JP2022000036A - 改変された細胞および治療の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年7月31日に出願された米国仮出願番号第62/199,905号;2015年9月25日に出願された第62/232,983号;2016年1月22日に出願された第62/286,206号;2016年2月16日に出願された第62/295,670号;2016年5月2日出願された第62/330,464号;および2016年7月8日に出願された第62/360,245号の利益を主張しており、これら仮出願のすべてはそれらの全体が参考として本明細書中に援用される。
過去50年間における、がん治療法における目覚ましい進歩にも拘らず、特に、進行した病期において、化学療法、放射線療法、または生物療法に対して抵抗性であり、外科法により対処できない多くの腫瘍型が依然として存在する。近年、腫瘍上の分子標的をin
vivoで認識するリンパ球の遺伝子操作が著しく進歩した結果として、標的腫瘍寛解の目覚ましい症例がもたらされている。しかし、これらの成功は、主に、造血系腫瘍に限定されており、特定の腫瘍内の細胞が発現する、同定可能な分子の欠如、および腫瘍破壊を媒介するために、腫瘍標的に特異的に結合するのに使用され得る分子の欠如により、固形腫瘍へのより広範な適用は、限定的である。近年におけるいくつかの進歩は、場合によって、抗腫瘍T細胞応答を誘発する、腫瘍特異的突然変異の同定に焦点を当てている。例えば、これらの内因性突然変異は、全エクソーム−シーケンシング法を使用して同定することができる(Tran Eら、「Cancer immunotherapy based on mutation−specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer」、Science、344巻:641〜644頁(2014年))。
参照による組込み
本明細書における全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許、および特許出願が、参照により組み込まれるように、具体的かつ個別に指し示された場合と同じ程度に、参照により組み込まれる。万一、本明細書の用語と、組み込まれる参考文献の用語との間で齟齬が生じた場合は、本明細書の用語が優先される。
本明細書では、少なくとも1つの遺伝子の破壊と、少なくとも1つの、非ウイルスにより組み込まれたT細胞受容体(TCR)配列とを含み、この遺伝子が非ウイルスにより組み込まれたTCR配列により破壊され得る操作細胞が開示される。場合によって、この遺伝子は、チェックポイント遺伝子であり得、例えば、この遺伝子は、免疫チェックポイント遺伝子であり得る。この遺伝子は、アデノシンA2a受容体(ADORA)、CD276、Vセットドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1)、Bリンパ球およびTリンパ球関連(BTLA)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、KIR3DL1(キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3ドメイン、長細胞質テール、1)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、プログラム細胞死1(PD−1)、A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2)、VISTA(T細胞活性化のVドメイン免疫グロブリンサプレッサー)、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(CD244)、CISH(サイトカイン誘導性SH2含有タンパク質)、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ1(HPRT)、アデノ随伴ウイルス組込み部位(AAVS部位(例えば、AAVS1、AAVS2など))、またはケモカイン(C−Cモチーフ)受容体5(遺伝子/偽遺伝子)(CCR5)であり得る。場合によって、この遺伝子は、PD−1であり得る。
speck−like protein containing a CARD)の活性をモジュレートし得る。1または複数の化合物は、cGAS−STING経路をモジュレートし得る。1または複数の化合物は、I型インターフェロンの発現を防止し得る。場合によって、1または複数の化合物は、2つまたはそれよりも多い化合物を含み得る。場合によって、化合物は、「医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理の基準」(GMP)適合性であり得る。
ペプチド41(DDX41)、AIM2(absent in melanoma 2)、DNA依存性タンパク質キナーゼ、環状グアノシン一リン酸−アデノシン一リン酸シンターゼ(cGAS)、STING(IFN遺伝子の刺激因子)、TANK結合性キナーゼ(TBK1)、インターロイキン1β(IL−1β)、MRE11(減数分裂組み換え11)、Trex1、カスパーゼ1(アスパルテート特異性を有するシステインプロテアーゼ)、3’修復エキソヌクレアーゼ、DAI(DNA−dependent activator of IRF)、IFI16、DDX41、DNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA−PK)、MRE11(減数分裂組み換え11)相同体A、および/またはIFN調節因子(IRF)3もしくは7を変更する。場合によって、1または複数のシグナル伝達修飾化合物は、インヒビターを含む。場合によって、1または複数のシグナル伝達修飾化合物は、アクチベーターを含む。1または複数のシグナル伝達修飾化合物は、汎カスパーゼインヒビターであるZ−VAD−FMK、および/またはZ−VAD−FMKを含み得る。
パーゼモジュレーターは、細胞質DNAセンシング経路を変更し得る。cGAS−STING経路モジュレーターは、細胞質DNAセンシング経路を変更し得る。細胞質DNAセンシング経路は、カスパーゼ1を含み得る。カスパーゼモジュレーターは、カスパーゼインヒビターであり得る。カスパーゼモジュレーターは、カスパーゼ1による、プロIL−1βおよびプロIL−18の切断を阻害し得る。
テップとを含む方法が開示される。ヌクレアーゼは、Cas9であり得る。場合によって、ガイドポリヌクレオチドは、単一のガイドポリヌクレオチドであり得る。ガイドポリヌクレオチドは、RNAであり得る。標的核酸は、DNAであり得る。スペーサー領域は、10〜30ヌクレオチドの間の長さであり得る。ヌクレアーゼは、標的核酸内に二本鎖切断をもたらし得る。
は、初代細胞であり得る。初代細胞は、免疫細胞であり得る。細胞は、幹細胞または前駆細胞であり得る。場合によって、細胞は、前駆細胞である。前駆細胞は、造血系前駆細胞であり得る。細胞は、ヒト細胞であり得る。
1つの内因性免疫チェックポイント遺伝子を含み、少なくとも1つの内因性免疫チェックポイント遺伝子は、二本鎖切断を含む。一部の実施形態では、方法は、二本鎖切断を含み、二本鎖切断の創出は、CRISPRを含む。一部の実施形態では、方法は、二本鎖切断を含み、二本鎖切断の創出は、CRISPR、TALEN、トランスポゾンベースのZEN、メガヌクレアーゼ、またはMega−TALを含む。一部の実施形態では、方法は、二本鎖切断を含み、二本鎖切断を、操作TCRをコードする第2のトランス遺伝子の挿入により修復する。一部の実施形態では、方法は、第2の核酸を含み、第2の核酸は、組換えアームを含み、この場合、操作TCRをコードする第2のトランス遺伝子を、組換えアームで挟む。一部の実施形態では、方法は、組換えアームを含み、組換えアームは、少なくとも1つの内因性免疫チェックポイント遺伝子の少なくとも一部と、少なくとも部分的に相補的である。本開示の方法についての一部の実施形態では、組換えアームと、少なくとも1つの内因性免疫チェックポイント遺伝子との同質遺伝子性の増大は、第2のトランス遺伝子の挿入の効率の増大に対応する。一部の実施形態では、方法は、第2のトランス遺伝子の挿入を含み、第2のトランス遺伝子の挿入の効率は、蛍光活性化細胞分取を使用して測定する。一部の実施形態では、方法は、第2の核酸を導入するステップを含み、第2の核酸を導入するステップは、非ウイルス的トランスフェクション、遺伝子銃、化学的トランスフェクション、電気穿孔、ヌクレオフェクション、熱ショックトランスフェクション、リポフェクション、マイクロインジェクション、またはウイルス的トランスフェクションを含む。一部の実施形態では、方法は、第2のトランス遺伝子の挿入を含み、操作TCRをコードする第2のトランス遺伝子の挿入は、相同性により導かれる修復(HDR)を含む。一部の実施形態では、方法は、第2のトランス遺伝子の挿入を含み、第2のトランス遺伝子の挿入を、相同組換え(HR)エンハンサーにより支援する。一部の実施形態では、方法は、エンハンサーを含み、エンハンサーは、ウイルスタンパク質に由来する。一部の実施形態では、方法は、HRエンハンサーを含み、HRエンハンサーは、E4orf6、E1b55K、E1b55K−H354、E1b55K−H373A、Scr7、L755507、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、方法は、HRエンハンサーを含み、HRエンハンサーは、化学的インヒビターである。一部の実施形態では、方法は、HRエンハンサーを含み、HRエンハンサーは、リガーゼIVを阻害する。一部の実施形態では、方法は、細胞傷害作用の低減を含み、細胞傷害作用は、DNAの切断、細胞死、アポトーシス、核凝縮、細胞の溶解、壊死、細胞運動性の変更、細胞硬直性の変更、細胞質タンパク質発現の変更、膜タンパク質発現の変更、膨張、膜完全性の喪失、代謝活性の停止、代謝活性の低下、代謝活性の亢進、反応性酸素分子種の増大、細胞質の収縮のうちの少なくとも1つ、またはこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、方法は、生存率の測定を含
み、生存率は、蛍光活性化細胞分取、トリパンブルー排除、CD4+細胞表面マーカー、CD8+細胞表面マーカー、テロメアの長さのうちの少なくとも1つ、またはこれらの任意の組合せを使用して測定する。一部の実施形態では、方法は、対象を含み、対象は、ヒト対象である。
溶型グアニル酸シクラーゼ1ベータ2(GUCY1B2)、タンパク質のプロリルヒドロキシラーゼドメイン(PHD1、PHD2、PHD3)ファミリー、または可溶型グアニル酸シクラーゼ1ベータ3(GUCY1B3)、T細胞受容体アルファ遺伝子座(TRA)、T細胞受容体ベータ遺伝子座(TRB)、egl−9ファミリーの低酸素症誘導性因子1(EGLN1)、egl−9ファミリーの低酸素症誘導性因子2(EGLN2)、egl−9ファミリーの低酸素症誘導性因子3(EGLN3)、PPP1R12C(protein phosphatase 1 regulatory subunit 12C)、およびこれらの任意の組合せまたは誘導体からなる群から選択される。一部の実施形態では、方法は、少なくとも1つの内因性免疫チェックポイント遺伝子を含み、少なくとも1つの内因性免疫チェックポイント遺伝子は、二本鎖切断を含む。一部の実施形態では、方法は、二本鎖切断を含み、二本鎖切断の創出は、CRISPRを含む。一部の実施形態では、方法は、二本鎖切断を含み、二本鎖切断の創出は、CRISPR、TALEN、トランスポゾンベースのZEN、メガヌクレアーゼ、またはMega−TALを含む。一部の実施形態では、方法は、二本鎖切断を含み、二本鎖切断を、操作TCRをコードする第2のトランス遺伝子の挿入により修復する。一部の実施形態では、方法は、第2の核酸を含み、第2の核酸は、組換えアームを含み、この場合、操作TCRをコードする第2のトランス遺伝子を、組換えアームで挟む。一部の実施形態では、方法は、組換えアームを含み、組換えアームは、少なくとも1つの内因性免疫チェックポイント遺伝子の少なくとも一部と、少なくとも部分的に相補的である。本開示の方法についての一部の実施形態では、組換えアームと、少なくとも1つの内因性免疫チェックポイント遺伝子との同質遺伝子性の増大は、第2のトランス遺伝子の挿入の効率の増大に対応する。一部の実施形態では、方法は、第2のトランス遺伝子の挿入を含み、遺伝子編集の効率は、第2のトランス遺伝子の挿入の効率に対応する。一部の実施形態では、方法は、遺伝子編集の効率を測定するステップを含み、遺伝子編集の効率を測定するステップは、蛍光活性化細胞分取、リアルタイムPCR、またはDroplet Digital PCRのうちの少なくとも1つを含む。一部の実施形態では、方法は、第2の核酸を導入するステップを含み、第2の核酸を導入するステップは、非ウイルス的トランスフェクション、遺伝子銃、化学的トランスフェクション、電気穿孔、ヌクレオフェクション、熱ショックトランスフェクション、リポフェクション、マイクロインジェクション、またはウイルス的トランスフェクションを含む。一部の実施形態では、方法は、第2のトランス遺伝子の挿入を含み、操作TCRをコードする第2のトランス遺伝子の挿入は、相同性により導かれる修復(HDR)を含む。一部の実施形態では、方法は、第2のトランス遺伝子の挿入を含み、第2のトランス遺伝子の挿入を、相同組換え(HR)エンハンサーにより支援する。一部の実施形態では、方法は、エンハンサーを含み、エンハンサーは、ウイルスタンパク質に由来する。一部の実施形態では、方法は、HRエンハンサーを含み、HRエンハンサーは、E4orf6、E1b55K、E1b55K−H354、E1b55K−H373A、Scr7、L755507、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、方法は、HRエンハンサーを含み、HRエンハンサーは、化学的インヒビターである。一部の実施形態では、方法は、HRエンハンサーを含み、HRエンハンサーは、リガーゼIVを阻害する。一部の実施形態では、方法は、細胞傷害作用の低減を含み、細胞傷害作用は、DNAの切断、細胞死、アポトーシス、核凝縮、細胞の溶解、壊死、細胞運動性の変更、細胞硬直性の変更、細胞質タンパク質発現の変更、膜タンパク質発現の変更、膨張、膜完全性の喪失、代謝活性の停止、代謝活性の低下、代謝活性の亢進、反応性酸素分子種の増大、細胞質の収縮のうちの少なくとも1つ、またはこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、方法は、治療的応答をもたらすのに必要な、1または複数の細胞の量を含み、対象へと投与したときに、治療的応答をもたらすのに必要な、1または複数の細胞の量は、細胞約5×1010個を含む。一部の実施形態では、方法は、治療的応答をもたらすのに必要な、1または複数の細胞の量を含み、対象へと投与したときに、治療的応答をもたらすのに必要な、1または複数の細胞の量は、少なくとも細胞約5×107個を含む。一部の実施形態では、方法は、1または複数の細胞を含み、1または複数の細胞は、生細胞である。一部の実施形態では、方法は、第2のトランス遺伝子を含み、第2のトランス遺伝子を、1または複数の細胞内で、少なくとも1つの内因性免疫チェックポイント遺伝子へと挿入する。一部の実施形態では、方法は、対象を含み、対象は、ヒト対象である。一部の実施形態では、方法は、治療的応答を含み、治療的応答は、対象におけるがんを予防するか、低減するか、または消失させることを含む。一部の実施形態では、方法は、がんを含み、がんは、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、乳がん、食道がん、消化器がん、造血系悪性腫瘍、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、骨髄腫、卵巣がん、前立腺がん、肉腫、胃がん、または甲状腺がんである。一部の実施形態では、方法は、少なくとも1つの賦形剤を含み、少なくとも1つの賦形剤は、アセテート、酸、アルコール、アルギネート、アンモニウム、細胞培地、セルロース、キトサン、コラーゲン、デキストラン、デキストロース、エステル、エタノール、ゼラチン、グルコース、グリセロール、ラクトース、マンニトール、マンノース、水銀化合物、鉱油、フェノール、ホスフェート、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール(PEG)、リンゲル液、生理食塩液、ソルビトール、デンプン、スクロース、植物油、水、石油またはこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、方法は、対象へと、対象において治療的応答をもたらすのに必要な量の操作細胞を投与するステップを含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
a.ヒト対象に由来するリンパ球と;
b.前記リンパ球のゲノム内の標的遺伝子の特異的領域にハイブリダイズするように操作された、ポリ核酸をターゲティングするポリ核酸と;
c.前記ポリ核酸をターゲティングするポリ核酸と会合して、核タンパク質複合体を形成することが可能なヌクレアーゼであって、前記核タンパク質複合体が、前記リンパ球のゲノム内の前記標的遺伝子の、ターゲティングされた二本鎖切断を生じることが可能であるヌクレアーゼと;
d.前記標的遺伝子内に二本鎖切断を含むゲノムDNAである標的ポリ核酸であって、前記標的遺伝子内の前記二本鎖切断が、前記標的遺伝子機能の破壊を結果としてもたらし、前記核タンパク質複合体を、初代リンパ球の集団と接触させる場合、前記標的遺伝子機能の前記破壊が、少なくとも60%の効率で生じる標的ポリ核酸とを含み、
拡大して、前記標的遺伝子の機能を変更したリンパ球のクローン集団を作製することが可能であり、リンパ球の前記クローン集団が、それを必要とするヒトへの投与に適する、遺伝子改変された免疫細胞。
(項目2)
内因性CISH(サイトカイン誘導性SH2含有)遺伝子の配列内の破壊と、内因性遺伝子内の、少なくとも1つのさらなる破壊とを伴い、前記内因性遺伝子が、アデノシンA2a受容体(ADORA)、CD276、Vセットドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1)、Bリンパ球およびTリンパ球関連(BTLA)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、KIR3DL1(キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3ドメイン、長細胞質テール、1)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、プログラム細胞死1(PD−1)、A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2)、VISTA(T細胞活性化のVドメイン免疫グロブリンサプレッサー)、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(CD244)、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ1(HPRT)、アデノ随伴ウイルス組込み部位(AAVS1)、およびケモカイン(C−Cモチーフ)受容体5(遺伝子/偽遺伝子)(CCR5)からなる群から選択される操作初代細胞。
(項目3)
a)少なくとも1つの外因性T細胞受容体(TCR)と;
b)プログラム死リガンド1(PD−1)の、少なくとも1つのゲノム破壊と;
c)少なくとも1つの、TCRアルファ(TCRA)鎖遺伝子およびTCRベータ(TCRB)鎖遺伝子のゲノム破壊とを含み、
レンチウイルスベクターを使用して、前記TCRが導入され、CRISPRエンドヌクレアーゼ系を使用して、前記ゲノム破壊が実施されている、操作細胞。
(項目4)
a.少なくとも1つの外因性T細胞受容体(TCR)配列と;
b.核酸ヌクレアーゼ複合体をターゲティングする少なくとも1つの核酸であって、
i.少なくとも1つの標的ゲノム配列と実質的に相補的な配列を含む、核酸をターゲティングする操作核酸;および
ii.外因性エンドヌクレアーゼを含む、核酸、とを含む細胞。
(項目5)
少なくとも1つの外因性T細胞受容体(TCR)配列と;
少なくとも1つの複合体であって、
a.少なくとも1つのゲノム配列と相補的な配列を伴う、少なくとも1つの操作ポリ核酸;および
b.少なくとも1つの外因性エンドヌクレアーゼを含む、少なくとも1つの複合体と、を含む操作細胞。
(項目6)
a.少なくとも1つの外因性T細胞受容体(TCR)と;
b.プログラム死リガンド1(PD−1)の、少なくとも1つのゲノム破壊と;
c.少なくとも1つの内因性遺伝子の、少なくとも1つのゲノム破壊とを含み、
レンチウイルスベクターを使用して、前記TCRが導入され、CRISPR系を使用して、前記ゲノム破壊が実施されている、操作細胞。
(項目7)
少なくとも1つの遺伝子の破壊と、少なくとも1つの、非ウイルスにより組み込まれたT細胞受容体(TCR)配列とを含み、前記遺伝子が、前記非ウイルスにより組み込まれたTCR配列により破壊されている操作細胞。
(項目8)
CRISPRヌクレアーゼを使用して操作されている、先行する項目のいずれかに記載の細胞。
(項目9)
AAVベクターを使用して操作されている、先行する項目のいずれかに記載の細胞。
(項目10)
外因性受容体をさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の操作細胞。
(項目11)
外因性受容体が、T細胞受容体(TCR)、キメラ抗原受容体(CAR)、またはB細胞受容体(BCR)を含む群から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の操作細胞。
(項目12)
先行する項目のいずれかに記載の細胞を含む薬理学的組成物。
(項目13)
12日間で、40倍を超えて拡大し得る、先行する項目のいずれかに記載の細胞。
(項目14)
TILである、先行する項目のいずれかに記載の細胞。
(項目15)
免疫細胞である、先行する項目のいずれかに記載の細胞。
(項目16)
ヒト細胞である、先行する項目のいずれかに記載の細胞。
(項目17)
外因性受容体が、T細胞受容体(TCR)、キメラ抗原受容体(CAR)、またはB細胞受容体(BCR)を含む群から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の操作細胞。
(項目18)
それを必要とする患者を処置するための方法であって、先行する項目のいずれかに記載の細胞を投与するステップを含む方法。
(項目19)
内因性CISH(サイトカイン誘導性SH2含有)遺伝子に結合する、少なくとも1つのガイドRNAと、アデノシンA2a受容体(ADORA)、CD276、Vセットドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1)、Bリンパ球およびTリンパ球関連(BTLA)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、KIR3DL1(キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3ドメイン、長細胞質テール、1)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、プログラム細胞死1(PD−1)、A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2)、VISTA(T細胞活性化のVドメイン免疫グロブリンサプレッサー)、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(CD244)、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ
1(HPRT)、アデノ随伴ウイルス組込み部位(AAVS部位(例えば、AAVS1、AAVS2など))、またはケモカイン(C−Cモチーフ)受容体5(遺伝子/偽遺伝子)(CCR5)から選択される内因性遺伝子に結合する、副次的ガイドRNAとを含む組成物。
(項目20)
外因性受容体が、T細胞受容体(TCR)、キメラ抗原受容体(CAR)、またはB細胞受容体(BCR)を含む群から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の操作細胞。
(項目21)
T細胞内の、効率的なチェックポイントインヒビター破壊のための方法であって、
a.T細胞を、Cas9ヌクレアーゼおよびガイドRNAと接触させるステップであって、前記ガイドRNAが、標的遺伝子内の領域と実質的に相補的である、17〜22ヌクレオチドの領域を含有するステップと;
b.前記標的遺伝子を切断するステップであって、前記標的遺伝子が、PD−1であり、初代T細胞の集団を、Cas9ヌクレアーゼおよびガイドRNAと接触させる場合に、ノックアウトイベントが、初代T細胞のうちの少なくとも30%において生じるステップと;
c.前記T細胞内のチェックポイントインヒビターを破壊するステップと
を含む方法。
(項目22)
それを必要とする対象を処置する方法であって、
a.リンパ球をヒトから回収するステップと;
b.リンパ球内のゲノムDNAの特異的標的領域内で、二本鎖切断を誘導することにより、PD−1タンパク質の機能をノックアウトすることが可能なリボヌクレアーゼを接触させることにより、前記リンパ球を、ex vivoにおいて遺伝子改変するステップであって、前記リンパ球内の、ゲノムDNAの前記標的領域が、PD−1遺伝子内にあり、前記二本鎖切断が、前記リボヌクレアーゼのうちの、少なくとも15ヌクレオチドにハイブリダイズすることが可能な、前記標的DNAの領域に対して3’側であり、プロトスペーサー隣接モチーフを含有する前記標的DNAの領域に対して5’側である、ゲノムDNAの標的領域内で生じるステップと;
c.PD−1タンパク質のノックアウトを有する遺伝子改変リンパ球の集団を拡大して、PD−1ノックアウトT細胞の集団を作製するステップと;
d.前記対象へと前記PD−1ノックアウトT細胞の集団を投与するステップであって、前記PD−1ノックアウトT細胞が、患者への投与に適するステップと
を含む方法。
(項目23)
前記遺伝子改変リンパ球の集団を、少なくとも12日間にわたり拡大し、前記遺伝子改変リンパ球の集団が、少なくとも40倍増大する、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記遺伝子改変リンパ球の集団が、少なくとも100倍増大する、項目22に記載の方法。
(項目25)
操作細胞を作製する方法であって、
a.細胞へと、組換えアームで挟んだ、少なくとも1つの外因性T細胞受容体(TCR)配列を含む、1または複数のポリ核酸を、非ウイルスにより導入するステップと;
b.前記少なくとも1つの外因性TCR配列を、遺伝子を含む二本鎖切断領域と接触させるステップと
を含む方法。
(項目26)
前記組換えアームが、前記遺伝子の部分と相補的である、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記遺伝子が、アデノシンA2a受容体(ADORA)、CD276、Vセットドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1)、Bリンパ球およびTリンパ球関連(BTLA)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、KIR3DL1(キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3ドメイン、長細胞質テール、1)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、プログラム細胞死1(PD−1)、A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2)、VISTA(T細胞活性化のVドメイン免疫グロブリンサプレッサー)、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(CD244)、CISH(サイトカイン誘導性SH2含有タンパク質)、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ1(HPRT)、アデノ随伴ウイルス組込み部位(AAVS部位(例えば、AAVS1、AAVS2など))、またはケモカイン(C−Cモチーフ)受容体5(遺伝子/偽遺伝子)(CCR5)である、項目24に記載の方法。
(項目28)
前記二本鎖切断領域を、前記少なくとも1つの外因性TCR配列の挿入により修復する、項目24に記載の方法。
(項目29)
前記少なくとも1つの外因性TCR配列の挿入が、前記少なくとも1つの遺伝子の破壊を含む、項目24に記載の方法。
(項目30)
前記少なくとも1つの外因性TCR配列の挿入を、相同組換え(HR)エンハンサーにより支援する、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記挿入が、相同性により導かれる修復を含む、項目24に記載の方法。
(項目32)
前記二本鎖切断を、ヌクレアーゼにより誘導する、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記ヌクレアーゼが、Cas9、Argonaute、Cpf1、CRISPR、TALEN、トランスポザーゼ、ZEN、メガヌクレアーゼ、またはMega−TALからなる群から選択される、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記二本鎖切断領域を、CRISPRにより創出する、項目36から52のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記ヌクレアーゼを、マルチプレックス化させる、項目32に記載の方法。
(項目36)
前記マルチプレックス化を、少なくとも2つのガイドポリ核酸を付加することにより実施する、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記非ウイルス的な導入が、電気穿孔またはヌクレオフェクションを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目38)
前記ポリ核酸を、前記ポリ核酸に対する細胞応答を変更する、少なくとも1つの修飾剤と共に共送達する、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
相同性により導かれる修復(HDR)を容易とするための方法であって、
a.細胞へと、mRNA、逆転写酵素(RT)、エンハンサー、およびプライマーを、非ウイルスにより導入するステップと;
b.前記mRNAを、ポリ核酸の1または複数のコピーへと逆転写するステップと;
c.前記細胞のゲノムと、前記ポリ核酸との間のHDRを容易とするステップと
を含む方法。
(項目40)
1または複数の外因性操作ポリ核酸に対する細胞の細胞毒性を低減するための方法であって、前記細胞を、前記1または複数の外因性操作ポリ核酸と接触させることにより、前記ポリ核酸に対する1または複数の細胞応答を変更するステップを含み、前記1または複数の細胞応答が、細胞質DNAセンシング経路を含む方法。
(項目41)
前記1または複数の細胞応答を変更するステップが、DAI(IFN調節因子のDNA依存性アクチベーター)、IFN誘導性タンパク質16(IFI16)、DEADボックスポリペプチド41(DDX41)、AIM2(absent in melanoma
2)、DNA依存性タンパク質キナーゼ、環状グアノシン一リン酸−アデノシン一リン酸シンターゼ(cGAS)、STING(IFN遺伝子の刺激因子)、TANK結合性キナーゼ(TBK1)、インターロイキン1β(IL−1β)、MRE11(減数分裂組み換え11)、Trex1、カスパーゼ1(アスパルテート特異性を有するシステインプロテアーゼ)、3’修復エキソヌクレアーゼ、DAI(DNA−dependent activator of IRF)、IFI16、DDX41、DNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA−PK)、MRE11(減数分裂組み換え11)相同体A、および/またはIFN調節因子(IRF)3もしくは7を修飾することを含む、項目39に記載の方法。
(項目42)
a.細胞を、1または複数のシグナル伝達修飾化合物と接触させるステップと;
b.前記細胞を、少なくとも1つのゲノム領域と相補的な、少なくとも2つの組換えアームで挟んだ、少なくとも1つの抗原受容体配列を含むポリ核酸と接触させるステップとを含む、ゲノム操作のための方法。
(項目43)
前記1または複数のシグナル伝達修飾化合物が、細胞質DNAセンシング経路を変更する、項目39に記載の方法。
(項目44)
前記1または複数のシグナル伝達修飾化合物が、DAI(IFN調節因子のDNA依存性アクチベーター)、IFN誘導性タンパク質16(IFI16)、DEADボックスポリペプチド41(DDX41)、AIM2(absent in melanoma 2)、DNA依存性タンパク質キナーゼ、環状グアノシン一リン酸−アデノシン一リン酸シンターゼ(cGAS)、STING(IFN遺伝子の刺激因子)、TANK結合性キナーゼ(TBK1)、インターロイキン1β(IL−1β)、MRE11(減数分裂組み換え11)、Trex1、カスパーゼ1(アスパルテート特異性を有するシステインプロテアーゼ)、3’修復エキソヌクレアーゼ、DAI(DNA−dependent activator of IRF)、IFI16、DDX41、DNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA−PK)、MRE11(減数分裂組み換え11)相同体A、および/またはIFN調節因子(IRF)3もしくは7を変更する、項目39に記載の方法。
(項目45)
操作細胞を作製するための方法であって、
a.細胞へと、
i.前記細胞のゲノム領域内の標的核酸と相補的なスペーサー領域を含むガイドポリヌクレオチド;
ii.前記ガイドポリヌクレオチドによりガイドされるヌクレアーゼ;および
iii.外因性T細胞受容体をコードするポリヌクレオチド
を導入するステップと;
b.前記細胞内の前記標的核酸を、前記ガイドポリヌクレオチドによりガイドされる前記ヌクレアーゼにより、部位特異的に切断するステップと;
c.前記外因性T細胞受容体をコードする前記ポリヌクレオチドを、前記切断部位において、前記細胞の前記ゲノム領域へと挿入するステップと
を含む方法。
(項目46)
前記遺伝子が、PD−1である、項目44に記載の方法。
(項目47)
前記外因性TCR配列の、前記切断部位における挿入が、前記遺伝子の破壊を結果としてもたらす、項目44に記載の方法。
(項目48)
前記外因性T細胞受容体を、前記細胞内で発現させるステップをさらに含む、項目44に記載の方法。
(項目49)
前記操作細胞を、生物に導入するステップをさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記操作細胞を、ex vivoにおいて拡大するステップをさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
操作細胞を作製する方法であって、
a.少なくとも1つの外因性T細胞受容体(TCR)を、前記細胞の少なくとも1つのゲノムへと、ウイルスにより導入するステップと;
b.少なくとも1つの内因性遺伝子を、ゲノム破壊するステップと;
c.少なくとも1つの免疫チェックポイント遺伝子を、ゲノム破壊するステップと
を含み、
前記ゲノム破壊が、前記細胞のプロトスペーサー隣接モチーフ(PAM)配列と隣接する方法。
(項目52)
操作細胞を作製する方法であって、
a.少なくとも1つの外因性T細胞受容体(TCR)配列をコードする、少なくとも1つのポリ核酸を、ウイルスにより導入するステップと;
b.少なくとも1つの遺伝子を、少なくとも1つのエンドヌクレアーゼまたはその機能的な部分によりゲノム破壊するステップと
を含む方法。
(項目53)
操作細胞を作製する方法であって、
a)少なくとも1つの外因性T細胞受容体(TCR)配列をコードする、少なくとも1つのポリ核酸を導入するステップと;
b)少なくとも1つの修飾を含む、少なくとも1つのガイドRNA(gRNA)を導入するステップと;
c)少なくとも1つのエンドヌクレアーゼを導入するステップと
を含み;
前記gRNAが、少なくとも1つの内因性ゲノムと相補的な、少なくとも1つの配列を含む
方法。
以下の記載および実施例は、本発明の実施形態を詳細に例示する。本発明は、本明細書で記載される特定の実施形態に限定されるものではなく、したがって変化し得ることを理解されたい。当業者は、その範囲内に包含される本発明の多数の変形および改変が存在することを認識するであろう。
本明細書で使用される基準数値およびその文法的同等物に関する、「約」という用語およびその文法的同等物は、その値からプラスまたはマイナス10%の範囲の値を含み得る。例えば、「約10」という量は、9〜11の量を含む。基準数値に関する「約」という用語はまた、その値からプラスまたはマイナス10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、もしくは1%の範囲の値も含み得る。
受容体が結合することが可能な、1または複数のエピトープを含有する分子を指す場合がある。例えば、抗原は、宿主の免疫系を刺激して、抗原が提示されている場合の、細胞性の抗原特異的免疫応答をもたらす場合もあり、体液性抗体応答をもたらす場合もある。抗原はまた、それ自体により、または別の分子と組み合わせて存在する場合に、細胞性応答および/または体液性応答を誘発する能力も有し得る。例えば、腫瘍細胞抗原は、TCRにより認識され得る。
ある。細胞の正常状態の、意図されないかまたは所望されない変更は、例えば、細胞死(例えば、プログラム細胞死)、複製の潜在能の減殺、膜の完全性などの細胞の完全性の減殺、代謝活性の減殺、発生能の減殺、または本出願で開示される細胞傷害作用のうちのいずれかの形態で顕在化され得る。
AMに隣接する核酸配列であって、ガイドRNAのスペーサー配列または操作されたターゲティング部分など、ガイドRNAの部分にハイブリダイズすることが可能な核酸配列を指す場合がある。プロトスペーサーは、遺伝子内、ゲノム内、または染色体内のヌクレオチド配列であって、ガイドRNAにターゲティングされるヌクレオチド配列であり得る。天然状態では、プロトスペーサーは、PAM(プロトスペーサー隣接モチーフ)と隣接する。RNAにガイドされるヌクレアーゼの切断部位は、プロトスペーサー配列内にある。例えば、ガイドRNAが、特異的プロトスペーサーをターゲティングする場合、Casタンパク質は、プロトスペーサー配列内で二本鎖切断を生じ、これにより、プロトスペーサーを切断するであろう。切断後、プロトスペーサーの破壊は、非相同末端結合(NHEJ)または相同性により導かれる修復(HDR)を結果としてもたらし得る。プロトスペーサーの破壊は、プロトスペーサーの欠失を結果としてもたらし得る。加えて、または代替的に、プロトスペーサーの破壊は、プロトスペーサーへと挿入されるか、またはこれを置き換える外因性核酸配列を結果としてもたらし得る。
法的同等物は、腫瘍から単離された細胞を指す場合がある。例えば、TILは、腫瘍へと遊走した細胞であり得る。TILはまた、腫瘍に浸潤した細胞でもあり得る。TILは、腫瘍内で見出される任意の細胞であり得る。例えば、TILは、T細胞、B細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、またはこれらの任意の組合せであり得る。TILは、混合細胞集団であり得る。TIL集団は、表現型の異なる細胞、分化程度の異なる細胞、系統の異なる細胞、またはこれらの任意の組合せを含み得る。
本明細書では、細胞内ゲノム移植を実施するために有用な、組成物および方法が開示される。細胞内ゲノム移植は、治療適用のために、細胞および核酸を遺伝子改変することを含み得る。全体を通して記載される組成物および方法は、操作細胞の、生理学的および免疫学的な抗腫瘍効力を改善する形で、腫瘍特異的TCRを送達するために、核酸を媒介する遺伝子操作工程を使用し得る。効果的な養子細胞移入ベースの免疫療法(ACT)は、がん(例えば、転移性がん)患者を処置するのに有用であり得る。例えば、非ウイルス法を使用して、がん細胞上の固有の突然変異であるネオ抗原を認識するT細胞受容体(TCR)を発現するように、自家末梢血リンパ球(PBL)を改変し、開示される、細胞内ゲノム移植の組成物および方法において使用することができる。ネオ抗原は、突然変異負荷が大きな腫瘍と関連し得る(図58)。
細胞に由来するTCRトランス遺伝子も同定し得る。がん関連標的配列およびTCRトランス遺伝子は、同じ患者の試料から得ることもでき、異なる患者の試料から得ることもできる。方法は、TCRトランス遺伝子を含む核酸を、第2のT細胞の膜を越えて、効果的かつ効率的に送達し得る。場合によって、第1のT細胞と、第2のT細胞とは、同じ患者から得ることができる。他の場合には、第1のT細胞と、第2のT細胞とは、異なる患者から得ることができる。他の場合には、第1のT細胞と、第2のT細胞とは、異なる患者から得ることができる。方法は、操作T細胞を作製するように、非ウイルス性組込み系(例えば、CRISPR、TALEN、トランスポゾンベースのZEN、メガヌクレアーゼ、またはMega−TAL)を使用して、TCRトランス遺伝子を、安全かつ効率的に、T細胞のゲノムへと組み込むことが可能であり、したがって、TCRトランス遺伝子を、操作T細胞内で、信頼できる形で発現させることができる。操作T細胞は、その免疫学的効力および抗腫瘍効力を維持する状態で、増殖させ、拡大することができ、さらに、がんを処置するために、患者へと投与することもできる。
イトカインで刺激することができる。
、抗原認識シグナルであり得る。例えば、シグナル1は、TCRへの、ペプチド−MHC複合体のライゲーション、またはCD3に対するアゴニスト抗体であって、CD3シグナル−形質導入複合体の活性化をもたらし得るアゴニスト抗体の結合であり得る。シグナル2は、共刺激性シグナルであり得る。例えば、共刺激性シグナルは、それぞれ、ICOS−L、CD70、および4−1BBLに結合する、抗CD28、誘導性共刺激因子(ICOS)、CD27、および4−1BB(CD137)であり得る。シグナル3は、サイトカインシグナルであり得る。サイトカインは、任意のサイトカインであり得る。サイトカインは、IL−2、IL−7、IL−12、IL−15、IL−21、またはこれらの任意の組合せであり得る。
操作細胞を作製する、1つの例示的な方法は、細胞内ゲノム移植のために、リボ核酸(RNA)系、例えば、完全RNA系または部分的RNA系を使用することにより実施される。操作される細胞は、ある場合に、DNAの使用に伴い観察される、DNA(例えば、二本または一本鎖DNA)誘導性の毒性および免疫原性を防止するように、DNAではなく、RNAまたは修飾RNAで遺伝子改変することができる。場合によって、RNA/DNA融合ポリ核酸もまた、ゲノム操作のために利用することができる。
dae科、または任意の二本鎖ウイルスもしくは一本鎖ウイルスに由来し得る。RTは、任意の数の生化学活性を有し得る。例えば、RTは、RNA依存性DNAポリメラーゼ活性を有し得る。RTは、リボヌクレアーゼH活性を有し得る。RTは、DNA依存性DNAポリメラーゼ活性を有し得る。場合によって、RTを使用して、一本鎖RNAを、二本鎖cDNAへと変換することができる。その後、cDNAを、細胞ゲノムへと導入することができる。図101Aおよび図101Bは、電気穿孔されたmRNAの、in vivoにおける逆転写を示す。
a)固有配列
場合によって、導入されるRTを、導入されるポリ核酸へとターゲティングする必要があり得る。導入されるポリ核酸は、RNAの場合もあり、DNAの場合もある。場合によって、導入されるポリ核酸は、RNAとDNAとの組合せであり得る。導入されるRTのターゲティングは、操作受容体をコードするポリ核酸に固有の配列を組み込むことにより実施することができる(図22)。これらの固有配列は、RTを、特定のポリ核酸へとターゲティングする一助となりうる。場合によって、固有配列は、反応の効率を増大させることができる。表1は、RTを、操作ポリ核酸へとターゲティングするための、可能な固有配列について記載する。固有配列は、任意のヒトmRNA転写物内で見出されえない配列であり得る。場合によって、固有配列は、それがもはや、内因性配列とならないように、公知のmRNA転写物から改変することができる。固有配列は、バイオインフォマティクスを使用して同定することができる。場合によって、固有配列は、公表されているデータベースを使用して同定することができる。
る。場合によって、固有配列は、20塩基対を超える。場合によって、固有配列は、20塩基対ちょうどの長さである。固有配列は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、またはそれよりも多い塩基対であり得る。場合によって、複数の固有配列を、ポリ核酸へと導入する。
場合によって、逆転写酵素は、二次構造を有するようにポリ核酸を操作することにより、操作ポリ核酸へとターゲティングすることができる。二次構造は、任意の構造であり得る。場合によって、複数の二次構造を用いることができる。
ヘアピンは、様々なタンパク質の結合性部位として用いられる場合があり、酵素反応の基質として作用し得るほか、内因性酵素活性も提示し得る。場合によって、ヘアピンを使用して、転写のために、RTを、操作ポリ核酸へとターゲティングすることができる。ヘアピン構造は、リボソーム結合性部位に位置し得る。ヘアピン構造は、翻訳を容易とし得る。
場合によって、操作ポリ核酸は、細胞内の核へと局在化させる必要がある。操作ポリ核酸は、細胞ゲノムへと導入することが必要であり得る、外因性受容体配列または操作受容体配列をコードし得る。場合によって、受容体配列の、細胞ゲノムへの導入は、転写のために、操作ポリ核酸を、細胞内ヌクレアーゼへと局在化させることにより実施することができる。
配列であり得る。場合によって、複数のBORG NLS配列を、ポリ核酸内に組み入れる。場合によって、1つ〜5つのBORG配列を組み入れることができる。他の場合には、5つ〜10のBORG配列を組み入れる。1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、またはそれよりも多いBORG配列を、ポリ核酸内の核局在化シグナルとして組み入れることができる。場合によって、ポリ核酸内でコードされ得る限りの多くのBORG配列を用いる。核局在化シグナルは、五量体の始点と比べた−8および−3位において、2つの配列の制約を伴う五量体である、AGCCCからなる、短いRNAモチーフであり得る。BORG配列は、操作ポリ核酸を、細胞の核へと局在化させるように、操作ポリ核酸内で使用することができる。
本明細書で記載されるポリ核酸は、修飾することができる。修飾は、ポリ核酸の任意の位置において施すことができる。単一のポリ核酸に、1つを超える修飾を施すことができる。ポリ核酸は、修飾後に、品質管理を経る場合がある。場合によって、品質管理は、PAGE、HPLC、MS、またはこれらの任意の組合せを含み得る。
5’リン酸、5’チオリン酸、Cis−Synチミジン二量体、三量体、C12スペーサー、C3スペーサー、C6スペーサー、dSpacer、PCスペーサー、rSpacer、Spacer 18、Spacer 9、3’−3’修飾、5’−5’修飾、脱塩基、アクリジン、アゾベンゼン、ビオチン、ビオチンBB、ビオチンTEG、コレステリルTEG、デスチオビオチンTEG、DNP TEG、DNP−X、DOTA、dT−ビオチン、二重ビオチン、PCビオチン、ソラーレンC2、ソラーレンC6、TINA、3’DABCYL、Black Hole Quencher 1、Black Hole Quencher 2、DABCYL SE、dT−DABCYL、IRDye QC−1、QSY−21、QSY−35、QSY−7、QSY−9、カルボキシルリンカー、チオールリンカー、2’デオキシリボヌクレオシド類似体プリン、2’デオキシリボヌクレオシド類似体ピリミジン、リボヌクレオシド類似体、2’−0−メチルリボヌクレオシド類似体、糖修飾類似体、ゆらぎ/ユニバーサル塩基、蛍光色素標識、2’フルオロRNA、2’O−メチルRNA、メチルホスホネート、ホスホジエステルDNA、ホスホジエステルRNA、ホスホチオエート(phosphothioate)DNA、ホスホロチオエートRNA、UNA、シュードウリジン−5’−三リン酸、5−メチルシチジン−5’−三リン酸、またはこれらの任意の組合せにより修飾することもできる。代表的な2’O−メチルRNA修飾gRNAを、図31に示す。
細胞内ゲノム移植は、治療適用のために、細胞および核酸を遺伝子改変する方法であり得る。全体を通して記載される組成物および方法は、腫瘍特異的なTCRの発現のための、核酸を媒介する遺伝子操作工程であって、T細胞の、生理学的および免疫学的な抗腫瘍効力を撹乱せずに置く形の工程を使用し得る。効果的な養子細胞移入ベースの免疫療法(ACT)は、がん(例えば、転移性がん)患者を処置するのに有用であり得る。例えば、非ウイルス法を使用して、がん細胞上の固有の突然変異であるネオ抗原を認識するT細胞受容体(TCR)を発現するように自家末梢血リンパ球(PBL)を改変し、開示される、細胞内ゲノム移植の組成物および方法において使用することができる。
伝子は、少なくとも約100ヌクレオチドを含み得る。場合によって、トランス遺伝子は、少なくとも約200ヌクレオチドを含み得る。場合によって、トランス遺伝子は、少なくとも約300ヌクレオチドを含み得る。場合によって、トランス遺伝子は、少なくとも約400ヌクレオチドを含み得る。場合によって、トランス遺伝子は、少なくとも約500ヌクレオチドを含み得る。場合によって、トランス遺伝子は、少なくとも約1000ヌクレオチドを含み得る。場合によって、トランス遺伝子は、少なくとも約5000ヌクレオチドを含み得る。場合によって、トランス遺伝子は、少なくとも約10,000ヌクレオチドを含み得る。場合によって、トランス遺伝子は、少なくとも約20,000ヌクレオチドを含み得る。場合によって、トランス遺伝子は、少なくとも約30,000ヌクレオチドを含み得る。場合によって、トランス遺伝子は、少なくとも約40,000ヌクレオチドを含み得る。場合によって、トランス遺伝子は、少なくとも約50,000ヌクレオチドを含み得る。場合によって、トランス遺伝子は、約500〜約5000の間のヌクレオチドを含み得る。場合によって、トランス遺伝子は、約5000〜約10,000の間のヌクレオチドを含み得る。本明細書で開示される場合のうちのいずれかでは、トランス遺伝子は、DNA、RNA、またはDNAとRNAとのハイブリッド体を含み得る。場合によって、トランス遺伝子は、一本鎖であり得る。場合によって、トランス遺伝子は、二本鎖であり得る。
本明細書で記載される方法の、1または複数のトランス遺伝子は、細胞ゲノムへと、ランダムに挿入することができる。これらのトランス遺伝子は、ゲノム内のいずれの場所に挿入されても機能的であり得る。例えば、トランス遺伝子は、それ自体のプロモーターをコードする場合もあり、内因性プロモーターの制御下にある位置へと挿入される場合もある。代替的に、トランス遺伝子は、遺伝子のイントロン、遺伝子のエクソン、プロモーター、または非コード領域などの遺伝子へと挿入することができる。
することもできる。電気穿孔および/またはリポフェクションを使用して、初代細胞にトランスフェクトすることができる。電気穿孔および/またはリポフェクションを使用して、初代造血系細胞にトランスフェクトすることができる。場合によって、RNAは、細胞内で、DNAへと逆転写することができる。次いで、DNA基質を、相同組換え反応において使用することができる。DNAはまた、相同組換えを使用せずに、細胞ゲノムへと導入することもできる。場合によって、DNAは、ゲノム内の標的二本鎖切断領域と相補的な操作部位で挟むことができる。場合によって、DNAは、ポリ核酸から切り出すことができるので、相同組換えを伴わずに、二本鎖切断領域に挿入することができる。
本明細書で開示される方法のうちのいずれかにおける、1または複数のトランス遺伝子の挿入は、部位特異的であり得る。例えば、1または複数のトランス遺伝子は、プロモーターと隣接して、またはこの近傍に挿入することができる。別の例では、1または複数のトランス遺伝子は、遺伝子(例えば、PD−1遺伝子)のエクソンと隣接して、この近傍に、またはこの中に挿入することができる。このような挿入を使用して、トランス遺伝子(例えば、がん特異的TCRトランス遺伝子)をノックインしながら、同時に、別の遺伝子(例えば、PD−1遺伝子)を破壊することができる。別の例では、1または複数のトランス遺伝子は、遺伝子のイントロンと隣接して、この近傍に、またはこの中に挿入することができる。トランス遺伝子は、AAVウイルスベクターにより導入することができ、標的ゲノム位置へと組み込むことができる(図87)。
トランス遺伝子は、内因性遺伝子を、トランス遺伝子を伴わない場合より高レベルで発現させる、例えば、過剰発現させるために有用であり得る。加えて、トランス遺伝子を使用して、バックグラウンド、すなわち、トランス遺伝子をトランスフェクトされていない細胞より高レベルで、外因性遺伝子を発現させることができる。トランス遺伝子はまた、他の種類の遺伝子、例えば、ドミナントネガティブの遺伝子も包含し得る。
T細胞は、1または複数のトランス遺伝子を含み得る。1または複数のトランス遺伝子は、抗原上の少なくとも1つのエピトープ(例えば、がんエピトープ)を認識し、これらに結合するか、または抗原上の突然変異エピトープに結合する、TCRアルファ鎖タンパ
ク質、TCRベータ鎖タンパク質、TCRガンマ鎖タンパク質、および/またはTCRデルタ鎖タンパク質を発現させうる。TCRは、がんネオ抗原に結合し得る。TCRは、図22および図26に示される通り、機能的TCRであり得る。TCRは、本明細書で規定されるアルファ鎖配列またはベータ鎖配列(例えば、それぞれ、さらなるアルファ鎖またはベータ鎖と組み合わせた)のうちの1つだけを含む場合もあり、両方の鎖を含む場合もある。TCRは、本明細書で規定されるガンマ鎖配列またはデルタ鎖配列(例えば、それぞれ、さらなるガンマ鎖またはデルタ鎖と組み合わせた)のうちの1つだけを含む場合もあり、両方の鎖を含む場合もある。機能的TCRは、融合タンパク質内の、少なくとも実質的な生体活性を維持する。TCRのアルファ鎖および/またはベータ鎖の場合、これは、両方の鎖が、その生物学的機能、特に、TCRの特異的ペプチド−MHC複合体への結合、および/またはペプチド活性化における機能的シグナル伝達を果たす、T細胞受容体を形成する(非修飾アルファ鎖および/もしくはベータ鎖と共に、または別の融合タンパク質のアルファ鎖および/もしくはベータ鎖と共に)ことがなおも可能であることを意味する。TCRのガンマ鎖および/またはデルタ鎖の場合、これは、両方の鎖が、その生物学的機能、特に、TCRの特異的ペプチド−MHC複合体への結合、および/またはペプチド活性化における機能的シグナル伝達を果たす、T細胞受容体を形成する(非修飾ガンマ鎖および/もしくはデルタ鎖と共に、または別の融合タンパク質のガンマ鎖および/もしくはデルタ鎖と共に)ことがなおも可能であることを意味する。T細胞はまた、1または複数のTCRも含み得る。T細胞はまた、1つを超える標的に特異的な、単一のTCRも含み得る。
ISHなど、内因性阻害性チェックポイント遺伝子内に挿入することもできる。例えば、1または複数のトランス遺伝子は、CD27、CD40、CD122、OX40、GITR、CD137、CD28、ICOS、A2AR、B7−H3、B7−H4、BTLA、CTLA−4、IDO、KIR、LAG3、PD−1、TIM−3、VISTA、HPRT、AAVS部位(例えば、AAVS1、AAVS2など)、PHD1、PHD2、PHD3、CCR5、CISH、PPP1R12Cのうちのいずれか1つ、および/またはこれらの任意の組合せへと挿入することができる。トランス遺伝子は、内因性TCR遺伝子内に挿入することができる。トランス遺伝子は、コードゲノム領域内に挿入することができる。トランス遺伝子はまた、非コードゲノム領域内に挿入することもできる。トランス遺伝子は、相同組換えを伴わずに、ゲノムへと挿入することができる。トランス遺伝子の挿入は、細胞内ゲノム移植のステップを含み得る。トランス遺伝子は、PD−1遺伝子に挿入することができる(図46Aおよび図46B)。場合によって、1つを超えるガイドは、免疫チェックポイントをターゲティングし得る(図47)。他の場合には、トランス遺伝子は、CTLA−4遺伝子に組み込むことができる(図48および図50)。他の場合には、トランス遺伝子は、CTLA−4遺伝子およびPD−1遺伝子に組み込むことができる(図49)。トランス遺伝子はまた、AAVS1などのセーフハーバーへと組み込むこともできる(図96および図97)。トランス遺伝子は、AAV組込み部位へと挿入することができる。場合によって、AAV組込み部位は、セーフハーバーであり得る。第5染色体上のAAVS2または第3染色体上のAAVS3など、代替的なAAV組込み部位も存在し得る。AAVS2、AAVS3、AAVS4、AAVS5、AAVS6、AAVS7、AAVS8など、さらなるAAV組込み部位もまた、TCRなどの外因性受容体のための、可能な組込み部位と考えられる。本明細書で使用されるAAVSとは、AAVS1ならびに類縁のアデノ随伴ウイルス(AAVS)組込み部位を指す場合がある。
近年におけるいくつかの進歩は、場合によって、抗腫瘍T細胞応答を誘発する、腫瘍特異的突然変異の同定に焦点を当てている。例えば、これらの内因性突然変異は、全エクソーム−シーケンシング法を使用して同定することができる(Tran Eら、「Cancer immunotherapy based on mutation−specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer」、Science、344巻:641〜644頁(2014年))。したがって、CARは、腫瘍特異的ネオ抗原を標的とするscFvから構成され得る。
操作細胞は、抗原をターゲティングし得る。操作細胞はまた、エピトープもターゲティングし得る。抗原は、腫瘍細胞抗原であり得る。エピトープは、腫瘍細胞エピトープであり得る。このような腫瘍細胞エピトープは、突然変異から生じる腫瘍に由来する抗原(ネ
オ抗原またはネオエピトープ)、共通の腫瘍特異的抗原、分化抗原、および腫瘍内で過剰発現する抗原など、多種多様な腫瘍抗原に由来し得る。これらの抗原は、例えば、少数を挙げれば、アルファ−アクチニン−4、ARTC1、BCR−ABL融合タンパク質(b3a2)、B−RAF、CASP−5、CASP−8、ベータ−カテニン、Cdc27、CDK4、CDKN2A、COA−1、dek−can融合タンパク質、EFTUD2、伸長因子2、ETV6−AML1融合タンパク質、FLT3−ITD、FN1、GPNMB、LDLR−フコシルトランスフェラーゼ融合タンパク質、HLA−A2d、HLA−Al ld、hsp70−2、KIAAO205、MART2、ME1、MUM−1f、MUM−2、MUM−3、neo−PAP、ミオシンクラスI、NFYC、OGT、OS−9、p53、pml−RARアルファ融合タンパク質、PRDX5、PTPRK、K−ras、N−ras、RBAF600、SIRT2、SNRPD1、SYT−SSX1融合タンパク質またはSYT−SSX2融合タンパク質、TGF−ベータRII、トリオースリンサンイソメラーゼ、BAGE−1、GAGE−1、2、8、Gage 3、4、5、6、7、GnTVf、HERV−K−MEL、KK−LC−1、KM−HN−1、LAGE−1、MAGE−A1、MAGE−A2、MAGE−A3、MAGE−A4、MAGE−A6、MAGE−A9、MAGE−A10、MAGE−Al2、MAGE−C2、mucink、NA−88、NY−ESO−1/LAGE−2、SAGE、Sp17、SSX−2、SSX−4、TAG−1、TAG−2、TRAG−3、TRP2−INT2g、XAGE−1b、CEA、gp100/Pmel17、カリクレイン4、マンマグロビンA、Melan−A/MART−1、NY−BR−1、OA1、PSA、RAB38/NY−MEL−1、TRP−1/gp75、TRP−2、チロシナーゼ、adipophilin、AIM−2、ALDH1A1、BCLX(L)、BCMA、BING−4、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH(hMena)、EP−CAM、EphA3、EZH2、FGF5、G250/MN/CAIX、HER−2/neu、IL13Rアルファ2、腸カルボキシルエステラーゼ、アルファフェトタンパク質、M−CSFT、MCSP、mdm−2、MMP−2、MUC1、p53、PBF、PRAME、PSMA、RAGE−1、RGS5、RNF43、RU2AS、セセルニン1、SOX10、STEAP1、スルビビン、テロメラーゼ、VEGF、および/またはWT1に由来し得る。腫瘍関連抗原は、宿主が正常では発現しない抗原の場合もあり;突然変異しているか、切断されているか、ミスフォールディングしているか、または他の形で、宿主が正常では発現しない分子の異常な兆候の場合もあり;正常でも発現するが、異常な高レベルで発現する分子と同一な場合もあり;異常な関連または環境で発現する場合もある。腫瘍関連抗原は、例えば、タンパク質もしくはタンパク質断片、複合体炭水化物、ガングリオシド、ハプテン、核酸、他の生物学的分子、またはこれらの任意の組合せであり得る。
エピトープは、間質エピトープであり得る。このようなエピトープは、腫瘍微小環境の間質上にあり得る。抗原は、間質抗原であり得る。このような抗原は、腫瘍微小環境の間質上にあり得る。これらの抗原およびこれらのエピトープは、少数を挙げれば、例えば、腫瘍内皮細胞、腫瘍血管系、腫瘍線維芽細胞、腫瘍周皮細胞、腫瘍間質、および/または腫瘍間葉細胞において存在し得る。これらの抗原は、例えば、CD34、MCSP、FAP、CD31、PCNA、CD117、CD40、MMP4、および/またはテネイシンを含み得る。
トランス遺伝子の挿入は、遺伝子の破壊を伴って行うこともでき、これを伴わずに行うこともできる。トランス遺伝子を、CD27、CD40、CD122、OX40、GITR、CD137、CD28、ICOS、A2AR、B7−H3、B7−H4、BTLA、CTLA−4、IDO、KIR、LAG3、PD−1、TIM−3、VISTA、HPRT、AAVS部位(例えば、AAVS1、AAVS2など)、CCR5、PPP1R12C、またはCISHなどの遺伝子と隣接して、これらの近傍に、またはこれらの中に挿入して、遺伝子の活性または発現を低減するかまたは消失させることができる。例えば、がん特異的TCRトランス遺伝子を、遺伝子(例えば、PD−1)と隣接して、この近傍に、またはこの中に挿入して、遺伝子の活性または発現を低減するかまたは消失させることができる。トランス遺伝子の挿入は、内因性TCR遺伝子において行うことができる。
ることが公知である。遺伝子の発現は、造血系細胞内のIL2、IL3、GM−CSF、またはEPOにより誘導することができる。プロテアソームを媒介する、遺伝子のタンパク質の分解は、エリスロポエチン受容体の不活化に関与し得る。場合によって、ターゲティングされる遺伝子は、腫瘍特異的T細胞内で発言し得る。ターゲティングされる遺伝子は、破壊されると、操作細胞の、抗原に関連する腫瘍への浸潤を増大させることができる。場合によって、ターゲティングされる遺伝子は、CISHであり得る。
酸は、T細胞のゲノムへも挿入することができる。
を含み得る。細胞は一般に、膜内に封入された、細胞質、タンパク質、核酸、および/または細胞小器官を含む、任意の生物学的構造を指す場合がある。一部の実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞であり得る。一部の実施形態では、細胞とは、免疫細胞を指す場合がある。細胞の非限定的な例は、B細胞、好塩基球、樹状細胞、好酸球、ガンマデルタT細胞、顆粒球、ヘルパーT細胞、ランゲルハンス細胞、リンパ系細胞、生得的リンパ系細胞(ILC)、マクロファージ、マスト細胞、巨核球、メモリーT細胞、単球、骨髄細胞、ナチュラルキラーT細胞、好中球、前駆体細胞、形質細胞、前駆細胞、調節性T細胞、T細胞、胸腺、これらの任意の分化細胞もしくは脱分化細胞、またはこれらの任意の細胞の混合物もしくは組合せを含み得る。
御するのに使用することができ、したがって、発生特異的ノックアウトにおいて使用することができる。
本明細書で記載される方法は、CRISPR系を利用し得る。少なくとも5つの種類のCRISPR系が存在し、これらは全て、RNAタンパク質およびCasタンパク質を包含する。I型、III型、およびIV型は、crRNAと相補的な核酸を切断することが可能な、多Casタンパク質複合体をアセンブルする。I型およびIII型はいずれも、プロセシングされたcrRNAを、多Casタンパク質複合体へとアセンブリングする前に、プレcrRNAのプロセシングを要求する。II型およびV型のCRISPR系は、少なくとも1つのガイドRNAと複合体化させた、単一のCasタンパク質を含む。
ベクターは、Casタンパク質(CRISPR関連タンパク質)など、CRISPR酵素をコードする、酵素コード配列に作動可能に連結することができる。Casタンパク質の非限定的な例は、Cas1、Cas1B、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9(また、Csn1またはCsx12としても公知である)、Cas10、Csy1、Csy2、Csy3、Cse1、Cse2、Csc1、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmr1、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csb1、Csb2、Csb3、Csx17、Csx14、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csx1、Csx1S、Csf1、Csf2、CsO、Csf4、Cpf1、c2c1、c2c3、Cas9HiFi、これらの相同体、またはこれらの修飾形を含み得る。非修飾CRISPR酵素は、Cas9など、DNA切断活性を有し得る。CRISPR酵素は、標的配列内および/または標的配列の相補体内など、標的配列において、一本または両方の鎖の切断を導きうる。例えば、CRISPR酵素は、標的配列の最初または最後のヌクレオチドから約1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、15、20、25、50、100、200、500、もしくはそれよりも多い塩基対以内、またはほぼこれらの数の塩基対以内において、一本または両方の鎖の切断を導きうる。突然変異させたCRISPR酵素が、標的配列を含有する標的ポリヌクレオチドの一本または両方鎖を切断する能力を欠くように、対応する野生型酵素に照らして突然変異させたCRISPR酵素をコードするベクターを使用することができる。Casタンパク質は、Cas9HiFiなど、高忠実度のcasタンパク質であり得る。
本明細書で使用される「ガイドRNA(gRNA)」という用語、およびその文法的同等物は、標的DNAに特異的であることが可能であり、Casタンパク質と複合体を形成し得るRNAを指す場合がある。ガイドRNAは、標的部位を指定し、RNA/Cas複合体を、切断のために指定される標的DNAへとガイドする、ガイド配列またはスペーサー配列を含み得る。例えば、図15は、ガイドRNAが、CRISPR複合体を、3つの遺伝子へとターゲティングし、ターゲティングされた二本鎖切断を実施し得ることを裏付ける。標的DNAの部位特異的切断は、1)ガイドRNAと標的DNA(また、プロトスペーサーとも呼ばれる)との塩基対合相補性、および2)プロトスペーサー隣接モチーフ(PAM)と称する、標的DNA内の短いモチーフの両方により決定される位置において生じる。
的であり得るヌクレオチド配列を含む。タンパク質結合性セグメント(またはタンパク質結合性配列)は、部位指向型修飾性ポリペプチド、例えば、Casタンパク質など、RNAにガイドされるエンドヌクレアーゼと相互作用し得る。「セグメント」とは、分子のセグメント/区画/領域、例えば、RNA内のヌクレオチドの連続的連なりを意味する。セグメントはまた、セグメントが、1つを超える分子の領域を含み得るように、複合体の領域/区画も意味する。例えば、場合によって、DNAターゲティングRNAのタンパク質結合性セグメントは、1つのRNA分子およびタンパク質結合性セグメントであり、したがって、このRNA分子の領域を含む。他の場合には、DNAターゲティングRNAのタンパク質結合性セグメントは、相補性領域に沿ってハイブリダイズさせた、2つの個別の分子を含む。
、RNA分子は、in vitroで転写することもでき、かつ/または化学的に合成することもできる。次いで、ガイドRNAは、細胞または胚へと、RNA分子として導入することができる。ガイドRNAはまた、細胞または胚へと、RNA以外の核酸分子、例えば、DNA分子の形態で導入することもできる。例えば、ガイドRNAをコードするDNAは、目的の細胞内または胚内のガイドRNAの発現のためのプロモーター制御配列に作動可能に連結することができる。RNAコード配列は、RNAポリメラーゼIII(PolIII)により認識されるプロモーター配列に作動可能に連結することができる。
用いることができる(「二重ニック」CRISPR系または「二重ニカーゼ」CRISPR系と称することが多い)。この手法は、2つのオフターゲットニックが、DSBを引き起こすのに十分に近接して作製される可能性は小さいので、標的特異性を劇的に増大させうる。
トランス遺伝子の挿入(例えば、外因性配列)は、例えば、ポリペプチドを発現させるために使用することもでき、突然変異体遺伝子を是正するために使用することもでき、野生型遺伝子の発現を増大させるために使用することもできる。トランス遺伝子は、それが置かれるゲノム配列とは同一でないことが典型的である。ドナートランス遺伝子は、目的の場所において、効率的HDRを可能とするように、相同性である2つの領域で挟んだ非相同配列を含有し得る。加えて、トランス遺伝子配列は、細胞内クロマチンの、目的の領
域と相同ではない配列を含有するベクター分子を含み得る。トランス遺伝子は、細胞内クロマチンと相同性である、いくつかの不連続領域を含有し得る。例えば、目的の領域内に正常では存在しない配列のターゲティング挿入のために、配列は、ドナー核酸分子内に存在することが可能であり、目的の領域内の配列に対して相同性の領域で挟むことができる。
ができる。さらに、トランス遺伝子のポリヌクレオチドは、ネイキッド核酸として導入することもでき、リポソームまたはポロキサマーなどの薬剤と複合体化させた核酸として導入することもでき、ウイルス(例えば、アデノウイルス、AAV、ヘルペスウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、およびインテグラーゼ欠損レンチウイルス(IDLV))により送達することもできる。トランス遺伝子を送達し得るウイルスは、AAVウイルスであり得る。
場合によって、相同組換えHRエンハンサーを使用して、非相同末端結合(NHEJ)を抑制することができる。非相同末端結合は、二本鎖切断部の末端におけるヌクレオチドの喪失を結果としてもたらすことが可能であり、非相同末端結合はまた、フレームシフトも結果としてもたらし得る。したがって、相同性により導かれる修復は、遺伝子をノックインする場合に使用するのに、より魅力的な機構であり得る。非相同末端結合を抑制するために、HRエンハンサーを送達することができる。場合によって、1つを超えるHRエンハンサーを送達することができる。HRエンハンサーは、非相同末端結合に関与するタンパク質、例えば、KU70、KU80、および/またはDNAリガーゼIVを阻害し得る。場合によって、Scr7などのリガーゼIVインヒビターを送達することができる。場合によって、HRエンハンサーは、L755507であり得る。場合によって、異なるリガーゼIVインヒビターを使用することができる。場合によって、HRエンハンサーは、4型アデノウイルスのタンパク質、例えば、E1B55Kおよび/またはE4orf6であり得る。場合によって、化学的インヒビターを使用することができる。
、様々な方法を使用することにより抑制することができる。例えば、KU70、KU80、および/またはDNAリガーゼIVなどの非相同末端結合分子は、遺伝子サイレンシングにより抑制することができる。例えば、非相同末端結合分子である、KU70、KU80、および/またはDNAリガーゼIVは、因子の転写または翻訳時において、遺伝子サイレンシングにより抑制することができる。非相同末端結合分子である、KU70、KU80、および/またはDNAリガーゼIVはまた、因子の分解により抑制することもできる。非相同末端結合分子である、KU70、KU80、および/またはDNAリガーゼIVはまた、阻害することもできる。KU70、KU80、および/またはDNAリガーゼIVのインヒビターは、E1B55Kおよび/またはE4orf6を含み得る。非相同末端結合分子である、KU70、KU80、および/またはDNAリガーゼIVはまた、封鎖により阻害することもできる。遺伝子の発現は、ノックアウトにより抑制することもでき、遺伝子のプロモーターを変更することにより抑制することもでき、かつ/または因子に対する干渉性RNAを投与することにより抑制することもできる。
とができる。この戦略により、毒性のプラスミドDNAの送達を避けることができる。加えて、mRNAにより、相同組換え基質を、プラスミドDNAより高レベルへと増幅することもでき、かつ/または相同組換えの効率を改善することもできる。
合によって、遺伝子は、非コード領域を含み得る。
外因性ポリ核酸への細胞毒性を緩和して、T細胞を含む細胞の操作を改善することができる。例えば、細胞毒性は、ポリ核酸への細胞応答を変更することにより低減することができる。
2)、DNA依存性タンパク質キナーゼ、環状グアノシン一リン酸−アデノシン一リン酸シンターゼ(cGAS)、STING(IFN遺伝子の刺激因子)、TANK結合性キナーゼ(TBK1)、インターロイキン1β(IL−1β)、MRE11(減数分裂組み換え11)、Trex1、カスパーゼ1(アスパルテート特異性を有するシステインプロテアーゼ)、3’修復エキソヌクレアーゼ、DAI(DNA−dependent activator of IRF)、IFI16、DDX41、DNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA−PK)、MRE11(減数分裂組み換え11)相同体A、および/またはIFN調節因子(IRF)3もしくは7、および/またはこれらの任意の誘導体を含み得る。
タンパク質は、少なくとも1つのDNAセンシングタンパク質の量を、少なくとも約95%、少なくとも約90%、少なくとも約85%、少なくとも約80%、少なくとも約75%、少なくとも約70%、少なくとも約65%、少なくとも約60%、少なくとも約55%、少なくとも約50%、少なくとも約45%、少なくとも約40%、少なくとも約35%、少なくとも約30%、少なくとも約25%、少なくとも約20%、少なくとも約15%、少なくとも約10%、または少なくとも約5%増大させうる。場合によって、抗DNAセンシングインヒビターは、1または複数のDNAセンシングタンパク質の、競合的インヒビターまたはアクチベーターであり得る。場合によって、抗DNAセンシングインヒビターは、DNAセンシングタンパク質の、非競合的インヒビターまたはアクチベーターであり得る。
VAD−FMKであり得る。化合物は、外因性DNAへの毒性の惹起に関与する経路をモジュレートする、任意の数の公知の化合物の誘導体であり得る。化合物はまた、修飾することもできる。化合物は、任意の数の手段により修飾することができ、例えば、化合物への修飾は、重水素化、脂質化、グリコシル化、アルキル化、PEG化、酸化、リン酸化、硫酸化、アミド化、ビオチニル化、シトルリン化、異性体化、ユビキチン化、プロトン化、低分子のコンジュゲーション、還元、脱リン酸化、ニトロシル化、および/またはタンパク質分解を含み得る。修飾はまた、翻訳後修飾でもあり得る。修飾は、翻訳前修飾であり得る。修飾は、顕著に異なるアミノ酸側鎖またはペプチド連結において生じる場合があり、酵素的活性により媒介され得る。
containing a CARD)と会合することを防止し得る。化合物はまた、PYD:PYD間同型相互作用もモジュレートし得る。化合物はまた、CARD:CARD間同型相互作用もモジュレートし得る。化合物は、カスパーゼ1をモジュレートし得る。例えば、化合物は、カスパーゼ1が、IL−1βおよびIL−18の不活性の前駆体を、成熟サイトカインへと変換する過程を阻害し得る。
Pol、PEDV、またはこれらの任意の組合せであるか、またはこれらに由来し得る。ウイルスタンパク質は、アデノウイルスタンパク質であり得る。アデノウイルスタンパク質は、4型アデノウイルスのE1B55Kタンパク質、E4orf6タンパク質であり得る。ウイルスタンパク質は、B13ワクチンウイルスタンパク質であり得る。導入されるウイルスタンパク質は、細胞質DNAの認識、センシング、またはこれらの組合せを阻害し得る。
飾を有する。修飾は、前記アデノウイルスタンパク質の配列の、置換、挿入、欠失、または修飾であり得る。修飾は、挿入であり得る。挿入は、AGIPAの挿入であり得る。場合によって、修飾は、置換である。置換は、タンパク質配列のアミノ酸373位における、HからAへの置換であり得る。ポリ核酸は、DNAの場合もあり、RNAの場合もある。ポリ核酸は、DNAであり得る。DNAは、ミニサークルDNAであり得る。場合によって、外因性受容体配列は、T細胞受容体(TCR)、B細胞受容体(BCR)、キメラ抗原受容体(CAR)、およびこれらの任意の部分または誘導体の配列からなる群から選択することができる。外因性受容体配列は、TCR配列であり得る。エンドヌクレアーゼは、CRISPR、TALEN、トランスポゾンベースのZEN、メガヌクレアーゼ、Mega−TAL、およびこれらの任意の部分または誘導体からなる群から選択することができる。エンドヌクレアーゼは、CRISPRであり得る。CRISPRは、少なくとも1つのCasタンパク質を含み得る。Casタンパク質は、Cas1、Cas1B、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9、Cas10、Csy1、Csy2、Csy3、Cse1、Cse2、Csc1、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmr1、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csb1、Csb2、Csb3、Csx17、Csx14、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csx1、Csx1S、Csf1、Csf2、CsO、Csf4、Cpf1、c2c1、c2c3、Cas9HiFi、これらの相同体、またはこれらの修飾形からなる群から選択することができる。Casタンパク質は、Cas9であり得る。
rting enzyme)−inhibitory protein)であり得る。
ヌクレアーゼおよび転写因子、これらをコードするポリヌクレオチド、ならびに/または任意のトランス遺伝子のポリヌクレオチド、ならびに本明細書で記載されるタンパク質および/またはポリヌクレオチドを含む組成物は、任意の適切な手段により、標的細胞へと送達することができる。
28+、およびIL−7Rα+から構成される、ステムメモリーTSCM細胞であることが可能であり、ステムメモリー細胞はまた、CD95、IL−2Rβ、CXCR3、およびLFA−1も発現することが可能であり、ステムメモリー細胞特有の、多数の機能的な属性を示す。適切な細胞は、L−セレクチンおよびCCR7を含む、セントラルメモリー細胞であるTCM細胞であることが可能であり、セントラルメモリー細胞は、例えば、IL−2を分泌し得るが、IFNγまたはIL−4は分泌しえない。適切な細胞はまた、L−セレクチンまたはCCR7を含む、エフェクターメモリー細胞であるTEM細胞でもあることが可能であり、例えば、IFNγおよびIL−4など、エフェクターサイトカインを産生し得る。
得る。
%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、もしくは99.9%を超えうるか、またはほぼこれらの比率であり得る。
約33ミリ秒、少なくとも約34ミリ秒、少なくとも約35ミリ秒、少なくとも約36ミリ秒、少なくとも約37ミリ秒、少なくとも約38ミリ秒、少なくとも約39ミリ秒、少なくとも約40ミリ秒、少なくとも約41ミリ秒、少なくとも約42ミリ秒、少なくとも約43ミリ秒、少なくとも約44ミリ秒、少なくとも約45ミリ秒、少なくとも約46ミリ秒、少なくとも約47ミリ秒、少なくとも約48ミリ秒、少なくとも約49ミリ秒、または少なくとも約50ミリ秒であり得る。場合によって、最適のトランスフェクション効率および/または細胞生存率に要求される電気穿孔パルス幅は、細胞型に特異的であり得る。例えば、30ミリ秒の電気穿孔パルス幅は、マクロファージ細胞に最適であり得る(例えば、最高の生存率および/またはトランスフェクション効率をもたらし得る)。別の例では、約10ミリ秒の電気穿孔幅は、Jurkat細胞に最適であり得る(例えば、最高の生存率および/またはトランスフェクション効率をもたらし得る)。場合によって、電気穿孔幅の範囲は、所与の細胞型に最適であり得る。例えば、約20ミリ秒〜約30ミリ秒の間の電気穿孔幅は、ヒト578T細胞に最適であり得る(例えば、最高の生存率および/またはトランスフェクション効率をもたらし得る)。
移植前、移植後、および/または移植時における細胞(例えば、操作細胞または操作された初代T細胞)は、機能的であり得る。例えば、移植された細胞は、移植後、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、6、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、もしくは100日間、または少なくともほぼこれらの期間にわたり機能的であり得る。移植された細胞は、移植後、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12カ月間、または少なくともほぼこれらの期間にわたり機能的であり得る。移植された細胞は、移植後、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、もしくは30年間、または少なくともほぼこれらの期間にわたり機能的であり得る。場合によって、移植された細胞は、最長でレシピエントの生涯にわたり機能的であり得る。
全体を通して記載される組成物は、医薬への製剤化であることが可能であり、それを必要とするヒトまたは哺乳動物であって、疾患、例えば、がんを伴うと診断されたヒトまたは哺乳動物を処置するのに使用することができる。これらの医薬は、1または複数のT細胞(例えば、操作T細胞)と共に、1または複数の化学療法剤または化学療法化合物と併せて、ヒトまたは哺乳動物へと共投与することができる。
小型藻類のプロテインキナーゼCインヒビター;プロテインチロシンホスファターゼインヒビター;プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター;rasインヒビター;ras−GAPインヒビター;脱メチル化レテリプチン;レニウム(Re186)エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビジノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1模倣体;セムスチン;老齢由来インヒビター1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達インヒビター;シグナル伝達モジュレーター;単鎖抗原結合性タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ボロカプテートナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合性タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;幹細胞インヒビター;幹細胞分裂インヒビター;スチピアミド;ストロメリシンインヒビター;スルフィノシン;過活動血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼインヒビター;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チロコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣体;チマルファシン;チモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激性ホルモン;エチルエチオプルプリンすず;チラパザミン;チタノセンジクロリド;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳インヒビター;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼインヒビター;チルホスチン;UBCインヒビター;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;赤血球遺伝子治療のためのベクター系;ベラレソール;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;およびジノスタチンスチマラマーを含むがこれらに限定されない。一実施形態では、抗がん薬は、5−フルオロウラシル、タキソール、またはロイコボリンである。
る組成物または製剤の単位投与量は、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100mgであり得る。場合によって、投与される組成物または製剤の総量は、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、40、50、60、70、80、90、または100gであり得る。
細胞は、本明細書で記載される通り、ヒトから抽出することができる。細胞は、ex vivoにおいて遺伝子的に変更し、状況に応じて使用することができる。これらの細胞は、細胞ベースの治療のために使用することができる。これらの細胞を使用して、レシピエント(例えば、ヒト)における疾患を処置することができる。例えば、これらの細胞を
使用して、がんを処置することができる。
。一部の実施形態では、対象において治療的応答をもたらすために、細胞のうちの、少なくとも約95%、少なくとも約90%、少なくとも約85%、少なくとも約80%、少なくとも約75%、少なくとも約70%、少なくとも約65%、少なくとも約60%、少なくとも約55%、少なくとも約50%、少なくとも約45%、少なくとも約40%、少なくとも約35%、少なくとも約30%、少なくとも約25%、少なくとも約20%、少なくとも約15%、少なくとも約10%は、生細胞である。一部の実施形態では、対象において治療的応答をもたらすために、対象へと投与される細胞は、細胞ゲノムへの、1または複数のトランス遺伝子の組込みに成功した細胞であり得る。一部の実施形態では、対象において治療的応答をもたらすために、細胞のうちの、少なくとも約95%、少なくとも約90%、少なくとも約85%、少なくとも約80%、少なくとも約75%、少なくとも約70%、少なくとも約65%、少なくとも約60%、少なくとも約55%、少なくとも約50%、少なくとも約45%、少なくとも約40%、少なくとも約35%、少なくとも約30%、少なくとも約25%、少なくとも約20%、少なくとも約15%、少なくとも約10%は、細胞ゲノムへの、1または複数のトランス遺伝子の組込みに成功している。
本明細書で開示される方法は、移植を含み得る。移植は、自家移植、同種移植、異種移植、または他の任意の移植であり得る。例えば、移植は、異種移植であり得る。移植はまた、同種移植でもあり得る。
家移植(autotransplantation)のために使用することができる。自家移植(autotransplantation)は、血管化自家移植(autotransplantation)、部分血管化自家移植(autotransplantation)、非血管化自家移植(autotransplantation)、自家ドレッシング、自家バンデッジ、および自家構造を含むがこれらに限定されない。
れた免疫抑制療法を要求する場合がある。これは、移植が成功したことを指し示し得る。これはまた、移植された細胞、組織、および/または臓器の拒絶が、見られないか、または見られても最小限であることも指し示し得る。
種々の核酸送達プラットフォームのトランスフェクション効率の決定
LeukoPakからの末梢血単核細胞(PBMC)の単離
本実施例では、正常末梢血から回収された、Leukopakを使用した。血液細胞を、冷却した1倍濃度のPBSで、3対1に希釈した。希釈した血液を、50mlの三角フラスコ内の15mLのLYMPHOPREP(Stem Cell Technologies)上に、滴下により(例えば、極めてゆっくりと)添加した。細胞を、ブレーキなし、400×Gで、25分間にわたりスピンした。バフィーコートを、ゆっくりと除去し、滅菌三角フラスコに入れた。細胞を、冷却した1倍濃度のPBSで洗浄し、400×Gで、10分間にわたりスピンした。上清を除去し、細胞を、培地中に再懸濁させ、カウントし、凍結培地(45mLの熱不活化FBSおよび5mLのDMSO)中で、生存可能な状態で凍結させた。
PBMCを融解させ、培養培地(RPMI−1640(フェノールレッドを伴わない)、20%のFBS(熱不活化させた)、および1倍濃度のGluta−MAX)中、1〜2時間にわたり播種した。細胞を回収し、カウントし、細胞密度を、5×107個/mLへと調整し、14mLの滅菌ポリスチレン丸底試験管へと移した。EasySep Human CD3 cell Isolation Kit(Stem Cell Technologies)を使用して、50uL/mLのIsolation Cocktailを、細胞へと添加した。混合物を、ピペッティングにより混合し、室温で5分間にわたりインキュベートした。インキュベーション後、RapidSpheresを、30秒間にわたりボルテックスし、50uL/mLで、試料へと添加し、ピペッティングにより混合した。混合物を、4mL未満の試料について、5mLまで満たすか、または4mLを超える試料について、10mLまで満たした。滅菌ポリスチレン試験管を、「Big Easy」磁石へと添加し、室温で3分間にわたりインキュベートした。磁石および試験管を、滑らかな動きで倒立させ、濃縮された細胞懸濁液を、未使用の滅菌試験管へと注ぎ込んだ。
単離されたCD3+T細胞をカウントし、24ウェルプレート内、細胞2×106個/mLの密度で播種した。Dynamagnetを使用して、0.2%BSAを伴う、1倍濃度のPBSで洗浄した後、Dynabeads Human T−Activator
CD3/CD28 beads(Gibco、Life Technologies)を、3:1(ビーズ:細胞)で、細胞へと添加した。IL−2(Peprotech)を、300IU/mLの濃度で添加した。細胞を、48時間にわたりインキュベートし、次いで、Dynamagnetを使用して、ビーズを除去した。細胞を、電気穿孔またはヌクレオフェクションに先立って、さらに6〜12時間にわたり培養した。
Amaxa Human T Cell Nucleofector Kit(Lonza、Switzerland)を使用して、非刺激T細胞または刺激T細胞にヌクレオフェクトした(図82Aおよび図82B)。細胞をカウントし、室温のAmaxa緩衝液100uL中に、細胞1〜8×106個の密度で再懸濁させた。1〜15ugのmRNA
またはプラスミドを、細胞混合物へと添加した。U−014プログラムを使用して、細胞をヌクレオフェクトした。ヌクレオフェクション後、細胞を、6ウェルプレート内の培養培地2mL中に播種した。
Neon Transfection System(10uL Kit、Invitrogen、Life Technologies)を使用して、非刺激T細胞または刺激T細胞に電気穿孔した。細胞をカウントし、10uLのT緩衝液中に、細胞2×105個の密度で再懸濁させた。1ugのGFPプラスミドまたはmRNAまたは1ugのCas9および1ugのgRNAプラスミドを、細胞混合物へと添加した。細胞に、1400V、10ミリ秒間ずつ、3つのパルスで電気穿孔した。トランスフェクション後、細胞を、48ウェルプレート内の培養培地200uL中に播種した。
非刺激T細胞を、24ウェルプレート内、1mL当たり細胞5×105個の密度で播種した。RNAトランスフェクションのために、製造元のプロトコールに従い、TransIT−mRNA Transfection Kit(Mirus Bio)を使用して、T細胞に、500ngのmRNAをトランスフェクトした。プラスミドDNAのトランスフェクションのために、製造元のプロトコールに従い、TransIT−X2 Dynamic Delivery System(Mirus Bio)を使用して、T細胞に、500ngのプラスミドDNAをトランスフェクトした。細胞を、37℃で48時間にわたりインキュベートしてから、フローサイトメトリーで解析した。
非刺激T細胞または刺激T細胞を、培養培地200uL中の48ウェルプレート内ウェル1つ当たり細胞1〜2×105個の密度で播種した。Cy5またはCy3(Millipore、Germany)へと複合体化させた金ナノ粒子である、SmartFlareを、30秒間にわたりボルテックスしてから、細胞へと添加した。1uLの金ナノ粒子であるSmartFlaredを、各ウェルの細胞へと添加した。プレートを、1分間にわたりロッキングし、37℃で24時間にわたりインキュベートしてから、フローサイトメトリーにより、Cy5またはCy3の発現について解析した。
電気穿孔およびヌクレオフェクトされたT細胞を、トランスフェクションの24〜48時間後、フローサイトメトリーにより、GFPの発現について解析した。0.5%FBSを伴う、1倍濃度の冷却PBSで洗浄することにより、細胞を調製し、APC anti−human CD3ε(eBiosciences、San Diego)およびFixable Viability Dye eFlour 780(eBiosciences、San Diego)で染色した。細胞は、LSR II(BD Biosciences、San Jose)およびFlowJo v.9を使用して解析した。
表2に示す通り、4つの例示的なトランスフェクションプラットフォームを使用して、細胞とDNA/RNAとの合計6つの組合せについて調べた。細胞とDNA/RNAとの6つの組合せは、EGFPプラスミドDNAの、非刺激PBMCへの添加;EGFPプラスミドDNAの、非刺激T細胞への添加;EGFPプラスミドDNAの、刺激T細胞への添加;EGFP mRNAの、非刺激PBMCへの添加;EGFP mRNAの、非刺激T細胞への添加;およびEGFP mRNAの、刺激T細胞への添加であった。4つの例示的なトランスフェクションプラットフォームは、AMAXAヌクレオフェクション、N
EON電気穿孔、脂質ベースのトランスフェクション、および金ナノ粒子の送達であった。種々の条件下における、トランスフェクション効率(トランスフェクト細胞の%)結果を、表1に列挙するが、AMAXAプラットフォームを使用して、mRNAの、刺激T細胞への添加が、最高の効率をもたらした。
T細胞内の、GFPプラスミドのトランスフェクション効率の決定
GFPプラスミドを使用する、Amaxaヌクレオフェクションによる、初代T細胞のトランスフェクション効率である。図4は、この実験のために調製された4つのプラスミド:Cas9ヌクレアーゼプラスミド、HPRT gRNAプラスミド(ヒトHPRT遺伝子をターゲティングするCRISPR gRNA)、Amaxa EGFPmaxプラスミド、およびHPRT標的ベクターの構造を示した。HPRT標的ベクターは、0.5kbのターゲティングアームを有した(図5)。試料の調製、フローサイトメトリー、お
よび他の方法は、実験1と同様であった。プラスミドは、エンドトキシン非含有キット(Qiagen)を使用して調製した。細胞数およびプラスミドの組合せを含む、異なる条件(表3に示す)について調べた。
各遺伝子部位において、二本鎖切断(DSB)誘導が最高度であるgRNAを同定する。ガイドRNAのデザインおよび構築:
CRISPR Design Program(Zhang Lab、MIT 2015)を使用して、所望の遺伝子領域へのガイドRNA(gRNA)をデザインした。オフターゲット位置により決定される、最高のランク付け値に基づき、gRNAを作製するための複数のプライマー(表4に示す)を選び出した。gRNAは、オリゴヌクレオチド対:5’−CACCG−gRNA配列−3’および5’−AAAC−逆相補体gRNA配列−C−3’により注文した(オリゴヌクレオチド対の配列を、表4に列挙する)。
、FastDigest BbsI(Fermentas)で消化し、FastAP(Fermentas)および10倍濃度のFast Digest Bufferを、ライゲーション反応のために使用した。T4 DNA Ligase and Buffer(NEB)を使用して、消化されたpENTR1ベクターを、前のステップによる、リン酸化およびアニールさせたオリゴ二重鎖(希釈率を1:200とする)と併せてライゲーションした。ライゲーション物を、室温で1時間にわたりインキュベートし、次いで、形質転換し、その後、GeneJET Plasmid Miniprep Kit(Thermo Scientific)を使用して、Miniprepした。プラスミドをシーケンシングして、適正な挿入を確認した。
HEK293T細胞を、24ウェルプレート内、ウェル1つ当たりの細胞1×105個の密度で播種した。150uLのOpti−MEM培地を、1.5ugのgRNAプラスミド、1.5ugのCas9プラスミドと組み合わせた。別の150uLのOpti−MEM培地を、5ulのLipofectamine 2000 Transfection試薬(Invitrogen)と組み合わせた。溶液を、併せて組み合わせ、室温で1
5分間にわたりインキュベートした。DNA−脂質複合体を、滴下により、24ウェルプレートのウェルへと添加した。細胞を、37℃で3日間にわたりインキュベートし、GeneJET Genomic DNA Purification Kit(Thermo Scientific)を使用して、ゲノムDNAを回収した。gRNAの活性を、Surveyor消化、ゲル電気泳動、および密度測定により定量化した(図60および図61)(Guschin, D. Y.ら、「A Rapid and General Assay for Monitoring Endogenous Gene Modification」、Methods in Molecular Biology、649巻:247〜256頁(2010年))。
標的組込み部位の配列は、データベースの総体から収集した。Primer3ソフトウェアを使用して、これらの配列に基づき、1kb、2kb、および4kbのサイズの長さを保有するターゲティングベクターを作製するように、PCRプライマーをデザインした。次いで、製造元の指示書に従い、Accuprime Taq HiFi(Invitrogen)を使用して、ターゲティングベクターアームをPCRにより増幅した。次いで、TOPO−PCR−Blunt IIクローニングキット(Invitrogen)を使用して、結果として得られるPCR産物をサブクローニングし、配列を検証した。代表的なターゲティングベクター構築物を、図16に示す。
免疫チェックポイント遺伝子もまた破壊する、操作TCRを含むT細胞の作製
免疫チェックポイント遺伝子もまた破壊する操作TCRを発現するT細胞集団を作製するために、CRISPR、TALEN、トランスポゾンベースのZEN、メガヌクレアー
ゼ、またはMega−TALによる遺伝子編集法を使用する。PD−1および他の内因性チェックポイントについての概要を、表9に示す。細胞(例えば、PBMC、TIL、CD4+細胞、またはCD8+細胞などのT細胞)を、がん患者(例えば、転移性黒色腫)から精製し、標準的な手順に従い培養および/または拡大する。細胞を、刺激する(例えば、抗CD3および抗CD28ビーズを使用して)か、または刺激せずにおく。細胞に、TCRトランス遺伝子を保有する標的ベクターをトランスフェクトする。例えば、MBVb22のTCRトランス遺伝子配列を収集し、IDTで、gBLOCKとして合成する。attBフランキング配列を伴うgBLOCKをデザインし、製造元の指示書に従い、LR Clonase反応(Invitrogen)を介して、pENTR1へとクローニングし、配列を検証した。TCRトランス遺伝子を発現する、3つのトランス遺伝子構成(図6を参照されたい)を、3つの異なる方式で調べる:1)外因性プロモーター:TCRトランス遺伝子は、外因性プロモーターにより転写される;2)SAによるインフレームの転写:TCRトランス遺伝子は、スプライシングを介して、内因性プロモーターにより転写される;および3)融合体によるインフレームの転写:TCRトランス遺伝子は、インフレームの翻訳を介して、内因性プロモーターにより転写される。
Beauty)を使用する場合は、トランスポザーゼプラスミドにもまた、TCRトランス遺伝子を保有する標的ベクターを伴うDNAプラスミドをトランスフェクトする。図2は、TCRトランス遺伝子の組込みおよび発現のためのトランスポゾンベースの構築物のうちの一部について例示する。
roにおいて、増殖させ、拡大する。T7エンドヌクレアーゼI(T7E1)アッセイを使用して、培養細胞内の、オンターゲットのCRISPRイベントを検出することができる(図34および図39)。二重シーケンシングによる欠失を、図37および図38に示す。
結果
操作TCRによるT細胞の作製、および免疫チェックポイント遺伝子の破壊についての代表的な例を、図17に示す。陽性のPCR結果は、CCR5遺伝子における、組換えの成功を裏付ける。免疫チェックポイントノックアウトの効率を、図23A、図23B、図24A、および図24Bにおける代表的な実験に示す。フローサイトメトリーデータを、図25における代表的な実験について示す。図26Aおよび図26Bは、CRISPRによる処置後における、初代ヒトT細胞内の二重ノックアウトパーセントを示す。CRISPRおよび抗PD−1ガイドRNAのトランスフェクション後14日目における、フローサイトメトリー結果の代表例を、図45、図51、および図52に示す。トランスフェクションの14日後における細胞生存率および遺伝子編集効率を、CRISPR系と、CTLA−4およびPD−1をターゲティングするgRNAとをトランスフェクトした細胞について、図53、図54、および図55に示す。
T細胞内の相同組換えの検出
遺伝子もまた破壊する操作TCRを発現するT細胞集団を作製するために、CRISPR、TALEN、トランスポゾンベースのZEN、メガヌクレアーゼ、またはMega−TALによる遺伝子編集法を使用する。相同組換えエンハンサーの使用により、相同組換えが容易となるのかどうかを決定するために、以下の例では、代表的な実験を具体化する。NEONトランスフェクションシステム(Invitrogen)を使用して、刺激CD3+ T細胞に電気穿孔した。細胞をカウントし、100uLのT緩衝液中に、細胞1.0〜3.0×106個の密度で再懸濁させた。15ugのmRNA Cas9(TriLink BioTechnologies)、10ugのmRNA gRNA(TriLink BioTechnologies)、および10ugの相同組換え(HR)ターゲティングベクターを、HRについて検討するために使用した。10ugのHRターゲティングベクター単独、または10ugのmRNA gRNAを伴う、15ugのCas9を、対照として使用した。電気穿孔の後、細胞を4つの条件:1)DMSOだけ(媒体対照)、2)SCR7(1uM)、3)L755507(5uM)、ならびに4)SCR7およびL755507へと分けて、HRを促進することが示唆される、2つの薬物について調べた。Countess II Automated Cell Counter(Thermo Fisher)を使用して、3日ごとに細胞をカウントして、これらの多様な条件下における増殖についてモニタリングした。HRについてモニタリングするために、細胞を、フローサイトメトリーにより解析し、PCRにより調べた。フローサイトメトリーのために、細胞を、毎週1回、3週間にわたり解析した。T細胞は、APC anti−mouse TCRβ(eBiosciences)およびFixable Viability Dye eFluor 780(eBiosciences)で染色した。細胞は、LSR II(BD Biosciences)およびFlowJo v.9を使用して解析することができる。PCRによりHRについて調べるために、gDNAを、T細胞から単離し、AccuPrime Taq DNA polymerase,high fidelity(Thermo Fisher)を使用するPCRにより増幅した。CCR5遺伝子の両方およびHRターゲティングベクターの両方の末端に対するプライマーをデザインして、5’末端および3’末端の両方における適正な相同組換えを探索した。
外因性プラスミドDNAにより誘導される毒性の防止
外因性プラスミドDNAは、T細胞内で毒性を誘導する。毒性が生じる機構は、図19および図69の生得的免疫センシング経路により説明される。外因性ポリ核酸に対する応答を修飾する化合物の付加により、細胞毒性を低減し得るのかどうかを決定するために、以下の代表的な実験を完遂した。NEONトランスフェクションシステム(Invitrogen)を使用して、CD3+ T細胞に、量を増大させるプラスミドDNA(0.1ug〜40ug)を電気穿孔した(図91)。電気穿孔の後、細胞を4つの条件:1)DMSOだけ(媒体対照)、2)BX795(1uM、Invivogen)、3)Z−VAD−FMK(50uM、R&D Systems)、ならびに4)BX795およびZ−VAD−FMKへと分けて、二本鎖DNAにより誘導されるアポトーシスを遮断することが可能な、2つの薬物について調べた。細胞は、48時間後において、フローサイトメトリーにより解析した。T細胞は、Fixable Viability Dye eFluor 780(eBiosciences)で染色し、LSR II(BD Biosciences)およびFlowJo v.9を使用して解析した。
プラスミドDNAをトランスフェクトしたT細胞が被る毒性の代表的な例を、図18、図27、図32、および図33に示す。細胞数による生存率を、図86に示す。生得的免疫経路インヒビターを添加した後で、死を経るT細胞のパーセントは低減される。例示を目的として述べると、図20は、2つの異なるインヒビターで処理されたT細胞培養物のアポトーシスの低減を表したものを示す。
ゲノム領域に対する組換えアームを伴う、少なくとも1つの操作抗原受容体を含む、非メチル化ポリ核酸
ポリ核酸に対する修飾は、図21に示される通りに実施することができる。非メチル化ポリ核酸が、外因性プラスミドDNAにより誘導される毒性を低減し、ゲノム操作を改善し得るのかどうかを決定するために、以下の実施例を利用することができる。Maxiprepを開始するために、相同組換えターゲティングベクターを含有する細菌コロニーを採取し、カナマイシン(1:1000)を伴う、5mLのLB培養液中に接種し、37℃で、4〜6時間にわたり増殖させた。次いで、出発培養物を、カナマイシンを伴う、250mLのLB培養液による大容量の培養物へと添加し、SssI酵素の存在下、37℃で12〜16時間にわたり増殖させた。1つの例外を除き、製造元のプロトコールに従い、Hi Speed Plasmid Maxi Kit(Qiagen)を使用して、Maxiprepを調製した。Maxiprepの溶解および中性化の後、2.5mLの内毒素除去緩衝液を、Maxiprepへと添加し、氷上で45分間にわたりインキュベートした。Maxiprepは、無菌性を維持するように、クリーンベンチ内で終えた。Maxiprepの濃度は、Nanodropを使用して決定した。
GUIDE−Seqライブラリーの調製
固相可逆性固定化磁気ビーズ(Agencourt DNAdvance)を使用して、ゲノムDNAを、トランスフェクトした、対照の(非トランスフェクト細胞および外因性TCR(表10)を保有するミニサークルDNAをトランスフェクトしたCRISPR細胞)単離ヒトT細胞から単離し、Covaris S200装置により、末端修復され、Aテールである、平均長500bpへとせん断処理し、8ヌクレオチドのランダム分子指標が組み込まれた半機能的アダプターへとライゲーションした。標的濃縮のために、オリゴタグと相補的なプライマーによる、2ラウンドのネステッドアンカードPCRを使用した。末端修復サーモサイクラープログラム:12℃で15分間、37℃で15分間;72℃で15分間;4℃で保持する。
AAVS1突然変異体タンパク質の作製
Integrated DNA技術(IDT)により、突然変異体のcDNAs(表8)を、gBlock断片として、コドン最適化および合成した。in vitroにおけるmRNA合成のために、合成断片を、mRNA産生ベクターへとサブクローニングした。
PD−1、CTLA−4、およびCISHをノックアウトするための、TILのゲノム操作
適切な腫瘍を、適格性の病期であるIIIc−IV期のがん患者から切除し、3〜5mm2の小さな断片へと切り刻み、増殖培地および高用量(HD)IL−2を伴う培養プレートまたは小型培養フラスコに入れた。まず、TILを、この「前急速拡大プロトコール」(前REP)期中の3〜5週間にわたり、少なくとも細胞50×106個へと拡大する。Neon Transfection System(100uL Kitまたは10ul Kit;Invitrogen、Life Technologies)を使用して、TILを電気穿孔する。TILをペレット化させ、T緩衝液で1回洗浄する。TILを、10ulのチップには、10uLのT緩衝液中の細胞2×105個の密度で再懸濁させ、100ulチップには、100ulT緩衝液中の細胞3×106個の密度で再懸濁させる。次いで、15ugのCas9 mRNA、ならびに10〜50ugのPD−1、CTLA−4、およびCISH gRNA−RNA(100mclのチップ)を用いて、TILを、1400V、10ミリ秒間ずつ、3つのパルスで電気穿孔する。トランスフェクション後、TILを、抗生剤非含有培養培地中、細胞1000個/ulで播種し、5%のCO2中、30℃で24時間にわたりインキュベートする。回収の24時間後、TILを、抗生剤含有培地へと移し、5%のCO2中、37℃で培養することができる。
ludaribine)(Flu)を使用する準備レジメンであって、宿主リンパ球を一過性に枯渇させ、注入されるTILに「場所を空け」、サイトカインシンクおよび調節性T細胞を除去する準備レジメンで、患者を処置することができる。対象は、対象自身の修飾TIL細胞の注入を、30分間にわたり受け、処置から回復するまで、院内にとどまって、有害事象についてモニタリングされる。図102Aおよび図102Bは、2例の異なる対象のTILの細胞拡大を示す。図103Aおよび図103Bは、CRISPR系および抗PD−1ガイドを電気穿孔され、フィーダーの添加を伴う(A)か、またはフィーダーの添加を伴わずに(B)培養されたTILの細胞拡大を示す。
Claims (53)
- a.ヒト対象に由来するリンパ球と;
b.前記リンパ球のゲノム内の標的遺伝子の特異的領域にハイブリダイズするように操作された、ポリ核酸をターゲティングするポリ核酸と;
c.前記ポリ核酸をターゲティングするポリ核酸と会合して、核タンパク質複合体を形成することが可能なヌクレアーゼであって、前記核タンパク質複合体が、前記リンパ球のゲノム内の前記標的遺伝子の、ターゲティングされた二本鎖切断を生じることが可能であるヌクレアーゼと;
d.前記標的遺伝子内に二本鎖切断を含むゲノムDNAである標的ポリ核酸であって、前記標的遺伝子内の前記二本鎖切断が、前記標的遺伝子機能の破壊を結果としてもたらし、前記核タンパク質複合体を、初代リンパ球の集団と接触させる場合、前記標的遺伝子機能の前記破壊が、少なくとも60%の効率で生じる標的ポリ核酸とを含み、
拡大して、前記標的遺伝子の機能を変更したリンパ球のクローン集団を作製することが可能であり、リンパ球の前記クローン集団が、それを必要とするヒトへの投与に適する、遺伝子改変された免疫細胞。 - 内因性CISH(サイトカイン誘導性SH2含有)遺伝子の配列内の破壊と、内因性遺伝子内の、少なくとも1つのさらなる破壊とを伴い、前記内因性遺伝子が、アデノシンA2a受容体(ADORA)、CD276、Vセットドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1)、Bリンパ球およびTリンパ球関連(BTLA)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、KIR3DL1(キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3ドメイン、長細胞質テール、1)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、プログラム細胞死1(PD−1)、A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2)、VISTA(T細胞活性化のVドメイン免疫グロブリンサプレッサー)、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(CD244)、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ1(HPRT)、アデノ随伴ウイルス組込み部位(AAVS1)、およびケモカイン(C−Cモチーフ)受容体5(遺伝子/偽遺伝子)(CCR5)からなる群から選択される操作初代細胞。
- a)少なくとも1つの外因性T細胞受容体(TCR)と;
b)プログラム死リガンド1(PD−1)の、少なくとも1つのゲノム破壊と;
c)少なくとも1つの、TCRアルファ(TCRA)鎖遺伝子およびTCRベータ(TCRB)鎖遺伝子のゲノム破壊とを含み、
レンチウイルスベクターを使用して、前記TCRが導入され、CRISPRエンドヌクレアーゼ系を使用して、前記ゲノム破壊が実施されている、操作細胞。 - a.少なくとも1つの外因性T細胞受容体(TCR)配列と;
b.核酸ヌクレアーゼ複合体をターゲティングする少なくとも1つの核酸であって、
i.少なくとも1つの標的ゲノム配列と実質的に相補的な配列を含む、核酸をターゲティングする操作核酸;および
ii.外因性エンドヌクレアーゼを含む、核酸、とを含む細胞。 - 少なくとも1つの外因性T細胞受容体(TCR)配列と;
少なくとも1つの複合体であって、
a.少なくとも1つのゲノム配列と相補的な配列を伴う、少なくとも1つの操作ポリ核酸;および
b.少なくとも1つの外因性エンドヌクレアーゼを含む、少なくとも1つの複合体と、を含む操作細胞。 - a.少なくとも1つの外因性T細胞受容体(TCR)と;
b.プログラム死リガンド1(PD−1)の、少なくとも1つのゲノム破壊と;
c.少なくとも1つの内因性遺伝子の、少なくとも1つのゲノム破壊とを含み、
レンチウイルスベクターを使用して、前記TCRが導入され、CRISPR系を使用して、前記ゲノム破壊が実施されている、操作細胞。 - 少なくとも1つの遺伝子の破壊と、少なくとも1つの、非ウイルスにより組み込まれたT細胞受容体(TCR)配列とを含み、前記遺伝子が、前記非ウイルスにより組み込まれたTCR配列により破壊されている操作細胞。
- CRISPRヌクレアーゼを使用して操作されている、先行する請求項のいずれかに記載の細胞。
- AAVベクターを使用して操作されている、先行する請求項のいずれかに記載の細胞。
- 外因性受容体をさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の操作細胞。
- 外因性受容体が、T細胞受容体(TCR)、キメラ抗原受容体(CAR)、またはB細胞受容体(BCR)を含む群から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の操作細胞。
- 先行する請求項のいずれかに記載の細胞を含む薬理学的組成物。
- 12日間で、40倍を超えて拡大し得る、先行する請求項のいずれかに記載の細胞。
- TILである、先行する請求項のいずれかに記載の細胞。
- 免疫細胞である、先行する請求項のいずれかに記載の細胞。
- ヒト細胞である、先行する請求項のいずれかに記載の細胞。
- 外因性受容体が、T細胞受容体(TCR)、キメラ抗原受容体(CAR)、またはB細胞受容体(BCR)を含む群から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の操作細胞。
- それを必要とする患者を処置するための方法であって、先行する請求項のいずれかに記載の細胞を投与するステップを含む方法。
- 内因性CISH(サイトカイン誘導性SH2含有)遺伝子に結合する、少なくとも1つのガイドRNAと、アデノシンA2a受容体(ADORA)、CD276、Vセットドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1)、Bリンパ球およびTリンパ球関連(BTLA)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、KIR3DL1(キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3ドメイン、長細胞質テール、1)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、プログラム細胞死1(PD−1)、A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2)、VISTA(T細胞活性化のVドメイン免疫グロブリンサプレッサー)、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(CD244)、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ1(HPRT)、アデノ随伴ウイルス組込み部位(AAVS部位(例えば、AAVS1、AAVS2など))、またはケモカイン(C−Cモチーフ)受容体5(遺伝子/偽遺伝子)(CCR5)から選択される内因性遺伝子に結合する、副次的ガイドRNAとを含む組
成物。 - 外因性受容体が、T細胞受容体(TCR)、キメラ抗原受容体(CAR)、またはB細胞受容体(BCR)を含む群から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の操作細胞。
- T細胞内の、効率的なチェックポイントインヒビター破壊のための方法であって、
a.T細胞を、Cas9ヌクレアーゼおよびガイドRNAと接触させるステップであって、前記ガイドRNAが、標的遺伝子内の領域と実質的に相補的である、17〜22ヌクレオチドの領域を含有するステップと;
b.前記標的遺伝子を切断するステップであって、前記標的遺伝子が、PD−1であり、初代T細胞の集団を、Cas9ヌクレアーゼおよびガイドRNAと接触させる場合に、ノックアウトイベントが、初代T細胞のうちの少なくとも30%において生じるステップと;
c.前記T細胞内のチェックポイントインヒビターを破壊するステップと
を含む方法。 - それを必要とする対象を処置する方法であって、
a.リンパ球をヒトから回収するステップと;
b.リンパ球内のゲノムDNAの特異的標的領域内で、二本鎖切断を誘導することにより、PD−1タンパク質の機能をノックアウトすることが可能なリボヌクレアーゼを接触させることにより、前記リンパ球を、ex vivoにおいて遺伝子改変するステップであって、前記リンパ球内の、ゲノムDNAの前記標的領域が、PD−1遺伝子内にあり、前記二本鎖切断が、前記リボヌクレアーゼのうちの、少なくとも15ヌクレオチドにハイブリダイズすることが可能な、前記標的DNAの領域に対して3’側であり、プロトスペーサー隣接モチーフを含有する前記標的DNAの領域に対して5’側である、ゲノムDNAの標的領域内で生じるステップと;
c.PD−1タンパク質のノックアウトを有する遺伝子改変リンパ球の集団を拡大して、PD−1ノックアウトT細胞の集団を作製するステップと;
d.前記対象へと前記PD−1ノックアウトT細胞の集団を投与するステップであって、前記PD−1ノックアウトT細胞が、患者への投与に適するステップと
を含む方法。 - 前記遺伝子改変リンパ球の集団を、少なくとも12日間にわたり拡大し、前記遺伝子改変リンパ球の集団が、少なくとも40倍増大する、請求項21に記載の方法。
- 前記遺伝子改変リンパ球の集団が、少なくとも100倍増大する、請求項22に記載の方法。
- 操作細胞を作製する方法であって、
a.細胞へと、組換えアームで挟んだ、少なくとも1つの外因性T細胞受容体(TCR)配列を含む、1または複数のポリ核酸を、非ウイルスにより導入するステップと;
b.前記少なくとも1つの外因性TCR配列を、遺伝子を含む二本鎖切断領域と接触させるステップと
を含む方法。 - 前記組換えアームが、前記遺伝子の部分と相補的である、請求項24に記載の方法。
- 前記遺伝子が、アデノシンA2a受容体(ADORA)、CD276、Vセットドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1)、Bリンパ球およびTリンパ球関連(
BTLA)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、KIR3DL1(キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3ドメイン、長細胞質テール、1)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、プログラム細胞死1(PD−1)、A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2)、VISTA(T細胞活性化のVドメイン免疫グロブリンサプレッサー)、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(CD244)、CISH(サイトカイン誘導性SH2含有タンパク質)、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ1(HPRT)、アデノ随伴ウイルス組込み部位(AAVS部位(例えば、AAVS1、AAVS2など))、またはケモカイン(C−Cモチーフ)受容体5(遺伝子/偽遺伝子)(CCR5)である、請求項24に記載の方法。 - 前記二本鎖切断領域を、前記少なくとも1つの外因性TCR配列の挿入により修復する、請求項24に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの外因性TCR配列の挿入が、前記少なくとも1つの遺伝子の破壊を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの外因性TCR配列の挿入を、相同組換え(HR)エンハンサーにより支援する、請求項28に記載の方法。
- 前記挿入が、相同性により導かれる修復を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記二本鎖切断を、ヌクレアーゼにより誘導する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヌクレアーゼが、Cas9、Argonaute、Cpf1、CRISPR、TALEN、トランスポザーゼ、ZEN、メガヌクレアーゼ、またはMega−TALからなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記二本鎖切断領域を、CRISPRにより創出する、請求項36から52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヌクレアーゼを、マルチプレックス化させる、請求項32に記載の方法。
- 前記マルチプレックス化を、少なくとも2つのガイドポリ核酸を付加することにより実施する、請求項34に記載の方法。
- 前記非ウイルス的な導入が、電気穿孔またはヌクレオフェクションを含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記ポリ核酸を、前記ポリ核酸に対する細胞応答を変更する、少なくとも1つの修飾剤と共に共送達する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 相同性により導かれる修復(HDR)を容易とするための方法であって、
a.細胞へと、mRNA、逆転写酵素(RT)、エンハンサー、およびプライマーを、非ウイルスにより導入するステップと;
b.前記mRNAを、ポリ核酸の1または複数のコピーへと逆転写するステップと;
c.前記細胞のゲノムと、前記ポリ核酸との間のHDRを容易とするステップと
を含む方法。 - 1または複数の外因性操作ポリ核酸に対する細胞の細胞毒性を低減するための方法であって、前記細胞を、前記1または複数の外因性操作ポリ核酸と接触させることにより、前記ポリ核酸に対する1または複数の細胞応答を変更するステップを含み、前記1または複数の細胞応答が、細胞質DNAセンシング経路を含む方法。
- 前記1または複数の細胞応答を変更するステップが、DAI(IFN調節因子のDNA依存性アクチベーター)、IFN誘導性タンパク質16(IFI16)、DEADボックスポリペプチド41(DDX41)、AIM2(absent in melanoma
2)、DNA依存性タンパク質キナーゼ、環状グアノシン一リン酸−アデノシン一リン酸シンターゼ(cGAS)、STING(IFN遺伝子の刺激因子)、TANK結合性キナーゼ(TBK1)、インターロイキン1β(IL−1β)、MRE11(減数分裂組み換え11)、Trex1、カスパーゼ1(アスパルテート特異性を有するシステインプロテアーゼ)、3’修復エキソヌクレアーゼ、DAI(DNA−dependent activator of IRF)、IFI16、DDX41、DNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA−PK)、MRE11(減数分裂組み換え11)相同体A、および/またはIFN調節因子(IRF)3もしくは7を修飾することを含む、請求項39に記載の方法。 - a.細胞を、1または複数のシグナル伝達修飾化合物と接触させるステップと;
b.前記細胞を、少なくとも1つのゲノム領域と相補的な、少なくとも2つの組換えアームで挟んだ、少なくとも1つの抗原受容体配列を含むポリ核酸と接触させるステップとを含む、ゲノム操作のための方法。 - 前記1または複数のシグナル伝達修飾化合物が、細胞質DNAセンシング経路を変更する、請求項39に記載の方法。
- 前記1または複数のシグナル伝達修飾化合物が、DAI(IFN調節因子のDNA依存性アクチベーター)、IFN誘導性タンパク質16(IFI16)、DEADボックスポリペプチド41(DDX41)、AIM2(absent in melanoma 2)、DNA依存性タンパク質キナーゼ、環状グアノシン一リン酸−アデノシン一リン酸シンターゼ(cGAS)、STING(IFN遺伝子の刺激因子)、TANK結合性キナーゼ(TBK1)、インターロイキン1β(IL−1β)、MRE11(減数分裂組み換え11)、Trex1、カスパーゼ1(アスパルテート特異性を有するシステインプロテアーゼ)、3’修復エキソヌクレアーゼ、DAI(DNA−dependent activator of IRF)、IFI16、DDX41、DNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA−PK)、MRE11(減数分裂組み換え11)相同体A、および/またはIFN調節因子(IRF)3もしくは7を変更する、請求項39に記載の方法。
- 操作細胞を作製するための方法であって、
a.細胞へと、
i.前記細胞のゲノム領域内の標的核酸と相補的なスペーサー領域を含むガイドポリヌクレオチド;
ii.前記ガイドポリヌクレオチドによりガイドされるヌクレアーゼ;および
iii.外因性T細胞受容体をコードするポリヌクレオチド
を導入するステップと;
b.前記細胞内の前記標的核酸を、前記ガイドポリヌクレオチドによりガイドされる前記ヌクレアーゼにより、部位特異的に切断するステップと;
c.前記外因性T細胞受容体をコードする前記ポリヌクレオチドを、前記切断部位において、前記細胞の前記ゲノム領域へと挿入するステップと
を含む方法。 - 前記遺伝子が、PD−1である、請求項44に記載の方法。
- 前記外因性TCR配列の、前記切断部位における挿入が、前記遺伝子の破壊を結果としてもたらす、請求項44に記載の方法。
- 前記外因性T細胞受容体を、前記細胞内で発現させるステップをさらに含む、請求項44に記載の方法。
- 前記操作細胞を、生物に導入するステップをさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記操作細胞を、ex vivoにおいて拡大するステップをさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 操作細胞を作製する方法であって、
a.少なくとも1つの外因性T細胞受容体(TCR)を、前記細胞の少なくとも1つのゲノムへと、ウイルスにより導入するステップと;
b.少なくとも1つの内因性遺伝子を、ゲノム破壊するステップと;
c.少なくとも1つの免疫チェックポイント遺伝子を、ゲノム破壊するステップと
を含み、
前記ゲノム破壊が、前記細胞のプロトスペーサー隣接モチーフ(PAM)配列と隣接する方法。 - 操作細胞を作製する方法であって、
a.少なくとも1つの外因性T細胞受容体(TCR)配列をコードする、少なくとも1つのポリ核酸を、ウイルスにより導入するステップと;
b.少なくとも1つの遺伝子を、少なくとも1つのエンドヌクレアーゼまたはその機能的な部分によりゲノム破壊するステップと
を含む方法。 - 操作細胞を作製する方法であって、
a)少なくとも1つの外因性T細胞受容体(TCR)配列をコードする、少なくとも1つのポリ核酸を導入するステップと;
b)少なくとも1つの修飾を含む、少なくとも1つのガイドRNA(gRNA)を導入するステップと;
c)少なくとも1つのエンドヌクレアーゼを導入するステップと
を含み;
前記gRNAが、少なくとも1つの内因性ゲノムと相補的な、少なくとも1つの配列を含む
方法。
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