JP3572792B2 - 前処理装置 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、化学や生化学の分野で液体試料を分析するための装置に関し、詳しくはのニードルを用いて液体試料を採取する際の、ニードルの洗浄及び採取した試料の希釈等の前処理を行なうための装置及び方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
例えば液体クロマトグラフィーを用いた糖化ヘモグロビン分析等においては、ゴムキャップを有する管（真空採血管）内の血液試料の一定量を採取し、当該試料中の糖化ヘモグロビン成分量を分析する等の操作が行われている。
【０００３】
この操作は、具体的には、真空採血管のゴムキャップを貫通し得る針状のニードルを、ゴムキャップ中央部の直径約５ｍｍ程度の管通場所を正確に貫通させ、一定量の血液試料を採取し、血液試料を任意の倍率に希釈し、分析カラムに導くことからなる。従って、実際に試料をカラムに供するまでに、採取（サンプリング）、希釈という前処理が必要である。また糖化ヘモグロビン分析においては、試料を分析カラムに供する前に赤血球を溶血させるという前処理も必要である。更に、複数の血液試料を連続的に分析するためには、操作に先立ってニードル等の洗浄という前処理が必要である。
【０００４】
このように、糖化ヘモグロビン分析装置に限らず、種々の分析装置においては、装置の各構成部品を制御して複雑な動作を行わせ、かつ、洗浄や希釈のための特別の部品を具備させている。
【０００５】
例えば糖化ヘモグロビン分析装置等のような、血液を分析する装置を例として、以下、図１によりその前処理を説明する。糖化ヘモグロビン分析装置においては、ゴムキャップ付の真空採血間から血液試料を再現性よく吸引し、試料の持ち込み等によるコンタミネーションを排除でき、一般的に２００〜４００倍程度の希釈の再現性が良好であることが要求される。
【０００６】
まず、ニードル１をサンプリング位置２に移動させ、ゴムキャップ付の真空採血管３へゴムキャップを貫通して下降させ、第一シリンジ４の往復動により所定の血液試料を吸引する。ここで、再現性よく血液試料を吸引するには前記所定量を３マイクロｌ以上とする必要がある。ここで、第一シリンジ４による吸引を実現するため、第一バルブ５は閉塞しておく。
【０００７】
次にニードルを希釈槽６に移動して吸引した血液試料を吐出し、第二シリンジ７によって所定量の溶液（希釈溶液）を希釈ノズル８から噴出し、血液試料を所定の倍率（通常、２００〜４００倍）に希釈する。希釈ノズル８からの溶液の噴出が終了した後、第一バルブ及び第二バルブ９を切り替えて希釈試料を６方弁を利用したサンプルインジェクタ１０に導入し、分析カラムに希釈後の試料を供する。なお、再現性良く希釈操作を行うためにも、血液試料の採取量は３マイクロｌ以上とする必要がある。
【０００８】
以上の操作の完了後、新たな血液試料を分析するために希釈槽及びニードルの洗浄を行う。ニードルの洗浄は、ニードル洗浄ブロック１１に洗浄ポンプ１２によって溶液を流す方法と、ニードル洗浄槽１３でニードルから洗浄溶液を吐出させ、第三バルブ１４を開放し、吸引ポンプ１５を作動させ、汚染された洗浄溶液を真空チャンバ１６に吸引し、あるタイミングで第四バルブ１７を開き、排出部１８に排出する方法がある。
【０００９】
希釈槽６の洗浄は、希釈槽にニードル１又は希釈ノズル８から洗浄溶液を満杯になるまで吐出させ、第五バルブ１９を開き、吸引ポンプ１５を作動させ、汚染された洗浄溶液を真空チャンバ１６に吸引し、あるタイミングで第四バルブ１７を開き、排出部１８に排出させることで行われる。
【００１０】
ここで、試料間のコンタミネーションを減少させるためには、ニードル１、ニードル洗浄槽１３、ニードル洗浄ブロック１１、希釈槽６及び試料供給部１０とこれらを接続する配管内部の洗浄が要求される。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
前述の糖化ヘモグロビン分析装置等の、特に血液試料等の液体試料を取り扱う従来の分析装置においては、再現性を向上させるために真空採血管から血液試料を３マイクロｌ以上吸引することと、一般的な血液試料の希釈倍率が２００倍〜４００倍であることから、希釈槽の容量を１５００マイクロｌ程度以上とする必要があり、この結果、洗浄操作には３０００マイクロｌ程度以上の多量の洗浄溶液が必要になるという課題がある。
【００１２】
また、従来の装置では、希釈槽の洗浄のために専用の吸引ポンプと専用バルブが必要であり、ニードル洗浄のためにも専用の送液ポンプと専用バルブが必要である。このため、装置が複雑になるだけでなく、各部品の操作も複雑となり、結果的に前処理に長時間が必要になるという課題がある。
【００１３】
また図１に示したような従来の装置では、ニードル１又は希釈ノズル８からの洗浄溶液の吐出によって希釈槽６を満杯にした後に、バルブ１９を開き、吸引ポンプ１５によって吸引することから、希釈槽の上端部の洗浄が不十分となり、コンタミネーションが発生する可能性を排除できないだけでなく、場合によってはニードルやバルブの詰まり発生等の不具合を生じる原因となるため、定期的に希釈槽６、バルブ１９及び吸引ポンプ１５を外して手作業で洗浄等しなければならない等、煩雑なメンテナンスが必要となる課題がある。
【００１４】
特に、ゴムキャップ付き真空採血間の場合はニードルがゴムキャップを貫通するため、ニードルに付着したゴムキャップの摩耗カスが各部に流出する可能性もあり、この場合には分析カラムに至る全ての経路で目詰まりが生じる恐れが発生してしまうという課題がある。
【００１５】
更に、液体試料の吸引後、ニードルは希釈槽に移動し、希釈槽に液体試料を吐出した後に希釈溶液を任意の倍率（２００〜４００倍）となるように希釈ノズルから吐出するが、この際、希釈槽の中心から外れる斜め上方向から角度をもって希釈溶液を希釈槽内に噴出し、希釈槽内で渦巻きを発生させることによって希釈効率を向上させている。しかし、噴出する希釈溶液の量が希釈倍率によって決定されてしまうため、特に希釈倍率が低い場合には血液試料と希釈溶液の混合が不十分であるという課題がある。
【００１６】
また、特に血液を液体試料とする場合、その前処理には希釈のみならず血球の溶血操作も含まれることがあるが、以上のような希釈操作のみでは溶血が不十分となり易い。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、従来技術に見られる課題を解決すべく、鋭意検討を行った結果、本発明を完成させた。即ち本発明は、少なくとも、前処理されるべき液体試料の一定量を採取するためのニードルと、当該ニードルを上下動可能に保持するニードル保持機構と、ニードル保持機構を水平方向に移動可能に保持する基台と、ニードル保持機構に設置されニードルと共に水平方向に移動可能であるが上下動しないニードル洗浄ブロックと、液体試料の希釈のための希釈槽と排液を廃棄するための排液槽が一体に形成された前処理槽と、希釈された液体試料を混合するための混合流路と、これら各部品を連結する配管及び少なくとも二つのシリンジとから構成される、前処理装置である。以下、糖化ヘモグロビン分析装置の前処理部として適用した本発明の装置を図面に基づき詳細に説明する。
【００１８】
図２は本発明の構成を示した図である。本発明における前処理装置は、液体試料の採取、希釈、混合及びコンタミネーションを防止するための各部品の洗浄を前処理として行う。このような前処理を行うため、本発明では、液体試料の希釈のための希釈溶液及び装置各部品の洗浄のための洗浄溶液を使用する。これらの溶液は、異なる２種類以上の溶液を使用することも可能であるが、図２に示したように、単一の溶液２１を用いることもできる。即ち、糖化ヘモグロビン分析装置においては、希釈と洗浄を例えば赤血球を溶血可能な塩濃度を有し、かつ、洗浄のための界面活性剤を含むの単一の溶液等で行うことが可能である。図２に示した装置では、希釈・洗浄溶液２１はゴムキャップ２２を有する真空採血管２３中の血液試料２４を希釈すると共に、血液試料を採取した後はニードル２５等の洗浄溶液としての機能をも兼ね備えている。なお、希釈・洗浄溶液として低塩濃度溶液を用いた場合、単にこれで血液試料を希釈のみでは溶血は不完全になり易いが、後に説明する混合流路での十分な混合により十分な溶血を実現することもできる。
【００１９】
図２の装置では、第一シリンジ３１、洗浄・希釈溶液２１を保持するタンク、第一バルブ３４及びこれらを連結する配管から構成される流路（溶液吸引系）、第一シリンジ３１、通常の６方インジェクションバルブを利用したサンプルインジェクタ３３、ニードル２５、第一バルブ３４と第二バルブ３５及びこれらを連結する配管から構成される流路（サンプリング系）、第一シリンジ３１、ニードル洗浄ブロック２８、第一バルブ３４、第二バルブ３５、第三バルブ３６及びこれらを連結する配管から構成される流路（ニードル洗浄系）、第一シリンジ３１、混合流路３２、希釈槽３０ｂ、第一バルブ３４、第二バルブ３５、第三バルブ３６及びこれらを連結する配管から構成される流路（混合流路系）及び血液試料を吸引するための第二シリンジ２９、ニードル２５及びこれらを連結する配管からなる系を包含している。このように図２に示した本発明の構成では、希釈・洗浄溶液の吸引、吐出用の第一シリンジ３１及び血液試料を吸引、吐出する第二シリンジ２９を有するが、その役割の一部を別途追加したシリンジに負わせることも可能である。
【００２０】
図２に示した本発明の装置においては、後述する実際の液体試料の前処理に先立ち、あらかじめシリンジを運動させ、かつ、各バルブを切り替えてそれぞれの系に希釈・洗浄溶液を満たしておく。ただし、前記混合流路系については、第一シリンジを用いて希釈槽３０ｂを満たした希釈・洗浄溶液を混合流路と希釈槽の間まで後退させ、空気層を挟んで希釈後試料と洗浄・希釈溶液が位置し得るよう、希釈槽３０ｂ側に空気層を位置させることが好ましい。
【００２１】
図２に示した例では、ニードル２５は真空採血管２３のゴムキャップ２２を貫通するため、針状であるが、その長さや具体的な形状等に特別の制限はない。
【００２２】
ニードル２５は、図中Ａで示した垂直方向へ上下動可能に、ニードル保持機構２６に保持されている。ニードル保持機構２６は、図中Ｂで示した水平方向へ移動可能に不図示の基台に保持されている。ニードル保持機構２６にはニードル洗浄ブロック２８が取り付けられいる。即ち、ニードル２５は当該洗浄ブロック２８を貫通して上下動可能に構成されているが、それ自体は上下動しないため、ニードル２５の上下動によってニードル洗浄ブロック２８との相対的位置関係が変動するように構成されている。
【００２３】
ニードル２５は、まず基台の水平方向（Ｂ方向）の運動により、真空採血管２３から血液試料２４を採取するための位置の上部に移動する。この位置でニードル保持機構２６は下方向（Ａ方向）に下降し、ニードル２５はゴムキャップ２２を貫通して血液試料２４に浸漬される（２５ａの状態）。この状態で第二シリンジ２９を運動させることにより所定量の血液試料を吸引する。糖化ヘモグロビン分析における吸引量は、通常、３マイクロｌ程度である。
【００２４】
血液試料の吸引後、ニードル２５はニードル保持機構２６及び基台の運動により、ニードルの外周を洗浄するため、液体試料の希釈のための希釈槽３０ｂと排液を廃棄するための排液槽３０ａが一体に形成された前処理槽３０の排液槽３０ａ上に移動する。この位置で、第一シリンジ３１からニードル洗浄ブロック２８に至る経路のバルブ３４、３５及び３６を開き、ニードル洗浄系を開いて希釈・洗浄溶液２１をニードル洗浄ブロック２８に供給し、ニードル２５の外周を洗浄する。このニードル洗浄ブロック２８は、ニードルを貫通させ、かつ、ニードルの洗浄路となるニードル外径よりも若干大きめの内径の柱状中空部が垂直方向に構成されたブロックである。この中空部はブロックの上部側面方向に設けられた洗浄溶液導入路と連通している。洗浄溶液導入路はバルブを介して第一シリンジ３１と連結されており、ニードル洗浄系が開かれると希釈・洗浄溶液２１が導入路からニードル洗浄路に導かれ、ニードル２５の外周を伝ってその外周を洗浄しながら排液槽３０ａへ廃棄される。このような構成によれば、排液のための特別な吸引ポンプ等を使用することなく、単に重力によって汚染された希釈・洗浄溶液の排液が可能である。むろん、排液槽３０ａを真空チャンバ等を介してポンプ等と連結することも可能である。
【００２５】
なおニードル洗浄路は、ニードルを洗浄するための希釈・洗浄溶液の流路であると同時に、ニードル洗浄ブロック２８を貫通するニードル２５を保持し、ニードル２５の上下運動の際のガイドとしての役目も兼ね備えるため、その長さはできるだけ長くすることが好ましい。しかし、後に説明するように、ニードルを洗浄する際にニードル２５を上下動させることから、この上下動の範囲を勘案して適宜決定することができる。
【００２６】
ニードル洗浄ブロック２８の垂直方向に構成されたニードル洗浄路の上方向末端は、Ｏリング等のシール部材によりシールされ、希釈・洗浄溶液が供給された場合に上部からオーバーフローせず、下端の開放端のみから排液されるように構成する。このＯリング等のシール部材は、ニードル２５の上下運動を抑制するものではなく、この状態でニードルを上下動させることにより、ニードル２５の外周に付着したゴムキャップの摩耗カス等をぬぐいとる効果を有する。このような上下運動は、３回程度行なうと良い。運動の幅は、ニードルの全体がＯリング等と接触するようにすることが特に好ましいが、少なくともゴムキャップを貫通した部分が接触すれば十分である。また、ニードル外周への希釈・洗浄溶液の伝わりを良好にするため、希釈・洗浄溶液導入路はニードル洗浄路と直角に交差するように構成し、かつ、希釈・洗浄溶液導入路の内径をニードル洗浄路の内径よりも小さくすることが好ましい。
【００２７】
このように、液体試料の希釈のための希釈槽と排液槽が一体に形成された前処理槽３０の排液槽３０ａ上で希釈・洗浄溶液を流しつつ、複数回上下運動させることで外周を洗浄されたニードル２５は、次に前処理槽３０の希釈槽３０ｂ上に水平に移動し、その底部まで下降する。この位置で第二シリンジ２９からニードル２５に至る系を開き、ニードルに吸引した血液試料の全量を吐出する。この後、バルブを切り替え、第一シリンジ３１からニードル２５に至るサンプリング系を開き、希釈倍率に応じて希釈・洗浄溶液２１をゆっくりと吐出する。この時、希釈槽３０ｂの容量は実際の分析に供する試料の量以上であれば、希釈により出現する希釈後試料の容量以下であっても良い。希釈槽３０ｂと排液槽３０ａは一体として形成されているが、そのしきり３０ｃは低くなっており、オーバーフローした希釈後試料は排液槽３０ａにこぼれるように構成する。なお、排液槽３０ａにオーバーフローした希釈後試料は、単に重力のみで排出が可能である。
【００２８】
この希釈槽３０ｂは、図からも把握できるように、その水平方向の断面積が底部から上端部にいくほど大きくなるように構成されている。希釈槽３０ｂの形状は、この断面積の変化が連続的となるようにテーパー状（先細りの錐状）としても良いが、図のように３段階程度に変化する（３種類の断面積の異なる円柱を組み合わせたような）ステップ的な変化としても良い。このような構成とすることにより、血液試料の希釈・洗浄溶液への拡散が不十分で希釈後試料に濃度勾配が生じ、比較的高濃度の部分が排液槽３０ａにオーバーフローして失われるという問題が生じることを防止できる。また、後述するように希釈後試料はニードル２５で再度吸引するため、その底部にニードル２５の先端部が到達し得るよう、底部の内径を考慮することが好ましい。
【００２９】
本発明者の知見によれば、希釈槽３０ｂの底部は、後のニードル２５による希釈後試料の良好な吸引等のため、その断面積がニードルの外径よりも、０．５ｍｍ〜１．５ｍｍ大きい程度の円状で、特に好ましくは図３に示したような先細りテーパー状である。また、その上端部付近は、希釈時の拡散状態を良好にするために、底部の断面積の４〜６倍程度とすることが好ましい。
【００３０】
次に、バルブ３４、３５及び３６を切り替えて第一シリンジ３１から前処理槽３０の希釈槽３０ｂの下端部に至る混合流路系を開き、第一シリンジ３１を往復運動させて希釈後試料を図中のＣで示した流路で往復させる。ここで、混合流路系の希釈槽３０ｂ近傍の配管は、図からも明らかなように配管の断面が大なる部分と小なる部分が複数箇所連続した特殊な混合流路３２としてある。この混合流路３２は、希釈後試料が当該部を通過する際の流速を変化させることで適当な乱流を発生させ、混合効率を向上させ、更には血液試料の溶血に効果的である。混合流路の形状は図示したものに限定されず、通過する液体の流速を変化させて乱流を発生させ得るような断面積の変化がある形状であれば制限はない。当該経路は、好ましくは希釈槽３０ｂと同一の容量を有し、又はそれ以上の容積を有するように構成する。混合流路系で混合された希釈後試料は、最終的に希釈槽に戻される。なお、混合流路系では、空気層を挟んで希釈・洗浄溶液と希釈後試料が位置する。この、混合流路系を用いた操作の間、ニードルは希釈槽３０ｂに位置させることが好ましいが、いったん希釈槽３０ｂの上部等に移動させても良い。
【００３１】
混合流路系で希釈後試料を混合した後、希釈槽３０ｂに戻された希釈後試料の全量を、第一シリンジ３１からニードル２５に至るサンプリング系を開き、第一シリンジ３１を運動させて吸引する。図からも明らかなように、第一シリンジ３１からニードル２５に至るサンプリング系には６方インジェクションバルブを使用した一般的なサンプルインジェクタ３３が配置されており、ニードル２５から吸引された希釈後試料の一定量はサンプルインジェクタ３３中のサンプルループ３３ａに取り込まれる。ここで、ニードル２５からサンプルループ３３ａに至る流路容量が希釈槽３ ０ｂの容量より大きい場合、希釈後試料に続いて空気を取り込むためにニードル２５をいったん希釈槽３０ｂの上部に移動させる等しても良い。特に、サンプルループ３３ａに至るまでの流路容量を希釈槽３０ｂの容量と概ね同量とすることが好ましい。更に好ましくは、バルブ３５に至るまでの流路容量を、希釈槽３０ｂの容量と概ね同量とし、サンプルループ３３ａが容量的に中間に位置するようにする。
【００３２】
希釈後試料の全量をニードル２５で吸引した後、ニードル先端を希釈槽の底部に位置させた状態で混合流路系を開き、第一シリンジを運動させて希釈・洗浄溶液を吐出し、希釈槽及び混合流路の洗浄を行う。この洗浄により、ニードルの外周に付着した希釈後試料も洗浄される。希釈・洗浄溶液の吐出量は、希釈槽３０ｂの容量を超える量とし、排液槽３０ａにオーバーフローするように操作する。この後、第一シリンジを運動させて希釈層に残った希釈・洗浄溶液を混合流路と希釈槽の間まで後退させ、次回の前処理操作で空気層を挟んで希釈後試料と洗浄・希釈溶液が位置し得るようにする。
【００３３】
前処理操作の最終段階として、ニードル２５を希釈槽３０ｂから排液槽３０ａ上に移動させ、サンプリング系を開き、第一シリンジ３１の運動により希釈・洗浄液を吐出し、サンプリング系に残った希釈後試料を廃棄する。これにより、ニードル内部を含むサンプリング系の洗浄が完了する。従って、次回の採取操作の際にサンプリング系に残った希釈後試料等がコンタミネーションを生じないようになる。
【００３４】
なお、サンプルループ３３ａ中に取り込まれた希釈後試料は、その後、不図示の陽イオン交換樹脂を充填した糖化ヘモグロビン分析カラムに供される。
【００３５】
【発明の効果】
本発明の前処理装置においては、血液等の液体試料を希釈した希釈後試料が、希釈槽の容量以上となる場合、この容量を超える部分は排液槽にオーバーフローし、廃棄される。通常の糖化ヘモグロビン分析においては、血液試料を２００〜４００倍に希釈する必要があるが、一方でニードルによる血液試料の採取量は再現性の問題等から３マイクロｌ以下にすることはできず、この結果、希釈後試料の全てを保持しようとすると希釈槽の容量が大きくなり、当然、希釈槽の洗浄に多くの洗浄溶液が必要となり、更には希釈槽における血液試料の拡散・混合が不十分になり易い。これに対して本発明では、希釈槽の容量を積極的に小さくし、希釈槽からオーバーフローする希釈後試料を利用して希釈槽の一次的な洗浄を実施するのである。
【００３６】
このように希釈槽の容量を小さくすることにより、本発明では、希釈槽の洗浄に必要な洗浄溶液の量を減少できる。しかも本発明では、希釈槽の形状を工夫し、更には希釈槽に混合流路を具備させることにより、希釈槽における液体試料等の拡散、混合を短時間でより効率的に行い得る。このような構成により、特に液体試料として血液試料を取り扱う糖化ヘモグロビン分析装置の前処理装置等においても効率的な拡散、混合が可能となるが、この場合には更に血液試料の十分な溶血をも実現できるという効果がある。なお、シリンジの運動回数を変更して混合流路を往復させる回数を調整すれば、液体試料の種類に応じた混合度を容易に得ることが可能である。
【００３７】
本発明では、図面に例示したように単一のシリンジと系を切り替える３個のバルブによってニードル、希釈槽及び混合流路の洗浄等の前処理を行うことが可能であり、装置の簡素化、前処理要する時間の短縮化が可能である。
【００３８】
また本発明によれば、希釈槽となる柱状の孔の洗浄もシリンジからの洗浄溶液の吐出により行うことが可能であり、しかも希釈槽の容量を超えて吐出された洗浄溶液は隣接する排液槽にオーバーフローするため、希釈槽の上端部の汚染によるコンタミネーションの軽減に効果的であり、加えて希釈槽洗浄専用の吸引ポンプ、真空チャンバ及び専用のバルブ等の、従来の装置で使用されている部品を使用する必要がない。また、洗浄溶液を希釈槽からオーバーフローさせることにより、希釈槽の上端部には汚れが付着しないから、この結果、希釈槽はメンテナンスフリーとすることができる。
【００３９】
本発明では、血液等の液体試料の一定量を採取するためのニードルの洗浄も十分であり、特にニードル洗浄ブロックに取り付けたＯリング等のシール部材がニードルに付着したゴムキャップの摩耗カス等をぬぐいつつ、洗浄液をニードルに纏着させてニードルの外周を洗浄するため、ゴムキャップの摩耗カス等は排液槽に廃棄され、装置中の配管に流出し、詰まりを発生させる可能性が小さいという効果もある。
【００４０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明をグリコヘモグロビン分析装置の前処理装置適用した場合について、実施例に基づき説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４１】
グリコヘモグロビン分析装置への前処理装置としては、一般に、前処理に要する時間が１２０秒以下、前血液試料からの持ち込み（コンタミネーション）が１％以下、希釈倍率が約２５０倍、その再現性（ＣＶ）が１０％以下であることが要求され、また希釈のみならず、赤血球の溶血をも要求される。
【００４２】
使用した前処理装置全体の構成は図２に示した通りである。希釈・洗浄溶液２１としては市販の糖化ヘモグロビン分析用溶血剤（溶血剤Ｃ、東ソー（株）製）を、血液試料２４としては、ＥＤＴＡを血液凝固阻害剤として添加した、ゴムキャップ２２付き真空採血管２３に採血し、３０００ｒｐｍで１０分の遠沈を行った後３日を経過し粘性が高くなっているものを用いた。
【００４３】
溶液を吸引・吐出するための第一シリンジ３１には容量が２５００マイクロｌのシリンジを、検体を吸引・吐出するための第二シリンジ２９には容量は２５０マイクロｌのシリンジを、第一バルブ３４、第二バルブ３５、第三バルブ３６にはそれぞれ市販の３方電磁弁（アドバンス（株）製）を、サンプルインジェクタ３３には市販の６方インジェクションバルブ（レオダイン（株）製）を用いた。なお、このサンプルインジェクタのサンプルループ３３ａの容量は１０マイクロｌである。
【００４４】
ニードル２５としては外径が１．２５ｍｍで長さが１５．５ｃｍ、穴形が０．６ｍｍの開口部がニードル先端から４．２ｍｍの位置に開いているものを用いた。希釈槽３３ｂに接続される混合流路としては、内径が２ｍｍで長さが２０ｃｍテフロンチューブを材料として、乱流が発生するようにその一部を絞って凸凹の断面積を有するように加工したものを用いた。
【００４５】
液体試料の希釈のための希釈槽と排液槽が一体に形成された前処理槽３０としては、ＰＭＭＡ（アクリル樹脂）製のものを用いた。前処理槽の全体図を図３ａに、希釈槽３０ｂの詳細を図３ｂに示す。
【００４６】
排液槽３０ａの開口部の面積は１１２．２６ｍｍ２であり、希釈槽の孔の軸線と排液槽の孔の軸線は１４ｍｍ離間している。希釈槽３０ｂの全長（ａ）は４７ｍｍで、底面から７ｍｍの地点までは内径が２．５ｍｍの円柱状、底面７ｍｍ〜４３ｍｍの地点までは内径が３ｍｍの円柱状、底面４３ｍｍ〜４７ｍｍの地点までは内径が５ｍｍの円柱状と、３段階に断面積が大きくなる円柱状の孔である。その内容量は３６７．１８マイクロｌとなるが、ニードルを希釈槽の底面まで下降した状態での容量は、ニードル分の容積を差し引くと約３１０マイクロｌとなる。希釈槽周囲の高さ（ｂ）は４．５ｍｍであるが、排液槽とのしきりは希釈槽上端と同一の高さで幅（ｃ）１ｍｍとしてあるため、希釈槽からオーバーフローした希釈後試料等は排液槽に流れ込み、前処理槽から外部に流出しない構造となっている。
【００４７】
ニードル洗浄ブロック２８は、全長４０ｍｍ、幅２０ｍｍ、奥行き４０ｍｍのＰＭＭＡ（アクリル樹脂）製のブロックに、ニードル洗浄路として内径が１．８ｍｍで全長が４０ｍｍの円柱形の孔を形成したものを用いた。ニードルの洗浄路の上端から５ｍｍの位置にニードル洗浄路に直角に接続するする内径０．８ｍｍの洗浄液導入路を形成し、かつ、ニードル洗浄路上端の開口にはシール材として内径が１．２ｍｍのＯリングを固着し、更に下端には内径が１．８ｍｍ、長さ５ｍｍの中空部を有するの円柱形のノズルを固着し、洗浄液が排液槽３０ａに廃棄され易いようにした。
【００４８】
前記混合流路３２以外の配管は、内径０．８ｍｍのテフロン管を使用した。
【００４９】
血液試料のニードルによる採取量を３マイクロｌとし、希釈槽に吐出する洗浄・希釈溶液は６００マイクロｌとし、吐出速度は１３１マイクロｌ／秒とした。希釈槽の容量は３１０マイクロｌであり、２９０マイクロｌが排液槽３０ａにオーバーフローすることになる。ニードルの洗浄は、ニードルを３回上下往復動させつつ９００マイクロｌの希釈・洗浄液を用いて行い、希釈槽と混合流路の洗浄はこれら部分の合計容量が３６７．１８マイクロｌであるのに対して、１３４２マイクロｌの希釈・洗浄溶液を吐出して行った。
【００５０】
希釈後試料を混合流路で混合する操作は、第一シリンジを往復動させることにより希釈後試料を当該流路を３往復動させて行った。前処理した血液試料をサンプルインジェクタによって陽イオン交換樹脂を充填したカラムに供した後、余剰となった希釈後試料をニードルから排液槽に吐出し、更に３００マイクロｌの希釈・洗浄溶液を吐出してサンプリング系の配管内及びニードルを洗浄した。
【００５１】
以上の操作に要した時間は約１１０秒であった。また、本発明の前処理装置による前処理操作、特に混合操作は十分であり、その結果、血球の溶血も十分であったため、分析結果は良好であった。また、この前処理操作を実施した後、糖化ヘモグロビン成分を含まない液体試料を用いて同様の前処理操作を行った結果、前回の血液試料の残存（コンタミネーション）によると思われるクロマトグラムピークはほとんど認められなかった。更に、得られた血球の絶対量を示すクロマトグラムの面積は、手動による２５０倍の前処理（希釈）を行った場合とほぼ同等であった。
【００５２】
同一の血液試料を用いて前処理（希釈）の再現性を観察したところ、１０回の前処理操作における再現性はｃｖ＝１．２６％であった。
【００５３】
以上に説明した、本発明の前処理装置を適用したグリコヘモグロビン分析装置を用いて真空採血管に採取されたヒト血液８０００検体の分析を実施した結果、排液槽にニードルに付着したゴムキャップのカスが廃棄され、希釈槽については汚染（汚れ）は確認されず、また詰まりなどの不具合も生じることはなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、糖化ヘモグロビン分析装置に適用された、従来の前処理装置を示す図である。
【図２】図２は、糖化ヘモグロビン分析装置に適用した、本発明の分析装置を示す図である。
【図３】図３は、実施例で使用した液体試料の希釈のための希釈槽と排液槽が一体に形成された前処理槽の詳細を示した図である。図中、図３ａは前処理槽の全体を示し、図３ｂは希釈槽のみを示す。
【符号の説明】
１ ニードル
２ サンプリング位置
３ ゴムキャップ付真空採血管
４ 第一シリンジ
５ 第一バルブ
６ 希釈槽
７ 第二シリンジ
８ 希釈ノズル
９ 第二バルブ
１０ サンプルインジェクタ
１１ ニードル洗浄ブロック
１２ 洗浄ポンプ
１３ ニードル洗浄槽
１４ 第三バルブ
１５ 吸引ポンプ
１６ 真空チャンバ
１７ 第四バルブ
１８ 排出部
１９ 第五バルブ
２１ 希釈・洗浄溶液
２２ ゴムキャップ
２３ 真空採血管
２４ 血液試料
２５ ニードル
２６ ニードル保持機構
２８ ニードル洗浄ブロック
２９ 第二シリンジ
３０ 希釈槽と排液槽が一体に形成された前処理槽
３０ａ 排液槽
３０ｂ 希釈槽
３０ｃ 排液槽と希釈槽間のしきり
３１ 第一シリンジ
３２ 混合流路
３３ サンプルインジェクタ
３３ａ サンプルループ
３４ 第一バルブ
３５ 第二バルブ
３６ 第三バルブ
【産業上の利用分野】
本発明は、化学や生化学の分野で液体試料を分析するための装置に関し、詳しくはのニードルを用いて液体試料を採取する際の、ニードルの洗浄及び採取した試料の希釈等の前処理を行なうための装置及び方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
例えば液体クロマトグラフィーを用いた糖化ヘモグロビン分析等においては、ゴムキャップを有する管（真空採血管）内の血液試料の一定量を採取し、当該試料中の糖化ヘモグロビン成分量を分析する等の操作が行われている。
【０００３】
この操作は、具体的には、真空採血管のゴムキャップを貫通し得る針状のニードルを、ゴムキャップ中央部の直径約５ｍｍ程度の管通場所を正確に貫通させ、一定量の血液試料を採取し、血液試料を任意の倍率に希釈し、分析カラムに導くことからなる。従って、実際に試料をカラムに供するまでに、採取（サンプリング）、希釈という前処理が必要である。また糖化ヘモグロビン分析においては、試料を分析カラムに供する前に赤血球を溶血させるという前処理も必要である。更に、複数の血液試料を連続的に分析するためには、操作に先立ってニードル等の洗浄という前処理が必要である。
【０００４】
このように、糖化ヘモグロビン分析装置に限らず、種々の分析装置においては、装置の各構成部品を制御して複雑な動作を行わせ、かつ、洗浄や希釈のための特別の部品を具備させている。
【０００５】
例えば糖化ヘモグロビン分析装置等のような、血液を分析する装置を例として、以下、図１によりその前処理を説明する。糖化ヘモグロビン分析装置においては、ゴムキャップ付の真空採血間から血液試料を再現性よく吸引し、試料の持ち込み等によるコンタミネーションを排除でき、一般的に２００〜４００倍程度の希釈の再現性が良好であることが要求される。
【０００６】
まず、ニードル１をサンプリング位置２に移動させ、ゴムキャップ付の真空採血管３へゴムキャップを貫通して下降させ、第一シリンジ４の往復動により所定の血液試料を吸引する。ここで、再現性よく血液試料を吸引するには前記所定量を３マイクロｌ以上とする必要がある。ここで、第一シリンジ４による吸引を実現するため、第一バルブ５は閉塞しておく。
【０００７】
次にニードルを希釈槽６に移動して吸引した血液試料を吐出し、第二シリンジ７によって所定量の溶液（希釈溶液）を希釈ノズル８から噴出し、血液試料を所定の倍率（通常、２００〜４００倍）に希釈する。希釈ノズル８からの溶液の噴出が終了した後、第一バルブ及び第二バルブ９を切り替えて希釈試料を６方弁を利用したサンプルインジェクタ１０に導入し、分析カラムに希釈後の試料を供する。なお、再現性良く希釈操作を行うためにも、血液試料の採取量は３マイクロｌ以上とする必要がある。
【０００８】
以上の操作の完了後、新たな血液試料を分析するために希釈槽及びニードルの洗浄を行う。ニードルの洗浄は、ニードル洗浄ブロック１１に洗浄ポンプ１２によって溶液を流す方法と、ニードル洗浄槽１３でニードルから洗浄溶液を吐出させ、第三バルブ１４を開放し、吸引ポンプ１５を作動させ、汚染された洗浄溶液を真空チャンバ１６に吸引し、あるタイミングで第四バルブ１７を開き、排出部１８に排出する方法がある。
【０００９】
希釈槽６の洗浄は、希釈槽にニードル１又は希釈ノズル８から洗浄溶液を満杯になるまで吐出させ、第五バルブ１９を開き、吸引ポンプ１５を作動させ、汚染された洗浄溶液を真空チャンバ１６に吸引し、あるタイミングで第四バルブ１７を開き、排出部１８に排出させることで行われる。
【００１０】
ここで、試料間のコンタミネーションを減少させるためには、ニードル１、ニードル洗浄槽１３、ニードル洗浄ブロック１１、希釈槽６及び試料供給部１０とこれらを接続する配管内部の洗浄が要求される。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
前述の糖化ヘモグロビン分析装置等の、特に血液試料等の液体試料を取り扱う従来の分析装置においては、再現性を向上させるために真空採血管から血液試料を３マイクロｌ以上吸引することと、一般的な血液試料の希釈倍率が２００倍〜４００倍であることから、希釈槽の容量を１５００マイクロｌ程度以上とする必要があり、この結果、洗浄操作には３０００マイクロｌ程度以上の多量の洗浄溶液が必要になるという課題がある。
【００１２】
また、従来の装置では、希釈槽の洗浄のために専用の吸引ポンプと専用バルブが必要であり、ニードル洗浄のためにも専用の送液ポンプと専用バルブが必要である。このため、装置が複雑になるだけでなく、各部品の操作も複雑となり、結果的に前処理に長時間が必要になるという課題がある。
【００１３】
また図１に示したような従来の装置では、ニードル１又は希釈ノズル８からの洗浄溶液の吐出によって希釈槽６を満杯にした後に、バルブ１９を開き、吸引ポンプ１５によって吸引することから、希釈槽の上端部の洗浄が不十分となり、コンタミネーションが発生する可能性を排除できないだけでなく、場合によってはニードルやバルブの詰まり発生等の不具合を生じる原因となるため、定期的に希釈槽６、バルブ１９及び吸引ポンプ１５を外して手作業で洗浄等しなければならない等、煩雑なメンテナンスが必要となる課題がある。
【００１４】
特に、ゴムキャップ付き真空採血間の場合はニードルがゴムキャップを貫通するため、ニードルに付着したゴムキャップの摩耗カスが各部に流出する可能性もあり、この場合には分析カラムに至る全ての経路で目詰まりが生じる恐れが発生してしまうという課題がある。
【００１５】
更に、液体試料の吸引後、ニードルは希釈槽に移動し、希釈槽に液体試料を吐出した後に希釈溶液を任意の倍率（２００〜４００倍）となるように希釈ノズルから吐出するが、この際、希釈槽の中心から外れる斜め上方向から角度をもって希釈溶液を希釈槽内に噴出し、希釈槽内で渦巻きを発生させることによって希釈効率を向上させている。しかし、噴出する希釈溶液の量が希釈倍率によって決定されてしまうため、特に希釈倍率が低い場合には血液試料と希釈溶液の混合が不十分であるという課題がある。
【００１６】
また、特に血液を液体試料とする場合、その前処理には希釈のみならず血球の溶血操作も含まれることがあるが、以上のような希釈操作のみでは溶血が不十分となり易い。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、従来技術に見られる課題を解決すべく、鋭意検討を行った結果、本発明を完成させた。即ち本発明は、少なくとも、前処理されるべき液体試料の一定量を採取するためのニードルと、当該ニードルを上下動可能に保持するニードル保持機構と、ニードル保持機構を水平方向に移動可能に保持する基台と、ニードル保持機構に設置されニードルと共に水平方向に移動可能であるが上下動しないニードル洗浄ブロックと、液体試料の希釈のための希釈槽と排液を廃棄するための排液槽が一体に形成された前処理槽と、希釈された液体試料を混合するための混合流路と、これら各部品を連結する配管及び少なくとも二つのシリンジとから構成される、前処理装置である。以下、糖化ヘモグロビン分析装置の前処理部として適用した本発明の装置を図面に基づき詳細に説明する。
【００１８】
図２は本発明の構成を示した図である。本発明における前処理装置は、液体試料の採取、希釈、混合及びコンタミネーションを防止するための各部品の洗浄を前処理として行う。このような前処理を行うため、本発明では、液体試料の希釈のための希釈溶液及び装置各部品の洗浄のための洗浄溶液を使用する。これらの溶液は、異なる２種類以上の溶液を使用することも可能であるが、図２に示したように、単一の溶液２１を用いることもできる。即ち、糖化ヘモグロビン分析装置においては、希釈と洗浄を例えば赤血球を溶血可能な塩濃度を有し、かつ、洗浄のための界面活性剤を含むの単一の溶液等で行うことが可能である。図２に示した装置では、希釈・洗浄溶液２１はゴムキャップ２２を有する真空採血管２３中の血液試料２４を希釈すると共に、血液試料を採取した後はニードル２５等の洗浄溶液としての機能をも兼ね備えている。なお、希釈・洗浄溶液として低塩濃度溶液を用いた場合、単にこれで血液試料を希釈のみでは溶血は不完全になり易いが、後に説明する混合流路での十分な混合により十分な溶血を実現することもできる。
【００１９】
図２の装置では、第一シリンジ３１、洗浄・希釈溶液２１を保持するタンク、第一バルブ３４及びこれらを連結する配管から構成される流路（溶液吸引系）、第一シリンジ３１、通常の６方インジェクションバルブを利用したサンプルインジェクタ３３、ニードル２５、第一バルブ３４と第二バルブ３５及びこれらを連結する配管から構成される流路（サンプリング系）、第一シリンジ３１、ニードル洗浄ブロック２８、第一バルブ３４、第二バルブ３５、第三バルブ３６及びこれらを連結する配管から構成される流路（ニードル洗浄系）、第一シリンジ３１、混合流路３２、希釈槽３０ｂ、第一バルブ３４、第二バルブ３５、第三バルブ３６及びこれらを連結する配管から構成される流路（混合流路系）及び血液試料を吸引するための第二シリンジ２９、ニードル２５及びこれらを連結する配管からなる系を包含している。このように図２に示した本発明の構成では、希釈・洗浄溶液の吸引、吐出用の第一シリンジ３１及び血液試料を吸引、吐出する第二シリンジ２９を有するが、その役割の一部を別途追加したシリンジに負わせることも可能である。
【００２０】
図２に示した本発明の装置においては、後述する実際の液体試料の前処理に先立ち、あらかじめシリンジを運動させ、かつ、各バルブを切り替えてそれぞれの系に希釈・洗浄溶液を満たしておく。ただし、前記混合流路系については、第一シリンジを用いて希釈槽３０ｂを満たした希釈・洗浄溶液を混合流路と希釈槽の間まで後退させ、空気層を挟んで希釈後試料と洗浄・希釈溶液が位置し得るよう、希釈槽３０ｂ側に空気層を位置させることが好ましい。
【００２１】
図２に示した例では、ニードル２５は真空採血管２３のゴムキャップ２２を貫通するため、針状であるが、その長さや具体的な形状等に特別の制限はない。
【００２２】
ニードル２５は、図中Ａで示した垂直方向へ上下動可能に、ニードル保持機構２６に保持されている。ニードル保持機構２６は、図中Ｂで示した水平方向へ移動可能に不図示の基台に保持されている。ニードル保持機構２６にはニードル洗浄ブロック２８が取り付けられいる。即ち、ニードル２５は当該洗浄ブロック２８を貫通して上下動可能に構成されているが、それ自体は上下動しないため、ニードル２５の上下動によってニードル洗浄ブロック２８との相対的位置関係が変動するように構成されている。
【００２３】
ニードル２５は、まず基台の水平方向（Ｂ方向）の運動により、真空採血管２３から血液試料２４を採取するための位置の上部に移動する。この位置でニードル保持機構２６は下方向（Ａ方向）に下降し、ニードル２５はゴムキャップ２２を貫通して血液試料２４に浸漬される（２５ａの状態）。この状態で第二シリンジ２９を運動させることにより所定量の血液試料を吸引する。糖化ヘモグロビン分析における吸引量は、通常、３マイクロｌ程度である。
【００２４】
血液試料の吸引後、ニードル２５はニードル保持機構２６及び基台の運動により、ニードルの外周を洗浄するため、液体試料の希釈のための希釈槽３０ｂと排液を廃棄するための排液槽３０ａが一体に形成された前処理槽３０の排液槽３０ａ上に移動する。この位置で、第一シリンジ３１からニードル洗浄ブロック２８に至る経路のバルブ３４、３５及び３６を開き、ニードル洗浄系を開いて希釈・洗浄溶液２１をニードル洗浄ブロック２８に供給し、ニードル２５の外周を洗浄する。このニードル洗浄ブロック２８は、ニードルを貫通させ、かつ、ニードルの洗浄路となるニードル外径よりも若干大きめの内径の柱状中空部が垂直方向に構成されたブロックである。この中空部はブロックの上部側面方向に設けられた洗浄溶液導入路と連通している。洗浄溶液導入路はバルブを介して第一シリンジ３１と連結されており、ニードル洗浄系が開かれると希釈・洗浄溶液２１が導入路からニードル洗浄路に導かれ、ニードル２５の外周を伝ってその外周を洗浄しながら排液槽３０ａへ廃棄される。このような構成によれば、排液のための特別な吸引ポンプ等を使用することなく、単に重力によって汚染された希釈・洗浄溶液の排液が可能である。むろん、排液槽３０ａを真空チャンバ等を介してポンプ等と連結することも可能である。
【００２５】
なおニードル洗浄路は、ニードルを洗浄するための希釈・洗浄溶液の流路であると同時に、ニードル洗浄ブロック２８を貫通するニードル２５を保持し、ニードル２５の上下運動の際のガイドとしての役目も兼ね備えるため、その長さはできるだけ長くすることが好ましい。しかし、後に説明するように、ニードルを洗浄する際にニードル２５を上下動させることから、この上下動の範囲を勘案して適宜決定することができる。
【００２６】
ニードル洗浄ブロック２８の垂直方向に構成されたニードル洗浄路の上方向末端は、Ｏリング等のシール部材によりシールされ、希釈・洗浄溶液が供給された場合に上部からオーバーフローせず、下端の開放端のみから排液されるように構成する。このＯリング等のシール部材は、ニードル２５の上下運動を抑制するものではなく、この状態でニードルを上下動させることにより、ニードル２５の外周に付着したゴムキャップの摩耗カス等をぬぐいとる効果を有する。このような上下運動は、３回程度行なうと良い。運動の幅は、ニードルの全体がＯリング等と接触するようにすることが特に好ましいが、少なくともゴムキャップを貫通した部分が接触すれば十分である。また、ニードル外周への希釈・洗浄溶液の伝わりを良好にするため、希釈・洗浄溶液導入路はニードル洗浄路と直角に交差するように構成し、かつ、希釈・洗浄溶液導入路の内径をニードル洗浄路の内径よりも小さくすることが好ましい。
【００２７】
このように、液体試料の希釈のための希釈槽と排液槽が一体に形成された前処理槽３０の排液槽３０ａ上で希釈・洗浄溶液を流しつつ、複数回上下運動させることで外周を洗浄されたニードル２５は、次に前処理槽３０の希釈槽３０ｂ上に水平に移動し、その底部まで下降する。この位置で第二シリンジ２９からニードル２５に至る系を開き、ニードルに吸引した血液試料の全量を吐出する。この後、バルブを切り替え、第一シリンジ３１からニードル２５に至るサンプリング系を開き、希釈倍率に応じて希釈・洗浄溶液２１をゆっくりと吐出する。この時、希釈槽３０ｂの容量は実際の分析に供する試料の量以上であれば、希釈により出現する希釈後試料の容量以下であっても良い。希釈槽３０ｂと排液槽３０ａは一体として形成されているが、そのしきり３０ｃは低くなっており、オーバーフローした希釈後試料は排液槽３０ａにこぼれるように構成する。なお、排液槽３０ａにオーバーフローした希釈後試料は、単に重力のみで排出が可能である。
【００２８】
この希釈槽３０ｂは、図からも把握できるように、その水平方向の断面積が底部から上端部にいくほど大きくなるように構成されている。希釈槽３０ｂの形状は、この断面積の変化が連続的となるようにテーパー状（先細りの錐状）としても良いが、図のように３段階程度に変化する（３種類の断面積の異なる円柱を組み合わせたような）ステップ的な変化としても良い。このような構成とすることにより、血液試料の希釈・洗浄溶液への拡散が不十分で希釈後試料に濃度勾配が生じ、比較的高濃度の部分が排液槽３０ａにオーバーフローして失われるという問題が生じることを防止できる。また、後述するように希釈後試料はニードル２５で再度吸引するため、その底部にニードル２５の先端部が到達し得るよう、底部の内径を考慮することが好ましい。
【００２９】
本発明者の知見によれば、希釈槽３０ｂの底部は、後のニードル２５による希釈後試料の良好な吸引等のため、その断面積がニードルの外径よりも、０．５ｍｍ〜１．５ｍｍ大きい程度の円状で、特に好ましくは図３に示したような先細りテーパー状である。また、その上端部付近は、希釈時の拡散状態を良好にするために、底部の断面積の４〜６倍程度とすることが好ましい。
【００３０】
次に、バルブ３４、３５及び３６を切り替えて第一シリンジ３１から前処理槽３０の希釈槽３０ｂの下端部に至る混合流路系を開き、第一シリンジ３１を往復運動させて希釈後試料を図中のＣで示した流路で往復させる。ここで、混合流路系の希釈槽３０ｂ近傍の配管は、図からも明らかなように配管の断面が大なる部分と小なる部分が複数箇所連続した特殊な混合流路３２としてある。この混合流路３２は、希釈後試料が当該部を通過する際の流速を変化させることで適当な乱流を発生させ、混合効率を向上させ、更には血液試料の溶血に効果的である。混合流路の形状は図示したものに限定されず、通過する液体の流速を変化させて乱流を発生させ得るような断面積の変化がある形状であれば制限はない。当該経路は、好ましくは希釈槽３０ｂと同一の容量を有し、又はそれ以上の容積を有するように構成する。混合流路系で混合された希釈後試料は、最終的に希釈槽に戻される。なお、混合流路系では、空気層を挟んで希釈・洗浄溶液と希釈後試料が位置する。この、混合流路系を用いた操作の間、ニードルは希釈槽３０ｂに位置させることが好ましいが、いったん希釈槽３０ｂの上部等に移動させても良い。
【００３１】
混合流路系で希釈後試料を混合した後、希釈槽３０ｂに戻された希釈後試料の全量を、第一シリンジ３１からニードル２５に至るサンプリング系を開き、第一シリンジ３１を運動させて吸引する。図からも明らかなように、第一シリンジ３１からニードル２５に至るサンプリング系には６方インジェクションバルブを使用した一般的なサンプルインジェクタ３３が配置されており、ニードル２５から吸引された希釈後試料の一定量はサンプルインジェクタ３３中のサンプルループ３３ａに取り込まれる。ここで、ニードル２５からサンプルループ３３ａに至る流路容量が希釈槽３ ０ｂの容量より大きい場合、希釈後試料に続いて空気を取り込むためにニードル２５をいったん希釈槽３０ｂの上部に移動させる等しても良い。特に、サンプルループ３３ａに至るまでの流路容量を希釈槽３０ｂの容量と概ね同量とすることが好ましい。更に好ましくは、バルブ３５に至るまでの流路容量を、希釈槽３０ｂの容量と概ね同量とし、サンプルループ３３ａが容量的に中間に位置するようにする。
【００３２】
希釈後試料の全量をニードル２５で吸引した後、ニードル先端を希釈槽の底部に位置させた状態で混合流路系を開き、第一シリンジを運動させて希釈・洗浄溶液を吐出し、希釈槽及び混合流路の洗浄を行う。この洗浄により、ニードルの外周に付着した希釈後試料も洗浄される。希釈・洗浄溶液の吐出量は、希釈槽３０ｂの容量を超える量とし、排液槽３０ａにオーバーフローするように操作する。この後、第一シリンジを運動させて希釈層に残った希釈・洗浄溶液を混合流路と希釈槽の間まで後退させ、次回の前処理操作で空気層を挟んで希釈後試料と洗浄・希釈溶液が位置し得るようにする。
【００３３】
前処理操作の最終段階として、ニードル２５を希釈槽３０ｂから排液槽３０ａ上に移動させ、サンプリング系を開き、第一シリンジ３１の運動により希釈・洗浄液を吐出し、サンプリング系に残った希釈後試料を廃棄する。これにより、ニードル内部を含むサンプリング系の洗浄が完了する。従って、次回の採取操作の際にサンプリング系に残った希釈後試料等がコンタミネーションを生じないようになる。
【００３４】
なお、サンプルループ３３ａ中に取り込まれた希釈後試料は、その後、不図示の陽イオン交換樹脂を充填した糖化ヘモグロビン分析カラムに供される。
【００３５】
【発明の効果】
本発明の前処理装置においては、血液等の液体試料を希釈した希釈後試料が、希釈槽の容量以上となる場合、この容量を超える部分は排液槽にオーバーフローし、廃棄される。通常の糖化ヘモグロビン分析においては、血液試料を２００〜４００倍に希釈する必要があるが、一方でニードルによる血液試料の採取量は再現性の問題等から３マイクロｌ以下にすることはできず、この結果、希釈後試料の全てを保持しようとすると希釈槽の容量が大きくなり、当然、希釈槽の洗浄に多くの洗浄溶液が必要となり、更には希釈槽における血液試料の拡散・混合が不十分になり易い。これに対して本発明では、希釈槽の容量を積極的に小さくし、希釈槽からオーバーフローする希釈後試料を利用して希釈槽の一次的な洗浄を実施するのである。
【００３６】
このように希釈槽の容量を小さくすることにより、本発明では、希釈槽の洗浄に必要な洗浄溶液の量を減少できる。しかも本発明では、希釈槽の形状を工夫し、更には希釈槽に混合流路を具備させることにより、希釈槽における液体試料等の拡散、混合を短時間でより効率的に行い得る。このような構成により、特に液体試料として血液試料を取り扱う糖化ヘモグロビン分析装置の前処理装置等においても効率的な拡散、混合が可能となるが、この場合には更に血液試料の十分な溶血をも実現できるという効果がある。なお、シリンジの運動回数を変更して混合流路を往復させる回数を調整すれば、液体試料の種類に応じた混合度を容易に得ることが可能である。
【００３７】
本発明では、図面に例示したように単一のシリンジと系を切り替える３個のバルブによってニードル、希釈槽及び混合流路の洗浄等の前処理を行うことが可能であり、装置の簡素化、前処理要する時間の短縮化が可能である。
【００３８】
また本発明によれば、希釈槽となる柱状の孔の洗浄もシリンジからの洗浄溶液の吐出により行うことが可能であり、しかも希釈槽の容量を超えて吐出された洗浄溶液は隣接する排液槽にオーバーフローするため、希釈槽の上端部の汚染によるコンタミネーションの軽減に効果的であり、加えて希釈槽洗浄専用の吸引ポンプ、真空チャンバ及び専用のバルブ等の、従来の装置で使用されている部品を使用する必要がない。また、洗浄溶液を希釈槽からオーバーフローさせることにより、希釈槽の上端部には汚れが付着しないから、この結果、希釈槽はメンテナンスフリーとすることができる。
【００３９】
本発明では、血液等の液体試料の一定量を採取するためのニードルの洗浄も十分であり、特にニードル洗浄ブロックに取り付けたＯリング等のシール部材がニードルに付着したゴムキャップの摩耗カス等をぬぐいつつ、洗浄液をニードルに纏着させてニードルの外周を洗浄するため、ゴムキャップの摩耗カス等は排液槽に廃棄され、装置中の配管に流出し、詰まりを発生させる可能性が小さいという効果もある。
【００４０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明をグリコヘモグロビン分析装置の前処理装置適用した場合について、実施例に基づき説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４１】
グリコヘモグロビン分析装置への前処理装置としては、一般に、前処理に要する時間が１２０秒以下、前血液試料からの持ち込み（コンタミネーション）が１％以下、希釈倍率が約２５０倍、その再現性（ＣＶ）が１０％以下であることが要求され、また希釈のみならず、赤血球の溶血をも要求される。
【００４２】
使用した前処理装置全体の構成は図２に示した通りである。希釈・洗浄溶液２１としては市販の糖化ヘモグロビン分析用溶血剤（溶血剤Ｃ、東ソー（株）製）を、血液試料２４としては、ＥＤＴＡを血液凝固阻害剤として添加した、ゴムキャップ２２付き真空採血管２３に採血し、３０００ｒｐｍで１０分の遠沈を行った後３日を経過し粘性が高くなっているものを用いた。
【００４３】
溶液を吸引・吐出するための第一シリンジ３１には容量が２５００マイクロｌのシリンジを、検体を吸引・吐出するための第二シリンジ２９には容量は２５０マイクロｌのシリンジを、第一バルブ３４、第二バルブ３５、第三バルブ３６にはそれぞれ市販の３方電磁弁（アドバンス（株）製）を、サンプルインジェクタ３３には市販の６方インジェクションバルブ（レオダイン（株）製）を用いた。なお、このサンプルインジェクタのサンプルループ３３ａの容量は１０マイクロｌである。
【００４４】
ニードル２５としては外径が１．２５ｍｍで長さが１５．５ｃｍ、穴形が０．６ｍｍの開口部がニードル先端から４．２ｍｍの位置に開いているものを用いた。希釈槽３３ｂに接続される混合流路としては、内径が２ｍｍで長さが２０ｃｍテフロンチューブを材料として、乱流が発生するようにその一部を絞って凸凹の断面積を有するように加工したものを用いた。
【００４５】
液体試料の希釈のための希釈槽と排液槽が一体に形成された前処理槽３０としては、ＰＭＭＡ（アクリル樹脂）製のものを用いた。前処理槽の全体図を図３ａに、希釈槽３０ｂの詳細を図３ｂに示す。
【００４６】
排液槽３０ａの開口部の面積は１１２．２６ｍｍ２であり、希釈槽の孔の軸線と排液槽の孔の軸線は１４ｍｍ離間している。希釈槽３０ｂの全長（ａ）は４７ｍｍで、底面から７ｍｍの地点までは内径が２．５ｍｍの円柱状、底面７ｍｍ〜４３ｍｍの地点までは内径が３ｍｍの円柱状、底面４３ｍｍ〜４７ｍｍの地点までは内径が５ｍｍの円柱状と、３段階に断面積が大きくなる円柱状の孔である。その内容量は３６７．１８マイクロｌとなるが、ニードルを希釈槽の底面まで下降した状態での容量は、ニードル分の容積を差し引くと約３１０マイクロｌとなる。希釈槽周囲の高さ（ｂ）は４．５ｍｍであるが、排液槽とのしきりは希釈槽上端と同一の高さで幅（ｃ）１ｍｍとしてあるため、希釈槽からオーバーフローした希釈後試料等は排液槽に流れ込み、前処理槽から外部に流出しない構造となっている。
【００４７】
ニードル洗浄ブロック２８は、全長４０ｍｍ、幅２０ｍｍ、奥行き４０ｍｍのＰＭＭＡ（アクリル樹脂）製のブロックに、ニードル洗浄路として内径が１．８ｍｍで全長が４０ｍｍの円柱形の孔を形成したものを用いた。ニードルの洗浄路の上端から５ｍｍの位置にニードル洗浄路に直角に接続するする内径０．８ｍｍの洗浄液導入路を形成し、かつ、ニードル洗浄路上端の開口にはシール材として内径が１．２ｍｍのＯリングを固着し、更に下端には内径が１．８ｍｍ、長さ５ｍｍの中空部を有するの円柱形のノズルを固着し、洗浄液が排液槽３０ａに廃棄され易いようにした。
【００４８】
前記混合流路３２以外の配管は、内径０．８ｍｍのテフロン管を使用した。
【００４９】
血液試料のニードルによる採取量を３マイクロｌとし、希釈槽に吐出する洗浄・希釈溶液は６００マイクロｌとし、吐出速度は１３１マイクロｌ／秒とした。希釈槽の容量は３１０マイクロｌであり、２９０マイクロｌが排液槽３０ａにオーバーフローすることになる。ニードルの洗浄は、ニードルを３回上下往復動させつつ９００マイクロｌの希釈・洗浄液を用いて行い、希釈槽と混合流路の洗浄はこれら部分の合計容量が３６７．１８マイクロｌであるのに対して、１３４２マイクロｌの希釈・洗浄溶液を吐出して行った。
【００５０】
希釈後試料を混合流路で混合する操作は、第一シリンジを往復動させることにより希釈後試料を当該流路を３往復動させて行った。前処理した血液試料をサンプルインジェクタによって陽イオン交換樹脂を充填したカラムに供した後、余剰となった希釈後試料をニードルから排液槽に吐出し、更に３００マイクロｌの希釈・洗浄溶液を吐出してサンプリング系の配管内及びニードルを洗浄した。
【００５１】
以上の操作に要した時間は約１１０秒であった。また、本発明の前処理装置による前処理操作、特に混合操作は十分であり、その結果、血球の溶血も十分であったため、分析結果は良好であった。また、この前処理操作を実施した後、糖化ヘモグロビン成分を含まない液体試料を用いて同様の前処理操作を行った結果、前回の血液試料の残存（コンタミネーション）によると思われるクロマトグラムピークはほとんど認められなかった。更に、得られた血球の絶対量を示すクロマトグラムの面積は、手動による２５０倍の前処理（希釈）を行った場合とほぼ同等であった。
【００５２】
同一の血液試料を用いて前処理（希釈）の再現性を観察したところ、１０回の前処理操作における再現性はｃｖ＝１．２６％であった。
【００５３】
以上に説明した、本発明の前処理装置を適用したグリコヘモグロビン分析装置を用いて真空採血管に採取されたヒト血液８０００検体の分析を実施した結果、排液槽にニードルに付着したゴムキャップのカスが廃棄され、希釈槽については汚染（汚れ）は確認されず、また詰まりなどの不具合も生じることはなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、糖化ヘモグロビン分析装置に適用された、従来の前処理装置を示す図である。
【図２】図２は、糖化ヘモグロビン分析装置に適用した、本発明の分析装置を示す図である。
【図３】図３は、実施例で使用した液体試料の希釈のための希釈槽と排液槽が一体に形成された前処理槽の詳細を示した図である。図中、図３ａは前処理槽の全体を示し、図３ｂは希釈槽のみを示す。
【符号の説明】
１ ニードル
２ サンプリング位置
３ ゴムキャップ付真空採血管
４ 第一シリンジ
５ 第一バルブ
６ 希釈槽
７ 第二シリンジ
８ 希釈ノズル
９ 第二バルブ
１０ サンプルインジェクタ
１１ ニードル洗浄ブロック
１２ 洗浄ポンプ
１３ ニードル洗浄槽
１４ 第三バルブ
１５ 吸引ポンプ
１６ 真空チャンバ
１７ 第四バルブ
１８ 排出部
１９ 第五バルブ
２１ 希釈・洗浄溶液
２２ ゴムキャップ
２３ 真空採血管
２４ 血液試料
２５ ニードル
２６ ニードル保持機構
２８ ニードル洗浄ブロック
２９ 第二シリンジ
３０ 希釈槽と排液槽が一体に形成された前処理槽
３０ａ 排液槽
３０ｂ 希釈槽
３０ｃ 排液槽と希釈槽間のしきり
３１ 第一シリンジ
３２ 混合流路
３３ サンプルインジェクタ
３３ａ サンプルループ
３４ 第一バルブ
３５ 第二バルブ
３６ 第三バルブ
Claims (3)
- 少なくとも、前処理されるべき液体試料の一定量を採取するためのニードルと、当該ニードルを上下動可能に保持するニードル保持機構と、ニードル保持機構を水平方向に移動可能に保持する基台と、ニードル保持機構に設置されニードルと共に水平方向に移動可能であるが上下動しないニードル洗浄ブロックと、液体試料の希釈のための希釈槽と排液を廃棄するための排液槽が一体に形成され、かつ前記希釈槽と前記排液槽のしきりは希釈槽からオーバーフローした希釈後試料が排液槽にこぼれるように低くなった前処理槽と、希釈された液体試料を混合するための断面が大なる部分と小なる部分を有する混合流路と、これら各部品を連結する配管及び少なくとも二つのシリンジとから構成される、前処理装置。
- 液体試料が血液試料であることを特徴とする請求項１の前処理装置。
- 糖化ヘモグロビン分析装置の前処理部として適用されたことを特徴とする請求項１の前処理装置。
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