JP2017523147A - 選択的グルカゴン受容体アゴニストとしてのエキセンジン−４誘導体 - Google Patents

選択的グルカゴン受容体アゴニストとしてのエキセンジン−４誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2017523147A
JP2017523147A JP2016573789A JP2016573789A JP2017523147A JP 2017523147 A JP2017523147 A JP 2017523147A JP 2016573789 A JP2016573789 A JP 2016573789A JP 2016573789 A JP2016573789 A JP 2016573789A JP 2017523147 A JP2017523147 A JP 2017523147A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino acid
acid residue
residue selected
leu
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2016573789A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6581606B2 (ja
Inventor
トシュテン・ハーク
ジークフリート・シュテンゲリン
アンドレアス・エヴァース
ミヒャエル・ワーグナー
ベルント・ヘンケル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of JP2017523147A publication Critical patent/JP2017523147A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6581606B2 publication Critical patent/JP6581606B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2278—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides (e.g. Exendin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/57563—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、グルカゴン受容体アゴニストおよびそれらの医薬としての使用、例えば重度の低血糖の治療における使用に関する。グルカゴン受容体を強力かつ選択的に活性化し、天然グルカゴンと比較して、中性ｐＨ付近でのより高い溶解性、および溶液中での増強された化学的安定性を示す、エキセンジン−４アナログが提供される。このアナログは、１位に人工アミノ酸４−チアゾリルアラニンを有する。この結果、１位が異なる以外（Ｈｉｓの代わりに１位にＴｚａ）同一の化合物を互いに比較した場合、ＧＬＰ１受容体に比して、グルカゴン受容体に対するより高い選択性が得られる。本発明は、高度に選択的なグルカゴン受容体アゴニストを提供する。

Description

本発明は、グルカゴン受容体を活性化するエキセンジン−４ペプチドアナログ、およびそれらの医薬としての使用、例えば重度の低血糖の治療における使用に関する。
エキセンジン−４は、アメリカドクトカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ）の唾液腺で産生される、アミノ酸３９個のペプチドである（非特許文献１）。エキセンジン−４は、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体の活性化剤であるが、グルカゴン受容体を有意に活性化しない。
エキセンジン−４のアミノ酸配列を配列番号１として示す。
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２
グルカゴンは、循環しているグルコースが少ない場合に血流中に放出される、アミノ酸２９個のペプチドである。グルカゴンのアミノ酸配列を配列番号２として示す。
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ−ＯＨ
低血糖の間、すなわち血糖値が通常未満に降下している時、グルカゴンは肝臓に、グリコーゲンを分解しグルコースを放出するよう信号を送り、通常レベルに達するように血糖値を増加させる。低血糖は、血糖値の上昇によりインスリンでの治療を受けている糖尿病患者における、一般的な副作用である。このように、グルコース調節におけるグルカゴンの最も主要な役割は、インスリンの作用に対抗し、血糖値を維持することである。
グルカゴンは約７に等電点を有し、したがってｐＨ範囲４〜８でのみ溶解しにくい（０．２ｍｇ／ｍｌ未満）。ｐＨ値３未満または９超では十分に溶解する（１０ｍｇ／ｍｌ超）（非特許文献２）。結果として、現在利用可能な市販のグルカゴン溶液（ＧｌｕｃａＧｅｎ（登録商標）ＨｙｐｏＫｉｔ、グルカゴン救急救命キット）は酸性であり、グルカゴンが低ｐＨ溶液中では化学的および生物物理学的に不安定であるため使用前に新しく調製する必要がある（非特許文献３）。
市販のキット溶液と比較して、増強された安定性を有するグルカゴン製剤の調製については、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９の特許出願に記載されており、これらの内容を参照によって本明細書に組み入れる。
安定化されたグルカゴンアナログの製造については、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３および特許文献１４の特許出願に記載されており、これらの内容を参照によって本明細書に組み入れる。
合成ペプチドの１位に４−チアゾリルアラニンを使用することについては、ＧＬＰ−１受容体アゴニストについての特許文献１５に記載されている。反対に、本発明における４−チアゾリルアラニンは、驚くべきことに、１位に天然ヒスチジンを有するペプチド（天然グルカゴン）と比較して、ＧＬＰ−１受容体における活性が低減した、高度に活性なグルカゴン受容体アゴニストをもたらす。
ＷＯ９９４７１６０ ＷＯ１２０５９７６２ ＵＳ２０１１／００９７３８６ ＵＳ２０１１／０２３７５１０ ＵＳ２０１１／０４９７１３ ＷＯ１２０１２４６０ ＷＯ１２１２２５３５ ＵＳ２０１２／００７１８１７ ＷＯ１３１０１７４９ ＷＯ１４０１６３００ ＷＯ１１０４９７１３ ＷＯ０７０５６３６２ ＷＯ０８０８６０８６ ＷＯ０９１５５２５７ ＷＯ０７１４０２８４
Ｅｎｇ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６７：７４０２〜０５頁、１９９２ Ｂｒｏｍｅｒ，Ｗ．Ｗ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ６６／１、１９８３頁 Ｊｏｓｈｉ，Ａ．Ｂ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈ．Ｓｃｉ．、２０３、１１５〜１２５頁、２０００
グルカゴン受容体を強力かつ選択的に活性化し、天然グルカゴンと比較して、中性ｐＨ付近でのより高い溶解性、および溶液中での増強された化学的安定性を示す、エキセンジン−４アナログが本明細書で提供される。化合物は全て、１位に人工アミノ酸４−チアゾリルアラニンを有する。これが、驚くべきことに、１位のみが異なる（Ｈｉｓの代わりに１位にＴｚａ）同一の化合物を互いに比較した場合、ＧＬＰ１受容体と対比して、グルカゴン受容体に対するより高い選択性をもたらす。したがって本発明は、高度に選択的なグルカゴン受容体アゴニストを提供する。
本発明は、式（Ｉ）：
Ｔｚａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｘ１４−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｘ２９−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｒ１
（Ｉ）
を有するペプチド化合物であって、
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、シクロヘキシルグリシンおよびｔｅｒｔ−ロイシンから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、ＧｌｙおよびＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＨ２を表す、
ペプチド化合物、
またはそれらの塩もしくは溶媒和物
を提供する。
本発明の化合物は、グルカゴン受容体に結合するとき細胞内ｃＡＭＰ形成を刺激することができるという観察により決定される、グルカゴン受容体アゴニストである。化合物は、グルカゴン受容体において、天然グルカゴンと比較して少なくとも相対活性０．１％、好ましくは０．５％、より好ましくは１．０％およびさらにより好ましくは１０．０％を示す。
本発明の化合物は、ＧＬＰ１受容体に結合するとき細胞内ｃＡＭＰ形成を刺激することができるという観察により決定される通り、ＧＬＰ１受容体も活性化する。本発明の所与の化合物の活性（ＧＬＰ１受容体におけるＧＬＰ１の活性と比較したその活性で表される）は、グルカゴン受容体における同化合物の活性（グルカゴン受容体におけるグルカゴンの活性と比較した活性で表される）と比較して１０％未満、より好ましくは５％未満、さらにより好ましくは２％未満である。
驚くべきことに、１位に４−チアゾリルアラニンを有する式Ｉのペプチド化合物が、この位置にヒスチジンを有する誘導体と比較して、グルカゴン受容体活性化の増大およびＧＬＰ−１受容体における活性に対する選択性の増大を示すことが判明した。ヒスチジンはグルカゴンの１位に天然に存在するアミノ酸であり、グルカゴン受容体の活性化機構にとって重要であることが示されている（Ｕｎｓｏｎ，Ｃ．Ｇ．ら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、３００、７４７〜７５０頁、１９９３）。
さらに、本発明の化合物は、好ましくは酸性および／または生理的ｐＨ値、例えば、２５℃、ｐＨ４．５および／またはｐＨ７．４で、増強された溶解性、好ましくは少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも１．０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは少なくとも１０．０ｍｇ／ｍｌを有する。
さらに、本発明の化合物は、好ましくは、ｐＨ７．３の溶液中５０℃で１４日間保管された場合、高い安定性を有する（実施例に記載のクロマトグラフ分析により決定）。好ましくは、新たに形成される分解生成物が４０％未満、より好ましくは３０％未満、さらにより好ましくは２０％未満である。
一実施形態において、Ｃ末端基Ｒ１はＮＨ２である。
さらなる実施形態において、Ｃ末端基Ｒ１はＯＨである。
さらなる実施形態は、
Ｘ１０はＬｅｕを表し、
Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、ＧｌｙおよびＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｒ１はＯＨを表す、
化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物の群に関する。
さらなる実施形態は、
Ｘ１０はＴｙｒを表し、
Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１はＧｌｕを表し、
Ｘ２９は、ＧｌｙおよびＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｒ１はＯＨを表す、
化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物の群に関する。
さらなる実施形態は、
Ｘ１０はＶａｌを表し、
Ｘ１４はＬｅｕを表し、
Ｘ２１はＧｌｕを表し、
Ｘ２９は、ＧｌｙおよびＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｒ１はＯＨを表す、
化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物の群に関する。
さらなる実施形態は、
Ｘ１０はＩｌｅを表し、
Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１はＧｌｕを表し、
Ｘ２９はＴｈｒを表し、
Ｒ１はＯＨを表す、
化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物の群に関する。
さらなる実施形態は、
Ｘ１０は１−ナフチルアラニンを表し、
Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９はＴｈｒを表し、
Ｒ１はＯＨを表す、
化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物の群に関する。
さらなる実施形態は、
Ｘ１０は２−フルオロフェニルアラニンを表し、
Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１はＡｓｐを表し、
Ｘ２９はＴｈｒを表し、
Ｒ１はＯＨを表す、
化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物の群に関する。
さらなる実施形態は、
Ｘ１０はシクロヘキシルグリシンを表し、
Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９はＴｈｒを表し、
Ｒ１はＯＨを表す、
化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物の群に関する。
さらなる実施形態は、
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−フルオロフェニルアラニンおよびシクロヘキシルグリシンから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４はＬｅｕを表し、
Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、ＧｌｙおよびＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｒ１はＯＨを表す、
化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物の群に関する。
さらなる実施形態は、
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、１−ナフチルアラニン、シクロヘキシルグリシンおよびｔｅｒｔ−ロイシンから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４はＮｌｅを表し、
Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９はＴｈｒを表し、
Ｒ１はＯＨを表す、
化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物の群に関する。
さらなる実施形態は、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、１−ナフチルアラニン、２−フルオロフェニルアラニンおよびシクロヘキシルグリシンから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１はＡｓｐを表し、
Ｘ２９はＴｈｒを表し、
Ｒ１はＯＨを表す、
化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物の群に関する。
さらなる実施形態は、
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、シクロヘキシルグリシンおよびｔｅｒｔ−ロイシンから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１はＧｌｕを表し、
Ｘ２９は、ＧｌｙおよびＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｒ１はＯＨを表す、
化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物の群に関する。
さらなる実施形態は、
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、シクロヘキシルグリシンおよびｔｅｒｔ−ロイシンから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９はＴｈｒを表し、
Ｒ１はＯＨを表す、
化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物の群に関する。
さらなる実施形態は、
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、ＬｅｕおよびＶａｌから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４はＬｅｕを表し、
Ｘ２１はＧｌｕを表し、
Ｘ２９はＧｌｙを表し、
Ｒ１はＯＨを表す、
化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物の群に関する。
式（Ｉ）のペプチド化合物の特定の例は、配列番号３〜２５の化合物、およびそれらの塩または溶媒和物である。
式（Ｉ）のペプチド化合物の特定の例は、配列番号３、５、６、９、１５、２０、２３、２４および２５の化合物、ならびにそれらの塩または溶媒和物である。
特定の実施形態において、すなわち式（Ｉ）の化合物が遺伝的にコードされるアミノ酸残基を含む場合、本発明は、前記化合物をコードする核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡであってよい）、このような核酸を含む発現ベクター、およびこのような核酸または発現ベクターを含む宿主細胞をさらに提供する。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を担体との混合物中に含む組成物を提供する。好ましい実施形態において、組成物は薬学的に許容される組成物であり、担体は薬学的に許容される担体である。本発明の化合物は、塩、例えば薬学的に許容される塩、または溶媒和物、例えば水和物の形態であってよい。さらなる態様において、本発明は、医療の方法において、具体的にはヒトに対する医療において使用するための組成物を提供する。
特定の実施形態において、核酸または発現ベクターを、例えば遺伝子治療における治療薬剤として使用することができる。
式（Ｉ）の化合物は、さらなる治療上有効な薬剤がなくとも、治療への適用に適している。しかし、その他の実施形態において、化合物は、「組み合わせ治療」に記載される通り、少なくとも１つのさらなる治療上活性な薬剤とともに使用される。
本発明の化合物およびその製剤は、主に、低血糖を治療するため、血糖値を増加させるため、インスリンを伴う補助療法として使用するだけでなく、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬中毒に対する解毒剤として、体重を減少させ、維持するため、ならびに放射線用途のために消化管系の一時的な弛緩を誘起するためにも使用可能である。
末端麻酔したラットにおける、ＧＣＧまたは配列番号５の皮下投与後の血糖の偏位（ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）を示す図である。値は平均値±ＳＥＭ、ｎ＝ラット６〜８匹である。 末端麻酔したラットにおける、ＧＣＧまたは配列番号６の皮下投与後の血糖の偏位を示す図である。値は平均値±ＳＥＭ、ｎ＝ラット６〜８匹である。 イヌにおける、血糖に対し皮下の配列番号５およびヒトグルカゴンが及ぼす効果を示す図である。 イヌにおける、血糖に対し皮下および筋肉内の配列番号５が及ぼす効果を示す図である。 イヌにおける、血糖に対し皮下の配列番号５対配列番号６が及ぼす効果を示す図である。
定義
本発明のアミノ酸配列は、天然に存在するアミノ酸については従来の１文字および３文字記号、Ｎｌｅ（ノルロイシン）などのその他のアミノ酸については一般的に許容される３文字記号を含む。
さらに、以下の記号を表１に示すアミノ酸について使用した：
Figure 2017523147
「天然のエキセンジン−４」という用語は、配列ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号１）を有する天然のエキセンジン−４を指す。
本発明は、上記で定義されるペプチド化合物を提供する。
本発明のペプチド化合物は、ペプチド、すなわちカルボキシアミド結合により連結されたアミノカルボン酸の直鎖状主鎖を含む。好ましくは、アミノカルボン酸は別に示されない限り、α−アミノカルボン酸、より好ましくはＬ−α−アミノカルボン酸である。ペプチド化合物はアミノカルボン酸３９個の主鎖配列を含む。
疑義を回避するため、本明細書で提供される定義においては、ペプチドの部分の配列が、少なくとも、変化が可能であると明記される位置のうち１つにおいて、天然のエキセンジン−４と異なることが概して意図される。ペプチド部分内のアミノ酸は、従来のＮ末端からＣ末端への方向で、１〜３９まで連続して付番されると考えてよい。したがって、ペプチドの部分内の「位置」への言及は、天然のエキセンジン−４および他の分子内の位置への言及、例えば、エキセンジン−４においては、Ｈｉｓが１位、Ｇｌｙが２位、…、Ｍｅｔが１４位、…Ｓｅｒが３９位、のように構築されるべきである。
さらなる態様において、本発明は、本明細書で記載される本発明の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物を、担体との混合物中に含む組成物を提供する。
本発明は、薬剤として使用するための、具体的には本明細書で記載される状態の治療のための、本発明の化合物の使用も提供する。
本発明は、組成物が薬学的に許容される組成物であり、担体が薬学的に許容される担体である、組成物も提供する。
ペプチド合成
当業者は、本発明に記載されるペプチドを製造する様々な異なる方法を知っている。これらの方法には、合成手法および組換え遺伝子発現が含まれるが、これに限定されない。したがって、これらのペプチドを製造する一方法は、溶液中または固体支持体における合成、ならびにその後の単離および精製である。ペプチドを製造する別の方法は、ペプチドをコードするＤＮＡ配列が導入された宿主細胞における遺伝子発現である。代わりに、遺伝子発現を、細胞系を利用することなく実現することもできる。上記の方法は、任意の方法で組み合わせてもよい。
本発明のペプチドを製造する好ましい方法は、適切な樹脂における固相合成法である。固相ペプチド合成は、十分に確立された技法である（例えば：ＳｔｅｗａｒｔおよびＹｏｕｎｇ、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌ．、１９８４；Ｅ．ＡｔｈｅｒｔｏｎおよびＲ．Ｃ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ−ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９を参照のこと）。固相合成法は、切断可能なリンカーを担持する不活性な固体支持体に、Ｎ末端を保護したアミノ酸をそのカルボキシ末端で結合させることにより開始される。この固体支持体は、最初のアミノ酸のカップリングを可能にする任意のポリマー、例えばトリチル樹脂、クロロトリチル樹脂、Ｗａｎｇ樹脂またはＲｉｎｋ樹脂でもよく、そこでのカルボキシ基（または、Ｒｉｎｋ樹脂についてはカルボキシアミド）の樹脂への連結部は酸感受性である（Ｆｍｏｃ戦略を使用する場合）。ポリマー支持体は、ペプチド合成の間、α−アミノ基を脱保護するために使用される条件下で安定でなければならない。
最初のアミノ酸を固体支持体にカップリングした後、このアミノ酸のα−アミノ保護基を除去する。次いで、残存する保護されたアミノ酸を、適切なアミドカップリング試薬、例えばＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）／ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）を使用して、ペプチド配列で表される順序で次々にカップリングする。このとき、ＢＯＰ、ＨＢＴＵおよびＨＡＴＵは三級アミン塩基とともに使用される。代わりに、遊離したＮ−末端をアミノ酸以外の基、例えばカルボン酸などで官能化することもできる。
最終的に、ペプチドは樹脂から切断され脱保護される。これは、Ｋｉｎｇ’ｓカクテルを使用することで実現可能である（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５〜２６６頁）。次いで、必要に応じて原料をクロマトグラフィー、例えば分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製してもよい。
効力
本明細書では、「効力」または「インビトロでの効力」という用語は、細胞ベースのアッセイにおいて、化合物がＧＬＰ−１受容体またはグルカゴン受容体を活性化する能力の尺度である。数値的に、これは、用量反応実験において、反応（例えば、細胞内ｃＡＭＰの形成）の最大の増加の半分を誘起する化合物の有効濃度である「ＥＣ５０値」として表される。
治療用途
本発明の化合物は、グルカゴン受容体のアゴニストである。このようなアゴニストはまず、低血糖を標的とする臨床上の必要性に取り組むという治療上の利益をもたらしうる。
抗高血糖医薬品、例えばインスリン治療により誘起される低血糖は、血糖コントロールを維持するためのＴ１ＤＭおよびＴ２ＤＭ治療における重大なリスクである。厳格なグルコースコントロールを実現しようとすると、外来患者および救命医療環境における低血糖リスクが増大しうる。健康な状態では、空腹時血漿グルコース濃度は通常、７０ｍｇ／ｄＬ超である。血中糖値がこの閾値未満に降下すると、まだ自分で治療可能な症状を伴う、軽度の低血糖が最初に発症する。これらの症状には、脱力感、眠気、めまい、かすみ目または悲愴感および不幸感が含まれる。低血糖の症状は患者の年齢によっても決まり、高齢者では主に神経性のものであり、子供では挙動の変化が頻繁に観察される。夜間の低血糖イベントにより、朝の頭痛、質の悪い眠り、鮮明な夢、悪夢、就寝中の大量の発汗および落ち着きのない挙動がもたらされる可能性がある。夜間の低血糖中の夢遊病も報告されている。血中糖値がさらに降下すると、重度の低血糖イベントが結果として生じる可能性がある。重度の低血糖は血清グルコース値４０〜５０ｍｇ／ｄＬ未満を伴い、このイベントは、他の人の支援が必要な、発作または昏睡などの神経低血糖症の症状をもたらす可能性がある。低血糖は脳に影響し、錯乱（異常な挙動または両方、例えば定型業務を遂行することができないなど）、視覚障害、発作および時として意識消失をもたらす可能性がある。低血糖が頻繁に発生すると自覚が低下し、したがって重度の低血糖リスクが有意に増加しうる。深刻かつ長期の重度の低血糖は死をもたらす可能性があり、低血糖誘起による死亡の原因となる有力な機構には、脳死および心不整脈が含まれる。平均すると、Ｔ１ＤＭの患者は、１週間あたり２回の症候性低血糖エピソード、および１年間あたり１回の重度の低血糖エピソードを経験する。インスリンによる治療を受けているＴ２ＤＭ患者における低血糖発症率は、Ｔ１ＤＭで見られた発症率の約３分の１である。この数字は、より長期のインスリン治療を受けている患者、併存症の発症、および患者の年齢において増加しうる。
低血糖の治療は、低血糖イベントの期間および強度によって決まる。軽度および中度の低血糖は、糖を含む飲料または食品を飲むか食べるかすることにより、自分で容易に治療することができる。一方、重度の低血糖は別の人の助けが必要である。糖質の静脈内施用は医療専門家に限定されているが、救命医薬品としてのグルカゴン投与は、皮下または筋肉内注射のいずれかにより、任意の熟練者が実施することができる。グルカゴンは、膵臓のα細胞で産生され、循環しているグルコースが少ない場合に血流中に放出されるペプチドホルモンである。インスリンの効果と反対の効果を有する膵島ホルモンとして、グルカゴンは、低血糖状態を回避するように糖新生およびグリコーゲン分解を刺激（同時に解糖系およびグリコーゲン合成を阻害）することにより、血糖値を上昇させている。
市販のグルカゴン救急キット２種が、重度の低血糖用の救命医薬品として承認されている。Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｋｉｔ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）およびＧｌｕｃａＧｅｎ（登録商標）Ｈｙｐｏｋｉｔ（登録商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ、Ｂａｇｓｖａｒｄ、Ｄｅｎｍａｒｋ）である。これらのキットは、グルカゴン粉末のバイアル、および溶媒で充填されたシリンジを含む。グルカゴンキットは使用前に再溶解の必要がある。溶媒をシリンジからバイアルに移し、固体が全て溶解するまでバイアルを振る。次いで溶液をシリンジに戻し、シリンジ中の気泡を除去した後に、キットは脚部または腹部への投与準備が整う。推奨される用量は、成人、および体重２５ｋｇ超の子供、および年齢６〜８才以上の子供では、滅菌水１ｍＬ中グルカゴン１ｍｇである。２５ｋｇ未満または年齢６〜８才未満の子供では、用量の半分（０．５ｍＬ）が推奨される。
市販のグルカゴン製品両方についてのＦＤＡ承認済みの説明書は、凍結乾燥粉末を水溶液中に再溶解した後、即時使用することのみを許可している。凍結乾燥粉末を慎重に溶解させ、注射を遂行するという様々な工程を含む複雑な手順のため、緊急事態の場合、患者の介護人または身内が、これらの製品を患者に投与する必要がある。これらの必要条件に基づき、グルカゴンは、低血糖を即時に改善するという利益が立証されているにもかかわらず、依然として十分に活用されていない治療手法のままである。
本発明に記載される、溶液中の安定性が改良されたグルカゴン受容体アゴニスト製品は、患者の自己注射に適したすぐに使えるペンデバイスを有効にすることができよう。救命医薬品としての有益性にとどまらず、このような製品は、グルコース最適化のためのインスリン対抗品として、治療構成要素となる機会を提供できよう。
際立った用途は、インスリンおよび本発明に記載されるグルカゴン受容体アゴニストを複式ポンプで送達する、自動クローズドループ人工膵臓制御システムにおける使用であってよい。このような埋込式のシステムが皮下で血糖を測定し、グルコースレベルを通常のレベルに戻すため、インスリンが患者に与えられる。対照的に、安定化されたグルカゴン受容体アゴニストが、グルコースレベルが低くなりすぎるのを防止するため、人工膵臓システムにより投与される。
したがって、本発明の化合物は、軽度から中度の低血糖の治療のため、または重度の低血糖イベントにおいて使用可能である。さらに、以下の種類の低血糖：抗糖尿病治療、例えばインスリン治療により誘起されるもの、反応性または食後低血糖、空腹時低血糖、アルコール誘起による低血糖、胃バイパス術後低血糖、非糖尿病性低血糖および妊娠関連性低血糖などは、本発明の化合物により治療できよう。
上記で概説される通り、グルカゴンは、インスリンの効果と反対の急性効果を有するホルモンであり、低血糖状態を回避するために、糖新生およびグリコーゲン分解を刺激することにより、血糖値を上昇させる。しかし、げっ歯類およびヒトにおける最近のデータにより、グルカゴンがエネルギー収支、体脂肪量および栄養摂取に対しても有益な効果を有しえたことが明らかとなっている。したがって、本発明の化合物は、低血糖の治療にとどまらず、様々な状態または障害に使用可能である。本発明の化合物は、他の治療活性な薬物と組み合わせて使用可能である。関連する治療用途は、急性、慢性双方の低血糖、２型糖尿病の治療または予防、前糖尿病から、２型糖尿病、例えば耐糖能障害および／または空腹時血糖異常の状態、妊娠糖尿病、１型糖尿病、肥満、肥満に至る過体重を伴う疾患、メタボリックシンドローム／糖尿肥満、心血管疾患への進行の遅延、摂食障害例えば過食症の治療における食欲および満腹の調節、ならびに減量成功後に減少した体重の維持を含む。
症候性徐脈および低血圧が存在するβ遮断薬中毒の場合には、高用量グルカゴンが第一選択の解毒剤と考えられる。したがって、本発明の化合物の注射は、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬の過剰投与における防御として使用可能である。
グルカゴンの肝外での効果は、胃、十二指腸、小腸および大腸を含む胃腸管の平滑筋細胞の弛緩である。本発明の化合物およびその医薬製剤は、胃腸管用の画像診断技術、例えばＸ線撮影、ＣＴスキャン、超音波検査、ＭＲＩ画像法および核医学画像法と組み合わせて、平滑筋細胞弛緩薬として使用可能である。
したがって、本発明の化合物およびその製剤は、低血糖を治療するため、血糖値を増加させるため、インスリンを伴う補助療法として、体重を減少させ、維持するため、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬の中毒に対する解毒剤として、ならびに放射線用途のために消化管系の一時的な弛緩を誘起するために使用可能である。
医薬組成物
「医薬組成物」という用語は、混合されると共存でき、投与しうる成分を含む混合物を示す。医薬組成物は、１つまたはそれ以上の医薬品を含んでもよい。さらに、医薬組成物は、活性な成分であると考えられるか不活性な成分であると考えられるかに関わらず、担体、溶媒、補助剤、軟化剤、増量剤、安定剤および他の成分を含んでもよい。医薬組成物製造の熟練者用の案内が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、（２０版）Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ．Ｒ．編、２０００、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓに見られる。
本発明のエキセンジン−４ペプチド誘導体またはそれらの塩は、医薬組成物の一部としての、許容される医薬担体、希釈剤または賦形剤と併せて投与される。「薬学的に許容される担体」は、ともに投与される物質の治療特性を保持しつつ、生理的に許容される担体である。標準的な許容される医薬担体およびそれらの製剤は当業者に公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、（２０版）Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ．Ｒ．編、２０００、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓに記載されている。例示的な薬学的に許容される一担体は生理食塩水である。
許容される医薬担体または希釈剤は、経口、経直腸、経鼻または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内および経皮を含む）投与に適した製剤に使用されるものを含む。本発明の化合物は、典型的には非経口的に投与される。
「塩」または「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳類に使用するのに安全かつ有効な、本発明の化合物の塩を意味する。薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基性塩を含めてよいが、これに限定されない。酸付加塩の例には塩化物、硫酸、硫酸水素、リン酸（水素）、酢酸、クエン酸、トシル酸またはメシル酸の各塩が含まれる。塩基性塩の例には、無機陽イオン塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの各塩などのアルカリまたはアルカリ土類金属塩、およびアミン塩などの有機陽イオン塩が含まれる。薬学的に許容される塩のさらなる例が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、（２０版）Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ．Ｒ．編、２０００、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、またはＶｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄおよびＷｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙにより共同で出版されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ， Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ、Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編、２００２に記載されている。
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物またはその塩の、溶媒分子、例えば有機溶媒分子および／または水との錯体を意味する。
化合物の「治療上有効な量」という用語は、毒性はないが、望ましい効果をもたらすのに十分な化合物の量を指す。望ましい生物学的効果を実現するのに必要な式（Ｉ）の化合物の量は、複数の因子、例えば、選択された特定の化合物、意図される用途、投与様式および患者の臨床状態によって決まる。任意の各場合における適切な「有効な」量は、通常の実験法を使用して、当業者が決定することができる。
本発明の医薬組成物は、非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）、経口、経直腸、局所および経口（例えば舌下）投与に適したものであるが、最も適切な投与様式は、個々の場合で、治療される予定の状態の性質および重症度、ならびに各場合で使用される式（Ｉ）の化合物の性質によって決まる。
適切な医薬組成物は、独立した単位、例えばカプセル剤、錠剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤の形態であってよく、それぞれが、散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型もしくは油中水型乳剤として、明記した量の化合物を含む。組成物は、単回用量の注射可能な形態、例えばペンの形態で提供可能である。組成物は、既に言及された通り、活性な成分および担体（１つまたはそれ以上のさらなる成分からなっていてよい）を接触させる工程を含む、任意の適切な薬学的方法により製造可能である。
組み合わせ治療
低血糖イベント用の医薬品としての使用に加えて、本発明の化合物であるグルカゴン受容体アゴニストは、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１４で言及される全ての薬物などの、他の薬理学的に活性な化合物、例えばＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１４の１２章で言及される全ての抗糖尿病薬、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１４の１章で言及される全ての減量薬もしくは食欲抑制薬、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１４の５８章で言及される全ての脂質低下薬、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１４で言及される全ての降圧薬および腎臓保護薬、またはＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１４の３６章で言及される全ての利尿薬と広く組み合わせることができる。
活性成分の組み合わせは、特に作用の相乗的改善のために使用可能である。これらは、患者に活性成分を別々に投与することによっても、複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する組み合わせ製品の形態でも施用可能である。活性成分を、活性成分を別々に投与することにより投与する場合、これを同時にまたは連続して行うことができる。
以下で言及される活性成分の大部分が、ＵＳＰ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ＵＳＡＮ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｎａｍｅｓ、ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ２０１１に開示されている。
このような組み合わせに適した他の活性物質には、具体的には、例えば、上記の兆候のうち１つに関して、１つもしくはそれ以上の活性物質に治療効果を付加するもの、および／または１つもしくはそれ以上の活性物質の投与量を低減させるものが含まれる。
組み合わせに適した治療薬剤には、例えば、抗糖尿病薬：
インスリンおよびインスリン誘導体、例えば：グラルギン／Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）（ｗｗｗ．ｌａｎｔｕｓ．ｃｏｍを参照のこと）、グルリジン／Ａｐｉｄｒａ（登録商標）、デテミル／Ｌｅｖｅｍｉｒ（登録商標）、リスプロ／Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）／Ｌｉｐｒｏｌｏｇ（登録商標）、デグルテク／デグルテクプラス、アスパルト、基礎インスリンおよびアナログ（例えばＬＹ２９６３０１６）、ペグ化インスリンリスプロ（ＬＹ２６０５５４１）、Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）、リンジェッタ（Ｌｉｎｊｅｔａ）、ＳｕｌｉＸｅｎ（登録商標）、ＮＮ１０４５、インスリンおよびシムリン、即効性かつ短時間作用性のインスリン（例えばリンジェッタ、ＰＨ２０、ＮＮ１２１８、ヒンスベット（ＨｉｎｓＢｅｔ））、（ＡＰＣ−００２）ヒドロゲル、経口、吸入、経皮および舌下インスリン（例えばＥｘｕｂｅｒａ（登録商標）、Ｎａｓｕｌｉｎ（登録商標）、アフレッザ、トレゴピル（Ｔｒｅｇｏｐｉｌ）、ＴＰＭ ０２、カプスリン（Ｃａｐｓｕｌｉｎ）、Ｏｒａｌ−ｌｙｎ（登録商標）、Ｃｏｂａｌａｍｉｎ（登録商標）経口インスリン、ＯＲＭＤ−０８０１、ＮＮ１９５３、ビアタブ（ＶＩＡｔａｂ））
などが含まれる。さらに、ＨＭ１２４６０Ａ（ＬＡＰＳインスリン）などの、二官能性リンカーによりアルブミンまたは別のタンパク質に結合されるそれらのインスリン誘導体も含まれる。
ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えば：リキシセナチド／ＡＶＥ００１０／ＺＰ１０／リキスミア、エキセナチド／エキセンジン−４／バイエッタ／ビデュリオン／ＩＴＣＡ６５０、リラグルチド／ビクトーザ、セマグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、ｒエキセンジン−４、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＰＢ−１０２３、ＴＴＰ−０５４、ＨＭ−１１２６０Ｃ、ＣＭ−３、ＧＬＰ−１エリゲン（Ｅｌｉｇｅｎ）、ＯＲＭＤ−０９０１、ＮＮ−９９２４、ノデキセン（Ｎｏｄｅｘｅｎ）、ビアドール（Ｖｉａｄｏｒ）−ＧＬＰ−１、ＣＶＸ−０９６、ＺＹＯＧ−１、ＺＹＤ−１、ＭＡＲ−７０１、ＺＰ−２９２９、ＺＰ−３０２２、ＣＡＭ−２０３６、ＤＡ−１５８６４、ＡＲＩ−２６５１、ＡＲＩ−２２５５、エキセナチド−ＸＴＥＮおよびグルカゴン−Ｘｔｅｎ、ＭＡＲ７０９、ＨＭ１５２５Ａ、デュアルＧＬＰ１Ｒ／グルカゴンＲアゴニスト、デュアルＧＬＰ１Ｒ／ＧＩＰＲアゴニスト、トリプルＧＬＰ１Ｒ／グルカゴンＲ／ＧＩＰＲアゴニスト、イデグリラ（ＩＤｅｇＬｉｒａ）、リキシランなどの、ＧＬＰ１Ｒアゴニストとインスリン誘導体との組み合わせ。
ＤＰＰ−４阻害剤、例えば：アログリプチン／ネシーナ、リナグリプチン／ＢＩ−１３５６／オンデロ／トラゼンタ（Ｔｒａｊｅｎｔａ）／トラゼンタ（Ｔｒａｄｊｅｎｔａ）／トラゼンタ（Ｔｒａｙｅｎｔａ）／トラゼンタ（Ｔｒａｄｚｅｎｔａ）、サキサグリプチン／オングリザ、シタグリプチン／ジャヌビア／ゼレビア（Ｘｅｌｅｖｉａ）／テサベル（Ｔｅｓａｖｅｌ）／ジャヌメット／ベルメチア（Ｖｅｌｍｅｔｉａ）、ビルダグリプチン、アナグリプチン、ゲミグリプチン、テネグリプチン、メログリプチン、トレラグリプチン、ＤＡ−１２２９、ＭＫ−３１０２、ＫＭ−２２３。
ＳＧＬＴ２阻害剤、例えば：カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ＬＸ−４２１１、ＰＦ−０４９７１７２９、ＲＯ−４９９８４５２、ＥＧＴ−０００１４４２、ＤＳＰ−３２３５。
ビグアニド（例えばメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン）、デュアルＰＰＡＲアゴニスト（例えばアレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール）、スルホニル尿素（例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド／アマリール、グリピジド）、メグリチニド（例えばナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ミグリトール、ボグリボース）、アミリンおよびアミリンアナログ（例えばプラムリンチド、シムリン）。
ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えばＧＳＫ−２６３Ａ、ＰＳＮ−８２１、ＭＢＸ−２９８２、ＡＰＤ−５９７）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えばＴＡＫ−８７５、ＴＵＧ−４２４、Ｐ−１７３６、ＪＴＴ−８５１、ＧＷ９５０８）。
他の適切な組み合わせ相手は：シクロセット（Ｃｙｃｌｏｓｅｔ）、１１−β−ＨＳＤ阻害剤（例えばＬＹ２５２３１９９、ＢＭＳ７７０７６７、ＲＧ−４９２９、ＢＭＳ８１６３３６、ＡＺＤ−８３２９、ＨＳＤ−０１６、ＢＩ−１３５５８５）、グルコキナーゼ活性化剤（例えばＴＴＰ−３９９、ＡＭＧ−１５１、ＴＡＫ−３２９）、ＤＧＡＴ阻害剤（例えばＬＣＱ−９０８）、タンパク質チロシンホスファターゼ１阻害剤（例えばトロダスケミン（Ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ））、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、ピルビン酸デヒドロキナーゼ阻害剤、α２−アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニストである。
１つまたはそれ以上の脂質低下薬、例えば：ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（例えばシンバスタチン、アトルバスタチン）、フィブラート（例えばベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸およびその誘導体（例えばナイアシン）、ＰＰＡＲ−（α、γまたはα／γ）アゴニストまたは修飾薬（例えばアレグリタザール）、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアバシミブ）、コレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミブ）、胆汁酸結合物質（例えばコレスチラミン）、回腸胆汁酸輸送阻害剤、ＭＴＰ阻害剤またはＰＣＳＫ９修飾薬なども、組み合わせ相手として適切である。
ＨＤＬ増加化合物、例えば：ＣＥＴＰ阻害剤（例えばトルセトラピブ、アナセトラピブ、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、ＪＴＴ−３０２、ＤＲＬ−１７８２２、ＴＡ−８９９５）またはＡＢＣ１調節薬。
他の適切な組み合わせ相手は、１つまたはそれ以上の肥満治療用の活性物質、例えば：シブトラミン、テソフェンシン、オルリスタット、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２アンタゴニスト（例えばベルネペリット）、β−３−アゴニスト、レプチンまたはレプチン模倣物質、５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト（例えばロルカセリン）、またはブプロピオン／ナルトレキソン、ブプロピオン／ゾニサミド、ブプロピオン／フェンテルミンもしくはプラムリンチド／メトレレプチンの組み合わせなどである。
他の適切な組み合わせ相手は：
ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）またはそのアナログ、膵臓ポリペプチド（ＰＰ）またはそのアナログ、ＧＩＰ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、キセニンおよびそのアナログなどの、さらなる胃腸ペプチドである。
さらに、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化に影響を及ぼす薬物、例えば：アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、アジルサルタン）、ＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿薬、β遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用性昇圧薬、α−２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、血小板凝集阻害剤およびその他の薬物、またはそれらの組み合わせなどとの組み合わせが適切である。
別の態様において、本発明は、組み合わせ相手として上記される活性物質のうち少なくとも１つと組み合わせた、本発明による化合物またはそれらの生理的に許容される塩の使用であって、グルカゴン受容体に結合することにより影響を受けうる疾患または状態の、治療または予防に適した薬剤を製造するための使用に関する。これは、好ましくはメタボリックシンドロームに関する疾患、具体的には上記に列挙した疾患または状態のうちの１つ、最も具体的には糖尿病または肥満またはそれらの合併症である。
１つまたはそれ以上の活性物質と組み合わせた、本発明による化合物またはそれらの生理的に許容される塩の使用は、同時に、別々にまたは連続的に行うことができる。
別の活性物質と組み合わせた、本発明による化合物またはそれらの生理的に許容される塩の使用は、同時にまたは時間差で、ただし具体的には短時間内で行うことができる。これらが同時に投与される場合、２種の活性物質は一緒に患者に与えられる；これらが時間差で使用される場合、２種の活性物質は１２時間以内に、ただし具体的には６時間以内に患者に与えられる。
結果として、別の態様において、本発明は、本発明による化合物またはこのような化合物の生理的に許容される塩、および組み合わせ相手として上記活性物質のうち少なくとも１つを、場合により１つまたはそれ以上の不活性担体および／または希釈剤とともに含む薬剤に関する。
本発明による化合物または生理的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、およびそれと組み合わされるさらなる活性物質はともに、１つの製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤、適切なシリンジもしくはデバイス中のすぐに使える製剤、注射前に再溶解することができる凍結乾燥物中に一緒に、または２種の同一もしくは異なる製剤中に、例えばいわゆるパーツキットとして別々に存在してもよい。
方法
用いる略号は以下の通りである：
２Ｆ−Ｐｈｅ ２−フルオロフェニルアラニン
ＡＡ アミノ酸
ｃＡＭＰ 環状アデノシン一リン酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｔＢｕ ターシャリーブチル
Ｃｈｇ シクロヘキシルグリシン
ＣＴＣ ２−クロロトリチルクロリド
ＤＩＣ Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＤＴ エタンジチオール
ＦＢＳ ウシ胎児血清
Ｆｍｏｃ フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＧＣＧ グルカゴン
ＧＬＰ−１ グルカゴン関連ペプチド１
ＨＡＴＵ ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩液
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＳｕ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＴＲＦ 均一時間分解蛍光
ＩＢＭＸ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン
Ｎａｌ １−ナフチルアラニン
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
Ｐｈｇ フェニルグリシン
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ｓ．ｃ． 皮下
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｌｅ ｔｅｒｔ−ロイシン
ＴＲＩＳ トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン
Ｔｒｔ トリチル
Ｔｚａ ４−チアゾリルアラニン
ＵＶ 紫外線
ペプチド化合物の一般的合成
材料：
固相ペプチド合成には、プレロード型Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｗａｎｇ樹脂を使用した。Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｗａｎｇ樹脂は、ローディング０．３ｍｍｏｌ／ｇでＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍより購入した。
Ｆｍｏｃで保護された天然アミノ酸を、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｓｅｎｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｉｒｉｓ ＢｉｏｔｅｃｈまたはＢａｃｈｅｍより購入した。合成を通して、以下の標準アミノ酸を使用した：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ。
さらに、以下の特殊アミノ酸を上記と同じ供給業者より購入した：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｚａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｇ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮａＩ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−２Ｆ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｈｇ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｌｅ−ＯＨ。
標準的なＦｍｏｃ化学反応およびＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化を使用して、Ｐｒｅｌｕｄｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ）で固相ペプチド合成を行った。溶媒としてＤＭＦを使用した。脱保護：２０％ピペリジン／ＤＭＦで２ｘ２．５分間。洗浄：７ｘＤＭＦ。カップリング ＤＭＦ中２：５：１０ ２００ｍＭ ＡＡ／５００ｍＭ ＨＢＴＵ／２Ｍ ＤＩＰＥＡ。２ｘ２０分間。洗浄：５ｘＤＭＦ。
合成されたペプチドは全て、ＴＦＡ８２．５％、フェノール５％、水５％、チオアニソール５％、ＥＤＴ２．５％からなるＫｉｎｇ’ｓ切断カクテルで樹脂から切断した。次いで粗ペプチドをジエチルまたはジイソプロピルエーテル中で沈殿させ、遠心処理し、凍結乾燥した。分析ＨＰＬＣでペプチドを分析し、ＥＳＩ質量分析で確認した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ精製の従来手順により粗ペプチドを精製した。
分取ＨＰＬＣ精製の一般的手順：
Ａｋｔａ Ｐｕｒｉｆｉｅｒ ＳｙｓｔｅｍまたはＪａｓｃｏ ｓｅｍｉｐｒｅｐ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍのいずれかで粗ペプチドを精製した。精製される予定の粗ペプチドの量に応じて、様々なサイズの分取ＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣカラムを、様々な流速で使用した。溶離剤としてアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ（Ｂ）および水＋０．１％ＴＦＡ（Ａ）を用いた。生成物を含む画分を収集して凍結乾燥し、精製された生成物を、典型的にはＴＦＡ塩として得た。
エキセンジン−４誘導体の溶解性および安定性試験：
ペプチドバッチの溶解性および安定性試験の前に、その含量を決定した。そのため、２つのパラメータ、その純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）およびバッチの塩添加量（イオンクロマトグラフィー）を調べた。
溶解性試験については、目標濃度を、純粋な化合物が１０ｍｇ／ｍＬとした。したがって、先に決定された含量に基づき、様々な緩衝液系中で化合物濃度１０ｍｇ／ｍＬで、固体サンプルから溶液を調製した。４０００ｒｐｍで２０分間の遠心処理により得られた上清を穏やかに撹拌した２時間後、ＨＰＬＣ−ＵＶを行った。
次いで、純水中または可変量のアセトニトリル中の濃度２ｍｇ／ｍＬのペプチド保存液（当該化合物が完全に溶解した光学的対照）で得られたＵＶピーク領域と比較することで、溶解性を決定した。
溶解性試験については、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＣＳＨ（商標）Ｃ１８ １．７μｍ（１５０ｘ２．１ｍｍ）でのＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ系を用いて、５０℃、流速０．５ｍＬ／分のグラジエント溶出で分析クロマトグラフィーを行い、２１０〜２２５ｎｍでモニターした。グラジエントは、Ｂ２０％（０〜３分）〜Ｂ７５％（３〜２３分）に調節し、その後Ｂ９８％（２３．５〜３０．５）での洗浄工程および平衡期間（Ｂ２０％で３１〜３７分）を設けた。緩衝液Ａ＝水中０．５％トリフルオロ酢酸、およびＢ＝アセトニトリル中０．３５％トリフルオロ酢酸。場合により、ＬＣを、陽イオンモードを使用するＷａｔｅｒｓ ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＥＳＩ−ＴＯＦ質量分析計に連結した。
安定性試験については、目標濃度を、ｍ−クレゾール（３０ｍＭ）、塩化ナトリウム（８５ｍＭ）およびポリソルベート２０（８μＭ）を含むｐＨ７．３トリス緩衝液（５０ｍＭ）中純粋な化合物が１．０ｍｇ／ｍＬとした。溶液を５０℃で１４日間保存した。その後、溶液をＵＰＬＣで分析した。
安定性試験については、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ１３０ Ｃ１８ １．７μｍカラム（２．１ｘ１００ｍｍ）を用いる、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｈ−Ｃｌａｓｓ系により、４０℃、流速０．５ｍＬ／分のグラジエント溶出でＵＰＬＣを行い、２１５および２８０ｎｍでモニターした。グラジエントを１９．２分にわたりＢ１０％〜Ｂ９０％に、次いで０．８分間Ｂ９０％に調節した。緩衝液Ａ＝水中０．１％ギ酸、およびＢ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸。
残存ペプチド量を測定するため、ｔ０およびｔ１４での目標化合物のピーク領域を比較し、方程式
％残存ペプチド＝［（ピーク領域ペプチドｔ１４）ｘ１００］／ピーク領域ペプチドｔ０。
にしたがって、「％残存ペプチド」を得た。
「％正規化純度」を、方程式
％正規化純度＝［（％相対純度ｔ１４）ｘ１００］／％相対純度ｔ０
にしたがって、ｔ０での％相対純度に対する１４日目の％相対純度により定義した。
ｔ０での％相対純度を、方程式
％相対純度ｔ０＝［（ピーク領域ｔ０）ｘ１００］／ピーク領域ｔ０全ての合計
にしたがって、ｔ０でのペプチドのピークをｔ０でのピーク領域全ての合計で割って算出した。
同様に、％相対純度ｔ１４を、方程式
％相対純度ｔ１４＝［（ピーク領域ｔ１４）ｘ１００］／ピーク領域ｔ１４全ての合計
にしたがって、ｔ１４でのペプチドのピークをｔ１４でのピーク領域全ての合計で割って算出した。
「％正規化純度」と「％残存ペプチド」との間の潜在的な差は、ストレス状態であるとき溶解した状態になかったペプチドの量を反映している。
この沈殿物は、遠心処理により分析前に除去された、不溶性の分解生成物、ポリマーおよび／または微小繊維を含む。
陰イオンクロマトグラフィー：
装置：Ｄｉｏｎｅｘ ＩＣＳ−２０００、プレ／カラム：Ｉｏｎ Ｐａｃ ＡＧ−１８ ２ｘ５０ｍｍ（Ｄｉｏｎｅｘ）／ＡＳ１８ ２ｘ２５０ｍｍ（Ｄｉｏｎｅｘ）、溶離剤：水酸化ナトリウム水溶液、流速：０．３８ｍＬ／分、グラジエント：０〜６分：２２ｍＭ ＫＯＨ、６〜１２分：２２〜２８ｍＭ ＫＯＨ、１２〜１５分：２８〜５０ｍＭ ＫＯＨ、１５〜２０分：２２ｍＭ ＫＯＨ、サプレッサー：ＡＳＲＳ ３００ ２ｍｍ、検出：導電率。
グルカゴン受容体効能についてのインビトロでの細胞アッセイ：
それぞれの受容体に対する化合物の受容体活性化作用を、ヒトＧＬＰ−１またはグルカゴン受容体を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞株のｃＡＭＰ応答を測定する機能アッセイにより決定した。
細胞のｃＡＭＰ含量を、ＨＴＲＦ均一時間分解蛍光に基づき、Ｃｉｓｂｉｏ Ｃｏｒｐ．（ｃａｔ．ｎｏ．６２ＡＭ４ＰＥＣ）のキットを使用して決定した。調製のため、細胞をＴ１７５培養フラスコに分け、培地（ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ）でほぼコンフルエントになるまで一晩増殖させた。次いで培地を除去し、細胞をカルシウムおよびマグネシウム不含のＰＢＳで洗浄し、その後、ａｃｃｕｔａｓｅ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ カタログ番号Ａ６９６４）でプロテイナーゼ処理した。剥離された細胞を洗浄し、アッセイ緩衝液（１ｘＨＢＳＳ；２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、２ｍＭ ＩＢＭＸ）中で再懸濁し、細胞密度を決定した。次いでこれを４０００００細胞／ｍｌに希釈し、２５μｌ分量を９６ウェルプレートのウェルに分注した。測定のため、アッセイ緩衝液中の試験化合物２５μｌをウェルに添加し、その後室温で３０分間インキュベートした。溶解緩衝液（キット成分）で希釈したＨＴＲＦ試薬を添加した後、プレートを１時間インキュベートし、その後６６５／６２０ｎｍで蛍光比を測定した。インビトロでのアゴニストの効力を、最大の反応の５０％の活性化（ＥＣ５０）を引き起こす濃度を決定することで定量した。
麻酔したラットにおける血糖プロファイル：
この方法は、肝臓のグリコーゲン分解プロセスにおける試験化合物を研究することを目的としていた。ラットは、実験開始まで食料を自由に入手することができた。グルカゴン（ＧＣＧ）またはＧＣＧ模倣物質投与後、約６０〜９０分間続いた血糖の上昇が、ＧＣＧまたはＧＣＧ模倣物質誘起による肝臓のグリコーゲン分解の結果であったと明記することができる。肝臓のグリコーゲン分解およびその後の血中の高血糖のピークに対するＧＣＧ模倣物質の効果を、用量３０μｇ／ｋｇでＧＣＧを皮下ボーラス注射することで得られる効果と比較した。
以前に記載された通り、麻酔したオスのＷｉｓｔａｒラットにおける血糖値を分析した（Ｈｅｒｌｉｎｇら Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８；２７４：Ｇ１０８７〜９３頁）。ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ）およびケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によりラットを麻酔し、気管切開した。ペントバルビタールナトリウムを皮下輸注することで麻酔を最大５時間維持した（各動物の麻酔深度に調節；約２４ｍｇ／ｋｇ／時間）。直腸プローブ温度計で体温をモニターし、加熱した手術台を用いて温度を３７℃に維持した。グルコース分析用の血液サンプル（１０μｌ）を１５分毎に尾の先端から得た。外科手術後最大２時間、ラットの血糖値を安定させた。次いで、基準化合物としてのＧＣＧ、または試験化合物を皮下に投与した。ＧＣＧについては、用量３０μｇ／ｋｇを使用して肝臓のグリコーゲン分解を誘起した。試験化合物配列番号５については用量１０、２０および３０μｇ／ｋｇを投与し、試験化合物配列番号６については用量１０および３０μｇ／ｋｇを投与した。
正常血糖のビーグル犬における血糖プロファイル：
オスの正常血糖のビーグル犬を、実験全体の前の一晩および実験全体の間絶食させた。動物を群あたりｎ＝６で群にランダム化した。０分時点で、単回用量の試験化合物または基準化合物としての天然のヒトグルカゴンにより動物を処理した。実験前に注射溶液を新しく調製した。試験化合物を、用量１〜１００μｇ／ｋｇで３つの異なる経路（ｓ．ｃ．、ｉ．ｍ．およびｉ．ｖ．）により、単回の注射として投与した。薬物投与前（＝０分）および薬物投与後最大２４０分、頚静脈（ｖｅｎａ ｊｕｇｕｌａｒｉｓ）の穿刺により連続して血液サンプル採取を行った。血糖を全血から酵素的に（ヘキソキナーゼ法）決定し、イヌ特異的なＥＬＩＳＡアッセイにより、インスリンをＫ−ＥＤＴＡ血漿から分析した。
実施例
本発明を以下の実施例によりさらに例示する。
配列番号２５の合成
プレロード型Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｗａｎｇ樹脂で固相合成法を実施した。ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化によるＦｍｏｃ合成戦略を適用した。固相合成プロトコールにおいて、１位にＦｍｏｃ−Ｔｚａ−ＯＨを、１０位にＦｍｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨを使用した。Ｋｉｎｇ’ｓカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５〜２６６頁）でペプチドを樹脂から切断した。粗生成物を、アセトニトリル／水グラジエント（ともに０．１％ＴＦＡを含有する緩衝液）を使用して、Ｗａｔｅｒｓカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｐｒｅｐ Ｃ１８）による分取ＨＰＬＣで精製した。
最終的に、精製されたペプチドの分子質量をＬＣ−ＭＳにより確認した。
配列番号２４の合成
プレロード型Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｗａｎｇ樹脂で固相合成法を実施した。ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化によるＦｍｏｃ合成戦略を適用した。固相合成プロトコールにおいて、１位にＦｍｏｃ−Ｔｚａ−ＯＨ、１０位にＦｍｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨを使用した。Ｋｉｎｇ’ｓカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５〜２６６頁）でペプチドを樹脂から切断した。粗生成物を、アセトニトリル／水グラジエント（ともに０．１％ＴＦＡを含有する緩衝液）を使用して、Ｗａｔｅｒｓカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｐｒｅｐ Ｃ１８）による分取ＨＰＬＣで精製した。
最終的に、精製されたペプチドの分子質量をＬＣ−ＭＳにより確認した。
配列番号５の合成
プレロード型Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｗａｎｇ樹脂で固相合成法を実施した。ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化によるＦｍｏｃ合成戦略を適用した。固相合成プロトコールにおいて、１位にＦｍｏｃ−Ｔｚａ−ＯＨを使用した。Ｋｉｎｇ’ｓカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５〜２６６頁）でペプチドを樹脂から切断した。粗生成物を、アセトニトリル／水グラジエント（ともに０．１％ＴＦＡを含有する緩衝液）を使用して、Ｗａｔｅｒｓカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｐｒｅｐ Ｃ１８）による分取ＨＰＬＣで精製した。
最終的に、精製されたペプチドの分子質量をＬＣ−ＭＳにより確認した。
類似の方法で、ペプチド配列番号３〜３６を合成した、表２を参照のこと。
Figure 2017523147
化学的安定性および溶解性
ペプチド化合物の溶解性および化学的安定性を、方法の項で記載する通りに評価した。結果を表３に示す。
Figure 2017523147
ＧＬＰ−１およびグルカゴン受容体に関するインビトロでのデータ
ヒトグルカゴン受容体（ｈＧＬＵＣ Ｒ）およびヒトＧＬＰ−１受容体（ｈＧＬＰ−１ Ｒ）を発現する細胞を、濃度を増大させた列挙した化合物に曝露し、方法の項で記載する通りに、形成されたｃＡＭＰを測定することにより、ＧＬＰ−１およびグルカゴン受容体でのペプチド化合物の効力を決定した。
ヒトＧＬＰ−１受容体（ｈＧＬＰ−１ Ｒ）およびヒトグルカゴン受容体（ｈＧＬＵＣ Ｒ）での活性を有するエキセンジン−４誘導体についての結果を表４に示す。
Figure 2017523147
比較試験
１位に人工アミノ酸４−チアゾリルアラニンを含むエキセンジン−４誘導体の選択を、１位にヒスチジンを有する対応する化合物との比較において試験した。１位のヒスチジンは、グルカゴンだけでなく、ＧＬＰ−１およびエキセンジン−４を含む多くの関連ペプチドにおいて、受容体の活性化に不可欠である。したがって、人工アミノ酸４−チアゾリルアラニンにより、１位に天然ヒスチジンを有する同一の化合物と比較して、より高度に受容体が活性化されるのは驚くべきことである。さらに、グルカゴンの効果を逆調節するＧＬＰ−１受容体の活性化が、驚くべきことに人工アミノ酸４−チアゾリルアラニンの導入により減少した。これにより、より高いＧＣＧ／ＧＬＰ−１活性比を有する、さらにより選択的なグルカゴン受容体アゴニストが生じる。基準の一対の化合物およびＧＬＰ−１およびグルカゴン受容体での対応するＥＣ５０値（ｐＭで示す）を表５に示す。
Figure 2017523147
ｓ．ｃ．注射後に麻酔されたラットにおける、グルコース放出に対する配列番号５および配列番号６の効果
２時間の前処理期間の間、血糖を、ラットにおける通常の摂食値（ｆｅｄ ｖａｌｕｅ）を表す約６ｍｍｏｌ／ｌのレベルで安定させた。用量３０μｇ／ｋｇのＧＣＧにより血糖の急速な上昇が引き起こされ、３０分後に血糖値約１０〜１１ｍｍｏｌ／ｌでピークとなった。用量１０、２０および３０μｇ／ｋｇの試験化合物配列番号５により、血糖の用量依存性増加が皮下で引き起こされ、それぞれ注射の３０、４５および９０分後にピークとなった。用量２０μｇ／ｋｇの配列番号５は、３０μｇ／ｋｇのＧＣＧと比較してほぼ同等の血糖偏位の形状を示した（図１）。
用量１０および３０μｇ／ｋｇの試験化合物配列番号６により、血糖の用量依存性増加が引き起こされ、それぞれ注射の３０および６０分後にピークとなった。用量１０μｇ／ｋｇの配列番号６は、３０μｇ／ｋｇのＧＣＧと比較して、より強力な血糖偏位を示した（図２）。
ｓ．ｃ．注射後の正常血糖のビーグル犬における、グルコース放出に対する配列番号５および配列番号６の効果
動物およびヒトにおいては、グルカゴンを注射すると、肝臓のグリコーゲンの急速な動員が引き起こされ、即時にグルコースに分解される。これにより、血糖の急性だが短期間の増加が生じる。正常血糖のビーグル犬において、１μｇ／ｋｇヒトグルカゴンの皮下（ｓ．ｃ．）注射により、１５分以内に２〜３ｍｍｏｌ／Ｌの急速な血糖の増加が引き起こされた。配列番号５および配列番号６のｓ．ｃ．注射は、血糖に対するヒトグルカゴンの効果を模倣していた。イヌにおいて、１μｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．配列番号５の注射後の総純グルコース応答（ベースラインからの血糖ＡＵＣ（０〜２４０分）の変化）は、１μｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．ヒトグルカゴンのものと類似していた。配列番号５に対する血糖応答は、１０μｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．で、ピーク増加が約３．５〜４ｍｍｏｌ／Ｌに達するまで用量に応じて増加した（図３）。このより高い用量のｓ．ｃ．配列番号５を超えて、より高いグルコースの偏位は生じなかった。イヌにおける、ｓ．ｃ．配列番号５に対するグルコース応答の開始はヒトグルカゴンのものに類似していたが、グルコース応答期間はわずかにより長かった。皮下、筋肉内および静脈内注射により急速かつ一過性の血糖増加が生じたため、配列番号５は全ての非経口経路において活性であった。イヌにおける、配列番号５の皮下と筋肉内注射との間で、活性および血糖の時間−作用プロファイルに差はなかった（図４）。
血糖応答の誘起に関して、配列番号５および配列番号６は正常血糖のイヌにおいても同様に活性であった（図５）。
Figure 2017523147
Figure 2017523147

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Ｔｚａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｘ１４−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｘ２９−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｒ１
    （Ｉ）
    を有するペプチド化合物であって、
    Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、シクロヘキシルグリシンおよびｔｅｒｔ−ロイシンから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９は、ＧｌｙおよびＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｒ１は、ＯＨまたはＮＨ２を表す
    前記ペプチド化合物、
    またはその塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｃ末端基Ｒ１はＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１０は、Ｌｅｕを表し、
    Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９は、ＧｌｙおよびＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｒ１は、ＯＨを表す
    請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその塩もしくは溶媒和物。
  4. Ｘ１０は、Ｔｙｒを表し、
    Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、Ｇｌｕを表し、
    Ｘ２９は、ＧｌｙおよびＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｒ１は、ＯＨを表す
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその塩もしくは溶媒和物。
  5. Ｘ１０は、１−ナフチルアラニンを表し、
    Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９は、Ｔｈｒを表し、
    Ｒ１は、ＯＨを表す
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｘ１０は、シクロヘキシルグリシンを表し、
    Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９は、Ｔｈｒを表し、
    Ｒ１は、ＯＨを表す
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその塩もしくは溶媒和物。
  7. Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−フルオロフェニルアラニンおよびシクロヘキシルグリシンから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１４は、Ｌｅｕを表し、
    Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９は、ＧｌｙおよびＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｒ１は、ＯＨを表す
    請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその塩もしくは溶媒和物。
  8. Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、１−ナフチルアラニン、シクロヘキシルグリシンおよびｔｅｒｔ−ロイシンから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１４は、Ｎｌｅを表し、
    Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９は、Ｔｈｒを表し、
    Ｒ１は、ＯＨを表す
    請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその塩もしくは溶媒和物。
  9. Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、１−ナフチルアラニン、２−フルオロフェニルアラニンおよびシクロヘキシルグリシンから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、Ａｓｐを表し、
    Ｘ２９は、Ｔｈｒを表し、
    Ｒ１は、ＯＨを表す
    請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその塩もしくは溶媒和物。
  10. Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、シクロヘキシルグリシンおよびｔｅｒｔ−ロイシンから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、Ｇｌｕを表し、
    Ｘ２９は、ＧｌｙおよびＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｒ１は、ＯＨを表す
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその塩もしくは溶媒和物。
  11. Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、シクロヘキシルグリシンおよびｔｅｒｔ−ロイシンから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１４は、ＬｅｕおよびＮｌｅから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９は、Ｔｈｒを表し、
    Ｒ１は、ＯＨを表す
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその塩もしくは溶媒和物。
  12. Ｘ１０は、Ｔｙｒ、ＬｅｕおよびＶａｌから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１４は、Ｌｅｕを表し、
    Ｘ２１は、Ｇｌｕを表し、
    Ｘ２９は、Ｇｌｙを表し、
    Ｒ１は、ＯＨを表す
    請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその塩もしくは溶媒和物。
  13. 配列番号３〜２５の化合物、およびそれらの塩または溶媒和物から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 配列番号３、５、６、９、１５、２０、２３、２４および２５の化合物、ならびにそれらの塩または溶媒和物から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 医薬、具体的にはヒトに対する医薬に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 少なくとも１つの薬学的に許容される担体とともに、医薬組成物中に活性な薬剤として存在する、請求項１５に記載の使用のための化合物。
  17. 少なくとも１つのさらなる治療上活性な薬剤と一緒である、請求項１５または１６に記載の使用のための化合物であって、さらなる治療上活性な該薬剤は、一連のインスリンおよびインスリン誘導体、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、デュアルＧＬＰ１／グルカゴン受容体アゴニスト、デュアルＧＬＰ１／ＧＩＰ受容体アゴニスト、ＰＹＹ３−３６またはそのアナログ、膵臓ポリペプチドまたはそのアナログ、グルカゴン受容体アゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、キセニンおよびそのアナログ、ＤＤＰ４阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、ビグアニド、チアゾリジンジオン、デュアルＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素、メグリチニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリンおよびアミリンアナログ、ＧＰＲ１１９アゴニスト、シクロセット、１１−β−ＨＳＤ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＤＧＡＴ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、α２−アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（α、γまたはα／γ）アゴニストまたは修飾薬、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸結合物質、ＩＢＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＣＳＫ９修飾薬、ＨＤＬ増加化合物、ＡＢＣ調節薬、肥満治療用の活性物質、例えばシブトラミン、テソフェンシン、オルリスタット、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣＨ−１アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２アンタゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、β−３−アゴニスト、レプチンまたはレプチン模倣物質、５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、またはブプロピオン／ナルトレキソン（コントレイブ）、ブプロピオン／ゾニサミド（エンパチック（ＥＭＰＡＴＩＣ））、ブプロピオン／フェンテルミン、もしくはプラムリンチド／メトレレプチンの組み合わせなど、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化に影響を及ぼす薬物、例えばアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿薬、β遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用性昇圧薬、α−２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、血小板凝集阻害剤などから選択される、使用のための化合物。
  18. 低血糖を治療し、血糖値を増加させるため、またはインスリンを伴う補助療法としての、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  19. 体重を減少させ、維持するため、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬の中毒に対する解毒剤として、ならびに放射線用途のために消化管系の一時的な弛緩を誘起するための、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  20. 低血糖、２型糖尿病を治療または予防するため、および前糖尿病から２型糖尿病への進行を遅延させるための、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  21. 医薬組成物であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはそれらのいずれかの、生理的に許容される塩または溶媒和物を含む、前記医薬組成物。
  22. 患者の低血糖を治療する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の、式Ｉの少なくとも１つの化合物を有効量、患者に投与することを含む、前記方法。
  23. 患者の低血糖を治療する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の、式Ｉの少なくとも１つの化合物を有効量、および低血糖の治療に有用な、少なくとも１つの他の化合物を有効量、患者に投与することを含む、前記方法。
  24. 式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量、および少なくとも１つの他の化合物の有効量を、同時に、別々に、または連続的に投与する、請求項２２または２３に記載の方法。
  25. 非経口的に投与される、請求項２２〜２４に記載の方法。
JP2016573789A 2014-06-18 2015-06-17 選択的グルカゴン受容体アゴニストとしてのエキセンジン−４誘導体 Active JP6581606B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14305935 2014-06-18
EP14305935.0 2014-06-18
PCT/EP2015/063607 WO2015193381A1 (en) 2014-06-18 2015-06-17 Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017523147A true JP2017523147A (ja) 2017-08-17
JP6581606B2 JP6581606B2 (ja) 2019-09-25

Family

ID=50981447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016573789A Active JP6581606B2 (ja) 2014-06-18 2015-06-17 選択的グルカゴン受容体アゴニストとしてのエキセンジン−４誘導体

Country Status (26)

Country Link
US (1) US9932381B2 (ja)
EP (1) EP3157949B1 (ja)
JP (1) JP6581606B2 (ja)
KR (1) KR20170018433A (ja)
CN (1) CN106715466B (ja)
AR (1) AR100888A1 (ja)
AU (1) AU2015276203B2 (ja)
BR (1) BR112016029582A2 (ja)
CA (1) CA2951077A1 (ja)
CY (1) CY1121032T1 (ja)
DK (1) DK3157949T3 (ja)
ES (1) ES2691534T3 (ja)
HR (1) HRP20181708T1 (ja)
HU (1) HUE039702T2 (ja)
IL (1) IL249583A0 (ja)
LT (1) LT3157949T (ja)
MX (1) MX367348B (ja)
PL (1) PL3157949T3 (ja)
PT (1) PT3157949T (ja)
RU (1) RU2017101377A (ja)
SG (1) SG11201609478PA (ja)
SI (1) SI3157949T1 (ja)
TR (1) TR201815158T4 (ja)
TW (1) TW201613633A (ja)
UY (1) UY36179A (ja)
WO (1) WO2015193381A1 (ja)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE058307T2 (hu) 2007-01-08 2022-07-28 Univ Pennsylvania GLP-1 receptor antagonista veleszületett hiperinzulinizmus kezelésében történõ használatra
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
JP2016503771A (ja) 2012-12-21 2016-02-08 サノフイ エキセンジン−４誘導体
TW201609796A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
US10772556B2 (en) * 2014-11-05 2020-09-15 Cláudio Afonso Ambrósio Method and system for monitoring and treating hypoglycemia
WO2016168388A2 (en) 2015-04-14 2016-10-20 Palatin Technologies, Inc. Therapies for obesity, diabetes and related indications
WO2016191394A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 The Bot Of The Leland Stanford Junior University Treatment of post-bariatric hypoglycemia with glp-1 antagonists
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
TWI622596B (zh) 2015-10-26 2018-05-01 美國禮來大藥廠 升糖素受體促效劑
PL3389697T3 (pl) * 2015-12-14 2021-04-19 Antaros Medical Ab Selektywni agoniści receptora glukagonu zawierający ugrupowanie chelatujące do celów obrazowania
CN113456820B (zh) * 2015-12-29 2023-09-08 派格生物医药(苏州)股份有限公司 包含glp-1受体激动剂和胰高血糖素受体激动剂的组合物及其用途
US10653753B2 (en) 2016-03-04 2020-05-19 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hyperinsulinemic hypoglycemia with exendin-4 derivatives
WO2018094404A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Buffered formulations of exendin (9-39)
JP7124120B2 (ja) * 2018-05-04 2022-08-23 インスレット コーポレイション 制御アルゴリズムベースの薬物送達システムのための安全制約
FR3118872B1 (fr) 2021-01-15 2024-02-02 Oreal Composition multiphasique comprenant un alpha-hydroxyacide
WO2022131141A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 L'oreal Multi-phase composition comprising alpha hydroxy acid

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008023050A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Novo Nordisk A/S Acylated exendin-4 compounds
JP2009538360A (ja) * 2006-05-26 2009-11-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｎ末端修飾ｇｌｐ−１受容体モジュレーター
WO2013009545A1 (en) * 2011-07-08 2013-01-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Engineered polypeptides having enhanced duration of action with reduced immunogenicity

Family Cites Families (416)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6284727B1 (en) 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
NZ250844A (en) 1993-04-07 1996-03-26 Pfizer Treatment of non-insulin dependant diabetes with peptides; composition
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5641757A (en) 1994-12-21 1997-06-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Stable 2-chloro-2'-deoxyadenosine formulations
DK0966297T4 (da) 1996-08-08 2013-03-18 Amylin Pharmaceuticals Llc Regulering af gastrointestinal motilitet
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
PT944648E (pt) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk As Derivados do glp-1.
ATE304864T1 (de) 1997-01-07 2005-10-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Verwendung von exedinen und deren antagonisten zur verminderung der lebensmittelaufnahme
US6410511B2 (en) 1997-01-08 2002-06-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
US6723530B1 (en) 1997-02-05 2004-04-20 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof
US7157555B1 (en) 1997-08-08 2007-01-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
NZ502592A (en) 1997-08-08 2002-03-28 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendin agonist peptides and their use in the treatment of type I and II diabetes
US7220721B1 (en) 1997-11-14 2007-05-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist peptides
MXPA00004670A (es) 1997-11-14 2003-07-14 Amylin Pharmaceuticals Inc Compuestos agonistas de exendina novedosos.
ES2297902T5 (es) 1997-11-14 2013-07-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Compuestos novedosos agonistas de exendina
US7223725B1 (en) 1997-11-14 2007-05-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
ES2316161T3 (es) 1998-01-09 2009-04-01 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones para peptidos agonistas de amilina con insulina.
US6703359B1 (en) 1998-02-13 2004-03-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
IL138214A0 (en) 1998-03-09 2001-10-31 Zealand Pharmaceuticals As Pharmacolgically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
AU2612599A (en) 1998-03-13 1999-10-11 Novo Nordisk A/S Stabilized aqueous peptide solutions
US6998387B1 (en) 1998-03-19 2006-02-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Human appetite control by glucagon-like peptide receptor binding compounds
CA2334872C (en) 1998-06-12 2014-08-19 Bionebraska, Inc. Use of exendin-4 to treat impaired glucose tolerance
JP4624558B2 (ja) 1998-08-10 2011-02-02 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ レプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ ＧＬＰ−１またはＥｘｅｎｄｉｎ−４による、非インスリン産生細胞のインスリン産生細胞への分化、およびその使用
WO2000015224A1 (en) 1998-09-17 2000-03-23 Eli Lilly And Company Protein formulations
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
US7259136B2 (en) 1999-04-30 2007-08-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating peripheral vascular disease
US6429197B1 (en) 1998-10-08 2002-08-06 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 or its biologically active analogues to improve the function of the ischemic and reperfused brain
CA2358107C (en) 1998-12-22 2011-08-23 Eli Lilly And Company Shelf-stable formulation of glucagon-like peptide-1
US7399489B2 (en) 1999-01-14 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin analog formulations
NZ512657A (en) 1999-01-14 2004-01-30 Amylin Pharmaceuticals Inc Glucagon suppression
US20030087820A1 (en) 1999-01-14 2003-05-08 Young Andrew A. Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
ES2244416T5 (es) 1999-01-14 2020-01-03 Amylin Pharmaceuticals Llc Formulaciones novedosas de agonistas de la exendina y métodos de administración de los mismos
BR0009040A (pt) 1999-03-17 2001-12-18 Novo Nordisk As Método para acilar um grupo amino de um peptìdeoou de uma proteìna, e, composto
US6451974B1 (en) 1999-03-17 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Method of acylating peptides and novel acylating agents
US6924264B1 (en) 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
NZ514916A (en) 1999-04-30 2004-06-25 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendins and exendin agonists linked to polyethylene glycol polymers
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
US6887470B1 (en) 1999-09-10 2005-05-03 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US6849714B1 (en) 1999-05-17 2005-02-01 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
DK1180121T3 (da) 1999-05-17 2004-03-01 Conjuchem Inc Langtidsvirkende insulinotrope peptider
US6482799B1 (en) 1999-05-25 2002-11-19 The Regents Of The University Of California Self-preserving multipurpose ophthalmic solutions incorporating a polypeptide antimicrobial
US6506724B1 (en) 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
US6972319B1 (en) 1999-09-28 2005-12-06 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP)receptor 3 (R3) agonists and their pharmacological methods of use
GB9930882D0 (en) 1999-12-30 2000-02-23 Nps Allelix Corp GLP-2 formulations
PT1246638E (pt) 2000-01-10 2004-12-31 Amylin Pharmaceuticals Inc Utilizacao de exendinas e seus agonistas para o tratamento da ipertrigliceridemia
WO2001068112A2 (en) 2000-03-14 2001-09-20 Goeke Burkhard Effects of glucagon-like peptide-1 (7-36) on antro-pyloro-duodenal motility
US20020061838A1 (en) 2000-05-17 2002-05-23 Barton Holmquist Peptide pharmaceutical formulations
DE60134403D1 (de) 2000-05-19 2008-07-24 Amylin Pharmaceuticals Inc Behandlung des akuten koronaren syndroms mit glp-1
AU2001284985A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US7507714B2 (en) 2000-09-27 2009-03-24 Bayer Corporation Pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP) receptor 3 (R3) agonists and their pharmacological methods of use
DE60142351D1 (de) 2000-10-20 2010-07-22 Amylin Pharmaceuticals Inc Behandlung von hypoaktivem myokard und diabetischer herzmyopathie mit einem glp-1 peptid
SI1355942T1 (sl) 2000-12-07 2009-02-28 Lilly Co Eli Glp-1 fuzijski proteini
CA2431173A1 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Eli Lilly And Company Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
GB2371227A (en) 2001-01-10 2002-07-24 Grandis Biotech Gmbh Crystallisation - resistant aqueous growth hormone formulations
US6573237B2 (en) 2001-03-16 2003-06-03 Eli Lilly And Company Protein formulations
CN1162446C (zh) 2001-05-10 2004-08-18 上海华谊生物技术有限公司 促胰岛素分泌肽衍生物
JP2005506956A (ja) 2001-06-01 2005-03-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 長時間作用性ｇｌｐ−１製剤
JP5562510B2 (ja) 2001-06-28 2014-07-30 ノヴォ ノルディスク アー／エス 修飾ｇｌｐ−１の安定な処方剤
EP1485707B1 (en) 2001-07-16 2009-01-14 caprotec bioanalytics GmbH Capture compounds, collections thereof and methods for analyzing the proteome and complex compositions
AU2002317599B2 (en) 2001-07-31 2008-04-03 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services GLP-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof
JP2005508895A (ja) 2001-08-28 2005-04-07 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１および基礎インスリンの予備混合物
US7179788B2 (en) 2001-10-19 2007-02-20 Eli Lilly And Company Biphasic mixtures of GLP-1 and insulin
CA2471363C (en) 2001-12-21 2014-02-11 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
EP1463752A4 (en) 2001-12-21 2005-07-13 Human Genome Sciences Inc ALBUMIN FUSION PROTEINS
US7105489B2 (en) 2002-01-22 2006-09-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
MXPA04008068A (es) 2002-02-20 2004-11-26 Lilly Co Eli Metodo para administrar moleculas de glp-1.
SI1478394T1 (sl) 2002-02-27 2008-12-31 Immunex Corp STABILIZIRAN TNFR-Fc SESTAVEK Z ARGININOM
DE60325847D1 (de) 2002-03-11 2009-03-05 Caprotec Bioanalytics Gmbh Verbindungen und verfahren für die analyse des proteoms
US7141240B2 (en) 2002-03-12 2006-11-28 Cedars-Sinai Medical Center Glucose-dependent insulin-secreting cells transfected with a nucleotide sequence encoding GLP-1
JP2005535569A (ja) 2002-04-04 2005-11-24 ノボ・ノルデイスク・エー／エス Ｇｌｐ−１アゴニスト及び心臓血管合併症
US6861236B2 (en) 2002-05-24 2005-03-01 Applied Nanosystems B.V. Export and modification of (poly)peptides in the lantibiotic way
US20040037826A1 (en) 2002-06-14 2004-02-26 Michelsen Birgitte Koch Combined use of a modulator of CD3 and a GLP-1 compound
EP1515749B1 (en) 2002-06-14 2012-08-15 Novo Nordisk A/S Combined use of a modulator of cd3 and a glp-1 compound
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
ATE432289T1 (de) 2002-07-04 2009-06-15 Zealand Pharma As Glp-1 und behandlungsmethode für diabetes
CN1668332A (zh) 2002-07-09 2005-09-14 桑多斯股份公司 包含苯酚的含高浓度人生长激素的液体制剂
US20070065469A1 (en) 2002-07-09 2007-03-22 Michael Betz Liquid formulations with high concentration of human growth hormone (high) comprising glycine
JP4828940B2 (ja) 2002-08-01 2011-11-30 マンカインド コーポレイション 細胞輸送組成物およびこれらの使用
US20080260838A1 (en) 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
US20040038865A1 (en) 2002-08-01 2004-02-26 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
UA84275C2 (ru) 2002-08-21 2008-10-10 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение как лекарственных средств
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
RU2376314C2 (ru) 2002-10-02 2009-12-20 Зилэнд Фарма А/С Стабилизированные соединения эксендина-4
AU2003280117B2 (en) 2002-11-20 2009-09-10 Newron Sweden Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US20050209142A1 (en) 2002-11-20 2005-09-22 Goran Bertilsson Compounds and methods for increasing neurogenesis
US20040209803A1 (en) 2002-12-19 2004-10-21 Alain Baron Compositions for the treatment and prevention of nephropathy
US7790681B2 (en) 2002-12-17 2010-09-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands
JP2006514035A (ja) 2002-12-17 2006-04-27 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 心不整脈の予防および治療
CA2521784C (en) 2003-04-08 2012-03-27 Yeda Research And Development Co. Ltd. Reversible pegylated drugs
WO2004089985A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Stable pharmaceutical compositions
US7259234B2 (en) 2003-05-15 2007-08-21 Trustees Of Tufts College Stable analogs of peptide and polypeptide therapeutics
US7947261B2 (en) 2003-05-23 2011-05-24 Nektar Therapeutics Conjugates formed from polymer derivatives having particular atom arrangements
NZ541374A (en) 2003-05-23 2008-09-26 Nektar Therapeutics Al Corp PEG derivatives having an amidocarbonate linkage
WO2005000222A2 (en) 2003-05-30 2005-01-06 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins
ATE541582T1 (de) 2003-06-03 2012-02-15 Novo Nordisk As Stabilisierte pharmazeutische glp-1 peptid zusammensetzungen
ES2375056T3 (es) 2003-06-03 2012-02-24 Novo Nordisk A/S Composiciones pept�?dicas farmacéuticas estabilizadas.
PL1633390T3 (pl) 2003-06-03 2012-06-29 Novo Nordisk As Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne peptydu glp-1
EP1633391B1 (en) 2003-06-03 2011-10-19 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
US8921311B2 (en) 2003-08-01 2014-12-30 Mannkind Corporation Method for treating hyperglycemia
EP1660531A2 (en) 2003-08-05 2006-05-31 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
WO2005019261A1 (en) 2003-08-21 2005-03-03 Novo Nordisk A/S Separation of polypeptides comprising a racemized amino acid
WO2005021022A2 (en) 2003-09-01 2005-03-10 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
US20060247167A1 (en) 2003-09-01 2006-11-02 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
EP1667724A2 (en) 2003-09-19 2006-06-14 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
ES2373660T3 (es) 2003-11-13 2012-02-07 Novo Nordisk A/S Composición farmacéutica que comprende un análogo insulinotrópico de glp-1 (7-37), insulina asp(b28) y un tensioactivo.
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
US20050106214A1 (en) 2003-11-14 2005-05-19 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US20050281879A1 (en) 2003-11-14 2005-12-22 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
WO2005081619A2 (en) 2003-11-20 2005-09-09 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
KR101243648B1 (ko) 2003-11-20 2013-03-14 노보 노르디스크 에이/에스 제조 및 주사 장치용에 최적인 프로필렌 글리콜 함유펩티드 제제
WO2005054291A1 (en) 2003-12-03 2005-06-16 Novo Nordisk A/S Single-chain insulin
ES2815927T3 (es) 2003-12-10 2021-03-31 Nektar Therapeutics Composiciones que comprenden dos poblaciones diferentes de conjugados de polímero-agente activo
US20060210614A1 (en) 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
US20050143303A1 (en) 2003-12-26 2005-06-30 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Intranasal administration of glucose-regulating peptides
AU2005211755B2 (en) 2004-02-11 2012-03-15 Amylin Pharmaceuticals, Llc Hybrid polypeptides with selectable properties
US8076288B2 (en) 2004-02-11 2011-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides having glucose lowering activity
WO2006083254A1 (en) 2004-02-11 2006-08-10 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Amylin family peptides and methods for making and using them
AU2005211776B2 (en) 2004-02-11 2012-02-02 Amylin Pharmaceuticals, Llc Pancreatic polypeptide family motifs and polypeptides comprising the same
US7399744B2 (en) 2004-03-04 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for affecting body composition
US20060110423A1 (en) 2004-04-15 2006-05-25 Wright Steven G Polymer-based sustained release device
MXPA06011924A (es) 2004-04-15 2007-06-11 Alkermes Inc Dispositivo de liberacion continua base polimeros.
US7456254B2 (en) 2004-04-15 2008-11-25 Alkermes, Inc. Polymer-based sustained release device
US20090069226A1 (en) 2004-05-28 2009-03-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Transmucosal delivery of peptides and proteins
WO2005117584A2 (en) 2004-05-28 2005-12-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc Improved transmucosal delivery of peptides and proteins
EP2316446A1 (en) 2004-06-11 2011-05-04 Novo Nordisk A/S Counteracting drug-induced obesity using GLP-1 agonists
US7534763B2 (en) * 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
CA2580313C (en) 2004-07-19 2016-03-15 Biocon Limited Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof
KR20070039593A (ko) 2004-07-21 2007-04-12 암브룩스, 인코포레이티드 비천연적으로 코딩된 아미노산을 이용한 생합성 폴리펩티드
JP2008509153A (ja) 2004-08-03 2008-03-27 バイオレクシス ファーマシューティカル コーポレイション Ｇｌｐ−１を含むトランスフェリン融合タンパク質用いた併用療法
EP1789434B1 (en) 2004-08-31 2013-11-20 Novo Nordisk A/S Use of tris(hydroxymethyl) aminomethane for the stabilization of peptides, polypeptides and proteins
DE102004043153B4 (de) 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
WO2006029634A2 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions containing insulin and insulinotropic peptide
EP2452670A1 (en) 2004-10-01 2012-05-16 Ramscor, Inc. Conveniently implantable sustained release drug compositions
JP5107713B2 (ja) 2004-10-07 2012-12-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 遅延性のエキセンディン−４化合物
US7595294B2 (en) 2004-10-08 2009-09-29 Transition Therapeutics, Inc. Vasoactive intestinal polypeptide pharmaceuticals
AU2005295756B2 (en) 2004-10-13 2012-02-02 Isis Parmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US7442682B2 (en) 2004-10-19 2008-10-28 Nitto Denko Corporation Transepithelial delivery of peptides with incretin hormone activities
JP5248113B2 (ja) 2004-11-12 2013-07-31 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチドの安定な処方
CN101056650A (zh) 2004-11-12 2007-10-17 诺和诺德公司 促胰岛素肽的稳定制剂
CA2586771A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Novo Nordisk A/S Stable formulations of insulinotropic peptides
US20090214534A1 (en) 2004-12-02 2009-08-27 Steve Holmes Bispecific Domain Antibodies Targeting Serum Albumin And GLP-1 Or PYY
JP5743371B2 (ja) 2004-12-13 2015-07-01 アミリン・ファーマシューティカルズ, リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAmylin Pharmaceuticals, Llc 膵臓ポリペプチドファミリーモチーフ、ポリペプチドおよびこれらを含む方法
ATE494012T1 (de) 2004-12-21 2011-01-15 Nektar Therapeutics Stabilisierte polymer-thiol-reagenzien
CN101044162B (zh) 2004-12-22 2010-10-27 伊莱利利公司 Glp-1类似物融合蛋白质制剂
US20070021336A1 (en) 2004-12-24 2007-01-25 Christen Anderson Use of GLP-1 and agonists thereof to prevent cardiac myocyte apoptosis
CN100540565C (zh) 2005-01-14 2009-09-16 无锡宏创医药科技有限公司 修饰的Exendins及其应用
US8716221B2 (en) 2005-01-14 2014-05-06 Wuxi Grandchamp Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Modified exendins and uses thereof
WO2006082588A2 (en) 2005-02-07 2006-08-10 Pharmalight Inc. Method and device for ophthalmic administration of active pharmaceutical ingredients
US8263545B2 (en) 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
AU2006213607A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Amylin Pharmaceuticals, Llc GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
WO2006097535A2 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Peptide agonists of the glucagon family with secretin like activity
US8946149B2 (en) 2005-04-11 2015-02-03 Amylin Pharmaceuticals, Llc Use of exendin and analogs thereof to delay or prevent cardiac remodeling
JP4979686B2 (ja) 2005-04-24 2012-07-18 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 注入デバイス
EP1888118B1 (en) 2005-05-25 2016-08-17 Novo Nordisk A/S Polypeptide formulations stabilized with ethylenediamine
CN101217940B (zh) 2005-06-06 2013-03-27 卡穆鲁斯公司 Glp-1类似物制剂
KR101349808B1 (ko) 2005-06-13 2014-02-13 임페리얼 이노베이션스 리미티드 섭취행동에 관한 신규 화합물들 및 이들의 효능
GB0511986D0 (en) 2005-06-13 2005-07-20 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
PL2279758T3 (pl) 2005-06-16 2015-07-31 Nektar Therapeutics Koniugaty mające degradowalne połączenie oraz odczynniki polimerowe użyteczne w wytwarzaniu takich koniugatów
US20070092482A1 (en) 2005-08-04 2007-04-26 Bossard Mary J Conjugates of a G-CSF moiety and a polymer
US8278420B2 (en) 2005-08-06 2012-10-02 Qinghua Wang Composition and method for prevention and treatment of type I diabetes
AU2006279680B2 (en) 2005-08-11 2012-12-06 Amylin Pharmaceuticals, Llc Hybrid polypeptides with selectable properties
HUE064811T2 (hu) 2005-08-19 2024-04-28 Amylin Pharmaceuticals Llc Extendin diabétesz kezelésében és testtömeg csökkentésében történõ alkalmazásra
KR20160022404A (ko) 2005-09-14 2016-02-29 맨카인드 코포레이션 활성제에 대한 결정질 미립자 표면의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제화의 방법
AU2006292377B2 (en) 2005-09-20 2011-03-03 Emisphere Technologies, Inc. Use of a DPP-IV inhibitor to reduce hypoglycemic events
WO2007047834A2 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Biocon Limited Oral peptide conjugates for metabolic diseases
US20070099820A1 (en) 2005-10-19 2007-05-03 Smartcells, Inc. Polymer-drug conjugates
WO2007056362A2 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability
WO2007053946A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Method of treating diabetes and/or obesity with reduced nausea side effects using an insulinotropic peptide conjugated to albumin
CA2632903C (en) 2005-12-02 2015-11-24 Vianova Labs, Inc. Treatment of cancer and other diseases
MX2008007075A (es) 2005-12-02 2008-11-12 Mdrna Inc Formulacion farmaceutica para incrementar la permeabilidad epitelial por peptido regulador de glucosa.
RU2008124109A (ru) 2005-12-08 2010-01-20 МДРНА, Инк. (US) Чресслизистая доставка стабилизированных композиций эксендина
US8293869B2 (en) 2005-12-16 2012-10-23 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of GLP-1
US8841255B2 (en) 2005-12-20 2014-09-23 Duke University Therapeutic agents comprising fusions of vasoactive intestinal peptide and elastic peptides
US20130172274A1 (en) 2005-12-20 2013-07-04 Duke University Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties
US8334257B2 (en) 2005-12-20 2012-12-18 Duke University Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties
WO2007084460A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Qps, Llc Pharmaceutical compositions with enhanced stability
WO2007092772A2 (en) 2006-02-03 2007-08-16 Medimmune, Inc. Protein formulations
US7704953B2 (en) 2006-02-17 2010-04-27 Mdrna, Inc. Phage displayed cell binding peptides
CN101432025B (zh) 2006-03-21 2012-04-04 安米林药品公司 肽-肽酶抑制剂结合物及其使用方法
CA2648440A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. . Pharmaceutical compositions of hglp-1, exendin-4 and analogs thereof
KR101438839B1 (ko) 2006-04-14 2014-10-02 맨카인드 코포레이션 글루카곤 유사 펩타이드 1 （ｇｌｐ-1） 약제학적 제제
DE202006006388U1 (de) 2006-04-20 2007-08-30 Tegometall (International) Ag Regal-Fachboden
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2007133778A2 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods to restore glycemic control
WO2007139941A2 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for treatment of congestive heart failure
WO2007148345A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Biocon Limited A method of producing biologically active polypeptide having insulinotropic activity
PL2494959T3 (pl) 2006-07-05 2015-06-30 Foamix Pharmaceuticals Ltd Nośnik ze spienialnego kwasu dikarboksylowego oraz kompozycje farmaceutyczne z nośnikiem
CN101511868B (zh) 2006-07-24 2013-03-06 比奥雷克西斯制药公司 毒蜥外泌肽融合蛋白
US7928186B2 (en) 2006-08-02 2011-04-19 Phoenix Pharmaceuticals, Inc. Cell permeable bioactive peptide conjugates
WO2008016729A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions for intranasal delivery of human insulin and uses thereof
PL2359808T3 (pl) 2006-08-09 2013-10-31 Intarcia Therapeutics Inc Osmotyczne systemy dostawcze i zespoły tłokowe
US8497240B2 (en) 2006-08-17 2013-07-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties
EP2057188B1 (en) 2006-08-17 2013-07-31 Amylin Pharmaceuticals, LLC Dpp-iv resistant gip hybrid polypeptides with selectable properties
CN102827284B (zh) 2006-11-14 2015-07-29 上海仁会生物制药股份有限公司 带有聚乙二醇基团的Exendin或其类似物及其制剂和用途
WO2008073448A2 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations and methods for making the same
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
RU2432361C2 (ru) 2007-01-05 2011-10-27 КовЭкс Текнолоджиз Айэлэнд Лимитед Соединения агонисты рецептора глюкагоноподобного белка-1 (glp-1r)
CN101663317A (zh) 2007-01-05 2010-03-03 CovX科技爱尔兰有限公司 胰高血糖素样蛋白-1受体glp-1r激动剂化合物
EP2124974B1 (en) 2007-01-05 2017-03-15 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers
US20090098130A1 (en) 2007-01-05 2009-04-16 Bradshaw Curt W Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds
WO2008098212A2 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Diobex, Inc. Extended release formulations of glucagon and other peptides and proteins
EP2111414B1 (en) 2007-02-15 2014-07-02 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
US8420598B2 (en) 2007-04-20 2013-04-16 B & L Delipharm Corp. Mono modified exendin with polyethylene glycol or its derivatives and uses thereof
CA2683610C (en) 2007-04-23 2013-01-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
US8236760B2 (en) 2007-04-27 2012-08-07 Cedars-Sinsai Medical Center Use of GLP-1 receptor agonists for the treatment of short bowel syndrome
US7829664B2 (en) 2007-06-01 2010-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified nucleotide sequence encoding glucagon-like peptide-1 (GLP-1), nucleic acid construct comprising same for production of glucagon-like peptide-1 (GLP-1), human cells comprising said construct and insulin-producing constructs, and methods of use thereof
AU2008258548B2 (en) 2007-06-08 2014-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Long-acting transient polymer conjugates of exendin
ATE520714T1 (de) 2007-06-15 2011-09-15 Zealand Pharma As Glucagonanaloga
EA201070121A1 (ru) 2007-07-10 2010-06-30 Эли Лилли Энд Компани Лекарственная форма, содержащая слитый белок glp-1-fc
WO2009020802A2 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Eli Lilly And Company Treatment for obesity
CN101366692A (zh) 2007-08-15 2009-02-18 江苏豪森药业股份有限公司 一种稳定的艾塞那肽制剂
CN101896499B (zh) 2007-08-30 2014-02-12 库尔Dm股份有限公司 使用前胰岛肽及其类似物的组合物和方法
ES2532116T3 (es) 2007-09-05 2015-03-24 Novo Nordisk A/S Péptidos derivados con A-B-C-D y sus usos terapéuticos
WO2009035540A2 (en) 2007-09-07 2009-03-19 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of exendin-4 and exendin-3
WO2009055742A2 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Mannkind Corporation Delivery of active agents
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
WO2009055740A2 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Mannkind Corporation Method of preventing adverse effects by glp-1
ES2509883T3 (es) 2007-10-30 2014-10-20 Indiana University Research And Technology Corporation Antagonistas de glucagón
WO2009058734A1 (en) 2007-10-30 2009-05-07 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds exhibiting glucagon antagonist and glp-1 agonist activity
MX2010005245A (es) 2007-11-16 2010-06-01 Novo Nordisk As Composiciones farmaceuticas que comprenden peptidos glp-1 o exendin-4 y un peptido de insulina basal.
WO2009067268A1 (en) 2007-11-23 2009-05-28 Michael Rothkopf Methods of enhancing diabetes resolution
CN101444618B (zh) 2007-11-26 2012-06-13 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
JP2011506442A (ja) 2007-12-11 2011-03-03 コンジュケム バイオテクノロジーズ インコーポレイテッド インスリン分泌性ペプチド結合体の製剤
WO2009099763A1 (en) 2008-01-30 2009-08-13 Indiana University Research And Technology Corporation Ester-based peptide prodrugs
BRPI0906643A2 (pt) 2008-02-01 2019-09-10 Ascendis Pharma As profármaco compreendendo um conjugado fármaco-ligante
EP2565272A3 (en) 2008-02-06 2013-07-03 Biocon Limited Fermentation medias and processes thereof
WO2009114959A1 (zh) 2008-03-20 2009-09-24 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 可注射用缓释药物制剂及其制备方法
CA2720864C (en) 2008-04-07 2017-07-04 National Institute Of Immunology Compositions useful for the treatment of diabetes and other chronic disorder
US8999383B2 (en) 2008-05-07 2015-04-07 Merrion Research Iii Limited Compositions of GnRH related compounds and processes of preparation
EP2303313B1 (en) 2008-05-21 2015-10-28 Amylin Pharmaceuticals, LLC Exendins to lower cholestrol and triglycerides
EP2288918A1 (en) 2008-05-23 2011-03-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist bioassays
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
EP3281663B8 (en) 2008-06-13 2022-09-21 MannKind Corporation Breath powered dry powder inhaler for drug delivery
US9062124B2 (en) 2008-06-17 2015-06-23 Indiana University Research And Technology Corporation GIP-based mixed agonists for treatment of metabolic disorders and obesity
EA019203B9 (ru) 2008-06-17 2014-03-31 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Коагонисты глюкагонового рецептора/glp-1-рецептора
WO2009153960A1 (ja) 2008-06-17 2009-12-23 大塚化学株式会社 糖鎖付加ｇｌｐ－１ペプチド
KR20110039230A (ko) 2008-06-17 2011-04-15 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 생리학적 ｐＨ 완충액에서 강화된 용해도 및 안정성을 나타내는 글루카곤 유사체
EP3412300A1 (en) 2008-06-27 2018-12-12 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
EP2303247A4 (en) 2008-07-21 2012-08-01 Syneron Medical Ltd TRANSDERMALES SYSTEM FOR THE EXTENDED RELEASE OF INCRETINS AND INCRETIN MIMETIC PEPTIDES
WO2010013012A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Lund University Bioscience Ab Novel polypeptides and uses thereof
CN101670096B (zh) 2008-09-11 2013-01-16 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
MX344293B (es) 2008-10-17 2016-12-13 Sanofi Aventis Deutschland Combinacion de una insulina y un agonista de glp-1.
HUE031900T2 (en) 2008-12-10 2017-08-28 Glaxosmithkline Llc Pharmaceutical compositions containing Albiglutide
US8680049B2 (en) 2008-12-15 2014-03-25 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EP2370461B1 (en) 2008-12-15 2013-10-02 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
AU2008365556A1 (en) 2008-12-15 2011-07-21 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EA020537B1 (ru) 2008-12-15 2014-11-28 Зилэнд Фарма А/С Аналоги глюкагона
TWI489992B (zh) 2008-12-19 2015-07-01 印地安那大學研究及技術公司 醯胺系胰高血糖素超級家族之胜肽前驅藥物
CN101538323B (zh) 2009-01-13 2012-05-09 深圳翰宇药业股份有限公司 一种纯化艾塞那肽的方法
WO2010096052A1 (en) 2009-02-19 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin analogs
TWI528982B (zh) 2009-03-04 2016-04-11 曼凱公司 改良的乾粉藥物輸送系統
DK2403569T3 (da) 2009-03-05 2014-07-21 Sanofi Aventis Deutschland Lægemiddelafgivelsesanordning med tilbagetrækkelig nål
US8642544B2 (en) 2009-04-01 2014-02-04 Amylin Pharmaceuticals, Llc N-terminus conformationally constrained GLP-1 receptor agonist compounds
WO2010118034A2 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Cyclic peptide analogues for non-invasive imaging of pancreatic beta-cells
KR101183262B1 (ko) 2009-04-22 2012-09-14 (주)알테오젠 체내 지속성을 유지함으로 체내 반감기가 증가된 단백질 또는 펩티드 융합체, 및 이를 이용하여 체내 반감기를 증가시키는 방법
CN101870728A (zh) 2009-04-23 2010-10-27 派格生物医药(苏州)有限公司 新型Exendin变体及其缀合物
CN101559041B (zh) 2009-05-19 2014-01-15 中国科学院过程工程研究所 粒径均一的多肽药物缓释微球或微囊制剂及制备方法
WO2010133675A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh A bung for drug containing cartridges in drug delivery devices
DK2432527T3 (da) 2009-05-20 2019-12-16 Sanofi Aventis Deutschland System, der omfatter en lægemiddeladministrationsanordning og en patron forsynet med en prop, og fremgangsmåde til identificering af patronen
EP2435061A4 (en) 2009-05-28 2013-03-27 Amylin Pharmaceuticals Inc DAMPING GLP-1 RECEPTOR AGONIST COMPOUNDS
CN102802657A (zh) 2009-06-11 2012-11-28 诺沃-诺迪斯克有限公司 用于治疗2型糖尿病的glp-1和fgf21组合
MX2011013625A (es) 2009-06-16 2012-01-20 Univ Indiana Res & Tech Corp Compuestos glucagon activo de receptor de gip.
IN2012DN00248A (ja) 2009-07-02 2015-05-01 Angiochem Inc
AU2010272944B2 (en) 2009-07-13 2015-11-19 Zealand Pharma A/S Acylated glucagon analogues
CN101601646B (zh) 2009-07-22 2011-03-23 南京凯瑞尔纳米生物技术有限公司 治疗糖尿病的鼻腔滴剂及其制备方法
WO2011011675A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Zelos Therapeutics, Inc. Pharmaceutically acceptable formulations/compositions for peptidyl drugs
SG178193A1 (en) 2009-07-31 2012-03-29 Sanofi Aventis Deutschland Prodrugs comprising an insulin linker conjugate
WO2011017835A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Nanjing University Preparation method of protein or peptide nanoparticles for in vivo drug delivery by unfolding and refolding
CN101993485B (zh) 2009-08-20 2013-04-17 重庆富进生物医药有限公司 促胰岛素分泌肽类似物同源二聚体及其用途
US20120148586A1 (en) 2009-08-27 2012-06-14 Joyce Ching Tsu Chou Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonists for treating autoimmune disorders
US20120276098A1 (en) 2009-09-30 2012-11-01 Bruce Hamilton Drug fusions and conjugates with extended half life
US9610329B2 (en) 2009-10-22 2017-04-04 Albireo Pharma, Inc. Stabilized glucagon solutions
US20110097386A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Biodel, Inc. Stabilized glucagon solutions
EP2490708B1 (en) 2009-10-22 2013-03-27 Biodel Inc. Stabilized glucagon solutions
CA2778890A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Otsuka Chemical Co., Ltd. Glycosylated form of antigenic glp-1 analogue
EP2496249B1 (en) 2009-11-03 2016-03-09 Amylin Pharmaceuticals, LLC Glp-1 receptor agonist for use in treating obstructive sleep apnea
BR112012011403B8 (pt) 2009-11-13 2021-05-25 Sanofi Aventis Deutschland composição farmacêutica líquida compreendendo um agonista glp-1 e metionina e uso da mesma
PT2498802E (pt) 2009-11-13 2015-04-13 Sanofi Aventis Deutschland Composição farmacêutica que compreende um agonista de glp-1, uma insulina e metionina
EP2512475A1 (en) 2009-12-15 2012-10-24 Metabolic Solutions Development Company LLC Ppar-sparing thiazolidinediones and combinations for the treatment of obesity and other metabolic diseases
RU2570424C2 (ru) 2009-12-15 2015-12-10 МЕТАБОЛИК СОЛЮШНЗ ДЕВЕЛОПМЕНТ КОМПАНИ, ЭлЭлСи Рапп-поддерживающие тиазолидиндионы и их комбинации для лечения нейродегенеративных заболеваний
CN102753539B (zh) 2009-12-15 2015-09-09 新陈代谢解决方案开发公司 治疗代谢性疾病的ppar-节制的噻唑烷二酮盐
WO2011084456A1 (en) 2009-12-15 2011-07-14 Metabolic Solutions Development Company Ppar-sparing thiazolidinediones and combinations for the treatment of diabetes mellitus and other metabolic diseases
WO2011080102A2 (en) 2009-12-16 2011-07-07 Novo Nordisk A/S Glp-1 analogues and derivatives
EP2512503A4 (en) 2009-12-18 2013-08-21 Univ Indiana Res & Tech Corp COAGONISTS OF GLUCAGON / GLP-1 RECEPTOR
WO2011075623A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Latitude Pharmaceuticals, Inc. One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids
CN101798588B (zh) 2009-12-21 2015-09-09 上海仁会生物制药股份有限公司 Glp-1受体激动剂生物学活性测定方法
AR079344A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad
AR079345A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina
NZ601167A (en) 2010-01-20 2014-12-24 Zealand Pharma As Treatment of cardiac conditions
MX2012008603A (es) 2010-01-27 2013-01-25 Univ Indiana Res & Tech Corp Conjugados de antagonista de glucagon-agonista de gip y composiciones para el tratamiento de desordenes metabolicos y obesidad.
US9775949B2 (en) 2010-02-01 2017-10-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cartridge holder, drug delivery device and method for securing a cartridge in a cartridge holder
WO2011109784A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Conjuchem, Llc Formulation of insulinotropic peptide conjugates
AR080592A1 (es) 2010-03-26 2012-04-18 Lilly Co Eli Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso
EP2552950A1 (en) 2010-03-26 2013-02-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
ES2661228T3 (es) 2010-05-13 2018-03-28 Indiana University Research And Technology Corporation Péptidos de la superfamilia de glucagón que muestran actividad de receptor nuclear de hormona
EP2568993A4 (en) 2010-05-13 2014-02-19 Univ Indiana Res & Tech Corp GLUCAGON SUPERFAMILY PEPTIDES EXPRESSING G PROTEIN-COUPLED RECEPTOR ACTIVITY
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
CN103003303A (zh) 2010-05-20 2013-03-27 葛兰素集团有限公司 改进的抗-血清白蛋白结合变体
WO2011156407A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonists to treat pancre-atitis
CN101891823B (zh) 2010-06-11 2012-10-03 北京东方百泰生物科技有限公司 一种Exendin-4及其类似物融合蛋白
US8636711B2 (en) 2010-06-14 2014-01-28 Legacy Emanuel Hospital & Health Center Stabilized glucagon solutions and uses therefor
BR112012033060A2 (pt) 2010-06-21 2018-02-27 Mannkind Corp métodos de sistema de liberação de fármaco em pó seco
AR081975A1 (es) 2010-06-23 2012-10-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
WO2011162830A2 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Biousian Biosystems, Inc. Glucagon-like peptide-1 glycopeptides
WO2011163012A2 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Indiana University Research And Technology Corporation Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
US20120046225A1 (en) 2010-07-19 2012-02-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
US20130137645A1 (en) 2010-07-19 2013-05-30 Mary S. Rosendahl Modified peptides and proteins
MX2013001131A (es) 2010-07-28 2013-10-17 Amylin Pharmaceuticals Llc Compuestos agonistas del receptor del peptido similar al glucagon tipo 1 que tienen regiones estabilizadas.
CN102397558B (zh) 2010-09-09 2013-08-14 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 Exendin-4类似物的定位聚乙二醇化修饰物及其用途
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
EA201390450A1 (ru) 2010-09-28 2013-07-30 Амилин Фармасьютикалс, Ллк. Полипептиды с увеличенной продолжительностью действия
EP2635296B1 (en) 2010-11-03 2014-12-24 Arecor Limited Novel composition comprising glucagon
MX340112B (es) 2010-11-09 2016-06-27 Mannkind Corp Composicion que comprende un agonista de receptor de serotonina y una dicetopiperazina para el tratamiento de migrañas.
EP2460552A1 (en) 2010-12-06 2012-06-06 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Drug delivery device with locking arrangement for dose button
HUE036066T2 (hu) 2010-12-16 2018-06-28 Novo Nordisk As GLP-1 agonistát és N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)kaprilsav sóját tartalmazó szilárd készítmények
EP2654767A4 (en) 2010-12-22 2014-05-21 Amylin Pharmaceuticals Inc GLP-1 RECEPTOR AGONISTS FOR ISLAND CELL TRANSPLANTATION
PE20140186A1 (es) 2010-12-22 2014-02-13 Univ Indiana Res & Tech Corp Analogos de glucagon que presentan actividad de receptor de gip
CN102532301B (zh) 2010-12-31 2014-09-03 上海医药工业研究院 一类新型的Exendin-4类似物及其制备方法
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
CN102100906A (zh) 2011-02-18 2011-06-22 深圳翰宇药业股份有限公司 一种艾塞那肽的药用制剂及其制备方法
AU2012225268B2 (en) 2011-03-10 2016-10-20 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs
CN102718858B (zh) 2011-03-29 2014-07-02 天津药物研究院 胰高血糖素样肽-1类似物单体、二聚体及其制备方法与应用
CN102718868A (zh) 2011-03-30 2012-10-10 上海华谊生物技术有限公司 定点单取代聚乙二醇化Exendin类似物及其制备方法
DK2694095T3 (en) 2011-04-05 2018-05-28 Longevity Biotech Inc COMPOSITIONS COMPREHENSIVE GLUCAGON ANALOGS AND METHODS FOR PREPARING AND USING THE SAME
WO2012140647A2 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Yeda Research And Development Co. Ltd Albumin binding probes and drug conjugates thereof
WO2012150503A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
CN102766204B (zh) 2011-05-05 2014-10-15 天津药物研究院 胰高血糖素样肽-1突变体多肽及其制备方法和其应用
US10471127B2 (en) 2011-05-18 2019-11-12 Mederis Diabetes, Llc Peptide pharmaceuticals for insulin resistance
JP2014521594A (ja) 2011-05-25 2014-08-28 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 長持続期間デュアルホルモンコンジュゲート
DE102011102879B4 (de) 2011-05-31 2014-03-27 Pewag Schneeketten Gmbh & Co Kg Kettenglied für Gleitschutzketten für Fahrzeugreifen, sowie Gleitschutzkette umfassend solche Kettenglieder
UA113626C2 (xx) * 2011-06-02 2017-02-27 Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії
SG195258A1 (en) 2011-06-10 2013-12-30 Hanmi Science Co Ltd Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same
JP5914641B2 (ja) 2011-06-10 2016-05-11 ベイジン・ハンミ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドＢｅｉｊｉｎｇ Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドのアナログ、医薬組成物及びその使用
PE20181268A1 (es) 2011-06-17 2018-08-03 Hanmi Science Co Ltd Un conjugado que comprende oxintomodulina y un fragmento de inmunoglobulina, y el uso del mismo
GEP20176629B (en) 2011-06-22 2017-02-27 Indiana Unversity Research And Tech Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
MX2013015168A (es) 2011-06-22 2014-03-31 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonista del receptor de glucagon/glp-1.
WO2012177929A2 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diabetes with extended release formulations of glp-1 receptor agonists
KR101357117B1 (ko) 2011-06-28 2014-02-06 비앤엘델리팜 주식회사 폴리에틸렌글라이콜 또는 이의 유도체로 페길화된 엑센딘-4 유사체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US9944687B2 (en) 2011-07-04 2018-04-17 Imperial Innovations Limited Compounds and their effects on feeding behaviour
MX2014001190A (es) 2011-08-10 2014-05-12 Adocia Solucion inyectable de al menos insulina basal.
CN104023784B (zh) 2011-08-24 2018-05-25 费斯生物制药公司 供持续释放的活性剂制剂
CN103189389B (zh) 2011-09-03 2017-08-11 深圳市健元医药科技有限公司 新的glp‑ⅰ类似物及其制备方法和用途
EP2758426B1 (en) 2011-09-23 2019-08-07 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
CA2851690C (en) 2011-10-28 2022-07-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Treatment protocol of diabetes type 2
CN102363633B (zh) 2011-11-16 2013-11-20 天津拓飞生物科技有限公司 胰高血糖素样肽-1突变体多肽及其制备方法、药物组合物和其应用
KR20140097151A (ko) 2011-11-17 2014-08-06 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 글루코코르티코이드 수용체 활성을 나타내는 글루카곤 슈퍼패밀리 펩티드
EP3446692A1 (en) 2011-11-29 2019-02-27 Jurox Pty. Ltd. Methods of preserving injectable pharmaceutical compositions comprising a cyclodextrin and a hydrophobic drug
EP2791160B1 (en) 2011-12-16 2022-03-02 ModernaTX, Inc. Modified mrna compositions
TWI560202B (en) 2011-12-22 2016-12-01 Pfizer Anti-diabetic compounds
MX2014007120A (es) 2011-12-23 2015-03-05 Boehringer Ingelheim Int Analogos de glucagon.
WO2013101749A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Latitude Pharmaceuticals, Inc. Stabilized glucagon nanoemulsions
CN107583039A (zh) 2012-01-09 2018-01-16 阿道恰公司 Ph为7且至少含pi为5.8至8.5之基础胰岛素和取代共聚(氨基酸)的可注射溶液
WO2013148966A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Amylin Pharmaceuticals, Llc Transmucosal delivery of engineered polypeptides
WO2013148871A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Amylin Pharmaceuticals, Llc Engineered polypeptides
WO2013151666A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease
AU2013243951A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of secreted proteins
US20150111246A1 (en) 2012-04-24 2015-04-23 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Site-specific enzymatic modification of exendins and analogs thereof
US20130289241A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Shanghai Ambiopharm, Inc. Method for preparing exenatide
US8901484B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
WO2013182217A1 (en) 2012-04-27 2013-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
CA2872315A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Zealand Pharma A/S Glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues
EP2664374A1 (en) 2012-05-15 2013-11-20 F. Hoffmann-La Roche AG Lysin-glutamic acid dipeptide derivatives
CN103421094A (zh) 2012-05-24 2013-12-04 上海医药工业研究院 一种具有epo类似活性的多肽化合物
WO2013177565A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Amylin Pharmaceuticals, Llc Insulin-pramlintide compositions and methods for making and using them
EP2855627B1 (en) 2012-05-25 2017-09-20 Merck Patent GmbH Bimesogenic compounds and mesogenic media
CA2875743A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Sanofi Exendin-4 peptide analogues
CA2877127A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Indiana University Research And Technology Corporation Analogs of glucagon exhibiting gip receptor activity
SG11201500218VA (en) 2012-07-12 2015-03-30 Mannkind Corp Dry powder drug delivery systems and methods
CA2878991C (en) 2012-07-23 2021-12-07 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
AR094821A1 (es) 2012-07-25 2015-09-02 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulación líquida de un conjugado de péptido insulinotrópico de acción prolongada
KR101968344B1 (ko) 2012-07-25 2019-04-12 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물
AR092862A1 (es) 2012-07-25 2015-05-06 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion
US20150258198A1 (en) 2012-08-14 2015-09-17 Wockhardt Limited Pharmaceutical microparticulate compositions of polypeptides
US20150224176A1 (en) 2012-08-14 2015-08-13 Wockhardt Limited Pharmaceutical microparticulate compositions of polypeptides
CN102816244A (zh) 2012-08-23 2012-12-12 无锡和邦生物科技有限公司 一种Exendin-4肽与人血清白蛋白HSA的融合蛋白及其制备方法
CN102827270A (zh) 2012-09-13 2012-12-19 无锡和邦生物科技有限公司 一种聚乙二醇化艾塞那肽衍生物及其用途
EP2895506A1 (en) 2012-09-17 2015-07-22 Imperial Innovations Limited Peptide analogues of glucagon and glp1
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
AR093387A1 (es) 2012-11-06 2015-06-03 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de un conjugado de proteina que comprende oxintomodulina y un fragmento de inmunoglobulina
KR101993393B1 (ko) 2012-11-06 2019-10-01 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물
US11065304B2 (en) 2012-11-20 2021-07-20 Mederis Diabetes, Llc Peptide pharmaceuticals for insulin resistance
TWI617574B (zh) 2012-12-11 2018-03-11 梅迪繆思有限公司 用於治療肥胖之升糖素與ｇｌｐ－１共促效劑
JP2016503771A (ja) 2012-12-21 2016-02-08 サノフイ エキセンジン−４誘導体
CN103908657A (zh) 2012-12-31 2014-07-09 复旦大学附属华山医院 胰升糖素样肽-1类似物在制备眼科疾病药物中的用途
KR20150131213A (ko) 2013-03-14 2015-11-24 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 인슐린-인크레틴 접합체들
US9714277B2 (en) 2013-03-14 2017-07-25 Medimmune Limited Pegylated glucagon and GLP-1 co-agonists for the treatment of obesity
WO2014152460A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Indiana University Research And Technology Corporation Prodrugs with prolonged action
AU2014255608B2 (en) 2013-04-18 2018-01-25 Novo Nordisk A/S Stable, protracted GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
JP2014227368A (ja) 2013-05-21 2014-12-08 国立大学法人帯広畜産大学 糖尿病および高血糖状態の処置のためのグルカゴンアナログ
CN103304660B (zh) 2013-07-12 2016-08-10 上海昂博生物技术有限公司 一种利拉鲁肽的合成方法
CN103405753B (zh) 2013-08-13 2016-05-11 上海仁会生物制药股份有限公司 稳定的促胰岛素分泌肽水针药物组合物
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
AR098065A1 (es) 2013-10-17 2016-04-27 Zealand Pharma As Análogos de glucagón acilados
EA035688B1 (ru) 2013-11-06 2020-07-27 Зилэнд Фарма А/С Соединения, которые представляют собой тройные агонисты глюкагона, glp-1 и gip
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
TW201609796A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080155A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/glucagon receptor agonists
TW201609798A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 Ｅｘｅｎｄｉｎ－４胜肽類似物
CN103665148B (zh) 2013-12-17 2016-05-11 中国药科大学 一种可口服给药的降糖多肽及其制法和用途
CN103980358B (zh) 2014-01-03 2016-08-31 杭州阿诺生物医药科技股份有限公司 一种制备利拉鲁肽的方法
SG11201604708VA (en) 2014-01-09 2016-07-28 Sanofi Sa Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
WO2015104314A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CN104926934B (zh) 2014-09-23 2016-11-09 蒋先兴 胃泌酸调节素类似物
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009538360A (ja) * 2006-05-26 2009-11-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｎ末端修飾ｇｌｐ−１受容体モジュレーター
WO2008023050A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Novo Nordisk A/S Acylated exendin-4 compounds
WO2013009545A1 (en) * 2011-07-08 2013-01-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Engineered polypeptides having enhanced duration of action with reduced immunogenicity

Also Published As

Publication number Publication date
IL249583A0 (en) 2017-02-28
RU2017101377A (ru) 2018-07-19
LT3157949T (lt) 2018-11-12
UY36179A (es) 2016-01-29
TW201613633A (en) 2016-04-16
RU2017101377A3 (ja) 2019-02-06
CA2951077A1 (en) 2015-12-23
CY1121032T1 (el) 2019-12-11
ES2691534T3 (es) 2018-11-27
MX367348B (es) 2019-08-15
WO2015193381A1 (en) 2015-12-23
DK3157949T3 (en) 2018-11-12
JP6581606B2 (ja) 2019-09-25
MX2016016868A (es) 2017-03-27
AR100888A1 (es) 2016-11-09
BR112016029582A2 (pt) 2017-10-31
US9932381B2 (en) 2018-04-03
PT3157949T (pt) 2018-11-09
US20150368311A1 (en) 2015-12-24
PL3157949T3 (pl) 2018-12-31
SI3157949T1 (sl) 2018-11-30
EP3157949B1 (en) 2018-07-18
CN106715466A (zh) 2017-05-24
HUE039702T2 (hu) 2019-01-28
HRP20181708T1 (hr) 2018-12-28
TR201815158T4 (tr) 2018-11-21
AU2015276203B2 (en) 2019-01-31
SG11201609478PA (en) 2016-12-29
CN106715466B (zh) 2020-09-15
AU2015276203A1 (en) 2016-12-15
EP3157949A1 (en) 2017-04-26
KR20170018433A (ko) 2017-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6581606B2 (ja) 選択的グルカゴン受容体アゴニストとしてのエキセンジン−４誘導体
US10253079B2 (en) Functionalized Exendin-4 derivatives
EP3548508B1 (en) New compounds as peptidic trigonal glp1/glucagon/gip receptor agonists
TW201625669A (zh) 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
PH12015500688B1 (en) Exendin-4 derivatives as dual glp1/glucagon agonists
KR20160142322A (ko) 펩티드 이중 glp-1/글루카곤 수용체 효능제로서의 엑센딘-4 유도체
TW201625670A (zh) 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180604

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190521

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190709

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20190806

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190830

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6581606

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250