JP2882882B2 - カルシウム受容体活性化合物 - Google Patents

カルシウム受容体活性化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は一またはそれ以上の無機物イオン受容体活性
を調節しうる化合物の設計、開発、組成および使用に関
する。
発明の背景 体内のある種の細胞は、化学シグナルに応答するだけ
でなく、細胞外カルシウムイオン（Ca2+）のようなイオ
ンにも応答する。細胞外Ca2+（本明細書にて「［C
a2+］」と称する）の濃度の変化はこれらの細胞の機能
的応答を変化させる。そのように限定される細胞の一
が、副甲状腺ホルモン（PTH）を分泌する副甲状腺であ
る。PTHは血液および細胞外流体中のCa2+ホメオスタシ
スを調節する主たる内分泌因子である。
PTHは、骨および腎細胞で作用することにより、血中
のCa2+の濃度を増加させる。その時のこの［Ca2+］の増
加は、PTH分泌を抑制する、負のフィードバックシグナ
ルとして作用する。［Ca2+］とPTH分泌の間の相互の関
係は、身体のCa2+ホメオスタシスを維持する不可欠な機
構を形成する。
細胞外Ca2+は、副甲状腺細胞に直接作用し、PTH分泌
を調節する。［Ca2+］の変化を検出する副甲状腺細胞表
面蛋白質の存在が確認されている。Brownら、366 Natur
e 574、1993。副甲状腺細胞において、この蛋白質は細
胞外Ca2+に対する受容体（「カルシウム受容体」）とし
て作用し、［Ca2+］の変化を検出し、機能的細胞応答、
PTH分泌を生じさせる。
細胞外Ca2+は、Nemethら、11 Cell Calcium 319、199
0に概説されているように、異なる細胞機能に対して効
果を発揮しうる。傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）および副甲状
腺細胞における細胞外Ca2+の役割が、Nemeth、11 Cell
Calcium 323、1990に示されている。これらの細胞は同
様のCa2+受容体を発現することがわかっている。Brown
ら、366 Nature 574、1993;Mithalら、9Suppl.1 J.Bone
and Mineral Res. s282、1994;Rogersら、9Suppl.1 J.
Bone and Mineral Res. s490、1994;Garrettら、9Supp
l.1 J.Bone and Mineral Res. s490、1994。細胞外Ca2+
の破骨細胞に対する役割は、Zaidi、10 Bioscience Rep
orts 493、1990に示されている。加えて、ケラチノサイ
ト、糸球体近接細胞、トロホブラスト、膵ベータ細胞お
よび脂肪細胞はすべて、おそらく、これらの細胞のカル
シウム受容体の活性化を反映しているであろう細胞外カ
ルシウムの増加に応答する。
種々の化合物のin vitroにおける細胞外Ca2+の模倣能
は、Nemethらが、（スペルミンおよびスペルミジン）に
ついて、“Calcium−Binding Proteins in Health and
Disease"1987、Academic Press,Inc.、33−35頁におい
て;Brownらが、（例えば、ネオマイシン）について128
Endocrinology 3047、1991にて;Chenらが、（ジルチア
ゼムおよびその類似体、TA−3090）について5 J.Bone a
nd Mineral Res.581、1990にて;Zaidiらが、（ベラパミ
ル）について167 Biochem.Biophys.Res.Commun. 807、1
990にて示している。Nemethら、PCT/US93/01642、国際
公開番号WO94/18959およびNemethら、PCT/US92/07175、
国際公開番号WO93/04373は、無機物イオン受容体を有す
る細胞における無機物イオンの作用を調節しうる種々の
化合物を記載する。
発明の背景において付与した参考文献は先行文献であ
るとは認められない。
発明の要約 本発明は、無機物イオン受容体の１またはそれ以上の
活性を調節することができる化合物、および無機物イオ
ン受容体活性を調節することによる疾患または障害の治
療方法を提供する。好ましい化合物は、細胞表面のカル
シウム受容体に対する細胞外カルシウムの作用を模倣ま
たは遮断できる。
無機物イオン受容体活性を調節することにより治療で
きる疾患または障害は、１またはそれ以上の次の型の疾
患または障害：（１）異常な無機物イオンホメオスタシ
ス、特にカルシウムホメオスタシスにより特徴付けられ
るもの；（２）産生が無機物イオン受容体活性、特にカ
ルシウム受容体活性により影響され得る、異常量の細胞
外または細胞内メッセンジャーにより特徴付けられるも
の；（３）それ自体が無機物イオン受容体活性、特にカ
ルシウム受容体活性により改良され得る細胞内または細
胞外メッセンジャーの異常な効果（例えば、種類または
程度の異なる効果）により特徴付けられるもの；および
（４）無機物イオン受容体活性、好ましくはカルシウム
受容体活性の調節が効果的な作用を発揮する他の疾患ま
たは障害、例えば、受容体活性により刺激される細胞内
または細胞外メッセンジャーの産生が異常量の異なるメ
ッセンジャーを補う疾患または障害を包含する。分泌お
よび／または効果が無機物イオン受容体活性を調節する
ことにより影響され得る細胞外メッセンジャーの例は、
無機物イオン、ホルモン、神経伝達物質、成長因子およ
びケモカインを包含する。細胞内メッセンジャーの例
は、cAMP、cGMP、IP3およびジアシルグリセロールを包
含する。
かくして、本発明の化合物は、好ましくは、カルシウ
ム受容体活性を調節し、カルシウム受容体の１またはそ
れ以上の活性を調節することにより影響され得る疾患ま
たは障害の治療にて用いられる。カルシウム受容体蛋白
質は、ある種の限定された細胞に、細胞外Ca2+の濃度の
変化に応答する能力を付与する。例えば、細胞外Ca
2+は、副甲状腺ホルモンが副甲状腺細胞より分泌するこ
とを阻害し、破骨細胞による骨吸収を阻害し、カルシト
ニンのＣ−細胞からの分泌を刺激する。
好ましい具体例において、該化合物は、異常な骨およ
びミネラルのホメオスタシス、さらに好ましくはカルシ
ウムのホメオスタシスにより特徴付けられる疾患または
障害の治療に用いられる。細胞外Ca2+は厳重なホメオス
タシスの調整下にあり、血液凝固、神経または筋肉興奮
性、および適当な骨形成などの種々の工程を調整する。
異常なカルシウムホメオスタシスは、次の１またはそれ
以上の活性：（１）血清カルシウムの異常な増加または
減少；（２）カルシウムの尿排泄物における異常な増加
または減少；（３）例えば、骨ミネラル密度測定により
検査される骨中カルシウム濃度の異常な増加または減
少；（４）食物カルシウムの異常な吸収；（５）副甲状
腺ホルモンおよびカルシトニンのような血清中カルシウ
ム濃度に影響を及ぼすメッセンジャーの産生および／ま
たは放出の異常な増加または減少；および（６）結成中
カルシウム濃度に影響を及ぼすメッセンジャーのより惹
起される応答の異常な変化；により特徴付けられる。カ
ルシウムホメオスタシスのこれらの異なる態様における
異常な増加または減少は、一般母集団にて起こる増加ま
たは減少と関連しており、一般に疾患または障害に付随
する。
異常なカルシウムホメオスタシスにより特徴付けられ
る疾患および障害は、不完全なカルシウム受容体活性、
カルシウム受容体の不完全な数、またはカルシウム受容
体により作用する不完全な細胞内蛋白質などの異なる細
胞の欠損のよるとすることができる。例えば、副甲状腺
細胞中、カルシウム受容体は、順次、サイクリックAMP
産生を阻害するGi蛋白質に結合する。Gi蛋白質における
欠損は、サイクリックAMP産生を阻害するその能力に影
響を及ぼし得る。
かくして、第１の態様にて、本発明は、式： ［式中、Ar1は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH
2OH、CONH2、CN、アセトキシ、Ｎ（CH3）2、フェニル、
フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、α，α−ジメ
チルベンジル、NO2、CHO、CH3CH（OH）、アセチル、エ
チレンジオキシからなる群より、各々、独立して選択さ
れる０ないし５個の置換基で置換されていてもよいナフ
チルまたはフェニルのいずれかであり； Ar2は、所望により、低級アルキル、ハロゲン、低級
アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低
級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CON
H2、CNおよびアセトキシからなる群より、各々、独立し
て選択される０ないし５個の置換基で置換されていても
よいナフチルまたはフェニルのいずれかであり； ｑは０、１、２または３であり；および ＲはＨまたは低級アルキルのいずれかである］ で示される無機物イオン受容体調節化合物またはその医
薬塩もしくは複合物を提供する。
本発明の化合物は好ましい立体化学構造を有する。構
造式Ｉに示されるCH3はキラル中心にあり、α−（Ｒ）
−メチル構造を提供する。ＲがCH3である場合、構造式
Ｉに示されるＲもまたキラル中心にあり、（Ｒ）−メチ
ル構造を提供する。かくして、ＲがCH3である場合、構
造式Ｉの化合物は（R,R）−立体化学構造を有する。
無機物イオン受容体活性は、無機物イオン受容体活性
化の結果として得られるプロセスである。かかるプロセ
スは、細胞内または細胞該メッセンジャーとして作用し
うる分子の産生を含む。
無機物イオン受容体調節化合物は、イオノミメティッ
ク（ionomimetic）、イオノライティック（ionolyti
c）、カルシミメティック（calcimimetic）およびカル
シライティック（calcilytic）を包含する。イオノメテ
ィックは、無機物イオン受容体に結合し、無機物イオン
受容体で無機物イオンの作用を模倣する（すなわち、喚
起または強化する）化合物である。好ましくは、該化合
物は１またはそれ以上のカルシウム受容体活性に影響を
及ぼす。カルシミメティックは、１またはそれ以上の受
容体活性に影響を及ぼし、カルシウム受容体に結合する
イオノミメティックである。
イオノライティックは無機物イオン受容体に結合し、
無機物イオン受容体で無機物イオンにより誘起される１
またはそれ以上の活性を遮断する（すなわち、阻害また
は減らす）化合物である。好ましくは、該化合物は１ま
たはそれ以上のカルシウム受容体活性に影響を及ぼす。
カルシライティックは、細胞外カルシウムにより喚起さ
れる１またはそれ以上のカルシウム受容体活性を遮断
し、カルシウム受容体に結合するイオノライティックで
ある。
イオノミメティックとイオノライティックは、天然無
機物イオンリガンドが結合するのと同じ受容体部位で結
合してもよく、または異なる部位（例、アロステリック
部位）で結合しうる。例えば、カルシウム受容体に結合
するNPS R−467はカルシウム受容体活性をもたらし、か
くしてNPS R−467はカルシミメティックと分類される。
しかしながら、NPS R−467は細胞外カルシウムよりも異
なる部位（すなわち、アロステリック部位）でカルシウ
ム受容体に結合する。
化合物の効力の測定は、その化合物についてのEC50ま
たはIC50を計算することにより測定できる。EC50は50％
の最大模倣作用を生じさせる化合物の濃度である。IC50
は50％の最小遮断作用を生じさせる化合物の濃度であ
る。カルシウム受容体での化合物についてのEC50および
IC50は、カルシウム受容体での１またはそれ以上の細胞
外カルシウムの活性を検定することにより測定すること
ができる。EC50およびIC50を測定するための検定法が、
例えば、Nemethら、PCT/US93/01642、国際公開番号WO94
/18959およびNemethら、PCT/US92/07175、国際公開番号
WO93/04373に記載されており、それらを出典明示により
本明細書の一部とする。かかる検定法は卵母細胞発現検
定法であって、カルシウム受容体活性による細胞内カル
シウムイオン濃度（［Ca2+］i）の増加を測定すること
からなる。好ましくは、かかる検定法は、カルシウム受
容体の活性に付随する特定のホルモンの放出または阻害
を測定する。
無機物イオン受容体を調節する化合物は、好ましく
は、特定の細胞の無機物イオン受容体活性を選択的に標
的とする。例えば、カルシウム受容体活性の選択的標的
化は、所定の濃度の化合物について、別の細胞型よりも
１の細胞型のカルシウム受容体活性に対してより大きな
作用を発揮する化合物によって達成される。特異な効果
は、in vivoまたはin vitroで測定した場合に10倍また
はそれ以上であることが好ましい。その特異な効果をin
vivoにて測定することがより好ましく、化合物の濃度
を血漿中濃度または細胞外流体濃度として測定し、測定
された効果が血漿中カルシノニン、副甲状腺ホルモンま
たは血漿中カルシウムなどの細胞外メッセンジャーの産
生である。例えば、好ましい具体例において、化合物
は、選択的にカルシトニン分泌物よりもPTH分泌物を標
的とする。
好ましくは、本発明の化合物は、カルシウム受容体
で、後記する一の検定法を用いて、５μＭ以下、さらに
より好ましくは１μＭ、100nM、10nMまたは1nM以下のEC
50またはIC50を有するカルシミメティックまたはカルシ
ライティックのいずれかである。該検定法がヒト副甲状
腺カルシウム受容体を発現する核酸で形質転換され、フ
ラ（fura）−２を負荷したHEK293細胞にて細胞内Ca2+を
測定することがさらに好ましい。EC50またはIC50が低い
ほど、低濃度の化合物をin vivoまたはin vitroにて用
いることが可能であるため、それらは低いほど有利であ
る。EC50およびIC50の低い化合物の発見は、類似または
改良された効能、効果および／または選択性を有するさ
らなる化合物の設計および合成を可能とする。
本発明の別の態様は、式： ［式中、Ar3は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH
2OH、CONH2、CN、アセトキシ、ベンジル、ベンジルオキ
シ、α，α−ジメチルベンジル、NO2、CHO、CH3CH（O
H）、Ｎ（CH3）2、アセチル、エチレンジオキシからな
る群より、各々、独立して選択される０ないし５個の置
換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルの
いずれかであり； Ar4は、所望により、低級アルキル、ハロゲン、低級
アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低
級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CON
H2、CNおよびアセトキシからなる群より、各々、独立し
て選択される０ないし５個の置換基で置換されていても
よいナフチルまたはフェニルのいずれかであり； R8は水素またはフェニルのいずれかであり； R9は水素またはメチルのいずれかであり；および R10は水素、メチルまたはフェニルのいずれかを意味
する］ で示される無機物イオン受容体調節化合物またはその医
薬上許容される塩および複合体を特徴とする。
本発明の別の態様は、式： ［式中、Ar5は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH
2OH、CONH2、CN、アセトキシ、ベンジル、ベンジルオキ
シ、α，α−ジメチルベンジル、NO2、CHO、CH3CH（O
H）、アセチル、エチレンジオキシ、−CH＝CH−フェニ
ルからなる群より、各々、独立して選択される０ないし
５個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフ
ェニルのいずれかであり； Ar6は、所望により、低級アルキル、ハロゲン、低級
アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低
級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CON
H2、CN、カルボメトキシ、OCH2C（Ｏ）C2H5およびアセ
トキシからなる群より、各々、独立して選択される０な
いし５個の置換基で置換されていてもよいナフチルまた
はフェニルのいずれかであり； R11は水素またはメチルである；および R12は水素またはメチルを意味する］ で示される無機物イオン受容体調節化合物を特徴とす
る。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の無機物イオン
受容体調節化合物および生理学上許容される担体からな
る医薬組成物を特徴とする。「医薬組成物」は哺乳動
物、好ましくはヒトに投与するのに適する組成物をい
う。好ましくは、医薬組成物は、十分な量のカルシウム
受容体調節化合物を適当な医薬形態にて含有し、ヒトに
治療効果を発揮する。
投与するのに適当な形態に関する重要性は、当該分野
にて知られており、毒性作用、溶解性、投与経路および
維持活性を包含する。例えば、血流中に注射される医薬
組成物が適当である。
医薬組成物はまた、その医薬上許容される塩（例え
ば、酸付加塩）および複合体として処方することができ
る。かかる塩の調整は、生理学的作用の発揮を妨げるこ
となく、その物理特性を変えることにより、化合物の薬
理学的使用を容易にすることができる。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の無機物イオン
受容体調節化合物を用い、無機物イオン受容体活性を調
節することによって患者を治療する方法を特徴とする。
該方法は、治療学的に有効な量の無機物イオン受容体調
節化合物を含有する医薬組成物を患者に投与することか
らなる。好ましい具体例において、疾患または障害が、
治療学的に有効な量のカルシウム受容体調節化合物を患
者に投与することでカルシウム受容体活性を調節するこ
とにより治療される。
無機物イオン受容体調節化合物および該化合物含有の
組成物を用いて患者を治療することができる。「患者」
は、無機物イオン受容体の調節が効果的な作用を有する
であろう哺乳動物をいう。無機物イオン受容体の調節を
含む治療の必要性のある患者は、医療業における者に公
知の標準技法を用いて識別され得る。
好ましくは、患者は、１またはそれ以上の次の：
（１）異常な無機物イオンホメオスタシス、さらに好ま
しくは、異常なカルシウムホメオスタシス；（２）その
産生または分泌が無機物イオン受容体活性により影響を
受ける、さらに好ましくはカルシウム受容体活性により
影響を受けるメッセンジャーの異常なレベル；および
（３）その機能が無機物イオン受容体活性により影響を
受ける、さらに好ましくはカルシウム受容体活性により
影響を受けるメッセンジャーの異常なレベルまたは活
性；により特徴付けられる疾患または障害を有するヒト
である。
異常なカルシウムホメオスタシスにより特徴付けられ
る疾患は、副甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症および他の骨
およびミネラル関連障害など（例えば、“Harrison's P
rinciples of Internal Medicine"のような標準的な医
学書に記載されているような障害）を包含する。かかる
疾患は、１またはそれ以上のカルシウム受容体における
細胞外Ca2+の効果を模倣または遮断し、それによって直
接または間接的に患者の体内における蛋白質または他の
化合物の濃度に影響を及ぼす、カルシウム受容体調節化
合物を用いて治療される。
「治療学的に有効な量」とは、患者における疾患また
は障害の１またはそれ以上の徴候をある程度まで緩解す
る；または疾患もしくは障害に付随するまたはに起因す
る１またはそれ以上の生理学的もしくは生化学的パラメ
ーターを部分的または完全に正常に戻す、化合物の量を
意味する。
好ましい具体例において、患者は、１またはそれ以上
のカルシウム受容体調節成分のレベルが異常であること
で特徴付けられる疾患または障害を有し、該化合物は、
副甲状腺細胞、破骨細胞、傍糸球体腎細胞、近位細管腎
細胞、遠位細管腎細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細
胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび／または収集管の
細胞、表皮ケラチノサイト、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−
細胞）、腸細胞、血小板、血管平滑筋細胞、心房細胞、
ガストリン分泌細胞、グルカゴン分泌細胞、腎メサンギ
ウム細胞、乳房細胞、ベータ細胞、脂肪細胞、免疫細
胞、GI管細胞、皮膚細胞、副腎細胞、下垂体細胞、視床
下部細胞および脳弓下（subforninal）器官の細胞から
なる群より選択される細胞のカルシウム受容体に対して
活性である。
さらに好ましくは、細胞は、副甲状腺細胞、中枢神経
系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リムお
よび／または腎収集管の細胞、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ
−細胞）、腸細胞、GI管細胞、下垂体細胞、視床下部細
胞および脳弓下器官の細胞からなる群より選択される。
好ましい具体例において、該化合物は副甲状腺細胞の
カルシウム受容体に対して作用するカルシミメティック
であり、患者の血清中の副甲状腺ホルモンのレベルを減
少させる。さらに好ましくは、該レベルは血漿中Ca2+の
減少を生じさせるのに十分な程度まで下げられる。最も
好ましくは、副甲状腺ホルモンレベルを正常なヒトにあ
るレベルまで下げる。
別の好ましい具体例において、該化合物は副甲状腺細
胞のカルシウム受容体に対して作用するカルシライティ
ックであり、患者の血清中の副甲状腺ホルモンのレベル
を増加させる。さらに好ましくは、該レベルは患者の骨
ミネラル密度の増加を生じさせるのに十分な程度まで上
げられる。
かかる治療を必要とする患者は、血液または尿分析の
ような標準的医療技術、例えば、その産生または分泌が
無機物イオンの濃度の変化により影響を受ける蛋白質の
不足を検出することにより、または無機物イオンホメオ
スタシスに影響する無機物イオンまたはホルモンの異常
なレベルを検出することにより識別することができる。
いろんな例がこの出願を通して使用されている。これ
らの例示は何ら本願発明を限定するものではない。
本願発明の他の特徴および利点は、以下の図面、発明
の詳細な記載、実施例および請求の範囲より明らかであ
ろう。
図面の簡単な記載 図1a−1rは、種々の化合物の化学構造を示す。
図２−131は、本明細書に記載の代表的化合物につい
ての物理データを提供する。
好ましい具体例の記載 本発明は、１またはそれ以上の無機物イオン受容体活
性を調節できる化合物、好ましくは無機物イオン受容体
を有する細胞に対する細胞外イオンの作用を模倣または
遮断する化合物を特徴とし、さらに好ましくは、細胞外
イオンはCa2+であり、その作用はカルシウム受容体を有
する細胞に対するものである。カルシウム活性、カルシ
ウム受容体および／またはカルシウム受容体調節化合物
に関連する刊行物は以下のものを包含する:Brownら、Na
ture 336:574、1993;Nemethら、PCT/US93/01642、国際
公開番号WO94/18959/;Nemethら、PCT/US92/07175、国際
公開番号WO93/04373;ShobackおよびChen、J.Bone Miner
al Res. 9:293（1994）；およびRackeら、FEBS Lett.
333:132、（1993）。これらの刊行物は本願発明の先
行文献であるとは認められない。
I.カルシウム受容体 カルシウム受容体は種々の型の細胞にあり、種々の型
の細胞にて異なる活性を有し得る。カルシウムに対する
応答における、次の細胞の薬理学的効果は、カルシウム
受容体の存在と一致する：副甲状腺細胞、破骨細胞、傍
糸球体腎細胞、近位細管腎細胞、遠位細管腎細胞、中枢
神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リ
ムおよび／または収集管の細胞、表皮ケラチノサイト、
甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸細胞、血小板、血
管平滑筋細胞、心房細胞、ガストリン分泌細胞、グルカ
ゴン分泌細胞、腎メサンギウム細胞、乳房細胞、ベータ
細胞、脂肪細胞、免疫細胞、GI管細胞、皮膚細胞、副腎
細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓下器官の細
胞。加えて、副甲状腺細胞、中枢神経系細胞、末梢神経
系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび／または腎収
集管の細胞、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸細
胞、GI管細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓下
器官の細胞上のカルシウム受容体の存在が物理データに
より確認されている。
これらの異なる型の細胞上のカルシウム受容体は異な
っていてもよい。１つの細胞が１つの型以上のカルシウ
ム受容体を有することも可能である。カルシウム受容体
のと活性と異なる細胞由来のアミノ酸配列を比較するこ
とで、異なる型のカルシウム受容体が存在することがわ
かる。例えば、カルシウム受容体は種々の二価および三
価のカチオンに応答しうる。副甲状腺カルシウム受容体
はカルシウムおよびGd3+に応答する。ところが一方、破
骨細胞はカチオンなどの二価のカチオンに応答するが、
Gd3+に応答しない。すなわち、副甲状腺カルシウム受容
体は破骨細胞上のカルシウム受容体と薬理学的に異な
る。
他方において、副甲状腺細胞およびＣ−細胞にあるカ
ルシウム受容体をコードする核酸配列は、これらの受容
体が非常に類似するアミノ酸配列を有することを示す。
にもかかわらず、カルシミメティック化合物は薬理学的
な違いを示し、副甲状腺細胞およびＣ−細胞にて異なる
活性を調節する。かくして、カルシウム受容体の薬理特
性は、たとえカルシウム受容体が類似または全く同一の
構造を有しているとしても、その薬理特性を示す細胞の
型または器官に応じて有意に変わっていてもよい。
カルシウム受容体は、通常、細胞外Ca2+に対する親和
性が小さい（通常、約0.5mMよりも大きな見かけの
Kd）。カルシウム受容体は、Cooper、BloomおよびRot
h、“The Biochemical Basis of Neuropharmacology"、
Ch.4により定義されているように、遊離または結合した
エフェクター機能を有していてもよく、細胞内カルシウ
ム受容体、例えば、カルモジュリンおよびトロパニンと
異なる。
カルシウム受容体は細胞外カルシウムレベルの変化に
応答する。正確な変化は、個々の受容体および受容体含
有の細胞系統に依存する。例えば、副甲状腺細胞のカル
シウム受容体に対するカルシウムのin vitro作用は、次
の作用を包含する： 1.内部カルシウムの増加。その増加は外部カルシウムの
流入および／または内部カルシウムの動態化によるもの
である。内部カルシウムの増加の特徴は、以下のことを
包含する： （ａ）１μM La3+または１μM Gd3+による阻害に対して
手に負えない迅速（ピークまでの時間、＜５秒）かつ一
時的な［Ca2+］iの増加が、（細胞外Ca2+の不在下で）
イオノマイシンで予め処理することにより排除される； （ｂ）その増加がジヒドロピリジンで阻害されない； （ｃ）一時的な増加が、10mMのフッ化ナトリウムで10分
間、予め処理することにより排除される； （ｄ）一時的な増加が、蛋白質キナーゼＣ（PKC）のア
クチベーター、例えば、ミリスチン酸酢酸ホルボール
（PMA）、メゼレインまたは（−）−インドラクタムＶ
で予め処理することにより減少させられる。蛋白質キナ
ーゼＣアクチベーターの全体の効果は、最大応答に影響
を及ぼすことなく、カルシウムの濃度応答曲線を右側に
シフトさせることである。
（ｅ）百日咳毒素での前処理（100ng/ml、＞４時間）は
その増加に影響を与えない。
2.イノシトール−1,4,5−トリホスフェートまたはジア
シルグリセロールの形成の迅速な（＜30秒）増加。百日
咳毒素での前処理（100ng/ml、＞４時間）はこの増加に
影響しない。
3.ドーパミンおよびイソプロテレノール刺激のサイクリ
ックAMP形成の阻害。この効果は百日咳毒素（100ng/m
l、＞４時間）での前刺激で遮断される。
4.PTH分泌の阻害。百日咳毒素での前処理（100ng/ml、
＞４時間）PTH分泌の阻害に影響を与えない。
当該分野にて知られている技法を用い、異なる細胞に
おける他のカルシウム受容体に対するカルシウムの作用
は容易に測定できる。このような効果は副甲状腺細胞に
て観察される内部カルシウムの増加に関する効果と類似
しているかもしれない。しかし、その効果は、副甲状腺
ホルモン以外のホルモンの放出を惹起または阻害するな
どの他の態様で異なると考えられる。
II.無機物イオン受容体調節化合物 無機物イオン受容体調節化合物は、１またはそれ以上
の無機物イオン受容体活性を調節する。好ましいカルシ
ウム受容体調節化合物は、カルシミメティックおよびカ
ルシライティックである。無機物イオン受容体調節化合
物は、特定の活性を有することが証明された化合物（す
なわち、リード化合物）の後に、試験される化合物をス
クリーンに付すことにより同定できる。
カルシウム受容体活性を測定する好ましい方法は、
［Ca2+］iの変化を測定することである。［Ca2+］iの変
化は、ヒト副甲状腺カルシウム受容体を発現する核酸を
用いて形質導入され、フラー２を負荷したHEK293を用い
ることにより；およびカルシウム受容体をコードする核
酸を注入したXenopus卵母細胞におけるC1-流の増加を測
定することによるなど種々の方法を用いて測定すること
ができる。（Nemethら、PCT/US93/01642、国際公開番号
WO94/18959を参照のこと）。例えば、ポリ（Ａ）+mRNA
は、副甲状腺細胞、破骨細胞、傍糸球体腎細胞、近位細
管腎細胞、遠位細管腎細胞、ヘレンわなの太い上行リム
および／または収集管の細胞、表皮ケラチノサイト、甲
状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸細胞、中枢神経細
胞、末梢神経系細胞、血小板、血管平滑筋細胞、心房細
胞、ガストリン分泌細胞、グルカゴン分泌細胞、腎メサ
ンギウム細胞、乳房細胞、ベータ細胞、脂肪細胞、免疫
細胞、およびGI管細胞などのカルシウム受容体を発現す
る細胞から得ることができる。好ましくは、核酸は、副
甲状腺細胞、Ｃ−細胞または破骨細胞に由来するもので
ある。さらに好ましくは、核酸がカルシウム受容体をコ
ードし、プラスミドまたはベクター上に存する。
好ましい具体例において、カルシウム受容体調節化合
物は、破骨細胞によるin vivoでの骨吸収を阻害し；破
骨細胞でのin vitroでの骨吸収を阻害し;C−細胞からの
in vitroまたはin vivoにおけるカルシトニン分泌を刺
激し;iv vitroにおける副甲状腺細胞からの副甲状腺ホ
ルモン分泌を阻害し、かつin vivoにおけるPTH分泌を減
少させ;in vivoにおけるカルシトニンレベルを上昇さ
せ；またはin vitroにおける破骨細胞性骨吸収を遮断
し、かつin vivoにおける骨吸収を阻害する、カルシミ
メティックである。
別の好ましい具体例において、カルシウム受容体調節
化合物は、iv vitroにおける副甲状腺細胞からの副甲状
腺ホルモンの分泌を喚起し、in vivoにおける副甲状腺
ホルモンのレベルを上昇させるカルシライティックであ
る。
該化合物は、特定の細胞における、好ましくは無機物
イオン受容体活性を、さらに好ましくはカルシウム受容
体活性を選択的に標的とする。「選択的に」とは、化合
物は、所定濃度の化合物について別の型の細胞よりもあ
る型の細胞にて無機物イオン受容体活性に関してより大
きな作用を発揮することを意味する。好ましくは、その
効果の違いは10倍またはそれ以上である。好ましくは、
濃度とは血漿中濃度をいい、その効果は、血漿カルシト
ニン、副甲状腺ホルモンまたは血漿カルシウムのような
細胞外メッセンジャーの産生で測定される。例えば、好
ましい具体例において、該化合物は、カルシトニン分泌
よりもPTH分泌を選択的に標的とする。
他の好ましい具体例において、該化合物は、副甲状腺
細胞、破骨細胞、傍糸球体腎細胞、近位細管腎細胞、遠
位細管腎細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレ
ンわなの太い上行リムおよび／または収集管の細胞、表
皮ケラチノサイト、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、
腸細胞、血小板、血管平滑筋細胞、心房細胞、ガストリ
ン分泌細胞、グルカゴン分泌細胞、腎メサンギウム細
胞、乳房細胞、ベータ細胞、脂肪細胞、免疫細胞、GI管
細胞、皮膚細胞、副腎細胞、下垂体細胞、視床下部細胞
および脳弓下器官の細胞からなる群より選択されるすべ
てではないが、１またはそれ以上の細胞で、５μＭより
少ないまたは等しいEC50またはIC50を有する。さらに好
ましくは、該細胞は、副甲状腺細胞、中枢神経系細胞、
末梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび／ま
たは腎収集管の細胞、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細
胞）、腸細胞、GI管細胞、下垂細胞、視床下部細胞およ
び脳弓下器官の細胞からなる群より選択される。この群
の細胞におけるカルシウム受容体の存在は、in situで
のハイブリダイゼーションおよび抗体染色のような物理
データにより確認されている。
好ましくは、無機物イオン受容体調節化合物は、該化
合物が治療目的を達成するように、無機物イオン受容体
を有する細胞に対する細胞外イオンの作用を模倣または
遮断する。無機物イオン受容体調節化合物は、異なる型
の無機物イオン受容体形態を有する細胞（例えば、正常
な無機物イオン受容体、正常な数の無機物イオン受容
体、異常な無機物イオン受容体、および異常な数の無機
物イオン受容体を有する細胞など）に対して、同じまた
は異なる作用を有していてもよい。
カルシウム受容体調節化合物は、好ましくは、カルシ
ウム受容体を有する細胞における細胞外イオンの効果を
すべて模倣または遮断する。しかしながら、カルシミメ
ティックが細胞外Ca2+のすべての生物学的活性を有する
必要はない。同様に、カルシライティックは細胞外カル
シウムにより誘起されるすべての活性を遮断する必要は
ない。加えて、種々のカルシミメティックおよび種々の
カルシライティックは、細胞外Ca2+と同じカルシウム受
容体上の部位に結合し、その作用を発揮する必要はな
い。
無機物調節化合物は、天然リガンドと同じ程度までま
たは全く同じ方法にて無機物受容体活性に影響を及ぼす
必要はない。例えば、カルシミメティックは、カルシウ
ム受容体で作用するカルシウムと比較して、異なる程度
の、異なる期間の、異なる結合部位に結合することによ
り、または異なる親和性を有することによってカルシウ
ム受容体活性を発揮すればよい。
A.カルシミメティック 1.構造式Ｉの化合物 カルシウム受容体活性を調節できる構造式Ｉの化合物
は、以下の式： ［式中、 Ar1は、所望により低級アルキル、ハロゲン、低級ア
ルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級
ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CON
H2、CN、アセトキシ、Ｎ（CH3）2、フェニル、フェノキ
シ、ベンジル、ベンジルオキシ、α，α−ジメチルベン
ジル、NO2、CHO、CH3CH（OH）、アセチル、エチレンジ
オキシからなる群より、各々、独立して選択される０な
いし５個の置換基で置換されていてもよいナフチルまた
はフェニルのいずれかであり、好ましくは、置換基の各
々は、CH3、CH3O、CH3CH2O、メチレンジオキシ、Br、C
l、Ｆ、Ｉ、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、O
H、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびアセト
キシからなる群より独立して選択される。さらに好まし
くは、Ar1は、イソプロピル、CH3O、CH3S、CF3O、Ｉ、C
l、Ｆ、CF3およびCH3、より好ましくはCF3O、Ｉ、Cl、
ＦおよびCF3からなる群より各々独立して選択される１
〜５個の置換基を有するナフチルまたはフェニルのいず
れかであり； Ar2は、所望により、低級アルキル、ハロゲン、低級
アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低
級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CON
H2、CNおよびアセトキシからなる群より、各々、独立し
て選択される０ないし５個の置換基で置換されていても
よいナフチルまたはフェニルのいずれかであり；好まし
くは、置換基は、各々、CH3、CH3O、CH3CH2O、メチレン
ジオキシ、Br、Cl、Ｆ、Ｉ、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、C
F3CH2O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チルおよびアセトキシからなる群より独立して選択され
る。さらに好ましくは、Ar2は、イソプロピル、CH3O、C
H3S、CF3O、Ｉ、Cl、Ｆ、CF3およびCH3、より好ましく
はCF3O、Ｉ、Cl、Ｆ、CH3OおよびCF3からなる群より各
々独立して選択される１〜５個の置換基を有するナフチ
ルまたはフェニルのいずれかであり； ｑは０、１、２または３であり；および ＲはＨまたはCH3のいずれかを意味する］ で示される化合物またはその医薬塩もしくは複合物であ
る。
「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖のいずれであ
ってもよい、炭素数１〜４、好ましくは炭素数１〜３の
飽和炭化水素をいう。
「低級アルコキシ」は、「Ｏ−低級アルキル」とい
う。ここに、「Ｏ」は低級アルキルに結合している酸素
である。
「低級チオアルキル」は、「Ｓ−低級アルキル」をい
う。ここに、「Ｓ」は低級アルキルに結合している硫黄
である。
「低級ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲン
で置換されている低級アルキルをいう。好ましくは、低
級ハロアルキルの末端炭素だけがハロゲンで置換されて
おり、１ないし３個のハロゲンが存在する。より好まし
くは、低級ハロアルキルは１個の炭素原子を有する。好
ましくは、ハロゲン置換は、ClまたはＦのいずれかであ
る。
「低級ハロアルコキシ」は、「Ｏ−低級ハロアルキ
ル」をいう。ここに、「Ｏ」は低級ハロアルキルに結合
した酸素である。
a.Ar1およびAr2は、共に、所望により置換されていて
もよいフェニルである 好ましい具体例は、Ar1およびAr2が共に所望により置
換されていてもよいフェニルであり、本発明の化合物
は、以下の式： ［式中、Ｒは水素またはメチルであり； ｍは、０、１、２、３、４または５であり； Ｘは、各々、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキ
シ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロア
ルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN、
アセトキシ、Ｎ（CH3）2、フェニル、フェノキシ、ベン
ジル、ベンジルオキシ、α，α−ジメチルベンジル、NO
2、CHO、CH3CH（OH）、アセチル、エチレンジオキシか
らなる群より、独立して選択される。好ましくは、Ｘ
は、各々、CH3、CH3O、CH3CH2O、メチレンジオキシ、B
r、Cl、Ｆ、Ｉ、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、CH3
S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、および
アセトキシからなる群より独立して選択される。さらに
好ましくは、Ｘは、各々、イソプロピル、CH3O、CH3S、
CF3O、Ｉ、Cl、Ｆ、CF3およびCH3、さらに好ましくはCF
3O、Ｉ、Cl、ＦおよびCF3からなる群より独立して選択
され； Ｚは、各々、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキ
シ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロア
ルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN、
アセトキシからなる群より独立して選択される。好まし
くは、Ｚは、各々、CH3、CH3O、CH3CH2O、メチレンジオ
キシ、Br、Cl、Ｆ、Ｉ、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH
2O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、CH3CH2、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およ
びアセトキシからなる群より独立して選択される。さら
に好ましくは、Ｚは、各々、イソプロピル、CH3O、CH
3S、CF3O、CF3、Ｉ、Cl、ＦおよびCH3からなる群より独
立して選択される］ で示される。
さらに好ましい具体例において、Ｚ置換基のうち少な
くとも１つは、メタ位にある。さらに、好ましくは、該
化合物は、以下の構造式： ［式中、Ｒは水素またはメチルであり； ｍは、０、１、２、３、４または５、好ましくは１ま
たは２であり； Ｘは、各々、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキ
シ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロア
ルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN、
アセトキシ、Ｎ（CH3）2、フェニル、フェノキシ、ベン
ジル、ベンジルオキシ、α，α−ジメチルベンジル、NO
2、CHO、CH3CH（OH）、アセチル、エチレンジオキシか
らなる群より、各々、独立して選択され、好ましくは、
置換基は、各々、CH3、CH3O、CH3CH2O、メチレンジオキ
シ、Br、Cl、Ｆ、Ｉ、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH
2O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル
およびアセトキシからなる群より独立して選択され、さ
らに好ましくは、イソプロピル、CH3O、CH3S、CF3O、CF
3、Ｉ、Cl、ＦおよびCH3からなる群より独立して選択さ
れる］ で示される。
さらに好ましくは、該化合物は、式： ［式中、Ｒは水素またはメチルのいずれかであり； R1はハロゲンまたは水素のいずれかであり、好ましく
はR1はＦまたは水素のいずれであり； R2は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキ
ルまたは低級ハロアルコキシであり、好ましくはR2は水
素、CF3、CH3、OCF3またはＦのいずれかであり、および R3は水素、ハロゲンまたはアルコキシ、好ましくは、
R3はCl、Ｆ、水素またはメトキシ、より好ましくはメト
キシである］ で示される 別のさらに好ましい化合物は；R1、R2およびR3のうち
少なくとも２つがハロゲン、好ましくはＦであり、Ｒが
水素またはCH3であり;Rが水素またはCH3であり、R2が低
級ハロアルキルまたは低級ハロアルコキシ、好ましくは
OCF3またはCF3であり、R1およびR3が水素でり；および
ＲがCH3であり、R3がハロゲン、好ましくはClであり、R
1がハロゲンまたは水素のいずれか、好ましくはＦまた
は水素であり、R2が水素、低級アルキル、低級ハロアル
キルまたは低級ハロアルコキシ、好ましくは水素、C
F3、CH3、OCF3またはＦである。
b.Ar2がナフチルであり、ｑが０である 別の好ましい具体例において、Ar2はナフチルであ
り、ｑは０であり、化合物は、式： ［式中、Ar1は、所望により、各々、低級アルキル、ハ
ロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレン
ジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、O
H、CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、Ｎ（CH3）2、フェ
ニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、α，α
−ジメチルベンジル、NO2、CHO、CH3CH（OH）、アセチ
ル、エチレンジオキシからなる群より独立して選択さ
れ、好ましくは、置換基は、各々、CH3、CH3O、CH3CH
2O、メチレンジオキシ、Br、Cl、Ｆ、Ｉ、CF3、CHF2、C
H2F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO
2、CH3CH2、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチルおよびアセトキシからなる群より独立
して選択される０ないし５個の置換基で置換されていて
もよいナフチルまたはフェニルのいずれかである。さら
に好ましくは、Ar1は、各々、イソプロピル、CH3O、CH3
S、CF3、CF3O、Ｉ、Cl、ＦおよびCH3からなる群より独
立して選択される１〜５この置換基を有するナフチルま
たはフェニルのいずれかである。］ で示される。
さらに好ましくは、Ar1は所望により置換されていて
もよいフェニルであり、その化合物は、式： ［式中、Xnは前記した所望により置換されていてもよい
フェニルについての任意の置換基を意味する（好ましい
置換基および置換基の数は前記と同じ）］ で示される。
さらに好ましくは、該化合物は、式： ［式中、ＲはCH3または水素のいずれかであり； R4は低級アルキル、ハロゲンまたはアルコキシ、好ま
しくはイソプロピル、塩素またはメトキシであり；およ
び R5は水素、低級アルキルまたはハロゲン、好ましくは
メチル、CH3、BrまたはClである］ で示される c.Ar2がナフチルであり、ｑが２である 別の好ましい具体例において、Ar1が置換フェニルで
あり、Ar2がナフチルであり、ｑが２であり、該化合物
は式： ［式中、Ｒは水素またはCH3のいずれかであり； ｎは、０、１、２、３、４または５、好ましくは１ま
たは２であり； Ｘは、各々、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキ
シ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロア
ルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN、
アセトキシ、Ｎ（CH3）2、フェニル、フェノキシ、ベン
ジル、ベンジルオキシ、α，α−ジメチルベンジル、NO
2、CHO、CH3CH（OH）、アセチル、エチレンジオキシか
らなる群より独立して選択され、好ましくは、置換基
は、各々、CH3、CH3O、CH3CH2O、メチレンジオキシ、B
r、Cl、Ｆ、Ｉ、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、CH3
S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびア
セトキシからなる群より独立して選択され、さらに好ま
しくは、イソプロピル、CH3O、CH3S、CF3O、CF3、Ｉ、C
l、ＦおよびCH3からなる群より独立して選択される］ で示される。
さらに好ましくは、該化合物は、式： ［式中、R6は水素、低級ハロアルキルまたは低級ハロア
ルコキシのいずれか、好ましくは水素、OCF3またはCF3
であり； R7はハロゲンまたは水素のいずれかであり、好ましく
は塩素または水素のいずれである］ で示される。
他の具体例において、Ｒ、R6およびR7は、（前記した
好ましい置換基に関する）記載と同じである；ただし、
ＲおよびR6の両方が水素である場合、R7はCl以外の基で
あり;RがCH3である場合、R6およびR7は（前記した好ま
しい置換基に関する）記載と同じである。
2.構造式IIの化合物 構造式IIの化合物は、式： ［式中、Ar3は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコ
キシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロ
アルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、C
N、アセトキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、α，α−
ジメチルベンジル、NO2、CHO、CH3CH（OH）、Ｎ（CH3）
2、アセチルおよびエチレンジオキシ、好ましくはＮ（C
H3）2、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群
より、各々、独立して選択される０ないし５個の置換基
であり、所望により置換されていてもよいナフチルまた
はフェニルのいずれかであり； Ar4は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、
低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキ
ル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CNおよび
アセトキシ、好ましくは低級アルコキシ、さらに好まし
くはメトキシからなる群より、各々独立して選択される
０ないし５個の置換基で、所望により置換されていても
よいナフチルまたはフェニルのいずれかであり； R8は水素またはフェニルのいずれか、好ましくは水素
であり； R9は水素またはメチルのいずれかであり；および R10は水素、メチルまたはフェニルのいずれかであ
り、さらに好ましくは、R10がメチルである場合、それ
が結合しているキラル炭素で（Ｒ）立体異性体を形成す
る。
好ましくは、構造式IIのα−メチル（Ｒ）−α−メチ
ルである。
3.構造式IIIの化合物 構造式IIIの化合物は、式： ［式中、Ar5は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコ
キシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロ
アルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、C
N、アセトキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、α，α−
ジメチルベンジル、NO2、CHO、CH3CH（OH）、アセチ
ル、エチレンジオキシおよび−CH＝CH−フェニル、好ま
しくは低級アルキル、フェノキシ、−CH＝CH−フェニ
ル、ジメチルベンジル、メトキシ、メチレンまたはエチ
レンからなる群より、各々、独立して選択される０ない
し５個の置換基で、所望により置換されていてもよいナ
フチルまたはフェニルのいずれかであり； Ar6は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、
低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキ
ル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN、カル
ボメトキシ、OCH2C（Ｏ）C2H5およびアセトキシ、好ま
しくはメトキシ、低級アルキル、フェニル、ハロゲン、
CF3、CN、カルボメトキシまたはOCH2C（Ｏ）C2H5からな
る群より、各々、独立して選択される０ないし５個の置
換基で、所望より置換されていてもよいナフチルまたは
フェニルのいずれかであり； R11は水素またはメチルであり、好ましくはR11がメチ
ルである場合、それが結合している炭素で（Ｒ）立体異
性体を形成し；および R12は水素またはメチルであり、好ましくはR12がメチ
ルである場合、それが結合している炭素で（Ｒ）は立体
異性体を形成する。
4.カルシミメティック活性 カルシウム受容体でCa2+の活性を模倣する化合物の活
性は、当該分野にて知られており、Nemethら、PCT/US93
/01642、国際公開番号WO94/18959に記載されている操作
を用いて測定できる。例えば、カルシミメティックは、
in vitroにて副甲状腺細胞について試験した場合に、１
またはそれ以上の、好ましくはすべての以下の活性を有
する： 1.該化合物は、１μM La3+または１μM Gd3+による阻害
に抗療性の細胞内カルシウム濃度の迅速（ピークまでに
要する時間＜５秒）かつ一時的な増加を誘起する。［Ca
2+］iの増加は細胞外Ca2+がないことを主張するが、イ
オノマイシンで前処理（細胞外Ca2+の不在下）すること
で排除される； 2.該化合物は最大下濃度の細胞外Ca2+により誘起される
［Ca2+］iの増加を強化する； 3.細胞外Ca2+により誘起される［Ca2+］iの増加はジヒ
ドロピリジンにより阻害されない； 4.該化合物により引き起こされる［Ca2+］iの一時的増
加は、10mMフッ化ナトリウムで10分間前処理することに
より排除される； 5.該化合物で引き起こされる［Ca2+］iの一時的増加
は、ミリスチン酸酢酸ホルボール（PMA）、メゼレイン
または（−）−インドラクタンムＶなどの蛋白質キナー
ゼＣ（PKC）のアクチベーターで前処理することにより
減少される。蛋白質キナーゼＣアクチベーターの全作用
は、最大応答に影響を与えることなく、化合物の濃度応
答曲線を右側にシフトさせることである； 6.該化合物により、イノシトール−1,4,5−トリホスフ
ェートおよび／またはジアシルグリセロールの形成が迅
速（＜30秒）に増加する； 7.該化合物は、ドーパミン−またはイソプロテレノール
−刺激のサイクリックAMP形成を阻害する； 8.該化合物は、PTH分泌を阻害する； 9.百日咳毒素（100ng/ml、＞４時間）での前処理は、該
化合物のサイクリックAMP形成に対する阻害効果を遮断
するが、［Ca2+］i、イノシトール−1,4,5−トリホスフ
ェートまたはジアシルグリセロールを増加させず、PTH
分泌を減少させない； 10.該化合物は、ウシまたはヒト副甲状腺細胞由来のポ
リ（Ａ）+に富むmRNAを注入したXenopus卵母細胞におけ
るCl-流の増加を惹起するが、水または肝mRNAを注入し
たXenopus卵母細胞では効果がない；および 11.同様に、副甲状腺細胞由来のクローン性カルシウム
受容体を用いて、該化合物は、該受容体をコードする特
異的cDNAまたはmRNAを注入したXenopus卵母細胞におけ
る応答を惹起するである。
利用可能な技法を用いて、種々のカルシウム活性を測
定できる。（Nemethら、PCT/US93/01642、国際公開番号
WO94/18959を参照のこと）。他のカルシウム応答細胞に
対する、好ましくはカルシウム受容体でのCa2+活性を模
倣する化合物の定義は、本明細書の実施例尾よびNemeth
ら、PCT/US93/01642、国際公開番号WO94/18959から明ら
かである。
好ましくは、本明細書に記載のバイオアッセイによ
り、またはNemethらのPCT/US93/01642、国際公開番号WO
94/18959により測定された化合物は、以下の活性のう
ち、１またはそれ以上の、好ましくはすべての活性を有
する：（好ましくは、内部カルシウムを動態化すること
により）持続期間が30秒以下の、内部カルシウムの一時
的増加を惹起する活性;30秒以内に起こる、迅速な［Ca
2+］iの増加を誘起する活性；（好ましくは外部カルシ
ウムの流入を生じさせることによる）［Ca2+］iの持続
的増加（30秒以上）を誘起する活性：イノシトール−1,
4,5−トリホスフェートまたはジアシルグリセロールレ
ベルの増加を、好ましくは60秒以内に誘起する活性；お
よびドーパミン−またはイソプロテレノール−刺激サイ
クリックAMP形成を阻害する活性。
［Ca2+］iの一時的増加は、好ましくは、細胞を10mM
フッ化ナトリウムで10分間前処理することにより排除さ
れるか、またはその一時的増加は、細胞を蛋白質キナー
ゼＣのアクチベーター、好ましくは、ミリスチン酸酢酸
ホルボール（PMA）、メゼレインまたは（−）−インド
ラクタムＶで簡単に前処理することで減少される。
C.カルシライティック カルシウム受容体で細胞外カルシウムの活性を遮断す
る化合物の能力は、本願明細書の開示に基づく標準技法
を用いて測定できる。（さらに、Nemethら、PCT/US93/0
1642、国際公開番号WO94/18959を参照のこと）。例え
ば、副甲状腺細胞に関して用いた場合に、細胞外カルシ
ウムの効果を遮断する化合物は、１またはそれ以上の、
好ましくはすべての、in vitroにて副甲状腺細胞で試験
した場合における以下の特徴を有する： 1.化合物は、部分的または完全に、高濃度の細胞外Ca2+
の： （ａ）［Ca2+］iを増加させ、 （ｂ）細胞内Ca2+を動態化させ、 （ｃ）イノシトール−1,4,5−トリホスフェートの形成
を増加させ、 （ｄ）ドーパミン−またはイソプロテレノール−刺激サ
イクリックAMP形成を減少させ、および （ｅ）PHT分泌を阻害する 能力を遮断する； 2.化合物は、細胞外Ca2+またはカルシミメティック化合
物により惹起されたウシまたはヒトの副甲状腺細胞由来
のポリ（Ａ）+−mRNAを注入したXenopus卵母細胞におけ
るCl-流の増加を遮断するが、水または肝mRNAを注入し
たXenopus卵母細胞では遮断しない； 3.同様に、副甲状腺細胞からのクローン性カルシウム受
容体を用いると、化合物は、細胞外Ca2+またはカルシミ
メティック化合物により誘起されるカルシウム受容体を
コードする特異的cDNA、mRNAまたはcRNAを注入したXeno
pus卵母細胞における応答を遮断するであろう。
カルシウム応答細胞における、好ましくはカルシウム
受容体でのCa2+活性を遮断する化合物の定義は、本明細
書に記載の実施例およびNemethら、PCT/US93/01642、国
際公開番号WO94/18959から明らかである。
III.疾患または障害の治療 カルシウム受容体活性を調節することにより治療する
ことのできる疾患または障害は当該分野において知られ
ている。例えば、カルシウム受容体活性を調節すること
で治療できる疾患または障害は、カルシウム受容体活性
により調節された細胞の機能応答に基づいて同定可能で
ある。カルシウム受容体で調節される細胞の機能応答
は、副甲状腺細胞によるPTH分泌、Ｃ−細胞によるカル
シトニン分泌および破骨細胞により骨吸収を含め、当該
分野において公知である。
そのような機能応答は、種々の疾患または障害に付随
する。例えば、副甲状腺機能亢進症は高レベルの血漿中
PTHをもたらす。PTHの血漿中レベルの低下は、副甲状腺
機能亢進症を治療する有効な手段を付与する。同様に、
カルシトニンの血漿中レベルの増加は骨吸収の阻害を伴
う。骨吸収お阻害は骨粗鬆症の有効な治療法である。か
くして、カルシウム受容体活性を調節して副甲状腺機能
亢進症および骨粗鬆症のような障害を治療することがで
きる。
それらの無機物イオン受容体活性、好ましくはカルシ
ウム受容体活性を調節する化合物を用いて、種々の疾患
または障害を患っている患者に効果的な作用を付与する
ことができる。例えば、骨粗鬆症は、骨質量が喪失し、
骨折の危険性の増加により特徴付けられる年齢関連障害
である。化合物を用い、直接的に（例えば、破骨細胞イ
オノミメティック化合物）または内因性カルシトニンレ
ベルを上げることにより間接的に（例えば、Ｃ−細胞カ
ルシミメティック）破骨細胞性骨吸収を遮断することが
できる。別法として、副甲状腺細胞のカルシウム受容体
に対して活性なカルシライティックは、骨形成を刺激す
る、副甲状腺ホルモンの循環レベルを増加させるであろ
う。これら３種の解決法はすべて、骨粗鬆症を患ってい
る患者に対して効果的な作用をもたらすであろう。
加えて、PTHを断続的に低用量で投与することが、骨
質量と適当な改骨成の同化作用の効果をもたらすことが
知られている。かくして、副甲状腺ホルモンの一時的な
増加を誘起する化合物および投与方法（例えば、副甲状
腺細胞イオノライティックを断続的に投与する方法）
が、骨粗鬆症を患っている患者の骨質量を増加させるこ
とができる。
さらなる疾患および障害を、カルシウム受容体活性に
より調節される疾患または障害に伴うさらなる細胞機能
応答を識別することにより同定することができる。他の
無機物イオン受容体を調節することにより治療され得る
疾患または障害は、類似する方法にて同定され得る。
本発明の無機物イオン受容体調節化合物は、治療効果
を最終的に産生する１またはそれ以上の細胞効果を誘起
する無機物イオン受容体で効果を発揮し得る。本発明の
カルシウム受容体調節化合物は、治療効果を最終的に産
生する１またはそれ以上お細胞効果を誘起するカルシウ
ム受容体に対して効果を発揮し得る。種々の疾患が、カ
ルシウム受容体を有する細胞を標的とすることにより、
本発明によって治療され得る。
例えば、一次副甲状腺作用亢進症（HPT）は、高カル
シウム血症および循環PTHが異常に高いレベルであるこ
とで特徴付けられる。主たる型のHPTに付随する欠損
は、副甲状腺細胞の感受性が細胞外Ca2+により負のフィ
ードバック調節にまで減少することである。かくして、
一次HPTを患っている患者の組織にて、PTH分泌を抑制す
るのに、正常な濃度よりも高い濃度の細胞外Ca2+が必要
とされるため、細胞外Ca2+について「セットポイント」
は右側にシフトされる。さらにその上、一次HPTにおい
て、高濃度の細胞外Ca2+であっても、しばしば、PTH分
泌だけを部分的に抑制する。二次（尿毒症）HPTにおい
て、たとえCa2+がPTH分泌を抑制する程度が正常であっ
ても、細胞外Ca2+に関するセットポイントにおいて同様
の増加が観察される。PTH分泌の変化は［Ca2+］iの変化
と平行であり；細胞外Ca2+誘発の［Ca2+］iの増加につ
いてのセットポイントは右側にシフトされ、かかる増加
量は押さえられる。
二次HPTを患っている患者はまた、腎骨異形成症であ
る。カルシミメティックが、異常なPTH分泌およびかか
る患者の骨異形成症を治療するのに有用であるのは明ら
かである。
細胞外Ca2+の作用を模倣する化合物は、一次および二
次HPTの長期管理にて効果的である。かかる化合物は、P
TH分泌を抑制するのに要求される起動力を付加し、高カ
ルシウム血症だけは目的を達し得ないが、それは高カル
シウム血症を緩解する手助けとなる。細胞外Ca2+よりも
大きな効能を有する化合物は、副甲状腺の腺腫により引
き起こされる一次HPTの主たる形態にて特にめんどうで
あるPTH分泌の明瞭な抑制できない成分を負かすかもし
れない。別法としてまたは付加的に、かかる化合物は、
慢性の高カルシウム血症がウシおよびヒトの腺腫副甲状
腺組織にてpreproPTH mRNAのレベルを抑制することが知
られているため、PTHの合成を抑制することができる。
慢性の高カルシウム血症もまた、in vitroにて副甲状腺
細胞の増殖を抑制する。それで、カルシミメティックは
また、二次HPTの副甲状腺細胞の増殖特性を制限するの
に効果的とすることができる。
副甲状腺細胞以外の細胞は、細胞外Ca2+濃度の生理学
的変換に直接応答しうる。例えば、甲状腺の膀濾胞細胞
（Ｃ−細胞）からのカルシトニン分泌が細胞外Ca2+の濃
度の変化により調節される。
単離された破骨細胞は、細胞内Ca2+の動態化により一
部生じる対応する［Ca2+］iの増加と共に細胞外Ca2+の
濃度の増加に応答する。破骨細胞における［Ca2+］iの
増加は骨吸収の阻害に付随する。アルカリ性ホスファタ
ーゼの骨を形成する骨芽細胞からの放出がカルシウムに
より直接刺激される。
PTH分泌のように、腎臓の膀糸球体細胞からのレニン
分泌が、細胞外Ca2+の濃度増加により抑制される。細胞
外Ca2+はこれらの細胞によおける細胞内Ca2+の動態化を
引き起こす。他の腎細胞は以下のようにカルシウムに応
答する：Ca2+の増加は近位細管細胞による1,25（OH）2
−ビタミンＤの形成を阻害し、遠位細管細胞におけるカ
ルシウム結合蛋白質お産生を刺激し、Ca2+およびMg2+の
管再吸収およびヘンレわなの太い上行リム（MTAL）上の
バソプレシンの作用を阻害し、皮質収集管細胞における
バソプレシン作用を減少させ、腎糸球体の血管における
血管平滑筋細胞に影響を与える。
カルシウムはまた、腸杯状細胞、乳房細胞および皮膚
細胞の分化を促進し；心房からの心房性ナトリウム排泄
増加性ペプチド分泌を阻害し；ガストリンおよびグルカ
ゴン分泌を変え；血管平滑筋細胞に作用し、血管作動性
因子の細胞分泌を修飾し；および中枢神経系および末梢
神経系の細胞に影響を及ぼす。
かくして、Ca2+は、細胞内シグナルとしてその遍在す
る役割に加えて、また細胞外シグナルとして機能し、あ
る種の限定された細胞の応答を調節する。本発明の化合
物はまた、これらの細胞におけるCa2+応答の中断に伴う
疾患または障害の治療に用いることができる。
感染細胞に基づき、治療または予防される疾患および
障害はまた、発作、卒中、脳損傷、脊髄損傷、心拍停止
または胎児仮死におけるような低酸素症誘発の神経系損
傷、癲癇、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパ
ーキソン病のような神経変性疾患、痴呆、筋肉張力、鬱
病、不安、パニック症、強迫障害、外傷後ストレス障
害、精神分裂症、神経弛緩性悪性症候群およびトウレッ
ト症候群；不適当なADH分泌（SIADH）の症候群などの過
剰量の水の再吸収、硬変、うっ血性心不全およびネフロ
ーゼを包含する疾患；高血圧症；カチオン性抗生物質
（例えば、アミノグリコシド抗生物質）を妨げおよび／
または減少させる腎毒性；下痢および痙攣性結腸などの
腸運動性障害;GI潰瘍疾患；サルコイドーシスなどの過
剰なカルシウム吸収を伴うGI疾患；および自己免疫疾患
および器官移植拒絶反応のような中枢神経系の疾患等を
包含する。
本発明のカルシウム受容体調節化合物は、典型的に
は、ヒト患者を治療するのに用いられるが、他の霊長類
などのような温血動物、例えば、ブタ、ウシおよび家禽
類などの家畜動物、およびウマ、イヌおよびネコなどの
スポーツ動物およびペットなどにおける類似するまたは
同一の疾患に用いることもできる。
IV.投与法 本発明に係る種々の化合物を用い、無機物イオン受容
体活性を、特にカルシウム受容体活性を調節することに
より、種々の疾患または障害を治療することができる。
本発明の化合物は、全身性および局所性投与を包含す
る。種々の投与方法のために処方することができる。技
法および処方は、一般に、Remington's Pharmaceutical
Sciences、Mack Publishing Co.、ペンシルベニア州、
イーストンに記載されている。イオノミメティックおよ
びイオノライティックの投与は、NemethらによりPCT/US
93/01642、国際公開番号WO94/18959に記載されている。
適当な投与形は、いくぶん、用途または投与経路、例
えば、経口的、経皮的または注射によるかに依存する。
そのような投与形は、標的細胞が多細胞宿主になるのか
または媒体にあるかで、該化合物を標的とする細胞に到
達させることを可能とするものでなければならない。例
えば、血流中に注射される医薬化合物または組成物は可
溶性でなければならない。当該分野にて他のファクター
が公知であり、毒性および化合物または組成物がその効
果を発揮することを遅らせる投与形などの事柄が挙げら
れる。
化合物はまた、医薬上許容される塩（例えば、酸付加
塩）およびその複合体として処方され得る。医薬上許容
される塩は、その塩を投与する濃度で非毒性の塩であ
る。かかる塩の調製は、その生理学的効果を発揮するこ
とを妨げることなく、化合物の物理的特徴を変えること
で薬理学的使用を促進することができる。物理的特性を
有用に変形することは、融点を下げて粘膜を介する投与
を容易にすること、溶解性を上げて高濃度の薬の投与を
容易にすることを包含する。
医薬上許容れる塩は、酸付加塩、例えば硫酸塩、塩酸
塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸
塩およびキニン酸塩を含有するものを包含する。（例え
ば、出典明示により本明細書の一部とする、PCT/US92/0
3736を参照のこと）。医薬上許容される塩は、塩酸、マ
レイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエ
ン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファ
ミン酸およびキニン酸のような酸から得ることができ
る。
医薬上許容される塩は標準的技法により調製され得
る。例えば、遊離塩基の形態の化合物を適当な溶媒、例
えば適当な酸を含有する水性溶液または水性アルコール
溶液に溶かし、その溶液を蒸発させることにより単離さ
れる。他に、例えば、遊離塩基を、有機溶媒中、酸と反
応させることにより塩を調製する。
さらに、担体または賦形剤を用いて化合物の投与を容
易にすることができる。担体および賦形剤の例は、炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、グルコー
スまたはシュークロースなどの種々の糖類、または澱粉
の型、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチ
レングリコール及び生理学上融和される溶媒を包含す
る。組成物または医薬組成物は、静脈内、腹腔内、皮下
および筋肉内、経口、局所または経粘膜を包含する種々
の経路により投与できる。
全身性投与の場合、経口投与が好ましい。別法とし
て、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内および皮下注射を
用いてもよい。注射では、本発明の化合物の液体溶液、
好ましくは生理学上融和されるバッファー、例えばハン
ク（Hank）溶液またはリンガー（Ringer）溶液に処方す
る。加えて、該化合物を固体形に処方し、使用する直前
に再び溶かすか、または懸濁させてもよい。凍結乾燥形
もまた、製造することができる。
全身性投与はまた、経粘膜または経皮的手段を介して
行うか、または該化合物は経口投与することができる。
経粘膜または経皮投与の場合、浸透させるバリアーに適
当な浸透剤を処方に用いる。かかる浸透剤は、一般に、
当該分野にて知られており、例えば、経粘膜投与では、
胆汁塩およびフシジン酸誘導体を包含する。加えて、洗
浄性のある薬剤を用いて透過を促進してもよい。経粘膜
投与は、例えば、経鼻スプレーを介して、または坐薬を
用いて行うことができる。経口投与の場合、化合物を、
カプセル、錠剤および液体調製物のような通常の経口投
与用の投与形に処方できる。
局所投与の場合、本発明の化合物を、当該分野にて一
般に知られている、軟膏、ゲルまたはクリームに処方で
きる。
投与されるべき本発明の種々の化合物の量は、標準的
操作により測定され得る。一般に、治療学上有効な量
は、化合物のEC50またはIC50に、患者の年齢および大き
さ、その患者に関連する疾患または障害に応じて、化合
物が約１ナノモルと３マイクロモルの、好ましくは0.1
ナノモルと１マイクロモルの間にある。一般に、その量
は、治療されるべき動物の体重1kg当たり、約0.1と50mg
/kg、好ましくは0.01と20mg/kgである。
V.実施例 以下に実施例を挙げて、本発明の種々の態様および具
体例を説明する。これらの例は請求項に記載した発明を
限定するものではない。
実施例1:ヒト副甲状腺腺腫腫瘍からのヒト副甲状腺カル
シウム受容体のクローニング 本実施例は、pBoPCaR1をハイブリダイゼーション・プ
ローブとして使用する（Nemethら、PCT/US93/01642、国
際公開番号WO94/18959）、ヒト副甲状腺腺腫腫瘍からの
ヒト副甲状腺カルシウム受容体のクローニングを記載す
る。このプローブは、低ストリンジェンシー（stringen
cy）での交差ハイブリダイゼーションにより、ヒト副甲
状腺カルシウム受容体をコードする核酸を同定するため
に使用した。
診断した39歳の原発性副甲状腺亢進症の白人男性から
摘出したヒト副甲状腺腺腫腫瘍からメッセンジャーRNA
を調製した。ハイブリダイゼーション・プローブとして
pBoPCaR1を使用するこのmRNAのノーザンブロット分析
が、約5kbおよび約4kbのカルシウム受容体トランススク
リプト（transcript）を同定した。該mRNAからcDNAライ
ブラリーを構築した。3kbpより大きな二本鎖cDNAをアガ
ロースゲル上でサイズ選択し、クローニングベクター、
ラムダZapIIと連結した。ハイブリダイゼーション・プ
ローブであるpBOPCaR1の5.2kbp cDNAインサートによ
り、50万の初代組み替えファージをスクリーニングし
た。該pBoPCaR1インサートを、１×109cpm/μｇの比活
性に32P−dCTPを用いるランダム感作（random−prime
d）合成によりラベルした。
38℃にてハイブリダイゼーション・ストリンジェンシ
ー400mM Na+、50％ホルムアルデヒドでライブラリー・
スクリーニングを行った。プラーク・リフト・フィルタ
ーを500,000cpm/mlのプローブ濃度で20時間ハイブリダ
イズさせた。ハイブリダイゼーションの後、フィルター
を40℃にて１×SCCで１時間洗浄した。
一次スクリーニングにより、pBoPCaR1にハイブリダイ
ズする約250の陽性クローンを同定した。二次および三
次スクリーニングを経て、これらのクローンから７つの
クローンを取り、pBoPCaR1プローブとハイブリダイズす
る単一のクローンを単離した。これら７つのクローン
を、制限酵素マッピングおよびサザンブロット分析によ
り分析した。これらのクローンのうちの３つが、該5kb
mRNAに相当する完全長のクローンと思われる約5kbpのcD
NAインサートを含んでいた。該クローンのうちの２つが
該4kb mRNAを相当する完全長のクローンと思われる約4k
bpのcDNAインサートを含んでいた。
２つの異なるサイズのインサートの制限酵素マッピン
グは、それらの５′末端で同様な配列の領域を有する
が、３′末端配列では異なることを示している。DNA配
列分析は、該小さい方のインサートが、該大きい方のイ
ンサートで用いたポリアデニレーション部位の上流の、
別のポリアデニレーションから生じうることを示してい
る。
両方のクラスの代表的なcDNAインサートを、プラスミ
ドベクターpBluescript SKにサブクローンした。線形
化、ついでT7RNAポリメラーゼを用いるin vitro転写に
よりcRNAトランススクリプトを製造した。cRNAトランス
スクリプトを機能分析のため、アフリカツメガエル（Xe
nopus）卵母細胞に注入した（150ng/μlRNA;50nl/卵母
細胞）。２〜４日のインキュベーション期間の後、機能
性カルシウム受容体の存在について卵母細胞を検定し
た。両方のクローンタイプ共、適宜なカルシウム受容体
作用剤の添加によるカルシウム−活性化塩化物電流の刺
激によって評価される機能性カルシウム受容体を生じ
た。NPS、Ｒ−467およびNPS R467を包含する公知のカル
シウム受容体作用剤（Nemethら、PCT/US93/01642、国際
公開WO94/18959参照）は、自然の副甲状腺細胞受容体に
有効であると知られていると同様な濃度において、卵母
細胞発現受容体を活性化した。かくして、両方のクロー
ンは、機能性は、ヒト副甲状腺細胞カルシウム受容体を
コードする。
各々のサイズクラスのインサートをpBluescriptにサ
ブクローニングし、これによりpHuPCaR5.2およびpHuPCa
R4.0を調製する。インサートの核酸配列およびアミノ酸
配列を配列表のSEQ.ID.No.1および２に示す。
２つのcDNAインサートの核酸配列の間には、幾つかの
相違が見られた。２つのcRNAインサートの配列分析は、
別々のポリアデニレーションから由来し得る３′非翻訳
領域い少なくとも２つの配列の異なる変種が存在するこ
とを示している。さらに、インサートの５′末端に配列
相違が存在する。これらの異なる配列は、非翻訳領域に
相当し、異なる転写開始および／またはスプライシング
により生じ得る。
cDNAクローンpHuPCaR5.2およびpHuPCaR4.0のコード領
域中に配列変形のさらなる３つの部位が見られ（SEQ.I
D.No.1および２参照）、これらのcDNAクローンが異なる
蛋白をコードすることを示している。ヒトCaR遺伝子の
配列分析は、pHuPCaR4.0cDNAクローンと比較して、cDNA
クローンpHuPCaR5.2における、さらなるDNAの30塩基対
が別のmRNAスプライシングから由来していることを示し
ている。該別のmRNAスプライシングは、pHuPCaR4.0cDNA
によってコードされるポリペプチドのアミノ酸536およ
びアミノ酸537の間の部位に、pHuPCaR5.2cDNAによって
コードされるCaRポリペプチドへ10個のさらなるアミノ
酸を挿入することが予測される。加えて、pHuPCaR4.0は
アミノ酸925にグルタミン（Gln）および990位のグリシ
ン（Gly）をコードするが、pHuPCaR5.2は両方の同じ位
置にアルギニン（Arg）をコードする。ヒトCaR遺伝子
は、これらの位置に、各々、GlnおよびArgをコードす
る。ヒトDNAと比較したpHuPCaR4.0cDNAの差は、ヒト集
団内の真の配列多型性を表しており、一方、pHuPCaR5.2
における１つの塩基の変化は、多分、クローニング中に
起こった突然変位を反映しているものと思われる。両方
のcDNAは、これらのcDNAクローンから調製されたcRNAを
注入したアフリカツメガエル卵母細胞の、C1-コンダク
タンスによって確認される10mM細胞外カルシウムに対す
る応答能力によって示される機能性カルシウム受容体を
コードする。しかしながら、これらの２つの受容体イソ
フォーム（isoform）は、機能的および／または薬理学
的に異なっている。
実施例2:カルシウム受容体を発現する安定な組み換え細
胞の選択 ２つのヒトおよびウシカルシウム受容体を安定に発現
するクローン細胞株を単離した。カルシウム受容体cDNA
を、２つの異なる、商業的に入手可能な発現ベクター、
pMSG（ファルマシアより入手）およびCep4B（インビト
ロゲンより入手）中でサブクローンした。第１のベクタ
ーは、キサンチン−グアニジンホスホリボシルトランス
フェラーゼ（gpt）に対する選択マーカー遺伝子を含
み、安定にトランスフェクションした細胞が、２μg/ml
アミノプテリンおよび25μg/mlミコフェノール酸の添加
により課したプリン生合成経路の遮断を克服できるよう
にしている。第２のベクターは、抗生物質ハイグロマイ
シン（hygromycin、200μg/mlで使用）に対して耐性を
与える遺伝子をコードする。HuPCaR5.2およびHuPCaR4.0
cDNA（各々、SEQ.ID.No.1および２）を、NotIおよびHin
dIII制限酵素で、親Bluescriptプラスミドから離し、直
接NotI＋HindIII消化Cep4Bと連結するか、SmaI消化pMSG
へ平滑末端連結する前にDNAポリメラーゼのクレノウフ
ラグメントで処理する。
HuPCaR5.2インサートを含むpMSGサブクローンを、上
記したようにCHO細胞にトランスフェクションする。20
個の耐性クローンを選択し、特徴付けする。HuPCaR5.2
インサートを含むCep4Bサブクローンを、以下に記載す
るごとく、HEK293細胞にトランスフェクションした。ハ
イグロマイシンを用いる選択は安定なクローンのプール
をもたらした。HuPCaR4.0受容体イソフォームを発現す
るクローンを同様に調製した。
HuPCaR5.2インサートを含有するCep4Bでトランスフェ
クションしたハイグロマイシン選択HEK293細胞のプール
から得られた細胞を、12ウエル組織培養プレートの各ウ
エルに入れたコラーゲン被覆アクラー（Aklar）スクエ
ア上に塗布する。２〜６日後、培地を覗き、細胞を平衡
塩溶液および１μＭフラ２−AM、1mM CaCl2および0.1％
BSAを含む緩衝液および1mM CaCl2で洗浄した。カルシウ
ム受容体作用剤に応じた蛍光の測定を、340および510nm
の励起および発光波長を用いる分光蛍光法で、37℃にて
行った。シグナル較正のため、イオノマイシン（ionomy
cin、40μＭ）添加後のFmaxを測定し、0.3M EGTA、2.5M
トリス−HCl、pH10添加により、見かけのFminを測定し
た。［Ca2+］iの強い増加が、つぎのカルシウム受容体
作用剤：Ca2+（10mM）、Mg2+（20mM）およびNPS R−467
の添加に応じて観察された。機能性物質Ｋ受容体発現対
照細胞は、これらの擬カルシウム化合物に応答しなかっ
た。pHuPCaR4.0配列でトランスフェクションしたHEK293
細胞のさらなるクローン単離物を得た。これらについ
て、上記と同様に、ただし、細胞を懸濁させて擬カルシ
ウム化合物に対する応答をテストした。
実施例3:フラー２負荷副甲状腺細胞を使用するカルシウ
ム受容体活性測定 本実施例は、ウシおよびヒトからの副甲状腺細胞の取
得操作およびカルシウム受容体活性測定のための該副甲
状腺細胞の使用を記載する。
地元の屠殺場で屠殺し、NaCl 126 mM、KCl 4 mM、MgC
l2 1mM、Na−HEPES 20mM、pH7.4、グルコース5.6mMおよ
び変動する量のCaCl2、例えば、1.25mMを含む氷冷副甲
状腺緩衝液（PCB）中で実験室に運んだ新鮮なウシ（12
〜15週令）から副甲状腺を得た。ヒト副甲状腺は、初発
性または尿毒性上皮小体亢進（尿毒性HPT）のため、副
甲状腺組織を外科的に摘出した患者から得、ウシ組織と
同様に取り扱った。
副甲状腺から過剰の脂肪および結合組織を除き、鋭い
ハサミで一辺が約２〜3mmのキューブ状に細刻した。コ
ラゲナーゼ消化によりバラバラの副甲状腺細胞を調製
し、パーコール緩衝液中で遠心分離して清浄した。得ら
れた副甲状腺細胞調製物を、位相差顕微鏡およびスーダ
ンブラックＢ染色により確認して、赤血球、脂肪細胞お
よび毛細血管組織が実質的になくした。バラバラにし、
清浄にした副甲状腺細胞は５〜20細胞を含む小さな房状
で存在した。トリパンブルーまたは臭化エチジウムの排
除によって指標される細胞生存率は日常的に95％であっ
た。
細胞は、この時点で実験目的に使用できるが、生理的
応答（例、PTH分泌の抑制能および［Ca2+］iの静止レベ
ル）は、細胞を一夜培養した後、測定すべきである。初
代培養も、イノシトールホスフェート代謝の測定を含む
研究に必要なように、同位体平衡に近いアイソトープで
細胞をラベルできる利点を有する。
パーコールグラジエント上で清浄した後、細胞を、50
μg/mlストレプトマイシン、100U/mlペニシリン、５μg
/mlゲンタマイシンおよびITS+を補足したハムのF12−ダ
ルベッコ修正イーグル培地（GIBCO）の1:1混合物中で数
回洗浄した。ITS+は、インシュリン、トランスフェリ
ン、セレニウムおよびウシ血清アルブミン（BSA）−リ
ノレン酸を含むプレミックス溶液である（Collaborativ
e Research,Bedford,MA）。ついで、細胞をプラスチッ
ク製フラスコ（75または150cm2、Falcon）に移し、５％
CO2の湿潤雰囲気中、37℃にて一夜インキュベートし
た。血清の存在は、細胞はプラスチックに付着させ、増
殖および脱分化させるので、これらの一夜培養には血清
を添加しない。上記条件下で培養した細胞はデカンテー
ションによりフラスコから容易に離れ、新たに調製した
細胞と同様な生存率を示す。
清浄にした副甲状腺細胞を、１μＭフラ−２−アセト
キシメチルエステルを含む1.25mM CaCl2−２％BSA−PCB
に再懸濁し、37℃で20分間インキュベートした。つい
で、細胞をペレット化し、該エステルを含まない同じ緩
衝液に再懸濁し、37℃で、さらに15分間インキュベート
した。細胞を、0.5mM CaCl2および0.5％BSAを含むPCBで
連続して２回洗浄し、室温（約20℃）で保持した。使用
直前に、細胞を予め加温した0.5mM CaCl2−PCBで５倍に
希釈し、最終BSA濃度を0.1％とした。蛍光記録に使用し
たキュベット中の細胞濃度は１〜２×106/mlであった。
指示薬負荷細胞の蛍光を、各々、340および510nmの励
起および発光波長を使用し、サーモスタット付きキュベ
ットホルダーおよびマグネットスターラーを装備した分
光蛍光光度計（Biomedical Instrumentation Group,Uni
versity of Pennsylvania,Philadelphia,PA）にて37℃
で測定した。この蛍光は、細胞質ゾルCa2+のレベルを示
す。蛍光シグナルを、ジギトニン（50μg/ml、最終）を
用いて較正し、最大蛍光（Fmax）を得、またEGTA（10m
M、pH8.3、最終）を用いて、最小蛍光（Fmin）および22
4nMの解離定数を得た。染料の漏出は温度に依存し、大
部分は、キュベット中で細胞を加温した後の最初の２分
以内に起こる。その後、染料漏出は非常にゆっくりと増
加する。染料漏出に対する較正を修正するため、細胞を
キュベットに入れ、37℃にて２〜３分間撹拌した。細胞
懸濁液を取り出し、細胞をペレット化し、上澄液を清浄
なキュベットに戻す。ついで、上澄液をジギトニンおよ
びEGTAで処理して、染料漏出を評価する。これは、典型
的には、総Ca2+−依存性蛍光シグナルの10〜15％であ
る。この評価を見かけのFminから差し引いた。
実施例4:フラー２負荷HEK293/pHuPCaR4.0細胞を使用す
るカルシウム受容体活性測定 本実施例は、フラ−２負荷HEK293/pHuPCaR4.0細胞を
使用するカルシウム受容体活性検定に使用する操作を記
載する。pHuPCaR4.0をトランスフェクションしたHEK293
細胞を、約５μＭフラ−3/AMを含有する20mM HEPESで緩
衝したダルベッコ修飾イーグル培地中で室温にて１時間
インキュベートすることにより、フラ−２を負荷した。
ついで、1mM CaCl2および1mM MgCl2を含む20mM HEPESで
緩衝したハンクス平衡塩溶液で細胞をリンスした。つい
で、テスト化合物を細胞に加え、蛍光を測定した（励起
および発光波長、各々、340および510nm）。
実施例5:化合物のカルシウム受容体活性調節能の測定 フラ−２負荷細胞を使用し、またはフラ−２負荷副甲
状腺細胞を使用し、pHuPCaR4.0をコードする核酸でトラ
ンスフェクションしたHEK293細胞中の［Ca2+］i増加を
測定することにより、種々の化合物のカルシウム受容体
調節能を検定した。種々の実験結果を表1.a、1.b.1、1.
b.2、1.cおよび２に総括する。表1.a、1.b.1、1.b.2お
よび1.cには、種々の濃度における化合物の、実施例４
の記載に従って（すなわち、pHuPCaR4.0をコードする核
酸でトランスフェクションされた、フラ−２を負荷され
たHEK293細胞を使用）検定したカルシウム受容体活性に
対する効果を総括する。
表２は、種々の実験結果を総括するもので、EC50は、
フラ−２を負荷した副甲状腺細胞またはHEK293/pHuPCaR
4.0を計算したものである。細胞はフラ−２を負荷さ
れ、実施例２の記載（副甲状腺細胞について）または実
施例３の記載（HEK293/pHuPCaR4.0細胞について）に従
って検定した。
実施例６−17:化合物の合成 NemethらのPCT/US93/01642（国際公開番号WO94/1895
9）により記載された方法のごとき標準的方法を用いて
本明細書記載の化合物を合成することができる。本明細
書に記載された代表的な化合物の合成を説明する実施例
を以下に記載する。
シアノ水素化ホウナトリウムまたはトリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウムの存在下で市販アルデヒドまたは
ケトンを第１級アミンで還元的アミノ化することにより
化合物9R、14Uおよび17Pの合成を行った。化合物11Y、1
2H、12K、12M、14S、14T、16L−Ｏ、17E、17G、17J、24
X、24Y、25A、25E−25Kおよび25Oを同様の方法で調製し
た。
これら３つの化合物（9R、14Uおよび16P）の合成に関
して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが、シア
ノ水素化ホウナトリウムよりも高いジアステレオマー立
体選択性を伴って所望のジアステレオマーを生じること
がわかった。豊富化された混合物を、順相HPLCまたは有
機溶媒からの再結晶によりさらに精製して単一ジアスト
レオマーとした。
チタニウム（IV）イソプロポキシドの存在下で第１級
アミンをアルデヒドまたはケトンと縮合させることによ
り化合物8J、8U、11X、17Mおよび25Yを調製した。次い
で、得られた中間体イミンを、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウムの作用により、in situ還元し
た。化合物8Uの合成のための中間体エナミンを、炭素上
の水酸化パラジウムを用いて触媒的に還元した。
水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL−Ｈ）によ
り媒介されるアミンとニトリルとの縮合により化合物12
U、12Vおよび12Zを調製した。得られた中間体イミン
を、シアノ水素はホウ素ナトリウムまたは水素化ホウソ
ナトリウムの作用によりin situ還元する。中間体アル
ケン（化合物12Uおよび12V）を、EtOH中で炭素上パラジ
ウム用いる触媒的水素化により還元した。対応塩酸塩に
変換される化合物を、遊離塩基をエーテル性HClで処理
することにより白色固体塩酸塩に変換した。
これらの合成におけるアミンをAldrich Chemical C
o.,Milwaukee,WIまたはCelgene Corp.,Warren,NJから購
入、あるいは標準的方法を用いて調製した。他のすべて
の試薬類はAldrich Chemical Co.から購入した。
実施例6:化合物25Yの合成 Ｎ−（３−（２−フェニル）プロピル）−１−（１−ナ
フチル）エチルアミン ３−フェニル−１−プロピルアミン（135mg,1ミリモ
ル）、１′−アセトナフトン（170mg,1ミリモル）およ
びチタニウム（IV）イソプロポキシド（355mg,1.3ミリ
モル）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を1Mエ
タノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1mL）で処
理し、室温で、16時間撹拌した。反応物をエーテルで希
釈し、水（0.1mL）で処理した。反応物を遠心分離し、
エーテル層を取り、濃縮して乳状油状物質を得たジクロ
ロメタンから0.1％イソプロピルアン含有ジクロロメタ
ン中10％メタノールまでのグラジエントを用いるHPLC
（Phenomenex,1.0x25cm,5μｍシリカ）により、この物
質の少量部分（10mg）を精製した。これにより生成物
（遊離塩基）を得ることができ、GC/EI−MS（Rt＝10.48
分）により単一成分であることがわかった。m/z（相対
強度）289（M+,11）、274（63）、184（５）、162
（５）、155（100）、141（18）、115（８）、91（4
5）、77（５）。
実施例7:化合物8Jの合成 Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−（３−チオメチル
フェニル）エチルアミン塩酸塩 ３′−アミノアセトフェノン（2.7g,20ミリモル）を4
mLの濃塩酸、4gの氷および8mLの水の溶解した。溶液を
０℃まで冷却し、３−5mLの水に溶解した亜硝酸ナトリ
ウム（1.45g,21ミリモル）を５分かけて添加し、その間
温度を６℃以下に維持した。チオメトキシドナトリウム
（1.75g,25ミリモル）を5mLの水に溶解し、０℃まで冷
却した。ジアゾニウム塩を10分かけてこの溶液に添加
し、その間温度を10℃以下に維持した。反応物をさらに
１時間撹拌し、その間温度を周囲温度まで上昇させた。
反応混合物をエーテルおよび水の間に分配させた。エー
テル層を分離し、重炭酸ナトリウム、次いで、塩化ナト
リウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル
蒸発させて収率74％で３′−チオメチルアセトフェノン
を得た。減圧蒸留により粗物質を精製した。
３−フェイルプロピルアミン（0.13g,1ミリモル）、
３′−チオメチルアセトフェノン（0.17g,1ミリモル）
およびチタニウム（IV）イソプロポキシド（0.36g,1.25
ミリモル）を混合し、４時間放置した。エタノール（1m
L）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.063g,1ミ
リモル）を添加し、反応物質を一晩撹拌した。4mLのエ
ーテルおよび200μｌの水を添加することにより反応を
仕上げた。混合物をボルテックス撹拌し、次いで、遠心
分離して固体を分離した。エーテル層を沈殿から分離
し、溶媒を減圧除去した。油状物質をジクロロメタンに
再溶解し、３％メタノール／ジクロロメタンで溶離する
シリカゲルによる調製用TLCにより化合物を精製して標
記化合物を純粋な油状物質として得た:GC/EI−MS（Rt＝
7.64分）m/z（相対強度）285（M+,18）、270（90）、18
0（17）、151（100）、136（32）、104（17）、91（5
4）、77（13）。
実施例8:化合物8Uの合成 Ｎ−３−（２−メトキシフェニル）−１−プロピル−
（Ｒ）−３−メトキシ−α−メチルベンジルアミン塩酸
塩 （Ｒ）−（＋）−３−メトキシ−α−メチルベンジル
アミン（3.02g,20ミリモル）、２−メトキシシンナムア
ルデヒド（3.24g,20ミリモル）およびチタニウム（IV）
イソプロポキシド（8.53g,30ミリモル,1.5当量）の混合
物を室温で２時間撹拌し、1M（20mL）エタノール性シア
ノ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。反応物を一晩
（16時間）撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水（1.
44mL,80ミリモル,4当量）で処理した。１時間混合後、
反応混合物を遠心分離し、エーテル層を取り、濃縮して
油状物質とした。この物質を氷酢酸に溶解し、60p.s.i.
の水素下で水酸化パラジウムとともに室温で２時間振盪
して水素化した。濾過により触媒を除去し、得られた溶
液を濃縮して粘性油状物質とした。この物質をジクロロ
メタンに溶解し、1N NaOHで中和した。ジクロロメタン
溶液を水相から分離し、無水炭酸カリウムで乾燥し、次
いで、濃縮して油状物質を得た。この物質をエーテルに
溶解し、ジエチルエーテル中1M HClで処理した。生じた
沈殿（白色固体）を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、
次いで、風乾した。この物質（遊離塩基）のGC/EI−MS
（Rt＝9.69分）は単一成分を示した:m/z（相対強度）29
9（Ｍ＋,21）、284（100）、164（17）、150（８）、13
5（81）、121（40）、102（17）、91（43）、77（1
8）。
実施例9:化合物9Rの合成 （Ｒ）−Ｎ−（１−（２−ナフチル）エチル）−（Ｒ）
−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩 （Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン
（10.0g,58ミリモル）、２′−アセトナフトン（9.4g,5
6ミリモル）、チタニウム（IV）イソプロポキシド（20.
7g,73.0ミリモル）およびEtOH（無水）（100mL）の混合
物を60℃で３時間加熱した。次いで、シアノ水素化ホウ
素ナトリウム（NaCNBH3）（3.67g,58.4ミリモル）を添
加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。エーテル
（1L）およびH2O（10mL）を反応混合物に添加し、次い
で、生じた沈殿を遠心分離により除去した。上清を減圧
蒸発し、粗精製物をヘキサンから４回再結晶して1.5gの
純粋な（98＋％）ジアステレオマーを得た。遊離塩基を
ヘキサンに溶解し、濾過し、次いで、エーテル性HClを
添加して生成物を白色固体として沈殿させた（1.1g、収
率６％）、融点:200−204℃で軟化（分解）。
実施例10:化合物11Xの合成 Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−（Ｒ）−１−（１
−ナフチル）エチルアミン塩酸塩 （Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン
（1.06g,6.2ミリモル）、４−イソプロピルベンズアル
デヒド（0.92g,6.2ミリモル）およびチタニウム（IV）
イソプロポキシド（2.2g,7.7ミリモル）を100℃にて５
分間加熱して、次いで、室温で４時間撹拌した。次い
で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（NaCNBH3）（0.39
g,6.2ミリモル）を添加し、その後EtOH（1mL）を添加し
た。反応混合物を室温で18時間撹拌した。エーテル（10
0mL）およびH2O（1mL）を反応混合物に添加し、次い
で、生じた沈殿を遠心分離により除去した。上清を減圧
蒸発し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１
％ MeOH/CHCl3で溶離）に供した。次いで、クロマトグ
ラフィーされた物質をヘキサンに溶解し、エーテル性HC
lを添加して生成物を白色固体として沈殿させた（0.67
g、収率35％）。融点257−259℃。
実施例11:化合物12Uの合成 Ｎ−３−（２−メチルフェニル）−１−プロピル−
（Ｒ）−３−メトキシ−α−メチルベンジルアミン塩酸
塩 ジクロロメタン（10mL）中の２−メチルシンナモニト
リル（1.43g,10ミリモル）を０℃に冷却し、1M水酸化ジ
イソブチルアルミニウム（10mL、ジクロロメタン中）を
滴下して処理した。反応物を０℃で15分撹拌し、ジクロ
ロメタン（10mL）中の（Ｒ）−（＋）−３−メトキシ−
α−メチルベンジルアミン（1.51g,10ミリモル）の1M溶
液を滴下して処理した。反応物を０℃で１時間撹拌し、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1g,16ミリモル）含有
エタノール溶液（100mL）中に注いだ。反応混合物を室
温で48時間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、1N N
aOHで中和した。エーテル層を取り、無水炭酸カリウム
で乾燥し、濃縮して油状物質とした。この物質を、ジク
ロロメタンからジクロロメタン中の５％メタノールまで
のグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィー
に供して不飽和中間体を得た。GC/EI−MS（Rt＝10.06
分）により単一成分であることがわかった。m/z（相対
強度）281（Ｍ＋,17）、266（59）、176（19）、146（6
5）、135（73）、131（100）、91（21）、77（13）。
炭素上パラジウム存在下でエタノール中の不飽和中間
体を室温にて16時間水素化（1atm H2）した。ジエチル
エーテル中1M HClでの処理によりこの反応からの生成物
を塩酸塩に変換した。この物質（遊離塩基）のGC/EI−M
S（Rt＝9.31分）は単一成分を示した:m/z（相対強度）2
83（Ｍ＋,21）、268（100）、164（12）、148（８）、1
35（85）、121（12）、105（49）、91（23）、77（2
1）。
実施例12:化合物12Vの合成 Ｎ−３−（３−メチルフェニル）−１−プロピル−
（Ｒ）−３−メトキシ−α−メチルベンジルアミン塩酸
塩 ２−メチルシンナモニトリルを用いる以外は実施例11
記載の手順に従って化合物を調製した。不飽和中間体は
GC/EI−MSにより単一成分であった。m/z（相対強度）28
1（Ｍ＋,57）266（86）、146（98）、135（88）、131
（100）、115（43）、102（26）、91（43）、77（1
8）。上記実施例11記載の手順を用いてこの物質の還元
および塩酸塩生成を行った。この物質（遊離塩基）のGC
/EI（Rt＝9.18分）は単一成分であることを示した:m/z
（相対強度）283（Ｍ＋）、268（100）、164（11）、14
8（８）、135（76）、121（16）、105（45）、91（2
3）、77（21）。
実施例13:化合物12Zの合成 Ｎ−３−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−
（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩 ２−クロロヒドロシンナモニトリルおよび（Ｒ）−
（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを10ミリモ
ルスケールで用いること以外は実施例11記載の手順に従
って化合物を調製した。ジクロロメタンからジクロロメ
タン中５％メタノールまでのグラジエントを用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーにより生成物を得て、TLC分
析（ジクロロメタン中５％メタノール）により単一化合
物であることがわかった。ジエチルエーテル中1M HClで
処理することにより塩酸塩を調製した。
実施例14:化合物14Uの合成 （Ｒ）−Ｎ−（１−４−メトキシフェニル）エチル）−
（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩 （Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン
（1.1g,6.2ミリモル）、４′−メトキシアセトフェノン
（0.93g,6.2ミリモル）、チタニウム（IV）イソプロポ
キシド（2.2g,7.7ミリモル）およびEtOH（無水）（1m
L）の混合物を60℃で３時間加熱した。次いで、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム（NaCNBH3）（0.39g,6.2ミリモ
ル）を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。エ
ーテル（200mL）およびH2O（2mL）を反応混合物に添加
し、次いで、生じた沈殿を遠心分離により除去した。上
清を減圧蒸発し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（25mm x 25cmカラム）（１％MeOH/CHCl3で溶離）
に供した。この物質の一部をHPLCクロマトグラフィーに
供した［Selectosil,5μｍシリカゲル;25cm x 10.0mm
（Phenomenex,Torrance,CA）、１分間に4mL;紫外線懸濁
275nm;12％酢酸エチル−88％ヘキサン（溶出時間12.0
分）］。次いで、HPLC精製されたジアステレオマーをヘ
キサンに溶解し、エーテル性HClを添加して生成物を白
色固体として沈殿させた（20mg）。融点209−210℃（分
解）。
実施例15:化合物17Mの合成 Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−（Ｒ）−
１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩 （Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン
（6.6g,39ミリモル）およびチタニウム（IV）イソプロ
ポキシド（13.8g,48.8ミリモル）およびEtOH（無水）
（30mL）を80℃で30分間加熱し、次いで、室温で３時間
撹拌し、次いで、放冷した。次いで、シアノ水素化ホウ
素ナトリウム（NaCNBH3）（2.45g,39ミリモル）を添加
した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。エーテル
（100mL）およびH2O（2mL）を反応混合物に添加し、次
いで、沈殿を遠心分離により除去した。上清を減圧蒸発
し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（50mm x
30cmカラム）（CH2Cl2で溶離）に供した。次いで、ク
ロマトグラフィーした物質をヘキサン（500mL）に溶解
し、Norit （0.2μｍ）で濾過して脱色し、次いで、エ
ーテル性HClを添加して生成物を白色固体として沈殿さ
せた（10.2g、収率56％）、融点241−242℃（分解）。
実施例16:化合物17Pの合成 ４−メトキシ−３−メチルアセトフェノン［17Pの前駆
体］ ４′−ヒドロキシ−３′−メチルアセトフェノン（5.
0g,33.3ミリモル）、ヨードメタン（5.6g,40.0ミリモ
ル）、K2CO3（顆粒、無水物）（23.0g,167ミリモル）お
よびアセトン（250mL）を３時間還流した。次いで、反
応混合物を室温まで冷却し、濾過して無機塩類を除去
し、減圧蒸発させた。粗生成物をエーテル（100mL）に
溶解し、H2O（2x20mL）で洗浄した。有機層を乾燥（Na2
SO4）し、蒸発させて4.5gを得た（収率82.4％）。ケト
ンをさらに精製せずに以下の反応に使用した。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシ−３−メチルフェニ
ル）エチル）−（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルア
ミン塩酸塩［化合物17P］ （Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン
（4.24g,24.8ミリモル）、４′−メトキシ−３′−メチ
ルアセトフェノン（4.06g,24.8ミリモル）およびチタニ
ウム（IV）イソプロポキシド（8.8g,30.9ミリモル）お
よびEtOH（無水）（1mL）を100℃にて２時間加熱した。
イソプロパノール（45mL）を添加し、次いで、反応物を
氷浴中で10℃まで冷却した。次いで、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム（NaHB（O2CCH3）3）（10.5g,49.
5ミリモル）を15分かけて少しずつ添加した。次いで、
反応混合物を70℃にて18時間加熱した。混合物を室温ま
で冷却し、エーテル（400mL）中に注いだ。懸濁液を遠
心分離し、上清を集め、ペレットをエーテル（400mL）
で洗浄した。一緒にした有機洗浄物を減圧蒸発した。残
渣をエーテル（400mL）に溶解し、1N NaOH（4x50mL）、
次いで、H2O（2x50mL）で洗浄した。有機層を乾燥し（N
a2SO4）、濾過し、減圧蒸発した。EtOH（無水）を湿残
渣に添加し、次いで、これをロータリーエバポレーター
で完全に乾燥させて油状物質を得た。次いで、混合物を
シリカゲルクロマトグラフィーに供した［１％ MeOH:1
％ IPA:CHCl3で溶離して4.8gの油状物質を得た］。
所望のジアステレオマーをHPLCによりさらに精製した
［SUPELCOSIL(TM) PLC−Si,18μｍシリカゲル;25cm x 2
1.2mm（Supelco,Inc.,Bellefonte,PA）、１分間に7mL;
紫外線懸濁275nm:20％EtOAc−80％ヘキサン（溶出時間
9.5−11.0分）］。混合物（溶離液中100mg/mL溶液）の
注入（800μｌ）により65mgの所望異性体を得た。複数
回のHPLC注入により1.0gの精製物質を得た。HPLCクロマ
トグラフィーされた物質をヘキサン（50mL）に溶解し、
エーテル性HClで塩酸塩を沈殿させた。焼結ガラス上に
塩を集め。ヘキサンで洗浄して1.0gの白色固体を得た。
融点204−205℃。
実施例17:化合物17Xの合成 ３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド ３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（25g,
160ミリモル）、ヨードメタン（27.25g,192ミリモ
ル）、K2CO3（顆粒、無水物）（110.6g,800ミリモル）
およびアセトン（300mL）の混合物を３時間還流した。
次いで、反応混合物を室温まで冷却した。ジエチルエー
テル（500mL）を添加し、混合物を濾紙で濾過して、無
機塩類を除去した。濾液を減圧蒸発し、ジエチルエーテ
ル（800mL）に溶解し、0.1N NaOH（3x100mL）で洗浄し
た。有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧蒸発して24g（収
率92％）の粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフ
ィーによりこの物質をさらに精製して15.02g（収率56
％）の白色固体を得た： TCL（ヘキサン−EtOAc,5:1）Rf＝0.24;GC Rt＝4.75分;M
S（EI）m/z 170（M+）、172（Ｍ＋２）。
１−メチル−（３′−クロロ−４′−メトキシベンジ
ル）アルコール ３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド（13g,7
6.5ミリモル）、塩化メチルマグネシウム（52g,153ミリ
モル）およびTHF（300mL）の混合物を３時間還流した。
反応混合物を室温まで冷却した。NH4Cl（飽和溶液、6m
L）を滴下し、次いで、ジエチルエーテル（500mL）を添
加し、混合物を濾紙で濾過して無機塩類を除去した。濾
液を減圧蒸発し、得られた固体をジエチルエーテル（30
0mL）に溶解し、水（4x25mL）で洗浄した。有機層を乾
燥（Na2SO4）し、減圧蒸発して11.3g（収率80％）の粗
生成物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（50mm x 30cm）、（CH2Cl2で溶離）によりさらに精
製して11.3g、収率63％の油状部室を得た。TLC（CH2C
l2）Rf＝0.25;GC Rt＝5.30分;MS（EI）m/z 186（M+）、
188（Ｍ＋２）。
３′−クロロ−４′−メトキシアセトフェノン ３′−クロロ−４′−メトキシベンジル）アルコール
（7.6g,41ミリモル）、クロロギ酸ピリジニウム（PC
C）、（13.16g,61.5ミリモル）および塩化メチレン（30
0mL）を室温で２時間撹拌した。ジエチルエーテル（100
0mL）を添加し、得られた混合物をシリカゲルクロマト
グラフィーカラム（50mm x 30cm）（ジエチルエーテル
で溶離）に乗せて7.3g（収率97％）の粗固体生成物を得
た。この物質のGC分析により、純度99％であることが示
され、さらに精製せずに次の反応に使用した。TLC（ジ
エチルエーテル）Rf＝1.0;GC Rt＝5.3分;MS（EI）m/z 1
84（M+）、184（Ｍ＋２）。
（R,R）−Ｎ−（１−エチル−４′−メトキシ−３′−
クロロフェニル）−１−（１−ナフチルエチル）アミン ３′−クロロ−４′−メトキシアセトフェノン（5.3
g,29ミリモル）、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチ
ル）エチルアミン（4.98g,29ミリモル）、チタニウム
（IV）イソプロポキシド（10.2g,36ミリモル）およびイ
ソプロパノール（20mL）の混合物を100℃にて３時間加
熱した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（NaB
（O2CCH3）3;12.29g,58ミリモル）を10分かけて少しず
つ添加した。反応混合物を加熱して30分還流し、次い
で、室温で18時間撹拌した。次いで、混合物をジエチル
エーテル（500mL）中に注ぎ、H2O（2mL）を添加し、懸
濁液を遠心分離してチタン塩の微細沈殿を除去した。上
清を集め、ペレットをエーテル（500mL）で洗浄した。
一緒にした有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧蒸発して6.
81g（収率70％）の粗生成物を得た。
シリカゲルクロマトグラフィー（50mm x 30cm）（３
％ MeOH−97％塩化メチレンで溶離）によりこの物質を
さらに精製して2.01gの油状物質を得た。ジアステレオ
マーを再結晶によりさらに精製した。エーテル性HClを
用いて遊離塩基（1.98g）をそのHCl塩に変換した。この
塩を熱イソプロパノール（65mL）に溶解し、溶液を濾紙
で濾過した。濾液を減圧蒸発し、得られた固体をイソプ
ロパノール（30mL）に溶解した。室温に18時間放置した
後、結晶固体を集め、冷イソプロパノール（20mL）で洗
浄し、乾燥して0.87g（遊離塩基基準で40％）のジアス
テレオマー的に純粋な塩酸塩を得た：融点236−2371/2
℃（分解）;TCL（MeOH−CH2Cl2［99:1］）Rf＝0.25;GC
Rt＝11.06分;FTIR（KBrペレット，cm-1）3433、2950、2
931、2853、2803、2659、2608、2497、1604、1595、150
4、1461、1444、1268、1260、1067、1021、802、781、7
33;MS （EI）m/z 399（M+）、341（Ｍ＋２）。
実施例18:付加的な合成方法 22Zおよび23Aの調製 水素化ナトリウム（2.173g、油中60％、54.325ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド（100ml）中撹拌溶液を、
ホスホノ酢酸トリエチル（12.47g、55.65ミリモル）を
用いて滴下処理し、室温で30分間撹拌した。この期間の
経過後、ｍ−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド
（10.0g、52.6ミリモル）のジメチルホルムアミド（50m
l）中溶液を滴下し、該溶液を室温で30分間、そして100
℃で30分間撹拌した。反応を水を添加することでクエン
チし、ジエチルエーテル（500ml）を用いて分離漏斗に
移した。そのエーテル溶液を飽和塩化アンモニウム（4x
500ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、濃縮して油状物のｍ−トリフルオロメトキシケイ
皮酸エチルを得た;m/z（相対強度）260（M+,19）、232
（16）、215（100）、187（21）、101（28）。
そのエタノール（100ml）中のエテルエーテルを、触
媒量（10重量％）の水酸化パラジウムを用いて水素（60
p.s.i.）下で還元した。還元後（２時間、室温）、反応
物を濾過し、濃縮して油状物のｍ−トリフルオロメトキ
シヒドロケイ皮酸エチルを得た;m/z（相対強度）262（M
+,16）、217（７）、188（100）、175（28）、103（3
1）、91（18）、77（23）。
飽和エテルエーテルを、エタノール性10M水酸化ナト
リウム（1:1）の溶液中で16時間室温で加水分解した。
この期間の経過後、溶液を酸性化し、生成物をジエチル
エーテルに抽出した。そのエーテル溶液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮して固体としてｍ−トリフルオ
ロメトキシヒドロケイ皮酸を得た;m/z（相対強度）234
（M+,46）、188（100）、174（65）、103（27）、91（1
2）、77（17）。
この酸を過剰な塩化チオニル中で４時間、室温で撹拌
した。過剰量の塩化チオニルを減圧（100℃）で蒸発さ
せ、油状物として塩化ｍ−トリフルオロメトキシヒドロ
シンナミルを得た。該生成物をさらに精製することなく
使用した。
塩化ｍ−トリフルオロメトキシヒドロシンナミル（9.
8g、39ミリモル）のテトラヒドロフラン中溶液を−78℃
に冷却し、臭化メチルマグネシウム（39ミリモル）の溶
液（13ml、テトラヒドロフラン中3M）で滴下処理した。
反応物を−78℃で４時間、室温で８時間撹拌し、希塩酸
でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルで抽出
した。エーテルを無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、油状物にまで濃縮した。この物質をヘキサン→ア
セトンの勾配を用いるシリカを介するクロマトグラフィ
ーに付し、油状物として４−（３−トリフルオロメトキ
シフェニル）−２−ブタノンを得た;m/z（相対強度）23
2（M+,68）、217（７）、189（59）、175（31）、103
（28）、43（100）。
４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ブ
タノン（2.32g、10ミリモル）、（Ｒ）−１−（３−メ
トキシフェニル）エチルアミン（1.51g、10ミリモル）
およびチタン（IV）イソプロポキシド（3.55g、12.5ミ
リモル）の溶液を室温で４時間撹拌した。ついで、反応
混合物を、エタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム
（10ミリモル）の溶液（10ml、1M）で処理し、室温で16
時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル（50ml）で希
釈し、水（0.72ml、40ミリモル）で処理した。完全に混
合した後、該溶液を遠心分離に付し、エーテル層をデカ
ントし、油状固体にまで濃縮した。該固体をジエチルエ
ーテルに懸濁させ、0.45μM CR PTFEアクロディスク（A
crodisc）を介して濾過し、濃縮して清澄油を得た。ク
ロロホルム中５％メタノールを用いる繰返し分取用薄層
クロマトグラフィーに付し、２種のジアステレオマー、
（S,R）−Ｎ−［４−（３−トリフルオロメトキシフェ
ニル）−２−ブチル］−１−（３−メトキシフェニル）
エチルアミン、22Z［m/z（相対強度）367（M+、３）、3
52（20）、232（４）、178（47）、135（100）、105（1
4）、91（10）、77（11）］および（R,R）−Ｎ−［４−
（３−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ブチル］
−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、23A;m/
z（相対強度）367（M+、３）、352（19）、232（７）、
178（43）、135（100）、105（19）、91（10）、77（1
1）を得た。
22Xおよび22Yの調製 同様の方法を用いて、等モル量の４−（３−トリフル
オロメトキシフェニル）−２−ブタノン、（Ｒ）−１−
（１−ナフチル）エチルアミンおよび1.25当量のチタン
（IV）イソプロポキシドを混合し、中間体のイミンをエ
タノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元した。
後処理を行い、クロロホルム中５％メタノールを用いる
繰返し分取用薄層クロマトグラフィーに付し、（S,R）
−Ｎ−［４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−
２−ブチル］−１−（１−ナフチル）エチルアミン、22
X;m/z（相対強度）387（M+、３）、372（15）、198（1
5）、176（12）、155（100）、128（８）、115（６）、
109（４）、103（５）、77（８）および（R,R）−Ｎ−
［４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ブ
チル］−１−（１−ナフチル）エチルアミン、22Y;m/z
（相対強度）387（M+、２）、372（12）、198（16）、1
76（11）、155（100）、128（８）、115（６）、109
（４）、103（５）、77（８）を得た。
4Tの調製 同様の方法を用いて、ｏ−クロロベンズアルデヒドよ
り調製した等モル量の４−（２−クロロフェニル）−２
−ブタノン、（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エ
チルアミンおよび1.25当量のチタン（IV）イソプロポキ
シドを混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ水
素化ホウ素ナトリウムで還元した。後処理を行い、クロ
ロホルム中５％メタノールを用いる繰返し分取用薄層ク
ロマトグラフィーに付し、（R,R）−Ｎ−［４−（２−
クロロフェニル）−２−ブチル］−１−（３−メトキシ
フェニル）エチルアミン、4T;m/z（相対強度）317
（M+、３）、302（16）、178（62）、178（32）、135
（100）、125（15）、105（10）、91（６）、77（８）
を得た。
21Yの調製 同様の方法を用いて、ｍ−トリフルオロメチルベンズ
アルデヒドより調製した等モル量の４−（３−トリフル
オロメチルフェニル−２−ブタノン、（Ｒ）−１−（３
−メトキシフェニル）エチルアミンおよび1.25当量のチ
タン（IV）イソプロポキシドを混合し、中間体のイミン
をエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元し
た。後処理を行い、クロロホルム中５％メタノールを用
いる繰返し分取用薄層クロマトグラフィーに付し、（R,
R）−Ｎ−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−２−ブチル］−１−（３−メトキシフェニル）エチル
アミン、21Y［m/z（相対強度）351（M+、２）336（1
8）、216（４）、202（３）、178（45）、135（100）、
105（13）、91（９）、77（８）］および（S,R）−Ｎ−
［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ブチ
ル］−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、21
Xを得た。
25Cおよび25Dの調製 同様の方法を用いて、等モル量の４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−２−ブタノン、（Ｒ）−１−
（１−ナフチル）エチルアミンおよび1.25当量のチタン
（IV）イソプロポキシドを混合し、中間体のイミンをエ
タノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元した。
後処理を行い、クロロホルム中５％メタノールを用いる
繰返し分取用薄層クロマトグラフィーに付し、（S,R）
−Ｎ−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２
−ブチル］−１−（１−ナフチル）エチルアミン、25C
［m/z（相対強度）371（M+、３）、356（16）、198（1
5）、155（100）、129（８）、115（５）、109（３）、
77（２）］および（R,R）−Ｎ−［４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−２−ブチル］−１−（１−ナフ
チル）エチルアミン、25D;m/z（相対強度）371（M+、
３）、356（16）、198（15）、155（100）、129
（８）、115（５）、109（３）、77（２）を得た。
21Dの調製 同様の方法を用いて、等モル量の４−フェニル−２−
ブタノン（Aldrich Chemical Co.）、（Ｒ）−１−（３
−メトキシフェニル）エチルアミンおよび1.25当量のチ
タン（IV）イソプロポキシドを混合し、中間体のイミン
をエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元し
た。後処理を行い、クロロホルム中５％メタノールを用
いる繰返し分取用薄層クロマトグラフィーに付し、（R,
R）−Ｎ−［４−フェニル−２−ブチル］−１−（３−
メトキシフェニル）エチルアミン、21D［m/z（相対強
度）283（M+、４）、268（13）、178（45）、135（10
0）、105（15）、91（43）、77（11）］および（S,R）
−Ｎ−［４−フェニル−２−ブチル］−１−（３−メト
キシフェニル）エチルアミン21Eを得た。
21Gの調製 同様の方法を用いて、等モル量の４−フェニル−２−
ブタノン（Aldrich Chemical Co.）、（Ｒ）−１−（１
−ナフチル）エチルアミンおよび1.25当量のチタン（I
V）イソプロポキシドを混合し、中間体のイミンをエタ
ノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元した。後
処理を行い、クロロホルム中５％メタノールを用いる繰
返し分取用薄層クロマトグラフィーに付し、（R,R）−
Ｎ−（４−フェニル−２−ブチル）−１−（１−ナフチ
ル）エチルアミン、21F;m/z（相対強度）303（M+、
６）、288（14）、198（22）、155（100）、129
（８）、115（５）、91（19）、77（４）を得た。
12Zの調製 ２−クロロヒドロシンナモニトリル（Aldrich Chemic
al Co.、1.66g、10ミリモル）のジクロロメタン（100m
l）中撹拌溶液を−78℃に冷却し、水素化ジイソブチル
アルミニウム（1.42g、10ミリモル）で滴下処理した。
反応物を室温で１時間撹拌し、−78℃に冷却し、１−
（１−ナフチル）エチルアミン（1.71g、10ミリモル）
のジクロロメタン（25ml）中溶液で処理した。反応物を
氷浴中に移し、２時間撹拌した。この時間の経過後、反
応物をエタノール性水素化ホウ素ナトリウムの撹拌溶液
（50ml、0.2M、10ミリモル）中に直接注いだ。混合物を
室温で30分間撹拌し、10％HClを添加することにより過
剰な水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。ついで、
10N NaOHを添加することで該溶液を塩基性にし、ジエチ
ルエーテル（300ml）で洗浄しながら分離漏斗に移し
た。水性相を除去し、残りの有機層を1N水酸化ナトリウ
ム（3x100ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、油状物に濃縮した。この物質をクロロホ
ルム→10％メタノール／クロロホルムの勾配を用い、シ
リカゲルを介するクロマトグラフィーに付し、清澄な油
状物として2.34g（72％収率）の（Ｒ）−Ｎ−［３−
（２−クロロフェニル）プロピル］−１−（１−ナフチ
ル）エチルアミン、12Z;m/z（相対強度）323（M+、
２）、308（63）、288（７）、196（５）、184（５）、
155（100）、125（24）、115（８）、103（４）、91
（３）、77（７）を得た。
12Bの調製 同様の方法を用いて、４−メチルシンナモニトリルを
水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のア
ルミニウム−イミン複合体を（Ｒ）−１−（３−メトキ
シフェニル）エチルアミンで処理した。中間体のイミン
をエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後
処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色
油状物として（Ｒ）−Ｎ−［３−（４−メチルフェニ
ル）プロプ−２−エニル］−１−（３−メトキシフェニ
ル）エチルアミン、12B;m/z（相対強度）281（M+、
６）、266（15）、176（27）、146（75）、135（63）、
131（100）、115（25）、105（21）、91（21）、77（2
1）を得た。
12Cの調製 同様の方法を用いて、２−メチルシンナモニトリルを
水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のア
ルミニウム−イミン複合体を（Ｒ）−１−（３−メトキ
シフェニル）エチルアミンで処理した。中間体のイミン
をエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後
処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色
油状物として（Ｒ）−Ｎ−［３−（２−メチルフェニ
ル）プロプ−２−エニル］−１−（３−メトキシフェニ
ル）エチルアミン12C;m/z（相対強度）281（M+、４）、
266（15）、176（18）、146（62）、135（58）、131（1
00）、115（23）、105（19）、91（38）、77（17）を得
た。
12Dの調製 同様の方法を用いて、2,4,6−トリメチルシンナモニ
トリルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中
間体のアルミニウム−イミン複合体を（Ｒ）−１−（３
−メトキシフェニル）エチルアミンで処理した。中間体
のイミンをエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理
した。後処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清
澄な無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−［３−（2,4,6−ト
リメチルフェニル）プロプ−２−エニル］−１−（３−
メトキシフェニル）エチルアミン、12D;m/z（相対強
度）309（M+、８）、294（25）、174（82）、159（10
0）、135（52）、129（29）、105（21）、91（17）、77
（14）を得た。
12Eの調製 同様の方法を用いて、４−イソプロピルシンナモニト
リルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間
体のアルミニウム−イミン複合体を（Ｒ）−１−（３−
メトキシフェニル）エチルアミンで処理した。中間体の
イミンをエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理し
た。後処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄
な無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−［３−（４−イソプロ
ピルフェニル）プロプ−２−エニル］−１−（３−メト
キシフェニル）エチルアミン、12E;m/z（相対強度）309
（M+、９）、294（７）、174（98）、159（22）、135
（80）、117（100）、105（35）、91（37）、77（19）
を得た。
12Fの調製 同様の方法を用いて、2,4−ジメチルシンナモニトリ
ルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体
のアルミニウム−イミン複合体を（Ｒ）−１−（３−メ
トキシフェニル）エチルアミンで処理した。中間体のイ
ミンをエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理し
た。後処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄
な無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−［３−（2,4−ジメチ
ルフェニル）プロプ−２−エニル］−１−（３−メトキ
シフェニル）エチルアミン、12F;m/z（相対強度）298
（M+、８）、294（15）、174（29）、160（75）、145
（100）、135（68）、117（21）、105（30）、91（2
6）、77（19）を得た。
12Gの調製 同様の方法を用いて、３−メチルシンナモニトリルを
水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のア
ルミニウム−イミン複合体を（Ｒ）−１−（３−メトキ
シフェニル）エチルアミンで処理した。中間体のイミン
をエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後
処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色
油状物として（Ｒ）−Ｎ−［３−（３−メメチルフェニ
ル）プロプ−２−エニル］−１−（３−メトキシフェニ
ル）エチルアミン、12G;m/z（相対強度）281（M+、
５）。266（９）、176（24）、146（71）、135（62）、
131（100）、115（23）、105（19）、91（41）、77（1
8）を得た。
25Eの調製 同様の方法を用いて、シンナモニトリルを水素化ジイ
ソブチルアルミニウムで処理し、中間体のアルミニウム
−イミン複合体を（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニ
ル）エチルアミンで処理した。中間体のイミンをエタノ
ール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処理を行
い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油状物と
して（Ｒ）−Ｎ−（３−フェニルプロプ−２−エニル−
１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、12E;m/z
（相対強度）267（M+、３）、252（14）、176（17）、1
35（62）、117（100）、105（28）、91（56）、77（3
3）を得た。
25Gの調製 同様の方法を用いて、α−メチルシンナモニトリルを
水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のア
ルミニウム−イミン複合体を（Ｒ）−１−（３−メトキ
シフェニル）エチルアミンで処理した。中間体のイミン
をエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後
処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色
油状物として（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル
プロプ−２−エニル−１−（３−メトキシフェニル）エ
チルアミン、25G;m/z（相対強度）281（M+、５）、266
（18）、190（12）、146（78）、135（82）、131（10
0）、115（21）、105（21）、91（62）、77（19）を得
た。
6Xの調製 水酸化ナトリウム（1.8g、75ミリモル）のジメチルホ
ルムアミド（150ml）中撹拌溶液を、ホスホン酸ジエチ
ルシアノメチル（13.3g、75ミリモル）のジメチルホル
ムアミド（50ml）中溶液で処理した。反応物を室温で30
分間撹拌した。この時間の経過後、反応物を３−クロロ
ベンズアルデヒド（10.54g、75ミリモル）で処理し、室
温で１時間、60℃で30分間撹拌した。ついで、反応物を
水（200ml）を添加することでクエンチした。反応混合
物をジエチルエーテル（300ml）を用いて分離漏斗に移
し、得られた有機相を水（5x300ml）およびブラインで
洗浄した。有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥させ、濃
縮して固体の３−クロロシンナモニトリル（11.06g）を
得た。該固体をテトラヒドロフラン（50ml）に溶かし、
過剰量のジボランで処理し、室温で30分間撹拌した。反
応物を氷/10％HCl上に注いだ。酸性水相をジエチルエー
テル（2x200ml）で洗浄した。その水相を10N水酸化ナト
リウムを添加して塩基性にし、ジエチルエーテル（200m
l）で抽出した。エーテル抽出液を無水炭酸カリウムで
乾燥させ、濃縮して油状物の３−（３−クロロフェニ
ル）プロピルアミン（0.6g、3.54ミリモル）を得た。そ
の３−（３−クロロフェニル）プロピルアミン（0.6g、
3.54ミリモル）、３′−メトキシアセトフェノン（0.53
g、3.54ミリモル）および1.25モル当量のチタン（IV）
イソプロポキシド（1.26g、4.43ミリモル）を室温で４
時間混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ水素
化ホウ素ナトリウム（5ml、1M,5ミリモル）で処理し
た。反応物を室温で16時間撹拌し、ジエチルエーテル
（50ml）で希釈し、水（0.32ml、17.7ミリモル）で処理
した。十分に混合した後、溶液を遠心分離に付し、エー
テル層を乳白色固体にまで濃縮した。この物質をジエチ
ルエーテルに懸濁させ、0.45μＭのCRPTFE Acrodiscを
介して濾過した。そのエーテル洗液を油状物に濃縮し
た。３％メタノール−ジクロロメタン（0.1％イソプロ
ピルアミン含有）を用いるクロマトグラフィー（シリ
カ、繰返し分取用薄層クロマトグラフィー）に付し、Ｎ
−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］−１−（３
−メトキシフェニル）エチルアミン、6X;m/z（相対強
度）303（M+、３）、288（40）、196（３）、164
（８）、135（100）、125（46）、103（26）、91（2
9）、77（29）を得た。
6Vの調製 等モル量の３−（４−クロロフェニル）プロピルアミ
ン（前記のように４−クロロベンズアルデヒドより同様
の方法にて調製）、３′−メトキシアセトフェノンおよ
び1.25モル当量のチタン（IV）イソプロポキシドを室温
で４時間混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ
水素化ホウ素ナトリウム（5ml、1M、５ミリモル）で処
理した。後処理し、クロマトグラフィーに付して、油状
物のＮ−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−１
−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、6V;m/z（相
対強度）303（M+、８）、288（91）、196（４）、164
（10）、135（100）、125（61）、103（21）、91（2
1）、77（18）を得た。
20Aの調製 同様の方法にて、等モル量の１−（１−メトキシフェ
ニル）エチルアミン、４−ｔ−ブチルアセトフェノンお
よび1.25モル当量のチタン（IV）イソプロポキシドを室
温で４時間混合し、中間体のイミンをエタノール性シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（5ml、1M、５ミリモル）で
処理した。後処理し、クロマトグラフィーに付して、油
状物の（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−ｔ−ブチルフェニル）
エチル］−１−（１−ナフチル）エチルアミン、20A;m/
z（相対強度）331（M+、12）、316（29）、161（70）、
155（100）、131（14）、127（13）、115（10）、105
（６）、91（10）、77（７）を得た。
25Hおよび25Iの調製 同様の方法にて、等モル量の（Ｒ）−１−（３−メト
キシフェニル）エチルアミン、トランス−４−フェニル
−３−ブテン−２−オンおよび1.25モル当量のチタン
（IV）イソプロポキシドを室温で４時間混合し、中間体
のイミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム
（5ml、1M、５ミリモル）で処理した。後処理し、クロ
マトグラフィーに付して、油状物の（R,R）−Ｎ−（２
−メチル−４−フェニルブト−３−エニル）−１−（３
−メトキシフェニル）エチルアミン、25H;m/z（相対強
度）283（M+、４）、268（13）、178（40）、135（10
0）、105（15）、91（47）、77（13）および油状物の
（S,R）−Ｎ−（２−メチル−４−フェニルブト−３−
エニル）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミ
ン、25I;m/z（相対強度）283（M+、４）、268（13）、1
78（40）、135（100）、105（15）、91（47）、77（1
3）を得た。
16Lおよび16Mの調製 同様の方法にて、等モル量の（Ｒ）−１−（３−メト
キシフェニル）エチルアミン、３−メトキシアセトフェ
ノンおよび1.25モル当量のチタン（IV）イソプロポキシ
ドを室温で４時間混合し、中間体のイミンをエタノール
性シアノ水素化ホウ素ナトリウム（5ml、1M、５ミリモ
ル）で処理した。後処理し、クロマトグラフィーに付し
て、油状物の（R,R）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェ
ニル）エチル］−１−（３−メトキシフェニル）エチル
アミン、16L;m/z（相対強度）284（Ｍ−１、１）、270
（85）、150（83）、135（100）、120（12）、105（2
8）、91（25）、77（23）および油状物（S,R）−Ｎ−
［１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−（３−
メトキシフェニル）エチルアミン、16M;m/z（相対強
度）284（M-1、４）、270（53）、150（98）、135（10
0）、120（11）、105（33）、91（25）、77（23）を得
た。
5B/5Cの調製 同様の方法にて、４−クロロアセトフェノンを用いて
３−メチル−３−（４−クロロフェニル）シンナモニト
リルを調製した。該ニトリルを接触還元（水酸化パジウ
ム、酢酸、60p.s.i.水素、２時間）に付し、３−メチル
−３−（４−クロロフェニル）プロピルアミンを得た。
等モル量の該アミン、３′−メトキシアセトフェノンお
よび1,25モル当量のチタン（IV）イソプロポキシドを室
温で４時間混合し、中間体のイミンをエタノール性シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（5ml、1M、５ミリモル）で
処理した。後処理し、クロマトグラフィーに付して、油
状物のＮ−（３−メチル−３−（４−クロロフェニル）
プロピル）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミ
ン、5B/5C;m/z（相対強度）317（M+,12）、302（74）、
210（２）、182（４）、164（12）、135（100）、121
（25）、103（40）、91（19）、77（28）を得た。
4Z/5Aの調製 同様の方法にて、３−クロロアセトフェノンを用いて
３−メチル−３−（３−クロロフェニル）シンナモニト
リルを調製した。該ニトリルを接触還元（水酸化パジウ
ム、酢酸、60p.s.i.水素、２時間）に付し、３−メチル
−３−（３−クロロフェニル）プロピルアミンを得た。
等モル量の該アミン、３′−メトキシアセトフェノンお
よび1,25モル当量のチタン（IV）イソプロポキシドを室
温で４時間混合し、中間体のイミンをエタノール性シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（5ml、1M、５ミリモル）で
処理した。後処理し、クロマトグラフィーに付して、油
状物のＮ−［３−メチル−３−（３−クロロフェニル）
プロピル］−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミ
ン、4Z/5A;m/z（相対強度）283（M+,17）、268（71）、
164（13）、135（100）、121（21）、105（27）、91（2
6）、77（14）を得た。
4Yの調製 同様の方法で、２−クロロアセトフェノンを用いて３
−メチル−３−（２−クロロフェニル）シンナモニトリ
ルを調製した。該ニトリルを接触還元（水酸化パラジウ
ム、酢酸、60p.s.i.の水素、２時間）して、３−メチル
−３−（２−クロロフェニル）プロピルアミンを得た。
等モル量の該アミン、３′−メトキシアセトフェノンお
よび1,25モル当量のチタン（IV）イソプロポキシドを室
温で４時間混合し、中間体イミンをエタノール性シアノ
水素化ホウ素ナトリウム（1Mを5ml、５ミリモル）で処
理した。後処理およびクロマトグラフィーを行ってＮ−
［３−メチル−３−（２−クロロフェニル）プロピル］
−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（4Y）を
油状物質として得た。m/z（相対強度）283（M+,17）、2
68（71）、164（13）、135（100）、121（21）、105（2
7）、91（26）、77（14）。
6Tの調製 −78℃のジクロロメタン中のNPS R−568（30.3g,100
ミリモル）の溶液を、三臭化ホウ素（50g,200ミリモ
ル）を滴下して処理した。反応物を室温で１時間加熱
し、氷上に注いだ。クロロホルムを用いて臭化水素を水
相から抽出した。次いで、クロロホルム可溶性物質を50
％HClで洗浄（4x100ml）した。クロロホルム洗浄物を無
水硫酸マグネシウムで洗浄し、濃縮して（Ｒ）−Ｎ−
［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−１−（３−
ヒドロキシフェニル）エチルアミン塩酸塩を固体として
得た。ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（0.
48g,20ミリモル）の溶液を、（Ｒ）−Ｎ−［３−（２−
クロロフェニル）プロピル］−１−（３−ヒドロキシフ
ェニル）エチルアミン塩酸塩（3.25g,10ミリモル）で処
理し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をヨード
エタン（1.71g,11ミリモル）で処理し、室温で16時間撹
拌した。仕上げおよびクロロホルム中３％メタノールを
用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）
−Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−１−
（３−エトキシフェニル）エチルアミン（6T）を油状物
として得た。m/z（相対強度）316（Ｍ＋,1）、302（10
0）、282（11）、196（５）、178（７）、149（74）、1
21（34）、103（25）、91（28）、77（29）。
6Rの調製 同様の方法でNPS R−467を用いて（Ｒ）−Ｎ−（３−
フェニルプロピル）−１−（３−エトキシフェニル）エ
チルアミン（6R）を油状物として得た。m/z（相対強
度）283（Ｍ＋,10）、268（74）、178（11）、162
（８）、149（100）、121（30）、103（16）、91（8
6）、77（29）。
3Uの調製 3,3−ジフェニルプロピルアミン（2.11g,10ミリモ
ル）、１′−アセトナフトン81.70g,10ミリモル）およ
び1.25当量のチタニウム（IV）イソプロポキシド（3.55
g,12.5ミリモル）を室温で４時間撹拌した。次いで、反
応混合物を1Mエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム（12.5ml,12.5ミリモル）で処理し、室温で16時間撹
拌した。反応物をジエチルエーテル（50ml）で希釈し、
水（0.72ml,40ミリモル）で処理した。完全に混合後、
混合物を遠心分離し、エーテル層をデカンテーションで
取り、濃縮して乳状油状物質を得た。油状物質をジエチ
ルエーエルに懸濁し、0.45μm CR PTFE Acrodiscで濾過
した。ジエチルエーテル濾液を濃縮してＮ−（3,3−ジ
フェイルプロピル）−１−（１−ナフチル）エチルアミ
ン（3U）を無色透明油状物質として得た。m/z（相対強
度）365（Ｍ＋,17）、350（19）、181（23）、155（10
0）、141（25）、115（11）、91（13）、77（６）。
6Fの調製 同様の方法で、等モル量の１−（３−メトキシフェニ
ル）エチルアミン（1.51g,10ミリモル）、２′−アセト
ナフトン（1.70g,10ミリモル）および1.25当量のチタニ
ウム（IV）イソプロポキシド（3.55g,12.5ミリモル）を
上記のごとく処理した。仕上げによりＮ−［１−（２−
ナフチル）エチル］−１−（３−メトキシフェニル）エ
チルアミン（6F）を無色透明油状物質として得た。m/z
（相対強度）305（Ｍ＋,1）、290（35）、170（49）、1
55（100）、135（55）、115（８）、105（10）、91
（９）、77（10）。
4Gの調製 同様の方法で、等モル量の（Ｒ）−１−フェニルエチ
ルアミン、１′−アセトナフトンおよび1.25当量のチタ
ニウム（IV）イソプロポキシドを混合し、得られた中間
体イミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム
で還元した。仕上げおよびクロマトグラフィーを行って
Ｎ−［１−（１−ナフチル）エチル］−１−フェニルエ
チルアミン（4G）を無色透明油状物質として得た。m/z
（相対強度）275（Ｍ＋,16）、260（79）、155（10
0）、127（27）、105（70）、77（32）。
4Hの調製 同様の方法で、等モル量の（Ｒ）−１−フェニルエチ
ルアミン、２′−アセトナフトンおよび1.25当量のチタ
ニウム（IV）イソプロポキシドを混合し、得られた中間
体イミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム
で還元した。仕上げおよびクロマトグラフィーを行って
Ｎ−［１−（２−ナフチル）エチル］−１−フェニルア
ミン（4H）を無色透明油状物質として得た。275（Ｍ＋,
1）、260（61）、155（100）、120（36）、105（55）、
77（15）。
6Eの調製 同様の方法で、等モル量の１−（３−メトキシフェニ
ル）エチルアミン、１′−アセトナフトンおよび1.25当
量のチタニウム（IV）イソプロポキシドを混合し、得ら
れた中間体イミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナ
トリウムで還元した。仕上げおよびクロマトグラフィー
を行ってＮ−（１−（１−ナフチル）エチル）−１−
（３−メトキシフェニル）エチルアミン（6E）を無色透
明油状物質として得た。305（Ｍ＋,10）、290（30）、1
70（43）、155（100）、135（69）、115（９）、105（1
5）、91（14）、77（18）。
実施例19:医薬処方 カルシミメティックのヒト患者への投与に適する医薬
処方の調製を表３に示す。
他のNPS （Ｒ）−568塩酸塩処方および剤型の例は、
標準的方法を用いた除放性または放出持続性のもの包含
する。
標準的方法を用いて正しい投与を行うこともできる。
例えば、１のセットの実験において、10−400mgの経口
用量のNPS （Ｒ）−568塩酸塩はヒト対象において薬理
学的活性を示した。NPS （Ｒ）−568塩酸塩の経口投与
後、NPS （Ｒ）−568の主要代謝物である17QのＯ−グル
クロニド抱合体の有意なレベルがヒト血漿中に観察され
た。よって、17Qのグルクロニド抱合体はある程度の有
益な効果を発揮しうる。
標準的方法を用いて、NPS （Ｒ）−568についての他
の適当な用量範囲を決定することができる。
また、当業者は、本願に示された教示に基づいて、本
明細書記載の他の化合物についての適当な用量範囲、処
方および投与形態を決定することができる。
他の具体例も後記する請求の範囲内にある。すなわ
ち、幾つかの具体例を例示かつ記載するが、本発明の精
神および範囲を逸脱することなく、種々の変形をなすこ
とができる。
フロントページの続き (72)発明者 バランドリン，マヌエル・エフ アメリカ合衆国84093ユタ州サンディ、 サウス・ウィンター・レン・ドライブ 9184番 (72)発明者 デルマー，エリック・ジー アメリカ合衆国84108ユタ州ソルト・レ イク・シティ、イースト・セイント・メ アリーズ・サークル2967番 (72)発明者 ネメス，エドワード・エフ アメリカ合衆国84124ユタ州ソルト・レ イク・シティ、サウス・ザラヘミア・ド ライブ4414番 (56)参考文献 国際公開93／4373（ＷＯ，Ａ１) 国際公開94／18959（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 217/56 - 217/62 C07C 211/26 - 211/32 A61K 31/135 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
    は複合体。
  2. 【請求項２】式： で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
    は複合体。
  3. 【請求項３】式： で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
    は複合体。
  4. 【請求項４】式： で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
    は複合体。
  5. 【請求項５】カルシウム受容体活性を調節するための組
    成物であって、請求項１−４のいずれかに記載の化合物
    またはその医薬上の塩もしくは複合物を含む組成物。
  6. 【請求項６】カルシウムイオンまたはカルシウムイオン
    のレベルにより影響される物質の異常なレベルにより特
    徴づけられる疾患を有する患者を治療するための組成物
    であって、請求項１−４のいずれかに記載の化合物また
    はその医薬上の塩もしくは複合物を含む組成物。
  7. 【請求項７】原発性または二次性副甲状腺機能亢進症を
    治療するための医薬組成物であって、請求項１−４のい
    ずれかに記載の化合物またはその医薬上の塩もしくは複
    合物を含む組成物。
  8. 【請求項８】ページェット病を治療するための医薬組成
    物であって、請求項１−４のいずれかに記載の化合物ま
    たはその医薬上の塩もしくは複合物を含む組成物。
  9. 【請求項９】高カルシウム血症疾患を治療するための医
    薬組成物であって、請求項１−４のいずれかに記載の化
    合物またはその医薬上の塩もしくは複合物を含む組成
    物。
  10. 【請求項１０】骨粗鬆症を治療するための医薬組成物で
    あって、請求項１−４のいずれかに記載の化合物または
    その医薬上の塩もしくは複合物を含む組成物。
  11. 【請求項１１】高血圧症を治療するための医薬組成物で
    あって、請求項１−４のいずれかに記載の化合物または
    その医薬上の塩もしくは複合物を含む組成物。
  12. 【請求項１２】腎性骨異栄養症を治療するための医薬組
    成物であって、請求項１−４のいずれかに記載の化合物
    またはその医薬上の塩もしくは複合物を含む組成物。
  13. 【請求項１３】血中PTHレベルを低下させるための医薬
    組成物であって、請求項１−４のいずれかに記載の化合
    物またはその医薬上の塩もしくは複合物を含む組成物。
  14. 【請求項１４】血中Ca2+レベルを低下させるための医薬
    組成物であって、請求項１−４のいずれかに記載の化合
    物またはその医薬上の塩もしくは複合物を含む組成物。
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