JP2019030306A - 細胞の無タンパク質かつ無血清の培養のための培地 - Google Patents
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Abstract
Description
従って、本発明は、組換え細胞の無タンパク質かつ無血清の培養のための可能性を改善し、そして組換え細胞が、無血清もしくは無タンパク質様式で効率的に培養され得る、因子および方法を利用可能にする、目的を有する。さらに、表面依存性細胞を培養するのみでなく、懸濁培養技術を使用することもまた可能であるはずであり、それにより細胞の生産性の不安定性が可能な程度抑制されることが必要である。
b)この灌流バイオリアクターにおける容量生産性(第VIII因子のユニット/L/日)。
図2は、種々の培地中での組換え第VIII因子を発現するCHO細胞の培養(バッチプロセスを使用する)の場合における、第VIII因子の生産性(mU/mL)の比較を示す。Mix1は、ダイズ加水分解産物を含まないが、表4に列挙したアミノ酸混合物を含む、無血清かつ無タンパク質の培地からなり;Mix2は、ダイズ加水分解産物を含む、無血清かつ無タンパク質の培地からなり;Mix3は、ダイズ加水分解産物および表4に列挙したアミノ酸混合物を含む、無血清かつ無タンパク質の培地からなり;そしてMix4は、2.5g/lの精製し、限外濾過したダイズ加水分解産物および表4に列挙したアミノ酸混合物を含む、無血清かつ無タンパク質の培地からなる。限外濾過したダイズ加水分解産物の精製のために、Sephadex(登録商標)カラムを使用した。
図3は、精製し、限外濾過したダイズペプトンの添加開始(すなわち、培養の6日目)の後の無血清かつ無タンパク質の培地における、組換え第VIII因子を発現するCHO細胞の連続増殖の場合における、第VIII因子生産性(U/L)を示す。
図4は、ダイズ加水分解産物を含む無タンパク質かつ無血清の培地中で増殖させた、組換え第II因子を発現するBHK細胞を示す。
(実施例1:血清含有培地から無血清かつ無タンパク質の培地に切り換えた後のrvWF−CHO細胞の安定性)
CHO−dhfr細胞を、プラスミドphAct−rvWFおよびpSV−dhfrで同時トランスフェクトし、そしてvWF発現クローンを、Fischerら(1994、FEBS Letters 351:345−348)によって記載されるようにサブクローニングした。ワーキングセルバンク(WCB)を、血清含有条件下であるがMTX非存在下で安定様式でrvWFを発現したサブクローンから開始し、そしてこれらの細胞を、血清含有条件下で多孔性のマイクロキャリア(Cytopore(登録商標))上に固定した。無血清かつ無タンパク質の培地への細胞の切り換えを、2×107細胞/1mLマトリクスの細胞密度に到達した後に行った。細胞を、無血清かつ無タンパク質の条件下で数世代の間さらに培養した。細胞を、標識した抗vWF抗体での免疫蛍光によって、種々の時点で無血清かつ無タンパク質の培地中で試験した。細胞の安定性の評価を、培地を切り換える前、無血清かつ無タンパク質の培地において10世代後および60世代後で、ワーキングセルバンクを使用して行った。ワーキングセルバンクは、依然として100%rvWFプロデューサーを示したが、rvWFプロデューサーの割合は、無血清かつ無タンパク質の培地中で10世代後に約50%に減少した。60世代後では、95%を超える細胞が、非プロデューサーであることが同定された。
希釈系列を、実施例1に従うrvWF−CHO細胞(r−vWF−CHO F7と命名されたこの安定な細胞クローンは、ブダペスト条約に準じて、ECACC(European Collection of Cell Cultures)、Salisbury、Wiltshire SP4 OJG、UKに、1998年1月22日に寄託し、受託番号98012206が付与された)を含む細胞培養物から調製し、この細胞を、無血清かつ無タンパク質の培地中で60世代の間培養し、そして0.1細胞を、マイクロタイタープレートの各ウェルに播種した。細胞を、血清の添加物もタンパク質添加物も含まずかつ選択圧なしのDMEM/HAM’sF12において約3週間培養し、そして細胞を、標識した抗vWF抗体を用いる免疫蛍光を介して試験した。陽性として同定された細胞クローンを、シードセルバンクの調製のための開始クローンとして使用した。マスターセルバンク(MCB)を、無血清かつ無タンパク質の培地中のシードセルバンクから開始し、そして個々のアンプルを取り出し、そしてワーキングセルバンクのさらなる調製のために冷凍した。ワーキングセルバンクを、個々のアンプルから無血清かつ無タンパク質の培地中に調製した。細胞を、多孔性マイクロキャリア上に固定し、そして無血清かつ無タンパク質の条件下で数世代の間さらに培養した。細胞を、標識抗vWF抗体を用いる免疫蛍光によって、無血清かつ無タンパク質の培地中で種々の時点で生産性について試験した。細胞の安定性の評価を、ワーキングセルバンク段階、および無血清かつ無タンパク質の培地中での10世代後および60世代後に行った。約100%の細胞が、陽性の安定なクローンとして同定され、これらは、ワーキングセルバンク段階、10世代後および60世代後に、rvWFを発現する。
規定された数の細胞を、組換え細胞の培養中の規定された段階で取り出し、そしてこれらを、新鮮な培地と共に24時間インキュベートした。rvWF:Risto−CoF−活性を、細胞培養物の上清液中で決定した。表1は、本発明に従う安定な組換え細胞クローンの場合において、細胞特異的生産性が、無血清かつ無タンパク質の培地中で60世代後でさえ安定であり、そしてそれが、血清含有培地中で培養したオリジナルクローンと比較して増加されたことを示す。
rFVIII−CHO細胞を含有する細胞培養物を、灌流を伴う10L攪拌タンク中で培養した。実施例4に従う培地を、この場合において使用した。これによって、細胞を多孔性マイクロキャリア(Cytopore(登録商標)、Pharmacia)上に固定し、次いで、少なくとも6週間培養した。灌流速度は、4容量交換/日であり;pHは、6.9〜7.2であり;O2濃度は、約20〜50%であり、そして温度は、37℃であった。
b)この灌流バイオリアクターにおける容量生産性(第VIII因子のユニット(U)/L/日)。
rFVIII−CHO細胞を含む細胞培養物を、バッチ様式で培養した。この場合において、以下のアミノ酸を添加した実施例4に従う培地を使用した:
Mix2:ダイズペプトンを含有する、無血清かつ無タンパク質の培地を含む;
Mix3:ダイズペプトンを含有しそして上記の表に従うアミノ酸混合物をさらに含有する、無血清かつ無タンパク質の培地を含む;
Mix4:上記の表に従うアミノ酸混合物および2.5g/lの精製し、限外濾過したダイズペプトンをさらに含有する、無血清かつ無タンパク質の培地を含む。限外濾過したダイズペプトンの精製は、Sephadex(登録商標)カラム上でのクロマトグラフィーによって行った。
rFVIII−CHO細胞を含む細胞培養物を、10Lの攪拌バイオリアクタータンクにおいて培養した。この場合において、ダイズペプトンを含有せず、実施例6に従うアミノ酸混合物を含有する、実施例4に従って作製した培地を使用した。細胞を、37℃でかつpH6.9〜7.2で増殖させ;酸素濃度は、20〜50%の空気飽和度であった。サンプルを24時間毎に採取し、第VIII因子力価および培養物の上清液中の細胞濃度を測定した。全細胞濃度は、2日目から14日目までで一定であった。限外濾過したダイズペプトンを、6日目から開始して、培地に添加した。第VIII因子の生産性を、3に例示する;測定は、CHROMOGENIX CoA FVIII:C/4システムによって行った。免疫蛍光を、標識した抗FVIII抗体を用いて行った。第VIII因子の生産性における明確な増加、それゆえ、このバイオリアクター系の容量生産性の増加が、ダイズペプトンの添加の結果として生じ、これによって、ダイズペプトンの添加が、細胞増殖の明確な増加を導かなかったことが、データから理解され得る。連続培養におけるダイズペプトンの非存在は、数日後の第VIII因子の生産性の明確な減少を導き、これに対して、ダイズペプトンの添加は、結果として、ほぼ10倍の生産性の増加を導く。しかし、この添加は、細胞数を増加しないので、これによって、限外濾過したダイズペプトンが、結果として、生産性における明確な増加を導き、この生産性が細胞増殖に非依存性であることが明確に示される。
rFVIII−CHO細胞培養物を、バッチ様式で培養した。この場合、異なる加水分解産物(ダイズ、酵母、イネおよびコムギ由来)を添加した、実施例4に記載のように無血清かつ無タンパク質の培地を使用した。加水分解産物を添加しない無血清かつ無タンパク質の培地を、コントロールとして使用した。
BHK−21(ATCC CCL 10)細胞を、CaPO4手順によって以下のプラスミドを用いて3回同時トランスフェクトした:25μgのプラスミドpSV−FII(Fischer、B.ら、J.Biol.Chem.,1996,第271巻、23737−23742頁)(これは、SV40プロモーター(SV40初期遺伝子プロモーター)の制御下にヒト第II因子(プロトロンビン)cDNAを含む);4μgのプラスミドpSV−DHFR(メトトレキサート耐性);および1μgのプラスミドpUCSV−neo(Schlokat、U.ら、Biotech.Appl.Biochem.,1996、第24巻、257−267頁)(これは、G418/ネオマイシン耐性を媒介する)。安定な細胞クローンを、メトトレキサート濃度を3μMの濃度にまで段階様式で増加させることにより、500μg/mLのG418を含んだ培地中での培養によって選択した。
Claims (16)
- 細胞の培養のための無タンパク質かつ無血清の培地であって、ダイズ加水分解産物を含み、該ダイズ加水分解産物のうちの少なくとも40%が500ダルトン以下の分子量を有する、培地。
- ダイズ加水分解産物が培地の総乾燥重量ベースで10重量%を超える量で含まれる、請求項1に記載の培地。
- 限外濾過されたダイズ加水分解産物を含む、請求項1に記載の培地。
- 精製されたダイズ加水分解産物を含む、請求項3に記載の培地。
- ダイズ加水分解産物が500U/g未満の内毒素含量を有する、請求項1に記載の培地。
- ダイズ加水分解産物のうちの少なくとも50%が500ダルトン以下の分子量を有する、請求項1に記載の培地。
- ダイズ加水分解産物のうちの少なくとも55%が500ダルトン以下の分子量を有する、請求項6に記載の培地。
- さらにアミノ酸を含む、請求項1に記載の培地。
- アミノ酸がL−アスパラギン、L−システイン、L−シスチン、L−プロリン、L−トリプトファン、L−グルタミンまたはこれらの混合物からなる群より選択される、請求項7に記載の培地培地。
- さらに緩衝剤物質、酸化安定剤、機械的応力を打ち消す安定剤およびプロテアーゼインヒビターからなる群より選択される補助的物質を含む、請求項1に記載の培地。
- 哺乳動物細胞の培養のための請求項1に記載の培地の使用。
- 哺乳動物細胞の培養のための請求項1に記載の培地の使用であって、該哺乳動物細胞が、CHO細胞およびBHK細胞からなる群より選択される、使用。
- 細胞の培養のための方法であって、
該細胞を、請求項1に記載の培地中に導入する工程、および
該細胞を、該培地中で増殖させる工程、
を包含する、方法。 - 細胞培養からのタンパク質の産生のための方法であって、
所望のタンパク質を発現する細胞を、請求項1に記載の培地中に導入する工程;
該細胞を該培地中で増殖させ、そして該タンパク質を発現させ、それにより、該培地中で該細胞と該タンパク質との混合物を産生する、工程;
該混合物から該タンパク質を精製する工程、
を包含する、方法。 - 細胞培養組成物であって、哺乳動物細胞、および請求項1に記載の培地を含む、組成物。
- 請求項1に記載の細胞培養培地を作製するための方法であって、
ダイズ加水分解産物を得る工程、
限外濾過プロセスを使用して、該ダイズ加水分解産物を限外濾過する工程、
サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、該ダイズ加水分解産物画分を精製する工程、
500ダルトン以下の分子量を有するダイズ加水分解産物からなるダイズ加水分解産物画分を選択する工程、
を包含する、方法。
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