JP2017519743A - 複数の癌抗原に特異的に結合する三重特異性結合分子及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、連邦規則法典第37巻第1.821節以下による1つ又は複数の配列表を含み、これらの配列表は、コンピュータ可読媒体(ファイル名:1301_0119PCT_Sequence_Listing_ST25.txt、2015年5月18日作成、サイズ:416,408バイト)において開示されており、上記ファイルは、参照によりその全体が本出願に援用される。
哺乳類免疫系は、例えば創傷、感染及び新生物を含む多様な状態に対する防御として機能する。ヒト及び他の哺乳類が病原体、外来物質及び癌抗原に対する免疫応答を発現する効率は、2つの特徴:抗原認識に対する免疫応答の優れた特異性、及び同一の抗原による再活性化に対するより迅速かつより活発な応答を可能とする免疫記憶に基づくものである(非特許文献1、2)。
A.抗体
「抗体」は、当該免疫グロブリン分子の可変ドメインに位置する少なくとも1つの抗原認識部位によって、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド等の標的に特異的に結合できる、免疫グロブリン分子である。本明細書において使用される場合、この用語は、完全なポリクローナル又はモノクローナル抗体、ラクダ化抗体、一本鎖抗体、並びに(例えば本発明の抗体に対する抗Id及び抗抗Id抗体を含む)抗イディオタイプ(抗Id)抗体だけでなく、その突然変異体、自然に発生する変異体、必要な特異性の抗原認識部位を有する抗体部分を備える融合タンパク質、ヒト化抗体及びキメラ抗体、並びに必要な特異性の抗原認識部位を備える免疫グロブリン分子の他のいずれの修飾構成を包含する。本出願全体を通して、抗体の軽鎖及び重鎖のアミノ酸残基の番号付与は、非特許文献18中のもののようなEUインデックスに従ったものである。本明細書において使用される場合、「抗体の抗原結合性断片」は、少なくとも1つの抗原認識部位を有する抗体の一部分である。本明細書において使用される場合、この用語は、断片(例えばFab、Fab’、F(ab’)2Fv)、ジスルフィド結合二重特異性Fv(sdFv)、細胞内抗体、及び単鎖分子(例えばscFv)を包含する。特に抗体は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性の断片、即ち抗原結合部位を含有する分子を含む。免疫グロブリン分子は、いずれのタイプ(例えばIgG、IgE、IgM、IgD、IgA及びIgY)、クラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスのものとすることができる。
天然の抗体は、1つのエピトープ種のみと結合できる(即ち「単一特異性」である)が、これらは当該種の複数の複製にも結合できる(即ち2価性又は多価性を呈することができる)。幅広い組み換え二重特異性抗体フォーマットが開発されており(例えば9、10、11、12、13、14、15参照)、その殆どは、抗体コア(IgA、IgD、IgE、IgG若しくはIgM)を当該抗体コアに対する若しくは当該抗体コア内の更なる結合タンパク質(例えばscFv、VLVH等)に融合させるため、又は複数の抗体部分を、若しくは(例えば2つのFab断片若しくはscFv)を、CH2‐CH3ドメイン若しくは代替となるポリペプチド等のヘテロ二量体化促進ドメインに融合させるために、リンカーペプチドを使用する(特許文献16、17、18、19)。典型的には、このようなアプローチは妥協及びトレードオフを伴う。例えば特許文献20、21、22は、リンカーの使用によって、治療的設定に問題が生じる場合があることを開示しており、2つ以上の抗原に結合できるように、CL及びCH1ドメインがそれぞれの自然位置から切り替わり、かつVL及びVHドメインが多様化されている、三重特異性抗体を教示している(特許文献23、24)。従って、これらの文書に開示されている分子は、結合特異性を、追加の抗原種に結合できる能力と交換している。特許文献25、26は、CH2ドメインを修飾して、結合ドメインを備える融合タンパク付加物を含有させるステップを開示している。この文書は、CH2が、エフェクタ機能の仲介において最低限の役割しか果たさないらしいことを記載している。特許文献27、28、29は、Fcドメインが追加のVL及びVHドメインで置換されて、3価結合分子を形成している、組み換え抗体を開示している。特許文献30、31は、個々の鎖がscFvドメインを含有する組み換えダイアボディを開示している。特許文献32は、単一のポリペプチド鎖として合成された後、タンパク質分解に供されることによってヘテロ二量体構造が得られる、多価fab分子を開示している。従って、これらの文書に開示されている分子は、エフェクタ機能を仲介する能力の全て又はある程度を、追加の抗原種に結合できる能力と交換している。特許文献33、34、35、36、37、38、39、40、41は、追加の結合ドメイン又は官能基を抗体又は抗体部分に付加するステップ(例えば抗体の軽鎖にダイアボディを付加するステップ、又は抗体の軽鎖及び重鎖に追加のVL及びVHドメインを付加するステップ、又は異種融合タンパク質を互いに対して付加するステップ若しくは複数のFabドメインを互いに対して連鎖させるステップ)を開示している。従って、これらの文書に開示されている分子は、ナイーブ抗体構造を、追加の抗原種に結合できる能力と交換している。
詳細には、本発明は、3つの異なるエピトープに免疫特異的に結合できる三重特異性結合分子に関し、上記エピトープは、エピトープI、エピトープII及びエピトープIIIであり、これら3つのエピトープのうちの2つは、1つ又は複数の癌抗原のエピトープであり、上記エピトープのうちの第3のものは、エフェクタ細胞抗原のエピトープである。
(I)第1の抗原上に存在するエピトープIに免疫特異的に結合できる抗原結合ドメインI、及び第2の抗原上に存在するエピトープIIに免疫特異的に結合できる抗原結合ドメインII(ここで上記抗原結合ドメインI及び上記抗原結合ドメインIIはいずれもダイアボディタイプ結合ドメインである);
(II)第3の抗原上に存在するエピトープIIIに免疫特異的に結合できる抗原結合ドメインIII;並びに
(III)2つのCH2‐CH3ドメインの互いに対する複合体化によって形成された、Fcドメイン
を含み、エピトープI、エピトープII又はエピトープIIIのうちの1つは、エフェクタ細胞抗原のエピトープであり、エピトープI、エピトープII又はエピトープIIIのうちの第2のものは、第1の癌抗原のエピトープであり、エピトープI、エピトープII又はエピトープIIIのうちの第3のものは、第2の癌抗原のエピトープであり、結合分子の抗原結合ドメインI、II及びIIIは、エフェクタ細胞抗原を発現する免疫系エフェクタ細胞と、第1及び第2の癌抗原を発現する癌細胞との共有結合を仲介する、上述のような三重特異性結合分子の実施形態に関する。
(A)第1のポリペプチド鎖であって、N末端からC末端への方向に:
(1)3つのエピトープのうちの第1のものに結合できる免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VLI);
(2)3つのエピトープのうちの第2のものに結合できる免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VHII);
(3)ヘテロ二量体促進ドメイン;並びに
(4)IgGのCH2及びCH3ドメイン
を備える、第1のポリペプチド鎖;
(B)第2のポリペプチド鎖であって、N末端からC末端への方向に:
(1)3つのエピトープのうちの第2のものに結合できる免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VLII);
(2)3つのエピトープのうちの第1のものに結合できる免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VHI);及び
(3)相補的ヘテロ二量体促進ドメイン
を備える、第2のポリペプチド鎖;
(C)第3のポリペプチド鎖であって、N末端からC末端への方向に:
(1)3つのエピトープのうちの第3のものに結合できる免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VHIII);並びに
(2)IgGのCH1ドメイン、ヒンジドメイン及びCH2‐CH3ドメイン
を備える、第3のポリペプチド鎖;並びに
(D)第4のポリペプチド鎖であって、N末端からC末端への方向に:
(1)3つのエピトープのうちの第3のものに結合できる免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VLIII);及び
(2)軽鎖定常ドメイン(CL)
を備える、第4のポリペプチド鎖
を備え、
(i)上記VLI及びVHIドメインは連結して、上記第1のエピトープに結合できるドメインを形成し;
(ii)上記VLII及びVHIIドメインは連結して、上記第2のエピトープに結合できるドメインを形成し;
(iii)上記VLIII及びVHIIIドメインは連結して、上記第3のエピトープに結合できるドメインを形成し;
(iv)上記第1のポリペプチド鎖の上記CH2‐CH3ドメインと、上記第3のポリペプチド鎖の上記CH2‐CH3ドメインとは、連結してFcドメインを形成し;
(v)上記第1及び第2のポリペプチド鎖は互いに共有結合し;
(vi)上記第1及び第3のポリペプチド鎖は互いに共有結合し;
(vii)上記第3及び第4のポリペプチド鎖は互いに共有結合する、上述のような三重特異性結合分子の実施形態に関する。
(A)上記ヘテロ二量体促進ドメインがEコイルであり、上記相補的ヘテロ二量体促進ドメインがKコイルである;又は
(B)上記ヘテロ二量体促進ドメインがKコイルであり、上記相補的ヘテロ二量体促進ドメインがEコイルである、上述のような三重特異性結合分子の実施形態に関する。
(A)上記第1及び第3のポリペプチド鎖の上記CH2‐CH3ドメインがそれぞれ、配列番号1の配列を有し、これにより、これらの連結から形成されるFcドメインが、正常なFcγR仲介エフェクタ機能を呈する;又は
(B)上記第1及び第3のポリペプチド鎖の上記CH2‐CH3ドメインが、配列番号1の配列に対する少なくとも1つのアミノ酸置換を備え、これにより、これらの連結から形成されるFcドメインが、変化したFcγR仲介エフェクタ機能を呈する、上述のような三重特異性結合分子の実施形態に関する。
(A)F243L、R292P、Y300L、V305I及びP396Lからなる群から選択される、少なくとも1つの置換;
(B)(1)F243L及びP396L;
(2)F243L及びR292P;並びに
(3)R292P及びV305I
からなる群から選択される、少なくとも2つの置換;
(C)(1)F243L、R292P及びY300L;
(2)F243L、R292P及びV305I;
(3)F243L、R292P及びP396L;並びに
(4)R292P、V305I及びP396L
からなる群から選択される、少なくとも3つの置換;
(D)(1)F243L、R292P、Y300L及びP396L;並びに
(2)F243L、R292P、V305I及びP396L
からなる群から選択される、少なくとも4つの置換;又は
(E)(1)F243L、R292P、Y300L、V305I及びP396L;並びに
(2)L235V、F243L、R292P、Y300L及びP396L
からなる群から選択される、少なくとも5つの置換
を含む、上述のような三重特異性結合分子の実施形態に関する。
(A)上記エピトープI、エピトープII及びエピトープIIIはそれぞれ、第1の癌抗原のエピトープ、第2の癌抗原のエピトープ及びエフェクタ細胞抗原のエピトープであり;
(B)上記エピトープI、エピトープII及びエピトープIIIはそれぞれ、第1の癌抗原のエピトープ、エフェクタ細胞抗原のエピトープ及び第2の癌抗原のエピトープであり;
(C)上記エピトープI、エピトープII及びエピトープIIIはそれぞれ、第2の癌抗原のエピトープ、第1の癌抗原のエピトープ及びエフェクタ細胞抗原のエピトープであり;
(D)上記エピトープI、エピトープII及びエピトープIIIはそれぞれ、第2の癌抗原のエピトープ、エフェクタ細胞抗原のエピトープ及び第1の癌抗原のエピトープであり;
(E)上記エピトープI、エピトープII及びエピトープIIIはそれぞれ、エフェクタ細胞抗原のエピトープ、第1の癌抗原のエピトープ及び第2の癌抗原のエピトープであり;並びに
(F)上記エピトープI、エピトープII及びエピトープIIIはそれぞれ、エフェクタ細胞抗原のエピトープ、第2の癌抗原のエピトープ及び第1の癌抗原のエピトープである、上述のような三重特異性結合分子の実施形態に関する。
(A)エフェクタ細胞抗原の上記エピトープは、抗体Lo‐CD2aによって認識されるCD2エピトープであり;
(B)エフェクタ細胞抗原の上記エピトープは、抗体OKT3、M291、YTH12.5、抗CD3 mAb 1若しくは抗CD3 mAb 2によって認識されるCD3エピトープであり;
(C)エフェクタ細胞抗原の上記エピトープは、抗体3G8若しくはA9によって認識されるCD16エピトープであり;
(D)エフェクタ細胞抗原の上記エピトープは、抗体MD1342、MEDI‐551、ブリナツモマブ若しくはHD37によって認識されるCD19エピトープであり;
(E)エフェクタ細胞抗原の上記エピトープは、抗体リツキシマブ、イブリツモマブ、オアツムマブ及びトシツモマブによって認識されるCD20エピトープであり;
(F)エフェクタ細胞抗原の上記エピトープは、抗体エプラツズマブによって認識されるCD22エピトープであり;
(G)エフェクタ細胞抗原の上記エピトープは、抗体CD32B mAb 1によって認識されるCD32Bエピトープであり;
(H)エフェクタ細胞抗原の上記エピトープは、抗体CD64 mAb 1によって認識されるCD64エピトープであり;
(I)エフェクタ細胞抗原の上記エピトープは、抗体CD79 mAb 1によって認識されるBCR/CD79エピトープであり;
(J)エフェクタ細胞抗原の上記エピトープは、抗体BMA031によって認識されるTCRエピトープであり;又は
(K)エフェクタ細胞抗原の上記エピトープは、抗体KYK‐2.0によって認識されるNKG2D受容体エピトープである、上述のような三重特異性結合分子の実施形態に関する。
本発明の実践は、そうでないことが示されていない限り、当該技術の範囲内の分子生物学(組み換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学及び免疫学の従来技術を採用する。このような技術は:MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, Third Edition (Sambrook et al. Eds., 2001) Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY; OLIGONUCLEOTIDE SYNTHESIS: METHODS AND APPLICATIONS (Methods in Molecular Biology), Herdewijn, P., Ed., Humana Press, Totowa, NJ; OLIGONUCLEOTIDE SYNTHESIS (Gait, M.J., Ed., 1984); METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY, Humana Press, Totowa, NJ; CELL BIOLOGY: A LABORATORY NOTEBOOK (Cellis, J.E., Ed., 1998) Academic Press, New York, NY; ANIMAL CELL CULTURE (Freshney, R.I., Ed., 1987); INTRODUCTION TO CELL AND TISSUE CULTURE (Mather, J.P. and Roberts, P.E., Eds., 1998) Plenum Press, New York, NY; CELL AND TISSUE CULTURE: LABORATORY PROCEDURES (Doyle, A. et al, Eds., 1993-8) John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; METHODS IN ENZYMOLOGY (Academic Press, Inc.) New York, NY; WEIR' S HANDBOOK OF EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY (Herzenberg, L.A. et al. Eds. 1997) Wiley-Blackwell Publishers, New York, NY; GENE TRANSFER VECTORS FOR MAMMALIAN CELLS (Miller, J.M. et al. Eds., 1987) Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY; CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (Ausubel, F.M. et al, Eds., 1987) Greene Pub. Associates, New York, NY; PCR: THE POLYMERASE CHAIN REACTION, (Mullis, K. et al, Eds., 1994) Birkhauser, Boston MA; CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY (Coligan, J.E. et al, eds., 1991) John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; SHORT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (John Wiley and Sons, 1999) Hoboken, NJ; IMMUNOBIOLOGY 7 (Janeway, C.A. et al 2007) Garland Science, London, UK; Antibodies (P. Finch, 1997) Stride Publications, Devoran, UK; ANTIBODIES: A PRACTICAL APPROACH (D. Catty., ed., 1989) Oxford University Press, USA, New York NY); MONOCLONAL ANTIBODIES: A PRACTICAL APPROACH (Shepherd, P. et al Eds., 2000) Oxford University Press, USA, New York NY; USING ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL (Harlow, E. et al Eds., 1998) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; THE ANTIBODIES (Zanetti, M. et al Eds. 1995) Harwood Academic Publishers, London, UK); 及びDEVITA, HELLMAN, AND ROSENBERG'S CANCER: PRINCIPLES & PRACTICE OF ONCOLOGY, EIGHTH EDITION, DeVita, V. et al Eds. 2008, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA等の文献に十分に説明されている。
A.結合能力
本発明の好ましい三重特異性結合分子は、3つの異なるエピトープに協調的かつ同時に結合できる。本発明の好ましい三重特異性結合分子は:
(I)第1の抗原上に存在する「エピトープI」に免疫特異的に結合できる「結合ドメインI」及び第2の抗原上に存在する「エピトープII」に免疫特異的に結合できる「結合ドメインII」。ここで上記結合ドメインI及び上記結合ドメインIIは共に「ダイアボディタイプ結合ドメイン」である;
(II)第3の抗原上に存在する「エピトープIII」に免疫特異的に結合できる「結合ドメインIII」;並びに
(III)2つのCH2‐CH3ドメインを互いに複合体化することによって形成される、Fcドメインを備え、
ここで、
(A)エピトープI、エピトープII又はエピトープIIIのうちの1つは、第1の「癌抗原」癌抗原であり;
(B)エピトープI、エピトープII又はエピトープIIIのうちの第2のものは第2の癌抗原であり;
(C)エピトープI、エピトープII又はエピトープIIIのうちの第3のものは免疫系エフェクタ細胞の表面上で発現する分子のエピトープ(「エフェクタ細胞抗原」)であり;
ここで、結合分子の結合ドメインI、II及びIIIは、免疫系エフェクタ細胞の協調的結合、並びに第1及び第2の癌抗原の両方を発現する細胞を仲介し、これによってこのような細胞を共局在化できる。
好適な癌抗原の例としては:結腸癌、胃癌ムチンにおいて確認される19.9;4.2; A33(結腸直腸癌抗原;Almqvist, Y. 2006, Nucl Med Biol. Nov;33(8):991-998);ADAM‐9(米国公開特許第2006/0172350号;国際公開第06/084075号);胃癌において確認されるAH6;ALCAM(国際公開第03/093443号);APO‐1(悪性ヒトリンパ球抗原)(Trauth et al.(1989) “Monoclonal Antibody-Mediated Tumor Regression By Induction Of Apoptosis,” Science245:301-304);Bl(Egloff, A.M. et al. 2006, Cancer Res. 66(l):6-9);BAGE(Bodey, B. 2002 Expert Opin Biol Ther. 2(6):577-84);B7‐H3;ベータ‐カテニン(Prange W. et al. 2003 J Pathol. 201(2):250-9);結腸腺癌において確認される血液型ALeb/ALey;結腸腺癌において確認されるバーキットリンパ腫抗原‐38.13、C14;CA125(卵巣癌抗原)(Bast, R.C. Jr. et al. 2005 Int J Gynecol Cancer 15 Suppl 3:274-81; Yu et al.(1991) “Coexpression Of Different Antigenic Markers On Moieties That Bear CA 125 Determinants,” Cancer Res.51(2):468-475);カルボキシペプチダーゼM(米国公開特許第2006/0166291号);CD5(Calin, G.A. et al. 2006 Semin Oncol. 33(2): 167-73);CD19(Ghetie et al. 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(1986) "Monoclonal Mouse Antibodies Raised Against Human Lung Carcinoma, " Cancer Res. 46:3917-3923);LEA;LUCA‐2(米国公開特許第2006/0172349号;国際公開第06/083852号);Ml:22:25:8;M18;M39;MAGE(MAGE‐1;MAGE‐3)(Bodey, B. 2002 Expert Opin Biol Ther. 2(6):577-84);MART(Kounalakis, N. et al. 2005 Curr Oncol Rep. 7(5):377-82);MUC‐1(Mathelin, C. 2006 Gynecol Obstet Fertil. 34(7-8):638-46);MUM‐1(Castelli, C. et al. 2000 J Cell Physiol. 182(3):323-31);N‐アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ(Dennis, J.W. 1999 Biochim Biophys Acta. 6;1473(l):21-34);ネオ糖タンパク質;腺癌において確認されるNS‐10;OFA‐1;OFA‐2;オンコスタチンM(オンコスタチン受容体ベータ)(米国特許第7,572,896号;国際公開第06/084092号);pl5(Gil, J. et al. 2006 Nat Rev Mol Cell Biol. 7(9):667-77);p97(黒色腫関連抗原)(Estin et al. (1989) “Transfected Mouse Melanoma Lines That Express Various Levels Of Human Melanoma-Associated Antigen p97,” J. Natl. Cancer Instit.81(6):445-454);PEM(多型性上皮ムチン)(Hilkens et al. (1992) “Cell Membrane-Associated Mucins And Their Adhesion-Modulating Property,” Trends in Biochem. Sci. 17:359-363);PEMA(多型性上皮ムチン抗原);PIPA(米国特許第7,405,061号;国際公開第04/043239号);PSA(前立腺特異性抗原)(Henttu et al. (1989) “cDNA Coding For The Entire Human Prostate Specific Antigen Shows High Homologies To The Human Tissue Kallikrein Genes,” Biochem. Biophys. Res. Comm.10(2):903-910; Israeli et al.(1993) “Molecular Cloning Of A Complementary DNA Encoding A Prostate-Specific Membrane Antigen,” Cancer Res.53:227-230; Cracco, C.M. et al. 2005 Minerva Urol Nefrol. 57(4):301-11);PSMA(前立腺特異性膜抗原)(Ragupathi, G. 2005 Cancer Treat Res. 123: 157-180);前立腺酸性ホスファターゼ(Tailor et al. (1990) "Nucleotide Sequence Of Human Prostatic Acid Phosphatase Determined From A Full-Length cDNA Clone, " Nucl. Acids Res. 18(16):4928);黒色腫において確認されるR24;ROR1(米国特許第5,843,749号);スフィンゴ脂質;SSEA‐1;SSEA‐3;SSEA‐4;sTn(Holmberg, L.A. 2001 Ex
pert Opin Biol Ther. 1(5):881-91);皮膚T細胞リンパ腫からのT細胞受容体由来ペプチド(Edelson (1998) "Cutaneous T-Cell Lymphoma: A Model For Selective Immunotherapy, " Cancer J Sci Am. 4:62-71を参照);骨髄細胞において確認されるT5A7;TAG‐72(Yokota et al. (1992) "Rapid Tumor Penetration Of A Single-Chain Fv And Comparison With Other Immunoglobulin Forms, " Cancer Res. 52:3402-3408);TL5(血液型A);TNF受容体(TNF‐α受容体、TNF‐β受容体;TNF‐γ受容体)(van Horssen, R. et al. 2006 Oncologist. 11(4):397-408;Gardnerova, M. et al. 2000 Curr Drug Targets. l(4):327-64);TRA‐1‐85(血液型H);トランスフェリン受容体(米国特許第7,572,895号;国際公開第05/121179号);DNA腫瘍ウイルスのT抗原及びRNA腫瘍ウイルスのエンベロープを含む抗原ウイルス誘発型腫瘍抗原や、結腸、膀胱腫瘍胎児抗原のCEAといった癌胎児抗原‐アルファ‐フェトプロテイン等の、胚性癌細胞において確認されるTSTA腫瘍特異性移植抗原(Hellstrom et al. (1985) "Monoclonal Antibodies To Cell Surface Antigens Shared By Chemically Induced Mouse Bladder Carcinomas, " Cancer. Res. 45 :2210-2188);VEGF受容体(O’Dwyer. P.J. 2006 Oncologist. 11(9):992-998);VEP8;VEP9;VIM‐D5;並びに胚性癌細胞において確認されるYヘプタン、Leyが挙げられる。
ヒト化抗CD52抗体「アレムツズマブ」のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号205)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQNID KYLNWYQQKP GKAPKLLIYN
TNNLQTGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYYCLQ HISRPRTFGQ
GTKVEIKR
QVQLQESGPG LVRPSQTLSL TCTVSGFTFT DFYMNWVRQP PGRGLEWIGF
IRDKAKGYTT EYNPSVKGRV TMLVDTSKNQ FSLRLSSVTA ADTAVYYCAR
EGHTAAPFDYWGQGSLVTVS S
CD317(骨髄間質細胞抗原2;BMSTとしても知られる)は、乳房、肺、腎臓、子宮内膜及び皮膚から単離された様々な癌細胞上で過剰発現する(Kawai, S. et al. (2008) “Interferon‐α enhances CD317 expression and the antitumor activity of anti‐CD317 monoclonal antibody in renal cell carcinoma xenograft models,” Cancer Science 99(12):2461‐2466; Cai, D. et al. (2009) “Up‐Regulation Of Bone Marrow Stromal Protein 2 (BST2) In Breast Cancer With Bone Metastasis,” BMC Cancer 9:102, pp. 1‐10; Wang, W. et al. (2009) HM1.24 (CD317) Is A Novel Target Against Lung Cancer For Immunotherapy Using Anti‐HM1.24 Antibody,” Cancer Immunology, Immunotherapy 58(6):967‐976; Wang, W. et al. (2009) “Chimeric And Humanized Anti‐HM1.24 Antibodies Mediate Antibody‐Dependent Cellular Cytotoxicity Against Lung Cancer Cells. Lung Cancer,” 63(1):23‐31; Sayeed, A. et al. (2013) “Aberrant Regulation Of The BST2 (Tetherin) Promoter Enhances Cell Proliferation And Apoptosis Evasion In High Grade Breast Cancer Cells,” PLoS ONE 8(6)e67191, pp. 1‐10; Yi, E.H. et al. (2013) “BST‐2 Is A Potential Activator Of Invasion And Migration In Tamoxifen‐Resistant Breast Cancer Cells,” Biochem. Biophys. Res. Commun. 435(4):685‐690; Staudinger, M. (2014) “The Novel Immunotoxin HM1.24‐ETA' Induces Apoptosis In Multiple Myeloma Cells,” Blood Cancer J. 13;4:e219, pp. 1‐11)。CD317に免疫特異的に結合する抗体は市販されている(Novus Biologicals LLC;BioLegend, Inc.;FERM BP‐5644及びFERM BP‐5646としての抗体HM1.24の重鎖及び軽鎖の寄託に言及した米国特許第8,834,876号も参照;米国特許第8,394,374号も参照)。抗CD317抗体「HM1.24」のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号302)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DIVMTQSHKF MSTSVGDRVS ITCKKASQDV NTAVAWYQQK PGQSPKLLIY
SASNRYTGVP DRITGSGSGT DFTFTISSVQ AEDLALTTCQ QHYSTPFTFG
SGTKLEIK
QVQLQQSGAE LARPGASVKL SCKASGYTFT PYWMQWVKQR PGQGLEWIGS
IFPGDGDTRY SQKFKGKATL TADKSSSTAY MQLSILAFED SAVYYCARGL
RRGGYYFDYW GQGTTLTVSS
癌胎児性抗原関連細胞接着分子5(CEACAM5)及び6(CEACAM6)は、甲状腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肝細胞癌、胃癌、肺癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮体癌、乳癌、造血癌、白血病及び卵巣癌(国際公開第2011/034660号)、並びに特に、結腸直腸癌、胃腸癌、膵臓癌、非小細胞肺癌(NSCL)、乳癌、甲状腺癌、胃癌、卵巣癌及び子宮癌腫(Zheng, C. et al. (2011) “A Novel Anti‐CEACAM5 Monoclonal Antibody, CC4, Suppresses Colorectal Tumor Growth and Enhances NK Cells‐Mediated Tumor Immunity,” PLoS One 6(6):e21146, pp. 1‐11)を含む様々なタイプの癌に関連していることが分かっている。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCGASENIY GALNWYQRKP GKSPKLLIWG
ASNLADGMPS RFSGSGSGRQ YTLTISSLQP EDVATYYCQN VLSSPYTFGG
GTKLEIK
QVQLQQSGPE VVRPGVSVKI SCKGSGYTFT DYAMHWVKQS HAKSLEWIGL
ISTYSGDTKY NQNFKGKATM TVDKSASTAY MELSSLRSED TAVYYCARGD
YSGSRYWFAYWGQGTLVTVS S
DIQLTQSPSS LSASVGDRVT MTCSASSRVS YIHWYQQKPG KAPKRWIYGT
STLASGVPAR FSGSGSGTDF TFTISSLQPE DIATYYCQQW SYNPPTFGQG
TKVEIKR
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCSSSGFALT DYYMSWVRQA PGKGLEWLGF
IANKANGHTT DYSPSVKGRF TISRDNSKNT LFLQMDSLRP EDTGVYFCAR
DMGIRWNFDVWGQGTPVTVS S
DR5は、本発明の好ましい癌抗原である。本発明の好ましい抗ヒトDR5結合分子は、マウス抗ヒトDR5モノクローナル抗体「DR5 mAb 1」及び/又は「DR5 mAb 2」のVL及び/又はVHドメインを有し、より好ましくは、上記抗ヒトDR5モノクローナル抗体のVLドメインのCDRのうちの1つ、2つ若しくは3つ全て及び/又はVHドメインのCDRのうちの1つ、2つ若しくは3つ全てを有する。あるいは、いずれの抗ヒトDR5モノクローナル抗体、特にドロジツマブ(本明細書では「DR5 mAb 3」と称する)、コナツムマブ(本明細書では「DR5 mAb 4」と称する)、チガツズマブ(本明細書では「DR5 mAb 5」と称する)、LBY135‐1(本明細書では「DR5 mAb 6」と称する)、LBY135‐2(本明細書では「DR5 mAb 7」と称する)及びKMTR2(本明細書では「DR5 mAb 8」と称する)を採用してよい。
DR5は、広範な癌(例えば結腸直腸癌、肝細胞癌、神経膠腫、腎臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、神経芽細胞腫、肉腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌及び直腸癌)の治療において潜在的に利用できる。ヒトDR5前駆体(NCBI配列NP_003833.4)のアミノ酸配列は、以下の通りである(配列番号2):
MEQRGQNAPA ASGARKRHGP GPREARGARP GLRVPKTLVL VVAAVLLLVS
AESALITQQD LAPQQRVAPQ QKRSSPSEGL CPPGHHISED GRDCISCKYG
QDYSTHWNDL LFCLRCTRCD SGEVELSPCT TTRNTVCQCE EGTFREEDSP
EMCRKCRTGC PRGMVKVGDC TPWSDIECVH KESGTKHSGE APAVEETVTS
SPGTPASPCS LSGIIIGVTV AAVVLIVAVF VCKSLLWKKV LPYLKGICSG
GGGDPERVDR SSQRPGAEDN VLNEIVSILQ PTQVPEQEME VQEPAEPTGV
NMLSPGESEH LLEPAEAERS QRRRLLVPAN EGDPTETLRQ CFDDFADLVP
FDSWEPLMRK LGLMDNEIKV AKAEAAGHRD TLYTMLIKWV NKTGRDASVH
TLLDALETLG ERLAKQKIED HLLSSGKFMY LEGNADSAMS
DIVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCRASKSVS SSGYSYMHWY QQKPGQPPKV
LIFLSSNLDS GVPARFSGSG SGTDFTLNIH PVEDGDAATY YCQHSRDLPP
TFGGGTKLEI K
DR5 mAb 1のCDRL1(配列番号4):RASKSVSSSGYSYMH
DR5 mAb 1のCDRL2(配列番号5):LSSNLDS
DR5 mAb 1のCDRL3(配列番号6):QHSRDLPPT
gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctcgggca
gagggccacc atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt tcctctggct
atagttatat gcactggtac caacagaaac caggacagcc acccaaagtc
ctcatctttc tttcatccaa cctagattct ggggtccctg ccaggttcag
tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat cctgtggagg
atggggatgc tgcaacctat tactgtcagc acagtaggga tcttcctccg
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa
EVKFLESGGG LVQPGGSLKL SCVASGFDFS RYWMSWVRQA PGKGLEWIGE
INPDSNTINY TPSLKDKFII SRDNAKNTLY LQMTKVRSED TALYYCTRRA
YYGNPAWFAY WGQGTLVTVSS
DR5 mAb 1のCDRH1(配列番号9):GFDFSRYWMS
DR5 mAb 1のCDRH2(配列番号10):EINPDSNTINYTPSLKD
DR5 mAb 1のCDRH3(配列番号11):RAYYGNPAWFAY
gaggtgaagt ttctcgagtc tggaggtggc ctggtgcagc ctggaggatc
cctgaaactc tcctgtgtag cctcaggatt cgattttagt agatactgga
tgagttgggt ccggcaggct ccagggaaag ggctagaatg gattggagaa
attaatccag atagcaatac gataaactat acgccatctc taaaggataa
attcatcatc tccagagaca acgccaaaaa tacgctgtat ctgcaaatga
ccaaagtgag atctgaggac acagcccttt attattgtac aagaagggcc
tactatggta acccggcctg gtttgcttac tggggccaag ggactctggt
cactgtctct tcc
(1)マウス抗ヒト抗体DR5 mAb 2
DR5 mAb 2のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号13)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DIVMTQSHKF MSTSVGDRVS ITCKASQDVN TAVAWYQQKP GQSPKLLIYW
ASTRHTGVPD RFTGSGSGTD YTLTIKSVQA EDLTLYYCQQ HYITPWTFGG
GTKLEIK
DR5 mAb 2のCDRL1(配列番号14):KASQDVNTAVA
DR5 mAb 2のCDRL2(配列番号15):WASTRHT
DR5 mAb 2のCDRL3(配列番号16):QQHYITPWT
gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccactt cagtaggaga
cagggtcagc atcacctgca aggccagtca ggatgtgaat actgctgtag
cctggtatca acaaaaacca gggcaatctc ctaaactact gatttactgg
gcatccaccc ggcacactgg agtccctgat cgcttcacag gcagtggatc
tgggacagat tatacactca ccatcaaaag tgtgcaggct gaagacctga
cactttatta ctgtcagcaa cactatatca ctccgtggac gttcggtgga
ggcaccaagc tggaaatcaaa
KVQLQQSGAE LVKPGASVKL SCKASGYTFT EYILHWVKQK SGQGLEWIGW
FYPGNNNIKY NEKFKDKATL TADKSSSTVY MELSRLTSED SAVYFCARHE
QGPGYFDYWG QGTTLTVSS
DR5 mAb 2のCDRH1(配列番号19):GYTFTEYILH
DR5 mAb 2のCDRH2(配列番号20):WFYPGNNNIKYNEKFKD
DR5 mAb 2のCDRH3(配列番号21):HEQGPGYFDY
aaggtccagc tgcagcagtc tggagctgaa ctggtgaaac ccggggcatc
agtgaagctg tcctgcaagg cttctgggta caccttcact gagtatattt
tacactgggt aaagcagaag tctggacagg gtcttgagtg gattgggtgg
ttttatcctg gaaataataa tataaagtac aatgagaaat tcaaggacaa
ggccacactg actgcggaca aatcctccag cacagtctat atggaactta
gtagattgac atctgaagac tctgcggtct atttctgtgc aagacacgaa
caaggaccag gttactttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt
ctcctcc
上述のマウス抗ヒトDR5抗体DR5 mAb 2をヒト化することによって、ヒトレシピエントへの投与の際の抗原性を低減するための、抗ヒトDR5抗体のヒト化能力を実証した。上記ヒト化により、本明細書において「hDR5 mAb 2 VL‐2」、「hDR5 mAb 2 VL‐3」、「hDR5 mAb 2 VL‐4」及び「hDR5 mAb 2 VL‐5」と称される4つのヒト化VLドメイン、並びに本明細書において「hDR5 mAb 2 VH‐2」と称される1つのヒト化VHドメインが得られた。いずれの上記ヒト化VLドメインを上記ヒト化VHドメインとペアリングしてよい。従って、上記ヒト化VHドメインとペアリングされた上記ヒト化VLドメインのうちの1つを備えるいずれの抗体は、一般的に「hDR5 mAb 2」と呼ばれ、ヒト化VL/VHドメインの特定の組み合わせは、VLドメインを参照することによって呼称される。
DIQMTQSPSF LSASVGDRVT ITCKASQDVN TAVAWYQQKP GKAPKLLIYW
ASTRHTGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDVATYYCQQ HYITPWTFGG
GTKLEIK
gatattcaga tgacccagag tccctcattt ctgtccgcct ccgtcggtga
ccgcgtgact attacttgta aagcttctca ggatgtcaac accgccgtgg
cttggtacca gcagaagccc ggtaaagcac ctaagctgct gatctattgg
gccagcactc ggcacaccgg agtcccatct aggttctctg gcagtggatc
agggacagac tttaccctga caattagctc cctgcagccc gaggatgtgg
ctacttacta ttgtcagcag cactacatca ctccttggac cttcggcggg
ggcacaaaac tggaaatcaa a
DIQMTQSPSF LSASVGDRVT ITCRASQDVN TAVAWYQQKP GKAPKLLIYW
ASTRHTGVPD RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDVATYYCQQ HYITPWTFGG
GTKLEIK
gatattcaga tgacccagag tccctcattt ctgtccgcct ccgtcggtga
ccgcgtgact attacttgtc gggcttctca ggatgtcaac accgccgtgg
cttggtacca gcagaagccc ggtaaagcac ctaagctgct gatctattgg
gccagcactc ggcacaccgg agtcccagat aggttctctg gcagtggatc
agggacagac tttaccctga caattagctc cctgcagccc gaggatgtgg
ctacttacta ttgtcagcag cactacatca ctccttggac cttcggcggg
ggcacaaaac tggaaatcaa a
DIQMTQSPSF LSASVGDRVT ITCRASQDVN TAVAWYQQKP GKAPKLLIYW ASTRHTGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDIATYYCQQ HYITPWTFGG GTKLEIK
gatattcaga tgacccagag tccctcattt ctgtccgcct ccgtcggtga
ccgcgtgact attacttgtc gggcttctca ggatgtcaac accgccgtgg
cttggtacca gcagaagccc ggtaaagcac ctaagctgct gatctattgg
gccagcactc ggcacaccgg agtcccatct aggttctctg gcagtggatc
agggacagac tttaccctga caattagctc cctgcagcca gaggatatcg
ctacatacta ttgtcagcag cactacatca ctccttggac cttcggcggg
ggcacaaaac tggaaatcaa a
DIQMTQSPSF LSASVGDRVT ITCRASQDVN TAVAWYQQKP GKAPKLLIYW ASTRHTGVPD RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDIATYYCQQ HYITPWTFGG GTKLEIK
gatattcaga tgacccagag tccctcattt ctgtccgcct ccgtcggtga
ccgcgtgact attacttgtc gggcttctca ggatgtcaac accgccgtgg
cttggtacca gcagaagccc ggtaaagcac ctaagctgct gatctattgg
gccagcactc ggcacaccgg agtcccagat aggttctctg gcagtggatc
agggacagac tttaccctga caattagctc cctgcagccc gaggatatcg
ctacttacta ttgtcagcag cactacatca ctccttggac cttcggcggg
ggcacaaaac tggaaatcaa a
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT EYILHWVRQA PGQGLEWMGW
FYPGNNNIKY NEKFKDRVTI TADKSTSTVY MELSSLRSED TAVYYCARHE
QGPGYFDYWG QGTLVTVSS
caggtccagc tggtgcagag tggggcagag gtgaaaaagc caggggcatc
agtgaaagtg tcttgtaaag catcaggtta tacatttact gagtacatcc
tgcactgggt gcgacaggca ccaggacagg gactggaatg gatggggtgg
ttctaccctg gcaacaacaa cattaagtac aacgagaagt ttaaagaccg
ggtgaccatc acagcggata agtctaccag tacagtctat atggagctga
gctccctgag aagcgaagac accgccgtct actattgcgc tcgccacgaa
cagggtccag gttactttga ttattggggg cagggaactc tggtcacagt
cagctcc
ドロジツマブ(「DR5 mAb 3」)のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号54)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
SELTQDPAVS VALGQTVRIT CSGDSLRSYY ASWYQQKPG QAPVLVIYGA
NNRPSGIPDR FSGSSSGNTA SLTITGAQAE DEADYYCNSA DSSGNHVVFG
GGTKLTVLG
DR5 mAb 3のCDRL1(配列番号55):SGDSLRSYYAS
DR5 mAb 3のCDRL2(配列番号56):GANNRPS
DR5 mAb 3のCDRL3(配列番号57):NSADSSGNHVV
EVQLVQSGGG VERPGGSLRL SCAASGFTFD DYAMSWVRQA PGKGLEWVSG
INWQGGSTGY ADSVKGRVTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCAKIL
GAGRGWYFDY WGKGTTVTVS S
DR5 mAb 3のCDRH1(配列番号59):GFTFDDYAMS
DR5 mAb 3のCDRH2(配列番号60):INWQGGSTGYADSVKG
DR5 mAb 3のCDRH3(配列番号61):ILGAGRGWYFDY
コナツムマブ(「DR5 mAb 4」)のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号62)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
EIVLTQSPGT LSLSPGERAT LSCRASQGIS RSYLAWYQQK PGQAPSLLIY
GASSRATGIP DRFSGSGSGT DFTLTISRLE PEDFAVYYCQ QFGSSPWTFG
QGTKVEIK
DR5 mAb 4のCDRL1(配列番号63):RASQGISRSYLA
DR5 mAb 4のCDRL2(配列番号64):GASSRAT
DR5 mAb 4のCDRL3(配列番号65):QQFGSSPWT
QVQLQESGPG LVKPSQTLSL TCTVSGGSIS SGDYFWSWIR QLPGKGLEWI
GHIHNSGTTY YNPSLKSRVT ISVDTSKKQF SLRLSSVTAA DTAVYYCARD
RGGDYYYGMD VWGQGTTVTV SS
DR5 mAb 4のCDRH1(配列番号67):GGSISSGDYFWS
DR5 mAb 4のCDRH2(配列番号68):HIHNSGTTYYNPSLKS
DR5 mAb 4のCDRH3(配列番号69):DRGGDYYYGMDV
チガツズマブ(「DR5 mAb 5」)のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号70)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQDVG TAVAWYQQKP GKAPKLLIYW
ASTRHTGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSSYRTFGQG
TKVEIK
DR5 mAb 5のCDRL1(配列番号71):KASQDVGTAVA
DR5 mAb 5のCDRL2(配列番号72):WASTRHT
DR5 mAb 5のCDRL3(配列番号73):QQYSSYRT
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SYVMSWVRQA PGKGLEWVAT
ISSGGSYTYY PDSVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARRG
DSMITTDYWG QGTLVTVSS
DR5 mAb 5のCDRH1(配列番号75):GFTFSSYVMS
DR5 mAb 5のCDRH2(配列番号76):TISSGGSYTYYPDSVKG
DR5 mAb 5のCDRH3(配列番号77):RGDSMITTDY
LBY135‐1(「DR5 mAb 6」)のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号78)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DIAMTQSHKF MSTLVGDRVS ITCKASQDVN TAIAWYQQKP GQSPKLLIYW
ASTRHTGVPD RFYGSGSGTD YTLTISSMEA EDAATYYCQQ WSSNPLTFGA
GTKLELKRA
DR5 mAb 6のCDRL1(配列番号79):QDVNTAIA
DR5 mAb 6のCDRL2(配列番号80):WASTRHT
DR5 mAb 6のCDRL3(配列番号81):QQWSSNPLT
KVQLQQSGAE LVKPGASVKL SCKASGYTFT DYTIHWVKQR SGQGLEWIGW
FYPGGGYIKY NEKFKDRATL TADKSSNTVY MELSRLTSEG SAVYFCARHE
EGIYFDYWGQ GTTLTVSS
DR5 mAb 6のCDRH1(配列番号83):GYTFTDYTIH
DR5 mAb 6のCDRH2(配列番号84):WFYPGGGYIKYNEKFKD
DR5 mAb 6のCDRH3(配列番号85):HEEGIYFDY
LBY135‐2(「DR5 mAb 7」)のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号86)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DIVMTQSHKF MSTSVGDRVS ITCKASQDVN TAIAWYQQKP GQSPKLLIYW
ASTRHTGVPD RFTGSGSGTD YTLTISSVQA EDLALYYCQQ HYTTPFTFGS
GTKL
DR5 mAb 7のCDRL1(配列番号87):KASQDVNTAIA
DR5 mAb 7のCDRL2(配列番号88):WASTRHT
DR5 mAb 7のCDRL3(配列番号89):QQHYTTPFT
KVQLQQSGAE LVKPGASVKL SCKASGYTFT DYTIHWVKQR SGQGLEWIGW
FYPGGGYIKY NEKFKDRATL TADKSSNTVY MELSRLTSED SAVYFCARHE
EGIYFDYWGQ GTTLTVSS
DR5 mAb 7のCDRH1(配列番号91):GYTFTDYTIH
DR5 mAb 7のCDRH2(配列番号92):WFYPGGGYIKYNEKFKD
DR5 mAb 7のCDRH3(配列番号93):HEEGIYFDY
KMTR2(「DR5 mAb 8」)のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号94)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RSNWPLTFGG
GTKVEIKR
DR5 mAb 8のCDRL1(配列番号95):RASQSVSSYLA
DR5 mAb 8のCDRL2(配列番号96):DASNRAT
DR5 mAb 8のCDRL3(配列番号97):QQRSNWPLT
QVQLVQSGAE MKKPGASVKV SCKTSGYTFT NYKINWVRQA PGQGLEWMGW
MNPDTDSTGY PQKFQGRVTM TRNTSISTAY MELSSLRSED TAVYYCARSY
GSGSYYRDYY YGMDVWGQGT TVTVSS
DR5 mAb 8のCDRH1(配列番号99):GYTFTNYKIN
DR5 mAb 8のCDRH2(配列番号100):WMNPDTDSTGYPQKFQG
DR5 mAb 8のCDRH3(配列番号101):SYGSGSYYRDYYYGMDV
受容体チロシンキナーゼ、エフリンタイプA受容体2(EphA2)は、本発明の好ましい癌抗原である。EphA2は通常、成体の上皮組織の細胞間接触部位に発現するが、最近の研究により、EphA2が様々なタイプの上皮癌においても、転移性病変において観察される最も高いレベルのEphA2発現で過剰発現することが分かった。高発現レベルのEphA2は、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌及び黒色腫を含む、広範な癌及び多数の腫瘍細胞株において確認されている(Xu, J. et al. (2014) “High Epha2 Protein Expression In Renal Cell Carcinoma Is Associated With A Poor Disease Outcome,” Oncol. Lett. Aug 2014; 8(2): 687‐692; Miao, B. et al. (2014) “EphA2 is a Mediator of Vemurafenib Resistance and a Novel Therapeutic Target in Melanoma,” Cancer Discov. pii: CD‐14‐0295)。EphA2は単なる癌のマーカーとは思われないが、多数のヒト癌において持続的に過剰発現し、機能的に変化するようである(Chen, P. et al. (2014) “Epha2 Enhances The Proliferation And Invasion Ability Of Lncap Prostate Cancer Cells,” Oncol. Lett. 8(1):41‐46)。
好ましい抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 1」)のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号153)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DIQMTQTTSS LSASLGDRIT ISCRASQDIS NYLNWYQQKP DGTVKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD YSLTISNLEQ EDIATYFCQQ GYTLYTFGGG
TKLEIK
EphA2 mAb 1のCDRL1(配列番号154):RASQDISNYLN
EphA2 mAb 1のCDRL2(配列番号155):YTSRLHS
EphA2 mAb 1のCDRL3(配列番号156):QQGYTLYT
gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga
cagaatcacc atcagttgca gggcaagtca ggacattagc aattatttaa
actggtatca gcagaaacca gatggaactg ttaaactcct gatctactac
acatcaagat tacactcagg agtcccatca aggttcagtg gcagtgggtc
tggaacagat tattctctca ccattagcaa cctggagcaa gaagatattg
ccacttactt ttgccaacag ggttatacgc tgtacacgtt cggagggggg
accaagctgg aaataaaa
QVQLKESGPG LVAPSQSLSI TCTVSGFSLS RYSVHWVRQP PGKGLEWLGM
IWGGGSTDYN SALKSRLSIS KDNSKSQVFL KMNSLQTDDT AMYYCARKHG
NYYTMDYWGQ GTSVTVSS
EphA2 mAb 1のCDRH1(配列番号159):GFSLSRYSVH
EphA2 mAb 1のCDRH2(配列番号160):MIWGGGSTDYNSALKS
EphA2 mAb 1のCDRH3(配列番号161):KHGNYYTMDY
caggtgcagc tgaaggagtc aggacctggc ctggtggcac cctcacagag
cctgtccatc acatgcactg tctctgggtt ctcattatcc agatatagtg
tacactgggt tcgccagcct ccaggaaagg gtctggagtg gctgggaatg
atatggggtg gtggaagcac agactataat tcagctctca aatccagact
gagtatcagc aaggacaact ccaagagcca agttttctta aaaatgaaca
gtctgcaaac tgatgacaca gccatgtact actgtgccag aaaacatggt
aactactata ctatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc
ctcc
第2の好ましい抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 2」)のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号163)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DVVMTQTPLS LPVSLGDQAS ISCRSSQSLV HSSGNTYLHW YLQKPGQSPK
LLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YFCSQSTHVP
TFGSGTKLEI K
EphA2 mAb 2のCDRL1(配列番号164):RSSQSLVHSSGNTYLH
EphA2 mAb 2のCDRL2(配列番号165):KVSNRFS
EphA2 mAb 2のCDRL3(配列番号166):SQSTHVPT
gatgttgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga
tcaagcctcc atctcttgca gatctagtca gagccttgta cacagtagtg
gaaacaccta tttacattgg tacctgcaga agccaggcca gtctccaaag
ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt tctggggtcc cagacaggtt
cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc agcagagtgg
aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaagtac acatgttccc
acgttcggct cggggacaaa gttggaaata aaa
QIQLVQSGPE LKKPGETVKI SCKASGFTFT NYGMNWVKQA PGKGLKWMGW
INTYIGEPTY ADDFKGRFVF SLETSASTAY LQINNLKNED MATYFCAREL
GPYYFDYWGQ GTTLTVSS
EphA2 mAb 2のCDRH1(配列番号168):GFTFTNYGMN
EphA2 mAb 2のCDRH2(配列番号169):WINTYIGEPTYADDFKG
EphA2 mAb 2のCDRH3(配列番号170):ELGPYYFDY
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac
agtcaagatc tcctgcaagg cttctgggtt taccttcaca aactatggaa
tgaactgggt gaagcaggct ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg
ataaacacct atattggaga gccgacatat gctgatgact tcaagggacg
gtttgtcttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat ttgcagatca
acaacctcaa aaatgaggac atggccacat atttctgtgc aagagaactg
ggaccatact actttgacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc
ctcc
更に好ましい抗ヒト EphA2抗体(「EphA2 mAb 3」)のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号172)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DIVLTQSHRS MSTSVGDRVN ITCKASQDVT TAVAWYQQKP GQSPKLLIFW
ASTRHAGVPD RFTGSGSGTD FTLTISSVQA GDLALYYCQQ HYSTPYTFGG
GTKLEIK
EphA2 mAb 3のCDRL1(配列番号173):KASQDVTTAVA
EphA2 mAb 3のCDRL2(配列番号174):WASTRHA
EphA2 mAb 3のCDRL3(配列番号175):QQHYSTPYT
gacattgtgc tgacccagtc tcacagatcc atgtccacat cagtaggaga
cagggtcaac atcacctgca aggccagtca ggatgtgact actgctgtag
cctggtatca acaaaaacca gggcaatctc ctaaattact gattttctgg
gcatccaccc ggcacgctgg agtccctgat cgcttcacag gcagtggatc
tgggacagat tttactctca ccatcagcag tgtgcaggct ggagacctgg
cactttatta ctgtcaacaa cattatagca caccgtacac attcggaggg
gggaccaagc tggaaataaa a
EVQLVESGGG SVKPGGSLKL SCAASGFTFT DHYMYWVRQT PEKRLEWVAT
ISDGGSFTSY PDSVKGRFTI SRDIAKNNLY LQMSSLKSED TAMYYCTRDE
SDRPFPYWGQ GTLVTVSS
EphA2 mAb 3のCDRH1(配列番号178):GFTFTDHYMY
EphA2 mAb 3のCDRH2(配列番号179):TISDGGSFTSYPDSVKG
EphA2 mAb 3のCDRH3(配列番号180):DESDRPFPY
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcagtgaagc ctggagggtc
cctgaaactc tcctgtgcag cctctggatt cactttcact gaccattaca
tgtattgggt tcgccagact ccggaaaaga ggctggagtg ggtcgcaacc
attagtgatg gcggtagttt cacctcctat ccagacagtg tgaaggggcg
attcaccatc tccagagaca ttgccaagaa caacctgtac ctccaaatga
gcagtctgaa gtctgaggac acagccatgt attactgtac aagagatgag
agcgataggc cgtttcctta ctggggccaa gggactctgg tcactgtctc
ctcc
gpA33もまた、本発明の好ましい癌抗原である。結腸直腸癌は、西洋における最も一般的な悪性腫瘍であり、癌による死亡の主要な原因である(Silverberg, E. et al. (1989) “Cancer Statistics, 1989,” CA Cancer J Clin. 39(1):3‐20)。結腸癌に関する潜在的に有用なある標的は、43kD膜貫通糖タンパク質A33(gpA33)であり、これは全ての結腸直腸癌の>95%において発現する(Heath, J.K. et al. (1997) “The Human A33 Antigen Is A Transmembrane Glycoprotein And A Novel Member Of The Immunoglobulin Superfamily,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 94(2):469‐474; Ritter, G. et al. (1997) “Characterization Of Posttranslational Modifications Of Human A33 Antigen, A Novel Palmitoylated Surface Glycoprotein Of Human Gastrointestinal Epithelium,” Biochem. Biophys. Res. Commun. 236(3):682‐686; Wong, N.A. et al. (2006) “EpCAM and gpA33 Are Markers Of Barrett's Metaplasia,” J. Clin. Pathol. 59(3):260‐263)。gpA33は初め、ヒト膵癌由来細胞株ASPC1に対するモノクローナルマウス抗体の上昇によって発見された。
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCSARSSIS FMYWYQQKPG KAPKLLIYDT
SNLASGVPSR FSGSGSGTEF TLTISSLEAE DAATYYCQQW SSYPLTFGQG
TKLEIK
gpA33 mAb 1のCDRL1(配列番号182):SARSSISFMY
gpA33 mAb 1のCDRL2(配列番号183):DTSNLAS
gpA33 mAb 1のCDRL3(配列番号184):QQWSSYPLT
gacattcagc tgactcagtc cccctctttt ctgtccgcat ccgtcggaga
tcgagtgact attacttgct ctgctaggtc ctcaatcagc ttcatgtact
ggtatcagca gaagcccggc aaagcaccta agctgctgat ctacgacaca
agcaacctgg cctccggggt gccatctcgg ttctctggca gtgggtcagg
aactgagttt accctgacaa ttagctccct ggaggctgaa gatgccgcta
cctactattg ccagcagtgg agcagctatc ctctgacctt cggacagggg
actaaactgg aaatcaag
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT GSWMNWVRQA PGQGLEWIGR
IYPGDGETNY NGKFKDRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARIY
GNNVYFDVWG QGTTVTVSS
gpA33 mAb 1のCDRH1(配列番号187):GYTFTGSWMN
gpA33 mAb 1のCDRH2(配列番号188):RIYPGDGETNYNGKFKD
gpA33 mAb 1のCDRH3(配列番号189):IYGNNVYFDV
caggtccagc tggtccagag cggggccgaa gtcaaaaaac ccggagcaag
cgtgaaggtc tcctgcaaag catcaggcta tacatttaca ggcagctgga
tgaactgggt gaggcaggct ccaggacagg gactggagtg gatcgggcgc
atctaccctg gagacggcga aactaactat aatggaaagt tcaaagaccg
agtgaccatc acagccgata agtctactag taccgcctac atggagctga
gctccctgcg gtctgaagat accgccgtct actattgcgc tagaatttac
ggaaacaatg tctattttga cgtgtggggg cagggaacaa ctgtgactgt
ctcctcc
本発明はまた特に、癌抗原としてのHer2の選択、及び本発明の三重特異性結合分子の癌抗原結合ドメインを提供するための抗Her2抗体の使用について考える。例示的な抗Her2抗体としては「Her2 mAb 1」及びトラスツズマブが挙げられる。
抗Her2抗体「Her2 mAb 1」のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号191)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVN TAVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASFLESGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ HYTTPPTFGQ
GTKVEIKRT
QVQLQQSGPE LVKPGASLKL SCTASGFNIK DTYIHWVKQR PEQGLEWIGR
IYPTNGYTRY DPKFQDKATI TADTSSNTAY LQVSRLTSED TAVYYCSRWG
GDGFYAMDYW GQGASVTVSS
ヒト化抗Her2抗体「トラスツズマブ」のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号193)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVN TAVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASFLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ HYTTPPTFGQ
GTKVEIKR
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFNIK DTYIHWVRQA PGKGLEWVAR
IYPTNGYTRY ADSVKGRFTI SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCSRWG
GDGFYAMDYW GQGTLVTVSS
ヒトB7‐H3は、神経芽腫細胞上での発現に加えて、多様な他の癌細胞(例えば胃、卵巣及び非小細胞肺癌)上で発現することも知られている。B7‐H3タンパク質発現は腫瘍細胞株において免疫組織学的に検出されている(Chapoval, A. et al. (2001) “B7‐H3: A Costimulatory Molecule For T Cell Activation and IFN‐γ Production,” Nature Immunol. 2:269-274; Saatian, B. et al. (2004) “Expression Of Genes For B7‐H3 And Other T Cell Ligands By Nasal Epithelial Cells During Differentiation And Activation,” Amer. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 287:L217-L225; Castriconi et al. (2004) “Identification Of 4Ig‐B7‐H3 As A Neuroblastoma‐Associated Molecule That Exerts A Protective Role From An NK Cell‐Mediated Lysis,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 101(34):12640‐12645); Sun, M. et al. (2002) “Characterization of Mouse and Human B7‐H3 Genes,” J. Immunol. 168:6294‐6297)。mRNA発現は、心臓、腎臓、精巣、肺、肝臓、膵臓、前立腺、大腸、骨芽細胞で発見されている(Collins, M. et al. (2005) “The B7 Family Of Immune‐Regulatory Ligands,” Genome Biol. 6:223.1‐223.7)。タンパク質レベルにおいて、B7‐H3はヒト肝臓、肺、膀胱、精巣、前立腺、乳房、胎盤、リンパ器官に見られる(Hofmeyer, K. et al. (2008) “The Contrasting Role Of B7‐H3,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 105(30):10277‐10278)。
抗B7‐H3抗体「B7‐H3 mAb 1」のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号195)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DIAMTQSQKF MSTSVGDRVS VTCKASQNVD TNVAWYQQKP GQSPKALIYS
ASYRYSGVPD RFTGSGSGTD FTLTINNVQS EDLAEYFCQQ YNNYPFTFGS
GTKLEIK
DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCAASGFTFS SFGMHWVRQA PEKGLEWVAY
ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNPKNTLF LQMTSLRSED TAMYYCGRGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTLTV SS
抗B7‐H3抗体「B7‐H3 mAb 2」のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号197)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DIQMTQTTSS LSASLGDRVT ISCRASQDIS NYLNWYQQKP DGTVKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD YSLTIDNLEQ EDIATYFCQQ GNTLPPTFGG
GTKLEIK
QVQLQQSGAE LARPGASVKL SCKASGYTFT SYWMQWVKQR PGQGLEWIGT
IYPGDGDTRY TQKFKGKATL TADKSSSTAY MQLSSLASED SAVYYCARRG
IPRLWYFDVW GAGTTVTVSS
抗B7‐H3抗体「B7‐H3 mAb 3」のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号199)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DIQMTQSPAS LSVSVGETVT ITCRASESIY SYLAWYQQKQ GKSPQLLVYN
TKTLPEGVPS RFSGSGSGTQ FSLKINSLQP EDFGRYYCQH HYGTPPWTFG
GGTNLEIK
EVQQVESGGD LVKPGGSLKL SCAASGFTFS SYGMSWVRQT PDKRLEWVAT
INSGGSNTYY PDSLKGRFTI SRDNAKNTLY LQMRSLKSED TAMYYCARHD
GGAMDYWGQG TSVTVSS
キメラ抗EGFR抗体「セツキシマブ」のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号201)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DILLTQSPVI LSVSPGERVS FSCRASQSIG TNIHWYQQRT NGSPRLLIKY
ASESISGIPS RFSGSGSGTD FTLSINSVES EDIADYYCQQ NNNWPTTFGA
GTKLELKR
QVQLKQSGPG LVQPSQSLSI TCTVSGFSLT NYGVHWVRQS PGKGLEWLGV
IWSGGNTDYN TPFTSRLSIN KDNSKSQVFF KMNSLQSNDT AIYYCARALT
YYDYEFAYWG QGTLVTVSA
ヒト化抗VEGF抗体「ベバシツマブ」のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号203)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF
TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ
GTKVEIKR
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW
INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP
HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS
癌胎児性タンパク質5T4は、腎臓癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌を含む多くの癌腫の細胞膜上、及び急性リンパ芽球性白血病において発現する、腫瘍関連タンパク質である(Boghaert, E.R. et al. (2008) “The Oncofetal Protein, 5T4, Is A Suitable Target For Antibody‐Guided Anti‐Cancer Chemotherapy With Calicheamicin,” Int. J. Oncol. 32(1):221‐234; Eisen, T. et al. (2014) “Naptumomab Estafenatox: Targeted Immunotherapy with a Novel Immunotoxin,” Curr. Oncol. Rep. 16:370, pp. 1‐6を参照)。例示的な抗5T4抗体(「5T4 mAb 1」)の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列(配列番号308)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQGIS NYLAWFQQKP GKAPKSLIYR
ANRLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDVATYYCLQ YDDFPWTFGQ
GTKLEIK
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SFWMHWVRQA PGQGLEWMGR
IDPNRGGTEY NEKAKSRVTM TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAGGN
PYYPMDYWGQ GTTVTVSS
DVLMTQTPLS LPVSLGDQAS ISCRSSQSIV YSNGNTYLEW YLQKPGQSPK
LLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YYCFQGSHVP
FTFGSGTKLE IK
QVQLQQPGAE LVKPGASVKM SCKASGYTFT SYWITWVKQR PGQGLEWIGD
IYPGSGRANY NEKFKSKATL TVDTSSSTAY MQLSSLTSED SAVYNCARYG
PLFTTVVDPN SYAMDYWGQG TSVTVSS
インターロイキン‐13受容体α2(IL13Rα2)は、グリア芽腫、結腸直腸癌、子宮頸癌、膵臓癌、多発性黒色腫、骨肉腫、白血病、リンパ腫、前立腺癌及び肺癌を含む多様な癌において過剰発現する(国際公開第2008/146911号)、Brown, C.E. et al. (2013) “Glioma IL13Rα2 Is Associated With Mesenchymal Signature Gene Expression And Poor Patient Prognosis,” PLoS One. 18;8(10):e77769; Barderas, R. et al. (2012) “High Expression Of IL‐13 Receptor Α2 In Colorectal Cancer Is Associated With Invasion, Liver Metastasis, And Poor Prognosis,” Cancer Res. 72(11):2780‐2790; Kasaian, M.T. et al. (2011) “IL‐13 Antibodies Influence IL‐13 Clearance In Humans By Modulating Scavenger Activity Of IL‐13Rα2,” J. Immunol. 187(1):561‐569; Bozinov, O. et al. (2010) “Decreasing Expression Of The Interleukin‐13 Receptor IL‐13Ralpha2 In Treated Recurrent Malignant Gliomas,” Neurol. Med. Chir. (Tokyo) 50(8):617‐621; Fujisawa, T. et al. (2009) “A novel role of interleukin‐13 receptor alpha2 in pancreatic cancer invasion and metastasis,” Cancer Res. 69(22):8678‐8685)。IL13Rα2に免疫特異的に結合する抗体は市販されている(Abnova Corporation, Biorbyt, LifeSpan BioSciences, United States Biologicals;国際公開第2008/146911号も参照)。例示的な抗IL13Rα2抗体(「hu08」、国際公開第2014/072888号)の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列(配列番号308)を以下に示す(CDR残基は下線を付して示す):
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQDVG TAVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASYRSTGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQH HYSAPWTFGG
GTKVEIK
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS RNGMSWVRQA PGKGLEWVAT
VSSGGSYIYY ADSVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCARQG
TTALATRFFD VWGQGTLVTV SS
インテグリンβ6(ITGB6)は、上皮細胞の表面のみに発現するインテグリンのサブタイプであり、細胞外マトリクス(ECM)タンパク質の受容体である。ITGB6発現は、(結腸癌、前立腺癌、腎臓癌等の)腫瘍組織に特異的に発現する(Liang, B. et al. (2014) “Integrinβ6‐targeted Immunoliposomes Mediate Tumor Specific Drug Delivery and Enhance Therapeutic Efficacy in Colon Carcinoma,” Clin. Cancer Res. Dec 30. pii: clincanres.1194.2014)。ITGB6に免疫特異的に結合するモノクローナル抗体は市販されている(例えば MAB2075Z clone R6G9,EMD Millipore; Weinacker, A. et al. (1994) “Role Of The Integrin Alpha V Beta 6 In Cell Attachment To Fibronectin. Heterologous Expression Of Intact And Secreted Forms Of The Receptor,” J. Biol. Chem. 269:6940‐6948も参照)。抗ITGB6モノクローナル抗体3G9及び8G6並びにその変異体は、国際公開第03/100033号及び国際公開第2007/008712号に開示されている。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCSASSSVS SSYLYWYQQK PGQAPRLLIY
STSNLASGIP ARFSGSGSGT GFTLTISSLE PEDFAVYYCH QWSTYPPTFG
GGTKVEIK
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS RYWMSWVRQA PGKGLEWVAS
ISSGGRMYYP FTVKGRFTIS RDNAKNSLYL QMNSLRAEDT AVYYCARGSI
YDGYYVFPYW GQGTLVTVSS
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS TSSYSYMYWY QQKPGQAPRL
LIYYASNLES GIPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHNWEIPF
TFGGGTKVEI K
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYAMHWVRQAPGQGLEWMGVISTYY
GNTNYNQKFKGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGGLRRGDRPSLQ
YAMDYWGQGTLVTVSS
本発明に従って使用できる更なる抗癌抗原抗体としては、以下の市販の抗体が挙げられる: CD30に結合するブレンツキシマブ(例えばAdcetris(登録商標));CD33に結合するゲムツズマブ(例えばMylotarg(登録商標)、Wyeth);及びCTLA‐4に結合するイピリムマブ(例えばYervoy(登録商標))。
免疫系エフェクタ細胞に結合できる抗体を用いて、本発明の三重特異性結合分子のエフェクタ細胞結合ドメインを提供できる。特に好適なのは、CD2、CD3、CD16、CD19、CD20、CD22、CD32B、CD64、B細胞受容体(BCR)、T細胞受容体(TCR)及びNKG2D受容体に結合する抗体である。
CD2は、T細胞及びナチュラルキラー(NK)細胞の表面上に確認される細胞接着分子である。CD2は、恐らくNK細胞ナノチューブ形成のプロモータとして、NK細胞の細胞毒性を増強させる(Mace, E.M. et al. (2014) “Cell Biological Steps And Checkpoints In Accessing NK Cell Cytotoxicity,” Immunol. Cell. Biol. 92(3):245‐255; Comerci, C.J. et al. (2012) “CD2 Promotes Human Natural Killer Cell Membrane Nanotube Formation,” PLoS One 7(10):e47664:1‐12)。抗CD2抗体(Lo‐CD2a;ATCC受入番号:11423)のVLドメインのアミノ酸配列は、以下の通りである(配列番号102)(CDR残基は下線を付して示す):
DVVLTQTPPT LLATIGQSVS ISCRSSQSLL HSSGNTYLNW LLQRTGQSPQ
PLIYLVSKLE SGVPNRFSGS GSGTDFTLKI SGVEAEDLGV YYCMQFTHYP
YTFGAGTKLE LK
EVQLQQSGPE LQRPGASVKL SCKASGYIFT EYYMYWVKQR PKQGLELVGR
IDPEDGSIDY VEKFKKKATL TADTSSNTAY MQLSSLTSED TATYFCARGK
FNYRFAYWGQ GTLVTVSS
ある好ましい実施形態では、本発明の三重特異性結合分子が結合する第2のエピトープは、CD3のエピトープである。CD3は、4つの別個の鎖からなるT細胞共受容体である(Wucherpfennig, K.W. et al. (2010) “Structural Biology Of The T‐Cell Receptor: Insights Into Receptor Assembly, Ligand Recognition, And Initiation Of Signaling,” Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(4):a005140; pages 1‐14)。哺乳類では、上記複合体CD3γ鎖、CD3δ鎖及び2つのCD3ε鎖を含有する。これらの鎖は、T細胞受容体(TCR)として公知である分子と連結して、Tリンパ球の活性化信号を生成する。CD3が存在しない場合、TCRは適切に集合せず、劣化する(Thomas, S. et al. (2010) “Molecular Immunology Lessons From Therapeutic T‐Cell Receptor Gene Transfer,” Immunology 129(2):170-177)。CD3は、全ての成熟T細胞の膜に結合し、実質的に他の細胞タイプには結合しない(Janeway, C.A. et al. (2005) In: Immunobiology: The Immune System In Health And Disease,” 6th ed. Garland Science Publishing, NY, pp. 214‐ 216; Sun, Z. J. et al. (2001) “Mechanisms Contributing To T Cell Receptor Signaling And Assembly Revealed By The Solution Structure Of An Ectodomain Fragment Of The CD3ε:γ Heterodimer,” Cell 105(7):913‐923; Kuhns, M.S. et al. (2006) “Deconstructing The Form And Function Of The TCR/CD3 Complex,” Immunity. 2006 Feb;24(2):133‐139を参照)。
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG
CD3 mAb 2のCDRL1(配列番号105):RSSTGAVTTSNYAN
CD3 mAb 2のCDRL2(配列番号106):GTNKRAP
CD3 mAb 2のCDRL3(配列番号107):ALWYSNLWV
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS TYAMNWVRQA PGKGLEWVGR
IRSKYNNYAT YYADSVKDRF TISRDDSKNS LYLQMNSLKT EDTAVYYCVR
HGNFGNSYVS WFAYWGQGTL VTVSS
CD3 mAb 2のCDRH1(配列番号109):TYAMN
CD3 mAb 2のCDRH2(配列番号110):RIRSKYNNYATYYADSVKD
CD3 mAb 2のCDRH3(配列番号111):HGNFGNSYVSWFAY
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS TYAMNWVRQA PGKGLEWVGR
IRSKYNNYAT YYADSVKGRF TISRDDSKNS LYLQMNSLKT EDTAVYYCVR
HGNFGNSYVS WFAYWGQGTL VTVSS
QIVLTQSPAI MSASPGEKVT MTCSASSSVS YMNWYQQKSG TSPKRWIYDT
SKLASGVPAH FRGSGSGTSY SLTISGMEAE DAATYYCQQW SSNPFTFGSG
TKLEINR
QVQLQQSGAE LARPGASVKM SCKASGYTFT RYTMHWVKQR PGQGLEWIGY
INPSRGYTNY NQKFKDKATL TTDKSSSTAY MQLSSLTSED SAVYYCARYY
DDHYCLDYWG QGTTLTVSS
CD16は、FcγRIIIA受容体である。CD16は、好中球、好酸球、ナチュラルキラー(NK)細胞、及び凝集しているがモノマーではないヒトIgGに結合する組織マクロファージによって発現される(Peltz, G.A. et al. (1989) “Human Fc Gamma RIII: Cloning, Expression, And Identification Of The Chromosomal Locus Of Two Fc Receptors For IgG,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 86(3):1013‐1017; Bachanova, V. et al. (2014) “NK Cells In Therapy Of Cancer,” Crit. Rev. Oncog. 19(1‐2):133‐141; Miller, J.S. (2013) “Therapeutic Applications: Natural Killer Cells In The Clinic,” Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2013:247‐253; Youinou, P. et al. (2002) “Pathogenic Effects Of Anti‐Fc Gamma Receptor IIIB (CD16) On Polymorphonuclear Neutrophils In Non‐Organ‐Specific Autoimmune Diseases,” Autoimmun Rev. 1(1‐2):13‐19; Peipp, M. et al. (2002) “Bi‐specific Antibodies Targeting Cancer Cells,” Biochem. Soc. Trans. 30(4):507‐511)。
DTVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCKASQSVD FDGDSFMNWY QQKPGQPPKL
LIYTTSNLES GIPARFSASG SGTDFTLNIH PVEEEDTATY YCQQSNEDPY
TFGGGTKLEI K
QVTLKESGPG ILQPSQTLSL TCSFSGFSLR TSGMGVGWIR QPSGKGLEWL
AHIWWDDDKR YNPALKSRLT ISKDTSSNQV FLKIASVDTA DTATYYCAQI
NPAWFAYWGQ GTLVTVSA
DIQAVVTQES ALTTSPGETV TLTCRSNTGT VTTSNYANWV QEKPDHLFTG
LIGHTNNRAP GVPARFSGSL IGDKAALTIT GAQTEDEAIY FCALWYNNHW
VFGGGTKLTVL
QVQLQQSGAE LVRPGTSVKI SCKASGYTFT NYWLGWVKQR PGHGLEWIGD
IYPGGGYTNY NEKFKGKATV TADTSSRTAY VQVRSLTSED SAVYFCARSA
SWYFDVWGAR TTVTVSS
CD19抗原は、免疫グロブリンIgスーパーファミリーに属するI型膜貫通糖タンパク質である。CD19は、濾胞性樹状細胞及びB細胞上で発現する。これは、B細胞発現全体を通して発現するものの、未成熟B細胞に比べて成熟B細胞では3倍高い発現を示す、pan B細胞マーカーと考えられる(Raufi A. et al. (2013) “Targeting CD19 In B‐Cell Lymphoma: Emerging Role Of SAR3419,” Cancer Manag. Res. 5:225‐233)。多くのCD19 抗体が説明されている(例えばMD1342, MEDI‐551等)( Mei, H.E. et al. (2012) “Rationale Of Anti‐CD19 Immunotherapy: An Option To Target Autoreactive Plasma Cells In Autoimmunity,” Arthritis Res. Ther. 14(Suppl 5):S1:1‐16)。抗CD19結合分子「ブリナツモマブ」が、欧州特許第2186527号に開示されている。
DILITQSPKS MSMSVGERVT LTCKASENVV TYVSWYQQKP EQSPKLLIYG
ASNRYTGVPD RFTGSGSATD FTLTISSVQA EDLADYHCGQ GYSYPYTFGG
GTKLEIKR
QVQLQQSGAE LVRPGSSVKI SCKASGYAFS SYWMNWVKQR PGQGLEWIGQ
IWPGDGDTNY NGKFKGKATL TADESSSTAY MQLSSLASED SAVYFCARRE
TTTVGRYYYA MDYWGQGTSV TVSS
CD20は、成熟B細胞上及びB細胞非ホジキンリンパ腫において発現するものの、初期B細胞前駆体又は後期成熟形質細胞上では発現しない、B細胞特異性分化抗原である(Maloney, D.G. (2012) “Anti‐CD20 Antibody Therapy for B‐Cell Lymphomas,” N. Engl. J. Med. 366:2008‐2016)。リツキシマブは、例示的な抗ヒトCD20抗体である。キメラ抗CD20抗体(リツキシマブ)のVLドメインのアミノ酸配列は、以下の通りである(配列番号122)(CDR残基は下線を付して示す):
QIVLSQSPAI LSASPGEKVT MTCRASSSVS YIHWFQQKPG SSPKPWIYAT
SNLASGVPVR FSGSGSGTSY SLTISRVEAE DAATYYCQQW TSNPPTFGGG
TKLEIKR
QVQLQQPGAE LVKPGASVKM SCKASGYTFT SYNMHWVKQT PGRGLEWIGA
IYPGNGDTSY NQKFKGKATL TADKSSSTAY MQLSSLTSED SAVYYCARST
YYGGDWYFNVWGAGTTVTVS A
CD22は、成熟B細胞の表面において確認され、またある程度の未成熟B細胞においても程度は低いものの確認される、糖結合性膜貫通タンパク質である(国際公開第2011/032633号; Poe, J.C. et al. (2012) “CD22 And Siglec‐G In B Cell Function And Tolerance,” Trends Immunol. 33(8):413‐420; Chen, W.C. et al. (2012) “Targeting B Lymphoma With Nanoparticles Bearing Glycan Ligands Of CD22,” Leuk. Lymphoma 53(2):208‐210; Walker, J.A. (2008) “CD22: An Inhibitory Enigma,” Immunology 123(3):314‐325; Coleman, M. et al. (2003) “Epratuzumab: Targeting B‐Cell Malignancies Through CD22,” Clin. Cancer Res. 9(10 Pt 2):3991S‐3994S)。
DIQLTQSPSS LSASVGDRVT MSCKSSQSVL YSANHKNYLAWYQQKPGKAP
KLLIYWASTR ESGVPSRFSG SGSGTDFTFT ISSLQPEDIA TYYCHQYLSS
WTFGGGTKVQ IKR
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYTFT SYWLHWVRQA PGQGLEWIGY
INPRNDYTEY NQNFKDKATI TADESTNTAY MELSSLRSED TAFYFCARRD
ITTFYWGQGT TVTVSS
ヒトCD32Bに結合する抗体のVLドメインに関する好ましい配列は、CD32B mAb 1(配列番号126)である(CDR残基は下線を付して示す):
DIQMTQSPSS LLAALGERVS LTCRASQEIS GYLSWLQQKP DGTIKRLIYA
ASTLDSGVPK RFSGSESGSD YSLTISSLES EDFADYYCLQ YFSYPLTFGA
GTKLELK
EVKLEESGGG LVQPGGSMKL SCEASGFTFS DAWMDWVRQS PEKGLEWVAE
IRNKAKNHAT YYAESVIGRF TISRDDSKSS VYLQMNSLRA EDTGIYYCGA
LGLDYWGQGT TLTVSS
CD64はFcγRI受容体であり、単球/マクロファージ、樹状細胞及び活性化された顆粒球上に発現する。上記発現は、IFN‐γ刺激によって上方制御できる。CD64は、IgG免疫複合体に結合する。CD64は、抗原捕捉、IgG/抗原複合体の食作用、及び抗体依存性細胞傷害性において作用する(国際公開第2006/002438号)。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASSRATGIPA RFGGSGSGGT DFTLTISSLE PEDFAVYYCQ LRSNWPPYTF
GQGTKLEIK
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFIFS GYGMHWVRQA PGKGLEWVTV
IWYDGSNKYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARDT
GDRFFDYWGQ GTLVTVSS
BCRは膜免疫グロブリンで構成され、これはCD79のα及びβサブユニット(それぞれ「CD79a」及び「CD79b」)と非共有結合的に連結してBCR複合体を形成する。CD79a及びCD79bは、シグナル伝達に必要な、保存された免疫受容体チロシン系活性化モチーフ(「ITAM」)を含むシグナル伝達サブユニットである(Dylke, J. et al. (2007) “Role Of The Extracellular And Transmembrane Domain Of Ig‐Alpha/Beta In Assembly Of The B Cell Antigen Receptor (BCR),” Immunol. Lett. 112(1):47‐57; Cambier, J.C. (1995) “New Nomenclature For The Reth Motif (or ARH1/TAM/ARAM/YXXL),” Immunol. Today 16:110)。多価抗原によるBCR複合体の凝集は、CD79a及びCD79b ITAMのトランスリン酸化並びに受容体関連キナーゼの活性化によって開始される(DeFranco, A.L. (1997) “The Complexity Of Signaling Pathways Activated By The BCR,” Curr. Opin. Immunol. 9:296‐308; Kurosaki, T. (1997) “Molecular Mechanisms In B Cell Antigen Receptor Signaling,” Curr. Opin. Immunol. 9:309‐318; Kim, K.M. et al. (1993) “Signalling Function Of The B‐Cell Antigen Receptors,” Immun. Rev. 132:125‐146)。リン酸化されたITAMは、PI3K、PLC‐γ、及びRas/MAPK経路のメンバーといった更なるエフェクタを補充する。これらのシグナル伝達イベントは、B細胞増殖と、後続のTヘルパー(「Th」)細胞との相互作用のためにB細胞を準備するために必要な活性化マーカー(MHCII及びCD86等)の発現の増大との両方の要因となる。
DVVMTQTPLT LSVNIGQPAS ISCKSSQSLL DTDGKTYLNW LLQRPQGSPN
RLIYLVSKLD SGVPDRFTGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGI YYCWQGTHFP
LTFGAGTKLE LK
QVQLQQPGAE LVRPGASVKL SCKASGYTFT SYWMNWVKQR PGQGLEWIGM
VDPSDSETHY NQMFKDKATL TVDKSSSTAY MQLSSLTSED SAVYYCARAM
GYWGQGTSVT VSS
代替実施形態では、本発明の三重特異性結合分子が結合する第2のエピトープは、T細胞受容体(TCR)のエピトープである。T細胞受容体は、CD4+又はCD8+T細胞によって自然に発現され、これらの細胞が、抗原提示細胞のクラスI又はクラスIIMHCタンパク質が結合して提示する抗原ペプチドを認識できるようにする。aTCRによるpMHC(ペプチド-MHC)複合体の認識により、サイトカインの産生及び抗原提示細胞の溶解につながる細胞免疫応答の伝播が開始される(例えばArmstrong, K.M. et al. (2008) “Conformational Changes And Flexibility In T‐Cell Receptor Recognition Of Peptide-MHC Complexes,” Biochem. J. 415(Pt 2):183-196; Willemsen, R. (2008) “Selection Of Human Antibody Fragments Directed Against Tumor T‐Cell Epitopes For Adoptive T‐Cell Therapy,” Cytometry A. 73(11):1093‐1099; Beier, K.C. et al. (2007) “Master Switches Of T‐Cell Activation And Differentiation,” Eur. Respir. J. 29:804‐812; Mallone, R. et al. (2005) “Targeting T Lymphocytes For Immune Monitoring And Intervention In Autoimmune Diabetes,” Am. J. Ther. 12(6):534-550を参照)。CD3は、TCRに結合する受容体である(Thomas, S. et al. (2010) “Molecular Immunology Lessons From Therapeutic T‐Cell Receptor Gene Transfer,” Immunology 129(2):170‐177; Guy, C.S. et al. (2009) “Organization Of Proximal Signal Initiation At The TCR:CD3 Complex,” Immunol. Rev. 232(1):7‐21; St. Clair, E.W. (Epub 2009 Oct 12) “Novel Targeted Therapies For Autoimmunity,” Curr. Opin. Immunol. 21(6):648‐657; Baeuerle, P.A. et al. (Epub 2009 Jun 9) “Bi‐specific T‐Cell Engaging Antibodies For Cancer Therapy,” Cancer Res. 69(12):4941‐4944; Smith‐Garvin, J.E. et al. (2009) “T Cell Activation,” Annu. Rev. Immunol. 27:591‐619; Renders, L. et al. (2003) “Engineered CD3 Antibodies For Immunosuppression,” Clin. Exp. Immunol. 133(3):307‐309)。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCSATSSVS YMHWYQQKPG KAPKRWIYDT
SKLASGVPSR FSGSGSGTEF TLTISSLQPE DFATYYCQQW SSNPLTFGQG
TKLEIK
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYKFT SYVMHWVRQA PGQGLEWIGY
INPYNDVTKY NEKFKGRVTI TADKSTSTAY LQMNSLRSED TAVHYCARGS
YYDYDGFVYW GQGTLVTVSS
代替実施形態では、本発明の三重特異性結合分子が結合する第2のエピトープは、NKG2D受容体のエピトープである。NKG2D受容体は、全てのヒト(及び他の哺乳類)のナチュラルキラー細胞上(Bauer, S. et al. (1999) “Activation Of NK Cells And T Cells By NKG2D, A Receptor For Stress‐Inducible MICA,” Science 285(5428):727‐729; Jamieson, A.M. et al. (2002) “The Role Of The NKG2D ImmunoRreceptor In Immune Cell Activation And Natural Killing,” Immunity 17(1):19‐29)並びに全てのCD8+T細胞上(Groh, V. et al. (2001) “Costimulation Of CD8αβ T Cells By NKG2D Via Engagement By MIC Induced On Virus‐Infected Cells,” Nat. Immunol. 2(3):255‐260; Jamieson, A.M. et al. (2002) “The Role Of The NKG2D Immunoreceptor In Immune Cell Activation And Natural Killing,” Immunity 17(1):19‐29)で発現する。このような結合リガンド、及び特に正常な細胞上で発現しないものとしては、組織適合性60(H60)分子、レチノイン酸初期誘導性遺伝子‐1(RAE‐1)の産物、及びマウスUL16結合タンパク質様転写物1(MULT1)が挙げられる(Raulet D.H. (2003) “Roles Of The NKG2D Immunoreceptor And Its Ligands,” Nature Rev. Immunol. 3:781‐790; Coudert, J.D. et al. (2005) “Altered NKG2D Function In NK Cells Induced By Chronic Exposure To Altered NKG2D Ligand‐Expressing Tumor Cells,” Blood 106:1711‐1717)。NKG2D受容体に特異的に結合する抗体としては、KYK‐2.0が挙げられる(Kwong, KY et al. (2008) “Generation, Affinity Maturation, And Characterization Of A Human Anti‐Human NKG2D Monoclonal Antibody With Dual Antagonistic And Agonistic Activity,” J. Mol. Biol. 384:1143‐1156; 及びPCT/US09/54911)。
QPVLTQPSSV SVAPGETARI PCGGDDIETK SVHWYQQKPG QAPVLVIYDD
DDRPSGIPER FFGSNSGNTA TLSISRVEAG DEADYYCQVW DDNNDEWVFG
GGTQLTVL
EVQLVESGGG VVQPGGSLRL SCAASGFTFS SYGMHWVRQA PGKGLEWVAF
IRYDGSNKYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTKY LQMNSLRAED TAVYYCAKDR
FGYYLDYWGQ GTLVTVSS
QSALTQPASV SGSPGQSITI SCSGSSSNIG NNAVNWYQQL PGKAPKLLIY
YDDLLPSGVS DRFSGSKSGT SAFLAISGLQ SEDEADYYCAAWDDSLNGPV
FGGGTKLTVL
QVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYGMHWVRQA PGKGLEWVAF
IRYDGSNKYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCAKDR
GLGDGTYFDYWGQGTTVTVS S
1.好ましいFcドメイン
2つの重鎖のCH2及びCH3ドメインは、相互作用してFcドメインを形成し、これは細胞Fc受容体(FcγR)によって認識されるドメインである。本明細書において使用される場合、用語「Fcドメイン(Fc domain)」は、IgG重鎖のC末端領域を定義するために使用される。例示的なヒトIgG1のCH2‐CH3ドメインのアミノ酸配列は、以下の通りである(配列番号1):
|CH2→
APELLGGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT
231 240 250 260 270 280
←CH2│CH3→
KPREEQYNST YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKA K GQPREPQVY
290 300 310 320 330 340
TLPPSREEMT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD SDGSFFLYSK
350 360 370 380 390 400
←CH3|
LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSPGK
410 420 430 440
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLWCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGK
を有する。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLSCAVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLVSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNRYTQKS LSLSPGK
を有する。
本発明の好ましい結合分子の第1のポリペプチド鎖は、エピトープIに結合できる可変軽鎖ドメイン(VLI)、エピトープIIに結合できる可変重鎖ドメイン(VHII)、ヘテロ二量体促進ドメイン及びCH2‐CH3ドメインを備える。
LAEAKVLANR ELDKYGVSDY YKNA 64 A 65NNAKT VEGVKALIA 79E ILAALP(配列番号44)、
又はアミノ酸配列:
LAEAKVLANR ELDKYGVSDY YKNLIS 66NAKS 70 VEGVKALIA 79E ILAALP(配列番号45)
を有する変異型脱免疫化ABDは、上述のような脱免疫化アルブミン‐結合ドメインが、MHCクラスII結合の減衰を提供しながら、実質的に野生型の結合を呈するため、特に好ましい。従って、アルブミン結合ドメインを有する上述のようなダイアボディの第1のポリペプチド鎖は、好ましくは上記ポリペプチド鎖のEコイル(又はKコイル)ドメインのC末端に位置決めされることによって、上記Eコイル(又はKコイル)ドメインと上記アルブミン結合ドメイン(これは好ましくは脱免疫化アルブミン結合ドメインである)との間に介在する、第3のリンカー(リンカー3)を含有する。上記リンカー3に関して好ましい配列は、配列番号46:GGGSである。
一実施形態では、上述のドメインの配向は、N末端からC末端への方向である。しかしながら本発明はその変形例も考察し、ここでは第1のポリペプチド鎖のドメインの配向は:NH2‐(ノブ担持CH3‐CH2ドメイン)‐(VLIドメイン)‐(リンカー1)‐(VHIIドメイン)‐(リンカー2)‐(Eコイルヘテロ二量体促進ドメイン)となる。好ましくは、上記CH2‐CH3ドメインへのN末端にシステイン含有ドメインが存在する。例示的なペプチドの配列は(配列番号48):DKTHTCPPCPである。この実施形態において好ましくは、CH3ドメインは、アミノ酸配列(配列番号152):APSSS、及びより好ましくはアミノ酸配列(配列番号50)APSSSPMEを有するもの等の介在ペプチドリンカー(リンカー4)によって、VLIドメインから分離されている。
上述のような好ましい三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に、エピトープIIに結合できる可変軽鎖ドメイン(VLII)、エピトープIに結合できる可変重鎖ドメイン(VHI)、及びヘテロ二量体促進ドメインを備える。
本発明の好ましい結合分子の第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に、結合ドメイン、任意のCH1‐ヒンジドメイン、及びCH2‐CH3ドメインを備えるポリペプチドである。本発明の好ましい結合分子の第3のポリペプチド鎖の結合ドメインは、エピトープIIIに結合できる可変重鎖ドメイン(VHIII)であってよく、この場合、(以下において議論される)本発明の好ましい結合分子の第4のポリペプチド鎖は、エピトープIIIに結合できる可変軽鎖ドメイン(VLIII)を備えるポリペプチドであり、これにより上記結合ドメインが、エピトープIIIを有する抗原に免疫特異的に結合できる。あるいは、本発明の好ましい結合分子の第3のポリペプチド鎖の結合ドメインは、エフェクタ細胞受容体タイプ結合ドメインを備えてよく、この場合、(以下において議論される)本発明の好ましい結合分子の第4のポリペプチド鎖は、相補的なT細胞受容体タイプ結合ドメインを備えるポリペプチドであり、これにより、2つのポリペプチド鎖の相互作用が、エフェクタ細胞の表面上に存在する分子に生理学的に特異的に結合できる結合ドメインを形成する。第3のポリペプチド鎖は、自然に発生する抗体から単離できる。あるいは第3のポリペプチド鎖は、組み換えによって構成してよい。例示的なCH1ドメインは、アミノ酸配列(配列番号207):
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKV
を有するヒトIgG1 CH1ドメインである。
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRV
本発明の好ましい三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖は、エフェクタ細胞受容体タイプ結合ドメインのポリペプチド(ここで第3及び第4のポリペプチドは、エフェクタ細胞の表面上に見られる受容体のためのリガンドを形成する)、又はより好ましくは、エピトープIIIに免疫特異的に結合する、若しくは第3のポリペプチド鎖の結合ドメインに対して相補的な、上述の抗体の軽鎖である。
RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG
NSQESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK
SFNRGEC
を有するヒトIgG1 CLカッパドメインである。
QPKAAPSVTL FPPSSEELQA NKATLVCLIS DFYPGAVTVA WKADSSPVKA
GVETTPSKQS NNKYAASSYL SLTPEQWKSH RSYSCQVTHE GSTVEKTVAP
TECS
を有するヒトIgG1 CLラムダ2ドメインである。
(A)F243L、R292P、Y300L、V305I、及びP396Lからなる群から選択される、少なくとも1つの置換;
(B)(1)F243L及びP396L;
(2)F243L及びR292P;並びに
(3)R292P及びV305I;
からなる群から選択される、少なくとも2つの置換;
(C)(1)F243L、R292P及びY300L;
(2)F243L、R292P及びV305I;
(3)F243L、R292P及びP396L;並びに
(4)R292P、V305I及びP396L;
からなる群から選択される、少なくとも3つの置換;
(D)(1)F243L、R292P、Y300L及びP396L;並びに
(2)F243L、R292P、V305I及びP396L;
からなる群から選択される、少なくとも4つの置換;又は
(E)(1)F243L、R292P、Y300L、V305I及びP396L;並びに
(2)L235V、F243L、R292P、Y300L及びP396L
からなる群から選択される、少なくとも5つの置換。
(A)F243L、R292P、及びY300L;
(B)L235V、F243L、R292P、Y300L、及びP396L;又は
(C)F243L、R292P、Y300L、V305I、及びP396L。
F.gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1
4つのポリペプチド鎖からなる例示的な三重特異性結合分子を構成した。上記三重特異性結合分子は、gpA33 mAb 1のVL及びVHドメイン、抗体CD3 mAb 2のVL及びVHドメイン、並びにDR5 mAb 1のVL及びVHドメインを備え、従って「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」と称した。この三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、以下の通りである(配列番号212):
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCSARSSIS FMYWYQQKPG KAPKLLIYDT
SNLASGVPSR FSGSGSGTEF TLTISSLEAE DAATYYCQQW SSYPLTFGQG
TKLEIKGGGS GGGGEVQLVE SGGGLVQPGG SLRLSCAASG FTFSTYAMNW
VRQAPGKGLE WVGRIRSKYN NYATYYADSV KGRFTISRDD SKNSLYLQMN
SLKTEDTAVY YCVRHGNFGN SYVSWFAYWG QGTLVTVSSG GCGGGEVAAL
EKEVAALEKE VAALEKEVAA LEKGGGDKTH TCPPCPAPEA AGGPSVFLFP
PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVK FNWYVDGVEV HNAKTKPREE
QYNSTYRVVS VLTVLHQDWL NGKEYKCKVS NKALPAPIEK TISKAKGQPR
EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LWCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT
PPVLDSDGSF FLYSKLTVDK SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS
PGK
gacattcagc tgactcagtc cccctctttt ctgtccgcat ccgtcggaga
tcgagtgact attacttgct ctgctaggtc ctcaatcagc ttcatgtact
ggtatcagca gaagcccggc aaagcaccta agctgctgat ctacgacaca
agcaacctgg cctccggggt gccatctcgg ttctctggca gtgggtcagg
aactgagttt accctgacaa ttagctccct ggaggctgaa gatgccgcta
cctactattg ccagcagtgg agcagctatc ctctgacctt cggacagggg
actaaactgg aaatcaaggg tggaggatcc ggcggcggag gcgaggtgca
gctggtggag tctgggggag gcttggtcca gcctggaggg tccctgagac
tctcctgtgc agcctctgga ttcaccttca gcacatacgc tatgaattgg
gtccgccagg ctccagggaa ggggctggag tgggttggaa ggatcaggtc
caagtacaac aattatgcaa cctactatgc cgactctgtg aagggtagat
tcaccatctc aagagatgat tcaaagaact cactgtatct gcaaatgaac
agcctgaaaa ccgaggacac ggccgtgtat tactgtgtga gacacggtaa
cttcggcaat tcttacgtgt cttggtttgc ttattgggga caggggacac
tggtgactgt gtcttccgga ggatgtggcg gtggagaagt ggccgcactg
gagaaagagg ttgctgcttt ggagaaggag gtcgctgcac ttgaaaagga
ggtcgcagcc ctggagaaag gcggcgggga caaaactcac acatgcccac
cgtgcccagc acctgaagcc gcggggggac cgtcagtctt cctcttcccc
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg
cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt
acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag
cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca
ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc
tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa
ccaggtcagc ctgtggtgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg
ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac
cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga
tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct
ccgggtaaa
である。
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGQV QLVQSGAEVK KPGASVKVSC KASGYTFTGS
WMNWVRQAPG QGLEWIGRIY PGDGETNYNG KFKDRVTITA DKSTSTAYME
LSSLRSEDTA VYYCARIYGN NVYFDVWGQG TTVTVSSGGC GGGKVAALKE
KVAALKEKVA ALKEKVAALK E
caggctgtgg tgactcagga gccttcactg accgtgtccc caggcggaac
tgtgaccctg acatgcagat ccagcacagg cgcagtgacc acatctaact
acgccaattg ggtgcagcag aagccaggac aggcaccaag gggcctgatc
gggggtacaa acaaaagggc tccctggacc cctgcacggt tttctggaag
tctgctgggc ggaaaggccg ctctgactat taccggggca caggccgagg
acgaagccga ttactattgt gctctgtggt atagcaatct gtgggtgttc
gggggtggca caaaactgac tgtgctggga gggggtggat ccggcggagg
tggacaggtc cagctggtcc agagcggggc cgaagtcaaa aaacccggag
caagcgtgaa ggtctcctgc aaagcatcag gctatacatt tacaggcagc
tggatgaact gggtgaggca ggctccagga cagggactgg agtggatcgg
gcgcatctac cctggagacg gcgaaactaa ctataatgga aagttcaaag
accgagtgac catcacagcc gataagtcta ctagtaccgc ctacatggag
ctgagctccc tgcggtctga agataccgcc gtctactatt gcgctagaat
ttacggaaac aatgtctatt ttgacgtgtg ggggcaggga acaactgtga
ctgtctcctc cggaggatgt ggcggtggaa aagtggccgc actgaaggag
aaagttgctg ctttgaaaga gaaggtcgcc gcacttaagg aaaaggtcgc
agccctgaaa gag
EVKFLESGGG LVQPGGSLKL SCVASGFDFS RYWMSWVRQA PGKGLEWIGE
INPDSNTINY TPSLKDKFII SRDNAKNTLY LQMTKVRSED TALYYCTRRA
YYGNPAWFAY WGQGTLVTVS SASTKGPSVF PLAPSSKSTS GGTAALGCLV
KDYFPEPVTV SWNSGALTSG VHTFPAVLQS SGLYSLSSVV TVPSSSLGTQ
TYICNVNHKP SNTKVDKRVE PKSCDKTHTC PPCPAPEAAG GPSVFLFPPK
PKDTLMISRT PEVTCVVVDV SHEDPEVKFN WYVDGVEVHN AKTKPREEQY
NSTYRVVSVL TVLHQDWLNG KEYKCKVSNK ALPAPIEKTI SKAKGQPREP
QVYTLPPSRE EMTKNQVSLS CAVKGFYPSD IAVEWESNGQ PENNYKTTPP
VLDSDGSFFL VSKLTVDKSR WQQGNVFSCS VMHEALHNRY TQKSLSLSPG
K
gaggtgaagt ttctcgagtc tggaggtggc ctggtgcagc ctggaggatc
cctgaaactc tcctgtgtag cctcaggatt cgattttagt agatactgga
tgagttgggt ccggcaggct ccagggaaag ggctagaatg gattggagaa
attaatccag atagcaatac gataaactat acgccatctc taaaggataa
attcatcatc tccagagaca acgccaaaaa tacgctgtat ctgcaaatga
ccaaagtgag atctgaggac acagcccttt attattgtac aagaagggcc
tactatggta acccggcctg gtttgcttac tggggccaag ggactctggt
cactgtctct tccgcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac
cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc
aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct
gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct
actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag
acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa
gagagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc
cagcacctga agccgcgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa
cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt
ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg
acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg
gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag
cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca
caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt
cagcctgagt tgcgcagtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg
agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc gtcagcaagc tcaccgtgga
caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg
aggctctgca caaccgctac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt
aaa
DIVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCRASKSVS SSGYSYMHWY QQKPGQPPKV
LIFLSSNLDS GVPARFSGSG SGTDFTLNIH PVEDGDAATY YCQHSRDLPP
TFGGGTKLEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV
THQGLSSPVT KSFNRGEC
gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctcgggca
gagggccacc atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt tcctctggct
atagttatat gcactggtac caacagaaac caggacagcc acccaaagtc
ctcatctttc tttcatccaa cctagattct ggggtccctg ccaggttcag
tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat cctgtggagg
atggggatgc tgcaacctat tactgtcagc acagtaggga tcttcctccg
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaacgtacgg tggctgcacc
atcggtcttc atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg
cctctgttgt gtgcctgctg aataacttct atcccagaga ggccaaagta
cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg ggtaactccc aggagagtgt
cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc agcaccctga
cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga
gtgt
4つのポリペプチド鎖からなる第2の例示的な三重特異性結合分子を構成した。上記三重特異性結合分子は、gpA33 mAb 1のVL及びVHドメイン、抗体CD3 mAb 2のVL及びVHドメイン、並びにDR5 mAb 2のVL及びVHドメインを備え、従って「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 2」と称した。この三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、以下の通りである(配列番号220):
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCSARSSIS FMYWYQQKPG KAPKLLIYDT
SNLASGVPSR FSGSGSGTEF TLTISSLEAE DAATYYCQQW SSYPLTFGQG
TKLEIKGGGS GGGGEVQLVE SGGGLVQPGG SLRLSCAASG FTFSTYAMNW
VRQAPGKGLE WVGRIRSKYN NYATYYADSV KGRFTISRDD SKNSLYLQMN
SLKTEDTAVY YCVRHGNFGN SYVSWFAYWG QGTLVTVSSG GCGGGEVAAL
EKEVAALEKE VAALEKEVAA LEKGGGDKTH TCPPCPAPEA AGGPSVFLFP
PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVK FNWYVDGVEV HNAKTKPREE
QYNSTYRVVS VLTVLHQDWL NGKEYKCKVS NKALPAPIEK TISKAKGQPR
EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LWCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT
PPVLDSDGSF FLYSKLTVDK SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS
PGK
gacattcagc tgactcagtc cccctctttt ctgtccgcat ccgtcggaga
tcgagtgact attacttgct ctgctaggtc ctcaatcagc ttcatgtact
ggtatcagca gaagcccggc aaagcaccta agctgctgat ctacgacaca
agcaacctgg cctccggggt gccatctcgg ttctctggca gtgggtcagg
aactgagttt accctgacaa ttagctccct ggaggctgaa gatgccgcta
cctactattg ccagcagtgg agcagctatc ctctgacctt cggacagggg
actaaactgg aaatcaaggg tggaggatcc ggcggcggag gcgaggtgca
gctggtggag tctgggggag gcttggtcca gcctggaggg tccctgagac
tctcctgtgc agcctctgga ttcaccttca gcacatacgc tatgaattgg
gtccgccagg ctccagggaa ggggctggag tgggttggaa ggatcaggtc
caagtacaac aattatgcaa cctactatgc cgactctgtg aagggtagat
tcaccatctc aagagatgat tcaaagaact cactgtatct gcaaatgaac
agcctgaaaa ccgaggacac ggccgtgtat tactgtgtga gacacggtaa
cttcggcaat tcttacgtgt cttggtttgc ttattgggga caggggacac
tggtgactgt gtcttccgga ggatgtggcg gtggagaagt ggccgcactg
gagaaagagg ttgctgcttt ggagaaggag gtcgctgcac ttgaaaagga
ggtcgcagcc ctggagaaag gcggcgggga caaaactcac acatgcccac
cgtgcccagc acctgaagcc gcggggggac cgtcagtctt cctcttcccc
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg
cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt
acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag
cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca
ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc
tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa
ccaggtcagc ctgtggtgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg
ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac
cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga
tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct
ccgggtaaa
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGQV QLVQSGAEVK KPGASVKVSC KASGYTFTGS
WMNWVRQAPG QGLEWIGRIY PGDGETNYNG KFKDRVTITA DKSTSTAYME
LSSLRSEDTA VYYCARIYGN NVYFDVWGQG TTVTVSSGGC GGGKVAALKE
KVAALKEKVA ALKEKVAALK E
caggctgtgg tgactcagga gccttcactg accgtgtccc caggcggaac
tgtgaccctg acatgcagat ccagcacagg cgcagtgacc acatctaact
acgccaattg ggtgcagcag aagccaggac aggcaccaag gggcctgatc
gggggtacaa acaaaagggc tccctggacc cctgcacggt tttctggaag
tctgctgggc ggaaaggccg ctctgactat taccggggca caggccgagg
acgaagccga ttactattgt gctctgtggt atagcaatct gtgggtgttc
gggggtggca caaaactgac tgtgctggga gggggtggat ccggcggagg
tggacaggtc cagctggtcc agagcggggc cgaagtcaaa aaacccggag
caagcgtgaa ggtctcctgc aaagcatcag gctatacatt tacaggcagc
tggatgaact gggtgaggca ggctccagga cagggactgg agtggatcgg
gcgcatctac cctggagacg gcgaaactaa ctataatgga aagttcaaag
accgagtgac catcacagcc gataagtcta ctagtaccgc ctacatggag
ctgagctccc tgcggtctga agataccgcc gtctactatt gcgctagaat
ttacggaaac aatgtctatt ttgacgtgtg ggggcaggga acaactgtga
ctgtctcctc cggaggatgt ggcggtggaa aagtggccgc actgaaggag
aaagttgctg ctttgaaaga gaaggtcgcc gcacttaagg aaaaggtcgc
agccctgaaa gag
KVQLQQSGAE LVKPGASVKL SCKASGYTFT EYILHWVKQK SGQGLEWIGW
FYPGNNNIKY NEKFKDKATL TADKSSSTVY MELSRLTSED SAVYFCARHE
QGPGYFDYWG QGTTLTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLSCA VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLVS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNRYTQ KSLSLSPGK
aaggtccagc tgcagcagtc tggagctgaa ctggtgaaac ccggggcatc
agtgaagctg tcctgcaagg cttctgggta caccttcact gagtatattt
tacactgggt aaagcagaag tctggacagg gtcttgagtg gattgggtgg
ttttatcctg gaaataataa tataaagtac aatgagaaat tcaaggacaa
ggccacactg actgcggaca aatcctccag cacagtctat atggaactta
gtagattgac atctgaagac tctgcggtct atttctgtgc aagacacgaa
caaggaccag gttactttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt
ctcctccgcc tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct
ccaagagcac ctctgggggc acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac
tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg aactcaggcg ccctgaccag
cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga ctctactccc
tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac
atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt
tgagcccaaa tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac
ctgaagccgc ggggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag
gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgga
cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg
tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc
acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa
tggcaaggag tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca
tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg
tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct
gagttgcgca gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg
agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg
gactccgacg gctccttctt cctcgtcagc aagctcaccg tggacaagag
caggtggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc
tgcacaaccg ctacacgcag aagagcctct ccctgtctcc gggtaaa
DIVMTQSHKF MSTSVGDRVS ITCKASQDVN TAVAWYQQKP GQSPKLLIYW
ASTRHTGVPD RFTGSGSGTD YTLTIKSVQA EDLTLYYCQQ HYITPWTFGG
GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG
LSSPVTKSFN RGEC
gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccactt cagtaggaga
cagggtcagc atcacctgca aggccagtca ggatgtgaat actgctgtag
cctggtatca acaaaaacca gggcaatctc ctaaactact gatttactgg
gcatccaccc ggcacactgg agtccctgat cgcttcacag gcagtggatc
tgggacagat tatacactca ccatcaaaag tgtgcaggct gaagacctga
cactttatta ctgtcagcaa cactatatca ctccgtggac gttcggtgga
ggcaccaagc tggaaatcaa acgtacggtg gctgcaccat cggtcttcat
cttcccgcca tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt
gcctgctgaa taacttctat cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg
gataacgccc tccaatcggg taactcccag gagagtgtca cagagcagga
cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg ctgagcaaag
cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt
4つのポリペプチド鎖からなる、更なる例示的な三重特異性結合分子を構成した。上記三重特異性結合分子は、EphA2 mAb 1のVL及びVHドメイン、抗体CD3 mAb 2のVL及びVHドメイン、並びにDR5 mAb 1のVL及びVHドメインを備え、従って「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」と称した。この三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、以下の通りである(配列番号228):
DIQMTQTTSS LSASLGDRIT ISCRASQDIS NYLNWYQQKP DGTVKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD YSLTISNLEQ EDIATYFCQQ GYTLYTFGGG
TKLEIKGGGS GGGGEVQLVE SGGGLVQPGG SLRLSCAASG FTFSTYAMNW
VRQAPGKGLE WVGRIRSKYN NYATYYADSV KGRFTISRDD SKNSLYLQMN
SLKTEDTAVY YCVRHGNFGN SYVSWFAYWG QGTLVTVSSG GCGGGEVAAL
EKEVAALEKE VAALEKEVAA LEKGGGDKTH TCPPCPAPEA AGGPSVFLFP
PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVK FNWYVDGVEV HNAKTKPREE
QYNSTYRVVS VLTVLHQDWL NGKEYKCKVS NKALPAPIEK TISKAKGQPR
EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LWCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT
PPVLDSDGSF FLYSKLTVDK SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS
PGK
gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga
cagaatcacc atcagttgca gggcaagtca ggacattagc aattatttaa
actggtatca gcagaaacca gatggaactg ttaaactcct gatctactac
acatcaagat tacactcagg agtcccatca aggttcagtg gcagtgggtc
tggaacagat tattctctca ccattagcaa cctggagcaa gaagatattg
ccacttactt ttgccaacag ggttatacgc tgtacacgtt cggagggggg
accaagctgg aaataaaagg tggaggatcc ggcggcggag gcgaggtgca
gctggtggag tctgggggag gcttggtcca gcctggaggg tccctgagac
tctcctgtgc agcctctgga ttcaccttca gcacatacgc tatgaattgg
gtccgccagg ctccagggaa ggggctggag tgggttggaa ggatcaggtc
caagtacaac aattatgcaa cctactatgc cgactctgtg aagggtagat
tcaccatctc aagagatgat tcaaagaact cactgtatct gcaaatgaac
agcctgaaaa ccgaggacac ggccgtgtat tactgtgtga gacacggtaa
cttcggcaat tcttacgtgt cttggtttgc ttattgggga caggggacac
tggtgactgt gtcttccgga ggatgtggcg gtggagaagt ggccgcactg
gagaaagagg ttgctgcttt ggagaaggag gtcgctgcac ttgaaaagga
ggtcgcagcc ctggagaaag gcggcgggga caaaactcac acatgcccac
cgtgcccagc acctgaagcc gcggggggac cgtcagtctt cctcttcccc
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg
cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt
acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag
cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca
ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc
tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa
ccaggtcagc ctgtggtgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg
ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac
cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga
tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct
ccgggtaa
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGQV QLKESGPGLV APSQSLSITC TVSGFSLSRY
SVHWVRQPPG KGLEWLGMIW GGGSTDYNSA LKSRLSISKD NSKSQVFLKM
NSLQTDDTAM YYCARKHGNY YTMDYWGQGT SVTVSSGGCG GGKVAALKEK
VAALKEKVAA LKEKVAALKE
caggctgtgg tgactcagga gccttcactg accgtgtccc caggcggaac
tgtgaccctg acatgcagat ccagcacagg cgcagtgacc acatctaact
acgccaattg ggtgcagcag aagccaggac aggcaccaag gggcctgatc
gggggtacaa acaaaagggc tccctggacc cctgcacggt tttctggaag
tctgctgggc ggaaaggccg ctctgactat taccggggca caggccgagg
acgaagccga ttactattgt gctctgtggt atagcaatct gtgggtgttc
gggggtggca caaaactgac tgtgctggga gggggtggat ccggcggagg
tggacaggtg cagctgaagg agtcaggacc tggcctggtg gcaccctcac
agagcctgtc catcacatgc actgtctctg ggttctcatt atccagatat
agtgtacact gggttcgcca gcctccagga aagggtctgg agtggctggg
aatgatatgg ggtggtggaa gcacagacta taattcagct ctcaaatcca
gactgagtat cagcaaggac aactccaaga gccaagtttt cttaaaaatg
aacagtctgc aaactgatga cacagccatg tactactgtg ccagaaaaca
tggtaactac tatactatgg actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg
tctcctccgg aggatgtggc ggtggaaaag tggccgcact gaaggagaaa
gttgctgctt tgaaagagaa ggtcgccgca cttaaggaaa aggtcgcagc
cctgaaagag
EVKFLESGGG LVQPGGSLKL SCVASGFDFS RYWMSWVRQA PGKGLEWIGE
INPDSNTINY TPSLKDKFII SRDNAKNTLY LQMTKVRSED TALYYCTRRA
YYGNPAWFAY WGQGTLVTVS SASTKGPSVF PLAPSSKSTS GGTAALGCLV
KDYFPEPVTV SWNSGALTSG VHTFPAVLQS SGLYSLSSVV TVPSSSLGTQ
TYICNVNHKP SNTKVDKRVE PKSCDKTHTC PPCPAPEAAG GPSVFLFPPK
PKDTLMISRT PEVTCVVVDV SHEDPEVKFN WYVDGVEVHN AKTKPREEQY
NSTYRVVSVL TVLHQDWLNG KEYKCKVSNK ALPAPIEKTI SKAKGQPREP
QVYTLPPSRE EMTKNQVSLS CAVKGFYPSD IAVEWESNGQ PENNYKTTPP
VLDSDGSFFL VSKLTVDKSR WQQGNVFSCS VMHEALHNRY TQKSLSLSPG
K
gaggtgaagt ttctcgagtc tggaggtggc ctggtgcagc ctggaggatc
cctgaaactc tcctgtgtag cctcaggatt cgattttagt agatactgga
tgagttgggt ccggcaggct ccagggaaag ggctagaatg gattggagaa
attaatccag atagcaatac gataaactat acgccatctc taaaggataa
attcatcatc tccagagaca acgccaaaaa tacgctgtat ctgcaaatga
ccaaagtgag atctgaggac acagcccttt attattgtac aagaagggcc
tactatggta acccggcctg gtttgcttac tggggccaag ggactctggt
cactgtctct tccgcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac
cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc
aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct
gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct
actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag
acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa
gagagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc
cagcacctga agccgcgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa
cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt
ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg
acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg
gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag
cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca
caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt
cagcctgagt tgcgcagtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg
agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc gtcagcaagc tcaccgtgga
caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg
aggctctgca caaccgctac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt
aaa
DIVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCRASKSVS SSGYSYMHWY QQKPGQPPKV
LIFLSSNLDS GVPARFSGSG SGTDFTLNIH PVEDGDAATY YCQHSRDLPP
TFGGGTKLEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV
THQGLSSPVT KSFNRGEC
gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctcgggca
gagggccacc atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt tcctctggct
atagttatat gcactggtac caacagaaac caggacagcc acccaaagtc
ctcatctttc tttcatccaa cctagattct ggggtccctg ccaggttcag
tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat cctgtggagg
atggggatgc tgcaacctat tactgtcagc acagtaggga tcttcctccg
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaacgtacgg tggctgcacc
atcggtcttc atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg
cctctgttgt gtgcctgctg aataacttct atcccagaga ggccaaagta
cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg ggtaactccc aggagagtgt
cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc agcaccctga
cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga
gtgt
4つのポリペプチド鎖からなる、更なる例示的な三重特異性結合分子を構成した。上記三重特異性結合分子は、EphA2 mAb 2のVL及びVHドメイン、抗体CD3 mAb 2のVL及びVHドメイン、並びにDR5 mAb 1のVL及びVHドメインを備え、従って「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」と称した。この三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、以下の通りである(配列番号236):
DVVMTQTPLS LPVSLGDQAS ISCRSSQSLV HSSGNTYLHW YLQKPGQSPK
LLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YFCSQSTHVP
TFGSGTKLEI KGGGSGGGGE VQLVESGGGL VQPGGSLRLS CAASGFTFST
YAMNWVRQAP GKGLEWVGRI RSKYNNYATY YADSVKGRFT ISRDDSKNSL
YLQMNSLKTE DTAVYYCVRH GNFGNSYVSW FAYWGQGTLV TVSSGGCGGG
EVAALEKEVA ALEKEVAALE KEVAALEKGG GDKTHTCPPC PAPEAAGGPS
VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT
KPREEQYNST YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKA
KGQPREPQVY TLPPSREEMT KNQVSLWCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN
NYKTTPPVLD SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH EALHNHYTQK
SLSLSPGK
gatgttgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga
tcaagcctcc atctcttgca gatctagtca gagccttgta cacagtagtg
gaaacaccta tttacattgg tacctgcaga agccaggcca gtctccaaag
ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt tctggggtcc cagacaggtt
cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc agcagagtgg
aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaagtac acatgttccc
acgttcggct cggggacaaa gttggaaata aaaggtggag gatccggcgg
cggaggcgag gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcttg gtccagcctg
gagggtccct gagactctcc tgtgcagcct ctggattcac cttcagcaca
tacgctatga attgggtccg ccaggctcca gggaaggggc tggagtgggt
tggaaggatc aggtccaagt acaacaatta tgcaacctac tatgccgact
ctgtgaaggg tagattcacc atctcaagag atgattcaaa gaactcactg
tatctgcaaa tgaacagcct gaaaaccgag gacacggccg tgtattactg
tgtgagacac ggtaacttcg gcaattctta cgtgtcttgg tttgcttatt
ggggacaggg gacactggtg actgtgtctt ccggaggatg tggcggtgga
gaagtggccg cactggagaa agaggttgct gctttggaga aggaggtcgc
tgcacttgaa aaggaggtcg cagccctgga gaaaggcggc ggggacaaaa
ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aagccgcggg gggaccgtca
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac
ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg
tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca
aagccgcggg aggagcagta caacagcacg taccgtgtgg tcagcgtcct
caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac aagtgcaagg
tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga
ggagatgacc aagaaccagg tcagcctgtg gtgcctggtc aaaggcttct
atcccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac
aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac tccgacggct ccttcttcct
ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag gggaacgtct
tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag
agcctctccc tgtctccggg taaa
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGQI QLVQSGPELK KPGETVKISC KASGFTFTNY
GMNWVKQAPG KGLKWMGWIN TYIGEPTYAD DFKGRFVFSL ETSASTAYLQ
INNLKNEDMA TYFCARELGP YYFDYWGQGT TLTVSSGGCG GGKVAALKEK
VAALKEKVAA LKEKVAALKE
caggctgtgg tgactcagga gccttcactg accgtgtccc caggcggaac
tgtgaccctg acatgcagat ccagcacagg cgcagtgacc acatctaact
acgccaattg ggtgcagcag aagccaggac aggcaccaag gggcctgatc
gggggtacaa acaaaagggc tccctggacc cctgcacggt tttctggaag
tctgctgggc ggaaaggccg ctctgactat taccggggca caggccgagg
acgaagccga ttactattgt gctctgtggt atagcaatct gtgggtgttc
gggggtggca caaaactgac tgtgctggga gggggtggat ccggcggagg
tggacagatc cagttggtgc agtctggacc tgagctgaag aagcctggag
agacagtcaa gatctcctgc aaggcttctg ggtttacctt cacaaactat
ggaatgaact gggtgaagca ggctccagga aagggtttaa agtggatggg
ctggataaac acctatattg gagagccgac atatgctgat gacttcaagg
gacggtttgt cttctctttg gaaacctctg ccagcactgc ctatttgcag
atcaacaacc tcaaaaatga ggacatggcc acatatttct gtgcaagaga
actgggacca tactactttg actactgggg ccaaggcacc actctcacag
tctcctccgg aggatgtggc ggtggaaaag tggccgcact gaaggagaaa
gttgctgctt tgaaagagaa ggtcgccgca cttaaggaaa aggtcgcagc
cctgaaagag
EVKFLESGGG LVQPGGSLKL SCVASGFDFS RYWMSWVRQA PGKGLEWIGE
INPDSNTINY TPSLKDKFII SRDNAKNTLY LQMTKVRSED TALYYCTRRA
YYGNPAWFAY WGQGTLVTVS SASTKGPSVF PLAPSSKSTS GGTAALGCLV
KDYFPEPVTV SWNSGALTSG VHTFPAVLQS SGLYSLSSVV TVPSSSLGTQ
TYICNVNHKP SNTKVDKRVE PKSCDKTHTC PPCPAPEAAG GPSVFLFPPK
PKDTLMISRT PEVTCVVVDV SHEDPEVKFN WYVDGVEVHN AKTKPREEQY
NSTYRVVSVL TVLHQDWLNG KEYKCKVSNK ALPAPIEKTI SKAKGQPREP
QVYTLPPSRE EMTKNQVSLS CAVKGFYPSD IAVEWESNGQ PENNYKTTPP
VLDSDGSFFL VSKLTVDKSR WQQGNVFSCS VMHEALHNRY TQKSLSLSPG
K
gaggtgaagt ttctcgagtc tggaggtggc ctggtgcagc ctggaggatc
cctgaaactc tcctgtgtag cctcaggatt cgattttagt agatactgga
tgagttgggt ccggcaggct ccagggaaag ggctagaatg gattggagaa
attaatccag atagcaatac gataaactat acgccatctc taaaggataa
attcatcatc tccagagaca acgccaaaaa tacgctgtat ctgcaaatga
ccaaagtgag atctgaggac acagcccttt attattgtac aagaagggcc
tactatggta acccggcctg gtttgcttac tggggccaag ggactctggt
cactgtctct tccgcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac
cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc
aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct
gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct
actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag
acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa
gagagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc
cagcacctga agccgcgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa
cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt
ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg
acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg
gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag
cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca
caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt
cagcctgagt tgcgcagtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg
agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc gtcagcaagc tcaccgtgga
caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg
aggctctgca caaccgctac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt
aaa
DIVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCRASKSVS SSGYSYMHWY QQKPGQPPKV
LIFLSSNLDS GVPARFSGSG SGTDFTLNIH PVEDGDAATY YCQHSRDLPP
TFGGGTKLEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV
THQGLSSPVT KSFNRGEC
gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctcgggca
gagggccacc atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt tcctctggct
atagttatat gcactggtac caacagaaac caggacagcc acccaaagtc
ctcatctttc tttcatccaa cctagattct ggggtccctg ccaggttcag
tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat cctgtggagg
atggggatgc tgcaacctat tactgtcagc acagtaggga tcttcctccg
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaacgtacgg tggctgcacc
atcggtcttc atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg
cctctgttgt gtgcctgctg aataacttct atcccagaga ggccaaagta
cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg ggtaactccc aggagagtgt
cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc agcaccctga
cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga
gtgt
4つのポリペプチド鎖からなる、更なる例示的な三重特異性結合分子を構成した。上記三重特異性結合分子は、EphA2 mAb 3のVL及びVHドメイン、抗体CD3 mAb 2のVL及びVHドメイン、並びにDR5 mAb 1のVL及びVHドメインを備え、従って「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」と称した。この三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、以下の通りである(配列番号244):
DIVLTQSHRS MSTSVGDRVN ITCKASQDVT TAVAWYQQKP GQSPKLLIFW
ASTRHAGVPD RFTGSGSGTD FTLTISSVQA GDLALYYCQQ HYSTPYTFGG
GTKLEIKGGG SGGGGEVQLV ESGGGLVQPG GSLRLSCAAS GFTFSTYAMN
WVRQAPGKGL EWVGRIRSKY NNYATYYADS VKGRFTISRD DSKNSLYLQM
NSLKTEDTAV YYCVRHGNFG NSYVSWFAYW GQGTLVTVSS GGCGGGEVAA
LEKEVAALEK EVAALEKEVA ALEKGGGDKT HTCPPCPAPE AAGGPSVFLF
PPKPKDTLMI SRTPEVTCVV VDVSHEDPEV KFNWYVDGVE VHNAKTKPRE
EQYNSTYRVV SVLTVLHQDW LNGKEYKCKV SNKALPAPIE KTISKAKGQP
REPQVYTLPP SREEMTKNQV SLWCLVKGFY PSDIAVEWES NGQPENNYKT
TPPVLDSDGS FFLYSKLTVD KSRWQQGNVF SCSVMHEALH NHYTQKSLSL
SPGK
gacattgtgc tgacccagtc tcacagatcc atgtccacat cagtaggaga
cagggtcaac atcacctgca aggccagtca ggatgtgact actgctgtag
cctggtatca acaaaaacca gggcaatctc ctaaattact gattttctgg
gcatccaccc ggcacgctgg agtccctgat cgcttcacag gcagtggatc
tgggacagat tttactctca ccatcagcag tgtgcaggct ggagacctgg
cactttatta ctgtcaacaa cattatagca caccgtacac attcggaggg
gggaccaagc tggaaataaa aggtggagga tccggcggcg gaggcgaggt
gcagctggtg gagtctgggg gaggcttggt ccagcctgga gggtccctga
gactctcctg tgcagcctct ggattcacct tcagcacata cgctatgaat
tgggtccgcc aggctccagg gaaggggctg gagtgggttg gaaggatcag
gtccaagtac aacaattatg caacctacta tgccgactct gtgaagggta
gattcaccat ctcaagagat gattcaaaga actcactgta tctgcaaatg
aacagcctga aaaccgagga cacggccgtg tattactgtg tgagacacgg
taacttcggc aattcttacg tgtcttggtt tgcttattgg ggacagggga
cactggtgac tgtgtcttcc ggaggatgtg gcggtggaga agtggccgca
ctggagaaag aggttgctgc tttggagaag gaggtcgctg cacttgaaaa
ggaggtcgca gccctggaga aaggcggcgg ggacaaaact cacacatgcc
caccgtgccc agcacctgaa gccgcggggg gaccgtcagt cttcctcttc
cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac
atgcgtggtg gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact
ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag
gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca
ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc tccaacaaag
ccctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc
cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggagg agatgaccaa
gaaccaggtc agcctgtggt gcctggtcaa aggcttctat cccagcgaca
tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc
acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct acagcaagct
caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg
tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg
tctccgggta aa
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGEV QLVESGGGSV KPGGSLKLSC AASGFTFTDH
YMYWVRQTPE KRLEWVATIS DGGSFTSYPD SVKGRFTISR DIAKNNLYLQ
MSSLKSEDTA MYYCTRDESD RPFPYWGQGT LVTVSSGGCG GGKVAALKEK
VAALKEKVAA LKEKVAALKE
caggctgtgg tgactcagga gccttcactg accgtgtccc caggcggaac
tgtgaccctg acatgcagat ccagcacagg cgcagtgacc acatctaact
acgccaattg ggtgcagcag aagccaggac aggcaccaag gggcctgatc
gggggtacaa acaaaagggc tccctggacc cctgcacggt tttctggaag
tctgctgggc ggaaaggccg ctctgactat taccggggca caggccgagg
acgaagccga ttactattgt gctctgtggt atagcaatct gtgggtgttc
gggggtggca caaaactgac tgtgctggga gggggtggat ccggcggagg
tggagaagtg cagctggtgg agtctggggg aggctcagtg aagcctggag
ggtccctgaa actctcctgt gcagcctctg gattcacttt cactgaccat
tacatgtatt gggttcgcca gactccggaa aagaggctgg agtgggtcgc
aaccattagt gatggcggta gtttcacctc ctatccagac agtgtgaagg
ggcgattcac catctccaga gacattgcca agaacaacct gtacctccaa
atgagcagtc tgaagtctga ggacacagcc atgtattact gtacaagaga
tgagagcgat aggccgtttc cttactgggg ccaagggact ctggtcactg
tctcctccgg aggatgtggc ggtggaaaag tggccgcact gaaggagaaa
gttgctgctt tgaaagagaa ggtcgccgca cttaaggaaa aggtcgcagc
cctgaaagag
EVKFLESGGG LVQPGGSLKL SCVASGFDFS RYWMSWVRQA PGKGLEWIGE
INPDSNTINY TPSLKDKFII SRDNAKNTLY LQMTKVRSED TALYYCTRRA
YYGNPAWFAY WGQGTLVTVS SASTKGPSVF PLAPSSKSTS GGTAALGCLV
KDYFPEPVTV SWNSGALTSG VHTFPAVLQS SGLYSLSSVV TVPSSSLGTQ
TYICNVNHKP SNTKVDKRVE PKSCDKTHTC PPCPAPEAAG GPSVFLFPPK
PKDTLMISRT PEVTCVVVDV SHEDPEVKFN WYVDGVEVHN AKTKPREEQY
NSTYRVVSVL TVLHQDWLNG KEYKCKVSNK ALPAPIEKTI SKAKGQPREP
QVYTLPPSRE EMTKNQVSLS CAVKGFYPSD IAVEWESNGQ PENNYKTTPP
VLDSDGSFFL VSKLTVDKSR WQQGNVFSCS VMHEALHNRY TQKSLSLSPG
K
gaggtgaagt ttctcgagtc tggaggtggc ctggtgcagc ctggaggatc
cctgaaactc tcctgtgtag cctcaggatt cgattttagt agatactgga
tgagttgggt ccggcaggct ccagggaaag ggctagaatg gattggagaa
attaatccag atagcaatac gataaactat acgccatctc taaaggataa
attcatcatc tccagagaca acgccaaaaa tacgctgtat ctgcaaatga
ccaaagtgag atctgaggac acagcccttt attattgtac aagaagggcc
tactatggta acccggcctg gtttgcttac tggggccaag ggactctggt
cactgtctct tccgcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac
cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc
aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct
gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct
actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag
acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa
gagagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc
cagcacctga agccgcgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa
cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt
ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg
acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg
gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag
cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca
caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt
cagcctgagt tgcgcagtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg
agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc gtcagcaagc tcaccgtgga
caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg
aggctctgca caaccgctac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt
aaa
DIVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCRASKSVS SSGYSYMHWY QQKPGQPPKV
LIFLSSNLDS GVPARFSGSG SGTDFTLNIH PVEDGDAATY YCQHSRDLPP
TFGGGTKLEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV
THQGLSSPVT KSFNRGEC
gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctcgggca
gagggccacc atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt tcctctggct
atagttatat gcactggtac caacagaaac caggacagcc acccaaagtc
ctcatctttc tttcatccaa cctagattct ggggtccctg ccaggttcag
tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat cctgtggagg
atggggatgc tgcaacctat tactgtcagc acagtaggga tcttcctccg
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaacgtacgg tggctgcacc
atcggtcttc atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg
cctctgttgt gtgcctgctg aataacttct atcccagaga ggccaaagta
cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg ggtaactccc aggagagtgt
cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc agcaccctga
cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga
gtgt
(1)いずれの上述の結合ドメインのVLドメインのCDRのうちの少なくとも1つ;
(2)いずれの上述の結合ドメインのVLドメインのCDRのうちの少なくとも2つ;
(3)いずれの上述の結合ドメインのVLドメインの3つのCDR;
(4)いずれの上述の結合ドメインのVHドメインのCDRのうちの少なくとも1つ;
(5)いずれの上述の結合ドメインのVHドメインのCDRのうちの少なくとも2つ;
(6)いずれの上述の結合ドメインのVHドメインの3つのCDR;
(7)いずれの上述の結合ドメインのVLドメインのCDRのうちの少なくとも1つ、及び当該結合ドメインのVHドメインのCDRのうちの少なくとも1つ;
(8)いずれの上述の結合ドメインのVLドメインのCDRのうちの少なくとも2つ、及び当該結合ドメインのVHドメインのCDRのうちの少なくとも2つ;
(9)いずれの上述の結合ドメインのVLドメインの3つのCDR、及び当該結合ドメインのVHドメインの3つのCDR;
(10)いずれの上述の結合ドメインのVLドメイン;
(11)いずれの上述の結合ドメインのVHドメイン;又は
(12)いずれの上述の結合ドメインのVL及びVHドメイン
を有する三重特異性結合分子も含むことが理解されるだろう。
gpA33 mAb 1のVL及びVHドメイン、抗体CD3 mAb 2のVL及びVHドメイン、並びにEphA2 mAb 1のVL及びVHドメインを備える、4つのポリペプチド鎖からなる三重特異性結合分子を構成した。従って上記三重特異性結合分子は「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 1」と称した。この三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、以下の通りである(配列番号252):
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCSARSSIS FMYWYQQKPG KAPKLLIYDT
SNLASGVPSR FSGSGSGTEF TLTISSLEAE DAATYYCQQW SSYPLTFGQG
TKLEIKGGGS GGGGEVQLVE SGGGLVQPGG SLRLSCAASG FTFSTYAMNW
VRQAPGKGLE WVGRIRSKYN NYATYYADSV KGRFTISRDD SKNSLYLQMN
SLKTEDTAVY YCVRHGNFGN SYVSWFAYWG QGTLVTVSSG GCGGGEVAAL
EKEVAALEKE VAALEKEVAA LEKGGGDKTH TCPPCPAPEA AGGPSVFLFP
PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVK FNWYVDGVEV HNAKTKPREE
QYNSTYRVVS VLTVLHQDWL NGKEYKCKVS NKALPAPIEK TISKAKGQPR
EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LWCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT
PPVLDSDGSF FLYSKLTVDK SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS
PGK
gacattcagc tgactcagtc cccctctttt ctgtccgcat ccgtcggaga
tcgagtgact attacttgct ctgctaggtc ctcaatcagc ttcatgtact
ggtatcagca gaagcccggc aaagcaccta agctgctgat ctacgacaca
agcaacctgg cctccggggt gccatctcgg ttctctggca gtgggtcagg
aactgagttt accctgacaa ttagctccct ggaggctgaa gatgccgcta
cctactattg ccagcagtgg agcagctatc ctctgacctt cggacagggg
actaaactgg aaatcaaggg tggaggatcc ggcggcggag gcgaggtgca
gctggtggag tctgggggag gcttggtcca gcctggaggg tccctgagac
tctcctgtgc agcctctgga ttcaccttca gcacatacgc tatgaattgg
gtccgccagg ctccagggaa ggggctggag tgggttggaa ggatcaggtc
caagtacaac aattatgcaa cctactatgc cgactctgtg aagggtagat
tcaccatctc aagagatgat tcaaagaact cactgtatct gcaaatgaac
agcctgaaaa ccgaggacac ggccgtgtat tactgtgtga gacacggtaa
cttcggcaat tcttacgtgt cttggtttgc ttattgggga caggggacac
tggtgactgt gtcttccgga ggatgtggcg gtggagaagt ggccgcactg
gagaaagagg ttgctgcttt ggagaaggag gtcgctgcac ttgaaaagga
ggtcgcagcc ctggagaaag gcggcgggga caaaactcac acatgcccac
cgtgcccagc acctgaagcc gcggggggac cgtcagtctt cctcttcccc
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg
cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt
acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag
cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca
ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc
tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa
ccaggtcagc ctgtggtgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg
ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac
cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga
tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct
ccgggtaaa
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGQV QLVQSGAEVK KPGASVKVSC KASGYTFTGS
WMNWVRQAPG QGLEWIGRIY PGDGETNYNG KFKDRVTITA DKSTSTAYME
LSSLRSEDTA VYYCARIYGN NVYFDVWGQG TTVTVSSGGC GGGKVAALKE
KVAALKEKVA ALKEKVAALK E
caggctgtgg tgactcagga gccttcactg accgtgtccc caggcggaac
tgtgaccctg acatgcagat ccagcacagg cgcagtgacc acatctaact
acgccaattg ggtgcagcag aagccaggac aggcaccaag gggcctgatc
gggggtacaa acaaaagggc tccctggacc cctgcacggt tttctggaag
tctgctgggc ggaaaggccg ctctgactat taccggggca caggccgagg
acgaagccga ttactattgt gctctgtggt atagcaatct gtgggtgttc
gggggtggca caaaactgac tgtgctggga gggggtggat ccggcggagg
tggacaggtc cagctggtcc agagcggggc cgaagtcaaa aaacccggag
caagcgtgaa ggtctcctgc aaagcatcag gctatacatt tacaggcagc
tggatgaact gggtgaggca ggctccagga cagggactgg agtggatcgg
gcgcatctac cctggagacg gcgaaactaa ctataatgga aagttcaaag
accgagtgac catcacagcc gataagtcta ctagtaccgc ctacatggag
ctgagctccc tgcggtctga agataccgcc gtctactatt gcgctagaat
ttacggaaac aatgtctatt ttgacgtgtg ggggcaggga acaactgtga
ctgtctcctc cggaggatgt ggcggtggaa aagtggccgc actgaaggag
aaagttgctg ctttgaaaga gaaggtcgcc gcacttaagg aaaaggtcgc
agccctgaaa gag
QVQLKESGPG LVAPSQSLSI TCTVSGFSLS RYSVHWVRQP PGKGLEWLGM
IWGGGSTDYN SALKSRLSIS KDNSKSQVFL KMNSLQTDDT AMYYCARKHG
NYYTMDYWGQ GTSVTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY
FPEPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGL YSLSSVVTVP SSSLGTQTYI
CNVNHKPSNT KVDKRVEPKS CDKTHTCPPC PAPEAAGGPS VFLFPPKPKD
TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQYNST
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TLPPSREEMT KNQVSLSCAV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD
SDGSFFLVSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH EALHNRYTQK SLSLSPGK
caggtgcagc tgaaggagtc aggacctggc ctggtggcac cctcacagag
cctgtccatc acatgcactg tctctgggtt ctcattatcc agatatagtg
tacactgggt tcgccagcct ccaggaaagg gtctggagtg gctgggaatg
atatggggtg gtggaagcac agactataat tcagctctca aatccagact
gagtatcagc aaggacaact ccaagagcca agttttctta aaaatgaaca
gtctgcaaac tgatgacaca gccatgtact actgtgccag aaaacatggt
aactactata ctatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc
ctccgcctcc accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca
agagcacctc tgggggcaca gcggccctgg gctgcctggt caaggactac
ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac tcaggcgccc tgaccagcgg
cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc tactccctca
gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc
tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga
gcccaaatct tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg
aagccgcggg gggaccgtca gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac
accctcatga tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt
gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg
aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg
caaggagtac aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg
agaaaaccat ctccaaagcc aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac
accctgcccc catcccggga ggagatgacc aagaaccagg tcagcctgag
ttgcgcagtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg gagtgggaga
gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac
tccgacggct ccttcttcct cgtcagcaag ctcaccgtgg acaagagcag
gtggcagcag gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc
acaaccgcta cacgcagaag agcctctccc tgtctccggg taaa
DIQMTQTTSS LSASLGDRIT ISCRASQDIS NYLNWYQQKP DGTVKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD YSLTISNLEQ EDIATYFCQQ GYTLYTFGGG
TKLEIKRTVA APSVFIFPPS DEQLKSGTAS VVCLLNNFYP REAKVQWKVD
NALQSGNSQE SVTEQDSKDS TYSLSSTLTL SKADYEKHKV YACEVTHQGL
SSPVTKSFNR GEC
gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga
cagaatcacc atcagttgca gggcaagtca ggacattagc aattatttaa
actggtatca gcagaaacca gatggaactg ttaaactcct gatctactac
acatcaagat tacactcagg agtcccatca aggttcagtg gcagtgggtc
tggaacagat tattctctca ccattagcaa cctggagcaa gaagatattg
ccacttactt ttgccaacag ggttatacgc tgtacacgtt cggagggggg
accaagctgg aaataaaacg tacggtggct gcaccatcgg tcttcatctt
cccgccatct gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc
tgctgaataa cttctatccc agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat
aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag agtgtcacag agcaggacag
caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg agcaaagcag
actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt
gpA33 mAb 1のVL及びVHドメイン、抗体CD3 mAb 2のVL及びVHドメイン、並びにEphA2 mAb 2のVL及びVHドメインを備える、4つのポリペプチド鎖からなる三重特異性結合分子を構成した。従って上記三重特異性結合分子は、「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 2」と称した。この三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、以下の通りである(配列番号260):
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCSARSSIS FMYWYQQKPG KAPKLLIYDT
SNLASGVPSR FSGSGSGTEF TLTISSLEAE DAATYYCQQW SSYPLTFGQG
TKLEIKGGGS GGGGEVQLVE SGGGLVQPGG SLRLSCAASG FTFSTYAMNW
VRQAPGKGLE WVGRIRSKYN NYATYYADSV KGRFTISRDD SKNSLYLQMN
SLKTEDTAVY YCVRHGNFGN SYVSWFAYWG QGTLVTVSSG GCGGGEVAAL
EKEVAALEKE VAALEKEVAA LEKGGGDKTH TCPPCPAPEA AGGPSVFLFP
PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVK FNWYVDGVEV HNAKTKPREE
QYNSTYRVVS VLTVLHQDWL NGKEYKCKVS NKALPAPIEK TISKAKGQPR
EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LWCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT
PPVLDSDGSF FLYSKLTVDK SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS
PGK
gacattcagc tgactcagtc cccctctttt ctgtccgcat ccgtcggaga
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ccgggtaaa
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGQV QLVQSGAEVK KPGASVKVSC KASGYTFTGS
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KVAALKEKVA ALKEKVAALK E
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aaagttgctg ctttgaaaga gaaggtcgcc gcacttaagg aaaaggtcgc
agccctgaaa gag
QIQLVQSGPE LKKPGETVKI SCKASGFTFT NYGMNWVKQA PGKGLKWMGW
INTYIGEPTY ADDFKGRFVF SLETSASTAY LQINNLKNED MATYFCAREL
GPYYFDYWGQ GTTLTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY
FPEPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGL YSLSSVVTVP SSSLGTQTYI
CNVNHKPSNT KVDKRVEPKS CDKTHTCPPC PAPEAAGGPS VFLFPPKPKD
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tccgacggct ccttcttcct cgtcagcaag ctcaccgtgg acaagagcag
gtggcagcag gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc
acaaccgcta cacgcagaag agcctctccc tgtctccggg taaa
DVVMTQTPLS LPVSLGDQAS ISCRSSQSLV HSSGNTYLHW YLQKPGQSPK
LLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YFCSQSTHVP
TFGSGTKLEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV
THQGLSSPVT KSFNRGEC
gatgttgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga
tcaagcctcc atctcttgca gatctagtca gagccttgta cacagtagtg
gaaacaccta tttacattgg tacctgcaga agccaggcca gtctccaaag
ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt tctggggtcc cagacaggtt
cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc agcagagtgg
aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaagtac acatgttccc
acgttcggct cggggacaaa gttggaaata aaacgtacgg tggctgcacc
atcggtcttc atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg
cctctgttgt gtgcctgctg aataacttct atcccagaga ggccaaagta
cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg ggtaactccc aggagagtgt
cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc agcaccctga
cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga
gtgt
gpA33 mAb 1のVL及びVHドメイン、抗体CD3 mAb 2 のVL及びVHドメイン、並びにEphA2 mAb 3のVL及びVHドメインを備える、4つのポリペプチド鎖からなる三重特異性結合分子を構成した。従って上記三重特異性結合分子は「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 3」と称した。この三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、以下の通りである(配列番号268):
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCSARSSIS FMYWYQQKPG KAPKLLIYDT
SNLASGVPSR FSGSGSGTEF TLTISSLEAE DAATYYCQQW SSYPLTFGQG
TKLEIKGGGS GGGGEVQLVE SGGGLVQPGG SLRLSCAASG FTFSTYAMNW
VRQAPGKGLE WVGRIRSKYN NYATYYADSV KGRFTISRDD SKNSLYLQMN
SLKTEDTAVY YCVRHGNFGN SYVSWFAYWG QGTLVTVSSG GCGGGEVAAL
EKEVAALEKE VAALEKEVAA LEKGGGDKTH TCPPCPAPEA AGGPSVFLFP
PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVK FNWYVDGVEV HNAKTKPREE
QYNSTYRVVS VLTVLHQDWL NGKEYKCKVS NKALPAPIEK TISKAKGQPR
EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LWCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT
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PGK
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ccgggtaaa
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGQV QLVQSGAEVK KPGASVKVSC KASGYTFTGS
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KVAALKEKVA ALKEKVAALK E
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agccctgaaa gag
EVQLVESGGG SVKPGGSLKL SCAASGFTFT DHYMYWVRQT PEKRLEWVAT
ISDGGSFTSY PDSVKGRFTI SRDIAKNNLY LQMSSLKSED TAMYYCTRDE
SDRPFPYWGQ GTLVTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY
FPEPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGL YSLSSVVTVP SSSLGTQTYI
CNVNHKPSNT KVDKRVEPKS CDKTHTCPPC PAPEAAGGPS VFLFPPKPKD
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TLPPSREEMT KNQVSLSCAV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD
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ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac tcaggcgccc tgaccagcgg
cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc tactccctca
gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc
tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga
gcccaaatct tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg
aagccgcggg gggaccgtca gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac
accctcatga tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt
gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg
aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg
caaggagtac aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg
agaaaaccat ctccaaagcc aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac
accctgcccc catcccggga ggagatgacc aagaaccagg tcagcctgag
ttgcgcagtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg gagtgggaga
gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac
tccgacggct ccttcttcct cgtcagcaag ctcaccgtgg acaagagcag
gtggcagcag gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc
acaaccgcta cacgcagaag agcctctccc tgtctccggg taaa
DIVLTQSHRS MSTSVGDRVN ITCKASQDVT TAVAWYQQKP GQSPKLLIFW
ASTRHAGVPD RFTGSGSGTD FTLTISSVQA GDLALYYCQQ HYSTPYTFGG
GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG
LSSPVTKSFN RGEC
gacattgtgc tgacccagtc tcacagatcc atgtccacat cagtaggaga
cagggtcaac atcacctgca aggccagtca ggatgtgact actgctgtag
cctggtatca acaaaaacca gggcaatctc ctaaattact gattttctgg
gcatccaccc ggcacgctgg agtccctgat cgcttcacag gcagtggatc
tgggacagat tttactctca ccatcagcag tgtgcaggct ggagacctgg
cactttatta ctgtcaacaa cattatagca caccgtacac attcggaggg
gggaccaagc tggaaataaa acgtacggtg gctgcaccat cggtcttcat
cttcccgcca tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt
gcctgctgaa taacttctat cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg
gataacgccc tccaatcggg taactcccag gagagtgtca cagagcagga
cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg ctgagcaaag
cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt
代替的なEphA2/CD3/gpA33三重特異性結合分子を構成した。上記分子は4つのポリペプチド鎖からなり、EphA2 mAb 1のVL及びVHドメイン、抗体CD3 mAb 2のVL及びVHドメイン、並びにgpA33 mAb 1のVL及びVHドメインを備える。上記分子は「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」と称した。この三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、以下の通りである(配列番号276):
DIQMTQTTSS LSASLGDRIT ISCRASQDIS NYLNWYQQKP DGTVKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD YSLTISNLEQ EDIATYFCQQ GYTLYTFGGG
TKLEIKGGGS GGGGEVQLVE SGGGLVQPGG SLRLSCAASG FTFSTYAMNW
VRQAPGKGLE WVGRIRSKYN NYATYYADSV KGRFTISRDD SKNSLYLQMN
SLKTEDTAVY YCVRHGNFGN SYVSWFAYWG QGTLVTVSSG GCGGGEVAAL
EKEVAALEKE VAALEKEVAA LEKGGGDKTH TCPPCPAPEA AGGPSVFLFP
PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVK FNWYVDGVEV HNAKTKPREE
QYNSTYRVVS VLTVLHQDWL NGKEYKCKVS NKALPAPIEK TISKAKGQPR
EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LWCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT
PPVLDSDGSF FLYSKLTVDK SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS
PGK
gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga
cagaatcacc atcagttgca gggcaagtca ggacattagc aattatttaa
actggtatca gcagaaacca gatggaactg ttaaactcct gatctactac
acatcaagat tacactcagg agtcccatca aggttcagtg gcagtgggtc
tggaacagat tattctctca ccattagcaa cctggagcaa gaagatattg
ccacttactt ttgccaacag ggttatacgc tgtacacgtt cggagggggg
accaagctgg aaataaaagg tggaggatcc ggcggcggag gcgaggtgca
gctggtggag tctgggggag gcttggtcca gcctggaggg tccctgagac
tctcctgtgc agcctctgga ttcaccttca gcacatacgc tatgaattgg
gtccgccagg ctccagggaa ggggctggag tgggttggaa ggatcaggtc
caagtacaac aattatgcaa cctactatgc cgactctgtg aagggtagat
tcaccatctc aagagatgat tcaaagaact cactgtatct gcaaatgaac
agcctgaaaa ccgaggacac ggccgtgtat tactgtgtga gacacggtaa
cttcggcaat tcttacgtgt cttggtttgc ttattgggga caggggacac
tggtgactgt gtcttccgga ggatgtggcg gtggagaagt ggccgcactg
gagaaagagg ttgctgcttt ggagaaggag gtcgctgcac ttgaaaagga
ggtcgcagcc ctggagaaag gcggcgggga caaaactcac acatgcccac
cgtgcccagc acctgaagcc gcggggggac cgtcagtctt cctcttcccc
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg
cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt
acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag
cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca
ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc
tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa
ccaggtcagc ctgtggtgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg
ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac
cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga
tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct
ccgggtaaa
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGQV QLKESGPGLV APSQSLSITC TVSGFSLSRY
SVHWVRQPPG KGLEWLGMIW GGGSTDYNSA LKSRLSISKD NSKSQVFLKM
NSLQTDDTAM YYCARKHGNY YTMDYWGQGT SVTVSSGGCG GGKVAALKEK
VAALKEKVAA LKEKVAALKE
caggctgtgg tgactcagga gccttcactg accgtgtccc caggcggaac
tgtgaccctg acatgcagat ccagcacagg cgcagtgacc acatctaact
acgccaattg ggtgcagcag aagccaggac aggcaccaag gggcctgatc
gggggtacaa acaaaagggc tccctggacc cctgcacggt tttctggaag
tctgctgggc ggaaaggccg ctctgactat taccggggca caggccgagg
acgaagccga ttactattgt gctctgtggt atagcaatct gtgggtgttc
gggggtggca caaaactgac tgtgctggga gggggtggat ccggcggagg
tggacaggtg cagctgaagg agtcaggacc tggcctggtg gcaccctcac
agagcctgtc catcacatgc actgtctctg ggttctcatt atccagatat
agtgtacact gggttcgcca gcctccagga aagggtctgg agtggctggg
aatgatatgg ggtggtggaa gcacagacta taattcagct ctcaaatcca
gactgagtat cagcaaggac aactccaaga gccaagtttt cttaaaaatg
aacagtctgc aaactgatga cacagccatg tactactgtg ccagaaaaca
tggtaactac tatactatgg actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg
tctcctccgg aggatgtggc ggtggaaaag tggccgcact gaaggagaaa
gttgctgctt tgaaagagaa ggtcgccgca cttaaggaaa aggtcgcagc
cctgaaagag
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT GSWMNWVRQA PGQGLEWIGR
IYPGDGETNY NGKFKDRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARIY
GNNVYFDVWG QGTTVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLSCA VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLVS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNRYTQ KSLSLSPGK
caggtccagc tggtccagag cggggccgaa gtcaaaaaac ccggagcaag
cgtgaaggtc tcctgcaaag catcaggcta tacatttaca ggcagctgga
tgaactgggt gaggcaggct ccaggacagg gactggagtg gatcgggcgc
atctaccctg gagacggcga aactaactat aatggaaagt tcaaagaccg
agtgaccatc acagccgata agtctactag taccgcctac atggagctga
gctccctgcg gtctgaagat accgccgtct actattgcgc tagaatttac
ggaaacaatg tctattttga cgtgtggggg cagggaacaa ctgtgactgt
ctcctccgcc tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct
ccaagagcac ctctgggggc acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac
tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg aactcaggcg ccctgaccag
cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga ctctactccc
tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac
atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt
tgagcccaaa tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac
ctgaagccgc ggggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag
gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgga
cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg
tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc
acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa
tggcaaggag tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca
tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg
tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct
gagttgcgca gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg
agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg
gactccgacg gctccttctt cctcgtcagc aagctcaccg tggacaagag
caggtggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc
tgcacaaccg ctacacgcag aagagcctct ccctgtctcc gggtaaa
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCSARSSIS FMYWYQQKPG KAPKLLIYDT
SNLASGVPSR FSGSGSGTEF TLTISSLEAE DAATYYCQQW SSYPLTFGQG
TKLEIKRTVA APSVFIFPPS DEQLKSGTAS VVCLLNNFYP REAKVQWKVD
NALQSGNSQE SVTEQDSKDS TYSLSSTLTL SKADYEKHKV YACEVTHQGL
SSPVTKSFNR GEC
gacattcagc tgactcagtc cccctctttt ctgtccgcat ccgtcggaga
tcgagtgact attacttgct ctgctaggtc ctcaatcagc ttcatgtact
ggtatcagca gaagcccggc aaagcaccta agctgctgat ctacgacaca
agcaacctgg cctccggggt gccatctcgg ttctctggca gtgggtcagg
aactgagttt accctgacaa ttagctccct ggaggctgaa gatgccgcta
cctactattg ccagcagtgg agcagctatc ctctgacctt cggacagggg
actaaactgg aaatcaagcg tacggtggct gcaccatcgg tcttcatctt
cccgccatct gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc
tgctgaataa cttctatccc agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat
aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag agtgtcacag agcaggacag
caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg agcaaagcag
actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt
第2の代替的なEphA2/CD3/gpA33三重特異性結合分子を構成した。上記分子は4つのポリペプチド鎖からなり、EphA2 mAb 2のVL及びVHドメイン、抗体CD3 mAb 2のVL及びVHドメイン、並びにgpA33 mAb 1のVL及びVHドメインを備える。上記分子は「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」と称した。この三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、以下の通りである(配列番号284):
DVVMTQTPLS LPVSLGDQAS ISCRSSQSLV HSSGNTYLHW YLQKPGQSPK
LLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YFCSQSTHVP
TFGSGTKLEI KGGGSGGGGE VQLVESGGGL VQPGGSLRLS CAASGFTFST
YAMNWVRQAP GKGLEWVGRI RSKYNNYATY YADSVKGRFT ISRDDSKNSL
YLQMNSLKTE DTAVYYCVRH GNFGNSYVSW FAYWGQGTLV TVSSGGCGGG
EVAALEKEVA ALEKEVAALE KEVAALEKGG GDKTHTCPPC PAPEAAGGPS
VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT
KPREEQYNST YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKA
KGQPREPQVY TLPPSREEMT KNQVSLWCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN
NYKTTPPVLD SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH EALHNHYTQK
SLSLSPGK
gatgttgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga
tcaagcctcc atctcttgca gatctagtca gagccttgta cacagtagtg
gaaacaccta tttacattgg tacctgcaga agccaggcca gtctccaaag
ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt tctggggtcc cagacaggtt
cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc agcagagtgg
aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaagtac acatgttccc
acgttcggct cggggacaaa gttggaaata aaaggtggag gatccggcgg
cggaggcgag gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcttg gtccagcctg
gagggtccct gagactctcc tgtgcagcct ctggattcac cttcagcaca
tacgctatga attgggtccg ccaggctcca gggaaggggc tggagtgggt
tggaaggatc aggtccaagt acaacaatta tgcaacctac tatgccgact
ctgtgaaggg tagattcacc atctcaagag atgattcaaa gaactcactg
tatctgcaaa tgaacagcct gaaaaccgag gacacggccg tgtattactg
tgtgagacac ggtaacttcg gcaattctta cgtgtcttgg tttgcttatt
ggggacaggg gacactggtg actgtgtctt ccggaggatg tggcggtgga
gaagtggccg cactggagaa agaggttgct gctttggaga aggaggtcgc
tgcacttgaa aaggaggtcg cagccctgga gaaaggcggc ggggacaaaa
ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aagccgcggg gggaccgtca
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac
ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg
tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca
aagccgcggg aggagcagta caacagcacg taccgtgtgg tcagcgtcct
caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac aagtgcaagg
tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga
ggagatgacc aagaaccagg tcagcctgtg gtgcctggtc aaaggcttct
atcccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac
aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac tccgacggct ccttcttcct
ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag gggaacgtct
tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag
agcctctccc tgtctccggg taaa
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGQI QLVQSGPELK KPGETVKISC KASGFTFTNY
GMNWVKQAPG KGLKWMGWIN TYIGEPTYAD DFKGRFVFSL ETSASTAYLQ
INNLKNEDMA TYFCARELGP YYFDYWGQGT TLTVSSGGCG GGKVAALKEK
VAALKEKVAA LKEKVAALKE
caggctgtgg tgactcagga gccttcactg accgtgtccc caggcggaac
tgtgaccctg acatgcagat ccagcacagg cgcagtgacc acatctaact
acgccaattg ggtgcagcag aagccaggac aggcaccaag gggcctgatc
gggggtacaa acaaaagggc tccctggacc cctgcacggt tttctggaag
tctgctgggc ggaaaggccg ctctgactat taccggggca caggccgagg
acgaagccga ttactattgt gctctgtggt atagcaatct gtgggtgttc
gggggtggca caaaactgac tgtgctggga gggggtggat ccggcggagg
tggacagatc cagttggtgc agtctggacc tgagctgaag aagcctggag
agacagtcaa gatctcctgc aaggcttctg ggtttacctt cacaaactat
ggaatgaact gggtgaagca ggctccagga aagggtttaa agtggatggg
ctggataaac acctatattg gagagccgac atatgctgat gacttcaagg
gacggtttgt cttctctttg gaaacctctg ccagcactgc ctatttgcag
atcaacaacc tcaaaaatga ggacatggcc acatatttct gtgcaagaga
actgggacca tactactttg actactgggg ccaaggcacc actctcacag
tctcctccgg aggatgtggc ggtggaaaag tggccgcact gaaggagaaa
gttgctgctt tgaaagagaa ggtcgccgca cttaaggaaa aggtcgcagc
cctgaaagag
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT GSWMNWVRQA PGQGLEWIGR
IYPGDGETNY NGKFKDRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARIY
GNNVYFDVWG QGTTVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLSCA VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLVS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNRYTQ KSLSLSPGK
caggtccagc tggtccagag cggggccgaa gtcaaaaaac ccggagcaag
cgtgaaggtc tcctgcaaag catcaggcta tacatttaca ggcagctgga
tgaactgggt gaggcaggct ccaggacagg gactggagtg gatcgggcgc
atctaccctg gagacggcga aactaactat aatggaaagt tcaaagaccg
agtgaccatc acagccgata agtctactag taccgcctac atggagctga
gctccctgcg gtctgaagat accgccgtct actattgcgc tagaatttac
ggaaacaatg tctattttga cgtgtggggg cagggaacaa ctgtgactgt
ctcctccgcc tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct
ccaagagcac ctctgggggc acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac
tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg aactcaggcg ccctgaccag
cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga ctctactccc
tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac
atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt
tgagcccaaa tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac
ctgaagccgc ggggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag
gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgga
cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg
tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc
acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa
tggcaaggag tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca
tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg
tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct
gagttgcgca gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg
agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg
gactccgacg gctccttctt cctcgtcagc aagctcaccg tggacaagag
caggtggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc
tgcacaaccg ctacacgcag aagagcctct ccctgtctcc gggtaaa
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCSARSSIS FMYWYQQKPG KAPKLLIYDT
SNLASGVPSR FSGSGSGTEF TLTISSLEAE DAATYYCQQW SSYPLTFGQG
TKLEIKRTVA APSVFIFPPS DEQLKSGTAS VVCLLNNFYP REAKVQWKVD
NALQSGNSQE SVTEQDSKDS TYSLSSTLTL SKADYEKHKV YACEVTHQGL
SSPVTKSFNR GEC
gacattcagc tgactcagtc cccctctttt ctgtccgcat ccgtcggaga
tcgagtgact attacttgct ctgctaggtc ctcaatcagc ttcatgtact
ggtatcagca gaagcccggc aaagcaccta agctgctgat ctacgacaca
agcaacctgg cctccggggt gccatctcgg ttctctggca gtgggtcagg
aactgagttt accctgacaa ttagctccct ggaggctgaa gatgccgcta
cctactattg ccagcagtgg agcagctatc ctctgacctt cggacagggg
actaaactgg aaatcaagcg tacggtggct gcaccatcgg tcttcatctt
cccgccatct gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc
tgctgaataa cttctatccc agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat
aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag agtgtcacag agcaggacag
caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg agcaaagcag
actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt
第3の代替的なEphA2/CD3/gpA33三重特異性結合分子を構成した。上記分子は4つのポリペプチド鎖からなり、EphA2 mAb 3のVL及びVHドメイン、抗体CD3 mAb 2のVL及びVHドメイン、並びにgpA33 mAb 1のVL及びVHドメインを備える。上記分子は「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」と称した。この三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、以下の通りである(配列番号292):
DIVLTQSHRS MSTSVGDRVN ITCKASQDVT TAVAWYQQKP GQSPKLLIFW
ASTRHAGVPD RFTGSGSGTD FTLTISSVQA GDLALYYCQQ HYSTPYTFGG
GTKLEIKGGG SGGGGEVQLV ESGGGLVQPG GSLRLSCAAS GFTFSTYAMN
WVRQAPGKGL EWVGRIRSKY NNYATYYADS VKGRFTISRD DSKNSLYLQM
NSLKTEDTAV YYCVRHGNFG NSYVSWFAYW GQGTLVTVSS GGCGGGEVAA
LEKEVAALEK EVAALEKEVA ALEKGGGDKT HTCPPCPAPE AAGGPSVFLF
PPKPKDTLMI SRTPEVTCVV VDVSHEDPEV KFNWYVDGVE VHNAKTKPRE
EQYNSTYRVV SVLTVLHQDW LNGKEYKCKV SNKALPAPIE KTISKAKGQP
REPQVYTLPP SREEMTKNQV SLWCLVKGFY PSDIAVEWES NGQPENNYKT
TPPVLDSDGS FFLYSKLTVD KSRWQQGNVF SCSVMHEALH NHYTQKSLSL
SPGK
gacattgtgc tgacccagtc tcacagatcc atgtccacat cagtaggaga
cagggtcaac atcacctgca aggccagtca ggatgtgact actgctgtag
cctggtatca acaaaaacca gggcaatctc ctaaattact gattttctgg
gcatccaccc ggcacgctgg agtccctgat cgcttcacag gcagtggatc
tgggacagat tttactctca ccatcagcag tgtgcaggct ggagacctgg
cactttatta ctgtcaacaa cattatagca caccgtacac attcggaggg
gggaccaagc tggaaataaa aggtggagga tccggcggcg gaggcgaggt
gcagctggtg gagtctgggg gaggcttggt ccagcctgga gggtccctga
gactctcctg tgcagcctct ggattcacct tcagcacata cgctatgaat
tgggtccgcc aggctccagg gaaggggctg gagtgggttg gaaggatcag
gtccaagtac aacaattatg caacctacta tgccgactct gtgaagggta
gattcaccat ctcaagagat gattcaaaga actcactgta tctgcaaatg
aacagcctga aaaccgagga cacggccgtg tattactgtg tgagacacgg
taacttcggc aattcttacg tgtcttggtt tgcttattgg ggacagggga
cactggtgac tgtgtcttcc ggaggatgtg gcggtggaga agtggccgca
ctggagaaag aggttgctgc tttggagaag gaggtcgctg cacttgaaaa
ggaggtcgca gccctggaga aaggcggcgg ggacaaaact cacacatgcc
caccgtgccc agcacctgaa gccgcggggg gaccgtcagt cttcctcttc
cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac
atgcgtggtg gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact
ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag
gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca
ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc tccaacaaag
ccctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc
cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggagg agatgaccaa
gaaccaggtc agcctgtggt gcctggtcaa aggcttctat cccagcgaca
tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc
acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct acagcaagct
caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg
tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg
tctccgggta aa
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGEV QLVESGGGSV KPGGSLKLSC AASGFTFTDH
YMYWVRQTPE KRLEWVATIS DGGSFTSYPD SVKGRFTISR DIAKNNLYLQ
MSSLKSEDTA MYYCTRDESD RPFPYWGQGT LVTVSSGGCG GGKVAALKEK
VAALKEKVAA LKEKVAALKE
caggctgtgg tgactcagga gccttcactg accgtgtccc caggcggaac
tgtgaccctg acatgcagat ccagcacagg cgcagtgacc acatctaact
acgccaattg ggtgcagcag aagccaggac aggcaccaag gggcctgatc
gggggtacaa acaaaagggc tccctggacc cctgcacggt tttctggaag
tctgctgggc ggaaaggccg ctctgactat taccggggca caggccgagg
acgaagccga ttactattgt gctctgtggt atagcaatct gtgggtgttc
gggggtggca caaaactgac tgtgctggga gggggtggat ccggcggagg
tggagaagtg cagctggtgg agtctggggg aggctcagtg aagcctggag
ggtccctgaa actctcctgt gcagcctctg gattcacttt cactgaccat
tacatgtatt gggttcgcca gactccggaa aagaggctgg agtgggtcgc
aaccattagt gatggcggta gtttcacctc ctatccagac agtgtgaagg
ggcgattcac catctccaga gacattgcca agaacaacct gtacctccaa
atgagcagtc tgaagtctga ggacacagcc atgtattact gtacaagaga
tgagagcgat aggccgtttc cttactgggg ccaagggact ctggtcactg
tctcctccgg aggatgtggc ggtggaaaag tggccgcact gaaggagaaa
gttgctgctt tgaaagagaa ggtcgccgca cttaaggaaa aggtcgcagc
cctgaaagag
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT GSWMNWVRQA PGQGLEWIGR
IYPGDGETNY NGKFKDRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARIY
GNNVYFDVWG QGTTVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLSCA VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLVS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNRYTQ KSLSLSPGK
caggtccagc tggtccagag cggggccgaa gtcaaaaaac ccggagcaag
cgtgaaggtc tcctgcaaag catcaggcta tacatttaca ggcagctgga
tgaactgggt gaggcaggct ccaggacagg gactggagtg gatcgggcgc
atctaccctg gagacggcga aactaactat aatggaaagt tcaaagaccg
agtgaccatc acagccgata agtctactag taccgcctac atggagctga
gctccctgcg gtctgaagat accgccgtct actattgcgc tagaatttac
ggaaacaatg tctattttga cgtgtggggg cagggaacaa ctgtgactgt
ctcctccgcc tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct
ccaagagcac ctctgggggc acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac
tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg aactcaggcg ccctgaccag
cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga ctctactccc
tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac
atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt
tgagcccaaa tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac
ctgaagccgc ggggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag
gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgga
cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg
tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc
acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa
tggcaaggag tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca
tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg
tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct
gagttgcgca gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg
agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg
gactccgacg gctccttctt cctcgtcagc aagctcaccg tggacaagag
caggtggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc
tgcacaaccg ctacacgcag aagagcctct ccctgtctcc gggtaaa
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCSARSSIS FMYWYQQKPG KAPKLLIYDT
SNLASGVPSR FSGSGSGTEF TLTISSLEAE DAATYYCQQW SSYPLTFGQG
TKLEIKRTVA APSVFIFPPS DEQLKSGTAS VVCLLNNFYP REAKVQWKVD
NALQSGNSQE SVTEQDSKDS TYSLSSTLTL SKADYEKHKV YACEVTHQGL
SSPVTKSFNR GEC
gacattcagc tgactcagtc cccctctttt ctgtccgcat ccgtcggaga
tcgagtgact attacttgct ctgctaggtc ctcaatcagc ttcatgtact
ggtatcagca gaagcccggc aaagcaccta agctgctgat ctacgacaca
agcaacctgg cctccggggt gccatctcgg ttctctggca gtgggtcagg
aactgagttt accctgacaa ttagctccct ggaggctgaa gatgccgcta
cctactattg ccagcagtgg agcagctatc ctctgacctt cggacagggg
actaaactgg aaatcaagcg tacggtggct gcaccatcgg tcttcatctt
cccgccatct gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc
tgctgaataa cttctatccc agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat
aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag agtgtcacag agcaggacag
caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg agcaaagcag
actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt
本発明の三重特異性結合分子の特性決定を支援するために、以下の基準ダイアボディを構成した。
抗ヒトDR5抗体DR5 mAb 1のVL及びVHドメイン並びにCD3 mAb 2のVL及びVHドメインを有する、2つのポリペプチド鎖からなる例示的な二重特異性ダイアボディを構成した。上記ダイアボディは「DR5 mAb 1xCD3 mAb 2ダイアボディ」と称した。このダイアボディの第1のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、以下の通りである(配列番号140):
DIVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCRASKSVS SSGYSYMHWY QQKPGQPPKV
LIFLSSNLDS GVPARFSGSG SGTDFTLNIH PVEDGDAATY YCQHSRDLPP
TFGGGTKLEI KGGGSGGGGE VQLVESGGGL VQPGGSLRLS CAASGFTFST
YAMNWVRQAP GKGLEWVGRI RSKYNNYATY YADSVKGRFT ISRDDSKNSL
YLQMNSLKTE DTAVYYCVRH GNFGNSYVSW FAYWGQGTLV TVSSASTKGE
VAACEKEVAA LEKEVAALEK EVAALEK
gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctcgggca
gagggccacc atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt tcctctggct
atagttatat gcactggtac caacagaaac caggacagcc acccaaagtc
ctcatctttc tttcatccaa cctagattct ggggtccctg ccaggttcag
tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat cctgtggagg
atggggatgc tgcaacctat tactgtcagc acagtaggga tcttcctccg
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaaggaggcg gatccggcgg
cggaggcgag gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcttg gtccagcctg
gagggtccct gagactctcc tgtgcagcct ctggattcac cttcagcaca
tacgctatga attgggtccg ccaggctcca gggaaggggc tggagtgggt
tggaaggatc aggtccaagt acaacaatta tgcaacctac tatgccgact
ctgtgaaggg tagattcacc atctcaagag atgattcaaa gaactcactg
tatctgcaaa tgaacagcct gaaaaccgag gacacggccg tgtattactg
tgtgagacac ggtaacttcg gcaattctta cgtgtcttgg tttgcttatt
ggggacaggg gacactggtg actgtgtctt ccgcctccac caagggcgaa
gtggccgcat gtgagaaaga ggttgctgct ttggagaagg aggtcgctgc
acttgaaaag gaggtcgcag ccctggagaa a
である。
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGEV KFLESGGGLV QPGGSLKLSC VASGFDFSRY
WMSWVRQAPG KGLEWIGEIN PDSNTINYTP SLKDKFIISR DNAKNTLYLQ
MTKVRSEDTA LYYCTRRAYY GNPAWFAYWG QGTLVTVSAA STKGKVAACK
EKVAALKEKV AALKEKVAAL KE
caggctgtgg tgactcagga gccttcactg accgtgtccc caggcggaac
tgtgaccctg acatgcagat ccagcacagg cgcagtgacc acatctaact
acgccaattg ggtgcagcag aagccaggac aggcaccaag gggcctgatc
gggggtacaa acaaaagggc tccctggacc cctgcacggt tttctggaag
tctgctgggc ggaaaggccg ctctgactat taccggggca caggccgagg
acgaagccga ttactattgt gctctgtggt atagcaatct gtgggtgttc
gggggtggca caaaactgac tgtgctggga ggtggtggat ccggcggcgg
aggcgaggtg aagtttctcg agtctggagg tggcctggtg cagcctggag
gatccctgaa actctcctgt gtagcctcag gattcgattt tagtagatac
tggatgagtt gggtccggca ggctccaggg aaagggctag aatggattgg
agaaattaat ccagatagca atacgataaa ctatacgcca tctctaaagg
ataaattcat catctccaga gacaacgcca aaaatacgct gtatctgcaa
atgaccaaag tgagatctga ggacacagcc ctttattatt gtacaagaag
ggcctactat ggtaacccgg cctggtttgc ttactggggc caagggactc
tggtcactgt ctctgcagcc tccaccaagg gcaaagtggc cgcatgtaag
gagaaagttg ctgctttgaa agagaaggtc gccgcactta aggaaaaggt
cgcagccctg aaagag
である。
抗ヒトDR5抗体DR5 mAb 2のVL及びVHドメイン、並びにCD3 mAb 2のVL及びVHドメインを有する、2つのポリペプチド鎖からなる例示的な二重特異性ダイアボディを構成した。上記ダイアボディは「DR5 mAb 2xCD3 mAb 2ダイアボディ」と称した。このダイアボディの、第1のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、以下の通りである:(配列番号144)
DIVMTQSHKF MSTSVGDRVS ITCKASQDVN TAVAWYQQKP GQSPKLLIYW
ASTRHTGVPD RFTGSGSGTD YTLTIKSVQA EDLTLYYCQQ HYITPWTFGG
GTKLEIKGGG SGGGGEVQLV ESGGGLVQPG GSLRLSCAAS GFTFSTYAMN
WVRQAPGKGL EWVGRIRSKY NNYATYYADS VKGRFTISRD DSKNSLYLQM
NSLKTEDTAV YYCVRHGNFG NSYVSWFAYW GQGTLVTVSS ASTKGEVAAC
EKEVAALEKE VAALEKEVAA LEK
gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccactt cagtaggaga
cagggtcagc atcacctgca aggccagtca ggatgtgaat actgctgtag
cctggtatca acaaaaacca gggcaatctc ctaaactact gatttactgg
gcatccaccc ggcacactgg agtccctgat cgcttcacag gcagtggatc
tgggacagat tatacactca ccatcaaaag tgtgcaggct gaagacctga
cactttatta ctgtcagcaa cactatatca ctccgtggac gttcggtgga
ggcaccaagc tggaaatcaa aggaggcgga tccggcggcg gaggcgaggt
gcagctggtg gagtctgggg gaggcttggt ccagcctgga gggtccctga
gactctcctg tgcagcctct ggattcacct tcagcacata cgctatgaat
tgggtccgcc aggctccagg gaaggggctg gagtgggttg gaaggatcag
gtccaagtac aacaattatg caacctacta tgccgactct gtgaagggta
gattcaccat ctcaagagat gattcaaaga actcactgta tctgcaaatg
aacagcctga aaaccgagga cacggccgtg tattactgtg tgagacacgg
taacttcggc aattcttacg tgtcttggtt tgcttattgg ggacagggga
cactggtgac tgtgtcttcc gcctccacca agggcgaagt ggccgcatgt
gagaaagagg ttgctgcttt ggagaaggag gtcgctgcac ttgaaaagga
ggtcgcagcc ctggagaaa
である。
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGKV QLQQSGAELV KPGASVKLSC KASGYTFTEY
ILHWVKQKSG QGLEWIGWFY PGNNNIKYNE KFKDKATLTA DKSSSTVYME
LSRLTSEDSA VYFCARHEQG PGYFDYWGQG TTLTVSSAST KGKVAACKEK
VAALKEKVAA LKEKVAALKE
caggctgtgg tgactcagga gccttcactg accgtgtccc caggcggaac
tgtgaccctg acatgcagat ccagcacagg cgcagtgacc acatctaact
acgccaattg ggtgcagcag aagccaggac aggcaccaag gggcctgatc
gggggtacaa acaaaagggc tccctggacc cctgcacggt tttctggaag
tctgctgggc ggaaaggccg ctctgactat taccggggca caggccgagg
acgaagccga ttactattgt gctctgtggt atagcaatct gtgggtgttc
gggggtggca caaaactgac tgtgctggga gggggtggat ccggcggcgg
aggcaaggtc cagctgcagc agtctggagc tgaactggtg aaacccgggg
catcagtgaa gctgtcctgc aaggcttctg ggtacacctt cactgagtat
attttacact gggtaaagca gaagtctgga cagggtcttg agtggattgg
gtggttttat cctggaaata ataatataaa gtacaatgag aaattcaagg
acaaggccac actgactgcg gacaaatcct ccagcacagt ctatatggaa
cttagtagat tgacatctga agactctgcg gtctatttct gtgcaagaca
cgaacaagga ccaggttact ttgactactg gggccaaggc accactctca
cagtctcctc cgcctccacc aagggcaaag tggccgcatg taaggagaaa
gttgctgctt tgaaagagaa ggtcgccgca cttaaggaaa aggtcgcagc
cctgaaagag
である。
抗ヒトDR5抗体DR5 mAb 3のVL及びVHドメイン、並びにCD3 mAb 2のVL及びVHドメインを有する、2つのポリペプチド鎖からなる例示的な二重特異性ダイアボディを構成した。上記ダイアボディの第1のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、配列(配列番号148)(CDR残基は下線を付して示す):
SELTQDPAVS VALGQTVRIT CSGDSLRSYY ASWYQQKPGQ APVLVIYGAN
NRPSGIPDRF SGSSSGNTAS LTITGAQAED EADYYCNSAD SSGNHVVFGG
GTKLTVLGGG GSGGGGEVQL VESGGGLVQP GGSLRLSCAA SGFTFSTYAM
NWVRQAPGKG LEWVGRIRSK YNNYATYYAD SVKGRFTISR DDSKNSLYLQ
MNSLKTEDTA VYYCVRHGNF GNSYVSWFAYWGQGTLVTVS SASTKGEVAA
CEKEVAALEK EVAALEKEVA ALEK
を有していた。
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGEV QLVQSGGGVE RPGGSLRLSC AASGFTFDDY
AMSWVRQAPG KGLEWVSGIN WQGGSTGYAD SVKGRVTISR DNAKNSLYLQ
MNSLRAEDTA VYYCAKILGA GRGWYFDYWG KGTTVTVSSA STKGKVAACK
EKVAALKEKV AALKEKVAAL KE
を有していた。
抗ヒトDR5抗体DR5 mAb 4のVL及びVHドメイン、並びにCD3 mAb 2のVL及びVHドメインを有する、2つのポリペプチド鎖からなる例示的な二重特異性ダイアボディを構成した。上記ダイアボディの第1のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、配列(配列番号150)(CDR残基は下線を付して示す):
EIVLTQSPGT LSLSPGERAT LSCRASQGIS RSYLAWYQQK PGQAPSLLIY
GASSRATGIP DRFSGSGSGT DFTLTISRLE PEDFAVYYCQ QFGSSPWTFG
QGTKVEIKGG GSGGGGEVQL VESGGGLVQP GGSLRLSCAA SGFTFSTYAM
NWVRQAPGKG LEWVGRIRSK YNNYATYYAD SVKGRFTISR DDSKNSLYLQ
MNSLKTEDTA VYYCVRHGNF GNSYVSWFAY WGQGTLVTVS SASTKGEVAA
CEKEVAALEK EVAALEKEVA ALEK
を有していた。
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGQV QLQESGPGLV KPSQTLSLTC TVSGGSISSG
DYFWSWIRQL PGKGLEWIGH IHNSGTTYYN PSLKSRVTIS VDTSKKQFSL
RLSSVTAADT AVYYCARDRG GDYYYGMDVW GQGTTVTVSS ASTKGKVAAC
KEKVAALKEK VAALKEKVAA LKE
を有していた。
本発明の二重特異性三重特異性結合分子を更に例示するために、gpA33 mAb 1及びCD3 mAb 2のVL及びVHドメインを用いて、2つのポリペプチド鎖からなるダイアボディを構成した。上記ダイアボディの第1のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、配列(配列番号316)(CDR残基は下線を付して示す):
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCSARSSIS FMYWYQQKPG KAPKLLIYDT
SNLASGVPSR FSGSGSGTEF TLTISSLEAE DAATYYCQQW SSYPLTFGQG
TKLEIKGGGS GGGGEVQLVE SGGGLVQPGG SLRLSCAASG FTFSTYAMNW
VRQAPGKGLE WVGRIRSKYN NYATYYADSV KGRFTISRDD SKNSLYLQMN
SLKTEDTAVY YCVRHGNFGN SYVSWFAYWG QGTLVTVSSA STKGEVAACE
KEVAALEKEV AALEKEVAAL EK
を有していた。
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGQV QLVQSGAEVK KPGASVKVSC KASGYTFTGS
WMNWVRQAPG QGLEWIGRIY PGDGETNYNG KFKDRVTITA DKSTSTAYME
LSSLRSEDTA VYYCARIYGN NVYFDVWGQG TTVTVSSAST KGKVAACKEK
VAALKEKVAA LKEKVAALKE
を有していた。
抗フルオレセイン抗体4‐4‐20(Gruber, M. et al. (1994) “Efficient Tumor Cell Lysis Mediated By A Bi‐specific Single Chain Antibody Expressed In Escherichia coli,” J. Immunol. 152(11):5368‐5374; Bedzyk, W.D. et al. (1989) “Comparison Of Variable Region Primary Structures Within An Anti‐Fluorescein Idiotype Family,” J. Biol. Chem. 264(3): 1565‐1569)を、対照ダイアボディとして使用した。上記抗フルオレセイン抗体4‐4‐20の可変軽鎖及び可変重鎖ドメインのアミノ酸配列は、以下の通りである:
DVVMTQTPFS LPVSLGDQAS ISCRSSQSLV HSNGNTYLRW YLQKPGQSPK
VLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YFCSQSTHVP
WTFGGGTKLE IK
EVKLDETGGG LVQPGRPMKL SCVASGFTFS DYWMNWVRQS PEKGLEWVAQ
IRNKPYNYET YYSDSVKGRF TISRDDSKSS VYLQMNNLRV EDMGIYYCTG
SYYGMDYWGQ GTSVTVSS
本発明の三重特異性結合分子は、当該技術分野において公知の方法によって、例えば合成又は組み換えにより、DR5に対して免疫特異的な抗体のポリヌクレオチド及び/又は配列、所望の癌抗原、並びに所望のエフェクタ細胞から生成できる。このようなペプチドアゴニスト、アンタゴニスト及びモジュレータを製造する1つの方法は、ポリペプチドの化学合成と、これに続く、天然立体配座、即ち正しいジスルフィド結合を得るために適切な酸化条件下での処理とを伴う。これは、当業者に公知の方法論を用いて達成できる(例えばKelley, R. F. et al. (1990) In: Genetic Engineering Principles and Methods, Setlow, J.K. Ed., Plenum Press, N.Y., vol. 12, pp 1‐19; Stewart, J.M et al. (1984) Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co., Rockford, ILを参照;米国特許第4,105,603号;米国特許第3,972,859号;米国特許第3,842,067号;及び米国特許第3,862,925号も参照)。
本発明の三重特異性結合分子は、癌に対する一般的な治療を提供する。このような分子で治療できる癌としては、以下の細胞:副腎腫瘍;AIDS関連癌;胞巣状軟部肉腫;星状細胞腫瘍;膀胱癌;骨癌;脳及び脊髄の癌;転移性脳腫瘍;乳癌;頸動脈球腫瘍;子宮頸癌;軟骨肉腫;脊索腫;嫌色素性腎細胞癌;明細胞癌;大腸癌;結腸直腸癌;皮膚の良性線維性組織球腫;線維形成性小円形細胞腫瘍;上衣腫;ユーイング腫瘍;骨外性粘液型軟骨肉腫;骨性線維形成不全症;線維性骨異形成;胆嚢又は胆管癌;消化器癌;妊娠性絨毛性疾患;胚細胞腫瘍;頭頸部癌;肝細胞癌;膵島細胞腫瘍;カポジ肉腫;腎癌;白血病;脂肪腫/良性脂肪腫;脂肪肉腫/悪性脂肪腫;肝癌;リンパ腫;肺癌;髄芽腫;黒色腫;髄膜腫;多発性内分泌腫瘍;多発性骨髄腫;骨髄異形成症候群;神経芽細胞腫;神経内分泌腫瘍;卵巣癌;膵臓癌;甲状腺乳頭癌;副甲状腺腫瘍;小児癌;末梢神経鞘腫瘍;褐色細胞腫;下垂体腫瘍;前立腺癌;後部ブドウ膜黒色腫;希少な血液学的障害;腎転移性癌;ラブドイド腫瘍;横紋筋肉腫;肉腫;皮膚癌;軟組織肉腫;扁平上皮癌;胃癌;滑膜肉腫;精巣癌;胸腺癌;胸腺腫;甲状腺転移癌;及び子宮癌からなる群から選択される癌細胞の存在を特徴とする癌が挙げられる。本発明の三重特異性結合分子は、結腸直腸癌、肝細胞癌、神経膠腫、腎臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、神経芽細胞腫;肉腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌及び直腸癌の治療に使用できる。
本発明の三重特異性結合分子は、腫瘍細胞に対して上記免疫系細胞を共局在化でき、これによって、標的転換殺滅により、腫瘍細胞に対する細胞毒性応答を促進できる。
(1)DR5 mAb 1抗体;
(2)DR5 mAb 2抗体;
(3)DR5 mAb 3抗体;
(4)DR5 mAb 4抗体;
(5)DR5 mAb 5抗体;
(6)DR5 mAb 6抗体;
(7)DR5 mAb 7抗体;又は
(8)DR5 mAb 8抗体
(又はいずれのこれらの抗体のヒト化誘導体)を有する、上記医薬組成物を包含する。
(A)EphA2のエピトープに結合する;特に上記三重特異性結合分子は、EphA2 mAb 1、EphA2 mAb 2若しくはEphA2 mAb 3、若しくはそのヒト化若しくはキメラ変異体の癌抗原結合ドメインを有する;又は
(B)gpA33のエピトープに結合する;特に上記三重特異性結合分子は、gpA33 mAb 1、若しくはそのヒト化若しくはキメラ変異体の癌抗原結合ドメインを有する;又は
(C)Her2のエピトープに結合する;特に上記三重特異性結合分子は、Her2 mAb 1若しくはトラスツズマブ、若しくはそのヒト化若しくはキメラ変異体の癌抗原結合ドメインを有する;又は
(D)B7‐H3のエピトープに結合する;特に上記三重特異性結合分子は、B7‐H3 mAb 1、B7‐H3 mAb 2若しくはB7‐H3 mAb 3、若しくはそのヒト化若しくはキメラ変異体の癌抗原結合ドメインを有する。
(1)DR5結合ドメインは、いずれの抗DR5抗体のDR5結合ドメインであり;
(2)癌結合ドメインは、本明細書で開示された癌抗原のうちのいずれであり;
(3)エフェクタ細胞結合ドメインは、CD2、CD3、CD17、CD20、CD22、CD32B、CD64、BCR/CD79、T細胞受容体又はNKG2D受容体のうちのいずれに結合する。
(1)DR5結合ドメインは、いずれの抗DR5抗体のDR5結合ドメインであり;
(2)癌結合ドメインは:EphA1、gpA33、Her2又はB7‐H3のうちのいずれであり;
(3)エフェクタ細胞結合ドメインは、CD2、CD3、CD17、CD20、CD22、CD32B、CD64、BCR/CD79、T細胞受容体又はNKG2D受容体のうちのいずれに結合する。
(1)DR5結合ドメインは:DR5 mAb 1抗体、DR5 mAb 2抗体、DR5 mAb 3抗体、DR5 mAb 4抗体、DR5 mAb 5抗体、DR5 mAb 6抗体、DR5 mAb 7抗体、又はDR5 mAb 8抗体のうちのいずれのDR5結合ドメインであり;
(2)癌抗原結合ドメインは:EphA2 mAb 1、EphA2 mAb 2、EphA2 mAb 3、gpA33 mAb 1、Her2 mAb 1、トラスツズマブ、B7‐H3 mAb 1、B7‐H3 mAb 2、又はB7‐H3 mAb 3のうちのいずれの結合ドメインであり;
(3)エフェクタ細胞結合ドメインは:Lo‐CD2a、CD3 mAb 2、OKT3、3G8、A9、HD37、リツキシマブ、エプラツズマブ、CD32B mAb 1、CD64 mAb 1、CD79 mAb 1、BMA031、KYK‐1.0、又はKYK‐2.0のうちのいずれの結合ドメインである。
8個の抗DR5結合ドメイン抗体、9個の抗癌抗原結合ドメイン抗体及び14個の抗エフェクタ細胞結合ドメイン抗体が挙げられているため、上述のような具体的考察は、これらの結合ドメインの、(8x9x14=)1008通りの組み合わせ全てを包含する。
本発明の組成物は、有効量の本発明の融合タンパク質若しくはコンジュゲート分子又は本発明の融合タンパク質若しくはコンジュゲート分子を含む医薬組成物を被験体に投与することによる、疾患、障害又は感染症に関連する1つ又は複数の症状の治療、予防及び改善のために提供できる。好ましい態様では、上記組成物は実質的に精製される(即ち上記組成物の効果を制限する、又は望ましくない副作用を生成する物質を実質的に含まない)。ある具体的実施形態では、被験体は動物、好ましくは非霊長類(例えばウシ属、ウマ科、ネコ科、イヌ科、齧歯類等)又は霊長類(例えばカニクイザル等のサル、ヒト等)といった哺乳類である。ある好ましい実施形態では、被験体はヒトである。
ヒトDR5に免疫特異的に結合できるものとして2つのモノクローナル抗体を単離し、呼称「DR5 mAb 1」及び「DR5 mAb 2」を与えた。上述のように、これらの抗体のCDRは異なっていることが分かった。抗体が異なるDR5エピトープに結合するかどうかを決定するために、ヒトDR5‐Fc融合タンパク質を調製し、不動化された表面にコーティングした。DR5 mAb 1(1μg/mL)をビオチン化し、対照IgG又はDR5 mAb 2(10μg/mL)を用いてインキュベートし、IgG又はDR5 mAb 2抗体の、(ヒトDR5‐Fc融合タンパク質との)結合に関してDR5 mAb 1と競合する能力を、不動化されたビオチン化抗体の量を測定することによって評価した。更に、IgG又はDR5 mAb 1抗体の、結合に関してビオチン化DR5 mAb 2と競合する能力を評価した。この実験の結果を表4に示す。
抗ヒトDR5モノクローナル抗体DR5 mAb 1及びDR5 mAb 2の種特異性を評価するために、上記抗体の、ヒトDR5に結合する能力を、上記抗体の、カニクイザル(Macaca fascicularis)DR5に結合する能力と比較した。この実験の結果を表6に示す。その結果は、これらの抗体がいずれもカニクイザルDR5に結合できるものの、それぞれヒトDR5に対してより高い結合親和性を示すことを示す。
本発明DR5結合分子DR5 mAb 1及びDR5 mAb 2の、細胞毒性を仲介する能力を、基準抗DR5抗体:DR5 mAb 3及びDR5 mAb 4の能力と比較した。このような比較を実施するために、これらの抗体のVL及びVHドメイン並びにCD3 mAb 2のVL及びVHドメインを含有する二重特異性DR5xCD3ダイアボディを調製した。調製したダイアボディは:DR5 mAb 1xCD3 mAb 2;DR5 mAb 2xCD3 mAb 2;DR5 mAb 3xCD3 mAb 2;及びDR5 mAb 4xCD3 mAb 2であった。
DVVMTQTPFS LPVSLGDQAS ISCRSSQSLV HSNGNTYLRW YLQKPGQSPK
VLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YFCSQSTHVP
WTFGGGTKLE IKGGGSGGGG EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFN
TYAMNWVRQA PGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRF TISRDDSKNS
LYLQMNSLKT EDTAVYYCVR HGNFGNSYVS WFAYWGQGTL VTVSSGGCGG
GEVAALEKEV AALEKEVAAL EKEVAALEK
を有した。
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG GGGSGGGGEV KLDETGGGLV QPGRPMKLSC VASGFTFSDY
WMNWVRQSPE KGLEWVAQIR NKPYNYETYY SDSVKGRFTI SRDDSKSSVY
LQMNNLRVED MGIYYCTGSY YGMDYWGQGT SVTVSSGGCG GGKVAALKEK
VAALKEKVAA LKEKVAALKE
を有した。
本発明の三重特異性結合分子の、標的細胞に結合する能力を調査した。採用した三重特異性結合分子は:EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1;EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1;及びgpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1であった。図9Aに示すように、EphA2癌抗原結合ドメインを備える三重特異性結合分子は、EphA2発現CHO標的細胞に結合できることが分かった。図9Bに示すように、DR5癌抗原結合ドメインを備える三重特異性結合分子は、DR5発現CHO標的細胞に結合できることが分かった。図9Cに示すように、EphA2癌抗原結合又はDR5癌結合ドメインを備える三重特異性結合分子は、DU145細胞に結合できることが分かった。DU145細胞は、EphA2及びDR5の両方を発現するもののgpA33を発現しない、ヒト前立腺細胞株である。上述の基準gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2ダイアボディを対照として使用した。
本発明の三重特異性結合分子の、細胞毒性リンパ球の存在下において、結合した標的細胞の細胞毒性を仲介する能力を調査した。採用した三重特異性分子は:EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1;EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1;及びgpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1であった。上述の基準gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2ダイアボディ及び4‐4‐20xCD3 mAb 2ダイアボディを対照として使用した。
配列番号1:ヒト野生型IgGCH2‐CH3ドメイン
配列番号2:ヒトDR5前駆体(NCBI配列NP_003833.4)
配列番号3:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 1」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号4:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 1」)の軽鎖可変ドメインのCDRL1
配列番号5:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 1」)の軽鎖可変ドメインのCDRL2
配列番号6:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 1」)の軽鎖可変ドメインのCDRL3
配列番号7:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 1))の軽鎖可変ドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号8:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 1」)の重鎖可変ドメイン
配列番号9:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 1」)の重鎖可変ドメインのCDRH1
配列番号10:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 1」)の重鎖可変ドメインのCDRH2
配列番号11:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 1」)の重鎖可変ドメインのCDRH3
配列番号12:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 1」)の重鎖可変ドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号13:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 2」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号14:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 2」)の軽鎖可変ドメインのCDRL1
配列番号15:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 2」)の軽鎖可変ドメインのCDRL2
配列番号16:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 2」)の軽鎖可変ドメインのCDRL3
配列番号17:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 2」)の軽鎖可変ドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号18:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 2」)の重鎖可変ドメイン
配列番号19:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 2」)の重鎖可変ドメインのCDRH1
配列番号20:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 2」)の重鎖可変ドメインのCDRH2
配列番号21:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 2」)の重鎖可変ドメインのCDRH3
配列番号22:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 2」)の重鎖可変ドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号23:ヒト化抗ヒトDR5抗体(「hDR5 mAb 2 VL‐2」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号24:ヒト化抗ヒトDR5抗体(「hDR5 mAb 2 VL‐2」)の軽鎖可変ドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号25:ヒト化抗ヒトDR5抗体(「hDR5 mAb 2 VL‐3」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号26:ヒト化抗ヒトDR5抗体(「hDR5 mAb 2 VL‐3」)の軽鎖可変ドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号27:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 4」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号28:マウス抗ヒトDR5抗体(「DR5 mAb 4」)の軽鎖可変ドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号29:ヒト化抗ヒトDR5抗体(「hDR5 mAb 2 VL‐5」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号30:ヒト化抗ヒトDR5抗体(「hDR5 mAb 2 VL‐5」)の軽鎖可変ドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号31:ヒト化抗ヒトDR5抗体(「hDR5 mAb 2 VH‐2」)の重鎖可変ドメイン
配列番号32:ヒト化抗ヒトDR5抗体(「hDR5 mAb 2 VH‐2」)の重鎖可変ドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号33:リンカー1
配列番号34:システイン含有スペーサペプチド(「リンカー2」)
配列番号35:ヒトIgGのヒンジドメインのシステイン含有ペプチド変異体
配列番号36:ヒトIgGのヒンジドメインのシステイン含有ペプチド変異体
配列番号37:ヒトIgGのCLドメインのシステイン含有ペプチド変異体
配列番号38:ヒトIgGのCLドメインのシステイン含有ペプチド変異体
配列番号39:ヘテロ二量体促進「Eコイル」ドメイン
配列番号40:ヘテロ二量体促進「Kコイル」ドメイン
配列番号41:システイン含有ヘテロ二量体促進「Eコイル」ドメイン
配列番号42:システイン含有ヘテロ二量体促進「Kコイル」ドメイン
配列番号43:連鎖球菌株G148のタンパク質Gのアルブミン結合ドメイン3(ABD3)
配列番号44:連鎖球菌株G148のタンパク質Gのアルブミン結合ドメイン3(ABD3)の脱免疫化変異体
配列番号45:連鎖球菌株G148のタンパク質Gのアルブミン結合ドメイン3(ABD3)の脱免疫化変異体
配列番号46:ペプチドリンカー(「リンカー3」)
配列番号47:ペプチドリンカー
配列番号48:ペプチドリンカー
配列番号49:ペプチドリンカー
配列番号50:ペプチドリンカー
配列番号51:ペプチドリンカー
配列番号52:「ノブ担持」変異型ヒトIgG Fcドメイン
配列番号53:「ホール担持」変異型ヒトIgG Fcドメイン
配列番号54:マウス抗ヒトDR5抗体(ドロジツマブ;「DR5 mAb 3」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号55:マウス抗ヒトDR5抗体(ドロジツマブ;「DR5 mAb 3」)の軽鎖可変ドメインのCDRL1
配列番号56:マウス抗ヒトDR5抗体(ドロジツマブ;「DR5 mAb 3」)の軽鎖可変ドメインのCDRL2
配列番号57:マウス抗ヒトDR5抗体(ドロジツマブ;「DR5 mAb 3」)の軽鎖可変ドメインのCDRL3
配列番号58:マウス抗ヒトDR5抗体(ドロジツマブ;「DR5 mAb 3」)の重鎖可変ドメイン
配列番号59:マウス抗ヒトDR5抗体(ドロジツマブ;「DR5 mAb 3」)の重鎖可変ドメインのCDRH1
配列番号60:マウス抗ヒトDR5抗体(ドロジツマブ;「DR5 mAb 3」)の重鎖可変ドメインのCDRH2
配列番号61:マウス抗ヒトDR5抗体(ドロジツマブ;「DR5 mAb 3」)の重鎖可変ドメインのCDRH3
配列番号62:マウス抗ヒトDR5抗体(コナツムマブ;「DR5 mAb 4」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号63:マウス抗ヒトDR5抗体(コナツムマブ;「DR5 mAb 4」)の軽鎖可変ドメインのCDRL1
配列番号64:マウス抗ヒトDR5抗体(コナツムマブ;「DR5 mAb 4」)の軽鎖可変ドメインのCDRL2
配列番号65:マウス抗ヒトDR5抗体(コナツムマブ;「DR5 mAb 4」)の軽鎖可変ドメインのCDRL3
配列番号66:マウス抗ヒトDR5抗体(コナツムマブ;「DR5 mAb 4」)の重鎖可変ドメイン
配列番号67:マウス抗ヒトDR5抗体(コナツムマブ;「DR5 mAb 4」)の重鎖可変ドメインのCDRH1
配列番号68:マウス抗ヒトDR5抗体(コナツムマブ;「DR5 mAb 4」)の重鎖可変ドメインのCDRH2
配列番号69:マウス抗ヒトDR5抗体(コナツムマブ;「DR5 mAb 4」)の重鎖可変ドメインのCDRH3
配列番号70:マウス抗ヒトDR5抗体(チガツズマブ;「DR5 mAb 5」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号71:マウス抗ヒトDR5抗体(チガツズマブ;「DR5 mAb 5」)の軽鎖可変ドメインのCDRL1
配列番号72:マウス抗ヒトDR5抗体(チガツズマブ;「DR5 mAb 5」)の軽鎖可変ドメインのCDRL2
配列番号73:マウス抗ヒトDR5抗体(チガツズマブ;「DR5 mAb 5」)の軽鎖可変ドメインのCDRL3
配列番号74:マウス抗ヒトDR5抗体(チガツズマブ;「DR5 mAb 5」)の重鎖可変ドメイン
配列番号75:マウス抗ヒトDR5抗体(チガツズマブ;「DR5 mAb 5」)の重鎖可変ドメインのCDRH1
配列番号76:マウス抗ヒトDR5抗体(チガツズマブ;「DR5 mAb 5」)の重鎖可変ドメインのCDRH2
配列番号77:マウス抗ヒトDR5抗体(チガツズマブ;「DR5 mAb 5」)の重鎖可変ドメインのCDRH3
配列番号78:マウス抗ヒトDR5抗体(LBY135‐1;「DR5 mAb 6」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号79:マウス抗ヒトDR5抗体(LBY135‐1;「DR5 mAb 6」)の軽鎖可変ドメインのCDRL1
配列番号80:マウス抗ヒトDR5抗体(LBY135‐1;「DR5 mAb 6」)の軽鎖可変ドメインのCDRL2
配列番号81:マウス抗ヒトDR5抗体(LBY135‐1;「DR5 mAb 6」)の軽鎖可変ドメインのCDRL3
配列番号82:マウス抗ヒトDR5抗体(LBY135‐1;「DR5 mAb 6」)の重鎖可変ドメイン
配列番号83:マウス抗ヒトDR5抗体(LBY135‐1;「DR5 mAb 6」)の重鎖可変ドメインのCDRH1
配列番号84:マウス抗ヒトDR5抗体(LBY135‐1;「DR5 mAb 6」)の重鎖可変ドメインのCDRH2
配列番号85:マウス抗ヒトDR5抗体(LBY135‐1;「DR5 mAb 6」)の重鎖可変ドメインのCDRH3
配列番号86:マウス抗ヒトDR5抗体(LBY135‐2;「DR5 mAb 7」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号87:マウス抗ヒトDR5抗体(LBY135‐2;「DR5 mAb 7」)の軽鎖可変ドメインのCDRL1
配列番号88:マウス抗ヒトDR5抗体(LBY135‐2;「DR5 mAb 7」)の軽鎖可変ドメインのCDRL2
配列番号89:マウス抗ヒトDR5抗体(LBY135‐2;「DR5 mAb 7」)の軽鎖可変ドメインのCDRL3
配列番号90:マウス抗ヒトDR5抗体(LBY135‐2;「DR5 mAb 7」)の重鎖可変ドメイン
配列番号91:マウス抗ヒトDR5抗体(LBY135‐2;「DR5 mAb 7」)の重鎖可変ドメインのCDRH1
配列番号92:マウス抗ヒトDR5抗体(LBY135‐2;「DR5 mAb 7」)の重鎖可変ドメインのCDRH2
配列番号93:マウス抗ヒトDR5抗体(LBY135‐2;「DR5 mAb 7」)の重鎖可変ドメインのCDRH3
配列番号94:マウス抗ヒトDR5抗体(KMTR2;「DR5 mAb 8」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号95:マウス抗ヒトDR5抗体(KMTR2;「DR5 mAb 8」)の軽鎖可変ドメインのCDRL1
配列番号96:マウス抗ヒトDR5抗体(KMTR2;「DR5 mAb 8」)の軽鎖可変ドメインのCDRL2
配列番号97:マウス抗ヒトDR5抗体(KMTR2;「DR5 mAb 8」)の軽鎖可変ドメインのCDRL3
配列番号98:マウス抗ヒトDR5抗体(KMTR2;「DR5 mAb 8」)の重鎖可変ドメイン
配列番号99:マウス抗ヒトDR5抗体(KMTR2;「DR5 mAb 8」)の重鎖可変ドメインのCDRH1
配列番号100:マウス抗ヒトDR5抗体(KMTR2;「DR5 mAb 8」)の重鎖可変ドメインのCDRH2
配列番号101:マウス抗ヒトDR5抗体(KMTR2;「DR5 mAb 8」)の重鎖可変ドメインのCDRH3
配列番号102:マウス抗ヒトCD2抗体(Lo‐CD2A mAb)の軽鎖可変ドメイン
配列番号103:マウス抗ヒトCD2抗体(Lo‐CD2A mAb)の重鎖可変ドメイン
配列番号104:マウス抗ヒトCD3抗体(「CD3 mAb 2」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号105:マウス抗ヒトCD3抗体(「CD3 mAb 2」)の軽鎖可変ドメインのCDRL1
配列番号106:マウス抗ヒトCD3抗体(「CD3 mAb 2」)の軽鎖可変ドメインのCDRL2
配列番号107:マウス抗ヒトCD3抗体(「CD3 mAb 2」)の軽鎖可変ドメインのCDRL3
配列番号108:マウス抗ヒトCD3抗体(「CD3 mAb 2」)の重鎖可変ドメイン
配列番号109:マウス抗ヒトCD3抗体(「CD3 mAb 2」)の重鎖可変ドメインのCDRH1
配列番号110:マウス抗ヒトCD3抗体(「CD3 mAb 2」)の重鎖可変ドメインのCDRH2
配列番号111:マウス抗ヒトCD3抗体(「CD3 mAb 2」)の重鎖可変ドメインのCDRH3
配列番号112:D65G(Kabat番号付与;配列番号108の配列中のD68G)を含むマウス抗ヒトCD3抗体(「CD3 mAb 2」)の変異型重鎖可変ドメイン
配列番号113:D65G(Kabat番号付与;配列番号108の配列中のD68G)を含むマウス抗ヒトCD3抗体(「CD3 mAb 2」)の変異型重鎖可変ドメインのCDRH2
配列番号114:マウス抗ヒトCD3抗体(OKT3)の軽鎖可変ドメイン
配列番号115:マウス抗ヒトCD3抗体(OKT3)の重鎖可変ドメイン
配列番号116:マウス抗ヒトCD16抗体(3G8)の軽鎖可変ドメイン
配列番号117:マウス抗ヒトCD16抗体(3G8)の重鎖可変ドメイン
配列番号118:マウス抗ヒトCD16抗体(A9)の軽鎖可変ドメイン
配列番号119:マウス抗ヒトCD16抗体(A9)の重鎖可変ドメイン
配列番号120:マウス抗ヒトCD19抗体(HD37)の軽鎖可変ドメイン
配列番号121:マウス抗ヒトCD19抗体(HD37)の重鎖可変ドメイン
配列番号122:キメラ抗ヒトCD20抗体(リツキシマブ)の軽鎖可変ドメイン
配列番号123:キメラ抗ヒトCD20抗体(リツキシマブ)の重鎖可変ドメイン
配列番号124:マウス抗ヒトCD22抗体(エプラツズマブ)の軽鎖可変ドメイン
配列番号125:マウス抗ヒトCD22抗体(エプラツズマブ)の重鎖可変ドメイン
配列番号126:マウス抗ヒトCD32B抗体(「CD32B mAb 1」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号127:マウス抗ヒトCD32B抗体(「CD32B mAb 1」)の重鎖可変ドメイン
配列番号128:マウス抗ヒトCD64抗体(「CD64 mAb 1」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号129:マウス抗ヒトCD64抗体(「CD64 mAb 1」)の重鎖可変ドメイン
配列番号130:マウス抗ヒトCD79抗体(「CD79 mAb 1」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号131:マウス抗ヒトCD79抗体(「CD79 mAb 1」)の重鎖可変ドメイン
配列番号132:マウス抗ヒトTCR抗体(BMA031)の軽鎖可変ドメイン
配列番号133:マウス抗ヒトTCR抗体(BMA031)の重鎖可変ドメイン
配列番号134:マウス抗ヒトNKG2D抗体(KYK‐1.0)の軽鎖可変ドメイン
配列番号135:マウス抗ヒトNKG2D抗体(KYK‐1.0)の重鎖可変ドメイン
配列番号136:マウス抗ヒトNKG2D抗体(KYK‐2.0)の軽鎖可変ドメイン
配列番号137:マウス抗ヒトNKG2D抗体(KYK‐2.0)の重鎖可変ドメイン
配列番号138:マウス抗フルオレセイン抗体4‐4‐20の軽鎖可変ドメイン
配列番号139:マウス抗フルオレセイン抗体4‐4‐20の重鎖可変ドメイン
配列番号140:「DR5 mAb 1xCD3 mAb 2」ダイアボディの第1のポリペプチド鎖
配列番号141:「DR5 mAb 1xCD3 mAb 2」ダイアボディの第1のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号142:「DR5 mAb 1xCD3 mAb 2」ダイアボディの第2のポリペプチド鎖
配列番号143:「DR5 mAb 1xCD3 mAb 2」ダイアボディの第2のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号144:「DR5 mAb 2xCD3 mAb 2」ダイアボディの第1のポリペプチド鎖
配列番号145:「DR5 mAb 2xCD3 mAb 2」ダイアボディの第1のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号146:「DR5 mAb 2xCD3 mAb 2」ダイアボディの第2のポリペプチド鎖
配列番号147:「DR5 mAb 2xCD3 mAb 2」ダイアボディの第2のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号148:「DR5 mAb 3xCD3 mAb 2」ダイアボディの第1のポリペプチド鎖
配列番号149:「DR5 mAb 3xCD3 mAb 2」ダイアボディの第2のポリペプチド鎖
配列番号150:「DR5 mAb 4xCD3 mAb 2」ダイアボディの第1のポリペプチド鎖
配列番号151:「DR5 mAb 4xCD3 mAb 2」ダイアボディの第2のポリペプチド鎖
配列番号152:リンカー
配列番号153:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 1」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号154:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 1」)の軽鎖可変ドメインのCDRL1
配列番号155:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 1」)の軽鎖可変ドメインのCDRL2
配列番号156:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 1」)の軽鎖可変ドメインのCDRL3
配列番号157:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 1」)の軽鎖可変ドメインのCDRL1をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号158:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 1」)の重鎖可変ドメイン
配列番号159:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 1」)の重鎖可変ドメインのCDRH1
配列番号160:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 1」)の重鎖可変ドメインのCDRH2
配列番号161:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 1」)の重鎖可変ドメインのCDRH3
配列番号162:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 1」)の重鎖可変ドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号163:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 2」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号164:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 2」)の軽鎖可変ドメインのCDRL1
配列番号165:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 2」)の軽鎖可変ドメインのCDRL2
配列番号166:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 2」)の軽鎖可変ドメインのCDRL3
配列番号167:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 2」)の重鎖可変ドメイン
配列番号168:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 2」)の重鎖可変ドメインのCDRH1
配列番号169:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 2」)の重鎖可変ドメインのCDRH2
配列番号170:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 2」)の重鎖可変ドメインのCDRH3
配列番号171:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 2」)の重鎖可変ドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号172:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 3」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号173:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 3」)の軽鎖可変ドメインのCDRL1
配列番号174:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 3」)の軽鎖可変ドメインのCDRL2
配列番号175:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 3」)の軽鎖可変ドメインのCDRL3
配列番号176:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 3」)の軽鎖可変ドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号177:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 3」)の重鎖可変ドメイン
配列番号178:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 3」)の重鎖可変ドメインのCDRH1
配列番号179:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 3」)の重鎖可変ドメインのCDRH2
配列番号180:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 3」)の重鎖可変ドメインのCDRH3
配列番号181:マウス抗ヒトgpA33抗体(「gpA33 mAb 1」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号182:マウス抗ヒトgpA33抗体(「gpA33 mAb 1」)の軽鎖可変ドメインのCDRL1
配列番号183:マウス抗ヒトgpA33抗体(「gpA33 mAb 1」)の軽鎖可変ドメインのCDRL2
配列番号184:マウス抗ヒトgpA33抗体(「gpA33 mAb 1」)の軽鎖可変ドメインのCDRL3
配列番号185:マウス抗ヒトgpA33抗体(「gpA33 mAb 1」)の軽鎖可変ドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号186:マウス抗ヒトgpA33抗体(「gpA33 mAb 1」)の重鎖可変ドメイン
配列番号187:マウス抗ヒトgpA33抗体(「gpA33 mAb 1」)の重鎖可変ドメインのCDRH1
配列番号188:マウス抗ヒトgpA33抗体(「gpA33 mAb 1」)の重鎖可変ドメインのCDRH2
配列番号189:マウス抗ヒトgpA33抗体(「gpA33 mAb 1」)の重鎖可変ドメインのCDRH3
配列番号190:マウス抗ヒトgpA33抗体(「gpA33 mAb 1」)の重鎖可変ドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号191:マウス抗ヒトHer2抗体(「Her2 mAb 1」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号192:マウス抗ヒトHer2抗体(「Her2 mAb 1」)の重鎖可変ドメイン
配列番号193:マウス抗ヒトHer2抗体(「トラスツズマブ」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号194:マウス抗ヒトHer2抗体(「トラスツズマブ」)の重鎖可変ドメイン
配列番号195:マウス抗ヒトB7‐H3抗体(「B7‐H3 mAb 1」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号196:マウス抗ヒトB7‐H3抗体(「B7‐H3 mAb 1」)の重鎖可変ドメイン
配列番号197:マウス抗ヒトB7‐H3抗体(「B7‐H3 mAb 2」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号198:マウス抗ヒトB7‐H3抗体(「B7‐H3 mAb 2」)の重鎖可変ドメイン
配列番号199:マウス抗ヒトB7‐H3抗体(「B7‐H3 mAb 3」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号200:マウス抗ヒトB7‐H3抗体(「B7‐H3 mAb 3」)の重鎖可変ドメイン
配列番号201:キメラ抗ヒトEGFR抗体(セツキシマブ)の軽鎖可変ドメイン
配列番号202:キメラ抗ヒトEGFR抗体(セツキシマブ)の重鎖可変ドメイン
配列番号203:ヒト化抗ヒトVEGF抗体(ベバシツマブ)の軽鎖可変ドメイン
配列番号204:ヒト化抗ヒトVEGF抗体(ベバシツマブ)の重鎖可変ドメイン
配列番号205:ヒト化抗CD52抗体(アレムツズマブ)の軽鎖可変ドメイン
配列番号206:ヒト化抗CD52抗体(アレムツズマブ)の重鎖可変ドメイン
配列番号207:ヒトIgG1 CH1ドメイン
配列番号208:変異型ヒトIgG1 CH1ドメイン
配列番号209:ヒトIgG1ヒンジドメイン
配列番号210:ヒトIgG1 CLカッパドメイン
配列番号211:ヒトIgG1 CLラムダ2ドメイン
配列番号212:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖
配列番号213:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号214:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖
配列番号215:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号216:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖
配列番号217:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号218:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖
配列番号219:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号220:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 2」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖
配列番号221:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 2」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号222:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 2」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖
配列番号223:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 2」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号224:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 2」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖
配列番号225:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 2」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号226:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 2」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖
配列番号227:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 2」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号228:「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖
配列番号229:「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号230:「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖
配列番号231:「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号232:「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖
配列番号233:「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号234:「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖
配列番号235:「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号236:「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖
配列番号237:「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号238:「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖
配列番号239:「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号240:「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖
配列番号241:「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号242:「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖
配列番号243:「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号244:「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖
配列番号245:「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号246:「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖
配列番号247:「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号248:「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖
配列番号249:「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号250:「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖
配列番号251:「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xDR5 mAb 1」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号252:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 1」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖
配列番号253:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 1」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号254:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 1」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖
配列番号255:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 1」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号256:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 1」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖
配列番号257:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 1」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号258:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 1」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖
配列番号259:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 1」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号260:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 2」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖
配列番号261:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 2」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号262:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 2」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖
配列番号263:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 2」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号264:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 2」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖
配列番号265:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 2」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号266:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 2」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖
配列番号267:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 2」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号268:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 3」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖
配列番号269:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 3」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号270:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 3」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖
配列番号271:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 3」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号272:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 3」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖
配列番号273:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 3」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号274:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 3」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖
配列番号275:「gpA33 mAb 1xCD3 mAb 2xEphA2 mAb 3」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号276:「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖
配列番号277:「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号278:「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖
配列番号279:「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号280:「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖
配列番号281:「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号282:「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖
配列番号283:「EphA2 mAb 1xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号284:「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖
配列番号285:「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号286:「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖
配列番号287:「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号288:「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖
配列番号289:「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号290:「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖
配列番号291:「EphA2 mAb 2xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号292:「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖
配列番号293:「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第1のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号294:「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖
配列番号295:「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第2のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号296:「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖
配列番号297:「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第3のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号298:「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖
配列番号299:「EphA2 mAb 3xCD3 mAb 2xgpA33 mAb 1」三重特異性結合分子の第4のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号300:「4‐4‐20xCD3 mAb 2」ダイアボディの第1のポリペプチド鎖
配列番号301:「4‐4‐20xCD3 mAb 2」ダイアボディの第2のポリペプチド鎖
配列番号302:マウス抗ヒトCD317抗体(「HM1.24 mAb 1」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号303:マウス抗ヒトCD317抗体(「HM1.24 mAb 1」)の重鎖可変ドメイン
配列番号304:ヒト化抗ヒトCEACAM5/CEACAM6抗体(16C3;欧州特許第2585476号)の軽鎖可変ドメイン
配列番号305:ヒト化抗ヒトCEACAM5/CEACAM6抗体(16C3;欧州特許第2585476号)の重鎖可変ドメイン
配列番号306:ヒト化抗ヒトCEACAM5/CEACAM6抗体(hMN15;国際公開第2011/034660号)の軽鎖可変ドメイン
配列番号307:ヒト化抗ヒトCEACAM5/CEACAM6抗体(hMN15;国際公開第2011/034660号)の重鎖可変ドメイン
配列番号308:マウス抗ヒト5T4抗体(「5T4 mAb 1」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号309:マウス抗ヒト5T4抗体(「5T4 mAb 1」)の重鎖可変ドメイン
配列番号310:マウス抗ヒト5T4抗体(「5T4 mAb 2」)の軽鎖可変ドメイン
配列番号311:マウス抗ヒト5T4抗体(「5T4 mAb 2」)の重鎖可変ドメイン
配列番号312:ヒト化抗ヒトITGB6抗体(抗体3G9由来、国際公開第2007/008712号)の軽鎖可変ドメイン
配列番号313:ヒト化抗ヒトITGB6抗体(抗体3G9由来、国際公開第2007/008712号)の重鎖可変ドメイン
配列番号314:ヒト化抗ヒトITGB6抗体(抗体8G6由来、国際公開第2007/008712号)の軽鎖可変ドメイン
配列番号315:ヒト化抗ヒトITGB6抗体(抗体8G6由来、国際公開第2007/008712号)の重鎖可変ドメイン
配列番号316:「gpA33xCD3 mAb 2」ダイアボディの第1のポリペプチド鎖
配列番号317:「gpA33xCD3 mAb 2」ダイアボディの第2のポリペプチド鎖
配列番号318:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 2」)の軽鎖可変ドメイン(配列番号163)をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号319:マウス抗ヒトEphA2抗体(「EphA2 mAb 3」)の重鎖可変ドメイン(配列番号177)をエンコードするポリヌクレオチド
Claims (20)
- 3つの異なるエピトープに免疫特異的に結合できる三重特異性結合分子であって、
前記エピトープは、エピトープI、エピトープII及びエピトープIIIであり、
前記3つのエピトープのうちの2つは、1つ又は複数の癌抗原のエピトープであり、
前記3つのエピトープのうちの第3のものは、エフェクタ細胞抗原のエピトープである、三重特異性結合分子。 - 前記結合分子は、共有結合的に複合体化した4つの異なるポリペプチド鎖を含み、また:
(I)第1の抗原上に存在するエピトープIに免疫特異的に結合できる抗原結合ドメインI、及び第2の抗原上に存在するエピトープIIに免疫特異的に結合できる抗原結合ドメインII(ここで前記抗原結合ドメインI及び前記抗原結合ドメインIIはいずれもダイアボディタイプ結合ドメインである);
(II)第3の抗原上に存在するエピトープIIIに免疫特異的に結合できる抗原結合ドメインIII;並びに
(III)2つのCH2‐CH3ドメインの互いに対する複合体化によって形成された、Fcドメイン
を含み、
前記エピトープI、前記エピトープII又は前記エピトープIIIのうちの1つは、エフェクタ細胞抗原のエピトープであり、
前記エピトープI、前記エピトープII又は前記エピトープIIIのうちの第2のものは、第1の癌抗原のエピトープであり、
前記エピトープI、前記エピトープII又は前記エピトープIIIのうちの第3のものは、第2の癌抗原のエピトープであり、
前記結合分子の前記抗原結合ドメインI、前記抗原結合ドメインII及び前記抗原結合ドメインIIIは、前記エフェクタ細胞抗原を発現する免疫系エフェクタ細胞と、前記第1の癌抗原及び前記第2の癌抗原を発現する癌細胞との共有結合を仲介する、請求項1に記載の、3つの異なるエピトープに免疫特異的に結合できる三重特異性結合分子。 - 前記Fcドメインは、ある細胞の表面に配列されたFc受容体に結合できる、請求項2に記載の三重特異性結合分子。
- 前記エフェクタ細胞抗原はエフェクタ細胞の表面に配列され、
前記癌抗原は癌細胞の表面に配列され、
前記免疫特異的結合は、前記エフェクタ細胞抗原及び前記癌抗原を共局在化することによって、前記癌細胞に対する前記エフェクタ細胞の活性化を促進するために十分なものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の三重特異性結合分子。 - 前記エフェクタ細胞抗原は:CD2、CD3、CD16、CD19、CD20、CD22、CD32B、CD64、B細胞受容体(BCR)、T細胞受容体(TCR)及びNKG2D受容体からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の三重特異性結合分子。
- 前記第1の癌抗原及び第2の癌抗原は:結腸癌抗原19.9;胃癌ムチン;抗原4.2;糖タンパク質A33(gpA33);ADAM‐9;胃癌抗原AH6;ALCAM;悪性ヒトリンパ球抗原APO‐1;癌抗原B1;B7‐H3;β‐カテニン;血液型ALeb/Ley;バーキットリンパ腫抗原‐38.13;結腸腺癌抗原C14;卵巣癌抗原CA125;カルボキシペプチダーゼM;CD5;CD19;CD20;CD22;CD23;CD25;CD27;CD30 ;CD33;CD36;CD45;CD46;CD52;CD79a/CD79b;CD103;CD317;CDK4;癌胎児性抗原(CEA);CEACAM5;
CEACAM6;CO17‐1A;CO‐43(血液型Leb);CO-514(血液型Lea);CTA‐1;CTLA4;サイトケラチン8;抗原D1.1;抗原D156‐22;DR5;E1シリーズ(血液型B);EGFR(上皮増殖因子受容体);エフリン受容体A2(EphA2);ErbB1;ErbB3;ErbB4;GAGE‐1;GAGE‐2;GD2/GD3/GM2;肺腺癌抗原F3;抗原FC10.2;G49;ガングリオシドGD2;ガングリオシドGD3;ガングリオシドGM2;ガングリオシドGM3;GD2;GD3;GICA19‐9;GM2;gp100;ヒト白血病T細胞抗原Gp37;メラノーマ抗原gp75;gpA33;HER2抗原(p185HER2);ヒト乳脂肪小球抗原(HMFG);ヒトパピローマウイルス‐E6/ヒトパピローマウイルス‐E7;高分子量メラノーマ抗原(HMW‐MAA);I抗原(分化抗原)I(Ma);インテグリンアルファ‐V‐ベータ‐6インテグリンβ6(ITGB6);インターロイキン‐13;受容体α2(IL13Rα2);JAM‐3;KID3;KID31;KS1/4汎癌腫抗原;ヒト肺癌抗原L6及びL20;LEA;LUCA‐2;M1:22:25:8;M18;M39;MAGE‐1;MAGE‐3;MART;MUC‐1;MUM‐1;Myl;N‐アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ;ネオ糖タンパク質;NS‐10;OFA‐1;OFA‐2;オンコスタチンM;p15;メラノーマ関連抗原p97;多型性上皮ムチン(PEM);多型性上皮ムチン抗原(PEMA);PIPA;前立腺特異的抗原(PSA);前立腺特異的膜抗原(PSMA);前立腺酸性リン酸塩;R24;ROR1;スフィンゴ脂質;SSEA‐1;SSEA‐3;SSEA‐4;sTn;T細胞受容体誘導ペプチド;T5A7;TAG‐72;TL5(血液型A);TNF‐α受容体;TNF‐β受容体;TNF‐γ受容体;TRA‐1‐85(血液型H);トランスフェリン受容体;腫瘍特異的移植抗原(TSTA);癌胎児性抗原‐アルファ‐フェトプロテイン(AFP);VEGF;VEGFR、VEP8;VEP9;VIM‐D5;並びにYヘプタン、Leyからなる群から独立して選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の三重特異性結合分子。 - 前記第1の癌抗原及び第2の癌抗原は:CD2、CD317、CEACAM5、CEACAM6、DR5、EphA2、gpA33、Her2、B7‐H3;EGF、EGFR、VEGF及びVEGFRからなる群から選択される、請求項6に記載の三重特異性結合分子。
- 前記非ダイアボディタイプ結合ドメインIIIは、前記エピトープIIIに免疫特異的に結合できる前記Fabタイプ結合ドメイン(VLIII/VHIII)を備え、
前記分子は:
(A)第1のポリペプチド鎖であって、N末端からC末端への方向に:
(1)前記3つのエピトープのうちの第1のものに結合できる免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VLI);
(2)前記3つのエピトープのうちの第2のものに結合できる免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VHII);
(3)ヘテロ二量体促進ドメイン;並びに
(4)IgGのCH2及びCH3ドメイン
を備える、第1のポリペプチド鎖;
(B)第2のポリペプチド鎖であって、N末端からC末端への方向に:
(1)前記3つのエピトープのうちの前記第2のものに結合できる免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VLII);
(2)前記3つのエピトープのうちの前記第1のものに結合できる免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VHI);及び
(3)相補的ヘテロ二量体促進ドメイン
を備える、第2のポリペプチド鎖;
(C)第3のポリペプチド鎖であって、N末端からC末端への方向に:
(1)前記3つのエピトープのうちの第3のものに結合できる免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VHIII);並びに
(2)IgGのCH1ドメイン、ヒンジドメイン及びCH2‐CH3ドメイン
を備える、第3のポリペプチド鎖;並びに
(D)第4のポリペプチド鎖であって、N末端からC末端への方向に:
(1)前記3つのエピトープのうちの前記第3のものに結合できる免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VLIII);及び
(2)軽鎖定常ドメイン(CL)
を備える、第4のポリペプチド鎖
を備え、
(i)前記VLIドメイン及び前記VHIドメインは連結して、前記第1のエピトープに結合できるドメインを形成し;
(ii)前記VLIIドメイン及び前記VHIIドメインは連結して、前記第2のエピトープに結合できるドメインを形成し;
(iii)前記VLIIIドメイン及び前記VHIIIドメインは連結して、前記第3のエピトープに結合できるドメインを形成し;
(iv)前記第1のポリペプチド鎖の前記CH2‐CH3ドメインと、前記第3のポリペプチド鎖の前記CH2‐CH3ドメインとは、連結してFcドメインを形成し;
(v)前記第1のポリペプチド鎖及び前記第2のポリペプチド鎖は互いに共有結合し;
(vi)前記第1のポリペプチド鎖及び前記第3のポリペプチド鎖は互いに共有結合し;
(vii)前記第3のポリペプチド鎖及び前記第4のポリペプチド鎖は互いに共有結合する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の三重特異性結合分子。 - (A)前記ヘテロ二量体促進ドメインがEコイルであり、前記相補的ヘテロ二量体促進ドメインがKコイルである;又は
(B)前記ヘテロ二量体促進ドメインがKコイルであり、前記相補的ヘテロ二量体促進ドメインがEコイルである、請求項8に記載の三重特異性結合分子。 - (A)前記第1のポリペプチド鎖及び前記第3のポリペプチド鎖の前記CH2‐CH3ドメインがそれぞれ、配列番号1の配列を有し、これにより、前記CH2‐CH3ドメインの連結から形成される前記Fcドメインが、正常なFcγR仲介エフェクタ機能を呈する;又は
(B)前記第1のポリペプチド鎖及び前記第3のポリペプチド鎖の前記CH2‐CH3ドメインが、配列番号1の配列に対する少なくとも1つのアミノ酸置換を備え、これにより、前記CH2‐CH3ドメインの連結から形成される前記Fcドメインが、変化したFcγR仲介エフェクタ機能を呈する、請求項7〜9のいずれか1項に記載の三重特異性結合分子。 - 前記少なくとも1つのアミノ酸置換は:L235V、F243L、R292P、Y300L、V305I及びP396Lからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を備え、
前記番号付与は、KabatにおけるEUインデックスのものである、請求項10に記載の三重特異性結合分子。 - 前記少なくとも1つのアミノ酸置換は:
(A)F243L、R292P、Y300L、V305I及びP396Lからなる群から選択される、少なくとも1つの置換;
(B)(1)F243L及びP396L;
(2)F243L及びR292P;並びに
(3)R292P及びV305I
からなる群から選択される、少なくとも2つの置換;
(C)(1)F243L、R292P及びY300L;
(2)F243L、R292P及びV305I;
(3)F243L、R292P及びP396L;並びに
(4)R292P、V305I及びP396L
からなる群から選択される、少なくとも3つの置換;
(D)(1)F243L、R292P、Y300L及びP396L;並びに
(2)F243L、R292P、V305I及びP396L
からなる群から選択される、少なくとも4つの置換;又は
(E)(1)F243L、R292P、Y300L、V305I及びP396L;並びに
(2)L235V、F243L、R292P、Y300L及びP396L
からなる群から選択される、少なくとも5つの置換
を含む、請求項10又は11に記載の三重特異性結合分子。 - 前記第1のポリペプチド鎖及び前記第3のポリペプチド鎖の前記CH2‐CH3ドメインは互いに異なっており、また配列番号52及び配列番号53からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項8又は9に記載の三重特異性結合分子。
- (A)前記エピトープI、前記エピトープII及び前記エピトープIIIはそれぞれ、前記第1の癌抗原のエピトープ、前記第2の癌抗原のエピトープ及び前記エフェクタ細胞抗原のエピトープであり;
(B)前記エピトープI、前記エピトープII及び前記エピトープIIIはそれぞれ、前記第1の癌抗原のエピトープ、前記エフェクタ細胞抗原のエピトープ及び前記第2の癌抗原のエピトープであり;
(C)前記エピトープI、前記エピトープII及び前記エピトープIIIはそれぞれ、前記第2の癌抗原のエピトープ、前記第1の癌抗原のエピトープ及び前記エフェクタ細胞抗原のエピトープであり;
(D)前記エピトープI、前記エピトープII及び前記エピトープIIIはそれぞれ、前記第2の癌抗原のエピトープ、前記エフェクタ細胞抗原のエピトープ及び前記第1の癌抗原のエピトープであり;
(E)前記エピトープI、前記エピトープII及び前記エピトープIIIはそれぞれ、前記エフェクタ細胞抗原のエピトープ、前記第1の癌抗原のエピトープ及び前記第2の癌抗原のエピトープであり;並びに
(F)前記エピトープI、前記エピトープII及び前記エピトープIIIはそれぞれ、前記エフェクタ細胞抗原のエピトープ、前記第2の癌抗原のエピトープ及び前記第1の癌抗原のエピトープである、請求項7〜13のいずれか1項に記載の三重特異性結合分子。 - (A)エフェクタ細胞抗原の前記エピトープは、抗体Lo‐CD2aによって認識されるCD2エピトープであり;
(B)エフェクタ細胞抗原の前記エピトープは、抗体OKT3、M291、YTH12.5、抗CD3 mAb 1若しくは抗CD3 mAb 2によって認識されるCD3エピトープであり;
(C)エフェクタ細胞抗原の前記エピトープは、抗体3G8若しくはA9によって認識されるCD16エピトープであり;
(D)エフェクタ細胞抗原の前記エピトープは、抗体MD1342、MEDI‐551、ブリナツモマブ若しくはHD37によって認識されるCD19エピトープであり;
(E)エフェクタ細胞抗原の前記エピトープは、抗体リツキシマブ、イブリツモマブ、オアツムマブ及びトシツモマブによって認識されるCD20エピトープであり;
(F)エフェクタ細胞抗原の前記エピトープは、抗体エプラツズマブによって認識されるCD22エピトープであり;
(G)エフェクタ細胞抗原の前記エピトープは、抗体CD32B mAb 1によって認識されるCD32Bエピトープであり;
(H)エフェクタ細胞抗原の前記エピトープは、抗体CD64 mAb 1によって認識されるCD64エピトープであり;
(I)エフェクタ細胞抗原の前記エピトープは、抗体CD79 mAb 1によって認識されるBCR/CD79エピトープであり;
(J)エフェクタ細胞抗原の前記エピトープは、抗体BMA031によって認識されるTCRエピトープであり;又は
(K)エフェクタ細胞抗原の前記エピトープは、抗体KYK‐2.0によって認識されるNKG2D受容体エピトープである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の三重特異性結合分子。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載の三重特異性結合分子と、薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 前記分子が癌の治療に使用される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の三重特異性結合分子、又は請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、以下の細胞:副腎腫瘍;AIDS関連癌;胞巣状軟部肉腫;星状細胞腫瘍;膀胱癌;骨癌;脳及び脊髄の癌;転移性脳腫瘍;乳癌;頸動脈球腫瘍;子宮頸癌;軟骨肉腫;脊索腫;嫌色素性腎細胞癌;明細胞癌;大腸癌;結腸直腸癌;皮膚の良性線維性組織球腫;線維形成性小円形細胞腫瘍;上衣腫;ユーイング腫瘍;骨外性粘液型軟骨肉腫;骨性線維形成不全症;線維性骨異形成;胆嚢又は胆管癌;消化器癌;妊娠性絨毛性疾患;胚細胞腫瘍;頭頸部癌;肝細胞癌;膵島細胞腫瘍;カポジ肉腫;腎癌;白血病;脂肪腫/良性脂肪腫;脂肪肉腫/悪性脂肪腫;肝癌;リンパ腫;肺癌;髄芽腫;黒色腫;髄膜腫;多発性内分泌腫瘍;多発性骨髄腫;骨髄異形成症候群;神経芽細胞腫;神経内分泌腫瘍;卵巣癌;膵臓癌;甲状腺乳頭癌;副甲状腺腫瘍;小児癌;末梢神経鞘腫瘍;褐色細胞腫;下垂体腫瘍;前立腺癌;後部ブドウ膜黒色腫;希少な血液学的障害;腎転移性癌;ラブドイド腫瘍;横紋筋肉腫;肉腫;皮膚癌;軟組織肉腫;扁平上皮癌;胃癌;滑膜肉腫;精巣癌;胸腺癌;胸腺腫;甲状腺転移癌;並びに子宮癌癌からなる群から選択された癌細胞の存在を特徴とする、請求項1〜15のいずれか1項に記載の三重特異性結合分子、又は請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記癌は:結腸直腸癌;肝細胞癌;神経膠腫;腎癌;乳癌;多発性骨髄腫;膀胱癌;神経芽細胞腫;肉腫;非ホジキンリンパ腫;非小細胞肺癌;卵巣癌;膵臓癌又は直腸癌である、請求項17又は18に記載の三重特異性結合分子又は医薬組成物。
- 前記癌は:急性骨髄性白血病(AML);慢性骨髄性白血病(CML);;急性Bリンパ芽球性白血病(B‐ALL);慢性リンパ性白血病(CLL);有毛細胞白血病(HCL);芽形質細胞様樹状細胞腫瘍(BPDCN);マントル細胞白血病(MCL)及び小リンパ球性リンパ腫(SLL)を含む非ホジキンリンパ腫(NHL);ホジキンリンパ腫;全身性肥満細胞症;又はバーキットリンパ腫である、請求項17又は18に記載の三重特異性結合分子又は医薬組成物。
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