JP2021503892A - 腫瘍関連抗原に対する三重特異性結合分子及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本開示は、ＣＤ２、ＣＤ３及び腫瘍関連抗原に特異的に結合する三重特異性結合分子、三重特異性結合分子を含むコンジュゲート並びに三重特異性結合分子及びコンジュゲートを含む医薬組成物を提供する。本開示は、腫瘍関連抗原を発現する癌を治療するために三重特異性結合分子を使用する方法をさらに提供する。本開示は、三重特異性結合分子を発現するように操作された組み換え宿主細胞及び三重特異性結合分子が発現される条件下で宿主細胞を培養することにより、三重特異性結合分子を生成する方法をさらにまた提供する。

Description

１．関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１１月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／５８９，３３１号明細書の優先権の利益を主張するものであり、この仮特許出願の内容全体は、参照により本明細書に援用される。
２．配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は、全体が参照により本明細書に援用される。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０１８年１１月１９日に作成され、ＮＯＶ−００１ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、５９２，１８７バイトのサイズである。
リダイレクト標的化Ｔ細胞溶媒（ＲＴＣＣ）は、一次治療及び難治性の設定のための興味深い機構である。優れた選択性を有する抗体及び抗体フラグメントは、Ｔ細胞を標的細胞上の単一の受容体に架橋させるのに必要な二重特異性を可能にする様々な形式で問題なく操作されている。
ある適応症のための一次治療又は適応症自体は、Ｔ細胞アネルギーを促進するように免疫抑制環境を促進して、既存のＲＴＣＣ療法の有効性を低下させることがある。急性骨髄性リンパ腫は、例えば、免疫監視回避に関して特に回避的疾患であることが示されている（Ｔｅａｇｕｅ ａｎｄ Ｋｌｅｉｎ，２０１３，Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ １：１３）。固形腫瘍微小環境はまた、様々な経路を介して腫瘍細胞の脱出の機構を提供し、腫瘍細胞の生存を促進し得る（Ｖａｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３５：Ｓ１５１−Ｓ１８４）。
したがって、改良されたＲＴＣＣ手法が必要とされている。
本開示は、腫瘍関連抗原（「ＴＡＡ」）及びＣＤ３又はＴ細胞上のＴＣＲ複合体の他の構成要素に加えてＣＤ２に会合する多重特異性結合分子を提供することにより、ＲＴＣＣの原理を拡大する。
本発明は、ＴＣＲ複合体の構成要素に加えてＣＤ２に会合することが、ＴＡＡ及びＴＣＲ複合体のみを標的にする二重特異性エンゲージャを用いた刺激に反応しないであろうＴ細胞亜集団を活性化することにより、ＲＴＣＣ療法の臨床転帰を改善するという知見に少なくとも部分的に基づいている。実施例に示されるように、ＴＡＡ、ＣＤ２及びＣＤ３に会合する三重特異性結合分子による腫瘍の治療の結果は、特にアネルギーＴ細胞の存在下において、ＴＡＡ及びＣＤ３のみに会合することと比較して改善された抗腫瘍活性をもたらす。理論によって拘束されるものではないが、本発明者らは、単一の多重特異性分子中でＣＤ２会合及びＴＣＲ複合体会合を組み合わせることにより、（例えば、ＴＣＲをクラスター形成することによって）腫瘍細胞のＴ細胞媒介性溶解を促進する一次シグナル伝達経路及びＴ細胞増殖を誘導し、潜在的にアネルギーを克服する第２の共刺激経路の両方を刺激することができると考えている。
したがって、本開示は、（１）腫瘍関連抗原（「ＴＡＡ」）、（２）ＣＤ２、及び（３）ＣＤ３又はＴＣＲ複合体の他の構成要素に結合する三重特異性結合分子（「ＴＢＭ」）を提供する。ＴＢＭは、ＴＡＡ、ＣＤ２及びＴＣＲ複合体の構成要素に結合し得る少なくとも３つの抗原結合モジュール（「ＡＢＭ」）を含む。ある実施形態において、各抗原結合モジュールは、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの標的に結合されるのと同時にそのそれぞれの標的に結合することが可能である。各ＡＢＭは、免疫グロブリンベース又は非免疫グロブリンベースであり得、したがって、本開示のＴＢＭは、免疫グロブリンベースのＡＢＭ、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ又はそれらの組合せを含み得る。本開示のＴＢＭにおいて使用され得る免疫グロブリンベースのＡＢＭは、以下の第６．２．１節並びに特定の実施形態３１〜４０６、５７５〜５８３、５９１〜６６０、６６２〜６６７、６７１、６７３〜７６２及び８３０〜８９８に記載されている。本開示のＴＢＭにおいて使用され得る非免疫グロブリンベースのＡＢＭは、以下の第６．２．２節並びに特定の実施形態２〜３０、４０３〜４０６及び５８４〜５８９に記載されている。ＴＣＲ複合体の構成要素に結合する例示的なＡＢＭのさらなる特徴は、以下の第６．５節並びに特定の実施形態３８〜１０６、５９０〜６６７及び１０４５に記載されている。ＣＤ２に結合する例示的なＡＢＭのさらなる特徴は、以下の第６．６節並びに特定の実施形態２〜３７、４０３〜４０６、５７５〜５８９及び１０４４に記載されている。ＴＡＡに結合する例示的なＡＢＭのさらなる特徴は、以下の第６．７節並びに特定の実施形態１０７〜２７６、３４６〜４０６、６６８〜７６２及び１０４６に記載されている。
本開示のＴＢＭ（又はその部分）のＡＢＭは、例えば、短鎖ペプチドリンカー又はＦｃドメインによって互いに連結され得る。ＡＢＭを連結して、ＴＢＭを形成するための方法及び構成要素は、以下の第６．３節並びに特定の実施形態４０１〜４５３、７６３〜８２９及び８９９〜９５７に記載されている。
本開示のＴＢＭは、少なくとも３つのＡＢＭを有する（すなわち、ＴＢＭは、少なくとも３価である）が、４つ以上のＡＢＭを有することもある。例えば、ＴＢＭは、４つのＡＢＭ（すなわち４価である）、５つのＡＢＭ（すなわち５価である）又は６つのＡＢＭ（すなわち６価である）を有し得、ただし、ＴＢＭは、ＴＡＡに結合し得る少なくとも１つのＡＢＭ、ＣＤ２に結合し得る少なくとも１つのＡＢＭ及びＴＣＲ複合体の構成要素に結合し得る少なくとも１つのＡＢＭを有する。例示的な３価、４価、５価及び６価ＴＢＭ形態は、図１に示され、以下の第６．４節及び特定の実施形態９５８〜１０４２に記載されている。
本開示は、本開示のＴＢＭ（単一の核酸又は複数の核酸のいずれかにおける）をコードする核酸並びに本開示の核酸及びＴＢＭを発現するように操作された組み換え宿主細胞及び細胞株をさらに提供する。例示的な核酸、宿主細胞及び細胞株は、以下の第６．８節並びに特定の実施形態５７０〜５７３及び１１６９〜１１７６に記載されている。
本開示は、本開示のＴＢＭを含む薬物コンジュゲートをさらに提供する。このようなコンジュゲートは、ＡＢＭの一部又は全てが非免疫グロブリンドメインであり得るにもかかわらず、便宜上、本明細書において「抗体薬物コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」と呼ばれる。ＡＤＣの例は、以下の第６．９節並びに特定の実施形態４６９〜５０７及び１０５４〜１０９３に記載されている。
本開示は、本開示のＴＢＭ又はコンジュゲートを含む製剤をさらに提供する。製剤の例は、以下の第６．１０節並びに特定の実施形態５０８〜５６５及び１０９４〜１１５１に記載されている。
本開示のＴＢＭ及びＡＤＣを含む医薬組成物も提供される。医薬組成物の例は、以下の第６．１１節並びに特定の実施形態５６６及び１１５２に記載されている。
例えば、ＴＡＡが発現される増殖性疾患（例えば、癌）を治療するために、本開示のＴＢＭ、ＡＤＣ及び医薬組成物を使用する方法が本明細書においてさらに提供される。例示的な方法は、以下の第６．１２節並びに特定の実施形態５６７〜５６８及び１１５３〜１１５５に記載されている。
本開示は、本開示のＴＢＭ、ＡＤＣ及び医薬組成物を他の薬剤及び治療法と組み合わせて使用する方法をさらに提供する。例示的な薬剤、治療法及び併用治療の方法は、以下の第６．１３節並びに特定の実施形態５６９及び１１５６〜１１６８に記載されている。
例示的なＴＢＭ形態である。図１Ａは、図１Ｂ〜１Ｚに示される例示的なＴＢＭ形態の構成要素を示す。各鎖の異なるドメインを連結する全ての領域が示されているわけではない（例えば、ｓｃＦｖのＶＨ及びＶＬドメインを連結するリンカー、ＦｃのＣＨ２及びＣＨ３ドメインを連結するリンカーなどが省略されている）。図１Ｂ〜１Ｏ及び１Ｖ〜Ｚは、３価ＴＢＭを示し；図１Ｐ〜１Ｒは、４価ＴＢＭを示し；図１Ｓは、５価ＴＢＭを示し、図１Ｔ〜１Ｕは、６価ＴＢＭを示す。 （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） 実施例１の二重特異性及び三重特異性構築物の概略図である。 ヒトＣＤ−１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞並びにヒトＣＤ３及びヒト成長ホルモンを標的にする二重特異性構築物、ヒトＣＤ３及びヒトＣＤ１９を標的にする二重特異性構築物並びにヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭを用いたリダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果である。図３Ａ〜３Ｂ：２４時間（図３Ａ）及び４８時間（図３Ｂ）のインキュベーション後に第１のドナーからの汎Ｔエフェクター細胞を用いて得られた結果である。図３Ｃ〜３Ｄ：２４時間（図３Ｃ）及び４８時間（図３Ｄ）のインキュベーション後に第２のドナーからの汎Ｔエフェクター細胞を用いて得られた結果である。 （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） ヒトＣＤ−１９発現Ｄａｕｄｉ標的細胞並びにヒトＣＤ３及びヒト成長ホルモンを標的にする二重特異性構築物、ヒトＣＤ３及びヒトＣＤ１９を標的にする二重特異性構築物並びにヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭを用いたリダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果である。図４Ａ：４８時間のインキュベーション後に第１のドナーからの汎Ｔエフェクター細胞を用いて得られた結果である。図４Ｂ：４８時間のインキュベーション後に第２のドナーからの汎Ｔエフェクター細胞を用いて得られた結果である。 （上記のとおり。） 陰性対照ヒトＫ５６２標的細胞並びにヒトＣＤ３及びヒト成長ホルモンを標的にする二重特異性構築物、ヒトＣＤ３及びヒトＣＤ１９を標的にする二重特異性構築物並びにヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭを用いたリダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果である。 ヒトＣＤ−１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞並びにヒトＣＤ３及びヒト成長ホルモンを標的にする二重特異性構築物、ヒトＣＤ３及びヒトＣＤ１９を標的にする二重特異性構築物並びにヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭを用いたリダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果である。図６Ａ〜６Ｅは、５人の異なるドナーからの汎Ｔエフェクター細胞を用いて得られた結果を示す。 （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） ヒトＣＤ−１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞並びにヒトＣＤ３及びヒト成長ホルモンを標的にする二重特異性構築物、ヒトＣＤ３及びヒトＣＤ１９を標的にする二重特異性構築物並びにヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭを用いたリダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果である。図７は、急性骨髄性白血病であると診断された患者からのヒト凍結保存ＰＢＭＣを用いて得られた結果を示す。 ヒトＣＤ−１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞並びにヒトＣＤ３及びヒト成長ホルモンを標的にする二重特異性構築物、ヒトＣＤ３及びヒトＣＤ１９を標的にする二重特異性構築物並びにヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭを用いたリダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果である。図８Ａ〜８Ｄは、それぞれ４８時間、７２時間、９６時間及び１２０時間の時点における標的細胞再接種から得られた結果を示す。 （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） 細胞増殖アッセイ結果である。ＣＤ４＋ソートした細胞が図９Ａに示され、ＣＤ８＋ソートした細胞が図９Ｂに示される。 （上記のとおり。） ヒトＣＤ−１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞並びにヒトＣＤ３及びヒト成長ホルモンを標的にする二重特異性構築物、ヒトＣＤ３及びヒトＣＤ１９を標的にする二重特異性構築物並びにヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭを用いたサイトカイン放出アッセイの結果である。図１０Ａ：ＩＦＮγ；図１０Ｂ：ＴＮＦα；図１０Ｃ：ＩＬ２；図１０Ｄ：ＩＬ１０；図１０Ｅ：ＩＬ６；図１０Ｆ：図の説明。 （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） ヒトＣＤ−１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞並びにヒトＣＤ３及びヒト成長ホルモンを標的にする二重特異性構築物、ヒトＣＤ３及びヒトＣＤ１９を標的にする二重特異性構築物並びにヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭを用いたグランザイムＢ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイの結果である。 実施例２の三重特異性構築物の概略図である。図１２Ａ：ＡＢ２−１；図１２Ｂ：ＡＢ２−２；図１２Ｃ：ＡＢ２−３。 （上記のとおり。） （上記のとおり。） ヒトＣＤ−１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞並びにヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭを用いたリダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果（実施例２）である。 ヒトＣＤ−１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞並びにヒトＣＤ３及びヒト成長ホルモンを標的にする二重特異性構築物、ヒトＣＤ３及びヒトＣＤ１９を標的にする二重特異性構築物並びにヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭを用いたリダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果（実施例２）である。図１４は、カニクイザル汎Ｔエフェクター細胞を用いて得られた結果を示す。 ヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭを用いたＮＦＡＴ活性化アッセイの結果（実施例２）である。 実施例３の三重特異性構築物の概略図である。図１６Ａ：ＡＢ３−１；図１６Ｂ：ＡＢ３−２；図１６Ｃ：ＡＢ３−３；図１６Ｄ：ＡＢ３−４；図１６Ｅ：ＡＢ３−５。 （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） ヒトＣＤ−１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞並びにヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭを用いたリダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果（実施例３）である。 ヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭを用いたＮＦＡＴ活性化アッセイの結果（実施例３）である。 実施例４の三重特異性構築物の概略図である。図１９Ａ：ＡＢ４−１；図１９Ｂ：ＡＢ４−２；図１９Ｃ：ＡＢ４−３。 （上記のとおり。） （上記のとおり。） ヒトＣＤ−１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞並びにヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭを用いたリダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果（実施例４）である。 ヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭを用いたＮＦＡＴ活性化アッセイの結果（実施例４）である。 ヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭを用いたサイトカイン放出アッセイの結果（実施例４）である。図２２Ａ：ＩＬ−２；図２２Ｂ：ＴＮＦα；図２２Ｃ：ＩＦＮγ；図２２Ｄ：図の説明。 （上記のとおり。） （上記のとおり。） （上記のとおり。） 実施例５の二重特異性及び三重特異性構築物の概略図である。図２３Ａ：二重特異性構築物；図２３Ｂ：三重特異性構築物。 （上記のとおり。） ヒトＣＤ−１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞並びにヒトＣＤ３及びヒトＣＤ１９を標的にする二重特異性構築物又はヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭのいずれかを用いたリダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果（実施例５）である。 （上記のとおり。） ヒトＣＤ−１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞並びにヒトＣＤ３及びヒトＣＤ１９を標的にする二重特異性構築物並びにヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にするＴＢＭを用いたサイトカイン放出アッセイの結果（実施例５）である。図２５Ａは、ＢＭＡ０３１に対応するＣＤ３結合アームを有する構築物についての結果を示し、図２５Ｂは、ＯＫＴ３に対応するＣＤ３結合アームを有する構築物についての結果を示す。三重特異性構築物についての結果が黒色で示され；二重特異性構築物についての結果が灰色で示される。 （上記のとおり。） 実施例６の二重特異性及び三重特異性構築物の概略図である。図２６Ａ：二重特異性構築物；図２６Ｂ：三重特異性構築物。 （上記のとおり。） ヒトＨｅｒ２発現ＨＣＣ１９５４標的細胞並びにヒトＣＤ３及びヒトＨｅｒ２を標的にする二重特異性構築物又はヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＨｅｒ２を標的にするＴＢＭを用いたリダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果（実施例６）である。 ヒトＨｅｒ２発現ＨＣＣ１９５４標的細胞並びにヒトＣＤ３及びヒトＨｅｒ２を標的にする二重特異性構築物並びにヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＨｅｒ２又はＧＨのいずれかを発現するＴＢＭを用いたサイトカイン放出アッセイの結果（実施例６）である。 実施例７の二重特異性及び三重特異性構築物の概略図である。図２９Ａ：二重特異性構築物；図２９Ｂ：三重特異性構築物。 （上記のとおり。） ヒトメソテリン発現ＯＶＣＡＲ８標的細胞並びにヒトＣＤ３及びヒトメソテリンを標的にする二重特異性構築物又はヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトメソテリンを標的にするＴＢＭを用いたリダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果（実施例７）である。 ヒトメソテリン発現Ｏｖｃａｒ８標的細胞並びにヒトＣＤ３及びヒトメソテリン（ＭＳＬＮ）を標的にする二重特異性構築物並びにヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトメソテリン又はＧＨのいずれかを標的にするＴＢＭを用いたサイトカイン放出アッセイの結果（実施例６）である。 実施例８の三重特異性構築物の概略図である。
６．１．定義
本明細書において使用される際、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される。
抗原結合モジュール：本明細書において使用される際の「抗原結合モジュール」又は「ＡＢＭ」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を有する本開示のＴＢＭの部分を指す。ＡＢＭは、免疫グロブリンベース又は非免疫グロブリンベースであり得る。本明細書において使用される際、「ＡＢＭ１」及び「ＣＤ２ ＡＢＭ」（など）という用語は、ＣＤ２に特異的に結合するＡＢＭを指し、「ＡＢＭ２」及び「ＴＣＲ ＡＢＭ」（など）という用語は、ＴＣＲ複合体の構成要素に特異的に結合するＡＢＭを指し、「ＡＢＭ３」及び「ＴＡＡ ＡＢＭ」（など）という用語は、腫瘍関連抗原に特異的に結合するＡＢＭを指す。ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３という用語は、便宜上使用されるに過ぎず、ＴＢＭの任意の特定の形態を示すことを意図されていない。ある実施形態において、ＴＣＲ ＡＢＭは、ＣＤ３に結合する（本明細書において「ＣＤ３ ＡＢＭ」などと呼ばれる）。したがって、ＡＢＭ２及びＴＣＲ ＡＢＭに関連する開示は、ＣＤ３ ＡＢＭにも適用可能である。
抗体：本明細書において使用される際の「抗体」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合することが可能な免疫グロブリンファミリーのポリペプチド（又はポリペプチドのセット）を指す。例えば、ＩｇＧ型の天然「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続される少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む四量体である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略記される）及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略記される）及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（本明細書においてＣＬと略記される）から構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存的な領域がその間に散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域にさらに細分され得る。各ＶＨ及びＶＬは、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端まで配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典補体系の第１の構成要素（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。「抗体」という用語は、限定はされないが、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、二重特異性又は多重特異性抗体及び抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本開示の抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）を含む。抗体は、任意のアイソタイプ／クラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）又はサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）のものであり得る。
軽鎖及び重鎖は、両方とも構造的及び機能的相同性の領域に分けられる。「定常」及び「可変」という用語は、機能的に使用される。これに関して、軽（ＶＬ）及び重（ＶＨ）鎖部分の両方の可変ドメインが抗原認識及び特異性を決定することが理解されるであろう。逆に、軽鎖（ＣＬ）及び重鎖（ＣＨ１、ＣＨ２又はＣＨ３）の定常ドメインは、分泌、経胎盤移動性、Ｆｃ受容体結合、補体結合などの重要な生物学的特性を付与する。慣例により、定常領域ドメインの番号付けは、抗体の抗原結合部位又はアミノ末端からより遠位になるにつれて数が増加する。Ｎ末端は、可変領域であり、Ｃ末端は、定常領域であり；ＣＨ３及びＣＬドメインは、実際にそれぞれ重鎖及び軽鎖のカルボキシ末端を含む。
抗体フラグメント：本明細書において使用される際の抗体の「抗体フラグメント」という用語は、抗体の１つ以上の部分を指す。ある実施形態において、これらの部分は、抗体の接触ドメインの一部である。ある他の実施形態において、これらの部分は、本明細書において「抗原結合フラグメント」、「その抗原結合フラグメント」、「抗原結合部分」などと呼ばれることもある、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を保持する抗原結合フラグメントである。結合フラグメントの例としては、限定はされないが、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる１価フラグメント；Ｆ（ａｂ）２フラグメント、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂフラグメントを含む２価フラグメント；ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４−５４６）；及び単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。したがって、「抗体フラグメント」という用語は、抗体のタンパク質分解フラグメント（例えば、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ）２フラグメント）並びに抗体の１つ以上の部分（例えば、ｓｃＦｖ）を含む改変タンパク質を包含する。
抗体フラグメントは、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、細胞内抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ｖ−ＮＡＲ及びビス−ｓｃＦｖ中にも組み込まれ得る（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３：１１２６−１１３６を参照されたい）。抗体フラグメントは、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づいて足場中にグラフトされ得る（フィブロネクチンポリペプチドモノボディを説明する米国特許第６，７０３，１９９号明細書を参照されたい）。
抗体フラグメントは、相補的軽鎖ポリペプチド（例えば、ＶＬ−ＶＣ−ＶＬ−ＶＣ）と一緒になって抗原結合領域の対を形成する、タンデムＦｖセグメントの対（例えば、ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）を含む一本鎖分子中に組み込まれ得る（Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８：１０５７−１０６２；及び米国特許第５，６４１，８７０号明細書）。
抗原結合ドメイン：「抗原結合ドメイン」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を有する分子の部分を指す。例示的な抗原結合ドメインは、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を保持する、抗原結合フラグメント並びに免疫グロブリン及び非免疫グロブリンの両方に基づく足場の部分を含む。本明細書において使用される際、「抗原結合ドメイン」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を保持する抗体フラグメントを包含する。
半抗体：「半抗体」という用語は、少なくとも１つのＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を含み、例えばジスルフィド架橋又は分子相互作用（例えば、Ｆｃヘテロ二量体間のノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂ−ｉｎ−ｈｏｌｅ）相互作用）により、ＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を含む別の分子と会合し得る分子を指す。半抗体は、１つのポリペプチド鎖又は２つ以上のポリペプチド鎖（例えば、Ｆａｂの２つのポリペプチド鎖）から構成され得る。好ましい実施形態において、半抗体は、Ｆｃ領域を含む。
半抗体の例は、抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）の重鎖及び軽鎖を含む分子である。半抗体の別の例は、ＶＬドメイン及びＣＬドメインを含む第１のポリペプチドと、ＶＨドメイン、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む第２のポリペプチドとを含む分子であり、ここで、前記ＶＬ及びＶＨドメインは、ＡＢＭを形成する。半抗体のさらに別の例は、ｓｃＦｖドメイン、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含むポリペプチドである。
半抗体は、２つ以上のＡＢＭを含み得、例えば、半抗体は、（Ｎ末端からＣ末端への順に）ｓｃＦｖドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン及び別のｓｃＦｖドメインを含む。
半抗体は、別の半抗体中の別のＡＢＭ鎖と会合されたときに完全なＡＢＭを形成するＡＢＭ鎖も含み得る。
したがって、ＴＢＭは、１つ、より典型的に２つ又はさらに３つ以上の半抗体を含み得、半抗体は、１つ以上のＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を含み得る。
一部のＴＢＭにおいて、第１の半抗体は、第２の半抗体と会合し、例えばそれとともにヘテロ二量体化する。他のＴＢＭにおいて、第１の半抗体は、例えば、ジスルフィド架橋又は化学的架橋によって第２の半抗体に共有結合される。さらに他のＴＢＭにおいて、第１の半抗体は、共有結合及び非共有相互作用の両方、例えばジスルフィド架橋及びノブ・イン・ホール相互作用によって第２の半抗体と会合する。
「半抗体」という用語は、説明の目的のために意図されるに過ぎず、特定の形態又は製造の方法を暗示していない。「第１の」半抗体、「第２の」半抗体、「左側」半抗体、「右側」半抗体などの半抗体の説明は、便宜上及び説明の目的のために過ぎない。
相補性決定領域：本明細書において使用される際の「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」という用語は、抗原特異性及び結合親和性を付与する、抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。例えば、一般に、各重鎖可変領域中に３つのＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３）並びに各軽鎖可変領域中に３つのＣＤＲ（ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３）がある。所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」番号付けスキーム）、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，ＪＭＢ ２７３：９２７−９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキーム）及びＩｍＭｕｎｏＧｅｎＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）番号付け（Ｌｅｆｒａｎｃ，１９９９，Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７：１３２−１３６（１９９９）；Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５−７７（「ＩＭＧＴ」番号付けスキーム）によって記載されるものを含む、いくつかの周知のスキームのいずれかを用いて決定され得る。例えば、古典的な形式では、Ｋａｂａｔ法により、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）中のＣＤＲアミノ酸残基が３１〜３５（ＣＤＲ−Ｈ１）、５０〜６５（ＣＤＲ−Ｈ２）及び９５〜１０２（ＣＤＲ−Ｈ３）と番号付けられ；軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）中のＣＤＲアミノ酸残基が２４〜３４（ＣＤＲ−Ｌ１）、５０〜５６（ＣＤＲ−Ｌ２）及び８９〜９７（ＣＤＲ−Ｌ３）と番号付けられる。Ｃｈｏｔｈｉａ法により、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸が２６〜３２（ＣＤＲ−Ｈ１）、５２〜５６（ＣＤＲ−Ｈ２）及び９５〜１０２（ＣＤＲ−Ｈ３）と番号付けられ；ＶＬ中のアミノ酸残基が２６〜３２（ＣＤＲ−Ｌ１）、５０〜５２（ＣＤＲ−Ｌ２）及び９１〜９６（ＣＤＲ−Ｌ３）と番号付けられる。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義を組み合わせることにより、ＣＤＲは、ヒトＶＨ中のアミノ酸残基２６〜３５（ＣＤＲ−Ｈ１）、５０〜６５（ＣＤＲ−Ｈ２）及び９５〜１０２（ＣＤＲ−Ｈ３）並びにヒトＶＬ中のアミノ酸残基２４〜３４（ＣＤＲ−Ｌ１）、５０〜５６（ＣＤＲ−Ｌ２）及び８９〜９７（ＣＤＲ−Ｌ３）からなる。ＩＭＧＴ法により、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸残基が約２６〜３５（ＣＤＲ−Ｈ１）、５１〜５７（ＣＤＲ−Ｈ２）及び９３〜１０２（ＣＤＲ−Ｈ３）と番号付けられ、ＶＬ中のＣＤＲアミノ酸残基が約２７〜３２（ＣＤＲ−Ｌ１）、５０〜５２（ＣＤＲ−Ｌ２）及び８９〜９７（ＣＤＲ−Ｌ３）と番号付けられる（「Ｋａｂａｔ」に従う番号付け）。ＩＭＧＴ法により、抗体のＣＤＲ領域は、プログラムＩＭＧＴ／ドメインＧａｐ Ａｌｉｇｎを用いて決定され得る。
一本鎖Ｆｖ又はｓｃＦｖ：本明細書において使用される際の「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」という用語は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含む抗体フラグメントを指し、ここで、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖中に存在する。好ましくは、Ｆｖポリペプチドは、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にする、ＶＨ及びＶＬドメイン間のポリペプチドリンカーをさらに含む。ｓｃＦｖの概要については、Ｐｌｕｅｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３、Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（１９９４）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５を参照されたい。
二重特異性抗体：本明細書において使用される際の「二重特異性抗体」という用語は、典型的に、ｓｃＦｖ鎖の対合によって形成される、２つの抗原結合部位を有する小型の抗体フラグメントを指す。各ｓｃＦｖは、同じポリペプチド鎖中に軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む（ＶＨ−ＶＬ、ここで、ＶＨは、ＶＬに対してＮ末端又はＣ末端のいずれかである）。ＶＨ及びＶＬが、同じポリペプチド鎖上のＶＨ及びＶＬが対合して抗原結合ドメインを形成することを可能にするリンカーによって隔てられる典型的なｓｃＦｖと異なり、二重特異性抗体は、典型的に、同じ鎖上のＶＨ及びＶＬドメイン間の対合を可能にするには短過ぎるリンカーを含み、それにより、ＶＨ及びＶＬドメインが別の鎖の相補的ドメインと対合され、２つの抗原結合部位が形成される。二重特異性抗体は、例えば、欧州特許第４０４，０９７号明細書；国際公開第９３／１１１６１号パンフレット；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８にさらに十分に記載されている。
Ｆｖ：「Ｆｖ」という用語は、完全な標的認識及び結合部位を含む、免疫グロブリンに由来し得る最小抗体フラグメントを指す。この領域は、強固に非共有結合された１つの重鎖及び１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる（ＶＨ−ＶＬ二量体）。この形態において、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上に標的結合部位が規定される。多くの場合、６つのＣＤＲが抗体に標的結合特異性を付与する。しかしながら、ある場合には、単一の可変ドメイン（又は標的に特異的な３つのみのＣＤＲを含むＦｖの半分）でも、標的を認識し、標的に結合する能力を有し得る。本明細書におけるＶＨ−ＶＬ二量体への言及は、任意の特定の形態を示すことを意図されていない。例として、限定はされずに、ＶＨ及びＶＬは、本明細書に記載される任意の形態で一緒になって半抗体を形成することができるか、又はそれぞれ別個の半抗体上に存在し、別個の半抗体が会合するときに一緒になって抗原結合ドメインを形成し、例えば本開示のＴＢＭを形成することができる。単一のポリペプチド鎖（例えば、ｓｃＦｖ）上に存在するとき、ＶＨは、ＶＬに対してＮ末端又はＣ末端にあり得る。
多重特異性結合分子：「多重特異性結合分子」という用語は、少なくとも２つの抗原に特異的に結合し、２つ以上の抗原結合ドメインを含む分子を指す。抗原結合ドメインは、それぞれ独立して、抗体フラグメント（例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ナノボディ）、リガンド又は非抗体由来の結合剤（例えば、フィブロネクチン、フィノマー、ＤＡＲＰｉｎ）であり得る。
三重特異性結合分子：「三重特異性結合分子」又は「ＴＢＭ」という用語は、３つの抗原に特異的に結合し、３つ以上の抗原結合ドメインを含む分子を指す。本開示のＴＢＭは、ＴＣＲ複合体の構成要素に特異的な少なくとも１つの抗原結合ドメイン、ＣＤ２に特異的な少なくとも１つの抗原結合ドメイン及びＴＡＡに特異的な少なくとも１つの抗原結合ドメインを含む。抗原結合ドメインは、それぞれ独立して、抗体フラグメント（例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ナノボディ）、リガンド又は非抗体由来の結合剤（例えば、フィブロネクチン、フィノマー、ＤＡＲＰｉｎ）であり得る。代表的なＴＢＭが図１に示される。ＴＢＭは、１つ、２つ、３つ、４つ又はさらにそれを超えるポリペプチド鎖を含み得る。例えば、図１Ｍに示されるＴＢＭは、単一のポリペプチド鎖上にＡＢＭリンカーによって連結された３つのｓｃＦｖを含む単一のポリペプチド鎖を含む。図１Ｋに示されるＴＢＭは、特に、Ｆｃドメインによって連結された３つのｓｃＦｖを含む２つのポリペプチド鎖を含む。図１Ｊに示されるＴＢＭは、特に、Ｆｃドメインによって連結された、ｓｃＦｖ、リガンド及びＦａｂを形成する３つのポリペプチド鎖を含む。図１Ｃに示されるＴＢＭは、特に、Ｆｃドメインによって連結された、３つのＦａｂを形成する４つのポリペプチド鎖を含む。図１Ｔに示されるＴＢＭは、特に、Ｆｃドメインによって連結された、４つのＦａｂ及び２つのｓｃＦｖを形成する６つのポリペプチド鎖を含む。
ＶＨ：「ＶＨ」という用語は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ又はＦａｂの重鎖を含む、抗体の免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。
ＶＬ：「ＶＬ」という用語は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ又はＦａｂの軽鎖を含む、免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
作動可能に連結された：「作動可能に連結された」という用語は、２つ以上のペプチド又はポリペプチドドメイン又は核酸（例えば、ＤＮＡ）セグメント間に機能的関係を指す。融合タンパク質又は他のポリペプチドに関連して、「作動可能に連結された」という用語は、２つ以上のアミノ酸セグメントが機能的ポリペプチドを生成するように連結されることを意味する。例えば、本開示のＴＢＭに関連して、別個のＡＢＭ（又はＡＢＭの鎖）がペプチドリンカー配列を介し得る。本開示のＴＢＭのポリペプチド鎖など、融合タンパク質をコードする核酸に関連して、「作動可能に連結された」は、２つの核酸が、２つの核酸によってコードされたアミノ酸配列がインフレームのままであるように結合されることを意味する。転写調節に関連して、この用語は、転写配列に対する転写調節配列の機能的関係を指す。例えば、プロモーター又はエンハンサー配列は、それが適切な宿主細胞又は他の発現系におけるコード配列の転写を刺激又は調節する場合、コード配列に作動可能に連結される。
会合された：ＴＢＭに関連して、「会合された」という用語は、２つ以上のポリペプチド鎖間の機能的関係を指す。特に、「会合された」という用語は、２つ以上のポリペプチドが、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３がそれらのそれぞれの標的に結合し得る機能的ＴＢＭを生成するように、例えば分子相互作用によって非共有結合的に又は１つ以上のジスルフィド架橋若しくは化学的架橋によって共有結合的に互いに会合されることを意味する。本開示のＴＢＭ中に存在し得る会合の例としては、（限定はされないが）Ｆｃドメイン中のＦｃ領域間の会合（ホモ二量体会合又はより好ましくは第６．３．１．５節に記載されるようにヘテロ二量体会合）、Ｆａｂ又はＦｖ中のＶＨ及びＶＬ領域間の会合並びにＦａｂ中のＣＨ１及びＣＬ間の会合が挙げられる。
ＡＢＭ鎖：個々のＡＢＭは、１つの（例えば、ｓｃＦｖの場合）ポリペプチド鎖として存在し得るか、又は２つ以上のポリペプチド鎖（例えば、Ｆａｂの場合）の会合によって形成され得る。本明細書において使用される際、「ＡＢＭ鎖」という用語は、単一のポリペプチド鎖上に存在するＡＢＭの全て又は一部を指す。「ＡＢＭ鎖」という用語の使用は、便宜上及び説明の目的のために意図されるに過ぎず、特定の形態又は製造の方法を暗示していない。
宿主細胞又は組み換え宿主細胞：「宿主細胞」又は「組み換え宿主細胞」という用語は、例えば、異種核酸の導入によって遺伝子組み換えされた細胞を指す。このような用語は、特定の対象の細胞だけでなく、このような細胞の子孫を指すことが意図されることが理解されるべきである。突然変異又は環境の影響のいずれかのため、ある修飾が後の世代において存在し得るため、このような子孫は、実際には親細胞と同一でないことがあり得るが、本明細書において使用される際の「宿主細胞」という用語の範囲内に依然として含まれる。宿主細胞は、例えば、染色体外異種発現ベクター上で一時的に又は例えば宿主細胞ゲノムへの異種核酸の統合によって安定的に異種核酸を保有し得る。本開示のＴＢＭを発現する目的のために、宿主細胞は、好ましくは、サル腎臓細胞（ＣＯＳ、例えばＣＯＳ−１、ＣＯＳ−７）、ＨＥＫ２９３、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ、例えばＢＨＫ２１）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ＮＳＯ、ＰｅｒＣ６、ＢＳＣ−１、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２）、ＳＰ２／０、ＨｅＬａ、メイディン・ダービー・ウシ腎臓（ＭＤＢＫ）、骨髄腫及びリンパ腫細胞又はそれらの誘導体及び／若しくは改変変異体など、哺乳動物由来又は哺乳動物様特性の細胞株である。改変変異体としては、例えば、グリカンプロファイル修飾された及び／又は部位特異的統合部位誘導体が挙げられる。
配列同一性：パーセント「同一性」という用語は、２つ以上の核酸又はポリペプチド配列に関連して、同じである２つ以上の配列を指す。２つの配列が、以下の配列比較アルゴリズムの１つを用いて若しくは手動のアライメント及び視覚的検査によって測定される際、比較ウインドウ上又は指定される領域上の最大一致について比較及びアライメントされる場合、同じであるアミノ酸残基又はヌクレオチドの規定のパーセンテージ（例えば、規定の領域にわたって又は規定されない場合には全配列にわたって６０％の同一性、任意選択的に７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の同一性）を有する場合、２つの配列は、「実質的に同一である」。任意選択的に、同一性は、少なくとも約５０個のヌクレオチド（又はペプチド若しくはポリペプチドの場合、少なくとも約１０個のアミノ酸）の長さの領域にわたって又はより好ましくは１００〜５００若しくは１０００個又はそれを超えるヌクレオチド（若しくは２０、５０、２００個又はそれを超えるアミノ酸）の長さの領域にわたって存在する。
配列比較について、典型的に、１つの配列が参照配列としての役割を果たし、それと試験配列が比較される。配列比較アルゴリズムを用いる場合、試験配列及び参照配列がコンピュータ中に入力され、部分配列の座標が指定され、必要に応じて配列アルゴリズムプログラムパラメータが指定される。デフォルトプログラムパラメータが使用され得るか、又は代替パラメータが指定され得る。次に、配列比較アルゴリズムは、プログラムパラメータに基づいて、参照配列と比べた試験配列の配列同一性パーセントを計算する。比較のための配列のアライメントの方法は、当該技術分野において周知である。比較のための配列の最適なアライメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ，１９７０，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２ｃの局地的相同性アルゴリズムにより、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，１９７０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３の相同性アライメントアルゴリズムにより、Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４の類似性の探索方法により、これらのアルゴリズム（ｔｈｅ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ中のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ及びＴＦＡＳＴＡ（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））のコンピュータによる実行により、又は手動のアライメント及び視覚的検査（例えば、Ｂｒｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙを参照されたい）により行われ得る。
配列同一性及び配列類似性パーセントを決定するのに好適なアルゴリズムの２つの例は、ＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ ２．０アルゴリズムであり、これらは、それぞれＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９７７，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２；及びＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０に記載されている。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、アメリカ国立生物工学情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）によって公的に入手可能である。
２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，１９８８，Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．４：１１−１７のアルゴリズムを用いて決定することもでき、このアルゴリズムは、ＰＡＭ１２０残基重量表、１２のギャップ長さペナルティ及び４のギャップペナルティを用いてＡＬＩＧＮプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０）に組み込まれている。さらに、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，１９７０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３）アルゴリズムを用いて決定することができ、このアルゴリズムは、Ｂｌｏｓｓｏｍ ６２マトリックス又はＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか並びに１６、１４、１２、１０、８、６又は４のギャップ重み及び１、２、３、４、５又は６の長さ重みを用いてＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）中のＧＡＰプログラムに組み込まれている。
保存的配列修飾：「保存配列修飾」という用語は、ＴＢＭ又はその構成要素（例えば、ＡＢＭ又はＦｃ領域）の結合特性に実質的に影響を与えないか又は変化させないアミノ酸修飾を指す。このような保存的修飾は、アミノ酸置換、付加及び欠失を含む。修飾は、部位特異的突然変異誘発及びＰＣＲ媒介突然変異誘発など、当該技術分野において公知の標準的な技術によって本開示のＴＢＭに導入され得る。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるものである。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野において規定されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、β−分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。したがって、本開示のＴＢＭ内の１つ以上のアミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーからの他のアミノ酸残基で置換され得、改変されたＴＢＭは、例えば、標的分子への結合及び／又は有効なヘテロ二量体化及び／又はエフェクター機能について試験され得る。
突然変異又は修飾：本明細書において使用される際のポリペプチドに関連して、「突然変異」及び「修飾」という用語は、１つ以上のアミノ酸の置換、付加又は欠失を含み得る。
抗体番号付け方式：本明細書において、抗体ドメイン中の番号付けされたアミノ酸残基への言及は、特に規定されない限り、ＥＵ番号付け方式に基づいている（例えば、表７Ｂ及び７Ｃ中）。この方式は、Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９６９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ６３：７８−８５によって最初に考案され、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，ｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ，ＵＳＡに詳細に記載されている。
ｄｓＦｖ：「ｄｓＦｖ」という用語は、ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメントを指す。ｄｓＦｖにおいて、ＶＨ及びＶＬがドメイン間ジスルフィド結合によって連結される。このような分子を生成するために、ＶＨ及びＶＬのフレームワーク領域中の１つのアミノ酸がそれぞれシステインに突然変異され、それが次に安定した鎖間ジスルフィド結合を形成する。典型的に、ＶＨ中の４４位及びＶＬ中の１００位がシステインに突然変異される。Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，２０１０，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １８１−１８９，ＤＯＩ：１０．１００７／９７８−３−６４２−０１１４７−４＿１４を参照されたい。ｄｓＦｖという用語は、当該技術分野において公知のものであるｄｓＦｖ（ＶＨ及びＶＬが、リンカーペプチドではなく鎖間ジスルフィド結合によって連結された分子）又はｓｃｄｓＦｖ（ＶＨ及びＶＬが、リンカー並びに鎖間ジスルフィド結合によって連結された分子）の両方を包含する。
ＶＨドメインのタンデム：本明細書において使用される際の「ＶＨドメイン（又はＶＨ）のタンデム」という用語は、抗体の倍数の同一のＶＨドメインからなる一連のＶＨドメインを指す。ＶＨドメインのそれぞれは、タンデムの末端の最後の１つを除いて、リンカーあり又はなしで別のＶＨドメインのＮ末端に連結されたそのＣ末端を有する。タンデムは、少なくとも２つのＶＨドメインを有し、本開示のＴＢＭの特定の実施形態において３、４、５、６、７、８、９又は１０個のＶＨドメインを有する。ＶＨのタンデムは、それらが単一のポリペプチド鎖として作製されることを可能にするリンカーあり又はなしの組み換え方法（例えば、第６．３．３節に記載されるように）を用いて、所望の順序で各ＶＨドメインのコード核酸を結合することによって生成され得る。タンデムの最初のＶＨドメインのＮ末端は、タンデムのＮ末端として定義される一方、タンデムの最後のＶＨドメインのＣ末端は、タンデムのＣ末端として定義される。
ＶＬドメインのタンデム：本明細書において使用される際の「ＶＬドメイン（又はＶＬ）のタンデム」という用語は、抗体の倍数の同一のＶＬドメインからなる一連のＶＬドメインを指す。ＶＬドメインのそれぞれは、タンデムの末端の最後の１つを除いて、リンカーあり又はなしで別のＶＬのＮ末端に連結されたそのＣ末端を有する。タンデムは、少なくとも２つのＶＬドメインを有し、本開示のＴＢＭの特定の実施形態において３、４、５、６、７、８、９又は１０個のＶＬドメインを有する。ＶＬのタンデムは、それらが単一のポリペプチド鎖として作製されることを可能にするリンカーあり又はなしの組み換え方法（例えば、第６．３．３節に記載されるように）を用いて、所望の順序で各ＶＬドメインのコード核酸を結合することによって生成され得る。タンデムの最初のＶＬドメインのＮ末端は、タンデムのＮ末端として定義される一方、タンデムの最後のＶＬドメインのＣ末端は、タンデムのＣ末端として定義される。
１価：抗原結合分子に関連して本明細書において使用される際の「１価」という用語は、単一の抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。
２価：抗原結合分子に関連して本明細書において使用される際の「２価」という用語は、２つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。ドメインは、同じであるか又は異なり得る。したがって、２価抗原結合分子は、単一特異性又は二重特異性であり得る。
３価：抗原結合分子（例えば、ＴＢＭ）に関連して本明細書において使用される際の「３価」という用語は、３つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。本開示のＴＢＭは、三重特異性であり、ＣＤ２、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＴＡＡに特異的に結合する。したがって、本開示の３価ＴＢＭは、異なる抗原にそれぞれ結合する少なくとも３つの抗原結合ドメインを有する。本開示の３価ＴＢＭの例は、図１Ｂ〜１Ｕに概略的に示される。
４価：抗原結合分子（例えば、ＴＢＭ）に関連して本明細書において使用される際の「４価」という用語は、４つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。本開示のＴＢＭは、三重特異性であり、ＣＤ２、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＴＡＡに特異的に結合する。したがって、本開示の４価ＴＢＭは、一般に、同じ抗原（好ましくはＴＡＡ）に結合する２つの抗原結合ドメイン及び別の抗原（好ましくはＣＤ２及びＴＣＲ複合体の構成要素）にそれぞれ結合する２つの抗原結合ドメインを有する。本開示の４価ＴＢＭの例は、図１Ｐ〜１Ｒに概略的に示される。
５価：抗原結合分子（例えば、ＴＢＭ）に関連して本明細書において使用される際の「５価」という用語は、５つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。本開示のＴＢＭは、三重特異性であり、ＣＤ２、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＴＡＡに特異的に結合する。したがって、本開示の５価ＴＢＭは、一般に、（ａ）同じ抗原にそれぞれ結合する２対の抗原結合ドメイン及び第３の抗原に結合する単一の抗原結合ドメイン、又は（ｂ）同じ抗原に結合する３つの抗原結合ドメイン及び別の抗原にそれぞれ結合する２つの抗原結合ドメインのいずれかを有する。本開示の５価ＴＢＭの例は、図１Ｓに概略的に示される。
６価：抗原結合分子（例えば、ＴＢＭ）に関連して本明細書において使用される際の「６価」という用語は、６つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。本開示のＴＢＭは、三重特異性であり、ＣＤ２、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＴＡＡに特異的に結合する。本開示の６価ＴＢＭは、一般に、同じ抗原にそれぞれ結合する３対の抗原結合ドメインを有するが、異なる形態（例えば、ＴＡＡに結合する３つの抗原結合ドメイン、ＴＣＲ複合体の構成要素に結合する２つの抗原結合ドメイン及びＣＤ２に結合する１つの抗原結合ドメイン又はＴＡＡに結合する３つの抗原結合ドメイン、ＣＤ２に結合する２つの抗原結合ドメイン及びＴＣＲ複合体の構成要素に結合する１つの抗原結合ドメイン）は、本開示の範囲内である。本開示の６価ＴＢＭの例は、図１Ｔ〜１Ｕに概略的に示される。
特異的に（又は選択的に）結合する：抗原又はエピトープに「特異的に（又は選択的に）結合する」という用語は、タンパク質及び他の生体物質の異種集団中の同種抗原又はエピトープの存在を決定する結合反応を指す。結合反応は、抗体又は抗体フラグメントによって媒介され得るが、媒介される必要はなく、例えばリガンド、ＤＡＲＰｉｎなど、第６．２節に記載される任意のタイプのＡＢＭによって媒介され得る。本開示のＡＢＭはまた、典型的に、５×１０−２Ｍ未満、１０−２Ｍ未満、５×１０−３Ｍ未満、１０−３Ｍ未満、５×１０−４Ｍ未満、１０−４Ｍ未満、５×１０−５Ｍ未満、１０−５Ｍ未満、５×１０−６Ｍ未満、１０−６Ｍ未満、５×１０−７Ｍ未満、１０−７Ｍ未満、５×１０−８Ｍ未満、１０−８Ｍ未満、５×１０−９Ｍ未満又は１０−９Ｍ未満の解離速度定数（ＫＤ）（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）を有し、非特異的抗原（例えば、ＨＳＡ）に結合するためのその親和性より少なくとも２回高い親和性で標的抗原に結合する。「特異的に結合する」という用語は、異種間交差性を排除しない。例えば、１つの種からの抗原に「特異的に結合する」抗原結合モジュール（例えば、抗体の抗原結合フラグメント）は、１つ以上の他の種における該当する抗原にも「特異的に結合」し得る。したがって、このような異種間交差性自体は、「特異的な」結合剤として抗原結合モジュールの分類を変化させない。特定の実施形態において、ヒト抗原に特異的に結合する本開示の抗原結合モジュール（例えば、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及び／又はＡＢＭ３）は、１つ以上の非ヒト哺乳動物種、例えば霊長類種（カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）、アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）及びブタオザル（Ｍａｃａｃａ ｎｅｍｅｓｔｒｉｎａ）の１つ以上を含むが、これらに限定されない）又はげっ歯類種、例えばハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）との異種間交差性を有する。他の実施形態において、本開示の抗原結合モジュール（例えば、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及び／又はＡＢＭ３）は、異種間交差性を有さない。
モノクローナル抗体：本明細書において使用される際の「モノクローナル抗体」という用語は、同じ遺伝源に由来する、抗体、抗体フラグメント、分子（ＴＢＭを含む）などを含むポリペプチドを指す。
ヒト化：非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態という用語は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域に由来する残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域に由来する残基で置換されたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。ある場合には、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基で置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体に見られない残基を含み得る。これらの修飾は、抗体の性能をさらに改善するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的に２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、超可変ループの全て又は実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲの全て又は実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンｌｏ配列のものである。ヒト化抗体は、任意選択的に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にヒト免疫グロブリンのものも含む。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２−５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−３２９；及びＰｒｅｓｔａ，１９９２、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６を参照されたい。以下の総説及びその中で引用される参考文献：Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，１９９８，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５−１１５；Ｈａｒｒｉｓ，１９９５，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５−１０３８；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，１９９４，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８−４３３も参照されたい。
ヒト抗体：本明細書において使用される際の「ヒト抗体」という用語は、フレームワーク及びＣＤＲ領域の両方が、ヒト由来の配列に由来する可変領域を有する抗体を含む。さらに、抗体が定常領域を含む場合、定常領域は、このようなヒト配列、例えばヒト生殖系列配列若しくは突然変異体のヒト生殖系列配列又は例えばＫｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６，５７−８６に記載されているように、ヒトフレームワーク配列分析に由来する抗体含有コンセンサスフレームワーク配列にも由来する。免疫グロブリン可変ドメイン、例えばＣＤＲの構造及び位置は、周知の番号付けスキーム、例えばＫａｂａｔ番号付けスキーム、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキーム又はＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの組合せを用いて定義され得る（例えば、Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．２７３：９２７ ９４８；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１−３２４２ Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７−８８３を参照されたい）。
ヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的突然変異又はインビボでの体細胞突然変異によって導入される突然変異又は安定性若しくは製造を促進するための保存的置換）を含み得る。しかしながら、本明細書において使用される際の「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列上にグラフトされた抗体を含むことを意図されていない。
キメラ抗体：「キメラ抗体」という用語（又はその抗原結合フラグメント）は、（ａ）定常領域又はその部分が、抗原結合部位（可変領域）が、異なる若しくは改変されたクラス、エフェクター機能及び／又は種の定常領域又はキメラ抗体に新しい特性を付与する全く異なる分子、例えば酵素、毒素、ホルモン、成長因子、薬物などに連結されるように改変、置換又は交換されたか；又は（ｂ）可変領域又はその部分が、異なる又は改変された抗原特異性を有する可変領域により改変、置換又は交換された抗体分子（又はその抗原結合フラグメント）である。例えば、マウス抗体は、その定常領域をヒト免疫グロブリンからの定常領域で置換することによって修飾され得る。ヒト定常領域による置換により、キメラ抗体は、元のマウス抗体と比較して、ヒトにおいて低下した抗原性を有しながら、抗原を認識する際にその特異性を保持することができる。
エフェクター機能：「エフェクター機能」という用語は、通常、エフェクター分子の結合によって媒介される、抗原結合ドメイン以外の抗体のドメインを介した結合によって媒介される抗体分子の活性を指す。エフェクター機能は、例えば、抗体への補体のＣ１構成要素の結合によって媒介される補体媒介性エフェクター機能を含む。補体の活性化は、細胞病原体のオプソニン化及び溶解において重要である。補体の活性化は、炎症反応も刺激し、自己免疫過敏性にも関与し得る。エフェクター機能は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）媒介性エフェクター機能も含み、これは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）への抗体の定常ドメインの結合時に引き起こされ得る。細胞表面におけるＦｃ受容体への抗体の結合は、抗体で被覆された粒子の貪食及び破壊、免疫複合体のクリアランス、キラー細胞による抗体で被覆された標的細胞の溶解（抗体依存性細胞媒介細胞傷害性又はＡＤＣＣと呼ばれる）、炎症性メディエータの放出、胎盤通過及び免疫グロブリン産生の制御を含む、多くの重要及び多様な生物学的応答を引き起こす。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ受容体又は補体成分などのエフェクター分子に対する抗体の親和性を改変、例えば増強又は低減することによって改変され得る。結合親和性は、一般に、エフェクター分子結合部位を修飾することによって変化され、この場合、対象とする部位を位置特定し、この部位の少なくとも一部を好適な方法で修飾することが適切である。エフェクター分子のための抗体における結合部位の改変が全体的な結合親和性を実質的に改変する必要はないが、エフェクター機構を非生産的結合におけるように無効にするように、相互作用の幾何学的性質を改変し得ることも考えられる。エフェクター機能はまた、エフェクター分子結合に直接関与しないが、エフェクター機能の性能に他の方法で関与する部位を修飾することによって改変され得ることがさらに考えられる。
認識する：本明細書において使用される際の「認識する」という用語は、そのエピトープを見つけ、それと相互作用する（例えば、結合する）ＡＢＭを指す。
エピトープ：エピトープ又は抗原決定基は、抗体又は本明細書に記載される他の抗原結合部分によって認識される抗原の部分である。エピトープは、線形又は立体構造であり得る。
核酸：「核酸」という用語は、「ポリヌクレオチド」という用語と同義的に本明細書において使用され、一本鎖又は二本鎖形態のいずれかのデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド及びそれらのポリマーを指す。この用語は、合成、天然及び非天然であり、参照核酸と同様の結合特性を有し、参照ヌクレオチドと同様に代謝される、公知のヌクレオチド類似体又は修飾された骨格残基又は連結を含む核酸を包含する。このような類似体の例としては、限定はされないが、ホスホロチオエート、ホスホロアミダート、メチルホスホネート、キラル−メチルホスホネート、２−Ｏ−メチルリボヌクレオチド、ペプチド−核酸（ＰＮＡ）が挙げられる。
特に示されない限り、特定の核酸配列は、明示的に示された配列だけでなく、その核酸配列の保存的に修飾された変異体（例えば、縮重コドン置換）及び相補配列も暗に包含する。具体的には、以下に詳述されるように、縮重コドン置換は、１つ以上の選択された（又は全ての）コドンの第３位が、混合塩基及び／又はデオキシイノシン残基で置換された配列を生成することによって達成され得る（Ｂａｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１９：５０８１；Ｏｈｔｓｕｋａ ｅｔ ａｌ．，（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：２６０５−２６０８；及びＲｏｓｓｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ ８：９１−９８）。
ベクター：「ベクター」という用語は、それに連結された別のポリヌクレオチドを輸送することが可能なポリヌクレオチド分子を指すことが意図される。１つのタイプのベクターは、「プラスミド」であり、これは、さらなるＤＮＡセグメントがその中にライゲートされ得る環状二本鎖ＤＮＡループを指す。別のタイプのベクターは、ウイルスベクターであり、ここで、さらなるＤＮＡセグメントがウイルスゲノム中にライゲートされ得る。特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞内で自己複製が可能である（例えば、細菌複製起点及びエピソーム哺乳動物ベクターを有する細菌ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞中への導入時、宿主細胞のゲノムに組み込まれ得、それにより宿主ゲノムに沿って複製される。さらに、特定のベクターは、それらが作動可能に連結される遺伝子の発現を誘導することが可能である。このようなベクターは、本明細書において「組み換え発現ベクター」（又は単に「発現ベクター」）と呼ばれる。一般に、組み換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、プラスミドの形態であることが多い。プラスミドがベクターの最も一般的に使用される形態であるため、本明細書において、「プラスミド」及び「ベクター」は、同義的に使用され得る。しかしながら、本開示は、同等の機能を果たすウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス及びアデノ随伴ウイルス）などのこのような他の形態の発現ベクターを含むことが意図される。
結合配列：表７、８、９、１１、１２又は１３（その下位部分を含む）を参照して、「結合配列」という用語は、該当する表に記載されるＣＤＲ一式、ＶＨ−ＶＬ対又はｓｃＦｖを有するＡＢＭを意味する。
ＶＨ−ＶＬ又はＶＨ−ＶＬ対：ＶＨ−ＶＬ対を参照して、同じポリペプチド鎖上又は異なるポリペプチド鎖上にかかわらず、「ＶＨ−ＶＬ」及び「ＶＨ−ＶＬ対」という用語は、便宜上、使用され、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、任意の特定の配向を示すことを意図されていない。したがって、「ＶＨ−ＶＬ」又は「ＶＨ−ＶＬ対」を含むｓｃＦｖは、例えば、ＶＨ Ｎ末端からＶＬ又はＶＬ Ｎ末端からＶＨへの任意の配向でＶＨ及びＶＬドメインを有し得る。
ポリペプチド及びタンパク質：「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すように本明細書において同義的に使用される。この語句は、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然アミノ酸の人工的な化学的模倣体であるアミノ酸ポリマー並びに天然アミノ酸ポリマー及び非天然アミノ酸ポリマーにも適用される。特に示されない限り、特定のポリペプチド配列は、その保存的に修飾された変異体も暗に包含する。
対象：「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含む。非ヒト動物は、全ての脊椎動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類及びは虫類などの哺乳動物及び非哺乳動物を含む。特記されない限り、「患者」又は「対象」という用語は、本明細書において同義的に使用される。
癌：「癌」という用語は、異常細胞の制御されない（多くの場合に急速な）成長によって特徴付けられる疾患を指す。癌細胞は、局所的に又は血流及びリンパ系を介して身体の他の部位に広がり得る。様々な癌の例が本明細書に記載され、限定はされないが、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、皮膚癌、膵臓癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、脳腫瘍、副腎癌、自律神経節癌、胆道癌、骨肉腫、子宮内膜癌、眼癌、卵管癌、生殖管癌、大腸癌、髄膜の癌、食道癌、腹膜癌、下垂体癌、陰茎癌、胎盤癌、胸膜癌、唾液腺癌、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、上部気道癌、尿路癌、膣癌、外陰癌、リンパ腫、白血病、肺癌など、例えば上記のタイプのいずれかの任意のＴＡＡ陽性癌が挙げられる。
腫瘍：「腫瘍」という用語は、本明細書において「癌」という用語と同義的に使用され、例えば、両方の用語は、固体及び液体、例えばびまん性又は循環腫瘍を包含する。本明細書において使用される際、「癌」又は「腫瘍」という用語は、前悪性並びに悪性の癌及び腫瘍を含む。
腫瘍関連抗原：「腫瘍関連抗原」又は「ＴＡＡ」という用語は、癌細胞の表面において全体的に又はフラグメント（例えば、ＭＨＣ／ペプチド）として発現され、癌細胞に対する薬剤の優先的な標的化のために有用である分子（典型的にタンパク質、炭水化物、脂質又はそれらのいくつかの組合せ）を指す。ある実施形態において、ＴＡＡは、正常細胞及び癌細胞の両方によって発現されるマーカー、例えば細胞系マーカー、例えばＢ細胞におけるＣＤ１９である。ある実施形態において、ＴＡＡは、正常細胞と比較して癌細胞内で過剰発現される（例えば、正常細胞と比較して１倍の過剰発現、２倍の過剰発現、３倍以上の過剰発現）細胞表面分子である。ある実施形態において、ＴＡＡは、癌細胞、例えば正常細胞において発現される分子と比較して欠失、付加又は突然変異を含む分子内で不適切に合成される細胞表面分子である。ある実施形態において、ＴＡＡは、癌細胞の細胞表面のみにおいて全体的に又はフラグメント（例えば、ＭＨＣ／ペプチド）として発現され、正常細胞の表面において合成又は発現されない。したがって、「ＴＡＡ」という用語は、当該技術分野において場合により腫瘍特異的抗原（「ＴＳＡ」）として知られている、癌細胞に特異的な抗原を包含する。
治療する、治療、治療すること：本明細書において使用される際、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、本開示の１つ以上のＴＢＭの投与から得られる、増殖性疾患の進行、重症度及び／若しくは期間の減少若しくは改善又は増殖性疾患の１つ以上の症状（好ましくは１つ以上の識別可能な症状）の改善を指す。特定の実施形態において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、必ずしも患者によって識別されない、腫瘍の成長などの増殖性疾患の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。他の実施形態において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、例えば、識別可能な症状の安定化によって物理的に、例えば物理的パラメータの安定化によって生理学的に又はその両方のいずれかの増殖性疾患の進行の阻害を指す。他の実施形態において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、腫瘍サイズ又は癌性細胞数の減少又は安定化を指す。
６．２．抗原結合モジュール
典型的に、本開示のＴＢＭの１つ以上のＡＢＭは、免疫グロブリンベースの抗原結合ドメイン、例えば抗体フラグメント又は誘導体の配列を含む。これらの抗体フラグメント及び誘導体は、典型的に、抗体のＣＤＲを含み、より大きいフラグメント及びその誘導体、例えばＦａｂ、ｓｃＦａｂ、Ｆｖ及びｓｃＦｖを含み得る。
６．２．１．免疫グロブリンベースのモジュール
６．２．１．１．Ｆａｂ
特定の態様において、本開示のＡＢＭは、Ｆａｂドメインである。Ｆａｂドメインは、パパインなどの酵素を用いた免疫グロブリン分子のタンパク質分解的切断又は組み換え発現によって生成され得る。Ｆａｂドメインは、典型的に、ＶＬドメインに結合されたＣＬドメインと対合するＶＨドメインに結合されたＣＨ１ドメインを含む。
野生型免疫グロブリンにおいて、ＶＨドメインは、ＶＬドメインと対合されてＦｖ領域を構成し、ＣＨ１ドメインは、ＣＬドメインと対合されて結合モジュールをさらに安定させる。２つの定常ドメイン間のジスルフィド結合は、Ｆａｂドメインをさらに安定させ得る。
本開示のＴＢＭでは、Ｆａｂヘテロ二量体化手法を用いて、同じＡＢＭに属するＦａｂドメインの適切な会合を可能にし、異なるＡＢＭに属するＦａｂドメインの異常な対合を最小限に抑えることが有利である。例えば、以下の表１に示されるＦａｂヘテロ二量体化手法が使用され得る。
したがって、特定の実施形態において、Ｆａｂの２つのポリペプチド間の適切な会合は、例えば、国際公開第２００９／０８０２５１号パンフレットに記載されるようにＦａｂのＶＬ及びＶＨドメインを互いに交換することにより、又はＣＨ１及びＣＬドメインを互いに交換することにより促進される。
適切なＦａｂ対合は、１つ以上のアミノ酸修飾をＣＨ１ドメイン中に及び１つ以上のアミノ酸修飾をＦａｂのＣＬドメイン中に導入し、且つ／又は１つ以上のアミノ酸修飾をＶＨドメイン中に及び１つ以上のアミノ酸修飾をＶＬドメイン中に導入することによっても促進され得る。Ｆａｂ構成要素が他のＦａｂの構成要素とよりも互いと優先的に対合するように、修飾されるアミノ酸は、典型的に、ＶＨ：ＶＬ及びＣＨ１：ＣＬ境界の一部である。
一実施形態において、１つ又はアミノ酸修飾は、残基のＫａｂａｔ番号付けによって示されるように、可変（ＶＨ、ＶＬ）及び定常（ＣＨ１、ＣＬ）ドメインの保存されたフレームワーク残基に限定される。Ａｌｍａｇｒｏ，２００８，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ Ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：１６１９−１６３３には、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＩＭＧＴ番号付けスキームに基づいたフレームワーク残基の定義が提供される。
一実施形態において、ＶＨ及びＣＨ１及び／又はＶＬ及びＣＬドメイン中に導入される修飾は、互いに相補的である。重鎖及び軽鎖境界における相補性は、立体及び疎水性接触、静電／電荷相互作用又は様々な相互作用の組合せに基づいて達成され得る。タンパク質表面間の相補性は、ロック・アンド・キー嵌合、ノブ・イントゥ・ホール、突起及び空洞、ドナー及びアクセプターなどに関して文献に広く記載されており、これらは、全て２つの相互作用する表面間の構造的及び化学的マッチの性質を示唆している。
一実施形態において、１つ以上の導入される修飾は、Ｆａｂ構成要素の境界にわたる新たな水素結合を導入する。一実施形態において、１つ以上の導入される修飾は、Ｆａｂ構成要素の境界にわたる新たな塩架橋を導入する。例示的な置換は、国際公開第２０１４／１５０９７３号パンフレット及び国際公開第２０１４／０８２１７９号パンフレットに記載され、これらの内容は、参照により本明細書に援用される。
ある実施形態において、Ｆａｂドメインは、ＣＨ１ドメイン中の１９２Ｅ置換並びにＣＬドメイン中の１１４Ａ及び１３７Ｋ置換を含み、これは、ＣＨ１及びＣＬドメイン間に塩架橋を導入する（Ｇｏｌａｙ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９６：３１９９−２１１を参照されたい）。
ある実施形態において、Ｆａｂドメインは、ＣＨ１ドメイン中の１４３Ｑ及び１８８Ｖ置換並びにＣＬドメイン中の１１３Ｔ及び１７６Ｖ置換を含み、これは、ＣＨ１及びＣＬドメイン間の疎水性及び極性接触領域を入れ替える役割を果たす（Ｇｏｌａｙ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９６：３１９９−２１１を参照されたい）。
ある実施形態において、Ｆａｂドメインは、Ｆａｂドメインの適切な集合を促進する直交Ｆａｂ境界を導入するためにＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ、ＣＬドメインのいくつか又は全てにおける修飾を含み得る（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３２：１９１−１９８）。一実施形態において、３９Ｋ、６２Ｅ修飾がＶＨドメイン中に導入され、Ｈ１７２Ａ、Ｆ１７４Ｇ修飾がＣＨ１ドメイン中に導入され、１Ｒ、３８Ｄ、（３６Ｆ）修飾がＶＬドメイン中に導入され、Ｌ１３５Ｙ、Ｓ１７６Ｗ修飾がＣＬドメイン中に導入される。別の実施形態において、３９Ｙ修飾がＶＨドメイン中に導入され、３８Ｒ修飾がＶＬドメイン中に導入される。
Ｆａｂドメインは、天然ＣＨ１：ＣＬジスルフィド結合を改変ジスルフィド結合で置換するようにも修飾されて、それによりＦａｂ構成要素対合の効率を高め得る。例えば、改変ジスルフィド結合は、１２６ＣをＣＨ１ドメイン中に且つ１２１ＣをＣＬドメイン中に導入することによって導入され得る（Ｍａｚｏｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５，ＭＡｂｓ ７：３７７−８９を参照されたい）。
Ｆａｂドメインは、ＣＨ１ドメイン及びＣＬドメインを、適切な集合を促進する別のドメインで置換することによっても修飾され得る。例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５，ＭＡｂｓ ７：３６４−７６には、α Ｔ細胞受容体のＣＨ１ドメインを定常ドメインで置換すること及びＴ細胞受容体のＣＬドメインをβドメインで置換すること並びに３８Ｄ修飾をＶＬドメイン中に及び３９Ｋ修飾をＶＨドメイン中に導入することにより、ＶＬ及びＶＨドメイン間のさらなる電荷間相互作用とこれらのドメイン置換とを組み合わせることが記載されている。
本開示のＡＢＭは、一本鎖Ｆａｂフラグメントを含むことができ、これは、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、抗体定常ドメイン１（ＣＨ１）、抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及びリンカーからなるポリペプチドである。ある実施形態において、抗体ドメイン及びリンカーは、Ｎ末端からＣ末端への方向に以下の順序の１つ：ａ）ＶＨ−ＣＨ１−リンカー−ＶＬ−ＣＬ、ｂ）ＶＬ−ＣＬ−リンカー−ＶＨ−ＣＨ１、ｃ）ＶＨ−ＣＬ−リンカー−ＶＬ−ＣＨ１又はｄ）ＶＬ−ＣＨ１−リンカー−ＶＨ−ＣＬを有する。リンカーは、少なくとも３０個のアミノ酸、好ましくは３２〜５０個のアミノ酸のポリペプチドであり得る。一本鎖Ｆａｂドメインは、ＣＬドメインとＣＨ１ドメインとの間の天然ジスルフィド結合によって安定化される。
一実施形態において、一本鎖Ｆａｂフラグメント中の抗体ドメイン及びリンカーは、Ｎ末端からＣ末端への方向に以下の順序の１つ：ａ）ＶＨ−ＣＨ１−リンカー−ＶＬ−ＣＬ、又はｂ）ＶＬ−ＣＬ−リンカー−ＶＨ−ＣＨ１、より好ましくは、ＶＬ−ＣＬ−リンカー−ＶＨ−ＣＨ１を有する。
別の実施形態において、一本鎖Ｆａｂフラグメント中の抗体ドメイン及びリンカーは、Ｎ末端からＣ末端への方向に以下の順序の１つ：ａ）ＶＨ−ＣＬ−リンカー−ＶＬ−ＣＨ１又はｂ）ＶＬ−ＣＨ１−リンカー−ＶＨ−ＣＬを有する。
任意選択的に、一本鎖Ｆａｂフラグメントにおいて、ＣＬ−ドメインとＣＨ１ドメインとの間の天然ジスルフィド結合に加えて、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）は、以下の位置：ｉ）重鎖可変ドメイン４４位及び軽鎖可変ドメイン１００位、ｉｉ）重鎖可変ドメイン１０５位及び軽鎖可変ドメイン４３位、又はｉｉｉ）重鎖可変ドメイン１０１位及び軽鎖可変ドメイン１００位（ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる番号付け）間のジスルフィド結合の導入によってもジスルフィド安定化される。
一本鎖Ｆａｂフラグメントのこのようなさらなるジスルフィド安定化は、一本鎖Ｆａｂフラグメントの可変ドメインＶＨ及びＶＬ間のジスルフィド結合の導入によって達成される。一本鎖Ｆｖの安定化のための非天然ジスルフィド架橋を導入するための技術は、例えば、国際公開第９４／０２９３５０号パンフレット、Ｒａｊａｇｏｐａｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇｉｎ．１０：１４５３−５９；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，２５：３８７−３９３；及びＳｃｈｍｉｄｔ，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８：１７１１−１７２１に記載されている。一実施形態において、一本鎖Ｆａｂフラグメントの可変ドメイン間の任意選択のジスルフィド結合は、重鎖可変ドメイン４４位と軽鎖可変ドメイン１００位との間にある。一実施形態において、一本鎖Ｆａｂフラグメントの可変ドメイン間の任意選択のジスルフィド結合は、重鎖可変ドメイン１０５位と軽鎖可変ドメイン４３位との間にある（ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる番号付け）。
６．２．１．２．ｓｃＦｖ
一本鎖Ｆｖ又は「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、単一のポリペプチド鎖中の抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、一本鎖ポリペプチドとして発現されることが可能であり、それが由来する無傷の抗体の特異性を保持する。一般に、ｓｃＦｖポリペプチドは、ｓｃＦｖが標的結合のための所望の構造を形成することを可能にするＶＨ及びＶＬドメイン間のポリペプチドリンカーをさらに含む。ｓｃＦＶのＶＨ及びＶＬ鎖を連結するのに好適なリンカーの例は、第６．３．３節において特定されるＡＢＭリンカー、例えばＬ１〜Ｌ５４として示されるリンカーのいずれかである。
特に規定されない限り、本明細書において使用される際、ｓｃＦｖは、例えば、ポリペプチドのＮ末端及びＣ末端に関して、いずれかの順序でＶＬ及びＶＨ可変領域を有し得、ｓｃＦｖは、ＶＬ−リンカー−ＶＨを含み得るか又はＶＨ−リンカー−ＶＬを含み得る。
ｓｃＦｖコード核酸を生成するために、ＶＨ及びＶＬコードＤＮＡフラグメントは、リンカーをコードする、例えば第６．３．３節に記載されるＡＢＭリンカーのいずれか（アミノ酸配列（Ｇｌｙ４〜Ｓｅｒ）３など）（配列番号１）をコードする別のフラグメントに作動可能に連結され、ＶＬ及びＶＨ領域が可撓性リンカーによって結合された状態で、ＶＨ及びＶＬ配列が、連続した一本鎖タンパク質として発現され得るようになっている（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３−４２６；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９−５８８３；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２−５５４を参照されたい）。
６．２．１．３．他の免疫グロブリンベースのモジュール
本開示のＴＢＭは、Ｆａｂ又はｓｃＦｖ、例えばＦｖ、ｄｓＦｖ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科（ｃａｍｅｌｉｄ）ＶＨＨドメイン（ナノボディとも呼ばれる）以外の免疫グロブリン形式を有するＡＢＭも含み得る。
ＡＢＭは、標的に対する十分な親和性を示す単一のＶＨ又はＶＬドメインから構成される単一ドメイン抗体であり得る。特定の実施形態において、単一ドメイン抗体は、ラクダ科ＶＨＨドメインである（例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ，１９９９，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１：２５−３８；国際公開第９４／０４６７８号パンフレットを参照されたい）。
６．２．２．非免疫グロブリンベースのモジュール
特定の実施形態において、本開示のＡＢＭの１つ以上は、非抗体足場タンパク質（設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）、アビマー（アビディティ多量体の省略形）、アンチカリン／リポカリン、センチリン、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィリン、アフィチン（ノンフィチンとしても知られている）、ノッチン、プロネクチン、バーサボディ、デュオカリン及びフィノマーを含むが、これらに限定されない）、リガンド、受容体、サイトカイン又はケモカインに由来する。
本開示のＴＢＭにおいて使用され得る非免疫グロブリン足場としては、Ｍｉｎｔｚ ａｎｄ Ｃｒｅａ，２０１３，Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ １１（２）：４０−４８の表３及び４；Ｖａｚｑｕｅｚ−Ｌｏｍｂａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２０（１０）：１２７１−８３の図１、表１及び図Ｉ；Ｓｋｒｌｅｃ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３３（７）：４０８−１８の表１及びＢｏｘ ２に列挙されるものが挙げられる。Ｍｉｎｔｚ ａｎｄ Ｃｒｅａ，２０１３，Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ １１（２）：４０−４８の表３及び４；Ｖａｚｑｕｅｚ−Ｌｏｍｂａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２０（１０）：１２７１−８３の図１、表１及び図Ｉ；Ｓｋｒｌｅｃ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３３（７）：４０８−１８の表１及びＢｏｘ ２の内容（まとめて「足場の開示」）は、参照により本明細書に援用される。特定の実施形態において、足場の開示は、それらがアドネキシンに関して開示するものについて参照により援用される。別の実施形態において、足場の開示は、それらがアビマーに関して開示するものについて参照により援用される。別の実施形態において、足場の開示は、それらがアフィボディに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアンチカリンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがＤＡＲＰｉｎに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがクニッツドメインに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがノッチンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがプロネクチンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがナノフィチンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアフィリンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアドネクチンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがＡＢＤに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアドヒロンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアフィマーに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアルファボディに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアルマジロリピートタンパク質に関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアトリマー／テトラネクチンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがオーボディ／ＯＢ−フォールドに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがセンチリンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがレペボディに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアンチカリンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアトリマーに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらが二環式ペプチドに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがｃｙｓ−ノットに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがＦｎ３足場（アドネクチン、セントリリン、プロネクチン及びＴｎ３を含む）に関して開示するものについて参照により援用される。
一実施形態において、本開示のＡＢＭは、設計されたアンキリンリピートタンパク質（「ＤＡＲＰｉｎ」）であり得る。ＤＡＲＰｉｎは、高度に特異的及び高親和性標的タンパク質結合を典型的に示す抗体ミメティックタンパク質である。それらは、典型的に、遺伝子組み換えされ、天然アンキリンタンパク質に由来し、これらのタンパク質の少なくとも３つ、通常、４つ又は５つの反復モチーフからなる。それらの分子量は、４つ又は５つの反復ＤＡＲＰｉｎでそれぞれ約１４又は１８ｋＤａ（キロダルトン）である。ＤＡＲＰｉｎの例は、例えば、米国特許第７，４１７，１３０号明細書に見られる。ＤＡＲＰｉｎ結合モジュール及び免疫グロブリンベースの結合モジュールを含む多重特異性結合分子は、例えば、米国特許出願公開第２０１５／００３０５９６ Ａ１号明細書に開示されている。
別の実施形態において、本開示のＡＢＭは、アフィボディであり得る。アフィボディは、当該技術分野において周知であり、ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ）プロテインＡのＩｇＧ結合ドメインの１つに由来する、５８アミノ酸残基タンパク質ドメインをベースとする親和性タンパク質を指す。
別の実施形態において、本開示のＡＢＭは、アンチカリンであり得る。アンチカリンは、当該技術分野において周知であり、別の抗体ミメティック技術を指し、ここで、結合特異性は、リポカリンに由来する。アンチカリンは、デュオカリンと呼ばれる二重標的化タンパク質としてもフォーマットされ得る。
別の実施形態において、本開示のＡＢＭは、バーサボディであり得る。バーサボディは、当該技術分野において周知であり、別の抗体ミメティック技術を指す。それらは、典型的なタンパク質が有する疎水性コアを置き換える、高ジスルフィド密度足場を形成する、１５％を超えるシステインを有する３〜５ｋＤａの低分子タンパク質である。
他の非免疫グロブリンＡＢＭとしては、「Ａ」ドメインオリゴマー（アビマーとしても知られている）（例えば、米国特許出願公開第２００５／０１６４３０１号明細書、同第２００５／００４８５１２号明細書及び同第２００４／０１７５７６号明細書を参照されたい）、Ｆｎ３ベースのタンパク質足場（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１７０７５３号明細書を参照されたい）、ＶＡＳＰポリペプチド、トリ膵臓ポリペプチド（ａＰＰ）、テトラネクチン（ＣＴＬＤ３をベースとする）、アフィリリン（γＢ−クリスタリン／ユビキチンをベースとする）、ノッチン、ＳＨ３ドメイン、ＰＤＺドメイン、テンダミスタット、ネオカルジノスタチン、プロテインＡドメイン、リポカリン、トランスフェリン及びクニッツドメインが挙げられる。一態様において、本開示のＴＢＭの構築に有用なＡＢＭは、国際公開第２０１１／１３０３２４号パンフレットに例示されるフィブロネクチンベースの足場を含む。
さらに、特定の態様において、ＡＢＭは、受容体のリガンド結合ドメイン又はリガンドの受容体結合ドメインを含む。例えば、ＴＡＡがＥＧＦ受容体である場合、ＡＢＭ３は、ＥＧＦＲに結合するＥＧＦの部分を含み得、ＴＡＡがＰＤＧＦ受容体である場合、ＡＢＭ３は、ＰＤＧＦに結合するＰＤＧＦの部分を含み得るなどである。特定の実施形態において、ＡＢＭ１は、ＣＤ２リガンドであり、特に第６．６．２節に記載されるＣＤ５８部分である。多くのリガンド／受容体対のそれぞれの結合ドメインが当該技術分野において周知であり、したがって、本開示のＴＢＭに使用するために容易に選択及び適合され得る。
６．３．コネクタ
本開示のＴＢＭは、ある場合には、例えばリンカーなしで融合タンパク質として、互いに直接連結されたＡＢＭ又はＡＢＭ鎖の対（例えば、ＦａｂのＶＨ−ＣＨ１又はＶＬ−ＣＬ構成要素）を含み得ることが考えられる。より好ましくは、本開示のＴＢＭは、個々のＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を連結するコネクタ部分を含む。コネクタ部分の使用は、例えば、ＴＢＭ内のＡＢＭの柔軟性を高め、それにより立体障害を低減することによって標的結合を改善し得る。ＡＢＭは、例えば、Ｆｃドメイン（各Ｆｃドメインは、会合されたＦｃ領域の対を表す）及び／又はＡＢＭリンカーを介して互いに連結され得る。Ｆｃドメインの使用は、典型的に、最適な抗原結合のために、ＡＢＭ又はＡＢＭ鎖のコネクタとしてのヒンジ領域の使用を必要とする。したがって、「コネクタ」という用語は、限定はされないが、Ｆｃ領域、Ｆｃドメイン、ヒンジ領域を包含する。
Ｆｃドメイン（２つのＦｃ領域の対合によって形成される）、ヒンジ領域及びＡＢＭリンカーの例がそれぞれ第６．３．１、６．３．２及び６．３．３節に記載されている。
６．３．１．Ｆｃドメイン
本開示のＴＢＭは、任意の好適な種に由来するＦｃドメインを含み得る。一実施形態において、Ｆｃドメインは、ヒトＦｃドメインに由来する。
Ｆｃドメインは、ＩｇＡ（サブクラスＩｇＡ１及びＩｇＡ２を含む）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ（サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む）及びＩｇＭを含む、任意の好適なクラスの抗体に由来し得る。一実施形態において、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４に由来する。一実施形態において、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１に由来する。一実施形態において、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ４に由来する。
Ｆｃドメインは、それぞれ重鎖Ｆｃ領域と呼ばれる２つのポリペプチド鎖を含む。２つの重鎖Ｆｃ領域は、Ｆｃドメインを生成するように二量体化する。Ｆｃドメイン内の２つのＦｃ領域は、互いに同じであるか又は異なり得る。天然抗体において、Ｆｃ領域は、典型的に同一であるが、多重特異性結合分子、例えば本開示のＴＢＭを生成する目的のために、Ｆｃ領域は、以下の第６．３．１．５節に記載されるように、ヘテロ二量体化を可能にするために有利には異なり得る。
典型的に、各重鎖Ｆｃ領域は、２つ又は３つの重鎖定常ドメインを含むか又はそれからなる。
天然抗体において、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＧの重鎖Ｆｃ領域は、２つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ２及びＣＨ３）から構成され、ＩｇＥ及びＩｇＭの重鎖Ｆｃ領域は、３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＨ４）から構成される。これらは、Ｆｃドメインを生成するように二量体化する。
本開示において、重鎖Ｆｃ領域は、１つ以上の異なるクラスの抗体、例えば１つ、２つ又は３つの異なるクラスに由来する重鎖定常ドメインを含み得る。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１に由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ２に由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ３に由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ４に由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＭに由来するＣＨ４ドメインを含む。ＩｇＭ ＣＨ４ドメインは、典型的に、ＣＨ３ドメインのＣ末端に位置する。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧに由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメイン及びＩｇＭに由来するＣＨ４ドメインを含む。
本開示のＴＢＭのための重鎖Ｆｃ領域を生成するのに使用するための重鎖定常ドメインは、上述される天然定常ドメインの変異型を含み得ることが理解されるであろう。このような変異型は、野生型定常ドメインと比較して１つ以上のアミノ酸変化を含み得る。一例において、本開示の重鎖Ｆｃ領域は、野生型定常ドメインと配列が異なる少なくとも１つの定常ドメインを含む。変異型定常ドメインは、野生型定常ドメインより長いか又は短いことがあることが理解されるであろう。好ましくは、変異型定常ドメインは、野生型定常ドメインと少なくとも６０％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも７０％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも８０％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも９０％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも９５％同一であるか又は類似している。例示的なＦｃ変異型は、以下の第６．３．１．１〜６．３．１．５節に記載されている。
ＩｇＭ及びＩｇＡは、共通のＨ２Ｌ２抗体単位の共有結合多量体としてヒトにおいて天然に存在する。ＩｇＭは、Ｊ鎖を組み込んだ場合に五量体として存在するか、又はＪ鎖を欠いている場合に六量体として存在する。ＩｇＡは、モノマー及び二量体形態として存在する。ＩｇＭ及びＩｇＡの重鎖は、尾部として知られている、Ｃ末端定常ドメインへの１８アミノ酸伸長を有する。尾部は、ポリマーにおいて重鎖間にジスルフィド結合を形成するシステイン残基を含み、重合において重要な役割を果たすものと考えられる。尾部は、グリコシル化部位も含有する。特定の実施形態において、本開示のＴＢＭは、尾部を含まない。
本開示のＴＢＭに組み込まれるＦｃドメインは、タンパク質の機能的特性を変化させる１つ以上の修飾、例えばＦｃＲｎ若しくは白血球受容体などのＦｃ−受容体への結合（例えば、第６．３．１．１節に記載されるように）、補体への結合（例えば、第６．３．１．２節に記載されるように）、修飾ジスルフィド結合構造（例えば、第６．３．１．３節に記載されるように）又は改変グリコシル化パターン（例えば、第６．３．１．４節に記載されるように）を含み得る。Ｆｃドメインは、例えば、同一のＦｃ領域より非同一のＦｃ領域の優先的な対合であるヘテロ二量体化を可能にすることにより、非対称ＴＢＭの製造可能性を向上させる修飾を含むようにも改変され得る。ヘテロ二量体化は、異なるＡＢＭが、配列が異なるＦｃ領域を含有するＦｃドメインによって互いに連結されたＴＢＭの生成を可能にする。ヘテロ二量体化手法の例が第６．３．１．５節（及びそのサブセクション）に例示されている。
第６．３．１．１〜６．３．１．５節に記載される修飾のいずれかは、任意の好適な方法で組み合わされて、所望の機能的特性を達成し得、且つ／又は他の修飾と組み合わされて、ＴＢＭの特性を改変し得ることが理解されるであろう。
６．３．１．１．改変されたＦｃＲ結合を有するＦｃドメイン
本開示のＴＢＭのＦｃドメインは、対応する天然免疫グロブリンと比較して、１つ以上のＦｃ−受容体（ＦｃＲｓ）への改変された結合を示し得る。任意の特定のＦｃ−受容体への結合は、増加又は減少され得る。一実施形態において、Ｆｃドメインは、そのＦｃ−受容体結合プロファイルを改変する１つ以上の修飾を含む。
ヒト細胞は、ＦｃαＲ、ＦｃεＲ、ＦｃγＲ、ＦｃＲｎ及びグリカン受容体から選択されるいくつかの膜結合性ＦｃＲを発現し得る。一部の細胞は、可溶性（細胞外ドメイン）ＦｃＲを発現することも可能である（概説については、Ｆｒｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ５４：５０４−５１２）。ＦｃγＲは、ＩｇＧ結合の親和性（高／低）及び生物学的影響（活性化／阻害）によってさらに分けられ得る。ヒトＦｃγＲＩは、唯一の「高親和性」受容体であると広く考えられている一方、他の全ては、中程度〜低親和性であると考えられる。ＦｃγＲＩＩｂは、その細胞内ＩＴＩＭモチーフにより「阻害」機能性を有する唯一の受容体である一方、他の全ては、ＩＴＡＭモチーフにより「活性化」するか、又は共通のＦｃγＲ−−γ鎖と対合すると考えられる。ＦｃγＲＩＩＩｂは、活性であるが、それがＧＰＩアンカーを介して細胞と会合する点でも独特である。全体的に、ヒトは、６つの「標準的な」ＦｃγＲｓ：ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａ ＦｃγＲＩＩＩｂを発現する。これらの配列に加えて、これらのファミリーにわたって広がる多数の配列又はアロタイプ変異体が存在する。これらのいくつかは、重要な機能的結果を有することが分かっており、したがってそれ自体の受容体サブタイプであると考えられることがある。例としては、ＦｃγＲＩＩａＨ１３４Ｒ、ＦｃγＲＩＩｂＩ１９０Ｔ、ＦｃγＲＩＩＩａＦ１５８Ｖ及びＦｃγＲＩＩＩｂＮＡ１、ＦｃγＲＩＩＩｂＮＡ２ ＦｃγＲＩＩＩＳＨが挙げられる。各受容体配列は、ＩｇＧ：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４の４つのサブクラスに対する異なる親和性を有することが示された（Ｂｒｕｈｎｓ，１９９３，Ｂｌｏｏｄ １１３：３７１６−３７２５）。他の種は、ＦｃγＲのいくらか異なる数及び機能性を有し、マウス系がこれまで最も良く試験され、４つのＦｃγＲ、ＦｃγＲＩ ＦｃγＲＩＩｂ ＦｃγＲＩＩＩ ＦｃγＲＩＶを含む（Ｂｒｕｈｎｓ，２０１２，Ｂｌｏｏｄ １１９：５６４０−５６４９）。細胞上のヒトＦｃγＲＩは、通常、ＩｇＧ１／ＩｇＧ３／ＩｇＧ４に対するその親和性（約１０−８Ｍ）及び血清中のこれらのＩｇＧの濃度（約１０ｍｇ／ｍｌ）のため、正常な血清条件でモノマーＩｇＧによって「占有される」ものと考えられる。したがって、それらの表面上にＦｃγＲＩを保有する細胞は、結合された多重特異性ＩｇＧによって代理的にそれらの抗原環境の「スクリーニング」又は「サンプリング」が可能であると考えられる。ＩｇＧサブクラスに対するより低い親和性（約１０−５〜１０−７Ｍの範囲内）を有する他の受容体は、通常、「占有されない」ものと考えられる。したがって、低親和性受容体は、抗体が関与する免疫複合体の検出及びそれによる活性化に対して本質的に感受性である。抗体免疫複合体中の増加したＦｃ密度は、低親和性ＦｃγＲへの結合アビディティの増加した機能的親和力をもたらす。これは、いくつかの方法を用いてインビトロで実証された（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６（９）：６５９１−６６０４；Ｌｕｘ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９０：４３１５−４３２３）。それは、ヒトにおけるＩＴＰを治療するための抗ＲｈＤの使用における主要な作用モードの１つであることも示唆された（Ｃｒｏｗ，２００８，Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２２：１０３−１１６）。
多くの細胞型が複数のタイプのＦｃγＲを発現し、したがって、ＦｃγＲを保有する細胞へのＩｇＧ又は抗体免疫複合体の結合は、生物学的状況に応じて複数の及び複雑な結果を有し得る。最も簡潔には、細胞は、活性、阻害又は混合シグナルのいずれかを受け取り得る。これは、食作用（例えば、マクロファージ及び好中球）、抗原プロセシング（例えば、樹枝状細胞）、減少したＩｇＧ産生（例えば、Ｂ細胞）又は脱顆粒（例えば、好中球、肥満細胞）などの事象をもたらし得る。ＦｃγＲＩＩｂからの阻害シグナルが活性シグナルのものより優位であり得ることを裏付けるデータがある（Ｐｒｏｕｌｘ，２０１０，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １３５：４２２−４２９）。
ＦｃＲｎは、成人及び小児の血清中のＩｇＧの長い半減期を維持するのに重要な役割を果たす。受容体は、酸性化された小胞（ｐＨ＜６．５）中のＩｇＧに結合して、ＩｇＧ分子を分解から保護し、次に血液中７．４のより高いｐＨでそれを放出する。
ＦｃＲｎは、白血球Ｆｃ受容体と異なり、代わりにＭＨＣクラスＩ分子との構造的類似性を有する。それは、３つの細胞外ドメインを含む膜結合性鎖に非共有結合されたβ２−ミクログロブリン鎖から構成されるヘテロ二量体である。炭水化物鎖を含む、これらのドメインの１つは、β２−ミクログロブリンと一緒に、ＦｃのＣＨ２及びＣＨ３ドメイン間の部位と相互作用する。相互作用は、ｐＨ＜６．５で正に荷電したＩｇＧ上のヒスチジン残基になされた塩架橋を含む。より高いｐＨにおいて、Ｈｉｓ残基は、それらの正電荷を喪失し、ＦｃＲｎ−ＩｇＧ相互作用が弱められ、ＩｇＧが解離する。
一実施形態において、本開示のＴＢＭは、ヒトＦｃＲｎに結合するＦｃドメインを含む。
一実施形態において、Ｆｃドメインは、３１０位、好ましくは４３５位にもヒスチジン残基を含む１つ（例えば、１つ又は２つ）のＦｃ領域を有する。これらのヒスチジン残基は、ヒトＦｃＲｎ結合のために重要である。一実施形態において、３１０及び４３５位におけるヒスチジン残基は、天然残基であり、すなわち３１０及び４３５位が修飾されていない。代わりに、これらのヒスチジン残基の１つ又は両方が修飾の結果として存在し得る。
本開示のＴＢＭは、ＦｃＲｎへのＦｃ結合を改変する１つ以上のＦｃ領域を含み得る。改変された結合は、増加した結合又は減少した結合であり得る。
一実施形態において、ＴＢＭは、少なくとも１つ（任意選択的に両方）のＦｃ領域が、それが対応する天然免疫グロブリンより高い親和性及びアビディティでＦｃＲｎに結合するように１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５０位におけるトレオニン残基をグルタミン残基（Ｔ２５０Ｑ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５２位におけるメチオニン残基をチロシン残基（Ｍ２５２Ｙ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５４位におけるセリン残基をトレオニン残基（Ｓ２５４Ｔ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５６位におけるトレオニン残基をグルタミン酸残基（Ｔ２５６Ｅ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０７位におけるトレオニン残基をアラニン残基（Ｔ３０７Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０７位におけるトレオニン残基をプロリン残基（Ｔ３０７Ｐ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をシステイン残基（Ｖ３０８Ｃ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をフェニルアラニン残基（Ｖ３０８Ｆ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をプロリン残基（Ｖ３０８Ｐ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３１１位におけるグルタミン残基をアラニン残基（Ｑ３１１Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３１１位におけるグルタミン残基をアルギニン残基（Ｑ３１１Ｒ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、４２８位におけるメチオニン残基をロイシン残基（Ｍ４２８Ｌ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、４３３位におけるヒスチジン残基をリジン残基（Ｈ４３３Ｋ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、４３４位におけるアスパラギン残基をフェニルアラニン残基（Ｎ４３４Ｆ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、４３４位におけるアスパラギン残基をチロシン残基（Ｎ４３４Ｙ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５２位におけるメチオニン残基をチロシン残基で、２５４位におけるセリン残基をトレオニン残基で、且つ２５６位におけるトレオニン残基をグルタミン酸残基（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をプロリン残基で、且つ４３４位におけるアスパラギン残基をチロシン残基（Ｖ３０８Ｐ／Ｎ４３４Ｙ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５２位におけるメチオニン残基をチロシン残基で、２５４位におけるセリン残基をトレオニン残基で、２５６位におけるトレオニン残基をグルタミン酸残基で、４３３位におけるヒスチジン残基をリジン残基で、且つ４３４位におけるアスパラギン残基をフェニルアラニン残基（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ／Ｈ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ）で置換することによって修飾される。
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、ＦｃＲｎ結合を改変し得ることが理解されるであろう。
一実施形態において、ＴＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域が、Ｆｃドメインが対応する天然免疫グロブリンより低い親和性及びアビディティでＦｃＲｎに結合するように１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３１０位及び／又は４３５位において、ヒスチジン以外の任意のアミノ酸残基を含む。
本開示のＴＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域が、ＦｃγＲＩＩｂへのその結合を増加させる１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含み得る。ＦｃγＲＩＩｂは、ヒトにおける唯一の阻害性受容体及びＢ細胞に見られる唯一のＦｃ受容体である。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３８位におけるプロリン残基をアスパラギン酸残基（Ｐ２３８Ｄ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５８位におけるグルタミン酸残基をアラニン残基（Ｅ２５８Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６７位におけるセリン残基をアラニン残基（Ｓ２６７Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６７位におけるセリン残基をグルタミン酸残基（Ｓ２６７Ｅ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３２８位におけるロイシン残基をフェニルアラニン残基（Ｌ３２８Ｆ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５８位におけるグルタミン酸残基をアラニン残基で、且つ２６７位におけるセリン残基をアラニン残基（Ｅ２５８Ａ／Ｓ２６７Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６７位におけるセリン残基をグルタミン酸残基で、且つ３２８位におけるロイシン残基をフェニルアラニン残基（Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ）で置換することによって修飾される。
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、ＦｃγＲＩＩｂ結合を増加させ得ることが理解されるであろう。
本開示の一実施形態において、ＦｃγＲへの減少した結合を示すＦｃドメインを含むＴＢＭが提供される。
一実施形態において、ＴＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域が、ＦｃγＲへのＦｃ結合を減少させる１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１に由来し得る。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３４位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３４Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３５位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３５Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３６位におけるグリシン残基をアルギニン残基（Ｇ２３６Ｒ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２９７位におけるアスパラギン残基をアラニン残基（Ｎ２９７Ａ）又はグルタミン残基（Ｎ２９７Ｑ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２９８位におけるセリン残基をアラニン残基（Ｓ２９８Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３２８位におけるロイシン残基をアルギニン残基（Ｌ３２８Ｒ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３４位におけるロイシン残基をアラニン残基で、且つ２３５位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）で置換することによって修飾される。
実施形態において、Ｆｃ領域は、２３４位におけるフェニルアラニン残基をアラニン残基で、且つ２３５位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３６位におけるグリシン残基をアルギニン残基で、且つ３２８位におけるロイシン残基をアルギニン残基（Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ）で置換することによって修飾される。
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、ＦｃγＲ結合を減少させ得ることが理解されるであろう。
一実施形態において、本開示のＴＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域が、ＦｃγＲＩＩへのＦｃの結合に影響を与えずにＦｃγＲＩＩＩａへのＦｃ結合を減少させる１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３９位におけるセリン残基をアラニン残基（Ｓ２３９Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６９位におけるグルタミン酸残基をアラニン残基（Ｅ２６９Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２９３位におけるグルタミン酸残基をアラニン残基（Ｅ２９３Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２９６位におけるチロシン残基をフェニルアラニン残基（Ｙ２９６Ｆ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０３位におけるバリン残基をアラニン残基（Ｖ３０３Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３２７位におけるアラニン残基をグリシン残基（Ａ３２７Ｇ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３３８位におけるリジン残基をアラニン残基（Ｋ３３８Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３７６位におけるアスパラギン酸残基をアラニン残基（Ｄ３７６Ａ）で置換することによって修飾される。
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、ＦｃγＲＩＩＩａ結合を減少させ得ることが理解されるであろう。
６．３．１．２．改変された補体結合を有するＦｃドメイン
本開示のＴＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域が、補体へのＦｃ結合を改変する１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含み得る。改変された補体結合は、増加した結合又は減少した結合であり得る。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、Ｃ１ｑへのその結合を減少させる１つ以上の修飾を含む。古典的補体経路の開始は、抗原結合ＩｇＧ及びＩｇＭのＣＨ２ドメインへの六量体Ｃ１ｑタンパク質の結合から開始する。
一実施形態において、本開示のＴＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域が、Ｃ１ｑへのＦｃ結合を減少させる１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３４位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３４Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３５位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３５Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３５位におけるロイシン残基をグルタミン酸残基（Ｌ２３５Ｅ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３７位におけるグリシン残基をアラニン残基（Ｇ２３７Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３２２位におけるリジン残基をアラニン残基（Ｋ３２２Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３３１位におけるプロリン残基をアラニン残基（Ｐ３３１Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３３１位におけるプロリン残基をセリン残基（Ｐ３３１Ｓ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＩｇＧ４に由来するＦｃドメインを含む。ＩｇＧ４は、元々、ＩｇＧ１より低い補体活性化プロファイルを有するだけでなく、ＦｃγＲのより弱い結合も有する。したがって、一実施形態において、ＴＢＭは、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含み、ＦｃγＲ結合を増加させる１つ以上の修飾も含む。
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、Ｃ１ｑ結合を減少させ得ることが理解されるであろう。
６．３．１．３．改変されたジスルフィド構造を有するＦｃドメイン
本開示のＴＢＭは、システイン残基を生成及び／又は除去するための１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含み得る。システイン残基は、ポリペプチドモノマーの個々の対間にジスルフィド架橋を形成することにより、Ｆｃベースの多重特異性結合分子の自発的集合において重要な役割を果たす。したがって、システイン残基の数及び／又は位置を改変することにより、ＴＢＭの構造を修飾して、向上した治療特性を有するタンパク質を産生することが可能である。
本開示のＴＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域、好ましくは両方のＦｃ領域が、３０９位にシステイン残基を含むＦｃドメインを含み得る。一実施形態において、３０９位におけるシステイン残基は、修飾によって生成され、例えばＩｇＧ１に由来するＦｃドメインの場合、３０９位におけるロイシン残基がシステイン残基（Ｌ３０９Ｃ）で置換され、ＩｇＧ２に由来するＦｃドメインの場合、３０９位におけるバリン残基がシステイン残基（Ｖ３０９Ｃ）で置換される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をシステイン残基（Ｖ３０８Ｃ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、ヒンジ領域における２つのジスルフィド結合が、コアヒンジ配列ＣＰＰＣ（配列番号２）をＳＰＰＳ（配列番号３）に突然変異させることによって除去される。
６．３．１．４．改変されたグリコシル化を有するＦｃドメイン
特定の態様において、対応する免疫グロブリンより少ないグリコシル化部位を含む、向上した製造可能性を有するＴＢＭが提供される。これらのタンパク質は、より単純な翻訳後グリコシル化パターンを有し、したがってより単純であり、製造するのにより安価である。
一実施形態において、ＣＨ２ドメインにおけるグリコシル化部位は、２９７位におけるアスパラギン残基をアラニン残基（Ｎ２９７Ａ）又はグルタミン残基（Ｎ２９７Ｑ）で置換することによって除去される。向上した製造可能性に加えて、これらのグリコシル突然変異体は、本明細書において上述されるＦｃγＲ結合も減少させる。
６．３．１．５．Ｆｃヘテロ二量体化
多くの多重特異性分子形式は、天然免疫グロブリンと異なり、非同一抗原結合ドメイン（又はその部分、例えばＦａｂのＶＨ又はＶＨ−ＣＨ１）に作動可能に連結される、２つのＦｃ領域間の二量体化を伴う。Ｆｃドメインを形成するための２つのＦｃ領域の不十分なヘテロ二量体化は、常に所望の多重特異性分子の収率を増加させることの障害になっており、精製にとって難しい問題である。当該技術分野において利用可能な様々な手法は、例えば、欧州特許出願公開第１８７０４５９Ａ１号明細書；米国特許第５，５８２，９９６号明細書；米国特許第５，７３１，１６８号明細書；米国特許第５，９１０，５７３号明細書；米国特許第５，９３２，４４８号明細書；米国特許第６，８３３，４４１号明細書；米国特許第７，１８３，０７６号明細書；米国特許出願公開第２００６２０４４９３Ａ１号明細書；及びＰＣＴ公開番号国際公開第２００９／０８９００４Ａ１号パンフレットに開示されるように、本開示のＴＢＭ中に存在し得るＦｃ領域の二量体化を促進するのに使用され得る。
本開示は、Ｆｃヘテロ二量体、すなわち異種の非同一Ｆｃ領域を含むＦｃドメインを含むＴＢＭを提供する。ヘテロ二量体化手法を用いて、異なるＡＢＭ（又はその部分、例えばＦａｂのＶＨ又はＶＨ−ＣＨ１）に作動可能に連結されるＦｃ領域の二量体化を促進し、同じＡＢＭ又はその部分に作動可能に連結されるＦｃ領域の二量体化を低減する。典型的に、Ｆｃヘテロ二量体中の各Ｆｃ領域は、抗体のＣＨ３ドメインを含む。ＣＨ３ドメインは、前の節に記載されるように、任意のアイソタイプ、クラス又はサブクラス、好ましくはＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４）クラスの抗体の定常領域に由来する。
典型的に、ＴＢＭは、ＣＨ３ドメインに加えて、ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ヒンジ領域、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＣＤＲ及び／又は本明細書に記載される抗原結合フラグメントなどの他の抗体フラグメントを含む。ある実施形態において、２つのヘテロポリペプチドは、二重特異性又は多重特異性分子を形成する２つの重鎖である。ＣＨ３ドメインにおける２つの異なる重鎖のヘテロ二量体化は、所望の抗体又は抗体様分子を生じさせる一方、同一の重鎖のホモ二量体化は、所望の抗体又は分子の収率を低下させる。例示的な実施形態において、２つ以上のヘテロポリペプチド鎖は、ＣＨ３ドメインを含み、且つ本開示の上述される多重特異性分子形式のいずれかの分子を形成する２つの鎖を含む。一実施形態において、ＣＨ３ドメインを含む２つのヘテロポリペプチド鎖は、非修飾鎖と比べて、ポリペプチドのヘテロ二量体会合に有利に作用する修飾を含む。修飾手法の様々な例が以下の表２及び第６．３．１．５．１〜６．３．１．５．３節に示されている。
６．３．１．５．１．ノブ・イン・ホール（ＫＩＨ）
本開示のＴＢＭは、Ｆｃドメインの定常ドメインの１つ以上に対する、例えばＣＨ３ドメインに対する１つ以上、例えば複数の修飾を含み得る。一例において、本開示のＴＢＭは、抗体の重鎖定常ドメイン、例えばＣＨ２又はＣＨ３ドメインをそれぞれ含む２つのポリペプチドを含む。一例において、ＴＢＭの２つの重鎖定常ドメイン、例えばＣＨ２又はＣＨ３ドメインは、２つの鎖間のヘテロ二量体会合を可能にする１つ以上の修飾を含む。一態様において、１つ以上の修飾は、２つの重鎖のＣＨ２ドメイン上に配置される。一態様において、１つ以上の修飾は、ＴＢＭの少なくとも２つのポリペプチドのＣＨ３ドメイン上に配置される。一態様において、重鎖定常ドメインを含むＴＢＭの第１のポリペプチドに対する１つ以上の修飾は、「ノブ」を生成することができ、ＴＢＭの第２のポリペプチドに対する１つ以上の修飾は、「ホール」を生成し、重鎖定常ドメインを含むＴＢＭのポリペプチドのヘテロ二量体化が「ノブ」を「ホール」と結び付けさせる（例えば、相互作用させる、例えば第１のポリペプチドのＣＨ２ドメインが第２のポリペプチドのＣＨ２ドメインと相互作用するか、又は第１のポリペプチドのＣＨ３ドメインが第２のポリペプチドのＣＨ３ドメインと相互作用する）ようになっている。この用語が本明細書において使用される際、「ノブ」は、重鎖定常ドメインを含むＴＢＭの第１のポリペプチドの境界から突出し、したがってヘテロ多量体を安定させ、それにより例えばホモ多量体形成よりヘテロ多量体形成に有利に作用するように、重鎖定常ドメインを含むＴＢＭの第２のポリペプチドとの境界における相補的な「ホール」に位置決め可能である少なくとも１つのアミノ酸側鎖を指す。ノブは、元の境界に存在し得るか、又は（例えば、境界をコードする核酸を改変することによって）合成的に導入され得る。ノブの形成のための好ましいインポート残基は、一般に、天然アミノ酸残基であり、好ましくはアルギニン（Ｒ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）及びトリプトファン（Ｗ）から選択される。最も好ましいのは、トリプトファン及びチロシンである。好ましい実施形態において、突起の形成のための元の残基は、小さい側鎖容量を有し、例えばアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、セリン、トレオニン又はバリンである。
「ホール」は、重鎖定常ドメインを含むＴＢＭの第２のポリペプチドの境界から陥凹しており、したがって重鎖定常ドメインを含むＴＢＭの第１のポリペプチドの隣接する相互作用表面上の対応するノブに適合する少なくとも１つのアミノ酸側鎖を指す。ホールは、元の境界に存在し得るか、又は（例えば、境界をコードする核酸を改変することによって）合成的に導入され得る。ホールの形成のための好ましいインポート残基は、通常、天然アミノ酸残基であり、好ましくはアラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）及びバリン（Ｖ）から選択される。最も好ましいのは、セリン、アラニン又はトレオニンである。好ましい実施形態において、ホールの形成のための元の残基は、大きい側鎖容量を有し、例えばチロシン、アルギニン、フェニルアラニン又はトリプトファンである。
好ましい実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、残基３６６、４０５又は４０７において修飾されて、「ノブ」又はホール」（上述されるような）のいずれかを生成し、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体する第２のＣＨ３ドメインは、残基３６６が第１のＣＨ３ドメインにおいて修飾される場合、残基４０７、残基４０５が第１のＣＨ３ドメインにおいて修飾される場合、残基３９４又は残基４０７が第１のＣＨ３ドメインにおいて修飾されて、第１のＣＨ３ドメインの「ノブ」又は「ホール」に相補的な「ホール」又は「ノブ」を生成する場合、残基３６６において修飾される。
別の好ましい実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、残基３６６において修飾され、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、残基３６６、３６８及び／又は４０７において修飾されて、第１のＣＨ３ドメインの「ノブ」又は「ホール」に相補的な「ホール」又は「ノブ」を生成する。一実施形態において、第１のＣＨ３ドメインに対する修飾は、３６６位におけるチロシン（Ｙ）残基を導入する。一実施形態において、第１のＣＨ３に対する修飾は、Ｔ３６６Ｙである。一実施形態において、第１のＣＨ３ドメインに対する修飾は、３６６位におけるトリプトファン（Ｗ）残基を導入する。一実施形態において、第１のＣＨ３に対する修飾は、Ｔ３６６Ｗである。ある実施形態において、３６６位において修飾された第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する、第２のＣＨ３ドメインに対する修飾（例えば、３６６位において導入されたチロシン（Ｙ）又はトリプトファン（Ｗ）を有する、例えば修飾Ｔ３６６Ｙ又はＴ３６６Ｗを含む）は、３６６位における修飾、３６８位における修飾及び４０７位における修飾を含む。ある実施形態において、３６６位における修飾は、セリン（Ｓ）残基を導入し、３６８位における修飾は、アラニン（Ａ）を導入し、４０７位における修飾は、バリン（Ｖ）を導入する。ある実施形態において、修飾は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含む。一実施形態において、多重特異性分子の第１のＣＨ３ドメインは、修飾Ｔ３６６Ｙを含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、修飾Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含むか又は逆も同様である。一実施形態において、多重特異性分子の第１のＣＨ３ドメインは、修飾Ｔ３６６Ｗを含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、修飾Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含むか又は逆も同様である。
さらなる立体又は「歪曲」（例えば、ノブ・イン・ホール）修飾は、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット（例えば、国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレットの図３、図４及び図１２）、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレット及びＰＣＴ公開番号国際公開第２０１６／０８６１８６号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１８９号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１９６号パンフレット及び国際公開第２０１６／１８２７５１号パンフレットに記載されており。これらの内容は、全体が本明細書に援用される。ＫＩＨ変異体の例は、Ｓ３６４Ｋ及びＥ３５７Ｑ修飾を含む第２の定常鎖と対合された、Ｌ３６８Ｄ及びＫ３７０Ｓ修飾を含む第１の定常鎖を含む。
本開示の多重特異性分子のいずれかにおいて使用するのに好適なさらなるノブ・イン・ホール修飾対は、例えば、国際公開第１９９６／０２７０１１号パンフレット及びＭｅｒｃｈａｎｔ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１６：６７７−６８１にさらに記載されており、これらの内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
さらなる実施形態において、ＣＨ３ドメインは、システイン残基の対を導入するようにさらに修飾され得る。理論によって拘束されるものではないが、ジスルフィド結合を形成することが可能なシステイン残基の対の導入は、対合したＣＨ３ドメインを含むヘテロ二量体化ＴＢＭに安定性を与えるものと考えられる。ある実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、３５４位におけるシステインを含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、３４９位におけるシステインを含む。ある実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、３５４位におけるシステイン（例えば、修飾Ｓ３５４Ｃを含む）及び３６６位におけるチロシン（Ｙ）（例えば、修飾Ｔ３６６Ｙを含む）を含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、３４９位におけるシステイン（例えば、修飾Ｙ３４９Ｃを含む）、３６６位におけるセリン（例えば、修飾Ｔ３６６Ｓを含む）、３６８位におけるアラニン（例えば、修飾Ｌ３６８Ａを含む）及び４０７位におけるバリン（例えば、修飾Ｙ４０７Ｖを含む）を含む。ある実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、３５４位におけるシステイン（例えば、修飾Ｓ３５４Ｃを含む）及び３６６位におけるトリプトファン（Ｗ）（例えば、修飾Ｔ３６６Ｗを含む）を含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、３４９位におけるシステイン（例えば、修飾Ｙ３４９Ｃを含む）、３６６位におけるセリン（例えば、修飾Ｔ３６６Ｓを含む）、３６８位におけるアラニン（例えば、修飾Ｌ３６８Ａを含む）及び４０７位におけるバリン（例えば、修飾Ｙ４０７Ｖを含む）を含む。
６．３．１．５．２．代替的なノブ及びホール：ＩｇＧヘテロ二量体化
対合したＣＨ３ドメインを含むＴＢＭのポリペプチド鎖のヘテロ二量体化は、ＩｇＧ１抗体クラスに由来するＣＨ３ドメイン中に１つ以上の修飾を導入することによって増加され得る。一実施形態において、修飾は、第２のＣＨ３ドメイン中のＦ４０５Ｌ修飾と対合された１つのＣＨ３ドメインに対するＫ４０９Ｒ修飾を含む。さらなる修飾は、さらに又は代わりに、３６６、３６８、３７０、３９９、４０５、４０７及び４０９位にあり得る。好ましくは、このような修飾を含むポリペプチドのヘテロ二量体化は、還元条件下、例えば２５〜３７Ｃ、例えば２５Ｃ又は３７Ｃで１〜１０時間、例えば１．５〜５時間、例えば５時間にわたって１０〜１００ｍＭの２−ＭＥＡ（例えば、２５、５０又は１００ｍＭの２−ＭＥＡ）で行われる。
本明細書に記載されるアミノ酸置換は、当該技術分野において周知の技術を用いてＣＨ３ドメイン中に導入され得る（例えば、ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，ｅｄ．，１９９１、Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ：ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ；Ａｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８３，ＤＮＡ，２：１８３を参照されたい）。
ＩｇＧヘテロ二量体化手法は、例えば、国際公開第２００８／１１９３５３号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１７４６号パンフレット及び国際公開第２０１３／０６０８６７号パンフレットにさらに記載されており、これらの内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
この節に記載される実施形態のいずれかにおいて、ＣＨ３ドメインは、第６．３．１．５．１節に記載されるように、システイン残基の対を導入するようにさらに修飾され得る。
６．３．１．５．３．極性架橋
Ｆｃドメインを含むＴＢＭのポリペプチド鎖のヘテロ二量体化は、「極性架橋」の原理に基づいて修飾を導入することによって増加され得、「極性架橋」の原理は、２つのポリペプチド鎖の結合境界における残基をヘテロ二量体形態において同様の（又は補完的な）物理的特性の残基と相互作用させる一方、ホモ二量体形態において異なる物理的特性の残基と相互作用させる。特に、これらの修飾は、ヘテロ二量体形成において、極性残基が極性残基と相互作用する一方、疎水性残基が疎水性残基と相互作用するように設計される。対照的に、ホモ二量体形成において、残基は、極性残基が疎水性残基と相互作用するように修飾される。ヘテロ二量体形態における好ましい相互作用及びホモ二量体形態における好ましくない相互作用は、連携して、Ｆｃ領域が、ホモ二量体を形成するよりもヘテロ二量体を形成する傾向が高くなるようにする。
例示的な実施形態において、上記の修飾は、ＣＨ３ドメインの残基３６４、３６８、３９９、４０５、４０９及び４１１の１つ以上の位置において生成される。
ある実施形態において、Ｓ３６４Ｌ、Ｔ３６６Ｖ、Ｌ３６８Ｑ、Ｎ３９９Ｋ、Ｆ４０５Ｓ、Ｋ４０９Ｆ及びＲ４１１Ｋから選択される１つ以上の修飾が２つのＣＨ３ドメインの１つに導入される。Ｙ４０７Ｆ、Ｋ４０９Ｑ及びＴ４１１Ｎから選択される１つ以上の修飾が第２のＣＨ３ドメイン中に導入され得る。
別の実施形態において、Ｓ３６４Ｌ、Ｔ３６６Ｖ、Ｌ３６８Ｑ、Ｄ３９９Ｋ、Ｆ４０５Ｓ、Ｋ４０９Ｆ及びＴ４１１Ｋからなる群から選択される１つ以上の修飾が１つのＣＨ３ドメイン中に導入される一方、Ｙ４０７Ｆ、Ｋ４０９Ｑ及びＴ４１１Ｄから選択される１つ以上の修飾が第２のＣＨ３ドメイン中に導入される。
例示的な一実施形態において、１つのＣＨ３ドメインの３６６位におけるトレオニンの元の残基がバリンで置換される一方、他方のＣＨ３ドメインの４０７位におけるチロシンの元の残基がフェニルアラニンで置換される。
別の例示的な実施形態において、１つのＣＨ３ドメインの３６４位におけるセリンの元の残基がロイシンで置換される一方、同じＣＨ３ドメインの３６８位におけるロイシンの元の残基がグルタミンで置換される。
さらに別の例示的な実施形態において、１つのＣＨ３ドメインの４０５位におけるフェニルアラニンの元の残基がセリンで置換され、このＣＨ３ドメインの４０９位におけるリジンの元の残基がフェニルアラニンで置換される一方、他方のＣＨ３ドメインの４０９位におけるリジンの元の残基がグルタミンで置換される。
さらに別の例示的な実施形態において、１つのＣＨ３ドメインの３９９位におけるアスパラギン酸の元の残基がリジンで置換され、同じＣＨ３ドメインの４１１位におけるトレオニンの元の残基がリジンで置換される一方、他方のＣＨ３ドメインの４１１位におけるトレオニンの元の残基がアスパラギン酸で置換される。
本明細書に記載されるアミノ酸置換は、当該技術分野において周知の技術を用いてＣＨ３ドメイン中に導入され得る（例えば、ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，ｅｄ．，１９９１、Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ：ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ；Ａｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８３，ＤＮＡ，２：１８３を参照されたい）。極性架橋手法は、例えば、国際公開第２００６／１０６９０５号パンフレット、国際公開第２００９／０８９００４号パンフレット及びＫ．Ｇｕｎａｓｅｋａｒａｎ，ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８５：１９６３７−１９６４６に記載されており、これらの内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
さらなる極性架橋修飾は、例えば、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット（例えば、国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレットの図６）、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレット及びＰＣＴ公開番号国際公開第２０１６／０８６１８６号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１８９号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１９６号パンフレット及び国際公開第２０１６／１８２７５１号パンフレットに記載されており、これらの内容は、全体が本明細書に援用される。極性架橋変異体の例は、Ｎ２０８Ｄ、Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８Ｅ及びＮ４２１Ｄ修飾を含む定常鎖を含む。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、ＣＨ３ドメインは、第６．３．１．５．１節に記載されるように、システイン残基の対を導入するようにさらに修飾され得る。
ヘテロ二量体化を促進するためのさらなる手法は、例えば、国際公開第２０１６／１０５４５０号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１８６号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１８９号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１９６号パンフレット、国際公開第２０１６／１４１３７８号パンフレット、及び国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット、及び国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットに記載されており、これらの全内容は、全体が参照により本明細書に援用される。前記手法のいずれかは、本明細書に記載されるＴＢＭに用いられ得る。
６．３．２．ヒンジ領域
本開示のＴＢＭは、例えば、抗原結合モジュールをＦｃ領域に連結するヒンジ領域も含み得る。ヒンジ領域は、天然又は修飾ヒンジ領域であり得る。ヒンジ領域は、典型的に、Ｆｃ領域のＮ末端において見られる。
天然ヒンジ領域は、天然抗体中のＦａｂ及びＦｃドメイン間に通常見られ得るヒンジ領域である。修飾ヒンジ領域は、天然ヒンジ領域と長さ及び／又は組成が異なる任意のヒンジである。このようなヒンジは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、サメ、ブタ、ハムスター、ラクダ、ラマ又はヤギヒンジ領域など、他の種に由来するヒンジ領域を含み得る。他の修飾ヒンジ領域は、重鎖Ｆｃ領域のものと異なるクラス又はサブクラスの抗体に由来する完全なヒンジ領域を含み得る。代わりに、修飾ヒンジ領域は、天然ヒンジの部分又は繰返し中の各単位が天然ヒンジ領域に由来する繰返し単位を含み得る。さらなる代替例において、天然ヒンジ領域は、１つ以上のシステイン又は他の残基をセリン又はアラニンなどの中性残基に転化することにより、又は好適に配置された残基をシステイン残基に転化することにより改変され得る。このような手段により、ヒンジ領域中のシステイン残基の数が増加又は減少され得る。他の修飾ヒンジ領域は、全体的に合成であり得、長さ、システイン組成物及び柔軟性など、所望の特性を有するように設計され得る。
いくつかの修飾ヒンジ領域は、例えば、米国特許第５，６７７，４２５号明細書、国際公開第９９１５５４９号パンフレット、国際公開第２００５００３１７０号パンフレット、国際公開第２００５００３１６９号パンフレット、国際公開第２００５００３１７０号パンフレット、国際公開第９８２５９７１及び国際公開第２００５００３１７１号パンフレットに既に記載されており、これらは、参照により本明細書に援用される。
好適なヒンジ配列の例が表３に示される。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、そのＮ末端において無傷のヒンジ領域を有する。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域及びヒンジ領域は、ＩｇＧ４に由来し、ヒンジ領域は、修飾配列ＣＰＰＣ（配列番号２）を含む。ヒトＩｇＧ４のコアヒンジ領域は、配列ＣＰＰＣ（配列番号２）を含有するＩｇＧ１と比較して配列ＣＰＳＣ（配列番号１２）を含有する。ＩｇＧ４配列中に存在するセリン残基は、この領域における増加した柔軟性をもたらし、したがって、分子の一部は、鎖間ジスルフィドを形成するためのＩｇＧ分子における他の重鎖への架橋ではなく、同じタンパク質鎖内のジスルフィド結合（鎖内ジスルフィド）を形成する。（Ａｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｍｏｌ ｌｍｍｕｎｏｌ ３０（１）：１０５−１０８）。セリン残基をプロリンに変化させて、ＩｇＧ１と同じコア配列を得ることは、ＩｇＧ４ヒンジ領域における鎖間ジスルフィドの完全な形成を可能にし、したがって精製された産物の異質性を低減する。この改変されたアイソタイプは、ＩｇＧ４Ｐと呼ばれる。
６．３．３．ＡＢＭリンカー
特定の態様において、本開示は、少なくとも３つのＡＢＭを含むＴＢＭを提供し、ここで、ＡＢＭの２つ以上の構成要素（例えば、ｓｃＦｖのＶＨ及びＶＬ）、２つ以上のＡＢＭ又はＡＢＭ及び非ＡＢＭドメイン（例えば、Ｆｃ領域などの二量体化ドメイン）がペプチドリンカーによって互いに連結される。このようなリンカーは、例えば、第６．９．２節に記載されるように、薬物をＴＢＭに結合するのに使用されるＡＤＣリンカーと対照的に、本明細書において「ＡＢＭリンカー」と呼ばれる。
ペプチドリンカーは、２個のアミノ酸〜６０個以上のアミノ酸の範囲であり得、特定の態様において、ペプチドリンカーは、３個のアミノ酸〜５０個のアミノ酸、４〜３０個のアミノ酸、５〜２５個のアミノ酸、１０〜２５個のアミノ酸又は１２〜２０個のアミノ酸の範囲である。特定の実施形態において、ペプチドリンカーは、２個のアミノ酸、３個のアミノ酸、４個のアミノ酸、５個のアミノ酸、６個のアミノ酸、７個のアミノ酸、８個のアミノ酸、９個のアミノ酸、１０個のアミノ酸、１１個のアミノ酸、１２個のアミノ酸、１３個のアミノ酸、１４個のアミノ酸、１５個のアミノ酸、１６個のアミノ酸、１７個のアミノ酸、１８個のアミノ酸、１９個のアミノ酸、２０個のアミノ酸、２１個のアミノ酸、２２個のアミノ酸、２３個のアミノ酸、２４個のアミノ酸、２５個のアミノ酸、２６個のアミノ酸、２７個のアミノ酸、２８個のアミノ酸、２９個のアミノ酸、３０個のアミノ酸、３１個のアミノ酸、３２個のアミノ酸、３３個のアミノ酸、３４個のアミノ酸、３５個のアミノ酸、３６個のアミノ酸、３７個のアミノ酸、３８個のアミノ酸、３９個のアミノ酸、４０個のアミノ酸、４１個のアミノ酸、４２個のアミノ酸、４３個のアミノ酸、４４個のアミノ酸、４５個のアミノ酸、４６個のアミノ酸、４７個のアミノ酸、４８個のアミノ酸、４９個のアミノ酸又は５０個のアミノ酸長である。
荷電及び／又は可撓性リンカーが特に好ましい。
本開示のＴＢＭに使用され得る可撓性ＡＢＭリンカーの例としては、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ．６５（１０）：１３５７−１３６９及びＫｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｄｅｓｉｇｎ＆Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ２７（１０）：３２５−３３０によって開示されるものが挙げられる。特に有用な可撓性リンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２５）（（Ｇ４Ｓ）ｎ（配列番号２５）とも呼ばれる）である。ある実施形態において、ｎは、１〜１０の任意の数、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０又は上記の数のいずれか２つによって境界付けられる任意の範囲、例えば１〜５、２〜５、３〜６、２〜４、１〜４など及びその他である。
本開示のＴＢＭに使用するのに好適なＴＢＭリンカーの他の例が以下の表４に示される。
様々な態様において、本開示は、１つ以上のＡＢＭリンカーを含むＴＢＭを提供する。ＡＢＭリンカーのそれぞれは、任意選択的に上の表４から選択される２個のアミノ酸〜６０個のアミノ酸長、好ましくは４〜３０個のアミノ酸、５〜２５個のアミノ酸、１０〜２５個のアミノ酸又は１２〜２０個のアミノ酸長の範囲であり得る。特定の実施形態において、ＴＢＭは、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＡＢＭリンカーを含む。ＡＢＭリンカーは、ＴＢＭの１つ、２つ、３つ、４つ又はさらにそれを超えるポリペプチド鎖上にあり得る。
６．４．例示的な三重特異性結合分子
例示的なＴＢＭ形態が図１に示される。図１Ａは、図１Ｂ〜１Ｚに示されるＴＢＭ形態の構成要素を示す。ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃは、それぞれ第６．２及び６．３節においてこれらの構成要素について記載される特性を有し得る。図１に示されるＴＢＭ形態の構成要素は、第６．２及び６．３節に記載される手段のいずれかによって（例えば、直接結合、ＡＢＭリンカー、ジスルフィド結合、ノブ・イン・ホール相互作用で修飾されたＦｃドメインなどによって）互いに会合され得る。図１に示される様々な構成要素の配向及び会合は、例示的なものであるに過ぎず；当業者によって理解されるように、他の配向及び会合が好適であり得る（例えば、第６．２及び６．３節に記載されるように）。
本開示のＴＢＭは、図１に示される形態に限定されない。使用され得る他の形態が当業者に公知である。例えば、国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット；国際公開第２０１７／１２４００２号パンフレット；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：３８；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ＆Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，２０１７，ｍＡｂｓ ９：２，１８２−２１２；米国特許出願公開第２０１６／０３５５６００号明細書；Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６，ＭＡｂｓ ８（６）：１０１０−２０；及び米国特許出願公開第２０１７／０１４５１１６号明細書を参照されたい。
６．４．１．例示的な３価ＴＢＭ
本開示のＴＢＭは、３価であり得、すなわち、それらは、３つの抗原結合ドメインを有し、これらは、それぞれＣＤ２、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＴＡＡの１つに結合する。
例示的な３価ＴＢＭ形態が図１Ｂ〜１Ｏ及び図１Ｖ〜１Ｚに示される。
図１Ｂ〜１Ｋ、１Ｏ及び１Ｖ〜１Ｚに示されるように、ＴＢＭは、２つの半抗体を含み得、一方が２つのＡＢＭを含み、他方が１つのＡＢＭを含み、２つの半抗体は、Ｆｃドメインを介して対合されている。
図１Ｂの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｃの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、２つのＦａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｄの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｅの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、２つのＦａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｆの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及びＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｇの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦＶを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｈの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、２つのＦａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｉの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｊの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｋの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及び第２のｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｎの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｏの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｖの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｗの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｘの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及びＦｃ領域のＣ末端に非免疫グロブリンベースのＡＢＭを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｙの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及びＦｃ領域のＣ末端にｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｚの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及びＦｃ領域のＣ末端にＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
代わりに、図１Ｌに示されるように、３価ＴＢＭは、２つの半抗体を含み得、１つの完全なＡＢＭ及び別のＡＢＭの一部を含む（一方がＶＨである、他方がＶＬである）。２つの半抗体がＦｃドメインを介して対合されると直ちに、ＶＨ及びＶＬが会合して、完全な抗原結合Ｆｖドメインを形成する。
図１Ｍに示されるように、ＴＢＭは、一本鎖であり得る。図１ＭのＴＢＭは、リンカーを介して連結された３つのｓｃＦｖドメインを含む。
図１Ｂ〜１Ｏ及び１Ｖ〜Ｚに示される形態のそれぞれにおいて、Ｘ、Ｙ及びＺとして示されるドメインのそれぞれは、必ずしもその順序であるとは限らないが、ＴＣＲ ＡＢＭ、ＣＤ２ ＡＢＭ又はＴＡＡ ＡＢＭを表す。換言すると、ＸがＴＣＲ ＡＢＭ、ＣＤ２ ＡＢＭ又はＴＡＡ ＡＢＭであり得、ＹがＴＣＲ ＡＢＭ、ＣＤ２ ＡＢＭ又はＴＡＡ ＡＢＭであり得、ＺがＣＤ２ ＡＢＭ、ＴＣＲ ＡＢＭ又はＴＡＡ ＡＢＭであり得るが、ただし、ＴＢＭは、少なくとも１つのＴＣＲ ＡＢＭ、少なくとも１つのＣＤ２ ＡＢＭ及び少なくとも１つのＴＡＡ ＡＢＭを含む。
したがって、本開示において、図１Ｂ〜１Ｏ及び１Ｖ〜Ｚのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭを提供し、ここで、ＸがＣＤ２ ＡＢＭであり、ＹがＴＣＲ ＡＢＭであり、ＺがＴＡＡ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ１」として示される）。
本開示は、図１Ｂ〜１Ｏ及び１Ｖ〜Ｚのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭも提供し、ここで、ＸがＣＤ２ ＡＢＭであり、ＹがＴＡＡ ＡＢＭであり、ＺがＴＣＲ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ２」として示される）。
本開示は、図１Ｂ〜１Ｏ及び１Ｖ〜Ｚのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭをさらに提供し、ここで、ＸがＴＣＲ ＡＢＭであり、ＹがＣＤ２ ＡＢＭであり、ＺがＴＡＡ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ３」として示される）。
本開示は、図１Ｂ〜１Ｏ及び１Ｖ〜Ｚのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭをさらにまた提供し、ここで、ＸがＴＣＲ ＡＢＭであり、ＹがＴＡＡ ＡＢＭであり、ＺがＣＤ２ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ４」として示される）。
本開示は、図１Ｂ〜１Ｏ及び１Ｖ〜Ｚのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭをさらにまた提供し、ここで、ＸがＴＡＡ ＡＢＭであり、ＹがＣＤ２ ＡＢＭであり、ＺがＴＣＲ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ５」として示される）。
本開示は、図１Ｂ〜１Ｏ及び１Ｖ〜Ｚのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭをさらにまた提供し、ここで、ＸがＴＡＡ ＡＢＭであり、ＹがＴＣＲ ＡＢＭであり、ＺがＣＤ２ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ６」として示される）。
６．４．２．例示的な４価ＴＢＭ
本開示のＴＢＭは、４価であり得、すなわち、それらは、４つの抗原結合ドメインを有し、そのうちの１つ又は２つがＣＤ２に結合し、そのうちの１つ又は２つがＴＣＲ複合体の構成要素に結合し、そのうちの１つ又は２つがＴＡＡに結合する。
例示的な４価ＴＢＭ形態が図１Ｐ〜１Ｒに示される。
図１Ｐ〜１Ｒに示されるように、４価ＴＢＭは、２つの半抗体を含み得、それぞれが２つの完全なＡＢＭを含み、２つの半抗体は、Ｆｃドメインを介して対合される。
図１Ｐの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及び第２のＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及び第２のＦａｂを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｑの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｒの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及びＦａｂを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｐ〜１Ｒに示される形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡのそれぞれは、必ずしもその順序であるとは限らないが、ＴＣＲ ＡＢＭ、ＣＤ２ ＡＢＭ又はＴＡＡ ＡＢＭを表し、ただし、ＴＢＭは、少なくとも１つのＴＣＲ ＡＢＭ、１つのＣＤ２ ＡＢＭ及び１つのＴＡＡ ＡＢＭを含む。したがって、本開示の４価ＡＢＭは、ＴＣＲ複合体の構成要素、ＣＤ２及びＴＡＡの１つに対する２つのＡＢＭを含む。好ましくは、４価ＴＢＭは、２つのＴＡＡ ＡＢＭを有する。
したがって、本開示において、図１Ｐ〜１Ｒのいずれか１つに示されるような４価ＴＢＭを提供し、ここで、ＸがＣＤ２ ＡＢＭであり、ＹがＴＣＲ ＡＢＭであり、Ｚ及びＡが両方ともＴＡＡ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ １」として示される）。
本開示は、図１Ｐ〜１Ｒのいずれか１つに示されるような４価ＴＢＭをさらに提供し、ここで、ＸがＣＤ２ ＡＢＭであり、Ｙ及びＡが両方ともＴＡＡ ＡＢＭであり、ＺがＴＣＲ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ ２」として示される）。
本開示は、図１Ｐ〜１Ｒのいずれか１つに示されるような４価ＴＢＭをさらにまた提供し、ここで、ＸがＴＣＲ ＡＢＭであり、ＹがＣＤ２ ＡＢＭであり、Ｚ及びＡが両方ともＴＡＡ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ ３」として示される）。
本開示は、図１Ｐ〜１Ｒのいずれか１つに示されるような４価ＴＢＭをさらに提供し、ここで、ＸがＴＣＲ ＡＢＭであり、Ｙ及びＡが両方ともＴＡＡ ＡＢＭであり、ＺがＣＤ２ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ ４」として示される）。
本開示は、図１Ｐ〜１Ｒのいずれか１つに示されるような４価ＴＢＭをさらに提供し、ここで、Ｘ及びＡが両方ともＴＡＡ ＡＢＭであり、ＹがＣＤ２ ＡＢＭであり、ＺがＴＣＲ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ ５」として示される）。
本開示は、図１Ｐ〜１Ｒのいずれか１つに示されるような４価ＴＢＭをさらに提供し、ここで、Ｘ及びＡが両方ともＴＡＡ ＡＢＭであり、ＹがＴＣＲ ＡＢＭであり、ＺがＣＤ２ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ ６」として示される）。
本開示は、図１Ｐ〜１Ｒのいずれか１つに示されるような４価ＴＢＭをさらに提供し、ここで、ＸがＣＤ２ ＡＢＭであり、Ｙ及びＺが両方ともＣＤ２ ＡＢＭであり、ＺがＴＣＲ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ ７」として示される）。
本開示は、図１Ｐ〜１Ｒのいずれか１つに示されるような４価ＴＢＭをさらに提供し、ここで、Ｘ及びＺが両方ともＴＡＡ ＡＢＭであり、ＹがＣＤ２ ＡＢＭであり、ＡがＴＣＲ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ ８」として示される）。
本開示は、図１Ｐ〜１Ｒのいずれか１つに示されるような４価ＴＢＭをさらに提供し、ここで、ＸがＴＣＲ ＡＢＭであり、Ｙ及びＡが両方ともＴＡＡ ＡＢＭであり、ＺがＣＤ２ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ ９」として示される）。
本開示は、図１Ｐ〜１Ｒのいずれか１つに示されるような４価ＴＢＭをさらに提供し、ここで、Ｘ及びＹが両方ともＴＡＡ ＡＢＭであり、ＺがＣＤ２ ＡＢＭであり、ＡがＴＣＲ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ １０」として示される）。
本開示は、図１Ｐ〜１Ｒのいずれか１つに示されるような４価ＴＢＭをさらに提供し、ここで、Ｘ及びＺが両方ともＴＡＡ ＡＢＭであり、ＹがＴＣＲ ＡＢＭであり、ＡがＣＤ２ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ １１」として示される）。
本開示は、図１Ｐ〜１Ｒのいずれか１つに示されるような４価ＴＢＭをさらに提供し、ここで、Ｘ及びＹが両方ともＴＡＡ ＡＢＭであり、ＺがＴＣＲ ＡＢＭであり、ＡがＣＤ２ ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ １２」として示される）。
６．４．３．例示的な５価ＴＢＭ
本開示のＴＢＭは、５価であり得、すなわち、それらは、５つの抗原結合ドメインを有し、そのうちの１つ、２つ又は３つがＣＤ２に結合し、そのうちの１つ、２つ又は３つがＴＣＲ複合体の構成要素に結合し、そのうちの１つ、２つ又は３つがＴＡＡに結合する。
例示的な５価ＴＢＭ形態が図１Ｓに示される。
図１Ｓに示されるように、５価ＴＢＭは、２つの半抗体を含み得、一方が２つの完全なＡＢＭを含み、他方が１つの完全なＡＢＭを含み、２つの半抗体は、Ｆｃドメインを介して対合される。
図１Ｓの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｓに示される形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢのそれぞれは、必ずしもその順序であるとは限らないが、ＴＣＲ ＡＢＭ、ＣＤ２ ＡＢＭ又はＴＡＡ ＡＢＭを表し、ただし、ＴＢＭは、少なくとも１つのＴＣＲ ＡＢＭ、１つのＣＤ２ ＡＢＭ及び１つのＴＡＡ ＡＢＭを含む。したがって、本開示の５価ＴＢＭは、ＴＣＲ複合体の構成要素、ＣＤ２及びＴＡＡの２つに対する２つのＡＢＭ又はＴＣＲ複合体、ＣＤ２及びＴＡＡの構成要素の１つに対する３つのＡＢＭを含み得る。好ましくは、５価ＴＢＭは、２つ又は３つのＴＡＡ ＡＢＭを有する。特定の実施形態において、５価ＴＢＭは、３つのＴＡＡ ＡＢＭを有する。
したがって、本開示は、図１Ｓに示されるような５価ＴＢＭを提供し、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢが、表５に示されるように、ＣＤ２、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＴＡＡに対するＡＢＭである。
６．４．４．例示的な６価ＴＢＭ
本開示のＴＢＭは、６価であり得、すなわち、それらは、６つの抗原結合ドメインを有し、そのうちの１つ、２つ、３つ又は４つがＣＤ２に結合し、そのうちの１つ、２つ、３つ又は４つがＴＣＲ複合体の構成要素に結合し、そのうちの１つ、２つ、３つ又は４つがＴＡＡに結合する。
例示的な６価ＴＢＭ形態が図１Ｔ〜１Ｕに示される。
図１Ｔ〜１Ｕに示されるように、５価ＴＢＭは、２つの半抗体を含み得、一方が２つの完全なＡＢＭを含み、他方が１つの完全なＡＢＭを含み、２つの半抗体は、Ｆｃドメインを介して対合される。
図１Ｔの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、第２のＦａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、第２のＦａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｕの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、第１のＦｖ、第２のＦｖ、第３のＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、第１のＦｖ、第２のＦｖ、第３のＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｔ〜１Ｕに示される形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ及びＣのそれぞれは、必ずしもその順序であるとは限らないが、ＴＣＲ ＡＢＭ、ＣＤ２ ＡＢＭ又はＴＡＡ ＡＢＭを表し、ただし、ＴＢＭは、少なくとも１つのＴＣＲ ＡＢＭ、１つのＣＤ２ ＡＢＭ及び１つのＴＡＡ ＡＢＭを含む。したがって、本開示の６価ＴＢＭは、（ｉ）ＴＣＲ複合体の構成要素、ＣＤ２及びＴＡＡのそれぞれに対する２つのＡＢＭ、（ｉｉ）ＴＣＲ複合体の構成要素、ＣＤ２及びＴＡＡの１つに対する３つのＡＢＭ、（ｉｉｉ）又はＴＣＲ複合体の構成要素、ＣＤ２及びＴＡＡの１つに対する４つのＡＢＭを含み得る。例えば、６価ＡＢＭは、ＴＡＡに対する３つのＡＢＭ、ＣＤ２に対する２つのＡＢＭ及びＴＣＲ複合体の構成要素に対する１つのＡＢＭを含み得る。別の例として、６価ＡＢＭは、ＴＡＡに対する３つのＡＢＭ、ＴＣＲ複合体の構成要素に対する２つのＡＢＭ及びＣＤ２に対する１つのＡＢＭを含み得る。好ましくは、６価ＴＢＭは、２つ、３つ又は４つのＴＡＡ ＡＢＭを有する。特定の実施形態において、６価ＴＢＭは、３つのＴＡＡ ＡＢＭを有する。他の実施形態において、６価ＴＢＭは、４つのＴＡＡ ＡＢＭを有する。
したがって、本開示において、図１Ｔ〜１Ｕのいずれか１つに示されるような６価ＴＢＭを提供し、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ及びＣが、表６に示されるように、ＣＤ２、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＴＡＡに対するＡＢＭである。
６．５．ＴＣＲ ＡＢＭ
本開示のＴＢＭは、ＴＣＲ複合体の構成要素に特異的に結合するＡＢＭを含有する。ＴＣＲは、通常、非変異ＣＤ３鎖分子との複合体の一部として発現される高度に可変のアルファ（α）及びベータ（β）鎖からなる、ジスルフィド連結された膜に固定されたヘテロ二量体タンパク質である。この受容体を発現するＴ細胞は、α：β（又はαβ）Ｔ細胞と呼ばれるが、少数のＴ細胞は、別の受容体を発現し、可変ガンマ（γ）及びデルタ（δ）鎖によって形成され、γδ Ｔ細胞と呼ばれる。
好ましい実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３に特異的に結合するＡＢＭを含有する。
６．５．１．ＣＤ３ ＡＢＭ
本開示のＴＢＭは、ＣＤ３に特異的に結合するＡＢＭを含有し得る。「ＣＤ３」という用語は、Ｔ細胞受容体の分化した３つの共受容体（又は共受容体複合体又は共受容体複合体のポリペプチド鎖）の群を指す。ヒトＣＤ３のポリペプチド鎖のアミノ酸配列がＮＣＢＩ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｐ０４２３４、Ｐ０７７６６及びＰ０９６９３において示される。ＣＤ３タンパク質は、変異体も含み得る。ＣＤ３タンパク質は、フラグメントも含み得る。ＣＤ３タンパク質は、ＣＤ３アミノ酸配列の翻訳後修飾も含み得る。翻訳後修飾としては、限定はされないが、Ｎ連結及びＯ連結グリコシル化が挙げられる。
ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、抗ＣＤ３抗体（例えば、内容が参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第２０１６／０３５５６００号明細書、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレット及び国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレットに記載されるように）又はその抗原結合ドメインであるＡＢＭを含み得る。本開示のＴＢＭにおいて使用され得る例示的な抗ＣＤ３ ＶＨ、ＶＬ及びｓｃＦＶ配列が表７Ａに示される。
Ｋａｂａｔ番号付けスキーム（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキーム（Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ ２７３：９２７−９４８）並びにＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定されるいくつかのＣＤ３結合剤のＣＤＲ配列がそれぞれ表７Ｂ〜７Ｄに示される。
ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、Ｋａｂａｔ番号付け（例えば、表７Ｂに記載されるように）によって規定されるＣＤ３−１〜ＣＤ３−１２８のいずれかのＣＤＲを含むＣＤ３ ＡＢＭを含み得る。他の実施形態において、本開示のＴＢＭは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け（例えば、表７Ｃに記載されるように）によって規定されるＣＤ３−１〜ＣＤ３−１２８のいずれかのＣＤＲを含むＣＤ３ ＡＢＭを含み得る。さらに他の実施形態において、本開示のＴＢＭは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せ（例えば、表７Ｄに記載されるように）によって規定されるＣＤ３−１〜ＣＤ３−１２８のいずれかのＣＤＲを含むＣＤ３ ＡＢＭを含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−２０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−２１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−２２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−２３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−２４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−２５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−２６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−２７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−２８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−２９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−３０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−３１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−３２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−３３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−３４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−３５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−３６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−３７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−３８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−３９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−４０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−４１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−４２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−４３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−４４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−４５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−４６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−４７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−４８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−４９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−５０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−５１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−５２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−５３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−５４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−５５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−５６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−５７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−５８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−５９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−６０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−６１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−６２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−６３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−６４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−６５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−６６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−６７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−６８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−６９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−７０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−７１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−７２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−７３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−７４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−７５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−７６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−７７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−７８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−７９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−８０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−８１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−８２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−８３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−８４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−８５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−８６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−８７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−８８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−８９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−９０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−９１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−９２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−９３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−９４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−９５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−９６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−９７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−９８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−９９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１００のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１０１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１０２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１０３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１０４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１０５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１０６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１０７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１０８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１０９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１１０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１１１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１１２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１１３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１１４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１１５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１１６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１１７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１１８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１１９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１２０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１２１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１２２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１２３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１２４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１２５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１２６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１２７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３−１２８のＣＤＲ配列を含む。
本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−１〜ＣＤ３−１２８のいずれかの完全な重鎖及び軽鎖可変配列を含み得る。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−１のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−１のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−２のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−３のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−４のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−５のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−６のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−７のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−８のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−９のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−１０のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−１１のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−１２のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−１３のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−１４のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−１５のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−１６のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−１７のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−１８のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−１９のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−２０のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−２１のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−２２のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−２３のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−２４のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−２５のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−２６のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−２７のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ３−２８のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。
６．５．２．ＴＣＲ−α／β ＡＢＭ
本開示のＴＢＭは、ＴＣＲ−α鎖、ＴＣＲ−β鎖又はＴＣＲ−αβ二量体に特異的に結合するＡＢＭを含有し得る。例示的な抗ＴＣＲ−α／β抗体は、当該技術分野において公知である（例えば、それぞれの内容が参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第２０１２／００３４２２１号明細書；Ｂｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２９（３）：１７５−８８（抗体ＢＭＡ０３１を記載している）を参照されたい）。米国特許出願公開第２０１２／００３４２２１号明細書に記載されるような抗体ＢＭＡ０３１のＶＨ、ＶＬ及びＫａｂａｔ ＣＤＲ配列が表８に示される。
一実施形態において、ＴＣＲ ＡＢＭは、抗体ＢＭＡ０３１のＣＤＲ配列を含み得る。他の実施形態において、ＴＣＲ ＡＢＭは、抗体ＢＭＡ０３１のＶＨ及びＶＬ配列を含み得る。
６．５．３．ＴＣＲ−γ／δ ＡＢＭ
本開示のＴＢＭは、ＴＣＲ−γ鎖、ＴＣＲ−δ鎖又はＴＣＲ−γδ二量体に特異的に結合するＡＢＭを含有し得る。例示的な抗ＴＣＲ−γ／δ抗体は、当該技術分野において公知である（例えば、内容が参照により本明細書に援用される米国特許第５，９８０，８９２号明細書（受託番号ＨＢ ９５７８としてＡＴＣＣにより寄託されたハイブリドーマによって産生されるδＴＣＳ１を記載している）を参照されたい）。
６．６．ＣＤ２ ＡＢＭ
６．６．１．免疫グロブリンベースのＣＤ２ ＡＢＭ
ある実施形態において、本開示のＴＢＭは、抗ＣＤ２抗体又はその抗原結合ドメインであるＡＢＭを含み得る。例示的な抗ＣＤ２抗体は、当該技術分野において公知である（例えば、米国特許第６，８４９，２５８号明細書、ＣＮ１０２８２７２８１Ａ号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１３９５７９ Ａ１号明細書及び米国特許第５，７９５，５７２号明細書を参照されたい）。表９は、本開示のＴＢＭに使用するための、抗ＣＤ２抗体又はその抗原結合フラグメントに含まれ得る例示的なＣＤＲ、ＶＨ及びＶＬ配列を示す。
ある実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、ＣＤ２−１のＣＤＲ配列（配列番号２４７〜２５２）を含む。ある実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、ＣＤ２−１の重鎖及び軽鎖可変配列（配列番号２５３〜２５４）を含む。ある実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、ｈｕ１ＣＤ２−１の重鎖及び軽鎖可変配列（配列番号２５５〜２５６）を含む。ある実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、ｈｕ２ＣＤ２−１の重鎖及び軽鎖可変配列（それぞれ配列番号２５７及び２５６）を含む。
他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、受託番号ＣＧＭＣＣ ６１３２で２０１２年５月１６日にＣｈｉｎｅｓｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒにより寄託され、ＣＮ１０２８２７２８１Ａ号明細書に記載されている、ハイブリドーマによって産生される抗体９Ｄ１のＣＤＲ配列を含み得る。他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、受託番号ＰＴＡ−８０２で１９９９年６月２２日に米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）により寄託され、米国特許出願公開第２００３／０１３９５７９ Ａ１号明細書に記載される、ハイブリドーマによって産生される抗体ＬＯ−ＣＤ２ｂのＣＤＲ配列を含み得る。さらに他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、受託番号６９２７７で１９９３年４月９日にＡＴＣＣにより寄託され、米国特許第５，７９５，５７２号明細書に記載される、組み換え大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）中でクローニングされた構築物の発現によって産生されるＣＤ２ ＳＦｖ−ＩｇのＣＤＲ配列を含み得る。
他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、抗体９Ｄ１のＶＨ及びＶＬ配列を含み得る。他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、抗体ＬＯ−ＣＤ２ｂのＶＨ及びＶＬ配列を含み得る。さらに他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、ＡＴＣＣ受託番号６９２７７を有する組み換え大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）においてクローニングされる構築物の発現によって産生されるＣＤ２ ＳＦｖ−ＩｇのＶＨ及びＶＬ配列を含み得る。
６．６．２．ＣＤ５８ベースのＣＤ２ ＡＢＭ
特定の態様において、本開示は、リガンドであるＣＤ２ ＡＢＭを含むＴＢＭを提供する。ＣＤ２ ＡＢＭは、ヒトＣＤ２に特異的に結合し、ヒトＣＤ２の天然リガンドは、ＬＦＡ−３としても知られているＣＤ５８である。ＣＤ５８／ＬＦＡ−３タンパク質は、様々な細胞型の表面において発現される糖タンパク質であり（Ｄｕｓｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：２７）、抗原依存的及び抗原非依存的の両方の方式でＡＰＣとのＴ細胞相互作用を媒介する際に役割を果たす（Ｗａｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：９２３）。したがって、特定の態様において、ＣＤ２ ＡＢＭは、ＣＤ５８部分である。本明細書において使用される際、ＣＤ５８部分は、ＣＤ５８のＣＤ２結合部分に対して少なくとも７０％の配列同一性、例えばＣＤ５８のＣＤ２結合部分に対して少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を含むアミノ酸配列を含む。ヒトＣＤ５８の配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ１９２５６（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ１９２５６）を有する。完全長ＣＤ５８のアミノ酸残基３０〜１２３（すなわち以下の表１０中でＣＤ５８−４として示される配列）を含むＣＤ５８フラグメントは、ＣＤ２への結合のために十分であることが確立されている。Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ ９７：７９１−８０３。したがって、特定の態様において、ＣＤ５８部分は、ＣＤ５８のアミノ酸３０〜１２３に対して少なくとも７０％の配列同一性、例えばＣＤ５８−４として示されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を含むアミノ酸配列を含む。
ＣＤ５８とＣＤ２との間の相互作用がＸ線結晶構造解析及び分子モデリングによってマッピングされた。残基Ｅ２５、Ｋ２９、Ｋ３０、Ｋ３２、Ｄ３３、Ｋ３４、Ｅ３７、Ｄ８４及びＫ８７の置換（ここで、番号付けは、成熟ポリペプチドを示す）は、ＣＤ２への結合を減少させる。Ｉｋｅｍｉｚｕ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９６：４２８９−９４。したがって、好ましい実施形態において、本開示のＣＤ５８部分は、Ｅ２５、Ｋ２９、Ｋ３０、Ｋ３２、Ｄ３３、Ｋ３４、Ｅ３７、Ｄ８４及びＫ８７において野生型残基を保持する。
対照的に、以下の置換（ここで、番号付けは、完全長ポリペプチドを示す）は、ＣＤ２：Ｆ２９Ｓ；Ｖ３７Ｋ；Ｖ４９Ｑ；Ｖ８６Ｋ；Ｔ１１３Ｓ；及びＬ１２１Ｇへの結合に影響を与えなかった。したがって、本開示のＣＤ５８部分は、上記の置換の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つ全てを含み得る。
例示的なＣＤ５８部分が以下の表１０に示される。
６．６．３．ＣＤ４８ベースのＣＤ２ ＡＢＭ
特定の態様において、本開示は、ＣＤ４８部分であるＣＤ２ ＡＢＭを含むＴＢＭを提供する。本明細書において使用される際、ＣＤ４８部分は、ＣＤ４８のＣＤ２結合部分に対して少なくとも７０％の配列同一性、例えばＣＤ４８のＣＤ２結合部分に対して少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を含むアミノ酸配列を含む。ヒトＣＤ４８の配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ０９３２６）を有し、これは、シグナルペプチド（アミノ酸１〜２６）及びＧＰＩアンカー（アミノ酸２２１〜２４３）を含む。特定の態様において、ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸２７〜２２０からなるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を含むアミノ酸配列を含む。ヒトＣＤ４８は、Ｉｇ様Ｃ２タイプＩドメイン（Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸２９〜１２７）及びＩｇ様Ｃ２タイプ２ドメイン（Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸１３２〜２１２）を有する。したがって、ある実施形態において、ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸２９〜２１２からなるアミノ酸配列に対して、Ｃ２タイプＩドメイン（Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸２９〜１２７）に対して、且つ／又はＩｇ様Ｃ２タイプ２ドメイン（Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸１３２〜２１２）に対して、少なくとも７０％の配列同一性（例えば、少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を含むアミノ酸配列を含む。ＣＤ４８部分は、ある実施形態において、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６の配列に対して１つ以上の天然変異体を含み得る。例えば、ＣＤ４８部分は、Ｅ１０２Ｑ置換を含み得る。別の例として、ＣＤ４８部分は、ＣＤ−４８アイソフォーム又はそのＣＤ２結合部分、例えばＵｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６−２を有するアイソフォーム又はそのＣＤ２結合部分に対応するアミノ酸配列を含み得る。
６．７．腫瘍関連抗原ＡＢＭ
本開示のＴＢＭは、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に特異的に結合する少なくとも１つのＡＢＭを含む。好ましくは、ＴＡＡは、ヒトＴＡＡである。抗原は、正常細胞において存在することも又はしないこともある。特定の実施形態において、ＴＡＡは、正常細胞と比較して腫瘍細胞において優先的に発現又は下方制御される。他の実施形態において、ＴＡＡは、細胞系マーカーである。
任意のタイプの腫瘍及び任意のタイプのＴＡＡは、本開示のＴＢＭによって標的にされ得ることが予測される。標的され得る癌の例示的なタイプとしては、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、胆管癌、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、胆管癌、骨肉腫、脳腫瘍、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮頸癌、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、肝臓癌、肺癌、甲状腺髄様癌、黒色腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、気道癌、腎臓癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、尿路上皮癌及び他の膀胱癌が挙げられる。しかしながら、当業者は、ＴＡＡが実質的にあらゆるタイプの癌で知られていることを認識するであろう。
本開示のＴＢＭが生成され得る例示的なＴＡＡとしては、ＡＢＣＦ１；ＡＣＶＲ１；ＡＣＶＲ１Ｂ；ＡＣＶＲ２；ＡＣＶＲ２Ｂ；ＡＣＶＲＬ１；ＡＤＯＲＡ２Ａ；ＡＤＲＢ３；アグリカン；ＡＧＲ２；ＡＩＣＤＡ；ＡＩＦ１；ＡＩＧ１；ＡＫＡＰ１；ＡＫＡＰ２；ＡＬＫ；ＡＭＨ；ＡＭＨＲ２；ＡＮＧＰＴ１；ＡＮＧＰＴ２；ＡＮＧＰＴＬ３；ＡＮＧＰＴＬ４；ＡＮＰＥＰ；ＡＰＣ；ＡＰＯＣ１；ＡＲ；ＡＺＧＰ１（亜鉛−ａ−糖タンパク質）；Ｂ７．１；Ｂ７．２；ＢＡＤ；ＢＡＦＦ；ＢＡＧ１；ＢＡＩ１；ＢＣＬ２；ＢＣＬ６；ＢＤＮＦ；ＢＬＮＫ；ＢＬＲ１（ＭＤＲ１５）；ＢｌｙＳ；ＢＭＰ１；ＢＭＰ２；ＢＭＰ３Ｂ（ＧＤＦ１０）；ＢＭＰ４；ＢＭＰ６；ＢＭＰ８；ＢＭＰＲ１Ａ；ＢＭＰＲ１Ｂ；ＢＭＰＲ２；ＢＰＡＧ１（プレクチン）；ＢＲＣＡ１；Ｃ１９ｏｒｆ１０（ＩＬ２７ｗ）；Ｃ３；Ｃ４Ａ；Ｃ５；Ｃ５Ｒ１；カドヘリン１７；ＣＡＮＴ１；ＣＡＳＰ１；ＣＡＳＰ４；ＣＡＶ１；ＣＣＢＰ２（Ｄ６／ＪＡＢ６１）；ＣＣＬ１（１−３０９）；ＣＣＬ１１（エオタキシン）；ＣＣＬ１３（ＭＣＰ−４）；ＣＣＬ１５（ＭＩＰ−１ｄ）；ＣＣＬ１６（ＨＣＣ−４）；ＣＣＬ１７（ＴＡＲＣ）；ＣＣＬ１８（ＰＡＲＣ）；ＣＣＬ１９（ＭＩＰ−３ｂ）；ＣＣＬ２（ＭＣＰ−１）；ＭＣＡＦ；ＣＣＬ２０（ＭＩＰ−３ａ）；ＣＣＬ２１（ＭＩＰ−２）；ＳＬＣ；エクソダス（ｅｘｏｄｕｓ）−２；ＣＣＬ２２（ＭＤＣ／ＳＴＣ−１）；ＣＣＬ２３（ＭＰＩＦ−１）；ＣＣＬ２４（ＭＰＩＦ−２／エオタキシン−２）；ＣＣＬ２５（ＴＥＣＫ）；ＣＣＬ２６（エオタキシン−３）；ＣＣＬ２７（ＣＴＡＣＫ／ＩＬＣ）；ＣＣＬ２８；ＣＣＬ３（ＭＩＰ−１ａ）；ＣＣＬ４（ＭＩＰ−１ｂ）；ＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）；ＣＣＬ７（ＭＣＰ−３）；ＣＣＬ８（ｍｃｐ−２）；ＣＣＮＡ１；ＣＣＮＡ２；ＣＣＮＤ１；ＣＣＮＥ１；ＣＣＮＥ２；ＣＣＲ１（ＣＫＲ１／ＨＭ１４５）；ＣＣＲ２（ｍｃｐ−１ＲＢ／ＲＡ）；ＣＣＲ３（ＣＫＲ３／ＣＭＫＢＲ３）；ＣＣＲ４；ＣＣＲ５（ＣＭＫＢＲ５／ＣｈｅｍＲ１３）；ＣＣＲ６（ＣＭＫＢＲ６／ＣＫＲ−Ｌ３／ＳＴＲＬ２２／ＤＲＹ６）；ＣＣＲ７（ＣＫＲ７／ＥＢＩ１）；ＣＣＲ８（ＣＭＫＢＲ８／ＴＥＲ１／ＣＫＲ−Ｌ１）；ＣＣＲ９（ＧＰＲ−９−６）；ＣＣＲＬ１（ＶＳＨＫ１）；ＣＣＲＬ２（Ｌ−ＣＣＲ）；ＣＤ１６４；ＣＤ１９；ＣＤ１Ｃ；ＣＤ２０；ＣＤ２００；ＣＤ−２２；ＣＤ２４；ＣＤ２８；ＣＤ３；ＣＤ３７；ＣＤ３８；ＣＤ３Ｅ；ＣＤ３Ｇ；ＣＤ３Ｚ；ＣＤ４；ＣＤ３２ｂ；ＣＤ４０；ＣＤ４０Ｌ；ＣＤ４４；ＣＤ４５ＲＢ；ＣＤ５２；ＣＤ６９；ＣＤ７２；ＣＤ７４；ＣＤ７９Ａ；ＣＤ７９Ｂ；ＣＤ８；ＣＤ８０；ＣＤ８１；ＣＤ８３；ＣＤ８６；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；ＣＤＨ１（Ｅ−カドヘリン）；ＣＤＨ１０；ＣＤＨ１２；ＣＤＨ１３；ＣＤＨ１８；ＣＤＨ１９；ＣＤＨ２０；ＣＤＨ５；ＣＤＨ７；ＣＤＨ８；ＣＤＨ９；ＣＤＫ２；ＣＤＫ３；ＣＤＫ４；ＣＤＫ５；ＣＤＫ６；ＣＤＫ７；ＣＤＫ９；ＣＤＫＮ１Ａ（ｐ２１Ｗａｐ１／Ｃｉｐ１）；ＣＤＫＮ１Ｂ（ｐ２７Ｋｉｐ１）；ＣＤＫＮ１Ｃ；ＣＤＫＮ２Ａ（ｐ１６ＩＮＫ４ａ）；ＣＤＫＮ２Ｂ；ＣＤＫＮ２Ｃ；ＣＤＫＮ３；ＣＥＢＰＢ；ＣＥＲ１；ＣＨＧＡ；ＣＨＧＢ；キチナーゼ；ＣＨＳＴ１０；ＣＫＬＦＳＦ２；ＣＫＬＦＳＦ３；ＣＫＬＦＳＦ４；ＣＫＬＦＳＦ５；ＣＫＬＦＳＦ６；ＣＫＬＦＳＦ７；ＣＫＬＦＳＦ８；ＣＬＤＮ３；ＣＬＤＮ６；ＣＬＤＮ７（クローディン−７）；ＣＬＮ３；ＣＬＵ（クラステリン）；ＣＭＫＬＲ１；ＣＭＫＯＲ１（ＲＤＣ１）；ＣＮＲ１；ＣＯＬ１８Ａ１；ＣＯＬ１Ａ１；ＣＯＬ４Ａ３；ＣＯＬ６Ａ１；ＣＲ２；ＣＲＰ；ＣＳＦ１（Ｍ−ＣＳＦ）；ＣＳＦ２（ＧＭ−ＣＳＦ）；ＣＳＦ３（ＧＣＳＦ）；ＣＴＬＡ４；ＣＴＮＮＢ１（ｂ−カテニン）；ＣＴＳＢ（カテプシンＢ）；ＣＸ３ＣＬ１（ＳＣＹＤ１）；ＣＸ３ＣＲ１（Ｖ２８）；ＣＸＣＬ１（ＧＲＯ１）；ＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０）；ＣＸＣＬ１１（１−ＴＡＣ／ＩＰ−９）；ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ１）；ＣＸＣＬ１３；ＣＸＣＬ１４；ＣＸＣＬ１６；ＣＸＣＬ２（ＧＲＯ２）；ＣＸＣＬ３（ＧＲＯ３）；ＣＸＣＬ５（ＥＮＡ−７８／ＬＩＸ）；ＣＸＣＬ６（ＧＣＰ−２）；ＣＸＣＬ９（ＭＩＧ）；ＣＸＣＲ３（ＧＰＲ９／ＣＫＲ−Ｌ２）；ＣＸＣＲ４；ＣＸＣＲ６（ＴＹＭＳＴＲ／ＳＴＲＬ３３／Ｂｏｎｚｏ）；ＣＹＢ５；ＣＹＣ１；ＣＹＳＬＴＲ１；ＣＧＲＰ；Ｃ１ｑ；Ｃ１ｒ；Ｃ１；Ｃ４ａ；Ｃ４ｂ；Ｃ２ａ；Ｃ２ｂ；Ｃ３ａ；Ｃ３ｂ；ＤＡＢ２ＩＰ；ＤＥＳ；ＤＫＦＺｐ４５１Ｊ０１１８；ＤＮＣＬ１；ＤＰＰ４；Ｅ−セレクチン；Ｅ２Ｆ１；ＥＣＧＦ１；ＥＤＧ１；ＥＦＮＡ１；ＥＦＮＡ３；ＥＦＮＢ２；ＥＧＦ；ＥＧＦＲ；ＥＧＦＲｖＩＩＩ；ＥＬＡＣ２；ＥＮＧ；ＥＮＯ１；ＥＮＯ２；ＥＮＯ３；ＥＰＨＢ４；ＥＰＯ；ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ−２）；ＥＲＥＧ；ＥＲＫ８；ＥＳＲ１；ＥＳＲ２；Ｆ３（ＴＦ）；第ＶＩＩ因子；第ＩＸ因子；第Ｖ因子；第ＶＩＩａ因子；第Ｘ因子；第ＸＩＩ因子；第ＸＩＩＩ因子；ＦＡＤＤ；ＦａｓＬ；ＦＡＳＮ；ＦＣＥＲ１Ａ；ＦＣＥＲ２；Ｆｃ γ受容体；ＦＣＧＲ３Ａ；ＦＣＲＬ５；ＦＧＦ；ＦＧＦ１（ａＦＧＦ）；ＦＧＦ１０；ＦＧＦ１１；ＦＧＦ１２；ＦＧＦ１２Ｂ；ＦＧＦ１３；ＦＧＦ１４；ＦＧＦ１６；ＦＧＦ１７；ＦＧＦ１８；ＦＧＦ１９；ＦＧＦ２（ｂＦＧＦ）；ＦＧＦ２０；ＦＧＦ２１；ＦＧＦ２２；ＦＧＦ２３；ＦＧＦ３（ｉｎｔ−２）；ＦＧＦ４（ＨＳＴ）；ＦＧＦ５；ＦＧＦ６（ＨＳＴ−２）；ＦＧＦ７（ＫＧＦ）；ＦＧＦ８；ＦＧＦ９；ＦＧＦＲ３；ＦＩＧＦ（ＶＥＧＦＤ）；ＦＩＬ１（ＥＰＳＩＬＯＮ）；ＦＩＬ１（ＺＥＴＡ）；ＦＬＪ１２５８４；ＦＬＪ２５５３０；ＦＬＲＴ１（フィブロネクチン）；ＦＬＴ１；葉酸受容体α；葉酸受容体β；ＦＯＳ；ＦＯＳＬ１（ＦＲＡ−１）；フコシルＧＭ１；ＦＹ（ＤＡＲＣ）；ＧＡＢＲＰ（ＧＡＢＡａ）；ＧＡＧＥＢ１；ＧＡＧＥＣ１；ＧＡＬＮＡＣ４Ｓ−６ＳＴ；ＧＡＴＡ３；ＧＤＦ５；ＧＦＩ１；ＧＧＴ１；ＧＭ−ＣＳＦ；ＧｌｏｂｏＨ；ＧＮＡＳ１；ＧＮＲＨ１；ＧＰＮＭＢ；ＧＰＲ２（ＣＣＲ１０）；ＧＰＲ２０；ＧＰＲ３１；ＧＰＲ４４；ＧＰＲ６４；ＧＰＲ８１（ＦＫＳＧ８０）；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＧＲＣＣ１０（Ｃ１０）；ＧＲＰ；ＧＳＮ（ゲルゾリン）；ＧＳＴＰ１；糖タンパク質（ｇＰ）ＩＩｂ／ＩＩＩａ；ＨＡＶＣＲ１；ＨＡＶＣＲ２；ＨＤＡＣ４；ＨＤＡＣ５；ＨＤＡＣ７Ａ；ＨＤＡＣ９；Ｈｅｒ２；ＨＥＲ３；ＨＧＦ；ＨＩＦ１Ａ；ＨＩＰ１；ヒスタミン及びヒスタミン受容体；ＨＬＡ−Ａ；ＨＬＡ−ＤＲＡ；ＨＭ７４；ＨＭＧＢ１；ＨＭＯＸ１；ＨＭＷＭＡＡ；ＨＵＭＣＹＴ２Ａ；ＩＣＥＢＥＲＧ；ＩＣＯＳＬ；ＩＤ２；ＩＦＮ−ａ；ＩＦＮＡ１；ＩＦＮＡ２；ＩＦＮＡ４；ＩＦＮＡ５；ＩＦＮＡ６；ＩＦＮＡ７；ＩＦＮＢ１；ＩＦＮ−γ；ＩＦＮＷ１；ＩＧＢＰ１；ＩＧＦ１；ＩＧＦ１Ｒ；ＩＧＦ２；ＩＧＦＢＰ２；ＩＧＦＢＰ３；ＩＧＦＢＰ６；ＩＬ−１；ＩＬ−α；ＩＬ−１−β；ＩＬ１０；ＩＬ１０ＲＡ；ＩＬ１０ＲＢ；ＩＬ１１；ＩＬ１１ＲＡ；ＩＬ−１２；ＩＬ１２Ａ；ＩＬ１２Ｂ；ＩＬ１２ＲＢ１；ＩＬ１２ＲＢ２；ＩＬ１３；ＩＬ１３ＲＡ１；ＩＬ１３ＲＡ２；ＩＬ１４；ＩＬ１５；ＩＬ１５ＲＡ；ＩＬ１６；ＩＬ１７；ＩＬ１７Ｂ；ＩＬ１７Ｃ；ＩＬ１７Ｒ；ＩＬ１８；ＩＬ１８ＢＰ；ＩＬ１８Ｒ１；ＩＬ１８ＲＡＰ；ＩＬ１９；ＩＬ１Ａ；ＩＬ１Ｂ；ＩＬ１Ｆ１０；ＩＬ１Ｆ５；ＩＬ１Ｆ６；ＩＬ１Ｆ７；ＩＬ１Ｆ８；ＩＬ１Ｆ９；ＩＬ１ＨＹ１；ＩＬ１Ｒ１；ＩＬ１Ｒ２；ＩＬ１ＲＡＰ；ＩＬ１ＲＡＰＬ１；ＩＬ１ＲＡＰＬ２；ＩＬ１ＲＬ１；ＩＬ１ＲＬ２；ＩＬ１ＲＮ；ＩＬ２；ＩＬ２０；ＩＬ２０ＲＡ；ＩＬ２１Ｒ；ＩＬ２２；ＩＬ２２Ｒ；ＩＬ２２ＲＡ２；ＩＬ２３；ＩＬ２４；ＩＬ２５；ＩＬ２６；ＩＬ２７；ＩＬ２８Ａ；ＩＬ２８Ｂ；ＩＬ２９；ＩＬ２ＲＡ；ＩＬ２ＲＢ；ＩＬ２ＲＧ；ＩＬ３；ＩＬ３０；ＩＬ３ＲＡ；ＩＬ４；ＩＬ４Ｒ；ＩＬ５；ＩＬ５ＲＡ；ＩＬ６；ＩＬ６Ｒ；ＩＬ６ＳＴ（糖タンパク質１３０）；ＩＬ７；ＩＬ７Ｒ；ＩＬ８；ＩＬ８ＲＡ；ＩＬ８ＲＢ；ＩＬ８ＲＢ；ＩＬ９；ＩＬ９Ｒ；ＩＬＫ；ＩＮＨＡ；ＩＮＨＢＡ；ＩＮＳＬ３；ＩＮＳＬ４；ＩＲＡＫ１；ＩＲＡＫ２；ＩＴＧＡ１；ＩＴＧＡ２；ＩＴＧＡ３；ＩＴＧＡ６（ａ６インテグリン）；ＩＴＧＡＶ；ＩＴＧＢ３；ＩＴＧＢ４（ｂ ４インテグリン）；ＪＡＧ１；ＪＡＫ１；ＪＡＫ３；ＪＵＮ；Ｋ６ＨＦ；ＫＡＩ１；ＫＤＲ；ＫＩＴＬＧ；ＫＬＦ５（ＧＣ Ｂｏｘ ＢＰ）；ＫＬＦ６；ＫＬＫ１０；ＫＬＫ１２；ＫＬＫ１３；ＫＬＫ１４；ＫＬＫ１５；ＫＬＫ３；ＫＬＫ４；ＫＬＫ５；ＫＬＫ６；ＫＬＫ９；ＫＲＴ１；ＫＲＴ１９（ケラチン１９）；ＫＲＴ２Ａ；ＫＲＴＨＢ６（毛髪特異的ＩＩ型ケラチン）；Ｌ−セレクチン；ＬＡＭＡＳ；ＬＥＰ（レプチン）；Ｌｉｎｇｏ−ｐ７５；Ｌｉｎｇｏ−Ｔｒｏｙ；ＬＲＰ６；ＬＰＳ；ＬＴＡ（ＴＮＦ−ｂ）；ＬＴＢ；ＬＴＢ４Ｒ（ＧＰＲ１６）；ＬＴＢ４Ｒ２；ＬＴＢＲ；ＬＹ６Ｋ；ＬＹＰＤ８；ＭＡＣＭＡＲＣＫＳ；ＭＡＧ又はＯｍｇｐ；ＭＡＰ２Ｋ７（ｃ−Ｊｕｎ）；ＭＤＫ；メソテリン；ＭＩＢ１；ミッドカイン；ＭＩＦ；ＭＩＰ−２；ＭＫＩ６７（Ｋｉ−６７）；ＭＭＰ２；ＭＭＰ９；ＭＳ４Ａ１；ＭＳＭＢ；ＭＴ３（メタロチオネクチン−ＩＩＩ）；ＭＴＳＳ１；ＭＵＣ１（ムチン）；ＭＹＣ；ＭＹＤ８８；ＮＣＫ２；ニューロカン；ＮＫＧ２Ｄ；ＮＦＫＢ１；ＮＦＫＢ２；ＮＧＦ；ＮＧＦＢ（ＮＧＦ）；ＮＧＦＲ；ＮｇＲ−Ｌｉｎｇｏ；ＮｇＲ−Ｎｏｇｏ６６（Ｎｏｇｏ）；ＮｇＲ−ｐ７５；ＮｇＲ−Ｔｒｏｙ；ＮＭＥ１（ＮＭ２３Ａ）；ＮＯＸ５；ＮＰＰＢ；ＮＲ０Ｂ１；ＮＲ０Ｂ２；ＮＲ１Ｄ１；ＮＲ１Ｄ２；ＮＲ１Ｈ２；ＮＲ１Ｈ３；ＮＲ１Ｈ４；ＮＲＩＩ２；ＮＲＩＩ３；ＮＲ２Ｃ１；ＮＲ２Ｃ２；ＮＲ２Ｅ１；ＮＲ２Ｅ３；ＮＲ２Ｆ１；ＮＲ２Ｆ２；ＮＲ２Ｆ６；ＮＲ３Ｃ１；ＮＲ３Ｃ２；ＮＲ４Ａ１；ＮＲ４Ａ２；ＮＲ４Ａ３；ＮＲ５Ａ１；ＮＲ５Ａ２；ＮＲ６Ａ１；ＮＲＰ１；ＮＲＰ２；ＮＴ５Ｅ；ＮＴＮ４；ＮＹ−ＢＲ−１；ｏ−アセチル−ＧＤ２；ＯＤＺ１；ＯＰＲＤ１；ＯＲ５１Ｅ２；Ｐ２ＲＸ７；ＰＡＮＸ３；ＰＡＰ；ＰＡＲＴ１；ＰＡＴＥ；ＰＡＷＲ；ＰＣＡ３；ＰＣＮＡ；ＰＤＧＦＡ；ＰＤＧＦＢ；ＰＥＣＡＭ１；ＰＦ４（ＣＸＣＬ４）；ＰＧＥ２；ＰＧＦ；ＰＧＲ；ホスファカン；ＰＩＡＳ２；ＰＩＫ３ＣＧ；ＰＬＡＣ１；プラスミノーゲン活性化因子；ＰＬＡＵ（ｕＰＡ）；ＰＬＧ；ＰＬＸＤＣ１；ポリシアル酸；ＰＰＢＰ（ＣＸＣＬ７）；ＰＰＩＤ；ＰＲ１；ＰＲＫＣＱ；ＰＲＫＤ１；ＰＲＬ；ＰＲＯＣ；プロテインＣ；ＰＲＯＫ２；ＰＳＡＰ；ＰＳＣＡ；ＰＴＡＦＲ；ＰＴＥＮ；ＰＴＧＳ２（ＣＯＸ−２）；ＰＴＮ；ＲＡＣ２（ｐ２１Ｒａｃ２）；ＲＡＧＥ；ＲＡＲＢ；ＲＧＳ１；ＲＧＳ１３；ＲＧＳ３；ＲＮＦ１１０（ＺＮＦ１４４）；ＲＯＢＯ２；ＳＩＯ０Ａ２；ＳＣＧＢ１Ｄ２（リポフィリンＢ）；ＳＣＧＢ２Ａ１（マンマグロビン２）；ＳＣＧＢ２Ａ２（マンマグロビン１）；ＳＣＹＥ１（内皮単球活性化サイトカイン）；ＳＤＦ２；ＳＥＲＰＩＮＡ１；ＳＥＲＰＩＮＡ３；ＳＥＲＰＩＮＢ５（マスピン）；ＳＥＲＰＩＮＥ１（ＰＡＩ−１）；ＳＥＲＰＩＮＦ１；ＳＨＢＧ；ＳＬＡ２；ＳＬＣ２Ａ２；ＳＬＣ３３Ａ１；ＳＬＣ３４Ａ２；ＳＬＣ３９Ａ６；ＳＬＣ４３Ａ１；ＳＬＩＴ２；ＳＬＩＴＲＫ６；ＳＰＰ１；ＳＰＲＲ１Ｂ（Ｓｐｒ１）；ＳＴ６ＧＡＬ１；ＳＴＡＢ１；ＳＴＡＴ６；ＳＴＥＡＰ；ＳＴＥＡＰ２；サブスタンスＰ；ＴＡＣＳＴＤ２；ＴＢ４Ｒ２；ＴＢＸ２１；ＴＣＰ１０；ＴＤＧＦ１；ＴＥＫ；ＴＥＭ１／ＣＤ２４８；ＴＥＭ７Ｒ；ＴＧＦＡ；ＴＧＦＢ１；ＴＧＦＢ１１１；ＴＧＦＢ２；ＴＧＦＢ３；ＴＧＦＢＩ；ＴＧＦＢＲ１；ＴＧＦＢＲ２；ＴＧＦＢＲ３；ＴＨ１Ｌ；ＴＨＢＳ１（トロンボスポンジン−１）；ＴＨＢＳ２；ＴＨＢＳ４；ＴＨＰＯ；ＴＩＥ（Ｔｉｅ−１）；ＴＩＭＰ３；組織因子；ＴＬＲ１０；ＴＬＲ２；ＴＬＲ３；ＴＬＲ４；ＴＬＲ５；ＴＬＲ６；ＴＬＲ７；ＴＬＲ８；ＴＬＲ９；ＴＮＦ；ＴＮＦ−ａ；ＴＮＦＡＩＰ２（Ｂ９４）；ＴＮＦＡＩＰ３；ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ；ＴＮＦＲＳＦ１Ａ；ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ；ＴＮＦＲＳＦ２１；ＴＮＦＲＳＦ５；ＴＮＦＲＳＦ６（Ｆａｓ）；ＴＮＦＲＳＦ７；ＴＮＦＲＳＦ８；



ＴＮＦＲＳＦ９；ＴＮＦＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ）；ＴＮＦＳＦ１１（ＴＲＡＮＣＥ）；ＴＮＦＳＦ１２（ＡＰＯ３Ｌ）；ＴＮＦＳＦ１３（Ａｐｒｉｌ）；ＴＮＦＳＦ１３Ｂ；ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭ−Ｌ）；ＴＮＦＳＦ１５（ＶＥＧＩ）；ＴＮＦＳＦ１８；ＴＮＦＳＦ４（ＯＸ４０リガンド）；ＴＮＦＳＦ５（ＣＤ４０リガンド）；ＴＮＦＳＦ６（ＦａｓＬ）；ＴＮＦＳＦ７（ＣＤ２７リガンド）；ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０リガンド）；ＴＮＦＳＦ９（４−１ＢＢリガンド）；ＴＯＬＬＩＰ；Ｔｏｌｌ様受容体；ＴＯＰ２Ａ（トポイソメラーゼｈａ）；ＴＰ５３；ＴＰＭ１；ＴＰＭ２；ＴＲＡＤＤ；ＴＲＡＦ１；ＴＲＡＦ２；ＴＲＡＦ３；ＴＲＡＦ４；ＴＲＡＦ５；ＴＲＡＦ６；ＴＲＥＭ１；ＴＲＥＭ２；ＴＲＰＣ６；ＴＳＨＲ；ＴＳＬＰ；ＴＷＥＡＫ；トロンボモジュリン；トロンビン；ＵＰＫ２；ＶＥＧＦ；ＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ；バーシカン；ＶＨＬ Ｃ５；ＶＬＡ−４；ＸＣＬ１（リンホタクチン）；ＸＣＬ２（ＳＣＭ−１ｂ）；ＸＣＲ１（ＧＰＲＳ／ＣＣＸＣＲ１）；ＹＹ１；及びＺＦＰＭ２が挙げられる。
ある実施形態において、ＴＡＡは、ＡＤＲＢ３である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＡＫＡＰ−４である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＡＬＫである。ある実施形態において、ＴＡＡは、アンドロゲン受容体である。ある実施形態において、ＴＡＡは、Ｂ７Ｈ３である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＢＣＭＡである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＢＯＲＩＳである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＢＳＴ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、カドヘリン１７である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＡＩＸである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ１７１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ１７９ａである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ１９である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ２０である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ２２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ２４である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ３０である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ３００ＬＦである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ３２ｂである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ３３である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ３８である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ４４ｖ６である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ７２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ７９ａである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ７９ｂである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ９７である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＥＡである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＬＤＮ６である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＬＥＣ１２Ａである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＬＬ−１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＳ−１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＸＯＲＦ６１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、サイクリンＢ１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＹＰ１Ｂ１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＥＧＦＲである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＥＧＦＲｖＩＩＩである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＥＭＲ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＥＰＣＡＭである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＥｐｈＡ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＥｐｈＢ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＥＲＢＢ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合遺伝子）である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＥＴＶ６−ＡＭＬである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＦＡＰである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＦＣＡＲである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＦＣＲＬ５である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＦＬＴ３である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＦＬＴ３である。ある実施形態において、ＴＡＡは、葉酸受容体αである。ある実施形態において、ＴＡＡは、葉酸受容体βである。ある実施形態において、ＴＡＡは、Ｆｏｓ関連抗原１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、フコシルＧＭ１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＧＤ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＧＤ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＧＤ３である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＧｌｏｂｏＨである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＧＭ３である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ｇｐ１００Ｔｎである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＧＰＣ３である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＧＰＮＭＢである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＧＰＲ２０である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＧＰＲＣ５Ｄである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＧＰＲ６４である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＨＡＶＣＲ１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＨＥＲ３である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＨＭＷＭＡＡである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ｈＴＥＲＴである。ある実施形態において、ＴＡＡは、Ｉｇｆ−Ｉ受容体である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＩＧＬＬ１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＩＬ−１１Ｒａである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＩＬ−１３Ｒａ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＫＩＴである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＬＡＩＲ１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＬＣＫである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ルイスＹである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＬＩＬＲＡ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＬＭＰ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＬＲＰ６である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＬＹ６Ｋである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＬＹ７５である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＬＹＰＤ８である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＭＡＤ−ＣＴ−１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＭＡＤ−ＣＴ−２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、メソテリンである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＭＬ−ＩＡＰである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＭＵＣ１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＭＹＣＮである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＮＡ１７である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＮＣＡＭである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＮＫＧ２Ｄである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＮＹ−ＢＲ−１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ｏ−アセチル−ＧＤ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＯＲ５１Ｅ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＯＹ−ＴＥＳ１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ｐ５３突然変異体である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＰＡＮＸ３である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＰＡＸ３である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＰＡＸ５である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＰＤＧＦＲ−βである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＰＬＡＣ１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ポリシアル酸である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＰＲＳＳ２１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＰＳＣＡである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＲｈｏＣである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＲＯＲ１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、肉腫転座切断点タンパク質である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＳＡＲＴ３である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＳＬＣ３４Ａ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＳＬＣ３９Ａ６である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ｓＬｅである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＳＬＩＴＲＫ６である。ある実施形態において、ＴＡＡは、精子タンパク質１７である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＳＳＥＡ−４である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＳＳＸ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＴＡＡＧ７２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＴＡＡＲＰである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＴＡＣＳＴＤ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＴＥＭ７Ｒである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＴＧＳ５である。ある実施形態において、ＴＡＡは、Ｔｉｅ ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、Ｔｎ Ａｇである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＴＳＨＲである。ある実施形態において、ＴＡＡは、チロシナーゼである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＵＰＫ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＶＥＧＦＲ２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＷＴ１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＸＡＧＥ１である。
ＴＡＡ ＡＢＭは、例えば、リガンドベース−又は抗体ベースの部分を含み得る。例えば、ＴＡＡのようなＢＣＭＡの場合、ＡＢＭは、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡリガンド、又はＢＣＭＡに結合するその部分、又は抗ＢＣＭＡ抗体若しくはその抗原結合フラグメントであり得る。ＴＡＡに結合するリガンド及び抗体は、当該技術分野において周知である。抗体ベースの部分の場合、抗ＴＡＡ抗体又は抗原結合フラグメントは、例えば、表１１に記載される抗体のＣＤＲ配列を含み得る。ある実施形態において、抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、表１１に記載される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域配列を有する。
６．７．１．ＢＣＭＡ
特定の態様において、本開示は、ＡＢＭ３ ＢＣＭＡが、Ｂ細胞系統の細胞において発現される腫瘍壊死ファミリー受容体（ＴＮＦＲ）メンバーであるＴＢＭを提供する。ＢＣＭＡ発現は、形質細胞、形質芽球及び活性化Ｂ細胞及びメモリーＢ細胞の亜集団を含む、長寿命形質細胞の運命を仮定する最終分化したＢ細胞において最も高い。ＢＣＭＡは、長期体液性免疫を維持するために形質細胞の生存を仲介するのに関与する。ＢＣＭＡの発現は、最近、多くの癌、自己免疫疾患及び感染症と関連付けられている。ＢＣＭＡの増加した発現を有する癌としては、いくつかの血液癌、例えば多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、様々な白血病及び膠芽細胞腫が挙げられる。
ＢＣＭＡに結合するＡＢＭを含むＴＢＭは、例えば、抗ＢＣＭＡ抗体又はその抗原結合ドメインを含み得る。抗ＢＣＭＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、例えば、表１２Ａ〜１２Ｇに記載されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ又はｓｃＦＶ配列を含み得る。
ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−４０のＣＤＲ配列を含む。
ある実施形態において、ＣＤＲは、表１２Ｂ及び１０Ｅに記載されるように、Ｋａｂａｔ番号付けによって規定される。他の実施形態において、ＣＤＲは、表１２Ｃ及び１０Ｆに記載されるように、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される。さらに他の実施形態において、ＣＤＲは、表１２Ｄ及び１０Ｇに記載されるように、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される。
ある実施形態において、ＢＣＭＡに結合するＡＢＭを含むＴＢＭは、ＢＣＭＡ−１〜ＢＣＭＡ−４０のいずれかの重鎖及び軽鎖可変配列を含み得る。
ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−４０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。
６．７．２．ＣＤ１９
Ｂ細胞は、分化及び同定のためのマーカーとして用いられ得る細胞表面タンパク質を発現する。１つのこのようなヒトＢ細胞マーカーは、ＣＤ１９抗原であり、成熟Ｂ細胞では見られ、形質細胞では見られない。ＣＤ１９は、初期のプレＢ細胞発生中に発現され、形質細胞分化まで保持される。ＣＤ１９は、正常Ｂ細胞及び異常な増殖がＢ細胞リンパ腫を引き起こし得る悪性Ｂ細胞の両方において発現される。例えば、ＣＤ１９は、非ホジキンリンパ腫（Ｂ−ＮＨＬ）、慢性リンパ性白血病及び急性リンパ性白血病を含むが、これらに限定されないＢ細胞系統悪性腫瘍において発現される。
特定の態様において、本開示のＴＢＭは、ＣＤ１９に特異的に結合するＡＢＭ３を含む。ＣＤ１９に特異的に結合するＡＢＭ３に組み込まれ得る例示的なＣＤＲ及び可変ドメイン配列が以下の表１３に記載される。
特定の態様において、ＡＢＭ３は、表１３に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ａ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ並びに表１３に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、ＡＢＭ３は、表１３に記載されるＶＨＡのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１３に記載されるＶＬＡのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
他の態様において、ＡＢＭ３は、表１３に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ｂ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ並びに表１３に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、ＡＢＭ３は、表１３に記載されるＶＨＢのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１３に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
さらなる態様において、ＡＢＭ３は、表１３に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ｃ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ並びに表１３に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、ＡＢＭ３は、表１３に記載されるＶＨＣのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１３に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
さらなる態様において、ＡＢＭ３は、表１３に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ｄ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ並びに表１３に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、ＡＢＭ３は、表１３に記載されるＶＨＤのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１３に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
さらに他の態様において、ＡＢＭ３は、ｓｃＦＶの形態である。例示的な抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖは、表１３に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ１〜ＣＤ１９−ｓｃＦｖ１２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
６．８．核酸及び宿主細胞
別の態様において、本開示は、本開示のＴＢＭをコードする核酸を提供する。ある実施形態において、ＴＢＭは、単一の核酸によってコードされる。他の実施形態において、ＴＢＭは、複数（例えば、２つ、３つ、４つ又はそれを超える）の核酸によってコードされる。
単一の核酸は、単一のポリペプチド鎖を含むＴＢＭ、２つ以上のポリペプチド鎖を含むＴＢＭ又は３つ以上のポリペプチド鎖を含むＴＢＭの部分をコードし得る（例えば、単一の核酸は、３つ、４つ若しくはそれを超えるポリペプチド鎖を含むＴＢＭの２つのポリペプチド鎖又は４つ以上のポリペプチド鎖を含むＴＢＭの３つのポリペプチド鎖をコードし得る）。発現の別個の制御のために、２つ以上のポリペプチド鎖をコードするオープンリーディングフレームは、別個の転写調節要素（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサー）の制御下にあり得る。２つ以上のポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームはまた、同じ転写調節要素によって制御され、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）配列によって分離されて、別個のポリペプチドへの翻訳を可能にし得る。
ある実施形態において、２つ以上のポリペプチド鎖を含むＴＢＭは、２つ以上の核酸によってコードされる。ＴＢＭをコードする核酸の数は、ＴＢＭ中のポリペプチド鎖の数以下であり得る（例えば、２つ以上のポリペプチド鎖が単一の核酸によってコードされる場合）。
本開示の核酸は、ＤＮＡ又はＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）であり得る。
別の態様において、本開示は、本開示の核酸を含有する宿主細胞及びベクターを提供する。核酸は、本明細書において以下により詳細に記載されるように、同じ宿主細胞又は別個の宿主細胞中に存在する単一のベクター又は別個のベクター中に存在し得る。
６．８．１．ベクター
本開示は、本明細書に記載されるＴＢＭ又はＴＢＭ構成要素をコードするヌクレオチド配列を含むベクターを提供する。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載される免疫グロブリンベースのＡＢＭをコードするヌクレオチドを含む。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載されるＦｃドメインをコードするヌクレオチドを含む。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載される組み換え非免疫グロブリンベースのＡＢＭをコードするヌクレオチドを含む。本開示のベクターは、１つ以上のＡＢＭ、１つ以上のＦｃドメイン、１つ以上の非免疫グロブリンベースのＡＢＭ又はそれらの組合せをコードし得る（例えば、複数の構成要素又は部分構成要素が単一のポリペプチド鎖としてコードされる場合）。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載されるヌクレオチド配列を含む。ベクターとしては、限定はされないが、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ又は酵母人工染色体（ＹＡＣ）が挙げられる。
多くのベクター系が用いられ得る。例えば、ある種類のベクターは、例えば、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶ又はＭＯＭＬＶ）又はＳＶ４０ウイルスなどの動物ウイルスに由来するＤＮＡ要素を用いる。別の種類のベクターは、セムリキフォレストウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス及びフラビウイルスなどのＲＮＡウイルスに由来するＲＮＡ要素を用いる。
さらに、ＤＮＡを染色体中に安定的に取り込んだ細胞は、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能にする１つ以上のマーカーを導入することによって選択され得る。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主に対する原栄養性、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質）又は銅などの重金属に対する耐性を提供し得る。選択可能なマーカー遺伝子は、発現されるべきＤＮＡ配列に直接連結されるか、又は同時形質転換によって同じ細胞中に導入され得る。さらなる要素は、ｍＲＮＡの最適な合成にも必要とされ得る。これらの要素は、スプライスシグナル並びに転写プロモーター、エンハンサー及び終結シグナルを含み得る。
構築物を含有する発現ベクター又はＤＮＡ配列が発現のために調製されると、発現ベクターは、適切な宿主細胞中にトランスフェクト又は導入され得る。例えば、原形質融合、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、レトロウイルス導入、ウイルストランスフェクション、遺伝子銃、脂質に基づくトランスフェクション又は他の従来の技術などの様々な技術がこれを行うのに用いられ得る。得られるトランスフェクトされた細胞を培養し、発現されたポリペプチドを回収するための方法及び条件は、当業者に公知であり、本明細書に基づいて、用いられる特定の発現ベクター及び哺乳動物宿主細胞に応じて変化又は最適化され得る。
６．８．２．細胞
本開示は、本開示の核酸を含む宿主細胞も提供する。
一実施形態において、宿主細胞は、本明細書に記載される１つ以上の核酸を含むように遺伝子組み換えされる。
一実施形態において、宿主細胞は、発現カセットを用いることによって遺伝子組み換えされる。「発現カセット」という語句は、このような配列と適合する宿主における遺伝子の発現に影響を与えることが可能なヌクレオチド配列を指す。このようなカセットは、プロモーター、イントロンを有する又は有さないオープンリーディングフレーム及び終結シグナルを含み得る。例えば、誘導性プロモーターなど、発現を行うのに必要な又は有用なさらなる因子も使用され得る。
本開示は、本明細書に記載されるベクターを含む宿主細胞も提供する。
細胞は、限定はされないが、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞又はヒト細胞であり得る。好適な真核細胞としては、限定はされないが、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞及びＭＤＣＫＩＩ細胞が挙げられる。好適な昆虫細胞としては、限定はされないが、Ｓｆ９細胞が挙げられる。
６．９．抗体−薬物コンジュゲート
本開示のＴＢＭは、例えば、リンカーを介して、薬物部分にコンジュゲートされ得る。このようなコンジュゲートは、ＡＢＭの１つ以上（又は全て）が非免疫グロブリン足場に基づき得ることにもかかわらず、便宜上、本明細書において抗体−薬物コンジュゲート（又は「ＡＤＣ」）と呼ばれる。
特定の態様において、薬物部分は、細胞傷害性又は細胞増殖抑制作用を発揮する。一実施形態において、薬物部分は、マイタンシノイド、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１阻害剤、Ｖ−ＡＴＰアーゼ（液胞型Ｈ＋ −ＡＴＰアーゼ）阻害剤、アポトーシス促進剤、Ｂｃｌ２（Ｂ細胞リンパ腫２）阻害剤、ＭＣＬ１（骨髄細胞白血病１）阻害剤、ＨＳＰ９０（熱ショックタンパク質９０）阻害剤、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）阻害剤、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機構的標的）阻害剤、微小管安定剤、微小管不安定化剤、オーリスタチン、ドラスタチン、ＭｅｔＡＰ（メチオニンアミノペプチダーゼ）、ＣＲＭ１（染色体維持１）阻害剤、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ミトコンドリアにおけるホスホリル移動反応の阻害剤、タンパク質合成阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＣＤＫ２（サイクリン依存性キナーゼ２）阻害剤、ＣＤＫ９（サイクリン依存性キナーゼ９）阻害剤、キネシン阻害剤、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＤＮＡ小溝結合剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤又はＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）阻害剤から選択される。
一実施形態において、リンカーは、切断性リンカー、非切断性リンカー、親水性リンカー、プロチャージリンカー又はジカルボン酸ベースのリンカーから選択される。
特定の実施形態において、ＡＤＣは、構造式（Ｉ）：
［Ｄ−Ｌ−ＸＹ］ｎ−Ａｂ
で表される化合物又はその塩であり、式中、各「Ｄ」が、互いに独立して、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤（「薬物」）を表し；各「Ｌ」が、互いに独立して、リンカーを表し；「Ａｂ」が、本明細書に記載されるＴＢＭを表し；各「ＸＹ」が、リンカー上の官能基Ｒｘと抗体上の「相補的な」官能基Ｒｙとの間に形成される連結を表し、ｎが、ＡＤＣに連結される薬物の数又はＡＤＣの薬物対抗体比（ＤＡＲ）を表す。
ＡＤＣを含み得る様々な抗体（Ａｂ）の特定の実施形態は、上述されるＴＢＭの様々な実施形態を含む。
構造式（Ｉ）のＡＤＣ及び／又は塩のある特定の実施形態において、各Ｄが同じであり、且つ／又は各Ｌが同じである。
本開示のＡＤＣを含み得る細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤（Ｄ）及びリンカー（Ｌ）の特定の実施形態並びにＡＤＣに連結される細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の数が以下により詳細に記載される。
６．９．１．細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤
細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、細胞、特に癌細胞及び／又は腫瘍細胞の成長及び／又は複製を阻害し、且つ／又は細胞、特に癌細胞及び／又は腫瘍細胞を死滅させることが知られている任意の薬剤であり得る。細胞傷害特性及び／又は細胞増殖抑制特性を有する多くの薬剤が文献において公知である。細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の種類の非限定的な例としては、例として、限定はされないが、放射性核種、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＤＮＡ挿入剤（例えば、小溝結合剤などの溝結合剤）、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤、細胞周期調節剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質合成阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ミトコンドリア阻害剤及び抗有糸分裂剤が挙げられる。
これらの様々な種類のいくつかの中の薬剤の特定の非限定的な例が以下に示される。
アルキル化剤：アサレイ（ａｓａｌｅｙ）（（Ｌ−ロイシン、Ｎ−［Ｎ−アセチル−４−［ビス−（２−クロロエチル）アミノ］−ＤＬ−フェニルアラニル］−、エチルエステル；ＮＳＣ １６７７８０；ＣＡＳ登録番号３５７７８９７））；ＡＺＱ（（１，４−シクロヘキサジエン−１，４−ジカルバミン酸、２，５−ビス（１−アジリジニル）−３，６−ジオキソ−、ジエチルエステル；ＮＳＣ １８２９８６；ＣＡＳ登録番号５７９９８６８２））；ＢＣＮＵ（（Ｎ，Ｎ’−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソウレア；ＮＳＣ ４０９９６２；ＣＡＳ登録番号１５４９３８））；ブスルファン（１，４−ブタンジオールジメタンスルホネート；ＮＳＣ ７５０；ＣＡＳ登録番号５５９８１）；（カルボキシフタラト）白金（ＮＳＣ ２７１６４；ＣＡＳ登録番号６５２９６８１３）；ＣＢＤＣＡ（（シス−（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）ジアミン白金（ＩＩ））；ＮＳＣ ２４１２４０；ＣＡＳ登録番号４１５７５９４４））；ＣＣＮＵ（（Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ−ニトロソウレア；ＮＳＣ ７９０３７；ＣＡＳ登録番号１３０１０４７４））；ＣＨＩＰ（イプロプラチン；ＮＳＣ ２５６９２７）；クロラムブシル（ＮＳＣ ３０８８；ＣＡＳ登録番号３０５０３３）；クロロゾトシン（（２−［［［（２−クロロエチル）ニトロソアミノ］カルボニル］アミノ］−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース；ＮＳＣ １７８２４８；ＣＡＳ登録番号５４７４９９０５））；シス−白金（シスプラチン；ＮＳＣ １１９８７５；ＣＡＳ登録番号１５６６３２７１）；クロメソン（ＮＳＣ ３３８９４７；ＣＡＳ登録番号８８３４３７２０）；シアノモルホリノドキソルビシン（ＮＣＳ ３５７７０４；ＣＡＳ登録番号８８２５４０７３）；シクロジソン（ＮＳＣ ３４８９４８；ＣＡＳ登録番号９９５９１７３８）；ジアンヒドロガラクチトール（５，６−ジエポキシズルシトール；ＮＳＣ １３２３１３；ＣＡＳ登録番号２３２６１２０３）；フルオロドーパン（ｆｌｕｏｒｏｄｏｐａｎ）（（５−［（２−クロロエチル）−（２−フルオロエチル）アミノ］−６−メチル−ウラシル；ＮＳＣ ７３７５４；ＣＡＳ登録番号８３４９１３）；ヘプスルファム（ＮＳＣ ３２９６８０；ＣＡＳ登録番号９６８９２５７８）；ヒカントン（ＮＳＣ １４２９８２；ＣＡＳ登録番号２３２５５９３８）；メルファラン（ＮＳＣ ８８０６；ＣＡＳ登録番号３２２３０７２）；メチルＣＣＮＵ（（１−（２−クロロエチル）−３−（トランス−４−メチルシクロヘキサン）−１−ニトロソウレア；ＮＳＣ ９５４４１；１３９０９０９６）；マイトマイシンＣ（ＮＳＣ ２６９８０；ＣＡＳ登録番号５００７７）；ミトゾラミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）（ＮＳＣ ３５３４５１；ＣＡＳ登録番号８５６２２９５３）；ナイトロジェンマスタード（（ビス（２−クロロエチル）メチルアミン塩酸塩；ＮＳＣ ７６２；ＣＡＳ登録番号５５８６７）；ＰＣＮＵ（（１−（２−クロロエチル）−３−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１−ニトロソウレア；ＮＳＣ ９５４６６；ＣＡＳ登録番号１３９０９０２９））；ピペラジンアルキル化剤（（１−（２−クロロエチル）−４−（３−クロロプロピル）−ピペラジン二塩酸塩；ＮＳＣ ３４４００７））；ピペラジンジオン（ＮＳＣ １３５７５８；ＣＡＳ登録番号４１１０９８０２）；ピポブロマン（（Ｎ，Ｎ−ビス（３−ブロモプロピオニル）ピペラジン；ＮＳＣ ２５１５４；ＣＡＳ登録番号５４９１１））；ポルフィロマイシン（Ｎ−メチルマイトマイシンＣ；ＮＳＣ ５６４１０；ＣＡＳ登録番号８０１５２５）；スピロヒダントインマスタード（ＮＳＣ １７２１１２；ＣＡＳ登録番号５６６０５１６４）；テロキシロン（イソシアヌル酸トリグリシジル；ＮＳＣ ２９６９３４；ＣＡＳ登録番号２４５１６２９）；テトラプラチン（ＮＳＣ ３６３８１２；ＣＡＳ登録番号６２８１６９８２）；チオ−テパ（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリ−１，２−エタンジイルチオホスホラミド；ＮＳＣ ６３９６；ＣＡＳ登録番号５２２４４）；トリエチレンメラミン（ＮＳＣ ９７０６；ＣＡＳ登録番号５１１８３）；ウラシルナイトロジェンマスタード（デスメチルドーパン（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ）；ＮＳＣ ３４４６２；ＣＡＳ登録番号６６７５１）；Ｙｏｓｈｉ−８６４（（ビス（３−メシルオキシプロピル）アミン塩酸塩；ＮＳＣ １０２６２７；ＣＡＳ登録番号３４５８２２８）。
トポイソメラーゼＩ阻害剤：カンプトテシン（ＮＳＣ ９４６００；ＣＡＳ登録番号７６８９−０３−４）；様々なカンプトテシン誘導体及び類似体（例えば、ＮＳＣ １００８８０、ＮＳＣ ６０３０７１、ＮＳＣ １０７１２４、ＮＳＣ ６４３８３３、ＮＳＣ ６２９９７１、ＮＳＣ ２９５５００、ＮＳＣ ２４９９１０、ＮＳＣ ６０６９８５、ＮＳＣ ７４０２８、ＮＳＣ １７６３２３、ＮＳＣ ２９５５０１、ＮＳＣ ６０６１７２、ＮＳＣ ６０６１７３、ＮＳＣ ６１０４５８、ＮＳＣ ６１８９３９、ＮＳＣ ６１０４５７、ＮＳＣ ６１０４５９、ＮＳＣ ６０６４９９、ＮＳＣ ６１０４５６、ＮＳＣ ３６４８３０及びＮＳＣ ６０６４９７）；モルホリンイソキソルビシン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｉｓｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（ＮＳＣ ３５４６４６；ＣＡＳ登録番号８９１９６０４３）；ＳＮ−３８（ＮＳＣ ６７３５９６；ＣＡＳ登録番号８６６３９−５２−３）。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：ドキソルビシン（ＮＳＣ １２３１２７；ＣＡＳ登録番号２５３１６４０９）；アモナフィド（ベンズイソキノリンジオン；ＮＳＣ ３０８８４７；ＣＡＳ登録番号６９４０８８１７）；ｍ−ＡＭＳＡ（（４’−（９−アクリジニルアミノ）−３’−メトキシメタンスルホンアニリド；ＮＳＣ ２４９９９２；ＣＡＳ登録番号５１２６４１４３））；アントラピラゾール誘導体（（ＮＳＣ ３５５６４４）；エトポシド（ＶＰ−１６；ＮＳＣ １４１５４０；ＣＡＳ登録番号３３４１９４２０）；ピラゾロアクリジン（（ピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２（６Ｈ）−プロパンアミン、９−メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−、モノメタンスルホネート；ＮＳＣ ３６６１４０；ＣＡＳ登録番号９９００９２１９）；ビサントレン塩酸塩（ＮＳＣ ３３７７６６；ＣＡＳ登録番号７１４３９６８４）；ダウノルビシン（ＮＳＣ ８２１１５１；ＣＡＳ登録番号２３５４１５０６）；デオキシドキソルビシン（ＮＳＣ ２６７４６９；ＣＡＳ登録番号６３９５００６１）；ミトキサントロン（ＮＳＣ ３０１７３９；ＣＡＳ登録番号７０４７６８２３）；メノガリル（ＮＳＣ ２６９１４８；ＣＡＳ登録番号７１６２８９６１）；Ｎ，Ｎ−ジベンジルダウノマイシン（ＮＳＣ ２６８２４２；ＣＡＳ登録番号７０８７８５１２）；オキサントラゾール（ＮＳＣ ３４９１７４；ＣＡＳ登録番号１０５１１８１２５）；ルビダゾン（ＮＳＣ １６４０１１；ＣＡＳ登録番号３６５０８７１１）；テニポシド（ＶＭ−２６；ＮＳＣ １２２８１９；ＣＡＳ登録番号２９７６７２０２）。
ＤＮＡ挿入剤：アントラマイシン（ＣＡＳ登録番号４８０３２７４）；チカマイシンＡ（ＣＡＳ登録番号８９６７５３７６）；トメイマイシン（ＣＡＳ登録番号３５０５０５５６）；ＤＣ−８１（ＣＡＳ登録番号８１３０７２４６）；シビロマイシン（ＣＡＳ登録番号１２６８４３３２）；ピロロベンゾジアゼピン誘導体（ＣＡＳ登録番号９４５４９００９５）；ＳＧＤ−１８８２（（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（３−４（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン）；ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６；（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）−８，８’−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（７−メトキシ−２−メチレン−２，３−−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン）；ＮＳＣ ６９４５０１；ＣＡＳ登録番号２３２９３１５７６）。
ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤：Ｌ−アラノシン（ＮＳＣ １５３３５３；ＣＡＳ登録番号５９１６３４１６）；５−アザシチジン（ＮＳＣ １０２８１６；ＣＡＳ登録番号３２０６７２）；５−フルオロウラシル（ＮＳＣ １９８９３；ＣＡＳ登録番号５１２１８）；アシビシン（ＮＳＣ １６３５０１；ＣＡＳ登録番号４２２２８９２２）；アミノプテリン誘導体Ｎ−［２−クロロ−５−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル−］Ｌ−アスパラギン酸（ＮＳＣ １３２４８３）；アミノプテリン誘導体Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−５−エチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］Ｌ−アスパラギン酸（ＮＳＣ １８４６９２）；アミノプテリン誘導体Ｎ−［２−クロロ−４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］Ｌ−アスパラギン酸一水和物（ＮＳＣ １３４０３３）；アンチフォ（ａｎｔｉｆｏ）（（Ｎα−（４−アミノ−４−デオキシプテロイル）−Ｎ７−ヘミフタロイル−Ｌ−オルニチン；ＮＳＣ ６２３０１７））；ベイカーの可溶性アンチフォル（Ｂａｋｅｒ’ｓ ｓｏｌｕｂｌｅ ａｎｔｉｆｏｌ）（ＮＳＣ １３９１０５；ＣＡＳ登録番号４１１９１０４２）；ジクロルアリルローソン（ｌａｗｓｏｎｅ）（（２−（３，３−ジクロロアリル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン；ＮＳＣ １２６７７１；ＣＡＳ登録番号３６４１７１６０）；ブレキナル（ＮＳＣ ３６８３９０；ＣＡＳ登録番号９６２０１８８６）；フトラフル（（プロドラッグ；５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２−フリル）−ウラシル；ＮＳＣ １４８９５８；ＣＡＳ登録番号３７０７６６８９）；５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン（ＮＳＣ ２６４８８０；ＣＡＳ登録番号６２４０２３１７）；メトトレキサート（ＮＳＣ ７４０；ＣＡＳ登録番号５９０５２）；メトトレキサート誘導体（Ｎ−［［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］−１−ナフタレニル］カルボニル］Ｌ−グルタミン酸；ＮＳＣ １７４１２１）；ＰＡＬＡ（（Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパルテート；ＮＳＣ ２２４１３１；ＣＡＳ登録番号６０３４２５５６５）；ピラゾフリン（ＮＳＣ １４３０９５；ＣＡＳ登録番号３０８６８３０５）；トリメトレキサート（ＮＳＣ ３５２１２２；ＣＡＳ登録番号８２９５２６４５）。
ＤＮＡ代謝拮抗剤：３−ＨＰ（ＮＳＣ ９５６７８；ＣＡＳ登録番号３８１４７９７）；２’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ＮＳＣ ２７６４０；ＣＡＳ登録番号５０９１９）；５−ＨＰ（ＮＳＣ １０７３９２；ＣＡＳ登録番号１９４９４８９４）；α−ＴＧＤＲ（α−２’−デオキシ−６−チオグアノシン；ＮＳＣ ７１８５１ ＣＡＳ登録番号２１３３８１５）；アフィディコリングリシネート（ＮＳＣ ３０３８１２；ＣＡＳ登録番号９２８０２８２２）；ａｒａ Ｃ（シトシンアラビノシド；ＮＳＣ ６３８７８；ＣＡＳ登録番号６９７４９）；５−アザ−２’−デオキシシチジン（ＮＳＣ １２７７１６；ＣＡＳ登録番号２３５３３３５）；β−ＴＧＤＲ（β−２’−デオキシ−６−チオグアノシン；ＮＳＣ ７１２６１；ＣＡＳ登録番号７８９６１７）；シクロシチジン（ＮＳＣ １４５６６８；ＣＡＳ登録番号１０２１２２５６）；グアナゾール（ＮＳＣ １８９５；ＣＡＳ登録番号１４５５７７２）；ヒドロキシウレア（ＮＳＣ ３２０６５；ＣＡＳ登録番号１２７０７１）；イノシングリコジアルデヒド（ＮＳＣ １１８９９４；ＣＡＳ登録番号２３５９０９９０）；マクベシンＩＩ（ＮＳＣ ３３０５００；ＣＡＳ登録番号７３３４１７３８）；ピラゾロイミダゾール（ＮＳＣ ５１１４３；ＣＡＳ登録番号６７１４２９０）；チオグアニン（ＮＳＣ ７５２；ＣＡＳ登録番号１５４４２７）；チオプリン（ＮＳＣ ７５５；ＣＡＳ登録番号５０４４２）。
細胞周期調節剤：シリビニン（ＣＡＳ登録番号２２８８８−７０−６）；エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ；ＣＡＳ登録番号９８９５１５）；プロシアニジン誘導体（例えば、プロシアニジンＡ１［ＣＡＳ登録番号１０３８８３０３０］、プロシアニジンＢ１［ＣＡＳ登録番号２０３１５２５７］、プロシアニジンＢ４［ＣＡＳ登録番号２９１０６５１２］、アレカタンニンＢ１［ＣＡＳ登録番号７９７６３２８３］）；イソフラボン（例えば、ゲニステイン［４’，５，７−トリヒドロキシイソフラボン；ＣＡＳ登録番号４４６７２０］、ダイゼイン［４’，７−ジヒドロキシイソフラボン、ＣＡＳ登録番号４８６６６８］；インドール−３−カルビノール（ＣＡＳ登録番号７０００６１）；ケルセチン（ＮＳＣ ９２１９；ＣＡＳ登録番号１１７３９５）；エストラムスチン（ＮＳＣ ８９２０１；ＣＡＳ登録番号２９９８５７４）；ノコダゾール（ＣＡＳ登録番号３１４３０１８９）；ポドフィロトキシン（ＣＡＳ登録番号５１８２８５）；ビノレルビンタートレート（ＮＳＣ ６０８２１０；ＣＡＳ登録番号１２５３１７３９７）；クリプトフィシン（ＮＳＣ ６６７６４２；ＣＡＳ登録番号１２４６８９６５２）。
キナーゼ阻害剤：アファチニブ（ＣＡＳ登録番号８５０１４０７２６）；アキシチニブ（ＣＡＳ登録番号３１９４６０８５０）；ＡＲＲＹ−４３８１６２（ビニメチニブ）（ＣＡＳ登録番号６０６１４３８９９）；ボスチニブ（ＣＡＳ登録番号３８０８４３７５４）；カボザンチニブ（ＣＡＳ登録番号１１４０９０９４８３）；セリチニブ（ＣＡＳ登録番号１０３２９００２５６）；クリゾチニブ（ＣＡＳ登録番号８７７３９９５２５）；ダブラフェニブ（ＣＡＳ登録番号１１９５７６５４５７）；ダサチニブ（ＮＳＣ ７３２５１７；ＣＡＳ登録番号３０２９６２４９８）；エルロチニブ（ＮＳＣ ７１８７８１；ＣＡＳ登録番号１８３３１９６９９）；エベロリムス（ＮＳＣ ７３３５０４；ＣＡＳ登録番号１５９３５１６９６）；ホスタマチニブ（ＮＳＣ ７４５９４２；ＣＡＳ登録番号９０１１１９３５５）；ゲフィチニブ（ＮＳＣ ７１５０５５；ＣＡＳ登録番号１８４４７５３５２）；イブルチニブ（ＣＡＳ登録番号９３６５６３９６１）；イマチニブ（ＮＳＣ ７１６０５１；ＣＡＳ登録番号２２０１２７５７１）；ラパチニブ（ＣＡＳ登録番号３８８０８２７８８）；レンバチニブ（ＣＡＳ登録番号８５７８９０３９２）；ムブリチニブ（ＣＡＳ ３６６０１７０９６）；ニロチニブ（ＣＡＳ登録番号９２３２８８９５３）；ニンテダニブ（ＣＡＳ登録番号６５６２４７１７５）；パルボサイクリブ（ＣＡＳ登録番号５７１１９０３０２）；パゾパニブ（ＮＳＣ ７３７７５４；ＣＡＳ登録番号６３５７０２６４６）；ペガプタニブ（ＣＡＳ登録番号２２２７１６８６１）；ポナチニブ（ＣＡＳ登録番号１１１４５４４３１８）；ラパマイシン（ＮＳＣ ２２６０８０；ＣＡＳ登録番号５３１２３８８９）；レゴラフェニブ（ＣＡＳ登録番号７５５０３７０３７）；ＡＰ ２３５７３（リダフォロリムス）（ＣＡＳ登録番号５７２９２４５４０）；ＩＮＣＢ０１８４２４（ルキソリチニブ）（ＣＡＳ登録番号１０９２９３９１７７）；ＡＲＲＹ−１４２８８６（セルメチニブ）（ＮＳＣ ７４１０７８；ＣＡＳ登録番号６０６１４３−５２−６）；シロリムス（ＮＳＣ ２２６０８０；ＣＡＳ登録番号５３１２３８８９）；ソラフェニブ（ＮＳＣ ７２４７７２；ＣＡＳ登録番号４７５２０７５９１）；スニチニブ（ＮＳＣ ７３６５１１；ＣＡＳ登録番号３４１０３１５４７）；トファシチニブ（ＣＡＳ登録番号４７７６００７５２）；テムシロリムス（ＮＳＣ ６８３８６４；ＣＡＳ登録番号１６３６３５０４３）；トラメチニブ（ＣＡＳ登録番号８７１７００１７３）；バンデタニブ（ＣＡＳ登録番号４４３９１３７３３）；ベムラフェニブ（ＣＡＳ登録番号９１８５０４６５１）；ＳＵ６６５６（ＣＡＳ登録番号３３０１６１８７０）；ＣＥＰ−７０１（レサウルチニブ）（ＣＡＳ登録番号１１１３５８８８４）；ＸＬ０１９（ＣＡＳ登録番号９４５７５５５６６）；ＰＤ−３２５９０１（ＣＡＳ登録番号３９１２１０１０９）；ＰＤ−９８０５９（ＣＡＳ登録番号１６７８６９２１８）；ＰＩ−１０３（ＣＡＳ登録番号３７１９３５７４９）、ＰＰ２４２（ＣＡＳ登録番号１０９２３５１６７１）、ＰＰ３０（ＣＡＳ登録番号１０９２７８８０９４）、トリン１（ＣＡＳ登録番号１２２２９９８３６８）、ＬＹ２９４００２（ＣＡＳ登録番号１５４４４７３６６）、ＸＬ−１４７（ＣＡＳ登録番号９３４５２６８９３）、ＣＡＬ−１２０（ＣＡＳ登録番号８７０２８１３４８）、ＥＴＰ−４５６５８（ＣＡＳ登録番号１１９８３５７７９７）、ＰＸ ８６６（ＣＡＳ登録番号５０２６３２６６８）、ＧＤＣ−０９４１（ＣＡＳ登録番号９５７０５４３０７）、ＢＧＴ２２６（ＣＡＳ登録番号１２４５５３７６８１）、ＢＥＺ２３５（ＣＡＳ登録番号９１５０１９６５７）、ＸＬ−７６５（ＣＡＳ登録番号９３４４９３７６２）を含むＡＴＰ競合ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤。
タンパク質合成阻害剤：アクリフラビン（ＣＡＳ登録番号６５５８９７００）；アミカシン（ＮＳＣ １７７００１；ＣＡＳ登録番号３９８３１５５５）；アルベカシン（ＣＡＳ登録番号５１０２５８５５）；アストロマイシン（ＣＡＳ登録番号５５７７９０６１）；アジスロマイシン（ＮＳＣ ６４３７３２；ＣＡＳ登録番号８３９０５０１５）；ベカナマイシン（ＣＡＳ登録番号４６９６７６８）；クロルテトラサイクリン（ＮＳＣ １３２５２；ＣＡＳ登録番号６４７２２）；クラリスロマイシン（ＮＳＣ ６４３７３３；ＣＡＳ登録番号８１１０３１１９）；クリンダマイシン（ＣＡＳ登録番号１８３２３４４９）；クロモサイクリン（ＣＡＳ登録番号１１８１５４０）；シクロヘキシミド（ＣＡＳ登録番号６６８１９）；ダクチノマイシン（ＮＳＣ ３０５３；ＣＡＳ登録番号５０７６０）；ダルホプリスチン（ＣＡＳ登録番号１１２３６２５０２）；デメクロサイクリン（ＣＡＳ登録番号１２７３３３）；ジベカシン（ＣＡＳ登録番号３４４９３９８６）；ジヒドロストレプトマイシン（ＣＡＳ登録番号１２８４６１）；ジリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号６２０１３０４１）；ドキシサイクリン（ＣＡＳ登録番号１７０８６２８１）；エメチン（ＮＳＣ ３３６６９；ＣＡＳ登録番号４８３１８１）；エリスロマイシン（ＮＳＣ ５５９２９；ＣＡＳ登録番号１１４０７８）；フルリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号８３６６４２０８）；フラマイセチン（ネオマイシンＢ；ＣＡＳ登録番号１１９０４０）；ゲンタマイシン（ＮＳＣ ８２２６１；ＣＡＳ登録番号１４０３６６３）；チゲサイクリン（ＣＡＳ登録番号２２０６２００９７）などのグリシルサイクリン；ハイグロマイシンＢ（ＣＡＳ登録番号３１２８２０４９）；イセパマイシン（ＣＡＳ登録番号６７８１４７６０）；ジョサマイシン（ＮＳＣ １２２２２３；ＣＡＳ登録番号１６８４６２４５）；カナマイシン（ＣＡＳ登録番号８０６３０７８）；テリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号１９１１１４４８４）、セスロマイシン（ＣＡＳ登録番号２０５１１０４８１）及びソリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号７６０９８１８３７）などのケトライド；リンコマイシン（ＣＡＳ登録番号１５４２１２）；リメサイクリン（ＣＡＳ登録番号９９２２１２）；メクロサイクリンン（ＮＳＣ ７８５０２；ＣＡＳ登録番号２０１３５８３）；メタサイクリン（ロンドマイシン；ＮＳＣ ３５６４６３；ＣＡＳ登録番号９１４００１）；ミデカマイシン（ＣＡＳ登録番号３５４５７８０８）；ミノサイクリン（ＮＳＣ １４１９９３；ＣＡＳ登録番号１０１１８９０８）；ミオカマイシン（ＣＡＳ登録番号５５８８１０７７）；ネオマイシン（ＣＡＳ登録番号１１９０４０）；ネチルマイシン（ＣＡＳ登録番号５６３９１５６１）；オレアンドマイシン（ＣＡＳ登録番号３９２２９０５）；エペレゾリド（ＣＡＳ登録番号１６５８０００４４）、リネゾリド（ＣＡＳ登録番号１６５８０００３３）、ポシゾリド（ＣＡＳ登録番号２５２２６００２９）、ラデゾリド（ＣＡＳ登録番号８６９８８４７８６）、ランベゾリド（ＣＡＳ登録番号３９２６５９３８０）、ステゾリド（ＣＡＳ登録番号１６８８２８５８８）、テジゾリド（ＣＡＳ登録番号８５６８６７５５５）などのオキサゾリジノン；オキシテトラサイクリン（ＮＳＣ ９１６９；ＣＡＳ登録番号２０５８４６０）；パロモマイシン（ＣＡＳ登録番号７５４２３７２）；ペニメピサイクリン（ＣＡＳ登録番号４５９９６０４）；ペプチジルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばクロラムフェニコール（ＮＳＣ ３０６９；ＣＡＳ登録番号５６７５７）並びにアジダムフェニコール（ＣＡＳ登録番号１３８３８０８９）、フロルフェニコール（ＣＡＳ登録番号７３２３１３４２）及びチアムフェニコール（ＣＡＳ登録番号１５３１８４５３）などの誘導体並びにレタパムリン（ＣＡＳ登録番号２２４４５２６６８）、チアムリン（ＣＡＳ登録番号５５２９７９５５）、バルネムリン（ＣＡＳ登録番号１０１３１２９２９）などのプロイロムチリン；ピルリマイシン（ＣＡＳ登録番号７９５４８７３５）；ピューロマイシン（ＮＳＣ ３０５５；ＣＡＳ登録番号５３７９２）；キヌプリスチン（ＣＡＳ登録番号１２０１３８５０３）；リボスタマイシン（ＣＡＳ登録番号５３７９７３５６）；ロキタマイシン（ＣＡＳ登録番号７４０１４５１０）；ロリテトラサイクリン（ＣＡＳ登録番号７５１９７３）；ロキシスロマイシン（ＣＡＳ登録番号８０２１４８３１）；シソマイシン（ＣＡＳ登録番号３２３８５１１８）；スペクチノマイシン（ＣＡＳ登録番号１６９５７７８）；スピラマイシン（ＣＡＳ登録番号８０２５８１８）；プリスチナマイシン（ＣＡＳ登録番号２７００７６６０３）、キヌプリスチン／ダルホプリスチン（ＣＡＳ登録番号１２６６０２８９９）及びヴァージニアマイシン（ＣＡＳ登録番号１１００６７６１）などのストレプトグラミン；ストレプトマイシン（ＣＡＳ登録番号５７９２１）；テトラサイクリン（ＮＳＣ １０８５７９；ＣＡＳ登録番号６０５４８）；トブラマイシン（ＣＡＳ登録番号３２９８６５６４）；トロレアンドマイシン（ＣＡＳ登録番号２７５１０９９）；タイロシン（ＣＡＳ登録番号１４０１６９０）；ベルダマイシン（ＣＡＳ登録番号４９８６３４８１）。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤：アベキシノスタット（ＣＡＳ登録番号７８３３５５６０２）；ベリノスタット（ＮＳＣ ７２６６３０；ＣＡＳ登録番号４１４８６４００９）；チダミド（ＣＡＳ登録番号７４３４２００２２）；エンチノスタット（ＣＡＳ登録番号２０９７８３８０２）；ギビノスタット（ＣＡＳ登録番号７３２３０２９９７）；モセチノスタット（ＣＡＳ登録番号７２６１６９７３９）；パノビノスタット（ＣＡＳ登録番号４０４９５０８０７）；キシノスタット（ＣＡＳ登録番号８７５３２０２９９）；レスミノスタット（ＣＡＳ登録番号８６４８１４８８０）；ロミデプシン（ＣＡＳ登録番号１２８５１７０７７）；スルフォラファン（ＣＡＳ登録番号４４７８９３７）；チオウレイドブチロニトリル（Ｋｅｖｅｔｒｉｎ（商標）；ＣＡＳ登録番号６６５９８９０）；バルプロ酸（ＮＳＣ ９３８１９；ＣＡＳ登録番号９９６６１）；ボリノスタット（ＮＳＣ ７０１８５２；ＣＡＳ登録番号１４９６４７７８９）；ＡＣＹ−１２１５（ロシリノスタット）；ＣＡＳ登録番号１３１６２１４５２４）；ＣＵＤＣ−１０１（ＣＡＳ登録番号１０１２０５４５９９）；ＣＨＲ−２８４５（テフィノスタット（ｔｅｆｉｎｏｓｔａｔ）；ＣＡＳ登録番号９１４３８２６０８）；ＣＨＲ−３９９６（ＣＡＳ登録番号１２３５８５９１３８）；４ＳＣ−２０２（ＣＡＳ登録番号９１０４６２４３０）；ＣＧ２００７４５（ＣＡＳ登録番号９３６２２１３３９）；ＳＢ９３９（プラシノスタット；ＣＡＳ登録番号９２９０１６９６６）。
ミトコンドリア阻害剤：パンクラチスタチン（ＮＳＣ ３４９１５６；ＣＡＳ登録番号９６２８１３１１）；ローダミン−１２３（ＣＡＳ登録番号６３６６９７０９）；エデルフォシン（ＮＳＣ ３２４３６８；ＣＡＳ登録番号７０６４１５１９）；ｄ−α−トコフェロールスクシネート（ＮＳＣ １７３８４９；ＣＡＳ登録番号４３４５０３３）；化合物１１β（ＣＡＳ登録番号８６５０７０３７７）；アスピリン（ＮＳＣ ４０６１８６；ＣＡＳ登録番号５０７８２）；エリプチシン（ＣＡＳ登録番号５１９２３３）；ベルベリン（ＣＡＳ登録番号６３３６５８）；セルレニン（ＣＡＳ登録番号１７３９７８９６）；ＧＸ０１５−０７０（Ｏｂａｔｏｃｌａｘ（登録商標）；１Ｈ−インドール、２−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−；ＮＳＣ ７２９２８０；ＣＡＳ登録番号８０３７１２６７６）；セラストロール（トリプテリン；ＣＡＳ登録番号３４１５７８３０）；メトホルミン（ＮＳＣ ９１４８５；ＣＡＳ登録番号１１１５７０４）；ブリリアントグリーン（Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ ｇｒｅｅｎ）（ＮＳＣ ５０１１；ＣＡＳ登録番号６３３０３４）；ＭＥ−３４４（ＣＡＳ登録番号１３７４５２４５５６）。
抗有糸分裂剤：アロコルヒチン（ＮＳＣ ４０６０４２）；ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ；ＣＡＳ登録番号４７４６４５−２７−７）及びＭＭＡＦ（モノメチルオーリスタチンＦなどのオーリスタチン；ＣＡＳ登録番号７４５０１７−９４−１；ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ ６０９３９５）；コルヒチン（ＮＳＣ ７５７；ＣＡＳ登録番号６４８６８）；コルヒチン誘導体（Ｎ−ベンゾイル−デアセチルベンズアミド；ＮＳＣ ３３４１０；ＣＡＳ登録番号６３９８９７５３）；ドラスタチン１０（ＮＳＣ ３７６１２８；ＣＡＳ登録番号１１０４１７−８８−４）；マイタンシン（ＮＳＣ １５３８５８；ＣＡＳ登録番号３５８４６−５３−８）；ロゾキシン（ＮＳＣ ３３２５９８；ＣＡＳ登録番号９０９９６５４６）；タキソール（ＮＳＣ １２５９７３；ＣＡＳ登録番号３３０６９６２４）；タキソール誘導体（（２’−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］グルタラメートタキソール；ＮＳＣ ６０８８３２）；チオコルヒチン（３−デメチルチオコルヒチン；ＮＳＣ ３６１７９２）；トリチルシステイン（ＮＳＣ ４９８４２；ＣＡＳ登録番号２７９９０７７）；ビンブラスチン硫酸塩（ＮＳＣ ４９８４２；ＣＡＳ登録番号１４３６７９）；ビンクリスチン硫酸塩（ＮＳＣ ６７５７４；ＣＡＳ登録番号２０６８７８２）。
ＴＢＭへの結合部位を含むか又は含むように修飾され得るこれらの薬剤のいずれかは、本明細書に開示されるＡＤＣに含まれ得る。
特定の実施形態において、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、抗有糸分裂剤である。
別の特定の実施形態において、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、オーリスタチン、例えばモノメチルオーリスタチンＥ（「ＭＭＡＥ：）又はモノメチルオーリスタチンＦ（「ＭＭＡＦ」）である。
６．９．２．ＡＤＣリンカー
本開示のＡＤＣにおいて、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、ＡＤＣリンカーによってＴＢＭに連結される。細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤をＡＤＣのＴＢＭに連結するＡＤＣリンカーは、短い、長い、疎水性、親水性、可撓性若しくは剛性であり得るか、又はリンカーが異なる特性を有するセグメントを含み得るように、それぞれ独立して、上述される特性の１つ以上を有するセグメントから構成され得る。リンカーは、２つ以上の薬剤をＴＢＭ上の単一の部位に共有結合するように多価であり得るか、又は単一の薬剤をＴＢＭ上の単一の部位に共有結合するように１価であり得る。
当業者によって理解されるように、ＡＤＣリンカーは、１つの位置で細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤への共有結合を形成し、別の位置でＴＢＭへの共有結合を形成することにより、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤をＴＢＭに連結する。共有結合は、ＡＤＣリンカー上の官能基と、薬剤及びＴＢＭ上の官能基との間の反応によって形成される。本明細書において使用される際、「ＡＤＣリンカー」という表現は、（ｉ）ＡＤＣリンカーを細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤に共有結合することが可能な官能基及びＡＤＣリンカーをＴＢＭに共有結合することが可能な官能基を含む非結合型のＡＤＣリンカー；（ｉｉ）ＡＤＣリンカーをＴＢＭに共有結合することが可能な官能基を含み、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤に共有結合されるか又は逆も同様である部分結合型のＡＤＣリンカー；及び（ｉｉｉ）細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤及びＴＢＭの両方に共有結合される完全結合型のＡＤＣリンカーを含むことが意図される。本開示のＡＤＣリンカー及びＡＤＣ並びにリンカー−薬剤をＴＢＭに結合するのに使用されるシントンのある特定の実施形態において、ＡＤＣリンカー上の官能基を含む部分及びＡＤＣリンカーとＴＢＭとの間に形成される共有結合は、それぞれＲｘ及びＸＹとして具体的に示される。
ＡＤＣリンカーは、好ましくは、細胞外の条件に対して化学的に安定であるが、そうである必要はなく、細胞内で開裂し、犠牲になり、且つ／又は他の方法で特異的に分解するように設計され得る。代わりに、細胞内で特異的に開裂又は分解するように設計されていないＡＤＣリンカーが使用され得る。安定な又は不安定なＡＤＣリンカーの選択は、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の毒性に依存し得る。正常細胞に対して毒性の薬剤について、安定なリンカーが好ましい。選択的な又は標的化された及び正常細胞に対してより低い毒性を有する薬剤が用いられ得、細胞外環境に対するＡＤＣリンカーの化学安定性は、あまり重要でない。ＡＤＣに関連して薬物をＴＢＭに連結するのに有用な多様なＡＤＣリンカーが当該技術分野において公知である。これらのＡＤＣリンカー及び他のＡＤＣリンカーのいずれかは、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤を本開示のＡＤＣのＴＢＭに連結するのに使用され得る。
多くの細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤を単一のＴＢＭ分子に連結するのに使用され得る例示的な多価ＡＤＣリンカーは、例えば、国際公開第２００９／０７３４４５号パンフレット；国際公開第２０１０／０６８７９５号パンフレット；国際公開第２０１０／１３８７１９号パンフレット；国際公開第２０１１／１２００５３号パンフレット；国際公開第２０１１／１７１０２０号パンフレット；国際公開第２０１３／０９６９０１号パンフレット；国際公開第２０１４／００８３７５号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３３７９号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３３９４号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３６４０号パンフレットに記載されており、これらの内容は、全体が参照により本明細書に援用される。例えば、Ｍｅｒｓａｎａらによって開発されたＦｌｅｘｉｍｅｒリンカー技術は、良好な物理化学的特性を有する高ＤＡＲのＡＤＣを可能にする可能性を有する。以下に示されるように、Ｍｅｒｓａｎａの技術は、一連のエステル結合を介して薬物分子を可溶化ポリアセタール骨格に組み込むことに基づいている。この方法は、良好な物理化学的特性を維持しながら高負荷ＡＤＣ（２０までのＤＡＲ）を提供する。
樹枝状リンカーのさらなる例は、米国特許出願公開第２００６／１１６４２２号明細書；米国特許出願公開第２００５／２７１６１５号明細書；ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９０−４４９４；Ａｍｉｒ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９４−４４９９；Ｓｈａｍｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２６：１７２６−１７３１；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：２２１３−２２１５；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１：１７６１−１７６８；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４３：１９８７−１９９０に見られ、これらは、それぞれ参照により本明細書に援用される。
使用され得る例示的な１価ＡＤＣリンカーは、例えば、Ｎｏｌｔｉｎｇ，２０１３，Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０４５：７１−１００；Ｋｉｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３，ＣＲＯｓ−ＭＯｓ−−Ｃｈｅｍｉｃａ−ｇｇｉ−−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｔｏｄａｙ ３１（４）：３０−３８；Ｄｕｃｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２１：５−１３；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４：３６０６−３６２３；米国特許第７，２２３，８３７号明細書；米国特許第８，５６８，７２８号明細書；米国特許第８，５３５，６７８号明細書；及び国際公開第２００４０１０９５７号パンフレットに記載されており、これらは、それぞれ参照により本明細書に援用される。
例として、限定はされないが、本開示のＡＤＣに含まれ得るいくつかの切断性及び非切断性ＡＤＣリンカーが後述される。
６．９．２．１．切断性ＡＤＣリンカー
特定の実施形態において、選択されるＡＤＣリンカーは、インビボで切断可能である。切断性ＡＤＣリンカーは、化学的に又は酵素的に不安定な又は分解可能な連結を含み得る。切断性ＡＤＣリンカーは、一般に、細胞質における還元、リソソーム中の酸性条件への曝露又は細胞内の特異的プロテアーゼ若しくは他の酵素による切断など、薬物を遊離させるための細胞内部でのプロセスに依存する。切断性ＡＤＣリンカーは、一般に、化学的に又は酵素的に切断可能な１つ以上の化学結合を組み込む一方、ＡＤＣリンカーの残りの部分は、切断不可能である。特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、ヒドラゾン及び／又はジスルフィド基などの化学的に不安定な基を含む。化学的に不安定な基を含むリンカーは、原形質といくつかの細胞質画分との間の特性の差を利用する。ヒドラゾン含有ＡＤＣリンカーのための、薬物放出を促進する細胞内条件は、エンドソーム及びリソソームの酸性環境である一方、ジスルフィド含有ＡＤＣリンカーは、高いチオール濃度、例えばグルタチオンを含むサイトゾル中で還元される。特定の実施形態において、化学的に不安定な基を含むＡＤＣリンカーの原形質安定性は、化学的に不安定な基の近くの置換基を用いて立体障害を導入することによって増大され得る。
ヒドラゾンなどの酸に不安定な基は、血中の中性ｐＨ環境（ｐＨ７．３〜７．５）における体循環中に無傷のままであり、ＡＤＣが細胞の弱酸性のエンドソーム（ｐＨ５．０〜６．５）及びリソソーム（ｐＨ４．５〜５．０）画分中に取り込まれると、加水分解を起こして薬物を放出する。このｐＨ依存性放出機構は、薬物の非特異的放出に関連していた。ＡＤＣリンカーのヒドラゾン基の安定性を高めるために、ＡＤＣリンカーは、化学修飾、例えば置換によって変化されて、循環中の損失を最小限にしながら、リソソームにおけるより効率的な放出を達成するための調節を可能にし得る。
ヒドラゾン含有ＡＤＣリンカーは、さらなる酸に不安定な切断部位及び／又は酵素的に不安定な切断部位などのさらなる切断部位を含有し得る。例示的なヒドラゾン含有ＡＤＣリンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：

を含み、式中、Ｄ及びＡｂがそれぞれ細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤（薬物）及びＡｂを表し、ｎが、ＴＢＭに連結される薬物−ＡＤＣリンカーの数を表す。リンカー（Ｉｇ）などの特定のＡＤＣリンカーにおいて、ＡＤＣリンカーは、２つの切断性基−ジスルフィド及びヒドラゾン部分を含む。このようなＡＤＣリンカーについて、非修飾遊離薬物の有効な放出は、酸性ｐＨ又はジスルフィド還元及び酸性ｐＨを必要とする。（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）などのリンカーは、単一のヒドラゾン切断部位で有効であることが示されている。
体循環中に無傷のままであり、ＡＤＣが酸性細胞区画に取り込まれると、加水分解を起こして薬物を放出するさらなるＡＤＣリンカーとしては、カーボネートが挙げられる。このようなＡＤＣリンカーは、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤が酸素を介して共有結合され得る場合、有用であり得る。
ＡＤＣリンカーに含まれ得る他の酸に不安定な基としては、シス−アコニチル含有ＡＤＣリンカーが挙げられる。シス−アコニチル化学は、酸性条件下でのアミド加水分解を加速させるために、アミド結合に並置されたカルボン酸を使用する。
切断性ＡＤＣリンカーは、ジスルフィド基も含み得る。ジスルフィドは、生理的ｐＨにおいて熱力学的に安定しており、サイトゾルが、細胞外環境と比較して著しく還元性の環境を提供する、細胞内部への取り込み時に薬物を放出するように設計される。ジスルフィド結合の切断は、一般に、ジスルフィド含有ＡＤＣリンカーが循環中で適度に安定しており、サイトゾル中で薬物を選択的に放出するように、（還元された）グルタチオン（ＧＳＨ）などの細胞質チオール補因子の存在を必要とする。細胞内酵素タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ又はジスルフィド結合を切断することが可能な同様の酵素も細胞内部でのジスルフィド結合の優先的な切断に寄与し得る。ＧＳＨは、循環中のＧＳＨ又は最も豊富な低分子量チオールであるシステインの約５というかなり低い濃度と比較して、０．５〜１０ｍＭの濃度範囲で細胞内に存在すると報告されている。不規則な血流が低酸素状態を引き起こす腫瘍細胞は、還元酵素の活性促進、したがってさらにより高いグルタチオン濃度をもたらす。特定の実施形態において、ジスルフィド含有ＡＤＣリンカーのインビボ安定性は、ＡＤＣリンカーの化学修飾、例えばジスルフィド結合に隣接する立体障害の使用によって促進され得る。
例示的なジスルフィド含有ＡＤＣリンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：

を含み、式中、Ｄ及びＡｂがそれぞれ薬物及びＴＢＭを表し、ｎが、ＴＢＭに連結される薬物−ＡＤＣリンカーの数を表し、Ｒが、独立して、出現するごとに例えば水素又はアルキルから選択される。特定の実施形態において、ジスルフィド結合に隣接する立体障害の増加により、ＡＤＣリンカーの安定性が高まる。（Ｉｊ）及び（Ｉｌ）などの構造は、１つ以上のＲ基がメチルなどの低級アルキルから選択される場合、インビボ安定性の増大を示す。
使用され得る別のタイプの切断性ＡＤＣリンカーは、酵素によって特異的に切断されるＡＤＣリンカーである。このようなＡＤＣリンカーは、典型的にペプチドベースであるか、又は酵素の基質としての役割を果たすペプチド領域を含む。ペプチドベースのＡＤＣリンカーは、化学的に不安定なＡＤＣリンカーより原形質及び細胞外環境で安定している傾向がある。リソソームタンパク質分解酵素は、内因性阻害剤及びリソソームと比較して血液の不利に高いｐＨ値により、血中で非常に低い活性を有するため、ペプチド結合は、一般に、良好な血清安定性を有する。ＴＢＭからの薬物の放出は、リソソームプロテアーゼ、例えばカテプシン及びプラスミンの作用により特異的に起こる。これらのプロテアーゼは、特定の腫瘍細胞中に高いレベルで存在し得る。
例示的な実施形態において、切断性ペプチドは、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号７１６）、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号７１７）などのテトラペプチド又はＶａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｍｅｔ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ−（Ｄ）Ａｓｐ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｉｌｅ−Ｖａｌ、Ａｓｐ−Ｖａｌ、Ｈｉｓ−Ｖａｌ、ＮｏｒＶａｌ−（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ−（Ｄ）Ａｓｐ ５、Ｍｅｔ−Ｌｙｓ、Ａｓｎ−Ｌｙｓ、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ、Ｍｅ３Ｌｙｓ−Ｐｒｏ、ＰｈｅｎｙｌＧｌｙ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ−（Ｄ）Ｌｙｓ、ＡＭ Ｍｅｔ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ−（Ｄ）Ｌｙｓ、ＡＷ Ｍｅｔ−（Ｄ）Ｌｙｓ及びＡｓｎ−（Ｄ）Ｌｙｓなどのジペプチドから選択される。特定の実施形態において、より長いペプチドの疎水性により、より長いポリペプチドよりジペプチドが好ましい。
ドキソルビシン、マイトマイシン、カンプトテシン、ピロロベンゾジアゼピン、タリソマイシン及びオーリスタチン／オーリスタチンファミリーメンバーなどの薬物をＴＢＭに連結するのに有用な様々なジペプチドベースの切断性ＡＤＣリンカーが記載されている（それぞれ参照により本明細書に援用されるＤｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：１８６６−１８７２；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８（２１）：３３４１−３３４６；Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：２１７−２１９；Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４：４３２３−４３２７；Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｂｌｏｏｄ １２２：１４５５−１４６３；及びＦｒａｎｃｉｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｂｌｏｏｄ １０２：１４５８−１４６５を参照されたい）。これらのジペプチドＡＤＣリンカー又はこれらのジペプチドＡＤＣリンカーの修飾形態の全ては、本開示のＡＤＣに使用され得る。使用され得る他のジペプチドＡＤＣリンカーとしては、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ’ Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｎｄｏｔｉｎ ＳＧＮ−３５（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（商標））、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＳＧＮ−７５（抗ＣＤ−７０、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ（抗ＣＤ−３３、Ｖａｌ−Ａｌａ−（ＳＧＤ−１８８２））、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓグレンバツムマブ（ＣＤＸ−０１１）（抗ＮＭＢ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）及びＣｙｔｏｇｅｎ ＰＳＭＡ−ＡＤＣ（ＰＳＭＡ−ＡＤＣ−１３０１）（抗ＰＳＭＡ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＭＭＡＥ）などのＡＤＣにおいて見られるものが挙げられる。
酵素的に切断可能なＡＤＣリンカーは、酵素的切断の部位から薬物を空間的に分離するための自己犠牲スペーサーを含み得る。ペプチドＡＤＣリンカーへの薬物の直接結合は、薬物のアミノ酸付加物のタンパク質分解による放出を引き起こし、それによりその活性を損ない得る。自己犠牲スペーサーの使用は、アミド結合の加水分解後、完全に活性な化学的に非修飾の薬物の脱離を可能にする。
１つの自己犠牲スペーサーは、二官能性パラ−アミノベンジルアルコール基であり、これは、アミノ基を介してペプチドに連結され、アミド結合を形成する一方、アミン含有薬物は、カルバメート官能基を介してＡＤＣリンカー（ＰＡＢＣ）のベンジル性ヒドロキシル基に結合され得る。得られるプロドラッグは、プロテアーゼ媒介切断後に活性化されて１，６−脱離反応を引き起こして、非修飾の薬物、二酸化炭素及びＡＤＣリンカー基の残りを放出する。以下のスキームは、ｐ−アミノベンジルエーテルの切断及び薬物の放出：

を示し、式中、Ｘ−Ｄが非修飾の薬物を表す。
この自己犠牲基の複素環式形態も記載されている。例えば、参照により本明細書に援用される米国特許第７，９８９，４３４号明細書を参照されたい。
ある実施形態において、酵素的に切断可能なＡＤＣリンカーは、β−グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーである。薬物の容易な放出は、リソソーム酵素β−グルクロニダーゼによってβ−グルクロニドグリコシド結合の切断によって実現され得る。この酵素は、リソソーム内に豊富に存在し、いくつかの腫瘍型において過剰発現されるが、細胞外での酵素活性が低い。β−グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーを用いて、ＡＤＣがβ−グルクロニドの親水性による凝集を起こす傾向を回避し得る。ある実施形態において、β−グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーが、疎水性薬物に連結されるＡＤＣのためのＡＤＣリンカーとして好ましい。以下のスキームは、β−グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーを含有するＡＤＣからの薬物の放出を示す。
オーリスタチン、カンプトテシン及びドキソルビシン類似体、ＣＢＩ小溝結合剤及びプシンベリンなどの薬物をＴＢＭに連結するのに有用な様々な切断性β−グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーが記載されている（それぞれ参照により本明細書に援用されるＮｏｌｔｉｎｇ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｌｉｎｋｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１０４５，ｐｐ．７１−１００，Ｌａｕｒｅｎｔ Ｄｕｃｒｙ（Ｅｄ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉｃａ，ＬＬＣ，２０１３；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１７：８３１−８４０；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７：２２７８−２２８０；及びＪｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７：１１２５４−１１２５５を参照されたい）。これらのβ−グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーの全てが本開示のＡＤＣに使用され得る。
さらに、フェノール基を含有する細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、フェノール性酸素を介してＡＤＣリンカーに共有結合され得る。国際公開第２００７／０８９１４９号パンフレットに記載されている１つのこのようなＡＤＣリンカーは、ジアミノ−エタン「ＳｐａｃｅＬｉｎｋ」を従来の「ＰＡＢＯ」ベースの自己犠牲基とともに用いてフェノールを送達する方法に依存する。ＡＤＣリンカーの切断が以下に概略的に示され、式中、Ｄが、フェノール性ヒドロキシル基を有する細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤を表す。
切断性ＡＤＣリンカーは、非切断性部分若しくはセグメントを含み得、且つ／又は切断性セグメント若しくは部分は、本来は非切断性のＡＤＣリンカーに含まれて、それを切断可能にし得る。あくまでも例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び関連ポリマーは、ポリマー主鎖中に切断性基を含み得る。例えば、ポリエチレングリコール又はポリマーＡＤＣリンカーは、ジスルフィド、ヒドラゾン又はジペプチドなどの１つ以上の切断性基を含み得る。
ＡＤＣリンカーに含まれ得る他の分解可能な連結は、ＰＥＧカルボン酸又は活性化ＰＥＧカルボン酸と、生物活性剤上のアルコール基との反応によって形成されるエステル結合を含み、ここで、このようなエステル基は、一般に、生理的条件下で加水分解して生物活性剤を放出する。加水分解により分解可能な連結としては、限定はされないが、カーボネート結合；アミンとアルデヒドとの反応から得られるイミン結合；アルコールとリン酸基との反応によって形成されるリン酸エステル結合；アルデヒドとアルコールとの反応生成物であるアセタール結合；ホルメートとアルコールとの反応生成物であるオルトエステル結合；及びホスホロアミダイト基と、限定はされないが、ポリマーの末端に、オリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基とによって形成されるオリゴヌクレオチド結合が挙げられる。
特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分、例えば構造式（ＩＶａ）若しくは（ＩＶｂ）：

又はその塩を含むＡＤＣリンカーを含み、式中、ペプチドが、リソソーム酵素によって切断可能なペプチド（Ｃ→Ｎで示され、カルボキシ及びアミノ「末端」を示さない）を表し；Ｔが、１つ以上のエチレングリコール単位又はアルキレン鎖又はそれらの組合せを含むポリマーを表し；Ｒａが水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；ｐが０〜５の範囲の整数であり；ｑが０又は１であり；ｘが０又は１であり；ｙが０又は１であり；

が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤へのＡＤＣリンカーの結合点を表し；＊がＡＤＣリンカーの残りの部分への結合点を表す。
特定の実施形態において、ペプチドは、トリペプチド又はジペプチドから選択される。特定の実施形態において、ジペプチドは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔから選択される。特定の実施形態において、ジペプチドは、Ｃｉｔ−Ｖａｌ；及びＡｌａ−Ｖａｌから選択される。
本開示のＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶａ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＴＢＭに共有結合するのに好適な基を含む）。

本開示のＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｂ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＴＢＭに共有結合するのに好適な基を含む）。





特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分、例えば構造式（ＩＶｃ）若しくは（ＩＶｄ）：

又はその塩を含むＡＤＣリンカーを含み、式中、ペプチドが、リソソーム酵素によって切断可能なペプチド（Ｃ→Ｎで示され、カルボキシ及びアミノ「末端」を示さない）を表し；Ｔが、１つ以上のエチレングリコール単位又はアルキレン鎖又はそれらの組合せを含むポリマーを表し；Ｒａが水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；ｐが０〜５の範囲の整数であり；ｑが０又は１であり；ｘが０又は１であり；ｙが０又は１であり；

が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤へのＡＤＣリンカーの結合点を表し；＊がＡＤＣリンカーの残りの部分への結合点を表す。
本開示のＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｃ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＴＢＭに共有結合するのに好適な基を含む）。
本開示のＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｄ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＴＢＭに共有結合するのに好適な基を含む）。

特定の実施形態において、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）を含むＡＤＣリンカーは、酸性培地への曝露によって切断可能なカーボネート部分をさらに含む。特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、酸素を介して、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤に結合される。
６．９．２．２．非切断性リンカー
切断性ＡＤＣリンカーは、いくつかの利点を提供し得るが、本開示のＡＤＣを含むＡＤＣリンカーは、切断可能である必要はない。非切断性ＡＤＣリンカーでは、薬物の放出は、原形質といくつかの細胞質画分との間の特性の差に依存しない。薬物の放出は、抗原媒介性エンドサイトーシス及びリソソーム画分への送達によってＡＤＣが取り込まれ、ここで、ＴＢＭは、細胞内タンパク質分解によってアミノ酸のレベルまで分解された後に起こると仮定される。このプロセスは、薬物、ＡＤＣリンカー及びＡＤＣリンカーが共有結合されたアミノ酸残基によって形成される薬物誘導体を放出する。非切断性ＡＤＣリンカーとのコンジュゲートからのアミノ酸薬物代謝産物は、切断性ＡＤＣリンカーとのコンジュゲートと比較してより親水性であり、一般に、膜透過性がより低く、それによりバイスタンダー効果が低く、非特異的毒性が低くなる。一般に、非切断性ＡＤＣリンカーを有するＡＤＣは、切断性ＡＤＣリンカーを有するＡＤＣより高い、循環中の安定性を有する。非切断性ＡＤＣリンカーは、アルキレン鎖であり得るか、又は例えばポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーに基づくなど、ポリマーの性質であり得るか、又はアルキレン鎖、ポリアルキレングリコール及び／若しくはアミドポリマーのセグメントを含み得る。
薬物をＴＢＭに連結するのに使用される様々な非切断性ＡＤＣリンカーが記載されている。それぞれ参照により本明細書に援用されるＪｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１７；８３１−８４０；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７：２２７８−２２８０；及びＪｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７：１１２５４−１１２５５を参照されたい。これらのＡＤＣリンカーの全てが本開示のＡＤＣに含まれ得る。
特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、インビボで切断不可能である、例えば構造式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）又は（ＶＩｄ）で表されるＡＤＣリンカー（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＴＢＭに共有結合するのに好適な基を含む）

又はその塩であり、式中、Ｒａが水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；Ｒｘが、ＡＤＣリンカーをＴＢＭに共有結合することが可能な官能基を含む部分であり；

が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤へのＡＤＣリンカーの結合点を表す。
本開示のＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩａ）〜（ＶＩｄ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＴＢＭに共有結合するのに好適な基を含み、

が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤への結合点を表す）。
６．９．２．３．リンカーをＴＢＭに結合するのに使用される基
様々な基を用いて、ＡＤＣリンカー−薬物シントンをＴＢＭに結合してＡＤＣを得ることができる。結合基は、性質が求電子性であり得、マレイミド基、活性化ジスルフィド、ＮＨＳエステル及びＨＯＢｔエステルなどの活性エステル、ハロホルメート、酸ハロゲン化物、ハロアセトアミドなどのアルキル及びベンジルハロゲン化物が挙げられる。後述されるように、本開示に従って使用され得る「自己安定化」マレイミド及び「架橋ジスルフィド」に関連する新興の技術もある。使用される具体的な基は、部分的にＴＢＭへの結合部位に依存する。
ＴＢＭコンジュゲーション条件下で自発的に加水分解して、向上した安定性を有するＡＤＣ種を生じる「自己安定化」マレイミド基の一例が以下の概略図に示される。米国特許出願公開第２０１３０３０９２５６ Ａ１号明細書；Ｌｙｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．２９６８も参照されたい。

Ｐｏｌｙｔｈｅｒｉｃｓは、天然ヒンジジスルフィド結合の還元から誘導される対のスルフヒドリル基を架橋するための方法を開示している。Ｂａｄｅｓｃｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２５：１１２４−１１３６を参照されたい。反応が以下の概略図に示される。この方法の利点は、ＩｇＧの完全な還元（４対のスルフヒドリルを生じる）と、それに続く４当量のアルキル化剤との反応により、富化されたＤＡＲ４ ＡＤＣを合成する能力である。「架橋ジスルフィド」を含むＡＤＣは、増大した安定性を有するとも考えられている。
同様に、以下に示されるように、対のスルフヒドリル基を架橋することが可能なマレイミド誘導体（１、下記）も開発された。国際公開第２０１３／０８５９２５号パンフレットを参照されたい。
６．９．２．４．ＡＤＣリンカー選択の考察
当業者によって公知であるように、特定のＡＤＣのために選択されるＡＤＣリンカーは、ＴＢＭへの結合部位（例えば、ｌｙｓ、ｃｙｓ又は他のアミノ酸残基）、薬物ファーマコフォアの構造的制約及び薬物の親油性を含むが、これらに限定されない様々な要因によって影響され得る。ＡＤＣのために選択される特定のＡＤＣリンカーは、特定のＴＢＭ／薬物の組合せのためにこれらの異なる要因の平衡を保とうとするものであるべきである。ＡＤＣにおけるＡＤＣリンカーの選択によって影響される要因の概説については、Ｎｏｌｔｉｎｇ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｌｉｎｋｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１０４５，ｐｐ．７１−１００，Ｌａｕｒｅｎｔ Ｄｕｃｒｙ（Ｅｄ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉｃａ，ＬＬＣ，２０１３を参照されたい。
例えば、ＡＤＣは、抗原陽性腫瘍細胞の近くに存在するバイスタンダー抗原陰性細胞を死滅させることが観察されている。ＡＤＣによるバイスタンダー細胞死滅の機構は、ＡＤＣの細胞内プロセシング中に形成された代謝産物が役割を果たし得ることを示している。抗原陽性細胞中でのＡＤＣの代謝によって生成された中性の細胞傷害性代謝産物は、バイスタンダー細胞死滅において役割を果たすようである一方、荷電代謝産物は、膜を通して培地中に拡散するのが防止され得るため、バイスタンダー死滅に影響を与えることができない。特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣの細胞内代謝産物によって引き起こされるバイスタンダー死滅効果を弱めるように選択される。特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、バイスタンダー死滅効果を増加させるように選択される。
ＡＤＣリンカーの特性は、使用及び／又は貯蔵の条件下でのＡＤＣの凝集にも影響を与え得る。典型的に、文献において報告されるＡＤＣは、１抗体分子当たり３〜４つ以下の薬物分子を含有する（例えば、Ｃｈａｒｉ，２００８，Ａｃｃ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ ４１：９８−１０７を参照されたい）。より高い薬物対抗体比（「ＤＡＲ」）を得る試みは、特に薬物及びＡＤＣリンカーの両方が疎水性である場合、ＡＤＣの凝集により失敗することが多かった（Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４５：４３３６−４３４３；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ １９：３５８−３６１；Ｂｕｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ ２０：１２４２−１２５０）。多くの場合、３〜４より高いＤＡＲは、効力を高める手段として有益であり得る。細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤が疎水性の性質である場合、特に３〜４より大きいＤＡＲＳが所望される場合、ＡＤＣ凝集を低減する手段として比較的親水性のＡＤＣリンカーを選択することが望ましいであろう。したがって、特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、貯蔵及び／又は使用中にＡＤＣの凝集を低減する化学部分を組み込む。ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣの凝集を低減するために、荷電基又は生理的ｐＨで荷電される基などの極性又は親水性基を組み込み得る。例えば、ＡＤＣリンカーは、塩などの荷電基又は生理的ｐＨで例えばカルボキシレートを脱プロトン化するか若しくは例えばアミンをプロトン化する基を組み込み得る。
多くの細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤をＴＢＭに連結するのに使用され得る、２０もの高いＤＡＲを生じることが報告されている例示的な多価ＡＤＣリンカーが国際公開第２００９／０７３４４５号パンフレット；国際公開第２０１０／０６８７９５号パンフレット；国際公開第２０１０／１３８７１９号パンフレット；国際公開第２０１１／１２００５３号パンフレット；国際公開第２０１１／１７１０２０号パンフレット；国際公開第２０１３／０９６９０１号パンフレット；国際公開第２０１４／００８３７５号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３３７９号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３３９４号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３６４０号パンフレットに記載されており、これらの内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
特定の実施形態において、貯蔵又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定した際、約１０％未満である。特定の実施形態において、貯蔵又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定した際、１０％未満、例えば約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満又はさらに低い。
６．９．３．ＡＤＣを作製する方法
本開示のＡＤＣは、周知の化学を用いて合成され得る。選択される化学は、特に、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の同一性、ＡＤＣリンカー及びＡＤＣリンカーをＴＢＭに結合するのに使用される基に依存する。一般に、式（Ｉ）で表されるＡＤＣは、以下のスキーム：
Ｄ−Ｌ−Ｒｘ＋Ａｂ−Ｒｙ→［Ｄ−Ｌ−ＸＹ］ｎ−Ａｂ（Ｉ）
に従って調製され得、式中、Ｄ、Ｌ、Ａｂ、ＸＹ及びｎが前に定義されるとおりであり、Ｒｘ及びＲｙが、上述されるように、互いに共有結合を形成することが可能な相補的な基を表す。
基Ｒｘ及びＲｙの同一性は、シントンＤ−Ｌ−ＲｘをＴＢＭに連結するのに使用される化学に依存する。一般に、使用される化学は、ＴＢＭの完全性、例えばその標的に結合するその能力を変化させてはならない。好ましくは、コンジュゲートされた抗体の結合特性は、非コンジュゲートＴＢＭのものと酷似することになる。分子を生体分子、特に免疫グロブリン（その構成要素が典型的に本開示のＴＢＭの構成単位である）にコンジュゲートするための様々な化学及び技術が周知である。例えば、Ａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ”，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８５；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，ｉｎ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，２ｎｄ Ｅｄ．１９８７；Ｔｈｏｒｐｅ，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ”，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，１９８５；“Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ”，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５；Ｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９−５８；ＰＣＴ公報国際公開第８９／１２６２４号パンフレットを参照されたい。これらの化学のいずれかは、シントンをＴＢＭに連結するのに使用され得る。
シントンを利用可能なリジン残基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学が公知であり、例として、限定はされないが、ＮＨＳ−エステル及びイソチオシアネートが挙げられる。
シントンをシステイン残基の利用可能な遊離スルフヒドリル基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学が公知であり、例として、限定はされないが、ハロアセチル及びマレイミドが挙げられる。
しかしながら、コンジュゲーション化学は、利用可能な側鎖基に限定されない。アミンなどの側鎖は、適切な小分子をアミンに連結することにより、ヒドロキシルなどの他の有用な基に転化され得る。この手法を用いて、多官能性小分子を、ＴＢＭの利用可能なアミノ酸残基の側鎖にコンジュゲートすることにより、抗体上の利用可能な連結部位の数を増加させることができる。次に、シントンをこれらの「転化された」官能基に共有結合するのに好適な官能基Ｒｘがシントンに含まれる。
ＴＢＭは、コンジュゲーションのためのアミノ酸残基を含むようにも操作され得る。ＡＤＣに関連して薬物をコンジュゲートするのに有用な遺伝的にコードされていないアミノ酸残基を含むようにＴＢＭを操作するための手法は、シントンをコードされていないアミノ酸に連結するのに有用な化学及び官能基と同様に、Ａｘｕｐ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０９（４０）：１６１０１−１６１０６によって記載されている。
典型的に、シントンは、例えば、利用可能なリジン残基の第一級アミノ基又は利用可能なシステイン残基のスルフヒドリル基を含む、ＴＢＭのアミノ酸残基の側鎖に連結される。遊離スルフヒドリル基は、鎖間ジスルフィド結合を還元することによって得ることができる。
Ｒｙがスルフヒドリル基である連結のために（例えば、Ｒｘがマレイミドである場合）、ＴＢＭは、一般に、まず完全に又は部分的に還元されて、システイン残基間の鎖間ジスルフィド架橋を切断する。
ジスルフィド架橋に関与しないシステイン残基は、１つ以上のコドンの修飾によってＴＢＭ中に操作され得る。これらの不対システインを還元することにより、コンジュゲーションに好適なスルフヒドリル基が生じる。操作されたシステインを組み込むのに好ましい位置としては、例として、限定はされないが、ヒトＩｇＧ１重鎖上の位置Ｓ１１２Ｃ、Ｓ１１３Ｃ、Ａ１１４Ｃ、Ｓ１１５Ｃ、Ａ１７６Ｃ、５１８０Ｃ、Ｓ２５２Ｃ、Ｖ２８６Ｃ、Ｖ２９２Ｃ、Ｓ３５７Ｃ、Ａ３５９Ｃ、Ｓ３９８Ｃ、Ｓ４２８Ｃ（Ｋａｂａｔ番号付け）及びヒトＩｇ κ軽鎖上の位置Ｖ１１０Ｃ、Ｓ１１４Ｃ、Ｓ１２１Ｃ、Ｓ１２７Ｃ、Ｓ１６８Ｃ、Ｖ２０５Ｃ（Ｋａｂａｔ番号付け）が挙げられる（例えば、米国特許第７，５２１，５４１号明細書、米国特許第７，８５５，２７５号明細書及び米国特許第８，４５５，６２２号明細書を参照されたい）。
当業者によって理解されるように、ＴＢＭ分子に連結される細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の数は、ＡＤＣの集合が不均一な性質であり得るように変化し得、ここで、１つの連結された薬剤を含むＴＢＭもあれば、２つ、３つなどを含むものもある（及び含まないものもある）。不均一度は、特に、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤を連結するのに使用される化学に依存する。例えば、ＴＢＭが還元されて、結合のためのスルフヒドリル基を生じる場合、１分子当たり０、２、４、６又は８つの連結された薬剤を有するＴＢＭの不均一な混合物が生成されることが多い。さらに、結合化合物のモル比を限定することにより、１分子当たり０、１、２、３、４、５、６、７又は８つの連結された薬剤を有するＴＢＭが生成されることが多い。したがって、状況に応じて、規定の薬物ＴＢＭ比（ＤＴＲ）がＴＢＭの集合の平均であり得ることが理解されるであろう。例えば、「ＤＴＲ４」は、特定のＤＴＲピークを単離するための精製に供されておらず、１つのＴＢＭ当たり異なる数の細胞増殖抑制性薬剤及び／又は細胞傷害性薬剤（例えば、１つのＴＢＭ当たり０、２、４、６、８つの薬剤）が結合されたＡＤＣ分子の不均一な混合物を含み得るが、４の平均薬物対ＴＢＭ比を有するＡＤＣ製剤を指し得る。同様に、ある実施形態において、「ＤＴＲ２」は、平均薬物対ＴＢＭ比が２である不均一なＡＤＣ製剤を指す。
富化された製剤が所望される場合、規定の数の連結された細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤を有するＴＢＭは、不均一な混合物の精製により、例えばカラムクロマトグラフィー、例えば疎水性相互作用クロマトグラフィーによって得ることができる。
純度は、当該技術分野において公知であるように、様々な方法によって評価され得る。具体例として、ＡＤＣ製剤がＨＰＬＣ又は他のクロマトグラフィーによって分析され得、純度は、得られるピークの曲線下の面積を分析することによって評価され得る。
６．１０．製剤
本開示は、複数のＴＢＭ及び／又は複数のＴＢＭコンジュゲート、例えば少なくとも１００、少なくとも１，０００、少なくとも１０，０００又は少なくとも１００，０００個のＴＢＭ及び／又はＴＢＭコンジュゲートを含む製剤を提供する。製剤は、例えば、ＴＢＭ分子及び富化又は精製されたＴＢＭ分子の組成物（例えば、細胞培養上清から分画又は精製されたＴＢＭ）を含む細胞培養上清を含む。
製剤は、例えば、複数のＴＢＭ又はコンジュゲートを含むことができ、ここで、製剤中の三重特異性分子の少なくとも５０％（例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％）が同じ一次アミノ酸配列を有する。様々な実施形態において、製剤中の三重特異性分子の５０％〜９９％が同じ一次アミノ酸配列を有する（例えば、５０％〜９５％、５０％〜８０％、５０％〜７０％、６０％〜９５％、６０％〜８０％、６０％〜７０％、７０％〜９５％、７０％〜８０％、８０％〜９５％、９５％〜９９％又は上記の値のいずれか２つによって境界付けられる任意の範囲）。
ある実施形態において、製剤中の三重特異性分子の大部分が同じ鎖間架橋を有する（例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％）。本明細書において使用される際、「鎖間架橋」は、２つの直鎖状ポリペプチド鎖間の架橋、例えばジスルフィド架橋によって生成される架橋を指す。様々な実施形態において、製剤中の三重特異性分子の５０％〜９９％が同じ鎖間架橋を有する（例えば、５０％〜９５％、５０％〜８０％、５０％〜７０％、６０％〜９５％、６０％〜８０％、６０％〜７０％、７０％〜９５％、７０％〜８０％、８０％〜９５％、９５％〜９９％又は上記の値のいずれか２つによって境界付けられる任意の範囲）。
ある実施形態において、製剤中の三重特異性分子の大部分が同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する（例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％）。様々な実施形態において、製剤中の三重特異性分子の５０％〜９９％が同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する（例えば、５０％〜９５％、５０％〜８０％、５０％〜７０％、６０％〜９５％、６０％〜８０％、６０％〜７０％、７０％〜９５％、７０％〜８０％、８０％〜９５％、９５％〜９９％又は上記の値のいずれか２つによって境界付けられる任意の範囲）。
６．１１．医薬組成物
本開示のＴＢＭ（並びにそれらのコンジュゲート；本開示におけるＴＢＭへの言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、ＡＤＣなどのＴＢＭを含むコンジュゲートも指す）は、例えば、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含有する、ＴＢＭを含む医薬組成物として製剤化され得る。本開示のＴＢＭを含む医薬又は滅菌組成物を調製するために、ＴＢＭ製剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わされ得る。
例えば、ＴＢＭの製剤は、ＴＢＭを生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤と、例えば凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、ローション又は懸濁液の形態で混合することによって調製され得る（例えば、Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ｇｅｎｎａｒｏ，２０００，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），１９９３，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），１９９０，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），１９９０，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｗｅｉｎｅｒ ａｎｄ Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅ，２０００，Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい）。
ＴＢＭのための投与計画の選択は、ＴＢＭの血清又は組織代謝回転速度、症状のレベル、ＴＢＭの免疫原性及び標的細胞の接近可能性を含むいくつかの要因に依存する。特定の実施形態において、投与計画は、副作用の許容レベルと合致して、対象に送達されるＴＢＭの量を最大にする。したがって、送達されるＴＢＭの量は、部分的に、具体的なＴＢＭ及び治療される病態の重症度に依存する。抗体及び小分子の適切な用量を選択する際の指針が利用可能である（例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ，１９９６，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．），１９９１，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ｂａｃｈ（ｅｄ．），１９９３，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１−６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６−１９７３；Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３−７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３−６１９；Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４−３２；Ｌｉｐｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４−１６０２を参照されたい）。
適切な用量の決定は、例えば、治療に影響を与えることが当該技術分野において知られている若しくは疑われているか又は治療に影響を与えることが予測されるパラメータ又は要因を用いて、臨床医によってなされる。一般に、投与は、至適用量よりいくらか少ない量から開始し、その後、負の副作用と比べて所望の又は最適な効果が得られるまで少しずつ増加される。重要な診断尺度は、例えば、炎症の症状の尺度又は産生される炎症性サイトカインのレベルを含む。
本開示の医薬組成物におけるＴＢＭの実際の投与量レベルは、対象に有害でなく、特定の対象、組成物及び投与方法について所望の治療反応を達成するのに有効なＴＢＭの量を得るように変化され得る。選択された投与量レベルは、特定のＴＢＭの活性、投与経路、投与の時期、用いられる特定のＴＢＭの排せつ速度、治療の期間、用いられる特定のＴＢＭと併用される他の薬剤（例えば、治療用薬剤若しくは化合物などの活性薬剤及び／又は担体として使用される不活性材料）、治療される対象の年齢、性別、体重、病態、全体的な健康及び過去の病歴及び医療分野において公知の同様の要因を含む様々な薬物動態学的要因に依存する。
本開示のＴＢＭを含む組成物は、持続注入により又は例えば１日、１週間若しくは週に１〜７回の間隔での投与により提供され得る。投与は、静脈内、皮下、局所、経口、経鼻、直腸、筋肉内、脳内に又は吸入によって提供され得る。特定の投与プロトコルは、顕著な望ましくない副作用を回避する最大容量又は投与頻度を含むものである。
特定の対象のための有効量は、治療される病態、対象の健康全般、投与の方法、経路及び用量並びに副作用の重症度などの要因に応じて変化し得る（例えば、Ｍａｙｎａｒｄ，ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＳＯＰｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．；Ｄｅｎｔ（２００１）Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｕｒｃｈ Ｐｕｂｌ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫを参照されたい）。
投与経路は、例えば、局所若しくは皮膚適用、静脈内、腹腔内、脳内、筋肉内、眼内、動脈内、脳脊髄内、病巣内への注射若しくは注入により、又は持続放出系若しくはインプラントにより行われ得る（例えば、Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７−５５６；Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８１，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７−２７７；Ｌａｎｇｅｒ，１９８２，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５；Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３６８８−３６９２；Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０−４０３４；米国特許第６，３５０，４６６号明細書及び同第６，３１６，０２４号明細書を参照されたい）。必要に応じて、組成物は、可溶化剤及び注射の部位における疼痛を軽減するためのリドカインなどの局所麻酔薬も含み得る。さらに、経肺投与も、例えば、吸入器又は噴霧器及びエアロゾル化剤を含む製剤の使用によって用いられ得る。例えば、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される米国特許第６，０１９，９６８号明細書、同第５，９８５，３２０号明細書、同第５，９８５，３０９号明細書、同第５，９３４，２７２号明細書、同第５，８７４，０６４号明細書、同第５，８５５，９１３号明細書、同第５，２９０，５４０号明細書及び同第４，８８０，０７８号明細書；並びにＰＣＴ公開番号国際公開第９２／１９２４４号パンフレット、国際公開第９７／３２５７２号パンフレット、国際公開第９７／４４０１３号パンフレット、国際公開第９８／３１３４６号パンフレット及び国際公開第９９／６６９０３号パンフレットを参照されたい。
本開示の組成物は、当該技術分野において公知の様々な方法の１つ以上を用いて、１つ以上の投与経路によっても投与され得る。当業者によって理解されるように、投与の経路及び／又は方法は、所望の結果に応じて変化する。ＴＢＭの投与の選択された経路としては、例えば、注射又は注入による静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄又は他の一般的な投与経路が挙げられる。一般的な投与は、通常、注射による腸内及び局所投与以外の投与方法を表し得、限定はされないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。代わりに、本開示の組成物は、局所、表皮又は粘膜投与経路、例えば鼻腔内、経口、経膣的、直腸内、舌下又は局所などの非一般的経路によって投与され得る。一実施形態において、ＴＢＭは、注入によって投与される。別の実施形態において、本開示の多重特異性エピトープ結合タンパク質は、皮下投与される。
ＴＢＭが、制御放出又は持続放出系において投与される場合、ポンプが制御又は持続放出を行うのに使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ、上記；Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照されたい）。ポリマー材料が本開示の治療法の制御又は持続放出を行うのに使用され得る（例えば、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，１９８３，Ｊ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１を参照されたい；Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５も参照されたい）；米国特許第５，６７９，３７７号明細書；米国特許第５，９１６，５９７号明細書；米国特許第５，９１２，０１５号明細書；米国特許第５，９８９，４６３号明細書；米国特許第５，１２８，３２６号明細書；ＰＣＴ公開番号国際公開第９９／１５１５４号パンフレット；及びＰＣＴ公開番号国際公開第９９／２０２５３号パンフレットも参照されたい。持続放出製剤に使用されるポリマーの例としては、限定はされないが、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ無水物、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びポリオルトエステルが挙げられる。一実施形態において、持続放出製剤に使用されるポリマーは、不活性であり、浸出可能な不純物を含まず、貯蔵中に安定しており、滅菌され、生分解性である。制御又は持続放出系は、予防又は治療標的の近くに配置され得、したがって全身投与量のごく一部を必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照されたい）。
制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒによる概説において説明される（１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３）。当業者に公知の任意の技術は、本開示の１つ以上のＴＢＭを含む持続放出製剤を製造するのに使用され得る。例えば、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される米国特許第４，５２６，９３８号明細書、ＰＣＴ公報国際公開第９１／０５５４８号パンフレット、ＰＣＴ公報国際公開第９６／２０６９８号パンフレット、Ｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３９：１７９−１８９、Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９５，ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ５０：３７２−３９７、Ｃｌｅｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：８５３−８５４及びＬａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：７５９−７６０を参照されたい。
ＴＢＭが局所投与される場合、それらは、軟膏剤、クリーム、経皮パッチ、ローション、ジェル、シャンプー、スプレー、エアゾール、液剤、乳剤の形態又は当業者に周知の他の形態で製剤化され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，１９ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９９５）を参照されたい。スプレー不可能な局所剤形では、局所適用と適合し、且つ場合により水よりも高い動的粘度を有する担体又は１つ以上の賦形剤を含む粘性〜半固体又は固体形態が典型的に用いられる。好適な製剤としては、限定はされないが、液剤、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏剤、粉末、塗布薬、軟膏などが挙げられ、これらは、必要に応じて、滅菌されるか、又は例えば浸透圧などの様々な特性に影響を与えるために、補助剤（例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、緩衝液又はその塩）と混合される。他の好適な局所剤形としては、スプレー可能なエアゾール製剤が挙げられ、ここで、場合により、固体又は液体不活性担体と組み合わされた有効成分は、加圧された揮発性物質（例えば、フロンなどのガス状噴射剤）との混合物中において又はスクイーズボトル中に包装される。湿潤剤又は保湿剤も必要に応じて医薬組成物及び剤形に加えられ得る。このようなさらなる成分の例は、当該技術分野において周知である。
ＴＢＭを含む組成物が鼻腔内投与される場合、ＴＢＭは、エアゾール形態、スプレー、ミスト又は滴剤の形態で製剤化され得る。特に、本開示に係る使用のための予防又は治療剤は、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス）の使用とともに、加圧パック又は噴霧器からのエアゾールスプレー製剤の形態で好都合に送達され得る。加圧されたエアゾールの場合、投与量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。化合物の粉末混合物及びラクトース又はデンプンなど好適な粉末基剤を含有する、吸入器又は注入器中で使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成される）が製剤化され得る。
本開示のＴＢＭは、以下の第６．１３節に記載されるように、併用治療計画において投与され得る。
特定の実施形態において、ＴＢＭは、インビボでの適切な分配を確実にするように製剤化され得る。例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）は、多くの高度に親水性の化合物を除外する。本開示の治療用化合物がＢＢＢを越えることを確実にするために（必要に応じて）、それらは、例えば、リポソーム中で製剤化され得る。リポソームを製造する方法については、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書；同第５，３７４，５４８号明細書；及び同第５，３９９，３３１号明細書を参照されたい。リポソームは、特定の細胞又は器官中に選択的に輸送されて、それにより標的化された薬物送達を促進する１つ以上の部分を含み得る（例えば、Ｒａｎａｄｅ，１９８９，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：６８５を参照されたい）。例示的な標的化部分としては、フォレート又はビオチン（例えば、Ｌｏｗらに付与された米国特許第５，４１６，０１６号明細書を参照されたい）；マンノシド（Ｕｍｅｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５３：１０３８）；抗体（Ｂｌｏｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３５７：１４０；Ｏｗａｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：１８０）；界面活性剤プロテインＡ受容体（Ｂｒｉｓｃｏｅ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１２３３：１３４）；ｐ １２０（Ｓｃｈｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：９０９０）が挙げられ；Ｋｅｉｎａｎｅｎ ａｎｄ Ｌａｕｋｋａｎｅｎ，１９９４，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３４６：１２３；Ｋｉｌｌｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ，１９９４，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２７３も参照されたい。
例えば、以下の第６．１３節に記載されるように、併用治療に使用される場合、本開示のＴＢＭ及び１つ以上のさらなる薬剤は、同じ医薬組成物中で対象に投与され得る。代わりに、ＴＢＭ及び併用治療のさらなる薬剤は、別個の医薬組成物中で対象に同時に投与され得る。
本明細書に記載される治療方法は、「コンパニオン診断」試験を行うことをさらに含み得、それにより、本開示のＴＢＭによる治療のための候補である対象に由来する試料は、ＡＢＭ３によって標的にされるＴＡＡの発現について試験される。コンパニオン診断試験は、本開示のＴＢＭによる治療を開始する前及び／又はＴＢＭ治療に対する対象の継続的な適合性を監視するために、本開示のＴＢＭによる治療計画中に行われ得る。コンパニオン診断に使用される薬剤は、ＴＢＭそれ自体又は別の診断薬、例えばＴＡＡ ＲＮＡを検出するためにＡＢＭ３又は核酸プローブによって認識されるＴＡＡに対して標識された単一特異性抗体であり得る。コンパニオン診断アッセイにおいて試験され得る試料は、ＴＢＭによって標的にされる細胞が存在し得る任意の試料、例えば腫瘍（例えば、固形腫瘍）生検からのリンパ液、便、尿、血液又は循環腫瘍細胞を含有し得る任意の他の体液であり得る。
６．１２．治療適応症
本開示のＴＢＭは、ＴＡＡを発現する任意の増殖性疾患（例えば、癌）の治療に使用され得る。特定の実施形態において、癌は、ＨＥＲ２＋癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨肉腫、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、腺管癌、胎児性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、胚細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、有毛細胞白血病、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、白血病、口唇癌及び口腔癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、ＮＵＴ遺伝子が関連する正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔癌及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体部腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌及び尿管癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、脊髄腫瘍、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、外陰癌並びにウィルムス腫瘍である。
以下の表１４は、特定のＴＡＡを標的にするＴＢＭを使用することができる例示的な適応症を示す。
したがって、本開示は、癌を治療する方法であって、癌に罹患している対象にＴＢＭを投与することを含み、ＡＢＭ３（すなわちＴＡＡ ＡＢＭ）は、該当するタイプの癌において発現されるＴＡＡに結合する、方法を提供する。ある実施形態において、表１４において特定されるＴＡＡを標的にするＴＢＭは、表１４が発現されたＴＡＡを示す癌に罹患した対象に投与され得る。例として、限定はされないが、ＥＰＣＡＭ又は葉酸受容体αを標的にするＴＢＭは、大腸癌に罹患した対象に投与され得、ＢＣＭＡ又はＣＤ１９を標的にするＴＢＭは、多発性骨髄腫などの血液癌に罹患した対象に投与され得、ＰＳＣＡ又はＰＣＭＡを標的にするＴＢＭは、前立腺癌に罹患した対象に投与され得、チロシナーゼ又はＧＰ３を標的にするＴＢＭは、黒色腫に罹患した対象に投与され得、ＣＤ３３、ＣＬＬ−１又はＦＬＴ３を標的にするＴＢＭは、急性骨髄性白血病などの血液癌に罹患した対象に投与され得る。
６．１３．併用治療
本開示のＴＢＭは、他の公知の薬剤及び治療法と組み合わせて使用され得る。例えば、本開示のＴＢＭは、外科手術、化学療法、抗体、放射線、ペプチドワクチン、ステロイド、細胞毒素又はそれらの組合せと組み合わせて治療計画において使用され得る。
便宜上、本開示のＴＢＭと組み合わせて使用される薬剤は、本明細書において「さらなる」薬剤と呼ばれる。
本明細書において使用される際、「組み合わせて」投与されるとは、２つ（以上）の異なる治療薬が、対象が疾患に罹患する過程において対象に送達されること、例えば２つ以上の治療薬が、対象が疾患と診断された後及び疾患が治癒若しくは取り除かれる前又は治療が他の理由で停止される前に送達されることを意味する。ある実施形態において、投与に関して重複があるように、１つの治療薬の送達は、第２の治療薬の送達が開始したときに依然として行われている。これは、本明細書において「同時の」又は「同時の送達」と呼ばれることがある。「同時に」という用語は、ちょうど同時の治療薬（例えば、ＴＢＭ及びさらなる薬剤）の投与に限定されず、本開示のＴＢＭを含む医薬組成物が、本開示のＴＢＭがさらなる治療薬と一緒に作用して、それらが他の方法で投与される場合より増加した利益を提供し得るような順序及び時間間隔内で対象に投与されることを意味する。例えば、各治療薬は、同時に又は異なる時点で任意の順序で連続して対象に投与され得るが；同時に投与されない場合、それらは、所望の治療効果を提供するように十分に近い時間内に投与されるべきである。
本開示のＴＢＭ及び１つ以上のさらなる薬剤は、同じ若しくは別個の組成物中で同時に又は連続して投与され得る。連続投与の場合、ＴＢＭがまず投与され得、さらなる薬剤が２番目に投与され得るか、又は投与の順序が逆にされ得る。
ＴＢＭ及びさらなる薬剤は、任意の適切な形態で及び任意の好適な経路によって対象に投与され得る。ある実施形態において、投与経路は、同じである。他の実施形態において、投与経路は、異なる。
他の実施形態において、１つの治療薬の送達は、他の治療薬の送達が開始する前に終了する。
いずれの場合もある実施形態において、治療薬は、併用投与により、より有効である。例えば、第２の治療薬は、より有効であり、例えば同等の効果がより少ない第２の治療薬で見られるか、又は第２の治療薬は、第２の治療薬が第１の治療薬なしで投与される場合に見られるより大きい程度に症状を軽減するか、又は類似の状況が第１の治療薬で見られる。ある実施形態において、送達は、症状の軽減又は疾患に関連する他のパラメータが、他の治療薬なしで送達される１つの治療薬により観察されるより大きくなるようなものである。２つの治療薬の効果は、部分的に相加的であるか、完全に相加的であるか、又は相加的以上であり得る。送達は、送達される第１の治療薬の効果が、第２の治療薬が送達されるときに依然として検出可能であるようなものであり得る。
本開示のＴＢＭ及び／又はさらなる薬剤は、活性な疾患の期間中又は寛解若しくは活性の低い疾患の期間中に投与され得る。ＴＢＭは、さらなる薬剤による治療前に、さらなる薬剤による治療と同時に、さらなる薬剤による治療後又は疾患の寛解期に投与され得る。
組み合わせて投与される場合、ＴＢＭ及び／又はさらなる薬剤は、例えば、単剤療法として個別に使用される各薬剤の量又は投与量より多い、少ない又は同じ量又は用量で投与され得る。
本開示の併用治療のさらなる薬剤は、対象に同時に投与され得る。「同時に」という用語は、ちょうど同時の治療薬（例えば、予防又は治療剤）の投与に限定されず、本開示のＴＢＭを含む医薬組成物が、本開示の分子がさらなる治療薬と一緒に作用して、それらが他の方法で投与される場合より増加した利益を提供し得るような順序及び時間間隔内で対象に投与されることを意味する。例えば、各治療薬は、同時に又は異なる時点で任意の順序で連続して対象に投与され得るが；同時に投与されない場合、それらは、所望の治療又は予防効果を提供するように十分に近い時間内に投与されるべきである。各治療薬は、別個に、任意の適切な形態で及び任意の好適な経路によって対象に投与され得る。
ＴＢＭ及びさらなる薬剤は、同じ又は異なる投与経路によって対象に投与され得る。
ＴＢＭ及びさらなる薬剤は、周期的に投与され得る。周期的治療は、ある期間にわたる第１の治療薬（例えば、第１の予防又は治療剤）の投与、続いてある期間にわたる第２の治療薬（例えば、第２の予防又は治療剤）の投与、任意選択的に続いてある期間にわたる第３の治療薬（例えば、予防又は治療剤）の投与など、及びこの連続投与を繰り返すことを含み、すなわち治療薬の１つに対する耐性の発生を低減し、治療薬の１つの副作用を回避若しくは低減し、且つ／又は治療薬の有効性を向上させるための周期である。
場合により、１つ以上のさらなる薬剤は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤（又は鎮吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤及びそれらの組合せである。
一実施形態において、本開示のＴＢＭは、化学療法剤と組み合わせて使用され得る。例示的な化学療法剤としては、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン））、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、デカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）、免疫細胞抗体（例えば、アレムツザマブ、ゲムツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ダラツマブ、エロツズマブ）、代謝抵抗物質（例えば、葉酸拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、フルダラビン）を含む）、ｍＴＯＲ阻害剤、ＴＮＦＲグルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）アゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えば、アクラシノマイシンＡ、グリオトキシン又はボルテゾミブ）、サリドマイド又はサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）などの免疫調節剤が挙げられる。
併用治療における使用が考慮される一般的な化学療法剤としては、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン硫酸塩（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウノルビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、フルダラビンリン酸エステル（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、ポリフェプロサン２０カルムスチンインプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、タモキシフェンクエン酸塩（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用のトポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。
本開示のＴＢＭとの組合せのための特に興味深い抗癌剤としては、アントラサイクリン；アルキル化剤；代謝拮抗剤；カルシウム依存性ホスファターゼカルシニューリン若しくはｐ７０Ｓ６キナーゼＦＫ５０６）のいずれかを阻害するか又はｐ７０Ｓ６キナーゼを阻害する薬物；ｍＴＯＲ阻害剤；免疫調節剤；アントラサイクリン；ビンカアルカロイド；プロテアソーム阻害剤；ＧＩＴＲアゴニスト；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤；ＢＴＫ阻害剤；ＭＫＮキナーゼ阻害剤；ＤＧＫキナーゼ阻害剤；又は腫瘍溶解性ウイルスが挙げられる。
例示的なアルキル化剤としては、限定はされないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア及びトリアゼン）：ウラシルマスタード（Ａｍｉｎｏｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎａｃｉｌ（登録商標）、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｈａｅｍａｎｔｈａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｌｏｓｔ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｍｏｓｔａｚａ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標））、クロルメチン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、ＲｅｖｉｍｍｕｎｅＴＭ）、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、ピポブロマン（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、トリエチレンメラミン（Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標））、トリエチレンチオホスホラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））及びダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））が挙げられる。さらなる例示的なアルキル化剤としては、限定はされないが、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）及びＴｅｍｏｄａｌ（登録商標））；ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても知られている、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；メルファラン（Ｌ−ＰＡＭとしても知られている、Ｌ−サルコリシン及びフェニルアラニンマスタード、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られている、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））；ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）及びＭｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られている、ＣｅｅＮＵ（登録商標））；シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られている、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）及びＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱ）；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）及びＮｅｏｓａｒ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣとしても知られている、ＤＩＣ及びイミダゾールカルボキサミド、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られている、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））；プレドヌムスチン；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタードとしても知られている、ムスチン及びメクロレタミン塩酸塩、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；チオテパ（チオホスホアミド（ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄｅ）としても知られている、ＴＥＳＰＡ及びＴＳＰＡ、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商標））；及びベンダムスチンＨＣｌ（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））が挙げられる。
例示的なｍＴＯＲ阻害剤としては、例えば、テムシロリムス；リダフォロリムス（公式にはデフェロリムスとして知られている、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ、２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３、２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られており、ＰＣＴ公開番号国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載されている）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；シマピモド（ＣＡＳ １６４３０１−５１−３）；エムシロリムス、（５−｛２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）；２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ １０１３１０１−３６−４）；及びＮ２−［１，４−ジオキソ−４−［［４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）モルホリニウム−４−イル］メトキシ］ブチル］−Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−α−アスパルチルＬ−セリン−（配列番号７１８）、分子内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ ９３６４８７−６７−１）及びＸＬ７６５が挙げられる。
例示的な免疫調節剤としては、例えば、アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ−５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、アクチミド（ＣＣ４０４７）；及びＩＲＸ−２（インターロイキン１、インターロイキン２及びインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ ９５１２０９−７１−５、ＩＲＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）が挙げられる。
例示的なアントラサイクリンとしては、例えば、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）及びＲｕｂｅｘ（登録商標））；ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ダウノルビシン（ダウオルビシン塩酸塩、ダウノマイシン及びルビドマイシン塩酸塩、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））；ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン；及びデアセチルラビドマイシンが挙げられる。
例示的なビンカアルカロイドとしては、例えば、ビノレルビン酒石酸塩（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））及びビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標）））；ビンブラスチン（ビンブラスチン硫酸塩、ビンカレウコブラスチン及びＶＬＢとしても知られている、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）及びＶｅｌｂａｎ（登録商標））；及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。
例示的なプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；カーフィルゾミブ（ＰＸ−１７１−００７、（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）−ペンタンアミド）；マリゾミブ（ＮＰＩ−００５２）；イキサゾミブクエン酸エステル（ＭＬＮ−９７０８）；デランゾミブ（ＣＥＰ−１８７７０）；及びＯ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）カルボニル］−Ｌ−セリル−Ｏ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−メチル−２−オキシラニル］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｌ−セリンアミド（ＯＮＸ−０９１２）が挙げられる。
特定の態様において、異なる化学療法剤の「混合物」がさらなる薬剤として投与される。
７．１．実施例１：抗ＣＤ１９−抗ＣＤ３−抗ＣＤ２ヒトＩｇＧ１二重特異性及び三重特異性抗体の産生及び特性評価
７．１．１．材料及び方法
７．１．１．１．二重特異性及び三重特異性結合分子の遺伝子構築、発現及び精製
哺乳動物発現コドン最適化による遺伝子合成を、図２に表される構築物のために外部から行った。図２に表される構築物のアミノ酸配列が表１５に示される。
三重特異性抗体のためのＦｃのヘテロ二量体化を「ノブ・イントゥ・ホール」操作によって行った（Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．１９９９，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．９（７）：６１７−２１）。ヒトＣＤ５８の細胞外ドメインを、短い可撓性リンカーを用いてヒトＩｇＧ１ Ｆｃに融合した一方、他のアームを、標的結合Ｆａｂ、続いて短い可撓性リンカー、続いて抗ＣＤ３ ｓｃＦｖでコードし、ＧＧＧＧＳ（配列番号２５）などの短い可撓性リンカーを用いてヒトＩｇＧ１ Ｆｃに融合した。対応する完全な標的軽鎖プラスミドも合成した。定常ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ配列は、抗体依存性細胞傷害性を抑え、ヘテロ二量体Ｆｃ多重特異性抗体の精製を促進する修飾を含んでいた。
ＴＢＭをヒト胚性腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞中で一過性に発現させた。簡潔に述べると、トランスフェクションを、トランスフェクション試薬としてＰＥＩ（ポリエチレンイミン、ＭＷ ２５，０００直鎖状、Ｃａｔ Ｎｏ．２３９６６−１，Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）を用いて行った。小規模（≦１Ｌ）トランスフェクションでは、細胞を、８％のＣＯ２で、３７℃の加湿インキュベータにおいて、オービタルシェーカー（１２５ｒｐｍ）における平底振とうフラスコ中で成長させた。プラスミドを１：３＝ＤＮＡ：ＰＥＩの最終比でＰＥＩと組み合わせた。培養物の１Ｌ当たり１ｍｇのプラスミドを２００万個の細胞／ｍＬ培地でトランスフェクションに使用した。５日間の発現後、抗体を遠心分離及びろ過による培地の清澄化によって収集した。精製を、約５ｍＬの樹脂／Ｌの収集された上清を用いてバッチ結合によってプロテインＡアフィニティークロマトグラフィー（ｒＰｒｏｔｅｉｎ Ａ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ，ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）によって行った。バッチ結合された樹脂スラリーをＥｃｏｎｏ Ｐａｃ（登録商標）Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｃａｔ Ｎｏ．７３２１０１０，ＢｉｏＲａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）上に注ぎ、樹脂床を１０ＣＶのｄＰＢＳで洗浄した。タンパク質を４ＣＶの２０ｍＭのシトレート、１２５ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのスクロース、ｐＨ３．０で溶離した。溶離されたタンパク質を、１Ｍのクエン酸ナトリウム、ｐＨ８．２を用いてｐＨ５．５になるまで滴定した。抗体が凝集体を含む場合、分取サイズ排除クロマトグラフィーを、２０ｍＭのシトレート、１２５ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのスクロース、ｐＨ５．５の移動相を用いた最終的なポリシング（ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ）工程としてＳｕｐｅｒｄｅｘ２００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて行った。抗体力価、モノマー含量及び試料エンドトキシンレベルをアッセイ前に測定した。
７．１．１．２．リダイレクトＴ細胞細胞傷害性（定量ルシフェラーゼアッセイ）
一連の試験において、ヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にする三重特異性構築物を、ヒトＣＤ３及びヒトＣＤ１９を標的にする二重特異性構築物並びにヒトＣＤ３及びヒト成長ホルモン（ｇＨ）を標的にする非標的化対照構築物と比較した。構築物は、全て腫瘍標的細胞中のＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するそれらの能力について分析した。ヒトＣＤ３及びｇＨを標的にする非標的化対照構築物のアミノ酸配列が表１６に示される。
精製された構築物を複数のドナーエフェクター細胞にわたって比較した。簡潔に述べると、標的細胞（ｈｕＣＤ１９発現Ｎａｌｍ６細胞、ｈｕＣＤ１９発現Ｄａｕｄｉ細胞及びヒトＫ５６２細胞（陰性対照））を、ホタルルシフェラーゼを過剰発現するように操作した。細胞を収集し、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１８７５−０９３）中で再懸濁させた。１ウェル当たり１０，０００個の標的細胞を平底９６−ウェルプレートにおいて平板培養した。ヒト汎Ｔエフェクター細胞を凍結保存ＰＢＭＣ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ＃ＣＴＬ−ＵＰ１；Ｈｅｍａｃａｒｅ ＃ＰＢ００９Ｃ−１−ＡＭＬ）からのドナーからＭＡＣＳ陰性選択（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ ＃１３０−０９６−５３５）によって単離し、次にプレートに加えて５：１又は１０：１の最終Ｅ：Ｔ比を得た。共培養された細胞を全ての構築物及び対照の連続希釈とともにインキュベートした。正規化のために、平均最大発光は、いずれの試験構築物を用いないが、エフェクター細胞とともに共インキュベートされた標的細胞を示す。３７℃、５％のＣＯ２で２４又は４８時間のいずれかのインキュベーション後、ＯｎｅＧｌｏルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ６１２０）をプレートに加えた。発光を、１０分間のインキュベーション後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて測定した。特異的溶解パーセントを、以下の式を用いて計算した：
特異的溶解（％）＝（１−（試料の発光／平均最大発光））＊１００。
１０，０００個のさらなる標的細胞を、４８時間、７２時間及び９６時間の時点でＴ細胞枯渇を模倣する共培養物に加え、ルシフェラーゼに基づく細胞傷害性測定を４８時間、７２時間、９６時間及び１２０時間の時点で行う試験も行った。さらに、４８及び９６時間の時点での生細胞集団を活性化マーカー、チェックポイント分子及び表現型マーカーについてＦＡＣＳによって分析した。１ｎＭの二重特異性又は三重特異性構築物で処理された細胞を４８時間の時点での第１の接種後又は９６時間の時点での第３の接種後に遠心分離によって収集し、生細胞集団をＣＤ４又はＣＤ８のいずれかに通過させ、活性化マーカーＣＤ２５及びＣＤ６９（９６時間の時点での接種後）、チェックポイント分子ＰＤ１、ＬＡＧ３及びＴＩＭ３（４８時間及び９６時間の時点での接種後）並びに表現型マーカーＣＣＲ７及びＣＤ４５ＲＯ（４８時間及び９６時間の時点での接種後）について分析した。
７．１．１．３．増殖アッセイ
精製されたＴＢＭを、ヒトＣＤ１９発現Ｎａｌｍ６腫瘍細胞の存在下において、ＣＤ８＋又はＣＤ４＋ Ｔ細胞の増殖を誘導するその能力についてフローサイトメトリーによって試験した。
簡潔に述べると、単離されたばかりのヒト汎Ｔ細胞を温かいＰＢＳ中で１ｍｌ当たり１００万個の細胞に調整し、２０分間にわたって３７℃で１μΜのＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｆａｒ Ｒｅｄ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃Ｃ３４５６４）で染色した。染色体積を１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地の添加によって４倍にした。さらに５分間にわたる３７℃でのインキュベーション後、細胞を予め温めた培地で１回洗浄して、残っている染料を除去した。染色されたエフェクターＴ細胞を、１０％のＦＢＳ及びＢＭＥを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で１ｍｌ当たり１．１１１×１０６個の生存細胞に調整した。１ウェル当たり１８０μＬの細胞懸濁液を、組織培養物で処理された２４ウェルプレート中に加えた。Ｎａｌｍ６標的細胞を収集し、計数し、生存率について調べた。細胞を、１０％のＦＢＳ及びＢＭＥを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で１ｍｌ当たり０．２２２×１０６個の生存細胞に調整した。１８０μＬの細胞懸濁液を、平板培養されたエフェクターＴ細胞に加えて、５：１の最終Ｅ：Ｔ比を得た。４０μＬの試験構築物を、細胞を含むウェルに加えて、１００、１０、１又は０．１ｎＭのいずれかの最終濃度を得た。陽性対照として、エフェクターＴ細胞を、ＣＤ３／ＣＤ２８がコンジュゲートされたＴ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ＤｙｎａＢｅａｄｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１１．４１Ｄ）の添加を伴い、標的細胞又は試験構築物の非存在下で平板培養した。刺激なしで単独で平板培養されるＴ細胞を陰性対照として用いた。
３７℃、５％のＣＯ２で４日間のインキュベーション後、細胞を遠心分離し（５分間、３００×ｇ）、０．５％のＦＢＳを含む１５０μＬ／ウェルのＰＢＳで２回洗浄した。
ＣＤ８（マウスＩｇＧｌ．Ｋ；クローンＨＩＴ８ａ；ＢＤ ＃５５５６３５）又はＣＤ４（マウスＩｇＧｌ．Ｋ；クローンＲＰＡ−Ｔ４；ＢＤ ＃５５７６９５）についての表面染色を供給業者の指示に従って１時間にわたって氷上で行った。細胞を、０．５％のＦＢＳを含む２００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、０．５％のＦＢＳを含む１５０μＬ／ウェルのＰＢＳ中で再懸濁させ、Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ ＦＡＣＳ Ｃｙｔｏｆｌｅｘ機械（ＣｙｔＥｘｐｅｒｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて分析した。
生細胞集団を、示される細胞型のその後の増殖の決定のためにＣＤ４又はＣＤ８のいずれかに通過させた。
７．１．１．４．サイトカイン放出アッセイ
ヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にする精製されたＴＢＭを、腫瘍標的細胞の存在下又は非存在下において、サイトカインのＴ細胞媒介性デノボ分泌を誘導するその能力について分析した。
簡潔に述べると、ｈｕＣＤ１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞を収集し、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地中で再懸濁させた。１ウェル当たり２０ ０００個の標的細胞を平底９６ウェルプレートにおいて平板培養した。ヒト汎Ｔエフェクター細胞を凍結保存ＰＢＭＣからのＭＡＣＳ陰性選択によって単離し、次にプレートに加えて５：１の最終Ｅ：Ｔ比を得た。共培養された細胞２つの濃度の全ての構築物及び対照とともにインキュベートした。３７℃、５％のＣＯ２で２４時間のインキュベーション後、上清を、その後の分析のために、５分間にわたる３００×ｇでの遠心分離によって収集した。
多重化ＥＬＩＳＡを、Ｖ−ＰＬＥＸ Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐａｎｅｌ １ Ｋｉｔ（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＃Ｋ１５０４９Ｄ）を用いて製造業者の指示に従って行った。
７．１．１．５．グランザイムＢ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイ
ヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＣＤ１９を標的にする精製されたＴＢＭを、腫瘍標的細胞の存在下又は非存在下において、グランザイムＢ分泌を誘導するその能力について分析した。
簡潔に述べると、ヒト汎Ｔエフェクター細胞を凍結保存ＰＢＭＣからのＭＡＣＳ陰性選択によって単離した。１ウェル当たり５０ ０００個のエフェクター細胞を、抗グランザイムＢ抗体（ＭＡＢＴｅｃｈ ＃３４８５−４ＡＰＷ）で予め被覆されたＥＬＩＳｐｏｔプレートに加え、室温で３０分間沈降させた。１０ ０００個のｈｕＣＤ１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞を収集し、Ｔ細胞層を乱さないように慎重にプレートに加えた。共培養された細胞を２つの濃度の全ての構築物及び対照とともにインキュベートした。３７℃、５％のＣＯ２で４８時間のインキュベーション後、プレートを洗浄し、製造業者の指示に従って検出を行った。プレートを乾燥させ、分析のためにＺｅｌｌＮｅｔ ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇに提出した。
７．１．２．結果
７．１．２．１．結果：リダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイ
図３は、ＴＢＭ構築物が、５：１の最終Ｅ：Ｔ比及び２４又は４８時間のインキュベーションのいずれかで行われるアッセイにおいて、二重特異性構築物と比較して、ｈｕＣＤ１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞におけるより優れた細胞傷害性を誘導したことを示す。
図４は、ＴＢＭ構築物が、５：１の最終Ｅ：Ｔ比及び４８時間のインキュベーションで行われるアッセイにおいて、二重特異性構築物と比較して、ｈｕＣＤ１９発現Ｄａｕｄｉ標的細胞におけるより優れた細胞傷害性作用を誘導したことを示す。予想どおり、非標的化抗ｇＨは、ごくわずかな細胞傷害性作用を示した。
図５は、二重特異性及びＴＢＭ構築物が、５：１の最終Ｅ：Ｔ比及び４８時間のインキュベーションで行われるアッセイにおいて、ヒトＣＤ１９を発現しない陰性対照Ｋ５６２細胞株のアポトーシスを誘導しないことを示す。
図６は、解凍され、使用前に一晩静置されたヒト凍結保存ＰＢＭＣを用いた場合、１０：１の最終Ｅ：Ｔ比及び２４時間のインキュベーションで、ＴＢＭが、ｈｕＣＤ１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞において二重特異性構築物と比較して同等又はより優れた効力及び有効性を示したことを示す。
図７は、解凍され、使用前に一晩静置された、急性骨髄性白血病であると診断された患者からのヒト凍結保存ＰＢＭＣ（Ｈｅｍａｃａｒｅ ＃ＰＢ００９Ｃ−１−ＡＭＬ）を用いた場合、１０：１の最終Ｅ：Ｔ比及び２４時間のインキュベーションで、ＴＢＭ構築物が、二重特異性と比較して、ｈｕＣＤ１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞におけるより優れた細胞傷害性作用を誘導したことを示す。予想どおり、非標的化抗ｇＨは、ごくわずかな細胞傷害性作用を示した。
図８Ａ〜８Ｄは、ｈｕＣＤ１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞を用いた再接種アッセイにおいて、ＴＢＭが、各再接種にわたって活性の明らかな低下をほとんど伴わずに１２０時間までアポトーシスを誘導し続けた一方、二重特異性構築物が、それぞれのその後の標的細胞添加によりかなりの効力及び活性を低下させることを示す。
予想どおり、非標的化抗ｇＨは、各アッセイにおいてごくわずかな細胞傷害性作用を示した。
表１７は、９６時間の時点での第３の接種後に行われる、活性化マーカーＣＤ２５及びＣＤ６９についてのＦＡＣＳ分析の結果を示す。三重特異性構築物は、ＣＤ４及びＣＤ８区画の両方において、二重特異性構築物と比較してより高いレベルのＣＤ２５及び二重陽性発現（ＣＤ２５及びＣＤ６９）を媒介した。表１７中の値は、陽性細胞のパーセンテージとして表される。
表１８は、４８時間の時点での第１の接種又は９６時間の時点での第３の接種後に行われる、チェックポイント分子ＰＤ１、ＬＡＧ３及びＴＩＭ３についてのＦＡＣＳ分析の結果を示す。三重特異性構築物は、ＣＤ４及びＣＤ８区画の両方において、二重特異性構築物と比較してより高いレベルのＰＤ１、ＬＡＧ３及びＴＩＭ３を媒介した。表１８中の値は、陽性細胞のパーセンテージとして表される。
表１９は、４８時間の時点での第１の接種及び９６時間の時点での第３の接種後に行われる、表現型マーカーＣＣＲ７及びＣＤ４５ＲＯについてのＦＡＣＳ分析の結果を示す。三重特異性構築物は、二重特異性構築物と比較してより多い量のセントラルメモリーＴ細胞を媒介した。表１９中の値は、陽性細胞のパーセンテージとして表される。
７．１．２．２．増殖アッセイ
図９は、ＴＢＭが、用量依存的に、標的細胞の存在下において、ＣＤ４＋ Ｔ細胞又はＣＤ８＋ Ｔ細胞の増殖を誘導することを示す。ＴＢＭは、ＣＤ３／ＣＤ２８がコンジュゲートされたＴ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ＤｙｎａＢｅａｄｓより高い程度にＣＤ８＋ Ｔ細胞の増殖も誘導するようである。
７．１．２．３．サイトカイン放出アッセイ
図１０は、上清中で測定された異なるサイトカインのレベルを示す。結果は、三重特異性分子が、ｈｕＣＤ１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞の存在下において、ヒト汎Ｔエフェクター細胞におけるＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ２、ＩＬ６及びＩＬ１０の産生を誘導したことを示す。ＣＤ２−ＣＤ３−ＣＤ１９標的化ＴＢＭによる誘導は、ＣＤ３−ＣＤ１９二重特異性抗体の数倍多い。
７．１．２．４．結果：グランザイムＢ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイ
図１１は、グランザイムＢスポット形成Ｔ細胞の数が、ＣＤ３−ＣＤ１９二重特異性抗体による処理より、ＣＤ２−ＣＤ３−ＣＤ１９標的化ＴＢＭによる処理後にはるかに高いことを示す。
７．２．実施例２：異なるＣＤ２結合アームを有する抗ＣＤ１９−抗ＣＤ３−抗ＣＤ２ ＴＢＭ
異なる抗ヒトＣＤ２結合アームを有する三重特異性結合分子を生成し、腫瘍標的細胞においてＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するそれらの能力について及び標的細胞の非存在下で活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴ）の核因子を誘導するそれらの能力について分析した。
７．２．１．材料及び方法
７．２．１．１．構築物
ＴＢＭ構築物は、完全長ＣＤ５８部分を有する実施例１のＴＢＭ（この実施例中のＡＢ２−１）、ＣＤ５８のＩｇＶ様ドメインを含む切断ＣＤ５８を有するＴＢＭ（この実施例中のＡＢ２−２）及び抗ＣＤ２抗体Ｍｅｄｉ ５０７に対応するｓｃＦｖを有するＴＢＭ（この実施例中のＡＢ２−３）を含んでいた。ＴＢＭのアミノ酸配列が表２０に示される。ＴＢＭは、図１２に概略的に示される。
７．２．１．２．リダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイ
リダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイを、５：１のＥ：Ｔ比及び４８時間のインキュベーション時間でヒトＣＤ−１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞を用いて、実施例１に記載されるようにＴＢＭにおいて行った。
リダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイは、凍結保存ＰＢＭＣ（ｉＱ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃ＩＱＢ−ＭｎＰＢ１０２）からＭＡＣＳ陰性選択（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ ＃１３０−０９１−９９３）によって単離されたカニクイザル汎Ｔエフェクター細胞を用いてＡＢ２−２を用いても行った。カニクイザル汎Ｔエフェクター細胞を５：１のＥ：Ｔ比及び４８時間のインキュベーション時間におけるアッセイにおいて使用した。
７．２．１．３．ＮＦＡＴ活性化アッセイ
Ｊｕｒｋａｔ−ＮＦＡＴレポーター細胞株を用いて、三重特異性構築物の機能活性、特にＮＦＡＴの非特異的活性化を評価することができる。ＮＦＡＴ−ＬＵＣレポーター（ＪＮＬ）を安定的に発現するＪｕｒｋａｔ細胞（細胞株Ｅ６−１）を、０．５ｕｇ／ｍｌのピューロマイシンとともに２ｍＭのグルタミン及び１０％のウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地中で成長させた。１ウェル当たり１００，０００個のＪＮＬ細胞を平底９６ウェルプレートにおいて平板培養し、全ての構築物及び対照の連続希釈とともにインキュベートした。３７℃、５％のＣＯ２で６時間のインキュベーション後、ＯｎｅＧｌｏルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ６１２０）をプレートに加えた。発光を、１０分間のインキュベーション後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて測定した。
７．２．２．結果
Ｎａｌｍ６標的細胞及びヒト汎Ｔエフェクター細胞を用いて行われるリダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果が図１３に示される。切断ＣＤ５８ ＩｇＶのみのドメインを有する三重特異性構築物（ＡＢ２−２）は、完全長ＣＤ５８分子を有する三重特異性構築物（ＡＢ２−１）と同様の細胞傷害性作用を有することが観察された。Ｍｅｄｉ ５０７ ｓｃＦｖを含む三重特異性構築物（ＡＢ２−３）は、ＣＤ５８部分を含む三重特異性構築物と比較して、より優れた細胞傷害性作用を有することがこのアッセイにおいて観察された。
Ｎａｌｍ６標的細胞及びカニクイザル汎Ｔエフェクター細胞を用いて行われるリダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果が図１４に示される。ＴＢＭ ＡＢ２−２は、二重特異性分子と比較して、ｈｕＣＤ１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞におけるより優れた細胞傷害性作用を示した。
ＮＦＡＴ活性化アッセイの結果が図１５に示される。切断ＣＤ５８ ＩｇＶのみのドメインを有する構築物（ＡＢ２−２）は、完全長ＣＤ５８分子を有する構築物（ＡＢ２−１）と比較して、より少ないＮＦＡＴ活性化を誘導することが観察された。抗ＣＤ２抗体Ｍｅｄｉ ５０７に対応するｓｃＦｖを有する構築物（ＡＢ２−３）は、三重特異性を含むＣＤ５８と比較して、ＮＦＡＴのはるかに多い誘導を示し、非特異的活性化のより高い能力を示した。
７．３．実施例３：代替的な形式の抗ＣＤ１９−抗ＣＤ３−抗ＣＤ２ ＴＢＭ
７．３．１．材料及び方法
様々なＴＢＭ形式を有する三重特異性結合分子を生成し、腫瘍標的細胞におけるＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するそれらの能力について分析した。ＴＢＭ構築物は、実施例２からのＣＤ５８ ＩｇＶドメインを有するＴＢＭ（この実施例中のＡＢ３−１）、抗ＣＤ３ ｓｃＦａｂのＮ末端側のＣＤ５８ ＩｇＶドメイン及び抗ＣＤ１９Ｆａｂを有するＴＢＭ（ＡＢ３−２）、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖのＮ末端側のＣＤ５８ ＩｇＶドメイン及び抗ＣＤ１９Ｆａｂを有するＴＢＭ（ＡＢ３−３）、ＣＤ５８ ＩｇＶドメインのＮ末端側の抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ及び抗ＣＤ１９ Ｆａｂを有するＴＢＭ（ＡＢ４−４）及び抗ＣＤ３ ｓｃＦＶ、Ｃ末端ＣＤ５８ ＩｇＶドメイン及び抗ＣＤ１９ Ｆａｂを有するＴＢＭ（ＡＢ４−５）を含んでいた。この実施例のＴＢＭのアミノ酸配列が表２１に示される。ＴＢＭは、図１６に概略的に示される。
リダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイを、５：１のＥ：Ｔ比及び４８時間のインキュベーション時間でヒトＣＤ−１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞を用いて、実施例１に記載されるようにＴＢＭにおいて行った。
構築物の非特異的ＮＦＡＴ活性化を評価するためのＮＦＡＴ活性化アッセイを、実施例２に記載されるように行った。
７．３．２．結果
リダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果が図１７に示される。Ｃ末端に切断ＣＤ５８ ＩｇＶのみのドメインを有するＴＢＭ（ＡＢ３−５）は、三重特異性ＡＢ３−１と同様の細胞傷害性作用を示した。他の代替的な形式は、劣った活性を示した。
ＮＦＡＴ活性化アッセイの結果が図１８に示される。Ｃ末端に切断ＣＤ５８ ＩｇＶのみのドメインを有する三重特異性構築物（ＡＢ３−５）は、他の構築物と比較して、ＮＦＡＴのより多い誘導を示した。元の形式（ＡＢ３−１）は、ＮＦＡＴの最も低い誘導を示した。
７．４．実施例４：異なるＣＤ１９結合アーム形態を有する抗ＣＤ１９−抗ＣＤ３−抗ＣＤ２ ＴＢＭ
７．４．１．材料及び方法
異なる抗ＣＤ１９アーム形態を有する三重特異性結合分子を、腫瘍標的細胞におけるＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するそれらの能力について分析した。構築物は、抗ＣＤ３ ｓｃＦＶのＮ末端側の抗ＣＤ１９ Ｆａｂ及びＣＤ５８ ＩｇＶドメインを有するＴＢＭ（ＡＢ２−２及びＡＢ３−１と同じ構築物、この実施例中でＡＢ４−１として示される）、抗ＣＤ３ｓｃＦｖ、Ｃ末端 抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ及びＣＤ５８ ＩｇＶドメインを有するＴＢＭ（ＡＢ４−２）並びに抗ＣＤ３ｓｃＦｖ、Ｃ末端抗ＣＤ１９ Ｆａｂ及びＣＤ５８ ＩｇＶドメインを有するＴＢＭ（ＡＢ４−３）を含んでいた。この実施例のＴＢＭのアミノ酸配列が表２２に示される。ＴＢＭは、図１９に概略的に示される。
リダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイを、５：１のＥ：Ｔ比及び４８時間のインキュベーション時間でヒトＣＤ−１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞を用いて、実施例１に記載されるようにＴＢＭにおいて行った。
構築物の非特異的ＮＦＡＴ活性化を評価するためのＮＦＡＴ活性化アッセイを、実施例２に記載されるように行った。
実施例１において行われるサイトカイン放出アッセイを、ＴＢＭ ＡＢ４−１、ＡＢ４−２、ＡＢ３−３、抗ＣＤ３−抗ＣＤ１９二重特異性構築物及び抗ｇＨ−抗ＣＤ３−ＣＤ５８三重特異性構築物を用いて行った。
７．４．２．結果
リダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果が図２０に示される。Ｃ末端にＣＤ１９結合アームを有するＴＢＭ（ＡＢ４−２及びＡＢ４−３）は、Ｎ末端形式（ＡＢ４−１）と比較して、より少ない細胞傷害性作用を有することが観察された。
ＮＦＡＴ活性化アッセイの結果が図２１に示される。Ｃ末端にＣＤ１９結合アームを有する構築物（ＡＢ４−２及びＡＢ４−３）は、Ｎ末端形式（ＡＢ４−１）と比較して、ＮＦＡＴのより高い誘導を誘発した。
サイトカイン放出アッセイの結果が図２２に示される。ＡＢ４−１構築物形式は、最も高いサイトカインレベルを誘発した。試験される他の三重特異性足場は、二重特異性形式と比較的同等のサイトカインレベルを刺激した。
７．５．実施例５：異なるＣＤ３結合アームを有する抗ＣＤ１９−抗ＣＤ３−抗ＣＤ２ ＴＢＭ
７．５．１．材料及び方法
異なる抗ＣＤ３結合アームを有する三重特異性結合分子、すなわち抗ＣＤ３抗体ＢＭＡ０３１及びＯＫＴ３に対応するｓｃＦｖを生成し、腫瘍標的細胞においてＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するそれらの能力について分析した。ＴＢＭを、ＣＤ３及びＣＤ１９を標的にする二重特異性構築物と比較した。この実施例において使用される二重特異性及び三重特異性構築物のアミノ酸配列が表２３に示される。この実施例において使用される二重特異性及び三重特異性構築物は、図２３に概略的に示される。
リダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイを、５：１のＥ：Ｔ比及び４８時間のインキュベーション時間でヒトＣＤ−１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞を用いて、実施例１に記載されるように構築物を用いて行った。
サイトカイン放出アッセイも実施例１と同様に行った。
７．５．２．結果
リダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果が図２４Ａ及び図２４Ｂに示される。２つの三重特異性構築物は、二重特異性構築物と比較して、標的細胞におけるより優れた細胞傷害性を示した。
サイトカイン放出アッセイの結果が図２５に示される。三重特異性構築物は、それらの二重特異性同等物と比較した際、より強いサイトカイン反応を誘発することが観察された。
７．６．実施例６：抗Ｈｅｒ２−抗ＣＤ３−抗ＣＤ２ ＴＢＭの産生及び特性評価
７．６．１．材料及び方法
Ｈｅｒ２、ＣＤ３及びＣＤ２を標的にする三重特異性結合分子を生成し、腫瘍標的細胞におけるＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するそれらの能力について分析した。ＴＢＭを、ＣＤ３及びＨｅｒ２を標的にする二重特異性構築物と比較した。この実施例において使用される二重特異性及び三重特異性構築物のアミノ酸配列が表２４に示される。この実施例において使用される二重特異性及び三重特異性構築物は、図２６に概略的に示される。
リダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイを、５：１のＥ：Ｔ比及び４８時間のインキュベーションでヒトｈｕＨｅｒ２発現ＨＣＣ１９５４標的細胞（１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地中で培養された）及びヒト汎Ｔエフェクター細胞を用いて、実施例１に記載されるように構築物を用いて行った。
サイトカイン放出アッセイも行った。分泌されたサイトカインを、５：１のＥ：Ｔ比及び２４時間のインキュベーションでｈｕＨｅｒ２発現ＨＣＣ１９５４標的細胞（１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地中で培養された）及びヒト汎Ｔエフェクター細胞を用いて、三重特異性又は二重特異性で処理されたエフェクター及び標的細胞共培養物の上清中で測定した。
７．６．２．結果
リダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果が図２７に示される。ＴＢＭは、二重特異性構築物と比較して、同等乃至より優れた細胞傷害性作用を示した。
サイトカイン放出アッセイの結果が図２８に示される。ヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトＨｅｒ２を標的にする三重特異性構築物は、ヒトＣＤ３及びヒトＨｅｒ２を標的にする二重特異性分子と少なくとも同等のサイトカインレベルを産生した。
７．７．実施例７：抗メソテリン−抗ＣＤ３−抗ＣＤ２ ＴＢＭの産生及び特性評価
７．７．１．材料及び方法
メソテリン、ＣＤ３及びＣＤ２を標的にする三重特異性結合分子を生成し、腫瘍標的細胞におけるＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するその能力について分析した。ＴＢＭを、ＣＤ３及びメソテリンを標的にする二重特異性構築物と比較した。この実施例において使用される二重特異性及び三重特異性構築物のアミノ酸配列が表２５に示される。この実施例において使用される二重特異性及び三重特異性構築物は、図２９に概略的に示される。
リダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイを、５：１のＥ：Ｔ比及び４８時間のインキュベーションでヒトｈｕＭｅｓｏｔｈｌｉｎ発現ＯＶＣＡＲ８標的細胞（１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地中で培養された）及びヒト汎Ｔエフェクター細胞を用いて、実施例１に記載されるように構築物を用いて行った。
サイトカイン放出アッセイも行った。分泌されたサイトカインを、５：１のＥ：Ｔ比及び２４時間のインキュベーションでｈｕメソテリン発現Ｏｖｃａｒ８標的細胞（１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地中で培養された）及びヒト汎Ｔエフェクター細胞を用いて、三重特異性又は二重特異性で処理されたエフェクター及び標的細胞共培養物の上清中で測定した。
７．７．２．結果
リダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイの結果が図３０に示される。ＴＢＭは、二重特異性構築物と比較して、より優れた細胞傷害性作用を示した。
サイトカイン放出アッセイの結果が図３１に示される。ヒトＣＤ３、ヒトＣＤ２及びヒトメソテリンを標的にする三重特異性構築物は、ヒトＣＤ３及びヒトメソテリンを標的にする二重特異性分子と少なくとも同等のサイトカインレベルを産生した。
７．８．実施例８：ＣＤ２結合アームとしてのＣＤ４８を有する抗ＣＤ１９−抗ＣＤ３−抗ＣＤ２ ＴＢＭの産生及び特性評価
７．８．１．材料及び方法
７．８．１．１．二重特異性及び三重特異性結合分子の遺伝子構築、発現及び精製
三重特異性構築物は、ＣＤ４８部分をＣＤ５８部分の代わりに用いた以外、実施例１と同様に作製される。三重特異性構築物は、図３２に概略的に表される。構築物のアミノ酸配列が表２６に示される。
ＴＢＭが発現され、実施例１に記載されるプロトコルに従って精製される。
リダイレクトＴ細胞細胞傷害性アッセイ、増殖アッセイ、サイトカイン放出アッセイ及びグランザイムＢ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイは、比較例の分子として実施例１に記載される抗ＣＤ１９−抗ＣＤ３二重特異性構築物を用いた以外、実施例１と同様に行われる。
７．８．２．結果
７．８．２．１．結果
ＴＢＭ構築物は、５：１の最終Ｅ：Ｔ比及び２４又は４８時間のインキュベーションのいずれかで行われるアッセイにおいて、二重特異性構築物と比較して、ｈｕＣＤ１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞におけるより優れた細胞傷害性を誘導する。
ＴＢＭ構築物は、５：１の最終Ｅ：Ｔ比及び４８時間のインキュベーションで行われるアッセイにおいて、二重特異性構築物と比較して、ｈｕＣＤ１９発現Ｄａｕｄｉ標的細胞におけるより優れた細胞傷害性作用を誘導する。
ＴＢＭ構築物は、５：１の最終Ｅ：Ｔ比及び４８時間のインキュベーションで行われるアッセイにおいて、ヒトＣＤ１９を発現しない陰性対照Ｋ５６２細胞株のアポトーシスを誘導しない。
解凍され、使用前に一晩静置された、ヒト凍結保存ＰＢＭＣを用いた場合、１０：１の最終Ｅ：Ｔ比及び２４時間のインキュベーションで、ＴＢＭは、ｈｕＣＤ１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞において二重特異性構築物と比較して同等又はより優れた効力及び有効性を示す。
解凍され、使用前に一晩静置された、急性骨髄性白血病であると診断された患者からのヒト凍結保存ＰＢＭＣ（Ｈｅｍａｃａｒｅ ＃ＰＢ００９Ｃ−１−ＡＭＬ）を用いた場合、１０：１の最終Ｅ：Ｔ比及び２４時間のインキュベーションで、二重特異性と比較して、ＴＢＭ構築物は、ｈｕＣＤ１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞におけるより優れた細胞傷害性作用を誘導する。
ｈｕＣＤ１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞を用いた再接種アッセイにおいて、ＴＢＭは、各再接種にわたって活性の明らかな低下をほとんど伴わずに１２０時間までアポトーシスを誘導し続ける一方、二重特異性構築物は、それぞれのその後の標的細胞添加によりかなりの効力及び活性を低下させる。
三重特異性構築物は、ＣＤ４及びＣＤ８区画の両方において、二重特異性構築物と比較してより高いレベルのＣＤ２５及び二重陽性発現（ＣＤ２５及びＣＤ６９）を媒介する。
三重特異性構築物は、ＣＤ４及びＣＤ８区画の両方において、二重特異性構築物と比較してより高いレベルのＰＤ１、ＬＡＧ３及びＴＩＭ３を媒介する。
三重特異性構築物は、二重特異性構築物と比較してより多い量のセントラルメモリーＴ細胞を媒介する。
ＴＢＭは、ＣＤ８＋ Ｔ細胞の増殖を誘導する。
三重特異性分子は、ｈｕＣＤ１９発現Ｎａｌｍ６標的細胞の存在下において、ヒト汎Ｔエフェクター細胞におけるＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ２、ＩＬ６及びＩＬ１０の産生を誘導する。
グランザイムＢスポット形成Ｔ細胞の数は、二重特異性構築物による処理より、ＣＤ２−ＣＤ３−ＣＤ１９標的化ＴＢＭによる処理時により多い。
８．特定の実施形態、参考文献の引用
様々な特定の実施形態が示され、記載されているが、様々な変形形態が本開示の趣旨及び範囲から逸脱せずになされ得ることが理解されるであろう。本開示は、以下に記載される番号付けされた実施形態によって例示される。
１．（ａ）ヒトＣＤ２に特異的に結合する抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）と；
（ｂ）ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）と；
（ｃ）ヒト腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に特異的に結合する抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）と
を含む三重特異性結合分子（ＴＢＭ）であって、任意選択的に、各抗原結合モジュールは、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの標的に結合されるのと同時にそのそれぞれの標的に結合することが可能である、三重特異性結合分子（ＴＢＭ）。
２．ＡＢＭ１は、ＣＤ２リガンドの受容体結合ドメインを含む、実施形態１に記載のＴＢＭ。
３．ＣＤ２リガンドは、ＣＤ５８である、実施形態２に記載のＴＢＭ。
４．ＣＤ２リガンドは、ＣＤ４８である、実施形態２に記載のＴＢＭ。
５．ＡＢＭ１は、ＣＤ５８部分である、実施形態１に記載のＴＢＭ。
６．ＣＤ５８部分は、ＣＤ５８−５のアミノ酸配列を含む、実施形態５に記載のＴＢＭ。
７．Ｊとして示されるアミノ酸は、バリンである、実施形態６に記載のＴＢＭ。
８．Ｊとして示されるアミノ酸は、リジンである、実施形態６に記載のＴＢＭ。
９．Ｏとして示されるアミノ酸は、バリンである、実施形態６〜８のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１０．Ｏとして示されるアミノ酸は、グルタミンである、実施形態６〜８のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１１．ＣＤ５８部分は、ＣＤ５８−３のアミノ酸配列を含む、実施形態５に記載のＴＢＭ。
１２．Ｂとして示されるアミノ酸は、フェニルアラニンである、実施形態１１に記載のＴＢＭ。
１３．Ｂとして示されるアミノ酸は、セリンである、実施形態１１に記載のＴＢＭ。
１４．Ｊとして示されるアミノ酸は、バリンである、実施形態１１〜１３のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１５．Ｊとして示されるアミノ酸は、リジンである、実施形態１１〜１３のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１６．Ｏとして示されるアミノ酸は、バリンである、実施形態１１〜１５のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１７．Ｏとして示されるアミノ酸は、グルタミンである、実施形態１１〜１５のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１８．Ｕとして示されるアミノ酸は、バリンである、実施形態１１〜１７のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１９．Ｕとして示されるアミノ酸は、リジンである、実施形態１１〜１７のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
２０．Ｘとして示されるアミノ酸は、トレオニンである、実施形態１１〜１９のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
２１．Ｘとして示されるアミノ酸は、セリンである、実施形態１１〜１９のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
２２．Ｚとして示されるアミノ酸は、ロイシンである、実施形態１１〜２１のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
２３．Ｘとして示されるアミノ酸は、グリシンである、実施形態１１〜２１のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
２４．ＣＤ５８部分は、ＣＤ５８−２のアミノ酸１〜９４を含む、実施形態２に記載のＴＢＭ。
２５．ＡＢＭ１は、ＣＤ４８部分である、実施形態１に記載のＴＢＭ。
２６．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７〜２２０に対して少なくとも７０％の配列同一性を有する、実施形態２５に記載のＴＢＭ。
２７．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７〜２２０に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する、実施形態２５に記載のＴＢＭ。
２８．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７〜２２０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、実施形態２５に記載のＴＢＭ。
２９．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７〜２２０に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する、実施形態２５に記載のＴＢＭ。
３０．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７〜２２０に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する、実施形態２５に記載のＴＢＭ。
３１．ＡＢＭ１は、抗ＣＤ２抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態１に記載のＴＢＭ。
３２．ＡＢＭ１は、ＣＤ２−１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＴＢＭ。
３３．ＡＢＭ１は、ＣＤ２−１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３２に記載のＴＢＭ。
３４．ＡＢＭ１は、ｈｕ１ＣＤ２−１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３２に記載のＴＢＭ。
３５．ＡＢＭ１は、ｈｕ２ＣＤ２−１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３２に記載のＴＢＭ。
３６．ＡＢＭ１は、Ｍｅｄｉ ５０７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＴＢＭ。
３７．ＡＢＭ１は、Ｍｅｄｉ ５０７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３６に記載のＴＢＭ。
３８．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＣＤ３である、実施形態１〜３７のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
３９．ＡＢＭ２は、抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態３８に記載のＴＢＭ。
４０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
４１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
４２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
４３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
４４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
４５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
４６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
４７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
４８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
４９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
５０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
５１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
５２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
５３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
５４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
５５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
５６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
５７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
５８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
５９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
６０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
６１．ＣＤＲは、表７Ｂに記載されるように、Ｋａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態４０〜実施形態６０のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
６２．ＣＤＲは、表７Ｃに記載されるように、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態４０〜実施形態６０のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
６３．ＣＤＲは、表７Ｄに記載されるように、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される、実施形態４０〜実施形態６０のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
６４．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
６５．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
６６．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
６７．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
６８．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
６９．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
７０．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
７１．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
７２．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
７３．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−１０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
７４．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−１１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
７５．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−１２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
７６．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−１３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
７７．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−１４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
７８．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−１５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
７９．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−１６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
８０．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−１７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
８１．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−１８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
８２．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−１９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
８３．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−２０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
８４．ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−２１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
８５．ＡＢＭ２は、ＯＫＴ３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３９に記載のＴＢＭ。
８６．ＣＤＲは、表２３Ｂに記載されるように、Ｋａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態８５に記載のＴＢＭ。
８７．ＣＤＲは、表２３Ｂに記載されるように、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態８５に記載のＴＢＭ。
８８．ＣＤＲは、表２３Ｂに記載されるように、ＩＭＧＴ番号付けによって規定される、実施形態８５に記載のＴＢＭ。
８９．ＣＤＲは、表２３Ｂに記載されるように、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される、実施形態８５に記載のＴＢＭ。
９０．ＡＢＭ２は、表２３Ｂに記載されるＯＫＴ３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８５に記載のＴＢＭ。
９１．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ−α、ＴＣＲ−β又はＴＣＲ−α／β二量体である、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
９２．ＡＢＭ２は、抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態９１に記載のＴＢＭ。
９３．ＡＢＭ２は、ＢＭＡ０３１のＣＤＲ配列を含む、実施形態９２に記載のＴＢＭ。
９４．ＣＤＲ配列は、表８にあるように規定される、実施形態９３に記載のＴＢＭ。
９５．ＣＤＲ配列は、表２３Ａに記載されるように、Ｋａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態９３に記載のＴＢＭ。
９６．ＣＤＲ配列は、表２３Ａに記載されるように、ＩＭＧＴ番号付けによって規定される、実施形態９３に記載のＴＢＭ。
９７．ＣＤＲ配列は、表２３Ａに記載されるように、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態９３に記載のＴＢＭ。
９８．ＣＤＲ配列は、表２３Ａに記載されるように、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される、実施形態９３に記載のＴＢＭ。
９９．ＡＢＭ２は、ＢＭＡ０３１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９３に記載のＴＢＭ。
１００．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ−γ、ＴＣＲ−δ又はＴＣＲ−γ／δ二量体である、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１０１．ＡＢＭ２は、抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態１００に記載のＴＢＭ。
１０２．ＡＢＭ２は、δＴＣＳ１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０１に記載のＴＢＭ。
１０３．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態１０２に記載のＴＢＭ。
１０４．ＣＤＲ配列は、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態１０２に記載のＴＢＭ。
１０５．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される、実施形態１０２に記載のＴＢＭ。
１０６．ＡＢＭ２は、δＴＣＳ１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０２に記載のＴＢＭ。
１０７．ＡＢＭ３は、抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態１〜１０６のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１０８．ＴＡＡは、ＴＳＨＲ、ＣＤ１７１、ＣＳ−１、ＣＬＬ−１、ＧＤ３、Ｔｎ Ａｇ、ＦＬＴ３、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ−１３Ｒａ２、ＩＬ−１１Ｒａ、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、ＰＤＧＦＲ−β、ＳＳＥＡ−４、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲ、ＮＣＡＭ、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ＥｐｈＡ２、フコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ−アセチル−ＧＤ２、ＧＤ２、葉酸受容体α、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＡＲＰ、ＷＴ１、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＭＡＤ−ＣＴ−２、Ｆｏｓ関連抗原１、ｐ５３突然変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ−ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５、ＩＧＬＬ１、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＥＲＢＢ２、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、ＴＡＡＧ７２、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＧＤ２、ＢＣＭＡ、ｇｐ１００Ｔｎ、ＦＡＰ、チロシナーゼ、ＥＰＣＡＭ、ＣＥＡ、Ｉｇｆ−Ｉ受容体、ＥｐｈＢ２、メソテリン、カドヘリン１７、ＣＤ３２ｂ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＰＮＭＢ、ＧＰＲ６４、ＨＥＲ３、ＬＲＰ６、ＬＹＰＤ８、ＮＫＧ２Ｄ、ＳＬＣ３４Ａ２、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＩＴＲＫ６又はＴＡＣＳＴＤ２である、実施形態１０７に記載のＴＢＭ。
１０９．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、表１１に記載される抗体のＣＤＲ配列を有する、実施形態１０８に記載のＴＢＭ。
１１０．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、表１１に記載される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域配列を有する、実施形態１０８に記載のＴＢＭ。
１１１．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＣＤ２２に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１１２．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＣＳ１に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１１３．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＣＤ３３に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１１４．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＧＤ２に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１１５．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＢＣＭＡに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１１６．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、Ｔｎに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１１７．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＰＳＭＡに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１１８．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＲＯＲ１に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１１９．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＦＬＴ３に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１２０．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＴＡＡＧ７２に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１２１．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＦＡＰに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１２２．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＣＤ３８に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１２３．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＣＤ４４ｖ６に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１２４．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＣＥＡに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１２５．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＥＰＣＡＭに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１２６．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＰＲＳＳ２１に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１２７．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、Ｂ７Ｈ３に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１２８．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＫＩＴに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１２９．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＩＬ−１３Ｒａ２に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１３０．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＣＤ３０に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１３１．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＧＤ３に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１３２．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＣＤ１７１に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１３３．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＩＬ−１１Ｒａに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１３４．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＰＳＣＡに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１３５．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＶＥＧＦＲ２に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１３６．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ルイスＹに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１３７．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＣＤ２４に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１３８．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＰＤＧＦＲ−βに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１３９．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＳＳＥＡ−４に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１４０．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＣＤ２０に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１４１．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、葉酸受容体αに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１４２．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＥＲＢＢ２に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１４３．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＭＵＣ１に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１４４．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＥＧＦＲに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１４５．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＮＣＡＭに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１４６．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、エフリンＢ２に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１４７．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＩＧＦ−Ｉ受容体に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１４８．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＣＡＩＸに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１４９．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＬＭＰ２に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１５０．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ｇｐ１００に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１５１．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、チロシナーゼに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１５２．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ｅｐｈＡ２に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１５３．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、メソテリンに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１５４．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＡＬＫに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１５５．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＣＤ１９に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１５６．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＣＤ９７に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１５７．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＣＬＤＮ６に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１５８．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１５９．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、葉酸受容体βに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１６０．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＧｌｏｂｏＨに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１６１．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＧＰＲＣ５Ｄに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１６２．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＨＭＷＭＡＡに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１６３．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＬＲＰ６に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１６４．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＮＹ−ＢＲ−１に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１６５．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＰＬＡＣ１に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１６６．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ポリシアル酸に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１６７．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８に結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１６８．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、ＴＳＨＲに結合する、実施形態１０９又は実施形態１１０に記載のＴＢＭ。
１６９．ＴＡＡは、ＣＤ１９である、実施形態１０７に記載のＴＢＭ。
１７０．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、表１３に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ａ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ並びに表１３に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む、実施形態１６９に記載のＴＢＭ。
１７１．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、表１３に記載されるＶＨＡのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１３に記載されるＶＬＡのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態１７０に記載のＴＢＭ。
１７２．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、表１３に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ｂ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ並びに表１３に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む、実施形態１６９に記載のＴＢＭ。
１７３．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、表１３に記載されるＶＨＢのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１３に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態１７２に記載のＴＢＭ。
１７４．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、表１３に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ｃ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ並びに表１３に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む、実施形態１６９に記載のＴＢＭ。
１７５．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、表１３に記載されるＶＨＣのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１３に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態１７４に記載のＴＢＭ。
１７６．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、表１３に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ｄ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ並びに表１３に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む、実施形態１６９に記載のＴＢＭ。
１７７．抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、表１３に記載されるＶＨＤのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１３に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態１７６に記載のＴＢＭ。
１７８．ＴＡＡは、Ｈｅｒ２である、実施形態１０７に記載のＴＢＭ。
１７９．ＡＢＭ３は、表２４に記載される抗Ｈｅｒ２ ＦａｂのＶＨ及びＶＬ配列のＣＤＲ配列を含む、実施形態１７８に記載のＴＢＭ。
１８０．ＣＤＲは、表２４に記載されるように、Ｋａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態１７９に記載のＴＢＭ。
１８１．ＣＤＲは、表２４に記載されるように、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態１７９に記載のＴＢＭ。
１８２．ＣＤＲは、表２４に記載されるように、ＩＭＧＴ番号付けによって規定される、実施形態１７９に記載のＴＢＭ。
１８３．ＣＤＲは、表２４に記載されるように、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される、実施形態１７９に記載のＴＢＭ。
１８４．ＡＢＭ３は、表２４に記載される抗Ｈｅｒ２ ＦａｂのＶＨ及びＶＬ配列を含む、実施形態１７８に記載のＴＢＭ。
１８５．ＴＡＡは、メソテリンである、実施形態１０７に記載のＴＢＭ。
１８６．ＡＢＭ３は、表２５に記載される抗メソテリンＦａｂのＶＨ及びＶＬ配列のＣＤＲ配列を含む、実施形態１８５に記載のＴＢＭ。
１８７．ＣＤＲは、表２５に記載されるように、Ｋａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態１８６に記載のＴＢＭ。
１８８．ＣＤＲは、表２５に記載されるように、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態１８６に記載のＴＢＭ。
１８９．ＣＤＲは、表２５に記載されるように、ＩＭＧＴ番号付けによって規定される、実施形態１８６に記載のＴＢＭ。
１９０．ＣＤＲは、表２５に記載されるように、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される、実施形態１８６に記載のＴＢＭ。
１９１．ＡＢＭ３は、表２５に記載される抗メソテリンＦａｂのＶＨ及びＶＬ配列を含む、実施形態１８５に記載のＴＢＭ。
１９２．ＴＡＡは、ＢＣＭＡである、実施形態１０７に記載のＴＢＭ。
１９３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
１９４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
１９５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
１９６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
１９７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
１９８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
１９９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２００．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２０１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２０２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１７８に記載のＴＢＭ。
２０３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２０４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２０５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２０６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２０７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２０８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２０９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２１０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２１１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２１２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２１３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２１４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２１５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２１６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２１７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２１８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２１９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２２０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２２１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２２２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２２３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２２４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２２５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２２６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２２７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２２８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２２９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２３０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２３１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２３２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−４０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２３３．ＣＤＲは、表１２Ｂ及び１２Ｅに記載されるように、Ｋａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態１９３〜２３２のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
２３４．ＣＤＲは、表１２Ｃ及び１２Ｆに記載されるように、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態１９３〜２３２のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
２３５．ＣＤＲは、表１２Ｄ及び１２Ｇに記載されるように、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される、実施形態１９３〜２３２のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
２３６．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２３７．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２３８．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２３９．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２４０．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２４１．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２４２．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２４３．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２４４．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２４５．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２４６．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２４７．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２４８．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２４９．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２５０．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２５１．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２５２．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２５３．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２５４．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２５５．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２５６．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２５７．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２５８．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２５９．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２６０．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２６１．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２６２．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２６３．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２６４．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２６５．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２６６．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２６７．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２６８．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２６９．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２７０．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２７１．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２７２．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２７３．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２７４．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２７５．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−４０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２７６．ＡＢＭ３は、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−４０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１９２に記載のＴＢＭ。
２７７．ＴＡＡが受容体である場合、ＡＢＭ３は、受容体のリガンドの受容体結合ドメインを含み、及びＴＡＡがリガンドである場合、ＡＢＭ３は、リガンドの受容体のリガンド結合ドメインを含む、実施形態１〜１０６のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
２７８．ＴＡＡは、ＴＳＨＲ、ＣＤ１７１、ＣＳ−１、ＣＬＬ−１、ＧＤ３、Ｔｎ Ａｇ、ＦＬＴ３、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ−１３Ｒａ２、ＩＬ−１１Ｒａ、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、ＰＤＧＦＲ−β、ＳＳＥＡ−４、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲ、ＮＣＡＭ、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ＥｐｈＡ２、フコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ−アセチル−ＧＤ２、ＧＤ２、葉酸受容体α、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＡＲＰ、ＷＴ１、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＭＡＤ−ＣＴ−２、Ｆｏｓ関連抗原１、ｐ５３突然変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ−ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５、ＩＧＬＬ１、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＥＲＢＢ２、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、ＴＡＡＧ７２、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＧＤ２、ＢＣＭＡ、ｇｐ１００Ｔｎ、ＦＡＰ、チロシナーゼ、ＥＰＣＡＭ、ＣＥＡ、Ｉｇｆ−Ｉ受容体、ＥｐｈＢ２、メソテリン、カドヘリン１７、ＣＤ３２ｂ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＰＮＭＢ、ＧＰＲ６４、ＨＥＲ３、ＬＲＰ６、ＬＹＰＤ８、ＮＫＧ２Ｄ、ＳＬＣ３４Ａ２、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＩＴＲＫ６又はＴＡＣＳＴＤ２である、実施形態２７７に記載のＴＢＭ。
２７９．ＴＡＡは、ＣＤ２２である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２８０．ＴＡＡは、ＣＳ１である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２８１．ＴＡＡは、ＣＤ３３である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２８２．ＴＡＡは、ＧＤ２である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２８３．ＴＡＡは、ＢＣＭＡである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２８４．ＴＡＡは、Ｔｎである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２８５．ＴＡＡは、ＰＳＭＡである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２８６．ＴＡＡは、ＲＯＲ１である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２８７．ＴＡＡは、ＦＬＴ３である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２８８．ＴＡＡは、ＴＡＡＧ７２である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２８９．ＴＡＡは、ＦＡＰである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２９０．ＴＡＡは、ＣＤ３８である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２９１．ＴＡＡは、ＣＤ４４ｖ６である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２９２．ＴＡＡは、ＣＥＡである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２９３．ＴＡＡは、ＥＰＣＡＭである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２９４．ＴＡＡは、ＰＲＳＳ２１である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２９５．ＴＡＡは、Ｂ７Ｈ３である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２９６．ＴＡＡは、ＫＩＴである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２９７．ＴＡＡは、ＩＬ−１３Ｒａ２である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２９８．ＴＡＡは、ＣＤ３０である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
２９９．ＴＡＡは、ＧＤ３である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３００．ＴＡＡは、ＣＤ１７１である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３０１．ＴＡＡは、ＩＬ−１１Ｒａである、２７８に記載のＴＢＭ。
３０２．ＴＡＡは、ＰＳＣＡである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３０３．ＴＡＡは、ＶＥＧＦＲ２である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３０４．ＴＡＡは、ルイスＹである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３０５．ＴＡＡは、ＣＤ２４である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３０６．ＴＡＡは、ＰＤＧＦＲ−βである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３０７．ＴＡＡは、ＳＳＥＡ−４である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３０８．ＴＡＡは、ＣＤ２０である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３０９．ＴＡＡは、葉酸受容体αである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３１０．ＴＡＡは、ＥＲＢＢ２である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３１１．ＴＡＡは、ＭＵＣ１である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３１２．ＴＡＡは、ＥＧＦＲである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３１３．ＴＡＡは、ＮＣＡＭである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３１４．ＴＡＡは、エフリンＢ２である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３１５．ＴＡＡは、ＩＧＦ−Ｉ受容体である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３１６．ＴＡＡは、ＣＡＩＸである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３１７．ＴＡＡは、ＬＭＰ２である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３１８．ＴＡＡは、ｇｐ１００である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３１９．ＴＡＡは、チロシナーゼである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３２０．ＴＡＡは、ｅｐｈＡ２である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３２１．ＴＡＡは、メソテリンである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３２２．ＴＡＡは、ＡＬＫである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３２３．ＴＡＡは、ＣＤ１９である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３２４．ＴＡＡは、ＣＤ９７である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３２５．ＴＡＡは、ＣＬＤＮ６である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３２６．ＴＡＡは、ＥＧＦＲｖＩＩＩである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３２７．ＴＡＡは、葉酸受容体βである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３２８．ＴＡＡは、ＧｌｏｂｏＨである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３２９．ＴＡＡは、ＧＰＲＣ５Ｄである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３３０．ＴＡＡは、ＨＭＷＭＡＡである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３３１．ＴＡＡは、ＬＲＰ６である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３３２．ＴＡＡは、ＮＹ−ＢＲ−１である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３３３．ＴＡＡは、ＰＬＡＣ１である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３３４．ＴＡＡは、ポリシアル酸である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３３５．ＴＡＡは、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３３６．ＴＡＡは、ＴＳＨＲである、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３３７．ＴＡＡは、ＣＤ１９である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３３８．ＴＡＡは、Ｈｅｒ２である、実施形態２７８に記載のＴＢＭ。
３３９．ＡＢＭ１は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである、実施形態３１〜３３８のいずれか１つの実施形態に記載のＴＢＭ。
３４０．ＡＢＭ１は、ｓｃＦｖである、実施形態３３９に記載のＴＢＭ。
３４１．ＡＢＭ１は、Ｆａｂである、実施形態３３９の実施形態に記載のＴＢＭ。
３４２．ＡＢＭ２は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである、実施形態１〜３４１のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
３４３．ＡＢＭ２は、ｓｃＦｖである、実施形態３４２に記載のＴＢＭ。
３４４．ｓｃＦｖは、ＣＤ３−２１として示されるｓｃＦＶ結合ドメインのアミノ酸配列を含む、実施形態３４３に記載のＴＢＭ。
３４５．ＡＢＭ２は、Ｆａｂである、実施形態３４２のいずれかに記載のＴＢＭ。
３４６．実施形態２７７〜３３８のいずれか１つに従属する場合を除いて、ＡＢＭ３は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである、実施形態１〜３４５のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
３４７．ＡＢＭ３は、ｓｃＦｖである、実施形態３４６に記載のＴＢＭ。
３４８．ＴＡＡは、ＣＤ１９であり、及びｓｃＦｖは、表１３に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ１のアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３４９．ＴＡＡは、ＣＤ１９であり、及びｓｃＦｖは、表１３に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ２のアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３５０．ＴＡＡは、ＣＤ１９であり、及びｓｃＦｖは、表１３に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ３のアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３５１．ＴＡＡは、ＣＤ１９であり、及びｓｃＦｖは、表１３に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ４のアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３５２．ＴＡＡは、ＣＤ１９であり、及びｓｃＦｖは、表１３に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ５のアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３５３．ＴＡＡは、ＣＤ１９であり、及びｓｃＦｖは、表１３に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ６のアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３５４．ＴＡＡは、ＣＤ１９であり、及びｓｃＦｖは、表１３に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ７のアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３５５．ＴＡＡは、ＣＤ１９であり、及びｓｃＦｖは、表１３に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ８のアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３５６．ＴＡＡは、ＣＤ１９であり、及びｓｃＦｖは、表１３に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ９のアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３５７．ＴＡＡは、ＣＤ１９であり、及びｓｃＦｖは、表１３に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ１０のアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３５８．ＴＡＡは、ＣＤ１９であり、及びｓｃＦｖは、表１３に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ１１のアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３５９．ＴＡＡは、ＣＤ１９であり、及びｓｃＦｖは、表１３に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ１２のアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３６０．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３６１．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３６２．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３６３．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−４に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３６４．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−５に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３６５．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−６に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３６６．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−７に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３６７．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−８に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３６８．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−９に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３６９．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１０に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３７０．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１１に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３７１．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１２に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３７２．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１３に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３７３．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１４に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３７４．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１５に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３７５．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１６に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３７６．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１７に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３７７．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１８に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３７８．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−１９に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３７９．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２０に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３８０．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２１に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３８１．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２２に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３８２．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２３に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３８３．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２４に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３８４．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２５に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３８５．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２６に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３８６．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２７に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３８７．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２８に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３８８．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−２９に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３８９．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３０に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３９０．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３１に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３９１．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３２に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３９２．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３３に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３９３．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３４に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３９４．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３５に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３９５．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３６に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３９６．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３７に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３９７．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３８に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３９８．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−３９に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
３９９．ＴＡＡは、ＢＣＭＡであり、及びｓｃＦｖは、表１２Ａに記載されるＢＣＭＡ−４０に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３４７に記載のＴＢＭ。
４００．ＡＢＭ３は、Ｆａｂである、実施形態３４６に記載のＴＢＭ。
４０１．（ａ）以下：
（ｉ）第１の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第１の鎖；
（ｉｉ）第１のｓｃＦｖドメイン
を含む第１のモノマー又は半抗体；及び
（ｂ）以下：
（ｉ）第２の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第２の鎖；
（ｉｉ）第２のｓｃＦｖドメイン
を含む第２のモノマー又は半抗体；及び
（ｃ）軽鎖定常ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む第３の鎖
を含み、
（１）第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、ヘテロ二量体を形成し、
（２）第１の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインは、ＡＢＭ１を形成し、ただし、ＴＢＭ１は、ＣＤ５８部分ではなく、
（３）第１のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ２を形成し、及び
（４）第２のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ３を形成する、実施形態１〜４００のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４０２．（ａ）以下：
（ｉ）第１の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第１の鎖；
（ｉｉ）第１のｓｃＦｖドメイン
を含む第１のモノマー又は半抗体；及び
（ｂ）以下：
（ｉ）第２の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第２の鎖；
（ｉｉ）第２のｓｃＦｖドメイン
を含む第２のモノマー又は半抗体；及び
（ｃ）軽鎖定常ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む第３の鎖
を含み、
（１）第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、ヘテロ二量体を形成し、
（２）第１の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインは、ＡＢＭ１を形成し、ただし、ＴＢＭ１は、ＣＤ５８部分ではなく、
（３）第１のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ３を形成し、及び
（４）第２のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ２を形成する、実施形態１〜４００のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４０３．（ａ）以下：
（ｉ）第１の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第１の鎖；
（ｉｉ）第１のｓｃＦｖドメイン又はＣＤ５８部分
を含む第１のモノマー又は半抗体；及び
（ｂ）以下：
（ｉ）第２の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第２の鎖；
（ｉｉ）第２のｓｃＦｖドメイン
を含む第２のモノマー又は半抗体；及び
（ｃ）軽鎖定常ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む第３の鎖
を含み、
（１）第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、ヘテロ二量体を形成し、
（２）第１の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインは、ＡＢＭ２を形成し、
（３）第１のｓｃＦｖドメイン又はＣＤ５８部分は、ＡＢＭ１を形成し、及び
（４）第２のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ３を形成する、実施形態１〜４００のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４０４．（ａ）以下：
（ｉ）第１の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第１の鎖；
（ｉｉ）第１のｓｃＦｖドメイン
を含む第１のモノマー又は半抗体；及び
（ｂ）以下：
（ｉ）第２の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第２の鎖；
（ｉｉ）第２のｓｃＦｖドメイン又はＣＤ５８部分
を含む第２のモノマー又は半抗体；及び
（ｃ）軽鎖定常ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む第３の鎖
を含み、
（１）第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、ヘテロ二量体を形成し、
（２）第１の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインは、ＡＢＭ２を形成し、
（３）第１のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ３を形成し、及び
（４）第２のｓｃＦｖドメイン又はＣＤ５８部分は、ＡＢＭ１を形成する、実施形態１〜４００のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４０５．（ａ）以下：
（ｉ）第１の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第１の鎖；
（ｉｉ）第１のｓｃＦｖドメイン
を含む第１のモノマー又は半抗体；及び
（ｂ）以下：
（ｉ）第２の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第２の鎖；
（ｉｉ）第２のｓｃＦｖドメイン又はＣＤ５８部分
を含む第２のモノマー又は半抗体；及び
軽鎖定常ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む第３の鎖
を含み、
（１）第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、ヘテロ二量体を形成し、
（２）第１の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインは、ＡＢＭ３を形成し、
（３）第１のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ２を形成し、及び
（４）第２のｓｃＦｖドメイン又はＣＤ５８部分は、ＡＢＭ１を形成する、実施形態１〜４００のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４０６．（ａ）以下：
（ｉ）第１の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第１の鎖；
（ｉｉ）第１のｓｃＦｖドメイン又はＣＤ５８部分
を含む第１のモノマー又は半抗体；及び
（ｂ）以下：
（ｉ）第２の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第２の鎖；
（ｉｉ）第２のｓｃＦｖドメイン
を含む第２のモノマー又は半抗体；及び
（ｃ）軽鎖定常ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む第３の鎖
を含み、
（１）第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、ヘテロ二量体を形成し、
（２）第１の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインは、ＡＢＭ３を形成し、
（３）第１のｓｃＦｖドメイン又はＣＤ５８部分は、ＡＢＭ１を形成し、及び
（４）第２のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ２を形成する、実施形態１〜４００のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４０７．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓを含む、実施形態４０１〜４０６のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４０８．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４を含む、実施形態４０１〜４０６のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４０９．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋを含む、実施形態４０１〜４０６のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４１０．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｔ４１１Ｔ／Ｅ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋを含む、実施形態４０１〜４０６のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４１１．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｌ３６８Ｄ ３７０Ｓ：Ｓ３６４／Ｅ３５７Ｌを含む、実施形態４０１〜４０６のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４１２．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑを含む、実施形態４０１〜４０６のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４１３．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットの図４（表２中で再現される）に列挙される立体変異体のいずれかのアミノ酸置換を含む、実施形態４０１〜４０６のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４１４．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットの図５（表２中で再現される）に列挙される変異体のいずれかのアミノ酸置換を含む、実施形態４０１〜４０６のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４１５．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットの図６（表２中で再現される）に列挙される変異体のいずれかのアミノ酸置換を含む、実施形態４０１〜４０６のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４１６．モノマー又は半抗体の少なくとも１つは、ｐＩ変異体置換をさらに含む、実施形態４０１〜４１５のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４１７．前記ｐＩ変異体置換は、表２から選択される、実施形態４１６に記載のＴＢＭ。
４１８．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿ＩＳＯ（−）中に存在する置換を含む、実施形態４１７に記載のＴＢＭ。
４１９．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（−）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ中に存在する置換を含む、実施形態４１７に記載のＴＢＭ。
４２０．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（−）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｂ中に存在する置換を含む、実施形態４１７に記載のＴＢＭ。
４２１．ｐＩ変異体置換は、Ｐｌ＿ＩＳＯ（＋ＲＲ）中に存在する置換を含む、実施形態４１７に記載のＴＢＭ。
４２２．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿ＩＳＯ（＋）中に存在する置換を含む、実施形態４１７に記載のＴＢＭ。
４２３．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ中に存在する置換を含む、実施形態４１７に記載のＴＢＭ。
４２４．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｂ中に存在する置換を含む、実施形態４１７に記載のＴＢＭ。
４２５．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２６９Ｑ／Ｅ２７２Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態４１７に記載のＴＢＭ。
４２６．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２６９Ｑ／Ｅ２８３Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態４１７に記載のＴＢＭ。
４２７．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２７２０／Ｅ２８３Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態４１７に記載のＴＢＭ。
４２８．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２６９Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態４１７に記載のＴＢＭ。
４２９．前記第１及び第２のｓｃＦｖドメインは、それぞれ前記第１及び第２の鎖のＣ末端に共有結合される、実施形態４０１〜４２８のいずれかの実施形態に記載のＴＢＭ。
４３０．前記第１及び第２のｓｃＦｖドメインは、それぞれ前記第１及び第２の鎖のＮ末端に共有結合される、実施形態４０１〜４２８のいずれかの実施形態に記載のＴＢＭ。
４３１．ｓｃＦｖドメインのそれぞれは、前記鎖の前記Ｆｃ領域及びＣＨドメイン間に結合される、実施形態４０１〜４２８のいずれかの実施形態に記載のＴＢＭ。
４３２．ｓｃＦｖドメインは、１つ以上のドメインリンカーを用いて共有結合される、実施形態４０１〜４３１のいずれかの実施形態に記載のＴＢＭ。
４３３．ｓｃＦｖドメインは、少なくとも１つのｓｃＦｖリンカーを含む、実施形態４０１〜４３２のいずれかの実施形態に記載のＴＢＭ。
４３４．少なくとも１つのｓｃＦｖリンカーは、荷電される、実施形態４３３に記載のＴＢＭ。
４３５．荷電したリンカーは、Ｌ１〜Ｌ５４から選択される、実施形態４３４に記載のＴＢＭ。
４３６．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、４３４Ａ、４３４Ｓ、４２８Ｌ、３０８Ｆ、２５９Ｉ、４２８Ｌ／４３４Ｓ、２５９Ｉ／３０８Ｆ、４３６Ｉ／４２８Ｌ、４３６１又はＶ／４３４Ｓ、４３６Ｖ／４２８Ｌ、２５２Ｙ、２５２Ｙ／２５４Ｔ／２５６Ｅ、２５９Ｉ／３０８Ｆ／４２８Ｌ、２３６Ａ、２３９Ｄ、２３９Ｅ、３３２Ｅ、３３２Ｄ、２３９Ｄ／３３２Ｅ、２６７Ｄ、２６７Ｅ、３２８Ｆ、２６７Ｅ／３２８Ｆ、２３６Ａ／３３２Ｅ、２３９Ｄ／３３２Ｅ／３３０Ｙ、２３９Ｄ、３３２Ｅ／３３０Ｌ、２３６Ｒ、３２８Ｒ、２３６Ｒ／３２８Ｒ、２３６Ｎ／２６７Ｅ、２４３Ｌ、２９８Ａ及び２９９Ｔから選択される１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４０１〜４３５のいずれかの実施形態に記載のＴＢＭ。
４３７．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換４３４Ａ、４３４Ｓ又は４３４Ｖを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４０１〜４３５のいずれかの実施形態に記載のＴＢＭ。
４３８．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換４２８Ｌを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４３７に記載のＴＢＭ。
４３９．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３０８Ｆを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４３７〜４３８のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４４０．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５９Ｉを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４３７〜４３９のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４４１．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換４３６Ｉを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４３７〜４４０のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４４２．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５２Ｙを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４３７〜４４１のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４４３．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５４Ｔを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４３７〜４４２のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４４４．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５６Ｅを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４３７〜４４３のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４４５．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２３９Ｄ又は２３９Ｅを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４３７〜４４４のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４４６．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３３２Ｅ又は３３２Ｄを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４３７〜４４５のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４４７．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２６７Ｄ又は２６７Ｅを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４３７〜４４６のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４４８．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３３０Ｌを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４３７〜４４７のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４４９．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２３６Ｒ又は２３６Ｎを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４３７〜４４８のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４５０．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３２８Ｒを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４３７〜４４９のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４５１．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２４３Ｌを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４３７〜４５０のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４５２．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２９８Ａを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４３７〜４５１のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４５３．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２９９Ｔを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態４３７〜４５２のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４５４．表１５に記載される三重特異性ＡＢ１のアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載のＴＢＭ。
４５５．表２０に記載されるＡＢ２−２のアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載のＴＢＭ。
４５６．表２０に記載されるＡＢ２−３のアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載のＴＢＭ。
４５７．表２１に記載されるＡＢ３−２のアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載のＴＢＭ。
４５８．表２１に記載されるＡＢ３−３のアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載のＴＢＭ。
４５９．表２１に記載されるＡＢ３−４のアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載のＴＢＭ。
４６０．表２１に記載されるＡＢ３−５のアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載のＴＢＭ。
４６１．表２２に記載されるＡＢ４−２のアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載のＴＢＭ。
４６２．表２２に記載されるＡＢ４−３のアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載のＴＢＭ。
４６３．表２３Ａに記載されるＴＢＭのアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載のＴＢＭ。
４６４．表２３Ｂに記載されるＴＢＭのアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載のＴＢＭ。
４６５．表２４に記載されるＴＢＭのアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載のＴＢＭ。
４６６．表２５に記載されるＴＢＭのアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載のＴＢＭ。
４６７．表２６に記載されるＴＢＭのアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載のＴＢＭ。
４６８．Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞及びＭＤＣＫＩＩ細胞から任意選択的に選択される、任意選択的に哺乳動物宿主細胞内で組み換えにより産生された、実施形態１〜４６７のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
４６９．実施形態１〜４６８のいずれか１つに記載のＴＢＭ及び薬剤を含むコンジュゲート。
４７０．薬剤は、治療剤、診断薬、マスキング部分、切断可能な部分又はそれらの任意の組合せである、実施形態４６９に記載のコンジュゲート。
４７１．薬剤は、第４．９節に記載される薬剤のいずれかである、実施形態４７０に記載のコンジュゲート。
４７２．薬剤は、第４．９．１節に記載される薬剤のいずれかである、実施形態４７０に記載のコンジュゲート。
４７３．ＴＢＭは、放射性核種にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４７４．ＴＢＭは、アルキル化剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４７５．ＴＢＭは、任意選択的に、トポイソメラーゼＩ阻害剤又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤であるトポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４７６．ＴＢＭは、ＤＮＡ損傷剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４７７．ＴＢＭは、ＤＮＡ挿入剤、任意選択的に小溝結合剤などの溝結合剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４７８．ＴＢＭは、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝抵抗物質にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４７９．ＴＢＭは、キナーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４８０．ＴＢＭは、タンパク質合成阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４８１．ＴＢＭは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４８２．ＴＢＭは、任意選択的に、ミトコンドリアにおけるホスホリル移動反応の阻害剤であるミトコンドリア阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４８３．ＴＢＭは、抗有糸分裂剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４８４．ＴＢＭは、マイタンシノイドにコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４８５．ＴＢＭは、キネシン阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４８６．ＴＢＭは、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４８７．ＴＢＭは、Ｖ−ＡＴＰアーゼ（液胞型Ｈ＋ −ＡＴＰアーゼ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４８８．ＴＢＭは、アポトーシス促進剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４８９．ＴＢＭは、Ｂｃｌ２（Ｂ細胞リンパ腫２）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４９０．ＴＢＭは、ＭＣＬ１（骨髄細胞白血病１）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４９１．ＴＢＭは、ＨＳＰ９０（熱ショックタンパク質９０）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４９２．ＴＢＭは、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４９３．ＴＢＭは、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機構的標的）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４９４．ＴＢＭは、微小管安定剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４９５．ＴＢＭは、微小管不安定化剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４９６．ＴＢＭは、オーリスタチンにコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４９７．ＴＢＭは、ドラスタチンにコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４９８．ＴＢＭは、ＭｅｔＡＰ（メチオニンアミノペプチダーゼ）にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
４９９．ＴＢＭは、ＣＲＭ１（染色体維持１）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
５００．ＴＢＭは、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
５０１．ＴＢＭは、プロテアソーム阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
５０２．ＴＢＭは、タンパク質合成阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
５０３．ＴＢＭは、ＣＤＫ２（サイクリン依存性キナーゼ２）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
５０４．ＴＢＭは、ＣＤＫ９（サイクリン依存性キナーゼ９）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
５０５．ＴＢＭは、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
５０６．ＴＢＭは、ＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態４６９〜４７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
５０７．薬剤は、任意選択的に、切断性リンカー又は非切断性リンカー、例えば第４．９．２節に記載されるリンカーであるリンカーでＴＢＭに結合される、実施形態４６９〜５０６のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
５０８．実施形態１〜４６８のいずれか１つに記載の複数のＴＢＭ分子又は実施形態４６９〜５０７のいずれか１つに記載の複数のコンジュゲート分子を含むＴＢＭの製剤であって、任意選択的に、その複数のものは、少なくとも１００、少なくとも１，０００、少なくとも１０，０００又は少なくとも１００，０００個のＴＢＭ分子又はコンジュゲート分子を含む、製剤。
５０９．製剤中の三重特異性分子の少なくとも５０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５１０．製剤中の三重特異性分子の少なくとも６０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５１１．製剤中の三重特異性分子の少なくとも７０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５１２．製剤中の三重特異性分子の少なくとも８０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５１３．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５１４．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９５％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５１５．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９７％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５１６．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９８％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５１７．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９９％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５１８．製剤中の三重特異性分子の５０％〜９５％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５１９．製剤中の三重特異性分子の５０％〜８０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５２０．製剤中の三重特異性分子の５０％〜７０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５２１．製剤中の三重特異性分子の６０％〜９５％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５２２．製剤中の三重特異性分子の６０％〜８０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５２３．製剤中の三重特異性分子の６０％〜７０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５２４．製剤中の三重特異性分子の７０％〜９５％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５２５．製剤中の三重特異性分子の７０％〜８０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５２６．製剤中の三重特異性分子の８０％〜９５％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５２７．製剤中の三重特異性分子の９５％〜９９％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態５０８に記載の製剤。
５２８．製剤中の三重特異性分子の少なくとも５０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５２９．製剤中の三重特異性分子の少なくとも６０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５３０．製剤中の三重特異性分子の少なくとも７０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５３１．製剤中の三重特異性分子の少なくとも８０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５３２．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５３３．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９５％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５３４．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９７％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５３５．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９８％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５３６．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９９％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５３７．製剤中の三重特異性分子の５０％〜９５％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５３８．製剤中の三重特異性分子の５０％〜８０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５３９．製剤中の三重特異性分子の５０％〜７０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５４０．製剤中の三重特異性分子の６０％〜９５％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５４１．製剤中の三重特異性分子の６０％〜８０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５４２．製剤中の三重特異性分子の６０％〜７０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５４３．製剤中の三重特異性分子の７０％〜９５％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５４４．製剤中の三重特異性分子の７０％〜８０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５４５．製剤中の三重特異性分子の８０％〜９５％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５４６．製剤中の三重特異性分子の９５％〜９９％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態５０８〜５２７のいずれか１つに記載の製剤。
５４７．製剤中の三重特異性分子の少なくとも５０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５４８．製剤中の三重特異性分子の少なくとも６０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５４９．製剤中の三重特異性分子の少なくとも７０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５５０．製剤中の三重特異性分子の少なくとも８０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５５１．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５５２．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９５％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５５３．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９７％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５５４．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９８％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５５５．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９９％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５５６．製剤中の三重特異性分子の５０％〜９５％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５５７．製剤中の三重特異性分子の５０％〜８０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５５８．製剤中の三重特異性分子の５０％〜７０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５５９．製剤中の三重特異性分子の６０％〜９５％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５６０．製剤中の三重特異性分子の６０％〜８０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５６１．製剤中の三重特異性分子の６０％〜７０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５６２．製剤中の三重特異性分子の７０％〜９５％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５６３．製剤中の三重特異性分子の７０％〜８０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５６４．製剤中の三重特異性分子の８０％〜９５％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５６５．製剤中の三重特異性分子の９５％〜９９％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態５０８〜５４６のいずれか１つに記載の製剤。
５６６．実施形態１〜４６８のいずれか１つに記載のＴＢＭ、実施形態４６９〜５０７のいずれか１つに記載のコンジュゲート又は実施形態５０８〜５６５のいずれか１つに記載の製剤及び賦形剤を含む医薬組成物。
５６７．癌に罹患した対象を治療する方法であって、癌に罹患している対象に、有効量の、実施形態１〜４６８のいずれか１つに記載のＴＢＭ、実施形態４６９〜５０７のいずれか１つに記載のコンジュゲート、実施形態５０８〜５６５のいずれか１つに記載の製剤又は実施形態５６６に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
５６８．癌は、ＨＥＲ２＋癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨肉腫、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、腺管癌、胎児性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、胚細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、有毛細胞白血病、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、白血病、口唇癌及び口腔癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、ＮＵＴ遺伝子が関連する正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔癌及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体部腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌及び尿管癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、脊髄腫瘍、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、外陰癌並びにウィルムス腫瘍から選択される、実施形態５６７に記載の方法。
５６９．少なくとも１つのさらなる薬剤を対象に投与することをさらに含む、実施形態５６７又は実施形態５６８のいずれかに記載の方法。
５７０．実施形態１〜４６８のいずれか１つに記載のＴＢＭを発現するように操作された細胞。
５７１．１つ以上のプロモーターの制御下において、実施形態１〜４６８のいずれか１つに記載のＴＢＭをコードする１つ以上の核酸配列を含む１つ以上の発現ベクターでトランスフェクトされた細胞。
５７２．ＴＢＭの発現は、誘導性プロモーターの制御下にある、実施形態５７０又は実施形態５７１に記載の細胞。
５７３．ＴＢＭは、分泌型で産生される、実施形態５７０〜５７２のいずれか１つに記載の細胞。
５７４．ＴＢＭを産生する方法であって、
（ａ）ＴＢＭが発現される条件において、実施形態５７０〜５７３のいずれか１つに記載の細胞を培養することと；
（ｂ）細胞培養物からＴＢＭを回収することと
を含む方法。
５７５．ＡＢＭ１は、
（ａ）任意選択的に、抗ＣＤ２抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ；又は
（ｂ）任意選択的に、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィボディ、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アンチカリン、リポカリン、センチリン、バーサボディ、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン、アフィチン／ナノフィチン、アフィリン、アトリマー／テトラネクチン、二環式ペプチド、ｃｙｓ−ノット、Ｆｎ３足場、オーボディ、Ｔｎ３、アフィマー、ＢＤ、アドヒロン、デュオカリン、アルファボディ、アルマジロリピートタンパク質、レペボディ又はフィノマーである非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ
である、実施形態１に記載のＴＢＭ。
５７６．ＡＢＭ１は、ｓｃＦｖである、実施形態５７５に記載のＴＢＭ。
５７７．ＡＢＭ１は、Ｆａｂである、実施形態５７５に記載のＴＢＭ。
５７８．Ｆａｂは、Ｆａｂヘテロ二量体である、実施形態５７７に記載のＴＢＭ。
５７９．ＡＢＭ１は、表９に記載される結合配列のいずれかを含む、実施形態５７５〜５７８のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
５８０．ＡＢＭ１は、ＣＤ２−１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、実施形態５７９に記載のＴＢＭ。
５８１．ＡＢＭ１は、ＣＤ２−１のＶＨ及びＶＬ配列を含む、実施形態５７９に記載のＴＢＭ。
５８２．ＡＢＭ１は、ｈｕ１ＣＤ２−１のＶＨ及びＶＬ配列を含む、実施形態５７９に記載のＴＢＭ。
５８３．ＡＢＭ１は、ｈｕ２ＣＤ２−１のＶＨ及びＶＬ配列を含む、実施形態５７９に記載のＴＢＭ。
５８４．ＡＢＭ１は、ＣＤ５８部分である、実施形態１に記載のＴＢＭ。
５８５．ＡＢＭ１は、表１０に記載される結合配列のいずれかを含む、実施形態５８４に記載のＴＢＭ。
５８６．ＡＢＭ１は、ＣＤ５８−２として示されるアミノ酸配列を含む、実施形態５８５に記載のＴＢＭ。
５８７．ＡＢＭ１は、ＣＤ５８−２として示されるアミノ酸配列を含む、実施形態５８５に記載のＴＢＭ。
５８８．ＡＢＭ１は、ＣＤ５８−４として示されるアミノ酸配列を含む、実施形態５８５に記載のＴＢＭ。
５８９．ＡＢＭ１は、ＣＤ５８−５として示されるアミノ酸配列を含む、実施形態５８５に記載のＴＢＭ。
５９０．ヒトＴＣＲ複合体の構成要素は、ＣＤ３である、実施形態１〜５８９のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
５９１．ＡＢＭ２は、
（ａ）任意選択的に、抗ＣＤ３抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ；又は
（ｂ）任意選択的に、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィボディ、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アンチカリン、リポカリン、センチリン、バーサボディ、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン、アフィチン／ナノフィチン、アフィリン、アトリマー／テトラネクチン、二環式ペプチド、ｃｙｓ−ノット、Ｆｎ３足場、オーボディ、Ｔｎ３、アフィマー、ＢＤ、アドヒロン、デュオカリン、アルファボディ、アルマジロリピートタンパク質、レペボディ又はフィノマーである非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ
である、実施形態５９０に記載のＴＢＭ。
５９２．ＡＢＭ２は、表７Ａ〜７Ｄのいずれか１つに記載される結合配列のいずれかを含む、実施形態５９０又は実施形態５９１に記載のＴＢＭ。
５９３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１〜ＣＤ３−２８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９２に記載のＴＢＭ。
５９４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
５９５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
５９６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
５９７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
５９８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−３として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
５９９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−３として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６００．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−４として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６０１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−４として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６０２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−５として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６０３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−５として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６０４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−６として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６０５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−６として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６０６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−７として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６０７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−７として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６０８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−８として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６０９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−８として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６１０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−９として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６１１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−９として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６１２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１０として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６１３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１０として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６１４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１１として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６１５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１１として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６１６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１２として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６１７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１２として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６１８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１３として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６１９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１３として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６２０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１４として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６２１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１４として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６２２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１５として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６２３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１５として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６２４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１６として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６２５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１６として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６２６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１７として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６２７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１７として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６２８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１８として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６２９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１８として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６３０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１９として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６３１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１９として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６３２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２０として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６３３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２０として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６３４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２１として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６３５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２１として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６３６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２２として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６３７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２２として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６３８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２３として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６３９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２３として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６４０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２４として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６４１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２４として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６４２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２５として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６４３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２５として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６４４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２６として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６４５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２６として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６４６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２７として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６４７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２７として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６４８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２８として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６４９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２８として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態５９３に記載のＴＢＭ。
６５０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２９〜ＣＤ３−１２８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態５９２に記載のＴＢＭ。
６５１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−２９〜ＣＤ３−３８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態６５０に記載のＴＢＭ。
６５２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−３９〜ＣＤ３−４８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態６５０に記載のＴＢＭ。
６５３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−４９〜ＣＤ３−５８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態６５０に記載のＴＢＭ。
６５４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−５９〜ＣＤ３−６８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態６５０に記載のＴＢＭ。
６５５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−６９〜ＣＤ３−７８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態６５０に記載のＴＢＭ。
６５６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−７９〜ＣＤ３−８８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態６５０に記載のＴＢＭ。
６５７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−８９〜ＣＤ３−９８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態６５０に記載のＴＢＭ。
６５８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−９９〜ＣＤ３−１０８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態６５０に記載のＴＢＭ。
６５９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１０９〜ＣＤ３−１１８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態６５０に記載のＴＢＭ。
６６０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３−１１９〜ＣＤ３−１２８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態６５０に記載のＴＢＭ。
６６１．ヒトＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲのαサブユニットである、実施形態１〜５８９のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
６６２．ＡＢＭ２は、
（ａ）任意選択的に、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ；又は
（ｂ）任意選択的に、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィボディ、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アンチカリン、リポカリン、センチリン、バーサボディ、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン、アフィチン／ナノフィチン、アフィリン、アトリマー／テトラネクチン、二環式ペプチド、ｃｙｓ−ノット、Ｆｎ３足場、オーボディ、Ｔｎ３、アフィマー、ＢＤ、アドヒロン、デュオカリン、アルファボディ、アルマジロリピートタンパク質、レペボディ又はフィノマーである非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ
である、実施形態６６１に記載のＴＢＭ。
６６３．ＡＢＭ２は、抗体ＢＭＡ０３１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲに対応するＣＤＲを含む、実施形態６６２に記載のＴＢＭ。
６６４．ＡＢＭ２は、抗体ＢＭＡ０３１のＶＨ及びＶＬに対応する可変領域を含む、実施形態６６２に記載のＴＢＭ。
６６５．ＡＢＭ２は、ｓｃＦｖである、実施形態５９１〜６６４のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
６６６．ＡＢＭ２は、Ｆａｂである、実施形態５９１〜６６４のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
６６７．Ｆａｂは、Ｆａｂヘテロ二量体である、実施形態６６６に記載のＴＢＭ。
６６８．ＴＡＡは、細胞系マーカーである、実施形態１〜６６７のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
６６９．ＴＡＡは、正常細胞上に存在する、実施形態１〜６６７のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
６７０．ＴＡＡは、癌細胞上で上方制御される、実施形態６６９に記載のＴＢＭ。
６７１．ＡＢＭ３は、
（ａ）任意選択的に、抗ＴＡＡ抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ；又は
（ｂ）任意選択的に、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィボディ、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アンチカリン、リポカリン、センチリン、バーサボディ、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン、アフィチン／ナノフィチン、アフィリン、アトリマー／テトラネクチン、二環式ペプチド、ｃｙｓ−ノット、Ｆｎ３足場、オーボディ、Ｔｎ３、アフィマー、ＢＤ、アドヒロン、デュオカリン、アルファボディ、アルマジロリピートタンパク質、レペボディ又はフィノマーである非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ
である、実施形態１〜６７０のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
６７２．ＴＡＡは、ＴＳＨＲ、ＣＤ１７１、ＣＳ−１、ＣＬＬ−１、ＧＤ３、Ｔｎ Ａｇ、ＦＬＴ３、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ−１３Ｒａ２、ＩＬ−１１Ｒａ、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、ＰＤＧＦＲ−β、ＳＳＥＡ−４、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲ、ＮＣＡＭ、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ＥｐｈＡ２、フコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ−アセチル−ＧＤ２、ＧＤ２、葉酸受容体α、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＡＲＰ、ＷＴ１、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＭＡＤ−ＣＴ−２、Ｆｏｓ関連抗原１、ｐ５３突然変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ−ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５、ＩＧＬＬ１、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＥＲＢＢ２、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、ＴＡＡＧ７２、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＧＤ２、ＢＣＭＡ、ｇｐ１００Ｔｎ、ＦＡＰ、チロシナーゼ、ＥＰＣＡＭ、ＣＥＡ、Ｉｇｆ−Ｉ受容体又はＥｐｈＢ２である、実施形態６６８に記載のＴＢＭ。
６７３．ＡＢＭ３は、表１１に記載される抗体のＣＤＲ又は可変領域配列を含む、実施形態６６８に記載のＴＢＭ。
６７４．ＴＡＡは、ＢＣＭＡである、実施形態６６８〜６７３のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
６７５．ＡＢＭ３は、表１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃ、１２Ｄ、１２Ｅ、１２Ｆ又は１２Ｇのいずれか１つに記載される結合配列のいずれかを含む、実施形態６７４に記載のＴＢＭ。
６７６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６７７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６７８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６７９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６８０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６８１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６８２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−４として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６８３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−４として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６８４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−５として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６８５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−５として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６８６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−６として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６８７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−６として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６８８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−７として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６８９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−７として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６９０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−８として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６９１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−８として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６９２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−９として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６９３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−９として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６９４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１０として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６９５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１０として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６９６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１１として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６９７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１１として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６９８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１２として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
６９９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１２として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７００．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１３として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７０１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１３として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７０２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１４として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７０３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１４として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７０４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１５として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７０５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１５として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７０６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１６として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７０７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１６として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７０８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１７として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７０９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１７として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７１０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１８として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７１１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１８として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７１２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１９として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７１３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−１９として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７１４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２０として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７１５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２０として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７１６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２１として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７１７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２１として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７１８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２２として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７１９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２２として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７２０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２３として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７２１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２３として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７２２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２４として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７２３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２４として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７２４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２５として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７２５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２５として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７２６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２６として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７２７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２６として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７２８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２７として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７２９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２７として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７３０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２８として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７３１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２８として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７３２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２９として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７３３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−２９として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７３４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３０として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７３５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３０として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７３６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３１として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７３７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３１として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７３８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３２として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７３９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３２として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７４０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３３として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７４１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３３として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７４２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３４として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７４３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３４として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７４４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３５として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７４５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３５として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７４６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３６として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７４７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３６として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７４８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３７として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７４９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３７として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７５０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３８として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７５１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３８として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７５２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３９として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７５３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−３９として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７５４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−４０として示される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７５５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ−４０として示される抗体のＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態６７５に記載のＴＢＭ。
７５６．ＴＡＡは、ＣＤ１９である、実施形態６６８〜６７３のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
７５７．ＡＢＭ３は、表１３に記載される結合配列のいずれかを含む、実施形態７５６に記載のＴＢＭ。
７５８．ＡＢＭ３は、
（ａ）ＣＤ１９−Ｈ１として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１；
（ｂ）ＣＤ１９−Ｈ２Ａ、ＨＤ１９−Ｈ２Ｂ、ＣＤ１９−Ｈ２Ｃ及びＣＤ１９−Ｈ２Ｄとして示されるＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２；
（ｃ）ＣＤ１９−Ｈ３として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３；
（ｄ）ＣＤ１９−Ｌ１として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１；
（ｅ）ＣＤ１９−Ｌ２として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２；及び
（ｆ）ＣＤ１９−Ｌ２３として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３
を含む、実施形態７５７に記載のＴＢＭ。
７５９．ＡＢＭ３は、
（ａ）ＣＤ１９−ＶＨＡ、ＣＤ１９−ＶＨＢ、ＣＤ１９−ＶＨＣ及びＣＤ１９−ＶＨＤとして示されるＶＨのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ；及び
（ｂ）ＣＤ１９−ＶＬＡ及びＣＤ１９−ＶＬＢとして示されるＶＬのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬ
を含む、実施形態７５７に記載のＴＢＭ。
７６０．ＡＢＭ３は、ｓｃＦｖである、実施形態６６８〜７５９のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
７６１．ＡＢＭ３は、Ｆａｂである、実施形態６６８〜７５７のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
７６２．Ｆａｂは、Ｆａｂヘテロ二量体である、実施形態７６１に記載のＴＢＭ。
７６３．Ｆｃドメインを含む、実施形態１〜７６２のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
７６４．Ｆｃドメインは、Ｆｃヘテロ二量体である、実施形態７６３に記載のＴＢＭ。
７６５．Ｆｃヘテロ二量体は、ノブ・イン・ホール（「ＫＩＨ」）修飾を含む、実施形態７６４に記載のＴＢＭ。
７６６．ＫＩＨ修飾は、第４．３．１．５．１節又は表２に記載されるＫＩＨ修飾のいずれかである、実施形態７６５に記載のＴＢＭ。
７６７．ＫＩＨ修飾は、第４．３．１．５．２節又は表２に記載される代替的なＫＩＨ修飾のいずれかである、実施形態７６５に記載のＴＢＭ。
７６８．極性架橋修飾を含む、実施形態７６４〜７６７のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
７６９．極性架橋修飾は、第４．３．１．５．３節又は表２に記載される極性架橋修飾のいずれかである、実施形態７６８に記載のＴＢＭ。
７７０．Ｆｃ １〜Ｆｃ １５０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７６４〜７６９のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
７７１．Ｆｃ １〜Ｆｃ ５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７７２．Ｆｃ ６〜Ｆｃ １０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７７３．Ｆｃ １１〜Ｆｃ １５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７７４．Ｆｃ １６〜Ｆｃ ２０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７７５．Ｆｃ ２１〜Ｆｃ ２５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７７６．Ｆｃ ２６〜Ｆｃ ３０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７７７．Ｆｃ ３１〜Ｆｃ ３５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７７８．Ｆｃ ３６〜Ｆｃ ４０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７７９．Ｆｃ ４１〜Ｆｃ ４５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７８０．Ｆｃ ４６〜Ｆｃ ５０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７８１．Ｆｃ ５１〜Ｆｃ ５５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７８２．Ｆｃ ５６〜Ｆｃ ６０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７８３．Ｆｃ ６１〜Ｆｃ ６５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７８４．Ｆｃ ６６〜Ｆｃ ７０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７８５．Ｆｃ ７１〜Ｆｃ ７５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７８６．Ｆｃ ７６〜Ｆｃ ８０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７８７．Ｆｃ ８１〜Ｆｃ ８５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７８８．Ｆｃ ８６〜Ｆｃ ９０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７８９．Ｆｃ ９１〜Ｆｃ ９５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７９０．Ｆｃ ９６〜Ｆｃ １００として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７９１．Ｆｃ １０１〜Ｆｃ １０５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７９２．Ｆｃ １０６〜Ｆｃ １１０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７９３．Ｆｃ １１１〜Ｆｃ １１５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７９４．Ｆｃ １１６〜Ｆｃ １２０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７９５．Ｆｃ １２１〜Ｆｃ １２５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７９６．Ｆｃ １２６〜Ｆｃ １３０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７９７．Ｆｃ １３１〜Ｆｃ １３５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７９８．Ｆｃ １３６〜Ｆｃ １４０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
７９９．Ｆｃ １４１〜Ｆｃ １４５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
８００．Ｆｃ １４６〜Ｆｃ １５０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態７７０に記載のＴＢＭ。
８０１．Ｆｃドメインは、改変されたエフェクター機能を有する、実施形態７６３〜８００のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
８０２．Ｆｃドメインは、１つ以上のＦｃ受容体への改変された結合を有する、実施形態８０１に記載のＴＢＭ。
８０３．１つ以上のＦｃ受容体は、ＦｃＲＮを含む、実施形態８０２に記載のＴＢＭ。
８０４．１つ以上のＦｃ受容体は、白血球受容体を含む、実施形態８０２又は実施形態８０３に記載のＴＢＭ。
８０５．Ｆｃは、修飾ジスルフィド結合構造を有する、実施形態７６３〜８０４のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
８０６．Ｆｃは、改変されたグリコシル化パターンを有する、実施形態７６３〜８０５のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
８０７．Ｆｃは、ヒンジ領域を含む、実施形態７６３〜８０６のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
８０８．ヒンジ領域は、第４．３．２節に記載されるヒンジ領域のいずれかを含む、実施形態８０７に記載のＴＢＭ。
８０９．ヒンジ領域は、Ｈ１として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８１０．ヒンジ領域は、Ｈ２として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８１１．ヒンジ領域は、Ｈ３として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８１２．ヒンジ領域は、Ｈ４として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８１３．ヒンジ領域は、Ｈ５として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８１４．ヒンジ領域は、Ｈ６として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８１５．ヒンジ領域は、Ｈ７として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８１６．ヒンジ領域は、Ｈ８として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８１７．ヒンジ領域は、Ｈ９として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８１８．ヒンジ領域は、Ｈ１０として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８１９．ヒンジ領域は、Ｈ１１として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８２０．ヒンジ領域は、Ｈ１２として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８２１．ヒンジ領域は、Ｈ１３として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８２２．ヒンジ領域は、Ｈ１４として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８２３．ヒンジ領域は、Ｈ１５として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８２４．ヒンジ領域は、Ｈ１６として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８２５．ヒンジ領域は、Ｈ１７として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８２６．ヒンジ領域は、Ｈ１８として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８２７．ヒンジ領域は、Ｈ１９として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８２８．ヒンジ領域は、Ｈ２０として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８２９．ヒンジ領域は、Ｈ２１として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態８０８に記載のＴＢＭ。
８３０．少なくとも１つのｓｃＦｖドメインを含む、実施形態１〜８２９のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
８３１．少なくとも１つのｓｃＦｖは、ＶＨ及びＶＬドメインを連結するリンカーを含む、実施形態８３０に記載のＴＢＭ。
８３２．リンカーは、５〜２５個のアミノ酸長である、実施形態８３１に記載のＴＢＭ。
８３３．リンカーは、１２〜２０個のアミノ酸長である、実施形態８３２に記載のＴＢＭ。
８３４．リンカーは、荷電リンカー及び／又は可撓性リンカーである、実施形態８３１〜８３３のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
８３５．リンカーは、リンカーＬ１〜Ｌ５４のいずれか１つから選択される、実施形態８３１〜８３４のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
８３６．リンカー領域は、Ｌ１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８３７．リンカー領域は、Ｌ２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８３８．リンカー領域は、Ｌ３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８３９．リンカー領域は、Ｌ４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８４０．リンカー領域は、Ｌ５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８４１．リンカー領域は、Ｌ６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８４２．リンカー領域は、Ｌ７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８４３．リンカー領域は、Ｌ８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８４４．リンカー領域は、Ｌ９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８４５．リンカー領域は、Ｌ１０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８４６．リンカー領域は、Ｌ１１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８４７．リンカー領域は、Ｌ１２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８４８．リンカー領域は、Ｌ１３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８４９．リンカー領域は、Ｌ１４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８５０．リンカー領域は、Ｌ１５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８５１．リンカー領域は、Ｌ１６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８５２．リンカー領域は、Ｌ１７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８５３．リンカー領域は、Ｌ１８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８５４．リンカー領域は、Ｌ１９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８５５．リンカー領域は、Ｌ２０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８５６．リンカー領域は、Ｌ２１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８５７．リンカー領域は、Ｌ２２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８５８．リンカー領域は、Ｌ２３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８５９．リンカー領域は、Ｌ２４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８６０．リンカー領域は、Ｌ２５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８６１．リンカー領域は、Ｌ２６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８６２．リンカー領域は、Ｌ２７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８６３．リンカー領域は、Ｌ２８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８６４．リンカー領域は、Ｌ２９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８６５．リンカー領域は、Ｌ３０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８６６．リンカー領域は、Ｌ３１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８６７．リンカー領域は、Ｌ３２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８６８．リンカー領域は、Ｌ３３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８６９．リンカー領域は、Ｌ３４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８７０．リンカー領域は、Ｌ３５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８７１．リンカー領域は、Ｌ３６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８７２．リンカー領域は、Ｌ３７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８７３．リンカー領域は、Ｌ３８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８７４．リンカー領域は、Ｌ３９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８７５．リンカー領域は、Ｌ４０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８７６．リンカー領域は、Ｌ４１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８７７．リンカー領域は、Ｌ４２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８７８．リンカー領域は、Ｌ４３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８７９．リンカー領域は、Ｌ４４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８８０．リンカー領域は、Ｌ４５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８８１．リンカー領域は、Ｌ４６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８８２．リンカー領域は、Ｌ４７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８８３．リンカー領域は、Ｌ４８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８８４．リンカー領域は、Ｌ４９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８８５．リンカー領域は、Ｌ５０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８８６．リンカー領域は、Ｌ５１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８８７．リンカー領域は、Ｌ５２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８８８．リンカー領域は、Ｌ５３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８８９．リンカー領域は、Ｌ５４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
８９０．少なくとも１つのＦａｂドメインを含む、実施形態１〜８８９のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
８９１．少なくとも１つのＦａｂドメインは、表１に記載されるＦａｂヘテロ二量体化修飾のいずれかを含む、実施形態８９０に記載のＴＢＭ。
８９２．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ１として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態８９１に記載のＴＢＭ。
８９３．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ２として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態８９１に記載のＴＢＭ。
８９４．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ３として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態８９１に記載のＴＢＭ。
８９５．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ４として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態８９１に記載のＴＢＭ。
８９６．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ５として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態８９１に記載のＴＢＭ。
８９７．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ６として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態８９１に記載のＴＢＭ。
８９８．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ７として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態８９１に記載のＴＢＭ。
８９９．リンカーを介して互いに連結される、少なくとも２つのＡＢＭ、ＡＢＭ及びＡＢＭ鎖又は２つのＡＢＭ鎖を含む、実施形態１〜８９８のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
９００．リンカーは、５〜２５個のアミノ酸長である、実施形態８９９に記載のＴＢＭ。
９０１．リンカーは、１２〜２０個のアミノ酸長である、実施形態９００に記載のＴＢＭ。
９０２．リンカーは、荷電リンカー及び／又は可撓性リンカーである、実施形態８９９〜９０１のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
９０３．リンカーは、リンカーＬ１〜Ｌ５４のいずれか１つから選択される、実施形態８９９〜９０２のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
９０４．リンカー領域は、Ｌ１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９０５．リンカー領域は、Ｌ２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９０６．リンカー領域は、Ｌ３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９０７．リンカー領域は、Ｌ４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９０８．リンカー領域は、Ｌ５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９０９．リンカー領域は、Ｌ６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９１０．リンカー領域は、Ｌ７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９１１．リンカー領域は、Ｌ８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９１２．リンカー領域は、Ｌ９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９１３．リンカー領域は、Ｌ１０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９１４．リンカー領域は、Ｌ１１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９１５．リンカー領域は、Ｌ１２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９１６．リンカー領域は、Ｌ１３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９１７．リンカー領域は、Ｌ１４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９１８．リンカー領域は、Ｌ１５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９１９．リンカー領域は、Ｌ１６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９２０．リンカー領域は、Ｌ１７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９２１．リンカー領域は、Ｌ１８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９２２．リンカー領域は、Ｌ１９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９２３．リンカー領域は、Ｌ２０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９２４．リンカー領域は、Ｌ２１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９２５．リンカー領域は、Ｌ２２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９２６．リンカー領域は、Ｌ２３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９２７．リンカー領域は、Ｌ２４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９２８．リンカー領域は、Ｌ２５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９２９．リンカー領域は、Ｌ２６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９３０．リンカー領域は、Ｌ２７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９３１．リンカー領域は、Ｌ２８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９３２．リンカー領域は、Ｌ２９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９３３．リンカー領域は、Ｌ３０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９３４．リンカー領域は、Ｌ３１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９３５．リンカー領域は、Ｌ３２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９３６．リンカー領域は、Ｌ３３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９３７．リンカー領域は、Ｌ３４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９３８．リンカー領域は、Ｌ３５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９３９．リンカー領域は、Ｌ３６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９４０．リンカー領域は、Ｌ３７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９４１．リンカー領域は、Ｌ３８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９４２．リンカー領域は、Ｌ３９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９４３．リンカー領域は、Ｌ４０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９４４．リンカー領域は、Ｌ４１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９４５．リンカー領域は、Ｌ４２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９４６．リンカー領域は、Ｌ４３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９４７．リンカー領域は、Ｌ４４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９４８．リンカー領域は、Ｌ４５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９４９．リンカー領域は、Ｌ４６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９５０．リンカー領域は、Ｌ４７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９５１．リンカー領域は、Ｌ４８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９５２．リンカー領域は、Ｌ４９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９５３．リンカー領域は、Ｌ５０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
９５４．リンカー領域は、Ｌ５１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
９５５．リンカー領域は、Ｌ５２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
９５６．リンカー領域は、Ｌ５３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態８３５に記載のＴＢＭ。
９５７．リンカー領域は、Ｌ５４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態９０３に記載のＴＢＭ。
９５８．３価ＴＢＭである、実施形態１〜９５７のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
９５９．３価ＴＢＭは、図１Ｂ〜１Ｏ及び１Ｕ〜１Ｚに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態９５８に記載のＴＢＭ。
９６０．３価ＴＢＭは、図１Ｂに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９６１．３価ＴＢＭは、図１Ｃに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９６２．３価ＴＢＭは、図１Ｄに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９６３．３価ＴＢＭは、図１Ｅに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９６４．３価ＴＢＭは、図１Ｆに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９６５．３価ＴＢＭは、図１Ｇに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９６６．３価ＴＢＭは、図１Ｈに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９６７．３価ＴＢＭは、図１Ｉに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９６８．３価ＴＢＭは、図１Ｊに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９６９．３価ＴＢＭは、図１Ｋに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９７０．３価ＴＢＭは、図１Ｌに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９７１．３価ＴＢＭは、図１Ｍに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９７２．３価ＴＢＭは、図１Ｎに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９７３．３価ＴＢＭは、図１Ｏに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９７４．３価ＴＢＭは、図１Ｖに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９７５．３価ＴＢＭは、図１Ｗに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９７６．３価ＴＢＭは、図１Ｘに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９７７．３価ＴＢＭは、図１Ｙに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９７８．３価ＴＢＭは、図１Ｚに示される形態を有する、実施形態９５９に記載のＴＢＭ。
９７９．ＡＢＭは、Ｔ１として示される形態を有する、実施形態９５９〜９７８のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
９８０．ＡＢＭは、Ｔ２として示される形態を有する、実施形態９５９〜９７８のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
９８１．ＡＢＭは、Ｔ３として示される形態を有する、実施形態９５９〜９７８のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
９８２．ＡＢＭは、Ｔ４として示される形態を有する、実施形態９５９〜９７８のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
９８３．ＡＢＭは、Ｔ５として示される形態を有する、実施形態９５９〜９７８のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
９８４．ＡＢＭは、Ｔ６として示される形態を有する、実施形態９５９〜９７８のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
９８５．４価ＴＢＭである、実施形態１〜９５７のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
９８６．４価ＴＢＭは、図１Ｐ〜１Ｒに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態９８５に記載のＴＢＭ。
９８７．４価ＴＢＭは、図１Ｐに示される形態を有する、実施形態９８６に記載のＴＢＭ。
９８８．４価ＴＢＭは、図１Ｑに示される形態を有する、実施形態９８６に記載のＴＢＭ。
９８９．４価ＴＢＭは、図１Ｒに示される形態を有する、実施形態９８６に記載のＴＢＭ。
９９０．ＡＢＭは、Ｔｖ １〜Ｔｖ １２として示される形態のいずれかを有する、実施形態９８６〜９８９のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
９９１．ＡＢＭは、Ｔｖ １として示される形態を有する、実施形態９９０に記載のＴＢＭ。
９９２．ＡＢＭは、Ｔｖ ２として示される形態を有する、実施形態９９０に記載のＴＢＭ。
９９３．ＡＢＭは、Ｔｖ ３として示される形態を有する、実施形態９９０に記載のＴＢＭ。
９９４．ＡＢＭは、Ｔｖ ４として示される形態を有する、実施形態９９０に記載のＴＢＭ。
９９５．ＡＢＭは、Ｔｖ ５として示される形態を有する、実施形態９９０に記載のＴＢＭ。
９９６．ＡＢＭは、Ｔｖ ６として示される形態を有する、実施形態９９０に記載のＴＢＭ。
９９７．ＡＢＭは、Ｔｖ ７として示される形態を有する、実施形態９９０に記載のＴＢＭ。
９９８．ＡＢＭは、Ｔｖ ８として示される形態を有する、実施形態９９０に記載のＴＢＭ。
９９９．ＡＢＭは、Ｔｖ ９として示される形態を有する、実施形態９９０に記載のＴＢＭ。
１０００．ＡＢＭは、Ｔｖ １０として示される形態を有する、実施形態９９０に記載のＴＢＭ。
１００１．ＡＢＭは、Ｔｖ １１として示される形態を有する、実施形態９９０に記載のＴＢＭ。
１００２．ＡＢＭは、Ｔｖ １２として示される形態を有する、実施形態９９０に記載のＴＢＭ。
１００３．５価ＴＢＭである、実施形態１〜９５７のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１００４．５価ＴＢＭは、図１Ｓに示される形態を有する、実施形態１００３に記載のＴＢＭ。
１００５．ＡＢＭは、Ｐｖ １〜Ｐｖ ８０として示される形態のいずれかを有する、実施形態１００４に記載のＴＢＭ。
１００６．ＡＢＭは、Ｐｖ １〜Ｐｖ １０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１００５に記載のＴＢＭ。
１００７．ＡＢＭは、Ｐｖ １１〜Ｐｖ ２０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１００５に記載のＴＢＭ。
１００８．ＡＢＭは、Ｐｖ ２１〜Ｐｖ ３０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１００５に記載のＴＢＭ。
１００９．ＡＢＭは、Ｐｖ ３１〜Ｐｖ ４０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１００５に記載のＴＢＭ。
１０１０．ＡＢＭは、Ｐｖ ４１〜Ｐｖ ５０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１００５に記載のＴＢＭ。
１０１１．ＡＢＭは、Ｐｖ ５１〜Ｐｖ ６０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１００５に記載のＴＢＭ。
１０１２．ＡＢＭは、Ｐｖ ６１〜Ｐｖ ７０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１００５に記載のＴＢＭ。
１０１３．ＡＢＭは、Ｐｖ ７１〜Ｐｖ ８０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１００５に記載のＴＢＭ。
１０１４．６価ＴＢＭである、実施形態１〜９５７のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１０１５．６価ＴＢＭは、図１Ｔ又は図１Ｕに示される形態を有する、実施形態１０１４に記載のＴＢＭ。
１０１６．６価ＴＢＭは、図１Ｔに示される形態を有する、実施形態１０１５に記載のＴＢＭ。
１０１７．６価ＴＢＭは、図１Ｕに示される形態を有する、実施形態１０１５に記載のＴＢＭ。
１０１８．ＡＢＭは、Ｈｖ １〜Ｈｖ ２４０として示される形態のいずれかを有する、実施形態１０１５〜１０１７のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１０１９．ＡＢＭは、Ｈｖ １〜Ｈｖ １０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０２０．ＡＢＭは、Ｈｖ １１〜Ｈｖ ２０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０２１．ＡＢＭは、Ｈｖ ２１〜Ｈｖ ３０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０２２．ＡＢＭは、Ｈｖ ３１〜Ｈｖ ４０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０２３．ＡＢＭは、Ｈｖ ４１〜Ｈｖ ５０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０２４．ＡＢＭは、Ｈｖ ５１〜Ｈｖ ６０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０２５．ＡＢＭは、Ｈｖ ６１〜Ｈｖ ７０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０２６．ＡＢＭは、Ｈｖ ７１〜Ｈｖ ８０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０２７．ＡＢＭは、Ｈｖ ８１〜Ｈｖ ９０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０２８．ＡＢＭは、Ｈｖ ９１〜Ｈｖ １００として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０２９．ＡＢＭは、Ｈｖ １０１〜Ｈｖ １１０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０３０．ＡＢＭは、Ｈｖ １１１〜Ｈｖ １２０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０３１．ＡＢＭは、Ｈｖ １２１〜Ｈｖ １３０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０３２．ＡＢＭは、Ｈｖ １３１〜Ｈｖ １４０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０３３．ＡＢＭは、Ｈｖ １４１〜Ｈｖ １５０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０３４．ＡＢＭは、Ｈｖ １５１〜Ｈｖ １６０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０３５．ＡＢＭは、Ｈｖ １６１〜Ｈｖ ７０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０３６．ＡＢＭは、Ｈｖ １７１〜Ｈｖ ８０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０３７．ＡＢＭは、Ｈｖ １８１〜Ｈｖ ９０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０３８．ＡＢＭは、Ｈｖ １９１〜Ｈｖ ２００として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０３９．ＡＢＭは、Ｈｖ ２０１〜Ｈｖ ２１０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０４０．ＡＢＭは、Ｈｖ ２１１〜Ｈｖ ２２０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０４１．ＡＢＭは、Ｈｖ ２２１〜Ｈｖ ２３０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０４２．ＡＢＭは、Ｈｖ ２３１〜Ｈｖ ２４０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１０１８に記載のＴＢＭ。
１０４３．ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のいずれか１つ、いずれか２つ又は３つ全ては、異種間交差性を有する、実施形態１〜４５３及び５７５〜１０４２のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１０４４．ＡＢＭ１は、１つ以上の非ヒト哺乳動物種においてＣＤ２に特異的にさらに結合する、実施形態１０４３に記載のＴＢＭ。
１０４５．ＡＢＭ２は、１つ以上の非ヒト哺乳動物種においてＴＣＲ複合体の構成要素に特異的にさらに結合する、実施形態１０４３又は実施形態１０４４に記載のＴＢＭ。
１０４６．ＡＢＭ３は、１つ以上の非ヒト哺乳動物種においてＴＡＡに特異的にさらに結合する、実施形態１０４３〜１０４５のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１０４７．１つ以上の非ヒト哺乳動物種は、１つ以上の非ヒト霊長類種を含む、実施形態１０４３〜１０４６のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１０４８．１つ以上の非ヒト霊長類種は、カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）を含む、実施形態１０４７に記載のＴＢＭ。
１０４９．１つ以上の非ヒト霊長類種は、アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）を含む、実施形態１０４７に記載のＴＢＭ。
１０５０．１つ以上の非ヒト霊長類種は、ブタオザル（Ｍａｃａｃａ ｎｅｍｅｓｔｒｉｎａ）を含む、実施形態１０４７に記載のＴＢＭ。
１０５１．１つ以上の非ヒト哺乳動物種は、ハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）を含む、実施形態１０４３〜１０４６のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１０５２．ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のいずれか１つ、いずれか２つ又は３つ全ては、異種間交差性を有さない、実施形態１〜４６８及び５７５〜１０５１のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１０５３．Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞及びＭＤＣＫＩＩ細胞から任意選択的に選択される、任意選択的に哺乳動物宿主細胞内で組み換えにより産生された、実施形態５７５〜１０５２のいずれか１つに記載のＴＢＭ。
１０５４．実施形態１〜４６８又は５７５〜１０５３のいずれか１つに記載のＴＢＭ及び薬剤、任意選択的に治療剤、診断薬、マスキング部分、切断可能な部分又はそれらの任意の組合せを含むコンジュゲート。
１０５５．薬剤は、細胞傷害性薬剤又は細胞増殖抑制性薬剤である、実施形態１０５４に記載のコンジュゲート。
１０５６．薬剤は、第４．９節に記載される薬剤のいずれかである、実施形態１０５５に記載のコンジュゲート。
１０５７．薬剤は、第４．９．１節に記載される薬剤のいずれかである、実施形態１０５５又は１０５６に記載のコンジュゲート。
１０５８．ＴＢＭは、放射性核種にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０５９．ＴＢＭは、アルキル化剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０６０．ＴＢＭは、任意選択的に、トポイソメラーゼＩ阻害剤又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤であるトポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０６１．ＴＢＭは、ＤＮＡ損傷剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０６２．ＴＢＭは、ＤＮＡ挿入剤、任意選択的に小溝結合剤などの溝結合剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０６３．ＴＢＭは、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝抵抗物質にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０６４．ＴＢＭは、キナーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０６５．ＴＢＭは、タンパク質合成阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０６６．ＴＢＭは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０６７．ＴＢＭは、任意選択的に、ミトコンドリアにおけるホスホリル移動反応の阻害剤であるミトコンドリア阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０６８．ＴＢＭは、抗有糸分裂剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０６９．ＴＢＭは、マイタンシノイドにコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０７０．ＴＢＭは、キネシン阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０７１．ＴＢＭは、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０７２．ＴＢＭは、Ｖ−ＡＴＰアーゼ（液胞型Ｈ＋ −ＡＴＰアーゼ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０７３．ＴＢＭは、アポトーシス促進剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０７４．ＴＢＭは、Ｂｃｌ２（Ｂ細胞リンパ腫２）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０７５．ＴＢＭは、ＭＣＬ１（骨髄細胞白血病１）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０７６．ＴＢＭは、ＨＳＰ９０（熱ショックタンパク質９０）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０７７．ＴＢＭは、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０７８．ＴＢＭは、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機構的標的）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０７９．ＴＢＭは、微小管安定剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０８０．ＴＢＭは、微小管不安定化剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０８１．ＴＢＭは、オーリスタチンにコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０８２．ＴＢＭは、ドラスタチンにコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０８３．ＴＢＭは、ＭｅｔＡＰ（メチオニンアミノペプチダーゼ）にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０８４．ＴＢＭは、ＣＲＭ１（染色体維持１）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０８５．ＴＢＭは、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０８６．ＴＢＭは、プロテアソーム阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０８７．ＴＢＭは、タンパク質合成阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０８８．ＴＢＭは、ＣＤＫ２（サイクリン依存性キナーゼ２）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０８９．ＴＢＭは、ＣＤＫ９（サイクリン依存性キナーゼ９）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０９０．ＴＢＭは、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０９１．ＴＢＭは、ＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０９２．薬剤は、任意選択的に、例えば切断性リンカー又は非切断性リンカーであるリンカーでＴＢＭに結合される、実施形態１０５４〜１０５７のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０９３．細胞傷害性薬剤又は細胞増殖抑制性薬剤は、第４．９．２節に記載されるように、リンカーを介してＴＢＭにコンジュゲートされる、実施形態１０５４〜１０９２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１０９４．実施形態５７５〜１０５３のいずれか１つに記載の複数のＴＢＭ分子又は実施形態１０５４〜１０９３のいずれか１つに記載の複数のコンジュゲート分子を含むＴＢＭの製剤であって、任意選択的に、その複数のものは、少なくとも１００、少なくとも１，０００、少なくとも１０，０００又は少なくとも１００，０００個のＴＢＭ分子又はコンジュゲート分子を含む、製剤。
１０９５．製剤中の三重特異性分子の少なくとも５０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１０９６．製剤中の三重特異性分子の少なくとも６０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１０９７．製剤中の三重特異性分子の少なくとも７０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１０９８．製剤中の三重特異性分子の少なくとも８０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１０９９．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１１００．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９５％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１１０１．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９７％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１１０２．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９８％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１１０３．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９９％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１１０４．製剤中の三重特異性分子の５０％〜９５％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１１０５．製剤中の三重特異性分子の５０％〜８０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１１０６．製剤中の三重特異性分子の５０％〜７０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１１０７．製剤中の三重特異性分子の６０％〜９５％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１１０８．製剤中の三重特異性分子の６０％〜８０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１１０９．製剤中の三重特異性分子の６０％〜７０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１１１０．製剤中の三重特異性分子の７０％〜９５％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１１１１．製剤中の三重特異性分子の７０％〜８０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１１１２．製剤中の三重特異性分子の８０％〜９５％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１１１３．製剤中の三重特異性分子の９５％〜９９％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１０９４に記載の製剤。
１１１４．製剤中の三重特異性分子の少なくとも５０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１１５．製剤中の三重特異性分子の少なくとも６０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１１６．製剤中の三重特異性分子の少なくとも７０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１１７．製剤中の三重特異性分子の少なくとも８０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１１８．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１１９．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９５％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１２０．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９７％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１２１．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９８％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１２２．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９９％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１２３．製剤中の三重特異性分子の５０％〜９５％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１２４．製剤中の三重特異性分子の５０％〜８０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１２５．製剤中の三重特異性分子の５０％〜７０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１２６．製剤中の三重特異性分子の６０％〜９５％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１２７．製剤中の三重特異性分子の６０％〜８０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１２８．製剤中の三重特異性分子の６０％〜７０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１２９．製剤中の三重特異性分子の７０％〜９５％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１３０．製剤中の三重特異性分子の７０％〜８０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１３１．製剤中の三重特異性分子の８０％〜９５％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１３２．製剤中の三重特異性分子の９５％〜９９％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１０９４〜１１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１１３３．製剤中の三重特異性分子の少なくとも５０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１３４．製剤中の三重特異性分子の少なくとも６０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１３５．製剤中の三重特異性分子の少なくとも７０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１３６．製剤中の三重特異性分子の少なくとも８０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１３７．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１３８．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９５％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１３９．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９７％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１４０．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９８％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１４１．製剤中の三重特異性分子の少なくとも９９％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１４２．製剤中の三重特異性分子の５０％〜９５％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１４３．製剤中の三重特異性分子の５０％〜８０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１４４．製剤中の三重特異性分子の５０％〜７０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１４５．製剤中の三重特異性分子の６０％〜９５％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１４６．製剤中の三重特異性分子の６０％〜８０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１４７．製剤中の三重特異性分子の６０％〜７０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１４８．製剤中の三重特異性分子の７０％〜９５％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１４９．製剤中の三重特異性分子の７０％〜８０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１５０．製剤中の三重特異性分子の８０％〜９５％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１５１．製剤中の三重特異性分子の９５％〜９９％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１０９４〜１１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１１５２．実施形態１〜４６８又は５７５〜１０５３のいずれか１つに記載のＴＢＭ、実施形態１０５４〜１０９３のいずれか１つに記載のコンジュゲート又は実施形態１０９４〜１１５１のいずれか１つに記載の製剤及び賦形剤を含む医薬組成物。
１１５３．癌に罹患した対象を治療する方法であって、癌に罹患している対象に、有効量の、実施形態１〜４６８又は５７５〜１０５３のいずれか１つに記載のＴＢＭ、実施形態１０５４〜１０９３のいずれか１つに記載のコンジュゲート、実施形態１０９４〜１１５１のいずれか１つに記載の製剤又は実施形態１１５２に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
１１５４．癌は、ＨＥＲ２＋癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨肉腫、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、腺管癌、胎児性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、胚細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、有毛細胞白血病、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、白血病、口唇癌及び口腔癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、ＮＵＴ遺伝子が関連する正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔癌及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体部腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌及び尿管癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、脊髄腫瘍、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、外陰癌並びにウィルムス腫瘍から選択される、実施形態１１５３に記載の方法。
１１５５．ＴＡＡ及び適応症は、表１４に記載されるＴＡＡ−適応症の組合せのいずれかである、実施形態１１５３又は実施形態１１５４のいずれかに記載の方法。
１１５６．少なくとも１つのさらなる薬剤を対象に投与することをさらに含む、実施形態１１５３〜１１５５のいずれか１つに記載の方法。
１１５７．さらなる薬剤は、化学療法剤である、実施形態１１５６に記載の方法。
１１５８．さらなる薬剤は、アントラサイクリンである、実施形態１１５６又は実施形態１１５７に記載の方法。
１１５９．さらなる薬剤は、ビンカアルカロイドである、実施形態１１５６又は実施形態１１５７に記載の方法。
１１６０．さらなる薬剤は、アルキル化剤である、実施形態１１５６又は実施形態１１５７に記載の方法。
１１６１．さらなる薬剤は、免疫細胞抗体である、実施形態１１５６又は実施形態１１５７に記載の方法。
１１６２．さらなる薬剤は、代謝抵抗物質である、実施形態１１５６又は実施形態１１５７に記載の方法。
１１６３．さらなる薬剤は、アデノシンデアミナーゼ阻害剤である、実施形態１１５６又は実施形態１１５７に記載の方法。
１１６４．さらなる薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態１１５６又は実施形態１１５７に記載の方法。
１１６５．さらなる薬剤は、ＴＮＦＲグルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）アゴニストである、実施形態１１５６又は実施形態１１５７に記載の方法。
１１６６．さらなる薬剤は、プロテアソーム阻害剤である、実施形態１１５６又は実施形態１１５７に記載の方法。
１１６７．さらなる薬剤は、免疫調節剤である、実施形態１１５６又は実施形態１１５７に記載の方法。
１１６８．さらなる薬剤は、サリドマイド誘導体である、実施形態１１５６又は実施形態１１５７に記載の方法。
１１６９．実施形態１〜４６８及び５７５〜１０５３のいずれか１つに記載のＴＢＭをコードする１つ又は複数の核酸。
１１７０．ＤＮＡである（複数のＤＮＡである）、実施形態１１６９に記載の１つ又は複数の核酸。
１１７１．１つ以上のベクター、任意選択的に発現ベクターの形態である、実施形態１１７０に記載の１つ又は複数の核酸。
１１７２．ｍＲＮＡである（複数のｍＲＮＡである）、実施形態１１６９に記載の１つ又は複数の核酸。
１１７３．実施形態１〜４６８及び５７５〜１０５３のいずれか１つに記載のＴＢＭを発現するように操作された細胞。
１１７４．１つ以上のプロモーターの制御下において、実施形態１〜４６８及び５７５〜１０５３のいずれか１つに記載のＴＢＭをコードする１つ以上の核酸配列を含む１つ以上の発現ベクターでトランスフェクトされた細胞。
１１７５．ＴＢＭの発現は、１つ以上の誘導性プロモーターの制御下にある、実施形態１１７３又は実施形態１１７４に記載の細胞。
１１７６．ＴＢＭは、分泌型で産生される、実施形態１１７３〜１１７５のいずれか１つに記載の細胞。
１１７７．ＴＢＭを産生する方法であって、
（ａ）ＴＢＭが発現される条件において、実施形態１１７３〜１１７７のいずれか１つに記載の細胞を培養することと；
（ｂ）細胞培養物からＴＢＭを回収することと
を含む方法。
１１７８．ＣＤ３−２１のＣＤＲ配列を含む抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメント。
１１７９．ＣＤＲは、表７Ｂに記載されるように、Ｋａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態１１７８に記載の抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメント。
１１８０．ＣＤＲは、表７Ｃに記載されるように、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態１１７８に記載の抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメント。
１１８１．表７Ａに記載されるＣＤ３−２１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１１７８に記載の抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメント。
１１８２．抗体の形態である、実施形態１１７８〜１１８１のいずれか１つに記載の抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメント。
１１８３．単一特異性抗体の形態である、実施形態１１８２のいずれか１つに記載の抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメント。
１１８４．多重特異性抗体の形態である、実施形態１１８２のいずれか１つに記載の抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメント。
１１８５．三重特異性抗体の形態である、実施形態１１８２のいずれか１つに記載の抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメント。
１１８６．抗体フラグメントの形態である、実施形態１１７８〜１１８１のいずれか１つに記載の抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメント。
１１８７．ｓｃＦＶの形態である、実施形態１１８６に記載の抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメント。
１１８８．表７Ａに記載されるＣＤ３−２１ ｓｃＦｖ配列を含む、実施形態１１８７に記載の抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメント。
本出願において引用される全ての刊行物、特許、特許出願及び他の文献は、それぞれの個々の刊行物、特許、特許出願又は他の文献があらゆる目的のために参照により援用されることが個別に示されているのと同程度に、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される。本明細書に援用される参照文献の１つ以上と本開示の教示との間に矛盾がある場合、本明細書の教示が意図される。

Claims (41)

  1. （ａ）ヒトＣＤ２に特異的に結合する抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）と；
    （ｂ）ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）と；
    （ｃ）ヒト腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に特異的に結合する抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）と
    を含む三重特異性結合分子（ＴＢＭ）。
  2. 各抗原結合モジュールは、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの標的に結合されるのと同時にそのそれぞれの標的に結合することが可能である、請求項１に記載のＴＢＭ。
  3. ＡＢＭ１は、
    （ａ）任意選択的に、抗ＣＤ２抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ；又は
    （ｂ）任意選択的に、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィボディ、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アンチカリン、リポカリン、センチリン、バーサボディ、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン、アフィチン／ナノフィチン、アフィリン、アトリマー／テトラネクチン、二環式ペプチド、ｃｙｓ−ノット、Ｆｎ３足場、オーボディ、Ｔｎ３、アフィマー、ＢＤ、アドヒロン、デュオカリン、アルファボディ、アルマジロリピートタンパク質、レペボディ又はフィノマーである非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ
    である、請求項１に記載のＴＢＭ。
  4. ＡＢＭ１は、ｓｃＦｖ又はＦａｂである、請求項３に記載のＴＢＭ。
  5. ＡＢＭ１は、表９に記載される結合配列のいずれかを含む、請求項３に記載のＴＢＭ。
  6. ＡＢＭ１は、ＣＤ２リガンドの受容体結合ドメインを含む、請求項１に記載のＴＢＭ。
  7. ＡＢＭ１は、ＣＤ５８部分である、請求項１に記載のＴＢＭ。
  8. ＡＢＭ１は、ＣＤ５８−２のアミノ酸１〜９４を含む、請求項７に記載のＴＢＭ。
  9. ＡＢＭ１は、ＣＤ４８部分である、請求項１に記載のＴＢＭ。
  10. ヒトＴＣＲ複合体の前記構成要素は、ＣＤ３である、請求項１に記載のＴＢＭ。
  11. ＡＢＭ２は、
    （ａ）任意選択的に、抗ＣＤ３抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ；又は
    （ｂ）任意選択的に、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィボディ、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アンチカリン、リポカリン、センチリン、バーサボディ、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン、アフィチン／ナノフィチン、アフィリン、アトリマー／テトラネクチン、二環式ペプチド、ｃｙｓ−ノット、Ｆｎ３足場、オーボディ、Ｔｎ３、アフィマー、ＢＤ、アドヒロン、デュオカリン、アルファボディ、アルマジロリピートタンパク質、レペボディ又はフィノマーである非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ
    である、請求項１０に記載のＴＢＭ。
  12. ＡＢＭ２は、ｓｃＦｖ又はＦａｂである、請求項１１に記載のＴＢＭ。
  13. ＡＢＭ２は、表７Ａ〜７Ｄのいずれか１つに記載される結合配列のいずれかを含む、請求項１１に記載のＴＢＭ。
  14. ＡＢＭ２は、表７Ａに記載されるＣＤ３−２１のＶＨ及びＶＬ配列を含む、請求項１３に記載のＴＢＭ。
  15. ヒトＴＣＲ複合体の前記構成要素は、ＴＣＲのαサブユニットである、請求項１に記載のＴＢＭ。
  16. ＡＢＭ２は、抗ＣＤ３抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン、ラクダ科ＶＨＨドメイン、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アンチカリン／リポカリン、センチリン、バーサボディ、デュオカリン又はフィノマーである、請求項１５に記載のＴＢＭ。
  17. ＴＡＡが受容体である場合、ＡＢＭ３は、前記受容体のリガンドの受容体結合ドメインを含み、及びＴＡＡがリガンドである場合、ＡＢＭ３は、前記リガンドの受容体のリガンド結合ドメインを含む、請求項１に記載のＴＢＭ。
  18. ＡＢＭ３は、
    （ａ）任意選択的に、抗ＴＡＡ抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ；又は
    （ｂ）任意選択的に、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィボディ、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アンチカリン、リポカリン、センチリン、バーサボディ、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン、アフィチン／ナノフィチン、アフィリン、アトリマー／テトラネクチン、二環式ペプチド、ｃｙｓ−ノット、Ｆｎ３足場、オーボディ、Ｔｎ３、アフィマー、ＢＤ、アドヒロン、デュオカリン、アルファボディ、アルマジロリピートタンパク質、レペボディ又はフィノマーである非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ
    である、請求項１に記載のＴＢＭ。
  19. 前記ＴＡＡは、ＴＳＨＲ、ＣＤ１７１、ＣＳ−１、ＣＬＬ−１、ＧＤ３、Ｔｎ Ａｇ、ＦＬＴ３、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ−１３Ｒａ２、ＩＬ−１１Ｒａ、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、ＰＤＧＦＲ−β、ＳＳＥＡ−４、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＮＣＡＭ、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ＥｐｈＡ２、フコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ−アセチル−ＧＤ２、ＧＤ２、葉酸受容体α、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＡＲＰ、ＷＴ１、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＭＡＤ−ＣＴ−２、Ｆｏｓ関連抗原１、ｐ５３突然変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ−ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５、ＩＧＬＬ１、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＥＲＢＢ２、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、ＴＡＡＧ７２、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＧＤ２、ＢＣＭＡ、ｇｐ１００Ｔｎ、ＦＡＰ、チロシナーゼ、ＥＰＣＡＭ、ＣＥＡ、Ｉｇｆ−Ｉ受容体、カドヘリン１７、ＣＤ３２ｂ、ＧＰＮＭＢ、ＧＰＲ６４、ＨＥＲ３、ＬＲＰ６、ＬＹＰＤ８、ＮＫＧ２Ｄ、ＳＬＣ３４Ａ２、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＩＴＲＫ６、ＴＡＣＳＴＤ２又はＥｐｈＢ２である、請求項１８に記載のＴＢＭ。
  20. 前記ＴＡＡは、ＢＣＭＡである、請求項１８に記載のＴＢＭ。
  21. ＡＢＭ３は、表１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃ、１２Ｄ、１２Ｅ又は１２Ｆのいずれか１つに記載される結合配列のいずれかを含む、請求項２０に記載のＴＢＭ。
  22. 前記ＴＡＡは、ＣＤ１９である、請求項１８に記載のＴＢＭ。
  23. ＡＢＭ３は、表１３に記載される結合配列のいずれかを含む、請求項２２に記載のＴＢＭ。
  24. 前記ＴＡＡは、Ｈｅｒ２である、請求項１８に記載のＴＢＭ。
  25. 前記ＴＡＡは、メソテリンである、請求項１８に記載のＴＢＭ。
  26. ＡＢＭ３は、ｓｃＦｖ又はＦａｂである、請求項１８に記載のＴＢＭ。
  27. ３価ＴＢＭである、請求項１に記載のＴＢＭ。
  28. 前記３価ＴＢＭは、図１Ｂ〜１Ｕ及び１Ｖ〜１Ｚに示される形態のいずれか１つを有する、請求項２７に記載のＴＢＭ。
  29. 図１Ｉに示される形態を有する、請求項２８に記載のＴＢＭ。
  30. 前記ＡＢＭは、Ｔ６として示される形態を有する、請求項２９に記載のＴＢＭ。
  31. ４価ＴＢＭである、請求項１に記載のＴＢＭ。
  32. ５価ＴＢＭである、請求項１に記載のＴＢＭ。
  33. ６価ＴＢＭである、請求項１に記載のＴＢＭ。
  34. 請求項１〜３３のいずれか一項に記載のＴＢＭ及び細胞傷害性薬剤又は細胞増殖抑制性薬剤を含むコンジュゲート。
  35. 請求項１〜３３のいずれか一項に記載のＴＢＭ及び賦形剤を含む医薬組成物。
  36. 癌に罹患した対象を治療する方法であって、癌に罹患している対象に、有効量の、請求項１〜３３のいずれか一項に記載のＴＢＭを投与することを含む方法。
  37. 前記癌は、ＨＥＲ２＋癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨肉腫、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、腺管癌、胎児性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、胚細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、有毛細胞白血病、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、白血病、口唇癌及び口腔癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、ＮＵＴ遺伝子が関連する正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔癌及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体部腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌及び尿管癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、脊髄腫瘍、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、外陰癌並びにウィルムス腫瘍から選択される、請求項３６に記載の方法。
  38. 請求項１〜３３のいずれか一項に記載のＴＢＭをコードする１つ又は複数の核酸。
  39. 請求項１〜３３のいずれか一項に記載のＴＢＭを発現するように操作された細胞。
  40. １つ以上のプロモーターの制御下において、請求項１〜３３のいずれか一項に記載のＴＢＭをコードする１つ以上の核酸配列を含む１つ以上の発現ベクターでトランスフェクトされた細胞。
  41. ＴＢＭを産生する方法であって、
    （ａ）前記ＴＢＭが発現される条件において、請求項４０に記載の細胞を培養することと；
    （ｂ）細胞培養物から前記ＴＢＭを回収することと
    を含む方法。
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