし、この溶液に２−ブロモチオフェン６６（２．６３ｇ）を加え、その混合物を０℃に冷却した。それに塩化アルミニウム（８．２６ｇ）を少しづつ加え、次いでその混合物を同温で３０分撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、その抽出液を水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１−５：１）で精製して化合物６７（７．０１ｇ）を淡黄色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６７８／６８０（Ｍ＋ＮＨ４）．
（４）上記のケトン体６７（７．０１ｇ）をエタノール（５０ml）に溶かし、それに水素化ホウ素ナトリウム（４０１mg）を加え、その混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。その溶液を水、２Ｎ 塩酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して化合物６８を淡黄色の粉末として得た。このものを精製することなく、メタノール（５０ml）に溶かし、その溶液にナトリウムメトキシド（２８％ メタノール溶液、５滴）を加え、次いでその混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して脱アセチル体６９を淡黄色の粉末として得た。このものを精製することなく、ジクロロメタン（１７０ml）−アセトニトリル（７０ml）に溶かし、トリエチルシラン（１０．２ml）を加え、その混合物を０℃に冷却した。三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（８．１ml）を滴下後、その混合物を室温で５時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、その抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して粗体の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−クロロベンゼン７０を淡褐色の粉末として得た。このものを精製することなく、ジクロロメタン（３０ml）に溶かし、それに無水酢酸（１０．０ml）、ピリジン（８．５７ml）および４−ジメチルアミノピリジン（２５８mg）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、その溶液を水、１Ｎ 塩酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をメタノールから結晶化させて１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−クロロベンゼン７１（３．１７ｇ）を無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６３４／６３６（Ｍ＋ＮＨ４）．
（５）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−クロロベンゼン７１（６００mg）を１，４−ジオキサン（１１ml）に溶かし、それにトリ−ｎ−ブチル（ピラジニル）スズ７２（７２０mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０６mg）およびヨウ化銅（Ｉ）（５１mg）を加え、その混合物をマイクロウエーブ（５００Ｗ）照射下に１００℃で１．５時間加熱撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去し、濾液を水洗した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５−３０：７０）で精製し、ヘキサン−ジエチルエーテルから結晶化させて１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−ピラジニル−２−チエニルメチル）ベンゼン７３（２６３mg）を淡黄色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６１７／６１９（Ｍ＋Ｈ）．
（６）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−ピラジニル−２−チエニルメチル）ベンゼン７３を使用し、そして実施例１０６−（３）と同様の方法で処理して目的の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−ピラジニル−２−チエニルメチル）ベンゼン７４を無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４４９／４５１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２９ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（６−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼンを使用し、そして実施例１と同様の方法で処理して標的化合物を製造した。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４８２／４８４（Ｍ＋ＮＨ４）．
実施例１３０ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（３−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン
（１）実施例１２０−（１）で得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−クロロ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン５７と３−ホルミルフェニルボロン酸とを使用し、そして、実施例１２０−（２）と同様の方法で処理して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（３−ホルミルフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを製造した。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６４０（Ｍ＋ＮＨ４）．
（２）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（３−ホルミルフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン（１００mg）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、それに三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．３０ml）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加えクロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−１：１）で精製して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（３−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン（８２mg）を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６６２（Ｍ＋ＮＨ４）．
（３）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（３−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを使用して、そして実施例１２０−（３）と同様の方法で処理して目的の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（３−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４９４（Ｍ＋ＮＨ４）．
実施例１３１ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（６−フェニル−３−ピリジルメチル）ベンゼン
５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−フェニル−３−ピリジルメチル）ベンゼンを使用し、そして実施例１と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４４２／４４４（Ｍ＋Ｈ）．
上記実施例のいずれかの方法と同様にして、対応する原料化合物から、以下の表４に記載の化合物を製造した。なお、表中、製造法の欄に記載された番号は、同様にして製造した実施例番号を示す。
Figure 0004130466
Figure 0004130466

Figure 0004130466
実施例１５７ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（６−イソプロピルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−イソプロピルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼンを実施例１と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４９６／４９８（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例１５８ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−（２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）実施例１２０−（１）で得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−クロロ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン５７（１２．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１２０ml）およびメタノール（３６０ml）に溶かし、これにトリエチルアミン（２４．２ml）および１０％パラジウム炭素触媒（含水、３．６ｇ）を加え、その混合物を室温で水素雰囲気下に常圧で１８時間撹拌した。不溶物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を減圧下に留去した。残渣をクロロホルムに溶かし、５％クエン酸水溶液、飽和重曹水および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、そして残渣をエタノールから再結晶して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−（２−チエニルメチル）ベンゼン（７．７９ｇ）を無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ５３６（Ｍ＋ＮＨ４）。
（２）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−（２−チエニルメチル）ベンゼンを実施例１０６−（３）と同様の方法で処理して目的の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−（２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６８（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例１５９ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン
（１）実施例１５８−（１）で得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−（２−チエニルメチル）ベンゼン（１１．０８ｇ）をクロロホルム（１００ml）に溶かし、これに０℃で臭素（３．７１ｇ）のクロロホルム（１３ml）溶液を０℃で滴下した。その混合物を０℃で１．５時間次いで室温で１時間撹拌し、そして混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重曹水に注いだ。混合物をクロロホルムで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０−６７：３３）によって精製して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン（７．１３ｇ）を無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６１４／６１６（Ｍ＋ＮＨ４）。
（２）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを実施例１０６−（３）と同様の方法で処理して目的の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４４６／４４８（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例１６０ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−フェニル−２−チエニルメチル）ベンゼン
２−フェニルチオフェンおよび３−ブロモベンズアルデヒドを実施例４と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４３０（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例１６１ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−シアノ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン
（１）実施例１５９−（１）で得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン（５００mg）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ml）に溶かし、これにシアン化亜鉛（９８mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７７mg）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４７mg）および亜鉛粉末（１４mg）を加えた。その混合物を撹拌下に１２０℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、不溶物を濾去した。濾液の有機層を水で二度洗い、次いで飽和食塩水で洗った。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−５０：５０）によって精製して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−シアノ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン（２０７mg）を無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ５６１（Ｍ＋ＮＨ４）。
（２）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−シアノ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを実施例１０６−（３）と同様の方法で処理して目的の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−シアノ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３９３（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例１６２ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−フルオロ−３−（５−（２−ピリジル）−２−チエニルメチル）ナフタレン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−（５−（２−ピリジル）−２−チエニルメチル）ナフタレンを実施例１と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４８２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６３ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−クロロベンゼン
実施例１２８−（４）で得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−クロロベンゼン７１を実施例１０６−（３）と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４６６／４６８（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例１６４ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−（５−（２−ピリミジニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
実施例１５９−（１）で得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンおよびトリ−ｎ−ブチル（２−ピリミジニル）スズ５４を実施例１２８−（５）および（６）と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６５ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−（５−（２−チアゾリル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
実施例１５９−（１）で得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンおよびトリ−ｎ−ブチル（２−チアゾリル）スズを実施例１２８−（５）および（６）と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６６ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（６−エチル−３−ピリジルメチル）ベンゼン
５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−エチル−３−ピリジルメチル）ベンゼンを実施例１と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３９４／３９６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６７ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（６−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
６−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン、および参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを実施例４と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４６６／４６８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６８ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）実施例１２８−（４）で得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−クロロベンゼン７１（５００mg）を１，２−ジメトキシエタン（１５ml）に溶かし、これに６−フルオロピリジン−３−ボロン酸５８（２２８mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９４mg）およびフッ化セシウム（７３８mg）を加えた。その混合物を還流下に３０分間加熱した。反応液を飽和重曹水溶液に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカルムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５−６０：４０）によって精製して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼン（４５４mg）を無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６３４／６３６（Ｍ＋Ｈ）。
（２）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを実施例１０６−（３）と同様の方法で処理して目的の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４８３（Ｍ＋ＮＨ４）、４６６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６９ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
実施例１２８−（４）で得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−クロロベンゼン７１、および６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を実施例１６８と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４７８／４８０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７０ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（６−メトキシ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
実施例１２８−（４）で得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−クロロベンゼン７１、およびトリ−ｎ−ブチル（６−メトキシ−２−ピリジル）スズ（Gros, Philippe; Fort, Yves. Synthesis (1999), 754-756参照）を実施例１２８−（５）および（６）と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４７８／４８０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７１ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（１−オキソ−２−イソインドリニルメチル）ベンゼン
５−ブロモ−２−クロロ−１−（１−オキソ−２−イソインドリニルメチル）ベンゼンを実施例２と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４３７／４３９（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例１７２ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（１−フェニル−４−ピラゾリルメチル）ベンゼン
５−ブロモ−２−クロロ−１−（１−フェニル−４−ピラゾリルメチル）ベンゼンを実施例１と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４３１／４３３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７３ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（６−エトキシ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）実施例１２８−（４）で得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−クロロベンゼン７１、およびトリ−ｎ−ブチル（６−エトキシ−２−ピリジル）スズ（WO 00/74681参照）を実施例１２８−（５）と同様の方法で処理して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（６−エトキシ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６６０／６６２（Ｍ＋Ｈ）。
（２）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（６−エトキシ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼン（２４５mg）をテトラヒドロフラン（５ml）に溶かし、それに水素化ナトリウム（油性、９mg）のエタノール（５ml）溶液を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０−９０：１０）によって精製して目的の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（６−エトキシ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼン（１４５mg）を無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４２９／４９４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７４ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（６−ｎ−プロピルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−ｎ−プロピルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼンを実施例１と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４９６／４９８（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例１７５ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（６−（２−フルオロエチルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−（２−フルオロエチルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼンを実施例１と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ５００／５０２（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例１７６ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（４−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン
（１）実施例１５９−（１）からの１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン、および４−ホルミルフェニルボロン酸を実施例１６８−（１）と同様の方法で処理して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（４−ホルミルフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６４０（Ｍ＋ＮＨ４）。
上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（４−ホルミルフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを実施例１３０−（２）と同様の方法で処理して目的の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（４−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６６２（Ｍ＋ＮＨ４）。
（３）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（４−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを実施例１０６−（３）と同様の方法で処理して目的の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（４−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４９４（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例１７７ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン
（１）実施例１５９−（１）で得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼン、および３，４−ジフルオロフェニルボロン酸を実施例１６８−（１）と同様の方法で処理して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６４８（Ｍ＋ＮＨ４）。
（２）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを実施例１０６−（３）と同様の方法で処理して目的の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−チエニルメチル）−４−メチルベンゼンを無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４８０（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例１７８ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（３−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）実施例１２８−（４）で得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−クロロベンゼン７１、および３−ホルミルフェニルボロン酸を実施例１６８−（１）と同様の方法で処理して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（３−ホルミルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６６０／６６２（Ｍ＋ＮＨ４）。
（２）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（３−ホルミルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを実施例１３０−（２）と同様の方法で処理して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（３−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６８２／６８４（Ｍ＋ＮＨ４）。
（３）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（３−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを実施例１２０−（３）と同様の方法で処理して目的の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（３−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ５１４／５１６（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例１７９ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（４−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）実施例１２８−（４）で得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）−４−クロロベンゼン７１、および４−ホルミルフェニルボロン酸を実施例１６８−（１）と同様の方法で処理して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（４−ホルミルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６６０／６６２（Ｍ＋ＮＨ４）。
（２）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（４−ホルミルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを実施例１３０−（２）と同様の方法で処理して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（４−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ６８２／６８４（Ｍ＋ＮＨ４）。
（３）上記の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（４−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを実施例１２０−（３）と同様の方法で処理して目的の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（４−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ５１４／５１６（Ｍ＋ＮＨ４）。
以下の表５に示す化合物は、相当する原料から上記実施例のうちの１つと同様の方法で製造された。
Figure 0004130466
Figure 0004130466

Figure 0004130466

Figure 0004130466
参考例１ ３−ブロモ−（５−エチル−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）１，３−ジブロモベンゼン（３．７ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ml）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウム（２．４４Ｍ ヘキサン溶液、５．５５ml）を滴下した。反応混合物を同温で１０分撹拌後、５−エチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液を滴下で加えた。その混合物を同温で３０分撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて室温まで昇温させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３−８５：１５）で精製することによって３−ブロモフェニル−５−エチル−２−チエニルメタノール（２．９７ｇ）を淡黄色のシロップとして得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２７９／２８１（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）．
（２）上記の３−ブロモフェニル−５−エチル−２−チエニルメタノール（２．９０ｇ）をジクロロメタン（３８ml）に溶かし、その混合物をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却した。この混合物にトリエチルシラン（６．１８ml）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（２．４５ml）を滴下で加えた。その混合物を１時間かけて徐々に室温まで昇温した。混合物を飽和重曹水を加え塩基性にした後、ジクロロメタン層を分取した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することによって、目的の３−ブロモ−１−（５−エチル−２−チエニルメチル）ベンゼン（２．５７ｇ）を無色のシロップとして得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２８１／２８３（Ｍ＋Ｈ）．
参考例２ ５−ブロモ−１−（４−エチルフェニルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
５−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．０４ｇ）と４−エチルベンジルブロミド（１．４３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ml）に溶かし、それに炭酸カリウム（１．６６ｇ）を加え室温で終夜撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水次いで飽和食塩水で洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１−３：１）で精製することによって、５−ブロモ−１−（４−エチルフェニルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．５８ｇ）を無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２９２／２９４（Ｍ＋Ｈ）．
参考例３
Figure 0004130466
式中の記号は前記と同じ意味を有する。
（１）シリル化されたグルカール７５（Parkerら、Org. Lett. 2000, 2, 497-499参照）（７．００ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ml）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１．４５Ｍ ペンタン溶液 ４９．０ml）を１０分かけて滴下した。その混合物を同温で１５分撹拌後、室温まで昇温し更に３０分撹拌した。再度、混合物を−７８℃に冷却し、ボロン酸トリメチル（８．９０ml）を一気に加えた。１５分後、反応液を室温まで１時間かけて昇温させた。それに０℃で、水（１００ml）を加えて３０分撹拌後、ジエチルエーテルで２回抽出し、抽出液を水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して化合物７６を得た。このものを精製することなく次の反応に用いた。
（２）上記の化合物７６の全量をトルエン（６５ml）に溶かし、ピナコール（２．２４ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下に室温で１７時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、化合物７（１０．４ｇ）を黄色の半固体として得た。このものを精製することなく次の工程に用いた。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ５６９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例４ ５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド
（１）５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル（特開平９−２６３５４９参照）（１６．１２ｇ）をメタノール（１００ml）に溶かし、それに１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）を加え、５０℃で４０分間撹拌した。氷冷下、その混合物を１０％塩酸水溶液でｐＨ１とし水で希釈した。析出した粉末を濾取、乾燥して５−ブロモ−２−メチル安息香酸（１４．１ｇ）を得た。ＥＳＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２１３／２１５（Ｍ−Ｈ）．
（２）上記の５−ブロモ−２−メチル安息香酸（１０．０ｇ）をジクロロメタン（１００ml）に懸濁し、塩化オキサリル（８．１ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加え室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して５−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロリドを得た。このベンゾイルクロリドをジクロロメタン（２００ml）に溶かし、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．３ｇ）を加えた。その混合物に、０℃でトリエチルアミン（２０ml）を滴下後、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水、１０％塩酸水溶液、水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で順次洗浄した。その抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去してＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ブロモ−２−メチルベンズアミド（１２．２５ｇ）を油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２５８／２６０（Ｍ＋Ｈ）．
（３）上記のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ブロモ−２−メチルベンズアミド（１２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ml）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、その混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ トルエン溶液、７５ml）を滴下した。混合物を同温で１時間撹拌後、１０％塩酸水溶液（５０ml）を加え室温まで昇温させた。その混合物を酢酸エチルで２回抽出し、飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄した。その抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を固化させて、５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（８．７３ｇ）を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２１３／２１５（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）．
参考例５ ５−ブロモ−２−クロロ−（５−エチル−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（５．００ｇ）をジクロロメタン（１０ml）に懸濁し、それに塩化オキサリル（２．２ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して５−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリドを得た。この化合物と２−エチルチオフェン（２．３８ｇ）をジクロロメタン（２０ml）に溶かし、それに０℃で塩化アルミニウム（３．１１ｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物を冷１０％塩酸水溶液に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％塩酸水溶液、水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）で精製することによって５−ブロモ−２−クロロフェニル ５−エチル−２−チエニル ケトン（５．２９ｇ）を油状物として得た。 ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３２９／３３１（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記の５−ブロモ−２−クロロフェニル ５−エチル−２−チエニル ケトン（５．２９ｇ）のジクロロメタン（５０ml）−アセトニトリル（５０ml）溶液を氷冷し、それにトリエチルシラン（７．６９ml）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（６．１ml）を滴下で加えた。次いでその混合物を室温で３．５時間撹拌後、再度氷冷し、飽和重曹水を加えた。その混合物をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することによって、５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−エチル−２−チエニルメチル）ベンゼン（４．５２ｇ）を無色の液体として得た。
参考例６ ３−ブロモ−（５−ｎ−プロピル−２−チエニルメチル）ベンゼン
３−ブロモ安息香酸と２−ｎ−プロピルチオフェンを用い、そして参考例５と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例７ ５−ブロモ−（５−エチル−２−チエニルメチル）−２−メトキシベンゼン
（１）２−エチルチオフェン（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３６ml）溶液をアルゴン雰囲気下に０℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ ヘキサン溶液、１７．１ml）を滴下した。その混合物を同温で３０分撹拌後、−７８℃に冷却し、それに５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（５．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ml）懸濁液を滴下で加えた。その混合物を同温で２時間撹拌後、０℃まで昇温させ、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１００：０−８５：１５）で精製することによって、５−ブロモ−２−メトキシフェニル−５−エチル−２−チエニルメタノール（５．９９ｇ）を淡黄色のシロップとして得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３０９／３１１（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）．
（２）上記の５−ブロモ−２−メトキシフェニル−５−エチル−２−チエニルメタノールを参考例１−（２）と同様の方法で処理することによって、５−ブロモ−（５−エチル−２−チエニルメチル）−２−メトキシベンゼンを油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３１１／３１３（Ｍ＋Ｈ）．
参考例８ ３−ブロモ−１−（５−エチル−２−チエニルメチル）−４−メトキシベンゼン
２−エチルチオフェンと３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒドを用い、そして参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例９ ３−ブロモ−１−（４−ｎ−プロピル−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）３−ｎ−プロピルチオフェンと３−ブロモベンズアルデヒドを用い、そして参考例７−（１）と同様に処理することによって、３−ブロモフェニル−４−ｎ−プロピル−２−チエニルメタノールを得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２９３／２９５（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）．
（２）上記の３−ブロモフェニル−４−ｎ−プロピル−２−チエニルメタノール（２．４ｇ）のアセトニトリル（１０ml）溶液をクロロトリメチルシラン（４．５４ml）およびヨウ化ナトリウム（５．３６ｇ）のアセトニトリル（１０ml）混合液に０℃で２時間かけて滴下した。その混合物を更に室温で５分撹拌後、再度０℃に冷却した。これに水酸化ナトリウム（１．０ｇ）の水溶液（１０ml）を加え、その混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することによって、３−ブロモ−１−（４−ｎ−プロピル−２−チエニルメチル）ベンゼン（１．９７ｇ）を無色の油状物として得た。
参考例１０ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−ｎ−プロピル−２−チエニルメチル）ベンゼン
５−ブロモ−２−クロロ安息香酸と２−ｎ−プロピルチオフェンを用い、そして参考例５と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例１１ ５−ブロモ−２−メトキシ−１−（５−ｎ−プロピル−２−チエニルメチル）ベンゼン
２−ｎ−プロピルチオフェンと５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドを用い、そして参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３２５／３２７（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１２ ３−ブロモ−１−（４−エチル−２−チエニルメチル）ベンゼン
３−エチルチオフェンと３−ブロモベンズアルデヒドを用い、そして参考例９と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２８１／２８３（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１３ ３−ブロモ−１−（４−クロロ−５−エチル−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）５−エチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ml）溶液にＮ−クロロコハク酸イミド（８．５７ｇ）を加え、その混合物を室温で２時間、次いで６０℃で２時間加熱撹拌した。それにＮ−クロロスクシンイミド（４．００ｇ）を追加し、更に６０℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３３：１）で精製することによって、４−クロロ−５−エチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（３．１ｇ）を無色の油状物として得た。
（２）上記の４−クロロ−５−エチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを参考例１と同様に処理することによって、３−ブロモ−１−（４−クロロ−５−エチル−２−チエニルメチル）ベンゼンを黄色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３４７／３４９（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ）．
参考例１４ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
（１）４−ケト−４，５，６，７−テトラヒドロチアナフテン（９．８３ｇ）のエチレングリコール（１００ml）溶液にヒドラジン水和物（１０．４ml）と水酸化カリウム（１３．０ｇ）を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下に１９０℃で４時間撹拌した。反応混合物液を室温に冷却し、水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することによって、４，５，６，７−テトラヒドロチアナフテン（２．７５ｇ）を無色の油状物として得た。
（２）上記の４，５，６，７−テトラヒドロチアナフテンを参考例５と同様に処理することによって、５−ブロモ−２−クロロ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼンを無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３４１／３４３（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１５ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−エチル−４−メチル−２−チエニルメチル）ベンゼン
２−アセチル−３−メチルチオフェンを参考例１４と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３２９／３３１（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１６ ５−ブロモ−２−クロロ−（２−チエノ［３，２−ｂ］チエニルメチル）ベンゼン
（１）５−ブロモ−２−クロロ安息香酸を参考例４−（２）および（３）と同様に処理することによって、５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２３３／２３５（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）．
（２）上記の５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドとチエノ［３，２−ｂ］チオフェン（Fuller, L.; Iddon, B.; Smith, K. A. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1997, 3465 - 3470.参照）を参考例９と同様に処理することによって、５−ブロモ−２−クロロ−１−（２−チエノ［３，２−ｂ］チエニルメチル）ベンゼンを無色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３４３／３４５（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１７ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−クロロ−２−チエニルメチル）ベンゼン
２−クロロチオフェンを参考例５と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例１８ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−フェニルメチル−２−チエニルメチル）ベンゼン
２−ベンゾイルチオフェンを参考例１４と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３７７／３７９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１９ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（２−チエニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
２，２’−ビチオフェンと参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを用い、そして参考例９と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６９／３７１（Ｍ＋Ｈ）．
参考例２０ ５−ブロモ−１−（５−（５−クロロ−２−チエニル）−２−チエニルメチル）−２−メチルベンゼン
（１）２−ブロモ−５−クロロチオフェン（４．１１ｇ）、チオフェン−２−ボロン酸（４．００ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２０ｇ）及び２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（３１．３ml）を含むジメトキシエタン（１００ml）溶液をアルゴン雰囲気下に２．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することによって２−（５−クロロ−２−チエニル）チオフェン（３．３７ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
（２）上記の２−（５−クロロ−２−チエニル）チオフェンと参考例４−（１）で得られた５−ブロモ−２−メチル安息香酸を用い、そして参考例５と同様に処理することによって、５−ブロモ−１−（５−（５−クロロ−２−チエニル）−２−チエニルメチル）−２−メチルベンゼンを無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３８３／３８５（Ｍ＋Ｈ）．
参考例２１ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（４−クロロ−５−エチル−２−チエニルメチル）ベンゼン
２−アセチル−３−クロロチオフェン（特開２０００−３４２３０参照）を参考例１４と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３４７／３４９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例２２ ５−クロロ−４−メチルチオフェン
特開平１０−３２４６３２に記載の方法に従い、標記化合物を得た。
参考例２３ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（５−クロロ−２−チエニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
２−（５−クロロ−２−チエニル）チオフェンと５−ブロモ−２−クロロ安息香酸を参考例５と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例２４ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−トリフルオロメチル−２−チエニルメチル）ベンゼン
２−トリフルオロメチルチオフェン（特開２０００−３４２３９参照）と参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例２５ ５−ブロモ−２−クロロ−（５−（２−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）２−（２−ピリジル）チオフェンと参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを参考例７−（１）と同様に処理することによって、（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−２−チエニルメタノールを無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３８０／３８２（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記の（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−２−チエニルメタノール（３．５２ｇ）のトリフルオロ酢酸（４５ml）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１．７５ｇ）を含むトリフルオロ酢酸（４５ml）溶液に加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に留去した。残渣を水酸化カリウム水溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。その抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−４：１）で精製することによって、５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（２−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼン（２．４２ｇ）を無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６４／３６６（Ｍ＋Ｈ）．
参考例２６ ５−ブロモ−１−（５−クロロ−２−チエニルメチル）−２−フェニルベンゼン
（１）５−ブロモ−２−ヨード安息香酸（Jorg Frahn, A.-Dieter Schluter Synthesis 1997, 1301-1304参照）と２−クロロチオフェンを参考例５と同様に処理することによって、５−ブロモ−１−（５−クロロ−２−チエニルメチル）−２−ヨードベンゼンを無色の油状物として得た。
（２）上記の５−ブロモ−１−（５−クロロ−２−チエニルメチル）−２−ヨードベンゼン（１．０ｇ）のジメトキシエタン（１０ml）溶液にフェニルボロン酸（３１０mg）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（８５mg）および２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（３．８ml）を加え、その混合物を５０℃で終夜撹拌した。それに飽和重曹水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することによって、５−ブロモ−１−（５−クロロ−２−チエニルメチル）−２−フェニルベンゼン（６８３mg）を油状物として得た。
参考例２７ ２−クロロチエノ［３，２−ｂ］チオフェン
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン（Fuller, L.; Iddon, B.; Smith, K. A. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1997, 3465 - 3470.参照）（１．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍ ヘキサン溶液、５．７０ml）を滴下した。その混合物を０℃で３０分撹拌後、再度−７８℃に冷却し、それにヘキサクロロエタン（２．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を加えた。その混合物を同温で１時間撹拌後、０℃まで昇温させた。それに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することによって、２−クロロチエノ［３，２−ｂ］チオフェン（１．１９ｇ）を固体として得た。
参考例２８ １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−５−ブロモ−２−メトキシベンゼン
チアナフテンを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＥＳＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３３１／３３３（Ｍ−Ｈ）．
参考例２９ １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−５−ブロモ−２−クロロベンゼン
チアナフテンと参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例３０ ３−ブロモ−１−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンと３−ブロモベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例３１ ３−ブロモ−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
（１）２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ml）溶液にチオグリコール酸メチル（３．４５ml）およびトリエチルアミン（１０ml）を加え、その混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製することによって、６−フルオロ−２−メトキシカルボニルベンゾ［ｂ］チオフェン（１．３２ｇ）を無色の粉末として得た。ＧＣ−ＥＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２１０（Ｍ）．
（２）上記の６−フルオロ−２−メトキシカルボニルベンゾ［ｂ］チオフェンを参考例４−（１）と同様に処理することによって、６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボン酸を無色の粉末として得た。ＥＳＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ １９５（Ｍ−Ｈ）．
（３）上記の６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボン酸を参考例４−（２）と同様に処理することによって、６−フルオロ−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２４０（Ｍ＋Ｈ）．
（４）１，３−ジブロモベンゼン（４９３mg）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウム（２．４４Ｍ ヘキサン溶液、０．８６ml）を滴下した。反応混合物を同温で３０分撹拌後、それに上記の６−フルオロ−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（５００mg）のテトラヒドロフラン（３ml）溶液を滴下で加えた。その混合物を室温まで昇温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５−８５：１５）で精製することによって、３−ブロモフェニル ６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル ケトン（４７９mg）を淡黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３３５／３３７（Ｍ＋ＮＨ４）．
（５）上記の３−ブロモフェニル ６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル ケトンを参考例５−（２）と同様に処理することによって、３−ブロモ−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼンを無色の固体として得た。
参考例３２ １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−ブロモ−４−フルオロベンゼン
チアナフテンと３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例３３ １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−５−ブロモ−２−エトキシベンゼン
チアナフテンと５−ブロモ−２−エトキシベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例３４ １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−５−ブロモ−２−フルオロベンゼン
チアナフテンと５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例３５ ２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−ブロモ−１−メトキシナフタレン
２，４−ジブロモ−１−メトキシナフタレン（J. Clayden, et al. Org. Lett., 5,(2003)831参照）とベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアルデヒドを参考例１と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例３６ ３−ブロモ−１−（５−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
５−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボン酸を参考例３１−（３）、（４）、（５）と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例３７ ３−ブロモ−１−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアルデヒドを参考例１と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例３８ ３−ブロモ−１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
２，５−ジフルオロベンズアルデヒドを参考例３１と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例３９ １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−ブロモ−４−メチルベンゼン
（１）３−ブロモ−４−メチル安息香酸を参考例４−（２）、（３）と同様に処理することによって、３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒドを無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２１３／２１５（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ）．
（２）上記の３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒドとチアナフテンを参考例７と同様に処理することによって、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−ブロモ−４−メチルベンゼンを無色の固体として得た。
参考例４０ １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−ブロモ−５−メチルベンゼン
３，５−ジブロモトルエンとベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアルデヒドを参考例１と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例４１ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンと参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例４２ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（Tilak, B. D. Tetrahedron 9(1960)76-95参照）と参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例４３ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（Tilak, B. D. Tetrahedron 9(1960)76-95参照）と参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例４４ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
５，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（Yoshimura, Y. et al., J. Med. Chem. 43(2000)2929-2937参照）と参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例４５ １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−５−ブロモ−２−メチルベンゼン
（１）チアナフテン（５４３mg）のジエチルエーテル（２０ml）溶液をアルゴン雰囲気下に０℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウム（２．４４Ｍ ヘキサン溶液、１．７４ml）を滴下した。反応混合物を同温で３時間撹拌後、この反応混合物を、−７８℃に冷却した参考例４−（２）で得られたＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ブロモ−２−メチルベンズアミド（１．１５ｇ）のジエチルエーテル（１０ml）溶液中に滴下で加えた。その混合物を室温まで昇温させ１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−９５：５）で精製することによって、５−ブロモ−２−メチルフェニル ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル ケトン（９９５mg）を淡黄色のシロップとして得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３３１／３３３（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記の５−ブロモ−２−メチルフェニル ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル ケトンを参考例５−（２）と同様に処理することによって、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−５−ブロモ−２−メチルベンゼンを無色の油状物として得た。
参考例４６ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（ＷＯ９７／２５０３３参照）と参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例４７ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
（１）４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドを参考例３１−（１）および（２）と同様に処理することによって、６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボン酸を無色の結晶として得た。ＥＳＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２１１／２１３（Ｍ−Ｈ）．
（２）上記の６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボン酸（３．０ｇ）および銅粉末（１．２ｇ）のキノリン（２０ml）溶液を２１０℃で４０分撹拌した。その混合物を室温に冷却しジエチルエーテルで希釈後、不溶物を濾去した。濾液を１０％塩酸水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することによって、６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１．７９ｇ）を無色の結晶として得た。
（３）上記の６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンと参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼンを無色の結晶として得た。
参考例４８ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを参考例４７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例４９ １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−ブロモ−４−クロロベンゼン
３−ブロモ−４−クロロ安息香酸を参考例３９と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例５０ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
２，４−ジフルオロベンズアルデヒドを参考例４７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例５１ ５−ブロモ−２−フルオロ−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
参考例５０の製造工程で生成する６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンと５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例５２ １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−ブロモ−５−クロロベンゼン
１−クロロ−３，５−ジブロモベンゼンとベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアルデヒドを参考例１と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例５３ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（ＷＯ０２／０９４２６２参照）と参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを参考例９と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６７／３６９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例５４ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（ＷＯ９７／２５０３３参照）と参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを参考例９と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６７／３６９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例５５ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
２，５−ジフルオロベンズアルデヒドを参考例４７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例５６ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（７−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
２，３−ジフルオロ−４−メチルベンズアルデヒドを参考例４７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６９／３７１（Ｍ＋Ｈ）．
参考例５７ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを参考例４７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例５８ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを参考例４７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例５９ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドを参考例４７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例６０ ５−ブロモ−２−フルオロ−１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
参考例５５の製造工程で生成する５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンと５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例６１ ３−ブロモ−２−クロロ−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
（１）３−ブロモ−２−クロロ安息香酸（Frederic Gohier et al., J. Org. Chem.(2003)68 2030-2033. 参照）を参考例４−（２）と同様に処理することによって、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ブロモ−２−クロロベンズアミドを油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２７８／２８０／２８２（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ブロモ−２−クロロベンズアミドを参考例４５と同様に処理することによって、３−ブロモ−２−クロロ−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼンを無色の固体として得た。
参考例６２ １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−５−ブロモ−２−エチルベンゼン
（１）２−エチル安息香酸（１０．０ｇ）のジクロロメタン（５０ml）溶液に塩化オキサリル（７．０ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して対応する酸クロリドを得た。この酸クロリドをメタノール（６０ml）に溶かし、その混合物を室温で３時間撹拌後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をジエチルエーテルに溶かし飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して２−エチル安息香酸メチルを得た。これを精製することなく次の工程に用いた。
（２）上記の２−エチル安息香酸メチルをモレキュラーシーブ１３Ｘ（粉末、７０ｇ）と混ぜ、その混合物を撹拌しながらそれに８０℃で臭素（５．２ml）を滴下した。その混合物を同温で更に１．５時間撹拌した。室温に冷却後、その混合物に炭酸カリウム（７．４ｇ）、水（７０ml）そしてメタノール（３５０ml）を加え、混合物を８時間撹拌した。不溶物を濾去し、メタノール（５００ml）−水（５０ml）の混合溶液に懸濁させ、その混合物を室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を先の濾液と合わせ溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し残渣を減圧蒸留して５−ブロモ−２−エチル安息香酸メチル（２．４４ｇ）を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２６０／２６２（Ｍ＋ＮＨ４）．
（３）上記の５−ブロモ−２−エチル安息香酸メチルを参考例４−（１）および（２）と同様に処理して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ブロモ−２−エチルベンズアミドを無色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２７２／２７４（Ｍ＋Ｈ）．
（４）上記のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ブロモ−２−エチルベンズアミドとチアナフテンを参考例４５と同様に処理することによって、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−５−ブロモ−２−エチルベンゼンを油状物として得た。
参考例６３ １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−５−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゼン
（１）５−ブロモ−２−ヨード安息香酸（Jorg Frahn, A.-Dieter Schluter Synthesis 1997, 1301-1304参照）を参考例４−（２）と同様に処理することによって、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ブロモ−２−ヨードベンズアミドを淡黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３７０／３７２（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ブロモ−２−ヨードベンズアミド（２．６７ｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（１２ml）溶液に臭化銅（Ｉ）（１２４mg）とフルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチル（１．３４ml）を加え、その混合物を１．５時間加熱撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、それに希アンモニア水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−８５：１５）で精製することによって、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンズアミド（１．５９ｇ）を無色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３１２／３１４（Ｍ＋Ｈ）．
（３）上記のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンズアミドとチアナフテンを参考例４５と同様に処理することによって、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−５−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゼンを無色の固体として得た。ＥＳＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６９／３７１（Ｍ−Ｈ）．
参考例６４ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−フェニル−２−チエニルメチル）ベンゼン
２−フェニルチオフェンを参考例５と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６３／３６５（Ｍ＋Ｈ）．
参考例６５ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（４−メチルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）２−ヨードチオフェンと４−メチルフェニルボロン酸を参考例２６−（２）と同様に処理することによって、２−（４−メチルフェニル）チオフェンを無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ １７５（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記の２−（４−メチルフェニル）チオフェンを参考例５と同様に処理することによって、５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（４−メチルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３７７／３７９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例６６ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（２−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）２−フルオロブロモベンゼンとチオフェン−２−ボロン酸を参考例２６−（２）と同様に処理することによって、２−（２−フルオロフェニル）チオフェンを無色の液体として得た。
（２）上記の２−（２−フルオロフェニル）チオフェンを参考例５と同様に処理することによって、５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（２−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３８１／３８３（Ｍ＋Ｈ）．
参考例６７ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）２−ヨードチオフェンと４−フルオロフェニルボロン酸を参考例２６−（２）と同様に処理することによって、２−（４−フルオロフェニル）チオフェンを無色の粉末として得た。
（２）上記の２−（４−フルオロフェニル）チオフェンを参考例５と同様に処理することによって、５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の粉末として得た。
参考例６８ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（４−エトキシフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）２−ブロモチオフェンと４−エトキシフェニルボロン酸を参考例２０−（１）と同様に処理することによって、２−（４−エトキシフェニル）チオフェンを無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２０５（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記の２−（４−エトキシフェニル）チオフェンを参考例５と同様に処理することによって、５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（４−エトキシフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４０７／４０９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例６９ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（３−エトキシフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）２−ブロモチオフェンと３−エトキシフェニルボロン酸を参考例２０−（１）と同様に処理することによって、２−（３−エトキシフェニル）チオフェンを無色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２０５（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記の２−（３−エトキシフェニル）チオフェンと参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを参考例９と同様に処理することによって、５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（３−エトキシフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４０７／４０９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例７０ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（２−エトキシフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）２−ヨードチオフェンと２−エトキシフェニルボロン酸を参考例２６−（２）と同様に処理することによって、２−（２−エトキシフェニル）チオフェンを淡黄色の固体として得た。
（２）上記の２−（２−エトキシフェニル）チオフェンと参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを参考例９と同様に処理することによって、５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（２−エトキシフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４０７／４０９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例７１ ５−ブロモ−２−フルオロ−１−（５−フェニル−２−チエニルメチル）ベンゼン
２−フェニルチオフェンと５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３４７／３４９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例７２ ５−ブロモ−１−（５−（４−エトキシフェニル）−２−チエニルメチル）−２−フルオロベンゼン
参考例６８−（１）で得られた２−（４−エトキシフェニル）チオフェンと５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３９１／３９３（Ｍ＋Ｈ）．
参考例７３ ５−ブロモ−１−（５−（２−エトキシフェニル）−２−チエニルメチル）−２−フルオロベンゼン
参考例７０−（１）で得られた２−（２−エトキシフェニル）チオフェンと５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを参考例９と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３９１／３９３（Ｍ＋Ｈ）．
参考例７４ ５−ブロモ−２−フルオロ−１−（５−（２−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
参考例６６−（１）で得られた２−（２−フルオロフェニル）チオフェンと５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６５／３６７（Ｍ＋Ｈ）．
参考例７５ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）２−ヨードチオフェンと３−フルオロフェニルボロン酸を参考例２６−（２）と同様に処理することによって、２−（３−フルオロフェニル）チオフェンを油状物として得た。
（２）上記の２−（３−フルオロフェニル）チオフェンを参考例５と同様に処理することによって、標記化合物を粉末として得た。
参考例７６ ５−ブロモ−１−（５−（３−エトキシフェニル）−２−チエニルメチル）−２−フルオロベンゼン
参考例６９−（１）で得られた２−（３−エトキシフェニル）チオフェンと５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを参考例９と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３９１／３９３（Ｍ＋Ｈ）．
参考例７７ ５−ブロモ−２−フルオロ−１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
参考例７５−（１）で得られた２−（３−フルオロフェニル）チオフェンと５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例７８ ５−ブロモ−２−フルオロ−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
参考例６７−（１）で得られた２−（４−フルオロフェニル）チオフェンと５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例７９ ５−ブロモ−２−メチル−１−（５−フェニル−２−チエニルメチル）ベンゼン
２−フェニルチオフェンと参考例４−（１）で得られた５−ブロモ−２−メチル安息香酸を参考例５と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３４３／３４５（Ｍ＋Ｈ）．
参考例８０ ５−ブロモ−１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）−２−メチルベンゼン
参考例７５−（１）で得られた２−（３−フルオロフェニル）チオフェンと参考例４−（１）で得られた５−ブロモ−２−メチル安息香酸を参考例５と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例８１ ５−ブロモ−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）−２−メチルベンゼン
参考例６７−（１）で得られた２−（４−フルオロフェニル）チオフェンと参考例４−（１）で得られた５−ブロモ−２−メチル安息香酸を参考例５と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例８２ ５−ブロモ−２−メトキシ−１−（５−フェニル−２−チエニルメチル）ベンゼン
２−フェニルチオフェンを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３５９／３６１（Ｍ＋Ｈ）．
参考例８３ ５−ブロモ−２−メチル−１−（５−（３−メチルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）２−ブロモチオフェンと３−メチルフェニルボロン酸を参考例２６−（２）と同様に処理することによって、２−（３−メチルフェニル）チオフェンを無色の油状物として得た。
（２）上記の２−（３−メチルフェニル）チオフェンと参考例４で得られた５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドを参考例９と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３５７／３５９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例８４ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（３−メチルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
参考例８３−（１）で得られた２−（３−メチルフェニル）チオフェンと参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを参考例９と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３７７／３７９／３８１（Ｍ＋Ｈ）．
参考例８５ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−（３−クロロフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）２−ブロモチオフェンと３−クロロフェニルボロン酸を参考例２６−（２）と同様に処理することによって、２−（３−クロロフェニル）チオフェンを無色の油状物として得た。
（２）上記の２−（３−クロロフェニル）チオフェンを参考例５と同様に処理することによって、標記化合物を無色の油状物として得た。
参考例８６ ５−ブロモ−１−（５−（３−クロロフェニル）−２−チエニルメチル）−２−メチルベンゼン
参考例８５−（１）で得られた２−（３−クロロフェニル）チオフェンと参考例４−（１）で得られた５−ブロモ−２−メチル安息香酸を参考例５と同様に処理することによって、標記化合物を無色の油状物として得た。
参考例８７ ５−ブロモ−１−（５−（３−メトキシフェニル）−２−チエニルメチル）−２−メチルベンゼン
（１）３−メトキシブロモベンゼンとチオフェン−２−ボロン酸を参考例２６−（２）と同様に処理することによって、２−（３−メトキシフェニル）チオフェンを黄色の液体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ １９１（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記の２−（３−メトキシフェニル）チオフェンと参考例４で得られた５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドを参考例９と同様に処理することによって、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３７３／３７５（Ｍ＋Ｈ）．
参考例８８ ４−ブロモ−２−（４−エチルフェニルメチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＥＰ０３５５７５０参照）を参考例２と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３４２／３４４（Ｍ＋Ｈ）．
参考例８９ ４−ブロモ−２−（４−エチルフェニルメチル）−８−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１）８−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．１５ｇ）のジクロロメタン（２０ml）溶液に室温で臭素（１．２６ｇ）のジクロロメタン（４ml）溶液を滴下した。その混合物を同温で１時間撹拌後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をエタノールで結晶化させて４−ブロモ−８−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．８６ｇ）を無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２３８／２４０（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記の４−ブロモ−８−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを参考例２と同様に処理することによって、標記化合物を無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３５６／３５８（Ｍ＋Ｈ）．
参考例９０ ４−ブロモ−２−（４−エチルフェニルメチル）チオフェン
（１）４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（４．７８ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ml）溶液をアルゴン雰囲気下に０℃に冷却し、それに４−エチルフェニルマグネシウム ブロミド（０．５Ｍ テトラヒドロフラン溶液、５０ml）を滴下した。その混合物を同温で３０分撹拌し、それに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９７：３−８４：１６）で精製することによって４−ブロモ−２−チエニル−４−エチルフェニルメタノール（５．３７ｇ）を無色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２７９／２８１（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）．
（２）上記の４−ブロモ−２−チエニル−４−エチルフェニルメタノールを参考例１−（２）と同様に処理することによって、標記化合物を無色の油状物として得た。
参考例９１ ５−ブロモ−２−（４−エチルフェニルメチル）チオフェン
５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを参考例９０と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＥＳＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２７９／２８１（Ｍ−Ｈ）．
参考例９２ ３−ブロモ−２−（４−エチルフェニルメチル）チオフェン
（１）２，３−ジブロモチオフェンと４−エチルベンズアルデヒドを参考例１−（１）と同様に処理することによって、３−ブロモ−２−チエニル−４−エチルフェニルメタノールを黄色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２７９／２８１（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）．
（２）上記の３−ブロモ−２−チエニル−４−エチルフェニルメタノール（１２．４ｇ）のジエチルエーテル（１０ml）溶液を水素化リチウムアルミニウム（２．６ｇ）および塩化アルミニウム（９．０ｇ）のジエチルエーテル（３５ml）懸濁溶液中に０℃下に滴下した。次いで、その混合物を終夜室温で撹拌後、氷に注いだ。その混合物をジエチルエーテルで抽出し、飽和重曹水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することによって、３−ブロモ−２−（４−エチルフェニルメチル）チオフェン（８．７７ｇ）を無色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２７９／２８１（Ｍ＋Ｈ）．
参考例９３ ５−ブロモ−３−（４−エチルフェニルメチル）チオフェン
５−ブロモ−３−チオフェンカルボキシアルデヒド（Amishiro, N. et al., Chem. Pharm. Bull. 47(1999)1393-1403. 参照）を参考例９０と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例９４ ５−ブロモ−２−クロロ−３−（４−エチルフェニルメチル）チオフェン
（１）５−ブロモ−２−クロロ−３−チオフェンカルボン酸（特開平１０−３２４６３２参照）を参考例４−（２）および（３）と同様に処理することによって、５−ブロモ−２−クロロ−３−チオフェンカルボキシアルデヒドを淡黄色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２３９／２４１／２４３（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）．
（２）上記の５−ブロモ−２−クロロ−３−チオフェンカルボキシアルデヒドを参考例９０と同様に処理することによって、標記化合物を無色の油状物として得た。
参考例９５ ５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−エチルフェニルメチル）チオフェン
（１）ジイソプロピルアミン（６．８ml）のテトラヒドロフラン（７５ml）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍヘキサン溶液、３０．５ml）を滴下した。その反応混合物を同温で３０分撹拌後、それに３−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（３．９２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ml）溶液を滴下で加えた。その混合物を同温で３０分撹拌後、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（６．０ml）を滴下した。その混合物を同温で１時間撹拌後、室温まで昇温させた。混合物を希塩酸水に注ぎ、その溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒で結晶化させて、５−ブロモ−３−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（３．７９ｇ）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２３９／２４１（Ｍ−Ｈ）．
（２）上記の５−ブロモ−３−クロロ−２−チオフェンカルボン酸を参考例９４と同様に処理することによって、５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−エチルフェニルメチル）チオフェンを無色の油状物として得た。
参考例９６ ３−ブロモ−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）ベンゼン
チアナフテン−３−カルボキシアルデヒドを参考例１と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例９７ ３−ブロモ−１−（５−エチル−２−フリルメチル）ベンゼン
（１）５−エチル−２−フルアルデヒドを参考例１−（１）と同様に処理することによって、３−ブロモフェニル−５−エチル−２−フリルメタノールを油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２６３／２６５（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）．
（２）上記の３−ブロモフェニル−５−エチル−２−フリルメタノールを参考例９−（２）と同様に処理することによって、標記化合物を油状物として得た。
参考例９８ ３−ブロモ−１−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルメチル）ベンゼン
２−ベンゾ［ｂ］フランカルボキシアルデヒドを参考例９７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例９９ １−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルメチル）−５−ブロモ−２−クロロベンゼン
ベンゾ［ｂ］フランと参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを参考例７と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
参考例１００ １−（ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−ブロモ−２−メチルベンゼン
（１）ベンゾチアゾールと参考例４で得られた５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドを参考例７−（１）と同様に処理することによって、５−ブロモ−２−メチルフェニル−（ベンゾチアゾール−２−イル）メタノールを淡黄色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３３４／３３６（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記の５−ブロモ−２−メチルフェニル−（ベンゾチアゾール−２−イル）メタノール（２．６０ｇ）のジクロロメタン（３０ml）−トルエン（１０ml）溶液に、酸化マンガン（IV）（３．４２ｇ）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去し濾液を減圧下に留去して５−ブロモ−２−メチルフェニル ベンゾチアゾール−２−イル ケトン（２．４５ｇ）を無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３３２／３３４（Ｍ＋Ｈ）．
（３）上記の５−ブロモ−２−メチルフェニル ベンゾチアゾール−２−イル ケトンを参考例１４−（１）と同様に処理することによって、１−（ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−ブロモ−２−メチルベンゼンを油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３１８／３２０（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１０１ １−（ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−ブロモ−２−クロロベンゼン
ベンゾチアゾールと参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを参考例１００と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３３８／３４０（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１０２ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−フェニル−２−チアゾリルメチル）ベンゼン
（１）チアゾール（１０．０ｇ）、ヨードベンゼン（２．６３ml）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３６ｇ）および酢酸カリウム（３．４６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ml）溶液を１００℃で終夜加熱撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルを加えた。その混合物を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−９０：１０）で精製することによって、５−フェニルチアゾール（１．５０ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ １６２（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記の５−フェニルチアゾールと参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを参考例１００と同様に処理することによって、５−ブロモ−２−クロロ−１−（５−フェニル−２−チアゾリルメチル）ベンゼンを黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６４／３６６（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１０３ ３−（４−エチルフェニルメチル）−２，４−ペンタンジオン
ヨウ化ナトリウム（１５．０ｇ）のアセトニトリル（１００ml）懸濁液をアルゴン雰囲気下に０℃に冷却し、それにクロロトリメチルシラン（１２．７ml）、２，４−ペンタンジオン（２．０５ml）および４−エチルベンズアルデヒド（２．６８ｇ）を順次滴下した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、更に６０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液に注いだ。その混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製して３−（４−エチルフェニルメチル）−２，４−ペンタンジオン（２．７２ｇ）を淡黄色の油として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２１９（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１０４ トリ−ｎ−ブチル（４−エチルフェニル）スズ
マグネシウム（８９６mg）を含むテトラヒドロフラン（２０ml）溶液にジブロモエタン（０．１ml）を加え、その混合物を室温で１５分撹拌した。これに１−ブロモ−４−エチルベンゼン（５．７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液を滴下し、次いでその混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、それに塩化トリブチルスズ（９．４９ｇ）を滴下した。その混合物を同温で３０分、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物に１０％フッ化カリウム水溶液と酢酸エチルを加え、その混合物を室温で３０分撹拌後、不溶物を濾去した。濾液の有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製して目的のトリ−ｎ−ブチル（４−エチルフェニル）スズ（１０．７ｇ）を無色の油状物として得た。ＥＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３３７（Ｍ−Ｂｕ）．
参考例１０５ ４−（４−エチルフェニルメチル）ピラゾール
（１）臭化４−エチルベンジル（１０．０ｇ）、マロノニトリル（６．６４ｇ）、炭酸カリウム（６．９４ｇ）および臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（６４８mg）のトルエン（１００ml）混合溶液を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製して２−（４−エチルフェニルメチル）マロノニトリル（３．２８ｇ）を無色の固体として得た。
（２）上記の２−（４−エチルフェニルメチル）マロノニトリル（１．３０ｇ）およびヒドラジン水和物（０．８６ml）のエタノール（３５ml）溶液を４時間加熱還流した。それにヒドラジン水和物（０．４３ml）を追加し、その混合物を更に４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化させて３，５−ジアミノ−４−（４−エチルフェニルメチル）ピラゾール（２．６３ｇ）を淡桃色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２１７（Ｍ＋Ｈ）．
（３）上記の３，５−ジアミノ−４−（４−エチルフェニルメチル）ピラゾール（１．３０ｇ）を５０％リン酸水溶液（１９ml）に加え、更に水（１０ml）を加えた。その混合物を０℃に冷却し、それに亜硝酸ナトリウム（９１２mg）の水溶液（４ml）を滴下した。その混合物を同温で３０分撹拌後、室温で４時間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、それに１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応混合物のｐＨを７とした。その混合物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０−９０：１０）で精製して目的の４−（４−エチルフェニルメチル）ピラゾール（４１４mg）を淡褐色の半固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ １８７（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１０６ ３−（４−エチルフェニルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
（１）４−エチルフェニル酢酸（３．０ｇ）（特開昭６３−２３３９７５参照）をジクロロメタン（１５ml）に溶かし、それに塩化オキサリル（６．０ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に留去し、残渣にトルエンで共沸蒸留を行ない粗体の塩化４−エチルフェニルアセチルを得た。このものを精製することなく次工程に用いた。
（２）塩化マグネシウム（１．７４ｇ）を含むジクロロメタン（３０ml）懸濁溶液を０℃に冷却し、それにアセト酢酸ｔ−ブチル（３．０３ml）およびピリジン（２．９６ml）を加え、次いで上記の塩化４−エチルフェニルアセチルのジクロロメタン（３０ml）溶液を加えた。その混合物を同温で２．５時間撹拌後、クエン酸水溶液を加えた。その混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製して２−アセチル−４−（４−エチルフェニル）−３−オキソ酪酸ｔ−ブチル（４．７５ｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３２２（Ｍ＋ＮＨ４）．
（３）上記の２−アセチル−４−（４−エチルフェニル）−３−オキソ酪酸ｔ−ブチルのトリフルオロ酢酸（６０ml）溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、その混合物を飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄した。その混合物を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して１−（４−エチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オン（４．００ｇ）を黄色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２０５（Ｍ＋Ｈ）．
（４）上記の１−（４−エチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オン（３．９８ｇ）およびヒドラジン水和物（４．０ml）のトルエン（２０ml）溶液を１００℃で１．５時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製して３−（４−エチルフェニルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３．１２ｇ）を黄色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２０１（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１０７ ３−（４−エチルフェニルメチル）−６−ヒドロキシピリジン
（１）塩化６−クロロニコチノイル（１０．０ｇ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．６５ｇ）のジクロロメタン（２００ml）溶液に０℃でトリエチルアミン（１７．２ｇ）を滴下した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物を水、５％クエン酸水溶液、水そして飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去してＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−クロロニコチンアミド（１１．７３ｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２０１／２０３（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−クロロニコチンアミド（４．２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ml）溶液を０℃に冷却し、それに臭化４−エチルフェニルマグネシウム（０．５Ｍ テトラヒドロフラン溶液、５５ml）を滴下した。その混合物を０℃で４時間撹拌後、室温で１０分撹拌した。その反応混合物を０℃に再び冷却し１０％塩酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し６−クロロ−３−ピリジル ４−エチルフェニル ケトン（３．６８ｇ）を無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２４６／２４８（Ｍ＋Ｈ）．
（３）上記の６−クロロ−３−ピリジル ４−エチルフェニル ケトン（１．６８ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（２０ml）に溶かし、それにベンジルアルコール（８１５mg）および６０％水素化ナトリウム（２７５mg）を加え、その混合物を室温で６時間、次いで９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−９５：５）で精製して６−ベンジルオキシ−３−ピリジル ４−エチルフェニル ケトン（１．６８ｇ）を無色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）．
（４）上記の６−ベンジルオキシ−５−ピリジル ４−エチルフェニル ケトン（８６５mg）をエチレングリコール（８．５ml）に溶かし、それにヒドラジン水和物（０．４４ml）および水酸化カリウム（５５０mg）を加え、１９０℃で８時間加熱撹拌した。その反応混合物を室温に戻し、水を加え酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水で３回、次いで飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−０：１００）で精製して目的の３−（４−エチルフェニルメチル）−６−ヒドロキシピリジン（２５６mg）を無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２１４（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１０８ ３−（４−エチルフェニルメチル）−２−ヒドロキシピリジン
（１）塩化２−クロロニコチノイルを参考例１０７−（１）、（２）および（３）と同様の方法で処理して２−ベンジルオキシ−３−ピリジル ４−エチルフェニル ケトンを無色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記の２−ベンジルオキシ−３−ピリジル ４−エチルフェニル ケトン（１．６９ｇ）をエタノール（１５ml）に溶かし、それに水素化ホウ素ナトリウム（４０３mg）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、その混合物を水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して粗体の２−ベンジルオキシ−３−ピリジル−４−エチルフェニルメタノールを無色の油状物として得た。このものを精製することなく次工程に用いた。
（３）上記の２−ベンジルオキシ−３−ピリジル−４−エチルフェニルメタノールをメタノール（１０ml）に溶かし、それに濃塩酸（１．０ml）および１０％パラジウム−炭素（５００mg）を加え、その混合物を常圧の水素雰囲気下に室温で１５時間撹拌した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、その溶液を水次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０−９７：３）で精製して目的の３−（４−エチルフェニルメチル）−２−ヒドロキシピリジン（３０７mg）を淡褐色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２１４（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１０９ ３−（４−エチルフェニルメチル）−１Ｈ−インドール
（１）インドール（６．００ｇ）のメタノール（６０ml）溶液に水酸化ナトリウム（２．２５ｇ）および４−エチルベンズアルデヒド（７．５６ｇ）を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下に室温で３日間撹拌した。それに水を加えメタノールを減圧下に留去した。残渣をジエチルエーテルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２−７０：３０）で精製して４−エチルフェニル（１Ｈ−インドール−３−イル）メタノール（２．１０ｇ）を無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２３４（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）．
（２）上記の４−エチルフェニル−（１Ｈ−インドール−３−イル）メタノールを参考例１−（２）と同様の方法で処理して目的の３−（４−エチルフェニルメチル）−１Ｈ−インドールを無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２３６（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１１０ ３−（４−エチルフェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール
（１）亜鉛粉末（７１２mg）およびジブロモエタン（０．０４ml）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ml）との混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃で１０分間加熱撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、クロロトリメチルシラン（０．０４ml）を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。その活性化された亜鉛溶液に、臭化４−エチルベンジル（１．７４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）溶液を０℃で２時間かけて滴下した。その後、混合物を０℃で２時間撹拌して臭化４−エチルベンジル亜鉛のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を調製した。このものを精製することなく次工程に用いた。
（２）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６７mg）およびトリ（２−フリル）ホスフィン（１３５mg）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液をアルゴン雰囲気下に、室温で５分撹拌した。これに１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（２．０ｇ）および上記の臭化４−エチルベンジル亜鉛（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液）を０℃で加え、その混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−９２：８）で精製して１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−エチルフェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール（１．３７ｇ）を無色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３３７（Ｍ＋Ｈ）．
（３）上記の１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−エチルフェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール（１．３５ｇ）をメタノール（１５ml）に溶かし、それに２８％ナトリウムメトキシド溶液（メタノール溶液、１．０ml）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。それにクエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をヘキサンから結晶化させ目的の３−（４−エチルフェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール（８００mg）を無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１１１ ５−ブロモ−２−メチル−１−（５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）４−ブロモベンゾトリフルオライドとチオフェン−２−ボロン酸を参考例２０−（１）と同様の方法で処理して２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェンを無色の結晶として得た。
（２）上記の２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェンと参考例４で得られた５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドを参考例７と同様の方法で処理して目的の５−ブロモ−２−メチル−１−（５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４２５／４２７（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ）．
参考例１１２ ５−ブロモ−２−メチル−１−（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）３−ブロモベンゾトリフルオライドとチオフェン−２−ボロン酸を参考例２０−（１）と同様の方法で処理して２−（３−トリフルオロメチルフェニル）チオフェンを無色の油状物として得た。
（２）上記の２−（３−トリフルオロメチルフェニル）チオフェンと、参考例４で得られた５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドとを参考例７と同様の方法で処理して目的の５−ブロモ−２−メチル−１−（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の油状物として得た。
参考例１１３ ２−（４−エチルフェニル）チオフェン
２−ブロモチオフェンと４−エチルフェニルボロン酸を参考例２０−（１）と同様の方法で処理して標記化合物を得た。
参考例１１４ ２−（４−メチルフェニル）チオフェン
２−ブロモチオフェンと４−メチルフェニルボロン酸を参考例２０−（１）と同様の方法で処理して標記化合物を得た。
参考例１１５ ２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾ［ｂ］フラニル）チオフェン
（１）５，７−ジブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（ＷＯ０２／０７００２０参照）（３．０ｇ）のジエチルエーテル溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウム（２．４４Ｍヘキサン溶液、５．０９ml）を滴下した。その混合物を同温で３０分撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（２．０ｇ）を淡黄色の結晶として得た。このものを精製することなく次工程に用いた。
（２）上記の５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランとチオフェン−２−ボロン酸を参考例２０−（１）と同様の方法で処理して目的の２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾ［ｂ］フラニル）チオフェンを淡黄色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２０３（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１１６ ４−ブロモ−２−（５−クロロ−２−チエニルメチル）−１−フルオロナフタレン
（１）２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．０４ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ml）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍヘキサン溶液、４．４３ml）を滴下した。反応混合物を同温で３０分撹拌後、１−ブロモ−４−フルオロナフタレン（１．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ml）溶液を−７８℃で滴下した。その混合物を同温で１時間撹拌後、５−クロロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（１．０７ｇ）のテトラヒドロフラン（１１ml）溶液を−７８℃で滴下した。その混合物を同温で３０分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗い硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアミノシラン処理されたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して４−ブロモ−１−フルオロ−２−ナフチル−５−クロロ−２−チエニルメタノール（２．００ｇ）を淡黄色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３５３／３５５（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）．
（２）上記の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ナフチル−５−クロロ−２−チエニルメタノールを参考例１−（２）と同様の方法で処理して目的の４−ブロモ−２−（５−クロロ−２−チエニルメチル）−１−フルオロナフタレンを黄色の固体として得た。
参考例１１７ ５−ブロモ−２，４−ジメチル−１−（５−フェニル−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）２，４−ジメチル安息香酸（２０．０ｇ）をクロロホルム（１００ml）に溶かし塩化オキサリル（６．８ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加え室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し残渣をメタノール（２００ml）に溶かし室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し残渣を酢酸エチルに溶かし飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して２，４−ジメチル安息香酸メチルを淡黄色の油状物として得た。このものは精製することなく次工程に用いた。
（２）上記の２，４−ジメチル安息香酸メチル（１９．７５ｇ）および活性化中性酸化アルミニウム（１２０ｇ）の混合物に室温撹拌下に、臭素（９．２５ml）を滴下した。その混合物を室温で８時間撹拌後、ジエチルエーテル（１０００ml）で希釈し不溶物を濾去した。不溶物をジエチルエーテル（５００ml）で洗い、全濾液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をメタノール（４０ml）から結晶化させて５−ブロモ−２，４−ジメチル安息香酸メチル（６．３４ｇ）を無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２４３／２４５（Ｍ＋Ｈ）．
（３）上記の５−ブロモ−２，４−ジメチル安息香酸メチルを参考例４−（１）と同様の方法で処理して５−ブロモ−２，４−ジメチル安息香酸を無色の結晶として得た。ＥＳＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２２７／２２９（Ｍ−Ｈ）．
（４）上記の５−ブロモ−２，４−ジメチル安息香酸と２−フェニルチオフェンを参考例５と同様の方法で処理して目的の５−ブロモ−２，４−ジメチル−１−（５−フェニル−２−チエニルメチル）ベンゼンを無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３５７／３５９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１１８ ５−ブロモ−１−（５−フェニル−２−チエニルメチル）−２−トリフルオロメチルベンゼン
（１）５−ブロモ−２−ヨード安息香酸（Jorg Frahn, A.-Dieter Schluter Synthesis 1997, 1301-1304参照）を参考例１１７−（１）と同様の方法で処理して５−ブロモ−２−ヨード安息香酸メチルを褐色の固体として得た。
（２）上記の５−ブロモ−２−ヨード安息香酸メチル（４．６５ｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２０ml）溶液に臭化銅（Ｉ）（２３５mg）および２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（２．６ml）を加え、１２０℃で１．５時間加熱撹拌した。その反応混合物を冷却後、１０％塩酸水と酢酸エチルを加え不溶物を濾去した。濾液の有機層を水で４回、次いで飽和重曹水と飽和食塩水で洗った。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：１）で精製して５−ブロモ−２−トリフルオロメチル安息香酸メチル（３．５５ｇ）を無色の油状物として得た。
（３）上記の５−ブロモ−２−トリフルオロメチル安息香酸メチルを参考例４−（１）と同様の方法で処理して５−ブロモ−２−トリフルオロメチル安息香酸を淡褐色の結晶として得た。ＥＳＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２６７／２６９（Ｍ−Ｈ）．
（４）上記の５−ブロモ−２−トリフルオロメチル安息香酸と２−フェニルチオフェンを参考例５−（１）と同様の方法で処理して５−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル ５−フェニル−２−チエニル ケトンを淡黄色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ４１１／４１３（Ｍ＋Ｈ）．
（５）上記の５−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル ５−フェニル−２−チエニル ケトン（６７０mg）のメタノール（２０ml）−テトラヒドロフラン（１０ml）混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６２mg）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルム（１０ml）−アセトニトリル（２０ml）に溶かした。これにトリエチルシラン（０．７８ml）を加え０℃に冷却し、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．５２ml）を滴下した。その混合物を室温で４５分撹拌し飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製して目的の５−ブロモ−１−（５−フェニル−２−チエニルメチル）−２−トリフルオロメチルベンゼン（５６５mg）を無色の油状物として得た。
参考例１１９ ５−ブロモ−１−（５−（３−エチルフェニル）−２−チエニルメチル）−２−メチルベンゼン
（１）１−ブロモ−３−エチルベンゼンとチオフェン−２−ボロン酸を参考例２０−（１）と同様の方法で処理して２−（３−エチルフェニル）チオフェンを淡黄色の液体として得た。
（２）上記の２−（３−エチルフェニル）チオフェンと参考例４で得られた５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドを参考例９と同様の方法で処理して５−ブロモ−１−（５−（３−エチルフェニル）−２−チエニルメチル）−２−メチルベンゼンを淡黄色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３７１／３７３（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１２０ ５−ブロモ−２−メチル−１−（５−（２−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
（１）２−（２−ピリジル）チオフェンと参考例４で得られた５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドを参考例７−（１）と同様の方法で処理して５−ブロモ−２−メチルフェニル−５−（２−ピリジル）−２−チエニルメタノールを無色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６０／３６２（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記の５−ブロモ−２−メチルフェニル−５−（２−ピリジル）−２−チエニルメタノール（１．５９ｇ）のトリフルオロ酢酸（４０ml）溶液を０℃に冷却し、それにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．６８ｇ）を少しづつ加えた。その混合物を室温で１時間撹拌後、再度０℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応混合物を塩基性にした。その混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して目的の５−ブロモ−２−メチル−１−（５−（２−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼン（１．３８ｇ）を無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３４４／３４６（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１２１ ２−（５−フルオロ−２−チエニル）チオフェン
２，２’−ビチオフェン（７．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ml）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍヘキサン溶液、２８．０ml）を滴下した。その混合物を０℃で３０分撹拌後、再度−７８℃に冷却し、これにＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１５．５ｇ）を加えた。その混合物を徐々に昇温し室温で１７時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、その溶液をヘキサンで２回抽出した。抽出液を水次いで飽和食塩水で洗い硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製して２−（５−フルオロ−２−チエニル）チオフェン（５．８９ｇ）を無色の油状物として得た。
参考例１２２ ５−ブロモ−２−メチル−１−（５−（３−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
２−（３−ピリジル）チオフェンを参考例１２０と同様の方法で処理して標記化合物を無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３４４／３４６（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１２３ ５−ブロモ−１−（５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニルメチル）−２−メチルベンゼン
（１）ｐ−ブロモアニソールとチオフェン−２−ボロン酸を参考例２０−（１）と同様の方法で処理して２−（４−メトキシフェニル）チオフェンを淡黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ １９１（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記の２−（４−メトキシフェニル）チオフェンと参考例４−（１）で得られた４−ブロモ−２−メチル安息香酸を参考例５と同様の方法で処理して５−ブロモ−１−（５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニルメチル）−２−メチルベンゼンを淡黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３７３／３７５（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１２４ ５−ブロモ−２−メチル−１−（５−（１，２−メチレンジオキシベンゼン−４−イル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼンを参考例１１９と同様の方法で処理して標記化合物を無色の粉末として得た。
参考例１２５ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（２−（５−フェニル−２−チエニル）エチル）ベンゼン
（１）５−ブロモ−２−クロロベンジルアルコール（１０．６６ｇ）のトルエン（１００ml）溶液に塩化チオニル（１０ml）およびピリジン（二滴）を加え、１００℃で終夜加熱撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を、水、１０％塩酸水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して５−ブロモ−２−クロロベンジルクロリドを淡黄色の結晶として得た。このものを精製することなく次工程に用いた。
（２）上記の５−ブロモ−２−クロロベンジルクロリドをアセトニトリル（１００ml）に溶かし０℃に冷却した。それにテトラエチルアンモニウムシアニド（８．８ｇ）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、その溶液を水、１０％塩酸水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して５−ブロモ−２−クロロフェニルアセトニトリルを淡黄色の固体として得た。このものを精製することなく次工程に用いた。
（３）水（９０ml）−硫酸（７５ml）に上記の５−ブロモ−２−クロロフェニルアセトニトリルを加え１６０℃で終夜加熱撹拌した。その混合物を水で更に希釈し０℃に冷却した。溶媒をデカントで除き残渣をジエチルエーテルに溶かし、溶液を、水次いで飽和食塩水で洗った。その溶液を１０％水酸化ナトリウムで抽出後、濃塩酸を加えて酸性とした。析出物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して５−ブロモ−２−クロロフェニル酢酸（６．６７ｇ）を無色の結晶として得た。ＥＳＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２４７／２４９（Ｍ−Ｈ）．
（４）上記の５−ブロモ−２−クロロフェニル酢酸を参考例１１８−（４）および（５）と同様の方法で処理して目的の５−ブロモ−２−クロロ−１−（２−（５−フェニル−２−チエニル）エチル）ベンゼンを淡黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３７７／３７９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１２６ ５−ブロモ−１−（５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル）−２−メチルベンゼン
（１）２−ブロモ−６−フルオロピリジンとチオフェン−２−ボロン酸を参考例２０−（１）と同様の方法で処理して２−（６−フルオロ−２−ピリジル）チオフェンを黄色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ １８０（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記の２−（６−フルオロ−２−ピリジル）チオフェンを参考例１２０と同様の方法で処理して５−ブロモ−１−（５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル）−２−メチルベンゼンを無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６２／３６４（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１２７ ５−ブロモ−２−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−２−チエニルメチル）ベンゼン
２−トリフルオロメチルチオフェン（特開２０００−３４２３９参照）と参考例４で得られた５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドを参考例７と同様の方法で処理して標記化合物を無色の油状物として得た。
参考例１２８ ５−ブロモ−１−（５−（５−フルオロ−２−チエニル）−２−チエニルメチル）−２−メチルベンゼン
参考例４−（１）で得られた５−ブロモ−２−メチル安息香酸と参考例１２１で得られた２−（５−フルオロ−２−チエニル）チオフェンを参考例５と同様の方法で処理して標記化合物を無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６７／３６９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１２９ ３−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル−１−（５−フェニル−２−チエニルメチル）ベンゼン
４−ブロモ−３−フルオロトルエンと５−フェニル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを参考例１１６と同様の方法で処理して標記化合物を淡青色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６１／３６３（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１３０ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（２−フェニル−５−チアゾリルメチル）ベンゼン
（１）参考例１２５−（３）で得られた５−ブロモ−２−クロロフェニル酢酸（２．０ｇ）をジクロロメタン（４０ml）に溶かし、それに０℃で塩化オキサリル（０．７７ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去して５−ブロモ−２−クロロフェニルアセチルクロリドを得た。このものを精製することなく次工程に用いた。
（２）カリウム−ｔ−ブトキシド（１．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液を０℃に冷却し、それにメチルイソシアノアセテート（１．３３ml）を加えた。次いで上記の５−ブロモ−２−クロロフェニルアセチルクロリドのテトラヒドロフラン（２０ml）溶液を加え、０℃で２時間、その後室温で終夜撹拌した。その混合物を再度０℃に冷却し、１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して５−ブロモ−２−クロロ−１−（４−メトキシカルボニル−５−オキサゾリルメチル）ベンゼン（１．１２ｇ）を黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３３０／３３２（Ｍ＋Ｈ）．
（３）上記の５−ブロモ−２−クロロ−１−（４−メトキシカルボニル−５−オキサゾリルメチル）ベンゼン（１．３７ｇ）を６Ｎ 塩酸水溶液（２０ml）中で、終夜加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をメタノールに溶かし炭粉末で処理した。炭粉末を濾去し濾液を減圧下に留去して粗体の１−（３−アミノ−２−オキソプロピル）−５−ブロモ−２−クロロベンゼン・塩酸塩（１．７３ｇ）を淡褐色の固体として得た。このものを精製することなく次工程に用いた。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２６２／２６４（Ｍ＋Ｈ）．
（４）上記の１−（３−アミノ−２−オキソプロピル）−５−ブロモ−２−クロロベンゼン・塩酸塩（１．７０ｇ）の酢酸エチル（３０ml）−水（１５ml）混合溶液を０℃に冷却し、塩化ベンゾイル（０．９９ml）および重曹（２．３９ｇ）を加え同温で３時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝９５：５）で精製して１−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソプロピル）−５−ブロモ−２−クロロベンゼン（７１０mg）を無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６６／３６８（Ｍ＋Ｈ）．
（５）上記の１−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソプロピル）−５−ブロモ−２−クロロベンゼン（７１０mg）のトルエン（２０ml）溶液にLawesson試薬（２．３５ｇ）を加え２時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製して目的の５−ブロモ−２−クロロ−１−（２−フェニル−５−チアゾリルメチル）ベンゼン（５１２mg）を無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６４／３６６（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１３１ ５−ブロモ−２−クロロ安息香酸ｔ−ブチル
５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１１．７５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．１０ｇ）を加え、４０℃で１時間加熱撹拌した。それにｔ−ブタノール（７．４０ｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７．６０ｇ）を加え、更に４０℃で終夜加熱撹拌した。その混合物をジエチルエーテルで希釈し水（３回）、２％塩酸水（２回）、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。その混合物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して５−ブロモ−２−クロロ安息香酸ｔ−ブチル（１２．５３ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
参考例１３２ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
（１）参考例４６で得られた５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン（２．７０ｇ）のジクロロメタン（２７ml）溶液をアルゴン雰囲気下に０℃に冷却し三臭化ホウ素（０．８３ml）を滴下した。その混合物を室温まで昇温し３０分撹拌した。飽和重曹水を加えて混合物を塩基性とし、次いで飽和クエン酸水溶液を加え反応混合物を酸性とした。混合物をクロロホルムで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をクロロホルム−ヘキサンから結晶化させて、５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン（２．０１ｇ）を淡緑色の結晶として得た。ＥＳＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３５１／３５３（Ｍ−Ｈ）．
（２）上記の５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン（５００mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）に溶かし、それにヨードエタン（０．２３ml）および炭酸カリウム（３９０mg）を加え室温で２日間撹拌した。それに水を加え酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水次いで飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２−８０：２０）で精製し目的の５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン（４９２mg）を淡桃色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３８１／３８３（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１３３ ５−ブロモ−２−クロロ−３−（５−フェニル−２−チエニルメチル）チオフェン
５−ブロモ−２−クロロ−３−チオフェンカルボン酸（特開平１０−３２４６３２参照）と２−フェニルチオフェンを参考例５と同様の方法で処理して標記化合物を無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６７／３６９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１３４ ６−フルオロ−２−ピリジルボロン酸ピナコールエステル
２−ブロモ−６−フルオロピリジン（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウム（２．５９Ｍヘキサン溶液、２．２４ml）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液を滴下した。その混合物を同温で４５分撹拌後、トリイソプロポキシボラン（１．２８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液を滴下した。混合物を同温で２時間撹拌後、昇温し室温で更に１時間撹拌した。次いで、ピナコール（０．９１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液を滴下し室温で２０分撹拌した。不溶物を濾去した。濾液を２．５％水酸化ナトリウムで抽出し、０℃に冷却した。２Ｎ塩酸水で弱酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。少量の飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をヘキサンで固化させて６−フルオロ−２−ピリジルボロン酸ピナコールエステル（８５０mg）を無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２２４（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１３５ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−フェニル−３−ピリジルメチル）ベンゼン
（１）５−ブロモ−２−クロロ安息香酸を参考例４−（２）と同様の方法で処理してＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ブロモ−２−クロロベンズアミドを無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２７８／２８０（Ｍ＋Ｈ）．
（２）上記のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ブロモ−２−クロロベンズアミドと２，５−ジブロモピリジンを参考例３１−（４）と同様の方法で処理して５−ブロモ−２−クロロフェニル ６−ブロモ−３−ピリジル ケトンを淡黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３７４／３７６（Ｍ＋Ｈ）．
（３）上記の５−ブロモ−２−クロロフェニル ６−ブロモ−５−ピリジル ケトンとフェニルボロン酸を参考例２０−（１）と同様の方法で処理して５−ブロモ−２−クロロフェニル ６−フェニル−３−ピリジル ケトンを黄色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３７２／３７４（Ｍ＋Ｈ）．
（４）上記の５−ブロモ−２−クロロフェニル ６−フェニル−３−ピリジル ケトンを参考例１４−（１）と同様の方法で処理して５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−フェニル−３−ピリジルメチル）ベンゼンを無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３５８／３６０（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１３６ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−イソプロピルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
参考例１３２−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼンと２−ヨードプロパンを参考例１３２−（２）と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３９５／３９７（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１３７ ４−ブロモ−１−フルオロ−２−（５−（２−ピリジル）−２−チエニルメチル）ナフタレン
（１）２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．１３ml）のテトラヒドロフラン（４０ml）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウム（２．４４Ｍ ヘキサン溶液、１０．０ml）を滴下した。その混合物を同温で３０分間撹拌し、それに−７８℃で１−ブロモ−４−フルオロナフタレン（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液を滴下した。その混合物を同温で１時間撹拌し、−７８℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．１６ml）を滴下した。混合物を同温で１時間撹拌し、それに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから結晶化して４−ブロモ−１−フルオロ−２−ナフトアルデヒド（４．４３ｇ）を淡黄色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２６７／２６９（Ｍ＋ＮＨ４）。
上記の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ナフトアルデヒドと２−（２−ピリジル）チオフェンを参考例１２０と同様の方法で処理して目的の４−ブロモ−１−フルオロ−２−（５−（２−ピリジル）−２−チエニルメチル）ナフタレンを無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３９８／４００（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１３８ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−エチル−３−ピリジルメチル）ベンゼン
（１）参考例１３５−（２）からの５−ブロモ−２−クロロフェニル ６−ブロモ−３−ピリジル ケトン（３．２ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ml）に溶かし、それにトリエチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液、９．９ml）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７０mg）および塩化セリウム（III）（７．３ｇ）を加え、その混合物を３０℃で１．５時間撹拌した。その反応混合物をメタノールで希釈し、反応液を飽和重曹水で塩基化した。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１−８５：１５）によって精製して５−ブロモ−２−クロロフェニル ６−エチル−３−ピリジル ケトン（１．９８ｇ）を無色の固体として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３２４／３２６（Ｍ＋Ｈ）。
（２）上記の５−ブロモ−２−クロロフェニル ６−エチル−３−ピリジル ケトンを参考例１４−（１）と同様の方法で処理して目的の５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−エチル−３−ピリジルメチル）ベンゼンを無色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３１０／３１２（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１３９ ６−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン
（１）４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドおよびチオグリコール酸エチルを参考例３１−（１）と同様の方法で処理して６−ブロモ−２−エトキシカルボニルベンゾ［ｂ］チオフェンを無色の固体として得た。
（２）上記の６−ブロモ−２−エトキシカルボニルベンゾ［ｂ］チオフェンを参考例１３８−（１）と同様の方法で処理して６−エチル−２−エトキシカルボニルベンゾ［ｂ］チオフェンを無色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
（３）上記の６−エチル−２−エトキシカルボニルベンゾ［ｂ］チオフェン（１．２６ｇ）をテトラヒドロフラン（４ml）およびメタノール（８ml）に溶かし、それに水酸化リチウム一水和物（６７７mg）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を水に溶かし、その溶液を１０％塩酸水で酸性にした。濾過によって沈殿物を集め、水で洗浄して６−エチルベンソ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボン酸（１．１５ｇ）を無色の結晶として得た。ＥＳＩ−Ｉ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ２０５（Ｍ−Ｈ）。
（４）上記の６−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボン酸を参考例４７−（２）と同様の方法で処理して目的の６−エチルベンゾ［ｂ］チオフェンを無色の油状物として得た。
参考例１４０ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（１−オキソ−２−イソインドリニルメチル）ベンゼン
（１）５−ブロモ−２−クロロベンジルアルコール（３．０ｇ）をトルエン（３０ml）に溶かし、これに塩化チオニル（２．３５ml）およびピリジン（２滴）を加え、１００℃で２時間加熱撹拌した。混合物を冷却し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して５−ブロモ−２−クロロベンジルクロリド（３．３４ｇ）を淡褐色の油状物として得た。このものを更に精製することなく次工程に用いた。
（２）上記の５−ブロモ−２−クロロベンジルクロリド（３．３４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）に溶かし、これにカリウムフタルイミド（２．６３ｇ）を加え、その混合物を７０℃で３時間加熱撹拌した。反応液を水に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して５−ブロモ−２−クロロ−１−（フタルイミド−２−イルメチル）−ベンゼン（３．３３ｇ）を無色の結晶として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３５０／３５２（Ｍ＋Ｈ）。
（３）上記の５−ブロモ−２−クロロ−１−（フタルイミド−２−イルメチル）ベンゼン（４．３ｇ）を酢酸（４３ml）に溶かし、それに亜鉛粉末（８．０２ｇ）を加え、その混合物を３日間還流加熱した。混合物を冷却し、クロロホルムで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１−４：１）によって精製して目的の５−ブロモ−２−クロロ−１−（１−オキソ−２−イソインドリニルメチル）ベンゼン（１．３９ｇ）を無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３３６／３３８（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１４１ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（１−フェニル−４−ピラゾリルメエチル）ベンゼン
（１）１−フェニル−４−ブロモピラゾール（M. A. Khan, et al., Can. J. Chem., (1963) 41 1540参照）（２．２３ｇ）のジエチルエーテル（３０ml）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍヘキサン溶液、６．９ml）を滴下した。その混合物を−２０℃〜−１０℃で５時間撹拌し、それに同温で参考例１６−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（２．１９ｇ）のジエチルエーテル（３０ml）溶液を滴下した。その混合物を同温で３０分間撹拌し、それにテトラヒドロフラン（３０ml）を加え、混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。それに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７−８０：２０）によって精製して５−ブロモ−２−クロロフェニル−１−フェニル−４−ピラゾリルメタノール（８３１mg）を黄色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３６３／３６５（Ｍ＋Ｈ）。
（２）上記の５−ブロモ−２−クロロフェニル−１−フェニル−４−ピラゾリルメタノールを参考例１２０−（２）と同様の方法で処理して目的の５−ブロモ−２−クロロ−１−（１−フェニル−４−ピラゾリルメチル）ベンゼンを無色の粉末として得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３４２／３４９（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１４２ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−ｎ−プロピルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
参考例１３２−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼンと１−ブロモプロパンを参考例１３２−（２）と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３９５／３９７（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１４３ ５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−（２−フルオロエチルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン
参考例１３２−（１）で得られた５−ブロモ−２−クロロ−１−（６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼンと１−ブロモ−２−フルオロエタンを参考例１３２−（２）と同様の方法で処理して標記化合物を得た。ＡＰＣＩ−Ｍａｓｓ ｍ／Ｚ ３９９／４０１（Ｍ＋Ｈ）。

Claims (13)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004130466
    （式中、環Ａは、
    Figure 0004130466
    であり、ここでＲ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ1b、Ｒ2b、およびＲ3bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはフェニル基であり；
    環Ｂは、
    Figure 0004130466
    であり、ここでＲ４ aは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されたフェニル基；またはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、もしくは低級アルコキシ基で置換されたヘテロシクリル基であり、Ｒ５ aは水素原子であり；
    Ｘは炭素原子であり；
    Ｙは、−（ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎは１または２である）である）
    で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
  2. 環Ａが、
    Figure 0004130466
    であり、Ｒ１ａがハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、Ｒ２ａおよびＲ３ａが水素原子であり；
    Ｒ４ａが、（１）ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、およびモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基で置換されたフェニル基；または、（２）ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたヘテロシクリル基であり、Ｒ５ａが水素原子であり、
    Ｙが−ＣＨ2−である、請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
  3. Ｒ４ａが、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、もしくはハロ低級アルコキシ基で置換されたフェニル基；または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、もしくは低級アルコキシ基で置換されたヘテロシクリル基である、請求項２記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
  4. 化合物が、式
    Figure 0004130466
    （式中、ＲＡはハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、ＲＢは（１）ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基によって置換されたフェニル基；または、（２）ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、または低級アルコキシ基によって置換されたヘテロシクリル基であり；そして、ＲＣは水素原子である）
    で示される化合物である、請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
  5. ヘテロシクリル基が窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選ばれるヘテロ原子を１または２個含む５または６員のヘテロシクリル基である、請求項１、２、３、または４記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
  6. ヘテロシクリル基がチエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、キノリル基またはテトラゾリル基である、請求項１、２、３、または４記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
  7. 化合物が、
    １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５-（５−チアゾリル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
    １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−フェニル−２−チエニルメチル）ベンゼン；
    １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５-（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
    １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５-（２−ピリミジニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
    １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５-（２−ピリミジニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
    １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５-（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
    １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５-（４−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
    １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５-（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
    １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５-（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；及び
    １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５-（３−ジフルオロメチルフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
    からなる群より選ばれる請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
  8. １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５-（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン、またはその医薬的に許容しうる塩。
  9. １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５-（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン、またはその医薬的に許容しうる塩。
  10. 式II
    Figure 0004130466
    （式中、環Ａ、環Ｂ、ＸおよびＹは、請求項１におけると同じであり、Ｒ１１ａは水素原子またはヒドロキシル基の保護基であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄはそれぞれ独立してヒドロキシル基の保護基である）
    で示される化合物を脱保護することからなる、式Ｉ
    Figure 0004130466
    （式中、記号は前記と同じ意味を有する）
    で示される化合物の製法。
  11. 式III
    Figure 0004130466
    （式中、環Ａ、環ＢおよびＹは、請求項１におけると同じであり、Ｒ１２は低級アルキル基である）
    で示される化合物を還元することからなる、式Ｉ−ａ
    Figure 0004130466
    （式中、環Ａ、環ＢおよびＹは請求項１におけると同じである）
    で示される化合物の製法。
  12. 式VII−ａ
    Figure 0004130466
    （式中、環Ａ、環ＢおよびＹは、請求項１におけると同じであり、Ｒ１３ａは臭素原子またはヨウ素原子である）
    で示される化合物と、式Ｘ
    Figure 0004130466
    （式中、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄはそれぞれ独立して、ヒドロキシル基の保護基である）
    で示されるボロン酸化合物またはそのエステルとをカップリングし、得られた式IX
    Figure 0004130466
    （式中、記号は前記と同じ意味を有する。）
    で示される化合物を水和し、さらに得られた式II−ａ
    Figure 0004130466
    （式中、記号は前記と同じ意味を有する。）
    で示される化合物から保護基を除去することからなる、式Ｉ−ａ
    Figure 0004130466
    （式中、記号は前記と同じ意味を有する）
    で示される化合物の製法。
  13. 式II：
    Figure 0004130466
    （式中、環Ａ、環Ｂ、ＸおよびＹは、請求項１におけると同じであり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄは請求項１０におけると同じである。）
    で示される化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006232826A (ja) * 2005-01-31 2006-09-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物

Families Citing this family (212)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) * 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
ES2363941T3 (es) * 2003-03-14 2011-08-19 Astellas Pharma Inc. Derivados de c-glucósido para el tratamiento de diabetes.
ES2649737T5 (es) † 2003-08-01 2021-07-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
CA2557269C (en) * 2004-03-04 2012-12-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
CN103030617A (zh) 2004-03-16 2013-04-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1773800A1 (de) * 2004-07-27 2007-04-18 Boehringer Ingelheim International GmbH D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
MX2007003785A (es) * 2004-09-29 2007-07-12 Kissei Pharmaceutical Compuesto heterociclico nitrogenoso 1-(b-d-glicopiranosil)-3, composicion medicinal que contiene el mismo, y uso medicinal del mismo.
WO2006064033A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
MY147375A (en) * 2005-01-31 2012-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
CA2595257A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
JP5238492B2 (ja) 2005-04-15 2013-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔインヒビターとしてのグルコピラノシル置換（ヘテロアリールオキシ−ベンジル）−ベンゼン誘導体
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
EP1910390B1 (en) 2005-07-27 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
CA2621314A1 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
US7745414B2 (en) 2006-02-15 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007140191A2 (en) 2006-05-23 2007-12-06 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
TWI418556B (zh) * 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
TWI403516B (zh) * 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
US20080027014A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel SGLT inhibitors
CA2656847A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
CA2664095A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AU2007307544A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Thioglucose spiroketal derivative and use thereof as therapeutic agent for diabetes
CA2667550A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
CN101611032B (zh) * 2006-12-04 2012-07-18 詹森药业有限公司 作为抗糖尿病药的含噻吩基的吡喃葡糖基衍生物
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
US8198464B2 (en) 2006-12-21 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Method for producing C-glycoside derivative and intermediate for synthesis thereof
US7795228B2 (en) * 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
US20100143980A1 (en) * 2007-02-22 2010-06-10 Kuberan Balagurunathan Synthesis of novel xylosides and potential uses thereof
ES2466672T3 (es) * 2007-04-02 2014-06-10 Theracos, Inc. Derivados de glicósido bencílico y métodos de uso
MX2009010967A (es) * 2007-04-11 2009-12-15 Organon Nv Un metodo para la preparacion de mirtazapina.
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
JP4809931B2 (ja) 2007-08-23 2011-11-09 セラコス・インコーポレイテッド ベンジルベンゼン誘導体およびその使用方法
CA2699285C (en) * 2007-09-10 2016-12-13 Ahmed F. Abdel-Magid Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sodium-dependent glucose transporter (sglt)
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
CA2711673A1 (en) 2008-01-31 2009-08-06 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical compositions for treating fatty liver disease
TW201000494A (en) * 2008-02-13 2010-01-01 Sanofi Aventis Novel aromatic fluoroglycoside derivatives, medicaments comprising these compounds and use thereof
CA2725047A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating hyperuricemia employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
EP2324002B1 (en) * 2008-08-22 2016-10-05 Theracos Sub, LLC Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
MX2011002166A (es) 2008-08-28 2011-04-07 Pfizer Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,1-triol.
JP2012502953A (ja) * 2008-09-19 2012-02-02 ノバルティス アーゲー グルコシド誘導体およびｓｇｌｔ阻害剤としてのその使用
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
EP2395983B1 (en) 2009-02-13 2020-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprisng a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
CN101830876A (zh) * 2009-03-12 2010-09-15 上海恒瑞医药有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
AU2010270202B2 (en) 2009-07-10 2014-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv Crystallisation process for 1-(beta-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3- [5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene
IN2012DN02711A (ja) 2009-09-15 2015-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv
SI2486029T1 (sl) 2009-09-30 2015-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopki za pripravo z glukopiranozilom substituiranih benzil-benzenskih derivatov
EP2483286B1 (en) 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
IN2012DN03299A (ja) * 2009-10-14 2015-10-23 Janssen Pharmaceutica Nv
US8163704B2 (en) * 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
EA021983B1 (ru) 2009-11-02 2015-10-30 Пфайзер Инк. Производные диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола
CN102115468B (zh) * 2009-12-31 2014-06-11 上海特化医药科技有限公司 一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法
CN102134226B (zh) * 2010-01-26 2013-06-12 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
JP2013523681A (ja) 2010-03-30 2013-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
SG185525A1 (en) 2010-05-11 2012-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt
US20130052266A1 (en) 2010-05-11 2013-02-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation TABLETS CONTAINING A 1-(beta-D-GLUCOPYRANOSYL)-3-(PHENYLTHIENYLMETHYL)BENZENE COMPOUND
US8217183B2 (en) 2010-05-18 2012-07-10 Corning Incorporated Methods of making fused thiophenes
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
CN102970981A (zh) 2010-07-06 2013-03-13 詹森药业有限公司 糖尿病协同治疗制剂
CN102372722A (zh) * 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR101513234B1 (ko) * 2010-09-10 2015-04-17 주식회사 녹십자 Sglt2 억제제로서의 신규 티오펜 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
PH12013500547A1 (en) 2010-09-22 2013-06-10 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
CN102453026A (zh) * 2010-10-27 2012-05-16 上海艾力斯医药科技有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP6105489B2 (ja) 2011-02-18 2017-03-29 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド アリールグルコシド化合物、その調製方法及び使用
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
AU2012241897C1 (en) * 2011-04-13 2017-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
EP2697203B1 (en) * 2011-04-13 2017-05-24 Merck Sharp & Dohme Corporation Mineralocorticoid receptor antagonists
JP2014510782A (ja) * 2011-04-14 2014-05-01 ノバルティス アーゲー グリコシド誘導体およびその使用
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9035044B2 (en) * 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
WO2012162113A1 (en) * 2011-05-20 2012-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibittors of sglt-2
WO2012162115A2 (en) 2011-05-20 2012-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt-2
ES2719656T3 (es) * 2011-06-01 2019-07-11 Green Cross Corp Derivados de difenilmetano novedosos como inhibidores del SGLT2
MX2013014135A (es) 2011-06-03 2014-01-23 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de sglt2 para tratar trastornos metabolicos en pacientes tratados con agentes neurolepticos.
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102827122B (zh) * 2011-06-17 2015-01-14 山东轩竹医药科技有限公司 糖苷衍生物
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013061105A2 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Debreceni Egyetem Glycogen phosphorylase inhibitors
US8697658B2 (en) 2011-12-15 2014-04-15 National Health Research Institutes Glycoside compounds
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
CN103570671B (zh) * 2012-09-26 2016-03-30 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种降糖化合物及其制法和应用
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
WO2014094544A1 (zh) * 2012-12-17 2014-06-26 天津药物研究院 含脱氧葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
JP6173427B2 (ja) * 2013-02-26 2017-08-02 田辺三菱製薬株式会社 α−ハロテトラアシルグルコースの製造方法
AU2014249535B2 (en) * 2013-03-11 2018-03-22 Janssen Pharmaceutica Nv Dual SGLT1/SGLT2 inhibitors
WO2014159151A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Msd International Gmbh Methods for preparing sglt2 inhibitors
CA2907079C (en) 2013-03-15 2021-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Combination of canagliflozin and probenecid for the treatment of hyperuricemia
PL2981269T3 (pl) 2013-04-04 2024-02-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Leczenie zaburzeń metabolicznych u zwierząt koniowatych
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
CN105358553A (zh) 2013-05-08 2016-02-24 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 新的结晶的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的水合物
US20160083374A1 (en) 2013-05-30 2016-03-24 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of canagliflozin and process for preparing thereof
CN104418834B (zh) * 2013-08-23 2017-09-15 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种抗糖尿病药物中间体的合成方法
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
CN104557894A (zh) * 2013-10-18 2015-04-29 上海信谊药厂有限公司 坎格列汀晶型及其制备方法
LT3862003T (lt) 2013-12-17 2023-12-27 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Sglt-2 inhibitorius, skirtas naudoti taikant medžagų apykaitos sutrikimo gydymą kačių šeimos gyvūnams
EA032558B1 (ru) 2014-01-23 2019-06-28 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Лечение метаболических расстройств у представителей собачьих
AU2015210898A1 (en) 2014-01-31 2016-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for the treatment and prevention of renal disorders and fatty liver disorders
EP2918579A1 (en) 2014-03-14 2015-09-16 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-arylmethyl-5-aryl-thiophene
US10174010B2 (en) 2014-03-19 2019-01-08 Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Canagliflozin monohydrate and its crystalline forms, preparation methods and uses thereof
CN103936725B (zh) * 2014-04-01 2016-07-27 天津大学 卡格列净的c晶型及其结晶制备方法
MX376911B (es) 2014-04-01 2025-03-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibidores de sglt2 para usarse en el tratamiento de trastornos metabolicos en animales equinos.
CN105001213B (zh) 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
EP2933255A1 (en) 2014-04-17 2015-10-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel crystalline form of 1-(beta-D-glucopyranosyl)-4- methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
CN103980263B (zh) * 2014-04-17 2016-08-03 海门瑞一医药科技有限公司 卡格列净的合成工艺
CN103936800A (zh) * 2014-05-08 2014-07-23 安徽联创药物化学有限公司 1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制备方法
TW201623321A (zh) * 2014-05-13 2016-07-01 韓美藥品股份有限公司 雙環衍生物及包含其之藥學組成物
EP2947077A1 (en) 2014-05-19 2015-11-25 LEK Pharmaceuticals d.d. Stereoselective synthesis of intermediates in the preparation of ß-C-arylglucosides
EP3148979B1 (en) * 2014-05-27 2019-02-06 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of canagliflozin
CN105319294B (zh) * 2014-06-20 2021-03-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种分离测定卡格列净及其有关物质的方法
US20160002275A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Cadila Healthcare Limited Process for preparation and purification of canagliflozin
CN104119324B (zh) * 2014-07-23 2016-03-30 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种卡格列净的制备方法
CN104109157B (zh) * 2014-08-04 2016-05-25 山东康美乐医药科技有限公司 卡格列净的制备方法
EP2990029A1 (en) 2014-08-29 2016-03-02 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising Canagliflozin
WO2016035042A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of canagliflozin
CN104292209A (zh) * 2014-09-11 2015-01-21 浙江丽晶化学有限公司 一种制备2-(4-氟苯基)噻吩(化合物v)的新方法
CZ2014634A3 (cs) 2014-09-16 2016-03-23 Zentiva, K.S. Komplexy canagliflozinu a cyklodextrinů
EP3197429B1 (en) 2014-09-25 2024-05-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
CN104817554A (zh) * 2014-11-10 2015-08-05 镇江新元素医药科技有限公司 一类葡萄糖苷衍生物及其药物组合物
CN104478968A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104447907A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含硝基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104478969A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104447905A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104447906A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 烷氧苯基双葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478962A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类卤代苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
EP3256482B1 (en) 2015-02-09 2019-11-27 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
CN105884755B (zh) * 2015-02-14 2019-05-28 正大天晴药业集团股份有限公司 氘修饰的碳甙衍生物
WO2016132998A1 (ja) * 2015-02-19 2016-08-25 Jnc株式会社 ベンゾチオフェンを有する液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子
WO2016135747A2 (en) * 2015-02-27 2016-09-01 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of amorphous (1s)-1,5-anhvdro-1-[3-[[5-(4 fluorophennyl)-2-thienyl]methvl]-4-methylphenyl]-d-glucitol and its polymorphs thereof
CN104803977A (zh) * 2015-03-03 2015-07-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含四氮唑结构的ptp1b衍生物、其制备方法及用途
WO2016142950A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Harman Finochem Limited A novel process for preparing (2s,3r,4r,5s,6r)-2-{3-[5-[4-fluoro-phenyl)- thiophen-2-ylmethyl]-4-methyl-phenyl}-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3,4,5- triol and its stable amorphous hemihydrate form
US20180155329A1 (en) 2015-05-22 2018-06-07 Janssen Pharmaceutica Nv Anhydrous crystalline form of (1s)-1,5-anhydro-1-[3-[[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]-4-methylphenyl]-d-glucitol
CN104926803B (zh) * 2015-06-17 2017-12-22 南通常佑药业科技有限公司 一种新的sglt2抑制剂药物的制备方法
CZ2015435A3 (cs) 2015-06-25 2017-01-04 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního canagliflozinu
CN104987320A (zh) * 2015-08-03 2015-10-21 沧州那瑞化学科技有限公司 一种坎格列净中间体的制备方法
ES2896101T3 (es) 2015-09-15 2022-02-23 Laurus Labs Ltd Cocristales de inhibidores de SGLT2, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
WO2017046655A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 Optimus Drugs (P) Ltd A novel process for the preparation of canagliflozin
US10370365B2 (en) 2015-09-16 2019-08-06 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of Canagliflozin
CZ2015729A3 (cs) 2015-10-13 2017-04-26 Zentiva, K.S. Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu
WO2017064679A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Lupin Limited Process for the preparation of amorphous canagliflozin
CN105503845A (zh) * 2015-12-01 2016-04-20 北京普德康利医药科技发展有限公司 去氟卡格列净化合物及其制备方法和应用
WO2017093949A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited Substantially pure canagliflozin
CN106892929B (zh) * 2015-12-17 2020-01-14 上海艾力斯医药科技有限公司 螺缩酮衍生物及其制备方法和应用
SI3394051T1 (sl) 2015-12-21 2020-07-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Postopek kristalizacije za pridobivanje kristalov kanagliflozin hemihidrata
CN105541815B (zh) * 2015-12-24 2018-07-13 寿光富康制药有限公司 一种卡格列净的制备方法
WO2017141202A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Lupin Limited Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof
HRP20211670T8 (hr) * 2016-06-17 2022-03-18 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Derivat difenilmetana u kristalnom obliku
WO2018020506A1 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Natco Pharma Ltd Process for the preparation of amorphous form of canagliflozin
KR20190070956A (ko) 2016-10-19 2019-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ssao/vap-1 억제제 및 sglt2 억제제를 포함하는 복합제제 및 이의 용도
MA46742A (fr) 2016-11-10 2019-09-18 Boehringer Ingelheim Int Composition pharmaceutique, méthodes de traitement et leurs utilisations
CN106588898A (zh) 2017-02-20 2017-04-26 浙江华海药业股份有限公司 一种卡格列净无定型的制备方法
US11312740B2 (en) 2017-05-09 2022-04-26 Piramal Pharma Limited Process for the preparation of SGLT2 inhibitors and intermediates thereof
TWI835735B (zh) 2017-06-12 2024-03-21 比利時商健生藥品公司 減少或預防第ii型糖尿病患者中心血管事件之方法
CN108017612B (zh) * 2017-11-29 2020-06-09 南通常佑药业科技有限公司 一种坎格列净中间体的制备方法
ES3035734T3 (en) 2017-11-30 2025-09-08 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an sglt-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases
WO2019201752A1 (en) 2018-04-17 2019-10-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PE20210644A1 (es) 2018-07-19 2021-03-23 Astrazeneca Ab METODOS DE TRATAMIENTO DE HFpEF EMPLEANDO DAPAGLIFLOZINA Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN LA MISMA
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
JPWO2020050361A1 (ja) * 2018-09-06 2021-08-30 株式会社トクヤマ β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体の製造方法
WO2020089025A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
PE20211467A1 (es) 2018-10-29 2021-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridinil sulfonamida, composiciones farmaceuticas y usos de estos
WO2020095010A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Balticgruppen Bio Ab Methods of treating diabetes in severe insulin-resistant diabetic subjects
TW202103709A (zh) 2019-03-26 2021-02-01 比利時商健生藥品公司 用於治療患有慢性腎臟病之對象的方法
JP7441946B2 (ja) 2019-11-28 2024-03-01 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー 非ヒト動物の乾乳におけるｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
CN110981851A (zh) * 2019-12-24 2020-04-10 艾希尔（深圳）药物研发有限公司 一种卡格列净杂质的制备方法
MX2022010090A (es) 2020-02-17 2022-09-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de inhibidores de sglt-2 para la prevencion y/o tratamiento de enfermedades cardiacas en felinos.
WO2021214023A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
WO2022022865A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
CN112159400A (zh) * 2020-09-30 2021-01-01 天地恒一制药股份有限公司 一种卡格列净α异构体的制备方法与应用
US20240212818A1 (en) 2021-04-01 2024-06-27 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodiumglucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
CN113429379A (zh) * 2021-06-28 2021-09-24 江苏法安德医药科技有限公司 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用
CN117715639A (zh) 2021-07-28 2024-03-15 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗非人哺乳动物中的肾脏病的用途
EP4376819A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
KR20240041966A (ko) 2021-07-28 2024-04-01 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이를 제외한 비인간 포유류, 특히 개에서 심장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
CN118510504A (zh) 2022-01-26 2024-08-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于在治疗糖尿病前期或降低发展2型糖尿病的风险中使用的达格列净
TW202412756A (zh) 2022-05-25 2024-04-01 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 包含sglt-2抑制劑之水性醫藥組合物
CN120857933A (zh) 2023-03-06 2025-10-28 勃林格殷格翰动物保健有限公司 用于递送特别包含一或多种sglt-2抑制剂的液体药物组合物的系统
KR20250172894A (ko) 2023-04-24 2025-12-09 뉴암스테르담 파마 비.브이. 비정질 오비세트라피브 및 sglt2 억제제 조합
TW202508593A (zh) 2023-05-24 2025-03-01 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 包含一或多種sglt-2抑制劑及匹莫苯坦(pimobendan)及/或替米沙坦(telmisartan)之非人類哺乳動物心臟病之組合治療及/或預防
AU2024277852A1 (en) 2023-05-24 2025-10-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and telmisartan
TW202525278A (zh) 2023-12-15 2025-07-01 愛爾蘭商阿斯特捷利康愛爾蘭有限公司 治療慢性腎病及高血壓之方法
WO2025160910A1 (en) * 2024-02-01 2025-08-07 New Wish Biotechnology Wuxi Co., Ltd. Indazole compound and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof
WO2025224069A1 (en) 2024-04-23 2025-10-30 Bayer Aktiengesellschaft Co-crystals of finerenone, pecavaptan, and sglt2 inhibitors

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1476537A (fr) * 1965-05-10 1967-04-14 Chimetron Sarl Glucosides dérivés du benzimidazole
US4160861A (en) 1977-10-03 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Method for the separation of antibiotic macrolides
US4584369A (en) 1981-07-31 1986-04-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides
JP2544609B2 (ja) 1986-10-07 1996-10-16 和光純薬工業株式会社 Ｔｃｎｑ錯体
ATE117553T1 (de) 1988-08-19 1995-02-15 Warner Lambert Co Substituierte dihydroisochinolinone und verwandte verbindungen als verstärker der letalen effekte von bestrahlung und bestimmten chemotherapeutika; ausgewählte verbindungen, analoga und verfahren.
HU203896B (en) 1988-10-26 1991-10-28 Biogal Gyogyszergyar Process for producing glycosides of aromatic amines
JPH04253974A (ja) 1991-02-05 1992-09-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
US5149838A (en) 1991-09-20 1992-09-22 Merck & Co., Inc. Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents
GB9208161D0 (en) 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
US5334225A (en) 1992-07-15 1994-08-02 Kao Corporation Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler
CA2102591C (en) * 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US5731292A (en) 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
US6297363B1 (en) 1993-02-12 2001-10-02 Nomura Co., Ltd. Glycoside indoles
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
US5780483A (en) 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
ATE284690T1 (de) 1995-10-31 2005-01-15 Lilly Co Eli Antithrombotische diamine
JP3059088B2 (ja) * 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JPH09263549A (ja) 1996-01-25 1997-10-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体の製造法
DE69712172T2 (de) 1996-12-26 2002-10-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6153632A (en) 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
JPH10324632A (ja) 1997-03-25 1998-12-08 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物
JP2000034239A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Asahi Glass Co Ltd トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法
JP3857429B2 (ja) 1998-07-17 2006-12-13 ポーラ化成工業株式会社 含硫黄抗真菌剤
US20020032164A1 (en) 1998-12-30 2002-03-14 Dale Roderic M. K. Antimicrobial compounds and methods for their use
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
AU3217501A (en) 2000-03-03 2001-09-12 Pfizer Prod Inc Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
WO2001068660A1 (en) 2000-03-17 2001-09-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxy benzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
AU2002210990A1 (en) 2000-11-02 2002-05-15 Ajinomoto Co. Inc. Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
US6476352B2 (en) 2000-12-18 2002-11-05 General Electric Company Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor
WO2002053573A1 (en) 2000-12-28 2002-07-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
DE60230591D1 (de) * 2001-02-26 2009-02-12 Kissei Pharmaceutical Glykopyranosyloxypyrazolderivate und deren medizinische verwendung
EP1364958B1 (en) 2001-02-27 2010-09-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glycopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
CA2709871C (en) 2001-03-02 2013-08-13 University Of Western Ontario Polymer precursors of radiolabeled compounds, and methods of making and using the same
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP2004536047A (ja) * 2001-04-11 2004-12-02 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 糖尿病処置用ｃ−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法
EP1389621A4 (en) 2001-04-27 2005-05-11 Ajinomoto Kk N-SUBSTITUTED PYRAZOLYL-O-GLYCOSIDE DERIVATIVES AND DIABETES CONTAINING THEREOF
GB0112122D0 (en) 2001-05-18 2001-07-11 Lilly Co Eli Heteroaryloxy 3-substituted propanamines
EP1405859A4 (en) 2001-06-20 2008-01-23 Kissei Pharmaceutical NITROGENIC HETEROCYCLIC DERIVATIVE, MEDICAL COMPOSITION, MEDICAL USE AND INTERMEDIATE PRODUCTS CONTAINING THEREOF
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
WO2003011880A1 (fr) 2001-07-31 2003-02-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
ATE316148T1 (de) 2001-10-24 2006-02-15 Michael Burton Enzymsubstrate zum nachweis der beta-d- ribofuranosidase aktivität
KR100887601B1 (ko) 2001-11-16 2009-03-13 큐태닉스 코포레이션 옥시 기­함유 방향족 알데히드를 함유하는 약학 및화장품 조성물
US6617313B1 (en) 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US6562791B1 (en) * 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
MXPA04010190A (es) 2002-04-18 2005-02-03 Astrazeneca Ab Compuestos heterociclicos.
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
US7414072B2 (en) 2002-08-09 2008-08-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl 5-thio-β-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
AU2003262262A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
CA2512389A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors
ES2363941T3 (es) * 2003-03-14 2011-08-19 Astellas Pharma Inc. Derivados de c-glucósido para el tratamiento de diabetes.
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
ES2377741T3 (es) 2003-06-20 2012-03-30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de pirazol, composición farmacológica que los contiene e intermedios de producción de los mismos
WO2005012243A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indole-o-glucosides
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
ES2649737T5 (es) † 2003-08-01 2021-07-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
EA010655B1 (ru) 2003-08-01 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные индазол-о-глюкозиды
AU2004261663A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-O-glucosides
CA2549015A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted fused heterocyclic c-glycosides

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006232826A (ja) * 2005-01-31 2006-09-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004260761B2 (en) 2008-01-31
PL1651658T3 (pl) 2013-05-31
MEP61208A (en) 2011-05-10
CY1119814T1 (el) 2018-06-27
HRP20171838T4 (hr) 2021-02-05
CA2534024C (en) 2009-06-02
ES2844401T3 (es) 2021-07-22
UA83243C2 (ru) 2008-06-25
EP3251679A1 (en) 2017-12-06
DK1651658T4 (da) 2020-11-09
EP3251679B1 (en) 2020-12-16
NO20060220L (no) 2006-05-02
RS53365B (sr) 2014-10-31
US20120058941A1 (en) 2012-03-08
BRPI0413232A (pt) 2006-10-03
EP2514756B1 (en) 2014-12-17
TWI365190B (en) 2012-06-01
TW201038588A (en) 2010-11-01
PT2896397T (pt) 2017-11-23
CY2014016I2 (el) 2015-12-09
FR14C0034I2 (fr) 2014-11-14
JP5065135B2 (ja) 2012-10-31
NZ575711A (en) 2010-05-28
PL2896397T5 (pl) 2023-06-19
HUE037320T2 (hu) 2018-08-28
EP2896397B2 (en) 2020-10-07
NL300670I2 (ja) 2016-09-22
EP1651658B1 (en) 2013-01-16
NZ545304A (en) 2009-04-30
IL206831A0 (en) 2011-08-01
IL206831A (en) 2012-06-28
US20050233988A1 (en) 2005-10-20
EP2896397A1 (en) 2015-07-22
LU92426I2 (fr) 2014-06-10
HRP20130124T1 (hr) 2013-04-30
ES2402098T3 (es) 2013-04-26
ES2531660T3 (es) 2015-03-18
KR100778988B1 (ko) 2007-11-28
DK2896397T3 (da) 2017-11-06
PL2896397T3 (pl) 2018-03-30
EA010299B1 (ru) 2008-08-29
EA200800924A1 (ru) 2008-08-29
NO2014009I2 (no) 2016-08-01
CN103819465A (zh) 2014-05-28
SI1651658T2 (sl) 2020-12-31
IL173050A (en) 2011-06-30
HRP20130124T4 (hr) 2020-11-13
ES2402098T5 (es) 2021-06-09
WO2005012326A1 (en) 2005-02-10
NO2014009I1 (no) 2014-06-02
CA2534024A1 (en) 2005-02-10
BE2014C027I2 (ja) 2023-12-14
LT2896397T (lt) 2017-11-27
RS20060079A (sr) 2008-04-04
BRPI0413232B8 (pt) 2021-05-25
SG145694A1 (en) 2008-09-29
ZA200603882B (en) 2010-03-31
DK2896397T4 (da) 2020-11-16
KR20060057589A (ko) 2006-05-26
NO334706B1 (no) 2014-05-12
EP2896397B1 (en) 2017-09-06
CN103214471A (zh) 2013-07-24
EP2514756A1 (en) 2012-10-24
MXPA06001274A (es) 2006-04-11
AR045173A1 (es) 2005-10-19
ZA200601685B (en) 2007-05-30
US8202984B2 (en) 2012-06-19
ZA200700550B (en) 2009-08-26
ZA200603879B (en) 2010-01-27
JP2007518683A (ja) 2007-07-12
ZA200603881B (en) 2010-01-27
EA200600351A1 (ru) 2006-08-25
PT1651658E (pt) 2013-03-07
CY1113813T1 (el) 2015-12-09
HRP20171838T1 (hr) 2018-01-12
IL173050A0 (en) 2006-06-11
PL1651658T5 (pl) 2020-11-30
NO20120585L (no) 2006-05-02
CR11263A (es) 2010-05-19
EP1651658A1 (en) 2006-05-03
LU92426I9 (ja) 2019-01-16
JP2008266328A (ja) 2008-11-06
ES2649737T3 (es) 2018-01-15
TW200510441A (en) 2005-03-16
SI2896397T1 (en) 2018-01-31
AU2004260761A1 (en) 2005-02-10
US8222219B2 (en) 2012-07-17
KR20070065454A (ko) 2007-06-22
CN1829729A (zh) 2006-09-06
HUS1400021I1 (hu) 2016-08-29
BRPI0413232B1 (pt) 2018-03-06
ME00411B (me) 2011-10-10
KR100942622B1 (ko) 2010-02-17
EP1651658B2 (en) 2020-08-12
EA015104B1 (ru) 2011-06-30
SI1651658T1 (sl) 2013-04-30
TWI385177B (zh) 2013-02-11
US20110105424A1 (en) 2011-05-05
NO333933B1 (no) 2013-10-28
ES2649737T5 (es) 2021-07-07
CR8188A (es) 2006-07-14
SI2896397T2 (sl) 2020-12-31
HK1086277A1 (en) 2006-09-15
DK1651658T3 (da) 2013-02-18
US7943788B2 (en) 2011-05-17
CN103214471B (zh) 2018-02-06
FR14C0034I1 (ja) 2014-06-13
CY2014016I1 (el) 2015-12-09
CN104109155A (zh) 2014-10-22
MY143203A (en) 2011-03-31

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