JP2022533843A - Ｃｄ１９結合分子及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本開示は、単一特異性、二重特異性及び三重特異性結合分子を含む、ＣＤ１９に特異的に結合するＣＤ１９結合分子、ＣＤ１９結合分子を含むコンジュゲート並びにＣＤ１９結合分子及びコンジュゲートを含む医薬組成物を提供する。本開示は、ＣＤ１９の発現に関連する疾患及び障害を治療するためにＣＤ１９結合分子を使用する方法を更に提供する。本開示は、ＣＤ１９結合分子を発現するように操作された組換え宿主細胞及びＣＤ１９結合分子が発現される条件下で宿主細胞を培養することにより、ＣＤ１９結合分子を作製する方法をなおも更に提供する。
Description
１．関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／８５０，９０１号明細書及び２０１９年５月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／８５４，６９５号明細書の優先権の利益を主張するものであり、この両方の仮特許出願の内容全体は、その参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０１９年５月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／８５０，９０１号明細書及び２０１９年５月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／８５４，６９５号明細書の優先権の利益を主張するものであり、この両方の仮特許出願の内容全体は、その参照により本明細書に援用される。
２．配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は、全体が参照により本明細書に援用される。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０２０年５月４日に作成され、ＮＯＶ－００７ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、７７６，２６２バイトのサイズである。
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は、全体が参照により本明細書に援用される。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０２０年５月４日に作成され、ＮＯＶ－００７ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、７７６，２６２バイトのサイズである。
本開示は、概して、単一特異性、二重特異性及び三重特異性結合分子を含む、ＣＤ１９に特異的に結合するＣＤ１９結合分子並びにＣＤ１９の発現に関連する疾患及び障害を治療するためのその使用に関する。
Ｂ細胞は、その分化及び増殖中に幅広い細胞表面分子を発現する。ＣＤ１９は、プレＢ細胞発生の初期段階から最終分化にかけて発現する汎Ｂ細胞膜糖タンパク質であり、Ｂリンパ球の発生及び機能を調節する。ＣＤ１９の発現は、リンパ系由来の多くの癌、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の大部分並びに慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を含む白血病に同定されている。
ＡＬＬの治療には、ＣＤ１９－ＣＤ３二重特異性Ｔ細胞会合体であるブリナツモマブが承認されている。しかしながら、ブリナツモマブによる治療は、持続的反応を欠き、高い再燃率を特徴とする。Ｖｏｎ Ｓｔａｃｋｅｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３４（３６）：４３８１－４３８９。更に、ブリナツモマブは、半減期が短く、そのため、管理可能な毒性で十分な有効性を及ぼすには、薬物への継続的な曝露が必要となる。Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５（Ｓｕｐｐｌ １）：５－１１。
癌療法の大きい改善にも関わらず、Ｂ細胞亜型の非ホジキンリンパ腫などのＢ細胞悪性腫瘍及び慢性リンパ球性白血病は、癌関連死の大きい要因である。したがって、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療用の更なる治療剤がなおも必要とされている。
本開示は、ヒトＣＤ１９、例えば抗体、その抗原結合フラグメントに特異的に結合するＣＤ１９結合分子及びヒトＣＤ１９に特異的に結合する多重特異性分子を提供する。
一態様において、本開示は、ＣＤ１９抗原結合ドメイン又は抗原結合モジュール（「ＡＢＭ」）を含む単一特異性ＣＤ１９結合分子（例えば、抗体及びその抗原結合フラグメント）を提供する。単一特異性であり得る例示的なＣＤ１９結合分子は、以下の第７．２節及び特定の実施形態１～１５に記載されている。
別の態様において、本開示は、本開示のＣＤ１９ ＡＢＭを含む多重特異性結合分子（「ＭＢＭ」）を提供する。
特定の実施形態において、ＭＢＭは、二重特異性結合分子（「ＢＢＭ」）である。本開示のＢＢＭは、ヒトＣＤ１９に特異的に結合する第１のＡＢＭ（「ＡＢＭ１」又は「ＣＤ１９ ＡＢＭ」）と、第２の抗原、例えばヒトＣＤ３又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の他の構成要素に特異的に結合する第２のＡＢＭ（「ＡＢＭ２」）（本明細書では、ときに「ＴＣＲ ＡＢＭ」と呼ばれることもある）とを含む。用語ＡＢＭ１、ＡＢＭ２、ＣＤ１９ ＡＢＭ及びＴＣＲ ＡＢＭは、便宜上使用されるに過ぎず、ＢＢＭのいずれかの特定の形態を伝えることを意図するものではない。一部の実施形態において、ＴＣＲ ＡＢＭは、ＣＤ３に結合する（本明細書では「ＣＤ３ ＡＢＭ」などと呼ばれる）。したがって、ＡＢＭ２及びＴＣＲ ＡＢＭに関する開示は、ＣＤ３ ＡＢＭにも適用可能である。このような多重特異性分子を使用してＣＤ３＋エフェクターＴ細胞をＣＤ１９＋部位に指向させることができ、それによりＣＤ３＋エフェクターＴ細胞がＣＤ１９＋細胞及び腫瘍を攻撃し、溶解させることが可能となる。例示的なＭＢＭの特徴については、以下の第７．５～７．６節及び特定の実施形態１６～１１９０に記載される。
本開示は、ＣＤ１９と、ＣＤ３又はＴ細胞上のＴＣＲ複合体の他の構成要素と、ＣＤ２又はヒト腫瘍関連抗原（「ＴＡＡ」）、例えばＣＤ１９以外のＢ細胞抗原のいずれかとに会合する三重特異性結合分子（「ＴＢＭ」）を提供することによるリダイレクト標的化Ｔ細胞溶解（ＲＴＣＣ）の原理にも関する。本開示のＴＢＭは、（ｉ）ＣＤ１９（ＡＢＭ１）、（ｉｉ）ＴＣＲ複合体の構成要素（ＡＢＭ２）、及び（ｉｉｉ）ＣＤ２又はＴＡＡのいずれか（ＡＢＭ３）に結合することのできる少なくとも３つの抗原結合モジュール（「ＡＢＭ」）を含む。（１）ヒトＣＤ１９、（２）ＣＤ３又はＴＣＲ複合体の他の構成要素、及び（３）ＣＤ２に結合するＴＢＭは、本明細書では、便宜上、「１型ＴＢＭ」と呼ばれる。（１）ヒトＣＤ１９、（２）ＣＤ３又はＴＣＲ複合体の他の構成要素、及び（３）ＴＡＡに結合するＴＢＭは、本明細書では、便宜上、「２型ＴＢＭ」と呼ばれる。
理論によって拘束されるものではないが、本発明者らの考えでは、１型ＴＢＭにおけるＣＤ２及びＴＣＲ複合体の会合の組合せにより、Ｔ細胞の媒介による腫瘍細胞の溶解（例えば、ＴＣＲのクラスター形成による）を促進する一次シグナル伝達経路と、Ｔ細胞増殖を誘導して、潜在的にアネルギーを克服する第２の共刺激経路との両方を刺激することができる。また、理論によって拘束されるものではないが、２型ＴＢＭにおいてＣＤ１９及びＴＣＲ複合体の構成要素に加えてＴＡＡが会合することにより、ＣＤ１９及びＴＣＲ複合体構成要素のみを標的とする二重特異性会合体を用いるよりも更に多くの癌性Ｂ細胞が標的となることにより、癌、例えばＢ細胞悪性腫瘍のＲＴＣＣ療法の臨床転帰が改善するであろうことも考えられる。
したがって、一態様において、本開示は、（１）ヒトＣＤ１９、（２）ＣＤ３又はＴＣＲ複合体の他の構成要素、及び（３）ＣＤ２に結合する１型ＴＢＭを提供する。
別の態様において、本開示は、（１）ヒトＣＤ１９、（２）ＣＤ３又はＴＣＲ複合体の他の構成要素、及び（３）ＴＡＡに結合する２型ＴＢＭを提供する。
特に明示されない限り又は文脈上特に指示がない限り、本開示におけるＴＢＭへの言及は、１型ＴＢＭ及び２型ＴＢＭの両方に適用される。
一部の実施形態において、本開示のＭＢＭの各抗原結合モジュールは、１つ以上の追加的な抗原結合モジュールの各々がそのそれぞれの標的に結合するのと同時にそのそれぞれの標的に結合する能力を有する。ＡＢＭ１は、免疫グロブリンベースである一方、ＡＢＭ２及び存在する場合にＡＢＭ３は、免疫グロブリンベース又は非免疫グロブリンベースであり得る。したがって、ＭＢＭは、免疫グロブリンベースのＡＢＭ又は免疫グロブリンベースのＡＢＭと非免疫グロブリンベースのＡＢＭとの任意の組合せを含み得る。ＭＢＭに使用し得る免疫グロブリンベースのＡＢＭについては、以下の第７．３．１節及び特定の実施形態１７～２１、２４～２９に記載される。ＭＢＭに使用し得る非免疫グロブリンベースのＡＢＭについては、以下の第７．３．２節及び特定の実施形態２２～２３に記載される。ヒトＣＤ１９に結合する例示的なＡＢＭの更なる特徴については、以下の第７．２節及び特定の実施形態１７～２１に記載される。ＴＣＲ複合体の構成要素に結合する例示的なＡＢＭの更なる特徴については、以下の第７．７節及び特定の実施形態３０～６２１に記載される。ＣＤ２に結合する例示的なＡＢＭの更なる特徴については、以下の第７．８節及び特定の実施形態７２６～７７５に記載される。ＴＡＡに結合する例示的なＡＢＭの更なる特徴については、以下の第７．９節及び特定の実施形態７７６～８９４に記載される。
ＭＢＭ（又はその一部分）のＡＢＭは、例えば、短鎖ペプチドリンカー又はＦｃドメインにより互いに連結され得る。ＡＢＭを連結してＭＢＭを形成する方法及び構成要素については、以下の第７．４節及び特定の実施形態８９５～１１９０に記載される。
ＢＢＭは、少なくとも２つのＡＢＭを有し（例えば、ＢＢＭは、少なくとも２価であり）、ＴＢＭは、少なくとも３つのＡＢＭを有する（例えば、ＴＢＭは、少なくとも３価である）が、これらは、更に大きい価数を有し得る。例えば、ＢＢＭは、３つ、４つ又はそれより多いＡＢＭを有することができる（すなわち３価、４価であるか又は４価より大きい価数を有する）。例示的な２価、３価及び４価のＢＢＭ形態が図１に示され、以下の第７．５節及び特定の実施形態６２４～６８４に記載される。
ＴＢＭは、４つのＡＢＭ（すなわち４価である）、５つのＡＢＭ（すなわち５価である）又は６つのＡＢＭ（すなわち６価である）を有することができ、ただし、このＴＢＭは、ＣＤ１９に結合することができる少なくとも１つのＡＢＭと、ＴＣＲ複合体の構成要素に結合することができる少なくとも１つのＡＢＭと、ＣＤ２又はＴＡＡのいずれかに結合することができる少なくとも１つのＡＢＭとを有するものとする。例示的な３価、４価、５価及び６価のＴＢＭ形態が図２に示され、以下の第７．６節及び特定の実施形態６８７～７２４に記載される。
本開示は、ＣＤ１９結合分子（単一の核酸又は複数の核酸のいずれかにおける）をコードする核酸並びに本開示の核酸及びＣＤ１９結合分子を発現するように操作された組み換え宿主細胞及び細胞株を更に提供する。例示的な核酸、宿主細胞及び細胞株は、以下の第７．１０節及び特定の実施形態１２４１～１２４８に記載されている。
本開示は、本開示のＣＤ１９結合分子を含む薬物コンジュゲートを更に提供する。このようなコンジュゲートは、ＡＢＭの一部が非免疫グロブリンドメインであり得るにもかかわらず、便宜上、本明細書において「抗体－薬物コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」と呼ばれる。ＡＤＣの例は、以下の第７．１２節及び特定の実施形態１１９１～１２３０に記載されている。
ＣＤ１９結合分子及びＡＤＣを含む医薬組成物も提供される。医薬組成物の例は、以下の第７．１５節及び特定の実施形態１２３１に記載されている。
例えば、ＣＤ１９が発現される増殖性疾患（例えば、癌）を治療するために、自己免疫疾患を治療するために、且つＣＤ１９の発現に関連する他の疾患及び病態を治療するために、本開示のＣＤ１９結合分子、ＡＤＣ及び医薬組成物を使用する方法が本明細書において更に提供される。例示的な方法は、以下の第７．１６節並びに特定の実施形態１２３２～１２３９に記載されている。
本開示は、ＣＤ１９結合分子、ＡＤＣ及び医薬組成物を他の薬剤及び治療法と組み合わせて使用する方法を更に提供する。例示的な薬剤、治療法及び組合せ治療の方法は、以下の第７．１７節及び特定の実施形態１２４０に記載されている。
７．１．定義
本明細書で使用されるとき、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される。
本明細書で使用されるとき、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される。
ＡＢＭ鎖：個々のＡＢＭは、１つの（例えば、ｓｃＦｖの場合）ポリペプチド鎖として存在し得るか、又は２つ以上のポリペプチド鎖（例えば、Ｆａｂの場合）の会合によって形成され得る。本明細書で使用されるとき、用語「ＡＢＭ鎖」は、単一のポリペプチド鎖上に存在するＡＢＭの全て又は一部分を指す。用語「ＡＢＭ鎖」の使用は、あくまでも便宜上で説明のために過ぎないことが意図され、特定の形態又は作製方法を含意するものではない。
ＡＤＣＣ：本明細書において使用される際の「ＡＤＣＣ」又は「抗体依存性細胞媒介細胞傷害性」とは、ＦｃγＲｓを発現する非特異的な細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、その後、標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介反応を意味する。ＡＤＣＣは、ＦｃγＲＩＩＩａへの結合に相関しており；ＦｃγＲＩＩＩａへの増加した結合は、ＡＤＣＣ活性の増加をもたらす。
ＡＤＣＰ：本明細書において使用される際の「ＡＤＣＰ」又は抗体依存性細胞媒介食作用とは、ＦｃγＲｓを発現する非特異的な食細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、その後、標的細胞の食作用を引き起こす細胞媒介反応を意味する。
追加的な薬剤：便宜上、本開示の抗原結合分子と組み合わせて使用される薬剤は、本明細書において「追加的な」薬剤と呼ばれる。
抗体：本明細書において使用される際の「抗体」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合することが可能な免疫グロブリンファミリーのポリペプチド（又はポリペプチドのセット）を指す。例えば、ＩｇＧ型の天然「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続される少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む四量体である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略記される）及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略記される）及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（本明細書においてＣＬと略記される）から構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存的な領域がその間に散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域に更に細分され得る。各ＶＨ及びＶＬは、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端まで配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典補体系の第１の構成要素（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。「抗体」という用語は、限定はされないが、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、二重特異性又は多重特異性抗体及び抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本開示の抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）を含む。抗体は、任意のアイソタイプ／クラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）又はサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）のものであり得る。
軽鎖及び重鎖は、両方とも構造的及び機能的相同性の領域に分けられる。「定常」及び「可変」という用語は、機能的に使用される。これに関して、軽（ＶＬ）及び重（ＶＨ）鎖部分の両方の可変ドメインが抗原認識及び特異性を決定することが理解されるであろう。逆に、軽鎖（ＣＬ）及び重鎖（ＣＨ１、ＣＨ２又はＣＨ３）の定常ドメインは、分泌、経胎盤移動性、Ｆｃ受容体結合、補体結合などの重要な生物学的特性を付与する。慣例により、定常領域ドメインの番号付けは、抗体の抗原結合部位又はアミノ末端からより遠位になるにつれて数が増加する。野生型抗体において、Ｎ末端では可変領域であり、Ｃ末端では定常領域であり；ＣＨ３及びＣＬドメインは、実際にそれぞれ重鎖及び軽鎖のカルボキシ末端を含む。
抗体フラグメント：本明細書において使用される際の抗体の「抗体フラグメント」という用語は、抗体の１つ以上の部分を指す。ある実施形態において、これらの部分は、抗体の接触ドメインの一部である。ある他の実施形態において、これらの部分は、本明細書において「抗原結合フラグメント」、「その抗原結合フラグメント」、「抗原結合部分」などと呼ばれることもある、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を保持する抗原結合フラグメントである。結合フラグメントの例としては、限定はされないが、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる１価フラグメント；Ｆ（ａｂ）２フラグメント、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂフラグメントを含む２価フラグメント；ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；及び単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。したがって、「抗体フラグメント」という用語は、抗体のタンパク質分解フラグメント（例えば、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ）２フラグメント）並びに抗体の１つ以上の部分（例えば、ｓｃＦｖ）を含む改変タンパク質を包含する。
抗体フラグメントは、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、細胞内抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ｖ－ＮＡＲ及びビス－ｓｃＦｖ中にも組み込まれ得る（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３：１１２６－１１３６を参照されたい）。抗体フラグメントは、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づいて足場中にグラフトされ得る（フィブロネクチンポリペプチドモノボディを説明する米国特許第６，７０３，１９９号明細書を参照されたい）。
抗体フラグメントは、相補的軽鎖ポリペプチド（例えば、ＶＬ－ＶＣ－ＶＬ－ＶＣ）と一緒になって抗原結合領域の対を形成する、タンデムＦｖセグメントの対（例えば、ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）を含む一本鎖分子中に組み込まれ得る（Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８：１０５７－１０６２；及び米国特許第５，６４１，８７０号明細書）。
抗体番号付け方式：本明細書において、抗体ドメイン中の番号付けされたアミノ酸残基への言及は、特に規定されない限り、ＥＵ番号付け方式に基づいている（例えば、表１中）。この方式は、Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９６９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ６３：７８－８５によって最初に考案され、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，ｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ，ＵＳＡに詳細に記載されている。
抗原結合モジュール：用語「抗原結合モジュール」又は「ＡＢＭ」は、本明細書で使用されるとき、抗原に非共有結合的に、可逆的に、且つ特異的に結合する能力を有するＭＢＭの一部分を指す。ＡＢＭは、免疫グロブリンベース又は非免疫グロブリンベースであり得る。本明細書で使用されるとき、用語「ＡＢＭ１」及び「ＣＤ１９ ＡＢＭ」（など）は、ＣＤ１９に特異的に結合するＡＢＭを指し、用語「ＡＢＭ２」及び「ＴＣＲ ＡＢＭ」（など）は、ＴＣＲ複合体の構成要素に特異的に結合するＡＢＭを指し、用語「ＡＢＭ３」は、ＣＤ２又はＴＡＡ（コンテクストに依存）に特異的に結合するＡＢＭを指し、用語「ＣＤ２ ＡＢＭ」（など）は、ＣＤ２に特異的に結合するＡＢＭを指し、及び用語「ＴＡＡ ＡＢＭ」（など）は、ＴＡＡに特異的に結合するＡＢＭを指す。用語のＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３は、便宜上使用されるに過ぎず、ＭＢＭのいずれか特定の形態を伝えようと意図するものではない。一部の実施形態において、ＡＢＭ２はＣＤ３に結合する（本明細書では「ＣＤ３ ＡＢＭ」などと呼ばれる）。したがって、１つ又は複数のＡＢＭ２に関する開示は、ＣＤ３ ＡＢＭにも適用可能である。
抗原結合フラグメント：抗体の「抗原結合フラグメント」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を保持する抗体の部分を指す。
抗原結合分子：「抗原結合分子」という用語は、１つ以上の抗原結合ドメインを含む分子、例えば抗体を指す。抗原結合分子は、１つ以上のポリペプチド鎖、例えば１つ、２つ、３つ、４つ又はそれを超えるポリペプチド鎖を含み得る。抗原結合分子中のポリペプチド鎖は、互いに直接又は間接的に会合され得る（例えば、第１のポリペプチド鎖が第２のポリペプチド鎖と会合され得、それが次に第３のポリペプチド鎖と会合されて、第１及び第２のポリペプチド鎖が互いに直接会合される抗原結合分子を形成し得るか、第２及び第３のポリペプチド鎖が互いに直接会合され、第１及び第３のポリペプチド鎖が第２のポリペプチド鎖を介して間接的に互いに会合される）。
会合した：抗原結合分子に関連して用語「会合した」は、２つ以上のポリペプチド鎖間及び／又は単一のポリペプチド鎖の２つ以上の部分間の機能的関係を指す。詳細には、用語「会合した」は、２つ以上のポリペプチド（又は単一のポリペプチドの部分）が互いに、例えば、分子相互作用を通じて非共有結合的に、且つ／又は１つ以上のジスルフィド架橋若しくは化学的架橋を通じて共有結合的に会合し、それにより機能性の抗原結合分子、例えば、その中の抗原結合ドメインがそのそれぞれの標的に結合することができるＢＢＭ又はＴＢＭを生成することを意味する。ＭＢＭに存在する可能性のある会合の例としては（限定はされないが）、Ｆｃドメイン（第７．４．１．５節に記載されるとおりのホモ二量体又はヘテロ二量体）のＦｃ領域間にある会合、Ｆａｂ又はＦｖのＶＨ領域とＶＬ領域との間にある会合及びＦａｂのＣＨ１とＣＬとの間にある会合が挙げられる。
Ｂ細胞：本明細書において使用される際、「Ｂ細胞」という用語は、リンパ球サブタイプの白血球のタイプであるＢ細胞系統の細胞を指す。Ｂ細胞の例としては、形質芽球、形質細胞、リンパ形質細胞様細胞、メモリーＢ細胞、濾胞Ｂ細胞、辺縁帯Ｂ細胞、Ｂ－１細胞、Ｂ－２細胞及び制御性Ｂ細胞が挙げられる。
Ｂ細胞悪性腫瘍：本明細書において使用される際、Ｂ細胞悪性腫瘍は、Ｂ細胞の無制御の増殖を指す。Ｂ細胞悪性腫瘍の例としては、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、白血病及び骨髄腫が挙げられる。例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍は、限定はされないが、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔灰色帯リンパ腫（ＭＧＺＬ）、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、及び原発性滲出液リンパ腫、及び形質細胞様樹状細胞腫瘍であり得る。
結合配列：表１、１２、１３、１４、１６又は１７（その下位部分を含む）を参照して、「結合配列」という用語は、該当する表に記載されるＣＤＲ一式、ＶＨ－ＶＬ対又はｓｃＦｖを有するＡＢＭを意味する。
二重特異性結合分子：「二重特異性結合分子」又は「ＢＢＭ」という用語は、２つの抗原に特異的に結合し、２つ以上のＡＢＭを含む分子を指す。本開示のＢＢＭは、ＣＤ１９に対して特異的な少なくとも１つの抗原結合ドメイン及び異なる抗原に対して特異的な少なくとも１つの抗原結合ドメイン、例えばＴＣＲ複合体の構成要素を含む。代表的なＢＢＭが図１Ｂ～１ＡＨに示される。ＢＢＭは、１つ、２つ、３つ、４つ又は更にそれを超えるポリペプチド鎖を含み得る。
２価：抗原結合分子に関連して本明細書において使用される際の「２価」という用語は、２つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。ドメインは、同じであるか又は異なり得る。したがって、２価抗原結合分子は、単一特異性又は二重特異性であり得る。２価ＢＢＭは、ＣＤ１９に特異的に結合するＡＢＭ及び別の抗原に結合する別のＡＢＭ、例えばＴＣＲ複合体の構成要素を含むことができる。
癌：「癌」という用語は、異常細胞の制御されない（多くの場合に急速な）成長によって特徴付けられる疾患を指す。癌細胞は、局所的に又は血流及びリンパ系を介して身体の他の部位に広がり得る。様々な癌の例が本明細書に記載され、限定はされないが、白血病、多発性骨髄腫、無症候性骨髄腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、例えば上記のタイプのいずれかの任意のＣＤ１９陽性癌が挙げられる。「癌性Ｂ細胞」という用語は、無制御の増殖を起こしているか又は起こしたＢ細胞を指す。
ＣＤ３：「ＣＤ３」又は「分化群３」という用語は、Ｔ細胞受容体の分化した３つの共受容体の群を指す。ＣＤ３は、細胞傷害性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８＋ナイーブＴ細胞）及びＴヘルパー細胞（例えば、ＣＤ４＋ナイーブＴ細胞）の両方の活性化を促進し、４つの異なる鎖：１つのＣＤ３γ鎖（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００００７３及びＭＰ＿００００６４（ヒト））、１つのＣＤ３δ鎖（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００７３２、ＮＭ＿００１０４０６５１、ＮＰ＿００７３２及びＮＰ＿００１０３５７４１（ヒト））及び２つのＣＤ３ε鎖（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００７３３及びＮＰ＿００７２４（ヒト））から構成される。ＣＤ３の鎖は、単一の細胞外免疫グロブリンドメインを含む免疫グロブリンスーパーファミリーの非常に関連する細胞表面タンパク質である。ＣＤ３分子は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）及びζ－鎖と会合して、Ｔリンパ球における活性化シグナルを生成する際に機能するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体を形成する。明示的に示されない限り、本出願におけるＣＤ３への言及は、ＣＤ３共受容体、ＣＤ３共受容体複合体又はＣＤ３共受容体複合体の任意のポリペプチド鎖を指し得る。
ＣＤ１９：：用語「ＣＤ１９」又は「分化クラスター１９」は、白血病前駆細胞に検出可能な抗原決定基である分化クラスター１９タンパク質を指す。ヒト及びマウスアミノ酸及び核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ、ＵｎｉＰｒｏｔ及びＳｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔなどの公開データベース内で見つけることができる。例えば、ヒトＣＤ１９のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ１５３９１として見つけることができ、ヒトＣＤ１９をコードするヌクレオチド配列は、受託番号ＮＭ＿００１１７８０９８で見つけることができる。ＣＤ１９は、例えば、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病及び非ホジキンリンパ腫を含め、ほとんどのＢ細胞系統の癌で発現する。ＣＤ１９の発現を伴う他の細胞については、以下の「ＣＤ１９の発現に関連する疾患」の定義に提供する。これは、Ｂ細胞前駆細胞の初期マーカーでもある。例えば、Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎ．３４（１６－１７）：１１５７－１１６５を参照のこと。
キメラ抗体：「キメラ抗体」（又はその抗原結合フラグメント）という用語は、（ａ）定常領域又はその部分が、抗原結合部位（可変領域）が、異なる若しくは改変されたクラス、エフェクター機能及び／若しくは種の定常領域又はキメラ抗体に新しい特性を付与する全く異なる分子、例えば酵素、毒素、ホルモン、成長因子、薬物などに連結されるように改変、置換又は交換されたか；又は（ｂ）可変領域又はその部分が、異なる又は改変された抗原特異性を有する可変領域により改変、置換又は交換された抗体分子（又はその抗原結合フラグメント）である。例えば、マウス抗体は、その定常領域をヒト免疫グロブリンからの定常領域で置換することによって修飾され得る。ヒト定常領域による置換により、キメラ抗体は、元のマウス抗体と比較して、ヒトにおいて低下した抗原性を有しながら、抗原を認識する際にその特異性を保持することができる。
組み合わせて：「組み合わせて」投与されるとは、本明細書で使用されるとき、対象が障害に罹患している最中に対象に２つの（又はそれより多い）異なる治療が送達されることを意味し、例えば、それらの２つ以上の治療は、対象が障害と診断された後、且つ障害が治癒若しくは消失する前又は他の理由で治療が中止される前に送達される。
相補性決定領域：本明細書において使用される際の「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」という用語は、抗原特異性及び結合親和性を付与する、抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。例えば、一般に、各重鎖可変領域中の３つのＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３）並びに各軽鎖可変領域中の３つのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３）がある。所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」番号付けスキーム），Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，ＪＭＢ ２７３，９２７－９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキーム）及びＩｍＭｕｎｏＧｅｎＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）番号付け（Ｌｅｆｒａｎｃ，１９９９，ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７：１３２－１３６；Ｌｅｆｒａｎｃ，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５－７７（「ＩＭＧＴ」番号付けスキーム）によって記載されるものを含む、いくつかの周知のスキームのいずれかを用いて決定され得る。例えば、古典的な形式について、Ｋａｂａｔにより、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）中のＣＤＲアミノ酸残基は、３１～３５（ＣＤＲ－Ｈ１）、５０～６５（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９５～１０２（ＣＤＲ－Ｈ３）と番号付けされ；軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）中のＣＤＲアミノ酸残基は、２４－３４（ＣＤＲ－Ｌ１）、５０～５６（ＣＤＲ－Ｌ２）及び８９～９７（ＣＤＲ－Ｌ３）と番号付けされる。Ｃｈｏｔｈｉａにより、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸は、２６～３２（ＣＤＲ－Ｈ１）、５２～５６（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９５～１０２（ＣＤＲ－Ｈ３）と番号付けされ；ＶＬ中のアミノ酸残基は、２６～３２（ＣＤＲ－Ｌ１）、５０～５２（ＣＤＲ－Ｌ２）及び９１～９６（ＣＤＲ－Ｌ３）と番号付けされる。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲの定義を組み合わせることにより、ＣＤＲは、ヒトＶＨ中のアミノ酸残基２６～３５（ＣＤＲ－Ｈ１）、５０～６５（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９５～１０２（ＣＤＲ－Ｈ３）並びにヒトＶＬ中のアミノ酸残基２４～３４（ＣＤＲ－Ｌ１）、５０～５６（ＣＤＲ－Ｌ２）及び８９～９７（ＣＤＲ－Ｌ３）からなる。ＩＭＧＴにより、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸残基は、約２６～３５（ＣＤＲ－Ｈ１）、５１～５７（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９３～１０２（ＣＤＲ－Ｈ３）と番号付けされ、ＶＬ中のＣＤＲアミノ酸残基は、約２７～３２（ＣＤＲ－Ｌ１）、５０～５２（ＣＤＲ－Ｌ２）及び８９～９７（ＣＤＲ－Ｌ３）（「Ｋａｂａｔ」による番号付け）と番号付けされる。ＩＭＧＴにより、抗体のＣＤＲ領域は、プログラムＩＭＧＴ／ドメインＧａｐ Ａｌｉｇｎを用いて決定され得る。
同時に：「同時に」という用語は、ちょうど同時の治療薬（例えば、予防剤又は治療剤）の投与に限定されず、本開示の抗原結合分子を含む医薬組成物が、更なる治療薬と一緒に作用して、それらが他の方法で投与される場合より増加した利益を提供し得るような順序及び時間間隔内で対象に投与されることを意味する。
保存的配列修飾：「保存的配列修飾」という用語は、ＣＤ１９結合分子又はその構成要素（（例えば、ＣＤ１９結合ドメイン又はＦｃ領域）の結合特性に実質的に影響を与えないか又は変化させないアミノ酸修飾を指す。このような保存的修飾は、アミノ酸置換、付加及び欠失を含む。修飾は、部位特異的突然変異誘発及びＰＣＲ媒介突然変異誘発などの標準的な技術によって結合分子に導入され得る。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるものである。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において規定されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、β－分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。したがって、結合分子内の１つ以上のアミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーからの他のアミノ酸残基で置換され得、改変された結合分子は、例えば、標的分子への結合及び／又は有効なヘテロ二量体化及び／又はエフェクター機能について試験され得る。
二重特異性抗体：本明細書において使用される際の「二重特異性抗体」という用語は、典型的に、ｓｃＦｖ鎖の対合によって形成される、２つの抗原結合部位を有する小型の抗体フラグメントを指す。各ｓｃＦｖは、同じポリペプチド鎖中に軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む（ＶＨ－ＶＬ、ここで、ＶＨは、ＶＬに対してＮ末端又はＣ末端のいずれかである）。ＶＨ及びＶＬが同じポリペプチド鎖上のＶＨ及びＶＬが対合して抗原結合ドメインを形成することを可能にするリンカーによって隔てられる典型的なｓｃＦｖと異なり、二重特異性抗体は、典型的に、同じ鎖上のＶＨ及びＶＬドメイン間の対合を可能にするには短過ぎるリンカーを含み、それにより、ＶＨ及びＶＬドメインが別の鎖の相補的ドメインと対合され、２つの抗原結合部位が形成される。二重特異性抗体は、例えば、欧州特許第４０４，０９７号明細書；国際公開第９３／１１１６１号パンフレット；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８に更に十分に記載されている。
ｄｓＦｖ：「ｄｓＦｖ」という用語は、ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメントを指す。ｄｓＦｖにおいて、ＶＨ及びＶＬがドメイン間ジスルフィド結合によって連結される。このような分子を生成するために、ＶＨ及びＶＬのフレームワーク領域中の１つのアミノ酸がそれぞれシステインに突然変異され、それが次に安定した鎖間ジスルフィド結合を形成する。典型的に、ＶＨ中の４４位及びＶＬ中の１００位がシステインに突然変異される。Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，２０１０，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １８１－１８９，ＤＯＩ：１０．１００７／９７８－３－６４２－０１１４７－４＿１４を参照されたい。ｄｓＦｖという用語は、ｄｓＦｖとして公知のもの（ＶＨ及びＶＬが、リンカーペプチドではなく鎖間ジスルフィド結合によって連結された分子）又はｓｃｄｓＦｖ（ＶＨ及びＶＬが、リンカー並びに鎖間ジスルフィド結合によって連結された分子）の両方を包含する。
エフェクター機能：「エフェクター機能」という用語は、通常、エフェクター分子の結合によって媒介される、抗原結合ドメイン以外の抗体のドメインを介した結合によって媒介される抗体分子の活性を指す。エフェクター機能は、例えば、抗体への補体のＣ１構成要素の結合によって媒介される補体媒介性エフェクター機能を含む。補体の活性化は、細胞病原体のオプソニン化及び溶解において重要である。補体の活性化は、炎症反応も刺激し、自己免疫過敏性にも関与し得る。エフェクター機能は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）媒介性エフェクター機能も含み、これは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）への抗体の定常ドメインの結合時に引き起こされ得る。細胞表面におけるＦｃ受容体への抗体の結合は、抗体で被覆された粒子の貪食及び破壊、免疫複合体のクリアランス、キラー細胞による抗体で被覆された標的細胞の溶解（抗体依存性細胞媒介細胞傷害又はＡＤＣＣと呼ばれる）、炎症性メディエータの放出、胎盤通過及び免疫グロブリン産生の制御を含む、多くの重要及び多様な生物学的応答を引き起こす。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ受容体又は補体成分などのエフェクター分子に対する抗体の親和性を改変、例えば増強又は低減することによって改変され得る。結合親和性は、一般に、エフェクター分子結合部位を修飾することによって変化され、この場合、対象とする部位を位置特定し、この部位の少なくとも一部を好適な方法で修飾することが適切である。エフェクター分子のための抗体における結合部位の改変が全体的な結合親和性を実質的に改変する必要はないが、エフェクター機構を非生産的結合におけるように無効にするように、相互作用の幾何学的性質を改変し得ることも考えられる。エフェクター機能は、エフェクター分子結合に直接関与しないが、エフェクター機能の性能に他の方法で関与する部位を修飾することによって改変され得ることも更に考えられる。
エピトープ：エピトープ又は抗原決定基は、抗体又は本明細書に記載されるとおりの他の抗原結合部分によって認識される抗原の一部分である。エピトープは、線状又は立体構造型であり得る。
Ｆａｂ：本明細書において使用される際の「Ｆａｂ」又は「Ｆａｂ領域」とは、ＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ及びＣＬ免疫グロブリンドメインを含むポリペプチド領域を意味する。これらの用語は、単独でのこの領域又は本開示の抗原結合分子に関連したこの領域を指し得る。
Ｆａｂドメインは、ＶＬドメインに結合されたＣＬドメインとの、ＶＨドメインに結合されたＣＨ１ドメインの会合によって形成される。ＶＨドメインは、ＶＬドメインと対合されてＦｖ領域を構成し、ＣＨ１ドメインは、ＣＬドメインと対合されて結合モジュールを更に安定させる。２つの定常ドメイン間のジスルフィド結合は、Ｆａｂドメインを更に安定させ得る。
Ｆａｂ領域は、（例えば、パパインなどの酵素を用いた）免疫グロブリン分子のタンパク質分解的切断又は組み換え発現によって生成され得る。天然免疫グロブリン分子において、Ｆａｂは、２つの異なるポリペプチド鎖の会合（例えば、一方の鎖上のＶＨ－ＣＨ１が他方の鎖上のＶＬ－ＣＬと会合する）によって形成される。Ｆａｂ領域は、典型的に２つのポリペプチド鎖上で、典型的に組み換え技術によって発現されるが、一本鎖Ｆａｂも本明細書において考えられる。
Ｆｃドメイン：用語「Ｆｃドメイン」は、一対の会合したＦｃ領域を指す。これらの２つのＦｃ領域が二量体化してＦｃドメインを作り出す。Ｆｃドメイン内にある２つのＦｃ領域は、同じである（このようなＦｃドメインは、本明細書では「Ｆｃホモ二量体」と呼ばれる）か又は互いに異なり得る（このようなＦｃドメインは、本明細書では「Ｆｃヘテロ二量体」と呼ばれる）。
Ｆｃ領域：本明細書において使用される際の「Ｆｃ領域」又は「Ｆｃ鎖」という用語は、ＩｇＧ分子のＣＨ２－ＣＨ３ドメインを含み、ある場合には、ヒンジを含むポリペプチドを意味する。ヒトＩｇＧ１のためのＥＵ番号付けにおいて、ＣＨ２－ＣＨ３ドメインは、アミノ酸２３１～４４７を含み、ヒンジは２１６～２３０である。したがって、「Ｆｃ領域」の定義は、アミノ酸２３１～４４７（ＣＨ２－ＣＨ３）若しくは２１６～４４７（ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）の両方又はそのフラグメントを含む。これに関連する「Ｆｃフラグメント」は、Ｎ末端及びＣ末端のいずれか又は両方からのより少ないアミノ酸を含有し得るが、一般にサイズに基づく標準的な方法（例えば、非変性クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー）を用いて検出され得るように、別のＦｃ領域とともに二量体を形成する能力を依然として保持する。ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域は、本開示において特に有用であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４からのＦｃ領域であり得る。
Ｆｖ：用語「Ｆｖ」は、完全な標的認識及び結合部位を含む免疫グロブリンから誘導可能な最小限の抗体フラグメントを指す。この領域は、１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとが緊密に非共有結合的に会合している二量体（ＶＨ－ＶＬ二量体）からなる。各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用してＶＨ－ＶＬ二量体の表面に標的結合部位を画定するのは、この形態である。多くの場合、これらの６つのＣＤＲが、抗体に標的結合特異性を付与する。しかしながら、一部の例では、単一の可変ドメイン（又は標的に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）であっても、標的を認識して結合する能力を有し得る。本明細書におけるＶＨ－ＶＬ二量体という表現は、いずれか特定の形態を伝えようと意図するものではない。例として、限定なしに、ＶＨ及びＶＬは、本明細書に記載される任意の形態をとるよう一体となって半抗体を形成し得るか、又は各々が別個の半抗体に存在して、それらの別個の半抗体が会合したときに一体となって抗原結合ドメインを形成し、例えば本開示のＴＢＭを形成し得る。単一のポリペプチド鎖上に存在するとき（例えば、ｓｃＦｖ）、ＶＨ及びＶＬのＮ末端側又はＣ末端側である。
半抗体：「半抗体」という用語は、少なくとも１つのＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を含み、例えばジスルフィド架橋又は分子相互作用（例えば、Ｆｃヘテロ二量体間のノブ・イン・ホール相互作用）により、ＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を含む別の分子と会合し得る分子を指す。半抗体は、１つのポリペプチド鎖又は２つ以上のポリペプチド鎖（例えば、Ｆａｂの２つのポリペプチド鎖）から構成され得る。一実施形態において、半抗体は、Ｆｃ領域を含む。
半抗体の例は、抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）の重鎖及び軽鎖を含む分子である。半抗体の別の例は、ＶＬドメイン及びＣＬドメインを含む第１のポリペプチドと、ＶＨドメイン、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む第２のポリペプチドとを含む分子であり、ここで、ＶＬ及びＶＨドメインは、ＡＢＭを形成する。半抗体の更に別の例は、ｓｃＦｖドメイン、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含むポリペプチドである。
半抗体は、２つ以上のＡＢＭを含み得、例えば、半抗体は、（Ｎ末端からＣ末端への順に）ｓｃＦｖドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン及び別のｓｃＦｖドメインを含む。
半抗体は、別の半抗体中の別のＡＢＭ鎖と会合されたときに完全なＡＢＭを形成するＡＢＭ鎖も含み得る。
したがって、ＭＢＭは、１つ、より典型的に２つ又は更に３つ以上の半抗体を含み得、半抗体は、１つ以上のＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を含み得る。
一部のＭＢＭにおいて、第１の半抗体は、第２の半抗体と会合し、例えばそれとともにヘテロ二量体化する。他のＭＢＭにおいて、第１の半抗体は、例えば、ジスルフィド架橋又は化学的架橋によって第２の半抗体に共有結合される。更に他のＭＢＭにおいて、第１の半抗体は、共有結合及び非共有相互作用の両方、例えばジスルフィド架橋及びノブ・イン・ホール相互作用によって第２の半抗体と会合する。
「半抗体」という用語は、説明の目的のために意図されるに過ぎず、特定の形態又は製造の方法を暗示していない。「第１の」半抗体、「第２の」半抗体、「左側」半抗体、「右側」半抗体などの半抗体の説明は、便宜上及び説明の目的のために過ぎない。
６価：用語「６価」は、抗原結合分子（例えば、ＴＢＭ）に関連して本明細書で使用されるとき、６つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。本開示の６価ＴＢＭは、概して、各々が同じ抗原に結合する３対の抗原結合ドメインを有するが、異なる形態（例えば、ＣＤ１９に結合する３つの抗原結合ドメイン、ＴＣＲ複合体の構成要素に結合する２つの抗原結合ドメイン及びＣＤ２又はＴＡＡに結合する１つの抗原結合ドメイン又はＣＤ１９に結合する３つの抗原結合ドメイン、ＣＤ２又はＴＡＡに結合する２つの抗原結合ドメイン及びＴＣＲ複合体の構成要素に結合する１つの抗原結合ドメイン）が本開示の範囲内にある。６価ＴＢＭの例は、図１Ｕ～図１Ｖに概略的に示される。
ホール：ノブ・イントゥ・ホールに関連して、「ホール」は、第１のＦｃ鎖の境界から陥凹しており、したがってＦｃヘテロ二量体を安定させ、それにより例えば、Ｆｃホモ二量体形成よりＦｃヘテロ二量体形成に有利に作用するように、第２のＦｃ鎖の隣接する境界における相補的な「ノブ」に位置決め可能である少なくとも１つのアミノ酸側鎖を指す。
宿主細胞又は組み換え宿主細胞：「宿主細胞」又は「組み換え宿主細胞」という用語は、例えば、異種核酸の導入によって遺伝子組み換えされた細胞を指す。このような用語は、特定の対象の細胞だけでなく、このような細胞の子孫を指すことが意図されることが理解されるべきである。突然変異又は環境の影響のいずれかのため、ある修飾が後の世代において存在し得るため、このような子孫は、実際には親細胞と同一でないことがあり得るが、本明細書において使用される際の「宿主細胞」という用語の範囲内に依然として含まれる。宿主細胞は、例えば、染色体外異種発現ベクター上で一時的に又は例えば宿主細胞ゲノムへの異種核酸の統合によって安定的に異種核酸を保有し得る。抗原結合分子を発現する目的のために、宿主細胞は、サル腎臓細胞（ＣＯＳ、例えばＣＯＳ－１、ＣＯＳ－７）、ＨＥＫ２９３、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ、例えばＢＨＫ２１）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ＮＳＯ、ＰｅｒＣ６、ＢＳＣ－１、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２）、ＳＰ２／０、ＨｅＬａ、メイディン・ダービー・ウシ腎臓（ＭＤＢＫ）、骨髄腫及びリンパ腫細胞又はそれらの誘導体及び／若しくは改変変異体などの、哺乳動物由来又は哺乳動物様特性の細胞株であり得る。改変変異体としては、例えば、グリカンプロファイル修飾された及び／又は部位特異的統合部位誘導体が挙げられる。
ヒト抗体：本明細書において使用される際の「ヒト抗体」という用語は、フレームワーク及びＣＤＲ領域の両方が、ヒト由来の配列に由来する可変領域を有する抗体を含む。更に、抗体が定常領域を含む場合、定常領域は、このようなヒト配列、例えばヒト生殖系列配列若しくは突然変異体のヒト生殖系列配列又は例えばＫｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６，５７－８６に記載されているように、ヒトフレームワーク配列分析に由来する抗体含有コンセンサスフレームワーク配列にも由来する。免疫グロブリン可変ドメイン、例えばＣＤＲの構造及び位置は、周知の番号付けスキーム、例えばＫａｂａｔ番号付けスキーム、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキーム又はＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの組合せを用いて定義され得る（例えば、Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．２７３：９２７ ９４８；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１－３２４２ Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３を参照されたい）。
ヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的突然変異又はインビボでの体細胞突然変異によって導入される突然変異又は安定性若しくは製造を促進するための保存的置換）を含み得る。しかしながら、本明細書において使用される際の「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列上にグラフトされた抗体を含むことを意図されていない。
ヒト化：用語「ヒト化」形態の非ヒト（例えば、マウス）抗体とは、非ヒト免疫グロブリンに由来する配列を最小限のみ含むキメラ抗体である。大体において、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域の残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域の残基に置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。一部の例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基が対応する非ヒト残基に置き換えられる。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体に見られない残基を含み得る。こうした修飾は、抗体の性能を更に洗練させるために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むことになり、ここでは超可変ループの全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲの全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、任意選択的に、典型的にはヒト免疫グロブリンの、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分も含むことになる。更なる詳細については、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９；及びＰｒｅｓｔａ，１９９２，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６を参照されたい。また、以下のレビュー論文及びそこに引用されている文献も参照されたい：Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，１９９８，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ ＆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１１５；Ｈａｒｒｉｓ，１９９５，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５－１０３８；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，１９９４，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３。
ノブ：ノブ・イントゥ・ホールに関連して、「ノブ」は、第１のＦｃ鎖の境界から突出し、したがってＦｃヘテロ二量体を安定させ、それにより例えばＦｃホモ二量体形成よりＦｃヘテロ二量体形成に有利に作用するように、第２のＦｃ鎖との境界における相補的な「ホール」に位置決め可能である少なくとも１つのアミノ酸側鎖を指す。
ノブ及びホール（又はノブ・イントゥ・ホール）：Ｆｃヘテロ二量体化の１つの機構は、当技術分野において「ノブ及びホール」、又は「ノブ・イン・ホール」、又は「ノブ・イントゥ・ホール」と一般に呼ばれる。これらの用語は、例えば、Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ９（７）：６１７；Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７０：２６；及び米国特許第８，２１６，８０５号明細書に記載されるように、Ｆｃホモ二量体よりＦｃヘテロ二量体の形成に有利に作用するように立体的影響を生じるアミノ酸突然変異を指す。ノブ・イン・ホール突然変異は、例えば、第７．４．１．６節に記載されるように、ヘテロ二量体化を改善する他の手法と組み合わされ得る。
モノクローナル抗体：本明細書において使用される際の「モノクローナル抗体」という用語は、同じ遺伝源に由来する、抗体、抗体フラグメント、分子（ＭＢＭを含む）などを含むポリペプチドを指す。
１価：抗原結合分子に関連して本明細書において使用される際の「１価」という用語は、単一の抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。
多重特異性結合分子：用語「多重特異性結合分子」又は「ＭＢＭ」は、少なくとも２つの抗原に特異的に結合する分子であって、２つ以上の抗原結合ドメインを含む分子を指す。抗原結合ドメインは、各々が独立に、抗体フラグメント（例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ナノボディ）、リガンド又は非抗体由来結合剤（例えば、フィブロネクチン、フィノマー（Ｆｙｎｏｍｅｒ）、ＤＡＲＰｉｎ）であり得る。
突然変異又は修飾：ポリペプチドの一次アミノ酸配列に関連して、「修飾」及び「突然変異」という用語は、参照ポリペプチドと比べた、ポリペプチド配列におけるアミノ酸置換、挿入及び／又は欠失を指す。更に、「修飾」という用語は、例えば、化学的コンジュゲーション（例えば、薬物又はポリエチレングリコール部分の）又は翻訳後修飾（例えば、グリコシル化）による、アミノ酸残基への改変を更に包含する。
核酸：「核酸」という用語は、「ポリヌクレオチド」という用語と同義的に本明細書において使用され、一本鎖又は二本鎖形態のいずれかのデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド及びそれらのポリマーを指す。この用語は、合成、天然及び非天然であり、参照核酸と同様の結合特性を有し、参照ヌクレオチドと同様に代謝される、公知のヌクレオチド類似体又は修飾された骨格残基又は連結を含む核酸を包含する。このような類似体の例としては、限定はされないが、ホスホロチオエート、ホスホロアミダート、メチルホスホネート、キラル－メチルホスホネート、２－Ｏ－メチルリボヌクレオチド及びペプチド－核酸（ＰＮＡ）が挙げられる。
特に示されない限り、特定の核酸配列は、明示的に示された配列だけでなく、その核酸配列の保存的に修飾された変異体（例えば、縮重コドン置換）及び相補配列も暗に包含する。具体的には、以下に詳述されるように、縮重コドン置換は、１つ以上の選択された（又は全ての）コドンの第３位が、混合塩基及び／又はデオキシイノシン残基で置換された配列を生成することによって達成され得る（Ｂａｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１９：５０８１；Ｏｈｔｓｕｋａ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：２６０５－２６０８；及びＲｏｓｓｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ ８：９１－９８）。
作動可能に連結された：「作動可能に連結された」という用語は、２つ以上のペプチド又はポリペプチドドメイン又は核酸（例えば、ＤＮＡ）セグメント間の機能的関係を指す。融合タンパク質又は他のポリペプチドに関連して、「作動可能に連結された」という用語は、２つ以上のアミノ酸セグメントが機能的ポリペプチドを生成するように連結されることを意味する。例えば、抗原結合分子に関連して、別個のＡＢＭ（又はＡＢＭの鎖）がペプチドリンカー配列を介して作動可能に連結され得る。抗原結合分子のポリペプチド鎖などの、融合タンパク質をコードする核酸に関連して、「作動可能に連結された」は、２つの核酸が、２つの核酸によってコードされたアミノ酸配列がインフレームのままであるように結合されることを意味する。転写調節に関連して、この用語は、転写配列に対する転写調節配列の機能的関係を指す。例えば、プロモーター又はエンハンサー配列は、それが適切な宿主細胞又は他の発現系におけるコード配列の転写を刺激又は調節する場合、コード配列に作動可能に連結される。
５価：用語「５価」は、抗原結合分子（例えば、ＴＢＭ）に関連して本明細書で使用されるとき、５つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。本開示の５価ＴＢＭは、概して、（ａ）各々が同じ抗原に結合する２対の抗原結合ドメイン及び第３の抗原に結合する単一の抗原結合ドメイン、又は（ｂ）同じ抗原に結合する３つの抗原結合ドメイン及び各々が別個の抗原に結合する２つの抗原結合ドメインのいずれかを有する。５価ＴＢＭの例を図１Ｔに概略的に示す。
ポリペプチド及びタンパク質：「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すように本明細書において同義的に使用される。この用語は、１つ以上のアミノ酸残基が、対応する天然アミノ酸の人工的な化学的模倣体であるアミノ酸ポリマー並びに天然アミノ酸ポリマー及び非天然アミノ酸ポリマーを包含する。更に、この用語は、例えば、１つ以上の側鎖若しくは末端の合成誘導体化、グリコシル化、ＰＥＧ化、循環置換（ｃｉｒｃｕｌａｒ ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）、環化、他の分子へのリンカー、タンパク質若しくはタンパク質ドメインへの融合及びペプチドタグ若しくは標識の付加によって誘導体化されるアミノ酸ポリマーを包含する。
認識する：本明細書において使用される際の「認識する」という用語は、そのエピトープを見つけ、それと相互作用する（例えば、結合する）ＡＢＭを指す。
配列同一性：２つの類似の配列（例えば、抗体可変ドメイン）間の配列同一性は、Ｓｍｉｔｈ、Ｔ．Ｆ．＆Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｓ．（１９８１）“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ Ｏｆ Ｂｉｏｓｅｑｕｅｎｃｅｓ”，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２［局地的相同性アルゴリズム］；Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ，Ｓ．Ｂ．＆Ｗｕｎｓｃｈ，ＣＤ．（１９７０）“Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｔｈｏｄ Ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ Ｔｏ ｔｈｅ Ｓｅａｒｃｈ Ｆｏｒ Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ Ｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｏｆ Ｔｗｏ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３［相同性アライメントアルゴリズム］、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｗ．Ｒ．＆Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．Ｊ．（１９８８）“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｔｏｏｌｓ Ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ”，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（Ｕ．Ｓ．Ａ．）８５：２４４４［類似性の探索方法］；又はＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ，１９９０，“Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ“，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０，“ＢＬＡＳＴ” ａｌｇｏｒｉｔｈｍ（ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｂｌａｓｔ．ｃｇｉを参照されたい）のものなどのアルゴリズムによって測定され得る。上記のアルゴリズムのいずれかを使用する場合、デフォルトパラメータ（ウィンドウ長さ、ギャップペナルティなどの）が使用される。一実施形態において、配列同一性は、デフォルトパラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して行われる。
任意選択的に、同一性は、少なくとも約５０ヌクレオチド（又はペプチド若しくはポリペプチドの場合、少なくとも約１０アミノ酸）の長さの領域にわたり、又はある場合には１００～５００若しくは１０００又はそれを超えるヌクレオチド（又は２０、５０、２００若しくはそれを超えるアミノ酸）の長さの領域にわたって決定される。ある実施形態において、同一性は、規定されたドメイン、例えば抗体のＶＨ又はＶＬにわたって決定される。特に規定されない限り、２つの配列間の配列同一性は、２つの配列の短い方の全長にわたって決定される。
一本鎖Ｆａｂ又はｓｃＦａｂ：「一本鎖Ｆａｂ」及び「ｓｃＦａｂ」という用語は、ＶＨ及びＶＬが互いに会合され、ＣＨ１及びＣＬが互いに会合されるように、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、抗体定常ドメイン１（ＣＨ１）、抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及びリンカーを含むポリペプチドを意味する。ある実施形態において、抗体ドメイン及びリンカーは、Ｎ末端からＣ末端方向への以下の順序の１つ：ａ）ＶＨ－ＣＨ１－リンカー－ＶＬ－ＣＬ、ｂ）ＶＬ－ＣＬ－リンカー－ＶＨ－ＣＨ１、ｃ）ＶＨ－ＣＬ－リンカー－ＶＬ－ＣＨ１又はｄ）ＶＬ－ＣＨ１－リンカー－ＶＨ－ＣＬを有する。リンカーは、少なくとも３０個のアミノ酸、例えば３２～５０個のアミノ酸のポリペプチドであり得る。一本鎖Ｆａｂは、ＣＬドメインとＣＨ１ドメインとの間の天然ジスルフィド結合によって安定化される。
単鎖Ｆｖ又はｓｃＦｖ：用語「単鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」は、本明細書で使用されるとき、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含む抗体フラグメントを指し、ここでこれらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。Ｆｖポリペプチドは更に、ＶＨとＶＬドメインとの間に、ｓｃＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成することを可能にするポリペプチドリンカーを含むことができる。ｓｃＦｖのレビューについては、Ｐｌｕｅｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，１９９４，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５を参照されたい。
特異的に（又は選択的に）結合する：抗原又はエピトープに「特異的に（又は選択的に）結合する」という用語は、タンパク質及び他の生物学的物質の異種集団中における同種抗原又はエピトープの存在を決定付ける結合反応を指す。この結合反応は、必須ではないが、抗体又は抗体フラグメントによって媒介され得るが、しかし、例えばリガンド、ＤＡＲＰｉｎなど、第７．３節に記載される任意の種類のＡＢＭによって媒介され得る。ＡＢＭはまた、典型的に、５×１０－２Ｍ未満、１０－２Ｍ未満、５×１０－３Ｍ未満、１０－３Ｍ未満、５×１０－４Ｍ未満、１０－４Ｍ未満、５×１０－５Ｍ未満、１０－５Ｍ未満、５×１０－６Ｍ未満、１０－６Ｍ未満、５×１０－７Ｍ未満、１０－７Ｍ未満、５×１０－８Ｍ未満、１０－８Ｍ未満、５×１０－９Ｍ未満又は１０－９Ｍ未満の解離速度定数（ＫＤ）（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）を有し、非特異的抗原（例えば、ＨＳＡ）に結合するためのその親和性より少なくとも２倍高い親和性で標的抗原に結合する。結合親和性は、Ｂｉａｃｏｒｅ、ＳＰＲ又はＢＬＩアッセイを用いて測定され得る。「特異的に結合する」という用語は、異種間交差性を排除しない。例えば、１つの種からの抗原に「特異的に結合する」抗原結合モジュール（例えば、抗体の抗原結合フラグメント）は、１つ以上の他の種における該当する抗原にも「特異的に結合」し得る。したがって、このような異種間交差性自体は、「特異的な」結合剤として抗原結合モジュールの分類を変化させない。特定の実施形態において、ヒト抗原に特異的に結合する抗原結合モジュールは、１つ以上の非ヒト哺乳動物種、例えば霊長類種（カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）、アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）及びブタオザル（Ｍａｃａｃａ ｎｅｍｅｓｔｒｉｎａ）の１つ以上を含むが、これらに限定されない）又はげっ歯類種、例えばハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）との異種間交差性を有する。他の実施形態において、抗原結合モジュールは、異種間交差性を有さない。
対象：「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含む。非ヒト動物は、全ての脊椎動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類及びは虫類などの哺乳動物及び非哺乳動物を含む。特記されない限り、「患者」又は「対象」という用語は、本明細書において同義的に使用される。
ＶＨドメインのタンデム：本明細書において使用される際の「ＶＨドメイン（又はＶＨ）のタンデム」という用語は、抗体の倍数の同一のＶＨドメインからなる一連のＶＨドメインを指す。ＶＨドメインのそれぞれは、タンデムの末端の最後の１つを除いて、リンカーあり又はなしで別のＶＨドメインのＮ末端に連結されたそのＣ末端を有する。タンデムは、少なくとも２つのＶＨドメインを有し、抗原結合モジュールの特定の実施形態において３、４、５、６、７、８、９又は１０個のＶＨドメインを有する。ＶＨのタンデムは、それらが単一のポリペプチド鎖として作製されることを可能にするリンカーあり又はなしの組み換え方法（例えば、第７．４．３節に記載されるように）を用いて、所望の順序で各ＶＨドメインのコード核酸を結合することによって生成され得る。タンデムの最初のＶＨドメインのＮ末端は、タンデムのＮ末端として定義される一方、タンデムの最後のＶＨドメインのＣ末端は、タンデムのＣ末端として定義される。
ＶＬドメインのタンデム：本明細書において使用される際の「ＶＬドメイン（又はＶＬ）のタンデム」という用語は、抗体の倍数の同一のＶＬドメインからなる一連のＶＬドメインを指す。ＶＬドメインのそれぞれは、タンデムの末端の最後の１つを除いて、リンカーあり又はなしで別のＶＬのＮ末端に連結されたそのＣ末端を有する。タンデムは、少なくとも２つのＶＬドメインを有し、抗原結合モジュールの特定の実施形態において３、４、５、６、７、８、９又は１０個のＶＬドメインを有する。ＶＬのタンデムは、それらが単一のポリペプチド鎖として作製されることを可能にするリンカーあり又はなしの組み換え方法（例えば、第７．４．３節に記載されるように）を用いて、所望の順序で各ＶＬドメインのコード核酸を結合することによって生成され得る。タンデムの最初のＶＬドメインのＮ末端は、タンデムのＮ末端として定義される一方、タンデムの最後のＶＬドメインのＣ末端は、タンデムのＣ末端として定義される。
標的抗原：本明細書において使用される際の「標的抗原」とは、抗原結合ドメインによって非共有結合的に、可逆的に及び特異的に結合される分子を意味する。
４価：用語「４価」は、抗原結合分子（例えば、ＢＢＭ又はＴＢＭ）に関連して本明細書で使用されるとき、４つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。本開示の４価ＴＢＭは、概して、同じ抗原（例えば、ＣＤ１９）に結合する２つの抗原結合ドメイン及び各々が別個の抗原（例えば、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２又はＴＡＡのいずれか）に結合する２つの抗原結合ドメインを有する。４価ＢＢＭの例が図１ＡＡ～図１ＡＨに概略的に示され、４価ＴＢＭの例が図２Ｑ～図２Ｓに概略的に示される。
治療有効量：「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに必要な投与量及び期間での有効な量を指す。
治療する、治療、治療すること：本明細書において使用される際、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、本開示の１つ以上のＣＤ１９結合分子の投与から得られる、疾患又は障害（例えば、増殖性疾患）の進行、重症度及び／又は若しくは期間の減少若しくは改善又は疾患の１つ以上の症状（例えば、１つ以上の識別可能な症状）の改善を指す。ある実施形態において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、必ずしも患者によって識別されない、腫瘍の成長などの疾患の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。他の実施形態において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、例えば、識別可能な症状の安定化によって物理的に、例えば物理的パラメータの安定化によって生理学的に又はその両方のいずれかの疾患の進行の阻害を指す。一部の実施形態において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、腫瘍サイズ又は癌性細胞数の減少又は安定化を指し得る。
三重特異性結合分子：用語「三重特異性結合分子」又は「ＴＢＭ」は、３つの抗原に特異的に結合する分子であって、３つ以上の抗原結合ドメインを含む分子を指す。本開示のＴＢＭは、ＣＤ１９に特異的な少なくとも１つの抗原結合ドメインと、ＴＣＲ複合体の構成要素に特異的な少なくとも１つの抗原結合ドメインと、ＣＤ２又はＴＡＡに特異的な少なくとも１つの抗原結合ドメインとを含む。抗原結合ドメインは、各々が独立に、抗体フラグメント（例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ナノボディ）、リガンド又は非抗体由来結合剤（例えば、フィブロネクチン、フィノマー（Ｆｙｎｏｍｅｒ）、ＤＡＲＰｉｎ）であり得る。代表的なＴＢＭを図１に例示する。ＴＢＭは、１、２、３、４つ又は更に多くのポリペプチド鎖を含み得る。例えば、図１Ｍに例示されるＴＢＭは、ＡＢＭリンカーによって連結された３つのｓｃＦｖを含む単一のポリペプチド鎖、１つの単一のポリペプチド鎖を含む。図１Ｋに例示されるＴＢＭは、とりわけ、Ｆｃドメインによって連結された３つのｓｃＦｖを含む２つのポリペプチド鎖を含む。図１Ｊに例示されるＴＢＭは、とりわけ、Ｆｃドメインによって連結された、ｓｃＦｖ、リガンド及びＦａｂを形成する３つのポリペプチド鎖を含む。図１Ｃに例示されるＴＢＭは、とりわけ、Ｆｃドメインによって連結された、３つのＦａｂを形成する４つのポリペプチド鎖を含む。図１Ｕに例示されるＴＢＭは、とりわけ、Ｆｃドメインによって連結された、４つのＦａｂ及び２つのｓｃＦｖを形成する６つのポリペプチド鎖を含む。
３価：用語「３価」は、抗原結合分子（例えば、ＭＢＭ）に関連して本明細書で使用されるとき、３つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。本開示のＭＢＭは、典型的には二重特異性又は三重特異性である。二重特異性ＢＢＭは、ＣＤ１９及びＴＣＲ複合体の構成要素に特異的に結合する。三重特異性ＴＢＭは、ＣＤ１９、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２又はＴＡＡに特異的に結合する。したがって、３価ＢＢＭは３つの抗原結合ドメインを有し、その２つがＣＤ１９に結合し、その１つがＴＣＲの構成要素に結合するか、又はその逆である。ＴＢＭは、各々が異なる抗原に結合する３つの抗原結合ドメインを有する。３価ＢＢＭの例は図１Ｇ～図１Ｚに概略的に示され、３価ＴＢＭの例は図２Ｂ～図２Ｖに概略的に示される。
腫瘍：「腫瘍」という用語は、本明細書において「癌」という用語と同義的に使用され、例えば、両方の用語は、固体及び液体、例えばびまん性又は循環腫瘍を包含する。本明細書において使用される際、「癌」又は「腫瘍」という用語は、前悪性並びに悪性の癌及び腫瘍を含む。
腫瘍関連抗原：用語「腫瘍関連抗原」又は「ＴＡＡ」は、癌細胞の表面に発現する分子（典型的には、タンパク質、炭水化物、脂質又はこれらの何らかの組み合わせ）の全体又はフラグメント（例えば、ＭＨＣ／ペプチド）としてのいずれかであって、薬理学的作用剤を癌細胞へと優先的にターゲティングするのに有用な分子を指す。一部の実施形態において、ＴＡＡは、正常細胞及び癌細胞の両方に発現するマーカー、例えば、系統マーカー、例えばＢ細胞上のＣＤ１９である。一部の実施形態において、ＴＡＡは、正常細胞と比較して癌細胞に過剰発現する、例えば、正常細胞と比較して１倍の過剰発現、２倍の過剰発現、３倍の過剰発現又はそれを超えて過剰発現する細胞表面分子である。一部の実施形態において、ＴＡＡは、癌細胞で不適切に合成される細胞表面分子、例えば、正常細胞に発現する分子と比較して欠失、付加又は突然変異を含む分子である。一部の実施形態において、ＴＡＡは、癌細胞の細胞表面にのみ、全体又はフラグメント（例えば、ＭＨＣ／ペプチド）としてのいずれかで発現することになり、正常細胞の表面において合成されないか又は発現しない。したがって、用語「ＴＡＡ」は、ときに腫瘍特異抗原（「ＴＳＡ」）と呼ばれることもある、癌細胞に特異的な抗原を包含する。ＣＤ１９は腫瘍関連抗原の特徴を有するが、用語「腫瘍関連抗原」及び「ＴＡＡ」は、本開示全体を通じて、ＣＤ１９以外の分子を指して使用される。
可変領域：本明細書において使用される際の「可変領域」又は「可変ドメイン」とは、それぞれκ、λ及び重鎖免疫グロブリン遺伝子座を構成するＶκ、Ｖλ及び／又はＶＨ遺伝子のいずれかによって実質的にコードされる１つ以上のＩｇドメインを含み、抗原特異性を付与するＣＤＲを含有する、免疫グロブリンの領域を意味する。「可変重鎖ドメイン」は、「可変軽鎖ドメイン」と対合して、抗原結合ドメイン（「ＡＢＤ」）又は抗原結合モジュール（「ＡＢＭ」）を形成し得る。更に、各可変ドメインは、以下の順序：ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端まで配置された、３つの超可変領域（「相補性決定領域」、「ＣＤＲ」）（可変重鎖ドメインについてはＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３及び可変軽鎖ドメインについてはＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）及び４つのフレームワーク（ＦＲ）領域を含む。
ベクター：「ベクター」という用語は、それに連結された別のポリヌクレオチドを輸送することが可能なポリヌクレオチド分子を指すことが意図される。１つのタイプのベクターは、「プラスミド」であり、これは、更なるＤＮＡセグメントがその中にライゲートされ得る環状二本鎖ＤＮＡループを指す。別のタイプのベクターは、ウイルスベクターであり、ここで、更なるＤＮＡセグメントがウイルスゲノム中にライゲートされ得る。特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞内で自己複製が可能である（例えば、細菌複製起点及びエピソーム哺乳動物ベクターを有する細菌ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞中への導入時、宿主細胞のゲノムに組み込まれ得、それにより宿主ゲノムに沿って複製される。更に、特定のベクターは、それらが作動可能に連結される遺伝子の発現を誘導することが可能である。このようなベクターは、本明細書において「組み換え発現ベクター」（又は単に「発現ベクター」）と呼ばれる。一般に、組み換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、プラスミドの形態であることが多い。プラスミドがベクターの最も一般的に使用される形態であるため、本明細書において、「プラスミド」及び「ベクター」は、同義的に使用され得る。しかしながら、本開示は、同等の機能を果たすウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス及びアデノ随伴ウイルス）などのこのような他の形態の発現ベクターを含むことが意図される。
ＶＨ：「ＶＨ」という用語は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ又はＦａｂの重鎖を含む、抗体の免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。
ＶＬ：「ＶＬ」という用語は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ又はＦａｂの軽鎖を含む、免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
ＶＨ－ＶＬ又はＶＨ－ＶＬ対：ＶＨ－ＶＬ対を参照して、同じポリペプチド鎖上又は異なるポリペプチド鎖上にかかわらず、「ＶＨ－ＶＬ」及び「ＶＨ－ＶＬ対」という用語は、便宜上、使用され、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、任意の特定の配向を示すことを意図されていない。したがって、「ＶＨ－ＶＬ」又は「ＶＨ－ＶＬ対」を含むｓｃＦｖは、例えば、ＶＨ Ｎ末端からＶＬ又はＶＬ Ｎ末端からＶＨへの任意の配向でＶＨ及びＶＬドメインを有し得る。
７．２．ＣＤ１９結合分子
一態様において、本開示は、ヒトＣＤ１９に結合する単一特異性及び多重特異性分子を含むＣＤ１９結合分子を提供する。ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、単一特異性結合分子である。例えば、単一特異性結合分子は、抗体又はその抗原結合フラグメント（例えば、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２又は単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）であり得る。他の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、多重特異性（例えば、二重特異性）ＣＤ１９結合分子（例えば、二重特異性抗体）である。
一態様において、本開示は、ヒトＣＤ１９に結合する単一特異性及び多重特異性分子を含むＣＤ１９結合分子を提供する。ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、単一特異性結合分子である。例えば、単一特異性結合分子は、抗体又はその抗原結合フラグメント（例えば、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２又は単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）であり得る。他の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、多重特異性（例えば、二重特異性）ＣＤ１９結合分子（例えば、二重特異性抗体）である。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、キメラ又はヒト化モノクローナル抗体である。キメラ及び／又はヒト化抗体は、非ヒト対象において産生されるか又は非ヒト抗体遺伝子の発現から得られる抗体に対するヒト患者による免疫応答を最小限に抑えるように操作され得る。キメラ抗体は、非ヒト動物抗体可変領域及びヒト抗体定常領域を含む。このような抗体は、元のモノクローナル抗体のエピトープ結合特異性を保持するが、ヒトに投与される場合、免疫抗原性が低くなり得るため、患者に忍容される可能性がより高い。例えば、マウス抗体（例えば、マウスモノクローナル抗体）の軽鎖の可変領域の１つ又は全て（例えば、１つ、２つ又は３つ）及び／又は重鎖の可変領域の１つ又は全て（例えば、１つ、２つ又は３つ）は、限定はされないが、それぞれＩｇＧ１ヒト定常領域などのヒト定常領域に結合され得る。キメラモノクローナル抗体は、公知の組み換えＤＮＡ技術によって産生され得る。例えば、非ヒト抗体分子の定常領域をコードする遺伝子が、ヒト定常領域をコードする遺伝子で置換され得る（ＲｏｂｉｎｓｏｎらのＰＣＴ特許公報ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９号明細書；Ａｋｉｒａらの欧州特許出願第１８４，１８７号明細書；又はＴａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．の欧州特許出願第１７１，４９６号明細書を参照されたい）。更に、キメラ抗体を生成するのに使用され得る他の好適な技術は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号明細書；同第４，９７８，７７５号明細書；同第４，９７５，３６９号明細書；及び同第４，８１６，３９７号明細書に記載されている。
本開示のキメラ又はヒト化抗体及びその抗原結合フラグメントが、マウスモノクローナル抗体の配列に基づいて調製され得る。重鎖及び軽鎖免疫グロブリンをコードするＤＮＡは、対象とするマウスハイブリドーマから得られ、標準的な分子生物学技術を用いて非マウス（例えば、ヒト）免疫グロブリン配列を含むように操作され得る。例えば、キメラ抗体を生成するために、マウス可変領域は、公知の方法を用いてヒト定常領域に連結され得る（例えば、Ｃａｂｉｌｌｙらに付与された米国特許第４，８１６，５６７号明細書を参照されたい）。ヒト化抗体を生成するために、マウスＣＤＲ領域は、公知の方法を用いてヒトフレームワークに挿入され得る。例えば、Ｗｉｎｔｅｒに付与された米国特許第５，２２５，５３９号明細書並びにＱｕｅｅｎらに付与された米国特許第５，５３０，１０１号明細書；同第５，５８５，０８９号明細書；同第５，６９３，７６２号明細書及び同第６１８０３７０号明細書を参照されたい。
ヒト化抗体は、ＣＤＲグラフティング（例えば、欧州特許第２３９，４００号明細書；国際公開番号国際公開第９１／０９９６７号パンフレット；及び米国特許第５，２２５，５３９号明細書、同第５，５３０，１０１号明細書及び同第５，５８５，０８９号明細書を参照されたい）、ベニヤリング（ｖｅｎｅｅｒｉｎｇ）又はリサーフェイシング（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）（例えば、欧州特許第５９２，１０６号明細書及び欧州特許第５１９，５９６号明細書；Ｐａｄｌａｎ，１９９１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２８（４／５）：４８９－４９８；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，７（６）：８０５－８１４；及びＲｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．，１９９４，ＰＮＡＳ，９１：９６９－９７３を参照されたい）、チェーンシャッフリング（ｃｈａｉｎ ｓｈｕｆｆｌｉｎｇ）（例えば、米国特許第５，５６５，３３２号明細書を参照されたい）並びに例えば米国特許出願公開第２００５／００４２６６４号明細書、米国特許出願公開第２００５／００４８６１７号明細書、米国特許第６，４０７，２１３号明細書、米国特許第５，７６６，８８６号明細書、国際公開番号国際公開第９３１７１０５号パンフレット、Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６９：１１１９－２５（２００２）、Ｃａｌｄａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．，１３（５）：３５３－６０（２０００）、Ｍｏｒｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０（３）：２６７－７９（２０００）、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（１６）：１０６７８－８４（１９９７）、Ｒｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．，９（１０）：８９５－９０４（１９９６）、Ｃｏｕｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５５（２３ Ｓｕｐｐ）：５９７３ｓ－５９７７ｓ（１９９５）、Ｃｏｕｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５５（８）：１７１７－２２（１９９５）、Ｓａｎｄｈｕ Ｊ Ｓ，Ｇｅｎｅ，１５０（２）：４０９－１０（１９９４）及びＰｅｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２３５（３）：９５９－７３（１９９４）に開示される技術を含むがこれらに限定されない様々な公知の技術を用いて産生され得る。多くの場合、フレームワーク領域中のフレームワーク残基は、抗原結合を改変する、例えば改善するために、ＣＤＲドナー抗体に由来する対応する残基で置換される。これらのフレームワーク置換、例えば保存的置換が、周知の方法により、例えば抗原結合に重要なフレームワーク残基を同定するためのＣＤＲとフレームワーク残基との相互作用のモデリング及び特定の位置における異常なフレームワークを同定するための配列比較によって同定される。（例えば、Ｑｕｅｅｎらの米国特許第５，５８５，０８９号明細書；及びＲｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３を参照されたい）。
本明細書において提供されるように、ヒト化抗体又は抗体フラグメントは、非ヒト免疫グロブリン分子からの１つ以上のＣＤＲ及びフレームワーク領域を含み得、ここで、フレームワークを含むアミノ酸残基は、生殖系列に完全に又は大部分が由来する。抗体又は抗体フラグメントのヒト化のための複数の技術が周知であり、Ｗｉｎｔｅｒ及び協同研究者の方法（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－１５３６（１９８８））に従って、げっ歯類ＣＤＲ又はヒト抗体の対応する配列についてのＣＤＲ配列を置換すること、すなわちＣＤＲグラフティング（欧州特許第２３９，４００号明細書；ＰＣＴ公開番号国際公開第９１／０９９６７号パンフレット；及び米国特許第４，８１６，５６７号明細書；同第６，３３１，４１５号明細書；同第５，２２５，５３９号明細書；同第５，５３０，１０１号明細書；同第５，５８５，０８９号明細書；同第６，５４８，６４０号明細書）によって実質的に行われ得る。このようなヒト化抗体及び抗体フラグメントにおいて、無傷のヒト可変ドメインより実質的に少ない部分が、非ヒト種からの対応する配列で置換されている。ヒト化抗体は、いくつかのＣＤＲ残基及び場合によりいくつかのフレームワーク（ＦＲ）残基がげっ歯類抗体の類似の部位からの残基で置換されたヒト抗体であることが多い。抗体及び抗体フラグメントのヒト化は、ベニヤリング又はリサーフェイシング（欧州特許第５９２，１０６号明細書；欧州特許第５１９，５９６号明細書；Ｐａｄｌａｎ，１９９１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２８（４／５）：４８９－４９８；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，７（６）：８０５－８１４（１９９４）；及びＲｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，９１：９６９－９７３（１９９４））又はチェーンシャッフリング（米国特許第５，５６５，３３２号明細書）によっても達成され得る。
ヒト化抗体を作製するのに使用される、軽鎖及び重鎖の両方のヒト可変ドメインの選択は、抗原性を低下させることになる。いわゆる「最良適合（ｂｅｓｔ－ｆｉｔ）」法に従って、げっ歯類抗体の可変ドメインの配列は、公知のヒト可変ドメイン配列のライブラリー全体に対してスクリーニングされる。次に、げっ歯類の配列に最も近いヒト配列が、ヒト化抗体のためのヒトフレームワーク（ＦＲ）として容認される（Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２２９６（１９９３）；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１（１９８７））。別の方法は、軽鎖又は重鎖の特定のサブグループの全てのヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定のフレームワークを使用する。同じフレームワークが、いくつかの異なるヒト化抗体に使用され得る（例えば、Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎ．３４（１６－１７）：１１５７－１１６５（１９９７）；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい。ある実施形態において、フレームワーク領域、例えば重鎖可変領域の全ての４つのフレームワーク領域は、ＶＨ４＿４－５９生殖系列配列に由来する。一実施形態において、フレームワーク領域は、例えば、対応するマウス配列におけるアミノ酸からの１、２、３、４又は５つの修飾、例えば置換、例えば保存的置換を含み得る。一実施形態において、フレームワーク領域、例えば軽鎖可変領域の全ての４つのフレームワーク領域は、ＶＫ３＿１．２５生殖系列配列に由来する。一実施形態において、フレームワーク領域は、例えば、対応するマウス配列におけるアミノ酸からの１、２、３、４又は５つの修飾、例えば置換、例えば保存的置換を含み得る。
特定の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、特定の生殖系列重鎖免疫グロブリン遺伝子からの重鎖可変領域及び／又は特定の生殖系列軽鎖免疫グロブリン遺伝子からの軽鎖可変領域を含む。例えば、このような抗体は、特定の生殖系列配列「の産物」であるか又は「に由来する」重鎖又は軽鎖可変領域を含むヒト抗体を含むか又はそれからなり得る。生殖系列免疫グロブリン配列「の産物」であるか又は「に由来する」ヒト抗体は、ヒト抗体のアミノ酸配列を、生殖系列免疫グロブリンのアミノ酸配列と比較し、（本明細書に概説される方法を用いて）ヒト抗体の配列と配列が最も近い（すなわち最も高い同一性％）生殖系列免疫グロブリン配列を選択することなどによって同定され得る。特定の生殖系列免疫グロブリン配列「の産物」であるか又は「に由来する」ヒト抗体は、例えば、天然の体細胞突然変異又は部位特異的突然変異の意図的な導入のため、生殖系列配列と比較してアミノ酸差を含み得る。しかしながら、ヒト化抗体は、典型的に、アミノ酸配列が、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であり、他の種の生殖系列免疫グロブリンアミノ酸配列（例えば、マウス生殖系列配列）と比較した際に、ヒト配列に由来するものとして抗体を同定するアミノ酸残基を含む。ある場合には、ヒト化抗体は、アミノ酸配列が、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも９５、９６、９７、９８若しくは９９％又は少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であり得る。典型的に、特定の生殖系列配列に由来するヒト化抗体は、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列との１０～２０以下のアミノ酸差を示す（本明細書における任意の歪曲（ｓｋｅｗ）、ｐＩ及び除去（ａｂｌａｔｉｏｎ）変異の導入の前；すなわち、変異の数は、本開示の変異の導入の前、一般に少ない）。ある場合には、ヒト化抗体は、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と５以下又は４、３、２若しくは１以下のアミノ酸差を示し得る（やはり、本明細書における任意の歪曲、ｐＩ及び除去変異の導入の前；すなわち、変異の数は、本開示の変異の導入の前、一般に少ない）。
一実施形態において、親抗体は、親和性成熟されている。例えば、米国特許出願第１１／００４，５９０号明細書に記載されるように、構造に基づく方法が、ヒト化及び親和性成熟に用いられ得る。Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９４：１５１－１６２；Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（１６）：１０６７８－１０６８４；Ｒｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１（３７）：２２６１１－２２６１８；Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：８９１０－８９１５；Ｋｒａｕｓｓ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １６（１０）：７５３－７５９に記載される方法を含むがこれらに限定されない選択に基づく方法が、抗体可変領域をヒト化し、且つ／又は親和性成熟させるのに用いられ得る。米国特許第０９／８１０，５１０号明細書；Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：１１１９－１１２５；Ｄｅ Ｐａｓｃａｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：３０７６－３０８４に記載される方法を含むがこれらに限定されない他のヒト化方法は、ＣＤＲの一部のみをグラフトすることを含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ＦａｂであるＡＢＭを含む。Ｆａｂドメインは、パパインなどの酵素を用いた免疫グロブリン分子のタンパク質分解的切断又は組み換え発現によって産生され得る。Ｆａｂドメインは、典型的に、ＶＬドメインに結合されたＣＬドメインと対合するＶＨドメインに結合されたＣＨ１ドメインを含む。野生型免疫グロブリンにおいて、ＶＨドメインは、ＶＬドメインと対合して、Ｆｖ領域を構成し、ＣＨ１ドメインは、ＣＬドメインと対合して、結合モジュールを更に安定させる。２つの定常ドメイン間のジスルフィド結合は、Ｆａｂドメインを更に安定させ得る。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ｓｃＦａｂであるＡＢＭを含む。一実施形態において、ｓｃＦａｂフラグメント中の抗体ドメイン及びリンカーは、Ｎ末端からＣ末端方向への以下の順序の１つ：ａ）ＶＨ－ＣＨ１－リンカー－ＶＬ－ＣＬ、又はｂ）ＶＬ－ＣＬ－リンカー－ＶＨ－ＣＨ１を有する。ある場合には、ＶＬ－ＣＬ－リンカー－ＶＨ－ＣＨ１が使用される。
別の実施形態において、ｓｃＦａｂフラグメント中の抗体ドメイン及びリンカーは、Ｎ末端からＣ末端方向への以下の順序の１つ：ａ）ＶＨ－ＣＬ－リンカー－ＶＬ－ＣＨ１又はｂ）ＶＬ－ＣＨ１－リンカー－ＶＨ－ＣＬを有する。
任意選択的に、ｓｃＦａｂフラグメントにおいて、ＣＬ－ドメインとＣＨ１ドメインとの間の天然ジスルフィド結合に加えて、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）は、以下の位置：ｉ）重鎖可変ドメイン４４位と軽鎖可変ドメイン１００位、ｉｉ）重鎖可変ドメイン１０５位と軽鎖可変ドメイン４３位、又はｉｉｉ）重鎖可変ドメイン１０１位と軽鎖可変ドメイン１００位（ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる番号付け）との間のジスルフィド結合の導入によってもジスルフィド安定化される。
ｓｃＦａｂフラグメントのこのような更なるジスルフィド安定化は、一本鎖Ｆａｂフラグメントの可変ドメインＶＨ及びＶＬ間のジスルフィド結合の導入によって達成される。一本鎖Ｆｖの安定化のための非天然ジスルフィド架橋を導入するための技術は、例えば、国際公開第９４／０２９３５０号パンフレット、Ｒａｊａｇｏｐａｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇｉｎ．１０：１４５３－５９；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，２５：３８７－３９３；及びＳｃｈｍｉｄｔ，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８：１７１１－１７２１に記載されている。一実施形態において、ｓｃＦａｂフラグメントの可変ドメイン間の任意選択のジスルフィド結合は、重鎖可変ドメイン４４位と軽鎖可変ドメイン１００位との間にある。一実施形態において、ｓｃＦａｂフラグメントの可変ドメイン間の任意選択のジスルフィド結合は、重鎖可変ドメイン１０５位と軽鎖可変ドメイン４３位との間にある（ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる番号付け）。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ｓｃＦｖであるＡＢＭを含む。一本鎖Ｆｖ抗体フラグメントは、単一のポリペプチド鎖中の抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、一本鎖ポリペプチドとして発現されることが可能であり、それが由来する無傷の抗体の特異性を保持する。一般に、ｓｃＦｖポリペプチドは、ｓｃＦｖが標的結合のための所望の構造を形成することを可能にするＶＨ及びＶＬドメイン間のポリペプチドリンカーを更に含む。ｓｃＦＶのＶＨ及びＶＬ鎖を連結するのに好適なリンカーの例は、第７．４．３節において特定されるＡＢＭリンカー、例えばＬ１～Ｌ５８として示されるリンカーのいずれかである。
規定されない限り、本明細書において使用される際、ｓｃＦｖは、例えば、ポリペプチドのＮ末端及びＣ末端に関して、いずれかの順序でＶＬ及びＶＨ可変領域を有し得、ｓｃＦｖは、ＶＬ－リンカー－ＶＨを含み得るか又はＶＨ－リンカー－ＶＬを含み得る。
ｓｃＦｖコード核酸を生成するために、ＶＨ及びＶＬコードＤＮＡフラグメントは、リンカーをコードする、例えば第７．４．３節に記載されるリンカーのいずれか（アミノ酸配列（Ｇｌｙ４～Ｓｅｒ）３（配列番号５３）など）をコードする別のフラグメントに作動可能に連結され、ＶＬ及びＶＨ領域が可撓性リンカーによって結合された状態で、ＶＨ及びＶＬ配列が、連続した一本鎖タンパク質として発現され得るようになっている（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４を参照されたい）。
ＣＤ１９結合分子は、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科（ｃａｍｅｌｉｄ）ＶＨＨドメイン（ナノボディとも呼ばれる）であるＡＢＭも含み得る。
ＣＤ１９結合分子は、ＣＤ１９に対する十分な親和性を示す単一のＶＨ又はＶＬドメインから構成される単一ドメイン抗体を含み得る。一実施形態において、単一ドメイン抗体は、ラクダ科ＶＨＨドメインである（例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ，１９９９，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１：２５－３８；国際公開第９４／０４６７８号パンフレットを参照されたい）。
表１Ａ及び表１Ｂ（まとめて「表１」）に、ＣＤ１９結合分子に含まれ得る例示的なＣＤ１９結合配列の配列を挙げる。表１Ａに示される配列は、ＣＤ１９抗体ＮＥＧ２５８をベースとする。
一部の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、表１Ａに記載されるＮＥＧ２５８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｋａｂａｔ（それぞれ配列番号１７～１９及び４～６）、Ｃｈｏｔｈｉａ（それぞれ配列番号２０～２２及び７～９）、又はＩＭＧＴ（それぞれ配列番号２３～２５及び１０～１２）、又はＣｈｏｔｈｉａ及びＫａｂａｔの組合せのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列（それぞれ配列番号１４～１６及び１～３）によって定義されるとおりであり得る。ＣＤ１９結合分子は、表１Ａに記載される抗ＣＤ１９抗体ＮＥＧ２５８の軽鎖可変配列（配列番号２６）及び／又は重鎖可変配列（配列番号１３）も含み得る。
表１Ｂに記載される配列は、ＣＤ１９抗体ＮＥＧ２１８をベースとする。
一部の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、表１Ｂに記載されるＮＥＧ２１８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｋａｂａｔ（それぞれ配列番号４３～４５及び３０～３２）、Ｃｈｏｔｈｉａ（それぞれ配列番号４６～４８及び３３～３５）、又はＩＭＧＴ（それぞれ配列番号４９～５１及び３６～３８）、又はＣｈｏｔｈｉａ及びＫａｂａｔの組合せのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列（それぞれ配列番号４０～４２及び２７～２９）によって定義されるとおりであり得る。ＣＤ１９結合分子は、表１Ｂに記載される抗ＣＤ１９抗体ＮＥＧ２１８の軽鎖可変配列（配列番号５２）及び／又は重鎖可変配列（配列番号３９）も含み得る。
他のＣＤ１９結合分子は、突然変異しているが、ＣＤＲ領域において、表１に記載されるＣＤＲ配列と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８又は９９パーセントの同一性を有するアミノ酸を含む。ある実施形態において、このようなＣＤ１９結合分子は、１、２、３、４又は５つ以下のアミノ酸が、表１に記載されるＣＤＲ配列と比較した際に、ＣＤＲ領域において突然変異されている、突然変異アミノ酸配列を含む。
他のＣＤ１９結合分子は、表１に記載されるＶＨ及び／又はＶＬ配列と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８又は９９パーセントの同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ及び／又はＶＬドメインを含む。ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、１、２、３、４又は５つ以下のアミノ酸が、実質的に同じ治療活性を保持しながら、表１に記載される配列に示されるＶＨ及び／又はＶＬドメインと比較した際に突然変異されている、ＶＨ及び／又はＶＬドメインを含む。
ＣＤ１９結合分子は、異種タンパク質又はポリペプチド（又はそのフラグメント、例えば少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０又は少なくとも１００アミノ酸のポリペプチド）に融合又は化学的にコンジュゲートされ得る（共有結合的及び非共有結合的コンジュゲーションの両方を含む）。例えば、ＣＤ１９結合分子は、検出可能なタンパク質、例えば第７．１３節に記載されるものなどの酵素又は蛍光タンパク質に直接又は間接的に融合され得る。タンパク質、ポリペプチド又はペプチドを、抗体又は抗体フラグメントに融合又はコンジュゲートするための方法は公知であり、タンパク質又はポリペプチドを、本開示のＣＤ１９結合分子に融合又はコンジュゲートするのに使用され得る。例えば、米国特許第５，３３６，６０３号明細書、同第５，６２２，９２９号明細書、同第５，３５９，０４６号明細書、同第５，３４９，０５３号明細書、同第５，４４７，８５１号明細書及び同第５，１１２，９４６号明細書；欧州特許第３０７，４３４号明細書及び欧州特許第３６７，１６６号明細書；国際公開番号国際公開第９６／０４３８８号パンフレット及び国際公開第９１／０６５７０号パンフレット；Ａｓｈｋｅｎａｚｉ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：１０５３５－１０５３９；Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４：５５９０－５６００；及びＶｉｌ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１１３３７－１１３４１を参照されたい。
更なるＣＤ１９結合分子は、遺伝子－シャッフリング、モチーフ－シャッフリング、エクソン－シャッフリング及び／又はコドン－シャッフリング（まとめて「ＤＮＡシャッフリング」と呼ばれる）の技術によって生成され得る。ＤＮＡシャッフリングは、本開示の分子又はそのフラグメント（例えば、より高い親和性及びより低い解離速度を有する分子又はそのフラグメント）の活性を改変するのに用いられ得る。一般に、米国特許第５，６０５，７９３号明細書、同第５，８１１，２３８号明細書、同第５，８３０，７２１号明細書、同第５，８３４，２５２号明細書及び同第５，８３７，４５８号明細書；Ｐａｔｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：７２４－３３；Ｈａｒａｙａｍａ，１９９８，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６（２）：７６－８２；Ｈａｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８７：２６５－７６；及びＬｏｒｅｎｚｏ ａｎｄ Ｂｌａｓｃｏ，１９９８，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２４（２）：３０８－３１３を参照されたい。本明細書に記載されるＣＤ１９結合分子又はそのフラグメントは、組み換えの前に、エラープローンＰＣＲ、ランダムヌクレオチド挿入又は他の方法によるランダム突然変異誘発にかけられることによって改変され得る。本明細書に記載されるＣＤ１９結合分子のフラグメントをコードするポリヌクレオチドが、１つ以上の異種分子の１つ以上の構成要素、モチーフ、セクション、部分、ドメイン、フラグメントなどと組み換えられ得る。
更に、ＣＤ１９結合分子は、精製を容易にするために、ペプチドなどのマーカー配列に融合され得る。ある実施形態において、マーカーアミノ酸配列は、中でも特に、ｐＱＥベクターにおいて提供されるタグ（ＱＩＡＧＥＮ，Ｉｎｃ．，９２５９ Ｅｔｏｎ Ａｖｅｎｕｅ，Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ，ＣＡ，９１３１１）などのヘキサヒスチジンペプチド（配列番号５４）であり、それらの多くは市販されている。Ｇｅｎｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：８２１－８２４に記載されるように、例えば、ヘキサヒスチジン（配列番号５４）は、融合タンパク質の好都合な精製を提供する。精製に有用な他のペプチドタグとしては、限定はされないが、インフルエンザ赤血球凝集素タンパク質に由来するエピトープに相当する赤血球凝集素（「ＨＡ」）タグ（Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｃｅｌｌ ３７：７６７）及び「フラッグ（ｆｌａｇ）」タグが挙げられる。
７．３．多重特異性結合分子の抗原結合モジュール
典型的に、ＭＢＭの１つ以上のＡＢＭは、免疫グロブリンベースの抗原結合ドメイン、例えば抗体フラグメントの配列又は誘導体を含む。これらの抗体フラグメント及び誘導体は、典型的に、抗体のＣＤＲを含み、より大きいフラグメント及びその誘導体、例えばＦａｂ、ｓｃＦａｂ、Ｆｖ及びｓｃＦｖを含み得る。
典型的に、ＭＢＭの１つ以上のＡＢＭは、免疫グロブリンベースの抗原結合ドメイン、例えば抗体フラグメントの配列又は誘導体を含む。これらの抗体フラグメント及び誘導体は、典型的に、抗体のＣＤＲを含み、より大きいフラグメント及びその誘導体、例えばＦａｂ、ｓｃＦａｂ、Ｆｖ及びｓｃＦｖを含み得る。
免疫グロブリンベースのＡＢＭは、例えばそのＡＢＭを含むＭＢＭの特性を改善するため、ＶＨ及び／又はＶＬ内のフレームワーク残基に修飾を含み得る。例えば、ＭＢＭの免疫原性を低下させるためにフレームワーク修飾が行われ得る。このようなフレームワーク修飾を行う１つの手法は、ＡＢＭの１つ以上のフレームワーク残基を対応する生殖細胞系列配列に「復帰突然変異」させることである。このような残基は、そのＡＢＭが由来する生殖細胞系列配列とフレームワーク配列を比較することによって同定し得る。フレームワーク領域配列を所望の生殖細胞系列形態に「マッチ」させるため、例えば部位特異的突然変異誘発により、残基を対応する生殖細胞系列配列に「復帰突然変異」させることができる。このような「復帰突然変異」したＡＢＭを有するＭＢＭは、本開示に包含されるものと意図される。
別の種類のフレームワーク修飾には、フレームワーク領域内又は更に１つ以上のＣＤＲ領域内の１つ以上の残基を突然変異させてＴ細胞エピトープを除去し、それによりＭＢＭの潜在的な免疫原性を低下させることが関わる。この手法は「脱免疫化」とも称され、Ｃａｒｒ ｅｔ ａｌ．による米国特許出願公開第２００３０１５３０４３号明細書に更に詳細に記載されている。
ＡＢＭは、グリコシル化の改変を呈するようにも修飾され得、これは、例えば、ＭＢＭのその抗原の１つ以上に対する親和性を増加させるのに有用であり得る。このような炭水化物修飾は、例えば、ＡＢＭ配列内の１つ以上のグリコシル化部位を改変することにより達成し得る。例えば、１つ以上の可変領域フレームワークグリコシル化部位の消失をもたらし、それによりその部位のグリコシル化をなくす１つ以上のアミノ酸置換を行うことができる。このような脱グリコシル化により、ＭＢＭの抗原に対する親和性が増加し得る。このような手法については、例えば、Ｃｏ ｅｔ ａｌ．による米国特許第５，７１４，３５０号明細書及び同第６，３５０，８６１号明細書に記載されている。
７．３．１．免疫グロブリンベースのＡＢＭ
７．３．１．１．Ｆａｂ
特定の態様において、ＡＢＭは、Ｆａｂドメインである。
７．３．１．１．Ｆａｂ
特定の態様において、ＡＢＭは、Ｆａｂドメインである。
本開示のＭＢＭでは、Ｆａｂヘテロ二量体化手法を用いて、同じＡＢＭに属するＦａｂドメインの適切な会合を可能にし、異なるＡＢＭに属するＦａｂドメインの異常な対合を最小限に抑えることが有利である。例えば、以下の表２に示されるＦａｂヘテロ二量体化手法が使用され得る。
したがって、特定の実施形態において、Ｆａｂの２つのポリペプチド間の適切な会合は、例えば、国際公開第２００９／０８０２５１号パンフレットに記載されるようにＦａｂのＶＬ及びＶＨドメインを互いに交換することにより、又はＣＨ１及びＣＬドメインを互いに交換することにより促進される。
適切なＦａｂ対合は、１つ以上のアミノ酸修飾をＣＨ１ドメイン中に及び１つ以上のアミノ酸修飾をＦａｂのＣＬドメイン中に導入し、且つ／又は１つ以上のアミノ酸修飾をＶＨドメイン中に及び１つ以上のアミノ酸修飾をＶＬドメイン中に導入することによっても促進され得る。Ｆａｂ構成要素が他のＦａｂの構成要素とよりも互いと優先的に対合するように、修飾されるアミノ酸は、典型的に、ＶＨ：ＶＬ及びＣＨ１：ＣＬ境界の一部である。
一実施形態において、１つ又はアミノ酸修飾は、残基のＫａｂａｔ番号付けによって示されるように、可変（ＶＨ、ＶＬ）及び定常（ＣＨ１、ＣＬ）ドメインの保存されたフレームワーク残基に限定される。Ａｌｍａｇｒｏ，２００８，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ Ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：１６１９－１６３３には、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＩＭＧＴ番号付けスキームに基づいたフレームワーク残基の定義が提供される。
一実施形態において、ＶＨ及びＣＨ１及び／又はＶＬ及びＣＬドメイン中に導入される修飾は、互いに相補的である。重鎖及び軽鎖境界における相補性は、立体及び疎水性接触、静電／電荷相互作用又は様々な相互作用の組合せに基づいて達成され得る。タンパク質表面間の相補性は、ロック・アンド・キー嵌合、ノブ・イントゥ・ホール、突起及び空洞、ドナー及びアクセプターなどに関して文献に広く記載されており、これらは、全て２つの相互作用する表面間の構造的及び化学的マッチの性質を示唆している。
一実施形態において、１つ以上の導入される修飾は、Ｆａｂ構成要素の境界にわたる新たな水素結合を導入する。一実施形態において、１つ以上の導入される修飾は、Ｆａｂ構成要素の境界にわたる新たな塩架橋を導入する。例示的な置換は、国際公開第２０１４／１５０９７３号パンフレット及び国際公開第２０１４／０８２１７９号パンフレットに記載されている。
ある実施形態において、Ｆａｂドメインは、ＣＨ１ドメイン中の１９２Ｅ置換並びにＣＬドメイン中の１１４Ａ及び１３７Ｋ置換を含み、これは、ＣＨ１及びＣＬドメイン間に塩架橋を導入する（Ｇｏｌａｙ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９６：３１９９－２１１を参照されたい）。
ある実施形態において、Ｆａｂドメインは、ＣＨ１ドメイン中の１４３Ｑ及び１８８Ｖ置換並びにＣＬドメイン中の１１３Ｔ及び１７６Ｖ置換を含み、これは、ＣＨ１及びＣＬドメイン間の疎水性及び極性接触領域を入れ替える役割を果たす（Ｇｏｌａｙ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９６：３１９９－２１１を参照されたい）。
ある実施形態において、Ｆａｂドメインは、Ｆａｂドメインの適切な集合を促進する直交Ｆａｂ境界を導入するためにＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ、ＣＬドメインのいくつか又は全てにおける修飾を含み得る（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３２：１９１－１９８）。一実施形態において、３９Ｋ、６２Ｅ修飾がＶＨドメイン中に導入され、Ｈ１７２Ａ、Ｆ１７４Ｇ修飾がＣＨ１ドメイン中に導入され、１Ｒ、３８Ｄ、（３６Ｆ）修飾がＶＬドメイン中に導入され、Ｌ１３５Ｙ、Ｓ１７６Ｗ修飾がＣＬドメイン中に導入される。別の実施形態において、３９Ｙ修飾がＶＨドメイン中に導入され、３８Ｒ修飾がＶＬドメイン中に導入される。
Ｆａｂドメインは、天然ＣＨ１：ＣＬジスルフィド結合を改変ジスルフィド結合で置換するようにも修飾されて、それによりＦａｂ構成要素対合の効率を高め得る。例えば、改変ジスルフィド結合は、１２６ＣをＣＨ１ドメイン中に且つ１２１ＣをＣＬドメイン中に導入することによって導入され得る（Ｍａｚｏｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５，ＭＡｂｓ ７：３７７－８９を参照されたい）。
Ｆａｂドメインは、ＣＨ１ドメイン及びＣＬドメインを、適切な集合を促進する別のドメインで置換することによっても修飾され得る。例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５，ＭＡｂｓ ７：３６４－７６には、α Ｔ細胞受容体のＣＨ１ドメインを定常ドメインで置換すること及びＴ細胞受容体のＣＬドメインをβドメインで置換すること並びに３８Ｄ修飾をＶＬドメイン中に及び３９Ｋ修飾をＶＨドメイン中に導入することにより、ＶＬ及びＶＨドメイン間の更なる電荷間相互作用とこれらのドメイン置換とを組み合わせることが記載されている。
ＡＢＭは、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、抗体定常ドメイン１（ＣＨ１）、抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及びリンカーからなるポリペプチドである単鎖Ｆａｂフラグメントを含み得る。一部の実施形態において、抗体ドメイン及びリンカーは、Ｎ末端からＣ末端の向きに、以下の順番の１つを有する：ａ）ＶＨ－ＣＨ１－リンカー－ＶＬ－ＣＬ、ｂ）ＶＬ－ＣＬ－リンカー－ＶＨ－ＣＨ１、ｃ）ＶＨ－ＣＬ－リンカー－ＶＬ－ＣＨ１又はｄ）ＶＬ－ＣＨ１－リンカー－ＶＨ－ＣＬ。リンカーは、少なくとも３０アミノ酸、例えば３２～５０アミノ酸のポリペプチドであり得る。単鎖Ｆａｂドメインは、ＣＬドメインとＣＨ１ドメインとの間の天然ジスルフィド結合によって安定化する。
ある実施形態において、単鎖Ｆａｂフラグメントの抗体ドメイン及びリンカーは、Ｎ末端からＣ末端の向きに、以下の順番の１つを有する：ａ）ＶＨ－ＣＨ１－リンカー－ＶＬ－ＣＬ、又はｂ）ＶＬ－ＣＬ－リンカー－ＶＨ－ＣＨ１。ある場合には、ＶＬ－ＣＬ－リンカー－ＶＨ－ＣＨ１が用いられる。
別の実施形態において、単鎖Ｆａｂフラグメントの抗体ドメイン及びリンカーは、Ｎ末端からＣ末端の向きに、以下の順番の１つを有する：ａ）ＶＨ－ＣＬ－リンカー－ＶＬ－ＣＨ１又はｂ）ＶＬ－ＣＨ１－リンカー－ＶＨ－ＣＬ。
任意選択的に単鎖Ｆａｂフラグメントにおいて、ＣＬ－ドメインとＣＨ１ドメインとの間の天然ジスルフィド結合に加えて、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＡＢＭは、以下の位置間へのジスルフィド結合の導入によってもジスルフィド安定化される：ｉ）重鎖可変ドメイン４４位から軽鎖可変ドメイン１００位、ｉｉ）重鎖可変ドメイン１０５位から軽鎖可変ドメイン４３位、又はｉｉｉ）重鎖可変ドメイン１０１位から軽鎖可変ドメイン１００位（番号付けはＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）。
一実施形態において、単鎖Ｆａｂフラグメントの可変ドメイン間の任意選択のジスルフィド結合は、重鎖可変ドメイン４４位と軽鎖可変ドメイン１００位との間にある。一実施形態において、単鎖Ｆａｂフラグメントの可変ドメイン間の任意選択のジスルフィド結合は、重鎖可変ドメイン１０５位と軽鎖可変ドメイン４３位との間にある（番号付けはＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）。
７．３．１．２．ｓｃＦｖ
特定の態様において、ＡＢＭは単鎖Ｆｖ又は「ｓｃＦｖ」である。ｓｃＦＶのＶＨ鎖とＶＬ鎖とを連結するリンカーの例は、第７．４．３節に特定されるＡＢＭリンカー、例えばＬ１～Ｌ５４として指定されるリンカーのいずれかである。
特定の態様において、ＡＢＭは単鎖Ｆｖ又は「ｓｃＦｖ」である。ｓｃＦＶのＶＨ鎖とＶＬ鎖とを連結するリンカーの例は、第７．４．３節に特定されるＡＢＭリンカー、例えばＬ１～Ｌ５４として指定されるリンカーのいずれかである。
ｓｃＦｖをコードする核酸を作成するため、ＶＨ及びＶＬをコードするＤＮＡフラグメントが、リンカーをコードする別のフラグメント、例えば、第７．４．３節に記載されるＡＢＭリンカーのいずれか（アミノ酸配列（Ｇｌｙ４～Ｓｅｒ）３（配列番号５３）などをコードする別のフラグメントに作動可能に連結される。
７．３．１．３．他の免疫グロブリンベースのＡＢＭ
ＭＢＭは、Ｆａｂ又はｓｃＦｖ、例えばＦｖ、ｄｓＦｖ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科（ｃａｍｅｌｉｄ）ＶＨＨドメイン（ナノボディとも呼ばれる）以外の免疫グロブリン形式を有するＡＢＭも含み得る。
ＭＢＭは、Ｆａｂ又はｓｃＦｖ、例えばＦｖ、ｄｓＦｖ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科（ｃａｍｅｌｉｄ）ＶＨＨドメイン（ナノボディとも呼ばれる）以外の免疫グロブリン形式を有するＡＢＭも含み得る。
ＡＢＭは、標的に対する十分な親和性を示す単一のＶＨ又はＶＬドメインから構成される単一ドメイン抗体であり得る。実施形態において、単一ドメイン抗体は、ラクダ科ＶＨＨドメインである（例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ，１９９９，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１：２５－３８；国際公開第９４／０４６７８号パンフレットを参照されたい）。
７．３．２．非免疫グロブリンベースのＡＢＭ
特定の実施形態において、ＭＢＭは、非抗体足場タンパク質（設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）、アビマー（アビディティ多量体の省略形）、アンチカリン／リポカリン、センチリン、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィリン、アフィチン（ナノフィチンとしても知られている）、ノッチン、プロネクチン、バーサボディ、デュオカリン及びフィノマーを含むが、これらに限定されない）、リガンド、受容体、サイトカイン又はケモカインに由来する１つ以上のＡＢＭを含む。
特定の実施形態において、ＭＢＭは、非抗体足場タンパク質（設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）、アビマー（アビディティ多量体の省略形）、アンチカリン／リポカリン、センチリン、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィリン、アフィチン（ナノフィチンとしても知られている）、ノッチン、プロネクチン、バーサボディ、デュオカリン及びフィノマーを含むが、これらに限定されない）、リガンド、受容体、サイトカイン又はケモカインに由来する１つ以上のＡＢＭを含む。
ＭＢＭにおいて使用され得る非免疫グロブリン足場としては、Ｍｉｎｔｚ ａｎｄ Ｃｒｅａ，２０１３，Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ １１（２）：４０－４８の表３及び４；Ｖａｚｑｕｅｚ－Ｌｏｍｂａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２０（１０）：１２７１－８３の図１、表１及び図Ｉ；Ｓｋｒｌｅｃ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３３（７）：４０８－１８の表１及びＢｏｘ ２に列挙されるものが挙げられる。Ｍｉｎｔｚ ａｎｄ Ｃｒｅａ，２０１３，Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ １１（２）：４０－４８の表３及び４；Ｖａｚｑｕｅｚ－Ｌｏｍｂａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２０（１０）：１２７１－８３の図１、表１及び図Ｉ；Ｓｋｒｌｅｃ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３３（７）：４０８－１８の表１及びＢｏｘ ２の内容（まとめて「足場の開示」）。特定の実施形態において、足場の開示は、それらがアドネキシンに関して開示するものについて参照により援用される。別の実施形態において、足場の開示は、それらがアビマーに関して開示するものについて参照により援用される。別の実施形態において、足場の開示は、それらがアフィボディに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがアンチカリンに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがＤＡＲＰｉｎに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがクニッツドメインに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがノッチンに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがプロネクチンに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがナノフィチンに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがアフィリンに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがアドネクチンに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがＡＢＭに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがアドヒロンに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがアフィマーに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがアルファボディに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがアルマジロリピートタンパク質に関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがアトリマー／テトラネクチンに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがオーボディ／ＯＢ－フォールドに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがセンチリンに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがレペボディに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがアンチカリンに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがアトリマーに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらが二環式ペプチドに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがｃｙｓ－ノットに関して開示するものについて参照により援用される。更に別の実施形態において、足場の開示は、それらがＦｎ３足場（アドネクチン、センチリン、プロネクチン及びＴｎ３を含む）に関して開示するものについて参照により援用される。
一実施形態において、ＡＢＭは、設計されたアンキリンリピートタンパク質（「ＤＡＲＰｉｎ」）であり得る。ＤＡＲＰｉｎは、高度に特異的及び高親和性標的タンパク質結合を典型的に示す抗体ミメティックタンパク質である。それらは、典型的に、遺伝子組み換えされ、天然アンキリンタンパク質に由来し、これらのタンパク質の少なくとも３つ、通常、４つ又は５つの反復モチーフからなる。それらの分子量は、４つ又は５つの反復ＤＡＲＰｉｎでそれぞれ約１４又は１８ｋＤａ（キロダルトン）である。ＤＡＲＰｉｎの例は、例えば、米国特許第７，４１７，１３０号明細書に見られる。ＤＡＲＰｉｎ結合モジュール及び免疫グロブリンベースの結合モジュールを含む多重特異性結合分子は、例えば、米国特許出願公開第２０１５／００３０５９６ Ａ１号明細書に開示されている。
別の実施形態において、ＡＢＭは、アフィボディであり得る。アフィボディは、周知であり、ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ）プロテインＡのＩｇＧ結合ドメインの１つに由来する、５８アミノ酸残基タンパク質ドメインをベースとする親和性タンパク質を指す。
別の実施形態において、ＡＢＭは、アンチカリンであり得る。アンチカリンは、周知であり、別の抗体ミメティック技術を指し、ここで、結合特異性は、リポカリンに由来する。アンチカリンは、デュオカリンと呼ばれる二重標的化タンパク質としてもフォーマットされ得る。
別の実施形態において、ＡＢＭは、バーサボディであり得る。バーサボディは、周知であり、別の抗体ミメティック技術を指す。それらは、典型的なタンパク質の疎水性コアを置き換える、高ジスルフィド密度足場を形成する、１５％を超えるシステインを有する３～５ｋＤａの低分子タンパク質である。
他の非免疫グロブリンＡＢＭとしては、「Ａ」ドメインオリゴマー（アビマーとしても知られている）（例えば、米国特許出願公開第２００５／０１６４３０１号明細書、同第２００５／００４８５１２号明細書及び同第２００４／０１７５７６号明細書を参照されたい）、Ｆｎ３ベースのタンパク質足場（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１７０７５３号明細書を参照されたい）、ＶＡＳＰポリペプチド、トリ膵臓ポリペプチド（ａＰＰ）、テトラネクチン（ＣＴＬＤ３をベースとする）、アフィリン（γＢ－クリスタリン／ユビキチンをベースとする）、ノッチン、ＳＨ３ドメイン、ＰＤＺドメイン、テンダミスタット、ネオカルジノスタチン、プロテインＡドメイン、リポカリン、トランスフェリン又はクニッツドメインが挙げられる。一態様において、ＭＢＭの構築に有用なＡＢＭは、国際公開第２０１１／１３０３２４号パンフレットに例示されるフィブロネクチンベースの足場を含む。
更に、特定の態様において、ＡＢＭは、受容体のリガンド結合ドメイン又はリガンドの受容体結合ドメインを含む。
７．４．コネクタ
ＣＤ１９結合分子は、ある場合には、例えばリンカーなしで融合タンパク質として、互いに直接連結されたＡＢＭ又はＡＢＭ鎖の対（例えば、ＦａｂのＶＨ－ＣＨ１又はＶＬ－ＣＬ構成要素）を含み得ることが考えられる。例えば、ＣＤ１９結合分子は、個々のＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を連結するコネクタ部分を含む。コネクタ部分の使用は、例えば、ＣＤ１９結合分子内のＡＢＭの柔軟性を高め、それにより立体障害を低減することによって標的結合を改善し得る。ＡＢＭ又はＡＢＭ鎖は、例えば、Ｆｃドメイン（各Ｆｃドメインは、会合されたＦｃ領域の対を表す）及び／又はＡＢＭリンカーを介して互いに連結され得る。Ｆｃドメインの使用は、典型的に、最適な抗原結合のために、ＡＢＭ又はＡＢＭ鎖のコネクタとしてのヒンジ領域の使用を必要とする。したがって、「コネクタ」という用語は、限定はされないが、Ｆｃ領域、Ｆｃドメイン及びヒンジ領域を包含する。
ＣＤ１９結合分子は、ある場合には、例えばリンカーなしで融合タンパク質として、互いに直接連結されたＡＢＭ又はＡＢＭ鎖の対（例えば、ＦａｂのＶＨ－ＣＨ１又はＶＬ－ＣＬ構成要素）を含み得ることが考えられる。例えば、ＣＤ１９結合分子は、個々のＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を連結するコネクタ部分を含む。コネクタ部分の使用は、例えば、ＣＤ１９結合分子内のＡＢＭの柔軟性を高め、それにより立体障害を低減することによって標的結合を改善し得る。ＡＢＭ又はＡＢＭ鎖は、例えば、Ｆｃドメイン（各Ｆｃドメインは、会合されたＦｃ領域の対を表す）及び／又はＡＢＭリンカーを介して互いに連結され得る。Ｆｃドメインの使用は、典型的に、最適な抗原結合のために、ＡＢＭ又はＡＢＭ鎖のコネクタとしてのヒンジ領域の使用を必要とする。したがって、「コネクタ」という用語は、限定はされないが、Ｆｃ領域、Ｆｃドメイン及びヒンジ領域を包含する。
コネクタは、例えば、ＣＤ１９結合分子の生物学的半減期を増加又は減少させるように選択又は修飾され得る。例えば、生物学的半減期を減少させるために、フラグメントを含むＣＤ１９結合分子が、天然のＦｃ－ヒンジ領域ＳｐＡ結合と比べて低下したブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｙｌ）プロテインＡ（ＳｐＡ）結合を有するように、１つ以上のアミノ酸突然変異が、Ｆｃ－ヒンジフラグメントのＣＨ２－ＣＨ３ドメイン境界領域に導入され得る。この手法は、Ｗａｒｄらによる米国特許第６，１６５，７４５号明細書に更に詳細に記載されている。代わりに、ＣＤ１９結合分子が、その生物学的半減期を増加させるように修飾され得る。例えば、Ｗａｒｄに付与された米国特許第６，２７７，３７５号明細書に記載されるように、以下の突然変異：Ｔ２５２Ｌ、Ｔ２５４Ｓ、Ｔ２５６Ｆの１つ以上が導入され得る。代わりに、生物学的半減期を増加させるために、Ｐｒｅｓｔａらによる米国特許第５，８６９，０４６号明細書及び同第６，１２１，０２２号明細書に記載されるように、ＣＤ１９結合分子が、ＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２ドメインの２つのループから取られたサルベージ受容体結合エピトープを含むようにＣＨ１又はＣＬ領域内で改変され得る。
Ｆｃドメイン（２つのＦｃ領域の対合によって形成される）、ヒンジ領域及びＡＢＭリンカーの例がそれぞれ第７．４．１、７．４．２及び７．４．３節に記載されている。
７．４．１．Ｆｃドメイン
ＣＤ１９結合分子は、任意の好適な種に由来するＦｃドメインを含み得る。一実施形態において、Ｆｃドメインは、ヒトＦｃドメインに由来する。
ＣＤ１９結合分子は、任意の好適な種に由来するＦｃドメインを含み得る。一実施形態において、Ｆｃドメインは、ヒトＦｃドメインに由来する。
Ｆｃドメインは、ＩｇＡ（サブクラスＩｇＡ１及びＩｇＡ２を含む）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ（サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む）及びＩｇＭを含む、任意の好適なクラスの抗体に由来し得る。一実施形態において、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４に由来する。一実施形態において、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１に由来する。一実施形態において、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ４に由来する。
Ｆｃドメインは、各々が重鎖Ｆｃ領域と呼ばれる２つのポリペプチド鎖を含む。これらの２つの重鎖Ｆｃ領域が二量体化して、Ｆｃドメインを作り出す。Ｆｃドメイン内の２つのＦｃ領域は同じであるか又は互いに異なり得る。天然抗体において、Ｆｃ領域は、典型的に同一であるが、本開示の多重特異性結合分子を生成する目的のために、Ｆｃ領域は、以下の第７．４．１．５節に記載されるように、ヘテロ二量体化を可能にするために有利には異なり得る。
典型的に、各重鎖Ｆｃ領域は、２つ又は３つの重鎖定常ドメインを含むか又はそれからなる。
天然抗体において、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＧの重鎖Ｆｃ領域は、２つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ２及びＣＨ３）から構成され、ＩｇＥ及びＩｇＭの重鎖Ｆｃ領域は、３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＨ４）から構成される。これらは、Ｆｃドメインを生成するように二量体化する。
本開示において、重鎖Ｆｃ領域は、１つ以上の異なるクラスの抗体、例えば１つ、２つ又は３つの異なるクラスに由来する重鎖定常ドメインを含み得る。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１に由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。ヒトＩｇＧ１に由来する重鎖Ｆｃ領域の例示的な配列は、配列番号１１０９に提供される：
一部の実施形態において、本開示のＣＤ１９結合分子は、そのアミノ酸配列が、第７．４．１節及びその下位部分に記載される置換の１つ以上で修飾された配列番号１１０９のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。
一部の実施形態において、本開示のＣＤ１９結合分子は、そのアミノ酸配列が、第７．４．１節及びその下位部分に記載される置換の１つ以上で修飾された配列番号１１０９のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ２に由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ３に由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ４に由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＭに由来するＣＨ４ドメインを含む。ＩｇＭ ＣＨ４ドメインは、典型的に、ＣＨ３ドメインのＣ末端に位置する。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧに由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメイン及びＩｇＭに由来するＣＨ４ドメインを含む。
本開示のＣＤ１９結合分子のための重鎖Ｆｃ領域を生成するのに使用するための重鎖定常ドメインは、上述される天然定常ドメインの変異型を含み得ることが理解されるであろう。このような変異型は、野生型定常ドメインと比較して１つ以上のアミノ酸変化を含み得る。一例において、本開示の重鎖Ｆｃ領域は、野生型定常ドメインと配列が異なる少なくとも１つの定常ドメインを含む。変異型定常ドメインは、野生型定常ドメインより長いか又は短いことがあることが理解されるであろう。例えば、変異型定常ドメインは、野生型定常ドメインと少なくとも６０％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも７０％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも７５％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも８０％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも８５％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも９０％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも９５％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも９９％同一であるか又は類似している。例示的なＦｃ変異型は、以下の第７．４．１．１～７．４．１．５節に記載されている。
ＩｇＭ及びＩｇＡは、共通のＨ２Ｌ２抗体単位の共有結合多量体としてヒトにおいて天然に存在する。ＩｇＭは、Ｊ鎖を組み込んだ場合に五量体として存在するか、又はＪ鎖を欠いている場合に六量体として存在する。ＩｇＡは、モノマー及び二量体形態として存在する。ＩｇＭ及びＩｇＡの重鎖は、尾部として知られている、Ｃ末端定常ドメインへの１８アミノ酸伸長を有する。尾部は、ポリマーにおいて重鎖間にジスルフィド結合を形成するシステイン残基を含み、重合において重要な役割を果たすものと考えられる。尾部は、グリコシル化部位も含有する。特定の実施形態において、本開示のＣＤ１９結合分子は、尾部を含まない。
本開示のＣＤ１９結合分子に組み込まれるＦｃドメインは、血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合及び／又は抗原依存性細胞傷害性などの、タンパク質の１つ以上の機能的特性を変化させる１つ以上の修飾を含み得る。更に、ＣＤ１９結合分子は、化学修飾され得るか（例えば、１つ以上の化学部分が、ＣＤ１９結合分子に結合され得る）又はそのグリコシル化を改変するように、同様に、ＣＤ１９結合分子の１つ以上の機能的特性を改変するように修飾され得る。
抗体分子のエフェクター機能は、例えば、抗体への補体のＣ１構成要素の結合によって媒介される補体媒介性エフェクター機能を含む。補体の活性化は、病原体のオプソニン化及び直接溶解において重要である。更に、それは、補体の活性化の部位に食細胞を動員及び活性化することによって炎症反応を刺激する。エフェクター機能は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）媒介性エフェクター機能を含み、これは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）への抗体の定常ドメインの結合時に引き起こされ得る。エフェクター細胞表面におけるＦｃ受容体の抗原抗体複合体に媒介される架橋は、抗体で被覆された粒子の貪食及び破壊、免疫複合体のクリアランス、キラー細胞による抗体で被覆された標的細胞の溶解（抗体依存性細胞媒介細胞傷害性又はＡＤＣＣと呼ばれる）、炎症性メディエータの放出、胎盤通過及び免疫グロブリン産生の制御を含む、多くの重要及び多様な生物学的応答を引き起こす。
Ｆｃ領域は、エフェクター機能を改変するために、少なくとも１つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置換することによって改変され得る。例えば、Ｆｃ領域が、エフェクターリガンドに対する改変された親和性を有するように、１つ以上のアミノ酸が、異なるアミノ酸残基で置換され得る。それに対する親和性が改変されるエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体又は補体のＣ１構成要素であり得る。この手法は、例えば、両方ともＷｉｎｔｅｒらによる米国特許第５，６２４，８２１号明細書及び同第５，６４８，２６０号明細書に記載されている。修飾Ｆｃ領域は、Ｃ１ｑ結合も改変し、且つ／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を低減するか又はなくし得る。この手法は、例えば、Ｉｄｕｓｏｇｉｅらによる米国特許第６，１９４，５５１号明細書に記載されている。修飾Ｆｃ領域は、補体を結合するＦｃ領域の能力も改変し得る。この手法は、例えば、ＢｏｄｍｅｒらによるＰＣＴ公報国際公開第９４／２９３５１号パンフレットに記載されている。アロタイプアミノ酸残基としては、限定はされないが、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００９，ＭＡｂｓ，１：３３２－３３８によって記載されるように、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２及びＩｇＧ３サブクラスの重鎖の定常領域並びにκアイソタイプの軽鎖の定常領域が挙げられる。
Ｆｃ領域は、例えば、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を媒介するＣＤ１９結合分子の能力を低減するか又はなくすために、エフェクター機能を「サイレンシング」するようにも修飾され得る。これは、例えば、Ｆｃ領域における突然変異を導入することによって達成され得る。このような突然変異は、当技術分野において記載されている：ＬＡＬＡ及びＮ２９７Ａ（Ｓｔｒｏｈｌ，２００９，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０（６）：６８５－６９１）；及びＤ２６５Ａ（Ｂａｕｄｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１：６６６４－６９；Ｓｔｒｏｈｌ、上記）。サイレントＦｃ ＩｇＧ１抗体の例は、ＩｇＧ１ Ｆｃアミノ酸配列におけるＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ突然変異を含むいわゆるＬＡＬＡ突然変異体を含む。サイレントＩｇＧ１抗体の別の例は、Ｄ２６５Ａ突然変異を含む。別のサイレントＩｇＧ１抗体は、ＩｇＧ１ Ｆｃアミノ酸配列におけるＤ２６５Ａ及びＰ３２９Ａ突然変異を含むいわゆるＤＡＰＡ突然変異体を含む。別のサイレントＩｇＧ１抗体は、Ｎ２９７Ａ突然変異を含み、これは、脱グリコシル化／非グリコシル化抗体をもたらす。
Ｆｃ領域は、例えば、活性Ｆｃγ受容体に対するＣＤ１９結合分子の親和性を増大するように又は阻害性Ｆｃγ受容体に対するＣＤ１９結合分子の親和性を低下させるように、１つ以上のアミノ酸残基を修飾することにより、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を媒介する、Ｆｃ領域を含有するＣＤ１９結合分子の能力を向上させるように修飾され得る。ヒト活性化Ｆｃγ受容体は、ＦｃγＲＩａ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩｂを含み、ヒト阻害性Ｆｃγ受容体は、ＦｃγＲＩＩｂを含む。この手法は、例えば、ＰｒｅｓｔａによるＰＣＴ公報国際公開第００／４２０７２号パンフレットに記載されている。更に、ＦｃγＲｌ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃＲｎのためのヒトＩｇＧ１における結合部位が、マッピングされており、向上した結合を有する変異型が、記載されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６６０４，２００１を参照されたい）。ＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ機能の向上などの、モノクローナル抗体のＦｃ媒介性エフェクター機能の最適化が、記載されている（Ｓｔｒｏｈｌ，２００９，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０：６８５－６９１を参照されたい）。ＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ機能を向上させ得る突然変異としては、Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｆ２４３Ｌ、Ｐ２４７Ｉ、Ｄ２８０Ｈ、Ｋ２９０Ｓ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｓ２９８Ｄ、Ｓ２９８Ｖ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ａ３３９Ｄ、Ａ３３９Ｑ、Ａ３３９Ｔ及びＰ３９６Ｌ（全ての位置はＥＵ番号付けによる）から選択される１つ以上の突然変異が挙げられる。
Ｆｃ領域は、例えば、典型的に、ＦｃαＲＩなどの親ＣＤ１９結合分子を認識しない活性化受容体に対するＣＤ１９結合分子の親和性を増大するように１つ以上のアミノ酸を修飾することにより、ＡＤＣＣ及び／又はＡＤＣＰを媒介するＣＤ１９結合分子の能力を向上させるようにも修飾され得る。この手法は、例えば、Ｂｏｒｒｏｋ ｅｔ ａｌ．，２０１５，ｍＡｂｓ．７（４）：７４３－７５１に記載されている。
したがって、特定の態様において、本開示のＣＤ１９結合分子は、限定はされないが、ＦｃＲｎ若しくは白血球受容体などのＦｃ－受容体への結合（例えば、上記又は第７．４．１．１節に記載されるように）、補体への結合（例えば、上記又は第７．４．１．２節に記載されるように）、修飾ジスルフィド結合構造（例えば、上記又は第７．４．１．３節に記載されるように）又は改変グリコシル化パターン（例えば、上記又は第７．４．１．４節に記載されるように）などの改変されたエフェクター機能を有するＦｃドメインを含み得る。Ｆｃドメインは、例えば、同一のＦｃ領域より非同一のＦｃ領域の優先的な対合であるヘテロ二量体化を可能にすることにより、非対称ＣＤ１９結合分子の製造可能性を向上させる修飾を含むようにも改変され得る。ヘテロ二量体化は、異なるＡＢＭが、配列が異なるＦｃ領域を含有するＦｃドメインによって互いに連結されたＣＤ１９結合分子の生成を可能にする。ヘテロ二量体化手法の例が第７．４．１．５節（及びそのサブセクション）に例示されている。
第７．４．１．１～７．４．１．５節に記載される修飾の任意のものを任意の好適な方法で組み合わせて所望の機能特性を実現し、及び／又は他の修飾と組み合わせてＣＤ１９結合分子の特性を改変し得ることが理解されるであろう。一部の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位（ＥＵ番号付け）の１、２、３、４、５、６つ又は６つより多くに突然変異を有するＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む。例えば、ＣＤ１９結合分子は、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位の１、２、３、４、５、６つ又は６つより多くに突然変異を有する配列番号１１０９のＩｇＧ１配列を含み得る。
７．４．１．１．改変されたＦｃＲ結合を有するＦｃドメイン
ＣＤ１９結合分子のＦｃドメインは、対応する天然免疫グロブリンと比較して、１つ以上のＦｃ－受容体（ＦｃＲｓ）への改変された結合を示し得る。任意の特定のＦｃ－受容体への結合は、増加又は減少され得る。一実施形態において、Ｆｃドメインは、そのＦｃ－受容体結合プロファイルを改変する１つ以上の修飾を含む。
ＣＤ１９結合分子のＦｃドメインは、対応する天然免疫グロブリンと比較して、１つ以上のＦｃ－受容体（ＦｃＲｓ）への改変された結合を示し得る。任意の特定のＦｃ－受容体への結合は、増加又は減少され得る。一実施形態において、Ｆｃドメインは、そのＦｃ－受容体結合プロファイルを改変する１つ以上の修飾を含む。
ヒト細胞は、ＦｃαＲ、ＦｃεＲ、ＦｃγＲ、ＦｃＲｎ及びグリカン受容体から選択されるいくつかの膜結合性ＦｃＲを発現し得る。一部の細胞は、可溶性（細胞外ドメイン）ＦｃＲを発現することも可能である（Ｆｒｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ５４：５０４－５１２）。ＦｃγＲは、ＩｇＧ結合の親和性（高／低）及び生物学的影響（活性化／阻害）によって更に分けられ得る。ヒトＦｃγＲＩは、唯一の「高親和性」受容体であると広く考えられている一方、他の全ては、中程度～低親和性であると考えられる。ＦｃγＲＩＩｂは、その細胞内ＩＴＩＭモチーフにより「阻害」機能性を有する唯一の受容体である一方、他の全ては、ＩＴＡＭモチーフにより「活性化」するか、又は共通のＦｃγＲ－－γ鎖と対合すると考えられる。ＦｃγＲＩＩＩｂは、活性であるが、それがＧＰＩアンカーを介して細胞と会合する点でも独特である。全体的に、ヒトは、６つの「標準的な」ＦｃγＲｓ：ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩｂを発現する。これらの配列に加えて、これらのファミリーにわたって広がる多数の配列又はアロタイプ変異体が存在する。これらのいくつかは、重要な機能的結果を有することが分かっており、したがってそれ自体の受容体サブタイプであると考えられることがある。例としては、ＦｃγＲＩＩａＨ１３４Ｒ、ＦｃγＲＩＩｂＩ１９０Ｔ、ＦｃγＲＩＩＩａＦ１５８Ｖ、ＦｃγＲＩＩＩｂＮＡ１、ＦｃγＲＩＩＩｂＮＡ２及びＦｃγＲＩＩＩＳＨが挙げられる。各受容体配列は、ＩｇＧ：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４の４つのサブクラスに対する異なる親和性を有することが示された（Ｂｒｕｈｎｓ，１９９３，Ｂｌｏｏｄ １１３：３７１６－３７２５）。他の種は、ＦｃγＲのいくらか異なる数及び機能性を有し、マウス系がこれまで最も良く試験され、４つのＦｃγＲ、ＦｃγＲＩ ＦｃγＲＩＩｂ ＦｃγＲＩＩＩ ＦｃγＲＩＶを含む（Ｂｒｕｈｎｓ，２０１２，Ｂｌｏｏｄ １１９：５６４０－５６４９）。細胞上のヒトＦｃγＲＩは、通常、ＩｇＧ１／ＩｇＧ３／ＩｇＧ４に対するその親和性（約１０－８Ｍ）及び血清中のこれらのＩｇＧの濃度（約１０ｍｇ／ｍｌ）のため、正常な血清条件でモノマーＩｇＧによって「占有される」ものと考えられる。したがって、それらの表面上にＦｃγＲＩを保有する細胞は、結合された多重特異性ＩｇＧによって代理的にそれらの抗原環境の「スクリーニング」又は「サンプリング」が可能であると考えられる。ＩｇＧサブクラスに対するより低い親和性（約１０－５～１０－７Ｍの範囲内）を有する他の受容体は、通常、「占有されない」ものと考えられる。したがって、低親和性受容体は、抗体が関与する免疫複合体の検出及びそれによる活性化に対して本質的に感受性である。抗体免疫複合体中の増加したＦｃ密度は、低親和性ＦｃγＲへの結合アビディティの増加した機能的親和力をもたらす。これは、いくつかの方法を用いてインビトロで実証された（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６（９）：６５９１－６６０４；Ｌｕｘ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９０：４３１５－４３２３）。それは、ヒトにおけるＩＴＰを治療するための抗ＲｈＤの使用における主要な作用モードの１つであることも示唆された（Ｃｒｏｗ，２００８，Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２２：１０３－１１６）。
多くの細胞型が複数のタイプのＦｃγＲを発現し、したがって、ＦｃγＲを保有する細胞へのＩｇＧ又は抗体免疫複合体の結合は、生物学的状況に応じて複数の及び複雑な結果を有し得る。最も簡潔には、細胞は、活性、阻害又は混合シグナルのいずれかを受け取り得る。これは、食作用（例えば、マクロファージ及び好中球）、抗原プロセシング（例えば、樹枝状細胞）、減少したＩｇＧ産生（例えば、Ｂ細胞）又は脱顆粒（例えば、好中球、肥満細胞）などの事象をもたらし得る。ＦｃγＲＩＩｂからの阻害シグナルが活性シグナルのものより優位であり得ることを裏付けるデータがある（Ｐｒｏｕｌｘ，２０１０，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １３５：４２２－４２９）。
ＦｃγＲ受容体の１つ以上への結合を改変するために行われ得るいくつかの有用なＦｃ置換がある。増加した結合並びに減少した結合をもたらす置換が、有用であり得る。例えば、ＦｃγＲＩＩＩａへの増加した結合が、一般に、増加したＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介細胞傷害性；ＦｃγＲを発現する非特異的な細胞傷害性細胞が、標的細胞上の結合抗体を認識し、その後、標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介反応）をもたらすことは公知である。同様に、ＦｃγＲＩＩｂ（阻害性受容体）への減少した結合は、ある状況において同様に有益であり得る。本開示において利用されるアミノ酸置換としては、米国特許出願公開第２００６／００２４２９８号明細書（特に図４１）、米国特許出願公開第２００６／０１２１０３２号明細書、米国特許出願公開第２００６／０２３５２０８号明細書、米国特許出願公開第２００７／０１４８１７０号明細書及び米国特許出願公開第２０１９／０１００５８７号明細書に列挙されるものが挙げられる。利用される特定の変異型としては、限定はされないが、２３６Ａ、２３９Ｄ、２３９Ｅ、３３２Ｅ、３３２Ｄ、２３９Ｄ／３３２Ｅ、２６７Ｄ、２６７Ｅ、３２８Ｆ、２６７Ｅ／３２８Ｆ、２３６Ａ／３３２Ｅ、２３９Ｄ／３３２Ｅ／３３０Ｙ、２３９Ｄ、３３２Ｅ／３３０Ｌ、２４３Ａ、２４３Ｌ、２６４Ａ、２６４Ｖ、２９９Ｔ、２６５Ａ／２９７Ａ／３２９Ａ、２６５Ｎ／２９７Ｄ／３２９Ｇ及び２６５Ｅ／２９７Ｑ／３２９Ｓが挙げられる。
ＦｃＲｎは、成人及び小児の血清中のＩｇＧの長い半減期を維持するのに重要な役割を果たす。受容体は、酸性化された小胞（ｐＨ＜６．５）中のＩｇＧに結合して、ＩｇＧ分子を分解から保護し、次に血液中７．４のより高いｐＨでそれを放出する。
ＦｃＲｎは、白血球Ｆｃ受容体と異なり、代わりにＭＨＣクラスＩ分子との構造的類似性を有する。それは、３つの細胞外ドメインを含む膜結合性鎖に非共有結合されたβ２－ミクログロブリン鎖から構成されるヘテロ二量体である。炭水化物鎖を含む、これらのドメインの１つは、β２－ミクログロブリンと一緒に、ＦｃのＣＨ２及びＣＨ３ドメイン間の部位と相互作用する。相互作用は、ｐＨ＜６．５で正に荷電したＩｇＧ上のヒスチジン残基になされた塩架橋を含む。より高いｐＨにおいて、Ｈｉｓ残基は、それらの正電荷を喪失し、ＦｃＲｎ－ＩｇＧ相互作用が弱められ、ＩｇＧが解離する。
一実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ヒトＦｃＲｎに結合するＦｃドメインを含む。
一実施形態において、Ｆｃドメインは、３１０位、ある場合には４３５位にもヒスチジン残基を含むＦｃ領域（例えば、１つ又は２つ）を有する。これらのヒスチジン残基は、ヒトＦｃＲｎ結合のために重要である。一実施形態において、３１０及び４３５位におけるヒスチジン残基は、天然残基であり、すなわち３１０及び４３５位が修飾されていない。代わりに、これらのヒスチジン残基の１つ又は両方が修飾の結果として存在し得る。
ＣＤ１９結合分子は、ＦｃＲｎへのＦｃ結合を改変する１つ以上のＦｃ領域を含み得る。改変された結合は、増加した結合又は減少した結合であり得る。
一実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、少なくとも１つ（任意選択的に両方）のＦｃ領域が、それが対応する天然免疫グロブリンより高い親和性及びアビディティでＦｃＲｎに結合するように１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
ＦｃＲｎ受容体への結合を増加させ、血清半減期を増加させるＦｃ置換が、米国特許出願公開第２００９／０１６３６９９号明細書に記載され、４３４Ｓ、４３４Ａ、４２８Ｌ、３０８Ｆ、２５９Ｉ、４２８Ｌ／４３４Ｓ、２５９Ｉ／３０８Ｆ、４３６Ｉ／４２８Ｌ、４３６Ｉ又はＶ／４３４Ｓ、４３６Ｖ／４２８Ｌ及び２５９Ｉ／３０８Ｆ／４２８Ｌを含むがこれらに限定されない。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５０位におけるトレオニン残基をグルタミン残基（Ｔ２５０Ｑ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５２位におけるメチオニン残基をチロシン残基（Ｍ２５２Ｙ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５４位におけるセリン残基をトレオニン残基（Ｓ２５４Ｔ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５６位におけるトレオニン残基をグルタミン酸残基（Ｔ２５６Ｅ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０７位におけるトレオニン残基をアラニン残基（Ｔ３０７Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０７位におけるトレオニン残基をプロリン残基（Ｔ３０７Ｐ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をシステイン残基（Ｖ３０８Ｃ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をフェニルアラニン残基（Ｖ３０８Ｆ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をプロリン残基（Ｖ３０８Ｐ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３１１位におけるグルタミン残基をアラニン残基（Ｑ３１１Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３１１位におけるグルタミン残基をアルギニン残基（Ｑ３１１Ｒ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、４２８位におけるメチオニン残基をロイシン残基（Ｍ４２８Ｌ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、４３３位におけるヒスチジン残基をリジン残基（Ｈ４３３Ｋ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、４３４位におけるアスパラギン残基をフェニルアラニン残基（Ｎ４３４Ｆ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、４３４位におけるアスパラギン残基をチロシン残基（Ｎ４３４Ｙ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５２位におけるメチオニン残基をチロシン残基で、２５４位におけるセリン残基をトレオニン残基で、且つ２５６位におけるトレオニン残基をグルタミン酸残基（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をプロリン残基で、且つ４３４位におけるアスパラギン残基をチロシン残基（Ｖ３０８Ｐ／Ｎ４３４Ｙ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５２位におけるメチオニン残基をチロシン残基で、２５４位におけるセリン残基をトレオニン残基で、２５６位におけるトレオニン残基をグルタミン酸残基で、４３３位におけるヒスチジン残基をリジン残基で、且つ４３４位におけるアスパラギン残基をフェニルアラニン残基（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ／Ｈ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ）で置換することによって修飾される。
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、ＦｃＲｎ結合を改変し得ることが理解されるであろう。
一実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、１つ又は両方のＦｃ領域が、Ｆｃドメインが対応する天然免疫グロブリンより低い親和性及びアビディティでＦｃＲｎに結合するように１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３１０位及び／又は４３５位において、ヒスチジン以外の任意のアミノ酸残基を含む。
ＣＤ１９結合分子は、１つ又は両方のＦｃ領域が、ＦｃγＲＩＩｂへのその結合を増加させる１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含み得る。ＦｃγＲＩＩｂは、ヒトにおける唯一の阻害性受容体及びＢ細胞に見られる唯一のＦｃ受容体である。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３８位におけるプロリン残基をアスパラギン酸残基（Ｐ２３８Ｄ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５８位におけるグルタミン酸残基をアラニン残基（Ｅ２５８Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６７位におけるセリン残基をアラニン残基（Ｓ２６７Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６７位におけるセリン残基をグルタミン酸残基（Ｓ２６７Ｅ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３２８位におけるロイシン残基をフェニルアラニン残基（Ｌ３２８Ｆ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５８位におけるグルタミン酸残基をアラニン残基で、且つ２６７位におけるセリン残基をアラニン残基（Ｅ２５８Ａ／Ｓ２６７Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６７位におけるセリン残基をグルタミン酸残基で、且つ３２８位におけるロイシン残基をフェニルアラニン残基（Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ）で置換することによって修飾される。
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、ＦｃγＲＩＩｂ結合を増加させ得ることが理解されるであろう。
一実施形態において、ＦｃγＲへの減少した結合を示すＦｃドメインを含むＣＤ１９結合分子が提供される。
一実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、１つ又は両方のＦｃ領域が、ＦｃγＲへのＦｃ結合を減少させる１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１に由来し得る。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３４位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３４Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３５位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３５Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３６位におけるグリシン残基をアルギニン残基（Ｇ２３６Ｒ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２９７位におけるアスパラギン残基をアラニン残基（Ｎ２９７Ａ）又はグルタミン残基（Ｎ２９７Ｑ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２９８位におけるセリン残基をアラニン残基（Ｓ２９８Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３２８位におけるロイシン残基をアルギニン残基（Ｌ３２８Ｒ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３４位におけるロイシン残基をアラニン残基で、且つ２３５位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）で置換することによって修飾される。
実施形態において、Ｆｃ領域は、２３４位におけるフェニルアラニン残基をアラニン残基で、且つ２３５位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３６位におけるグリシン残基をアルギニン残基で、且つ３２８位におけるロイシン残基をアルギニン残基（Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６５位のアスパラギン酸残基をアラニン残基に、２９７位のアスパラギン残基をアラニン残基に、及び３２９位のプロリン残基をアラニン残基に置換することによって修飾される（Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ／Ｐ３２９Ａ）。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６５位のアスパラギン酸残基をアスパラギン残基に、２９７位のアスパラギン残基をアスパラギン酸残基に、及び３２９位のプロリン残基をグリシン残基に置換することによって修飾される（Ｄ２６５Ｎ／Ｎ２９７Ｄ／Ｐ３２９Ｇ）。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６５位のアスパラギン酸残基をグルタミン酸残基に、２９７位のアスパラギン残基をグルタミン残基に、及び３２９位のプロリン残基をセリン残基に置換することによって修飾される（Ｄ２６５Ｅ／Ｎ２９７Ｑ／Ｐ３２９Ｓ）。
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、ＦｃγＲ結合を減少させ得ることが理解されるであろう。
一実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、１つ又は両方のＦｃ領域が、ＦｃγＲＩＩへのＦｃの結合に影響を与えずにＦｃγＲＩＩＩａへのＦｃ結合を減少させる１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３９位におけるセリン残基をアラニン残基（Ｓ２３９Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６９位におけるグルタミン酸残基をアラニン残基（Ｅ２６９Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２９３位におけるグルタミン酸残基をアラニン残基（Ｅ２９３Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２９６位におけるチロシン残基をフェニルアラニン残基（Ｙ２９６Ｆ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０３位におけるバリン残基をアラニン残基（Ｖ３０３Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３２７位におけるアラニン残基をグリシン残基（Ａ３２７Ｇ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３３８位におけるリジン残基をアラニン残基（Ｋ３３８Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３７６位におけるアスパラギン酸残基をアラニン残基（Ｄ３７６Ａ）で置換することによって修飾される。
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、ＦｃγＲＩＩＩａ結合を減少させ得ることが理解されるであろう。
減少したＦｃＲ結合を有するＦｃ領域変異は、「ＦｃγＲ除去変異」、「ＦｃγＲサイレンシング変異」又は「Ｆｃノックアウト（ＦｃＫＯ又はＫＯ）」変異と呼ばれ得る。ある治療用途では、更なる作用機序を避けるために、Ｆｃγ受容体（例えば、ＦｃγＲ１、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩＩａ）の１つ以上又は全てへのＦｃドメインの通常の結合を減少させるか又は除去することが望ましい。すなわち、例えば多くの実施形態において、特にＣＤ３に１価的に結合するＭＢＭの使用において、ＦｃγＲＩＩＩａ結合を除去して、ＡＤＣＣ活性をなくすか又は実質的に低下させることが一般に望ましい。ある実施形態において、本明細書に記載されるＭＢＭのＦｃ領域の少なくとも１つは、１つ以上のＦｃγ受容体除去変異を含む。ある実施形態において、Ｆｃ領域は、両方とも１つ以上のＦｃγ受容体除去変異を含む。これらの除去変異は、表３に示され、それぞれが、独立して及び任意選択的に、含まれるか又は除外され得、ある態様は、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ／Ｐ３２９Ａ、Ｄ２６５Ｎ／Ｎ２９７Ｄ／Ｐ３２９Ｇ及びＤ２６５Ｅ／Ｎ２９７Ｑ／Ｐ３２９Ｓ（「ｄｅｌ」は、欠失を示し、例えば、Ｇ２３６ｄｅｌは、２３６位におけるグリシンの欠失を指す）からなる群から選択される除去変異を用いる。本明細書において言及される除去変異が、ＦｃγＲ結合を除去するが、一般にＦｃＲｎ結合を除去しないことが留意されるべきである。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む。ある実施形態において、第１のＦｃ領域及び／又は第２のＦｃ領域は、以下の突然変異：Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ及びＳ２６７Ｋを含み得る。
ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインは、Ｆｃγ受容体への最も高い結合を有し、したがってヘテロ二量体抗体の骨格中の定常ドメイン（又はＦｃドメイン）がＩｇＧ１である場合、除去変異が使用され得る。
代わりに又はＩｇＧ１バックグラウンドにおける除去変異に加えて、グリコシル化２９７位における突然変異、例えば２９７位のアスパラギン残基を、アラニン残基（Ｎ２９７Ａ）又はグルタミン残基（Ｎ２９７Ｑ）で置換することにより、例えばＦｃγＲＩＩＩａへの結合を有意に除去することができる。ヒトＩｇＧ２及びＩｇＧ４は、Ｆｃγ受容体への自然に減少した結合を有し、したがって、それらの骨格が、除去変異を伴うか又は伴わずに使用され得る。
７．４．１．２．改変された補体結合を有するＦｃドメイン
ＣＤ１９結合分子は、１つ又は両方のＦｃ領域が、補体へのＦｃ結合を改変する１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含み得る。改変された補体結合は、増加した結合又は減少した結合であり得る。
ＣＤ１９結合分子は、１つ又は両方のＦｃ領域が、補体へのＦｃ結合を改変する１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含み得る。改変された補体結合は、増加した結合又は減少した結合であり得る。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、Ｃ１ｑへのその結合を減少させる１つ以上の修飾を含む。古典的補体経路の開始は、抗原結合ＩｇＧ及びＩｇＭのＣＨ２ドメインへの六量体Ｃ１ｑタンパク質の結合から開始する。
一実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、１つ又は両方のＦｃ領域が、Ｃ１ｑへのＦｃ結合を減少させる１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３４位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３４Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３５位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３５Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３５位におけるロイシン残基をグルタミン酸残基（Ｌ２３５Ｅ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３７位におけるグリシン残基をアラニン残基（Ｇ２３７Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３２２位におけるリジン残基をアラニン残基（Ｋ３２２Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３３１位におけるプロリン残基をアラニン残基（Ｐ３３１Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３３１位におけるプロリン残基をセリン残基（Ｐ３３１Ｓ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ＩｇＧ４に由来するＦｃドメインを含む。ＩｇＧ４は、元々、ＩｇＧ１より低い補体活性化プロファイルを有するだけでなく、ＦｃγＲのより弱い結合も有する。したがって、一実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含み、ＦｃγＲ結合を増加させる１つ以上の修飾も含む。
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、Ｃ１ｑ結合を減少させ得ることが理解されるであろう。
７．４．１．３．改変されたジスルフィド構造を有するＦｃドメイン
ＣＤ１９結合分子は、システイン残基を生成及び／又は除去するための１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含み得る。システイン残基は、ポリペプチドモノマーの個々の対間にジスルフィド架橋を形成することにより、Ｆｃベースの多重特異性結合分子の自発的集合において重要な役割を果たす。したがって、システイン残基の数及び／又は位置を改変することにより、ＣＤ１９結合分子の構造を修飾して、向上した治療特性を有するタンパク質を産生することが可能である。
ＣＤ１９結合分子は、システイン残基を生成及び／又は除去するための１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含み得る。システイン残基は、ポリペプチドモノマーの個々の対間にジスルフィド架橋を形成することにより、Ｆｃベースの多重特異性結合分子の自発的集合において重要な役割を果たす。したがって、システイン残基の数及び／又は位置を改変することにより、ＣＤ１９結合分子の構造を修飾して、向上した治療特性を有するタンパク質を産生することが可能である。
本開示のＣＤ１９結合分子は、１つ又は両方のＦｃ領域、例えば両方のＦｃ領域が、３０９位にシステイン残基を含むＦｃドメインを含み得る。一実施形態において、３０９位におけるシステイン残基は、修飾によって生成され、例えばＩｇＧ１に由来するＦｃドメインの場合、３０９位におけるロイシン残基がシステイン残基（Ｌ３０９Ｃ）で置換され、ＩｇＧ２に由来するＦｃドメインの場合、３０９位におけるバリン残基がシステイン残基（Ｖ３０９Ｃ）で置換される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をシステイン残基（Ｖ３０８Ｃ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、ヒンジ領域における２つのジスルフィド結合が、コアヒンジ配列ＣＰＰＣ（配列番号５５）をＳＰＰＳ（配列番号５６）に突然変異させることによって除去される。
７．４．１．４．改変されたグリコシル化を有するＦｃドメイン
特定の態様において、対応する免疫グロブリンより少ないグリコシル化部位を含む、向上した製造可能性を有するＣＤ１９結合分子が提供される。これらのタンパク質は、より単純な翻訳後グリコシル化パターンを有し、したがってより単純であり、製造するのにより安価である。
特定の態様において、対応する免疫グロブリンより少ないグリコシル化部位を含む、向上した製造可能性を有するＣＤ１９結合分子が提供される。これらのタンパク質は、より単純な翻訳後グリコシル化パターンを有し、したがってより単純であり、製造するのにより安価である。
一実施形態において、ＣＨ２ドメインにおけるグリコシル化部位は、２９７位におけるアスパラギン残基をアラニン残基（Ｎ２９７Ａ）又はグルタミン残基（Ｎ２９７Ｑ）で置換することによって除去される。向上した製造可能性に加えて、これらのグリコシル突然変異体は、本明細書において上述されるＦｃγＲ結合も減少させる。
ある実施形態において、減少した量のフコシル残基を有する低フコシル化された（ｈｙｐｏｆｕｃｏｓｙｌａｔｅｄ）抗体又は増加した二分ＧｌｃＮａｃ構造を有する抗体などの、改変されたタイプのグリコシル化を有するＣＤ１９結合分子が作製され得る。このような改変されたグリコシル化パターンは、抗体のＡＤＣＣ能力を向上させることが実証されている。このような炭水化物修飾は、例えば、改変されたグリコシル化機構を有する宿主細胞内でＣＤ１９結合分子を発現することによって達成され得る。改変されたグリコシル化機構を有する細胞は、当技術分野において記載されており、ＣＤ１９結合分子を内部で発現して、それによって改変されたグリコシル化を有するＣＤ１９結合分子を産生する宿主細胞として使用され得る。例えば、Ｈａｎｇらによる欧州特許第１，１７６，１９５号明細書には、フコシルトランスフェラーゼをコードする機能的に破壊されたＦＵＴ８遺伝子を有する細胞株が記載されており、このような細胞株において発現される抗体は、低フコシル化（ｈｙｐｏｆｕｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）を示すようになっている。ＰｒｅｓｔａによるＰＣＴ公報国際公開第０３／０３５８３５号パンフレットには、フコースをＡｓｎ（２９７）連結炭水化物に結合する低下した能力を有し、該当する宿主細胞において発現される抗体の低フコシル化ももたらす、変異型ＣＨＯ細胞株、Ｌｅｃｌ３細胞が記載されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３－２６７４０も参照）。ＵｍａｎａらによるＰＣＴ公報国際公開第９９／５４３４２号パンフレットには、糖タンパク質修飾グリコシルトランスフェラーゼ（例えば、β（１，４）－ＮアセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ））を発現するように操作された細胞株が記載されており、操作された細胞株において発現される抗体は、抗体の増大したＡＤＣＣ活性をもたらす増加した二分ＧｌｃＮａｃ構造を示すようになっている（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６－１８０，１９９９も参照）。
７．４．１．５．Ｆｃヘテロ二量体化
多くの多重特異性分子形式は、天然免疫グロブリンと異なり、非同一抗原結合ドメイン（又はその部分、例えばＦａｂのＶＨ又はＶＨ－ＣＨ１）に作動可能に連結される、２つのＦｃ領域間の二量体化を伴う。Ｆｃドメインを形成するための２つのＦｃ領域の不十分なヘテロ二量体化は、常に所望の多重特異性分子の収率を増加させることの障害になっており、精製にとって難しい問題である。当技術分野において利用可能な様々な手法は、例えば、欧州特許出願公開第１８７０４５９Ａ１号明細書；米国特許第５，５８２，９９６号明細書；米国特許第５，７３１，１６８号明細書；米国特許第５，９１０，５７３号明細書；米国特許第５，９３２，４４８号明細書；米国特許第６，８３３，４４１号明細書；米国特許第７，１８３，０７６号明細書；米国特許出願公開第２００６２０４４９３Ａ１号明細書；及びＰＣＴ公開番号国際公開第２００９／０８９００４Ａ１号パンフレットに開示されるように、ＣＤ１９結合分子（及び特に本開示のＭＢＭ）中に存在し得るＦｃ領域の二量体化を促進するのに使用され得る。
多くの多重特異性分子形式は、天然免疫グロブリンと異なり、非同一抗原結合ドメイン（又はその部分、例えばＦａｂのＶＨ又はＶＨ－ＣＨ１）に作動可能に連結される、２つのＦｃ領域間の二量体化を伴う。Ｆｃドメインを形成するための２つのＦｃ領域の不十分なヘテロ二量体化は、常に所望の多重特異性分子の収率を増加させることの障害になっており、精製にとって難しい問題である。当技術分野において利用可能な様々な手法は、例えば、欧州特許出願公開第１８７０４５９Ａ１号明細書；米国特許第５，５８２，９９６号明細書；米国特許第５，７３１，１６８号明細書；米国特許第５，９１０，５７３号明細書；米国特許第５，９３２，４４８号明細書；米国特許第６，８３３，４４１号明細書；米国特許第７，１８３，０７６号明細書；米国特許出願公開第２００６２０４４９３Ａ１号明細書；及びＰＣＴ公開番号国際公開第２００９／０８９００４Ａ１号パンフレットに開示されるように、ＣＤ１９結合分子（及び特に本開示のＭＢＭ）中に存在し得るＦｃ領域の二量体化を促進するのに使用され得る。
本開示は、Ｆｃヘテロ二量体、すなわち同一でないヘテロなＦｃ領域を含むＦｃドメインを含むＣＤ１９結合分子を提供する。ヘテロ二量体化手法を用いて、異なるＡＢＭ（又はその部分、例えばＦａｂのＶＨ又はＶＨ－ＣＨ１）に作動可能に連結されるＦｃ領域の二量体化を促進し、同じＡＢＭ又はその部分に作動可能に連結されるＦｃ領域の二量体化を低減する。典型的に、Ｆｃヘテロ二量体中の各Ｆｃ領域は、抗体のＣＨ３ドメインを含む。ＣＨ３ドメインは、前の節に記載されるように、任意のアイソタイプ、クラス又はサブクラス、ある場合にはＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４）クラスの抗体の定常領域に由来する。
典型的に、ＭＢＭは、ＣＨ３ドメインに加えて、ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ヒンジ領域、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＣＤＲ及び／又は本明細書に記載される抗原結合フラグメントなどの他の抗体フラグメントを含む。ある実施形態において、２つのヘテロポリペプチドは、二重特異性又は多重特異性分子を形成する２つの重鎖である。ＣＨ３ドメインにおける２つの異なる重鎖のヘテロ二量体化は、所望の抗体又は抗体様分子を生じさせる一方、同一の重鎖のホモ二量体化は、所望の抗体又は分子の収率を低下させる。例示的な実施形態において、２つ以上のヘテロポリペプチド鎖は、ＣＨ３ドメインを含み、且つ本開示の上述される多重特異性分子形式のいずれかの分子を形成する２つの鎖を含む。一実施形態において、ＣＨ３ドメインを含む２つのヘテロポリペプチド鎖は、非修飾鎖と比べて、ポリペプチドのヘテロ二量体会合に有利に作用する修飾を含む。修飾手法の様々な例が以下の表４及び第７．４．１．５．１～７．４．１．５．７節に示されている。
対になってＦｃヘテロ二量体を形成することができ、且つ本開示のＣＤ１９結合分子に含まれ得る、同一でないヘテロなＦｃ配列の例示的な対としては、（ｉ）配列番号１１０６及び配列番号１１０７、及び（ｉｉ）配列番号１１０６及び配列番号１１０８が挙げられる。
配列番号１１０６～１１０８の１つのアミノ酸配列を有するＦｃ領域は、第７．４．１節（その下位部分を含む）に記載される置換の１つ以上を含むように、例えば、表３に記載される除去変異型に対応する１つ又は複数の置換を含むように修飾することができる。一部の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位（ＥＵ番号付け）の１、２、３、４、５、６つ又は６つより多くに突然変異、例えば、第７．４．１節（その下位部分を含む）に記載される１つ又は複数の突然変異を有する配列番号１１０６～１１０８の１つのアミノ酸配列を有するＦｃ領域を含む。例えば、ＣＤ１９結合分子は、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位の１、２、３、４、５、６つ又は６つより多くに突然変異を有する配列番号１１０６のアミノ酸配列を有するＦｃ領域及び／又は２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位の１、２、３、４、５、６つ又は６つより多くに突然変異を有する配列番号１１０７のアミノ酸配列を有するＦｃ領域及び／又は２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位の１、２、３、４、５、６つ又は６つより多くに突然変異を有する配列番号１１０８のアミノ酸配列を有するＦｃ領域を含み得る。
配列番号１１０６～１１０８の１つのアミノ酸配列を有するＦｃ領域は、第７．４．１節（その下位部分を含む）に記載される置換の１つ以上を含むように、例えば、表３に記載される除去変異型に対応する１つ又は複数の置換を含むように修飾することができる。一部の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位（ＥＵ番号付け）の１、２、３、４、５、６つ又は６つより多くに突然変異、例えば、第７．４．１節（その下位部分を含む）に記載される１つ又は複数の突然変異を有する配列番号１１０６～１１０８の１つのアミノ酸配列を有するＦｃ領域を含む。例えば、ＣＤ１９結合分子は、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位の１、２、３、４、５、６つ又は６つより多くに突然変異を有する配列番号１１０６のアミノ酸配列を有するＦｃ領域及び／又は２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位の１、２、３、４、５、６つ又は６つより多くに突然変異を有する配列番号１１０７のアミノ酸配列を有するＦｃ領域及び／又は２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位の１、２、３、４、５、６つ又は６つより多くに突然変異を有する配列番号１１０８のアミノ酸配列を有するＦｃ領域を含み得る。
７．４．１．５．１．立体変異
ＣＤ１９結合分子は、Ｆｃドメインの定常ドメインの１つ以上に対する、例えばＣＨ３ドメインに対する１つ以上、例えば複数の修飾を含み得る。一例において、本開示のＣＤ１９結合分子は、抗体の重鎖定常ドメイン、例えばＣＨ２又はＣＨ３ドメインをそれぞれ含む２つのポリペプチドを含む。一例において、ＣＤ１９結合分子の２つの重鎖定常ドメイン、例えばＣＨ２又はＣＨ３ドメインは、２つの鎖間のヘテロ二量体会合を可能にする１つ以上の修飾を含む。一態様において、１つ以上の修飾は、２つの重鎖のＣＨ２ドメイン上に配置される。一態様において、１つ以上の修飾は、ＣＤ１９結合分子の少なくとも２つのポリペプチドのＣＨ３ドメイン上に配置される。
ＣＤ１９結合分子は、Ｆｃドメインの定常ドメインの１つ以上に対する、例えばＣＨ３ドメインに対する１つ以上、例えば複数の修飾を含み得る。一例において、本開示のＣＤ１９結合分子は、抗体の重鎖定常ドメイン、例えばＣＨ２又はＣＨ３ドメインをそれぞれ含む２つのポリペプチドを含む。一例において、ＣＤ１９結合分子の２つの重鎖定常ドメイン、例えばＣＨ２又はＣＨ３ドメインは、２つの鎖間のヘテロ二量体会合を可能にする１つ以上の修飾を含む。一態様において、１つ以上の修飾は、２つの重鎖のＣＨ２ドメイン上に配置される。一態様において、１つ以上の修飾は、ＣＤ１９結合分子の少なくとも２つのポリペプチドのＣＨ３ドメイン上に配置される。
Ｆｃヘテロ二量体化のための１つの機構は、一般に、「ノブ及びホール」又は「ノブ・イントゥ・ホール」と呼ばれる。これらの用語は、例えば、Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ９（７）：６１７；Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７０：２６；米国特許第８，２１６，８０５号明細書に記載されるように、Ｆｃホモ二量体よりＦｃヘテロ二量体の形成に有利に作用するように立体的影響を生じるアミノ酸突然変異を指す。ノブ・イン・ホール突然変異は、ヘテロ二量体化を改善する他の手法と組み合わされ得る。
一態様において、重鎖定常ドメインを含むＣＤ１９結合分子の第１のポリペプチドに対する１つ以上の修飾は、「ノブ」を生成することができ、ＣＤ１９結合分子の第２のポリペプチドに対する１つ以上の修飾は、「ホール」を生成し、重鎖定常ドメインを含むＣＤ１９結合分子のポリペプチドのヘテロ二量体化が「ノブ」を「ホール」と結び付けさせる（例えば、相互作用させる、例えば第１のポリペプチドのＣＨ２ドメインが第２のポリペプチドのＣＨ２ドメインと相互作用するか、又は第１のポリペプチドのＣＨ３ドメインが第２のポリペプチドのＣＨ３ドメインと相互作用する）ようになっている。ノブは、重鎖定常ドメインを含むＣＤ１９結合分子の第１のポリペプチドの境界から突出し、したがってヘテロ多量体を安定させ、それにより例えばホモ多量体形成よりヘテロ多量体形成に有利に作用するように、重鎖定常ドメインを含むＣＤ１９結合分子の第２のポリペプチドとの境界における相補的な「ホール」に位置決め可能である。ノブは、元の境界に存在し得るか、又は（例えば、境界をコードする核酸を改変することによって）合成的に導入され得る。ノブの形成のためのインポート残基は、一般に、天然アミノ酸残基であり、アルギニン（Ｒ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）及びトリプトファン（Ｗ）から選択され得る。ある場合には、トリプトファン及びチロシンが選択される。実施形態において、突起の形成のための元の残基は、小さい側鎖容量を有し、例えばアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、セリン、トレオニン又はバリンである。
「ホール」は、重鎖定常ドメインを含むＣＤ１９結合分子の第２のポリペプチドの境界から陥凹しており、したがって重鎖定常ドメインを含むＣＤ１９結合分子の第１のポリペプチドの隣接する相互作用表面上の対応するノブに適合する少なくとも１つのアミノ酸側鎖を含む。ホールは、元の境界に存在し得るか、又は（例えば、境界をコードする核酸を改変することによって）合成的に導入され得る。ホールの形成のためのインポート残基は、通常、天然アミノ酸残基であり、一部の実施形態ではアラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）及びバリン（Ｖ）から選択される。一実施形態において、アミノ酸残基は、セリン、アラニン又はトレオニンである。別の実施形態において、ホールの形成のための元の残基は、大きい側鎖容量を有し、例えばチロシン、アルギニン、フェニルアラニン又はトリプトファンである。
実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、残基３６６、４０５又は４０７において修飾されて、「ノブ」又はホール」（上述されるような）のいずれかを生成し、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体する第２のＣＨ３ドメインは、残基３６６が第１のＣＨ３ドメインにおいて修飾される場合、残基４０７、残基４０５が第１のＣＨ３ドメインにおいて修飾される場合、残基３９４又は残基４０７が第１のＣＨ３ドメインにおいて修飾されて、第１のＣＨ３ドメインの「ノブ」又は「ホール」に相補的な「ホール」又は「ノブ」を生成する場合、残基３６６において修飾される。
別の実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、残基３６６において修飾され、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、残基３６６、３６８及び／又は４０７において修飾されて、第１のＣＨ３ドメインの「ノブ」又は「ホール」に相補的な「ホール」又は「ノブ」を生成する。一実施形態において、第１のＣＨ３ドメインに対する修飾は、３６６位におけるチロシン（Ｙ）残基を導入する。一実施形態において、第１のＣＨ３に対する修飾は、Ｔ３６６Ｙである。一実施形態において、第１のＣＨ３ドメインに対する修飾は、３６６位におけるトリプトファン（Ｗ）残基を導入する。一実施形態において、第１のＣＨ３に対する修飾は、Ｔ３６６Ｗである。ある実施形態において、３６６位において修飾された第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する、第２のＣＨ３ドメインに対する修飾（例えば、３６６位において導入されたチロシン（Ｙ）又はトリプトファン（Ｗ）を有する、例えば修飾Ｔ３６６Ｙ又はＴ３６６Ｗを含む）は、３６６位における修飾、３６８位における修飾及び４０７位における修飾を含む。ある実施形態において、３６６位における修飾は、セリン（Ｓ）残基を導入し、３６８位における修飾は、アラニン（Ａ）を導入し、４０７位における修飾は、バリン（Ｖ）を導入する。ある実施形態において、修飾は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含む。一実施形態において、多重特異性分子の第１のＣＨ３ドメインは、修飾Ｔ３６６Ｙを含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、修飾Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含むか又は逆も同様である。一実施形態において、多重特異性分子の第１のＣＨ３ドメインは、修飾Ｔ３６６Ｗを含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、修飾Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含むか又は逆も同様である。
更なる立体又は「歪曲」（例えば、ノブ・イン・ホール）修飾は、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット（例えば、国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレットの図３、図４及び図１２）、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレット及びＰＣＴ公開番号国際公開第２０１６／０８６１８６号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１８９号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１９６号パンフレット及び国際公開第２０１６／１８２７５１号パンフレットに記載されている。ＫＩＨ変異体の例は、Ｓ３６４Ｋ及びＥ３５７Ｑ修飾を含む第２の定常鎖と対合された、Ｌ３６８Ｄ及びＫ３７０Ｓ修飾を含む第１の定常鎖を含む。
本開示のＣＤ１９結合分子のいずれかにおいて使用するのに好適な更なるノブ・イン・ホール修飾対は、例えば、国際公開第１９９６／０２７０１１号パンフレット及びＭｅｒｃｈａｎｔ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１６：６７７－６８１に更に記載されている。
更なる実施形態において、ＣＨ３ドメインは、システイン残基の対を導入するように更に修飾され得る。理論によって拘束されるものではないが、ジスルフィド結合を形成することが可能なシステイン残基の対の導入は、対合したＣＨ３ドメインを含むヘテロ二量体化ＣＤ１９結合分子、例えばＭＢＭに安定性を与えるものと考えられる。ある実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、３５４位におけるシステインを含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、３４９位におけるシステインを含む。ある実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、３５４位におけるシステイン（例えば、修飾Ｓ３５４Ｃを含む）及び３６６位におけるチロシン（Ｙ）（例えば、修飾Ｔ３６６Ｙを含む）を含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、３４９位におけるシステイン（例えば、修飾Ｙ３４９Ｃを含む）、３６６位におけるセリン（例えば、修飾Ｔ３６６Ｓを含む）、３６８位におけるアラニン（例えば、修飾Ｌ３６８Ａを含む）及び４０７位におけるバリン（例えば、修飾Ｙ４０７Ｖを含む）を含む。ある実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、３５４位におけるシステイン（例えば、修飾Ｓ３５４Ｃを含む）及び３６６位におけるトリプトファン（Ｗ）（例えば、修飾Ｔ３６６Ｗを含む）を含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、３４９位におけるシステイン（例えば、修飾Ｙ３４９Ｃを含む）、３６６位におけるセリン（例えば、修飾Ｔ３６６Ｓを含む）、３６８位におけるアラニン（例えば、修飾Ｌ３６８Ａを含む）及び４０７位におけるバリン（例えば、修飾Ｙ４０７Ｖを含む）を含む。
ヘテロ二量体の生成に利用される更なる機構は、Ｇｕｎａｓｅｋａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５（２５）：１９６３７に記載されるように「静電ステアリング（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｓｔｅｅｒｉｎｇ）」と呼ばれることがある。これは、本明細書において「電荷対」と呼ばれることがある。この実施形態において、静電学を用いて、ヘテロ二量体化に向けて形成を歪曲させる。当業者が理解するように、これは、ｐＩ、したがって精製に影響を与えることもあり、したがってある場合にはｐＩ変異と見なされ得る。しかしながら、これらがヘテロ二量体化を促すために生成され、精製手段として使用されなかったため、それらは、「立体変異」として分類される。これらとしては、限定はされないが、Ｄ２２１Ｒ／Ｐ２２８Ｒ／Ｋ４０９Ｒと対合されたＤ２２１Ｅ／Ｐ２２８Ｅ／Ｌ３６８Ｅ及びＣ２２０Ｒ／Ｅ２２４Ｒ／Ｐ２２８Ｒ／Ｋ４０９Ｒと対合されたＣ２２０Ｅ／Ｐ２２８Ｅ／３６８Ｅが挙げられる。
更なる変異が、本明細書に概説されるｐＩ変異又は米国特許出願公開第２０１２／０１４９８７６号明細書の図３７に示される他の立体変異などの他の変異と、任意の量で任意選択的に及び独立して組み合わされ得る。
ある実施形態において、本明細書に概説される立体変異は、任意選択的に及び独立して、いずれかのｐＩ変異（又はＦｃ変異、ＦｃＲｎ変異などの他の変異）を一方又は両方のＦｃ領域に組み込むことができ、独立して及び任意選択的に、本開示のＣＤ１９結合分子に含めるか又は除外することができる。
好適な歪曲変異のリストが、多くの実施形態において特に有用ないくつかの対を示す表５に見出される。多くの実施形態において特に有用なのは、Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｔ／Ｅ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；及びＫ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑを含むがこれらに限定されないセットの対である。命名法に関して、対「Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ」は、Ｆｃ領域の一方が、二重変異セットＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑを有し、他方が、二重変異セットＬ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓを有することを意味する。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む。ある実施形態において、第１のＦｃ領域は、以下の突然変異：Ｌ３６８Ｄ及びＫ３７０Ｓを含み、第２のＦｃ領域は、以下の突然変異：Ｓ３６４Ｋ及びＥ３５７Ｑを含む。ある実施形態において、第１のＦｃ領域は、以下の突然変異：Ｓ３６４Ｋ及びＥ３５７Ｑを含み、第２のＦｃ領域は、以下の突然変異：Ｌ３６８Ｄ及びＫ３７０Ｓを含む。
７．４．１．５．２．代替的なノブ及びホール：ＩｇＧヘテロ二量体化
対合したＣＨ３ドメインを含むＣＤ１９結合分子のポリペプチド鎖のヘテロ二量体化は、ＩｇＧ１抗体クラスに由来するＣＨ３ドメイン中に１つ以上の修飾を導入することによって増加され得る。一実施形態において、修飾は、第２のＣＨ３ドメイン中のＦ４０５Ｌ修飾と対合された１つのＣＨ３ドメインに対するＫ４０９Ｒ修飾を含む。更なる修飾は、更に又は代わりに、３６６、３６８、３７０、３９９、４０５、４０７及び４０９位にあり得る。ある場合には、このような修飾を含むポリペプチドのヘテロ二量体化は、還元条件下、例えば２５～３７℃、例えば２５℃又は３７℃で１～１０時間、例えば１．５～５時間、例えば５時間にわたって１０～１００ｍＭの２－ＭＥＡ（例えば、２５、５０又は１００ｍＭの２－ＭＥＡ）で行われる。
対合したＣＨ３ドメインを含むＣＤ１９結合分子のポリペプチド鎖のヘテロ二量体化は、ＩｇＧ１抗体クラスに由来するＣＨ３ドメイン中に１つ以上の修飾を導入することによって増加され得る。一実施形態において、修飾は、第２のＣＨ３ドメイン中のＦ４０５Ｌ修飾と対合された１つのＣＨ３ドメインに対するＫ４０９Ｒ修飾を含む。更なる修飾は、更に又は代わりに、３６６、３６８、３７０、３９９、４０５、４０７及び４０９位にあり得る。ある場合には、このような修飾を含むポリペプチドのヘテロ二量体化は、還元条件下、例えば２５～３７℃、例えば２５℃又は３７℃で１～１０時間、例えば１．５～５時間、例えば５時間にわたって１０～１００ｍＭの２－ＭＥＡ（例えば、２５、５０又は１００ｍＭの２－ＭＥＡ）で行われる。
本明細書に記載されるアミノ酸置換は、周知の技術を用いてＣＨ３ドメイン中に導入され得る（例えば、ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，ｅｄ．，１９９１、Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ：ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ；Ａｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８３，ＤＮＡ，２：１８３を参照されたい）。
ＩｇＧヘテロ二量体化手法は、例えば、国際公開第２００８／１１９３５３号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１７４６号パンフレット及び国際公開第２０１３／０６０８６７号パンフレットに更に記載されている。
この節に記載される実施形態のいずれかにおいて、ＣＨ３ドメインは、第７．４．１．３節に記載されるように、システイン残基の対を導入するように更に修飾され得る。
７．４．１．５．３．ｐＩ（等電点）変異
一般に、当業者によって理解されるように、ｐＩ変異の２つの一般的なカテゴリーがある：タンパク質のｐＩを増加させるもの（塩基性変化）及びタンパク質のｐＩを減少させるもの（酸性変化）。本明細書に記載されるように、これらの変異の全ての組合せが行われ得る：一方のＦｃ領域が、野生型又は野生型と顕著に異なるｐＩを示さない変異型であり得、他方が、より塩基性又はより酸性のいずれかであり得る。代わりに、各Ｆｃ領域が、１つがより塩基性に、１つがより酸性に変化され得る。
一般に、当業者によって理解されるように、ｐＩ変異の２つの一般的なカテゴリーがある：タンパク質のｐＩを増加させるもの（塩基性変化）及びタンパク質のｐＩを減少させるもの（酸性変化）。本明細書に記載されるように、これらの変異の全ての組合せが行われ得る：一方のＦｃ領域が、野生型又は野生型と顕著に異なるｐＩを示さない変異型であり得、他方が、より塩基性又はより酸性のいずれかであり得る。代わりに、各Ｆｃ領域が、１つがより塩基性に、１つがより酸性に変化され得る。
ｐＩ変異の例示的な組合せが、表６に示される。本明細書に概説され、表６に示されるように、これらの変化が、ＩｇＧ１と比べて示されるが、全てのアイソタイプが、このように改変され得、アイソタイプハイブリッドも同様である。重鎖定常ドメインがＩｇＧ２－４に由来する場合、Ｒ１３３Ｅ及びＲ１３３Ｑも使用され得る。
一実施形態において、例えば図１Ｂ～１Ｗ、図１Ｙ～１ＡＨ、図２Ｂ～２Ｌ及び図２Ｎ～２Ｖの形式において、ｐＩ変異の組合せは、２０８Ｄ／２９５Ｅ／３８４Ｄ／４１８Ｅ／４２１Ｄ変異を含む１つのＦｃ領域（負のＦａｂ側）（ヒトＩｇＧ１と比べたとき、Ｎ２０８Ｄ／Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ）及び正に荷電したｓｃＦｖリンカー、例えばＬ３６を含む第２のＦｃ領域（正のｓｃＦｖ側）を有する（第７．４．３に記載されるように）。しかしながら、当業者によって理解されるように、第１のＦｃ領域は、２０８位を含むＣＨ１ドメインを含む。したがって、ＣＨ１ドメインを含まない構築物において（例えば、ドメインの１つとしてＣＨ１ドメインを利用しないＭＢＭについて、例えば図２Ｋに示される形式において）、例示的な負のｐＩ変異Ｆｃセットは、２９５Ｅ／３８４Ｄ／４１８Ｅ／４２１Ｄ変異（ヒトＩｇＧ１と比べたとき、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ）を含むことができる。
ある実施形態において、第１のＦｃ領域は、表６からの置換のセットを有し、第２のＦｃ領域は、荷電リンカーに連結される（例えば、第７．４．３節に記載されるものから選択される）。
ある実施形態において、本開示のＣＤ１９結合分子は、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む。ある実施形態において、第１のＦｃ領域は、以下の突然変異：Ｎ２０８Ｄ、Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８Ｅ及びＮ４２１Ｄを含む。ある実施形態において、第２のＦｃ領域は、以下の突然変異：Ｎ２０８Ｄ、Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８Ｅ及びＮ４２１Ｄを含む。
７．４．１．５．４．アイソタイプ変異
更に、本開示の多くの実施形態は、１つのＩｇＧアイソタイプから別のものへの特定の位置におけるｐＩアミノ酸の「取り込み」に依存し、したがって、望ましくない免疫原性が変異体に導入される可能性を低減するか又はなくす。これらのいくつかが、米国特許出願公開第２０１４／０３７００１３号明細書の図２１に示される。すなわち、ＩｇＧ１は、高いエフェクター機能を含む様々な理由から治療用抗体の一般的なアイソタイプである。しかしながら、ＩｇＧ１の重鎖定常領域は、ＩｇＧ２のものより高いｐＩを有する（８．１０対７．３１）。特定の位置でＩｇＧ２残基をＩｇＧ１骨格に導入することにより、得られるＦｃ領域のｐＩは低下（又は増加）され、更に、より長い血清半減期を示す。例えば、ＩｇＧ１は、１３７位にグリシン（ｐＩ ５．９７）を有し、ＩｇＧ２は、グルタミン酸（ｐＩ ３．２２）を有し；グルタミン酸を取り込むと、得られるタンパク質のｐＩに影響を与える。以下に記載されるように、変異型抗体のｐＩに顕著な影響を与えるために、いくつかのアミノ酸置換が、一般に必要とされる。しかしながら、後述されるように、ＩｇＧ２分子の変化でさえ、血清半減期の増加を可能にすることが留意されるべきである。
更に、本開示の多くの実施形態は、１つのＩｇＧアイソタイプから別のものへの特定の位置におけるｐＩアミノ酸の「取り込み」に依存し、したがって、望ましくない免疫原性が変異体に導入される可能性を低減するか又はなくす。これらのいくつかが、米国特許出願公開第２０１４／０３７００１３号明細書の図２１に示される。すなわち、ＩｇＧ１は、高いエフェクター機能を含む様々な理由から治療用抗体の一般的なアイソタイプである。しかしながら、ＩｇＧ１の重鎖定常領域は、ＩｇＧ２のものより高いｐＩを有する（８．１０対７．３１）。特定の位置でＩｇＧ２残基をＩｇＧ１骨格に導入することにより、得られるＦｃ領域のｐＩは低下（又は増加）され、更に、より長い血清半減期を示す。例えば、ＩｇＧ１は、１３７位にグリシン（ｐＩ ５．９７）を有し、ＩｇＧ２は、グルタミン酸（ｐＩ ３．２２）を有し；グルタミン酸を取り込むと、得られるタンパク質のｐＩに影響を与える。以下に記載されるように、変異型抗体のｐＩに顕著な影響を与えるために、いくつかのアミノ酸置換が、一般に必要とされる。しかしながら、後述されるように、ＩｇＧ２分子の変化でさえ、血清半減期の増加を可能にすることが留意されるべきである。
他の実施形態において、得られるタンパク質の全体的な荷電状態を低下させるため（例えば、より高いｐＩアミノ酸からより低いｐＩアミノ酸に変化させることによって）又は更に後述されるように、安定性のために構造の調整を可能にするために、非アイソタイプのアミノ酸変化が行われる。
更に、２つの半抗体を含むＣＤ１９結合分子の重鎖及び軽鎖定常ドメインの両方をｐＩ操作することにより、各半抗体の有意な変化がみられる。２つの半抗体ｐＩが少なくとも０．５だけ異なることは、イオン交換クロマトグラフィー若しくは等電点電気泳動又は等電点に感受性の他の方法による分離を可能にし得る。
７．４．１．５．５．ｐＩの計算
Ｆｃ領域及びＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を含む半抗体のｐＩは、変異型重鎖定常ドメインのｐＩ並びに変異型重鎖定常ドメイン及びＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を含む半抗体全体のｐＩに依存し得る。したがって、ある実施形態において、ｐＩの変化は、米国特許出願公開第２０１４／０３７００１３号明細書の図１９のチャートを用いて、変異型重鎖定常ドメインに基づいて計算される。本明細書に記載されるように、どの半抗体を操作するかは、一般に、半抗体の固有のｐＩによって決定される。代わりに、各半抗体のｐＩが比較され得る。
Ｆｃ領域及びＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を含む半抗体のｐＩは、変異型重鎖定常ドメインのｐＩ並びに変異型重鎖定常ドメイン及びＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を含む半抗体全体のｐＩに依存し得る。したがって、ある実施形態において、ｐＩの変化は、米国特許出願公開第２０１４／０３７００１３号明細書の図１９のチャートを用いて、変異型重鎖定常ドメインに基づいて計算される。本明細書に記載されるように、どの半抗体を操作するかは、一般に、半抗体の固有のｐＩによって決定される。代わりに、各半抗体のｐＩが比較され得る。
７．４．１．５．６．インビボ結合に良好なＦｃＲｎも付与するｐＩ変異
ｐＩ変異がＦｃ領域のｐＩを減少させる場合、それは、インビボでの血清保持を改善するという追加の利点を有し得る。
ｐＩ変異がＦｃ領域のｐＩを減少させる場合、それは、インビボでの血清保持を改善するという追加の利点を有し得る。
エンドソームにおけるｐＨ６でのＦｃＲｎへの結合により、Ｆｃが隔離されるため、ｐＩ変異Ｆｃ領域は、インビボでの抗原結合分子により長い半減期を与えると考えられる（Ｇｈｅｔｉｅ ａｎｄ Ｗａｒｄ，１９９７，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ．１８（１２）：５９２－５９８）。次に、エンドソーム区画は、Ｆｃを細胞表面にリサイクルする。区画が細胞外空間に開くと、約７．４のより高いｐＨが、血液中へのＦｃの放出を誘導する。マウスにおいて、Ｄａｌｌ’ Ａｃｑｕａらは、ｐＨ６及びｐＨ７．４での増加したＦｃＲｎ結合を有するＦｃ突然変異体が、実際に低下した血清濃度及び野生型Ｆｃと同じ半減期を有することを示した（Ｄａｌｌ’ Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．２００２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５１７１－５１８０）。ｐＨ７．４でのＦｃＲｎに対するＦｃの親和性の増加は、血液中へのＦｃの放出を妨げると考えられる。したがって、インビボでのＦｃの半減期を増加させるＦｃ突然変異は、理想的には、より高いｐＨでのＦｃの放出をなお可能にしながら、より低いｐＨでのＦｃＲｎ結合を増加させる。アミノ酸ヒスチジンは、６．０～７．４のｐＨ範囲でその荷電状態を変化させる。したがって、Ｆｃ／ＦｃＲｎ複合体中の重要な位置にＨｉｓ残基を見出すことは驚くべきことではない。
より低い等電点を有する可変領域を有する抗体が、より長い血清半減期も有し得ることが示唆されている（Ｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，２０１０，ＰＥＤＳ．２３（５）：３８５－３９２）。しかしながら、この機構の理解は、依然として不十分である。更に、可変領域は、抗体毎に異なる。低下されたｐＩ及び延長された半減期を有する定常領域変異体は、本明細書に記載されるように、ＣＤ１９結合分子の薬物速度論的特性を改善するよりモジュール型の手法を提供するであろう。
７．４．１．５．７．極性架橋
Ｆｃドメインを含むＣＤ１９結合分子、例えばＭＢＭのポリペプチド鎖のヘテロ二量体化は、「極性架橋」の原理に基づいて修飾を導入することによって増加され得、「極性架橋」の原理は、２つのポリペプチド鎖の結合境界における残基をヘテロ二量体形態において同様の（又は補完的な）物理的特性の残基と相互作用させる一方、ホモ二量体形態において異なる物理的特性の残基と相互作用させる。特に、これらの修飾は、ヘテロ二量体形成において、極性残基が極性残基と相互作用する一方、疎水性残基が疎水性残基と相互作用するように設計される。対照的に、ホモ二量体形成において、残基は、極性残基が疎水性残基と相互作用するように修飾される。ヘテロ二量体形態における好ましい相互作用及びホモ二量体形態における好ましくない相互作用は、連携して、Ｆｃ領域が、ホモ二量体を形成するよりもヘテロ二量体を形成する傾向が高くなるようにする。
Ｆｃドメインを含むＣＤ１９結合分子、例えばＭＢＭのポリペプチド鎖のヘテロ二量体化は、「極性架橋」の原理に基づいて修飾を導入することによって増加され得、「極性架橋」の原理は、２つのポリペプチド鎖の結合境界における残基をヘテロ二量体形態において同様の（又は補完的な）物理的特性の残基と相互作用させる一方、ホモ二量体形態において異なる物理的特性の残基と相互作用させる。特に、これらの修飾は、ヘテロ二量体形成において、極性残基が極性残基と相互作用する一方、疎水性残基が疎水性残基と相互作用するように設計される。対照的に、ホモ二量体形成において、残基は、極性残基が疎水性残基と相互作用するように修飾される。ヘテロ二量体形態における好ましい相互作用及びホモ二量体形態における好ましくない相互作用は、連携して、Ｆｃ領域が、ホモ二量体を形成するよりもヘテロ二量体を形成する傾向が高くなるようにする。
例示的な実施形態において、上記の修飾は、ＣＨ３ドメインの残基３６４、３６８、３９９、４０５、４０９及び４１１の１つ以上の位置において生成される。
ある実施形態において、Ｓ３６４Ｌ、Ｔ３６６Ｖ、Ｌ３６８Ｑ、Ｎ３９９Ｋ、Ｆ４０５Ｓ、Ｋ４０９Ｆ及びＲ４１１Ｋからなる群から選択される１つ以上の修飾が２つのＣＨ３ドメインの１つに導入される。Ｙ４０７Ｆ、Ｋ４０９Ｑ及びＴ４１１Ｎからなる群から選択される１つ以上の修飾が第２のＣＨ３ドメイン中に導入され得る。
別の実施形態において、Ｓ３６４Ｌ、Ｔ３６６Ｖ、Ｌ３６８Ｑ、Ｄ３９９Ｋ、Ｆ４０５Ｓ、Ｋ４０９Ｆ及びＴ４１１Ｋからなる群から選択される１つ以上の修飾が１つのＣＨ３ドメイン中に導入される一方、Ｙ４０７Ｆ、Ｋ４０９Ｑ及びＴ４１１Ｄからなる群から選択される１つ以上の修飾が第２のＣＨ３ドメイン中に導入される。
例示的な一実施形態において、１つのＣＨ３ドメインの３６６位におけるトレオニンの元の残基がバリンで置換される一方、他方のＣＨ３ドメインの４０７位におけるチロシンの元の残基がフェニルアラニンで置換される。
別の例示的な実施形態において、１つのＣＨ３ドメインの３６４位におけるセリンの元の残基がロイシンで置換される一方、同じＣＨ３ドメインの３６８位におけるロイシンの元の残基がグルタミンで置換される。
更に別の例示的な実施形態において、１つのＣＨ３ドメインの４０５位におけるフェニルアラニンの元の残基がセリンで置換され、このＣＨ３ドメインの４０９位におけるリジンの元の残基がフェニルアラニンで置換される一方、他方のＣＨ３ドメインの４０９位におけるリジンの元の残基がグルタミンで置換される。
更に別の例示的な実施形態において、１つのＣＨ３ドメインの３９９位におけるアスパラギン酸の元の残基がリジンで置換され、同じＣＨ３ドメインの４１１位におけるトレオニンの元の残基がリジンで置換される一方、他方のＣＨ３ドメインの４１１位におけるトレオニンの元の残基がアスパラギン酸で置換される。
本明細書に記載されるアミノ酸置換は、周知の技術を用いてＣＨ３ドメイン中に導入され得る（例えば、ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，ｅｄ．，１９９１、Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ：ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ；Ａｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８３，ＤＮＡ，２：１８３を参照されたい）。極性架橋手法は、例えば、国際公開第２００６／１０６９０５号パンフレット、国際公開第２００９／０８９００４号パンフレット及びＧｕｎａｓｅｋａｒａｎ，ｅｔ ａｌ．，２０１０，ＪＢＣ ２８５：１９６３７－１９６４６に記載されている。
更なる極性架橋修飾は、例えば、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット（例えば、国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレットの図６）、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレット及びＰＣＴ公開番号国際公開第２０１６／０８６１８６号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１８９号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１９６号パンフレット及び国際公開第２０１６／１８２７５１号パンフレットに記載されている。極性架橋変異体の例は、Ｎ２０８Ｄ、Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８Ｅ及びＮ４２１Ｄ修飾を含む定常鎖を含む。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、ＣＨ３ドメインは、第７．４．１．３節に記載されるように、システイン残基の対を導入するように更に修飾され得る。
ヘテロ二量体化を促進するための更なる手法は、例えば、国際公開第２０１６／１０５４５０号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１８６号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１８９号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１９６号パンフレット、国際公開第２０１６／１４１３７８号パンフレット、及び国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット、及び国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットに記載されている。これらの手法のいずれかは、本明細書に記載されるＣＤ１９結合分子に用いられ得る。
７．４．１．６．ヘテロ二量体化変異及び他のＦｃ変異の組合せ
当業者によって理解されるように、列挙されたヘテロ二量体化変異（歪曲及び／又はｐＩ変異を含む）は全て、ＦｃドメインのＦｃ領域が二量体化するそれらの能力を保持する限り、任意選択的に及び独立して、任意の方法で組み合わされ得る。更に、これらの変異は全て、ヘテロ二量体化形式のいずれかに組み合わされ得る。
当業者によって理解されるように、列挙されたヘテロ二量体化変異（歪曲及び／又はｐＩ変異を含む）は全て、ＦｃドメインのＦｃ領域が二量体化するそれらの能力を保持する限り、任意選択的に及び独立して、任意の方法で組み合わされ得る。更に、これらの変異は全て、ヘテロ二量体化形式のいずれかに組み合わされ得る。
ｐＩ変異の場合、特に使用される実施形態が表６に示されるが、精製を容易にするためにＦｃヘテロ二量体中の２つのＦｃ領域間のｐＩの差異を変化させるという基本的な規則に従って、他の組合せが生成され得る。
更に、ヘテロ二量体化変異、歪曲及びｐＩのいずれも、本明細書に一般に概説されるように、独立して及び任意選択的に、Ｆｃ除去変異、Ｆｃ変異、ＦｃＲｎ変異と組み合わされる。
ある実施形態において、本開示において利用される歪曲及びｐＩ変異の特定の組合せは、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６Ｗ（任意選択的に、架橋ジスルフィドを含む、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ：Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃ）であり、一方のＦｃ領域は、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４８１Ｄを含み、他方は、正に荷電したｓｃＦｖリンカーを含む（形式がｓｃＦｖドメインを含む場合）。当業者によって理解されるように、「ノブ・イン・ホール」変異は、ｐＩを変化させず、したがって、Ｆｃヘテロ二量体中のＦｃ領域のいずれか一方に使用され得る。
ある実施形態において、本開示において利用される第１及び第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓを含み、ここで、第１及び／又は第２のＦｃ領域は、除去変異体置換２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋを含み、第１及び／又は第２のＦｃ領域は、ｐＩ変異体置換Ｎ２０８Ｄ／Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ（ｐｌ＿（－）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ）を含む。
７．４．２．ヒンジ領域
ＣＤ１９結合分子は、例えば、抗原結合ドメインをＦｃ領域に連結するヒンジ領域も含み得る。ヒンジ領域は、天然又は修飾ヒンジ領域であり得る。ヒンジ領域は、典型的に、Ｆｃ領域のＮ末端において見られる。
ＣＤ１９結合分子は、例えば、抗原結合ドメインをＦｃ領域に連結するヒンジ領域も含み得る。ヒンジ領域は、天然又は修飾ヒンジ領域であり得る。ヒンジ領域は、典型的に、Ｆｃ領域のＮ末端において見られる。
天然ヒンジ領域は、天然抗体中のＦａｂ及びＦｃドメイン間に通常見られ得るヒンジ領域である。修飾ヒンジ領域は、天然ヒンジ領域と長さ及び／又は組成が異なる任意のヒンジである。このようなヒンジは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、サメ、ブタ、ハムスター、ラクダ、ラマ又はヤギヒンジ領域など、他の種に由来するヒンジ領域を含み得る。他の修飾ヒンジ領域は、重鎖Ｆｃ領域のものと異なるクラス又はサブクラスの抗体に由来する完全なヒンジ領域を含み得る。代わりに、修飾ヒンジ領域は、天然ヒンジの部分又は繰返し中の各単位が天然ヒンジ領域に由来する繰返し単位を含み得る。更なる代替例において、天然ヒンジ領域は、１つ以上のシステイン又は他の残基をセリン又はアラニンなどの中性残基に転化することにより、又は好適に配置された残基をシステイン残基に転化することにより改変され得る。このような手段により、ヒンジ領域中のシステイン残基の数が増加又は減少され得る。この手法は、Ｂｏｄｍｅｒらによる米国特許第５，６７７，４２５号明細書に更に記載されている。ヒンジ領域中のシステイン残基の数を改変することにより、例えば軽鎖及び重鎖の集合を促進するか、又はＣＤ１９結合分子の安定性を増加若しくは低下させることができる。他の修飾ヒンジ領域は、全体的に合成であり得、長さ、システイン組成物及び柔軟性など、所望の特性を有するように設計され得る。
いくつかの修飾ヒンジ領域は、例えば、米国特許第５，６７７，４２５号明細書、国際公開第９９１５５４９号パンフレット、国際公開第２００５００３１７０号パンフレット、国際公開第２００５００３１６９号パンフレット、国際公開第２００５００３１７０号パンフレット、国際公開第９８２５９７１及び国際公開第２００５００３１７１号パンフレットに記載されている。
好適なヒンジ配列の例が表７に示される。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、そのＮ末端において無傷のヒンジ領域を有する。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域及びヒンジ領域は、ＩｇＧ４に由来し、ヒンジ領域は、修飾配列ＣＰＰＣ（配列番号５５）を含む。ヒトＩｇＧ４のコアヒンジ領域は、配列ＣＰＰＣ（配列番号５５）を含有するＩｇＧ１と比較して配列ＣＰＳＣ（配列番号６５）を含有する。ＩｇＧ４配列中に存在するセリン残基は、この領域における増加した柔軟性をもたらし、したがって、分子の一部は、鎖間ジスルフィドを形成するためのＩｇＧ分子における他の重鎖への架橋ではなく、同じタンパク質鎖内のジスルフィド結合（鎖内ジスルフィド）を形成する。（Ａｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｍｏｌ ｌｍｍｕｎｏｌ ３０（１）：１０５－１０８）。セリン残基をプロリンに変化させて、ＩｇＧ１と同じコア配列を得ることは、ＩｇＧ４ヒンジ領域における鎖間ジスルフィドの完全な形成を可能にし、したがって精製された産物の異質性を低減する。この改変されたアイソタイプは、ＩｇＧ４Ｐと呼ばれる。
７．４．３．ＡＢＭリンカー
特定の態様において、本開示は、ＣＤ１９結合分子を提供し、ここで、ＡＢＭの２つ以上の構成要素（例えば、ｓｃＦｖのＶＨ及びＶＬ）、２つ以上のＡＢＭ又はＡＢＭ及び非ＡＢＭドメイン（例えば、Ｆｃ領域などの二量体化ドメイン）がペプチドリンカーによって互いに連結される。このようなリンカーは、例えば、第７．１２．２節に記載されるように、薬物をＣＤ１９結合分子に結合するのに使用されるＡＤＣリンカーと対照的に、本明細書において「ＡＢＭリンカー」と呼ばれる。
特定の態様において、本開示は、ＣＤ１９結合分子を提供し、ここで、ＡＢＭの２つ以上の構成要素（例えば、ｓｃＦｖのＶＨ及びＶＬ）、２つ以上のＡＢＭ又はＡＢＭ及び非ＡＢＭドメイン（例えば、Ｆｃ領域などの二量体化ドメイン）がペプチドリンカーによって互いに連結される。このようなリンカーは、例えば、第７．１２．２節に記載されるように、薬物をＣＤ１９結合分子に結合するのに使用されるＡＤＣリンカーと対照的に、本明細書において「ＡＢＭリンカー」と呼ばれる。
ペプチドリンカーは、２個のアミノ酸～６０個以上のアミノ酸の範囲であり得、特定の態様において、ペプチドリンカーは、３個のアミノ酸～５０個のアミノ酸、４～３０個のアミノ酸、５～２５個のアミノ酸、１０～２５個のアミノ酸又は１２～２０個のアミノ酸の範囲である。特定の実施形態において、ペプチドリンカーは、２個のアミノ酸、３個のアミノ酸、４個のアミノ酸、５個のアミノ酸、６個のアミノ酸、７個のアミノ酸、８個のアミノ酸、９個のアミノ酸、１０個のアミノ酸、１１個のアミノ酸、１２個のアミノ酸、１３個のアミノ酸、１４個のアミノ酸、１５個のアミノ酸、１６個のアミノ酸、１７個のアミノ酸、１８個のアミノ酸、１９個のアミノ酸、２０個のアミノ酸、２１個のアミノ酸、２２個のアミノ酸、２３個のアミノ酸、２４個のアミノ酸、２５個のアミノ酸、２６個のアミノ酸、２７個のアミノ酸、２８個のアミノ酸、２９個のアミノ酸、３０個のアミノ酸、３１個のアミノ酸、３２個のアミノ酸、３３個のアミノ酸、３４個のアミノ酸、３５個のアミノ酸、３６個のアミノ酸、３７個のアミノ酸、３８個のアミノ酸、３９個のアミノ酸、４０個のアミノ酸、４１個のアミノ酸、４２個のアミノ酸、４３個のアミノ酸、４４個のアミノ酸、４５個のアミノ酸、４６個のアミノ酸、４７個のアミノ酸、４８個のアミノ酸、４９個のアミノ酸又は５０個のアミノ酸長である。
荷電及び／又は可撓性リンカーが使用され得る。
ＣＤ１９結合分子に使用され得る可撓性ＡＢＭリンカーの例としては、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ．６５（１０）：１３５７－１３６９及びＫｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｄｅｓｉｇｎ＆Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ２７（１０）：３２５－３３０によって開示されるものが挙げられる。特に有用な可撓性リンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（（Ｇ４Ｓ）ｎとも呼ばれる）（配列番号７８）である。ある実施形態において、ｎは、１～１０の任意の数、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０又は上記の数のいずれか２つによって境界付けられる任意の範囲、例えば１～５、２～５、３～６、２～４、１～４など及びその他である。
本開示のＣＤ１９結合分子に使用するのに好適なＡＢＭリンカーの他の例が以下の表８に示される。
様々な態様において、本開示は、１つ以上のＡＢＭリンカーを含むＣＤ１９結合分子を提供する。ＡＢＭリンカーのそれぞれは、任意選択的に上の表８から選択される２個のアミノ酸～６０個のアミノ酸長、例えば４～３０個のアミノ酸、５～２５個のアミノ酸、１０～２５個のアミノ酸又は１２～２０個のアミノ酸長の範囲であり得る。特定の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＡＢＭリンカーを含む。ＡＢＭリンカーは、ＣＤ１９結合分子の１つ、２つ、３つ、４つ又は更にそれを超えるポリペプチド鎖上にあり得る。
７．５．二重特異性結合分子形態
例示的なＢＢＭ形態が図１に示される。図１Ａは、図１Ｂ～１ＡＨに示されるＢＢＭ形態の構成要素を示す。ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃドメインは、それぞれ第７．３及び７．４節においてこれらの構成要素について記載される特性を有し得る。図１に示されるＢＢＭ形態の構成要素は、第７．３及び７．４節に記載される手段のいずれかによって（例えば、直接結合、ＡＢＭリンカー、ジスルフィド結合、ノブ・イン・ホール相互作用で修飾されたＦｃドメインなどによって）互いに会合され得る。図１に示される様々な構成要素の配向及び会合は、例示的なものであるに過ぎず；当業者によって理解されるように、他の配向及び会合が好適であり得る（例えば、第７．３及び７．４節に記載されるように）。
例示的なＢＢＭ形態が図１に示される。図１Ａは、図１Ｂ～１ＡＨに示されるＢＢＭ形態の構成要素を示す。ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃドメインは、それぞれ第７．３及び７．４節においてこれらの構成要素について記載される特性を有し得る。図１に示されるＢＢＭ形態の構成要素は、第７．３及び７．４節に記載される手段のいずれかによって（例えば、直接結合、ＡＢＭリンカー、ジスルフィド結合、ノブ・イン・ホール相互作用で修飾されたＦｃドメインなどによって）互いに会合され得る。図１に示される様々な構成要素の配向及び会合は、例示的なものであるに過ぎず；当業者によって理解されるように、他の配向及び会合が好適であり得る（例えば、第７．３及び７．４節に記載されるように）。
ＢＢＭは、図１に示される形態に限定されない。使用され得る他の形態が当業者に公知である。例えば、国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット；国際公開第２０１７／１２４００２号パンフレット；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：３８；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ＆Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，２０１７，ｍＡｂｓ ９：２，１８２－２１２；米国特許出願公開第２０１６／０３５５６００号明細書；Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６，ＭＡｂｓ ８（６）：１０１０－２０；及び米国特許出願公開第２０１７／０１４５１１６号明細書を参照されたい。
７．５．１．例示的な２価ＢＢＭ
ＢＢＭは、２価であり得、すなわち、それらは、２つの抗原結合ドメインを有し、その１つは、ＣＤ１９（ＡＢＭ１）に結合し、１つは、第２の標的抗原（ＡＢＭ２）、例えばＴＣＲ複合体の構成要素に結合する。
ＢＢＭは、２価であり得、すなわち、それらは、２つの抗原結合ドメインを有し、その１つは、ＣＤ１９（ＡＢＭ１）に結合し、１つは、第２の標的抗原（ＡＢＭ２）、例えばＴＣＲ複合体の構成要素に結合する。
例示的な２価ＢＢＭ形態が図１Ｂ～１Ｆに示される。
図１Ｂ～１Ｄに示されるように、ＢＢＭは、２つの半抗体を含み得、一方が１つのＡＢＭを含み、他方が１つのＡＢＭを含み、２つの半抗体は、Ｆｃドメインを介して対合されている。
図１Ｂの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｃの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｄの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｅ～図１Ｆに示されるように、２価ＢＢＭは、Ｆｃドメインの一方のＦｃ領域に結合した２つのＡＢＭを含み得る。
図１Ｅの実施形態において、このＢＢＭは、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃドメインを含み、ここではｓｃＦｖがＦａｂとＦｃドメインとの間に位置する。
図１Ｆの実施形態において、（「ワンアームｓｃＦｖ－ｍＡｂ」形態）ＢＢＭは、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃドメインを含み、ここではＦａｂがｓｃＦｖとＦｃドメインとの間に位置する。
図１Ｂ～図１Ｆに示される形態において、Ｘ及びＹの各々は、ＡＢＭ１又はＡＢＭ２のいずれかを表し、ただし、ＢＢＭは、１つのＡＢＭ１と１つのＡＢＭ２とを含むものとする。したがって、本開示は、ＸがＡＢＭ１であり、ＹがＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｂ１」と称される）図１Ｂ～図１Ｆのいずれか１つに示されるような２価ＢＢＭを提供する。本開示は、ＸがＡＢＭ２であり、ＹがＡＢＭ１である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｂ２」と称される）図１Ｂ～図１Ｆのいずれか１つに示されるような２価ＢＢＭも提供する。
７．５．２．例示的な３価ＢＢＭ
ＢＢＭは３価であることができ、すなわち、このＢＢＭは３つの抗原結合ドメインを有し、その１つ又は２つがＣＤ１９に結合し（ＡＢＭ１）、その１つ又は２つが第２の標的抗原に結合し（ＡＢＭ２）、例えば、ＴＣＲ複合体の構成要素に結合する。
ＢＢＭは３価であることができ、すなわち、このＢＢＭは３つの抗原結合ドメインを有し、その１つ又は２つがＣＤ１９に結合し（ＡＢＭ１）、その１つ又は２つが第２の標的抗原に結合し（ＡＢＭ２）、例えば、ＴＣＲ複合体の構成要素に結合する。
例示的な３価ＢＢＭ形態を図１Ｇ～図１Ｚに示す。
図１Ｇ～図１Ｎ、図１Ｑ～図１Ｗ、図１Ｙ～図１Ｚに示されるように、ＢＢＭは２つの半抗体を含み、一方は２つのＡＢＭを含み、他方は１つのＡＢＭを含み、これらの２つの半抗体は、Ｆｃドメインを介して対を成している。
図１Ｇの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦａｂ、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｈの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｉの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、２つのＦａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｊの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、２つのＦａｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｋの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、２つのｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｌの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｍの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｎの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ダイアボディ型結合ドメイン及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図１Ｑの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図１Ｒの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図１Ｓの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及び第２のｓｃＦＶを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｔの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及びＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｕの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、２つのＦａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｖの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｗの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｙの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｚの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
代わりに、図１Ｏ及び図１Ｐに示されるように、３価ＢＢＭは、１つの完全なＡＢＭ（図１Ｏ及び図１ＰのＦａｂ）と、別のＡＢＭの一部分（一方がＶＨ、他方がＶＬ）とを各々が含む２つの半抗体を含み得る。これらの２つの半抗体はＦｃドメインを介して対を成し、そこでＶＨとＶＬとが会合して完全な抗原結合Ｆｖドメインを形成する。
ＢＢＭは、図１Ｘに示されるように、単鎖であり得る。図１ＸのＢＢＭは、リンカーを介して連結された３つのｓｃＦｖドメインを含む。
図１Ｇ～図１Ｚに示される形態において、Ｘ、Ｙ及びＡの各々は、ＡＢＭ１又はＡＢＭ２のいずれかを表し、ただし、ＢＢＭは、少なくともＡＢＭ１と、少なくとも１つのＡＢＭ２とを含むものとする。したがって、３価ＭＢＭは、１つ又は２つのＡＢＭ１と、１つ又は２つのＡＢＭ２とを含むことになる。一部の実施形態において、３価ＢＢＭは、２つのＡＢＭ１と、１つのＡＢＭ２とを含む。他の実施形態において、本開示の３価ＢＢＭは、１つのＡＢＭ１と、２つのＡＢＭ２とを含む。
したがって、本開示では、ＸがＡＢＭ１であり、ＹがＡＢＭ１であり、及びＡがＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ１」と称される）図１Ｇ～図１Ｚのいずれか１つに示されるような３価ＢＢＭを提供する。
本開示は、ＸがＡＢＭ１であり、ＹがＡＢＭ２であり、ＡがＡＢＭ１である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ２」と称される）図１Ｇ～図１Ｚのいずれか１つに示されるような３価ＢＢＭを更に提供する。
本開示は、ＸがＡＢＭ２であり、ＹがＡＢＭ１であり、ＡがＡＢＭ１である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ３」と称される）図１Ｇ～図１Ｚのいずれか１つに示されるような３価ＢＢＭを更に提供する。
本開示は、ＸがＡＢＭ１であり、ＹがＡＢＭ２であり、ＡがＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ４」と称される）図１Ｇ～図１Ｚのいずれか１つに示されるような３価ＢＢＭを更に提供する。
本開示は、ＸがＡＢＭ２であり、ＹがＡＢＭ１であり、ＡがＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ５」と称される）図１Ｇ～図１Ｚのいずれか１つに示されるような３価ＢＢＭを更に提供する。
本開示は、ＸがＡＢＭ２であり、ＹがＡＢＭ２であり、ＡがＡＢＭ１である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ６」と称される）図１Ｇ～図１Ｚのいずれか１つに示されるような３価ＢＢＭを更に提供する。
７．５．３．例示的な４価ＢＢＭ
ＢＢＭは４価であることができ、すなわち、このＢＢＭは４つの抗原結合ドメインを有し、その１つ、２つ又は３つはＣＤ１９に結合し（ＡＢＭ１）、その１つ、２つ又は３つは第２の標的抗原に結合し（ＡＢＭ２）、例えば、ＴＣＲ複合体の構成要素に結合する。
ＢＢＭは４価であることができ、すなわち、このＢＢＭは４つの抗原結合ドメインを有し、その１つ、２つ又は３つはＣＤ１９に結合し（ＡＢＭ１）、その１つ、２つ又は３つは第２の標的抗原に結合し（ＡＢＭ２）、例えば、ＴＣＲ複合体の構成要素に結合する。
例示的な４価ＢＢＭ形態を図１ＡＡ～図１ＡＨに示す。
図１ＡＡ～図１ＡＨに示されるように、４価ＢＢＭは、各々が２つの完全なＡＢＭを含む２つの半抗体を含むことができ、これらの２つの半抗体はＦｃドメインを介して対を成している。
図１ＡＡの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦａｂを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１ＡＢの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１ＡＣの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１ＡＤの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及び第２のＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及び第２のＦａｂを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図１ＡＥの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ、第２のｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、第２のｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図１ＡＦの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図１ＡＧの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及びＦａｂを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図１ＡＨの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及びＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及びＦａｂを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図１ＡＡ～図１ＡＨに示される形態において、Ｘ、Ｙ、Ａ及びＢの各々は、その順序は必須でないが、ＡＢＭ１又はＡＢＭ２を表し、ただし、ＢＢＭは、少なくとも１つのＡＢＭ１と少なくとも１つのＡＢＭ２とを含むものとする。したがって、４価ＡＢＭは、１つ、２つ又は３つのＡＢＭ１と、１つ、２つ又はＡＢＭ２とを含むことになる。一部の実施形態において、４価ＢＢＭは、３つのＡＢＭ１と１つのＡＢＭ２とを含む。他の実施形態において、４価ＢＢＭは、２つのＡＢＭ１ ２つのＡＢＭ２を含む。更に他の実施形態において、４価ＢＢＭは、１つのＡＢＭ１と３つのＡＢＭ２とを含む。
したがって、本開示では、ＸがＡＢＭ１であり、Ｙ、Ａ及びＢの各々がＡＢＭ２を含む（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ １」と称される）図１ＡＡ～図１ＡＨのいずれか１つに示されるような４価ＢＢＭを提供する。
本開示は、ＹがＡＢＭ１であり、Ｘ、Ａ及びＢの各々がＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ ２」と称される）図１ＡＡ～図１ＡＨのいずれか１つに示されるような４価ＢＢＭを更に提供する。
本開示は、ＡがＡＢＭ１であり、Ｘ、Ｙ及びＢの各々がＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ ３」と称される）図１ＡＡ～図１ＡＨのいずれか１つに示されるような４価ＢＢＭを更に提供する。
本開示は、ＢがＡＢＭ１であり、Ｘ、Ｙ及びＡの各々がＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ ４」と称される）図１ＡＡ～図１ＡＨのいずれか１つに示されるような４価ＢＢＭを更に提供する。
本開示は、Ｘ及びＹが両方ともＡＢＭ１であり、Ａ及びＢの両方がＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ ５」と称される）図１ＡＡ～図１ＡＨのいずれか１つに示されるような４価ＢＢＭを更に提供する。
本開示は、Ｘ及びＡが両方ともＡＢＭ１であり、Ｙ及びＢの両方がＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ ６」と称される）図１ＡＡ～図１ＡＨのいずれか１つに示されるような４価ＢＢＭを更に提供する。
本開示は、図１ＡＡ～１ＡＨのいずれか１つに示されるような４価ＢＢＭを更に提供し、ここで、Ｘ及びＢが両方ともＡＢＭ１であり、Ｙ及びＡが両方ともＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ ７」として示される）。
本開示は、図１ＡＡ～１ＡＧのいずれか１つに示されるような４価ＢＢＭを更に提供し、ここで、Ｙ及びＡが両方ともＡＢＭ１であり、Ｘ及びＢが両方ともＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ ８」として示される）。
本開示は、図１ＡＡ～１ＡＨのいずれか１つに示されるような４価ＢＢＭを更に提供し、ここで、Ｙ及びＢが両方ともＡＢＭ１であり、Ｘ及びＡが両方ともＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ ９」として示される）。
本開示は、図１ＡＡ～１ＡＨのいずれか１つに示されるような４価ＢＢＭを更に提供し、ここで、Ａ及びＢが両方ともＡＢＭ１であり、Ｘ及びＹが両方ともＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ １０」として示される）。
本開示は、図１ＡＡ～１ＡＨのいずれか１つに示されるような４価ＢＢＭを更に提供し、ここで、Ｘ、Ｙ及びＡのそれぞれがＡＢＭ１であり、ＢがＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ １１」として示される）。
本開示は、図１ＡＡ～１ＡＨのいずれか１つに示されるような４価ＢＢＭを更に提供し、ここで、Ｘ、Ｙ及びＢのそれぞれがＡＢＭ１であり、ＡがＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ １２」として示される）。
本開示は、図１ＡＡ～１ＡＨのいずれか１つに示されるような４価ＢＢＭを更に提供し、ここで、Ｘ、Ａ及びＢのそれぞれがＡＢＭ１であり、ＹがＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ １３」として示される）。
本開示は、図１ＡＡ～１ＡＨのいずれか１つに示されるような４価ＢＢＭを更に提供し、ここで、Ｙ、Ａ及びＢのそれぞれがＡＢＭ１であり、ＸがＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔｖ １４」として示される）。
７．６．三重特異性結合分子形態
例示的なＴＢＭ形態を図２に示す。図２Ａは、図２Ｂ～図２Ｖに示されるＴＢＭ形態の構成要素を示す。ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃは、各々が、第７．３節及び７．４節にこれらの構成要素について記載される特徴を有し得る。図２に示されるＴＢＭ形態の構成要素は、第７．３節及び７．４節に記載される手段のいずれかによって（例えば、直接的な結合、ＡＢＭリンカー、ジスルフィド結合、ノブ・イン・ホール相互作用で修飾されたＦｃドメイン等によって）互いに会合され得る。図２に示される様々な構成要素の向き及び会合は、単に例に過ぎない；当業者は理解するであろうとおり、他の向き及び会合が（例えば、第７．３節及び７．４節に記載されるとおり）好適であり得る。
例示的なＴＢＭ形態を図２に示す。図２Ａは、図２Ｂ～図２Ｖに示されるＴＢＭ形態の構成要素を示す。ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃは、各々が、第７．３節及び７．４節にこれらの構成要素について記載される特徴を有し得る。図２に示されるＴＢＭ形態の構成要素は、第７．３節及び７．４節に記載される手段のいずれかによって（例えば、直接的な結合、ＡＢＭリンカー、ジスルフィド結合、ノブ・イン・ホール相互作用で修飾されたＦｃドメイン等によって）互いに会合され得る。図２に示される様々な構成要素の向き及び会合は、単に例に過ぎない；当業者は理解するであろうとおり、他の向き及び会合が（例えば、第７．３節及び７．４節に記載されるとおり）好適であり得る。
ＴＢＭは、図２に示される形態に限定されない。用いることのできる他の形態は、当業者に公知である。例えば、国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット；国際公開第２０１７／１２４００２号パンフレット；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：３８；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ ＆ Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，２０１７，ｍＡｂｓ ９：２，１８２－２１２；米国特許出願公開第２０１６／０３５５６００号明細書；Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６，ＭＡｂｓ ８（６）：１０１０－２０；及び米国特許出願公開第２０１７／０１４５１１６号明細書を参照のこと。
７．６．１．例示的な３価ＴＢＭ
本開示のＴＢＭは３価であることができ、すなわち、このＴＢＭは３つの抗原結合ドメインを有し、その１つがＣＤ１９に結合し、その１つがＴＣＲ複合体の構成要素に結合し、及びその１つがＣＤ２又はＴＡＡのいずれかに結合する。
本開示のＴＢＭは３価であることができ、すなわち、このＴＢＭは３つの抗原結合ドメインを有し、その１つがＣＤ１９に結合し、その１つがＴＣＲ複合体の構成要素に結合し、及びその１つがＣＤ２又はＴＡＡのいずれかに結合する。
例示的な３価ＴＢＭ形態を図２Ｂ～図２Ｐに示す。
図２Ｂ～図２Ｋ及び図２Ｎ～図２Ｐに示されるように、ＴＢＭは、一方が２つのＡＢＭを含み、他方が１つのＡＢＭを含む２つの半抗体を含むことができ、これらの２つの半抗体は、Ｆｃドメインを介して対を成している。
図２Ｂの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｃの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、２つのＦａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｄの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｅの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、２つのＦａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｆの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及びＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｇの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ Ｆｃ領域及びｓｃＦＶを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｈの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、２つのＦａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｉの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｊの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｋの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及び第２のｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｎの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｏの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｐの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
代わりに、図２Ｌに示されるように、３価ＴＢＭは、各々が１つの完全なＡＢＭと別のＡＢＭの一部分（一方がＶＨ、他方がＶＬ）とを含む２つの半抗体を含み得る。これらの２つの半抗体はＦｃドメインを介して対を成し、そこでＶＨ及びＶＬが会合して完全な抗原結合Ｆｖドメインを形成する。
ＴＢＭは、図２Ｍに示されるように、単鎖であり得る。図２ＭのＴＢＭは、リンカーを介して連結された３つのｓｃＦｖドメインを含む。
図２Ｂ～図２Ｐに示される形態の各々において、Ｘ、Ｙ及びＺと称されるドメインの各々は、この順番である必要はないが、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２又はＡＢＭ３を表す。換言すれば、ＸはＡＢＭ１、ＡＢＭ２又はＡＢＭ３であり得、ＹはＡＢＭ１、ＡＢＭ２又はＡＢＭ３であり得、及びＺはＡＢＭ１、ＡＢＭ２又はＡＢＭ３であり得、ただし、ＴＢＭは１つのＡＢＭ１、１つのＡＢＭ２及び１つのＡＢＭ３を含むものとする。
したがって、本開示では、ＸがＡＢＭ１であり、ＹがＡＢＭ３であり、ＺがＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ１」と称される）図２Ｂ～図２Ｐのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭを提供する。
本開示は、ＸがＡＢＭ１であり、ＹがＡＢＭ２であり、ＺがＡＢＭ３である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ２」と称される）図２Ｂ～図２Ｐのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭも提供する。
本開示は、ＸがＡＢＭ３であり、ＹがＡＢＭ１であり、ＺがＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ３」と称される）図２Ｂ～図２Ｐのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭを更に提供する。
本開示はなおも、ＸがＡＢＭ３であり、ＹがＡＢＭ２であり、ＺがＡＢＭ１である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ４」と称される）図２Ｂ～図２Ｐのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭを更に提供する。
本開示はなおも、ＸがＡＢＭ２であり、ＹがＡＢＭ１であり、ＺがＡＢＭ３である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ５」と称される）図２Ｂ～図２Ｐのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭを更に提供する。
本開示はなおも、ＸがＡＢＭ２であり、ＹがＡＢＭ３であり、ＺがＡＢＭ１である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ６」と称される）図２Ｂ～図２Ｐのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭを更に提供する。
７．６．２．例示的な４価ＴＢＭ
本開示のＴＢＭは４価であることができ、すなわち、このＴＢＭは４つの抗原結合ドメインを有し、その１つ又は２つがＣＤ１９に結合し、その１つ又は２つがＴＣＲ複合体の構成要素に結合し、及びその１つ又は２つがＣＤ２又はＴＡＡに結合する。
本開示のＴＢＭは４価であることができ、すなわち、このＴＢＭは４つの抗原結合ドメインを有し、その１つ又は２つがＣＤ１９に結合し、その１つ又は２つがＴＣＲ複合体の構成要素に結合し、及びその１つ又は２つがＣＤ２又はＴＡＡに結合する。
例示的な４価ＴＢＭ形態を図２Ｑ～図２Ｓに示す。
図２Ｑ～図２Ｓに示されるように、４価ＴＢＭは、各々が２つの完全なＡＢＭを含む２つの半抗体を含むことができ、これらの２つの半抗体はＦｃドメインを介して対を成している。
図２Ｑの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及び第２のＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及び第２のＦａｂを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｒの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｓの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及びＦａｂを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｑ～図２Ｓに示される形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡの各々は、この順番である必要はないが、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２又はＡＢＭ３を表し、ただし、ＴＢＭは、少なくとも１つのＡＢＭ１と、少なくとも１つのＡＢＭ２と、少なくとも１つのＡＢＭ３とを含むものとする。したがって、４価ＡＢＭは、ＣＤ１９、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２又はＴＡＡの１つに対する２つのＡＢＭを含むことになる。ある場合には、４価ＴＢＭは、２つのＣＤ１９ ＡＢＭを有する。
したがって、本開示は、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡが、表９に示されるような、ＣＤ１９、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２又はＴＡＡを指向するＡＢＭである図２Ｑ～図２Ｓのいずれか１つに示されるとおりの４価ＴＢＭを提供する。
７．６．３．例示的な５価ＴＢＭ
本開示のＴＢＭは５価であることができ、すなわち、このＴＢＭは５つの抗原結合ドメインを有し、その１つ、２つ又は３つはＣＤ１９に結合し、その１つ、２つ又は３つはＴＣＲ複合体の構成要素に結合し、及びその１つ、２つ又は３つはＣＤ２又はＴＡＡに結合する。
本開示のＴＢＭは５価であることができ、すなわち、このＴＢＭは５つの抗原結合ドメインを有し、その１つ、２つ又は３つはＣＤ１９に結合し、その１つ、２つ又は３つはＴＣＲ複合体の構成要素に結合し、及びその１つ、２つ又は３つはＣＤ２又はＴＡＡに結合する。
例示的な５価ＴＢＭ形態を図２Ｔに示す。
図２Ｔに示されるように、５価ＴＢＭは、その一方が２つの完全なＡＢＭを含み、その他方が１つの完全なＡＢＭを含む２つの半抗体を含むことができ、これらの２つの半抗体はＦｃドメインを介して対を成している。
図２Ｔの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｔに示される形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢの各々は、この順番である必要はないが、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２又はＡＢＭ３を表し、ただし、ＴＢＭは、少なくとも１つのＡＢＭ１、１つのＡＢＭ２及び１つのＡＢＭ３を含むものとする。したがって、５価ＴＢＭは、ＣＤ１９、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２又はＴＡＡの２つに対する２つのＡＢＭ又はＣＤ１９、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２又はＴＡＡの１つに対する３つのＡＢＭを含み得る。ある場合には、５価ＴＢＭは、２つ又は３つのＣＤ１９ ＡＢＭを有する。一部の実施形態において、５価ＴＢＭは、３つのＡＢＭ１、１つのＡＢＭ２及び１つのＡＢＭ３を有する。
したがって、本開示は、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢが、表１０に示されるような、ＣＤ１９、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２又はＴＡＡを指向するＡＢＭである図２Ｔに示されるような５価ＴＢＭを提供する。
７．６．４．例示的な６価ＴＢＭ
本開示のＴＢＭは６価であることができ、すなわち、このＴＢＭは６つの抗原結合ドメインを有し、その１、２、３又は４つはＣＤ１９に結合し、その１、２、３又は４つはＴＣＲ複合体の構成要素に結合し、及びその１、２、３又は４つはＣＤ２又はＴＡＡに結合する。
本開示のＴＢＭは６価であることができ、すなわち、このＴＢＭは６つの抗原結合ドメインを有し、その１、２、３又は４つはＣＤ１９に結合し、その１、２、３又は４つはＴＣＲ複合体の構成要素に結合し、及びその１、２、３又は４つはＣＤ２又はＴＡＡに結合する。
例示的な６価ＴＢＭ形態を図２Ｕ～図２Ｖに示す。
図２Ｕ～図２Ｖに示されるように、５価ＴＢＭは、その一方が２つの完全なＡＢＭを含み、その他方が１つの完全なＡＢＭを含む２つの半抗体を含むことができ、これらの２つの半抗体はＦｃドメインを介して対を成している。
図２Ｕの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、第２のＦａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、第２のＦａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｖの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、第１のＦｖ、第２のＦｖ、第３のＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、第１のＦｖ、第２のＦｖ、第３のＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域がＦｃドメインを形成することによって会合されている。
図２Ｕ～図２Ｖに示される形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ及びＣの各々は、この順番である必要はないが、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２又はＡＢＭ３を表し、ただし、ＴＢＭは、少なくとも１つのＡＢＭ１、１つのＡＢＭ２及び１つのＡＢＭ３を含むものとする。したがって、６価ＴＢＭは、（ｉ）ＣＤ１９、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２又はＴＡＡの各々に対する２つのＡＢＭ、（ｉｉ）ＣＤ１９、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２又はＴＡＡの１つに対する３つのＡＢＭ、又は（ｉｉｉ）ＣＤ１９、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２又はＴＡＡの１つに対する４つのＡＢＭを含み得る。例えば、６価ＡＢＭは、ＣＤ１９に対する３つのＡＢＭ、ＣＤ２又はＴＡＡに対する２つのＡＢＭ及びＴＣＲ複合体の構成要素に対する１つのＡＢＭを含み得る。別の例として、６価ＡＢＭは、ＣＤ１９に対する３つのＡＢＭ、ＴＣＲ複合体の構成要素に対する２つのＡＢＭ及びＣＤ２又はＴＡＡに対する１つのＡＢＭを含み得る。ある場合には、６価ＴＢＭは、２、３又は４つのＣＤ１９ ＡＢＭを有する。一部の実施形態において、６価ＴＢＭは、３つのＣＤ１９ ＡＢＭを有する。他の実施形態において、６価ＴＢＭは、４つのＣＤ１９ ＡＢＭを有する。
したがって、本開示では、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ及びＣが、表１１に示されるような、ＣＤ１９、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２又はＴＡＡを指向するＡＢＭである図２Ｕ～図２Ｖのいずれか１つに示されるような６価ＴＢＭを提供する。
７．７．ＴＣＲ ＡＢＭ
本開示のＭＢＭは、ＣＤ１９に特異的に結合するＡＢＭと、異なる抗原に特異的なＡＢＭ２とを含む。本開示のＢＢＭ、１型ＴＢＭ及び２型ＴＢＭでは、ＡＢＭ２はＴＣＲ複合体の構成要素に結合し得る。ＴＣＲは、インバリアントなＣＤ３鎖分子との複合体の一部として発現する超可変的なアルファ（α）及びベータ（β）鎖から通常はなるジスルフィド結合した膜固定型のヘテロ二量体タンパク質である。この受容体を発現するＴ細胞は、α：β（又はαβ）Ｔ細胞と呼ばれ、しかし少数のＴ細胞は別の受容体を発現し、これは可変ガンマ（γ）及びデルタ（δ）鎖によって形成されるものであり、γδ Ｔ細胞と呼ばれる。
本開示のＭＢＭは、ＣＤ１９に特異的に結合するＡＢＭと、異なる抗原に特異的なＡＢＭ２とを含む。本開示のＢＢＭ、１型ＴＢＭ及び２型ＴＢＭでは、ＡＢＭ２はＴＣＲ複合体の構成要素に結合し得る。ＴＣＲは、インバリアントなＣＤ３鎖分子との複合体の一部として発現する超可変的なアルファ（α）及びベータ（β）鎖から通常はなるジスルフィド結合した膜固定型のヘテロ二量体タンパク質である。この受容体を発現するＴ細胞は、α：β（又はαβ）Ｔ細胞と呼ばれ、しかし少数のＴ細胞は別の受容体を発現し、これは可変ガンマ（γ）及びデルタ（δ）鎖によって形成されるものであり、γδ Ｔ細胞と呼ばれる。
ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３に特異的に結合するＡＢＭを含む。
７．７．１．ＣＤ３ ＡＢＭ
ＭＢＭは、ＣＤ３に特異的に結合するＡＢＭを含み得る。用語「ＣＤ３」は、Ｔ細胞受容体の分化クラスター３共受容体（又は共受容体複合体若しくは共受容体複合体のポリペプチド鎖）を指す。ヒトＣＤ３のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ受託番号Ｐ０４２３４、Ｐ０７７６６及びＰ０９６９３に提供される。ＣＤ３タンパク質には、変異型も含まれ得る。ＣＤ３タンパク質には、フラグメントも含まれ得る。ＣＤ３タンパク質には、ＣＤ３アミノ酸配列の翻訳後修飾も含まれ得る。翻訳後修飾としては、限定はされないが、Ｎ結合型及びＯ結合型グリコシル化が挙げられる。
ＭＢＭは、ＣＤ３に特異的に結合するＡＢＭを含み得る。用語「ＣＤ３」は、Ｔ細胞受容体の分化クラスター３共受容体（又は共受容体複合体若しくは共受容体複合体のポリペプチド鎖）を指す。ヒトＣＤ３のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ受託番号Ｐ０４２３４、Ｐ０７７６６及びＰ０９６９３に提供される。ＣＤ３タンパク質には、変異型も含まれ得る。ＣＤ３タンパク質には、フラグメントも含まれ得る。ＣＤ３タンパク質には、ＣＤ３アミノ酸配列の翻訳後修飾も含まれ得る。翻訳後修飾としては、限定はされないが、Ｎ結合型及びＯ結合型グリコシル化が挙げられる。
一部の実施形態において、ＭＢＭは、抗ＣＤ３抗体（例えば、米国特許出願公開第２０１６／０３５５６００号明細書、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレット及び国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレットに記載されるようなもの）又はその抗原結合ドメインであるＡＢＭを含むことができる。ＭＢＭに使用することのできる例示的な抗ＣＤ３ ＶＨ、ＶＬ及びｓｃＦＶ配列を表１２Ａに提供する。
Ｋａｂａｔ番号付けスキーム（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキーム（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ ２７３：９２７－９４８）並びにＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの番号付けの組合せによって定義されるとおりの幾つものＣＤ３結合剤についてのＣＤＲ配列を、それぞれ表１２Ｂ～表１２Ｄに提供する。
一部の実施形態において、ＭＢＭは、Ｋａｂａｔ番号付けによって定義されるとおりの（例えば、表１２Ｂに記載される）ＣＤ３－１～ＣＤ３－１３０のいずれかのＣＤＲを含むＣＤ３ ＡＢＭを含み得る。他の実施形態において、ＭＢＭは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって定義されるとおりの（例えば、表１２Ｃに記載される）ＣＤ３－１～ＣＤ３－１３０のいずれかのＣＤＲを含むＣＤ３ ＡＢＭを含み得る。更に他の実施形態において、ＭＢＭは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって定義されるとおりの（例えば、表１２Ｄに記載される）ＣＤ３－１～ＣＤ３－１３０のいずれかのＣＤＲを含むＣＤ３ ＡＢＭを含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１３のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１４のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１５のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１８のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１９のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２０のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２１のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２２のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２３のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２４のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２５のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２８のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２９のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３０のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３１のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３２のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３３のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３４のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３５のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３８のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３９のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４０のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４１のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４２のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４３のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４４のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４５のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４８のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４９のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５０のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５１のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５２のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５３のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５４のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５５のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５８のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５９のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６０のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６１のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６２のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６３のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６４のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６５のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６８のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６９のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７０のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７１のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７２のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７３のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７４のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７５のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７８のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７９のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８０のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８１のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８２のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８３のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８４のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８５のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８８のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８９のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９０のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９１のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９２のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９３のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９４のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９５のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９８のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９９のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１００のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０１のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０２のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０３のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０４のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０５のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０８のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０９のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１０のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１１のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１２のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１３のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１４のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１５のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１８のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１９のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２０のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２１のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２２のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２３のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２４のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２５のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２８のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２９のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１３０のＣＤＲ配列を含む。
ＭＢＭは、ＣＤ３－１～ＣＤ３－１３０のいずれかの完全な重鎖及び軽鎖可変配列を含み得る。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－３のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－４のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－５のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－６のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－７のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－８のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－９のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１０のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１１のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１２のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１３のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１４のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１５のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１６のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１７のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１８のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１９のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２０のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２１のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２２のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２３のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２４のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２５のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２６のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２７のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２８のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１２９のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。一部の実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１３０のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。
表１２Ｂ～表１２Ｄに記載されるＣＤＲ組（すなわちＣＤ３－１～ＣＤ３－１３０の各々についての６つのＣＤＲの組）に加えて、本開示は、変異型ＣＤＲ組を提供する。一実施形態において、６つのＣＤＲの組は、Ｂｉａｃｏｒｅ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）及び／又はＢＬＩ（バイオレイヤー干渉法、例えばＯｃｔｅｔアッセイ）アッセイの少なくとも１つによって測定される際、ＣＤ３ ＡＢＭがなおも標的抗原に結合することが可能である限りにおいて、表１２Ｂ～表１２Ｄに記載されるＣＤＲ組と比べて１、２、３、４又は５つのアミノ酸変化を有し得る。
ＣＤ３に対するＡＢＭを形成する表１２Ａに開示される可変重鎖及び可変軽鎖ドメインに加えて、本開示は、変異型ＶＨ及びＶＬドメインを提供する。一実施形態において、変異型ＶＨ及びＶＬドメインは、各々が、Ｂｉａｃｏｒｅ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）及び／又はＢＬＩ（バイオレイヤー干渉法、例えばＯｃｔｅｔアッセイ）アッセイの少なくとも１つによって測定される際、ＡＢＭがなおも標的抗原に結合することが可能である限りにおいて、表１２Ａに記載されるＶＨ及びＶＬドメインと比べて１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のアミノ酸変化を有し得る。別の実施形態において、変異型ＶＨ及びＶＬは、Ｂｉａｃｏｒｅ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）及び／又はＢＬＩ（バイオレイヤー干渉法、例えばＯｃｔｅｔアッセイ）アッセイの少なくとも１つによって測定される際、ＡＢＭがなおも標的抗原に結合することが可能である限りにおいて、表１２Ａに開示されるそれぞれのＶＨ又はＶＬと少なくとも９０、９５、９７、９８又は９９％同一である。
一部の実施形態において、ＭＢＭは、国際公開第２０２０／０５２６９２号パンフレットに記載されるとおりのＣＤ３結合分子又はその抗原結合ドメインであるＡＢＭを含み得る。表ＡＡ～表ＡＪ－２（まとめて「表Ａ」）に、ＣＤ３結合ＡＢＭに含まれ得るＣＤ３結合分子の配列を挙げる。
表ＡＡのグループＣ１ ＣＤＲ配列は、ＣＤ３結合分子ＮＯＶ２９２、ＮＯＶ５８９、ＮＯＶ５６７及び結合剤名に「ｓｐ１１ａ」を含むＣＤ３結合分子のＫａｂａｔ ＣＤＲ配列、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ配列、ＩＭＧＴ ＣＤＲ配列及びこれらの組み合わせをベースとする。表ＡＢのグループＣ２ ＣＤＲ配列は、ＣＤ３結合分子ＮＯＶ４５３、ＮＯＶ２２９、ＮＯＶ５８０、ＮＯＶ２２１及び結合剤名に「ｓｐ９ａ」を含むＣＤ３結合分子のＫａｂａｔ ＣＤＲ配列、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ配列、ＩＭＧＴ ＣＤＲ配列及びこれらの組み合わせをベースとする。表ＡＣのグループＣ３ ＣＤＲ配列は、ＣＤ３結合分子ＮＯＶ１２３、ｓｐ１０ｂ、ＮＯＶ１１０及びＮＯＶ８３２のＫａｂａｔ ＣＤＲ配列、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ配列、ＩＭＧＴ ＣＤＲ配列及びこれらの組み合わせをベースとする。
国際公開第２０２０／０５２６９２号パンフレットの実施例に記載されるＣＤ３結合分子の具体的なＣＤＲ配列を表ＡＢ－１～表ＡＨ－２に挙げる。国際公開第２０２０／０５２６９２号パンフレットに記載されるＶＨ及びＶＬ配列を、それぞれ表ＡＪ－１及び表ＡＪ－２に挙げる。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＡ、表ＡＢ又は表ＡＣに挙げられるＣＤＲコンセンサス配列のいずれか１つのアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲを含み得る。詳細な実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＡ、表ＡＢ又は表ＡＣに記載される重鎖ＣＤＲから選択される１、２、３つ又はそれより多くの重鎖ＣＤＲを含み得る（又は代わりにそれからなり得る）。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＡ、表ＡＢ又は表ＡＣに挙げられるＣＤＲコンセンサス配列のいずれか１つのアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含み得る。詳細な実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＡ、表ＡＢ又は表ＡＣに記載される軽鎖ＣＤＲから選択される１、２、３つ又はそれより多くの軽鎖ＣＤＲを含み得る（又は代わりにそれからなり得る）。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＡに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列 ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１として指定されるアミノ酸は、Ｔである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１として指定されるアミノ酸は、Ａである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２として指定されるアミノ酸は、Ｓである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２として指定されるアミノ酸は、Ｒである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ３として指定されるアミノ酸は、Ｎである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ３として指定されるアミノ酸は、Ｙである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ３として指定されるアミノ酸は、Ｑである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ４として指定されるアミノ酸は、Ｈである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ４として指定されるアミノ酸は、Ｓである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ５として指定されるアミノ酸は、Ｍである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ５として指定されるアミノ酸は、Ｌである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ６として指定されるアミノ酸は、Ｋである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ６として指定されるアミノ酸は、Ｒである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ７として指定されるアミノ酸は、Ｓである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ７として指定されるアミノ酸は、Ｋである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ５５として指定されるアミノ酸は、Ｆである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ５５として指定されるアミノ酸は、Ｙである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ５５として指定されるアミノ酸は、Ｓである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ８として指定されるアミノ酸は、Ｗである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ８として指定されるアミノ酸は、Ｙである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ８として指定されるアミノ酸は、Ｓである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ８として指定されるアミノ酸は、Ｔである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ９として指定されるアミノ酸は、Ｗである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ９として指定されるアミノ酸は、Ｙである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ９として指定されるアミノ酸は、Ｓである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ９として指定されるアミノ酸は、Ｔである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１０として指定されるアミノ酸は、Ｈである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１０として指定されるアミノ酸は、Ｙである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１１として指定されるアミノ酸は、Ｓである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１１として指定されるアミノ酸は、Ｇである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１２として指定されるアミノ酸は、Ｉである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１２として指定されるアミノ酸は、Ｌである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１３として指定されるアミノ酸は、Ｖである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１３として指定されるアミノ酸は、Ｇである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１４として指定されるアミノ酸は、Ｒである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１４として指定されるアミノ酸は、Ｎである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１５として指定されるアミノ酸は、Ｄである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１５として指定されるアミノ酸は、Ｅである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１５として指定されるアミノ酸は、Ｌである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１６として指定されるアミノ酸は、Ｇである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１６として指定されるアミノ酸は、Ｎである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１６として指定されるアミノ酸は、Ｅである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１７として指定されるアミノ酸は、Ｒである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１７として指定されるアミノ酸は、Ｓである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１８として指定されるアミノ酸は、Ｖである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１８として指定されるアミノ酸は、Ｔである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１９として指定されるアミノ酸は、Ｎである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１９として指定されるアミノ酸は、Ｔである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２０として指定されるアミノ酸は、Ｒである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２０として指定されるアミノ酸は、Ｌである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２１として指定されるアミノ酸は、Ｆである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２１として指定されるアミノ酸は、Ｅである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２２として指定されるアミノ酸は、Ｓである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２２として指定されるアミノ酸は、Ｙである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２３として指定されるアミノ酸は、Ｓである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２３として指定されるアミノ酸は、Ｙである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２４として指定されるアミノ酸は、Ｓである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２４として指定されるアミノ酸は、Ａである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２５として指定されるアミノ酸は、Ｈである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２５として指定されるアミノ酸は、Ｔである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２６として指定されるアミノ酸は、Ｆである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２６として指定されるアミノ酸は、Ｙである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２７として指定されるアミノ酸は、Ｗである。一部の実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２７として指定されるアミノ酸は、Ｙである。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－１を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－２を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－３を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－４を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ１－５を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ１－６を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ１－７を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－８を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－９を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－１０を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－１１を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１２を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１３を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１４を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１５を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１６を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１７を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ１－１８を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ１－１９を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２０を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２１を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２２を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２３を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＢに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列 ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ２８として指定されるアミノ酸は、Ｖである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ２８として指定されるアミノ酸は、Ｉである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ２９として指定されるアミノ酸は、Ｆである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ２９として指定されるアミノ酸は、Ｙである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３０として指定されるアミノ酸は、Ｎである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３０として指定されるアミノ酸は、Ｓである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３１として指定されるアミノ酸は、Ａである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３１として指定されるアミノ酸は、Ｓである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３２として指定されるアミノ酸は、Ｔである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３２として指定されるアミノ酸は、Ｋである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３３として指定されるアミノ酸は、Ｔである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３３として指定されるアミノ酸は、Ａである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３４として指定されるアミノ酸は、Ｓである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３４として指定されるアミノ酸は、Ｒである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３５として指定されるアミノ酸は、Ｎである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３５として指定されるアミノ酸は、Ｇである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３６として指定されるアミノ酸は、Ｓである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３６として指定されるアミノ酸は、Ａである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３７として指定されるアミノ酸は、Ａである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３７として指定されるアミノ酸は、Ｔである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３７として指定されるアミノ酸は、Ｓである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３８として指定されるアミノ酸は、Ｎである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３８として指定されるアミノ酸は、Ｄである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３９として指定されるアミノ酸は、Ｎである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３９として指定されるアミノ酸は、Ｋである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４０として指定されるアミノ酸は、Ｄである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４０として指定されるアミノ酸は、Ｎである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４１として指定されるアミノ酸は、Ｈである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４１として指定されるアミノ酸は、Ｎである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４２として指定されるアミノ酸は、Ｑである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４２として指定されるアミノ酸は、Ｅである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４３として指定されるアミノ酸は、Ｒである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４３として指定されるアミノ酸は、Ｓである。一部の実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４３として指定されるアミノ酸は、Ｇである。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－１を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－２を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－３を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－４を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ２－５を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ２－６を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ２－７を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ２－８を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ２－９を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ２－１０を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ２－１１を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ２－１２を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ２－１３を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ２－１４を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ２－１５を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ２－１６を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ２－１７を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＣに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列 ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４４として指定されるアミノ酸は、Ｇである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４４として指定されるアミノ酸は、Ａである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４５として指定されるアミノ酸は、Ｈである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４５として指定されるアミノ酸は、Ｎである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４６として指定されるアミノ酸は、Ｄである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４６として指定されるアミノ酸は、Ｇである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４７として指定されるアミノ酸は、Ａである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４７として指定されるアミノ酸は、Ｇである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４８として指定されるアミノ酸は、Ｎである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４８として指定されるアミノ酸は、Ｋである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４９として指定されるアミノ酸は、Ｖである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４９として指定されるアミノ酸は、Ａである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５０として指定されるアミノ酸は、Ｎである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５０として指定されるアミノ酸は、Ｖである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５１として指定されるアミノ酸は、Ａである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５１として指定されるアミノ酸は、Ｖである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５２として指定されるアミノ酸は、Ｙである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５２として指定されるアミノ酸は、Ｆである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５３として指定されるアミノ酸は、Ｉである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５３として指定されるアミノ酸は、Ｖである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５４として指定されるアミノ酸は、Ｉである。一部の実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５４として指定されるアミノ酸は、Ｈである。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－１を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－２を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－３を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－４を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ３－５を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ３－６を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ３－７を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ３－８を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ３－９を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ３－１０を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ３－１１を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ３－１２を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ３－１３を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ３－１４を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ３－１５を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ３－１６を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＤ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＤ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＥ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＥ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＦ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＦ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＧ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＧ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＨ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＨ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＩ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＩ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＢ－１、表ＡＣ－１、表ＡＤ－１、表ＡＥ－１、表ＡＦ－１、表ＡＧ－１、表ＡＨ－１又は表ＡＩ－１に挙げられるＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲを含み得る。詳細な実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＢ－１、表ＡＣ－１、表ＡＤ－１、表ＡＥ－１、表ＡＦ－１、表ＡＧ－１、表ＡＨ－１及び表ＡＩ－１に記載される重鎖ＣＤＲから選択される１、２、３つ又はそれより多くの重鎖ＣＤＲを含み得る（又は代わりにそれからなり得る）。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＢ－２、表ＡＣ－２、表ＡＤ－２、表ＡＥ－２、表ＡＦ－２、表ＡＧ－２、表ＡＨ－２又は表ＡＩ－２に挙げられるＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含み得る。詳細な実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＢ－２、表ＡＣ－２、表ＡＤ－２、表ＡＥ－２、表ＡＦ－２、表ＡＧ－２、表ＡＨ－２及び表ＡＩ－２に記載される軽鎖ＣＤＲから選択される１、２、３つ又はそれより多くの軽鎖ＣＤＲを含み得る（又は代わりにそれからなり得る）。
他のＣＤ３ ＡＢＭは、突然変異しているが、表Ａに記載されるＣＤＲ配列とＣＤＲ領域において少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８又は９９パーセントの同一性を有するアミノ酸を含む。一部の実施形態において、かかるＣＤ３ ＡＢＭは、表Ａに記載されるＣＤＲ配列と比較したときＣＤＲ領域において突然変異しているアミノ酸が１、２、３、４又は５個以下である突然変異型アミノ酸配列を含む。
一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表Ａに記載されるいずれかのＶＨ及び／又はＶＬドメインのアミノ酸配列を有するＶＨ及び／又はＶＬドメインを含み得る。他のＣＤ３ ＡＢＭは、表Ａに記載されるＶＨ及び／又はＶＬ配列と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８又は９９パーセントの同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ及び／又はＶＬドメインを含む。一部の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表Ａに記載される配列に示されるＶＨ及び／又はＶＬドメインと比較したとき突然変異しているアミノ酸が１、２、３、４又は５個以下である一方、実質的に同じ治療活性を保持しているＶＨ及び／又はＶＬドメインを含む。
ＶＨ及びＶＬ配列（アミノ酸配列及びアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列）は、他のＣＤ３ ＡＢＭを作り出すため「種々選んで組み合わせる（ｍｉｘ ａｎｄ ｍａｔｃｈ）」ことができる。このような「種々選んで組み合わせた」ＣＤ３ ＡＢＭは、当技術分野において公知の結合アッセイ（例えば、ＦＡＣＳアッセイ）を用いて試験することができる。鎖を種々選んで組み合わせるとき、特定のＶＨ／ＶＬ対からのＶＨ配列は、構造的に類似したＶＨ配列に置き換えなければならない。特定のＶＨ／ＶＬ対からのＶＬ配列は、構造的に類似したＶＬ配列に置き換えなければならない。
したがって、一実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表Ａ－Ｊ１に記載されるＶＨ配列のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；及び表Ａ－Ｊ２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一部の実施形態において、ヒトＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメインは非免疫グロブリンベースであり、代わりに、非抗体足場タンパク質、例えば第７．３．２節に記載される非抗体足場タンパク質の１つに由来する。ある実施形態において、ヒトＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１７／０１３１３６号パンフレットに記載されるＡｆｆｉｌｉｎ－１４４１６０を含む。Ａｆｆｉｌｉｎ－１４４１６０は、以下のアミノ酸配列を有する：
７．７．２．ＴＣＲ－α／β ＡＢＭ
ＭＢＭは、ＴＣＲ－α鎖、ＴＣＲ－β鎖又はＴＣＲ－αβ二量体に特異的に結合するＡＢＭを含み得る。例示的な抗ＴＣＲ－α／β抗体は公知である（例えば、米国特許出願公開第２０１２／００３４２２１号明細書；Ｂｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２９（３）：１７５－８８（抗体ＢＭＡ０３１について記載している）を参照のこと）。抗体ＢＭＡ０３１のＶＨ、ＶＬ及びＫａｂａｔ ＣＤＲ配列を表１３に提供する。
ＭＢＭは、ＴＣＲ－α鎖、ＴＣＲ－β鎖又はＴＣＲ－αβ二量体に特異的に結合するＡＢＭを含み得る。例示的な抗ＴＣＲ－α／β抗体は公知である（例えば、米国特許出願公開第２０１２／００３４２２１号明細書；Ｂｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２９（３）：１７５－８８（抗体ＢＭＡ０３１について記載している）を参照のこと）。抗体ＢＭＡ０３１のＶＨ、ＶＬ及びＫａｂａｔ ＣＤＲ配列を表１３に提供する。
ある実施形態において、ＴＣＲ ＡＢＭは、抗体ＢＭＡ０３１のＣＤＲ配列を含み得る。他の実施形態において、ＴＣＲ ＡＢＭは、抗体ＢＭＡ０３１のＶＨ及びＶＬ配列を含み得る。
７．７．３．ＴＣＲ－γ／δ ＡＢＭ
ＭＢＭは、ＴＣＲ－γ鎖、ＴＣＲ－δ鎖又はＴＣＲ－γδ二量体に特異的に結合するＡＢＭを含み得る。例示的な抗ＴＣＲ－γ／δ抗体は公知である（例えば、米国特許第５，９８０，８９２号明細書（ＡＴＣＣに受託番号ＨＢ ９５７８として寄託されているハイブリドーマによって作製される、δＴＣＳ１について記載している）を参照のこと）。
ＭＢＭは、ＴＣＲ－γ鎖、ＴＣＲ－δ鎖又はＴＣＲ－γδ二量体に特異的に結合するＡＢＭを含み得る。例示的な抗ＴＣＲ－γ／δ抗体は公知である（例えば、米国特許第５，９８０，８９２号明細書（ＡＴＣＣに受託番号ＨＢ ９５７８として寄託されているハイブリドーマによって作製される、δＴＣＳ１について記載している）を参照のこと）。
７．８．ＣＤ２ ＡＢＭ
７．８．１．免疫グロブリンベースのＣＤ２ ＡＢＭ
１型ＴＢＭは、抗ＣＤ２抗体又はその抗原結合ドメインであるＡＢＭを含み得る。例示的な抗ＣＤ２抗体は公知である（例えば、米国特許第６，８４９，２５８号明細書、中国特許出願公開第１０２８２７２８１Ａ号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１３９５７９ Ａ１号明細書及び米国特許第５，７９５，５７２号明細書を参照のこと）。表１４には、本開示のＭＢＭにおける使用のための、抗ＣＤ２抗体又はその抗原結合フラグメントに含めることのできる例示的なＣＤＲ、ＶＨ及びＶＬ配列を提供する。
７．８．１．免疫グロブリンベースのＣＤ２ ＡＢＭ
１型ＴＢＭは、抗ＣＤ２抗体又はその抗原結合ドメインであるＡＢＭを含み得る。例示的な抗ＣＤ２抗体は公知である（例えば、米国特許第６，８４９，２５８号明細書、中国特許出願公開第１０２８２７２８１Ａ号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１３９５７９ Ａ１号明細書及び米国特許第５，７９５，５７２号明細書を参照のこと）。表１４には、本開示のＭＢＭにおける使用のための、抗ＣＤ２抗体又はその抗原結合フラグメントに含めることのできる例示的なＣＤＲ、ＶＨ及びＶＬ配列を提供する。
一部の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、ＣＤ２－１のＣＤＲ配列（配列番号３１２～３１７）を含む。一部の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、ＣＤ２－１の重鎖及び軽鎖可変配列（それぞれ配列番号３１８及び３１９）を含む。一部の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、ｈｕ１ＣＤ２－１の重鎖及び軽鎖可変配列（それぞれ配列番号３２０及び３２１）を含む。一部の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、ｈｕ２ＣＤ２－１の重鎖及び軽鎖可変配列（それぞれ配列番号３１８及び３２１）を含む。
他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、２０１２年５月１６日にＣｈｉｎｅｓｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒに受託番号ＣＧＭＣＣ ６１３２で寄託されたハイブリドーマによって産生される、中国特許出願公開第１０２８２７２８１Ａ号明細書に記載されている抗体９Ｄ１のＣＤＲ配列を含み得る。他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、１９９９年６月２２日にＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに受託番号ＰＴＡ－８０２で寄託されたハイブリドーマによって産生される、米国特許出願公開第２００３／０１３９５７９ Ａ１号明細書に記載されている抗体ＬＯ－ＣＤ２ｂのＣＤＲ配列を含み得る。更に他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、１９９３年４月９日にＡＴＣＣに受託番号６９２７７で寄託された組換え大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）にクローニングされたコンストラクトの発現によって産生される、米国特許第５，７９５，５７２号明細書に記載されているＣＤ２ ＳＦｖ－ＩｇのＣＤＲ配列を含み得る。
他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、抗体９Ｄ１のＶＨ及びＶＬ配列を含み得る。他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、抗体ＬＯ－ＣＤ２ｂのＶＨ及びＶＬ配列を含み得る。更に他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、ＡＴＣＣ受託番号６９２７７を有する組換え大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）にクローニングされたコンストラクトの発現によって産生されるＣＤ２ ＳＦｖ－ＩｇのＶＨ及びＶＬ配列を含み得る。
７．８．２．ＣＤ５８ベースのＣＤ２ ＡＢＭ
特定の態様において、本開示は、リガンドであるＣＤ２ ＡＢＭを含む１型ＴＢＭを提供する。ＣＤ２ ＡＢＭはヒトＣＤ２に特異的に結合し、ヒトＣＤ２の天然リガンドは、ＣＤ５８、別名ＬＦＡ－３である。ＣＤ５８／ＬＦＡ－３タンパク質は、種々の細胞型の表面に発現する糖タンパク質であり（Ｄｕｓｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：２７）、Ｔ細胞がＡＰＣと抗原依存的様式及び抗原非依存的様式の両方で相互作用するのを媒介する役割を果たす（Ｗａｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：９２３）。したがって、特定の態様において、ＣＤ２ ＡＢＭはＣＤ５８部分である。本明細書で使用されるとき、ＣＤ５８部分は、ＣＤ５８のＣＤ２結合部分と少なくとも７０％の配列同一性、例えば、ＣＤ５８のＣＤ２結合部分と少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を含むアミノ酸配列を含む。ヒトＣＤ５８の配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ１９２５６を有する（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ１９２５６）。ＣＤ２への結合には、完全長ＣＤ５８のアミノ酸残基３０～１２３を含むＣＤ５８フラグメント（すなわち以下の表１５においてＣＤ５８－６と称される配列）が十分であることが確立されている。Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ ９７：７９１－８０３。したがって、特定の態様において、ＣＤ５８部分は、ＣＤ５８のアミノ酸３０～１２３と少なくとも７０％の配列同一性、例えば、ＣＤ５８－６として指定されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を含むアミノ酸配列を含む。
特定の態様において、本開示は、リガンドであるＣＤ２ ＡＢＭを含む１型ＴＢＭを提供する。ＣＤ２ ＡＢＭはヒトＣＤ２に特異的に結合し、ヒトＣＤ２の天然リガンドは、ＣＤ５８、別名ＬＦＡ－３である。ＣＤ５８／ＬＦＡ－３タンパク質は、種々の細胞型の表面に発現する糖タンパク質であり（Ｄｕｓｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：２７）、Ｔ細胞がＡＰＣと抗原依存的様式及び抗原非依存的様式の両方で相互作用するのを媒介する役割を果たす（Ｗａｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：９２３）。したがって、特定の態様において、ＣＤ２ ＡＢＭはＣＤ５８部分である。本明細書で使用されるとき、ＣＤ５８部分は、ＣＤ５８のＣＤ２結合部分と少なくとも７０％の配列同一性、例えば、ＣＤ５８のＣＤ２結合部分と少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を含むアミノ酸配列を含む。ヒトＣＤ５８の配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ１９２５６を有する（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ１９２５６）。ＣＤ２への結合には、完全長ＣＤ５８のアミノ酸残基３０～１２３を含むＣＤ５８フラグメント（すなわち以下の表１５においてＣＤ５８－６と称される配列）が十分であることが確立されている。Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ ９７：７９１－８０３。したがって、特定の態様において、ＣＤ５８部分は、ＣＤ５８のアミノ酸３０～１２３と少なくとも７０％の配列同一性、例えば、ＣＤ５８－６として指定されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を含むアミノ酸配列を含む。
ＣＤ５８とＣＤ２との間の相互作用は、Ｘ線結晶構造解析及び分子モデリングを用いてマッピングされている。残基Ｅ２５、Ｋ２９、Ｋ３０、Ｋ３２、Ｄ３３、Ｋ３４、Ｅ３７、Ｄ８４及びＫ８７を置換すると（番号付けは成熟ポリペプチドのものを基準とする）、ＣＤ２への結合が減少する。Ｉｋｅｍｉｚｕ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９６：４２８９－９４。したがって、一部の実施形態において、ＣＤ５８部分は、Ｅ２５、Ｋ２９、Ｋ３０、Ｋ３２、Ｄ３３、Ｋ３４、Ｅ３７、Ｄ８４及びＫ８７に野生型残基を保持している。
対照的に、以下の置換（番号付けは完全長ポリペプチドを基準とする）は、ＣＤ２への結合に影響を与えなかった：Ｆ２９Ｓ；Ｖ３７Ｋ；Ｖ４９Ｑ；Ｖ８６Ｋ；Ｔ１１３Ｓ；及びＬ１２１Ｇ。したがって、ＣＤ５８部分は、前述の置換の１、２、３、４、５つ又は６つ全てを含むことができる。
一部の実施形態において、ＣＤ５８部分は、組換え発現時にジスルフィド架橋を作り出す一対のシステイン置換を含むように操作される。発現時にジスルフィド架橋を形成するようにするためシステインに置換することのできる例示的なアミノ酸対（番号付けは完全長ポリペプチドを基準とする）は、（ａ）Ｖ４５Ｃ置換及びＭ１０５Ｃ置換；（ｂ）Ｖ５４Ｃ置換及びＧ８８Ｃ置換；（ｃ）Ｖ４５Ｃ置換及びＭ１１４Ｃ置換；並びに（ｄ）Ｗ５６Ｃ置換及びＬ９０Ｃ置換である。
例示的なＣＤ５８部分を以下の表１５に提供する：
７．８．３．ＣＤ４８ベースのＣＤ２ ＡＢＭ
特定の態様において、本開示は、ＣＤ４８部分であるＣＤ２ ＡＢＭを含むＭＢＭを提供する。本明細書で使用されるとき、ＣＤ４８部分は、ＣＤ４８のＣＤ２結合部分と少なくとも７０％の配列同一性、例えば、ＣＤ４８のＣＤ２結合部分と少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を含むアミノ酸配列を含む。ヒトＣＤ４８の配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６を有し（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ０９３２６）、これはシグナルペプチド（アミノ酸１～２６）及びＧＰＩアンカー（アミノ酸２２１～２４３）を含んでいる。特定の態様において、ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸２７～２２０からなるアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性（例えば、少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を含むアミノ酸配列を含む。ヒトＣＤ４８は、Ｉｇ様Ｃ２－Ｉ型ドメイン（Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸２９～１２７）及びＩｇ様Ｃ２ ２型ドメイン（Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸１３２～２１２）を有する。したがって、一部の実施形態において、ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸２９～２１２、Ｃ２－Ｉ型ドメイン（Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸２９～１２７）及び／又はＩｇ様Ｃ２ ２型ドメイン（Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸１３２～２１２）からなるアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性（例えば、少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を含むアミノ酸配列を含む。ＣＤ４８部分は、一部の実施形態では、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６の配列と比べて１つ以上の天然変異型を含み得る。例えば、ＣＤ４８部分は、Ｅ１０２Ｑ置換を含むことができる。別の例として、ＣＤ４８部分は、ＣＤ－４８アイソフォーム又はそのＣＤ２結合部分、例えば、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６－２を有するアイソフォーム又はそのＣＤ２結合部分に対応するアミノ酸配列を含むことができる。
特定の態様において、本開示は、ＣＤ４８部分であるＣＤ２ ＡＢＭを含むＭＢＭを提供する。本明細書で使用されるとき、ＣＤ４８部分は、ＣＤ４８のＣＤ２結合部分と少なくとも７０％の配列同一性、例えば、ＣＤ４８のＣＤ２結合部分と少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を含むアミノ酸配列を含む。ヒトＣＤ４８の配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６を有し（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ０９３２６）、これはシグナルペプチド（アミノ酸１～２６）及びＧＰＩアンカー（アミノ酸２２１～２４３）を含んでいる。特定の態様において、ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸２７～２２０からなるアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性（例えば、少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を含むアミノ酸配列を含む。ヒトＣＤ４８は、Ｉｇ様Ｃ２－Ｉ型ドメイン（Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸２９～１２７）及びＩｇ様Ｃ２ ２型ドメイン（Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸１３２～２１２）を有する。したがって、一部の実施形態において、ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸２９～２１２、Ｃ２－Ｉ型ドメイン（Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸２９～１２７）及び／又はＩｇ様Ｃ２ ２型ドメイン（Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸１３２～２１２）からなるアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性（例えば、少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を含むアミノ酸配列を含む。ＣＤ４８部分は、一部の実施形態では、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６の配列と比べて１つ以上の天然変異型を含み得る。例えば、ＣＤ４８部分は、Ｅ１０２Ｑ置換を含むことができる。別の例として、ＣＤ４８部分は、ＣＤ－４８アイソフォーム又はそのＣＤ２結合部分、例えば、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６－２を有するアイソフォーム又はそのＣＤ２結合部分に対応するアミノ酸配列を含むことができる。
７．９．腫瘍関連抗原ＡＢＭ
２型ＴＢＭは、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に特異的に結合するＡＢＭを含み得る。一部の実施形態において、ＴＡＡはヒトＴＡＡである。この抗原は又は正常細胞に存在することも又はしないこともある。特定の実施形態において、ＴＡＡは、正常細胞と比較して腫瘍細胞に優先的に発現するか又はそこで上方制御される。他の実施形態において、ＴＡＡは系統マーカーである。
２型ＴＢＭは、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に特異的に結合するＡＢＭを含み得る。一部の実施形態において、ＴＡＡはヒトＴＡＡである。この抗原は又は正常細胞に存在することも又はしないこともある。特定の実施形態において、ＴＡＡは、正常細胞と比較して腫瘍細胞に優先的に発現するか又はそこで上方制御される。他の実施形態において、ＴＡＡは系統マーカーである。
特定の実施形態において、ＴＡＡは、正常Ｂ細胞と比較して癌性Ｂ細胞に発現されるか又はそこで上方制御される。他の実施形態において、ＴＡＡはＢ細胞系統マーカーである。
本開示のＭＢＭによっては、任意のタイプのＢ細胞悪性腫瘍を標的化し得ると予想される。標的化し得るＢ細胞悪性腫瘍の例示的なタイプとしては、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び多発性骨髄腫が挙げられる。ＮＨＬの例としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、ヘアリー細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔灰色帯リンパ腫（ＭＧＺＬ）、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫及び原発性滲出性リンパ腫が挙げられる。
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）によって標的化し得るＣＤ１９以外のＴＡＡの例としては、ＢＣＭＡ、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＣＤ３３、ＣＬＬ１、ＣＤ１３８（別名シンデカン－１、ＳＤＣ１）、ＣＳ１、ＣＤ３８、ＣＤ１３３、ＦＬＴ３、ＣＤ５２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｃ、当技術分野ではＢＡＦＦＲ：Ｂ細胞活性化因子受容体とも称される）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ、当技術分野ではＴＡＣＩ：膜貫通活性化因子及びＣＡＭＬ相互作用因子とも称される）、ＣＸＣＲ４（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体４）、ＰＤ－Ｌ１（プログラム死－リガンド１）、ＬＹ９（リンパ球抗原９、当技術分野ではＣＤ２２９とも称される）、ＣＤ２００、ＦＣＧＲ２Ｂ（ＩｇＧ受容体ＩＩｂのＦｃフラグメント、当技術分野ではＣＤ３２ｂとも称される）、ＣＤ２１、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ７２、ＣＤ７９ａ及びＣＤ７９ｂが挙げられる。一部の実施形態において、ＴＡＡはＢＣＭＡである。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＤ２０である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＤ２２である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＤ１２３である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＤ３３である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＬＬ１である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＤ１３８である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＳ１である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＤ３８である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＤ１３３である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＦＬＴ３である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＤ５２である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである。一部の実施形態において、ＴＡＡはＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＸＣＲ４である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＰＤ－Ｌ１である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＬＹ９である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＤ２００である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＤ２１である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＤ２３である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＤ２４である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＤ４０Ｌである。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＤ７２である。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＤ７９ａである。一部の実施形態において、ＴＡＡはＣＤ７９ｂである。
ＴＡＡ結合ＡＢＭは、例えば、抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み得る。抗ＴＡＡ抗体又は抗原結合フラグメントは、例えば、表１６に記載される抗体のＣＤＲ配列を含み得る。一部の実施形態において、抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、表１６に記載される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域配列を有する。
特定の実施形態において、ＴＡＡは、ＢＣＭＡ及びＣＤ２０から選択される。一部の実施形態において、ＴＡＡはＢＣＭＡである。「ＢＣＭＡ」とは、Ｂ細胞成熟抗原を指す。ＢＣＭＡ（別名ＴＮＦＲＳＦ１７、ＢＣＭ又はＣＤ２６９）は、腫瘍壊死受容体（ＴＮＦＲ）ファミリーのメンバーであり、最終分化型Ｂ細胞、例えば、メモリーＢ細胞及び形質細胞に主に発現する。そのリガンドには、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）及び増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）が含まれる。タンパク質ＢＣＭＡは遺伝子ＴＮＦＲＳＦ１７によってコードされる。例示的なＢＣＭＡ配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔデータベースにおいて受託番号Ｑ０２２２３で入手可能である。
特定の態様において、２型ＴＢＭは、ＢＣＭＡに特異的に結合するＡＢＭ３、例えば、抗ＢＣＭＡ抗体又はその抗原結合ドメインを含む。抗ＢＣＭＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、例えば、表１７Ａ～表１７Ｇに記載されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ又はｓｃＦＶ配列を含み得る。
一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－１のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－２のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－３のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－４のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－５のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－８のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－９のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－１０のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－１１のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－１２のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－１３のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－１４のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－１５のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－１６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－１７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－１８のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－１９のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－２０のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－２１のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－２２のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－２３のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－２４のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－２５のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－２６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－２７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－２８のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－２９のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－３０のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－３１のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－３２のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－３３のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－３４のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－３５のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－３６のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－３７のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－３８のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－３９のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ－４０のＣＤＲ配列を含む。
一部の実施形態において、ＣＤＲは、表１７Ｂ及び１７Ｅに記載されるように、Ｋａｂａｔ番号付けによって定義される。他の実施形態において、ＣＤＲは、表１７Ｃ及び１７Ｆに記載されるように、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって定義される。更に他の実施形態において、ＣＤＲは、表１７Ｄ及び１７Ｇに記載されるように、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって定義される。
一部の実施形態において、ＡＢＭ３がＢＣＭＡに結合する２型ＴＢＭは、ＢＣＭＡ－１～ＢＣＭＡ－４０のいずれかの重鎖及び軽鎖可変配列を含み得る。
一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。一部の実施形態において、ＡＢＭは、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－４０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。
７．１０．核酸及び宿主細胞
別の態様において、本開示は、本開示のＣＤ１９結合分子をコードする核酸（すなわちポリヌクレオチド）を提供する。ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、単一の核酸によってコードされる。他の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、複数（例えば、２つ、３つ、４つ又はそれを超える）の核酸によってコードされる。
別の態様において、本開示は、本開示のＣＤ１９結合分子をコードする核酸（すなわちポリヌクレオチド）を提供する。ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、単一の核酸によってコードされる。他の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、複数（例えば、２つ、３つ、４つ又はそれを超える）の核酸によってコードされる。
単一の核酸が、単一のポリペプチド鎖を含むＣＤ１９結合分子、２つ以上のポリペプチド鎖を含むＣＤ１９結合分子又は２つより多くのポリペプチド鎖を含むＣＤ１９結合分子の一部分をコードすることができる（例えば、単一の核酸が、３、４つ又はそれより多くのポリペプチド鎖を含むＣＤ１９結合分子の２つのポリペプチド鎖又は４つ以上のポリペプチド鎖を含むＣＤ１９結合分子の３つのポリペプチド鎖をコードすることができる）。発現の別個の制御のために、２つ以上のポリペプチド鎖をコードするオープンリーディングフレームは、別個の転写調節要素（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサー）の制御下にあり得る。２つ以上のポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームはまた、同じ転写調節要素によって制御され、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）配列によって分離されて、別個のポリペプチドへの翻訳を可能にし得る。
ある実施形態において、２つ以上のポリペプチド鎖を含むＣＤ１９結合分子は、２つ以上の核酸によってコードされる。ＣＤ１９結合分子をコードする核酸の数は、ＣＤ１９結合分子中のポリペプチド鎖の数以下であり得る（例えば、２つ以上のポリペプチド鎖が単一の核酸によってコードされる場合）。
核酸は、ＤＮＡ又はＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）であり得る。
別の態様において、本開示は、本開示の核酸を含有する宿主細胞及びベクターを提供する。核酸は、本明細書において以下により詳細に記載されるように、同じ宿主細胞又は別個の宿主細胞中に存在する単一のベクター又は別個のベクター中に存在し得る。
７．１０．１．ベクター
本開示は、本明細書に記載されるＣＤ１９結合分子又はＣＤ１９結合分子構成要素をコードするヌクレオチド配列を含むベクターを提供する。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載される免疫グロブリンベースのＡＢＭをコードするヌクレオチドを含む。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載されるＦｃドメインをコードするヌクレオチドを含む。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載される組み換え非免疫グロブリンベースのＡＢＭをコードするヌクレオチドを含む。ベクターは、１つ以上のＡＢＭ、１つ以上のＦｃドメイン、１つ以上の非免疫グロブリンベースのＡＢＭ又はそれらの任意の組合せをコードし得る（例えば、複数の構成要素又は部分構成要素が単一のポリペプチド鎖としてコードされる場合）。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載されるヌクレオチド配列を含む。ベクターとしては、限定はされないが、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ又は酵母人工染色体（ＹＡＣ）が挙げられる。
本開示は、本明細書に記載されるＣＤ１９結合分子又はＣＤ１９結合分子構成要素をコードするヌクレオチド配列を含むベクターを提供する。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載される免疫グロブリンベースのＡＢＭをコードするヌクレオチドを含む。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載されるＦｃドメインをコードするヌクレオチドを含む。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載される組み換え非免疫グロブリンベースのＡＢＭをコードするヌクレオチドを含む。ベクターは、１つ以上のＡＢＭ、１つ以上のＦｃドメイン、１つ以上の非免疫グロブリンベースのＡＢＭ又はそれらの任意の組合せをコードし得る（例えば、複数の構成要素又は部分構成要素が単一のポリペプチド鎖としてコードされる場合）。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載されるヌクレオチド配列を含む。ベクターとしては、限定はされないが、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ又は酵母人工染色体（ＹＡＣ）が挙げられる。
多くのベクター系が用いられ得る。例えば、ある種類のベクターは、例えば、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶ又はＭＯＭＬＶ）又はＳＶ４０ウイルスなどの動物ウイルスに由来するＤＮＡ要素を用いる。別の種類のベクターは、セムリキフォレストウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス及びフラビウイルスなどのＲＮＡウイルスに由来するＲＮＡ要素を用いる。
更に、ＤＮＡを染色体中に安定的に取り込んだ細胞は、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能にする１つ以上のマーカーを導入することによって選択され得る。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主に対する原栄養性、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質）又は銅などの重金属に対する耐性を提供し得る。選択可能なマーカー遺伝子は、発現されるべきＤＮＡ配列に直接連結されるか、又は同時形質転換によって同じ細胞中に導入され得る。更なる要素は、ｍＲＮＡの最適な合成にも必要とされ得る。これらの要素は、スプライスシグナル並びに転写プロモーター、エンハンサー及び終結シグナルを含み得る。
構築物を含有する発現ベクター又はＤＮＡ配列が発現のために調製されると、発現ベクターは、適切な宿主細胞中にトランスフェクト又は導入され得る。例えば、原形質融合、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、レトロウイルス導入、ウイルストランスフェクション、遺伝子銃、脂質に基づくトランスフェクション又は他の従来の技術などの様々な技術がこれを行うのに用いられ得る。得られるトランスフェクトされた細胞を培養し、発現されたポリペプチドを回収するための方法及び条件は、当業者に公知であり、本明細書に基づいて、用いられる特定の発現ベクター及び哺乳動物宿主細胞に応じて変化又は最適化され得る。
７．１０．２．細胞
本開示は、本開示の核酸を含む宿主細胞も提供する。
本開示は、本開示の核酸を含む宿主細胞も提供する。
一実施形態において、宿主細胞は、本明細書に記載される１つ以上の核酸を含むように遺伝子組み換えされる。
一実施形態において、宿主細胞は、発現カセットを用いることによって遺伝子組み換えされる。「発現カセット」という語句は、このような配列と適合する宿主における遺伝子の発現に影響を与えることが可能なヌクレオチド配列を指す。このようなカセットは、プロモーター、イントロンを有する又は有さないオープンリーディングフレーム及び終結シグナルを含み得る。例えば、誘導性プロモーターなど、発現を行うのに必要な又は有用な更なる因子も使用され得る。
本開示は、本明細書に記載されるベクターを含む宿主細胞も提供する。
細胞は、限定はされないが、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞又はヒト細胞であり得る。好適な真核細胞としては、限定はされないが、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞及びＭＤＣＫＩＩ細胞が挙げられる。好適な昆虫細胞としては、限定はされないが、Ｓｆ９細胞が挙げられる。
７．１１．延長された生体内半減期を有するＣＤ１９結合分子
本開示のＣＤ１９結合分子は、延長された生体内半減期を有するように修飾され得る。
本開示のＣＤ１９結合分子は、延長された生体内半減期を有するように修飾され得る。
様々な手法が、本開示のＣＤ１９結合分子の半減期を延長するのに使用され得る。例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ｒｅＣＯＤＥ ＰＥＧ、抗体足場、ポリシアル酸（ＰＳＡ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合リガンド及び炭水化物シールドへの化学結合によるか；アルブミン、ＩｇＧ、ＦｃＲｎ及びトランスフェリンなどの血清タンパク質に結合するタンパク質との遺伝子融合によるか；ナノボディ、Ｆａｂ、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アフィボディ及びアンチカリンなどの血清タンパク質に結合する他の結合部分に（遺伝的に又は化学的に）カップリングすることによるか；ｒＰＥＧ、アルブミン、アルブミンのドメイン、アルブミン結合タンパク質及びＦｃとの遺伝子融合によるか；又はナノ担体、徐放製剤若しくは医療デバイスへの組み込みによる。
インビボでのＣＤ１９結合分子の血清中循環を延長するために、高分子量ＰＥＧなどの不活性ポリマー分子が、ＣＤ１９結合分子を含むポリペプチドのＮ末端若しくはＣ末端へのＰＥＧの部位特異的コンジュゲーションによって又はリジン残基上のε－アミノ基を介して多官能性リンカーを伴うか又は伴わずにＣＤ１９結合分子に結合され得る。ＣＤ１９結合分子をペグ化するために、分子は、１つ以上のＰＥＧ基がＣＤ１９結合分子に結合される条件下で、ＰＥＧの反応性エステル又はアルデヒド誘導体などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と反応され得る。ペグ化は、反応性ＰＥＧ分子（又は類似する反応性の水溶性ポリマー）とのアシル化反応又はアルキル化反応によって行われ得る。本明細書において使用される際、「ポリエチレングリコール」という用語は、モノ（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシ－又はアリールオキシ－ポリエチレングリコール又はポリエチレングリコール－マレイミドなどの、他のタンパク質を誘導体化するのに使用されているＰＥＧの形態のいずれか１つを包含することが意図される。一実施形態において、ペグ化されるＣＤ１９結合分子は、脱グリコシル化抗体である。生物学的活性の最小限の低下をもたらす直鎖状又は分枝鎖状ポリマーの誘導体化が使用される。コンジュゲーションの程度は、抗体へのＰＥＧ分子の適切なコンジュゲーションを確認するためにＳＤＳ－ＰＡＧＥ及び質量分析法によって厳密に監視され得る。未反応のＰＥＧは、サイズ排除又はイオン交換クロマトグラフィーによって抗体－ＰＥＧコンジュゲートから分離され得る。ＰＥＧ誘導体化抗体は、当業者に周知の方法を用いて、例えば本明細書に記載されるイムノアッセイにより、結合活性並びにインビボでの有効性について試験され得る。タンパク質をペグ化するための方法は公知であり、本開示のＣＤ１９結合分子に適用され得る。例えば、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａらによる欧州特許第０１５４３１６号明細書及びＩｓｈｉｋａｗａらによる欧州特許第０４０１３８４号明細書を参照されたい。
他の改変されたペグ化技術は、ｔＲＮＡシンテターゼ及びｔＲＮＡを含む再構成系を介して、化学的に特定された側鎖を生合成タンパク質に組み込む、再構成化学的直交性直接操作技術（ＲｅＣＯＤＥ ＰＥＧ）を含む。この技術は、３０を超える新たなアミノ酸の、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、酵母及び哺乳類細胞内の生合成タンパク質への組み込みを可能にする。ｔＲＮＡは、標準的なアミノ酸を、アンバーコドンが配置される任意の位置に組み込み、アンバーを、終止コドンから、化学的に特定されたアミノ酸の組み込みをシグナル伝達するコドンに変換する。
組み換えペグ化技術（ｒＰＥＧ）は、血清半減期の延長にも使用され得る。この技術は、３００～６００アミノ酸の非構造化タンパク質テールを、既存の医薬用タンパク質に遺伝子融合させることを含む。このような非構造化タンパク質鎖の見掛けの分子量は、その実際の分子量の約１５倍であるため、タンパク質の血清半減期は、大きく増加される。化学的コンジュゲーション及び再精製を必要とする従来のペグ化と対照的に、製造工程は大きく簡略化され、生成物は均質である。
ポリシアリル化は、活性寿命を延長し、治療用ペプチド及びタンパク質の安定性を改善するために天然ポリマーポリシアル酸（ＰＳＡ）を使用する別の技術である。ＰＳＡは、シアル酸（糖）のポリマーである。タンパク質及び治療用ペプチドの薬物送達に使用される場合、ポリシアル酸は、コンジュゲーション時の保護的微小環境を提供する。これは、循環中の治療用タンパク質の活性寿命を増加させ、それが免疫系によって認識されるのを防ぐ。ＰＳＡポリマーは、天然で、ヒト体内で見出される。ＰＳＡポリマーは、数百万年にわたり、自身の壁をＰＳＡポリマーで被覆するように進化したある種の細菌によって採用された。次に、これらの天然でポリシアリル化された細菌は、分子模倣により、体内の防御系を失効させることが可能となった。自然の究極のステルス技術であるＰＳＡは、大量に且つ所定の物理的特徴を伴って、このような細菌から容易に産生され得る。細菌ＰＳＡは、ヒト体内でＰＳＡと化学的に同一であるため、タンパク質に結合される場合でも、完全に非免疫原性である。
別の技術は、ＣＤ１９結合分子に連結されたヒドロキシエチルデンプン（「ＨＥＳ」）誘導体の使用を含む。ＨＥＳは、ろう状トウモロコシデンプンに由来する修飾された天然ポリマーであり、体内の酵素によって代謝され得る。ＨＥＳ溶液は、通常、不足した血液量を補い、血液のレオロジー特性を改善するために投与される。ＣＤ１９結合分子のＨＥＳ化は、分子の安定性を高めること並びに腎クリアランスを低減することにより、循環半減期の延長を可能とし、増加した生物学的活性をもたらす。ＨＥＳの分子量などの異なるパラメータを変更することにより、多様なＨＥＳ ＣＤ１９結合分子コンジュゲートがカスタマイズされ得る。
増加した生体内半減期を有するＣＤ１９結合分子は、１つ以上のアミノ酸修飾（すなわち置換、挿入又は欠失）を、ＩｇＧ定常ドメイン又はそのＦｃＲｎ結合フラグメント（例えば、Ｆｃ又はヒンジＦｃドメインフラグメント）に導入しても生成され得る。例えば、国際公開番号国際公開第９８／２３２８９号パンフレット；国際公開番号国際公開第９７／３４６３１号パンフレット；及び米国特許第６，２７７，３７５号明細書を参照されたい。
更に、ＣＤ１９結合分子は、分子を、インビボでより安定させるか、又はより長い生体内半減期を有するようにするために、アルブミン、アルブミンのドメイン、アルブミン結合タンパク質又はアルブミン結合抗体若しくはその抗体フラグメントにコンジュゲートされ得る。この技術は周知であり、例えば国際公開番号国際公開第９３／１５１９９号パンフレット、国際公開第９３／１５２００号パンフレット及び国際公開第０１／７７１３７号パンフレット；及び欧州特許第４１３，６２２号明細書を参照されたい。
本開示のＣＤ１９結合分子は、１つ以上のヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）ポリペプチド又はその部分にも融合され得る。様々なタンパク質の担体としてのアルブミン融合タンパク質の構成要素としてのアルブミンの使用が、国際公開第９３／１５１９９号パンフレット、国際公開第９３／１５２００号パンフレット及び欧州特許第４１３ ６２２号明細書において示唆されている。ポリペプチドへの融合のための、ＨＳＡのＮ末端フラグメントの使用も提案されている（欧州特許第３９９ ６６６号明細書）。したがって、分子をアルブミンに遺伝的に又は化学的に融合又はコンジュゲートすることにより、貯蔵寿命を安定させるか若しくは延長し、且つ／又は溶液中で、インビトロで及び／又はインビボで、長期間にわたって分子の活性を保持することができる。ＨＳＡ融合に関する更なる方法は、例えば、国際公開第２００１０７７１３７号パンフレット及び国際公開第２００３０６００７号パンフレットに見出される。一実施形態において、融合タンパク質の発現は、哺乳動物細胞株、例えばＣＨＯ細胞株において行われる。
本開示のＣＤ１９結合分子は、アルブミン、例えばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に結合する抗体又はその抗体フラグメントにも融合され得る。アルブミン結合抗体又はその抗体フラグメントは、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体、ラクダ科ＶＨＨドメイン、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又は完全長モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり得る。
本開示のＣＤ１９結合分子は、それらの半減期を延長するためにも脂肪酸に融合され得る。生体分子に連結するのに好適な脂肪酸が、当技術分野において、例えば国際公開第２０１５／２０００７８号パンフレット、国際公開第２０１５／１９１７８１号パンフレット、米国特許出願公開第２０１３／００４０８８４号明細書に記載されている。好適な半減期を延長する脂肪酸としては、Ｃ６～７０アルキル、Ｃ６～７０アルケニル又はＣ６～７０アルキニル鎖として定義されるものが挙げられ、これらは、それぞれ少なくとも１つのカルボン酸（例えば１、２、３又は４つのＣＯ２Ｈ）で置換され、任意選択的に、ヒドロキシル基で更に置換される。例えば、本明細書に記載されるＣＤ１９結合分子は、以下の式Ａ１、Ａ２又はＡ３：
（Ｒ１が、ＣＯ２Ｈ又はＨであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ＝ＣＨ２又は－Ｃ≡ＣＨであり；
Ａｋが、分枝鎖状Ｃ６～Ｃ３０アルキレンであり；
ｎ、ｍ及びｐが、互いに独立して、６～３０の整数である）のいずれかで表される脂肪酸；又はそのアミド、エステル若しくは薬学的に許容される塩に連結され得る。
（Ｒ１が、ＣＯ２Ｈ又はＨであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ＝ＣＨ２又は－Ｃ≡ＣＨであり；
Ａｋが、分枝鎖状Ｃ６～Ｃ３０アルキレンであり；
ｎ、ｍ及びｐが、互いに独立して、６～３０の整数である）のいずれかで表される脂肪酸；又はそのアミド、エステル若しくは薬学的に許容される塩に連結され得る。
ある実施形態において、脂肪酸は、式Ａ１のもの、例えば式Ａ１（式中、ｎ及びｍが、独立して、８～２０、例えば１０～１６である）の脂肪酸である。別の実施形態において、脂肪酸部分は、式Ａ１のものであり、式中、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つがＣＯ２Ｈである。
ある実施形態において、脂肪酸は、以下の式：
（式中、Ａｋ３、Ａｋ４、Ａｋ５、Ａｋ６及びＡｋ７が、独立して、（Ｃ８～２０）アルキレンであり、Ｒ５及びＲ６が、独立して、（Ｃ８～２０）アルキルである）から選択される。
（式中、Ａｋ３、Ａｋ４、Ａｋ５、Ａｋ６及びＡｋ７が、独立して、（Ｃ８～２０）アルキレンであり、Ｒ５及びＲ６が、独立して、（Ｃ８～２０）アルキルである）から選択される。
ある実施形態において、脂肪酸は、以下の式：
から選択される。
から選択される。
ある実施形態において、脂肪酸は、以下の式：
から選択される。
から選択される。
ある実施形態において、脂肪酸は、式Ａ２又はＡ３のものである。特定の実施形態において、コンジュゲートは、式Ａ２（式中、ｐが、８～２０である）の脂肪酸部分又は式Ａ３（式中、Ａｋが、Ｃ８～２０アルキレンである）の脂肪酸部分を含む。
７．１２．抗体－薬物コンジュゲート
本開示のＣＤ１９結合分子は、例えば、リンカーを介して薬物部分にコンジュゲートされ得る。このようなコンジュゲートは、ＡＢＭの１つ以上が非免疫グロブリン足場に基づき得ることにもかかわらず、便宜上、本明細書において抗体－薬物コンジュゲート（又は「ＡＤＣ」）と呼ばれ、例えばＡｆｆｉｌｉｎ－１４４１６０を含むＴＣＲ ＡＢＭなどの１つ以上の非免疫グロブリンベースのＡＢＭを含むＭＢＭである）。
本開示のＣＤ１９結合分子は、例えば、リンカーを介して薬物部分にコンジュゲートされ得る。このようなコンジュゲートは、ＡＢＭの１つ以上が非免疫グロブリン足場に基づき得ることにもかかわらず、便宜上、本明細書において抗体－薬物コンジュゲート（又は「ＡＤＣ」）と呼ばれ、例えばＡｆｆｉｌｉｎ－１４４１６０を含むＴＣＲ ＡＢＭなどの１つ以上の非免疫グロブリンベースのＡＢＭを含むＭＢＭである）。
特定の態様において、薬物部分は、細胞傷害性又は細胞増殖抑制作用を発揮する。一実施形態において、薬物部分は、マイタンシノイド、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１阻害剤、Ｖ－ＡＴＰアーゼ（液胞型Ｈ＋ －ＡＴＰアーゼ）阻害剤、アポトーシス促進剤、Ｂｃｌ２（Ｂ細胞リンパ腫２）阻害剤、ＭＣＬ１（骨髄細胞白血病１）阻害剤、ＨＳＰ９０（熱ショックタンパク質９０）阻害剤、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）阻害剤、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機構的標的）阻害剤、微小管安定剤、微小管不安定化剤、オーリスタチン、ドラスタチン、ＭｅｔＡＰ（メチオニンアミノペプチダーゼ）、ＣＲＭ１（染色体維持１）阻害剤、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ミトコンドリアにおけるホスホリル移動反応の阻害剤、タンパク質合成阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＣＤＫ２（サイクリン依存性キナーゼ２）阻害剤、ＣＤＫ９（サイクリン依存性キナーゼ９）阻害剤、キネシン阻害剤、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＤＮＡ小溝結合剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤又はＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）阻害剤から選択される。ある実施形態において、薬物部分は、放射性金属イオン、例えば２１３Ｂｉなどのα放射体又は１３１Ｉｎ、１３１ＬＵ、１３１Ｙ、１３１Ｈｏ、１３１Ｓｍを含むがこれらに限定されない放射性金属イオンをポリペプチドにコンジュゲートするのに有用な大環状キレート剤である。一実施形態において、大環状キレート剤は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）である。
一実施形態において、リンカーは、切断性リンカー、非切断性リンカー、親水性リンカー、プロチャージリンカー又はジカルボン酸ベースのリンカーから選択される。
ある実施形態において、ＡＤＣは、構造式（Ｉ）：
［Ｄ－Ｌ－ＸＹ］ｎ－Ａｂ
で表される化合物又はその塩であり、式中、各「Ｄ」が、互いに独立して、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤（「薬物」）を表し；各「Ｌ」が、互いに独立して、リンカーを表し；「Ａｂ」が、本明細書に記載されるＣＤ１９結合分子を表し；各「ＸＹ」が、リンカー上の官能基Ｒｘと抗体上の「相補的な」官能基Ｒｙとの間に形成される連結を表し、ｎが、ＡＤＣに連結される薬物の数又はＡＤＣの薬物対抗体比（ＤＡＲ）を表す。
［Ｄ－Ｌ－ＸＹ］ｎ－Ａｂ
で表される化合物又はその塩であり、式中、各「Ｄ」が、互いに独立して、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤（「薬物」）を表し；各「Ｌ」が、互いに独立して、リンカーを表し；「Ａｂ」が、本明細書に記載されるＣＤ１９結合分子を表し；各「ＸＹ」が、リンカー上の官能基Ｒｘと抗体上の「相補的な」官能基Ｒｙとの間に形成される連結を表し、ｎが、ＡＤＣに連結される薬物の数又はＡＤＣの薬物対抗体比（ＤＡＲ）を表す。
ＡＤＣを含み得る様々な抗体（Ａｂ）のある実施形態は、上述されるＣＤ１９結合分子の様々な実施形態を含む。
構造式（Ｉ）のＡＤＣ及び／又は塩のある実施形態において、各Ｄが同じであり、且つ／又は各Ｌが同じである。
本開示のＡＤＣを含み得る細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤（Ｄ）及びリンカー（Ｌ）のある実施形態並びにＡＤＣに連結される細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の数が以下により詳細に記載される。
７．１２．１．細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤
細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、細胞、特に癌細胞及び／又は腫瘍細胞の成長及び／又は複製を阻害し、且つ／又は細胞、特に癌細胞及び／又は腫瘍細胞を死滅させることが知られている任意の薬剤であり得る。細胞傷害特性及び／又は細胞増殖抑制特性を有する多くの薬剤が文献において公知である。細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の種類の非限定的な例としては、例として、限定はされないが、放射性核種、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＤＮＡ挿入剤（例えば、小溝結合剤などの溝結合剤）、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤、細胞周期調節剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質合成阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ミトコンドリア阻害剤及び抗有糸分裂剤が挙げられる。
細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、細胞、特に癌細胞及び／又は腫瘍細胞の成長及び／又は複製を阻害し、且つ／又は細胞、特に癌細胞及び／又は腫瘍細胞を死滅させることが知られている任意の薬剤であり得る。細胞傷害特性及び／又は細胞増殖抑制特性を有する多くの薬剤が文献において公知である。細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の種類の非限定的な例としては、例として、限定はされないが、放射性核種、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＤＮＡ挿入剤（例えば、小溝結合剤などの溝結合剤）、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤、細胞周期調節剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質合成阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ミトコンドリア阻害剤及び抗有糸分裂剤が挙げられる。
これらの様々な種類のいくつかの中の薬剤の特定の非限定的な例が以下に示される。
アルキル化剤：アサレイ（ａｓａｌｅｙ）（（Ｌ－ロイシン、Ｎ－［Ｎ－アセチル－４－［ビス－（２－クロロエチル）アミノ］－ＤＬ－フェニルアラニル］－、エチルエステル；ＮＳＣ １６７７８０；ＣＡＳ登録番号３５７７８９７））；ＡＺＱ（（１，４－シクロヘキサジエン－１，４－ジカルバミン酸、２，５－ビス（１－アジリジニル）－３，６－ジオキソ－、ジエチルエステル；ＮＳＣ １８２９８６；ＣＡＳ登録番号５７９９８６８２））；ＢＣＮＵ（（Ｎ，Ｎ’－ビス（２－クロロエチル）－Ｎ－ニトロソウレア；ＮＳＣ ４０９９６２；ＣＡＳ登録番号１５４９３８））；ブスルファン（１，４－ブタンジオールジメタンスルホネート；ＮＳＣ ７５０；ＣＡＳ登録番号５５９８１）；（カルボキシフタラト）白金（ＮＳＣ ２７１６４；ＣＡＳ登録番号６５２９６８１３）；ＣＢＤＣＡ（（シス－（１，１－シクロブタンジカルボキシラト）ジアミン白金（ＩＩ））；ＮＳＣ ２４１２４０；ＣＡＳ登録番号４１５７５９４４））；ＣＣＮＵ（（Ｎ－（２－クロロエチル）－Ｎ’－シクロヘキシル－Ｎ－ニトロソウレア；ＮＳＣ ７９０３７；ＣＡＳ登録番号１３０１０４７４））；ＣＨＩＰ（イプロプラチン；ＮＳＣ ２５６９２７）；クロラムブシル（ＮＳＣ ３０８８；ＣＡＳ登録番号３０５０３３）；クロロゾトシン（（２－［［［（２－クロロエチル）ニトロソアミノ］カルボニル］アミノ］－２－デオキシ－Ｄ－グルコピラノース；ＮＳＣ １７８２４８；ＣＡＳ登録番号５４７４９９０５））；シス－白金（シスプラチン；ＮＳＣ １１９８７５；ＣＡＳ登録番号１５６６３２７１）；クロメソン（ＮＳＣ ３３８９４７；ＣＡＳ登録番号８８３４３７２０）；シアノモルホリノドキソルビシン（ＮＣＳ ３５７７０４；ＣＡＳ登録番号８８２５４０７３）；シクロジソン（ＮＳＣ ３４８９４８；ＣＡＳ登録番号９９５９１７３８）；ジアンヒドロガラクチトール（５，６－ジエポキシズルシトール；ＮＳＣ １３２３１３；ＣＡＳ登録番号２３２６１２０３）；フルオロドーパン（ｆｌｕｏｒｏｄｏｐａｎ）（（５－［（２－クロロエチル）－（２－フルオロエチル）アミノ］－６－メチル－ウラシル；ＮＳＣ ７３７５４；ＣＡＳ登録番号８３４９１３）；ヘプスルファム（ＮＳＣ ３２９６８０；ＣＡＳ登録番号９６８９２５７８）；ヒカントン（ＮＳＣ １４２９８２；ＣＡＳ登録番号２３２５５９３８）；メルファラン（ＮＳＣ ８８０６；ＣＡＳ登録番号３２２３０７２）；メチルＣＣＮＵ（（１－（２－クロロエチル）－３－（トランス－４－メチルシクロヘキサン）－１－ニトロソウレア；ＮＳＣ ９５４４１；１３９０９０９６）；マイトマイシンＣ（ＮＳＣ ２６９８０；ＣＡＳ登録番号５００７７）；ミトゾラミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）（ＮＳＣ ３５３４５１；ＣＡＳ登録番号８５６２２９５３）；ナイトロジェンマスタード（（ビス（２－クロロエチル）メチルアミン塩酸塩；ＮＳＣ ７６２；ＣＡＳ登録番号５５８６７）；ＰＣＮＵ（（１－（２－クロロエチル）－３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－ニトロソウレア；ＮＳＣ ９５４６６；ＣＡＳ登録番号１３９０９０２９））；ピペラジンアルキル化剤（（１－（２－クロロエチル）－４－（３－クロロプロピル）－ピペラジン二塩酸塩；ＮＳＣ ３４４００７））；ピペラジンジオン（ＮＳＣ １３５７５８；ＣＡＳ登録番号４１１０９８０２）；ピポブロマン（（Ｎ，Ｎ－ビス（３－ブロモプロピオニル）ピペラジン；ＮＳＣ ２５１５４；ＣＡＳ登録番号５４９１１））；ポルフィロマイシン（Ｎ－メチルマイトマイシンＣ；ＮＳＣ ５６４１０；ＣＡＳ登録番号８０１５２５）；スピロヒダントインマスタード（ＮＳＣ １７２１１２；ＣＡＳ登録番号５６６０５１６４）；テロキシロン（イソシアヌル酸トリグリシジル；ＮＳＣ ２９６９３４；ＣＡＳ登録番号２４５１６２９）；テトラプラチン（ＮＳＣ ３６３８１２；ＣＡＳ登録番号６２８１６９８２）；チオ－テパ（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－トリ－１，２－エタンジイルチオホスホラミド；ＮＳＣ ６３９６；ＣＡＳ登録番号５２２４４）；トリエチレンメラミン（ＮＳＣ ９７０６；ＣＡＳ登録番号５１１８３）；ウラシルナイトロジェンマスタード（デスメチルドーパン（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ）；ＮＳＣ ３４４６２；ＣＡＳ登録番号６６７５１）；Ｙｏｓｈｉ－８６４（（ビス（３－メシルオキシプロピル）アミン塩酸塩；ＮＳＣ １０２６２７；ＣＡＳ登録番号３４５８２２８）。
トポイソメラーゼＩ阻害剤：カンプトテシン（ＮＳＣ ９４６００；ＣＡＳ登録番号７６８９－０３－４）；様々なカンプトテシン誘導体及び類似体（例えば、ＮＳＣ １００８８０、ＮＳＣ ６０３０７１、ＮＳＣ １０７１２４、ＮＳＣ ６４３８３３、ＮＳＣ ６２９９７１、ＮＳＣ ２９５５００、ＮＳＣ ２４９９１０、ＮＳＣ ６０６９８５、ＮＳＣ ７４０２８、ＮＳＣ １７６３２３、ＮＳＣ ２９５５０１、ＮＳＣ ６０６１７２、ＮＳＣ ６０６１７３、ＮＳＣ ６１０４５８、ＮＳＣ ６１８９３９、ＮＳＣ ６１０４５７、ＮＳＣ ６１０４５９、ＮＳＣ ６０６４９９、ＮＳＣ ６１０４５６、ＮＳＣ ３６４８３０及びＮＳＣ ６０６４９７）；モルホリンイソキソルビシン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｉｓｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（ＮＳＣ ３５４６４６；ＣＡＳ登録番号８９１９６０４３）；ＳＮ－３８（ＮＳＣ ６７３５９６；ＣＡＳ登録番号８６６３９－５２－３）。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：ドキソルビシン（ＮＳＣ １２３１２７；ＣＡＳ登録番号２５３１６４０９）；アモナフィド（ベンズイソキノリンジオン；ＮＳＣ ３０８８４７；ＣＡＳ登録番号６９４０８８１７）；ｍ－ＡＭＳＡ（（４’－（９－アクリジニルアミノ）－３’－メトキシメタンスルホンアニリド；ＮＳＣ ２４９９９２；ＣＡＳ登録番号５１２６４１４３））；アントラピラゾール誘導体（（ＮＳＣ ３５５６４４）；エトポシド（ＶＰ－１６；ＮＳＣ １４１５４０；ＣＡＳ登録番号３３４１９４２０）；ピラゾロアクリジン（（ピラゾロ［３，４，５－ｋｌ］アクリジン－２（６Ｈ）－プロパンアミン、９－メトキシ－Ｎ、Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－、モノメタンスルホネート；ＮＳＣ ３６６１４０；ＣＡＳ登録番号９９００９２１９）；ビサントレン塩酸塩（ＮＳＣ ３３７７６６；ＣＡＳ登録番号７１４３９６８４）；ダウノルビシン（ＮＳＣ ８２１１５１；ＣＡＳ登録番号２３５４１５０６）；デオキシドキソルビシン（ＮＳＣ ２６７４６９；ＣＡＳ登録番号６３９５００６１）；ミトキサントロン（ＮＳＣ ３０１７３９；ＣＡＳ登録番号７０４７６８２３）；メノガリル（ＮＳＣ ２６９１４８；ＣＡＳ登録番号７１６２８９６１）；Ｎ，Ｎ－ジベンジルダウノマイシン（ＮＳＣ ２６８２４２；ＣＡＳ登録番号７０８７８５１２）；オキサントラゾール（ＮＳＣ ３４９１７４；ＣＡＳ登録番号１０５１１８１２５）；ルビダゾン（ＮＳＣ １６４０１１；ＣＡＳ登録番号３６５０８７１１）；テニポシド（ＶＭ－２６；ＮＳＣ １２２８１９；ＣＡＳ登録番号２９７６７２０２）。
ＤＮＡ挿入剤：アントラマイシン（ＣＡＳ登録番号４８０３２７４）；チカマイシンＡ（ＣＡＳ登録番号８９６７５３７６）；トメイマイシン（ＣＡＳ登録番号３５０５０５５６）；ＤＣ－８１（ＣＡＳ登録番号８１３０７２４６）；シビロマイシン（ＣＡＳ登録番号１２６８４３３２）；ピロロベンゾジアゼピン誘導体（ＣＡＳ登録番号９４５４９００９５）；ＳＧＤ－１８８２（（Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－７－メトキシ－８－（３－４（Ｓ）－７－メトキシ－２－（４－メトキシフェニル）－－５－オキソ－５，１１ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５（１１ａＨ）－オン）；ＳＧ２０００（ＳＪＧ－１３６；（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）－８，８’－（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（７－メトキシ－２－メチレン－２，３－－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５（１１ａＨ）－オン）；ＮＳＣ ６９４５０１；ＣＡＳ登録番号２３２９３１５７６）。
ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤：Ｌ－アラノシン（ＮＳＣ １５３３５３；ＣＡＳ登録番号５９１６３４１６）；５－アザシチジン（ＮＳＣ １０２８１６；ＣＡＳ登録番号３２０６７２）；５－フルオロウラシル（ＮＳＣ １９８９３；ＣＡＳ登録番号５１２１８）；アシビシン（ＮＳＣ １６３５０１；ＣＡＳ登録番号４２２２８９２２）；アミノプテリン誘導体Ｎ－［２－クロロ－５－［［（２，４－ジアミノ－５－メチル－６－キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル－］Ｌ－アスパラギン酸（ＮＳＣ １３２４８３）；アミノプテリン誘導体Ｎ－［４－［［（２，４－ジアミノ－５－エチル－６－キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］Ｌ－アスパラギン酸（ＮＳＣ １８４６９２）；アミノプテリン誘導体Ｎ－［２－クロロ－４－［［（２，４－ジアミノ－６－プテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］Ｌ－アスパラギン酸一水和物（ＮＳＣ １３４０３３）；アンチフォ（ａｎｔｉｆｏ）（（Ｎα－（４－アミノ－４－デオキシプテロイル）－Ｎ７－ヘミフタロイル－Ｌ－オルニチン；ＮＳＣ ６２３０１７））；ベイカーの可溶性アンチフォル（Ｂａｋｅｒ’ｓ ｓｏｌｕｂｌｅ ａｎｔｉｆｏｌ）（ＮＳＣ １３９１０５；ＣＡＳ登録番号４１１９１０４２）；ジクロルアリルローソン（ｌａｗｓｏｎｅ）（（２－（３，３－ジクロロアリル）－３－ヒドロキシ－１，４－ナフトキノン；ＮＳＣ １２６７７１；ＣＡＳ登録番号３６４１７１６０）；ブレキナル（ＮＳＣ ３６８３９０；ＣＡＳ登録番号９６２０１８８６）；フトラフル（（プロドラッグ；５－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２－フリル）－ウラシル；ＮＳＣ １４８９５８；ＣＡＳ登録番号３７０７６６８９）；５，６－ジヒドロ－５－アザシチジン（ＮＳＣ ２６４８８０；ＣＡＳ登録番号６２４０２３１７）；メトトレキサート（ＮＳＣ ７４０；ＣＡＳ登録番号５９０５２）；メトトレキサート誘導体（Ｎ－［［４－［［（２，４－ジアミノ－６－プテリジニル）メチル］メチルアミノ］－１－ナフタレニル］カルボニル］Ｌ－グルタミン酸；ＮＳＣ １７４１２１）；ＰＡＬＡ（（Ｎ－（ホスホノアセチル）－Ｌ－アスパルテート；ＮＳＣ ２２４１３１；ＣＡＳ登録番号６０３４２５５６５）；ピラゾフリン（ＮＳＣ １４３０９５；ＣＡＳ登録番号３０８６８３０５）；トリメトレキサート（ＮＳＣ ３５２１２２；ＣＡＳ登録番号８２９５２６４５）。
ＤＮＡ代謝拮抗剤：３－ＨＰ（ＮＳＣ ９５６７８；ＣＡＳ登録番号３８１４７９７）；２’－デオキシ－５－フルオロウリジン（ＮＳＣ ２７６４０；ＣＡＳ登録番号５０９１９）；５－ＨＰ（ＮＳＣ １０７３９２；ＣＡＳ登録番号１９４９４８９４）；α－ＴＧＤＲ（α－２’－デオキシ－６－チオグアノシン；ＮＳＣ ７１８５１ ＣＡＳ登録番号２１３３８１５）；アフィディコリングリシネート（ＮＳＣ ３０３８１２；ＣＡＳ登録番号９２８０２８２２）；ａｒａ Ｃ（シトシンアラビノシド；ＮＳＣ ６３８７８；ＣＡＳ登録番号６９７４９）；５－アザ－２’－デオキシシチジン（ＮＳＣ １２７７１６；ＣＡＳ登録番号２３５３３３５）；β－ＴＧＤＲ（β－２’－デオキシ－６－チオグアノシン；ＮＳＣ ７１２６１；ＣＡＳ登録番号７８９６１７）；シクロシチジン（ＮＳＣ １４５６６８；ＣＡＳ登録番号１０２１２２５６）；グアナゾール（ＮＳＣ １８９５；ＣＡＳ登録番号１４５５７７２）；ヒドロキシウレア（ＮＳＣ ３２０６５；ＣＡＳ登録番号１２７０７１）；イノシングリコジアルデヒド（ＮＳＣ １１８９９４；ＣＡＳ登録番号２３５９０９９０）；マクベシンＩＩ（ＮＳＣ ３３０５００；ＣＡＳ登録番号７３３４１７３８）；ピラゾロイミダゾール（ＮＳＣ ５１１４３；ＣＡＳ登録番号６７１４２９０）；チオグアニン（ＮＳＣ ７５２；ＣＡＳ登録番号１５４４２７）；チオプリン（ＮＳＣ ７５５；ＣＡＳ登録番号５０４４２）。
細胞周期調節剤：シリビニン（ＣＡＳ登録番号２２８８８－７０－６）；エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ；ＣＡＳ登録番号９８９５１５）；プロシアニジン誘導体（例えば、プロシアニジンＡ１［ＣＡＳ登録番号１０３８８３０３０］、プロシアニジンＢ１［ＣＡＳ登録番号２０３１５２５７］、プロシアニジンＢ４［ＣＡＳ登録番号２９１０６５１２］、アレカタンニンＢ１［ＣＡＳ登録番号７９７６３２８３］）；イソフラボン（例えば、ゲニステイン［４’，５，７－トリヒドロキシイソフラボン；ＣＡＳ登録番号４４６７２０］、ダイゼイン［４’，７－ジヒドロキシイソフラボン、ＣＡＳ登録番号４８６６６８］；インドール－３－カルビノール（ＣＡＳ登録番号７０００６１）；ケルセチン（ＮＳＣ ９２１９；ＣＡＳ登録番号１１７３９５）；エストラムスチン（ＮＳＣ ８９２０１；ＣＡＳ登録番号２９９８５７４）；ノコダゾール（ＣＡＳ登録番号３１４３０１８９）；ポドフィロトキシン（ＣＡＳ登録番号５１８２８５）；ビノレルビンタートレート（ＮＳＣ ６０８２１０；ＣＡＳ登録番号１２５３１７３９７）；クリプトフィシン（ＮＳＣ ６６７６４２；ＣＡＳ登録番号１２４６８９６５２）。
キナーゼ阻害剤：アファチニブ（ＣＡＳ登録番号８５０１４０７２６）；アキシチニブ（ＣＡＳ登録番号３１９４６０８５０）；ＡＲＲＹ－４３８１６２（ビニメチニブ）（ＣＡＳ登録番号６０６１４３８９９）；ボスチニブ（ＣＡＳ登録番号３８０８４３７５４）；カボザンチニブ（ＣＡＳ登録番号１１４０９０９４８３）；セリチニブ（ＣＡＳ登録番号１０３２９００２５６）；クリゾチニブ（ＣＡＳ登録番号８７７３９９５２５）；ダブラフェニブ（ＣＡＳ登録番号１１９５７６５４５７）；ダサチニブ（ＮＳＣ ７３２５１７；ＣＡＳ登録番号３０２９６２４９８）；エルロチニブ（ＮＳＣ ７１８７８１；ＣＡＳ登録番号１８３３１９６９９）；エベロリムス（ＮＳＣ ７３３５０４；ＣＡＳ登録番号１５９３５１６９６）；ホスタマチニブ（ＮＳＣ ７４５９４２；ＣＡＳ登録番号９０１１１９３５５）；ゲフィチニブ（ＮＳＣ ７１５０５５；ＣＡＳ登録番号１８４４７５３５２）；イブルチニブ（ＣＡＳ登録番号９３６５６３９６１）；イマチニブ（ＮＳＣ ７１６０５１；ＣＡＳ登録番号２２０１２７５７１）；ラパチニブ（ＣＡＳ登録番号３８８０８２７８８）；レンバチニブ（ＣＡＳ登録番号８５７８９０３９２）；ムブリチニブ（ＣＡＳ ３６６０１７０９６）；ニロチニブ（ＣＡＳ登録番号９２３２８８９５３）；ニンテダニブ（ＣＡＳ登録番号６５６２４７１７５）；パルボサイクリブ（ＣＡＳ登録番号５７１１９０３０２）；パゾパニブ（ＮＳＣ ７３７７５４；ＣＡＳ登録番号６３５７０２６４６）；ペガプタニブ（ＣＡＳ登録番号２２２７１６８６１）；ポナチニブ（ＣＡＳ登録番号１１１４５４４３１８）；ラパマイシン（ＮＳＣ ２２６０８０；ＣＡＳ登録番号５３１２３８８９）；レゴラフェニブ（ＣＡＳ登録番号７５５０３７０３７）；ＡＰ ２３５７３（リダフォロリムス）（ＣＡＳ登録番号５７２９２４５４０）；ＩＮＣＢ０１８４２４（ルキソリチニブ）（ＣＡＳ登録番号１０９２９３９１７７）；ＡＲＲＹ－１４２８８６（セルメチニブ）（ＮＳＣ ７４１０７８；ＣＡＳ登録番号６０６１４３－５２－６）；シロリムス（ＮＳＣ ２２６０８０；ＣＡＳ登録番号５３１２３８８９）；ソラフェニブ（ＮＳＣ ７２４７７２；ＣＡＳ登録番号４７５２０７５９１）；スニチニブ（ＮＳＣ ７３６５１１；ＣＡＳ登録番号３４１０３１５４７）；トファシチニブ（ＣＡＳ登録番号４７７６００７５２）；テムシロリムス（ＮＳＣ ６８３８６４；ＣＡＳ登録番号１６３６３５０４３）；トラメチニブ（ＣＡＳ登録番号８７１７００１７３）；バンデタニブ（ＣＡＳ登録番号４４３９１３７３３）；ベムラフェニブ（ＣＡＳ登録番号９１８５０４６５１）；ＳＵ６６５６（ＣＡＳ登録番号３３０１６１８７０）；ＣＥＰ－７０１（レスタウルチニブ）（ＣＡＳ登録番号１１１３５８８８４）；ＸＬ０１９（ＣＡＳ登録番号９４５７５５５６６）；ＰＤ－３２５９０１（ＣＡＳ登録番号３９１２１０１０９）；ＰＤ－９８０５９（ＣＡＳ登録番号１６７８６９２１８）；ＰＩ－１０３（ＣＡＳ登録番号３７１９３５７４９）、ＰＰ２４２（ＣＡＳ登録番号１０９２３５１６７１）、ＰＰ３０（ＣＡＳ登録番号１０９２７８８０９４）、トリン１（ＣＡＳ登録番号１２２２９９８３６８）、ＬＹ２９４００２（ＣＡＳ登録番号１５４４４７３６６）、ＸＬ－１４７（ＣＡＳ登録番号９３４５２６８９３）、ＣＡＬ－１２０（ＣＡＳ登録番号８７０２８１３４８）、ＥＴＰ－４５６５８（ＣＡＳ登録番号１１９８３５７７９７）、ＰＸ ８６６（ＣＡＳ登録番号５０２６３２６６８）、ＧＤＣ－０９４１（ＣＡＳ登録番号９５７０５４３０７）、ＢＧＴ２２６（ＣＡＳ登録番号１２４５５３７６８１）、ＢＥＺ２３５（ＣＡＳ登録番号９１５０１９６５７）、ＸＬ－７６５（ＣＡＳ登録番号９３４４９３７６２）を含むＡＴＰ競合ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤。
タンパク質合成阻害剤：アクリフラビン（ＣＡＳ登録番号６５５８９７００）；アミカシン（ＮＳＣ １７７００１；ＣＡＳ登録番号３９８３１５５５）；アルベカシン（ＣＡＳ登録番号５１０２５８５５）；アストロマイシン（ＣＡＳ登録番号５５７７９０６１）；アジスロマイシン（ＮＳＣ ６４３７３２；ＣＡＳ登録番号８３９０５０１５）；ベカナマイシン（ＣＡＳ登録番号４６９６７６８）；クロルテトラサイクリン（ＮＳＣ １３２５２；ＣＡＳ登録番号６４７２２）；クラリスロマイシン（ＮＳＣ ６４３７３３；ＣＡＳ登録番号８１１０３１１９）；クリンダマイシン（ＣＡＳ登録番号１８３２３４４９）；クロモサイクリン（ＣＡＳ登録番号１１８１５４０）；シクロヘキシミド（ＣＡＳ登録番号６６８１９）；ダクチノマイシン（ＮＳＣ ３０５３；ＣＡＳ登録番号５０７６０）；ダルホプリスチン（ＣＡＳ登録番号１１２３６２５０２）；デメクロサイクリン（ＣＡＳ登録番号１２７３３３）；ジベカシン（ＣＡＳ登録番号３４４９３９８６）；ジヒドロストレプトマイシン（ＣＡＳ登録番号１２８４６１）；ジリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号６２０１３０４１）；ドキシサイクリン（ＣＡＳ登録番号１７０８６２８１）；エメチン（ＮＳＣ ３３６６９；ＣＡＳ登録番号４８３１８１）；エリスロマイシン（ＮＳＣ ５５９２９；ＣＡＳ登録番号１１４０７８）；フルリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号８３６６４２０８）；フラマイセチン（ネオマイシンＢ；ＣＡＳ登録番号１１９０４０）；ゲンタマイシン（ＮＳＣ ８２２６１；ＣＡＳ登録番号１４０３６６３）；チゲサイクリン（ＣＡＳ登録番号２２０６２００９７）などのグリシルサイクリン；ハイグロマイシンＢ（ＣＡＳ登録番号３１２８２０４９）；イセパマイシン（ＣＡＳ登録番号６７８１４７６０）；ジョサマイシン（ＮＳＣ １２２２２３；ＣＡＳ登録番号１６８４６２４５）；カナマイシン（ＣＡＳ登録番号８０６３０７８）；テリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号１９１１１４４８４）、セスロマイシン（ＣＡＳ登録番号２０５１１０４８１）及びソリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号７６０９８１８３７）などのケトライド；リンコマイシン（ＣＡＳ登録番号１５４２１２）；リメサイクリン（ＣＡＳ登録番号９９２２１２）；メクロサイクリンン（ＮＳＣ ７８５０２；ＣＡＳ登録番号２０１３５８３）；メタサイクリン（ロンドマイシン；ＮＳＣ ３５６４６３；ＣＡＳ登録番号９１４００１）；ミデカマイシン（ＣＡＳ登録番号３５４５７８０８）；ミノサイクリン（ＮＳＣ １４１９９３；ＣＡＳ登録番号１０１１８９０８）；ミオカマイシン（ＣＡＳ登録番号５５８８１０７７）；ネオマイシン（ＣＡＳ登録番号１１９０４０）；ネチルマイシン（ＣＡＳ登録番号５６３９１５６１）；オレアンドマイシン（ＣＡＳ登録番号３９２２９０５）；エペレゾリド（ＣＡＳ登録番号１６５８０００４４）、リネゾリド（ＣＡＳ登録番号１６５８０００３３）、ポシゾリド（ＣＡＳ登録番号２５２２６００２９）、ラデゾリド（ＣＡＳ登録番号８６９８８４７８６）、ランベゾリド（ＣＡＳ登録番号３９２６５９３８０）、ステゾリド（ＣＡＳ登録番号１６８８２８５８８）、テジゾリド（ＣＡＳ登録番号８５６８６７５５５）などのオキサゾリジノン；オキシテトラサイクリン（ＮＳＣ ９１６９；ＣＡＳ登録番号２０５８４６０）；パロモマイシン（ＣＡＳ登録番号７５４２３７２）；ペニメピサイクリン（ＣＡＳ登録番号４５９９６０４）；ペプチジルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばクロラムフェニコール（ＮＳＣ ３０６９；ＣＡＳ登録番号５６７５７）並びにアジダムフェニコール（ＣＡＳ登録番号１３８３８０８９）、フロルフェニコール（ＣＡＳ登録番号７３２３１３４２）及びチアムフェニコール（ＣＡＳ登録番号１５３１８４５３）などの誘導体並びにレタパムリン（ＣＡＳ登録番号２２４４５２６６８）、チアムリン（ＣＡＳ登録番号５５２９７９５５）、バルネムリン（ＣＡＳ登録番号１０１３１２９２９）などのプロイロムチリン；ピルリマイシン（ＣＡＳ登録番号７９５４８７３５）；ピューロマイシン（ＮＳＣ ３０５５；ＣＡＳ登録番号５３７９２）；キヌプリスチン（ＣＡＳ登録番号１２０１３８５０３）；リボスタマイシン（ＣＡＳ登録番号５３７９７３５６）；ロキタマイシン（ＣＡＳ登録番号７４０１４５１０）；ロリテトラサイクリン（ＣＡＳ登録番号７５１９７３）；ロキシスロマイシン（ＣＡＳ登録番号８０２１４８３１）；シソマイシン（ＣＡＳ登録番号３２３８５１１８）；スペクチノマイシン（ＣＡＳ登録番号１６９５７７８）；スピラマイシン（ＣＡＳ登録番号８０２５８１８）；プリスチナマイシン（ＣＡＳ登録番号２７００７６６０３）、キヌプリスチン／ダルホプリスチン（ＣＡＳ登録番号１２６６０２８９９）及びヴァージニアマイシン（ＣＡＳ登録番号１１００６７６１）などのストレプトグラミン；ストレプトマイシン（ＣＡＳ登録番号５７９２１）；テトラサイクリン（ＮＳＣ １０８５７９；ＣＡＳ登録番号６０５４８）；トブラマイシン（ＣＡＳ登録番号３２９８６５６４）；トロレアンドマイシン（ＣＡＳ登録番号２７５１０９９）；タイロシン（ＣＡＳ登録番号１４０１６９０）；ベルダマイシン（ＣＡＳ登録番号４９８６３４８１）。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤：アベキシノスタット（ＣＡＳ登録番号７８３３５５６０２）；ベリノスタット（ＮＳＣ ７２６６３０；ＣＡＳ登録番号４１４８６４００９）；チダミド（ＣＡＳ登録番号７４３４２００２２）；エンチノスタット（ＣＡＳ登録番号２０９７８３８０２）；ギビノスタット（ＣＡＳ登録番号７３２３０２９９７）；モセチノスタット（ＣＡＳ登録番号７２６１６９７３９）；パノビノスタット（ＣＡＳ登録番号４０４９５０８０７）；キシノスタット（ＣＡＳ登録番号８７５３２０２９９）；レスミノスタット（ＣＡＳ登録番号８６４８１４８８０）；ロミデプシン（ＣＡＳ登録番号１２８５１７０７７）；スルフォラファン（ＣＡＳ登録番号４４７８９３７）；チオウレイドブチロニトリル（Ｋｅｖｅｔｒｉｎ（商標）；ＣＡＳ登録番号６６５９８９０）；バルプロ酸（ＮＳＣ ９３８１９；ＣＡＳ登録番号９９６６１）；ボリノスタット（ＮＳＣ ７０１８５２；ＣＡＳ登録番号１４９６４７７８９）；ＡＣＹ－１２１５（リコリノスタット）；ＣＡＳ登録番号１３１６２１４５２４）；ＣＵＤＣ－１０１（ＣＡＳ登録番号１０１２０５４５９９）；ＣＨＲ－２８４５（テフィノスタット（ｔｅｆｉｎｏｓｔａｔ）；ＣＡＳ登録番号９１４３８２６０８）；ＣＨＲ－３９９６（ＣＡＳ登録番号１２３５８５９１３８）；４ＳＣ－２０２（ＣＡＳ登録番号９１０４６２４３０）；ＣＧ２００７４５（ＣＡＳ登録番号９３６２２１３３９）；ＳＢ９３９（プラシノスタット；ＣＡＳ登録番号９２９０１６９６６）。
ミトコンドリア阻害剤：パンクラチスタチン（ＮＳＣ ３４９１５６；ＣＡＳ登録番号９６２８１３１１）；ローダミン－１２３（ＣＡＳ登録番号６３６６９７０９）；エデルフォシン（ＮＳＣ ３２４３６８；ＣＡＳ登録番号７０６４１５１９）；ｄ－α－トコフェロールスクシネート（ＮＳＣ １７３８４９；ＣＡＳ登録番号４３４５０３３）；化合物１１β（ＣＡＳ登録番号８６５０７０３７７）；アスピリン（ＮＳＣ ４０６１８６；ＣＡＳ登録番号５０７８２）；エリプチシン（ＣＡＳ登録番号５１９２３３）；ベルベリン（ＣＡＳ登録番号６３３６５８）；セルレニン（ＣＡＳ登録番号１７３９７８９６）；ＧＸ０１５－０７０（Ｏｂａｔｏｃｌａｘ（登録商標）；１Ｈ－インドール、２－（２－（（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－３－メトキシ－２Ｈ－ピロール－５－イル）－；ＮＳＣ ７２９２８０；ＣＡＳ登録番号８０３７１２６７６）；セラストロール（トリプテリン；ＣＡＳ登録番号３４１５７８３０）；メトホルミン（ＮＳＣ ９１４８５；ＣＡＳ登録番号１１１５７０４）；ブリリアントグリーン（Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ ｇｒｅｅｎ）（ＮＳＣ ５０１１；ＣＡＳ登録番号６３３０３４）；ＭＥ－３４４（ＣＡＳ登録番号１３７４５２４５５６）。
抗有糸分裂剤：アロコルヒチン（ＮＳＣ ４０６０４２）；ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ；ＣＡＳ登録番号４７４６４５－２７－７）及びＭＭＡＦ（モノメチルオーリスタチンＦなどのオーリスタチン；ＣＡＳ登録番号７４５０１７－９４－１；ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ ６０９３９５）；コルヒチン（ＮＳＣ ７５７；ＣＡＳ登録番号６４８６８）；コルヒチン誘導体（Ｎ－ベンゾイル－デアセチルベンズアミド；ＮＳＣ ３３４１０；ＣＡＳ登録番号６３９８９７５３）；ドラスタチン１０（ＮＳＣ ３７６１２８；ＣＡＳ登録番号１１０４１７－８８－４）；マイタンシン（ＮＳＣ １５３８５８；ＣＡＳ登録番号３５８４６－５３－８）；リゾキシン（ＮＳＣ ３３２５９８；ＣＡＳ登録番号９０９９６５４６）；タキソール（ＮＳＣ １２５９７３；ＣＡＳ登録番号３３０６９６２４）；タキソール誘導体（（２’－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］グルタメートタキソール；ＮＳＣ ６０８８３２）；チオコルヒチン（３－デメチルチオコルヒチン；ＮＳＣ ３６１７９２）；トリチルシステイン（ＮＳＣ ４９８４２；ＣＡＳ登録番号２７９９０７７）；ビンブラスチン硫酸塩（ＮＳＣ ４９８４２；ＣＡＳ登録番号１４３６７９）；ビンクリスチン硫酸塩（ＮＳＣ ６７５７４；ＣＡＳ登録番号２０６８７８２）。
ＣＤ１９結合分子への結合部位を含むか又は含むように修飾され得るこれらの薬剤のいずれかは、本明細書に開示されるＡＤＣに含まれ得る。
一部の実施形態において、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、抗有糸分裂剤である。
一部の実施形態において、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、オーリスタチン、例えばモノメチルオーリスタチンＥ（「ＭＭＡＥ」）又はモノメチルオーリスタチンＦ（「ＭＭＡＦ」）である。
７．１２．２．ＡＤＣリンカー
本開示のＡＤＣにおいて、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、ＡＤＣリンカーによってＣＤ１９結合分子に連結される。細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤をＡＤＣのＣＤ１９結合分子に連結するＡＤＣリンカーは、短い、長い、疎水性、親水性、可撓性若しくは剛性であり得るか、又はリンカーが異なる特性を有するセグメントを含み得るように、それぞれ独立して、上述される特性の１つ以上を有するセグメントから構成され得る。リンカーは、２つ以上の薬剤をＣＤ１９結合分子上の単一の部位に共有結合するように多価であり得るか、又は単一の薬剤をＣＤ１９結合分子上の単一の部位に共有結合するように１価であり得る。
本開示のＡＤＣにおいて、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、ＡＤＣリンカーによってＣＤ１９結合分子に連結される。細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤をＡＤＣのＣＤ１９結合分子に連結するＡＤＣリンカーは、短い、長い、疎水性、親水性、可撓性若しくは剛性であり得るか、又はリンカーが異なる特性を有するセグメントを含み得るように、それぞれ独立して、上述される特性の１つ以上を有するセグメントから構成され得る。リンカーは、２つ以上の薬剤をＣＤ１９結合分子上の単一の部位に共有結合するように多価であり得るか、又は単一の薬剤をＣＤ１９結合分子上の単一の部位に共有結合するように１価であり得る。
当業者によって理解されるように、ＡＤＣリンカーは、１つの位置で細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤への共有結合を形成し、別の位置でＣＤ１９結合分子への共有結合を形成することにより、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤をＣＤ１９結合分子に連結する。共有結合は、ＡＤＣリンカー上の官能基と、薬剤及びＣＤ１９結合分子上の官能基との間の反応によって形成される。本明細書において使用される際、「ＡＤＣリンカー」という表現は、（ｉ）ＡＤＣリンカーを細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤に共有結合することが可能な官能基及びＡＤＣリンカーをＣＤ１９結合分子に共有結合することが可能な官能基を含む非結合型のＡＤＣリンカー；（ｉｉ）ＡＤＣリンカーをＣＤ１９結合分子に共有結合することが可能な官能基を含み、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤に共有結合されるか又は逆も同様である部分結合型のＡＤＣリンカー；及び（ｉｉｉ）細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤及びＣＤ１９結合分子の両方に共有結合される完全結合型のＡＤＣリンカーを含むことが意図される。本開示のＡＤＣリンカー及びＡＤＣ並びにリンカー－薬剤をＣＤ１９結合分子に結合するのに使用されるシントンのある実施形態において、ＡＤＣリンカー上の官能基を含む部分及びＡＤＣリンカーとＣＤ１９結合分子との間に形成される共有結合は、それぞれＲｘ及びＸＹとして具体的に示される。
ＡＤＣリンカーは、細胞外の条件に対して化学的に安定であり得るが、そうである必要はなく、細胞内で開裂し、犠牲になり、且つ／又は他の方法で特異的に分解するように設計され得る。代わりに、細胞内で特異的に開裂又は分解するように設計されていないＡＤＣリンカーが使用され得る。安定な又は不安定なＡＤＣリンカーの選択は、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の毒性に依存し得る。正常細胞に対して毒性の薬剤について、安定なリンカーが使用され得る。選択的な又は標的化された及び正常細胞に対してより低い毒性を有する薬剤が用いられ得、細胞外環境に対するＡＤＣリンカーの化学安定性は、あまり重要でない。ＡＤＣに関連して薬物をＣＤ１９結合分子に連結するのに有用な多様なＡＤＣリンカーが公知である。これらのＡＤＣリンカー及び他のＡＤＣリンカーのいずれかは、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤を本開示のＡＤＣのＣＤ１９結合分子に連結するのに使用され得る。
多くの細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤を単一のＣＤ１９結合分子に連結するのに使用され得る例示的な多価ＡＤＣリンカーは、例えば、国際公開第２００９／０７３４４５号パンフレット；国際公開第２０１０／０６８７９５号パンフレット；国際公開第２０１０／１３８７１９号パンフレット；国際公開第２０１１／１２００５３号パンフレット；国際公開第２０１１／１７１０２０号パンフレット；国際公開第２０１３／０９６９０１号パンフレット；国際公開第２０１４／００８３７５号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３３７９号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３３９４号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３６４０号パンフレットに記載されている。例えば、Ｍｅｒｓａｎａらによって開発されたＦｌｅｘｉｍｅｒリンカー技術は、良好な物理化学的特性を有する高ＤＡＲのＡＤＣを可能にする可能性を有する。以下に示されるように、Ｍｅｒｓａｎａの技術は、一連のエステル結合を介して薬物分子を可溶化ポリアセタール骨格に組み込むことに基づいている。この方法は、良好な物理化学的特性を維持しながら高負荷ＡＤＣ（２０までのＤＡＲ）を提供する。
樹枝状リンカーの更なる例は、米国特許出願公開第２００６／１１６４２２号明細書；米国特許出願公開第２００５／２７１６１５号明細書；ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９０－４４９４；Ａｍｉｒ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９４－４４９９；Ｓｈａｍｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２６：１７２６－１７３１；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：２２１３－２２１５；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１：１７６１－１７６８；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４３：１９８７－１９９０に見られる。
使用され得る例示的な１価ＡＤＣリンカーは、例えば、Ｎｏｌｔｉｎｇ，２０１３，Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０４５：７１－１００；Ｋｉｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３，ＣＲＯｓ－ＭＯｓ－－Ｃｈｅｍｉｃａ－ｇｇｉ－－Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｔｏｄａｙ ３１（４）：３０－３８；Ｄｕｃｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２１：５－１３；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４：３６０６－３６２３；米国特許第７，２２３，８３７号明細書；米国特許第８，５６８，７２８号明細書；米国特許第８，５３５，６７８号明細書；及び国際公開第２００４０１０９５７号パンフレットに記載されている。
例として、限定はされないが、ＡＤＣに含まれ得るいくつかの切断性及び非切断性ＡＤＣリンカーが後述される。
７．１２．２．１．切断性ＡＤＣリンカー
特定の実施形態において、選択されるＡＤＣリンカーは、インビボで切断可能である。切断性ＡＤＣリンカーは、化学的に又は酵素的に不安定な又は分解可能な連結を含み得る。切断性ＡＤＣリンカーは、一般に、細胞質における還元、リソソーム中の酸性条件への曝露又は細胞内の特異的プロテアーゼ若しくは他の酵素による切断など、薬物を遊離させるための細胞内部でのプロセスに依存する。切断性ＡＤＣリンカーは、一般に、化学的に又は酵素的に切断可能な１つ以上の化学結合を組み込む一方、ＡＤＣリンカーの残りの部分は、切断不可能である。特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、ヒドラゾン及び／又はジスルフィド基などの化学的に不安定な基を含む。化学的に不安定な基を含むリンカーは、原形質といくつかの細胞質画分との間の特性の差を利用する。ヒドラゾン含有ＡＤＣリンカーのための、薬物放出を促進する細胞内条件は、エンドソーム及びリソソームの酸性環境である一方、ジスルフィド含有ＡＤＣリンカーは、高いチオール濃度、例えばグルタチオンを含むサイトゾル中で還元される。特定の実施形態において、化学的に不安定な基を含むＡＤＣリンカーの原形質安定性は、化学的に不安定な基の近くの置換基を用いて立体障害を導入することによって増大され得る。
特定の実施形態において、選択されるＡＤＣリンカーは、インビボで切断可能である。切断性ＡＤＣリンカーは、化学的に又は酵素的に不安定な又は分解可能な連結を含み得る。切断性ＡＤＣリンカーは、一般に、細胞質における還元、リソソーム中の酸性条件への曝露又は細胞内の特異的プロテアーゼ若しくは他の酵素による切断など、薬物を遊離させるための細胞内部でのプロセスに依存する。切断性ＡＤＣリンカーは、一般に、化学的に又は酵素的に切断可能な１つ以上の化学結合を組み込む一方、ＡＤＣリンカーの残りの部分は、切断不可能である。特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、ヒドラゾン及び／又はジスルフィド基などの化学的に不安定な基を含む。化学的に不安定な基を含むリンカーは、原形質といくつかの細胞質画分との間の特性の差を利用する。ヒドラゾン含有ＡＤＣリンカーのための、薬物放出を促進する細胞内条件は、エンドソーム及びリソソームの酸性環境である一方、ジスルフィド含有ＡＤＣリンカーは、高いチオール濃度、例えばグルタチオンを含むサイトゾル中で還元される。特定の実施形態において、化学的に不安定な基を含むＡＤＣリンカーの原形質安定性は、化学的に不安定な基の近くの置換基を用いて立体障害を導入することによって増大され得る。
ヒドラゾンなどの酸に不安定な基は、血中の中性ｐＨ環境（ｐＨ７．３～７．５）における体循環中に無傷のままであり、ＡＤＣが細胞の弱酸性のエンドソーム（ｐＨ５．０～６．５）及びリソソーム（ｐＨ４．５～５．０）画分中に取り込まれると、加水分解を起こして薬物を放出する。このｐＨ依存性放出機構は、薬物の非特異的放出に関連していた。ＡＤＣリンカーのヒドラゾン基の安定性を高めるために、ＡＤＣリンカーは、化学修飾、例えば置換によって変化されて、循環中の損失を最小限にしながら、リソソームにおけるより効率的な放出を達成するための調節を可能にし得る。
ヒドラゾン含有ＡＤＣリンカーは、更なる酸に不安定な切断部位及び／又は酵素的に不安定な切断部位などの更なる切断部位を含有し得る。例示的なヒドラゾン含有ＡＤＣリンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：
を含み、式中、Ｄ及びＡｂがそれぞれ細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤（薬物）及びＡｂを表し、ｎが、ＣＤ１９結合分子に連結される薬物－ＡＤＣリンカーの数を表す。リンカー（Ｉｇ）などの特定のＡＤＣリンカーにおいて、ＡＤＣリンカーは、２つの切断性基－ジスルフィド及びヒドラゾン部分を含む。このようなＡＤＣリンカーについて、非修飾遊離薬物の有効な放出は、酸性ｐＨ又はジスルフィド還元及び酸性ｐＨを必要とする。（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）などのリンカーは、単一のヒドラゾン切断部位で有効であることが示されている。
を含み、式中、Ｄ及びＡｂがそれぞれ細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤（薬物）及びＡｂを表し、ｎが、ＣＤ１９結合分子に連結される薬物－ＡＤＣリンカーの数を表す。リンカー（Ｉｇ）などの特定のＡＤＣリンカーにおいて、ＡＤＣリンカーは、２つの切断性基－ジスルフィド及びヒドラゾン部分を含む。このようなＡＤＣリンカーについて、非修飾遊離薬物の有効な放出は、酸性ｐＨ又はジスルフィド還元及び酸性ｐＨを必要とする。（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）などのリンカーは、単一のヒドラゾン切断部位で有効であることが示されている。
体循環中に無傷のままであり、ＡＤＣが酸性細胞区画に取り込まれると、加水分解を起こして薬物を放出する更なるＡＤＣリンカーとしては、カーボネートが挙げられる。このようなＡＤＣリンカーは、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤が酸素を介して共有結合され得る場合、有用であり得る。
ＡＤＣリンカーに含まれ得る他の酸に不安定な基としては、シス－アコニチル含有ＡＤＣリンカーが挙げられる。シス－アコニチル化学は、酸性条件下でのアミド加水分解を加速させるために、アミド結合に並置されたカルボン酸を使用する。
切断性ＡＤＣリンカーは、ジスルフィド基も含み得る。ジスルフィドは、生理的ｐＨにおいて熱力学的に安定しており、サイトゾルが、細胞外環境と比較して著しく還元性の環境を提供する、細胞内部への取り込み時に薬物を放出するように設計される。ジスルフィド結合の切断は、一般に、ジスルフィド含有ＡＤＣリンカーが循環中で適度に安定しており、サイトゾル中で薬物を選択的に放出するように、（還元された）グルタチオン（ＧＳＨ）などの細胞質チオール補因子の存在を必要とする。細胞内酵素タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ又はジスルフィド結合を切断することが可能な同様の酵素も細胞内部でのジスルフィド結合の優先的な切断に寄与し得る。ＧＳＨは、循環中のＧＳＨ又は最も豊富な低分子量チオールであるシステインの約５というかなり低い濃度と比較して、０．５～１０ｍＭの濃度範囲で細胞内に存在すると報告されている。不規則な血流が低酸素状態を引き起こす腫瘍細胞は、還元酵素の活性促進、したがって更により高いグルタチオン濃度をもたらす。特定の実施形態において、ジスルフィド含有ＡＤＣリンカーのインビボ安定性は、ＡＤＣリンカーの化学修飾、例えばジスルフィド結合に隣接する立体障害の使用によって促進され得る。
例示的なジスルフィド含有ＡＤＣリンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：
を含み、式中、Ｄ及びＡｂがそれぞれ薬物及びＣＤ１９結合分子を表し、ｎが、ＣＤ１９結合分子に連結される薬物－ＡＤＣリンカーの数を表し、Ｒが、独立して、出現するごとに例えば水素又はアルキルから選択される。特定の実施形態において、ジスルフィド結合に隣接する立体障害の増加により、ＡＤＣリンカーの安定性が高まる。（Ｉｊ）及び（Ｉｌ）などの構造は、１つ以上のＲ基がメチルなどの低級アルキルから選択される場合、インビボ安定性の増大を示す。
を含み、式中、Ｄ及びＡｂがそれぞれ薬物及びＣＤ１９結合分子を表し、ｎが、ＣＤ１９結合分子に連結される薬物－ＡＤＣリンカーの数を表し、Ｒが、独立して、出現するごとに例えば水素又はアルキルから選択される。特定の実施形態において、ジスルフィド結合に隣接する立体障害の増加により、ＡＤＣリンカーの安定性が高まる。（Ｉｊ）及び（Ｉｌ）などの構造は、１つ以上のＲ基がメチルなどの低級アルキルから選択される場合、インビボ安定性の増大を示す。
使用され得る別のタイプの切断性ＡＤＣリンカーは、酵素によって特異的に切断されるＡＤＣリンカーである。このようなＡＤＣリンカーは、典型的にペプチドベースであるか、又は酵素の基質としての役割を果たすペプチド領域を含む。ペプチドベースのＡＤＣリンカーは、化学的に不安定なＡＤＣリンカーより原形質及び細胞外環境で安定している傾向がある。リソソームタンパク質分解酵素は、内因性阻害剤及びリソソームと比較して血液の不利に高いｐＨ値により、血中で非常に低い活性を有するため、ペプチド結合は、一般に、良好な血清安定性を有する。ＣＤ１９結合分子からの薬物の放出は、リソソームプロテアーゼ、例えばカテプシン及びプラスミンの作用により特異的に起こる。これらのプロテアーゼは、特定の腫瘍細胞中に高いレベルで存在し得る。
例示的な実施形態において、切断性ペプチドは、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号７５５）、Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ（配列番号７５６）などのテトラペプチド又はＶａｌ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ ５、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、ＰｈｅｎｙｌＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、ＡＭ Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、ＡＷ Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ及びＡｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓなどのジペプチドから選択される。特定の実施形態において、より長いペプチドの疎水性により、より長いポリペプチドにわたって選択され得る。
ドキソルビシン、マイトマイシン、カンプトテシン、ピロロベンゾジアゼピン、タリソマイシン及びオーリスタチン／オーリスタチンファミリーメンバーなどの薬物をＣＤ１９結合分子に連結するのに有用な様々なジペプチドベースの切断性ＡＤＣリンカーが記載されている（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：１８６６－１８７２；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８（２１）：３３４１－３３４６；Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：２１７－２１９；Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４：４３２３－４３２７；Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｂｌｏｏｄ １２２：１４５５－１４６３；及びＦｒａｎｃｉｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｂｌｏｏｄ １０２：１４５８－１４６５を参照されたい）。これらのジペプチドＡＤＣリンカー又はこれらのジペプチドＡＤＣリンカーの修飾形態の全ては、本開示のＡＤＣに使用され得る。使用され得る他のジペプチドＡＤＣリンカーとしては、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ’ Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｎｄｏｔｉｎ ＳＧＮ－３５（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（商標））、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＳＧＮ－７５（抗ＣＤ－７０、Ｖａｌ－Ｃｉｔ－モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａ（抗ＣＤ－３３、Ｖａｌ－Ａｌａ－（ＳＧＤ－１８８２））、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓグレンバツムマブ（ＣＤＸ－０１１）（抗ＮＭＢ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ－モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）及びＣｙｔｏｇｅｎ ＰＳＭＡ－ＡＤＣ（ＰＳＭＡ－ＡＤＣ－１３０１）（抗ＰＳＭＡ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＭＭＡＥ）などのＡＤＣにおいて見られるものが挙げられる。
酵素的に切断可能なＡＤＣリンカーは、酵素的切断の部位から薬物を空間的に分離するための自己犠牲スペーサーを含み得る。ペプチドＡＤＣリンカーへの薬物の直接結合は、薬物のアミノ酸付加物のタンパク質分解による放出を引き起こし、それによりその活性を損ない得る。自己犠牲スペーサーの使用は、アミド結合の加水分解後、完全に活性な化学的に非修飾の薬物の脱離を可能にする。
１つの自己犠牲スペーサーは、二官能性パラ－アミノベンジルアルコール基であり、これは、アミノ基を介してペプチドに連結され、アミド結合を形成する一方、アミン含有薬物は、カルバメート官能基を介してＡＤＣリンカー（ＰＡＢＣ）のベンジル性ヒドロキシル基に結合され得る。得られるプロドラッグは、プロテアーゼ媒介切断後に活性化されて１，６－脱離反応を引き起こして、非修飾の薬物、二酸化炭素及びＡＤＣリンカー基の残りを放出する。以下のスキームは、ｐ－アミノベンジルエーテルの切断及び薬物の放出：
を示し、式中、Ｘ－Ｄが非修飾の薬物を表す。
を示し、式中、Ｘ－Ｄが非修飾の薬物を表す。
この自己犠牲基の複素環式形態も記載されている。例えば、米国特許第７，９８９，４３４号明細書を参照されたい。
ある実施形態において、酵素的に切断可能なＡＤＣリンカーは、β－グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーである。薬物の容易な放出は、リソソーム酵素β－グルクロニダーゼによってβ－グルクロニドグリコシド結合の切断によって実現され得る。この酵素は、リソソーム内に豊富に存在し、いくつかの腫瘍型において過剰発現されるが、細胞外での酵素活性が低い。β－グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーを用いて、ＡＤＣがβ－グルクロニドの親水性による凝集を起こす傾向を回避し得る。ある実施形態において、β－グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーが、疎水性薬物に連結されるＡＤＣのためのＡＤＣリンカーとして使用され得る。以下のスキームは、β－グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーを含有するＡＤＣからの薬物の放出を示す。
オーリスタチン、カンプトテシン及びドキソルビシン類似体、ＣＢＩ小溝結合剤及びプシンベリンなどの薬物をＣＤ１９結合分子に連結するのに有用な様々な切断性β－グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーが記載されている（Ｎｏｌｔｉｎｇ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｌｉｎｋｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１０４５，ｐｐ．７１－１００，Ｌａｕｒｅｎｔ Ｄｕｃｒｙ（Ｅｄ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉｃａ，ＬＬＣ，２０１３；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１７：８３１－８４０；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７：２２７８－２２８０；及びＪｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７：１１２５４－１１２５５を参照されたい）。これらのβ－グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーの全てが本開示のＡＤＣに使用され得る。
更に、フェノール基を含有する細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、フェノール性酸素を介してＡＤＣリンカーに共有結合され得る。国際公開第２００７／０８９１４９号パンフレットに記載されている１つのこのようなＡＤＣリンカーは、ジアミノ－エタン「ＳｐａｃｅＬｉｎｋ」を従来の「ＰＡＢＯ」ベースの自己犠牲基とともに用いてフェノールを送達する方法に依存する。ＡＤＣリンカーの切断が以下に概略的に示され、式中、Ｄが、フェノール性ヒドロキシル基を有する細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤を表す。
切断性ＡＤＣリンカーは、非切断性部分若しくはセグメントを含み得、且つ／又は切断性セグメント若しくは部分は、本来は非切断性のＡＤＣリンカーに含まれて、それを切断可能にし得る。あくまでも例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び関連ポリマーは、ポリマー主鎖中に切断性基を含み得る。例えば、ポリエチレングリコール又はポリマーＡＤＣリンカーは、ジスルフィド、ヒドラゾン又はジペプチドなどの１つ以上の切断性基を含み得る。
ＡＤＣリンカーに含まれ得る他の分解可能な連結は、ＰＥＧカルボン酸又は活性化ＰＥＧカルボン酸と、生物活性剤上のアルコール基との反応によって形成されるエステル結合を含み、ここで、このようなエステル基は、一般に、生理的条件下で加水分解して生物活性剤を放出する。加水分解により分解可能な連結としては、限定はされないが、カーボネート結合；アミンとアルデヒドとの反応から得られるイミン結合；アルコールとリン酸基との反応によって形成されるリン酸エステル結合；アルデヒドとアルコールとの反応生成物であるアセタール結合；ホルメートとアルコールとの反応生成物であるオルトエステル結合；及びホスホロアミダイト基と、限定はされないが、ポリマーの末端に、オリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基とによって形成されるオリゴヌクレオチド結合が挙げられる。
特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分、例えば構造式（ＩＶａ）若しくは（ＩＶｂ）：
又はその塩を含むＡＤＣリンカーを含み、式中、ペプチドが、リソソーム酵素によって切断可能なペプチド（Ｃ→Ｎで示され、カルボキシ及びアミノ「末端」を示さない）を表し；Ｔが、１つ以上のエチレングリコール単位又はアルキレン鎖又はそれらの組合せを含むポリマーを表し；Ｒａが水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；ｐが０～５の範囲の整数であり；ｑが０又は１であり；ｘが０又は１であり；ｙが０又は１であり；
が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤へのＡＤＣリンカーの結合点を表し；＊がＡＤＣリンカーの残りの部分への結合点を表す。
又はその塩を含むＡＤＣリンカーを含み、式中、ペプチドが、リソソーム酵素によって切断可能なペプチド（Ｃ→Ｎで示され、カルボキシ及びアミノ「末端」を示さない）を表し；Ｔが、１つ以上のエチレングリコール単位又はアルキレン鎖又はそれらの組合せを含むポリマーを表し；Ｒａが水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；ｐが０～５の範囲の整数であり；ｑが０又は１であり；ｘが０又は１であり；ｙが０又は１であり；
が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤へのＡＤＣリンカーの結合点を表し；＊がＡＤＣリンカーの残りの部分への結合点を表す。
特定の実施形態において、ペプチドは、トリペプチド又はジペプチドから選択される。特定の実施形態において、ジペプチドは、Ｖａｌ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｖａｌ；Ａｌａ－Ａｌａ；Ａｌａ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ａｌａ；Ａｓｎ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ａｓｎ；Ｃｉｔ－Ｃｉｔ；Ｖａｌ－Ｇｌｕ；Ｇｌｕ－Ｖａｌ；Ｓｅｒ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｓｅｒ；Ｌｙｓ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｌｙｓ；Ａｓｐ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ａｓｐ；Ａｌａ－Ｖａｌ；Ｖａｌ－Ａｌａ；Ｐｈｅ－Ｌｙｓ；Ｖａｌ－Ｌｙｓ；Ａｌａ－Ｌｙｓ；Ｐｈｅ－Ｃｉｔ；Ｌｅｕ－Ｃｉｔ；Ｉｌｅ－Ｃｉｔ；Ｐｈｅ－Ａｒｇ；及びＴｒｐ－Ｃｉｔから選択される。特定の実施形態において、ジペプチドは、Ｃｉｔ－Ｖａｌ；及びＡｌａ－Ｖａｌから選択される。
ＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶａ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＣＤ１９結合分子に共有結合するのに好適な基を含む）。
ＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｂ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＣＤ１９結合分子に共有結合するのに好適な基を含む）。
特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分、例えば構造式（ＩＶｃ）若しくは（ＩＶｄ）：
又はその塩を含むＡＤＣリンカーを含み、式中、ペプチドが、リソソーム酵素によって切断可能なペプチド（Ｃ→Ｎで示され、カルボキシ及びアミノ「末端」を示さない）を表し；Ｔが、１つ以上のエチレングリコール単位又はアルキレン鎖又はそれらの組合せを含むポリマーを表し；Ｒａが水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；ｐが０～５の範囲の整数であり；ｑが０又は１であり；ｘが０又は１であり；ｙが０又は１であり；
が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤へのＡＤＣリンカーの結合点を表し；＊がＡＤＣリンカーの残りの部分への結合点を表す。
又はその塩を含むＡＤＣリンカーを含み、式中、ペプチドが、リソソーム酵素によって切断可能なペプチド（Ｃ→Ｎで示され、カルボキシ及びアミノ「末端」を示さない）を表し；Ｔが、１つ以上のエチレングリコール単位又はアルキレン鎖又はそれらの組合せを含むポリマーを表し；Ｒａが水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；ｐが０～５の範囲の整数であり；ｑが０又は１であり；ｘが０又は１であり；ｙが０又は１であり；
が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤へのＡＤＣリンカーの結合点を表し；＊がＡＤＣリンカーの残りの部分への結合点を表す。
ＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｃ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＣＤ１９結合分子に共有結合するのに好適な基を含む）。
ＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｄ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＣＤ１９結合分子に共有結合するのに好適な基を含む）。
特定の実施形態において、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）を含むＡＤＣリンカーは、酸性培地への曝露によって切断可能なカーボネート部分を更に含む。特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、酸素を介して細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤に結合される。
７．１２．２．２．非切断性リンカー
切断性ＡＤＣリンカーは、いくつかの利点を提供し得るが、ＡＤＣを含むＡＤＣリンカーは、切断可能である必要はない。非切断性ＡＤＣリンカーでは、薬物の放出は、原形質といくつかの細胞質画分との間の特性の差に依存しない。薬物の放出は、抗原媒介性エンドサイトーシス及びリソソーム画分への送達によってＡＤＣが取り込まれ、ここで、ＣＤ１９結合分子は、細胞内タンパク質分解によってアミノ酸のレベルまで分解された後に起こると仮定される。このプロセスは、薬物、ＡＤＣリンカー及びＡＤＣリンカーが共有結合されたアミノ酸残基によって形成される薬物誘導体を放出する。非切断性ＡＤＣリンカーとのコンジュゲートからのアミノ酸薬物代謝産物は、切断性ＡＤＣリンカーとのコンジュゲートと比較してより親水性であり、一般に、膜透過性がより低く、それによりバイスタンダー効果が低く、非特異的毒性が低くなる。一般に、非切断性ＡＤＣリンカーを有するＡＤＣは、切断性ＡＤＣリンカーを有するＡＤＣより高い、循環中の安定性を有する。非切断性ＡＤＣリンカーは、アルキレン鎖であり得るか、又は例えばポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーに基づくなど、ポリマーの性質であり得るか、又はアルキレン鎖、ポリアルキレングリコール及び／若しくはアミドポリマーのセグメントを含み得る。
切断性ＡＤＣリンカーは、いくつかの利点を提供し得るが、ＡＤＣを含むＡＤＣリンカーは、切断可能である必要はない。非切断性ＡＤＣリンカーでは、薬物の放出は、原形質といくつかの細胞質画分との間の特性の差に依存しない。薬物の放出は、抗原媒介性エンドサイトーシス及びリソソーム画分への送達によってＡＤＣが取り込まれ、ここで、ＣＤ１９結合分子は、細胞内タンパク質分解によってアミノ酸のレベルまで分解された後に起こると仮定される。このプロセスは、薬物、ＡＤＣリンカー及びＡＤＣリンカーが共有結合されたアミノ酸残基によって形成される薬物誘導体を放出する。非切断性ＡＤＣリンカーとのコンジュゲートからのアミノ酸薬物代謝産物は、切断性ＡＤＣリンカーとのコンジュゲートと比較してより親水性であり、一般に、膜透過性がより低く、それによりバイスタンダー効果が低く、非特異的毒性が低くなる。一般に、非切断性ＡＤＣリンカーを有するＡＤＣは、切断性ＡＤＣリンカーを有するＡＤＣより高い、循環中の安定性を有する。非切断性ＡＤＣリンカーは、アルキレン鎖であり得るか、又は例えばポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーに基づくなど、ポリマーの性質であり得るか、又はアルキレン鎖、ポリアルキレングリコール及び／若しくはアミドポリマーのセグメントを含み得る。
薬物をＣＤ１９結合分子に連結するのに使用される様々な非切断性ＡＤＣリンカーが記載されている。Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１７；８３１－８４０；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７：２２７８－２２８０；及びＪｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７：１１２５４－１１２５５を参照されたい。これらのＡＤＣリンカーの全てが本開示のＡＤＣに含まれ得る。
特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、インビボで切断不可能である、例えば構造式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）又は（ＶＩｄ）で表されるＡＤＣリンカー（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＣＤ１９結合分子に共有結合するのに好適な基を含む）
又はその塩であり、式中、Ｒａが水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；Ｒｘが、ＡＤＣリンカーをＣＤ１９結合分子に共有結合することが可能な官能基を含む部分であり；
が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤へのＡＤＣリンカーの結合点を表す。
又はその塩であり、式中、Ｒａが水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；Ｒｘが、ＡＤＣリンカーをＣＤ１９結合分子に共有結合することが可能な官能基を含む部分であり；
が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤へのＡＤＣリンカーの結合点を表す。
ＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩａ）～（ＶＩｄ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＣＤ１９結合分子に共有結合するのに好適な基を含み、
が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤への結合点を表す）。
が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤への結合点を表す）。
７．１２．２．３．リンカーをＣＤ１９結合分子に結合するのに使用される基
様々な基を用いて、ＡＤＣリンカー－薬物シントンをＣＤ１９結合分子に結合してＡＤＣを得ることができる。結合基は、性質が求電子性であり得、マレイミド基、活性化ジスルフィド、ＮＨＳエステル及びＨＯＢｔエステルなどの活性エステル、ハロホルメート、酸ハロゲン化物、ハロアセトアミドなどのアルキル及びベンジルハロゲン化物が挙げられる。後述されるように、本開示に従って使用され得る「自己安定化」マレイミド及び「架橋ジスルフィド」に関連する新興の技術もある。使用される具体的な基は、部分的にＣＤ１９結合分子への結合部位に依存する。
様々な基を用いて、ＡＤＣリンカー－薬物シントンをＣＤ１９結合分子に結合してＡＤＣを得ることができる。結合基は、性質が求電子性であり得、マレイミド基、活性化ジスルフィド、ＮＨＳエステル及びＨＯＢｔエステルなどの活性エステル、ハロホルメート、酸ハロゲン化物、ハロアセトアミドなどのアルキル及びベンジルハロゲン化物が挙げられる。後述されるように、本開示に従って使用され得る「自己安定化」マレイミド及び「架橋ジスルフィド」に関連する新興の技術もある。使用される具体的な基は、部分的にＣＤ１９結合分子への結合部位に依存する。
ＣＤ１９結合分子コンジュゲーション条件下で自発的に加水分解して、向上した安定性を有するＡＤＣ種を生じる「自己安定化」マレイミド基の一例が以下の概略図に示される。米国特許出願公開第２０１３０３０９２５６ Ａ１号明細書；Ｌｙｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．２９６８も参照されたい。
Ｐｏｌｙｔｈｅｒｉｃｓは、天然ヒンジジスルフィド結合の還元から誘導される対のスルフヒドリル基を架橋するための方法を開示している。Ｂａｄｅｓｃｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２５：１１２４－１１３６を参照されたい。反応が以下の概略図に示される。この方法の利点は、ＩｇＧの完全な還元（４対のスルフヒドリルを生じる）と、それに続く４当量のアルキル化剤との反応により、富化されたＤＡＲ４ ＡＤＣを合成する能力である。「架橋ジスルフィド」を含むＡＤＣは、増大した安定性を有する。
同様に、以下に示されるように、対のスルフヒドリル基を架橋することが可能なマレイミド誘導体（１、下記）も開発された。国際公開第２０１３／０８５９２５号パンフレットを参照されたい。
７．１２．２．４．ＡＤＣリンカー選択の考察
当業者によって公知であるように、特定のＡＤＣのために選択されるＡＤＣリンカーは、ＣＤ１９結合分子への結合部位（例えば、ｌｙｓ、ｃｙｓ又は他のアミノ酸残基）、薬物ファーマコフォアの構造的制約及び薬物の親油性を含むが、これらに限定されない様々な要因によって影響され得る。ＡＤＣのために選択される特定のＡＤＣリンカーは、特定のＣＤ１９結合分子／薬物の組合せのためにこれらの異なる要因の平衡を保とうとするものであるべきである。ＡＤＣにおけるＡＤＣリンカーの選択によって影響される要因の概説については、Ｎｏｌｔｉｎｇ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｌｉｎｋｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１０４５，ｐｐ．７１－１００，Ｌａｕｒｅｎｔ Ｄｕｃｒｙ（Ｅｄ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉｃａ，ＬＬＣ，２０１３を参照されたい。
当業者によって公知であるように、特定のＡＤＣのために選択されるＡＤＣリンカーは、ＣＤ１９結合分子への結合部位（例えば、ｌｙｓ、ｃｙｓ又は他のアミノ酸残基）、薬物ファーマコフォアの構造的制約及び薬物の親油性を含むが、これらに限定されない様々な要因によって影響され得る。ＡＤＣのために選択される特定のＡＤＣリンカーは、特定のＣＤ１９結合分子／薬物の組合せのためにこれらの異なる要因の平衡を保とうとするものであるべきである。ＡＤＣにおけるＡＤＣリンカーの選択によって影響される要因の概説については、Ｎｏｌｔｉｎｇ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｌｉｎｋｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１０４５，ｐｐ．７１－１００，Ｌａｕｒｅｎｔ Ｄｕｃｒｙ（Ｅｄ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉｃａ，ＬＬＣ，２０１３を参照されたい。
例えば、ＡＤＣは、抗原陽性腫瘍細胞の近くに存在するバイスタンダー抗原陰性細胞を死滅させることが観察されている。ＡＤＣによるバイスタンダー細胞死滅の機構は、ＡＤＣの細胞内プロセシング中に形成された代謝産物が役割を果たし得ることを示している。抗原陽性細胞中でのＡＤＣの代謝によって生成された中性の細胞傷害性代謝産物は、バイスタンダー細胞死滅において役割を果たすようである一方、荷電代謝産物は、膜を通して培地中に拡散するのが防止され得るため、バイスタンダー死滅に影響を与えることができない。特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣの細胞内代謝産物によって引き起こされるバイスタンダー死滅効果を弱めるように選択される。特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、バイスタンダー死滅効果を増加させるように選択される。
ＡＤＣリンカーの特性は、使用及び／又は貯蔵の条件下でのＡＤＣの凝集にも影響を与え得る。典型的に、文献において報告されるＡＤＣは、１抗体分子当たり３～４つ以下の薬物分子を含有する（例えば、Ｃｈａｒｉ，２００８，Ａｃｃ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ ４１：９８－１０７を参照されたい）。より高い薬物対抗体比（「ＤＡＲ」）を得る試みは、特に薬物及びＡＤＣリンカーの両方が疎水性である場合、ＡＤＣの凝集により失敗することが多かった（Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４５：４３３６－４３４３；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ １９：３５８－３６１；Ｂｕｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ ２０：１２４２－１２５０）。多くの場合、３～４より高いＤＡＲは、効力を高める手段として有益であり得る。細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤が疎水性の性質である場合、特に３～４より大きいＤＡＲＳが所望される場合、ＡＤＣ凝集を低減する手段として比較的親水性のＡＤＣリンカーを選択することが望ましいであろう。したがって、特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、貯蔵及び／又は使用中にＡＤＣの凝集を低減する化学部分を組み込む。ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣの凝集を低減するために、荷電基又は生理的ｐＨで荷電される基などの極性又は親水性基を組み込み得る。例えば、ＡＤＣリンカーは、塩などの荷電基又は生理的ｐＨで例えばカルボキシレートを脱プロトン化するか若しくは例えばアミンをプロトン化する基を組み込み得る。
多くの細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤をＣＤ１９結合分子に連結するのに使用され得る、２０もの高いＤＡＲを生じることが報告されている例示的な多価ＡＤＣリンカーが国際公開第２００９／０７３４４５号パンフレット；国際公開第２０１０／０６８７９５号パンフレット；国際公開第２０１０／１３８７１９号パンフレット；国際公開第２０１１／１２００５３号パンフレット；国際公開第２０１１／１７１０２０号パンフレット；国際公開第２０１３／０９６９０１号パンフレット；国際公開第２０１４／００８３７５号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３３７９号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３３９４号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３６４０号パンフレットに記載されている。
特定の実施形態において、貯蔵又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定した際、約１０％未満である。特定の実施形態において、貯蔵又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定した際、１０％未満、例えば約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満又は更に低い。
７．１２．３．ＡＤＣを作製する方法
ＡＤＣは、周知の化学を用いて合成され得る。選択される化学は、特に、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の同一性、ＡＤＣリンカー及びＡＤＣリンカーをＣＤ１９結合分子に結合するのに使用される基に依存する。一般に、式（Ｉ）で表されるＡＤＣは、以下のスキーム：
Ｄ－Ｌ－Ｒｘ＋Ａｂ－Ｒｙ→［Ｄ－Ｌ－ＸＹ］ｎ－Ａｂ（Ｉ）
に従って調製され得、式中、Ｄ、Ｌ、Ａｂ、ＸＹ及びｎが前に定義されるとおりであり、Ｒｘ及びＲｙが、上述されるように、互いに共有結合を形成することが可能な相補的な基を表す。
ＡＤＣは、周知の化学を用いて合成され得る。選択される化学は、特に、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の同一性、ＡＤＣリンカー及びＡＤＣリンカーをＣＤ１９結合分子に結合するのに使用される基に依存する。一般に、式（Ｉ）で表されるＡＤＣは、以下のスキーム：
Ｄ－Ｌ－Ｒｘ＋Ａｂ－Ｒｙ→［Ｄ－Ｌ－ＸＹ］ｎ－Ａｂ（Ｉ）
に従って調製され得、式中、Ｄ、Ｌ、Ａｂ、ＸＹ及びｎが前に定義されるとおりであり、Ｒｘ及びＲｙが、上述されるように、互いに共有結合を形成することが可能な相補的な基を表す。
基Ｒｘ及びＲｙの同一性は、シントンＤ－Ｌ－ＲｘをＣＤ１９結合分子に連結するのに使用される化学に依存する。一般に、使用される化学は、ＣＤ１９結合分子の完全性、例えばその標的に結合するその能力を変化させてはならない。ある場合には、コンジュゲートされた抗体の結合特性は、非コンジュゲートＣＤ１９結合分子のものと酷似することになる。分子を生体分子、特に免疫グロブリン（その構成要素が典型的に本開示のＣＤ１９結合分子の構成単位である）にコンジュゲートするための様々な化学及び技術が周知である。例えば、Ａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ”，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８５；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，ｉｎ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，２ｎｄ Ｅｄ．１９８７；Ｔｈｏｒｐｅ，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ”，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，１９８５；“Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ”，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５；Ｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９－５８；ＰＣＴ公報国際公開第８９／１２６２４号パンフレットを参照されたい。これらの化学のいずれかは、シントンをＣＤ１９結合分子に連結するのに使用され得る。
シントンを利用可能なリジン残基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学が公知であり、例として、限定はされないが、ＮＨＳ－エステル及びイソチオシアネートが挙げられる。
シントンをシステイン残基の利用可能な遊離スルフヒドリル基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学が公知であり、例として、限定はされないが、ハロアセチル及びマレイミドが挙げられる。
しかしながら、コンジュゲーション化学は、利用可能な側鎖基に限定されない。アミンなどの側鎖は、適切な小分子をアミンに連結することにより、ヒドロキシルなどの他の有用な基に転化され得る。この手法を用いて、多官能性小分子を、ＣＤ１９結合分子の利用可能なアミノ酸残基の側鎖にコンジュゲートすることにより、抗体上の利用可能な連結部位の数を増加させることができる。次に、シントンをこれらの「転化された」官能基に共有結合するのに好適な官能基Ｒｘがシントンに含まれる。
ＣＤ１９結合分子は、コンジュゲーションのためのアミノ酸残基を含むようにも操作され得る。ＡＤＣに関連して薬物をコンジュゲートするのに有用な遺伝的にコードされていないアミノ酸残基を含むようにＢＢＭを操作するための手法は、シントンをコードされていないアミノ酸に連結するのに有用な化学及び官能基と同様に、Ａｘｕｐ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０９（４０）：１６１０１－１６１０６によって記載されている。
典型的に、シントンは、例えば、利用可能なリジン残基の第一級アミノ基又は利用可能なシステイン残基のスルフヒドリル基を含む、ＣＤ１９結合分子のアミノ酸残基の側鎖に連結される。遊離スルフヒドリル基は、鎖間ジスルフィド結合を還元することによって得ることができる。
Ｒｙがスルフヒドリル基である連結のために（例えば、Ｒｘがマレイミドである場合）、ＣＤ１９結合分子は、一般に、まず完全に又は部分的に還元されて、システイン残基間の鎖間ジスルフィド架橋を切断する。
ジスルフィド架橋に関与しないシステイン残基は、１つ以上のコドンの修飾によってＣＤ１９結合分子中に操作され得る。これらの不対システインを還元することにより、コンジュゲーションに好適なスルフヒドリル基が生じる。ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、薬物部分へのコンジュゲーションのための部位として１つ以上のシステイン残基を導入するように操作される（Ｊｕｎｕｔｕｌａ，ｅｔ ａｌ，２００８，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２６：９２５－９３２を参照されたい）。
システイン置換のための部位が、定常領域において選択されて、安定した且つ均一なコンジュゲートを提供し得る。ＣＤ１９結合分子は、例えば、２つ以上のシステイン置換を有することができ、これらの置換は、本明細書に記載される他の修飾及びコンジュゲーション方法と組み合わせて使用され得る。抗体の特定の位置にシステインを挿入するための方法が公知であり、例えばＬｙｏｎｓ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．，３：７０３－７０８、国際公開第２０１１／００５４８１号パンフレット、国際公開第２０１４／１２４３１６号パンフレット、国際公開第２０１５／１３８６１５号パンフレットを参照されたい。特定の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、重鎖の位置１１７、１１９、１２１、１２４、１３９、１５２、１５３、１５５、１５７、１６４、１６９、１７１、１７４、１８９、２０５、２０７、２４６、２５８、２６９、２７４、２８６、２８８、２９０、２９２、２９３、３２０、３２２、３２６、３３３、３３４、３３５、３３７、３４４、３５５、３６０、３７５、３８２、３９０、３９２、３９８、４００及び４２２から選択される定常領域における、システインによる１つ以上のアミノ酸の置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ方式に従って番号付けされている。ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、軽鎖の位置１０７、１０８、１０９、１１４、１２９、１４２、１４３、１４５、１５２、１５４、１５６、１５９、１６１、１６５、１６８、１６９、１７０、１８２、１８３、１９７、１９９及び２０３から選択される定常領域における、システインによる１つ以上のアミノ酸の置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ方式に従って番号付けされており、軽鎖は、ヒトκ軽鎖である。特定の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、定常領域における、システインによる２つ以上のアミノ酸の置換の組合せを含み、ここで、組合せは、重鎖の位置３７５、重鎖の位置１５２、重鎖の位置３６０又は軽鎖の位置１０７における置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ方式に従って番号付けされている。特定の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、定常領域における、システインによる１つのアミノ酸の置換を含み、ここで、置換は、重鎖の位置３７５、重鎖の位置１５２、重鎖の位置３６０、軽鎖の位置１０７、軽鎖の位置１６５又は軽鎖の位置１５９であり、ここで、位置は、ＥＵ方式に従って番号付けされており、軽鎖は、κ鎖である。
特定の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、定常領域における、システインによる２つのアミノ酸の置換の組合せを含み、ここで、ＣＤ１９結合分子は、重鎖の位置１５２及び３７５にシステインを含み、ここで、位置は、ＥＵ方式に従って番号付けされている。
他の特定の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、重鎖の位置３６０における、システインによる１つのアミノ酸の置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ方式に従って番号付けされている。
他の特定の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、軽鎖の位置１０７における、システインによる１つのアミノ酸の置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ方式に従って番号付けされており、軽鎖は、κ鎖である。
操作されたシステインを組み込むための他の位置としては、例として、限定はされないが、ヒトＩｇＧ１重鎖上の位置Ｓ１１２Ｃ、Ｓ１１３Ｃ、Ａ１１４Ｃ、Ｓ１１５Ｃ、Ａ１７６Ｃ、５１８０Ｃ、Ｓ２５２Ｃ、Ｖ２８６Ｃ、Ｖ２９２Ｃ、Ｓ３５７Ｃ、Ａ３５９Ｃ、Ｓ３９８Ｃ、Ｓ４２８Ｃ（Ｋａｂａｔ番号付け）及びヒトＩｇ κ軽鎖上の位置Ｖ１１０Ｃ、Ｓ１１４Ｃ、Ｓ１２１Ｃ、Ｓ１２７Ｃ、Ｓ１６８Ｃ、Ｖ２０５Ｃ（Ｋａｂａｔ番号付け）が挙げられ得る（例えば、米国特許第７，５２１，５４１号明細書、米国特許第７，８５５，２７５号明細書及び米国特許第８，４５５，６２２号明細書を参照されたい）。
本明細書に開示されるＡＤＣにおいて有用なＣＤ１９結合分子は、それに加えて又はその代わりに、天然配列の少なくとも１つのアミノ酸の代わりに、Ｐｃｌ、ピロリシン、ペプチドタグ（Ｓ６、Ａ１及びｙｂｂＲタグなど）及び非天然アミノ酸を含む１つ以上の他の反応性アミノ酸（システイン以外）を導入して、それにより、ＣＤ１９結合分子における、薬物部分へのコンジュゲーションのための反応部位を提供するように修飾され得る。例えば、ＣＤ１９結合分子は、薬物へのコンジュゲーションのための部位としてＰｃｌ又はピロリシン（Ｗ．Ｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１，ＰＮＡＳ，１０８（２６）：１０４３７－１０４４２；国際公開第２０１４１２４２５８号パンフレット）又は非天然アミノ酸（Ａｘｕｐ，ｅｔ ａｌ．，２０１２，ＰＮＡＳ，１０９：１６１０１－１６１０６；概説については、Ｃ．Ｃ．Ｌｉｕ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ，２０１０，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ７９：４１３－４４４；Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．１７：４１２－４１９を参照されたい）を組み込むように修飾され得る。同様に、酵素的コンジュゲーション方法のためのペプチドタグが、ＣＤ１９結合分子中に導入され得る（Ｓｔｒｏｐ ｅｔ ａｌ．２０１３，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２０（２）：１６１－７；Ｒａｂｕｋａ，２０１０，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．１４（６）：７９０－６；Ｒａｂｕｋａ，ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ．７（６）：１０５２－６７を参照されたい）。１つの他の例は、補酵素Ａ類似体のコンジュゲーションのための４’－ホスホパンテテイニル（ｐｈｏｓｐｈｏｐａｎｔｅｔｈｅｉｎｙｌ）トランスフェラーゼ（ＰＰＴａｓｅ）の使用である（国際公開第２０１３１８４５１４号パンフレット）。このような修飾又は操作されたＭＢＭは、公知の方法に従って、ペイロード又はリンカー－ペイロードの組合せとコンジュゲートされ得る。
当業者によって理解されるように、ＣＤ１９結合分子に連結される薬剤（例えば、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤）の数は、ＡＤＣの集合が不均一な性質であり得るように変化し得、ここで、１つの連結された薬剤を含むＣＤ１９結合分子もあれば、２つ、３つなどを含むものもある（及び含まないものもある）。不均一度は、特に、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤を連結するのに使用される化学に依存する。例えば、ＣＤ１９結合分子が還元されて、結合のためのスルフヒドリル基を生じる場合、１分子当たり０、２、４、６又は８つの連結された薬剤を有するＣＤ１９結合分子の不均一な混合物が生成されることが多い。更に、結合化合物のモル比を限定することにより、１分子当たり０、１、２、３、４、５、６、７又は８つの連結された薬剤を有するＣＤ１９結合分子が生成されることが多い。したがって、状況に応じて、規定の薬物ＣＤ１９結合分子比（ＤＴＲ）がＣＤ１９結合分子の集合の平均であり得ることが理解されるであろう。例えば、「ＤＴＲ４」は、特定のＤＴＲピークを単離するための精製に供されておらず、１つのＣＤ１９結合分子当たり異なる数の細胞増殖抑制性薬剤及び／又は細胞傷害性薬剤（例えば、１つのＣＤ１９結合分子当たり０、２、４、６、８つの薬剤）が結合されたＡＤＣ分子の不均一な混合物を含み得るが、４の平均薬物対ＣＤ１９結合分子比を有するＡＤＣ製剤を指し得る。同様に、ある実施形態において、「ＤＴＲ２」は、平均薬物対ＣＤ１９結合分子比が２である不均一なＡＤＣ製剤を指す。
富化された製剤が所望される場合、規定の数の連結された細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤を有するＣＤ１９結合分子は、不均一な混合物の精製により、例えばカラムクロマトグラフィー、例えば疎水性相互作用クロマトグラフィーによって得ることができる。
純度は、様々な公知の方法によって評価され得る。具体例として、ＡＤＣ製剤がＨＰＬＣ又は他のクロマトグラフィーによって分析され得、純度は、得られるピークの曲線下の面積を分析することによって評価され得る。
７．１３．検出可能剤にコンジュゲートされたＣＤ１９結合分子
本開示のＣＤ１９結合分子は、診断剤若しくは検出可能剤にコンジュゲートされ得る。このような分子は、特定の治療の有効性を決定することなど、臨床検査手順の一環として、疾患又は障害の発生、発症、進行及び／又は重症度をモニタリング又は予後診断するのに有用であり得る。このような診断及び検出は、限定はされないが、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ又はアセチルコリンエステラーゼなどの様々な酵素；限定はされないが、ストレプトアビジン／ビオチン及びアビジン／ビオチンなどの補欠分子族；限定はされないが、ウンベリフェロン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド又はフィコエリトリンなどの蛍光材料；限定はされないが、ルミノールなどの発光材料；限定はされないが、ルシフェラーゼ、ルシフェリン及びイクオリンなどの生物発光材料；限定はされないが、ヨウ素（１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ及び１２１Ｉ）、炭素（１４Ｃ）、硫黄（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム（１１５Ｉｎ、１１３Ｉｎ、１１２Ｉｎ及び１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９Ｔｃ）、タリウム（２０１Ｔｉ）、ガリウム（６８Ｇａ、６７Ｇａ）、パラジウム（１０３Ｐｄ）、モリブデン（９９Ｍｏ）、キセノン（１３３Ｘｅ）、フッ素（１８Ｆ）、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１５９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１６６Ｈｏ、９０Ｙ、４７Ｓｃ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１４２Ｐｒ、１０５Ｒｈ、９７Ｒｕ、６８Ｇｅ、５７Ｃｏ、６５Ｚｎ、８５Ｓｒ、３２Ｐ、１５３Ｇｄ、１６９Ｙｂ、５１Ｃｒ、５４Ｍｎ、７５Ｓｅ、１１３Ｓｎ及び１１７Ｔｉｎなどの放射性材料；並びに様々なポジトロン断層法を使用するポジトロン放出金属及び非放射性の常磁性金属イオンを含むがこれらに限定されない検出可能な物質にＣＤ１９結合分子をカップリングすることによって達成され得る。
本開示のＣＤ１９結合分子は、診断剤若しくは検出可能剤にコンジュゲートされ得る。このような分子は、特定の治療の有効性を決定することなど、臨床検査手順の一環として、疾患又は障害の発生、発症、進行及び／又は重症度をモニタリング又は予後診断するのに有用であり得る。このような診断及び検出は、限定はされないが、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ又はアセチルコリンエステラーゼなどの様々な酵素；限定はされないが、ストレプトアビジン／ビオチン及びアビジン／ビオチンなどの補欠分子族；限定はされないが、ウンベリフェロン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド又はフィコエリトリンなどの蛍光材料；限定はされないが、ルミノールなどの発光材料；限定はされないが、ルシフェラーゼ、ルシフェリン及びイクオリンなどの生物発光材料；限定はされないが、ヨウ素（１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ及び１２１Ｉ）、炭素（１４Ｃ）、硫黄（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム（１１５Ｉｎ、１１３Ｉｎ、１１２Ｉｎ及び１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９Ｔｃ）、タリウム（２０１Ｔｉ）、ガリウム（６８Ｇａ、６７Ｇａ）、パラジウム（１０３Ｐｄ）、モリブデン（９９Ｍｏ）、キセノン（１３３Ｘｅ）、フッ素（１８Ｆ）、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１５９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１６６Ｈｏ、９０Ｙ、４７Ｓｃ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１４２Ｐｒ、１０５Ｒｈ、９７Ｒｕ、６８Ｇｅ、５７Ｃｏ、６５Ｚｎ、８５Ｓｒ、３２Ｐ、１５３Ｇｄ、１６９Ｙｂ、５１Ｃｒ、５４Ｍｎ、７５Ｓｅ、１１３Ｓｎ及び１１７Ｔｉｎなどの放射性材料；並びに様々なポジトロン断層法を使用するポジトロン放出金属及び非放射性の常磁性金属イオンを含むがこれらに限定されない検出可能な物質にＣＤ１９結合分子をカップリングすることによって達成され得る。
７．１４．固体担体に結合されたＣＤ１９結合分子
ＣＤ１９結合分子は、固体担体にも結合され得、これは、イムノアッセイ又は標的抗原の精製に特に有用である。このような固体担体としては、限定はされないが、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル又はポリプロピレンが挙げられる。
ＣＤ１９結合分子は、固体担体にも結合され得、これは、イムノアッセイ又は標的抗原の精製に特に有用である。このような固体担体としては、限定はされないが、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル又はポリプロピレンが挙げられる。
７．１５．医薬組成物
本開示のＣＤ１９結合分子（並びにそれらのコンジュゲート；本開示におけるＣＤ１９結合分子への言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、ＡＤＣなどのＣＤ１９結合分子を含むコンジュゲートも指す）は、例えば、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含有する、ＣＤ１９結合分子を含む医薬組成物として製剤化され得る。本開示のＣＤ１９結合分子を含む医薬又は滅菌組成物を調製するために、ＣＤ１９結合分子製剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わされ得る。
本開示のＣＤ１９結合分子（並びにそれらのコンジュゲート；本開示におけるＣＤ１９結合分子への言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、ＡＤＣなどのＣＤ１９結合分子を含むコンジュゲートも指す）は、例えば、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含有する、ＣＤ１９結合分子を含む医薬組成物として製剤化され得る。本開示のＣＤ１９結合分子を含む医薬又は滅菌組成物を調製するために、ＣＤ１９結合分子製剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わされ得る。
例えば、ＣＤ１９結合分子の製剤は、ＣＤ１９結合分子を生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤と、例えば凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、ローション又は懸濁液の形態で混合することによって調製され得る（例えば、Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ｇｅｎｎａｒｏ，２０００，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），１９９３，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），１９９０，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），１９９０，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｗｅｉｎｅｒ ａｎｄ Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅ，２０００，Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい）。
ＣＤ１９結合分子のための投与計画の選択は、ＣＤ１９結合分子の血清又は組織代謝回転速度、症状のレベル、ＣＤ１９結合分子の免疫原性及び標的細胞の接近可能性を含むいくつかの要因に依存する。特定の実施形態において、投与計画は、副作用の許容レベルと合致して、対象に送達されるＣＤ１９結合分子の量を最大にする。したがって、送達されるＣＤ１９結合分子の量は、部分的に、具体的なＣＤ１９結合分子及び治療される病態の重症度に依存する。抗体及び小分子の適切な用量を選択する際の指針が利用可能である（例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ，１９９６，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．），１９９１，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ｂａｃｈ（ｅｄ．），１９９３，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１－６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６－１９７３；Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３－７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３－６１９；Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４－３２；Ｌｉｐｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４－１６０２を参照されたい）。
適切な用量の決定は、例えば、治療に影響を与えることが当技術分野において知られている若しくは疑われているか又は治療に影響を与えることが予測されるパラメータ又は要因を用いて、臨床医によってなされる。一般に、投与は、至適用量よりいくらか少ない量から開始し、その後、負の副作用と比べて所望の又は最適な効果が得られるまで少しずつ増加される。重要な診断尺度は、例えば、炎症の症状の尺度又は産生される炎症性サイトカインのレベルを含む。
本開示の医薬組成物におけるＣＤ１９結合分子の実際の投与量レベルは、対象に有害でなく、特定の対象、組成物及び投与方法について所望の治療反応を達成するのに有効なＣＤ１９結合分子の量を得るように変化され得る。選択された投与量レベルは、特定のＣＤ１９結合分子の活性、投与経路、投与の時期、用いられる特定のＣＤ１９結合分子の排せつ速度、治療の期間、用いられる特定のＣＤ１９結合分子と組み合わされる他の薬剤（例えば、治療用薬剤若しくは化合物などの活性薬剤及び／又は担体として使用される不活性材料）、治療される対象の年齢、性別、体重、病態、全体的な健康及び過去の病歴及び医療分野において公知の同様の要因を含む様々な薬物動態学的要因に依存する。
ＣＤ１９結合分子を含む組成物は、持続注入により又は例えば１日、１週間若しくは週に１～７回の間隔での投与により提供され得る。投与は、静脈内、皮下、局所、経口、経鼻、直腸、筋肉内、脳内に又は吸入によって提供され得る。特定の投与プロトコルは、顕著な望ましくない副作用を回避する最大容量又は投与頻度を含むものである。
特定の対象のための有効量は、治療される病態、対象の健康全般、投与の方法、経路及び用量並びに副作用の重症度などの要因に応じて変化し得る（例えば、Ｍａｙｎａｒｄ，ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＳＯＰｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．；Ｄｅｎｔ（２００１）Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｕｒｃｈ Ｐｕｂｌ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫを参照されたい）。
投与経路は、例えば、局所若しくは皮膚適用、静脈内、腹腔内、脳内、筋肉内、眼内、動脈内、脳脊髄内、病巣内への注射若しくは注入により、又は持続放出系若しくはインプラントにより行われ得る（例えば、Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７－５５６；Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８１，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７－２７７；Ｌａｎｇｅｒ，１９８２，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８－１０５；Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３６８８－３６９２；Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０－４０３４；米国特許第６，３５０，４６６号明細書及び同第６，３１６，０２４号明細書を参照されたい）。必要に応じて、組成物は、可溶化剤及び注射の部位における疼痛を軽減するためのリドカインなどの局所麻酔薬も含み得る。更に、経肺投与も、例えば、吸入器又は噴霧器及びエアロゾル化剤を含む製剤の使用によって用いられ得る。例えば、米国特許第６，０１９，９６８号明細書、同第５，９８５，３２０号明細書、同第５，９８５，３０９号明細書、同第５，９３４，２７２号明細書、同第５，８７４，０６４号明細書、同第５，８５５，９１３号明細書、同第５，２９０，５４０号明細書及び同第４，８８０，０７８号明細書；並びにＰＣＴ公開番号国際公開第９２／１９２４４号パンフレット、国際公開第９７／３２５７２号パンフレット、国際公開第９７／４４０１３号パンフレット、国際公開第９８／３１３４６号パンフレット及び国際公開第９９／６６９０３号パンフレットを参照されたい。
本開示の組成物は、様々な公知の方法の１つ以上を用いて、１つ以上の投与経路によっても投与され得る。当業者によって理解されるように、投与の経路及び／又は方法は、所望の結果に応じて変化する。ＣＤ１９結合分子の投与の選択された経路としては、例えば、注射又は注入による静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄又は他の一般的な投与経路が挙げられる。一般的な投与は、通常、注射による腸内及び局所投与以外の投与方法を表し得、限定はされないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。代わりに、本開示の組成物は、局所、表皮又は粘膜投与経路、例えば鼻腔内、経口、経膣的、直腸内、舌下又は局所などの非一般的経路によって投与され得る。一実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、注入によって投与される。別の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、皮下投与される。
ＣＤ１９結合分子が、制御放出又は持続放出系において投与される場合、ポンプが制御又は持続放出を行うのに使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ、上記；Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照されたい）。ポリマー材料が本開示の治療法の制御又は持続放出を行うのに使用され得る（例えば、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，１９８３，Ｊ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１を参照されたい；Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５も参照されたい）；米国特許第５，６７９，３７７号明細書；米国特許第５，９１６，５９７号明細書；米国特許第５，９１２，０１５号明細書；米国特許第５，９８９，４６３号明細書；米国特許第５，１２８，３２６号明細書；ＰＣＴ公開番号国際公開第９９／１５１５４号パンフレット；及びＰＣＴ公開番号国際公開第９９／２０２５３号パンフレットも参照されたい。持続放出製剤に使用されるポリマーの例としては、限定はされないが、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン－コ－酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ無水物、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びポリオルトエステルが挙げられる。一実施形態において、持続放出製剤に使用されるポリマーは、不活性であり、浸出可能な不純物を含まず、貯蔵中に安定しており、滅菌され、生分解性である。制御又は持続放出系は、予防又は治療標的の近くに配置され得、したがって全身投与量のごく一部を必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８（１９８４）を参照されたい）。
制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒによる概説において説明される（１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３）。当業者に公知の任意の技術は、本開示の１つ以上のＣＤ１９結合分子を含む持続放出製剤を製造するのに使用され得る。例えば、米国特許第４，５２６，９３８号明細書、ＰＣＴ公報国際公開第９１／０５５４８号パンフレット、ＰＣＴ公報国際公開第９６／２０６９８号パンフレット、Ｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３９：１７９－１８９、Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９５，ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ５０：３７２－３９７、Ｃｌｅｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：８５３－８５４及びＬａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：７５９－７６０を参照されたい。
ＣＤ１９結合分子が局所投与される場合、それらは、軟膏剤、クリーム、経皮パッチ、ローション、ジェル、シャンプー、スプレー、エアゾール、液剤、乳剤の形態又は当業者に周知の他の形態で製剤化され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，１９ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９９５）を参照されたい。スプレー不可能な局所剤形では、局所適用と適合し、且つ場合により水よりも高い動的粘度を有する担体又は１つ以上の賦形剤を含む粘性～半固体又は固体形態が典型的に用いられる。好適な製剤としては、限定はされないが、液剤、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏剤、粉末、塗布薬、軟膏などが挙げられ、これらは、必要に応じて、滅菌されるか、又は例えば浸透圧などの様々な特性に影響を与えるために、補助剤（例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、緩衝液又はその塩）と混合される。他の好適な局所剤形としては、スプレー可能なエアゾール製剤が挙げられ、ここで、場合により、固体又は液体不活性担体と組み合わされた有効成分は、加圧された揮発性物質（例えば、フロンなどのガス状噴射剤）との混合物中において又はスクイーズボトル中に包装される。湿潤剤又は保湿剤も必要に応じて医薬組成物及び剤形に加えられ得る。このような更なる成分の例は、周知である。
ＣＤ１９結合分子を含む組成物が鼻腔内投与される場合、ＣＤ１９結合分子は、エアゾール形態、スプレー、ミスト又は滴剤の形態で製剤化され得る。特に、本開示に係る使用のための予防又は治療剤は、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス）の使用とともに、加圧パック又は噴霧器からのエアゾールスプレー製剤の形態で好都合に送達され得る。加圧されたエアゾールの場合、投与量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。ＣＤ１９結合分子の粉末混合物及びラクトース又はデンプンなど好適な粉末基剤を含有する、吸入器又は注入器中で使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成される）が製剤化され得る。
本開示のＣＤ１９結合分子は、以下の第７．１７節に記載されるように、組合せ治療計画において投与され得る。
特定の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、インビボでの適切な分配を確実にするように製剤化され得る。例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）は、多くの高度に親水性の化合物を除外する。本開示の治療用化合物がＢＢＢを越えることを確実にするために（必要に応じて）、それらは、例えば、リポソーム中で製剤化され得る。リポソームを製造する方法については、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書；同第５，３７４，５４８号明細書；及び同第５，３９９，３３１号明細書を参照されたい。リポソームは、特定の細胞又は器官中に選択的に輸送されて、それにより標的化された薬物送達を促進する１つ以上の部分を含み得る（例えば、Ｒａｎａｄｅ，１９８９，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：６８５を参照されたい）。例示的な標的化部分としては、フォレート又はビオチン（例えば、Ｌｏｗらに付与された米国特許第５，４１６，０１６号明細書を参照されたい）；マンノシド（Ｕｍｅｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５３：１０３８）；抗体（Ｂｌｏｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３５７：１４０；Ｏｗａｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：１８０）；界面活性剤プロテインＡ受容体（Ｂｒｉｓｃｏｅ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１２３３：１３４）；ｐ １２０（Ｓｃｈｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：９０９０）が挙げられ；Ｋｅｉｎａｎｅｎ ａｎｄ Ｌａｕｋｋａｎｅｎ，１９９４，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３４６：１２３；Ｋｉｌｌｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ，１９９４，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２７３も参照されたい。
例えば、以下の第７．１７節に記載されるように、組合せ治療に使用される場合、ＣＤ１９結合分子及び１つ以上の追加的な薬剤は、同じ医薬組成物中で対象に投与され得る。代わりに、ＣＤ１９結合分子及び組合せ治療の追加的な薬剤は、別個の医薬組成物中で対象に同時に投与され得る。
本明細書に記載される治療方法は、「コンパニオン診断」試験を行うことを更に含み得、それにより、ＣＤ１９結合分子による治療のための候補である対象に由来する試料は、ＣＤ１９の発現について試験される。コンパニオン診断試験は、ＣＤ１９結合分子による治療を開始する前及び／又はＣＤ１９結合分子治療に対する対象の継続的な適合性を監視するために、ＣＤ１９結合分子による治療計画中に行われ得る。コンパニオン診断に使用される薬剤は、ＣＤ１９結合分子自体又は別の診断薬、例えばＣＤ１９ ＲＮＡを検出するためにＣＤ１９又は核酸プローブに対して標識された単一特異性抗体であり得る。コンパニオン診断アッセイにおいて試験され得る試料は、ＣＤ１９結合分子によって標的にされる細胞が存在し得る任意の試料、例えば腫瘍（例えば、固形腫瘍）生検からのリンパ液、便、尿、血液又は循環腫瘍細胞を含有し得る任意の他の体液であり得る。
７．１６．治療適応症
本開示のＣＤ１９結合分子は、ＣＤ１９発現に関連する任意の疾患の治療に使用することができる。語句「ＣＤ１９発現に関連する疾患」には、限定はされないが、ＣＤ１９の発現に関連する疾患又はＣＤ１９を発現する細胞に関連する病態、例えば、癌若しくは悪性腫瘍などの増殖性疾患又は骨髄形成異常、骨髄異形成症候群若しくは前白血病などの前癌病態を含めたもの；又はＣＤ１９を発現する細胞に関連する非癌関連適応症が含まれる。一態様において、ＣＤ１９の発現に関連する癌は、血液癌である。一態様において、血液癌は白血病又はリンパ腫である。一態様において、ＣＤ１９の発現に関連する癌には、限定されないが、例えば、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を例えば含むがこれらに限定されない１つ以上の急性白血病；慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を例えば含むがこれらに限定されない１つ以上の慢性白血病を含めた、癌及び悪性腫瘍が含まれる。ＣＤ１９の発現に関連する更なる癌又は血液学的病態は、限定はされないが、例えば、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞型又は大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ球増殖性病態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄形成異常及び骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症及び骨髄性血球細胞の無効な産生（又は異形成）によってまとめられる一群の多様な血液学的病態である「前白血病」などを含む。ＣＤ１９発現の発現に関連する更なる疾患には、限定はされないが、例えば、ＣＤ１９の発現に関連する非定型的及び／又は非古典的癌、悪性腫瘍、前癌病態又は増殖性疾患が含まれる。ＣＤ１９の発現に関連する非癌関連適応症としては、限定はされないが、例えば、自己免疫疾患（例えば、ループス）、炎症性障害（アレルギー及び喘息）及び移植が挙げられる。
本開示のＣＤ１９結合分子は、ＣＤ１９発現に関連する任意の疾患の治療に使用することができる。語句「ＣＤ１９発現に関連する疾患」には、限定はされないが、ＣＤ１９の発現に関連する疾患又はＣＤ１９を発現する細胞に関連する病態、例えば、癌若しくは悪性腫瘍などの増殖性疾患又は骨髄形成異常、骨髄異形成症候群若しくは前白血病などの前癌病態を含めたもの；又はＣＤ１９を発現する細胞に関連する非癌関連適応症が含まれる。一態様において、ＣＤ１９の発現に関連する癌は、血液癌である。一態様において、血液癌は白血病又はリンパ腫である。一態様において、ＣＤ１９の発現に関連する癌には、限定されないが、例えば、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を例えば含むがこれらに限定されない１つ以上の急性白血病；慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を例えば含むがこれらに限定されない１つ以上の慢性白血病を含めた、癌及び悪性腫瘍が含まれる。ＣＤ１９の発現に関連する更なる癌又は血液学的病態は、限定はされないが、例えば、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞型又は大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ球増殖性病態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄形成異常及び骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症及び骨髄性血球細胞の無効な産生（又は異形成）によってまとめられる一群の多様な血液学的病態である「前白血病」などを含む。ＣＤ１９発現の発現に関連する更なる疾患には、限定はされないが、例えば、ＣＤ１９の発現に関連する非定型的及び／又は非古典的癌、悪性腫瘍、前癌病態又は増殖性疾患が含まれる。ＣＤ１９の発現に関連する非癌関連適応症としては、限定はされないが、例えば、自己免疫疾患（例えば、ループス）、炎症性障害（アレルギー及び喘息）及び移植が挙げられる。
例えば、ＣＤ１９結合分子は、ＣＤ１９の増加した発現に関連する疾患のための治療を受けた対象を治療するのに使用され得、ここで、増加したレベルのＣＤ１９のための治療を受けた対象は、増加したレベルのＣＤ１９に関連する疾患を示す。
一態様において、本開示は、ＣＤ１９発現腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、腫瘍細胞の増殖が阻害されるように、腫瘍細胞をＣＤ１９結合分子と接触させることを含む方法を提供する。
一態様において、本開示は、免疫障害を有する個体において発生する疾患を治療及び／又は予防する方法であって、ＣＤ１９結合分子を投与することを含む方法を提供する。特に、ＣＤ１９の発現に関連する疾患、障害及び病態を治療する方法であって、ＣＤ１９結合分子を投与することを含む方法が、本明細書に開示される。
特定の態様において、ＣＤ１９の発現に関連する疾患、障害及び病態を発症するリスクのある患者を治療する方法であって、ＣＤ１９結合分子を投与することを含む方法が、本明細書に開示される。
したがって、本開示は、ＣＤ１９の発現に関連する疾患、障害及び病態の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のＣＤ１９結合分子を投与することを含む方法を提供する。
本開示は、ＣＤ１９発現細胞に関連する疾患（例えば、ＣＤ１９を発現する血液癌又は非定型癌）を予防、治療及び／又は管理するための方法であって、必要とする対象に、ＣＤ１９結合分子を投与することを含む方法も提供する。一態様において、対象はヒトである。ＣＤ１９発現細胞に関連する障害の非限定的な例としては、ウイルス又は真菌感染症及び粘膜免疫に関連する障害が挙げられる。
７．１６．１．癌並びに癌に関連する疾患及び障害
一態様において、本開示は、対象における癌を治療する方法を提供する。本方法は、対象において癌が治療されるように、ＣＤ１９結合分子を対象に投与することを含む。ＣＤ１９標的化薬剤によって治療可能な癌の一例は、ＣＤ１９の発現に関連する癌である。
一態様において、本開示は、対象における癌を治療する方法を提供する。本方法は、対象において癌が治療されるように、ＣＤ１９結合分子を対象に投与することを含む。ＣＤ１９標的化薬剤によって治療可能な癌の一例は、ＣＤ１９の発現に関連する癌である。
一態様において、本開示は、腫瘍の一部がＣＤ１９について陰性であり、且つ腫瘍の一部がＣＤ１９について陽性である癌を治療するための方法を提供する。
一態様において、本開示は、本開示のＣＤ１９結合分子を用いて、ＣＤ１９が正常細胞及び癌細胞の両方において発現されるが、正常細胞においてより低いレベルで発現される癌を治療するための方法を提供する。一実施形態において、本方法は、ＣＤ１９結合分子が、ＣＤ１９を発現する癌細胞に結合し、それを死滅させるが、例えば本明細書に記載されるアッセイによって決定される際、ＣＤ１９を発現する正常細胞の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％未満又はそれ未満を死滅させることを可能にする親和性で結合するＣＤ１９結合分子を選択することを更に含む。例えば、Ｃｒ５１ ＣＴＬに基づくフローサイトメトリーなどの死滅アッセイが使用され得る。一実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ＣＤ１９に対する、１０－４Ｍ～１０－８Ｍ、例えば１０－５Ｍ～１０－７Ｍ、例えば１０－６Ｍ又は１０－７Ｍの結合親和性ＫＤを有する抗原結合ドメインを有する。
一態様において、増殖性疾患、例えば癌若しくは悪性腫瘍又は骨髄異形成、骨髄異形成症候群若しくは前白血病などの前癌症状を治療する方法であって、ＣＤ１９結合分子を投与することを含む方法が、本明細書に開示される。一態様において、癌は、血液癌である。血液癌状態は、血液、骨髄及びリンパ系を侵す、白血病及び悪性リンパ増殖性疾患などの癌のタイプである。一態様において、血液癌は、白血病である。ＣＤ１９に関連する疾患又は障害の一例は、多発性骨髄腫（ＭＭとしても知られている）である（Ｃｌａｕｄｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２００２，１００（６）：２１７５－８６；及びＮｏｖａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２００４，１０３（２）：６８９－９４を参照されたい）。形質細胞性骨髄腫又はカーレル病としても知られている多発性骨髄腫は、骨髄における異常な又は悪性の形質Ｂ細胞の蓄積によって特徴付けられる癌である。癌細胞は、隣接する骨に浸潤し、骨格構造を破壊し、骨痛及び骨折をもたらすことが多い。骨髄腫の大部分の症例は、悪性形質細胞のクローン増殖により過剰に産生される、異常な免疫グロブリンであるパラプロテイン（Ｍタンパク質又は骨髄腫タンパク質としても知られている）の産生も特徴とする。３０ｇ／Ｌを超える血清パラプロテインレベルは、Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）の診断基準（Ｋｙｌｅ ｅｔ ａｌ．（２００９），Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２３：３－９を参照されたい）に従って、多発性骨髄腫の診断に用いられる。多発性骨髄腫の他の症状又は兆候としては、腎機能の低下若しくは腎不全、骨病変、貧血、高カルシウム血症及び神経症状が挙げられる。
本明細書に記載される組成物及び方法によって治療され得る他の形質細胞増殖性疾患としては、限定はされないが、無症候性骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫又は無痛性骨髄腫）、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、形質細胞腫（例えば、形質細胞悪液質、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫及び多発性形質細胞腫）、全身性アミロイド軽鎖アミロイド症及びＰＯＥＭＳ症候群（クロウ深瀬症候群、高月病及びＰＥＰ症候群としても知られている）が挙げられる。
ＣＤ１９に関連する疾患又は障害の別の例は、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫である（Ｃｈｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２００７、１０９（２）：７２９－３９；Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，１７２（５）：３２６８－７９を参照されたい）。
ホジキン病としても知られているホジキンリンパ腫（ＨＬ）は、白血球又はリンパ球に由来するリンパ系の癌である。リンパ腫を含む異常な細胞は、リード－スタンバーグ細胞と呼ばれる。ホジキンリンパ腫において、癌は、あるリンパ節群から別のリンパ節群に広がる。ホジキンリンパ腫は、リード－スタンバーグ細胞の形態及びリード－スタンバーグ細胞の周囲の細胞組成（リンパ節生検によって決定される）に基づいて４つの病理学的亜型：結節硬化型ＨＬ、混合細胞型亜型、リンパ球豊富型又はリンパ球優位型、リンパ球枯渇型に下位分類され得る。一部のホジキンリンパ腫は、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫でもあり得るか又は性状不明であり得る。ホジキンリンパ腫の症状及び兆候としては、頸部、腋窩部若しくは鼠径部のリンパ節における無痛の腫脹、発熱、寝汗、体重の減少、疲労、掻痒感又は腹痛が挙げられる。
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、ホジキンリンパ腫以外の任意の種類のリンパ腫を含む血液癌の多様な群を含む。非ホジキンリンパ腫の亜型は、主に、細胞形態、染色体異常及び表面マーカーによって分類される。ＮＨＬ亜型（又はＮＨＬ関連癌）としては、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、限定はされないが、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ－ＰＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫（例えば、濾胞中心リンパ腫、濾胞性小切れ込み核細胞型リンパ腫）、有毛細胞白血病、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（バーキットリンパ腫様）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫又は粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫及び脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、形質細胞腫／骨髄腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫（ＰＢ－ＬＢＬ／Ｌ）、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性眼内リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）；並びにＴ細胞リンパ腫、例えば、限定はされないが、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（例えば、くすぶり型、慢性型、急性型及びリンパ腫型）、血管中心性リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群など）、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫（鼻腔型）、腸症型腸管Ｔ細胞リンパ腫、大型顆粒リンパ球白血病、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（Ｔ－ＬＢＬ／Ｌ）、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病／前リンパ球性白血病（Ｔ－ＣＬＬ／ＰＬＬ）及び性状不明の末梢性Ｔ細胞リンパ腫が挙げられる。ホジキンリンパ腫の症状及び兆候としては、頸部、腋窩部若しくは鼠径部のリンパ節における無痛の腫脹、発熱、寝汗、体重の減少、疲労、掻痒感、腹痛、咳又は胸痛が挙げられる。
ＣＤ１９発現は、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）としても知られているワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）にも関連している（Ｅｌｓａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２００６、１０７（７）：２８８２－８を参照されたい）。ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症は、以前は、多発性骨髄腫に関連すると考えられていたが、最近では、非ホジキンリンパ腫の亜種として分類されている。ＷＭは、貧血及び血液を増粘させ、過粘稠度症候群をもたらす、過剰量のパラプロテイン又は免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）の産生をもたらす、無制御のＢ細胞リンパ球増殖によって特徴付けられる。ＷＭの他の症状又は兆候としては、発熱、寝汗、疲労、貧血、体重の減少、リンパ節症又は脾腫、目のかすみ、めまい、鼻血、歯茎の出血、異常なあざ、腎機能障害若しくは腎不全、アミロイド症又は末梢神経障害が挙げられる。
ＣＤ１９発現に関連する疾患又は障害の別の例は、脳腫瘍である。具体的には、ＣＤ１９の発現は、星細胞腫又は膠芽細胞腫に関連している（Ｄｅｓｈａｙｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００４，２３（１７）：３００５－１２，Ｐｅｌｅｋａｎｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１３，８（１２）：ｅ８３２５０を参照されたい）。星細胞腫は、脳における神経膠細胞のタイプである、星細胞から生じる腫瘍である。膠芽細胞腫（多形性膠芽腫又はＧＢＭとしても知られている）は、星細胞腫の最も悪性の形態であり、脳腫瘍の最も進行した病期（病期ＩＶ）であると考えられる。膠芽細胞腫には２つの変種：巨細胞性膠芽細胞腫及び神経膠肉腫がある。他の星細胞腫としては、若年性毛様細胞性星細胞腫（ＪＰＡ）、原線維性星細胞腫、多形黄色星細胞腫（ＰＸＡ）、胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＥＴ）及び未分化星細胞腫（ＡＡ）が挙げられる。
膠芽細胞腫又は星細胞腫に関連する症状又は兆候としては、脳内圧の増加、頭痛、発作、記憶障害、挙動の変化、体の片側における運動又は感覚の喪失、言語機能障害、認知機能障害、視覚機能障害、悪心、嘔吐及び腕部又は脚部の筋力低下が挙げられる。
腫瘍の外科的摘出（又は切除）は、正常な周囲の脳に対する損傷を伴わないか又は最小限の損傷で、可能な限り大きく神経膠腫を摘出するための標準的な処置である。任意の残存する癌細胞又は衛星病変からの疾患の再発を抑制し、遅らせるために、手術後、放射線療法及び／又は化学療法が使用されることが多い。放射線療法は、全脳照射療法（従来の外照射）、標的化された三次元原体照射療法及び標的化された放射性核種が挙げられる。膠芽細胞腫を治療するのに一般的に使用される化学療法剤としては、テモゾロミド、ゲフィチニブ又はエルロチニブ及びシスプラチンが挙げられる。ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））などの血管新生阻害剤も、化学療法及び／又は放射線療法と組み合わせて一般的に使用される。
支持処置も、神経症状を軽減し、神経機能を改善するために使用されることが多く、本明細書に記載される癌治療のいずれかと組み合わせて投与される。主要な支持薬としては、抗けいれん薬及びコルチコステロイドが挙げられる。したがって、本開示の組成物及び方法は、膠芽細胞腫又は星細胞腫を治療するための標準的な処置又は支持処置のいずれかと組み合わせて使用され得る。
本開示は、癌を治療するための組成物及び方法を提供する。一態様において、癌は、白血病又はリンパ腫を含むがこれらに限定されない血液癌である。一態様において、癌及び悪性腫瘍を治療する方法が、本明細書に開示され、癌及び悪性腫瘍としては、例えば、限定はされないが、例えばＢ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を含むがこれらに限定されない急性白血病；例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含むがこれらに限定されない１つ以上の慢性白血病；例えば、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、小細胞型若しくは大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性疾患、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成及び骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症及び骨髄の血液細胞の効果のない産生（又は異形成）に共通する様々な血液学的状態の群である「前白血病」を含むがこれらに限定されない、更なる血液癌又は血液学的状態などが挙げられる。ＣＤ１９発現に関連する更なる疾患としては、限定はされないが、例えば非定型的及び／又は非典型的な、ＣＤ１９を発現する癌、悪性腫瘍、前癌症状又は増殖性疾患が挙げられる。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、形質細胞増殖性疾患、例えば無症候性骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫又は無痛性骨髄腫）、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、形質細胞腫（例えば、形質細胞悪液質、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫及び多発性形質細胞腫）、全身性アミロイド軽鎖アミロイド症及びＰＯＥＭＳ症候群（クロウ深瀬症候群、高月病及びＰＥＰ症候群としても知られている）を含むがこれらに限定されない疾患を治療するのに使用され得る。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば前立腺癌（例えば、去勢抵抗性若しくは治療抵抗性前立腺癌又は転移性前立腺癌）、膵臓癌又は肺癌を含むがこれらに限定されない疾患を治療するのに使用され得る。
本開示は、増殖を阻害するか又はＣＤ１９発現細胞集団を減少させるための方法であって、ＢＭＣＡ発現細胞を含む細胞の集団を、ＣＤ１９結合分子と接触させることを含む方法も提供する。特定の態様において、本開示は、増殖を阻害するか又はＣＤ１９を発現する癌細胞の集団を減少させるための方法であって、ＣＤ１９発現癌細胞集団を、ＣＤ１９結合分子と接触させることを含む方法を提供する。一態様において、本開示は、増殖を阻害するか又はＣＤ１９を発現する癌細胞の集団を減少させるための方法であって、ＢＭＣＡ発現癌細胞集団を、ＣＤ１９結合分子と接触させることを含む方法を提供する。特定の態様において、本方法は、細胞及び／又は癌細胞の量、数、数量又はパーセンテージを、骨髄性白血病又はＣＤ１９発現細胞に関連する別の癌を有する対象又はこれらのための動物モデルにおいて、陰性対照と比べて、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％だけ減少させる。一態様において、対象はヒトである。
本開示は、ＣＤ１９発現細胞に関連する癌の再発を予防するための方法であって、それを必要とする対象に、ＣＤ１９結合分子を投与することを含む方法を提供する。
７．１６．２．非癌関連の疾患及び障害
ＣＤ１９発現に関連する非癌関連の疾患及び障害、例えば免疫病態も、本明細書に開示される組成物及び方法によって治療することができる。そのような免疫病態は、免疫細胞の不適切な活性化によって特徴付けることができ、典型的には、４つのタイプ：アナフィラキシー反応、細胞傷害（細胞溶解）反応、免疫複合体反応又は細胞媒介性免疫（ＣＭＩ）反応（遅延型過敏症（ＤＴＨ）反応とも称される）に分類される（例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｅ．Ｐａｕｌ ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，３ｒｄ ｅｄ．１９９３を参照のこと）。
ＣＤ１９発現に関連する非癌関連の疾患及び障害、例えば免疫病態も、本明細書に開示される組成物及び方法によって治療することができる。そのような免疫病態は、免疫細胞の不適切な活性化によって特徴付けることができ、典型的には、４つのタイプ：アナフィラキシー反応、細胞傷害（細胞溶解）反応、免疫複合体反応又は細胞媒介性免疫（ＣＭＩ）反応（遅延型過敏症（ＤＴＨ）反応とも称される）に分類される（例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｅ．Ｐａｕｌ ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，３ｒｄ ｅｄ．１９９３を参照のこと）。
かかる免疫疾患の具体的な例としては、限定はされないが、関節リウマチ、多発性硬化症、内分泌性眼障害、ぶどう膜網膜炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫性肝臓病学的障害、自己免疫性炎症性腸疾患、アナフィラキシー、アレルギー反応、シェーグレン症候群、若年発症型（Ｉ型）糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、線維筋痛症、炎症性腸疾患、多発筋炎、皮膚筋炎、多発性内分泌腺不全、シュミット症候群、自己免疫性ぶどう膜炎、アジソン病、副腎炎、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、胃萎縮、慢性肝炎、ルポイド肝炎、アテローム性動脈硬化症、初老期認知症、脱髄性疾患、亜急性皮膚エリテマトーデス、副甲状腺機能低下症、ドレスラー症候群、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、尋常性天疱瘡、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、類天疱瘡、強皮症、進行性全身性硬化症、クレスト症候群（石灰沈着症、レイノー現象、食道運動障害、強指症及び毛細血管拡張症）、成人発症型糖尿病（ＩＩ型糖尿病）、自己免疫性男女不妊症、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、混合結合組織病、結節性多発動脈炎、全身性壊死性血管炎、若年発症型関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、グッドパスチャー症候群、シャーガス病、サルコイドーシス、リウマチ熱、喘息、反復流産、抗リン脂質症候群、農夫肺、多形紅斑、開心術後症候群、クッシング症候群、自己免疫性慢性活動性肝炎、愛鳥家肺、アレルギー性脳脊髄炎、中毒性表皮壊死症、アルポート症候群、肺胞炎、アレルギー性肺胞炎、線維性胞隔炎、間質性肺疾患、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、輸血反応、ハンセン病、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、高安動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、側頭動脈炎、住血吸虫症、巨細胞性動脈炎、回虫症、アスペルギルス症、サムター症候群、湿疹、リンパ腫様肉芽腫症、ベーチェット病、カプラン症候群、川崎病、デング熱、脳脊髄炎、心内膜炎、心内膜心筋線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、乾癬、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シャルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、慢性毛様体炎、異時性毛様体炎、フックス毛様体炎、ＩｇＡ腎症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、移植片対宿主病、移植拒絶反応、ヒト免疫不全ウイルス感染症、エコーウイルス感染症、心筋症、アルツハイマー病、パルボウイルス感染症、風疹ウイルス感染症、ワクチン接種後症候群、先天性風疹感染症、イートン・ランバート症候群、再発性多発性軟骨炎、クリオグロブリン血症、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、エプスタイン・バーウイルス感染症、ムンプス、エヴァンス症候群及び自己免疫性性腺機能不全が挙げられる。
したがって、本明細書に記載される方法は、Ｂリンパ球の障害（例えば、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、関節リウマチ及びＩ型糖尿病）、Ｔｈ１リンパ球の障害（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、結核又は移植片対宿主病）又はＴｈ２リンパ球の障害（例えば、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎又は慢性移植片対宿主病）の治療を包含する。概して、樹状細胞が関わる障害には、Ｔｈ１リンパ球又はＴｈ２リンパ球の障害が関わる。
一部の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、自己免疫疾患、例えば少なくとも一部にはＢ細胞によって媒介される自己免疫疾患の治療に使用される。自己免疫疾患の例としては、急性壊死性出血性白質脳炎；アジソン病；無ガンマグロブリン血症；アレルギー性喘息；アレルギー性鼻炎；円形脱毛症；アミロイドーシス；強直性脊椎炎；抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎；抗リン脂質症候群；自己免疫性再生不良性貧血；自己免疫性自律神経障害；自己免疫性肝炎；自己免疫性高脂血症；自己免疫性免疫不全症；自己免疫性内耳疾患；自己免疫性心筋炎；自己免疫性血小板減少性紫斑病；軸索型及びニューロン型ニューロパチー；バロー病；ベーチェット病；水疱性類天疱瘡；心筋症；キャッスルマン病；セリアックスプルー（非熱帯性）；シャーガス病；慢性疲労症候群；慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー；チャーグ・シュトラウス症候群；瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡；クローン病；コーガン症候群；寒冷凝集素症；先天性心ブロック；コクサッキー心筋炎；クレスト病；本態性混合型クリオグロブリン血症；脱髄性ニューロパチー；皮膚筋炎；デヴィック病；円板状ループス；ドレスラー症候群；子宮内膜症；好酸球性筋膜炎；結節性紅斑；実験的アレルギー性脳脊髄炎；エヴァンス症候群；線維筋痛症；線維性胞隔炎；巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）；グッドパスチャー症候群；グレーブス病；ギラン・バレー症候群；橋本病；溶血性貧血；ヘノッホ・シェーンライン紫斑病；妊娠性疱疹；低ガンマグロブリン血症；特発性血小板減少性紫斑病；ＩｇＡ腎症；免疫調節性リポタンパク質；封入体筋炎；インスリン依存性糖尿病（１型）；間質性膀胱炎；若年性関節炎；若年性糖尿病；川崎症候群；ランバート・イートン症候群；白血球破砕性血管炎；扁平苔癬；硬化性苔癬；木質結膜炎；線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）；ループス（ＳＬＥ）；ライム病；メニエール病；顕微鏡的多発性血管炎；混合結合組織病；モーレン潰瘍；ムッハ・ハーベルマン病；多発性硬化症；重症筋無力症；筋炎；ナルコレプシー；好中球減少症；眼瘢痕性類天疱瘡；骨関節炎；回帰性リウマチ；傍腫瘍性小脳変性症；発作性夜間ヘモグロビン尿症；パーソネージ・ターナー症候群；毛様体扁平部炎（周辺ぶどう膜炎）；天疱瘡；末梢性ニューロパチー；静脈周囲脳脊髄炎；悪性貧血；ＰＯＥＭＳ症候群；結節性多発性動脈炎；Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩ型自己免疫性多腺性症候群；リウマチ性多発筋痛症；多発筋炎；心筋梗塞後症候群；心膜切開後症候群；プロゲステロン皮膚炎；原発性胆汁性肝硬変；乾癬；乾癬性関節炎；特発性肺線維症；壊疽性膿皮症；赤芽球癆；レイノー現象；反射性交感神経性ジストロフィー；ライター症候群；再発性多発性軟骨炎；下肢静止不能症候群；リウマチ熱；関節リウマチ；サルコイドーシス；シュミット症候群；強膜炎；強皮症；シェーグレン症候群；精子及び精巣自己免疫；全身硬直症候群；亜急性細菌性心内膜炎；交感性眼炎；高安動脈炎；側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎；血小板減少性紫斑病；自己免疫性甲状腺疾患；トロサ・ハント症候群；横断性脊髄炎及び壊死性ミエロパチー；潰瘍性大腸炎；分類不能結合組織病；ぶどう膜炎；脈管炎；小水疱水疱性皮膚病；白斑；及びウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。特に興味深い、より多く見られる自己免疫疾患としては、（ａ）全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、全身性硬化症（強皮症）、シェーグレン症候群などの結合組織病、（ｂ）多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群などの神経筋疾患、（ｃ）橋本甲状腺炎、グレーブス病、インスリン依存性（１型）糖尿病などの内分泌疾患、及び（ｄ）炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）などの胃腸疾患、及び（ｅ）血管炎症候群、血液学的自己免疫疾患及び自己免疫性皮膚疾患などの他の疾患が挙げられる。
自己免疫疾患は、自己抗体の存在によって特徴付けられ得る。自己抗体は、宿主標的又は抗原、例えばリウマチ因子（例えば、関節リウマチにおいて）；トポイソメラーゼ（例えば、強皮症において）；ミエリン塩基性タンパク質（例えば、多発性硬化症において）；基底膜ＩＶ型コラーゲンタンパク質（例えば、グッドパスチャー症候群において）；ガングリオシド（例えば、ギラン・バレー症候群において）；血小板（例えば、慢性特発性血小板減少症）；平滑筋アクチン（例えば、自己免疫性肝炎において）；水疱性類天疱瘡抗原１及び２；別名ヘミデスモソーム抗原（例えば、水疱性類天疱瘡において）；トランスグルタミナーゼ（例えば、セリアック病において）；デスモグレイン３（例えば、尋常性天疱瘡において）；ｐ６２又はｓｐ１００又はミトコンドリア（ｍ２）抗原（例えば、原発性胆汁性肝硬変において）；好中球細胞質ｃ－ＡＮＣＡ（例えば、ウェゲナー肉芽腫症において）；好中球核周囲ｐ－ＡＮＣＡ（例えば、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性血管炎、チャーグ・シュトラウス症候群、全身性血管炎（非特異性））；二本鎖ＤＮＡ（例えば、全身性エリテマトーデスにおいて）；エキソソーム複合体（例えば、硬化性筋炎において）；Ｒｏ又はＬａ抗原（例えば、全身性エリテマトーデス及び新生児心ブロック又は原発性シェーグレン症候群において）；スミス抗原（例えば、全身性エリテマトーデスにおいて）；リン脂質抗原（例えば、抗リン脂質症候群において）；ＳＳＡ又はＳＳＢ抗原（例えば、シェーグレン症候群において）；セントロメア（例えば、クレスト症候群において；ミトコンドリア（例えば、原発性胆汁性肝硬変において）；ニコチン性アセチルコリン受容体（例えば、重症筋無力症において）；電位依存性カルシウムチャネル（例えば、ランバート・イートン症候群において）；甲状腺ペルオキシダーゼ（例えば、橋本甲状腺炎において）；ＴＳＨ受容体（例えば、グレーブス病において）；Ｈｕ抗原（例えば、傍腫瘍性小脳症候群において）；電位依存性カリウムチャネル（例えば、辺縁系脳炎において及びＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体（例えば、脳炎において）に特異的に結合することができる。２種類以上の自己抗体が免疫障害と関連付けられることもあり、又はその逆もあり、このリストは網羅的ではない。例えば、関節リウマチで同定されている自己抗原には、ＩＩ型コラーゲン、ヒト軟骨細胞糖タンパク質３９及びプロテオグリカンなどの関節関連タンパク質；並びに熱ショックタンパク質、シトルリン化フィラグリン、免疫グロブリン、グルコース－６－リン酸イソメラーゼ、ｐ２０５及びＢｉＰが含まれる。
本開示のＣＤ１９結合分子で治療され得る自己免疫疾患としては、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、強皮症、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、皮膚筋炎、１型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、セリアック病、粘膜免疫に関連する障害、過敏性腸症候群（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症（ＭＳ）（例えば、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ））、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、水疱性類天疱瘡、潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、抗リン脂質抗体症候群、ナルコレプシー、サルコイドーシス及びウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、シェーグレン症候群を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、強皮症を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、関節リウマチ（ＲＡ）を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、若年性特発性関節炎を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、移植片対宿主病を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、皮膚筋炎を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、１型糖尿病を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、橋本甲状腺炎を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、グレーブス病を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、アジソン病を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、セリアック病を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、クローン病を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、悪性貧血を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、尋常性天疱瘡を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、白斑を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、自己免疫性溶血性貧血を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、特発性血小板減少性紫斑病を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、巨細胞性動脈炎を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、重症筋無力症を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するのに使用される。ある実施形態において、ＭＳは、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）である。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、糸球体腎炎を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、グッドパスチャー症候群を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、水疱性類天疱瘡を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、潰瘍性大腸炎を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ギラン・バレー症候群を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、慢性炎症性脱髄性多発神経炎を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、抗リン脂質抗体症候群を治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ナルコレプシーを治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、サルコイドーシスを治療するのに使用される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ウェゲナー肉芽腫症を治療するのに使用される。
ＣＤ１９発現に関連する他の非癌関連の疾患及び障害の例としては、限定はされないが、ウイルス感染症、例えば、ＨＩＶ感染症及び真菌感染症、例えば、Ｃ．ネオフォルマンス（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）感染症が挙げられる。
７．１７．組合せ治療
本開示のＣＤ１９結合分子は、他の公知の薬剤及び治療法と組み合わせて使用され得る。例えば、ＣＤ１９結合分子は、外科手術、化学療法、抗体、放射線、ペプチドワクチン、ステロイド、細胞毒素、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬（例えば、ＩＭｉＤ）、ＢＨ３模倣体、サイトカイン療法、幹細胞移植又はそれらの任意の組合せと組み合わせて治療計画において使用され得る。
本開示のＣＤ１９結合分子は、他の公知の薬剤及び治療法と組み合わせて使用され得る。例えば、ＣＤ１９結合分子は、外科手術、化学療法、抗体、放射線、ペプチドワクチン、ステロイド、細胞毒素、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬（例えば、ＩＭｉＤ）、ＢＨ３模倣体、サイトカイン療法、幹細胞移植又はそれらの任意の組合せと組み合わせて治療計画において使用され得る。
便宜上、ＣＤ１９結合分子と組み合わせて使用される薬剤は、本明細書において「追加的な」薬剤と呼ばれる。
本明細書において使用される際、「組み合わせて」投与されるとは、２つ（以上）の異なる治療薬が、対象が疾患に罹患する過程において対象に送達されること、例えば２つ以上の治療薬が、対象が疾患と診断された後及び疾患が治癒若しくは取り除かれる前又は治療が他の理由で停止される前に送達されることを意味する。ある実施形態において、投与に関して重複があるように、１つの治療薬の送達は、第２の治療薬の送達が開始したときに依然として行われている。これは、本明細書において「同時の」又は「同時の送達」と呼ばれることがある。例えば、各治療薬は、同時に又は異なる時点で任意の順序で連続して対象に投与され得るが；同時に投与されない場合、それらは、所望の治療効果を提供するように十分に近い時間内に投与されるべきである。
ＣＤ１９結合分子及び１つ以上の追加的な薬剤は、同じ若しくは別個の組成物中で同時に又は連続して投与され得る。連続投与の場合、ＣＤ１９結合分子がまず投与され得、追加的な薬剤が２番目に投与され得るか、又は投与の順序が逆にされ得る。
ＣＤ１９結合分子及び追加的な薬剤は、任意の適切な形態で及び任意の好適な経路によって対象に投与され得る。ある実施形態において、投与経路は、同じである。他の実施形態において、投与経路は、異なる。
他の実施形態において、１つの治療薬の送達は、他の治療薬の送達が開始する前に終了する。
いずれの場合もある実施形態において、治療薬は、組み合わされた投与により、より有効である。例えば、第２の治療薬は、より有効であり、例えば同等の効果がより少ない第２の治療薬で見られるか、又は第２の治療薬は、第２の治療薬が第１の治療薬なしで投与される場合に見られるより大きい程度に症状を軽減するか、又は類似の状況が第１の治療薬で見られる。ある実施形態において、送達は、症状の軽減又は疾患に関連する他のパラメータが、他の治療薬なしで送達される１つの治療薬により観察されるより大きくなるようなものである。２つの治療薬の効果は、部分的に相加的であるか、完全に相加的であるか、又は相加的以上であり得る。送達は、送達される第１の治療薬の効果が、第２の治療薬が送達されるときに依然として検出可能であるようなものであり得る。
ＣＤ１９結合分子及び／又は追加的な薬剤は、活性な疾患の期間中又は寛解若しくは活性の低い疾患の期間中に投与され得る。ＣＤ１９結合分子は、追加的な薬剤による治療前に、追加的な薬剤による治療と同時に、追加的な薬剤による治療後又は疾患の寛解期に投与され得る。
組み合わせて投与される場合、ＣＤ１９結合分子及び／又は追加的な薬剤は、例えば、単剤療法として個別に使用される各薬剤の量又は投与量より多い、少ない又は同じ量又は用量で投与され得る。
本開示の組合せ治療の追加的な薬剤は、対象に同時に投与され得る。「同時に」という用語は、ちょうど同時の治療薬（例えば、予防又は治療剤）の投与に限定されず、ＣＤ１９結合分子を含む医薬組成物が、本開示の分子が更なる治療薬と一緒に作用して、それらが他の方法で投与される場合より増加した利益を提供し得るような順序及び時間間隔内で対象に投与されることを意味する。例えば、各治療薬は、同時に又は異なる時点で任意の順序で連続して対象に投与され得るが；同時に投与されない場合、それらは、所望の治療又は予防効果を提供するように十分に近い時間内に投与されるべきである。各治療薬は、別個に、任意の適切な形態で及び任意の好適な経路によって対象に投与され得る。
ＣＤ１９結合分子及び追加的な薬剤は、同じ又は異なる投与経路によって対象に投与され得る。
ＣＤ１９結合分子及び追加的な薬剤は、周期的に投与され得る。周期的治療は、ある期間にわたる第１の治療薬（例えば、第１の予防又は治療剤）の投与、続いてある期間にわたる第２の治療薬（例えば、第２の予防又は治療剤）の投与、任意選択的に続いてある期間にわたる第３の治療薬（例えば、予防又は治療剤）の投与など、及びこの連続投与を繰り返すことを含み、すなわち治療薬の１つに対する耐性の発生を低減し、治療薬の１つの副作用を回避若しくは低減し、且つ／又は治療薬の有効性を向上させるための周期である。
場合により、１つ以上の追加的な薬剤は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤（又は鎮吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤及びそれらの組合せである。
一実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、抗癌剤（例えば、化学療法剤）と組み合わせて使用され得る。例示的な化学療法剤としては、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン））、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）、免疫細胞抗体（例えば、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ダラツマブ、エロツズマブ）、代謝抵抗物質（例えば、葉酸拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、フルダラビン）を含む）、ｍＴＯＲ阻害剤、ＴＮＦＲグルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）アゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えば、アクラシノマイシンＡ、グリオトキシン又はボルテゾミブ）、サリドマイド又はサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）などの免疫調節剤が挙げられる。
組合せ治療における使用が考慮される一般的な化学療法剤としては、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン硫酸塩（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウノルビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、フルダラビンリン酸エステル（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、ポリフェプロサン２０カルムスチンインプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、タモキシフェンクエン酸塩（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用のトポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。
本開示のＣＤ１９結合分子との組合せのための特に興味深い抗癌剤としては、アントラサイクリン；アルキル化剤；代謝拮抗剤；カルシウム依存性ホスファターゼカルシニューリン若しくはｐ７０Ｓ６キナーゼＦＫ５０６）のいずれかを阻害するか又はｐ７０Ｓ６キナーゼを阻害する薬物；ｍＴＯＲ阻害剤；免疫調節剤；アントラサイクリン；ビンカアルカロイド；プロテアソーム阻害剤；ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、ＧＷＮ３２３）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤；ＢＴＫ阻害剤；ＭＫＮキナーゼ阻害剤；ＤＧＫキナーゼ阻害剤；腫瘍溶解性ウイルス；ＢＨ３模倣体；及びサイトカイン療法が挙げられる。
例示的なアルキル化剤としては、限定はされないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア及びトリアゼン）：ウラシルマスタード（Ａｍｉｎｏｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎａｃｉｌ（登録商標）、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｈａｅｍａｎｔｈａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｌｏｓｔ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｍｏｓｔａｚａ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標））、クロルメチン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、ＲｅｖｉｍｍｕｎｅＴＭ）、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、ピポブロマン（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、トリエチレンメラミン（Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標））、トリエチレンチオホスホラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））及びダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））が挙げられる。更なる例示的なアルキル化剤としては、限定はされないが、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）及びＴｅｍｏｄａｌ（登録商標））；ダクチノマイシン（アクチノマイシン－Ｄとしても知られている、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；メルファラン（Ｌ－ＰＡＭとしても知られている、Ｌ－サルコリシン及びフェニルアラニンマスタード、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られている、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））；ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）及びＭｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られている、ＣｅｅＮＵ（登録商標））；シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られている、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）及びＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）－ＡＱ）；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）及びＮｅｏｓａｒ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣとしても知られている、ＤＩＣ及びイミダゾールカルボキサミド、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られている、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））；プレドニムスチン；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタードとしても知られている、ムスチン及びメクロレタミン塩酸塩、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；チオテパ（チオホスホアミド（ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄｅ）としても知られている、ＴＥＳＰＡ及びＴＳＰＡ、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商標））；及びベンダムスチンＨＣｌ（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））が挙げられる。
例示的なｍＴＯＲ阻害剤としては、例えば、テムシロリムス；リダフォロリムス（公式にはデフォロリムスとして知られている、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ、２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３、２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られており、ＰＣＴ公開番号国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載されている）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；セマピモド（ＣＡＳ １６４３０１－５１－３）；テムシロリムス、（５－｛２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝－２－メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）；２－アミノ－８－［トランス－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－４－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ １０１３１０１－３６－４）；及びＮ２－［１，４－ジオキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリニウム－４－イル］メトキシ］ブチル］－Ｌ－アルギニルグリシル－Ｌ－α－アスパルチルＬ－セリン－（配列番号７５７）、分子内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ ９３６４８７－６７－１）及びＸＬ７６５が挙げられる。
例示的な免疫調節剤としては、例えば、アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ－５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；ＩＭＩＤ（サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラストなど）、アクチミド（ＣＣ４０４７）；及びＩＲＸ－２（インターロイキン１、インターロイキン２及びインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ ９５１２０９－７１－５、ＩＲＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）が挙げられる。
例示的なアントラサイクリンとしては、例えば、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）及びＲｕｂｅｘ（登録商標））；ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ダウノルビシン（ダウノルビシン塩酸塩、ダウノマイシン及びルビドマイシン塩酸塩、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））；ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン；及びデアセチルラビドマイシンが挙げられる。
例示的なビンカアルカロイドとしては、例えば、ビノレルビン酒石酸塩（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））及びビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標）））；ビンブラスチン（ビンブラスチン硫酸塩、ビンカレウコブラスチン及びＶＬＢとしても知られている、Ａｌｋａｂａｎ－ＡＱ（登録商標）及びＶｅｌｂａｎ（登録商標））；及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。
例示的なプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；カーフィルゾミブ（ＰＸ－１７１－００７、（Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－２－（（Ｓ）－２－（２－モルホリノアセトアミド）－４－フェニルブタンアミド）－ペンタンアミド）；マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）；イキサゾミブクエン酸エステル（ＭＬＮ－９７０８）；デランゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）；及びＯ－メチル－Ｎ－［（２－メチル－５－チアゾリル）カルボニル］－Ｌ－セリル－Ｏ－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（２Ｒ）－２－メチル－２－オキシラニル］－２－オキソ－１－（フェニルメチル）エチル］－Ｌ－セリンアミド（ＯＮＸ－０９１２）が挙げられる。
例示的なＢＨ３模倣体としては、ベネトクラクス、ＡＢＴ－７３７（４－｛４－［（４’－クロロ－２－ビフェニリル）メチル］－１－ピペラジニル｝－Ｎ－［（４－｛［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（フェニルスルファニル）－２－ブタニル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］ベンズアミド及びナビトクラクス（旧ＡＢＴ－２６３）が挙げられる。
例示的なサイトカイン療法としては、インターロイキン２（ＩＬ－２）及びインターフェロン－α（ＩＦＮ－α）が挙げられる。
特定の態様において、異なる化学療法剤の「混合物」が、追加的な薬剤として投与される。
一部の実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、サリドマイドクラスの化合物のメンバーと組み合わせて使用され得る。サリドマイドクラスの化合物のメンバーとしては、限定はされないが、レナリドミド（ＣＣ－５０１３）、ポマリドミド（ＣＣ－４０４７又はＡＣＴＩＭＩＤ）、サリドマイド並びにそれらの塩及び誘導体が挙げられる。ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、サリドマイドクラスの化合物の１つ、２つ、３つ又はそれを超えるメンバーの混合物と組み合わせて使用される。サリドマイド類似体及びサリドマイド類似体の免疫調節特性が、Ｂｏｄｅｒａ ａｎｄ Ｓｔａｎｋｉｅｗｉｃｚ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔ Ｅｎｄｏｃｒ Ｍｅｔａｂ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１１ Ｓｅｐ；５（３）：１９２－６に記載されている。サリドマイド類似体及びＥ３ユビキチンの構造的複合体が、Ｇａｎｄｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１４ Ｍａｒ；１６４（６）：８１１－２１に記載されている。サリドマイド類似体によるＥ３ユビキチンリガーゼの調節が、Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２０１４ Ａｕｇ ７；５１２（７５１２）：４９－５３に記載されている。
ある実施形態において、サリドマイドクラスの化合物のメンバーは、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物若しくは互変異性体を含み、式中：
Ｘが、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、それぞれ１つ以上のＲ４で任意選択的に置換され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれが、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し；
Ｒ３のそれぞれが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルが、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ６で置換され；
各Ｒ４が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールが、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ７で置換され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ及びＲＥのそれぞれが、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、各アリール及びヘテロアリールが、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ８で置換され；
各Ｒ７が、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡであり；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡであり；
ｎが、０、１、２、３又は４であり；
ｘが、０、１又は２である。
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物若しくは互変異性体を含み、式中：
Ｘが、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、それぞれ１つ以上のＲ４で任意選択的に置換され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれが、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し；
Ｒ３のそれぞれが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルが、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ６で置換され；
各Ｒ４が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールが、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ７で置換され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ及びＲＥのそれぞれが、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、各アリール及びヘテロアリールが、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ８で置換され；
各Ｒ７が、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡであり；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡであり；
ｎが、０、１、２、３又は４であり；
ｘが、０、１又は２である。
ある実施形態において、ＸがＯである。
ある実施形態において、Ｒ１がヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１が、６員ヘテロシクリル又は５員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１が、窒素含有ヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１が、ピペリジニル（例えば、ピペリジン－２，６－ジオニル）である。
ある実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれが、独立して、水素である。ある実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合される炭素と一緒に、カルボニル基を形成する。
ある実施形態において、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡである。ある実施形態において、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－フェニル－ｔ－ブチル）、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）（例えば、ＮＨ２）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）である。
一実施形態において、ＸがＯである。一実施形態において、Ｒ１が、ヘテロシクリル（例えば、ピペリジン－２，６－ジオニル）である。一実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれが、独立して、水素である。一実施形態において、ｎが１である。一実施形態において、Ｒ３が、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）（例えば、－ＮＨ２）である。一実施形態において、化合物は、レナリドミド、例えば３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、化合物は、例えば、以下の式：
で表されるレナリドミドである。
で表されるレナリドミドである。
一実施形態において、ＸがＯである。一実施形態において、Ｒ１が、ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル－２，６－ジオニル）である。ある実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合される炭素と一緒に、カルボニル基を形成する。一実施形態において、ｎが１である。一実施形態において、Ｒ３が、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）（例えば、－ＮＨ２）である。一実施形態において、化合物は、ポマリドミド、例えば４－アミノ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、化合物は、例えば、以下の式：
で表されるポマリドミドである。
で表されるポマリドミドである。
一実施形態において、ＸがＯである。一実施形態において、Ｒ１が、ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル－２，６－ジオニル）である。一実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合される炭素と一緒に、カルボニル基を形成する。一実施形態において、ｎが０である。一実施形態において、化合物は、サリドマイド、例えば２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、生成物は、例えば、以下の式：
で表されるサリドマイドである。
で表されるサリドマイドである。
一実施形態において、ＸがＯである。一実施形態において、Ｒ１が、ヘテロシクリル（例えば、ピペリジン－２，６－ジオニル）である。一実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれが、独立して、水素である。一実施形態において、ｎが１である。一実施形態において、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－フェニル－ｔ－ブチル）である。一実施形態において、化合物は、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、化合物は、以下の式：
に示されるような構造を有する。
に示されるような構造を有する。
ある実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ａ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物若しくは互変異性体であり、式中：
環Ａが、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、それぞれ１つ以上のＲ４で任意選択的に置換され；
Ｍが、存在しないか、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルが、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれが、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し；
Ｒ３ａが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；
Ｒ３のそれぞれが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルが、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ６で置換され；
各Ｒ４が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールが、独立して、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ７で置換され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ及びＲＥのそれぞれが、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、各アリール又はヘテロアリールが、独立して、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ８で置換され；
各Ｒ７が、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡであり；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡであり；
ｎが、０、１、２又は３であり；
ｏが、０、１、２、３、４又は５であり；
ｘが、０、１又は２である。
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物若しくは互変異性体であり、式中：
環Ａが、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、それぞれ１つ以上のＲ４で任意選択的に置換され；
Ｍが、存在しないか、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルが、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれが、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し；
Ｒ３ａが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；
Ｒ３のそれぞれが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルが、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ６で置換され；
各Ｒ４が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールが、独立して、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ７で置換され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ及びＲＥのそれぞれが、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、各アリール又はヘテロアリールが、独立して、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ８で置換され；
各Ｒ７が、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡであり；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡであり；
ｎが、０、１、２又は３であり；
ｏが、０、１、２、３、４又は５であり；
ｘが、０、１又は２である。
ある実施形態において、ＸがＯである。
ある実施形態において、Ｍが存在しない。
ある実施形態において、環Ａが、ヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ａが、ヘテロシクリル、例えば６員ヘテロシクリル又は５員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ａが、窒素含有ヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ａが、ピペリジニル（例えば、ピペリジン－２，６－ジオニル）である。
ある実施形態において、Ｍが存在せず、環Ａが、ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル、例えばピペリジン－２，６－ジオニル）である。
ある実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれが、独立して、水素である。ある実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合される炭素と一緒に、カルボニル基を形成する。
ある実施形態において、Ｒ３ａが、水素、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡである。ある実施形態において、Ｒ３ａが水素である。ある実施形態において、Ｒ３ａが、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）（例えば、－ＮＨ２）である。ある実施形態において、Ｒ３ａが、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）である。
ある実施形態において、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－フェニル－ｔ－ブチル）である。ある実施形態において、ｎが、０又は１である。ある実施形態において、ｎが０である。ある実施形態において、ｎが１である。
化合物は、１つ以上のキラル中心を含むか、又は１つ以上の立体異性体として存在し得る。ある実施形態において、化合物は、単一のキラル中心を含み、立体異性体、例えばＲ立体異性体及びＳ立体異性体の混合物である。ある実施形態において、混合物は、Ｒ立体異性体対Ｓ立体異性体の比率、例えばＲ立体異性体対Ｓ立体異性体（すなわちラセミ混合物）の約１：１の比率を含む。ある実施形態において、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５又は約９９：１の、Ｒ立体異性体対Ｓ立体異性体の比率を含む。ある実施形態において、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５又は約９９：１の、Ｓ立体異性体対Ｒ立体異性体の比率を含む。ある実施形態において、化合物は、式（Ｉ）又は式（Ｉ－ａ）の単一立体異性体、例えば単一Ｒ立体異性体又は単一Ｓ立体異性体である。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、キナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＰＩ３－キナーゼ阻害剤、例えばＣＬＲ４５７、ＢＧＴ２２６又はＢＹＬ７１９である。一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＣＤＫ４阻害剤、例えば本明細書に記載されるＣＤＫ４阻害剤、例えばＣＤＫ４／６阻害剤、例えば６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、塩酸塩（パルボサイクリブ又はＰＤ０３３２９９１とも呼ばれる）である。一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、例えば本明細書に記載されるＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブである。一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、ラパマイシン類似体、ＯＳＩ－０２７である。ｍＴＯＲ阻害剤は、例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤及び／又はｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば本明細書に記載されるｍＴＯＲＣ１阻害剤及び／又はｍＴＯＲＣ２阻害剤であり得る。一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＭＮＫ阻害剤、例えば本明細書に記載されるＭＮＫ阻害剤、例えば４－アミノ－５－（４－フルオロアニリノ）－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンである。ＭＮＫ阻害剤は、例えば、ＭＮＫ１ａ、ＭＮＫ１ｂ、ＭＮＫ２ａ及び／又はＭＮＫ２ｂ阻害剤であり得る。一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、本明細書に記載される二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、例えばＰＦ－０４６９５１０２である。一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＤＧＫ阻害剤、例えば本明細書に記載されるＤＧＫ阻害剤、例えばＤＧＫｉｎｈ１（Ｄ５９１９）又はＤＧＫｉｎｈ２（Ｄ５７９４）である。
一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５）；ＧＤＣ－０８３４；ＲＮ－４８６；ＣＧＩ－５６０；ＣＧＩ－１７６４；ＨＭ－７１２２４；ＣＣ－２９２；ＯＮＯ－４０５９；ＣＮＸ－７７４；及びＬＦＭ－Ａ１３から選択されるＢＴＫ阻害剤である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、インターロイキン－２誘導性キナーゼ（ＩＴＫ）のキナーゼ活性を低下も阻害もせず、ＧＤＣ－０８３４；ＲＮ－４８６；ＣＧＩ－５６０；ＣＧＩ－１７６４；ＨＭ－７１２２４；ＣＣ－２９２；ＯＮＯ－４０５９；ＣＮＸ－７７４；及びＬＦＭ－Ａ１３から選択される。
一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５）である。ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と組み合わせて対象に投与される。実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５とも呼ばれる）と組み合わせて対象に（例えば、ＣＬＬ、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）に罹患した対象に投与される。例えば、対象は、１７番染色体の短腕に欠失（例えば、白血病細胞中のｄｅｌ（１７ｐ））を有し得る。他の例において、対象は、ｄｅｌ（１７ｐ）を有さない。ある実施形態において、対象は、再発したＣＬＬ又はＳＬＬを有し、例えば、対象は、癌治療を以前に投与されている（例えば、過去の癌治療を１、２、３又は４回、以前に投与されている）。ある実施形態において、対象は、難治性ＣＬＬ又はＳＬＬを有する。他の実施形態において、対象は、濾胞性リンパ腫、例えば再発性又は難治性濾胞性リンパ腫を有する。ある実施形態において、イブルチニブは、約３００～６００ｍｇ／日（例えば、約３００～３５０、３５０～４００、４００～４５０、４５０～５００、５００～５５０又は５５０～６００ｍｇ／日、例えば約４２０ｍｇ／日又は約５６０ｍｇ／日）の投与量で、例えば経口で投与される。ある実施形態において、イブルチニブは、所定の期間にわたって毎日、例えば２１日間のサイクルで毎日又は２８日間のサイクルで毎日、約２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、５４０ｍｇ、５６０ｍｇ、５８０ｍｇ、６００ｍｇ（例えば、２５０ｍｇ、４２０ｍｇ又は５６０ｍｇ）の用量で投与される。一実施形態において、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又はそれを超えるサイクルのイブルチニブが投与される。ある実施形態において、イブルチニブは、リツキシマブと組み合わせて投与される。例えば、Ｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３．Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ Ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（ｉＲ）Ｉｓ Ｗｅｌｌ Ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ａｎｄ Ｉｎｄｕｃｅｓ ａ Ｈｉｇｈ Ｒａｔｅ Ｏｆ Ｄｕｒａｂｌｅ Ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓ Ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ－Ｒｉｓｋ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＣＬＬ）：Ｎｅｗ，Ｕｐｄａｔｅｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｏｆ ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｔｒｉａｌ Ｉｎ ４０ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ａｂｓｔｒａｃｔ ６７５ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ５５ｔｈ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ ７－１０ Ｄｅｃを参照されたい。理論によって拘束されるものではないが、イブルチニブの添加が、Ｔ細胞増殖反応を促進し、Ｔ細胞を、Ｔ－ヘルパー－２（Ｔｈ２）からＴ－ヘルパー－１（Ｔｈ１）表現型に変化させ得るものと考えられる。Ｔｈ１及びＴｈ２は、ヘルパーＴ細胞の表現型であり、Ｔｈ１とＴｈ２とで、異なる免疫応答経路を指向する。Ｔｈ１表現型は、例えば、細胞内病原体／ウイルス又は癌性細胞などの細胞を死滅させるための又は自己免疫反応を持続させるための、炎症誘発性反応に関連する。Ｔｈ２表現型は、好酸球蓄積及び抗炎症反応に関連する。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
ある実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開番号国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示される化合物である。
ある実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤、例えば（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開番号国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示される化合物は、例えば、１日当たり１５０～２５０ｍｇの用量で投与される。ある実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤、例えば（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開番号国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示される化合物は、約１５０、２００若しくは２５０ｍｇ又は約１５０～２００又は２００～２５０ｍｇの用量で投与される。
ある実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開番号国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示される化合物は、共有結合的な不可逆的チロシンキナーゼ阻害剤である。特定の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開番号国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示される化合物は、活性化ＥＧＦＲ突然変異（Ｌ８５８Ｒ、ｅｘ１９ｄｅｌ）を阻害する。他の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開番号国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示される化合物は、野生型（ｗｔ）ＥＧＦＲを阻害しないか又は実質的に阻害しない。化合物Ａ４０は、ＥＧＦＲ突然変異ＮＳＣＬＣ患者において有効性を示した。ある実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開番号国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示される化合物は、キナーゼのＴＥＣファミリーにおいて１つ以上のキナーゼも阻害する。Ｔｅｃファミリーキナーゼは、例えば、ＩＴＫ、ＢＭＸ、ＴＥＣ、ＲＬＫ及びＢＴＫを含み、Ｔ細胞受容体及びケモカイン受容体シグナル伝達の伝播において中心的な役割を果たす（Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．２８４－９５）。例えば、化合物Ａ４０は、１．３ｎＭの生化学的ＩＣ５０でＩＴＫを阻害し得る。ＩＴＫは、Ｔｈ２細胞の生存に重要な酵素であり、その阻害は、Ｔｈ２及びＴｈ１細胞間のバランスの変化をもたらす。
ある実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ＰＦ－００２９９８０４、ニモツズマブ又はＲＯ５０８３９４５の１つ以上から選択される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。例示的なＡ２ＡＲアンタゴニストとしては、例えば、ＰＢＦ５０９（Ｐａｌｏｂｉｏｆａｒｍａ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４（Ｃｏｒｖｕｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ－１０７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／Ｈｅｐｔａｒｅｓ）、ビパデナント（Ｒｅｄｏｘ／Ｊｕｎｏ）、ＧＢＶ－２０３４（Ｇｌｏｂａｖｉｒ）、ＡＢ９２８（Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、テオフィリン、イストラデフィリン（協和発酵工業（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ））、トザデナント／ＳＹＮ－１１５（Ａｃｏｒｄａ）、ＫＷ－６３５６（協和発酵工業（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ））、ＳＴ－４２０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、プレラデナント／ＳＣＨ ４２０８１４（Ｍｅｒｃｋ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）及びＮＩＲ１７８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられる。
特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９である。ＰＢＦ５０９及び他のＡ２ＡＲアンタゴニストは、米国特許第８，７９６，２８４号明細書及び国際公開第２０１７／０２５９１８号パンフレットに開示されている。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、５－ブロモ－２，６－ジ－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンである。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下の構造：
を有する。
を有する。
特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４である。ＣＰＩ－４４４及び他のＡ２ＡＲアンタゴニストは、国際公開第２００９／１５６７３７号パンフレットに開示されている。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、（Ｓ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンである。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、（Ｒ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン又はそのラセミ化合物である。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンである。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下の構造：
を有する。
を有する。
特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ－１０７１である。Ａ２ＡＲアンタゴニストは、国際公開第２０１１／０９５６２５号パンフレットに開示されている。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンである。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下の構造：
を有する。
を有する。
特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＳＴ－４２０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、米国特許第９，１３３，１９７号明細書に記載されるＡ２ＡＲアンタゴニストである。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下の構造：
を有する。
を有する。
特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、米国特許第８１１４８４５号明細書、米国特許第９０２９３９３号明細書、米国特許出願公開第２０１７００１５７５８号明細書又は米国特許出願公開第２０１６０１２９１０８号明細書に記載されるＡ２ＡＲアンタゴニストである。
特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、イストラデフィリン（ＣＡＳ登録番号１５５２７０－９９－８）である。イストラデフィリンは、ＫＷ－６００２又は８－［（Ｅ）－２－（３，４－ジメトキシフェニル）ビニル］－１，３－ジエチル－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンとしても知られている。イストラデフィリンは、例えば、ＬｅＷｉｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６３（３）：２９５－３０２）に開示されている。
特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、トザデナント（Ｂｉｏｔｉｅ）である。トザデナントは、ＳＹＮ１１５又は４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシ－７－モルホリン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキサミドとしても知られている。トザデナントは、Ａ２ａ受容体において内因性アデノシンの作用をブロックし、Ｄ２受容体においてドーパミンの作用の増強及びｍＧｌｕＲ５受容体においてグルタメートの作用の阻害をもたらす。ある実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、プレラデナント（ＣＡＳ登録番号３７７７２７－８７－２）である。プレラデナントは、ＳＣＨ ４２０８１４又は２－（２－フラニル）－７－［２－［４－［４－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－ピペラジニル］エチル］７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンとしても知られている。プレラデナントは、アデノシンＡ２Ａ受容体において強力且つ選択的なアンタゴニストとして作用する薬物として開発された。
特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ビパデナンである。ビパデナンは、ＢＩＩＢ０１４、Ｖ２００６又は３－［（４－アミノ－３－メチルフェニル）メチル］－７－（フラン－２－イル）トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンとしても知られている。
他の例示的なＡ２ＡＲアンタゴニストとしては、例えば、ＡＴＬ－４４４、ＭＳＸ－３、ＳＣＨ－５８２６１、ＳＣＨ－４１２，３４８、ＳＣＨ－４４２，４１６、ＶＥＲ－６６２３、ＶＥＲ－６９４７、ＶＥＲ－７８３５、ＣＧＳ－１５９４３又はＺＭ－２４１，３８５が挙げられる。
ある実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、Ａ２ａＲ経路アンタゴニスト（例えば、ＣＤ－７３阻害剤、例えば抗ＣＤ７３抗体）であり、ＭＥＤＩ９４４７である。ＭＥＤＩ９４４７は、ＣＤ７３に特異的なモノクローナル抗体である。ＣＤ７３によるアデノシンの細胞外産生を標的とすることにより、アデノシンの免疫抑制効果を減少させ得る。ＭＥＤＩ９４４７は、様々な活性、例えばＣＤ７３エクトヌクレオチダーゼ活性の阻害、ＡＭＰ媒介リンパ球抑制の緩和及び同系腫瘍増殖の阻害を有することが報告された。ＭＥＤＩ９４４７は、腫瘍微小環境内の骨髄及びリンパ球浸潤性白血球集団の両方の変化を促し得る。これらの変化は、例えば、ＣＤ８エフェクター細胞及び活性化マクロファージの増加並びに骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）及び制御性Ｔリンパ球の割合の減少を含む。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ＣＤ２０阻害剤と組み合わせて投与される。
一実施形態において、ＣＤ２０阻害剤は、抗ＣＤ２０抗体又はそのフラグメントである。一実施形態において、抗体は、単一特異性抗体であり、別の実施形態において、抗体は、二重特異性抗体である。一実施形態において、ＣＤ２０阻害剤は、キメラマウス／ヒトモノクローナル抗体、例えばリツキシマブである。一実施形態において、ＣＤ２０阻害剤は、オファツムマブなどのヒトモノクローナル抗体である。一実施形態において、ＣＤ２０阻害剤は、オクレリズマブ、ベルツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ又はＰＲＯ１３１９２１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などのヒト化抗体である。一実施形態において、ＣＤ２０阻害剤は、ＴＲＵ－０１５（Ｔｒｕｂｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などの抗ＣＤ２０抗体の部分を含む融合タンパク質である。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ＣＤ２２阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＣＤ２２阻害剤は、小分子又は抗ＣＤ２２抗体分子である。ある実施形態において、抗体は、任意選択的に、化学療法剤などの第２の薬剤にコンジュゲートされる単一特異性抗体である。例えば、一実施形態において、抗体は、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－ＭＭＡＥコンジュゲート（例えば、ＤＣＤＴ２９８０Ｓ）である。一実施形態において、抗体は、抗ＣＤ２２抗体のｓｃＦｖ、例えば抗体ＲＦＢ４のｓｃＦｖである。このｓｃＦｖは、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）外毒素－Ａ（例えば、ＢＬ２２）の全て又はフラグメントに融合され得る。一実施形態において、抗体は、ヒト化抗ＣＤ２２モノクローナル抗体（例えば、エプラツズマブ）である。一実施形態において、抗体又はそのフラグメントは、任意選択的に、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）外毒素－Ａ（例えば、モキセツモマブパスドトクス）の全て又はフラグメント又は（例えば、３８ＫＤａフラグメント）に共有結合的に融合される、抗ＣＤ２２抗体のＦｖ部分を含む。一実施形態において、抗ＣＤ２２抗体は、任意選択的に、毒素にコンジュゲートされる抗ＣＤ１９／ＣＤ２２二重特異性抗体である。例えば、一実施形態において、抗ＣＤ２２抗体は、ジフテリア毒素（ＤＴ）、例えばジフテリア毒素（ＤＴ）の最初の３８９アミノ酸、ＤＴ ３９０、例えばＤＴ２２１９ＡＲＬ）などのリガンド指向性毒素の全て又は部分に任意選択的に連結される、抗ＣＤ１９／ＣＤ２２二重特異性部分、（例えば、ヒトＣＤ１９及びＣＤ２２を認識する２つのｓｃＦｖリガンド）を含む。別の実施形態において、二重特異性部分（例えば、抗ＣＤ１９／抗ＣＤ２２）は、脱グリコシル化リシンＡ鎖（例えば、Ｃｏｍｂｏｔｏｘ）などの毒素に連結される。
ある実施形態において、ＣＤ２２阻害剤は、多重特異性抗体分子、例えば二重特異性抗体分子、例えばＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体分子である。ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する例示的な二重特異性抗体分子は、国際公開第２０１６０８６１８９号パンフレット及び国際公開第２０１６１８２７５１号パンフレットに開示されている。ある実施形態において、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体分子は、国際公開第２０１６０８６１８９号パンフレットの図７４、配列番号３２３、３２４及び３２５に開示されるようなＸＥＮＰ１３６７６である。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ＦＣＲＬ２又はＦＣＲＬ５阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＦＣＲＬ２又はＦＣＲＬ５阻害剤は、抗ＦＣＲＬ２抗体分子、例えば二重特異性抗体分子、例えばＦＣＲＬ２及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体である。ある実施形態において、ＦＣＲＬ２又はＦＣＲＬ５阻害剤は、抗ＦＣＲＬ５抗体分子、例えば二重特異性抗体分子、例えばＦＣＲＬ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体である。
例示的な抗ＦＣＲＬ５抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５００９８９００号明細書、米国特許出願公開第２０１６０３６８９８５号明細書、国際公開第２０１７０９６１２０号パンフレットに開示されている（例えば、国際公開第２０１７０９６１２０号パンフレットに開示される抗体ＥＴ２００－００１、ＥＴ２００－００２、ＥＴ２００－００３、ＥＴ２００－００６、ＥＴ２００－００７、ＥＴ２００－００８、ＥＴ２００－００９、ＥＴ２００－０１０、ＥＴ２００－０１１、ＥＴ２００－０１２、ＥＴ２００－０１３、ＥＴ２００－０１４、ＥＴ２００－０１５、ＥＴ２００－０１６、ＥＴ２００－０１７、ＥＴ２００－０１８、ＥＴ２００－０１９、ＥＴ２００－０２０、ＥＴ２００－０２１、ＥＴ２００－０２２、ＥＴ２００－０２３、ＥＴ２００－０２４、ＥＴ２００－０２５、ＥＴ２００－０２６、ＥＴ２００－０２７、ＥＴ２００－０２８、ＥＴ２００－０２９、ＥＴ２００－０３０、ＥＴ２００－０３１、ＥＴ２００－０３２、ＥＴ２００－０３３、ＥＴ２００－０３４、ＥＴ２００－０３５、ＥＴ２００－０３７、ＥＴ２００－０３８、ＥＴ２００－０３９、ＥＴ２００－０４０、ＥＴ２００－０４１、ＥＴ２００－０４２、ＥＴ２００－０４３、ＥＴ２００－０４４、ＥＴ２００－０４５、ＥＴ２００－０６９、ＥＴ２００－０７８、ＥＴ２００－０７９、ＥＴ２００－０８１、ＥＴ２００－０９７、ＥＴ２００－０９８、ＥＴ２００－０９９、ＥＴ２００－１００、ＥＴ２００－１０１、ＥＴ２００－１０２、ＥＴ２００－１０３、ＥＴ２００－１０４、ＥＴ２００－１０５、ＥＴ２００－１０６、ＥＴ２００－１０７、ＥＴ２００－１０８、ＥＴ２００－１０９、ＥＴ２００－１１０、ＥＴ２００－１１１、ＥＴ２００－１１２、ＥＴ２００－１１３、ＥＴ２００－１１４、ＥＴ２００－１１５、ＥＴ２００－１１６、ＥＴ２００－１１７、ＥＴ２００－１１８、ＥＴ２００－１１９、ＥＴ２００－１２０、ＥＴ２００－１２１、ＥＴ２００－１２２、ＥＴ２００－１２３、ＥＴ２００－１２５、ＥＴ２００－００５及びＥＴ２００－１２４）。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ＩＬ１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＮＩＺ９８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＴＬ－８０３（Ａｌｔｏｒ）又はＣＹＰ０１５０（Ｃｙｔｕｎｅ）から選択される。
ある実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、可溶性形態のヒトＩＬ－１５Ｒａと複合体化されたヒトＩＬ－１５である。複合体は、可溶性形態のＩＬ－１５Ｒａに共有結合的に又は非共有結合的に結合されたＩＬ－１５を含み得る。特定の実施形態において、ヒトＩＬ－１５は、可溶性形態のＩＬ－１５Ｒａに非共有結合的に結合される。特定の実施形態において、組成物のヒトＩＬ－１５は、国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットに記載されるアミノ酸配列を含み、可溶性形態のヒトＩＬ－１５Ｒａは、国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットに記載されるアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、国際公開第２００７／０８４３４２号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製され得る。
ある実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＡＬＴ－８０３、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ Ｆｃ融合タンパク質（ＩＬ－１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ－１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体）である。ＡＬＴ－８０３は、国際公開第２００８／１４３７９４号パンフレットに開示されている。
ある実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５Ｒａ（ＣＹＰ０１５０、Ｃｙｔｕｎｅ）のｓｕｓｈｉドメインに融合されたＩＬ－１５を含む。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ－１５Ｒａのシグナルペプチドの後の第１のシステイン残基から開始し、シグナルペプチドの後の第４のシステイン残基で終了するドメインを指す。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合されたＩＬ－１５の複合体は、国際公開第２００７／０４６０６号パンフレット及び国際公開第２０１２／１７５２２２号パンフレットに開示されている。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ＰＤ－１阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）又はＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）から選択される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体分子である。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られているニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）及び他の抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ニボルマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られているペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）である。ペンブロリズマブ及び他の抗ＰＤ－１抗体は、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ペンブロリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＣＴ－０１１としても知られているピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）である。ピディリズマブ及び他の抗ＰＤ－１抗体は、Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ３４（５）：４０９－１８、米国特許第７，６９５，７１５号明細書、米国特許第７，３３２，５８２号明細書及び米国特許第８，６８６，１１９号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ピディリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＭＰ－５１４としても知られているＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７又はＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７又はＢＧＢ－１０８のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ０１２１０又はＳＨＲ－１２１０としても知られているＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても知られているＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＴＳＲ－０４２のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
更なる公知の抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１における、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体の１つと同じエピトープと結合について競合し且つ／又は結合する抗体である。
一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、米国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されるような、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシンである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４（例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されるＢ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）又はＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）から選択される。
一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号パンフレットに開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）としても知られているアテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。アテゾリズマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、アテゾリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られているアベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）である。アベルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、アベルマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＥＤＩ４７３６としても知られているデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。デュルバルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許第８，７７９，１０８号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、デュルバルマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０５又は１２Ａ４としても知られているＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＢＭＳ－９３６５５９のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
更なる公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書及び米国特許第９，１７５，０８２号明細書に記載されるものが挙げられる。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ＬＡＧ－３阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）又はＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）から選択される。
一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に開示される抗ＬＡＧ－３抗体分子である。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＭＳ９８６０１６としても知られているＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＭＳ－９８６０１６のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及び米国特許第９，２４４，０５９号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＧＳＫ２８３１７８１のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
更なる公知の抗ＬＡＧ－３抗体としては、例えば、国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、例えば、国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレットに開示されるような、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えばＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ＴＩＭ－３阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）又はＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。
一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に開示されるような抗ＴＩＭ－３抗体分子である。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１及び他の抗ＴＩＭ－３抗体は、国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットに開示されている。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｆ３８－２Ｅ２のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
更なる公知の抗ＴＩＭ－３抗体としては、例えば、国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書及び米国特許第９，１６３，０８７号明細書に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体は、ＴＩＭ－３における、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体の１つと同じエピトープとの結合について競合し且つ／又は結合する抗体である。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、形質転換成長因子β（ＴＧＦ－β）阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤は、フレゾリムマブ（ＣＡＳ登録番号９４８５６４－７３－６）である。フレゾリムマブは、ＧＣ１００８としても知られている。フレゾリムマブは、ＴＧＦ－βアイソフォーム１、２及び３に結合し、それを阻害するヒトモノクローナル抗体である。フレゾリムマブは、例えば、国際公開第２００６／０８６４６９号パンフレット、米国特許第８，３８３，７８０号明細書及び米国特許第８，５９１，９０１号明細書に開示されている。
ある実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤は、ＸＯＭＡ ０８９である。ＸＯＭＡ ０８９は、ＸＰＡ．４２．０８９としても知られている。ＸＯＭＡ ０８９は、ＴＧＦ－β１及び２リガンドに結合し、それを中和する完全ヒトモノクローナル抗体であり、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに開示されている。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、抗ＣＤ７３抗体分子と組み合わせて投与される。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、完全抗体分子又はその抗原結合フラグメントである。特定の実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＣＤ７３タンパク質に結合し、ＣＤ７３、例えばヒトＣＤ７３の活性を低下させ、例えばそれを阻害するか又はそれに拮抗する。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／０７５０９９号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、国際公開第２０１６／０７５０９９号パンフレットに開示されるようなＭＥＤＩ ９４４７である。ＭＥＤＩ ９４４７の代替名は、クローン１０．３又は７３ｃｏｍｂｏ３を含む。ＭＥＤＩ ９４４７は、ＣＤ７３の活性を阻害する、例えばそれに拮抗するＩｇＧ１抗体である。ＭＥＤＩ ９４４７及び他の抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／０７５１７６号パンフレット及び米国特許出願公開第２０１６／０１２９１０８号明細書にも開示されている。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＭＥＤＩ ９４７７の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／０８１７４８号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、国際公開第２０１６／０８１７４８号パンフレットに開示されるような１１Ｆ１１である。１１Ｆ１１は、ＣＤ７３の活性を阻害する、例えばそれに拮抗するＩｇＧ２抗体である。１１Ｆ１１、例えばＣＤ７３．４及びＣＤ７３．１０に由来する抗体；１１Ｆ１１、例えば１１Ｆ１１－１及び１１Ｆ１１－２のクローン；並びに他の抗ＣＤ７３抗体分子が、国際公開第２０１６／０８１７４８号パンフレット及び米国特許第９，６０５，０８０号明細書に開示されている。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、１１Ｆ１１－１又は１１Ｆ１１－２の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、米国特許第９，６０５，０８０号明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体である。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、米国特許第９，６０５，０８０号明細書に開示されるようなＣＤ７３．４である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＣＤ７３．４の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、米国特許第９，６０５，０８０号明細書に開示されるようなＣＤ７３．１０である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＣＤ７３．１０の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２００９／０２０３５３８号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、国際公開第２００９／０２０３５３８号パンフレットに開示されるような０６７－２１３である。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、０６７－２１３の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、米国特許第９，０９０，６９７号明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、米国特許第９，０９０，６９７号明細書に開示されるようなＴＹ／２３である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＴＹ／２３の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／０５５６０９号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／０５５６０９号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／１４６８１８号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／１４６８１８号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２００４／０７９０１３号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２００４／０７９０１３号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１２／１２５８５０号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１２／１２５８５０号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１５／００４４００号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１５／００４４００号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２００７／１４６９６８号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２００７１４６９６８号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、米国特許出願公開第２００７／００４２３９２号明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、米国特許出願公開第２００７／００４２３９２号明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、米国特許出願公開第２００９／０１３８９７７号明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、米国特許出願公開第２００９／０１３８９７７号明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、Ｆｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９２ Ｊｕｎ；５８（１）：６２－７０に開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、Ｆｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９２ Ｊｕｎ；５８（１）：６２－７０に開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、Ｓｔａｇｇ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ．２０１０ Ｊａｎ １０７（４）：１５４７－１５５２に開示される抗ＣＤ７３抗体である。ある実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、Ｓｔａｇｇ ｅｔ ａｌ．に開示されるようなＴＹ／２３又はＴＹ１１．８である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、Ｓｔａｇｇ ｅｔ ａｌに開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、インターロイキン－１７（ＩＬ－１７）阻害剤と組み合わせて投与される。
ある実施形態において、ＩＬ－１７阻害剤は、セクキヌマブ（ＣＡＳ登録番号８７５３５６－４３－７（重鎖）及び８７５３５６－４４－８（軽鎖））である。■セクキヌマブは、ＡＩＮ４５７及びＣＯＳＥＮＴＹＸ（登録商標）としても知られている。セクキヌマブは、ＩＬ－１７Ａに特異的に結合する組み換えヒトモノクローナルＩｇＧ１／κ抗体である。それは、組み換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株において発現される。セクキヌマブは、例えば、国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレット、米国特許第７，８０７，１５５号明細書、米国特許第８，１１９，１３１号明細書、米国特許第８，６１７，５５２号明細書及び欧州特許第１７７６１４２号明細書に記載されている。
ある実施形態において、ＩＬ－１７阻害剤は、ＣＪＭ１１２である。ＣＪＭ１１２は、ＸＡＢ４としても知られている。ＣＪＭ１１２は、ＩＬ－１７Ａを標的とする（例えば、ＩｇＧ１／κアイソタイプの）完全ヒトモノクローナル抗体である。ＣＪＭ１１２は、例えば、国際公開第２０１４／１２２６１３号パンフレットに開示されている。
ＣＪＭ１１２は、ヒト、カニクイザル、マウス及びラットＩＬ－１７Ａに結合し、インビトロ及びインビボでこれらのサイトカインの生物活性を中和することができる。ＩＬ－１７ファミリーのメンバーであるＩＬ－１７Ａは、乾癬及び癌などの多くの免疫介在疾患において重要な役割を果たすことが示されている主要な炎症性サイトカインである（Ｗｉｔｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．ｐ．５６７－７９；Ｍｉｏｓｓｅｃ ａｎｄ Ｋｏｌｌｓ（２０１２）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．ｐ．７６３－７６）。
ある実施形態において、ＩＬ－１７阻害剤は、イキセキズマブ（ＣＡＳ登録番号１１４３５０３－６９－８）である。■イキセキズマブは、ＬＹ２４３９８２１としても知られている。イキセキズマブは、ＩＬ－１７Ａに標的とするヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。イキセキズマブは、例えば、国際公開第２００７／０７０７５０号パンフレット、米国特許第７，８３８，６３８号明細書及び米国特許第８，１１０，１９１号明細書に記載されている。
ある実施形態において、ＩＬ－１７阻害剤は、ブロダルマブ（ＣＡＳ登録番号１１７４３９５－１９－７）である。■ブロダルマブは、ＡＭＧ ８２７又はＡＭ－１４としても知られている。ブロダルマブは、インターロイキン－１７受容体Ａ（ＩＬ－１７ＲＡ）に結合し、ＩＬ－１７が受容体を活性化するのを防ぐ。ブロダルマブは、例えば、国際公開第２００８／０５４６０３号パンフレット、米国特許第７，７６７，２０６号明細書、米国特許第７，７８６，２８４号明細書、米国特許第７，８３３，５２７号明細書、米国特許第７，９３９，０７０号明細書、米国特許第８，４３５，５１８号明細書、米国特許第８，５４５，８４２号明細書、米国特許第８，７９０，６４８号明細書及び米国特許第９，０７３，９９９号明細書に開示されている。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）阻害剤と組み合わせて投与される。
ある実施形態において、ＩＬ－１β阻害剤は、カナキヌマブである。カナキヌマブは、ＡＣＺ８８５又はＩＬＡＲＩＳ（登録商標）としても知られている。カナキヌマブは、ヒトＩＬ－１βの生物活性を中和するヒトモノクローナルＩｇＧ１／κ抗体である。カナキヌマブは、例えば、国際公開第２００２／１６４３６号パンフレット、米国特許第７，４４６，１７５号明細書及び欧州特許第１３１３７６９号明細書に開示されている。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ＣＤ３２Ｂ阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＣＤ３２Ｂ阻害剤は、抗ＣＤ３２Ｂ抗体分子である。例示的な抗ＣＤ３２Ｂ抗体分子は、米国特許第８１８７５９３号明細書、米国特許第８７７８３３９号明細書、米国特許第８８０２０８９号明細書、米国特許第２００６００７３１４２号明細書、米国特許第２０１７０１９８０４０号明細書及び米国特許第２０１３０２５１７０６号明細書に開示されている。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、表１８に列挙される化合物の１つと組み合わせて投与される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、ＮＩＺ９８５、ＧＩＴＲアゴニスト、例えばＧＷＮ３２３、ＰＴＫ７８７、ＭＢＧ４５３、ｍＡｂ１２４２５、ＣＬＲ４５７、ＢＧＴ２２６、ＢＹＬ７１９、ＡＭＮ１０７、ＡＢＬ００１、ＩＤＨ３０５／ＬＱＳ３０５、ＬＪＭ７１６、ＭＣＳ１１０、ＷＮＴ９７４／ＬＧＫ９７４、ＢＬＺ９４５、ＮＩＲ１７８、ＱＢＭ０７６、ＭＢＧ４５３、ＣＧＳ－２０２６７、ＬＨＳ５３４、ＬＫＧ９６０、ＬＤＭ０９９／ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＬＣＬ１６１、ＭＡＰ８５５／ＬＱＮ７１６、ＲＡＤ００１、ＬＥＪ５１１、ＬＤＫ３７８、ＬＯＵ０６４、ＬＳＺ１０２、ＬＥＱ５０６、ＲＡＦ２６５／ＣＨＩＲ２６５、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラ、リロナセプト、ＣＧＳ－２０２６７、ＰＳＣ８３３、ＧＧＰ－５７１４８Ｂ、ＣＧＭ０９７、ＨＤＭ２０１、ＬＢＨ５８９、ＰＫＣ４１２、ＬＨＣ１６５、ＭＡＫ６８３、ＩＮＣ２８０、ＩＮＣ４２４、ＬＪＥ７０４、ＬＡＧ５２５及びＮＩＳ７９３の１つ以上と組み合わせて投与される。
ある実施形態において、ＣＤ１９結合分子は、標準治療と組み合わせて投与される。
多発性骨髄腫及び関連疾患のための標準治療としては、化学療法、幹細胞移植（自己又は同種）、放射線療法及び他の薬物療法が挙げられる。よく使用される抗骨髄腫薬物としては、アルキル化剤（例えば、ベンダムスチン、シクロホスファミド及びメルファラン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン及びプレドニゾン）及び免疫調節剤（例えば、サリドマイド及びレナリドミド又はＲｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））又はそれらの任意の組合せが挙げられる。ビスホスホネート系薬剤も、骨量の減少を防ぐために、標準抗ＭＭ治療と組み合わせてよく投与される。６５～７０歳を超える患者は、幹細胞移植の候補になる可能性が低い。ある場合には、２回の自己幹細胞移植が、１回目の移植に対する準最適な応答を有する６０歳未満の患者のための選択肢である。本開示の組成物及び方法は、多発性骨髄腫のための現在処方される治療薬のいずれかと組み合わせて投与され得る。
ホジキンリンパ腫は、放射線療法、化学療法又は造血幹細胞移植で一般的に治療される。非ホジキンリンパ腫のための最も一般的な治療は、Ｒ－ＣＨＯＰであり、これは、４つの異なる化学療法剤（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロン）及びリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））からなる。ＮＨＬを治療するのに一般的に使用される他の治療としては、他の化学療法剤、放射線療法、幹細胞移植（自己又は同種骨髄移植）又は生物学的療法、例えば免疫療法が挙げられる。生物学的治療剤の他の例としては、限定はされないが、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エプラツズマブ（ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（登録商標））及びアレムツズマブ（ＭａｂＣａｍｐａｔｈ（登録商標））が挙げられる。本開示の組成物及び方法は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫のための現在処方される治療薬のいずれかと組み合わせて投与され得る。
ＷＭの標準治療は、特に、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））による化学療法からなる。クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン及び／又はサリドマイドなどの他の化学療法剤は、組み合わせて使用され得る。プレドニゾンなどのコルチコステロイドも、化学療法と組み合わせて投与され得る。プラスマフェレーシス又は血漿交換が、血液からパラプロテインを除去することによっていくつかの症状を軽減するために、患者の治療全体を通して一般的に使用される。ある場合には、幹細胞移植は、一部の患者のための選択肢である。
本開示のＣＤ１９結合分子は、ＣＤ１９及びＣＤ３の両方に結合するＭＢＭを含め、そのような結合分子の投与に関連する副作用を低減し又は改善する薬剤と組み合わせて投与することができる。ＣＤ１９及びＣＤ３の両方に結合するＭＢＭの投与に関連する副作用としては、限定はされないが、サイトカイン放出症候群（「ＣＲＳ」）及びマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）とも称される血球貪食性リンパ組織球増多症（ＨＬＨ）を挙げることができる。ＣＲＳの症状は、高熱、吐き気、一過性低血圧、低酸素症などを含み得る。ＣＲＳは、発熱、疲労、食欲不振、筋肉痛、関節痛、吐き気、嘔吐及び頭痛などの臨床的全身兆候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、発疹などの臨床的皮膚兆候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、吐き気、嘔吐及び下痢などの臨床的消化管兆候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、頻呼吸及び低酸素症などの臨床的呼吸器兆候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、頻拍、脈圧拡大、低血圧、心拍出量増加（早期）及び心拍出量の潜在的な低下（後期）などの臨床的心血管兆候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、Ｄ－ダイマーの上昇、出血を伴う又は伴わない低フィブリノゲン血症などの臨床的凝固兆候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、高窒素血症などの臨床的腎臓兆候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、高トランスアミナーゼ血症及び高ビリルビン血症などの臨床的肝臓兆候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、頭痛、精神状態の変化、混乱、せん妄、喚語困難又は明らかな失語症、幻覚、振戦、ディスメトリア、異常歩行及び発作などの臨床的神経兆候及び症状を含み得る。
したがって、本明細書に記載される方法は、ＣＤ１９及びＣＤ３の両方に結合するＭＢＭを対象に投与すること及びＭＢＭによる治療によって起こる可溶性因子レベルの上昇を管理するため１つ以上の薬剤を更に投与することを含み得る。一実施形態において、対象において増加する可溶性因子は、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦα、ＩＬ－２及びＩＬ－６の１つ以上である。一実施形態において、対象において増加する因子は、ＩＬ－１、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、ＩＬ－５及びフラクタルカインの１つ以上である。したがって、この副作用を治療するために投与される薬剤は、これらの可溶性因子の１つ以上を中和する薬剤であり得る。一実施形態において、これらの可溶性形態の１つ以上を中和する薬剤は、抗体又はその抗原結合フラグメントである。このような薬剤の例としては、限定はされないが、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、ＴＮＦαの阻害剤、及びＩＬ－１Ｒの阻害剤、及びＩＬ－６の阻害剤が挙げられる。ＴＮＦα阻害剤の一例は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール及びゴリムマブなどの抗ＴＮＦα抗体分子である。ＴＮＦα阻害剤の別の例は、エンタネルセプトなどの融合タンパク質である。ＴＮＦαの小分子阻害剤としては、限定はされないが、キサンチン誘導体（例えば、ペントキシフィリン）及びブプロピオンが挙げられる。ＩＬ－６阻害剤の一例は、トシリズマブ（ｔｏｃ）、サリルマブ、エルシリモマブ、ＣＮＴＯ ３２８、ＡＬＤ５１８／ＢＭＳ－９４５４２９、ＣＮＴＯ １３６、ＣＰＳＩ－２３６４、ＣＤＰ６０３８、ＶＸ３０、ＡＲＧＸ－１０９、ＦＥ３０１及びＦＭ１０１などの抗ＩＬ－６抗体分子である。一実施形態において、抗ＩＬ－６抗体分子は、トシリズマブである。ＩＬ－１Ｒ系阻害剤の一例は、アナキンラである。
ある実施形態において、対象は、例えば、特にメチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイドを投与される。ある実施形態において、対象は、ＣＤ１９結合分子、例えばＣＤ１９及びＣＤ３に結合するＭＢＭの投与の前に、Ｂｅｎａｄｒｙｌ及びＴｙｌｅｎｏｌと組み合わせて、コルチコステロイド、例えばメチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンを投与される。
ある実施形態において、対象は、例えば、ノルエピネフリン、ドーパミン、フェニレフリン、エピネフリン、バソプレシン又はそれらの任意の組合せなどの昇圧剤を投与される。
一実施形態において、対象は、解熱剤を投与され得る。一実施形態において、対象は、鎮痛剤を投与され得る。
以下の実施例は、ヒトＣＤ１９に結合し、且つカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＣＤ１９と交差反応性を示す新規ＣＤ１９結合剤、ＮＥＧ２１８及びＮＥＧ２５８の同定、ＣＤ３及びＴＳＰの場合にはＣＤ２と会合する二重特異性（ＢＳＰ）及び三重特異性（ＴＳＰ）結合分子へのその取り込み並びにＢＳＰ及びＴＳＰの抗腫瘍活性及び免疫刺激活性の広範な特徴付けに関する。
機能アッセイでは、ＴＳＰ、特にＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１は、対応するＢＳＰと比較したとき亢進した腫瘍細胞死滅並びにＴ細胞の活性化及び増殖を実証する。ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１は両方とも、腫瘍担持マウスの樹立腫瘍に対して有効な抗腫瘍応答を実証するが、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１によるＴ細胞活性化は、より若齢で且つより機能性の表現型を有するＴ細胞を富化させるのに特に有効である。加えて、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１は、枯渇した／最終分化型の細胞傷害性Ｔ細胞であるＣＤ２８ｎｅｇ ＣＤ８－Ｔ細胞を活性化させるのに特に有効である。更に、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１で処理したＴ細胞は、繰り返しチャレンジしたときに標的細胞を死滅させる能力をより良好に保持している。
総じて、本明細書で提示されるこのエビデンスは、ＣＤ２共刺激、特にＣＤ５８部分によるＣＤ２共刺激を用いることにより、最適なＴ細胞活性化が実現し、且つ枯渇が防止されるような形でＣＤ１９結合分子がＴ細胞と会合することができ、より有効性が高く、持続性のある抗腫瘍応答となる可能性があることを指し示している。
ＴＳＰ、特にＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１は、ｃｙｎｏ ＣＤ１９と交差反応する新規ＣＤ１９結合ドメインから、ＣＤ２結合部分の取込み、Ｔ細胞結合部分の性質及び親和性（ＣＤ５８対抗ＣＤ２抗体、ＣＤ３結合部分の比較的「高い」又は「中程度の」親和性）及び分子における結合部分の形態（例えば、Ｎ末端にあるＣＤ１９）にまで及ぶ範囲の、全てが、個別に、優れたＣＤ１９治療薬をもたらすと期待される有利な特性を付与するものである要因の組合せに関して、最適化される。
以下の実施例１Ａ及び２～１５は、米国仮特許出願第６２／８５０，９０１号明細書及び同第６２／８５４，６９５号明細書（「優先権出願」）のそれぞれ実施例１～１５に対応する。以下の実施例２～１１で考察される図４～図１３は、優先権出願の図４～図１３に対応する。図４～図１３に示されるデータは、優先権出願の実施例１に記載され、及び以下の実施例１Ａに記載される二重特異性及び三重特異性コンストラクトで生成された。優先権出願の図４～図１３に示される元の命名法は、本開示の簡易命名法に置き換えている。元の命名法と簡易命名法との対応を表Ｂに示す。
８．１．実施例１：ノブ・イントゥ・ホールフォーマットの抗ＣＤ３－抗ＣＤ１９ ＩｇＧ１二重特異性及び三重特異性結合分子の作製
８．１．１．実施例１Ａ：初期ＢＢＭ及びＴＢＭコンストラクト
ＣＤ３ ＡＢＭ及びＣＤ１９ ＡＢＭを有するＢＢＭ（図３Ａに概略的に示される）、及びＣＤ３ ＡＢＭ、ＣＤ１９ ＡＢＭ、及びＣＤ２ ＡＢＭを有するＴＢＭ（図３Ｂに概略的に示される）をノブ・イントゥ・ホール（ＫＩＨ）フォーマットで作製した。本実施例の各ＢＢＭ及びＴＢＭは、第１の半抗体（図３Ａ～図３Ｂに示される各コンストラクトの左半分として概略的に示される）と第２の半抗体（図３Ａ～図３Ｂに示される各コンストラクトの右半分として概略的に示される）とを含む。
８．１．１．実施例１Ａ：初期ＢＢＭ及びＴＢＭコンストラクト
ＣＤ３ ＡＢＭ及びＣＤ１９ ＡＢＭを有するＢＢＭ（図３Ａに概略的に示される）、及びＣＤ３ ＡＢＭ、ＣＤ１９ ＡＢＭ、及びＣＤ２ ＡＢＭを有するＴＢＭ（図３Ｂに概略的に示される）をノブ・イントゥ・ホール（ＫＩＨ）フォーマットで作製した。本実施例の各ＢＢＭ及びＴＢＭは、第１の半抗体（図３Ａ～図３Ｂに示される各コンストラクトの左半分として概略的に示される）と第２の半抗体（図３Ａ～図３Ｂに示される各コンストラクトの右半分として概略的に示される）とを含む。
８．１．１．１．材料及び方法
８．１．１．１．１．ＢＢＭ及びＴＢＭをコードするプラスミド
全てのコンストラクトのプラスミドを合成し、哺乳類細胞での発現用にコドン最適化した。
８．１．１．１．１．ＢＢＭ及びＴＢＭをコードするプラスミド
全てのコンストラクトのプラスミドを合成し、哺乳類細胞での発現用にコドン最適化した。
各二重特異性コンストラクトにつき、３つのプラスミドを合成した。抗ＣＤ１９重鎖をコードする第１のプラスミドは、（Ｎ末端からＣ末端の向きに）（ｉ）抗ＣＤ１９ ＶＨドメイン及び（ｉｉ）ヘテロ二量体化を促進するホールのためのＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖ突然変異並びにサイレンシング突然変異を含む定常ｈＩｇＧ１ドメインを含む融合体として合成した。軽鎖をコードする第２のプラスミドは、（Ｎ末端からＣ末端の向きに）（ｉ）抗ＣＤ１９ ＶＬドメイン及び（ｉｉ）定常ヒトκ配列を含む融合体として合成した。第１及び第２のプラスミドによってコードされるタンパク質が、第１の半抗体を形成する。第２の半抗体をコードする第３のプラスミドは、（Ｎ末端からＣ末端の向きに）（ｉ）抗ＣＤ３単鎖可変フラグメント（ＣＤ３ｈｉ（以下の段落に定義されるとおり）と称される抗ＣＤ３抗体のＶＨ及びＶＬドメインを有する）、（ｉｉ）リンカー、及び（ｉｉｉ）ヘテロ二量体化を促進するノブのためのＴ３６６Ｗ突然変異並びにサイレンシング突然変異を含む定常ｈＩｇＧ１ドメインを含む融合体として合成した。
各三重特異性コンストラクトにつき、３つのプラスミドを合成した。抗ＣＤ１９重鎖をコードする第１のプラスミドは、（Ｎ末端からＣ末端の向きに）（ｉ）定常ｈＩｇＧ１ ＣＨ１ドメインに融合された抗ＣＤ１９ ＶＨドメイン、（ｉｉ）リンカー、（ｉｉｉ）ＣＤ３に対して（相対的に見て）高い、中程度の又は低い親和性を有し、且つ本明細書においてＣＤ３ｈｉ、ＣＤ３ｍｅｄ又はＣＤ３ｌｏと呼ばれる（Ｂｉａｃｏｒｅによって測定される際、ＣＤ３に対する親和性が、それぞれ１６ｎＭ、３０ｎＭ又は４８ｎMである抗ＣＤ３抗体からの）抗ＣＤ３抗体のＶＨ及びＶＬドメインを有する抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ、（ｉｖ）第２のリンカー、及び（ｖ）ヘテロ二量体化を促進するホールのためのＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖ突然変異並びにサイレンシング突然変異を含むｈＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む融合体として合成した。言及されるＢｉａｃｏｒｅ親和性値及びコンストラクト名にある相対的表現に関して、それらは単に、識別する目的で使用されるに過ぎず、絶対的な親和性値を表す意図はないことが理解されなければならない。軽鎖をコードする第２のプラスミドは、（Ｎ末端からＣ末端の向きに）（ｉ）抗ＣＤ１９ ＶＬドメイン及び（ｉｉ）定常ヒトκ配列を含む融合体として合成した。第１及び第２のプラスミドによってコードされるタンパク質が、第１の半抗体を形成する。第２の半抗体をコードする第３のプラスミドは、（Ｎ末端からＣ末端の向きに）（ｉ）ＣＤ５８のＩｇＶドメイン（ＣＤ５８－６）及び（ｉｉ）ヘテロ二量体化を促進するノブのためのＴ３６６Ｗ突然変異並びにサイレンシング突然変異を含む定常ｈＩｇＧ１ドメインを含む融合体として合成した。
ＣＤ２ ＡＢＭを鶏卵リゾチームに対するＶｈｈに置き換えた、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１（これは、元はＣＤ１９＿ＮＥＧ２５８＿ＣＤ３＿１６ｎＭ－ＣＤ５８又はＣＤ１９＿ＮＥＧ２５８＿ＣＤ３＿１６ｎＭ－ＣＤ５８三重特異性と呼ばれたものであり、ＮＥＧ２５８ベースのＣＤ１９結合アームを有する）及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ２（これは、元はＣＤ１９＿ＮＥＧ２１８＿ＣＤ３＿１６ｎＭ－ＣＤ５８又はＣＤ１９＿ＮＥＧ２１８＿ＣＤ３＿１６ｎＭ－ＣＤ５８三重特異性と呼ばれたものであり、ＮＥＧ２１８ベースのＣＤ１９結合アームを有する）三重特異性コンストラクトに対応する対照コンストラクトを作製した（このような対照コンストラクトは、元は、それぞれＣＤ１９＿ＮＥＧ２５８＿ＣＤ３＿１６ｎＭ－リゾチーム三重特異性及び－ＣＤ１９＿ＮＥＧ２１８＿ＣＤ３＿１６ｎＭ－リゾチーム三重特異性と呼ばれたものであり、それぞれ簡易名ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｌ及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ２Ｌを有する）。
コンストラクトの構成要素のアミノ酸配列を表１９Ａ－１（Ｆｃ配列なし）及び表１９Ａ－２（Ｆｃ配列あり）に示す。
以下の表１９Ａ－２は、Ｆｃ配列を含めた、表１９Ａ－１に示されるコンストラクト（簡易コンストラクト名を使用する）の完全長アミノ酸配列を示す。
８．１．１．１．２．発現及び精製
それぞれの鎖をＨＥＫ２９３細胞にコトランスフェクトすることにより、ＢＢＭ及びＴＢＭを一過性に発現させた。簡潔に言えば、ＰＥＩをトランスフェクション試薬として使用して、１：３の最終ＤＮＡ：ＰＥＩ比で細胞への重鎖及び軽鎖プラスミドのトランスフェクションを実施した。２００万細胞／血清培地１ｍＬを有する培養物のトランスフェクションには、培養液１リットル当たり１ｍｇのプラスミドを使用した。５日間発現させた後、遠心及びろ過によって培地を清澄化することにより、ＢＢＭ及びＴＢＭを回収した。抗ＣＨ１アフィニティーバッチ結合（ＣａｐｔｕｒｅＳｅｌｅｃｔ ＩｇＧ－ＣＨ１アフィニティーマトリックス、Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，米国）又はプロテインＡ（ｒＰｒｏｔｅｉｎＡ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、Ｆａｓｔ ｆｌｏｗ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｕｐｐｓａｌａ，スウェーデン）バッチ結合により、１ｍｌ樹脂／１００ｍＬ上清を用いて精製を実施した。穏やかに混合しながらタンパク質を最低でも２時間結合させておき、上清を重力ろ過カラムにロードした。樹脂を２０～５０ＣＶのＰＢＳで洗浄した。ＢＢＭ及びＴＢＭを、２０ＣＶの５０ｍＭクエン酸塩、９０ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ３．２、５０ｍＭスクロースで溶出させた。溶出したＢＢＭ及びＴＢＭ画分を１Ｍクエン酸ナトリウム ５０ｍＭスクロースでｐＨ５．５に調整した。凝集体が存在する場合、最終仕上げ段階としてＨｉ Ｌｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００グレードカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｕｐｐｓａｌａ，スウェーデン）を使用して分取サイズ排除クロマトグラフィーを実施した。発現したＢＢＭ及びＴＢＭのタンパク質のアイデンティティが一次アミノ酸配列の予測質量と一致することを確認するため、高速液体クロマトグラフィーと質量分析との組合せによってタンパク質を分析した。
それぞれの鎖をＨＥＫ２９３細胞にコトランスフェクトすることにより、ＢＢＭ及びＴＢＭを一過性に発現させた。簡潔に言えば、ＰＥＩをトランスフェクション試薬として使用して、１：３の最終ＤＮＡ：ＰＥＩ比で細胞への重鎖及び軽鎖プラスミドのトランスフェクションを実施した。２００万細胞／血清培地１ｍＬを有する培養物のトランスフェクションには、培養液１リットル当たり１ｍｇのプラスミドを使用した。５日間発現させた後、遠心及びろ過によって培地を清澄化することにより、ＢＢＭ及びＴＢＭを回収した。抗ＣＨ１アフィニティーバッチ結合（ＣａｐｔｕｒｅＳｅｌｅｃｔ ＩｇＧ－ＣＨ１アフィニティーマトリックス、Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，米国）又はプロテインＡ（ｒＰｒｏｔｅｉｎＡ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、Ｆａｓｔ ｆｌｏｗ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｕｐｐｓａｌａ，スウェーデン）バッチ結合により、１ｍｌ樹脂／１００ｍＬ上清を用いて精製を実施した。穏やかに混合しながらタンパク質を最低でも２時間結合させておき、上清を重力ろ過カラムにロードした。樹脂を２０～５０ＣＶのＰＢＳで洗浄した。ＢＢＭ及びＴＢＭを、２０ＣＶの５０ｍＭクエン酸塩、９０ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ３．２、５０ｍＭスクロースで溶出させた。溶出したＢＢＭ及びＴＢＭ画分を１Ｍクエン酸ナトリウム ５０ｍＭスクロースでｐＨ５．５に調整した。凝集体が存在する場合、最終仕上げ段階としてＨｉ Ｌｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００グレードカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｕｐｐｓａｌａ，スウェーデン）を使用して分取サイズ排除クロマトグラフィーを実施した。発現したＢＢＭ及びＴＢＭのタンパク質のアイデンティティが一次アミノ酸配列の予測質量と一致することを確認するため、高速液体クロマトグラフィーと質量分析との組合せによってタンパク質を分析した。
８．１．１．１．３．ＣＤ３親和性測定
ＣＤ３に対するＣＤ３ｈｉ、ＣＤ３ｍｅｄ及びＣＤ３ｌｏ ｍＡｂの親和性をＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００システムを使用して２５℃で決定した。簡潔に言えば、抗ｈＦｃ ＩｇＧ１をＣＭ５チップに固定化した。ＣＤ３－Ｆｃの捕捉後（ＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液中１μｇ／ｍｌ、５０μｌ／分の流量、３０秒の注入時間）、続いてＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液中の１：２希釈系列の種々の抗体を注入することにより反応速度データを収集した。
ＣＤ３に対するＣＤ３ｈｉ、ＣＤ３ｍｅｄ及びＣＤ３ｌｏ ｍＡｂの親和性をＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００システムを使用して２５℃で決定した。簡潔に言えば、抗ｈＦｃ ＩｇＧ１をＣＭ５チップに固定化した。ＣＤ３－Ｆｃの捕捉後（ＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液中１μｇ／ｍｌ、５０μｌ／分の流量、３０秒の注入時間）、続いてＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液中の１：２希釈系列の種々の抗体を注入することにより反応速度データを収集した。
データはＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００評価ソフトウェア、バージョン１．０を使用して評価した。生データは二重参照とし、すなわち測定用フローセルの反応を参照フローセルの反応で補正し、第２段階でブランク注入の反応を差し引いた。最後に、１：１結合モデルを適用することによりセンサーグラムのフィッティングを行い、動的速度定数及び解離平衡定数を計算した。Ｒｍａｘはローカルで設定した。データはラン毎に個別に処理した。
８．１．２．実施例１Ｂ：追加的なＢＢＭ及びＴＢＭコンストラクト
ＣＤ３ ＡＢＭ及びＣＤ１９ ＡＢＭを有するワンアームＢＢＭ（ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１、図３Ｃに概略的に示される）並びにＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１に対応するが、ＣＤ１９結合アームの代わりにリゾチーム結合アームを有するＴＢＭ（ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃ）を作製した。ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃコンストラクトのアミノ酸配列を表１９Ｂに示す。
ＣＤ３ ＡＢＭ及びＣＤ１９ ＡＢＭを有するワンアームＢＢＭ（ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１、図３Ｃに概略的に示される）並びにＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１に対応するが、ＣＤ１９結合アームの代わりにリゾチーム結合アームを有するＴＢＭ（ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃ）を作製した。ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃコンストラクトのアミノ酸配列を表１９Ｂに示す。
加えて、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃコンストラクトについて、各々、表１９Ａ－２（ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１の場合）又は表１９Ｂ（ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃの場合）に記載されるコンストラクトの第２の半抗体配列とＦｃ配列の１アミノ酸が異なる第２の半抗体配列を有する第２のバージョンを作製した。具体的には、表１９Ａ－２及び表１９Ｂでは第２の半抗体配列はアルギニン残基を有するが、第２のバージョンはそこにヒスチジン残基を有する。アルギニン残基は、プロテインＡ結合による精製を促進するためにコンストラクトに含められた。表１９Ａ－２及び表１９Ｂに記載されるバージョンのコンストラクトは、本明細書では「Ｒ変異型」と呼ばれ、以下の表１９Ｃに記載されるバージョンのコンストラクトは、本明細書では「Ｈ変異型」と呼ばれる。コンストラクトのＲ変異型の機能活性はそのＨ変異型の機能活性と大差ないと考えられる。ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１ＣのＨ変異型をコードするヌクレオチド配列を表１９Ｄに示す。
８．２．実施例２：ＢＢＭがＣＤ１９＋標的細胞に対するリダイレクトＴ細胞傷害性（ＲＴＣＣ）を誘発する能力
８．２．１．材料及び方法
実施例１ＡのＢＢＭによるＲＴＣＣアッセイを実施して、ＢＢＭがＣＤ１９＋ Ｎａｌｍ６－ｌｕｃ及びＫａｒｐａｓ４２２－ｌｕｃ細胞に対するＲＴＣＣを誘発する能力を測定した。Ｎａｌｍ－６はヒトＢ細胞前駆体白血病細胞株であり、Ｋａｒｐａｓ４２２はヒトＢ細胞非ホジキンリンパ腫細胞株である。簡潔に言えば、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するように操作したＮａｌｍ６及びＫａｒｐａｓ４２２細胞を１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）含有ＲＰＭＩ１６４０培養培地で培養した。段階希釈したＢＢＭ又はｇＨアイソタイプ抗体対照（αｇＨ－ＣＤ３ｈｉ）と共に１０，０００個の標的細胞を３８４ウェル平底マイクロタイタープレートに播種した。凍結保存された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から初代ヒトＴ細胞を単離し、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８ ｄｙｎａｂｅａｄ（Ｔｈｅｒｍｏ ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号１１１３１Ｄ）を使用して増殖させ、続いて凍結保存した。増殖したＴ細胞を解凍し、３：１のエフェクター細胞（すなわちＴ細胞）対標的細胞（すなわち癌細胞）比（Ｅ：Ｔ比）が実現するようにプレートへとアリコートに分けた。プレートを３７℃のインキュベーターにおいて５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。コインキュベーション後、全てのウェルにＢｒｉｇｈｔ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２６２０）を加え、続いてＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光シグナルを測定した。Ｂｒｉｇｈｔ Ｇｌｏとの標的細胞が、最大シグナルとして働いた。標的細胞のＲＴＣＣ率は、以下の式：［１００－（試料／最大シグナル）×１００％］を用いて計算した。
８．２．１．材料及び方法
実施例１ＡのＢＢＭによるＲＴＣＣアッセイを実施して、ＢＢＭがＣＤ１９＋ Ｎａｌｍ６－ｌｕｃ及びＫａｒｐａｓ４２２－ｌｕｃ細胞に対するＲＴＣＣを誘発する能力を測定した。Ｎａｌｍ－６はヒトＢ細胞前駆体白血病細胞株であり、Ｋａｒｐａｓ４２２はヒトＢ細胞非ホジキンリンパ腫細胞株である。簡潔に言えば、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するように操作したＮａｌｍ６及びＫａｒｐａｓ４２２細胞を１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）含有ＲＰＭＩ１６４０培養培地で培養した。段階希釈したＢＢＭ又はｇＨアイソタイプ抗体対照（αｇＨ－ＣＤ３ｈｉ）と共に１０，０００個の標的細胞を３８４ウェル平底マイクロタイタープレートに播種した。凍結保存された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から初代ヒトＴ細胞を単離し、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８ ｄｙｎａｂｅａｄ（Ｔｈｅｒｍｏ ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号１１１３１Ｄ）を使用して増殖させ、続いて凍結保存した。増殖したＴ細胞を解凍し、３：１のエフェクター細胞（すなわちＴ細胞）対標的細胞（すなわち癌細胞）比（Ｅ：Ｔ比）が実現するようにプレートへとアリコートに分けた。プレートを３７℃のインキュベーターにおいて５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。コインキュベーション後、全てのウェルにＢｒｉｇｈｔ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２６２０）を加え、続いてＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光シグナルを測定した。Ｂｒｉｇｈｔ Ｇｌｏとの標的細胞が、最大シグナルとして働いた。標的細胞のＲＴＣＣ率は、以下の式：［１００－（試料／最大シグナル）×１００％］を用いて計算した。
８．２．２．結果
結果は図４Ａ～図４Ｂに示す。ＮＥＧ２５８及びＮＥＧ２１８の両方をベースとするＢＢＭが、Ｎａｌｍ６－ｌｕｃ及びＫａｒｐａｓ４２２－ｌｕｃ細胞に対するＲＴＣＣ活性を媒介した一方、予想どおり、ｇＨアイソタイプ抗体（対照）は活性を示さなかった。
結果は図４Ａ～図４Ｂに示す。ＮＥＧ２５８及びＮＥＧ２１８の両方をベースとするＢＢＭが、Ｎａｌｍ６－ｌｕｃ及びＫａｒｐａｓ４２２－ｌｕｃ細胞に対するＲＴＣＣ活性を媒介した一方、予想どおり、ｇＨアイソタイプ抗体（対照）は活性を示さなかった。
８．３．実施例３：ＢＢＭがＴ細胞増殖を誘発する能力
８．３．１．材料及び方法
ＮＥＧ２５８及びＮＥＧ２１８の可変領域を含む実施例１Ａに記載されるＢＢＭについて、ＣＤ１９を発現する標的細胞と共培養したときにＴ細胞増殖を誘発するその能力を評価した。簡潔に言えば、アッセイ当日、ホタルルシフェラーゼを安定に発現するＫａｒｐａｓ４２２及びＮａｌｍ－６標的細胞を照射し、Ｃｏｓｔａｒ ９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３９０４）内のＴ細胞培地（ＴＣＭ）［ＲＰＭＩ－１６４０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１１８７５－０８５）、１０％ＦＢＳ（Ｓｅｒａｄｉｇｍ、カタログ番号１５００－５００）、１％Ｌ－グルタミン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号２５８３０－０８１）、１％非必須アミノ酸（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１１１４０－０５０）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１５０７００６３）、１％ＨＥＰＥＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１５６３００８０）、ピルビン酸ナトリウム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１１３６０－０７０）、０．１％β－メルカプトエタノール（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号２１９８５－０２３）］に６０，０００細胞／ウェルの密度で播いた。予めＬｅｕｋｏｐａｋドナー（Ｈｅｍａｃａｒｅ）から単離して凍結保存しておいた末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を解凍し、汎Ｔ細胞単離キット、ヒト［Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、カタログ番号１３０－０９６－５３５］を製造者のプロトコルに従い使用して、ネガティブ選択によって汎Ｔ細胞を単離した。単離したＴ細胞を５μＭ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｃ３４５５７）で製造者のプロトコルに従い標識し、６０，０００個のＣＴＶ標識Ｔ細胞を６０，０００個の標的細胞と共培養することにより、１：１のＥ：Ｔ比を実現した。１６ｐＭ～１０，０００ｐＭの範囲のＮＥＧ２５８ベース及びＮＥＧ２１８ベースのＢＢＭ及び対照結合分子（αｇＨ－ＣＤ３ｈｉ）の希釈系列を細胞に加え、プレートを５％ＣＯ２、３７℃インキュベーターで９６時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を回収し、製造者の指示に従いヒトＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ（Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ）［Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号４２２３０２］で処理し、次に４℃で３０分間インキュベートすることにより固定可能生死判別色素ｅＦｌｏｕｒ ７８０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号６５－０８６５－１４）で染色した。次に、細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液を使用して２回洗浄し、４℃で３０分間インキュベートすることによりＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５コンジュゲート抗ヒトＣＤ３ ｍＡｂ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３１７３３６）で染色した。次に試料をＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａにかけ、ＦｌｏｗＪｏを使用して分析することにより、ＣＤ３染色及びＣｅｌｌ Ｔｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔ染色剤の希釈度に基づき％増殖ＣＤ３＋ Ｔ細胞率を決定した。
８．３．１．材料及び方法
ＮＥＧ２５８及びＮＥＧ２１８の可変領域を含む実施例１Ａに記載されるＢＢＭについて、ＣＤ１９を発現する標的細胞と共培養したときにＴ細胞増殖を誘発するその能力を評価した。簡潔に言えば、アッセイ当日、ホタルルシフェラーゼを安定に発現するＫａｒｐａｓ４２２及びＮａｌｍ－６標的細胞を照射し、Ｃｏｓｔａｒ ９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３９０４）内のＴ細胞培地（ＴＣＭ）［ＲＰＭＩ－１６４０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１１８７５－０８５）、１０％ＦＢＳ（Ｓｅｒａｄｉｇｍ、カタログ番号１５００－５００）、１％Ｌ－グルタミン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号２５８３０－０８１）、１％非必須アミノ酸（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１１１４０－０５０）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１５０７００６３）、１％ＨＥＰＥＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１５６３００８０）、ピルビン酸ナトリウム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１１３６０－０７０）、０．１％β－メルカプトエタノール（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号２１９８５－０２３）］に６０，０００細胞／ウェルの密度で播いた。予めＬｅｕｋｏｐａｋドナー（Ｈｅｍａｃａｒｅ）から単離して凍結保存しておいた末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を解凍し、汎Ｔ細胞単離キット、ヒト［Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、カタログ番号１３０－０９６－５３５］を製造者のプロトコルに従い使用して、ネガティブ選択によって汎Ｔ細胞を単離した。単離したＴ細胞を５μＭ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｃ３４５５７）で製造者のプロトコルに従い標識し、６０，０００個のＣＴＶ標識Ｔ細胞を６０，０００個の標的細胞と共培養することにより、１：１のＥ：Ｔ比を実現した。１６ｐＭ～１０，０００ｐＭの範囲のＮＥＧ２５８ベース及びＮＥＧ２１８ベースのＢＢＭ及び対照結合分子（αｇＨ－ＣＤ３ｈｉ）の希釈系列を細胞に加え、プレートを５％ＣＯ２、３７℃インキュベーターで９６時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を回収し、製造者の指示に従いヒトＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ（Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ）［Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号４２２３０２］で処理し、次に４℃で３０分間インキュベートすることにより固定可能生死判別色素ｅＦｌｏｕｒ ７８０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号６５－０８６５－１４）で染色した。次に、細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液を使用して２回洗浄し、４℃で３０分間インキュベートすることによりＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５コンジュゲート抗ヒトＣＤ３ ｍＡｂ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３１７３３６）で染色した。次に試料をＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａにかけ、ＦｌｏｗＪｏを使用して分析することにより、ＣＤ３染色及びＣｅｌｌ Ｔｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔ染色剤の希釈度に基づき％増殖ＣＤ３＋ Ｔ細胞率を決定した。
８．３．２．結果
ＮＥＧ２５８ベースのＢＢＭ及びＮＥＧ２１８ベースのＢＢＭは両方とも、２つの異なるＣＤ１９発現標的細胞株と共培養したとき、Ｔ細胞の増殖を誘導した（図５Ａ～図５Ｂ）。Ｔ細胞増殖効果は用量依存的であり、ＮＥＧ２５８ベースのＢＢＭはＮＥＧ２１８ベースのＢＢＭよりも強力な活性を示した。対照抗体はいかなるＴ細胞増殖も誘導しなかったことから、Ｔ細胞の増殖にＣＤ１９標的特異的会合が必要であることが指摘される。
ＮＥＧ２５８ベースのＢＢＭ及びＮＥＧ２１８ベースのＢＢＭは両方とも、２つの異なるＣＤ１９発現標的細胞株と共培養したとき、Ｔ細胞の増殖を誘導した（図５Ａ～図５Ｂ）。Ｔ細胞増殖効果は用量依存的であり、ＮＥＧ２５８ベースのＢＢＭはＮＥＧ２１８ベースのＢＢＭよりも強力な活性を示した。対照抗体はいかなるＴ細胞増殖も誘導しなかったことから、Ｔ細胞の増殖にＣＤ１９標的特異的会合が必要であることが指摘される。
８．４．実施例４：ＴＢＭがＣＤ２依存性Ｔ細胞活性化を誘発する能力
８．４．１．材料及び方法
ＮＦＡＴプロモーターによってドライブされるルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定に発現するジャーカット細胞株（ＪＮＬ、不死化ヒトＴ細胞株）を使用して、Ｔ細胞活性化を測定した。ＪＮＬ細胞のＣＤ２発現レベルをフローサイトメトリーによって確認した（図６Ａ）。ＣＲＩＳＰＲ（クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート）によってＣＤ２ノックアウト（ＫＯ）細胞を作成するため、ＪＮＬ細胞にＣＤ２ Ｃａｓ９リボ核タンパク質複合体を電気穿孔した。続いてＣＤ２－細胞を選別することにより富化して、均一なＣＤ２－集団とした（図６Ｂ）。次にＣＤ２＋及びＣＤ２－ＪＮＬ細胞によるＪＮＬレポーターアッセイを実施して、二重特異性又は三重特異性コンストラクト依存的Ｔ細胞活性化を測定した。端的には、段階希釈した実施例１ＡのＢＢＭ又はＴＢＭ（すなわちＲ変異型）と共に１０，０００個のＮａｌｍ６又はＫａｒｐａｓ４２２細胞を３８４ウェル平底マイクロタイタープレートに播種した。次にプレートに、３：１のエフェクター対標的比が実現するようにＪＮＬ細胞を加えた。プレートを３７℃インキュベーターにおいて５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。コインキュベーション後、全てのウェルにＢｒｉｇｈｔ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２６２０）を加え、続いてＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光シグナルを測定した。
８．４．１．材料及び方法
ＮＦＡＴプロモーターによってドライブされるルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定に発現するジャーカット細胞株（ＪＮＬ、不死化ヒトＴ細胞株）を使用して、Ｔ細胞活性化を測定した。ＪＮＬ細胞のＣＤ２発現レベルをフローサイトメトリーによって確認した（図６Ａ）。ＣＲＩＳＰＲ（クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート）によってＣＤ２ノックアウト（ＫＯ）細胞を作成するため、ＪＮＬ細胞にＣＤ２ Ｃａｓ９リボ核タンパク質複合体を電気穿孔した。続いてＣＤ２－細胞を選別することにより富化して、均一なＣＤ２－集団とした（図６Ｂ）。次にＣＤ２＋及びＣＤ２－ＪＮＬ細胞によるＪＮＬレポーターアッセイを実施して、二重特異性又は三重特異性コンストラクト依存的Ｔ細胞活性化を測定した。端的には、段階希釈した実施例１ＡのＢＢＭ又はＴＢＭ（すなわちＲ変異型）と共に１０，０００個のＮａｌｍ６又はＫａｒｐａｓ４２２細胞を３８４ウェル平底マイクロタイタープレートに播種した。次にプレートに、３：１のエフェクター対標的比が実現するようにＪＮＬ細胞を加えた。プレートを３７℃インキュベーターにおいて５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。コインキュベーション後、全てのウェルにＢｒｉｇｈｔ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２６２０）を加え、続いてＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光シグナルを測定した。
８．４．２．結果
ＢＢＭ及びＴＢＭは両方とも、ＣＤ２ ＷＴ ＪＮＬ細胞とインキュベートしたとき発光の用量依存的増加を誘導し、ＴＢＭとの反応レベルの方が高かった（図６Ｃ～図６Ｆ）。ＣＤ２－ＫＯ ＪＮＬ細胞をエフェクターとして使用したとき、対応するＢＢＭと比較するとＴＢＭでＴ細胞活性化の低下が観察されたことから、ＴＢＭの利点がＴ細胞上のＣＤ２発現に依存することが示唆される。
ＢＢＭ及びＴＢＭは両方とも、ＣＤ２ ＷＴ ＪＮＬ細胞とインキュベートしたとき発光の用量依存的増加を誘導し、ＴＢＭとの反応レベルの方が高かった（図６Ｃ～図６Ｆ）。ＣＤ２－ＫＯ ＪＮＬ細胞をエフェクターとして使用したとき、対応するＢＢＭと比較するとＴＢＭでＴ細胞活性化の低下が観察されたことから、ＴＢＭの利点がＴ細胞上のＣＤ２発現に依存することが示唆される。
８．５．実施例５：ｃｙｎｏ Ｂ細胞に対するＮＥＧ２５８ベース及びＮＥＧ２１８ベースのＴＢＭの結合
８．５．１．材料及び方法
ＭＡＣＳポジティブ選択（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＃１３０－０９２－０１２）を使用して、カニクイザル（ｃｙｎｏ）ＰＢＭＣ（ｉＱ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃ＩＱＢ－ＭｎＰＢ１０２）からＣＤ３＋細胞を枯渇させた。残りの細胞集団をＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。Ｖ字底９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００，０００個の細胞を播き、１ｕｇ／ｍＬの実施例１ＡのＴＢＭ（すなわちＲ変異型）と共に氷上で１時間インキュベートした。ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄した後、細胞をＡｌｅｘａ－６４７標識抗ヒトＦｃ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ ＃１０９－６０５－０９８）及びｃｙｎｏ交差反応性ＦＩＴＣマウス抗ヒトＣＤ２０抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ＃５５６６３２）と共に氷上で１時間インキュベートした。ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄した後、細胞を１００μＬの緩衝液に再懸濁し、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｙｔｏｆｌｅｘでデータを収集した。ＣｙｔＥｘｐｅｒ ｖ２．３を使用して細胞を分析し、ＣＤ２０陽性集団でゲーティングした。
８．５．１．材料及び方法
ＭＡＣＳポジティブ選択（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＃１３０－０９２－０１２）を使用して、カニクイザル（ｃｙｎｏ）ＰＢＭＣ（ｉＱ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃ＩＱＢ－ＭｎＰＢ１０２）からＣＤ３＋細胞を枯渇させた。残りの細胞集団をＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。Ｖ字底９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００，０００個の細胞を播き、１ｕｇ／ｍＬの実施例１ＡのＴＢＭ（すなわちＲ変異型）と共に氷上で１時間インキュベートした。ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄した後、細胞をＡｌｅｘａ－６４７標識抗ヒトＦｃ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ ＃１０９－６０５－０９８）及びｃｙｎｏ交差反応性ＦＩＴＣマウス抗ヒトＣＤ２０抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ＃５５６６３２）と共に氷上で１時間インキュベートした。ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄した後、細胞を１００μＬの緩衝液に再懸濁し、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｙｔｏｆｌｅｘでデータを収集した。ＣｙｔＥｘｐｅｒ ｖ２．３を使用して細胞を分析し、ＣＤ２０陽性集団でゲーティングした。
８．５．２．結果
カニクイザルは、ヒトとの進化的関係が近接しているため、抗体治療薬の治療効果及び潜在的毒性の分析に最適な前臨床モデルであり、したがって、臨床開発中の抗体は、そのヒト標的のカニクイザルホモログに結合させることが有用である。図７Ａ～図７Ｂに示されるように、ＮＥＧ２５８－ＴＢＭ及びＮＥＧ－２１８ ＴＢＭは両方ともｃｙｎｏ Ｂ細胞に結合し、これは、ＣＤ１９結合アームがｃｙｎｏ ＣＤ１９を認識することを示している。
カニクイザルは、ヒトとの進化的関係が近接しているため、抗体治療薬の治療効果及び潜在的毒性の分析に最適な前臨床モデルであり、したがって、臨床開発中の抗体は、そのヒト標的のカニクイザルホモログに結合させることが有用である。図７Ａ～図７Ｂに示されるように、ＮＥＧ２５８－ＴＢＭ及びＮＥＧ－２１８ ＴＢＭは両方ともｃｙｎｏ Ｂ細胞に結合し、これは、ＣＤ１９結合アームがｃｙｎｏ ＣＤ１９を認識することを示している。
８．６．実施例６：ＰＢＭＣにおけるｃｙｎｏ Ｂ細胞の枯渇時にＴＢＭがＴ細胞活性化を誘導する能力
８．６．１．材料及び方法
エキソビボｃｙｎｏ Ｂ細胞枯渇アッセイを実施して、実施例１のＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭがＰＢＭＣ（末梢血単核球）中のＣＤ２０陽性Ｂ細胞を溶解させる能力を測定した。端的には、カニクイザル（ｃｙｎｏ）全血（ＢｉｏＩＶＴ）からフィコール勾配遠心法を用いてＰＢＭＣを単離した。単離したＰＢＭＣ及び段階希釈した実施例１ＡのＴＢＭ（すなわちＲ変異型）を９６ウェル平底マイクロタイタープレートに播種した。プレートを３７℃インキュベーターにおいて５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。２４時間インキュベートした後、試料を回収すると同時にＣＤ３及びＣＤ２０に関して染色して、ＰＢＭＣ集団中のＢ細胞及びＴ細胞を識別した。細胞集団の定量分析を可能にするため、７５，６００個の計数用ビーズを加えた後、フローサイトメトリーによって捕捉した。Ｂ細胞の絶対数を決定するため、各試料につき２０，０００個のビーズを捕捉した。Ｂ細胞数とビーズ数との比率を計算することにより、パーセントＢ細胞枯渇率を決定した。Ｔ細胞活性化の検出のため、細胞を抗ＣＤ３、抗ＣＤ６９及び抗ＣＤ２５（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ及びＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で染色した。
８．６．１．材料及び方法
エキソビボｃｙｎｏ Ｂ細胞枯渇アッセイを実施して、実施例１のＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭがＰＢＭＣ（末梢血単核球）中のＣＤ２０陽性Ｂ細胞を溶解させる能力を測定した。端的には、カニクイザル（ｃｙｎｏ）全血（ＢｉｏＩＶＴ）からフィコール勾配遠心法を用いてＰＢＭＣを単離した。単離したＰＢＭＣ及び段階希釈した実施例１ＡのＴＢＭ（すなわちＲ変異型）を９６ウェル平底マイクロタイタープレートに播種した。プレートを３７℃インキュベーターにおいて５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。２４時間インキュベートした後、試料を回収すると同時にＣＤ３及びＣＤ２０に関して染色して、ＰＢＭＣ集団中のＢ細胞及びＴ細胞を識別した。細胞集団の定量分析を可能にするため、７５，６００個の計数用ビーズを加えた後、フローサイトメトリーによって捕捉した。Ｂ細胞の絶対数を決定するため、各試料につき２０，０００個のビーズを捕捉した。Ｂ細胞数とビーズ数との比率を計算することにより、パーセントＢ細胞枯渇率を決定した。Ｔ細胞活性化の検出のため、細胞を抗ＣＤ３、抗ＣＤ６９及び抗ＣＤ２５（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ及びＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で染色した。
８．６．２．結果
ＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭは両方とも、ｃｙｎｏ Ｂ細胞を枯渇させ（図８Ａ）、ＣＤ６９及びＣＤ２５発現の上方制御から明らかなとおり、ＣＤ３＋ Ｔ細胞の活性化を誘導した（図８Ｃ～図８Ｈ）。予想どおり、ＴＢＭを加えない場合、Ｂ細胞枯渇もＴ細胞活性化も起こらなかった。これらの結果は、いずれも、ＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭの能力がｃｙｎｏ Ｔ細胞の活性化並びに活性化の特異性を誘導することを示している。
ＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭは両方とも、ｃｙｎｏ Ｂ細胞を枯渇させ（図８Ａ）、ＣＤ６９及びＣＤ２５発現の上方制御から明らかなとおり、ＣＤ３＋ Ｔ細胞の活性化を誘導した（図８Ｃ～図８Ｈ）。予想どおり、ＴＢＭを加えない場合、Ｂ細胞枯渇もＴ細胞活性化も起こらなかった。これらの結果は、いずれも、ＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭの能力がｃｙｎｏ Ｔ細胞の活性化並びに活性化の特異性を誘導することを示している。
８．７．実施例７：ＣＤ１９ ＴＢＭによるリダイレクトＴ細胞傷害性
実施例１ＡのＮＥＧ２５８ベース及びＮＥＧ２１８ベースのＴＢＭ（すなわちＲ変異型）（Ｂｉａｃｏｒｅによって測定される際にＣＤ３に対する親和性が１６ｎＭである抗ＣＤ３抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含むＣＤ３ ＡＢＭを有する）について、腫瘍標的細胞のＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するその潜在的能力を分析した。
実施例１ＡのＮＥＧ２５８ベース及びＮＥＧ２１８ベースのＴＢＭ（すなわちＲ変異型）（Ｂｉａｃｏｒｅによって測定される際にＣＤ３に対する親和性が１６ｎＭである抗ＣＤ３抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含むＣＤ３ ＡＢＭを有する）について、腫瘍標的細胞のＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するその潜在的能力を分析した。
８．７．１．材料及び方法
一研究では、複数のドナーエフェクター細胞間でＴＢＭを比較した。簡潔に言えば、ｈｕＣＤ１９を発現するＮａｌｍ６又はＫａｒｐａｓ４２２標的細胞を操作して、ホタルルシフェラーゼを過剰発現するようにした。細胞を回収し、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１８７５－０９３）に再懸濁した。平底３８４ウェルプレートに１ウェル当たり２，５００個の標的細胞を播いた。凍結保存したＰＢＭＣ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ＃ＣＴＬ－ＵＰ１）から２ドナーからのＭＡＣＳネガティブ選択（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ ＃１３０－０９６－５３５）によってヒト汎Ｔエフェクター細胞を単離し、次に３：１又は５：１の最終Ｅ：Ｔ比が達成されるようにプレートに加えた。段階希釈した全てのコンストラクト及び対照と共に共培養細胞をインキュベートした。正規化に関して、平均発光最大値とは、エフェクター細胞とコインキュベートした、しかしいかなる試験コンストラクトも含まなかった標的細胞を指す。３７℃、５％ＣＯ２で２４、４８、７２又は９６時間インキュベートした後、プレートにＯｎｅＧｌｏルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ６１２０）を加えた。１０分間のインキュベーション後にＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで発光を測定した。パーセント特異的溶解率は、以下の式を用いて計算した：特異的溶解率（％）＝（１－（試料の発光／平均発光最大値））×１００
一研究では、複数のドナーエフェクター細胞間でＴＢＭを比較した。簡潔に言えば、ｈｕＣＤ１９を発現するＮａｌｍ６又はＫａｒｐａｓ４２２標的細胞を操作して、ホタルルシフェラーゼを過剰発現するようにした。細胞を回収し、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１８７５－０９３）に再懸濁した。平底３８４ウェルプレートに１ウェル当たり２，５００個の標的細胞を播いた。凍結保存したＰＢＭＣ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ＃ＣＴＬ－ＵＰ１）から２ドナーからのＭＡＣＳネガティブ選択（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ ＃１３０－０９６－５３５）によってヒト汎Ｔエフェクター細胞を単離し、次に３：１又は５：１の最終Ｅ：Ｔ比が達成されるようにプレートに加えた。段階希釈した全てのコンストラクト及び対照と共に共培養細胞をインキュベートした。正規化に関して、平均発光最大値とは、エフェクター細胞とコインキュベートした、しかしいかなる試験コンストラクトも含まなかった標的細胞を指す。３７℃、５％ＣＯ２で２４、４８、７２又は９６時間インキュベートした後、プレートにＯｎｅＧｌｏルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ６１２０）を加えた。１０分間のインキュベーション後にＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで発光を測定した。パーセント特異的溶解率は、以下の式を用いて計算した：特異的溶解率（％）＝（１－（試料の発光／平均発光最大値））×１００
８．７．２．結果
図９Ａ～図９Ｐに示されるように、ＴＢＭは、複数の時点、Ｅ：Ｔ比及びエフェクターＴ細胞ドナーで、Ｎａｌｍ６標的細胞（図９Ａ～図９Ｈ）及びＫａｒｐａｓ４２２細胞（図９Ｉ～図９Ｐ）の両方に対する細胞傷害活性を示す。ＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭは、ＮＥＧ２１８ベースのＴＢＭよりも効力が高いように見える。
図９Ａ～図９Ｐに示されるように、ＴＢＭは、複数の時点、Ｅ：Ｔ比及びエフェクターＴ細胞ドナーで、Ｎａｌｍ６標的細胞（図９Ａ～図９Ｈ）及びＫａｒｐａｓ４２２細胞（図９Ｉ～図９Ｐ）の両方に対する細胞傷害活性を示す。ＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭは、ＮＥＧ２１８ベースのＴＢＭよりも効力が高いように見える。
８．８．実施例８：種々のＣＤ３親和性を有するＴＢＭによるリダイレクトＴ細胞傷害性
ＣＤ３ ＡＢＭ（Ｂｉａｃｏｒｅによって測定される際にＣＤ３に対する親和性が１６ｎＭ、３０ｎＭ及び４８ｎＭである抗ＣＤ３抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含む）を有する実施例１ＡのＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭ（すなわちＲ変異型）について、腫瘍標的細胞のＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するその潜在的能力を分析した。
ＣＤ３ ＡＢＭ（Ｂｉａｃｏｒｅによって測定される際にＣＤ３に対する親和性が１６ｎＭ、３０ｎＭ及び４８ｎＭである抗ＣＤ３抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含む）を有する実施例１ＡのＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭ（すなわちＲ変異型）について、腫瘍標的細胞のＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するその潜在的能力を分析した。
８．８．１．材料及び方法
一研究では、複数のドナーエフェクター細胞間でＴＢＭを比較した。簡潔に言えば、ｈｕＣＤ１９を発現するＮａｌｍ６及びＫａｒｐａｓ４２２標的細胞を操作して、ホタルルシフェラーゼを過剰発現するようにした。細胞を回収し、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１８７５－０９３）に再懸濁した。平底３８４ウェルプレートに１ウェル当たり２，５００個の標的細胞を播いた。凍結保存したＰＢＭＣ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ＃ＣＴＬ－ＵＰ１）から２ドナーからのＭＡＣＳネガティブ選択（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ ＃１３０－０９６－５３５）によってヒト汎Ｔエフェクター細胞を単離し、次に３：１又は５：１の最終Ｅ：Ｔ比が達成されるようにプレートに加えた。共培養細胞をＴＢＭの段階希釈液又は対照とインキュベートした。正規化に関して、平均発光最大値とは、エフェクター細胞とコインキュベートした、しかしいかなる試験コンストラクトも含まなかった標的細胞を指す。３７℃、５％ＣＯ２で２４、４８、７２又は９６時間インキュベートした後、プレートにＯｎｅＧｌｏルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ６１２０）を加えた。１０分間のインキュベーション後にＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで発光を測定した。パーセント特異的溶解率は、以下の式を用いて計算した：特異的溶解率（％）＝（１－（試料の発光／平均発光最大値））×１００
一研究では、複数のドナーエフェクター細胞間でＴＢＭを比較した。簡潔に言えば、ｈｕＣＤ１９を発現するＮａｌｍ６及びＫａｒｐａｓ４２２標的細胞を操作して、ホタルルシフェラーゼを過剰発現するようにした。細胞を回収し、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１８７５－０９３）に再懸濁した。平底３８４ウェルプレートに１ウェル当たり２，５００個の標的細胞を播いた。凍結保存したＰＢＭＣ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ＃ＣＴＬ－ＵＰ１）から２ドナーからのＭＡＣＳネガティブ選択（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ ＃１３０－０９６－５３５）によってヒト汎Ｔエフェクター細胞を単離し、次に３：１又は５：１の最終Ｅ：Ｔ比が達成されるようにプレートに加えた。共培養細胞をＴＢＭの段階希釈液又は対照とインキュベートした。正規化に関して、平均発光最大値とは、エフェクター細胞とコインキュベートした、しかしいかなる試験コンストラクトも含まなかった標的細胞を指す。３７℃、５％ＣＯ２で２４、４８、７２又は９６時間インキュベートした後、プレートにＯｎｅＧｌｏルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ６１２０）を加えた。１０分間のインキュベーション後にＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで発光を測定した。パーセント特異的溶解率は、以下の式を用いて計算した：特異的溶解率（％）＝（１－（試料の発光／平均発光最大値））×１００
８．８．２．結果
図１０Ａ～図１０Ｐに示されるように、ＴＢＭは、複数の時点、Ｅ：Ｔ比及びエフェクターＴ細胞ドナーで、Ｎａｌｍ６標的細胞（図１０Ａ～図１０Ｈ）及びＫａｒｐａｓ４２２（図１０Ｉ～図１０Ｐ）の両方に対する細胞傷害活性を示す。
図１０Ａ～図１０Ｐに示されるように、ＴＢＭは、複数の時点、Ｅ：Ｔ比及びエフェクターＴ細胞ドナーで、Ｎａｌｍ６標的細胞（図１０Ａ～図１０Ｈ）及びＫａｒｐａｓ４２２（図１０Ｉ～図１０Ｐ）の両方に対する細胞傷害活性を示す。
８．９．実施例９：ＢＢＭ及びＣＤ２に結合しないＴＢＭと比べたＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭのＲＴＣＣ活性
ＣＤ２結合アーム又は対照リゾチーム結合アームのいずれかを持つ実施例１ＡのＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭ（すなわちＲ変異型）について、Ｎａｌｍ６又はＫａｒｐａｓ４２２標的細胞のＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するその潜在的能力を比較した。この研究には、対照としてブリナツモマブも含めた。ブリナツモマブは、ＣＤ１９及びＣＤ３の両方に結合するが、Ｆｃドメインを欠いている二重特異性Ｔ細胞会合体、すなわちＢｉＴＥである（例えば、米国特許第１０，１９１，０３４号明細書を参照のこと）。
ＣＤ２結合アーム又は対照リゾチーム結合アームのいずれかを持つ実施例１ＡのＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭ（すなわちＲ変異型）について、Ｎａｌｍ６又はＫａｒｐａｓ４２２標的細胞のＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するその潜在的能力を比較した。この研究には、対照としてブリナツモマブも含めた。ブリナツモマブは、ＣＤ１９及びＣＤ３の両方に結合するが、Ｆｃドメインを欠いている二重特異性Ｔ細胞会合体、すなわちＢｉＴＥである（例えば、米国特許第１０，１９１，０３４号明細書を参照のこと）。
８．９．１．材料及び方法
複数のドナーエフェクター細胞間で精製ＴＢＭを比較した。簡潔に言えば、ｈｕＣＤ１９を発現するＮａｌｍ６及びＫａｒｐａｓ４２２標的細胞を操作して、ホタルルシフェラーゼを過剰発現するようにした。細胞を回収し、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１８７５－０９３）に再懸濁した。平底３８４ウェルプレートに１ウェル当たり５，０００個の標的細胞を播いた。フィコール密度勾配遠心法によってｌｅｕｋｏｐａｋ（Ｈｅｍａｃａｒｅ ＃ＰＢ００１Ｆ－１）から分離した凍結保存ＰＢＭＣから２ドナーからのネガティブ選択（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１７９５１）によってヒト汎Ｔエフェクター細胞を単離した。次に、精製したＴ細胞を３：１、１：１、１：３又は１：５の最終Ｅ：Ｔ比が達成されるようにプレートに加えた。共培養細胞を全てのコンストラクトの段階希釈液及び対照とインキュベートした。正規化に関して、平均発光最大値とは、エフェクター細胞とコインキュベートした、しかしいかなる試験コンストラクトも含まなかった標的細胞を指す。３７℃、５％ＣＯ２で４８、７２又は９６時間インキュベートした後、プレートにＯｎｅＧｌｏルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ６１２０）を加えた。１０分間のインキュベーション後にＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで発光を測定した。パーセント特異的溶解率は、以下の式を用いて計算した：特異的溶解率（％）＝（１－（試料の発光／平均発光最大値））×１００
複数のドナーエフェクター細胞間で精製ＴＢＭを比較した。簡潔に言えば、ｈｕＣＤ１９を発現するＮａｌｍ６及びＫａｒｐａｓ４２２標的細胞を操作して、ホタルルシフェラーゼを過剰発現するようにした。細胞を回収し、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１８７５－０９３）に再懸濁した。平底３８４ウェルプレートに１ウェル当たり５，０００個の標的細胞を播いた。フィコール密度勾配遠心法によってｌｅｕｋｏｐａｋ（Ｈｅｍａｃａｒｅ ＃ＰＢ００１Ｆ－１）から分離した凍結保存ＰＢＭＣから２ドナーからのネガティブ選択（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１７９５１）によってヒト汎Ｔエフェクター細胞を単離した。次に、精製したＴ細胞を３：１、１：１、１：３又は１：５の最終Ｅ：Ｔ比が達成されるようにプレートに加えた。共培養細胞を全てのコンストラクトの段階希釈液及び対照とインキュベートした。正規化に関して、平均発光最大値とは、エフェクター細胞とコインキュベートした、しかしいかなる試験コンストラクトも含まなかった標的細胞を指す。３７℃、５％ＣＯ２で４８、７２又は９６時間インキュベートした後、プレートにＯｎｅＧｌｏルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ６１２０）を加えた。１０分間のインキュベーション後にＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで発光を測定した。パーセント特異的溶解率は、以下の式を用いて計算した：特異的溶解率（％）＝（１－（試料の発光／平均発光最大値））×１００
８．９．２．結果
図１１Ａ～図１１Ｌに示されるように、両方のタイプのＴＢＭが、Ｎａｌｍ６標的細胞（図１１Ａ～図１１Ｈ）及びＫａｒｐａｓ４２２細胞（図１１Ｉ～図１１Ｌ）の両方に対する細胞傷害活性を示す。ＣＤ２結合アームを持つＴＢＭは、リゾチーム結合アームを有する対照ＴＢＭ及びブリナツモマブと比較して、特に低いＥ：Ｔ比で優れた細胞傷害活性を実証した。
図１１Ａ～図１１Ｌに示されるように、両方のタイプのＴＢＭが、Ｎａｌｍ６標的細胞（図１１Ａ～図１１Ｈ）及びＫａｒｐａｓ４２２細胞（図１１Ｉ～図１１Ｌ）の両方に対する細胞傷害活性を示す。ＣＤ２結合アームを持つＴＢＭは、リゾチーム結合アームを有する対照ＴＢＭ及びブリナツモマブと比較して、特に低いＥ：Ｔ比で優れた細胞傷害活性を実証した。
８．１０．実施例１０：サイトカイン放出アッセイ
実施例１ＡのＮＥＧ２５８ベース及びＮＥＧ２１８ベースのＴＢＭ（すなわちＲ変異型）について、腫瘍標的細胞の存在下でサイトカインのＴ細胞媒介性デノボ分泌を誘導するその能力を分析した。
実施例１ＡのＮＥＧ２５８ベース及びＮＥＧ２１８ベースのＴＢＭ（すなわちＲ変異型）について、腫瘍標的細胞の存在下でサイトカインのＴ細胞媒介性デノボ分泌を誘導するその能力を分析した。
８．１０．１．材料及び方法
簡潔に言えば、ｈｕＣＤ１９を発現するＮａｌｍ６標的細胞を回収し、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地に再懸濁した。平底９６ウェルプレートに１ウェル当たり２０，０００個の標的細胞を播いた。凍結保存したＰＢＭＣからＭＡＣＳネガティブ選択によってヒト汎Ｔエフェクター細胞を単離し、次に５：１の最終Ｅ：Ｔ比が達成されるようにプレートに加えた。共培養細胞を全てのコンストラクトの段階希釈液及び対照とインキュベートした。３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、３００×ｇで５分間遠心することにより、続く分析用の上清を回収した。
簡潔に言えば、ｈｕＣＤ１９を発現するＮａｌｍ６標的細胞を回収し、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地に再懸濁した。平底９６ウェルプレートに１ウェル当たり２０，０００個の標的細胞を播いた。凍結保存したＰＢＭＣからＭＡＣＳネガティブ選択によってヒト汎Ｔエフェクター細胞を単離し、次に５：１の最終Ｅ：Ｔ比が達成されるようにプレートに加えた。共培養細胞を全てのコンストラクトの段階希釈液及び対照とインキュベートした。３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、３００×ｇで５分間遠心することにより、続く分析用の上清を回収した。
Ｖ－ＰＬＥＸ炎症誘発性パネル１キット（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＃Ｋ１５０４９Ｄ）を使用して、製造者の指示に従いマルチプレックスＥＬＩＳＡを実施した。
８．１０．２．結果
図１２Ａ～図１２Ｃに示されるように、ＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭ及びＮＥＧ２１８ベースのＴＢＭは両方とも、測定した全ての用量レベルでＴ細胞による有意なサイトカイン分泌を誘導する。これらの図は、それらが低い用量ほど有効であり得ることを示している。
図１２Ａ～図１２Ｃに示されるように、ＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭ及びＮＥＧ２１８ベースのＴＢＭは両方とも、測定した全ての用量レベルでＴ細胞による有意なサイトカイン分泌を誘導する。これらの図は、それらが低い用量ほど有効であり得ることを示している。
８．１１．実施例１１：ヒト及びｃｙｎｏ ＣＤ１９に対するＮＥＧ２５８ベース及びＮＥＧ２１８ベースのＴＢＭの結合
８．１１．１．材料及び方法
マウス細胞株３００．１９を操作して、ヒトＣＤ１９又はｃｙｎｏ ＣＤ１９のいずれかを過剰発現するようにした。細胞を１０％ＦＢＳ及び２－メルカプトエタノール含有ＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１８７５－０９３）で培養した。細胞を回収し、ＦＡＣＳ緩衝液（１％ＦＢＳ含有ＰＢＳ）に再懸濁した。Ｖ字底９６ウェルプレートに１ウェル当たり５０，０００個の細胞を播いた。各細胞株を実施例１ＡのＴＢＭ（すなわちＲ変異型）の段階希釈液と氷上で１時間インキュベートした。細胞を４００×ｇで４分間遠心し、ＦＡＣＳ緩衝液で洗浄した。これを２回繰り返し、次に細胞をＡｌｅｘａ－６４７標識抗ヒトＦｃ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ ＃１０９－６０５－０９８）と氷上で３０分間インキュベートした。細胞を２回洗浄し、次に１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＣｙｔｏｆｌｅｘでＦＡＣＳデータを収集し、ＣｙｔＥｘｐｅｒｔ ｖ２．３を用いて分析を実施した。
８．１１．１．材料及び方法
マウス細胞株３００．１９を操作して、ヒトＣＤ１９又はｃｙｎｏ ＣＤ１９のいずれかを過剰発現するようにした。細胞を１０％ＦＢＳ及び２－メルカプトエタノール含有ＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１８７５－０９３）で培養した。細胞を回収し、ＦＡＣＳ緩衝液（１％ＦＢＳ含有ＰＢＳ）に再懸濁した。Ｖ字底９６ウェルプレートに１ウェル当たり５０，０００個の細胞を播いた。各細胞株を実施例１ＡのＴＢＭ（すなわちＲ変異型）の段階希釈液と氷上で１時間インキュベートした。細胞を４００×ｇで４分間遠心し、ＦＡＣＳ緩衝液で洗浄した。これを２回繰り返し、次に細胞をＡｌｅｘａ－６４７標識抗ヒトＦｃ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ ＃１０９－６０５－０９８）と氷上で３０分間インキュベートした。細胞を２回洗浄し、次に１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＣｙｔｏｆｌｅｘでＦＡＣＳデータを収集し、ＣｙｔＥｘｐｅｒｔ ｖ２．３を用いて分析を実施した。
８．１１．２．結果
図１３Ａ～図１３Ｂに示されるように、ＮＥＧ２５８ベース及びＮＥＧ２１８ベースのＴＢＭは、ヒトＣＤ１９及びｃｙｎｏ ＣＤ１９の両方を過剰発現するように操作された細胞株に結合する。ＮＥＧ２５８は、ヒト及びｃｙｎｏの両方に等しく結合するように見える一方、ＮＥＧ２１８は、ヒトＣＤ１９よりもｃｙｎｏ ＣＤ１９に対する親和性が高いように見える。これら２つの中では、ＮＥＧ２５８の方が、ヒトＣＤ１９及びｃｙｎｏ ＣＤ１９のいずれに対する親和性も高いように見える。
図１３Ａ～図１３Ｂに示されるように、ＮＥＧ２５８ベース及びＮＥＧ２１８ベースのＴＢＭは、ヒトＣＤ１９及びｃｙｎｏ ＣＤ１９の両方を過剰発現するように操作された細胞株に結合する。ＮＥＧ２５８は、ヒト及びｃｙｎｏの両方に等しく結合するように見える一方、ＮＥＧ２１８は、ヒトＣＤ１９よりもｃｙｎｏ ＣＤ１９に対する親和性が高いように見える。これら２つの中では、ＮＥＧ２５８の方が、ヒトＣＤ１９及びｃｙｎｏ ＣＤ１９のいずれに対する親和性も高いように見える。
８．１２．実施例１２：安定性を改善するためのＣＤ５８の操作
８．１２．１．背景
ヒトＣＤ５８は、２９アミノ酸のシグナルペプチドと２つのＩｇ様ドメインとを含む。ドメイン１と呼ばれる最もＮ末端側のＩｇ様ドメインは、抗体の可変領域に似たＶ型であり、ドメイン２という名前の第２のドメインはＣ型で、抗体の定常領域に似ている。ＣＤ５８ドメイン構造の概略図を図１４に示す。
８．１２．１．背景
ヒトＣＤ５８は、２９アミノ酸のシグナルペプチドと２つのＩｇ様ドメインとを含む。ドメイン１と呼ばれる最もＮ末端側のＩｇ様ドメインは、抗体の可変領域に似たＶ型であり、ドメイン２という名前の第２のドメインはＣ型で、抗体の定常領域に似ている。ＣＤ５８ドメイン構造の概略図を図１４に示す。
実施例１～１１に示されるとおり、ＣＤ２と相互作用するＣＤ５８のドメイン１は、多重特異性結合分子中の抗ＣＤ２抗体結合フラグメントの代わりに使用することができる。実施例３２に示されるように、抗ＣＤ２結合アームでなく、むしろＣＤ５８結合アームを使用すると、標的細胞が存在しない場合の非特異的免疫活性化が減少する。しかしながら、ＣＤ５８は免疫グロブリンと比べて低い安定性を呈する。
ヒトＣＤ５８ドメイン１の安定性を改善するため、発現時にジスルフィド架橋を形成して分子を安定化させる一対のシステインを含むようにタンパク質を操作した。
４つの異なるアミノ酸対：（１）Ｖ４５及びＭ１０５、（２）Ｖ４５及びＭ１１４、（３）Ｖ５４及びＧ８８及び（４）Ｗ５６及びＬ９０をシステインに置き換える操作を行った。
８．１２．２．材料及び方法
８．１２．２．１．組換え発現
結合及び生物物理学的特徴を評価するため、ＣＤ５８ジスルフィド変異型をＣＤ２細胞外ドメインと共にＨＥＫ２９３細胞から一過性に産生させて、精製した。プラスミドは全て、哺乳類発現用にコドン最適化した。Ｃ末端Ａｖｉタグ及びＮ末端８ｘｈｉｓタグ（配列番号７６９）と、それに続いて精製後にｈｉｓタグを切断するためのＥＶＮＬＹＦＱＳ配列（配列番号７７０）を含むヒト及びｃｙｎｏ ＣＤ２コンストラクトを作製した。ＢｉｒＡ酵素をコードするプラスミドをコトランスフェクトすることにより、発現時にＣＤ２コンストラクトを部位選択的にビオチン化した。ＣＤ５８はＣ末端８ｘｈｉｓタグ（配列番号７６９）と共に発現した。ＨＥＫ２９３Ｆ細胞における一過性発現及び精製は、標準方法で実施した。配列を表２０に示す。
８．１２．２．１．組換え発現
結合及び生物物理学的特徴を評価するため、ＣＤ５８ジスルフィド変異型をＣＤ２細胞外ドメインと共にＨＥＫ２９３細胞から一過性に産生させて、精製した。プラスミドは全て、哺乳類発現用にコドン最適化した。Ｃ末端Ａｖｉタグ及びＮ末端８ｘｈｉｓタグ（配列番号７６９）と、それに続いて精製後にｈｉｓタグを切断するためのＥＶＮＬＹＦＱＳ配列（配列番号７７０）を含むヒト及びｃｙｎｏ ＣＤ２コンストラクトを作製した。ＢｉｒＡ酵素をコードするプラスミドをコトランスフェクトすることにより、発現時にＣＤ２コンストラクトを部位選択的にビオチン化した。ＣＤ５８はＣ末端８ｘｈｉｓタグ（配列番号７６９）と共に発現した。ＨＥＫ２９３Ｆ細胞における一過性発現及び精製は、標準方法で実施した。配列を表２０に示す。
発現のため、ＰＥＩをトランスフェクション試薬として使用してトランスフェクションを実施した。小規模（５Ｌ未満）のトランスフェクションについては、細胞は、８％ＣＯ２）の加湿したインキュベーター（８５％）内にあるオービタルシェーカー（１００ｒｐｍ）上の振盪フラスコで成長させた。トランスフェクションは１ＤＮＡ：３ＰＥＩ比で行った。Ｅｘｐｉ２９３培地中２００万細胞／ｍＬのトランスフェクションに１ｍｇ／Ｌのプラスミド培養物を使用した。５日間発現させた後、培養物を遠心し、ろ過した。１ｍｌ樹脂／１００ｍＬ上清を使用して、ニッケル－ＮＴＡバッチ結合法による精製を実施した。タンパク質を最低２時間、穏やかに混合しながら結合させて、その混合物を重力ろ過カラムにロードした。樹脂を３０ＣＶのＰＢＳで洗浄した。タンパク質をイミダゾールで溶出させた。溶出したタンパク質を濃縮し、最後に分取サイズ排除クロマトグラフィー（Ｈｉ Ｌｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５グレードカラム、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｕｐｐｓａｌａ，スウェーデン）によって精製した。発現したタンパク質のアイデンティティが一次アミノ酸配列の予測質量と一致することを確認するため、高速液体クロマトグラフィーと質量分析との組合せによってタンパク質を分析した。
８．１２．２．２．安定性
ジスルフィド安定化変異型について、標準技法を用いた示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）及び示差走査蛍光定量法（ＤＳＦ）の両方を用いて熱安定性の改善を評価した。ＤＳＦについては、１～３ｕｇの各コンストラクトを２５ｕｌ総容積で９６ウェルＰＣＲプレート内の１×Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅ（Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｉｓｈｅｒ）に加えた。Ｃ１０００サーマルサイクラーを備えたＢｉｏ－Ｒａｄ ＣＦＸ９６ ＲＴ－ＰＣＲシステムを使用して、温度を２５℃から９５℃に０．５℃／分で上昇させて、蛍光をモニタした。製造者により供給されるソフトウェアを使用してＴｍを決定した。
ジスルフィド安定化変異型について、標準技法を用いた示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）及び示差走査蛍光定量法（ＤＳＦ）の両方を用いて熱安定性の改善を評価した。ＤＳＦについては、１～３ｕｇの各コンストラクトを２５ｕｌ総容積で９６ウェルＰＣＲプレート内の１×Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅ（Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｉｓｈｅｒ）に加えた。Ｃ１０００サーマルサイクラーを備えたＢｉｏ－Ｒａｄ ＣＦＸ９６ ＲＴ－ＰＣＲシステムを使用して、温度を２５℃から９５℃に０．５℃／分で上昇させて、蛍光をモニタした。製造者により供給されるソフトウェアを使用してＴｍを決定した。
ＤＳＣについては、全ての試料をＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（ＨＢＳ）に透析し、０．５ｍｇ／ｍＬの最終濃度に希釈した。ＭｉｃｒｏＣａｌ ＶＰ－キャピラリーＤＳＣシステム（Ｍａｌｖｅｒｎ）を使用して、ろ過時間２秒及び中程度のゲイン設定で温度を２５℃から１００℃に１℃／分で上昇させることによりＴｍ及びＴｏｎｓｅｔを決定した。
８．１２．２．３．結合親和性
安定化ジスルフィドという変化を加えたことによっても結合親和性が損なわれず保たれていることを確かめるため、得られた組換えＣＤ５８タンパク質に関して等温熱量測定法（ＩＴＣ）を実施して、組換えヒトＣＤ２に対するその見かけのＫＤ及び結合化学量論（ｎ）を決定した。
安定化ジスルフィドという変化を加えたことによっても結合親和性が損なわれず保たれていることを確かめるため、得られた組換えＣＤ５８タンパク質に関して等温熱量測定法（ＩＴＣ）を実施して、組換えヒトＣＤ２に対するその見かけのＫＤ及び結合化学量論（ｎ）を決定した。
簡潔に言えば、組換えヒトＣＤ２及び組換えヒトＣＤ５８変異型をＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（ＨＢＳ）に透析した。ＣＤ２を１００μＭの最終濃度に希釈し、ＣＤ５８変異型を１０μＭに希釈した。ＣＤ２を複数回の注入によって１０μＭのＣＤ５８変異型に対して滴定し、ＭｉｃｒｏＣａｌ ＶＰ－ＩＴＣ等温滴定熱量計（Ｍａｌｖｅｒｎ）を使用してΔＨ（ｋｃａｌ／モル）を決定した。ＨＢＳに対するＣＤ２の滴定を基準として用いて、得られたデータからＫＤ及びｎを決定した。
８．１２．３．結果
これらのコンストラクトについてのＤＳＦ及びＤＳＣの両方の測定結果を以下の表２１に示す。
これらのコンストラクトについてのＤＳＦ及びＤＳＣの両方の測定結果を以下の表２１に示す。
親和性研究の結果を以下の表２２に示す。安定化ジスルフィドの追加が親和性又は結合化学量論に有害な影響を及ぼすことはなかった。
８．１３．実施例１３：ノブ・イントゥ・ホールフォーマットの抗ＣＤ３－抗ＣＤ１９－ＣＤ５８ ＩｇＧ１ ＴＢＭの作製
８．１３．１．材料及び方法
コンストラクトを合成し、哺乳類細胞での発現用にコドン最適化した。各三重特異性コンストラクトにつき、３つのプラスミドを合成した。抗ＣＤ１９重鎖をコードする第１のプラスミドは、（Ｎ末端からＣ末端の向きに）（ｉ）定常ｈＩｇＧ１ ＣＨ１ドメインに融合されたＶＨドメイン、（ｉｉ）リンカー、（ｉｉｉ）抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ、（ｉｖ）第２のリンカー及び（ｖ）ヘテロ二量体化を促進するホールのための突然変異並びにサイレンシング突然変異を含むｈＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む融合体として合成した。軽鎖をコードする第２のプラスミドは、（Ｎ末端からＣ末端の向きに）抗ＣＤ１９ ＶＬドメイン及び（ｉｉ）定常ヒトκ配列を含む融合体として合成した。第２の半抗体をコードする第３のプラスミドは、（Ｎ末端からＣ末端の向きに）ヘテロ二量体化を促進するノブのための突然変異並びにサイレンシング突然変異を含む定常ｈＩｇＧ１ドメインに融合されたＣＤ５８ジスルフィド安定化変異型を含む融合体として合成した。これらの配列を表２３に示す。
８．１３．１．材料及び方法
コンストラクトを合成し、哺乳類細胞での発現用にコドン最適化した。各三重特異性コンストラクトにつき、３つのプラスミドを合成した。抗ＣＤ１９重鎖をコードする第１のプラスミドは、（Ｎ末端からＣ末端の向きに）（ｉ）定常ｈＩｇＧ１ ＣＨ１ドメインに融合されたＶＨドメイン、（ｉｉ）リンカー、（ｉｉｉ）抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ、（ｉｖ）第２のリンカー及び（ｖ）ヘテロ二量体化を促進するホールのための突然変異並びにサイレンシング突然変異を含むｈＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む融合体として合成した。軽鎖をコードする第２のプラスミドは、（Ｎ末端からＣ末端の向きに）抗ＣＤ１９ ＶＬドメイン及び（ｉｉ）定常ヒトκ配列を含む融合体として合成した。第２の半抗体をコードする第３のプラスミドは、（Ｎ末端からＣ末端の向きに）ヘテロ二量体化を促進するノブのための突然変異並びにサイレンシング突然変異を含む定常ｈＩｇＧ１ドメインに融合されたＣＤ５８ジスルフィド安定化変異型を含む融合体として合成した。これらの配列を表２３に示す。
それぞれの鎖をＨＥＫ２９３細胞にコトランスフェクトすることにより、三重特異性結合分子を一過性に発現させた。
簡潔に言えば、ＰＥＩをトランスフェクション試薬として使用してトランスフェクションを実施した。小規模（５Ｌ未満）のトランスフェクションについては、細胞は、５％ＣＯ２）の加湿したインキュベーター（８５％）内にあるオービタルシェーカー（１１５ｒｐｍ）上の振盪フラスコで成長させた。プラスミドをＰＥＩと１ＤＮＡ：３ＰＥＩの最終比で組み合わせた。２００万細胞／血清培地１ｍＬのトランスフェクションに１ｍｇ／Ｌのプラスミド培養物を使用した。５日間発現させた後、遠心及びろ過によって培地を清澄化することにより、ＴＢＭを回収した。抗ＣＨ１アフィニティーバッチ結合（ＣａｐｔｕｒｅＳｅｌｅｃｔ ＩｇＧ－ＣＨ１アフィニティーマトリックス、Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，米国）又はプロテインＡ（ｒＰｒｏｔｅｉｎＡ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、Ｆａｓｔ ｆｌｏｗ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｕｐｐｓａｌａ，スウェーデン）バッチ結合により、１ｍｌ樹脂／１００ｍＬ上清を用いて精製を実施した。タンパク質を最低でも２時間、穏やかに混合しながら結合させておき、上清を重力ろ過カラムにロードした。樹脂を２０～５０ＣＶのＰＢＳで洗浄した。２０ＣＶの５０ｍＭクエン酸塩、９０ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ３．２、５０ｍＭスクロースでＴＢＭを溶出させて、溶出したＴＢＭを１Ｍクエン酸ナトリウム ５０ｍＭスクロースでｐＨ５．５に調整した。凝集体が存在する場合、最終仕上げ段階としてＨｉ Ｌｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００グレードカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｕｐｐｓａｌａ，スウェーデン）を使用して分取サイズ排除クロマトグラフィーを実施した。発現したＴＢＭのタンパク質のアイデンティティが一次アミノ酸配列の予測質量と一致することを確認するため、高速液体クロマトグラフィーと質量分析との組合せによってタンパク質を分析した。
８．１３．２．結果
以下の表２４に示されるとおり、安定化ジスルフィド変異型を含めても、精製時に凝集体含有量が増加するという全体的な発現収率への悪影響が及ぶことはなかった。
以下の表２４に示されるとおり、安定化ジスルフィド変異型を含めても、精製時に凝集体含有量が増加するという全体的な発現収率への悪影響が及ぶことはなかった。
８．１４．実施例１４：ＣＤ５８変異型を含むＴＢＭによるリダイレクトＴ細胞傷害性
変異型ＣＤ５８ドメインを含む実施例１３のＴＢＭについて、腫瘍標的細胞のＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するその潜在的能力を分析した。
変異型ＣＤ５８ドメインを含む実施例１３のＴＢＭについて、腫瘍標的細胞のＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するその潜在的能力を分析した。
８．１４．１．材料及び方法
簡潔に言えば、ｈｕＣＤ１９を発現するＮａｌｍ６標的細胞を操作して、ホタルルシフェラーゼを過剰発現するようにした。細胞を回収し、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１８７５－０９３）に再懸濁した。平底９６ウェルプレートに１ウェル当たり１０，０００個の標的細胞を播いた。凍結保存したＰＢＭＣ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ＃ＣＴＬ－ＵＰ１）から２ドナーからのＭＡＣＳネガティブ選択（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ ＃１３０－０９６－５３５）によってヒト汎Ｔエフェクター細胞を単離し、次に５：１の最終Ｅ：Ｔ比が達成されるようにプレートに加えた。共培養細胞を全てのコンストラクトの段階希釈液及び対照とインキュベートした。正規化に関して、平均発光最大値とは、エフェクター細胞とコインキュベートした、しかしいかなる試験コンストラクトも含まなかった標的細胞を指す。３７℃、５％ＣＯ２で２４時間又は４８時間のいずれかにわたってインキュベートした後、プレートにＯｎｅＧｌｏルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ６１２０）を加えた。１０分間のインキュベーション後にＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで発光を測定した。パーセント特異的溶解率は、以下の式を用いて計算した：特異的溶解率（％）＝（１－（試料の発光／平均発光最大値））×１００
簡潔に言えば、ｈｕＣＤ１９を発現するＮａｌｍ６標的細胞を操作して、ホタルルシフェラーゼを過剰発現するようにした。細胞を回収し、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１８７５－０９３）に再懸濁した。平底９６ウェルプレートに１ウェル当たり１０，０００個の標的細胞を播いた。凍結保存したＰＢＭＣ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ＃ＣＴＬ－ＵＰ１）から２ドナーからのＭＡＣＳネガティブ選択（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ ＃１３０－０９６－５３５）によってヒト汎Ｔエフェクター細胞を単離し、次に５：１の最終Ｅ：Ｔ比が達成されるようにプレートに加えた。共培養細胞を全てのコンストラクトの段階希釈液及び対照とインキュベートした。正規化に関して、平均発光最大値とは、エフェクター細胞とコインキュベートした、しかしいかなる試験コンストラクトも含まなかった標的細胞を指す。３７℃、５％ＣＯ２で２４時間又は４８時間のいずれかにわたってインキュベートした後、プレートにＯｎｅＧｌｏルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ６１２０）を加えた。１０分間のインキュベーション後にＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで発光を測定した。パーセント特異的溶解率は、以下の式を用いて計算した：特異的溶解率（％）＝（１－（試料の発光／平均発光最大値））×１００
８．１４．２．結果
図１５に示されるように、変異型ＣＤ５８ドメインを含むＴＢＭは、野生型ＣＤ５８を有するＴＢＭと同等の細胞傷害活性を示す。
図１５に示されるように、変異型ＣＤ５８ドメインを含むＴＢＭは、野生型ＣＤ５８を有するＴＢＭと同等の細胞傷害活性を示す。
８．１５．実施例１５：ＣＤ５８変異型を含むＴＢＭによるＴ細胞活性化
初代Ｔ細胞活性化の代替として、ジャーカット－ＮＦＡＴレポーター細胞株を使用して、変異型ＣＤ５８ドメインを含む実施例１３のＴＢＭの機能活性を評価した。
初代Ｔ細胞活性化の代替として、ジャーカット－ＮＦＡＴレポーター細胞株を使用して、変異型ＣＤ５８ドメインを含む実施例１３のＴＢＭの機能活性を評価した。
８．１５．１．材料及び方法
ジャーカットＴ細胞株（Ｅ６－１）にＮＦＡＴ－ルシフェラーゼレポーターコンストラクトをトランスフェクトし、更なる特徴付けのため、ＰＭＡ及びイオノマイシン刺激後のＮＦＡＴレポーターの強力な誘導に基づき、ＮＦＡＴ－ＬＵＣレポーターを有する安定クローン細胞株ジャーカット細胞（ＪＮＬ）を選択した。
ジャーカットＴ細胞株（Ｅ６－１）にＮＦＡＴ－ルシフェラーゼレポーターコンストラクトをトランスフェクトし、更なる特徴付けのため、ＰＭＡ及びイオノマイシン刺激後のＮＦＡＴレポーターの強力な誘導に基づき、ＮＦＡＴ－ＬＵＣレポーターを有する安定クローン細胞株ジャーカット細胞（ＪＮＬ）を選択した。
ＮＦＡＴの非特異的活性化の決定には、ジャーカットレポーター細胞株を使用した。
精製したＴＢＭについて、標的細胞の非存在下でＮＦＡＴ活性化を誘導するその潜在的能力を試験した。
２ｍＭグルタミン及び１０％ウシ胎仔血清を０．５ｕｇ／ｍｌのピューロマイシンと共に含有するＲＰＭＩ－１６４０培地で、ＮＦＡＴ－ＬＵＣレポーターを有するジャーカット細胞（ＪＮＬ）を成長させた。平底９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００，０００個のＪＮＬ細胞を播き、ＴＢＭの段階希釈液及び対照と共にインキュベートした。３７℃、５％ＣＯ２で６時間インキュベートした後、プレートにＯｎｅＧｌｏルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ６１２０）を加えた。１０分間のインキュベーション後にＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで発光を測定した。
８．１５．２．結果
図１６に示されるように、変異型ＣＤ５８ドメインを含むＴＢＭは、野生型ＣＤ５８を含むＴＢＭと同等であるか又はそれより低い腫瘍非依存的（すなわち非標的細胞特異的）活性化レベルを示す。
図１６に示されるように、変異型ＣＤ５８ドメインを含むＴＢＭは、野生型ＣＤ５８を含むＴＢＭと同等であるか又はそれより低い腫瘍非依存的（すなわち非標的細胞特異的）活性化レベルを示す。
８．１６．実施例１６：様々な細胞株のＣＤ１９及びＣＤ５８発現
８．１６．１．材料及び方法
ＯＣＩ－ＬＹ－１９（ヒトＢ細胞非ホジキンリンパ腫細胞株）、Ｋａｒｐａｓ－４２２（ヒトＢ細胞非ホジキンリンパ腫細胞株）、Ｔｏｌｅｄｏ（ヒトＢ細胞非ホジキンリンパ腫細胞株）及びＮａｌｍ－６（Ｂ細胞前駆体白血病細胞株）細胞株におけるＣＤ１９及びＣＤ５８の細胞表面発現を、ＡＰＣ標識抗ＣＤ１９（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３０２２１２）及びＡＰＣ標識抗ＣＤ５８（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３３０９１８）及びそれぞれのアイソタイプ対照抗体を使用してフローサイトメトリーにより決定した。試料をＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａにかけ、ＦｌｏｗＪｏを使用して分析した。
８．１６．１．材料及び方法
ＯＣＩ－ＬＹ－１９（ヒトＢ細胞非ホジキンリンパ腫細胞株）、Ｋａｒｐａｓ－４２２（ヒトＢ細胞非ホジキンリンパ腫細胞株）、Ｔｏｌｅｄｏ（ヒトＢ細胞非ホジキンリンパ腫細胞株）及びＮａｌｍ－６（Ｂ細胞前駆体白血病細胞株）細胞株におけるＣＤ１９及びＣＤ５８の細胞表面発現を、ＡＰＣ標識抗ＣＤ１９（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３０２２１２）及びＡＰＣ標識抗ＣＤ５８（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３３０９１８）及びそれぞれのアイソタイプ対照抗体を使用してフローサイトメトリーにより決定した。試料をＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａにかけ、ＦｌｏｗＪｏを使用して分析した。
８．１６．２．結果
これらの細胞株は種々のレベルのＣＤ１９及びＣＤ５８発現を有する（図１７Ａ～図１７Ｈ）。細胞株間でのＣＤ１９発現の順位は、ＯＣＩ－ＬＹ－１９＞Ｋａｒｐａｓ ４２２＞Ｔｏｌｅｄｏ＝Ｎａｌｍ－６であった。ＣＤ５８発現の順位は、ＯＣＩ－ＬＹ－１９＞Ｎａｌｍ－６＞Ｋａｒｐａｓ＝Ｔｏｌｅｄｏであった。
これらの細胞株は種々のレベルのＣＤ１９及びＣＤ５８発現を有する（図１７Ａ～図１７Ｈ）。細胞株間でのＣＤ１９発現の順位は、ＯＣＩ－ＬＹ－１９＞Ｋａｒｐａｓ ４２２＞Ｔｏｌｅｄｏ＝Ｎａｌｍ－６であった。ＣＤ５８発現の順位は、ＯＣＩ－ＬＹ－１９＞Ｎａｌｍ－６＞Ｋａｒｐａｓ＝Ｔｏｌｅｄｏであった。
８．１７．実施例１７：ＣＤ２に結合しないワンアームＢＢＭ及びＣＤ１９に結合しないＴＢＭと比べたＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭのＲＴＣＣ及びサイトカイン分泌活性
Ｋａｒｐａｓ４２２標的細胞のＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するその潜在的能力に関して、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃ（Ｈ変異型）を比較した。
Ｋａｒｐａｓ４２２標的細胞のＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するその潜在的能力に関して、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃ（Ｈ変異型）を比較した。
８．１７．１．材料及び方法
実施例９に記載される材料及び方法に従い、ただし最終Ｅ：Ｔ比は１：１とし、インキュベーションは９６時間として、ｈｕＣＤ１９を発現するＫａｒｐａｓ４２２標的細胞によるＲＴＣＣアッセイを実施した。
実施例９に記載される材料及び方法に従い、ただし最終Ｅ：Ｔ比は１：１とし、インキュベーションは９６時間として、ｈｕＣＤ１９を発現するＫａｒｐａｓ４２２標的細胞によるＲＴＣＣアッセイを実施した。
８．１７．２．結果
図１８Ａ～図１８Ｂに示されるように、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１は、Ｋａｒｐａｓ４２２標的細胞に対する細胞傷害活性を示し、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１が最も高い細胞傷害活性を有する。
図１８Ａ～図１８Ｂに示されるように、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１は、Ｋａｒｐａｓ４２２標的細胞に対する細胞傷害活性を示し、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１が最も高い細胞傷害活性を有する。
８．１８．実施例１８：サイトカイン放出アッセイ
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃ（Ｈ変異型）について、Ｋａｒｐａｓ４２２細胞の存在下でサイトカインのＴ細胞媒介性デノボ分泌を誘導するその能力を分析した。
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃ（Ｈ変異型）について、Ｋａｒｐａｓ４２２細胞の存在下でサイトカインのＴ細胞媒介性デノボ分泌を誘導するその能力を分析した。
８．１８．１．材料及び方法
実施例１０にあるように、ただしＫａｒｐａｓ４２２細胞で最終Ｅ：Ｔ比を１：１とし、及びインキュベーションを４８時間としてサイトカイン放出アッセイを実施した。
実施例１０にあるように、ただしＫａｒｐａｓ４２２細胞で最終Ｅ：Ｔ比を１：１とし、及びインキュベーションを４８時間としてサイトカイン放出アッセイを実施した。
８．１８．２．結果
図１９Ａ～図１９Ｆに示されるように、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１は、Ｔ細胞によるサイトカイン分泌を誘導し、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１が最も高いレベルのサイトカイン分泌を誘導し、その後にＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１が続き、これはＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１と同程度であった。
図１９Ａ～図１９Ｆに示されるように、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１は、Ｔ細胞によるサイトカイン分泌を誘導し、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１が最も高いレベルのサイトカイン分泌を誘導し、その後にＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１が続き、これはＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１と同程度であった。
８．１９．実施例１９：Ｔ細胞に対するＴＢＭ及びＢＢＭ結合
Ｔ細胞に対するＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃ（Ｈ変異型）の結合を、フローサイトメトリーを用いて評価した。
Ｔ細胞に対するＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃ（Ｈ変異型）の結合を、フローサイトメトリーを用いて評価した。
８．１９．１．材料及び方法
２人のＬｅｕｋｏｐａｋドナー（Ｈｅｍａｃａｒｅ）からの予め単離し、凍結保存しておいた末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を解凍し、汎Ｔ細胞単離キット、ヒト（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、カタログ番号１３０－０９６－５３５）を製造者のプロトコルに従い使用してネガティブ選択によって汎Ｔ細胞を単離した。Ｔ細胞をＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁し、９６ウェル丸底プレートの各ウェルに１００，０００個の細胞を加えた。３３μｇ／ｍｌ～０．００５μｇ／ｍｌの範囲のＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃの希釈系列を細胞に加え、氷上で１時間インキュベートした。細胞を２回洗浄し、１００μｌの抗ヒトＩｇＧ二次抗体に再懸濁し、氷上で更に１時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を２回洗浄し、１００μｌの固定可能生死判別色素に再懸濁し、氷上で３０分間インキュベートした。再び２回洗浄した後、細胞を１２０μｌのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。次に細胞をＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａにかけて、ＦｌｏｗＪｏを使用してデータを分析することにより抗ヒトＩｇＧ二次抗体のＭＦＩを決定し、それを抗体濃度に対してプロットした。
２人のＬｅｕｋｏｐａｋドナー（Ｈｅｍａｃａｒｅ）からの予め単離し、凍結保存しておいた末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を解凍し、汎Ｔ細胞単離キット、ヒト（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、カタログ番号１３０－０９６－５３５）を製造者のプロトコルに従い使用してネガティブ選択によって汎Ｔ細胞を単離した。Ｔ細胞をＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁し、９６ウェル丸底プレートの各ウェルに１００，０００個の細胞を加えた。３３μｇ／ｍｌ～０．００５μｇ／ｍｌの範囲のＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃの希釈系列を細胞に加え、氷上で１時間インキュベートした。細胞を２回洗浄し、１００μｌの抗ヒトＩｇＧ二次抗体に再懸濁し、氷上で更に１時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を２回洗浄し、１００μｌの固定可能生死判別色素に再懸濁し、氷上で３０分間インキュベートした。再び２回洗浄した後、細胞を１２０μｌのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。次に細胞をＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａにかけて、ＦｌｏｗＪｏを使用してデータを分析することにより抗ヒトＩｇＧ二次抗体のＭＦＩを決定し、それを抗体濃度に対してプロットした。
８．１９．２．結果
全ての抗体が、Ｔ細胞に対して様々な程度の結合を示した（図２０）。ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１が最も強力な結合剤であり、続いてＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１であり、ＢＳＰ１が最も弱い結合剤であった。理論によって拘束されるものではないが、ＴＢＭの結合の改善は、ＣＤ２アームとＣＤ３アームとの同時会合によってＴ細胞に対する結合アビディティが増加することによるものであり得ると考えられる。
全ての抗体が、Ｔ細胞に対して様々な程度の結合を示した（図２０）。ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１が最も強力な結合剤であり、続いてＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１であり、ＢＳＰ１が最も弱い結合剤であった。理論によって拘束されるものではないが、ＴＢＭの結合の改善は、ＣＤ２アームとＣＤ３アームとの同時会合によってＴ細胞に対する結合アビディティが増加することによるものであり得ると考えられる。
８．２０．実施例２０：ＴＢＭ及びＢＢＭ媒介性Ｔ細胞増殖
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１、及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃ（Ｈ変異型）、及びブリナツモマブについて、ＣＤ１９を発現するＯＣＩ－ＬＹ－１９、Ｋａｒｐａｓ４２２及びＴｏｌｅｄｏ標的細胞との共培養時にＴ細胞増殖を誘導するその能力を評価した。
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１、及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃ（Ｈ変異型）、及びブリナツモマブについて、ＣＤ１９を発現するＯＣＩ－ＬＹ－１９、Ｋａｒｐａｓ４２２及びＴｏｌｅｄｏ標的細胞との共培養時にＴ細胞増殖を誘導するその能力を評価した。
８．２０．１．材料及び方法
簡潔に言えば、ホタルルシフェラーゼを安定に発現するＯＣＩ－ＬＹ－１９、Ｋａｒｐａｓ４２２及びＴｏｌｅｄｏ標的細胞を９６ウェルプレート内のＴ細胞培地（ＴＣＭ）（ＲＰＭＩ－１６４０、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１１８７５－０８５）、１０％ＦＢＳ（Ｓｅｒａｄｉｇｍ、カタログ番号１５００－５００）、１％Ｌ－グルタミン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号２５８３０－０８１）、１％非必須アミノ酸（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１１１４０－０５０）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１５０７００６３）、１％ＨＥＰＥＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１５６３００８０）、ピルビン酸ナトリウム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１１３６０－０７０）、０．１％β－メルカプトエタノール（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号２１９８５－０２３）］に播いた。予め単離し、凍結保存しておいた２人のＬｅｕｋｏｐａｋドナーからのＰＢＭＣを解凍し、汎Ｔ細胞を単離した（先述のとおり）。単離されたＴ細胞を５μＭ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｃ３４５５７）で製造者のプロトコルに従い標識し、標的細胞と１：３のＥ：Ｔ比で共培養した。２．５ｎＭ～０．０００６ｎＭの範囲のＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃ及びブリナツモマブの希釈系列を細胞に加え、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーターでプレートを９６時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を回収し、ヒトＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ（Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号４２２３０２）で処理し、固定可能生死判別色素ｅＦｌｏｕｒ ７８０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号６５－０８６５－１４）で染色し、続いてＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５コンジュゲート抗ヒトＣＤ３ ｍＡｂ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３１７３３６）で染色した。染色ステップは全て、製造者のプロトコルに従い実施した。ＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ及びＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用してフロー分析を実施することにより、ＣＤ３染色及びＣｅｌｌ Ｔｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔ色素の希釈度に基づき％増殖ＣＤ３＋ Ｔ細胞を決定した。
簡潔に言えば、ホタルルシフェラーゼを安定に発現するＯＣＩ－ＬＹ－１９、Ｋａｒｐａｓ４２２及びＴｏｌｅｄｏ標的細胞を９６ウェルプレート内のＴ細胞培地（ＴＣＭ）（ＲＰＭＩ－１６４０、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１１８７５－０８５）、１０％ＦＢＳ（Ｓｅｒａｄｉｇｍ、カタログ番号１５００－５００）、１％Ｌ－グルタミン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号２５８３０－０８１）、１％非必須アミノ酸（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１１１４０－０５０）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１５０７００６３）、１％ＨＥＰＥＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１５６３００８０）、ピルビン酸ナトリウム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１１３６０－０７０）、０．１％β－メルカプトエタノール（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号２１９８５－０２３）］に播いた。予め単離し、凍結保存しておいた２人のＬｅｕｋｏｐａｋドナーからのＰＢＭＣを解凍し、汎Ｔ細胞を単離した（先述のとおり）。単離されたＴ細胞を５μＭ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｃ３４５５７）で製造者のプロトコルに従い標識し、標的細胞と１：３のＥ：Ｔ比で共培養した。２．５ｎＭ～０．０００６ｎＭの範囲のＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃ及びブリナツモマブの希釈系列を細胞に加え、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーターでプレートを９６時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を回収し、ヒトＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ（Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号４２２３０２）で処理し、固定可能生死判別色素ｅＦｌｏｕｒ ７８０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号６５－０８６５－１４）で染色し、続いてＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５コンジュゲート抗ヒトＣＤ３ ｍＡｂ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３１７３３６）で染色した。染色ステップは全て、製造者のプロトコルに従い実施した。ＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ及びＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用してフロー分析を実施することにより、ＣＤ３染色及びＣｅｌｌ Ｔｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔ色素の希釈度に基づき％増殖ＣＤ３＋ Ｔ細胞を決定した。
８．２０．２．結果
全てのＣＤ１９標的化抗体が、種々のＣＤ１９発現標的細胞株との共培養時にＴ細胞の増殖を誘導した（図２１Ａ～図２１Ｃ）。Ｔ細胞増殖効果は用量依存的であり、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１が、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１よりも強力な活性を示した。対照抗体はいかなるＴ細胞増殖も誘導しなかったことから、Ｔ細胞の増殖にはＣＤ１９標的特異的会合が必要であったことが指摘される。ブリナツモマブは、ＯＣＩ－ＬＹ－１９及びＴｏｌｅｄｏ細胞の存在下で最も強力なＴ細胞増殖を媒介した。Ｋａｒｐａｓ４２０の存在下では、増殖したＴ細胞の割合が最大であることによって示されるとおり、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１が一層有効にＴ細胞増殖を誘導した。
全てのＣＤ１９標的化抗体が、種々のＣＤ１９発現標的細胞株との共培養時にＴ細胞の増殖を誘導した（図２１Ａ～図２１Ｃ）。Ｔ細胞増殖効果は用量依存的であり、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１が、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１よりも強力な活性を示した。対照抗体はいかなるＴ細胞増殖も誘導しなかったことから、Ｔ細胞の増殖にはＣＤ１９標的特異的会合が必要であったことが指摘される。ブリナツモマブは、ＯＣＩ－ＬＹ－１９及びＴｏｌｅｄｏ細胞の存在下で最も強力なＴ細胞増殖を媒介した。Ｋａｒｐａｓ４２０の存在下では、増殖したＴ細胞の割合が最大であることによって示されるとおり、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１が一層有効にＴ細胞増殖を誘導した。
８．２１．実施例２１：ＢＢＭ及びブリナツモマブと比べた種々のＣＤ３親和性を有するＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭのＲＴＣＣ活性
種々の親和性のＣＤ３結合アームを持つＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭ（ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１（Ｈ変異型））及びＢＢＭ（ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１（Ｈ変異型））について、Ｋａｒｐａｓ４２２標的細胞のＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するその潜在的能力を比較した。本研究には、対照としてブリナツモマブも含めた。
種々の親和性のＣＤ３結合アームを持つＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭ（ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１（Ｈ変異型））及びＢＢＭ（ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１（Ｈ変異型））について、Ｋａｒｐａｓ４２２標的細胞のＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するその潜在的能力を比較した。本研究には、対照としてブリナツモマブも含めた。
８．２１．１．材料及び方法
実施例９に記載される材料及び方法に従い、ただし最終Ｅ：Ｔ比は１：１とし、インキュベーションは９６時間として、ｈｕＣＤ１９を発現するＫａｒｐａｓ４２２標的細胞によるＲＴＣＣアッセイを実施した。
実施例９に記載される材料及び方法に従い、ただし最終Ｅ：Ｔ比は１：１とし、インキュベーションは９６時間として、ｈｕＣＤ１９を発現するＫａｒｐａｓ４２２標的細胞によるＲＴＣＣアッセイを実施した。
８．２１．２．結果
図２２Ａ～図２２Ｂに示されるように、両方のタイプのＴＢＭが、Ｋａｒｐａｓ４２２細胞に対する細胞傷害活性を示す。ＴＢＭは、ＢＢＭと比較して優れた細胞傷害活性を実証した。ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１は、ブリナツモマブと比較して同程度の又は優れた細胞傷害活性を示した。
図２２Ａ～図２２Ｂに示されるように、両方のタイプのＴＢＭが、Ｋａｒｐａｓ４２２細胞に対する細胞傷害活性を示す。ＴＢＭは、ＢＢＭと比較して優れた細胞傷害活性を実証した。ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１は、ブリナツモマブと比較して同程度の又は優れた細胞傷害活性を示した。
８．２２．実施例２２：ＣＤ１９に結合しないＢＢＭ及びＴＢＭと比べた種々のＣＤ３親和性のＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭの複数のＢ細胞リンパ腫細胞株に対するＲＴＣＣ活性
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃ（Ｈ変異型）について、Ｏｃｉ－Ｌｙ１９、Ｔｏｌｅｄｏ、Ｎａｌｍ６、Ｎａｌｍ６ ＫＯ及びＫ５６２標的細胞のＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するその潜在的能力を比較した。Ｏｃｉ－Ｌｙ１９、Ｔｏｌｅｄｏ、Ｎａｌｍ６細胞は、ｈＣＤ１９抗原を発現する。ｈＣＤ１９発現を欠くＮａｌｍ６ ＫＯ及びＫ５６２標的細胞を使用して、標的非依存性死滅を評価した。本研究には、対照としてブリナツモマブも含めた。
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃ（Ｈ変異型）について、Ｏｃｉ－Ｌｙ１９、Ｔｏｌｅｄｏ、Ｎａｌｍ６、Ｎａｌｍ６ ＫＯ及びＫ５６２標的細胞のＴ細胞媒介性アポトーシスを誘導するその潜在的能力を比較した。Ｏｃｉ－Ｌｙ１９、Ｔｏｌｅｄｏ、Ｎａｌｍ６細胞は、ｈＣＤ１９抗原を発現する。ｈＣＤ１９発現を欠くＮａｌｍ６ ＫＯ及びＫ５６２標的細胞を使用して、標的非依存性死滅を評価した。本研究には、対照としてブリナツモマブも含めた。
８．２２．１．材料及び方法
Ｎａｌｍ６親細胞株からＣＲＩＳＰＲ－ＣＡＳ９技術を用いてＮａｌｍ６ ＫＯを作成し、ｈＣＤ１９発現を欠いていることを確認した。Ｏｃｉ－Ｌｙ１９、Ｔｏｌｅｄｏ、Ｎａｌｍ６、Ｎａｌｍ６ ＫＯ及びＫ５６２標的細胞を操作して、ホタルルシフェラーゼを過剰発現するようにした。実施例９に記載される材料及び方法に従い、ただし最終Ｅ：Ｔ比は１：１とし、インキュベーションは４８時間として、種々の細胞株でＲＴＣＣアッセイを実施した。
Ｎａｌｍ６親細胞株からＣＲＩＳＰＲ－ＣＡＳ９技術を用いてＮａｌｍ６ ＫＯを作成し、ｈＣＤ１９発現を欠いていることを確認した。Ｏｃｉ－Ｌｙ１９、Ｔｏｌｅｄｏ、Ｎａｌｍ６、Ｎａｌｍ６ ＫＯ及びＫ５６２標的細胞を操作して、ホタルルシフェラーゼを過剰発現するようにした。実施例９に記載される材料及び方法に従い、ただし最終Ｅ：Ｔ比は１：１とし、インキュベーションは４８時間として、種々の細胞株でＲＴＣＣアッセイを実施した。
８．２２．２．結果
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１は、Ｏｃｉ－Ｌｙ１９、Ｔｏｌｅｄｏ及びＮａｌｍ６に対して細胞傷害活性を示したが、抗原陰性Ｎａｌｍ６ ＫＯ及びＫ５６２に対しては最小限の活性のみを示した（図２３Ａ～図２３Ｊ）。ＴＢＭは、ＢＢＭと比較して優れた細胞傷害活性を実証した。ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１は、ブリナツモマブと同等の細胞傷害活性を示した。
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１は、Ｏｃｉ－Ｌｙ１９、Ｔｏｌｅｄｏ及びＮａｌｍ６に対して細胞傷害活性を示したが、抗原陰性Ｎａｌｍ６ ＫＯ及びＫ５６２に対しては最小限の活性のみを示した（図２３Ａ～図２３Ｊ）。ＴＢＭは、ＢＢＭと比較して優れた細胞傷害活性を実証した。ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１は、ブリナツモマブと同等の細胞傷害活性を示した。
８．２３．実施例２３：ＣＤ１９に結合しないＢＢＭ及びＴＢＭと比べた種々のＣＤ３親和性を有するＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭの複数のＢ細胞リンパ腫細胞株に対するサイトカイン放出アッセイ
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃ（Ｈ変異型）について、Ｏｃｉ－Ｌｙ１９、Ｔｏｌｅｄｏ、Ｎａｌｍ６、Ｎａｌｍ６ ＫＯ及びＫ５６２標的細胞においてサイトカインのＴ細胞媒介性デノボ分泌を誘導するその潜在的能力を比較した。Ｏｃｉ－Ｌｙ１９、Ｔｏｌｅｄｏ、Ｎａｌｍ６細胞は、ｈＣＤ１９抗原を発現する。ｈＣＤ１９発現を欠くＮａｌｍ６ ＫＯ及びＫ５６２標的細胞を使用して、標的非依存性サイトカイン放出を評価した。本研究には、対照としてブリナツモマブも含めた。
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃ（Ｈ変異型）について、Ｏｃｉ－Ｌｙ１９、Ｔｏｌｅｄｏ、Ｎａｌｍ６、Ｎａｌｍ６ ＫＯ及びＫ５６２標的細胞においてサイトカインのＴ細胞媒介性デノボ分泌を誘導するその潜在的能力を比較した。Ｏｃｉ－Ｌｙ１９、Ｔｏｌｅｄｏ、Ｎａｌｍ６細胞は、ｈＣＤ１９抗原を発現する。ｈＣＤ１９発現を欠くＮａｌｍ６ ＫＯ及びＫ５６２標的細胞を使用して、標的非依存性サイトカイン放出を評価した。本研究には、対照としてブリナツモマブも含めた。
８．２３．１．材料及び方法
標的細胞を回収し、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１８７５－０９３）に再懸濁した。平底３８４ウェルプレートに１ウェル当たり５，０００個の標的細胞を播いた。フィコール密度勾配遠心法によってｌｅｕｋｏｐａｋ（Ｈｅｍａｃａｒｅ ＃ＰＢ００１Ｆ－１）から分離した凍結保存ＰＢＭＣから２ドナーからのネガティブ選択（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１７９５１）によってヒト汎Ｔエフェクター細胞を単離した。次に、精製したＴ細胞を１：１の最終Ｅ：Ｔ比が達成されるようにプレートに加えた。３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした後、続く分析用に上清を回収した。ヒトサイトカインカスタム３プレックス３８４ ４スポットキット（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＃Ｎ３１ＩＢ－１）を使用して、製造者の指示に従いマルチプレックスＥＬＩＳＡを実施した。
標的細胞を回収し、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１８７５－０９３）に再懸濁した。平底３８４ウェルプレートに１ウェル当たり５，０００個の標的細胞を播いた。フィコール密度勾配遠心法によってｌｅｕｋｏｐａｋ（Ｈｅｍａｃａｒｅ ＃ＰＢ００１Ｆ－１）から分離した凍結保存ＰＢＭＣから２ドナーからのネガティブ選択（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１７９５１）によってヒト汎Ｔエフェクター細胞を単離した。次に、精製したＴ細胞を１：１の最終Ｅ：Ｔ比が達成されるようにプレートに加えた。３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした後、続く分析用に上清を回収した。ヒトサイトカインカスタム３プレックス３８４ ４スポットキット（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＃Ｎ３１ＩＢ－１）を使用して、製造者の指示に従いマルチプレックスＥＬＩＳＡを実施した。
８．２３．２．結果
図２４Ａ～図２４Ｊに示されるように、両方のＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭが、Ｏｃｉ－Ｌｙ１９、Ｔｏｌｅｄｏ及びＮａｌｍ６細胞とインキュベートしたとき、Ｔ細胞による有意なサイトカイン分泌を用量依存的に誘導する。抗原陰性Ｎａｌｍ６ ＫＯ及びＫ５６２とインキュベートしたとき、検出されたサイトカイン分泌は最小限であった。
図２４Ａ～図２４Ｊに示されるように、両方のＮＥＧ２５８ベースのＴＢＭが、Ｏｃｉ－Ｌｙ１９、Ｔｏｌｅｄｏ及びＮａｌｍ６細胞とインキュベートしたとき、Ｔ細胞による有意なサイトカイン分泌を用量依存的に誘導する。抗原陰性Ｎａｌｍ６ ＫＯ及びＫ５６２とインキュベートしたとき、検出されたサイトカイン分泌は最小限であった。
８．２４．実施例２４：Ｋａｒｐａｓ ４２２及びＯＣＩ－ＬＹ－１９細胞株による再チャレンジＲＴＣＣアッセイ
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１（Ｈ変異型）、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１（Ｈ変異型）、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１（Ｈ変異型）及びブリナツモマブで処理したＴ細胞の死滅活性に対して標的細胞再チャレンジが及ぼす効果を、用量滴定再チャレンジＲＴＣＣアッセイを用いて決定した。
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１（Ｈ変異型）、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１（Ｈ変異型）、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１（Ｈ変異型）及びブリナツモマブで処理したＴ細胞の死滅活性に対して標的細胞再チャレンジが及ぼす効果を、用量滴定再チャレンジＲＴＣＣアッセイを用いて決定した。
８．２４．１．材料及び方法
ホタルルシフェラーゼを安定に発現するＯＣＩ－ＬＹ－１９及びＫａｒｐａｓ４２２標的細胞をＣｏｓｔａｒ ６ウェルプレート内のＴ細胞培地（ＴＣＭ）に播いた。予め単離し、凍結保存しておいた２人のＬｅｕｋｏｐａｋドナーからのＰＢＭＣを解凍し、汎Ｔ細胞を単離した（先述のとおり）。ＥＣ９０濃度（ＯＣＩ－ＬＹ－１９について０．１ｎＭ及びＫａｒｐａｓ ４２２について０．５ｎＭ）のＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びブリナツモマブと併せた１：１のＥ：Ｔ比のＴ細胞とＯＣＩ－ＬＹ－１９又はＫａｒｐａｓ ４２２細胞との共培養をセットアップした。プレートをＯＣＩ－ＬＹ－１９について４日間及びＫａｒｐａｓ ４２２細胞について５日間インキュベートした。インキュベーションの終了時、発光シグナルを用いて標的細胞の死滅を決定した。抗体処理条件毎のＴ細胞絶対数も決定した。次の再チャレンジラウンドについては、様々な抗体条件間で標的細胞の死滅が等しくなることを確実にした。種々の抗体条件間でＴ細胞数を正規化し、両方の標的細胞について４日間のインキュベーションとしてＥＣ９０濃度を用いて１：１のＥ：Ｔで別の単一濃度再チャレンジラウンドをセットアップした。加えて、各細胞株について４日間のインキュベーションで種々の抗体処理条件からのＴ細胞を使用して１：１のＥ：Ｔ及び２ｎＭ～０．０００００１ｎＭの濃度範囲の用量滴定ＲＴＣＣをセットアップした。発光シグナルを用いて標的細胞の死滅を決定することにより、用量反応曲線を作成した。チャレンジ終了時、上記の手順をＫａｒｐａｓ ４２２については更に１回及びＯＣＩ－ＬＹ－１９細胞については更に２回繰り返した。アッセイセットアップを図２５Ａに示す。
ホタルルシフェラーゼを安定に発現するＯＣＩ－ＬＹ－１９及びＫａｒｐａｓ４２２標的細胞をＣｏｓｔａｒ ６ウェルプレート内のＴ細胞培地（ＴＣＭ）に播いた。予め単離し、凍結保存しておいた２人のＬｅｕｋｏｐａｋドナーからのＰＢＭＣを解凍し、汎Ｔ細胞を単離した（先述のとおり）。ＥＣ９０濃度（ＯＣＩ－ＬＹ－１９について０．１ｎＭ及びＫａｒｐａｓ ４２２について０．５ｎＭ）のＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びブリナツモマブと併せた１：１のＥ：Ｔ比のＴ細胞とＯＣＩ－ＬＹ－１９又はＫａｒｐａｓ ４２２細胞との共培養をセットアップした。プレートをＯＣＩ－ＬＹ－１９について４日間及びＫａｒｐａｓ ４２２細胞について５日間インキュベートした。インキュベーションの終了時、発光シグナルを用いて標的細胞の死滅を決定した。抗体処理条件毎のＴ細胞絶対数も決定した。次の再チャレンジラウンドについては、様々な抗体条件間で標的細胞の死滅が等しくなることを確実にした。種々の抗体条件間でＴ細胞数を正規化し、両方の標的細胞について４日間のインキュベーションとしてＥＣ９０濃度を用いて１：１のＥ：Ｔで別の単一濃度再チャレンジラウンドをセットアップした。加えて、各細胞株について４日間のインキュベーションで種々の抗体処理条件からのＴ細胞を使用して１：１のＥ：Ｔ及び２ｎＭ～０．０００００１ｎＭの濃度範囲の用量滴定ＲＴＣＣをセットアップした。発光シグナルを用いて標的細胞の死滅を決定することにより、用量反応曲線を作成した。チャレンジ終了時、上記の手順をＫａｒｐａｓ ４２２については更に１回及びＯＣＩ－ＬＹ－１９細胞については更に２回繰り返した。アッセイセットアップを図２５Ａに示す。
８．２４．２．結果
図２５Ｂ～図２５Ｈを見ると分かるとおり、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１は、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１と比較して、標的細胞でチャレンジを繰り返したときに死滅させる能力をより良好に保持することができた。次に良好なのはＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１であり、全ての抗体の中でＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１が最も活性が低かった。ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１は、Ｋａｒｐａｓ４２２及びＯＣＩ－ＬＹ－１９細胞についてのそれぞれ最初の２又は３ラウンドの再チャレンジでは、ブリナツモマブと比較したとき同程度の活性を実証した。ＯＣＩ－ＬＹ－１９についての最後の再チャレンジでは、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１はブリナツモマブよりも強力なＲＴＣＣを（ＥＣ５０及び最大溶解量の両方で）媒介した一方、Ｋａｒｐａｓ４２２については、ＥＣ５０が同程度であるにも関わらず、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１と比べてブリナツモマブの方が高い最大溶解量を媒介した。
図２５Ｂ～図２５Ｈを見ると分かるとおり、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１は、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１と比較して、標的細胞でチャレンジを繰り返したときに死滅させる能力をより良好に保持することができた。次に良好なのはＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１であり、全ての抗体の中でＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１が最も活性が低かった。ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１は、Ｋａｒｐａｓ４２２及びＯＣＩ－ＬＹ－１９細胞についてのそれぞれ最初の２又は３ラウンドの再チャレンジでは、ブリナツモマブと比較したとき同程度の活性を実証した。ＯＣＩ－ＬＹ－１９についての最後の再チャレンジでは、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１はブリナツモマブよりも強力なＲＴＣＣを（ＥＣ５０及び最大溶解量の両方で）媒介した一方、Ｋａｒｐａｓ４２２については、ＥＣ５０が同程度であるにも関わらず、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１と比べてブリナツモマブの方が高い最大溶解量を媒介した。
８．２５．実施例２５：Ｋａｒｐａｓ ４２２及びＯＣＩ－ＬＹ－１９細胞株による再チャレンジＴ細胞表現型タイピング
標的細胞再チャレンジがＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１（Ｈ変異型）処理Ｔ細胞の表現型に及ぼす効果を、単一濃度再チャレンジアッセイを用いて決定した。
標的細胞再チャレンジがＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１（Ｈ変異型）処理Ｔ細胞の表現型に及ぼす効果を、単一濃度再チャレンジアッセイを用いて決定した。
８．２５．１．材料及び方法
ホタルルシフェラーゼを安定に発現するＯＣＩ－ＬＹ－１９及びＫａｒｐａｓ４２２標的細胞をＣｏｓｔａｒ ６ウェルプレート内のＴ細胞培地（ＴＣＭ）に播いた。予め単離し、凍結保存しておいた２人のＬｅｕｋｏｐａｋドナーからのＰＢＭＣを解凍し、汎Ｔ細胞を単離した（先述のとおり）。１：１のＥ：Ｔ比でのＴ細胞とＯＣＩ－ＬＹ－１９又はＫａｒｐａｓ ４２２細胞との共培養をセットアップし、１ｎＭのＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１又はＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１を加えた。プレートをＯＣＩ－ＬＹ－１９について４日間及びＫａｒｐａｓ ４２２細胞について５日間インキュベートした。インキュベーションの終了時、抗体処理条件毎の標的細胞の死滅及びＴ細胞絶対数を決定した。種々の抗体条件間でＴ細胞数を正規化し、更に２ラウンドの再チャレンジを前回のチャレンジと同じように、両方の標的細胞とも４日間のインキュベーションで、合計３チャレンジについてセットアップした。３回目のチャレンジ後、Ｋａｒｐａｓ ４２２共培養からは２日目及びＯＣＩ－ＬＹ－１９共培養からは４日目に種々の抗体処理条件からのＴ細胞を回収し、２画分に分けた。一方の画分は、青色の固定可能生死判別色素（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｌ２３１０５）で染色した後、抗ヒトＣＤ３（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３１７３２４）、ＣＤ４（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３４４６０８）、ＣＤ８（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６３７９５）、ＣＤ２７（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３５６４１２）及びＣＤ６２Ｌ ｍＡｂ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３０４８１４）のカクテルで染色した。２つ目の画分は、ＴＣＭ中に１ｅ６／ｍｌとなるように再懸濁し、細胞刺激カクテル（Ｔｏｎｂｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＴＮＢ４９７５）によって３７℃で４時間刺激した。その後、細胞を洗浄し、続いて青色の固定可能生死判別色素（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｌ２３１０５）、抗ヒトＣＤ３（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３１７３２４）と、ＣＤ４（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３４４６０８）と、ＣＤ８（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６３７９５）とのカクテルで染色した後、ＦｏｘＰ３転写因子染色セット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号００－５５２３－００）を使用して透過処理し、最後に抗ヒトＩＦＮγ ｍＡｂ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号４００１３４）及びＩＬ－２ ｍＡｂ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号４００５５１）又はそれぞれのアイソタイプ対照で染色した。染色は全て、製造者のプロトコルに従い実施した。フロー分析は、ＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ及びＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して実施した。
ホタルルシフェラーゼを安定に発現するＯＣＩ－ＬＹ－１９及びＫａｒｐａｓ４２２標的細胞をＣｏｓｔａｒ ６ウェルプレート内のＴ細胞培地（ＴＣＭ）に播いた。予め単離し、凍結保存しておいた２人のＬｅｕｋｏｐａｋドナーからのＰＢＭＣを解凍し、汎Ｔ細胞を単離した（先述のとおり）。１：１のＥ：Ｔ比でのＴ細胞とＯＣＩ－ＬＹ－１９又はＫａｒｐａｓ ４２２細胞との共培養をセットアップし、１ｎＭのＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１又はＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１を加えた。プレートをＯＣＩ－ＬＹ－１９について４日間及びＫａｒｐａｓ ４２２細胞について５日間インキュベートした。インキュベーションの終了時、抗体処理条件毎の標的細胞の死滅及びＴ細胞絶対数を決定した。種々の抗体条件間でＴ細胞数を正規化し、更に２ラウンドの再チャレンジを前回のチャレンジと同じように、両方の標的細胞とも４日間のインキュベーションで、合計３チャレンジについてセットアップした。３回目のチャレンジ後、Ｋａｒｐａｓ ４２２共培養からは２日目及びＯＣＩ－ＬＹ－１９共培養からは４日目に種々の抗体処理条件からのＴ細胞を回収し、２画分に分けた。一方の画分は、青色の固定可能生死判別色素（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｌ２３１０５）で染色した後、抗ヒトＣＤ３（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３１７３２４）、ＣＤ４（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３４４６０８）、ＣＤ８（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６３７９５）、ＣＤ２７（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３５６４１２）及びＣＤ６２Ｌ ｍＡｂ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３０４８１４）のカクテルで染色した。２つ目の画分は、ＴＣＭ中に１ｅ６／ｍｌとなるように再懸濁し、細胞刺激カクテル（Ｔｏｎｂｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＴＮＢ４９７５）によって３７℃で４時間刺激した。その後、細胞を洗浄し、続いて青色の固定可能生死判別色素（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｌ２３１０５）、抗ヒトＣＤ３（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３１７３２４）と、ＣＤ４（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３４４６０８）と、ＣＤ８（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６３７９５）とのカクテルで染色した後、ＦｏｘＰ３転写因子染色セット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号００－５５２３－００）を使用して透過処理し、最後に抗ヒトＩＦＮγ ｍＡｂ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号４００１３４）及びＩＬ－２ ｍＡｂ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号４００５５１）又はそれぞれのアイソタイプ対照で染色した。染色は全て、製造者のプロトコルに従い実施した。フロー分析は、ＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ及びＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して実施した。
８．２５．２．結果
図２６Ａ～図２６Ｈ（Ｋａｒｐａｓ ４２２モデル）及び図２６Ｉ～図２６Ｐ（ＯＣＩ－ＬＹ－１９モデル）に示されるとおり、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１は、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１と比べて若齢表現型のＴ細胞の富化をより良好に促進した。ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１は、試験した他のＣＤ１９結合剤と比較して、Ｔ細胞からのサイトカイン産生もより良好に誘導することができた。
図２６Ａ～図２６Ｈ（Ｋａｒｐａｓ ４２２モデル）及び図２６Ｉ～図２６Ｐ（ＯＣＩ－ＬＹ－１９モデル）に示されるとおり、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１は、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１と比べて若齢表現型のＴ細胞の富化をより良好に促進した。ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１は、試験した他のＣＤ１９結合剤と比較して、Ｔ細胞からのサイトカイン産生もより良好に誘導することができた。
８．２６．実施例２６：ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１がＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１と比べてＣＤ１９＋標的細胞の存在下でＴ細胞増殖及びサイトカイン産生を誘発する能力
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１（Ｒ変異型）について、ＣＤ１９を発現するＮａｌｍ６標的細胞との共培養時にＴ細胞増殖、サイトカイン産生及びＴ細胞の表面マーカー発現の変化を誘導するその能力を評価した。
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１（Ｒ変異型）について、ＣＤ１９を発現するＮａｌｍ６標的細胞との共培養時にＴ細胞増殖、サイトカイン産生及びＴ細胞の表面マーカー発現の変化を誘導するその能力を評価した。
８．２６．１．材料及び方法
アッセイセットアップ当日、ホタルルシフェラーゼを安定に発現するＮａｌｍ－６標的細胞を５０Ｇｙで照射した。バフィーコートドナー（Ｂｅｒｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）からの予め単離し、凍結保存しておいた末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を解凍し、ヒト汎Ｔ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、カタログ番号１３０－０９６－５３５）を製造者のプロトコルに従い使用してネガティブ選択によって全Ｔ細胞を単離した。共培養のフィーダーとして使用するため、陽性画分（ＰＢＭＣ－Ｔ細胞枯渇型と呼ばれる）を５０Ｇｙで照射した。全Ｔ細胞において富化された陰性画分から、ＥａｓｙＳｅｐ（商標）ヒトＣＤ８＋ Ｔ細胞エンリッチメントキット（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ、カタログ番号１９０５３）を使用した更なるネガティブ選択ステップによってＣＤ８＋Ｔ細胞を単離した。次に未着手のＣＤ８＋細胞を抗ＣＤ２８抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３０２９２２）で染色し、ＦＡＣＳＡｒｉａ（ＢＤ）でＣＤ２８発現：ＣＤ８＋ＣＤ２８＋及びＣＤ８＋ＣＤ２８－に基づき選別した。選別された細胞の純度は９５％超であった。
アッセイセットアップ当日、ホタルルシフェラーゼを安定に発現するＮａｌｍ－６標的細胞を５０Ｇｙで照射した。バフィーコートドナー（Ｂｅｒｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）からの予め単離し、凍結保存しておいた末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を解凍し、ヒト汎Ｔ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、カタログ番号１３０－０９６－５３５）を製造者のプロトコルに従い使用してネガティブ選択によって全Ｔ細胞を単離した。共培養のフィーダーとして使用するため、陽性画分（ＰＢＭＣ－Ｔ細胞枯渇型と呼ばれる）を５０Ｇｙで照射した。全Ｔ細胞において富化された陰性画分から、ＥａｓｙＳｅｐ（商標）ヒトＣＤ８＋ Ｔ細胞エンリッチメントキット（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ、カタログ番号１９０５３）を使用した更なるネガティブ選択ステップによってＣＤ８＋Ｔ細胞を単離した。次に未着手のＣＤ８＋細胞を抗ＣＤ２８抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３０２９２２）で染色し、ＦＡＣＳＡｒｉａ（ＢＤ）でＣＤ２８発現：ＣＤ８＋ＣＤ２８＋及びＣＤ８＋ＣＤ２８－に基づき選別した。選別された細胞の純度は９５％超であった。
選別後、Ｔ細胞を２．５μＭのカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｃ３４５５４）で製造者のプロトコルに従い標識した。
ＣＦＳＥ標識Ｔ細胞の各Ｔ細胞サブセット（ＣＤ８＋ＣＤ２８＋又はＣＤ８＋ＣＤ２８－のいずれか）をＮａｌｍ６標的細胞と共培養し、ここでは１：１のエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比が実現するように５０，０００個のＴ細胞及び５０，０００個の標的細胞を播種した。細胞を希釈し、１：３又は１：６の更なる最終Ｅ：Ｔ比が達成されるように同時に播いた。
照射ＰＢＭＣ－Ｔ細胞枯渇型の存在を必要とする共培養条件では、５：１比のエフェクターＴ細胞：ＰＢＭＣが達成されるように１０，０００個のＰＢＭＣを播いた。
Ｃｏｓｔａｒ ９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５８５）内のＴ細胞培地［ＲＰＭＩ－１６４０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号２１８７５－０３４）；１０％ＦＢＳ ＨｙＣｌｏｎｅ（ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号ＳＨ３００７０．０３）；１％非必須アミノ酸（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１１１４０－０５０）；１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１５１４０１２２）；１％ＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ、カタログ番号１７７３７Ｅ）；ピルビン酸ナトリウム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１１３６０－０７０）；５０μＭ β－メルカプトエタノール（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号３１３５０）］にＴ細胞－腫瘍細胞共培養物を播いた。
Ｔ細胞培地に希釈したＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１を種々の濃度（１ｎＭ、０．１ｎＭ及び０．０１ｎＭ）で細胞に加え、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーターで７２時間インキュベートした。細胞内サイトカイン産生を検出可能にするため、共培養の最後の１．５時間はプレートをＰＭＡ（５０ｎｇ／ｍｌ；ＳＩＧＭＡ、カタログ番号Ｐ１５８５））とインキュベートした。インキュベーションの最後の１．５時間にイオノマイシン（５００μｇ／ｍｌ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号４０７９５０）；ブレフェルジン（１０μｇ／ｍｌ；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号９９７２）も加えた。
７２時間の終了時、細胞を回収し、生死判別色素、Ｚｏｍｂｉｅ Ａｑｕａ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号４２３１０２）により、室温で１０分間インキュベートすることによって染色した。次にＦＡＣＳ緩衝液を使用して細胞を２回洗浄し、表面マーカー：抗ＣＤ２（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３００２１４）、抗ＣＤ２８（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３０２９２２）、抗ＣＣＲ７（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３５３２２６）及び抗ＣＤ４５ＲＯ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３０４２１６）に対する抗体で染色した。Ｔ細胞をＢＤ ｃｙｔｏｆｉｘ ｃｙｔｏｐｅｒｍキット（ＢＤ、カタログ番号５５５０２８）で製造者の指示に従い処理し、それを抗ＩＦＮｇ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号５０２５０９）及び抗グランザイムＢ抗体（ＢＤ、カタログ番号５６０２１３）で染色することにより、細胞内ＩＦＮ－ｇ及びグランザイムＢ（ＧｚＢ）を検出した。試料をＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、ＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ）で捕捉した。分析はＦＬＯＷＪＯソフトウェア（バージョン１０．６．０；Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ Ｉｎｃ．）で実施した。
８．２６．２．結果
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１は両方とも、ＣＤ１９発現標的細胞株Ｎａｌｍ６との共培養時にＣＤ２８＋Ｔ細胞及びＣＤ２８－Ｔ細胞の両方の増殖を誘導した（図２７Ａ～図２７Ｄ）。しかしながら、いずれのＴ細胞サブセットの増殖を誘導する効力も、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１と比較してＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１の方が高かった。この効果は、試験した両方の濃度で、且つ用いた種々のＥ：Ｔ比で観察された。Ｔ細胞増殖に及ぼす効果は、照射ＰＢＭＣの存在下又は非存在下の両方で観察された。
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１は両方とも、ＣＤ１９発現標的細胞株Ｎａｌｍ６との共培養時にＣＤ２８＋Ｔ細胞及びＣＤ２８－Ｔ細胞の両方の増殖を誘導した（図２７Ａ～図２７Ｄ）。しかしながら、いずれのＴ細胞サブセットの増殖を誘導する効力も、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１と比較してＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１の方が高かった。この効果は、試験した両方の濃度で、且つ用いた種々のＥ：Ｔ比で観察された。Ｔ細胞増殖に及ぼす効果は、照射ＰＢＭＣの存在下又は非存在下の両方で観察された。
１ｎＭのＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１の存在下では、ＩＦＮ－ｇ又はグランザイムＢ（ＧｚＢ）を産生するＴ細胞の割合の点で大きい違いは観察されなかった；しかしながら、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１の存在下では、両方のサイトカインについて、特に照射ＰＢＭＣの存在下で共培養したときのＣＤ２８－Ｔ細胞の間で、ＩＦＮｇ及びＧｚＢの両方の発現の増加を示す蛍光強度中央値（ＭＦＩ）の明らかなシフトがあった（図２８Ａ～図２８Ｄ）。ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１がサイトカイン産生Ｔ細胞に及ぼす効果は、０．１ｎＭで更に一層顕著であった：照射ＰＢＭＣの存在下及び非存在下の両方で、ＣＤ２８－及びＣＤ２８＋ Ｔ細胞サブセットの両方の範囲内におけるＭＦＩとしてのＧｚＢ＋Ｔ細胞及びＩＦＮｇ＋Ｔ細胞の明らかな増加があった（図２８Ｅ～図２８Ｈ）。更に、ＣＤ２８－Ｔ細胞ＩＦＮｇ＋ＧｚＢ＋の比率（％）もＣＤ３ｈｉＴＳＰ１の存在下で一層顕著であった（図２８Ｉ～図２８Ｌ）。
ＣＤ４５ＲＯ及びＣＣＲ７の発現プロファイルの組合せにより、異なるＴ細胞集団の分布が定義される：ナイーブ（ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋）、セントラルメモリー（ＣＭ）（ＣＤ４５ＲＯ＋ＣＣＲ７＋）、エフェクターメモリー（ＥＭ）（ＣＤ４５ＲＯ＋ＣＣＲ７－）及び最終分化型（ＴＥＭＲＡ）（ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７－）。Ｔ細胞表面表現型の変化を図２９に示す。選別直後は、また７２時間の共培養後も、種々のＴ細胞集団の均質な分布を維持するＣＤ２８＋細胞にＣＤ３ｈｉ分子が及ぼす大きい効果は観察されなかった。逆に、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１がＣＤ２８－細胞に及ぼす効果はあった：選別後は、ＣＤ２８－細胞はほぼ全面的にＴＥＭＲＡ表現型を示したが、ＣＤ３ｈｉＴＳＰ１による７２時間の処理後には、ＣＤ２８－細胞はセントラルメモリー／エフェクターメモリー表現型を再獲得し、これに付随して、更に最終分化した（ＴＥＭＲＡ）プロファイルを有する細胞の比率が低下した。
８．２７．実施例２７：ＣＤ３ｈｉＴＳＰ１分子がＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１分子と比べてＣＤ１９＋標的細胞に対するリダイレクトＴ細胞傷害性（ＲＴＣＣ）を誘発する能力
ルシフェラーゼ遺伝子を発現するように操作したＣＤ１９＋ Ｎａｌｍ６細胞でＲＴＣＣアッセイをセットアップし、ＣＤ８ Ｔ細胞集団を選別することによりＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１（Ｒ変異型）がＣＤ８ Ｔ細胞サブセットの細胞傷害活性を誘発する能力を測定した。
ルシフェラーゼ遺伝子を発現するように操作したＣＤ１９＋ Ｎａｌｍ６細胞でＲＴＣＣアッセイをセットアップし、ＣＤ８ Ｔ細胞集団を選別することによりＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１（Ｒ変異型）がＣＤ８ Ｔ細胞サブセットの細胞傷害活性を誘発する能力を測定した。
８．２７．１．材料及び方法
予めバフィーコートドナー（Ｂｅｒｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）から単離し、凍結保存しておいた末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を解凍し、汎Ｔ細胞単離キット、ヒト（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、カタログ番号１３０－０９６－５３５）を製造者のプロトコルに従い使用してネガティブ選択によって全Ｔ細胞を単離した。共培養のフィーダーとして使用するため、陽性画分（ＰＢＭＣ－Ｔ細胞枯渇型と呼ばれる）を５０Ｇｙで照射した。
予めバフィーコートドナー（Ｂｅｒｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）から単離し、凍結保存しておいた末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を解凍し、汎Ｔ細胞単離キット、ヒト（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、カタログ番号１３０－０９６－５３５）を製造者のプロトコルに従い使用してネガティブ選択によって全Ｔ細胞を単離した。共培養のフィーダーとして使用するため、陽性画分（ＰＢＭＣ－Ｔ細胞枯渇型と呼ばれる）を５０Ｇｙで照射した。
次に、全Ｔ細胞において富化された陰性画分から、ＥａｓｙＳｅｐ（商標）ヒトＣＤ８＋ Ｔ細胞エンリッチメントキット（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ、カタログ番号１９０５３）を使用した更なるネガティブ選択ステップにより、ＣＤ８＋Ｔ細胞を単離した。次に未着手のＣＤ８＋細胞を抗ＣＤ２８抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３０２９２２）で染色し、ＦＡＣＳＡｒｉａ（ＢＤ）でＣＤ２８発現：ＣＤ８＋ＣＤ２８＋及びＣＤ８＋ＣＤ２８－に基づき選別した。選別された細胞の純度は９５％超であった。
次に３８４ウェル平底マイクロタイタープレート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１４２７６１）において各Ｔ細胞サブセット（ＣＤ８＋ＣＤ２８＋又はＣＤ８＋ＣＤ２８－のいずれか）を１：１のエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比が実現するように同数のＮａｌｍ６標的細胞と共培養した（３，０００個のＴ細胞及び３，０００個の標的細胞）。この共培養は、Ｔ細胞培地［ＲＰＭＩ－１６４０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号２１８７５－０３４）、１０％ＦＢＳ ＨｙＣｌｏｎｅ（ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号ＳＨ３００７０．０３）、１％非必須アミノ酸（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１１１４０－０５０）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１５１４０１２２）、１％ＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ、カタログ番号１７７３７Ｅ）、ピルビン酸ナトリウム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１１３６０－０７０）、５０μＭ β－メルカプトエタノール（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号３１３５０）］にセットアップした。細胞を希釈し、１：３又は１：６の更なる最終Ｅ：Ｔ比が達成されるように同時に播いた。照射ＰＢＭＣ－枯渇Ｔ細胞型の存在を必要とする共培養条件では、５：１比のエフェクターＴ細胞：ＰＢＭＣが達成されるように６００個のＰＢＭＣを播いた。
細胞にＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃ抗体対照を種々の濃度（１ｎＭ、０．１ｎＭ及び０．０１ｎＭ）で加えた。
プレートを３７℃インキュベーターにおいて５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。コインキュベーション後、全てのウェルにＯｎｅ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ６１１０）を加え、続いてＥＬＩＳＡ Ｒｅａｄｅｒ ４．１８ １（Ｂｉｏｔｅｋ、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）で発光シグナルを測定した。Ｏｎｅ－Ｇｌｏとの標的細胞が最大シグナルとして働いた。標的細胞のＲＴＣＣ率は、以下の式：［１００－（試料／最大シグナル）×１００％］を用いて計算した。
８．２７．２．結果
結果は図３０Ａ～図３０Ｄに示す。ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１の両方が、対照抗体ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃと比較してＣＤ１９＋ Ｎａｌｍ６－ｌｕｃ標的細胞に対するＲＴＣＣ活性を媒介した。０．１ｎＭ又は１ｎＭのＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１を使用したとき、他の治療と比較して、ＣＤ８＋ＣＤ２８－Ｔ細胞とのセッティング（照射フィーダーの存在下）においてＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１媒介性ＲＴＣＣの増加が観察された。
結果は図３０Ａ～図３０Ｄに示す。ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１の両方が、対照抗体ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１Ｃと比較してＣＤ１９＋ Ｎａｌｍ６－ｌｕｃ標的細胞に対するＲＴＣＣ活性を媒介した。０．１ｎＭ又は１ｎＭのＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１を使用したとき、他の治療と比較して、ＣＤ８＋ＣＤ２８－Ｔ細胞とのセッティング（照射フィーダーの存在下）においてＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１媒介性ＲＴＣＣの増加が観察された。
８．２８．実施例２８：ＮＳＧマウスのＯＣＩ－ＬＹ－１９びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫腫瘍モデルの養子免疫伝達適応におけるＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１の抗腫瘍活性
ＮＳＧマウスのＯＣＩ－ＬＹ－１９びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）腫瘍モデルにおいて、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１（Ｈ変異型）の抗腫瘍活性を研究した。
ＮＳＧマウスのＯＣＩ－ＬＹ－１９びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）腫瘍モデルにおいて、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１（Ｈ変異型）の抗腫瘍活性を研究した。
８．２８．１．材料及び方法
０日目、ＯＣＩ－ＬＹ－１９細胞を回収し、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）に５００×１０６細胞／ｍＬの濃度で懸濁した。約６週齢の雌ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪマウス（ＮＳＧマウス）（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＭＥ）の右側腹部に２００μＬの５×１０６個のＯＣＩ－ＬＹ－１９細胞を皮下注射した。腫瘍接種の７日後、各マウスが外側尾静脈に静脈注射によって１００μＬの１５×１０６個の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の養子免疫伝達（ＡｄＴ）を受けた。ＰＢＭＣは予めヒトｌｅｕｋｏｐａｋから単離し、凍結し、使用時まで気相液体窒素タンク内のＣｒｙｏｓｔｏｒ１０培地に保存してあった。ＡｄＴの直前にＰＢＭＣを解凍し、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）に１００×１０６細胞／ｍｌの濃度で懸濁した。腫瘍負荷（ＴＢ）が機械的ノギスで測定して平均約２００ｍｍ３の容積に達したとき、マウス（ｎ＝８／群）を用量レベル０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ又は０．３ｍｇ／ｋｇのＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１又はＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１の単回ＩＶ投与で治療した。各抗体の抗腫瘍活性を、腫瘍移植及びＡｄＴを受けたが治療は受けていない未治療対照群（腫瘍＋ＡｄＴ）と比較した（表２５）。未治療対照で観察される同種反応を測るため、腫瘍のみの群を含めた。治療は全て、個々のマウス体重に基づき１０ｍＬ／ｋｇで投与した。抗腫瘍活性は、未治療対照における変化と比べた腫瘍負荷の変化百分率（％ΔＴ／ΔＣ）又は％退縮率により決定した。
０日目、ＯＣＩ－ＬＹ－１９細胞を回収し、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）に５００×１０６細胞／ｍＬの濃度で懸濁した。約６週齢の雌ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪマウス（ＮＳＧマウス）（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＭＥ）の右側腹部に２００μＬの５×１０６個のＯＣＩ－ＬＹ－１９細胞を皮下注射した。腫瘍接種の７日後、各マウスが外側尾静脈に静脈注射によって１００μＬの１５×１０６個の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の養子免疫伝達（ＡｄＴ）を受けた。ＰＢＭＣは予めヒトｌｅｕｋｏｐａｋから単離し、凍結し、使用時まで気相液体窒素タンク内のＣｒｙｏｓｔｏｒ１０培地に保存してあった。ＡｄＴの直前にＰＢＭＣを解凍し、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）に１００×１０６細胞／ｍｌの濃度で懸濁した。腫瘍負荷（ＴＢ）が機械的ノギスで測定して平均約２００ｍｍ３の容積に達したとき、マウス（ｎ＝８／群）を用量レベル０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ又は０．３ｍｇ／ｋｇのＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１又はＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１の単回ＩＶ投与で治療した。各抗体の抗腫瘍活性を、腫瘍移植及びＡｄＴを受けたが治療は受けていない未治療対照群（腫瘍＋ＡｄＴ）と比較した（表２５）。未治療対照で観察される同種反応を測るため、腫瘍のみの群を含めた。治療は全て、個々のマウス体重に基づき１０ｍＬ／ｋｇで投与した。抗腫瘍活性は、未治療対照における変化と比べた腫瘍負荷の変化百分率（％ΔＴ／ΔＣ）又は％退縮率により決定した。
腫瘍負荷及び体重を週２回記録した。腫瘍負荷は、生物発光イメージングシステム（ＩＶＩＳ２００、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ｐ／ｓ単位で生物発光シグナル強度により測定した。抗腫瘍活性は、式：ΔＴＢ≧０の場合、１００×ΔＴＢ治療、時点／ΔＴＢ対照群、時点を用いて％ΔＴ／ΔＣにより決定し；又はΔＴＶ＜０の場合、％退縮：（－１×（１００×（ＴＢ最終－ＴＢ初期／ＴＢ初期）により決定した。ＴＢ初期は、治療開始当日の腫瘍負荷である。４２％未満の％ΔＴ／ΔＣ値を、抗腫瘍活性があると見なした。体重変化率は、式：１００×（（ＢＷ時点－ＢＷ初期）／ＢＷ初期）を用いて決定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア、バージョン７．０３を使用して、一元配置ＡＮＯＶＡをダネットの多重比較検定と共に用いた統計的分析を実施した。
ＯＣＩ－ＬＹ－１９移植後２５日目、腫瘍負荷に起因して、未治療対照群の全ての動物を安楽死させた。
８．２８．２．結果
本研究では同種反応は最小限であった（図３１Ａ～図３１Ｂ）。
本研究では同種反応は最小限であった（図３１Ａ～図３１Ｂ）。
０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇのＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１による抗体治療は、それぞれ７２．４１％及び８４．５０％の有意な腫瘍退縮を生じた。０．０３ｍｇ／ｋｇのＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１による抗体治療は、１３．７４％の腫瘍退縮を生じた。０．００３ｍｇ／ｋｇのＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１による抗体治療は、１．３８％ΔＴ／ΔＣで有意な抗腫瘍活性を呈した。０．００３ｍｇ／ｋｇ用量レベルのＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１による抗体治療は、このモデルでは活性を示さなかった（表２５；図３１Ａ）。
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１では、抗体に関連する体重減少はなかった。ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１の治療で観察された体重変化は、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の発症に起因する可能性が最も高かった。体重減少は、疾患負荷及びＧｖＨＤ発症の両方のエンドポイントパラメータである。ＰＢＭＣ注射後３５～４２日（腫瘍移植後２８～３５日）で、動物は、ＧｖＨＤが原因の体重減少を呈し始めた。腫瘍負荷が高い動物は、疾患負荷に関連する体重減少も実証した。本研究の間、体重は腫瘍移植当日に量った初期測定値と比べて増加した（表２５、図３２Ａ）。しかしながら、研究終了時、増加最大値と比べて観察された体重減少は、ＧｖＨＤ及び疾患負荷が体重減少を誘導したことを示すものである。
ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１による抗体治療は、０．１ｍｇ／ｋｇ（５．６０％退縮）及び０．３ｍｇ／ｋｇ（３６．３３％退縮）で有意な抗腫瘍応答を生じた。ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１による治療は、０．０３ｍｇ／ｋｇの用量レベルについて７．３９％の％ΔＴ／ΔＣ値で有意な抗腫瘍応答を生じた。０．００３及び０．０１ｍｇ／ｋｇのＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１による抗体治療は、このモデルでは活性を示さなかった（表２６；図３１Ｂ）。
ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１では、抗体に関連する体重減少はなかった。このコンストラクトについて、研究終了までにＧｖＨＤの発症に起因する体重減少は観察されなかった（表２６、図３２Ｂ）。
８．２９．実施例２９：ｈｕＣＤ３４＋ ＮＳＧマウスのＤＬＢＣＬ皮下腫瘍モデルの適応におけるＯＣＩ－ＬＹ－１９でのＣＤ３ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１の複数回投与後の抗腫瘍活性
ｈｕＣＤ３４＋ ＮＳＧマウスのＯＣＩ－ＬＹ－１９ ＤＬＢＣＬ皮下腫瘍モデルにおいて、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１（Ｈ変異型）の抗腫瘍活性を研究した。
ｈｕＣＤ３４＋ ＮＳＧマウスのＯＣＩ－ＬＹ－１９ ＤＬＢＣＬ皮下腫瘍モデルにおいて、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１（Ｈ変異型）の抗腫瘍活性を研究した。
８．２９．１．材料及び方法
本研究に用いたＮＧＳマウスのヒト化手順を図３３に概略的に示す。簡潔に言えば、約６週齢の雌ＮＳＧマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＭＥ）をプレコンディショニングプロトコルにかけて骨髄ニッチを離脱させた。これは、化学的アブレーション又はＸ線照射のいずれかによって各ＮＳＧマウスにおけるヒト免疫系の再構成を可能にすることにより達成された。プレコンディショニング後２４時間以内に、単一の臍帯（Ｌｏｎｚａ、ＳｔｅｍＣｅｌｌ）から単離した５０，０００個のｈｕＣＤ３４＋幹細胞（ｈｕＣＤ３４＋ ＳＣ）を１００μＬで静脈注射によって外側尾静脈に導入した。各マウスが単一のドナーからのｈｕＣＤ３４＋ ＳＣを投与された。ｈｕＣＤ３４＋ ＳＣは、受領し、凍結し、使用時まで－２００℃の液体窒素タンクに保存した。接種直前に、液体窒素タンクからｈｕＣＤ３４＋ ＳＣバイアルを取り出し、３７℃のビーズバスで解凍し、５００，０００細胞／ｍＬの最終濃度でＰＢＳに再懸濁した。ヒト化後の１６週間、マウスを毎週、体重及び体調に関してモニタした。１６週目に、マウスを尾から出血させて、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によりヒト免疫再構築（ヒト生着）を確かめた。２５％を超えるｈＣＤ４５／全ＣＤ４５のマウスを安定に生着したと見なし、研究登録に適格とした。
本研究に用いたＮＧＳマウスのヒト化手順を図３３に概略的に示す。簡潔に言えば、約６週齢の雌ＮＳＧマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＭＥ）をプレコンディショニングプロトコルにかけて骨髄ニッチを離脱させた。これは、化学的アブレーション又はＸ線照射のいずれかによって各ＮＳＧマウスにおけるヒト免疫系の再構成を可能にすることにより達成された。プレコンディショニング後２４時間以内に、単一の臍帯（Ｌｏｎｚａ、ＳｔｅｍＣｅｌｌ）から単離した５０，０００個のｈｕＣＤ３４＋幹細胞（ｈｕＣＤ３４＋ ＳＣ）を１００μＬで静脈注射によって外側尾静脈に導入した。各マウスが単一のドナーからのｈｕＣＤ３４＋ ＳＣを投与された。ｈｕＣＤ３４＋ ＳＣは、受領し、凍結し、使用時まで－２００℃の液体窒素タンクに保存した。接種直前に、液体窒素タンクからｈｕＣＤ３４＋ ＳＣバイアルを取り出し、３７℃のビーズバスで解凍し、５００，０００細胞／ｍＬの最終濃度でＰＢＳに再懸濁した。ヒト化後の１６週間、マウスを毎週、体重及び体調に関してモニタした。１６週目に、マウスを尾から出血させて、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によりヒト免疫再構築（ヒト生着）を確かめた。２５％を超えるｈＣＤ４５／全ＣＤ４５のマウスを安定に生着したと見なし、研究登録に適格とした。
生着の評価後、マウスに腫瘍細胞を皮下移植した。０日目、ＯＣＩ－ＬＹ－１９細胞を採取し、１０×１０７細胞／ｍＬの濃度でハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）に懸濁し、次にマトリゲルで１：１希釈して、５×１０７細胞／ｍＬの最終濃度を得た。マウスの右側腹部に１００μＬの容積中５×１０６細胞／マウスを皮下（ＳＱ）注射によって移植した。移植から１５日後（ノギスで測った平均腫瘍容積が約２５０～３００ｍｍ３）、２つのパラメータ：ドナー及び腫瘍容積に関してマウスを無作為化した。これにより、各群での均等なドナー配分及び同等の腫瘍容積が確保された。３つの治療群、ｎ＝８及び未治療対照、ｎ＝５があった。マウスは、毎週、２～４週間にわたり、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１（０．３ｍｇ／ｋｇ）、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１（１．０ｍｇ／ｋｇ）又はＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１（０．３ｍｇ／ｋｇ）によってＩＶ投与で治療した。各抗体の抗腫瘍活性を、腫瘍移植を受けた未治療のｈｕＣＤ３４＋ＳＣ対照群（腫瘍＋ＣＤ３４＋）と比較した（表２７）。治療は全て、個々のマウス体重に基づき１０ｍＬ／ｋｇで投与した。抗腫瘍活性は、未治療対照と比べた治療下の腫瘍容積の変化率（％ΔＴ／ΔＣ）又は％退縮により決定し、時間の経過に伴う％動物生存率をモニタすることにより応答の持続性を評価した。ＴＶ、ＢＷ又はＢＣＳ（ボディコンディションスコア）が実験動物使用プロトコル（ＡＵＰ）に定められた限度を超えることによりエンドポイント基準に達した動物は、安楽死させた。
腫瘍負荷（ＴＶ）及び体重は週２回記録した。腫瘍負荷は、ノギスで測って長さ及び幅を取得し、式（幅２×長さ）／３．１４を用いて腫瘍容積を計算した。体重は体重計で測定した。両パラメータとも、インハウスのシステム（ＩＮＤＩＧＯ）に入力した。抗腫瘍活性は、ΔＴＢ≧０の場合、式：１００×ΔＴＢ治療、時点／ΔＴＢ対照群、時点を用いて％ΔＴ／ΔＣにより決定し；又はΔＴＶ＜０の場合、％退縮：（－１×（１００×（ＴＢ最終－ＴＢ初期／ＴＢ初期）により決定した。ＴＢ初期は、治療開始当日の腫瘍負荷である。４２％未満の％ΔＴ／ΔＣ値を、抗腫瘍活性があると見なした。体重変化率は、式：１００×（（ＢＷ時点－ＢＷ初期）／ＢＷ初期）を用いて決定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア、バージョン７．０３を使用して、一元配置ＡＮＯＶＡをダネットの多重比較検定と共に用いた統計的分析を実施した（移植後２４日目）。
加えて、カプラン・マイヤー生存グラフを用いてエンドポイントまでの時間を評価し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア、バージョン７．０３を使用した分析を実施してエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）の中央値の差を比較した。腫瘍容積が１２００ｍｍ３を超えたときに腫瘍エンドポイントに達していたマウス及び潰瘍、転移、体重減少又は体調不良など、疾患の進行に関連する腫瘍容積以外の理由で安楽死させたマウスは、死亡と記録した（「１」）。有害薬物事象など、腫瘍進行以外の理由で安楽死させた動物は、打ち切りとした（「０」）。ログ・ランク（マンテル・コックス）生存分析を実施し、全体の有意水準Ｐ＜０．０５としてホルム・シダック法を用いて、全てのペアワイズ多重比較手順を実施した（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ １３．０）。ＴＴＥのグラフ解析は、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ ｖ７．０３）で実施した。個々の応答基準も評価し、完全応答（ＣＲ）、最終測定時点で検出可能な腫瘍なし；部分応答（ＰＲ）、任意の時点で腫瘍容積がベースライン測定値未満であり、その後再増殖が続く；又は応答なし（ＮＲ）、研究期間中、腫瘍はベースライン測定値を上回って増加し続ける、のいずれかとして記録した。３９日目が本研究の最終日となった。
ＯＣＩ－ＬＹ－１９移植後２４日目、腫瘍負荷に起因して、未治療対照群の全ての動物を安楽死させた。統計的分析は２４日目に評価した。
８．２９．２．結果
３つの抗体のいずれによる治療も、腫瘍＋ＣＤ３４＋対照群と比較して腫瘍活性の有意差を示した。０．３ｍｇ／ｋｇのＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１では、４７．４％の有意な腫瘍退縮が得られた一方、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１では退縮は達成されなかった（１６．３％ΔＴ／ΔＣ）。１．０ｍｇ／ｋｇのＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１による治療では、６４．５％の腫瘍退縮が得られた（表２７、図３４Ａ）。
３つの抗体のいずれによる治療も、腫瘍＋ＣＤ３４＋対照群と比較して腫瘍活性の有意差を示した。０．３ｍｇ／ｋｇのＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１では、４７．４％の有意な腫瘍退縮が得られた一方、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１では退縮は達成されなかった（１６．３％ΔＴ／ΔＣ）。１．０ｍｇ／ｋｇのＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１による治療では、６４．５％の腫瘍退縮が得られた（表２７、図３４Ａ）。
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１では、初回投与後に限り、治療に関連する体重減少が観察された。体重減少の重症度は、同様にドナーの影響もあり、ドナー毎に様々な体重減少最大値を示した。理論によって拘束されるものではないが、初回投与後に観察される体重変化は、標的媒介性で促進され、固有のＢ細胞の枯渇によって悪化すると仮定される。体重減少は、疾患負荷と、治療によって誘導される応答との両方のエンドポイントパラメータである。腫瘍負荷が高い動物は、疾患負荷に関連する体重減少を実証した。本研究の間、体重は、腫瘍移植当日に量った初期測定値と比べて増加するが、疾患負荷の進行に応じて減少することが観察された（表２７、図３４Ｂ）。
８．３０．実施例３０：ｈｕＣＤ３４＋ ＮＳＧマウスのＤＬＢＣＬ皮下腫瘍モデルでＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１とＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１とを比較する単回投与用量設定研究における抗腫瘍活性
ｈｕＣＤ３４＋ ＮＳＧマウスのＯＣＩ－ＬＹ－１９ ＤＬＢＣＬ皮下腫瘍モデルでＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１（Ｈ変異型）の抗腫瘍活性を研究した。
ｈｕＣＤ３４＋ ＮＳＧマウスのＯＣＩ－ＬＹ－１９ ＤＬＢＣＬ皮下腫瘍モデルでＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１及びＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１（Ｈ変異型）の抗腫瘍活性を研究した。
８．３０．１．材料及び方法
Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ、ＣＡ）から雌ヒト化ＣＤ３４＋ ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪマウス（ＨｕＮＳＧマウス）を購入した。臍帯血を用いてマウスをヒト化した。
Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ、ＣＡ）から雌ヒト化ＣＤ３４＋ ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪマウス（ＨｕＮＳＧマウス）を購入した。臍帯血を用いてマウスをヒト化した。
出荷前にｈＣＤ４５＋細胞が生着レベルを決定され、研究開始前にインハウスで確認した。末梢血中に２５％を超えるｈＣＤ４５＋細胞を有するＨｕＮＳＧマウスを、生着していてヒト化されていると見なした。研究では、生着レベルが異なるドナーに由来するＨｕＮＳＧを各治療群に無作為化した。
生着の評価後、マウスに腫瘍細胞を皮下移植した。０日目、ＯＣＩ－ＬＹ－１９細胞を採取し、１０×１０７細胞／ｍＬの濃度でハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）に懸濁し、次にマトリゲルで１：１希釈して、５×１０７細胞／ｍＬの最終濃度を得た。マウスの右側腹部に１００μＬの容積中５×１０６細胞／マウスを皮下（ＳＱ）注射によって移植した。移植から９日後（ノギスで測った平均腫瘍容積が約２５０～３００ｍｍ３）、２つのパラメータ：ドナー及び腫瘍容積に関してマウスを無作為化した。これにより、各群での均等なドナー配分及び同等の腫瘍容積が確保された。ｎ＝８の治療群及び未治療対照にｎ＝５の１１群があった。マウスには、以下の用量範囲１．０ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｇｋ、０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．０１ｍｇ／ｋｇにわたるＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１又はＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１のＩＶ投与によって単回用量を投与した。各抗体の抗腫瘍活性を、腫瘍移植を受けた未治療のｈｕＣＤ３４＋ＳＣ対照群（腫瘍＋ＣＤ３４＋）と比較した（表２８）。治療は全て、個々のマウス体重に基づき１０ｍＬ／ｋｇで投与した。抗腫瘍活性は、未治療対照と比べた治療下の腫瘍容積の変化率（％ΔＴ／ΔＣ）又は％退縮により決定し、時間の経過に伴う％動物生存率をモニタすることにより応答の持続性を評価した。ＴＶ、ＢＷ又はＢＣＳ（ボディコンディションスコア）が実験動物使用プロトコル（ＡＵＰ）に定められた限度を超えることによりエンドポイント基準に達した動物は、安楽死させた。
腫瘍負荷（ＴＶ）及び体重は週２回記録した。腫瘍負荷は、ノギスで測って長さ及び幅を取得し、式（幅２×長さ）／３．１４を用いて腫瘍容積を計算した。体重は体重計で測定した。両パラメータとも、インハウスのシステム（ＩＮＤＩＧＯ）に入力した。抗腫瘍活性は、ΔＴＢ≧０の場合、式：１００×ΔＴＢ治療、時点／ΔＴＢ対照群、時点を用いて％ΔＴ／ΔＣにより決定し；又はΔＴＶ＜０の場合、％退縮：（－１×（１００×（ＴＢ最終－ＴＢ初期／ＴＢ初期）により決定した。ＴＢ初期は、治療開始当日の腫瘍負荷である。（４２％未満の％ΔＴ／ΔＣ値を、抗腫瘍活性があると見なした）。体重変化率は、式：１００×（（ＢＷ時点－ＢＷ初期）／ＢＷ初期）を用いて決定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア、バージョン７．０３を使用して、一元配置ＡＮＯＶＡをダネットの多重比較検定と共に用いた統計的分析を実施した。加えて、カプラン・マイヤー生存グラフ及びＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア、バージョン７．０３を使用した分析を用いて応答の持続性を評価した。
ＯＣＩ－ＬＹ－１９移植後２４日目、腫瘍負荷に起因して、未治療対照群の全ての動物を安楽死させた。統計的分析は２４日目に評価した。
８．３０．２．結果
１．０ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇ用量のＣＤ３ｈｉ ＴＳＰで観察された腫瘍活性には、腫瘍＋ＣＤ３４＋対照群と比較して統計的に有意な差があった。１．０ｍｇ／ｋｇのＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１では３５．３％の有意な腫瘍退縮が得られた一方、０．３ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇのＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１は、それぞれ０．０５％及び１９．５％のΔＴ／ΔＣ値のロバストで有意な抗腫瘍活性を示した。投与した用量レベルが０．１ｍｇ／ｋｇより低いと、抗腫瘍応答は実現せず、０．０３ｍｇ／ｋｇ用量のＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１ではΔＴ／ΔＣ値が６５．８％であり、０．０１ｍｇ／ｋｇ用量ではΔＴ／ΔＣ値が１００％であった（表２８、図３５Ａ）。
１．０ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇ用量のＣＤ３ｈｉ ＴＳＰで観察された腫瘍活性には、腫瘍＋ＣＤ３４＋対照群と比較して統計的に有意な差があった。１．０ｍｇ／ｋｇのＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１では３５．３％の有意な腫瘍退縮が得られた一方、０．３ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇのＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１は、それぞれ０．０５％及び１９．５％のΔＴ／ΔＣ値のロバストで有意な抗腫瘍活性を示した。投与した用量レベルが０．１ｍｇ／ｋｇより低いと、抗腫瘍応答は実現せず、０．０３ｍｇ／ｋｇ用量のＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１ではΔＴ／ΔＣ値が６５．８％であり、０．０１ｍｇ／ｋｇ用量ではΔＴ／ΔＣ値が１００％であった（表２８、図３５Ａ）。
ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１による抗体治療は、有意な抗腫瘍活性を生じた。１．０ｍｇ／ｋｇで投与したＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１は、０．０５％のΔＴ／ΔＣの有意な腫瘍応答を実現した。０．３ｍｇ／ｋｇ用量レベルのＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１は実に抗腫瘍活性を示したが（ΔＴ／ΔＣ：２６．９＜４２）、対照と比較して有意ではなかった。０．３ｍｇ／ｋｇより低い用量については、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ及び０．０１ｍｇ／ｋｇ用量のΔＴ／ΔＣ値がそれぞれ７９．８％、９０．３％及び１００％と、有意な腫瘍活性を示さなかった（表２８、図３５Ｃ）。
ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１の投与後、複数の用量レベルで治療に関連する体重減少が観察された。体重減少の重症度は、ドナー及び用量レベルの両方の効果の組合せであり、ドナー毎に様々な体重減少最大値を示した。理論によって拘束されるものではないが、投与後に観察される体重変化は、標的媒介性で促進され、固有のＢ細胞の枯渇によって悪化すると仮定される。体重減少は、疾患負荷と、治療によって誘導される応答との両方のエンドポイントパラメータである。腫瘍負荷が高い動物は、疾患負荷に関連する体重減少を実証した。本研究の間、体重は腫瘍移植当日に量った初期測定値と比べて増加するが（表２８、図３５Ｂ及び図３５Ｄ）、疾患負荷の進行に応じて減少することが観察された。
８．３１．実施例３１：ＮＳＧマウスのＤａｕｄｉ－Ｌｕｃバーキットリンパ腫皮下腫瘍モデルの養子免疫伝達適応におけるＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１の抗腫瘍活性
ＮＳＧマウスのＤａｕｄｉ－Ｌｕｃバーキットリンパ腫皮下腫瘍モデルの養子免疫伝達適応におけるＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１（Ｈ変異型）の抗腫瘍活性を研究した。
ＮＳＧマウスのＤａｕｄｉ－Ｌｕｃバーキットリンパ腫皮下腫瘍モデルの養子免疫伝達適応におけるＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１及びＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１（Ｈ変異型）の抗腫瘍活性を研究した。
８．３１．１．材料及び方法
０日目、Ｄａｕｄｉ－ｌｕｃ細胞を回収し、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）とマトリゲルとの１：１混合物に５０×１０６細胞／ｍＬの濃度で懸濁した。約６週齢の雌ＮＳＧマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＭＥ）の右側腹部に１００μＬ中の５×１０６個のＤａｕｄｉ－Ｌｕｃ細胞を皮下（ＳＱ）注射した。腫瘍接種の３日後、各マウスが外側尾静脈に静脈内（ＩＶ）注射によって１００μＬ中の１５×１０６個の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の養子免疫伝達（ＡｄＴ）を受けた。ＰＢＭＣは予めヒトｌｅｕｋｏｐａｋから単離し、凍結し、使用時まで気相液体窒素タンク内のＣｒｙｏｓｔｏｒ１０培地に保存してあった。ＡｄＴの直前に、ＰＢＭＣを解凍し、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）に１５０×１０６細胞／ｍｌの濃度で懸濁した。ノギスで測って腫瘍容積（ＴＶ）が平均約２５０立方ミリメートル（ｍｍ３）に達したとき（移植後１０日目）、マウス（ｎ＝８／群）を、１．０ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ又は０．１ｍｇ／ｋｇの用量レベルのＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１又はＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１の単回ＩＶ投与で治療した。各抗体の抗腫瘍活性を、腫瘍移植及びＡｄＴを受けたが治療は受けていない未治療対照群（腫瘍＋ＡｄＴ）と比較した（表２９）。未治療対照で観察される同種反応を測るため、腫瘍のみの群を含めた。治療は全て、個々のマウス体重に基づき１０ｍＬ／ｋｇで投与した。抗腫瘍活性は、未治療対照の変化と比べた腫瘍容積の変化率（％ΔＴ／ΔＣ）又は％退縮により決定した。
０日目、Ｄａｕｄｉ－ｌｕｃ細胞を回収し、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）とマトリゲルとの１：１混合物に５０×１０６細胞／ｍＬの濃度で懸濁した。約６週齢の雌ＮＳＧマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＭＥ）の右側腹部に１００μＬ中の５×１０６個のＤａｕｄｉ－Ｌｕｃ細胞を皮下（ＳＱ）注射した。腫瘍接種の３日後、各マウスが外側尾静脈に静脈内（ＩＶ）注射によって１００μＬ中の１５×１０６個の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の養子免疫伝達（ＡｄＴ）を受けた。ＰＢＭＣは予めヒトｌｅｕｋｏｐａｋから単離し、凍結し、使用時まで気相液体窒素タンク内のＣｒｙｏｓｔｏｒ１０培地に保存してあった。ＡｄＴの直前に、ＰＢＭＣを解凍し、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）に１５０×１０６細胞／ｍｌの濃度で懸濁した。ノギスで測って腫瘍容積（ＴＶ）が平均約２５０立方ミリメートル（ｍｍ３）に達したとき（移植後１０日目）、マウス（ｎ＝８／群）を、１．０ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ又は０．１ｍｇ／ｋｇの用量レベルのＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１、ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１又はＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１の単回ＩＶ投与で治療した。各抗体の抗腫瘍活性を、腫瘍移植及びＡｄＴを受けたが治療は受けていない未治療対照群（腫瘍＋ＡｄＴ）と比較した（表２９）。未治療対照で観察される同種反応を測るため、腫瘍のみの群を含めた。治療は全て、個々のマウス体重に基づき１０ｍＬ／ｋｇで投与した。抗腫瘍活性は、未治療対照の変化と比べた腫瘍容積の変化率（％ΔＴ／ΔＣ）又は％退縮により決定した。
腫瘍容積及び体重を週２回記録した。腫瘍容積はノギスで測定した。抗腫瘍活性は、ΔＴＶ≧０の場合、式：１００×ΔＴＶ治療、時点／ΔＴＶ対照群、時点を用いて％ΔＴ／ΔＣにより決定し；又はΔＴＶ＜０の場合、％退縮：（－１×（１００×（ＴＶ最終－ＴＶ初期／ＴＶ初期）により決定した。ＴＶ初期は、治療開始当日の腫瘍容積である。４２％未満の％ΔＴ／ΔＣ値を、抗腫瘍活性があると見なした。体重変化率は、式：１００×（（ＢＷ時点－ＢＷ初期）／ＢＷ初期）を用いて決定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア、バージョン７．０３を使用して、一元配置ＡＮＯＶＡをダネットの多重比較検定と共に用いた統計的分析を実施した。
Ｄａｕｄｉ－Ｌｕｃ移植後３６日目、腫瘍容積が原因で、腫瘍＋ＡｄＴ対照群の動物の２５％を安楽死させた。
８．３１．２．結果
本研究では同種反応は最小限であった（図３６Ａ～図３６Ｃ）。
本研究では同種反応は最小限であった（図３６Ａ～図３６Ｃ）。
１．０ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇのＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１による抗体治療では、それぞれ８５．２１％及び７３．２６％の有意な腫瘍退縮が得られた。０．１ｍｇ／ｋｇのＣＤ３ｈｉ ＢＳＰ１による抗体治療は、有意な抗腫瘍活性を呈した（２０．８９％ΔＴ／ΔＣ値）。ＣＤ３ｍｅｄ ＴＳＰ１による抗体治療では、３つ全ての用量レベルで有意な抗腫瘍応答が得られた：１．０ｍｇ／ｋｇ（９０．８６％退縮）、０．３ｍｇ／ｋｇ（８５．１３％退縮）及び０．１ｍｇ／ｋｇ（１３．５１％退縮）。ＣＤ３ｈｉ ＴＳＰ１による抗体治療では、３つ全ての用量レベルで有意な腫瘍退縮が得られた：１．０ｍｇ／ｋｇ（９０．０８％退縮）、０．３ｍｇ／ｋｇ（９１．８６％退縮）及び０．１ｍｇ／ｋｇ（８７．５２％退縮）。
試験した３つのコンストラクトのいずれにおいても、抗体に関連する体重減少はなかった。理論によって拘束されるものではないが、約３５日目に観察されたベースラインからの体重変化は、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の発症に起因した可能性が最も高い。体重減少は、ＧｖＨＤ発症のエンドポイントパラメータである。ＰＢＭＣ注射後３２～３９日（腫瘍移植後３５～４２日）で、動物は、ＧｖＨＤが原因の体重減少を呈し始めた。本研究の間、体重は腫瘍移植当日に量った初期測定値と比べて増加した（表２９、図３７Ａ～図３７Ｃ）。しかしながら、研究終了時、増加最大値と比べて観察された体重減少は、ＧｖＨＤが体重減少を誘導したことを示すものである。
８．３２．実施例３２：ＣＤ２結合アームが異なる抗ＣＤ１９ ＴＢＭの比較
図３８Ａ～図３８Ｃに示されるような、異なるＣＤ２結合アームを備えた、ＣＤ１９、ＣＤ３及びＣＤ２に結合する三重特異性結合分子（ＴＢＭ）を作成した。
図３８Ａ～図３８Ｃに示されるような、異なるＣＤ２結合アームを備えた、ＣＤ１９、ＣＤ３及びＣＤ２に結合する三重特異性結合分子（ＴＢＭ）を作成した。
３つのコンストラクト全てにおいて、「左側」半抗体は、Ｎ末端からＣ末端の向きに、ＣＤ１９ ＦＡＢ、短鎖可動性リンカー、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ及びＦｃドメインを含み、「右側」半抗体は、Ｎ末端からＣ末端の向きに、ＣＤ２結合ドメイン、短鎖可動性リンカー及びＦｃドメインを含む。ＣＤ２結合部分は、図３８Ａのコンストラクトでは完全長ＣＤ５８部分であり、図３８ＢのコンストラクトではＣＤ５８のＩｇＶ様ドメインを含むトランケート型ＣＤ５８部分であり、図３８Ｃのコンストラクトでは抗ＣＤ２抗体Ｍｅｄｉ ５０７に対応するｓｃＦｖである。これらの２つの半抗体は、「ノブ・イントゥ・ホール」操作（Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．９（７）：６１７－２１）によってヘテロ二量体化している。Ｆｃ配列は、抗体依存性細胞傷害をサイレンシングし、且つヘテロ二量体Ｆｃ多重特異性結合分子の精製を容易にする修飾を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ配列である。
Ｎａｌｍ６標的細胞及びヒト汎Ｔエフェクター細胞で実施するリダイレクトＴ細胞傷害性アッセイにおいて、これらのＴＢＭをアッセイした。トランケート型ＣＤ５８ ＩｇＶのみのドメインを有するＴＢＭ（図３８Ｂ）が、完全長ＣＤ５８分子を有するＴＢＭ（図３８Ａ）と同程度の細胞傷害活性を有することが観察された。Ｍｅｄｉ ５０７ ｓｃＦｖを含むＴＢＭ（図３８Ｃ）は、このアッセイでは、ＣＤ５８部分を含む三重特異性コンストラクトと比較して優れた細胞傷害活性を有することが観察された（データは示さず）。
これらのＴＢＭについて、非特異的Ｔ細胞活性化の尺度として標的細胞の非存在下でジャーカット細胞において活性化Ｔ細胞核内因子（ＮＦＡＴ）を誘導するその潜在的能力も分析した。トランケート型ＣＤ５８ ＩｇＶのみのドメインを有するＴＢＭ（図３８Ｂ）は、完全長ＣＤ５８分子を有するコンストラクト（図３８Ａ）と比較して、ＮＦＡＴ活性化をそれほど誘導しないことが観察された。抗ＣＤ２抗体Ｍｅｄｉ ５０７に対応するｓｃＦｖを有するコンストラクト（図３８Ｃ）は、はるかに高いＮＦＡＴ誘導性を示したことから、ＣＤ２結合部分としてＣＤ５８を含む三重特異性結合分子と比較して、潜在的な非特異的活性化能力が高いことが指摘される（データは示さず）。したがって、ＣＤ２結合アームとしてＣＤ５８を含めると、抗ＣＤ２抗体を使用するのと比べて非特異的Ｔ細胞活性化の可能性が低下する。
これらの結果から、ＣＤ５８でＣＤ１９、ＣＤ３及びＣＤ２に結合するＴＢＭが、抗ＣＤ２抗体でＣＤ１９、ＣＤ３及びＣＤ２に結合するＴＢＭと比べて、サイトカイン放出症候群（「ＣＲＳ」）のリスクの低下を含め、より良好な安全性プロファイルを有するであろうことが示唆される。
８．３３．実施例３３：異なる抗ＣＤ１９ ＴＢＭ形態の比較
図３９Ａ～図３９Ｅに示されるような、５つの異なるＣＤ１９、ＣＤ３及びＣＤ２結合ドメイン形態を備えた、ＣＤ１９、ＣＤ３及びＣＤ２に結合するＴＢＭを作成した。
図３９Ａ～図３９Ｅに示されるような、５つの異なるＣＤ１９、ＣＤ３及びＣＤ２結合ドメイン形態を備えた、ＣＤ１９、ＣＤ３及びＣＤ２に結合するＴＢＭを作成した。
５つのＴＢＭはいずれも、「ノブ・イントゥ・ホール」操作（Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．９（７）：６１７－２１）によってヘテロ二量体化した２つの半抗体を含んだ。Ｆｃ配列は、抗体依存性細胞傷害をサイレンシングし、且つヘテロ二量体Ｆｃ多重特異性結合分子の精製を容易にする修飾を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ配列である。
図３９Ａに示されるＴＢＭは、実施例３２のＣＤ５８ ＩｇＶドメインを有するＴＢＭ（図３８Ｂにも示される）に対応する。
図３９Ｂに示されるＴＢＭの「左側」半抗体は、Ｎ末端からＣ末端の向きに、ＣＤ５８ ＩｇＶドメイン、抗ＣＤ３ ｓｃＦａｂ及びＦｃドメインを有し、このＴＢＭの「右側」半抗体は、ＦｃドメインのＮ末端側に抗ＣＤ１９ Ｆａｂを有する。
図３９Ｃに示されるＴＢＭの「左側」半抗体は、Ｎ末端からＣ末端の向きに、ＣＤ５８ ＩｇＶドメイン、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ及びＦｃドメインを有し、このＴＢＭの「右側」半抗体は、ＦｃドメインのＮ末端側に抗ＣＤ１９ Ｆａｂを有する。
図３９Ｄに示されるＴＢＭの「左側」半抗体は、Ｎ末端からＣ末端の向きに、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ、ＣＤ５８ ＩｇＶドメイン及びＦｃドメインを有し、このＴＢＭの「右側」半抗体は、ＦｃドメインのＮ末端側に抗ＣＤ１９ Ｆａｂを有する。
図３９Ｅに示されるＴＢＭの「左側」半抗体は、Ｎ末端からＣ末端の向きに、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ、Ｆｃドメイン及びＣＤ５８ ＩｇＶドメインを有し、このＴＢＭの「右側」半抗体は、ＦｃドメインのＮ末端側に抗ＣＤ１９ Ｆａｂを有する。
これらのＴＢＭを、Ｎａｌｍ６標的細胞及びヒト汎Ｔエフェクター細胞で実施するリダイレクトＴ細胞傷害性アッセイにおいてアッセイした。図３９Ｅに示されるＴＢＭは、図３９Ａに示されるＴＢＭと同程度の細胞傷害活性を呈した。他の代替的なフォーマットが示した活性は劣っていた（データは示さず）。
これらのＴＢＭは、非特異的Ｔ細胞活性化の尺度として標的細胞の非存在下でジャーカット細胞において活性化Ｔ細胞核内因子（ＮＦＡＴ）を誘導するその潜在的能力も分析した。図３９Ｅに示されるＴＢＭは、他のコンストラクトと比較してより高いＮＦＡＴ誘導性を呈した。図３９Ａに示されるＴＢＭは、最も低いＮＦＡＴ誘導性を示した（データは示さず）。
これらの結果は、図３９ＡのＴＢＭフォーマットが、他のＴＢＭフォーマットと比べてより高い抗腫瘍活性及びより低い非特異的活性を有することを示しており、本発明者らは、これが他のＴＢＭ形態と比較したときに、より高い治療指数及びＣＲＳリスクの低下をもたらすことになると考える。
８．３４．実施例３４：ＣＤ１９結合アーム形態が異なる抗ＣＤ１９ ＴＢＭの比較
図４０Ａ～図４０Ｃに示されるような、３つの異なる形態のＣＤ１９結合ドメインを備えた、ＣＤ１９、ＣＤ３及びＣＤ２に結合するＴＢＭを作成した。
図４０Ａ～図４０Ｃに示されるような、３つの異なる形態のＣＤ１９結合ドメインを備えた、ＣＤ１９、ＣＤ３及びＣＤ２に結合するＴＢＭを作成した。
３つのＴＢＭはいずれも、「ノブ・イントゥ・ホール」操作（Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．９（７）：６１７－２１）によってヘテロ二量体化した２つの半抗体を含んだ。Ｆｃ配列は、抗体依存性細胞傷害をサイレンシングし、且つヘテロ二量体Ｆｃ多重特異性結合分子の精製を容易にする修飾を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ配列である。
図４０Ａに示されるＴＢＭは、実施例３２のＣＤ５８ ＩｇＶドメインを有するＴＢＭ（図３８Ｂ及び図３９Ａにも示される）に対応する。
図４０Ｂに示されるＴＢＭの「左側」半抗体は、Ｎ末端からＣ末端の向きに、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ、Ｆｃドメイン及びＣＤ１９ ｓｃＦｖドメインを有し、このＴＢＭの「右側」半抗体は、ＦｃドメインのＮ末端側にＣＤ５８ ＩｇＶドメインを有する。
図４０Ｃに示されるＴＢＭの「左側」半抗体は、Ｎ末端からＣ末端の向きに、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ、Ｆｃドメイン及びＣＤ１９ Ｆａｂドメインを有し、このＴＢＭの「右側」半抗体は、ＦｃドメインのＮ末端側にＣＤ５８ ＩｇＶドメインを有する。
これらのＴＢＭを、Ｎａｌｍ６標的細胞及びヒト汎Ｔエフェクター細胞で実施するリダイレクトＴ細胞傷害性アッセイにおいてアッセイした。Ｃ末端上にＣＤ１９結合アームがあるＴＢＭ（図４０Ｂ及び図４０Ｃに示されるような）は、Ｎ末端にＣＤ１９結合アームを有するフォーマット（図４０Ａ）と比較して細胞傷害活性が低いことが観察された（データは示さず）。
これらのＴＢＭは、非特異的Ｔ細胞活性化の尺度として標的細胞の非存在下でジャーカット細胞において活性化Ｔ細胞核内因子（ＮＦＡＴ）を誘導するその潜在的能力も分析した。Ｃ末端上にＣＤ１９結合アームがあるＴＢＭ（図４０Ｂ及び図４０Ｃに示されるとおり）は、Ｎ末端にＣＤ１９結合アームを有するフォーマットと比較してＮＦＡＴ誘導性がより高いことが観察された（図４０Ａ）（データは示さず）。
これらの結果から、図４０Ａに示されるような、Ｎ末端にＣＤ１９結合部分を有するように結合するＴＢＭは、Ｃ末端にＣＤ１９結合部分を有するＴＢＭと比べてより高い抗腫瘍活性及びより低い非特異的活性を有することが示唆される。本発明者らは、したがってＮ末端にＣＤ１９結合部分のあるＴＢＭが、ＣＤ１９結合部分がＣ末端にあるＴＢＭと比較したとき、より高い治療指数及びＣＲＳリスクの低下を呈することになると考える。
９．特定の実施形態、参考文献の引用
様々な特定の実施形態が示され、記載されているが、様々な変形形態が本開示の趣旨及び範囲から逸脱せずになされ得ることが理解されるであろう。本開示は、以下に記載される番号付けされた実施形態によって例示される。
１．ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号１、配列番号２及び配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号１４、配列番号１５及び配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
２．ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号４、配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号１７、配列番号１８及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
３．ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号７、配列番号８及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号２０、配列番号２１及び配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
４．ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号１０、配列番号１１及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号２３、配列番号２４及び配列番号２５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
５．配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＨを含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６．配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７．ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号２７、配列番号２８及び配列番号２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号４０、配列番号４１及び配列番号４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
８．ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号３０、配列番号３１及び配列番号３２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号４３、配列番号４４及び配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
９．ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号３３、配列番号３４及び配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号４６、配列番号４７及び配列番号４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
１０．ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号３６、配列番号３７及び配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号４９、配列番号５０及び配列番号５１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
１１．配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＨを含む、実施形態７～１０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１２．配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＬを含む、実施形態７～１１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１３．抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２又はシングルドメイン抗体（ＳＤＡＢ）を含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１４．抗体又はその抗原結合ドメインを含む、実施形態１３に記載のＣＤ１９結合分子。
１５．ｓｃＦｖを含む、実施形態１３に記載のＣＤ１９結合分子。
１６．（ａ）ＣＤ１９に特異的に結合する抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）；及び
（ｂ）異なる標的分子に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）であって、任意選択的に、標的分子は、ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素である、抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）
を含む多重特異性結合分子（ＭＢＭ）である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１７．ＡＢＭ１は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、シングルドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科動物ＶＨＨドメインである、実施形態１６に記載のＣＤ１９結合分子。
１８．ＡＢＭ１は、ｓｃＦｖである、実施形態１７に記載のＣＤ１９結合分子。
１９．ＡＢＭ１は、Ｆａｂである、実施形態１７に記載のＣＤ１９結合分子。
２０．Ｆａｂは、Ｆａｂヘテロ二量体である、実施形態１７に記載のＣＤ１９結合分子。
２１．ＡＢＭ１は、抗ＣＤ１９抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態１７に記載のＣＤ１９結合分子。
２２．ＡＢＭ２は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態１６～２１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３．ＡＢＭ２は、クニッツドメイン、アドネキシン（Ａｄｎｅｘｉｎ）、アフィボディ（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー（Ａｖｉｍｅｒ）、アンチカリン（Ａｎｔｉｃａｌｉｎ）、リポカリン、セントリン、バーサボディ（Ｖｅｒｓａｂｏｄｙ）、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン（Ｐｒｏｎｅｃｔｉｎ）、アフィチン／ナノフィチン（Ｎａｎｏｆｉｔｉｎ）、アフィリン（Ａｆｆｉｌｉｎ）、アトリマー（Ａｔｒｉｍｅｒ）／テトラネクチン、二環状ペプチド、ｃｙｓノット、Ｆｎ３足場、オーボディ（Ｏｂｏｄｙ）、Ｔｎ３、アフィマー（Ａｆｆｉｍｅｒ）、ＢＤ、アドヒロン（Ａｄｈｉｒｏｎ）、デュオカリン（Ｄｕｏｃａｌｉｎ）、アルファボディ（Ａｌｐｈａｂｏｄｙ）、アルマジロリピートタンパク質、リピボディ（Ｒｅｐｅｂｏｄｙ）又はフィノマー（Ｆｙｎｏｍｅｒ）である、実施形態２２に記載のＣＤ１９結合分子。
２４．ＡＢＭ２は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態１６～２１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５．ＡＢＭ２は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、シングルドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科動物ＶＨＨドメインである、実施形態２４に記載のＣＤ１９結合分子。
２６．ＡＢＭ２は、抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態２５に記載のＣＤ１９結合分子。
２７．ＡＢＭ２は、ｓｃＦｖである、実施形態２５に記載のＣＤ１９結合分子。
２８．ＡＢＭ２は、Ｆａｂである、実施形態２５に記載のＣＤ１９結合分子。
２９．ＡＢＭ２は、Ｆａｂヘテロ二量体である、実施形態２５に記載のＣＤ１９結合分子。
３０．ＡＢＭ２は、ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素に特異的に結合する、実施形態１６～２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＣＤ３である、実施形態３０に記載のＣＤ１９結合分子。
３２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
３３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
３４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
３５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
３６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
３７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
３８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
３９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１００．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１００のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１６０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１６１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１３０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１６２．ＣＤＲは、表１２Ｂに記載されるＫａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態３２～１６１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１６３．ＣＤＲは、表１２Ｃに記載されるＣｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態３２～１６１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１６４．ＣＤＲは、表１２Ｄに記載されるＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される、実施形態３２～１６１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１６５．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１６６．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のもの。
１６７．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１６８．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１６９．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７０．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７１．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７２．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７３．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７４．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７５．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７６．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７７．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７８．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７９．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８０．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８１．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８２．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８３．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８４．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８５．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８６．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８７．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８８．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８９．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９０．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９１．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９２．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９３．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１２９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９４．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１３０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９５．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－１２として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９６．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２１として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９７．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２２として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９８．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２３として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９９．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２４として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
２００．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２５として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
２０１．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２６として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
２０２．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２７として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
２０３．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２８として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
２０４．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－１２９として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
２０５．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－１３０として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
２０６．ＡＢＭ２は、表ＡＡ、表ＡＢ又は表ＡＣに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
２０７．ＡＢＭ２は、表ＡＡに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態２０６に記載のＣＤ１９結合分子。
２０８．表ＡＡにおいてＸ１として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２０７に記載のＣＤ１９結合分子。
２０９．表ＡＡにおいてＸ１として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態２０７に記載のＣＤ１９結合分子。
２１０．表ＡＡにおいてＸ２として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２０９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１１．表ＡＡにおいてＸ２として指定されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態２０７～２０９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１２．表ＡＡにおいてＸ３として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２０７～２１１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１３．表ＡＡにおいてＸ３として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２１１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１４．表ＡＡにおいてＸ３として指定されるアミノ酸は、Ｑである、実施形態２０７～２１１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１５．表ＡＡにおいてＸ４として指定されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態２０７～２１４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１６．表ＡＡにおいてＸ４として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２１４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１７．表ＡＡにおいてＸ５として指定されるアミノ酸は、Ｍである、実施形態２０７～２１６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１８．表ＡＡにおいてＸ５として指定されるアミノ酸は、Ｌである、実施形態２０７～２１６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１９．表ＡＡにおいてＸ６として指定されるアミノ酸は、Ｋである、実施形態２０７～２１８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２０．表ＡＡにおいてＸ６として指定されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態２０７～２１８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２１．表ＡＡにおいてＸ７として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２２０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２２．表ＡＡにおいてＸ７として指定されるアミノ酸は、Ｋである、実施形態２０７～２２０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２３．表ＡＡにおいてＸ５５として指定されるアミノ酸は、Ｆである、実施形態２０７～２２２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２４．表ＡＡにおいてＸ５５として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２２２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２５．表ＡＡにおいてＸ５５として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２２２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２６．表ＡＡにおいてＸ８として指定されるアミノ酸は、Ｗである、実施形態２０７～２２５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２７．表ＡＡにおいてＸ８として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２２５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２８．表ＡＡにおいてＸ８として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２２５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２９．表ＡＡにおいてＸ８として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２０７～２２５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３０．表ＡＡにおいてＸ９として指定されるアミノ酸は、Ｗである、実施形態２０７～２２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３１．表ＡＡにおいてＸ９として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３２．表ＡＡにおいてＸ９として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３３．表ＡＡにおいてＸ９として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２０７～２２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３４．表ＡＡにおいてＸ１０として指定されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態２０７～２３３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３５．表ＡＡにおいてＸ１０として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２３３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３６．表ＡＡにおいてＸ１１として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２３５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３７．表ＡＡにおいてＸ１１として指定されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態２０７～２３５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３８．表ＡＡにおいてＸ１２として指定されるアミノ酸は、Ｉである、実施形態２０７～２３７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３９．表ＡＡにおいてＸ１２として指定されるアミノ酸は、Ｌである、実施形態２０７～２３７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４０．表ＡＡにおいてＸ１３として指定されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態２０７～２３９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４１．表ＡＡにおいてＸ１３として指定されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態２０７～２３９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４２．表ＡＡにおいてＸ１４として指定されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態２０７～２４１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４３．表ＡＡにおいてＸ１４として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２０７～２４１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４４．表ＡＡにおいてＸ１５として指定されるアミノ酸は、Ｄである、実施形態２０７～２４３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４５．表ＡＡにおいてＸ１５として指定されるアミノ酸は、Ｅである、実施形態２０７～２４３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４６．表ＡＡにおいてＸ１５として指定されるアミノ酸は、Ｌである、実施形態２０７～２４３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４７．表ＡＡにおいてＸ１６として指定されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態２０７～２４６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４８．表ＡＡにおいてＸ１６として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２０７～２４６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４９．表ＡＡにおいてＸ１６として指定されるアミノ酸は、Ｅである、実施形態２０７～２４６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５０．表ＡＡにおいてＸ１７として指定されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態２０７～２４９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５１．表ＡＡにおいてＸ１７として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２４９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５２．表ＡＡにおいてＸ１８として指定されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態２０７～２５１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５３．表ＡＡにおいてＸ１８として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２０７～２５１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５４．表ＡＡにおいてＸ１９として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２０７～２５３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５５．表ＡＡにおいてＸ１９として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２０７～２５３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５６．表ＡＡにおいてＸ２０として指定されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態２０７～２５５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５７．表ＡＡにおいてＸ２０として指定されるアミノ酸は、Ｌである、実施形態２０７～２５５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５８．表ＡＡにおいてＸ２１として指定されるアミノ酸は、Ｆである、実施形態２０７～２５７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５９．表ＡＡにおいてＸ２１として指定されるアミノ酸は、Ｅである、実施形態２０７～２５７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６０．表ＡＡにおいてＸ２２として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２５９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６１．表ＡＡにおいてＸ２２として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２５９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６２．表ＡＡにおいてＸ２３として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２６１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６３．表ＡＡにおいてＸ２３として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２６１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６４．表ＡＡにおいてＸ２４として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２６３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６５．表ＡＡにおいてＸ２４として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態２０７～２６３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６６．表ＡＡにおいてＸ２５として指定されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態２０７～２６５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６７．表ＡＡにおいてＸ２５として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２０７～２６５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６８．表ＡＡにおいてＸ２６として指定されるアミノ酸は、Ｆである、実施形態２０７～２６７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６９．表ＡＡにおいてＸ２６として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２６７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７０．表ＡＡにおいてＸ２７として指定されるアミノ酸は、Ｗである、実施形態２０７～２６９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７１．表ＡＡにおいてＸ２７として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２６９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－１を含む、実施形態２０７～２７１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－２を含む、実施形態２０７～２７１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－３を含む、実施形態２０７～２７１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－４を含む、実施形態２０７～２７１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７６．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ１－５を含む、実施形態２０７～２７５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７７．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ１－６を含む、実施形態２０７～２７５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７８．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ１－７を含む、実施形態２０７～２７５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７９．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－８を含む、実施形態２０７～２７８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８０．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－９を含む、実施形態２０７～２７８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－１０を含む、実施形態２０７～２７８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－１１を含む、実施形態２０７～２７８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１２を含む、実施形態２０７～２８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１３を含む、実施形態２０７～２８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１４を含む、実施形態２０７～２８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８６．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１５を含む、実施形態２０７～２８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８７．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１６を含む、実施形態２０７～２８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８８．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１７を含む、実施形態２０７～２８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８９．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ１－１８を含む、実施形態２０７～２８８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２９０．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ１－１９を含む、実施形態２０７～２８８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２９１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２０を含む、実施形態２０７～２９０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２９２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２１を含む、実施形態２０７～２９０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２９３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２２を含む、実施形態２０７～２９０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２９４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２３を含む、実施形態２０７～２９０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２９５．ＡＢＭ２は、表ＡＢに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態２０６に記載のＣＤ１９結合分子。
２９６．表ＡＢにおいてＸ２８として指定されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態２９５に記載のＣＤ１９結合分子。
２９７．表ＡＢにおいてＸ２８として指定されるアミノ酸は、Ｉである、実施形態２９５に記載のＣＤ１９結合分子。
２９８．表ＡＢにおいてＸ２９として指定されるアミノ酸は、Ｆである、実施形態２９５～２９７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２９９．表ＡＢにおいてＸ２９として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２９５～２９７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３００．表ＡＢにおいてＸ３０として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２９５～２９９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０１．表ＡＢにおいてＸ３０として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２９５～２９９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０２．表ＡＢにおいてＸ３１として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態２９５～３０１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０３．表ＡＢにおいてＸ３１として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２９５～３０１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０４．表ＡＢにおいてＸ３２として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２９５～３０３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０５．表ＡＢにおいてＸ３２として指定されるアミノ酸は、Ｋである、実施形態２９５～３０３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０６．表ＡＢにおいてＸ３３として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２９５～３０５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０７．表ＡＢにおいてＸ３３として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態２９５～３０５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０８．表ＡＢにおいてＸ３４として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２９５～３０７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０９．表ＡＢにおいてＸ３４として指定されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態２９５～３０７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１０．表ＡＢにおいてＸ３５として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２９５～３０９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１１．表ＡＢにおいてＸ３５として指定されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態２９５～３０９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１２．表ＡＢにおいてＸ３６として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２９５～３１１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１３．表ＡＢにおいてＸ３６として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態２９５～３１１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１４．表ＡＢにおいてＸ３７として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態２９５～３１３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１５．表ＡＢにおいてＸ３７として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２９５～３１３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１６．表ＡＢにおいてＸ３７として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２９５～３１３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１７．表ＡＢにおいてＸ３８として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２９５～３１６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１８．表ＡＢにおいてＸ３８として指定されるアミノ酸は、Ｄである、実施形態２９５～３１６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１９．表ＡＢにおいてＸ３９として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２９５～３１８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２０．表ＡＢにおいてＸ３９として指定されるアミノ酸は、Ｋである、実施形態２９５～３１８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２１．表ＡＢにおいてＸ４０として指定されるアミノ酸は、Ｄである、実施形態２９５～３２０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２２．表ＡＢにおいてＸ４０として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２９５～３２０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２３．表ＡＢにおいてＸ４１として指定されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態２９５～３２２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２４．表ＡＢにおいてＸ４１として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２９５～３２２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２５．表ＡＢにおいてＸ４２として指定されるアミノ酸は、Ｑである、実施形態２９５～３２４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２６．表ＡＢにおいてＸ４２として指定されるアミノ酸は、Ｅである、実施形態２９５～３２４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２７．表ＡＢにおいてＸ４３として指定されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態２９５～３２６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２８．表ＡＢにおいてＸ４３として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２９５～３２６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２９．表ＡＢにおいてＸ４３として指定されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態２９５～３２６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３０．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－１を含む、実施形態２９５～３２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－２を含む、実施形態２９５～３２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－３を含む、実施形態２９５～３２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－４を含む、実施形態２９５～３２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ２－５を含む、実施形態２９５～３３３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ２－６を含む、実施形態２９５～３３３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３６．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ２－７を含む、実施形態２９５～３３３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３７．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ２－８を含む、実施形態２９５～３３６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３８．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ２－９を含む、実施形態２９５～３３６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３９．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ２－１０を含む、実施形態２９５～３３８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３４０．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ２－１１を含む、実施形態２９５～３３８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３４１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ２－１２を含む、実施形態２９５～３３８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３４２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ２－１３を含む、実施形態２９５～３４１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３４３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ２－１４を含む、実施形態２９５～３４１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３４４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ２－１５を含む、実施形態２９５～３４１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３４５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ２－１６を含む、実施形態２９５～３４４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３４６．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ２－１７を含む、実施形態２９５～３４４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３４７．ＡＢＭ２は、表ＡＣに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態２０６に記載のＣＤ１９結合分子。
３４８．表ＡＣにおいてＸ４４として指定されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態３４７に記載のＣＤ１９結合分子。
３４９．表ＡＣにおいてＸ４４として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態３４７に記載のＣＤ１９結合分子。
３５０．表ＡＣにおいてＸ４５として指定されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態３４７～３４９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５１．表ＡＣにおいてＸ４５として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態３４７～３４９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５２．表ＡＣにおいてＸ４６として指定されるアミノ酸は、Ｄである、実施形態３４７～３５１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５３．表ＡＣにおいてＸ４６として指定されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態３４７～３５１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５４．表ＡＣにおいてＸ４７として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態３４７～３５３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５５．表ＡＣにおいてＸ４７として指定されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態３４７～３５３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５６．表ＡＣにおいてＸ４８として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態３４７～３５５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５７．表ＡＣにおいてＸ４８として指定されるアミノ酸は、Ｋである、実施形態３４７～３５５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５８．表ＡＣにおいてＸ４９として指定されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態３４７～３５７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５９．表ＡＣにおいてＸ４９として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態３４７～３５７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６０．表ＡＣにおいてＸ５０として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態３４７～３５９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６１．表ＡＣにおいてＸ５０として指定されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態３４７～３５９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６２．表ＡＣにおいてＸ５１として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態３４７～３６１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６３．表ＡＣにおいてＸ５１として指定されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態３４７～３６１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６４．表ＡＣにおいてＸ５２として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態３４７～３６３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６５．表ＡＣにおいてＸ５２として指定されるアミノ酸は、Ｆである、実施形態３４７～３６３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６６．表ＡＣにおいてＸ５３として指定されるアミノ酸は、Ｉである、実施形態３４７～３６５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６７．表ＡＣにおいてＸ５３として指定されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態３４７～３６５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６８．表ＡＣにおいてＸ５４として指定されるアミノ酸は、Ｉである、実施形態３４７～３６７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６９．表ＡＣにおいてＸ５４として指定されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態３４７～３６７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７０．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－１を含む、実施形態３４７～３６９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－２を含む、実施形態３４７～３６９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－３を含む、実施形態３４７～３６９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－４を含む、実施形態３４７～３６９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ３－５を含む、実施形態３４７～３７３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ３－６を含む、実施形態３４７～３７３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７６．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ３－７を含む、実施形態３４７～３７３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７７．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ３－８を含む、実施形態３４７～３７６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７８．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ３－９を含む、実施形態３４７～３７６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７９．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ３－１０を含む、実施形態３４７～３７８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３８０．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ３－１１を含む、実施形態３４７～３７８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３８１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ３－１２を含む、実施形態３４７～３７８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３８２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ３－１３を含む、実施形態３４７～３８１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３８３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ３－１４を含む、実施形態３４７～３８１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３８４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ３－１５を含む、実施形態３４７～３８３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３８５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ３－１６を含む、実施形態３４７～３８３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３８６．ＡＢＭ２は、表ＡＤ－１、表ＡＥ－１、表ＡＦ－１、表ＡＧ－１、表ＡＨ－１又は表ＡＩ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１ ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びにそれぞれ表ＡＤ－２、表ＡＥ－２、表ＡＦ－２、表ＡＧ－２、表ＡＨ－２又は表ＡＩ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
３８７．ＡＢＭ２は、表ＡＤ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＤ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８６に記載のＣＤ１９結合分子。
３８８．ＡＢＭ２は、表ＡＥ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＥ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８６に記載のＣＤ１９結合分子。
３８９．ＡＢＭ２は、表ＡＦ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＦ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８６に記載のＣＤ１９結合分子。
３９０．ＡＢＭ２は、表ＡＧ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＧ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８６に記載のＣＤ１９結合分子。
３９１．ＡＢＭ２は、表ＡＨ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＨ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８６に記載のＣＤ１９結合分子。
３９２．ＡＢＭ２は、表ＡＩ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＩ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８６に記載のＣＤ１９結合分子。
３９３．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２９２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３９４．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ１２３のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３９５．ＡＢＭ２は、Ｓｐ１０ｂのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３９６．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ４５３のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３９７．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２２９のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３９８．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ１１０のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３９９．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ８３２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４００．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５８９のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０１．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５８０のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０２．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５６７のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０３．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２２１のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｂｋｍ１のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ａ＿ｂｋｍ２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｈｚ０のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＨＺ１のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｓａｎｓＰＴＭ＿ｈｚ１のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｓａｎｓＰＴＭ＿ｒａｔのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＴのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ ＶＨ３＿ＶＬＫ＿３のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ１＿ＶＬ＿ＶＨ＿Ｓ５６ＧのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ９ＡＦＷ４＿ＶＬ＿ＶＨ＿Ｓ５６ＧのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ１＿ＶＬ＿ＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ４＿ＶＬＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａｒａｂｔｏｒ＿ＶＨＶＬのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａｒａｂｔｏｒ＿ＶＬＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ｓのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＳＷＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿ＳＷＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＳＷ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９８．ＡＢＭ２は、表ＡＪ－１に記載される重鎖可変配列及び表ＡＪ－２に記載される対応する軽鎖可変配列を含む、実施形態３８６に記載のＣＤ１９結合分子。
４９９．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２９２の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５００．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ１２３の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０１．ＡＢＭ２は、Ｓｐ１０ｂの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０２．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ４５３の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０３．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２２９の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０４．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ１１０の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０５．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ８３２の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０６．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５８９の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０７．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５８０の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０８．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５６７の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０９．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２２１の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｂｋｍ１の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ａ＿ｂｋｍ２の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｈｚ０の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＨＺ１の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｓａｎｓＰＴＭ＿ｈｚ１の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｓａｎｓＰＴＭ＿ｒａｔの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＴの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ ＶＨ３＿ＶＬＫ＿３の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ１＿ＶＬ＿ＶＨ＿Ｓ５６Ｇの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ９ＡＦＷ４＿ＶＬ＿ＶＨ＿Ｓ５６Ｇの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ１＿ＶＬ＿ＶＨの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ４＿ＶＬＶＨの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａｒａｂｔｏｒ＿ＶＨＶＬの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａｒａｂｔｏｒ＿ＶＬＶＨの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＳＷＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿ＳＷＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＳＷ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
６００．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
６０１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
６０２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
６０３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
６０４．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－α、ＴＣＲ－β又はＴＣＲ－α／β二量体である、実施形態３０に記載のＣＤ１９結合分子。
６０５．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－αである、実施形態６０４に記載のＣＤ１９結合分子。
６０６．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－βである、実施形態６０４に記載のＣＤ１９結合分子。
６０７．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－α／β二量体である、実施形態６０４に記載のＣＤ１９結合分子。
６０８．ＡＢＭ２は、ＢＭＡ０３１のＣＤＲ配列を含む、実施形態６０４に記載のＣＤ１９結合分子。
６０９．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ番号付けによって定義される、実施形態６０８に記載のＣＤ１９結合分子。
６１０．ＣＤＲ配列は、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって定義される、実施形態６０８に記載のＣＤ１９結合分子。
６１１．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって定義される、実施形態６０８に記載のＣＤ１９結合分子。
６１２．ＡＢＭ２は、ＢＭＡ０３１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６０８に記載のＣＤ１９結合分子。
６１３．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－γ、ＴＣＲ－δ又はＴＣＲ－γ／δ二量体である、実施形態３０に記載のＣＤ１９結合分子。
６１４．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－γである、実施形態６１３に記載のＣＤ１９結合分子。
６１５．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－δである、実施形態６１３に記載のＣＤ１９結合分子。
６１６．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－γ／δ二量体である、実施形態６１３に記載のＣＤ１９結合分子。
６１７．ＡＢＭ２は、δＴＣＳ１のＣＤＲ配列を含む、実施形態６１３に記載のＣＤ１９結合分子。
６１８．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ番号付けによって定義される、実施形態６１７に記載のＣＤ１９結合分子。
６１９．ＣＤＲ配列は、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって定義される、実施形態６１７に記載のＣＤ１９結合分子。
６２０．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって定義される、実施形態６１７に記載のＣＤ１９結合分子。
６２１．ＡＢＭ２は、δＴＣＳ１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１７に記載のＣＤ１９結合分子。
６２２．ＡＢＭ１は、ＡＢＭ２がその標的分子に結合されるのと同時にＣＤ１９に結合する能力を有する、実施形態１６～６２１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６２３．二重特異性結合分子（ＢＢＭ）である、実施形態１６～６２２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６２４．２価である、実施形態６２３に記載のＣＤ１９結合分子。
６２５．図１Ｂ～図１Ｆに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態６２４に記載のＣＤ１９結合分子。
６２６．図１Ｂに示される形態を有する、実施形態６２５に記載のＣＤ１９結合分子。
６２７．図１Ｃに示される形態を有する、実施形態６２５に記載のＣＤ１９結合分子。
６２８．図１Ｄに示される形態を有する、実施形態６２５に記載のＣＤ１９結合分子。
６２９．図１Ｅに示される形態を有する、実施形態６２５に記載のＣＤ１９結合分子。
６３０．図１Ｆに示される形態を有する、実施形態６２５に記載のＣＤ１９結合分子。
６３１．第７．５．１節においてＢ１と呼ばれる形態を有する、実施形態６２５～６３０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６３２．第７．５．１節においてＢ２と呼ばれる形態を有する、実施形態６２５～６３０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６３３．３価である、実施形態６２３に記載のＣＤ１９結合分子。
６３４．図１Ｇ～図１Ｚに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態６３３に記載のＣＤ１９結合分子。
６３５．図１Ｇに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６３６．図１Ｈに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６３７．図１Ｉに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６３８．図１Ｊに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６３９．図１Ｋに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４０．図１Ｌに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４１．図１Ｍに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４２．図１Ｎに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４３．図１Ｏに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４４．図１Ｐに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４５．図１Ｑに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４６．図１Ｒに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４７．図１Ｓに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４８．図１Ｔに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４９．図１Ｕに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６５０．図１Ｖに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６５１．図１Ｗに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６５２．図１Ｘに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６５３．図１Ｙに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６５４．図１Ｚに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６５５．第７．５．２節においてＴ１と呼ばれる形態を有する、実施形態６３３～６５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６５６．第７．５．２節においてＴ２と呼ばれる形態を有する、実施形態６３３～６５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６５７．第７．５．２節においてＴ３と呼ばれる形態を有する、実施形態６３３～６５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６５８．第７．５．２節においてＴ４と呼ばれる形態を有する、実施形態６３３～６５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６５９．第７．５．２節においてＴ５と呼ばれる形態を有する、実施形態６３３～６５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６６０．第７．５．２節においてＴ６と呼ばれる形態を有する、実施形態６３３～６５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６６１．４価である、実施形態６２３に記載のＣＤ１９結合分子。
６６２．図１ＡＡ～図１ＡＨに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態６６１に記載のＣＤ１９結合分子。
６６３．図１ＡＡに示される形態を有する、実施形態６６２に記載のＣＤ１９結合分子。
６６４．図１ＡＢに示される形態を有する、実施形態６６２に記載のＣＤ１９結合分子。
６６５．図１ＡＣに示される形態を有する、実施形態６６２に記載のＣＤ１９結合分子。
６６６．図１ＡＤに示される形態を有する、実施形態６６２に記載のＣＤ１９結合分子。
６６７．図１ＡＥに示される形態を有する、実施形態６６２に記載のＣＤ１９結合分子。
６６８．図１ＡＦに示される形態を有する、実施形態６６２に記載のＣＤ１９結合分子。
６６９．図１ＡＧに示される形態を有する、実施形態６６２に記載のＣＤ１９結合分子。
６７０．図１ＡＨに示される形態を有する、実施形態６６２に記載のＣＤ１９結合分子。
６７１．第７．５．３節においてＴｖ１と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６７２．第７．５．３節においてＴｖ２と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６７３．第７．５．３節においてＴｖ３と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６７４．第７．５．３節においてＴｖ４と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６７５．第７．５．３節においてＴｖ５と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６７６．第７．５．３節においてＴｖ６と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６７７．第７．５．３節においてＴｖ７と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６７８．第７．５．３節においてＴｖ８と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６７９．第７．５．３節においてＴｖ９と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６８０．第７．５．３節においてＴｖ１０と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６８１．第７．５．３節においてＴｖ１１と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６８２．第７．５．３節においてＴｖ１２と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６８３．第７．５．３節においてＴｖ１３と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６８４．第７．５．３節においてＴｖ１４と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６８５．ＣＤ１９以外の標的分子に特異的に結合する抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）を含む三重特異性結合分子（ＴＢＭ）である、実施形態１６～６２２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６８６．ＡＢＭ２は、ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素に特異的に結合し、及びＡＢＭ３は、（ｉ）ヒトＣＤ２、又は（ｉｉ）腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に特異的に結合する、実施形態６８５に記載のＣＤ１９結合分子。
６８７．３価である、実施形態６８５又は実施形態６８６に記載のＣＤ１９結合分子。
６８８．図２Ａ～図２Ｐに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態６８７に記載のＣＤ１９結合分子。
６８９．図２Ａに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９０．図２Ｂに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９１．図２Ｃに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９２．図２Ｄに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９３．図２Ｅに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９４．図２Ｆに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９５．図２Ｇに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９６．図２Ｈに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９７．図２Ｉに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９８．図２Ｊに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９９．図２Ｋに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７００．図２Ｌに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７０１．図２Ｍに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７０２．図２Ｎに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７０３．図２Ｏに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７０４．図２Ｐに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７０５．第７．６．１節においてＴ１と呼ばれる形態を有する、実施形態６８８～７０４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７０６．第７．６．１節においてＴ２と呼ばれる形態を有する、実施形態６８８～７０４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７０７．第７．６．１節においてＴ３と呼ばれる形態を有する、実施形態６８８～７０４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７０８．第７．６．１節においてＴ４と呼ばれる形態を有する、実施形態６８８～７０４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７０９．第７．６．１節においてＴ５と呼ばれる形態を有する、実施形態６８８～７０４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７１０．第７．６．１節においてＴ６と呼ばれる形態を有する、実施形態６８８～７０４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７１１．４価である、実施形態６８５又は実施形態６８６に記載のＣＤ１９結合分子。
７１２．図２Ｑ～図２Ｓに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態７１１に記載のＣＤ１９結合分子。
７１３．図２Ｑに示される形態を有する、実施形態７１２に記載のＣＤ１９結合分子。
７１４．図２Ｒに示される形態を有する、実施形態７１２に記載のＣＤ１９結合分子。
７１５．図２Ｓに示される形態を有する、実施形態７１２に記載のＣＤ１９結合分子。
７１６．表９においてＴｖ１～Ｔｖ２４と呼ばれる形態のいずれかを有する、実施形態７１１～７１５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７１７．５価である、実施形態６８５又は実施形態６８６に記載のＣＤ１９結合分子。
７１８．図２Ｔに示される形態を有する、実施形態７１７に記載のＣＤ１９結合分子。
７１９．表１０においてＰｖ１～Ｐｖ１００と呼ばれる形態のいずれかを有する、実施形態７１７又は実施形態７１８のＣＤ１９結合分子
７２０．６価である、実施形態６８５又は実施形態６８６に記載のＣＤ１９結合分子。
７２１．図２Ｕ～図２Ｖに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態７２０に記載のＣＤ１９結合分子。
７２２．図２Ｕに示される形態を有する、実施形態７２１に記載のＣＤ１９結合分子。
７２３．図２Ｖに示される形態を有する、実施形態７２１に記載のＣＤ１９結合分子。
７２４．表１１においてＨｖ１～Ｈｖ３３０と呼ばれる形態のいずれかを有する、実施形態７２０～７２３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７２５．ＡＢＭ１は、ＡＢＭ３がその標的分子に結合されるのと同時にＣＤ１９に結合する能力を有する、実施形態６８５～７２４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７２６．ＡＢＭ３は、ヒトＣＤ２に特異的に結合する、実施形態６８５～７２５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７２７．ＡＢＭ３は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態７２６に記載のＣＤ１９結合分子。
７２８．ＡＢＭ３は、クニッツドメイン、アドネキシン（Ａｄｎｅｘｉｎ）、アフィボディ（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー（Ａｖｉｍｅｒ）、アンチカリン（Ａｎｔｉｃａｌｉｎ）、リポカリン、セントリン、バーサボディ（Ｖｅｒｓａｂｏｄｙ）、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン（Ｐｒｏｎｅｃｔｉｎ）、アフィチン／ナノフィチン（Ｎａｎｏｆｉｔｉｎ）、アフィリン（Ａｆｆｉｌｉｎ）、アトリマー（Ａｔｒｉｍｅｒ）／テトラネクチン、二環状ペプチド、ｃｙｓノット、Ｆｎ３足場、オーボディ（Ｏｂｏｄｙ）、Ｔｎ３、アフィマー（Ａｆｆｉｍｅｒ）、ＢＤ、アドヒロン（Ａｄｈｉｒｏｎ）、デュオカリン（Ｄｕｏｃａｌｉｎ）、アルファボディ（Ａｌｐｈａｂｏｄｙ）、アルマジロリピートタンパク質、リピボディ（Ｒｅｐｅｂｏｄｙ）又はフィノマー（Ｆｙｎｏｍｅｒ）である、実施形態７２７に記載のＣＤ１９結合分子。
７２９．ＡＢＭ３は、ＣＤ２リガンドの受容体結合ドメインを含む、実施形態７２７に記載のＣＤ１９結合分子。
７３０．ＡＢＭ３は、ＣＤ５８部分である、実施形態７２６に記載のＣＤ１９結合分子。
７３１．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－１のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７３２．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－２のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７３３．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－３のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７３４．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－４のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７３５．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－５のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７３６．Ｂとして指定されるアミノ酸は、フェニルアラニンである、実施形態７３５に記載のＣＤ１９結合分子。
７３７．Ｂとして指定されるアミノ酸は、セリンである、実施形態７３５に記載のＣＤ１９結合分子。
７３８．Ｊとして指定されるアミノ酸は、バリンである、実施形態７３５～７３７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７３９．Ｊとして指定されるアミノ酸は、リジンである、実施形態７３５～７３７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４０．Ｏとして指定されるアミノ酸は、バリンである、実施形態７３５～７３９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４１．Ｏとして指定されるアミノ酸は、グルタミンである、実施形態７３５～７３９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４２．Ｕとして指定されるアミノ酸は、バリンである、実施形態７３５～７４１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４３．Ｕとして指定されるアミノ酸は、リジンである、実施形態７３５～７４１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４４．Ｘとして指定されるアミノ酸は、トレオニンである、実施形態７３５～７４３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４５．Ｘとして指定されるアミノ酸は、セリンである、実施形態７３５～７４３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４６．Ｚとして指定されるアミノ酸は、ロイシンである、実施形態７３５～７４５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４７．Ｚとして指定されるアミノ酸は、グリシンである、実施形態７３５～７４５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４８．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－６のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７４９．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－７のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７５０．Ｊとして指定されるアミノ酸は、バリンである、実施形態７４９に記載のＣＤ１９結合分子。
７５１．Ｊとして指定されるアミノ酸は、リジンである、実施形態７４９に記載のＣＤ１９結合分子。
７５２．Ｏとして指定されるアミノ酸は、バリンである、実施形態７４９～７５１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７５３．Ｏとして指定されるアミノ酸は、グルタミンである、実施形態７４９～７５１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７５４．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－８のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７５５．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－９のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７５６．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－１０のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７５７．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－１１のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７５８．ＡＢＭ３は、ＣＤ４８部分である、実施形態７２６に記載のＣＤ１９結合分子。
７５９．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７～２２０と少なくとも７０％の配列同一性を有する、実施形態７５８に記載のＣＤ１９結合分子。
７６０．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７～２２０と少なくとも８０％の配列同一性を有する、実施形態７５８に記載のＣＤ１９結合分子。
７６１．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７～２２０と少なくとも９０％の配列同一性を有する、実施形態７５８に記載のＣＤ１９結合分子。
７６２．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７～２２０と少なくとも９５％の配列同一性を有する、実施形態７５８に記載のＣＤ１９結合分子。
７６３．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７～２２０と少なくとも９９％の配列同一性を有する、実施形態７５８に記載のＣＤ１９結合分子。
７６４．ＡＢＭ３は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態７２６に記載のＣＤ１９結合分子。
７６５．ＡＢＭ３は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、シングルドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科動物ＶＨＨドメインである、実施形態７６４に記載のＣＤ１９結合分子。
７６６．ＡＢＭ３は、抗ＣＤ２抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態７６４に記載のＣＤ１９結合分子。
７６７．ＡＢＭ３は、ｓｃＦｖである、実施形態７６５に記載のＣＤ１９結合分子。
７６８．ＡＢＭ３は、Ｆａｂである、実施形態７６５に記載のＣＤ１９結合分子。
７６９．ＡＢＭ３は、Ｆａｂヘテロ二量体である、実施形態７６８に記載のＣＤ１９結合分子。
７７０．ＡＢＭ３は、ＣＤ２－１のＣＤＲ配列を含む、実施形態７６４～７６９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７７１．ＡＢＭ３は、ＣＤ２－１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７７０に記載のＣＤ１９結合分子。
７７２．ＡＢＭ３は、ｈｕ１ＣＤ２－１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７７０に記載のＣＤ１９結合分子。
７７３．ＡＢＭ３は、ｈｕ２ＣＤ２－１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７７０に記載のＣＤ１９結合分子。
７７４．ＡＢＭ３は、Ｍｅｄｉ ５０７のＣＤＲ配列を含む、実施形態７７０に記載のＣＤ１９結合分子。
７７５．ＡＢＭ３は、Ｍｅｄｉ ５０７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７７４に記載のＣＤ１９結合分子。
７７６．ＡＢＭ３は、ヒトＴＡＡに特異的に結合する、実施形態６８５～７２５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７７７．ＡＢＭ３は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態７７６に記載のＣＤ１９結合分子。
７７８．ＴＡＡが受容体である場合、ＡＢＭ３は、その受容体のリガンドの受容体結合ドメインを含み、ＴＡＡがリガンドである場合、ＡＢＭ３は、そのリガンドの受容体のリガンド結合ドメインを含む、実施形態７７７に記載のＣＤ１９結合分子。
７７９．ＡＢＭ３は、クニッツドメイン、アドネキシン（Ａｄｎｅｘｉｎ）、アフィボディ（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー（Ａｖｉｍｅｒ）、アンチカリン（Ａｎｔｉｃａｌｉｎ）、リポカリン、セントリン、バーサボディ（Ｖｅｒｓａｂｏｄｙ）、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン（Ｐｒｏｎｅｃｔｉｎ）、アフィチン／ナノフィチン（Ｎａｎｏｆｉｔｉｎ）、アフィリン（Ａｆｆｉｌｉｎ）、アトリマー（Ａｔｒｉｍｅｒ）／テトラネクチン、二環状ペプチド、ｃｙｓノット、Ｆｎ３足場、オーボディ（Ｏｂｏｄｙ）、Ｔｎ３、アフィマー（Ａｆｆｉｍｅｒ）、ＢＤ、アドヒロン（Ａｄｈｉｒｏｎ）、デュオカリン（Ｄｕｏｃａｌｉｎ）、アルファボディ（Ａｌｐｈａｂｏｄｙ）、アルマジロリピートタンパク質、リピボディ（Ｒｅｐｅｂｏｄｙ）又はフィノマー（Ｆｙｎｏｍｅｒ）である、実施形態７７７に記載のＣＤ１９結合分子。
７８０．ＡＢＭ３は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態７７６に記載のＣＤ１９結合分子。
７８１．ＡＢＭ３は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、シングルドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科動物ＶＨＨドメインである、実施形態７８０に記載のＣＤ１９結合分子。
７８２．ＡＢＭ３は、抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態７８１に記載のＣＤ１９結合分子。
７８３．ＡＢＭ３は、ｓｃＦｖである、実施形態７８１に記載のＣＤ１９結合分子。
７８４．ＡＢＭ３は、Ｆａｂである、実施形態７８１に記載のＣＤ１９結合分子。
７８５．ＡＢＭ３は、Ｆａｂヘテロ二量体である、実施形態７８４に記載のＣＤ１９結合分子。
７８６．ＴＡＡは、Ｂ細胞由来の形質細胞である癌性Ｂ細胞に発現されるＴＡＡである、実施形態７７６～７８５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７８７．ＴＡＡは、形質細胞でない癌性Ｂ細胞に発現されるＴＡＡである、実施形態７７６～７８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７８８．ＴＡＡは、ＢＣＭＡ、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＣＤ３３、ＣＬＬ１、ＣＤ１３８、ＣＳ１、ＣＤ３８、ＣＤ１３３、ＦＬＴ３、ＣＤ５２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＸＣＲ４、ＰＤ－Ｌ１、ＬＹ９、ＣＤ２００、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＣＤ２１、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ７２、ＣＤ７９ａ及びＣＤ７９ｂから選択される、実施形態７７６～７８７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７８９．ＴＡＡは、ＢＣＭＡである、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９０．ＴＡＡは、ＣＤ２０である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９１．ＴＡＡは、ＣＤ２２である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９２．ＴＡＡは、ＣＤ１２３である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９３．ＴＡＡは、ＣＤ３３である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９４．ＴＡＡは、ＣＬＬ１である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９５．ＴＡＡは、ＣＤ１３８である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９６．ＴＡＡは、ＣＳ１である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９７．ＴＡＡは、ＣＤ３８である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９８．ＴＡＡは、ＣＤ１３３である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９９．ＴＡＡは、ＦＬＴ３である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８００．ＴＡＡは、ＣＤ５２である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０１．ＴＡＡは、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０２．ＴＡＡは、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０３．ＴＡＡは、ＣＸＣＲ４である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０４．ＴＡＡは、ＰＤ－Ｌ１である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０５．ＴＡＡは、ＬＹ９である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０６．ＴＡＡは、ＣＤ２００である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０７．ＴＡＡは、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０８．ＴＡＡは、ＣＤ２１である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０９．ＴＡＡは、ＣＤ２３である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８１０．ＡＢＭ３は、表１６又は表１７に記載される結合配列を含む、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８１１．表１７Ａに記載されるＢＣＭＡ－１～ＢＣＭＡ－４０のいずれか１つの重鎖及び／又は軽鎖可変領域を有する、実施形態８１０に記載のＣＤ１９結合分子。
８１２．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８１３．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８１４．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８１５．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８１６．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８１７．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８１８．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８１９．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２０．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２１．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２２．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２３．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２４．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２５．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２６．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２７．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２８．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２９．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３０．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３１．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３２．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３３．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３４．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３５．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３６．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３７．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３８．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３９．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４０．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４１．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４２．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４３．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４４．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４５．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４６．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４７．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４８．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４９．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８５０．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８５１．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－４０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８５２．表１７Ｂ及び１７Ｅに記載されるＢＣＭＡ－１～ＢＣＭＡ－４０のいずれか１つの重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲ配列（Ｋａｂａｔによって定義されるとおり）を有する、実施形態８１０に記載のＣＤ１９結合分子。
８５３．表１７Ｃ及び１７Ｆに記載されるＢＣＭＡ－１～ＢＣＭＡ－４０のいずれか１つの重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲ配列（Ｃｈｏｔｈｉａによって定義されるとおり）を有する、実施形態８１０に記載のＣＤ１９結合分子。
８５４．表１７Ｄ及び１７Ｇに記載されるＢＣＭＡ－１～ＢＣＭＡ－４０のいずれか１つの重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲ配列（Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ配列の組合せによって定義されるとおり）を有する、実施形態８１０に記載のＣＤ１９結合分子。
８５５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８５６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８５７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８５８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－４のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８５９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－５のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－６のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－７のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－８のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－９のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１０のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１１のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１２のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１３のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１４のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１５のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１６のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１７のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１８のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１９のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２０のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２１のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２２のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２３のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２４のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２５のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２６のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２７のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２８のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２９のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３０のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３１のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３２のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３３のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３４のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３５のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８９０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３６のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８９１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３７のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８９２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３８のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８９３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３９のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８９４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－４０のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８９５．一緒になってＦｃヘテロ二量体を形成する第１の変異体Ｆｃ領域及び第２の変異体Ｆｃ領域を含む、実施形態１６～８９４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８９６．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓを含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
８９７．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋを含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
８９８．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋを含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
８９９．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｔ４１１Ｔ／Ｅ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋを含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
９００．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｌ３６８Ｄ ３７０Ｓ：Ｓ３６４／Ｅ３５７Ｌを含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
９０１．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑを含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
９０２．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットの図４（表４中で再現される）に列挙される立体変異体のいずれか１つのアミノ酸置換を含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
９０３．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットの図５（表４中で再現される）に列挙される変異体のいずれかのアミノ酸置換を含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
９０４．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットの図６（表４中で再現される）に列挙される変異体のいずれかのアミノ酸置換を含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
９０５．Ｆｃ領域の少なくとも１つは、除去変異修飾を含む、実施形態８９５～９０４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９０６．除去変異修飾は、表３から選択される、実施形態９０５に記載のＣＤ１９結合分子。
９０７．除去変異修飾は、Ｇ２３６Ｒを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９０８．除去変異修飾は、Ｓ２３９Ｇを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９０９．除去変異修飾は、Ｓ２３９Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１０．除去変異修飾は、Ｓ２３９Ｑを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１１．除去変異修飾は、Ｓ２３９Ｒを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１２．除去変異修飾は、Ｖ２６６Ｄを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１３．除去変異修飾は、Ｓ２６７Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１４．除去変異修飾は、Ｓ２６７Ｒを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１５．除去変異修飾は、Ｈ２６８Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１６．除去変異修飾は、Ｅ２６９Ｒを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１７．除去変異修飾は、２９９Ｒを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１８．除去変異修飾は、２９９Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１９．除去変異修飾は、Ｋ３２２Ａを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２０．除去変異修飾は、Ａ３２７Ｇを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２１．除去変異修飾は、Ａ３２７Ｌを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２２．除去変異修飾は、Ａ３２７Ｎを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２３．除去変異修飾は、Ａ３２７Ｑを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２４．除去変異修飾は、Ｌ３２８Ｅを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２５．除去変異修飾は、Ｌ３２８Ｒを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２６．除去変異修飾は、Ｐ３２９Ａを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２７．除去変異修飾は、Ｐ３２９Ｈを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２８．除去変異修飾は、Ｐ３２９Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２９．除去変異修飾は、Ａ３３０Ｌを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３０．除去変異修飾は、Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３１．除去変異修飾は、Ｉ３３２Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３２．除去変異修飾は、Ｉ３３２Ｒを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３３．除去変異修飾は、Ｖ２６６Ｄ／Ａ３２７Ｑを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３４．除去変異修飾は、Ｖ２６６Ｄ／Ｐ３２９Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３５．除去変異修飾は、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３６．除去変異修飾は、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３７．除去変異修飾は、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３８．除去変異修飾は、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３９．除去変異修飾は、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９４０．除去変異修飾は、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９４１．除去変異修飾は、Ｓ２３９Ｋ／Ｓ２６７Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９４２．除去変異修飾は、２６７Ｋ／Ｐ３２９Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９４３．除去変異修飾は、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ／Ｐ３２９Ａを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９４４．除去変異修飾は、Ｄ２６５Ｎ／Ｎ２９７Ｄ／Ｐ３２９Ｇを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９４５．除去変異修飾は、Ｄ２６５Ｅ／Ｎ２９７Ｑ／Ｐ３２９Ｓを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９４６．両方の変異Ｆｃ領域は、除去変異修飾を含む、実施形態９０５～９４５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９４７．Ｆｃ領域の少なくとも１つは、ｐＩ変異体置換を更に含む、実施形態８９５～９４６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９４８．ｐＩ変異体置換は、表４から選択される、実施形態９４７に記載のＣＤ１９結合分子。
９４９．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿ＩＳＯ（－）中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５０．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（－）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５１．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（－）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｂ中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５２．ｐＩ変異体置換は、Ｐｌ＿ＩＳＯ（＋ＲＲ）中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５３．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿ＩＳＯ（＋）中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５４．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５５．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｂ中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５６．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２６９Ｑ／Ｅ２７２Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５７．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２６９Ｑ／Ｅ２８３Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５８．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２７２０／Ｅ２８３Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５９．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２６９Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９６０．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、４３４Ａ、４３４Ｓ、４２８Ｌ、３０８Ｆ、２５９Ｉ、４２８Ｌ／４３４Ｓ、２５９Ｉ／３０８Ｆ、４３６Ｉ／４２８Ｌ、４３６１又はＶ／４３４Ｓ、４３６Ｖ／４２８Ｌ、２５２Ｙ、２５２Ｙ／２５４Ｔ／２５６Ｅ、２５９Ｉ／３０８Ｆ／４２８Ｌ、２３６Ａ、２３９Ｄ、２３９Ｅ、３３２Ｅ、３３２Ｄ、２３９Ｄ／３３２Ｅ、２６７Ｄ、２６７Ｅ、３２８Ｆ、２６７Ｅ／３２８Ｆ、２３６Ａ／３３２Ｅ、２３９Ｄ／３３２Ｅ／３３０Ｙ、２３９Ｄ、３３２Ｅ／３３０Ｌ、２３６Ｒ、３２８Ｒ、２３６Ｒ／３２８Ｒ、２３６Ｎ／２６７Ｅ、２４３Ｌ、２９８Ａ及び２９９Ｔから選択される１つ以上のアミノ酸置換を更に含む、実施形態８９５～９５９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９６１．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換４３４Ａ、４３４Ｓ又は４３４Ｖを更に含む、実施形態８９５～９５９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９６２．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換４２８Ｌを更に含む、実施形態９６１に記載のＣＤ１９結合分子。
９６３．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３０８Ｆを更に含む、実施形態９６１～９６２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９６４．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５９Ｉを更に含む、実施形態９６１～９６３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９６５．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換４３６Ｉを更に含む、実施形態９６１～９６４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９６６．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５２Ｙを更に含む、実施形態９６１～９６５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９６７．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５４Ｔを更に含む、実施形態９６１～９６６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９６８．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５６Ｅを更に含む、実施形態９６１～９６７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９６９．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２３９Ｄ又は２３９Ｅを更に含む、実施形態９６１～９６８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７０．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３３２Ｅ又は３３２Ｄを更に含む、実施形態９６１～９６９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７１．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２６７Ｄ又は２６７Ｅを更に含む、実施形態９６１～９７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７２．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３３０Ｌを更に含む、実施形態９６１～９７１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７３．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２３６Ｒ又は２３６Ｎを更に含む、実施形態９６１～９７２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７４．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３２８Ｒを更に含む、実施形態９６１～９７３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７５．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２４３Ｌを更に含む、実施形態９６１～９７４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７６．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２９８Ａを更に含む、実施形態９６１～９７５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７７．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２９９Ｔを更に含む、実施形態９６１～９７６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７８．（ａ）第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓを含み；
（ｂ）第１及び／又は第２の変異体Ｆｃ領域は、除去変異修飾Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋを含み、及び
（ｃ）第１及び／又は第２の変異体Ｆｃ領域は、ｐＩ変異体置換Ｎ２０８Ｄ／Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ（ｐｌ＿（－）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ）を含む、
実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
９７９．第１の変異体Ｆｃ領域は、除去変異修飾Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋを含む、実施形態９７８に記載のＣＤ１９結合分子。
９８０．第２の変異体Ｆｃ領域は、除去変異修飾Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋを含む、実施形態９７８～９７９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８１．第１の変異体Ｆｃ領域は、ｐＩ変異体置換Ｎ２０８Ｄ／Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ（ｐｌ＿（－）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ）を含む、実施形態９７８～９８０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８２．第２の変異体Ｆｃ領域は、ｐＩ変異体置換Ｎ２０８Ｄ／Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ（ｐｌ＿（－）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ）を含む、実施形態９７８～９８１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８３．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号１１０６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８４．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号１１０６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８５．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、実施形態８９６～９８２のいずれか１つに記載される置換で修飾された配列番号１１０６のアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８６．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位の１、２、３、４、５又は６つに置換を有する配列番号１１０６のアミノ酸配列を含み、任意選択的にこれらの置換の１つ以上は、実施形態８９６～９８２のいずれか１つに記載される置換である、実施形態８９５～９８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８７．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号１１０７と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８８．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号１１０７と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８９．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、実施形態８９６～９８２のいずれか１つに記載される置換で修飾された配列番号１１０７のアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９０．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位の１、２、３、４、５又は６つに置換を有する配列番号１１０７のアミノ酸配列を含み、任意選択的にこれらの置換の１つ以上は、実施形態８９６～９８２のいずれか１つに記載される置換である、実施形態８９５～９８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９１．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号１１０８と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９２．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号１１０８と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９３．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、実施形態８９６～９８２のいずれか１つに記載される置換で修飾された配列番号１１０８のアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９４．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位の１、２、３、４、５又は６つに置換を有する配列番号１１０８のアミノ酸配列を含み、任意選択的にこれらの置換の１つ以上は、実施形態８９６～９８２のいずれか１つに記載される置換である、実施形態８９５～９８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９５．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号１１０９と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９９４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９６．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号１１０９と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９９４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９７．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、実施形態８９６～９８２のいずれか１つに記載される置換で修飾された配列番号１１０９のアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９９４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９８．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位の１、２、３、４、５又は６つに置換を有する配列番号１１０９のアミノ酸配列を含み、任意選択的にこれらの置換の１つ以上は、実施形態８９６～９８２のいずれか１つに記載される置換である、実施形態８９５～９９４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９９．Ｆｃドメインを含む、実施形態１６～８９４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１０００．Ｆｃドメインは、Ｆｃヘテロ二量体である、実施形態９９９に記載のＣＤ１９結合分子。
１００１．Ｆｃヘテロ二量体は、表４に記載されるＦｃ修飾のいずれかを含む、実施形態１０００に記載のＣＤ１９結合分子。
１００２．Ｆｃヘテロ二量体は、ノブ・イン・ホール（「ＫＩＨ」）修飾を含む、実施形態１０００に記載のＣＤ１９結合分子。
１００３．Ｆｃ １～Ｆｃ １５０と称されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１０００～１００２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１００４．Ｆｃ １～Ｆｃ ５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１００５．Ｆｃ ６～Ｆｃ １０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１００６．Ｆｃ １１～Ｆｃ １５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１００７．Ｆｃ １６～Ｆｃ ２０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１００８．Ｆｃ ２１～Ｆｃ ２５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１００９．Ｆｃ ２６～Ｆｃ ３０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１０．Ｆｃ ３１～Ｆｃ ３５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１１．Ｆｃ ３６～Ｆｃ ４０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１２．Ｆｃ ４１～Ｆｃ ４５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１３．Ｆｃ ４６～Ｆｃ ５０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１４．Ｆｃ ５１～Ｆｃ ５５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１５．Ｆｃ ５６～Ｆｃ ６０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１６．Ｆｃ ６１～Ｆｃ ６５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１７．Ｆｃ ６６～Ｆｃ ７０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１８．Ｆｃ ７１～Ｆｃ ７５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１９．Ｆｃ ７６～Ｆｃ ８０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２０．Ｆｃ ８１～Ｆｃ ８５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２１．Ｆｃ ８６～Ｆｃ ９０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２２．Ｆｃ ９１～Ｆｃ ９５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２３．Ｆｃ ９６～Ｆｃ １００として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２４．Ｆｃ １０１～Ｆｃ １０５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２５．Ｆｃ １０６～Ｆｃ １１０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２６．Ｆｃ １１１～Ｆｃ １１５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２７．Ｆｃ １１６～Ｆｃ １２０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２８．Ｆｃ １２１～Ｆｃ １２５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２９．Ｆｃ １２６～Ｆｃ １３０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３０．Ｆｃ １３１～Ｆｃ １３５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３１．Ｆｃ １３６～Ｆｃ １４０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３２．Ｆｃ １４１～Ｆｃ １４５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３３．Ｆｃ １４６～Ｆｃ １５０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３４．Ｆｃドメインは、改変されたエフェクター機能を有する、実施形態９９９～１０３３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１０３５．Ｆｃドメインは、１つ以上のＦｃ受容体への改変された結合を有する、実施形態１０３４に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３６．１つ以上のＦｃ受容体は、ＦｃＲＮを含む、実施形態１０３５に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３７．１つ以上のＦｃ受容体は、白血球受容体を含む、実施形態１０３５又は実施形態１０３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３８．Ｆｃは、修飾ジスルフィド結合構造を有する、実施形態９９９～１０３７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１０３９．Ｆｃは、改変されたグリコシル化パターンを有する、実施形態９９９～１０３８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１０４０．Ｆｃは、ヒンジ領域を含む、実施形態９９９～１０３９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１０４１．ヒンジ領域は、第７．４．２節に記載されるヒンジ領域のいずれか１つを含む、実施形態１０４０に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４２．ヒンジ領域は、Ｈ１として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４３．ヒンジ領域は、Ｈ２として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４４．ヒンジ領域は、Ｈ３として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４５．ヒンジ領域は、Ｈ４として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４６．ヒンジ領域は、Ｈ５として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４７．ヒンジ領域は、Ｈ６として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４８．ヒンジ領域は、Ｈ７として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４９．ヒンジ領域は、Ｈ８として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５０．ヒンジ領域は、Ｈ９として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５１．ヒンジ領域は、Ｈ１０として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５２．ヒンジ領域は、Ｈ１１として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５３．ヒンジ領域は、Ｈ１２として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５４．ヒンジ領域は、Ｈ１３として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５５．ヒンジ領域は、Ｈ１４として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５６．ヒンジ領域は、Ｈ１５として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５７．ヒンジ領域は、Ｈ１６として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５８．ヒンジ領域は、Ｈ１７として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５９．ヒンジ領域は、Ｈ１８として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０６０．ヒンジ領域は、Ｈ１９として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０６１．ヒンジ領域は、Ｈ２０として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０６２．ヒンジ領域は、Ｈ２１として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０６３．少なくとも１つのｓｃＦｖドメインを含む、実施形態１６～１０６２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１０６４．少なくとも１つのｓｃＦｖは、ＶＨ及びＶＬドメインを連結するリンカーを含む、実施形態１０６３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０６５．リンカーは、５～２５アミノ酸長である、実施形態１０６４に記載のＣＤ１９結合分子。
１０６６．リンカーは、１２～２０アミノ酸長である、実施形態１０６５に記載のＣＤ１９結合分子。
１０６７．リンカーは、荷電リンカー及び／又は可撓性リンカーである、実施形態１０６４～１０６６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１０６８．リンカーは、リンカーＬ１～Ｌ５４のいずれか１つから選択される、実施形態１０６４～１０６７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１０６９．リンカー領域は、Ｌ１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７０．リンカー領域は、Ｌ２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７１．リンカー領域は、Ｌ３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７２．リンカー領域は、Ｌ４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７３．リンカー領域は、Ｌ５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７４．リンカー領域は、Ｌ６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７５．リンカー領域は、Ｌ７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７６．リンカー領域は、Ｌ８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７７．リンカー領域は、Ｌ９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７８．リンカー領域は、Ｌ１０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７９．リンカー領域は、Ｌ１１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８０．リンカー領域は、Ｌ１２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８１．リンカー領域は、Ｌ１３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８２．リンカー領域は、Ｌ１４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８３．リンカー領域は、Ｌ１５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８４．リンカー領域は、Ｌ１６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８５．リンカー領域は、Ｌ１７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８６．リンカー領域は、Ｌ１８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８７．リンカー領域は、Ｌ１９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８８．リンカー領域は、Ｌ２０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８９．リンカー領域は、Ｌ２１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９０．リンカー領域は、Ｌ２２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９１．リンカー領域は、Ｌ２３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９２．リンカー領域は、Ｌ２４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９３．リンカー領域は、Ｌ２５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９４．リンカー領域は、Ｌ２６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９５．リンカー領域は、Ｌ２７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９６．リンカー領域は、Ｌ２８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９７．リンカー領域は、Ｌ２９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９８．リンカー領域は、Ｌ３０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９９．リンカー領域は、Ｌ３１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１００．リンカー領域は、Ｌ３２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０１．リンカー領域は、Ｌ３３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０２．リンカー領域は、Ｌ３４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０３．リンカー領域は、Ｌ３５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０４．リンカー領域は、Ｌ３６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０５．リンカー領域は、Ｌ３７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０６．リンカー領域は、Ｌ３８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０７．リンカー領域は、Ｌ３９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０８．リンカー領域は、Ｌ４０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０９．リンカー領域は、Ｌ４１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１０．リンカー領域は、Ｌ４２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１１．リンカー領域は、Ｌ４３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１２．リンカー領域は、Ｌ４４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１３．リンカー領域は、Ｌ４５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１４．リンカー領域は、Ｌ４６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１５．リンカー領域は、Ｌ４７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１６．リンカー領域は、Ｌ４８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１７．リンカー領域は、Ｌ４９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１８．リンカー領域は、Ｌ５０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１９．リンカー領域は、Ｌ５１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２０．リンカー領域は、Ｌ５２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２１．リンカー領域は、Ｌ５３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２２．リンカー領域は、Ｌ５４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２３．少なくとも１つのＦａｂドメインを含む、実施形態１６～１１２２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１１２４．少なくとも１つのＦａｂドメインは、表２に記載されるＦａｂヘテロ二量体化修飾のいずれかを含む、実施形態１１２３に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２５．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ１として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１１２４に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２６．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ２として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１１２４に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２７．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ３として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１１２４に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２８．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ４として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１１２４に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２９．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ５として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１１２４に記載のＣＤ１９結合分子。
１１３０．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ６として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１１２４に記載のＣＤ１９結合分子。
１１３１．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ７として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１１２４に記載のＣＤ１９結合分子。
１１３２．リンカーを介して互いに連結される、少なくとも２つのＡＢＭ、ＡＢＭ及びＡＢＭ鎖又は２つのＡＢＭ鎖を含む、実施形態１６～１１３１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１１３３．リンカーは、５～２５アミノ酸長である、実施形態１１３２に記載のＣＤ１９結合分子。
１１３４．リンカーは、１２～２０アミノ酸長である、実施形態１１３３に記載のＣＤ１９結合分子。
１１３５．リンカーは、荷電リンカー及び／又は可撓性リンカーである、実施形態１１３２～１１３４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１１３６．リンカーは、リンカーＬ１～Ｌ５４のいずれか１つから選択される、実施形態１１３２～１１３５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１１３７．リンカー領域は、Ｌ１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１３８．リンカー領域は、Ｌ２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１３９．リンカー領域は、Ｌ３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４０．リンカー領域は、Ｌ４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４１．リンカー領域は、Ｌ５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４２．リンカー領域は、Ｌ６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４３．リンカー領域は、Ｌ７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４４．リンカー領域は、Ｌ８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４５．リンカー領域は、Ｌ９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４６．リンカー領域は、Ｌ１０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４７．リンカー領域は、Ｌ１１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４８．リンカー領域は、Ｌ１２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４９．リンカー領域は、Ｌ１３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５０．リンカー領域は、Ｌ１４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５１．リンカー領域は、Ｌ１５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５２．リンカー領域は、Ｌ１６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５３．リンカー領域は、Ｌ１７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５４．リンカー領域は、Ｌ１８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５５．リンカー領域は、Ｌ１９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５６．リンカー領域は、Ｌ２０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５７．リンカー領域は、Ｌ２１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５８．リンカー領域は、Ｌ２２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５９．リンカー領域は、Ｌ２３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６０．リンカー領域は、Ｌ２４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６１．リンカー領域は、Ｌ２５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６２．リンカー領域は、Ｌ２６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６３．リンカー領域は、Ｌ２７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６４．リンカー領域は、Ｌ２８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６５．リンカー領域は、Ｌ２９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６６．リンカー領域は、Ｌ３０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６７．リンカー領域は、Ｌ３１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６８．リンカー領域は、Ｌ３２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６９．リンカー領域は、Ｌ３３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７０．リンカー領域は、Ｌ３４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７１．リンカー領域は、Ｌ３５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７２．リンカー領域は、Ｌ３６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７３．リンカー領域は、Ｌ３７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７４．リンカー領域は、Ｌ３８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７５．リンカー領域は、Ｌ３９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７６．リンカー領域は、Ｌ４０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７７．リンカー領域は、Ｌ４１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７８．リンカー領域は、Ｌ４２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７９．リンカー領域は、Ｌ４３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８０．リンカー領域は、Ｌ４４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８１．リンカー領域は、Ｌ４５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８２．リンカー領域は、Ｌ４６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８３．リンカー領域は、Ｌ４７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８４．リンカー領域は、Ｌ４８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８５．リンカー領域は、Ｌ４９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８６．リンカー領域は、Ｌ５０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８７．リンカー領域は、Ｌ５１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８８．リンカー領域は、Ｌ５２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８９．リンカー領域は、Ｌ５３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１９０．リンカー領域は、Ｌ５４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１９１．（ａ）実施形態１～１１９０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子と、（ｂ）薬剤とを含むコンジュゲート。
１１９２．薬剤は、治療用薬剤、診断用薬剤、マスキング部分、切断可能部分、安定化用薬剤又はこれらの任意の組合せである、実施形態１１９１に記載のコンジュゲート。
１１９３．薬剤は、第７．１１節に記載される薬剤のいずれかである、実施形態１１９１に記載のコンジュゲート。
１１９４．薬剤は、第７．１２節に記載される薬剤のいずれかである、実施形態１１９１に記載のコンジュゲート。
１１９５．ＣＤ１９結合分子は、放射性核種にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１１９６．ＣＤ１９結合分子は、アルキル化剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１１９７．ＣＤ１９結合分子は、任意選択的に、トポイソメラーゼＩ阻害剤又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤であるトポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１１９８．ＣＤ１９結合分子は、ＤＮＡ損傷剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１１９９．ＣＤ１９結合分子は、ＤＮＡ挿入剤、任意選択的に小溝結合剤などの溝結合剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２００．ＣＤ１９結合分子は、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝抵抗物質にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０１．ＣＤ１９結合分子は、キナーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０２．ＣＤ１９結合分子は、タンパク質合成阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０３．ＣＤ１９結合分子は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０４．ＣＤ１９結合分子は、任意選択的に、ミトコンドリアにおけるホスホリル移動反応の阻害剤であるミトコンドリア阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０５．ＣＤ１９結合分子は、抗有糸分裂剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０６．ＣＤ１９結合分子は、マイタンシノイドにコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０７．ＣＤ１９結合分子は、キネシン阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０８．ＣＤ１９結合分子は、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０９．ＣＤ１９結合分子は、Ｖ－ＡＴＰアーゼ（液胞型Ｈ＋ －ＡＴＰアーゼ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１０．ＣＤ１９結合分子は、アポトーシス促進剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１１．ＣＤ１９結合分子は、Ｂｃｌ２（Ｂ細胞リンパ腫２）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１２．ＣＤ１９結合分子は、ＭＣＬ１（骨髄細胞白血病１）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１３．ＣＤ１９結合分子は、ＨＳＰ９０（熱ショックタンパク質９０）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１４．ＣＤ１９結合分子は、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１５．ＣＤ１９結合分子は、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機構的標的）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１６．ＣＤ１９結合分子は、微小管安定剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１７．ＣＤ１９結合分子は、微小管不安定化剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１８．ＣＤ１９結合分子は、オーリスタチンにコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１９．ＣＤ１９結合分子は、ドラスタチンにコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２０．ＣＤ１９結合分子は、ＭｅｔＡＰ（メチオニンアミノペプチダーゼ）にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２１．ＣＤ１９結合分子は、ＣＲＭ１（染色体維持１）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２２．ＣＤ１９結合分子は、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２３．ＣＤ１９結合分子は、プロテアソーム阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２４．ＣＤ１９結合分子は、タンパク質合成阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２５．ＣＤ１９結合分子は、ＣＤＫ２（サイクリン依存性キナーゼ２）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２６．ＣＤ１９結合分子は、ＣＤＫ９（サイクリン依存性キナーゼ９）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２７．ＣＤ１９結合分子は、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２８．ＣＤ１９結合分子は、ＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２９．薬剤は、任意選択的に、切断性リンカー又は非切断性リンカー、例えば第４．１２．２節に記載されるリンカーであるリンカーでＴＢＭ結合分子に結合される、実施形態１１９１～１２２８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２３０．抗ＣＤ１９結合分子を含む、実施形態１１９１～１２２９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２３１．（ａ）実施形態１～１１９０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子又は実施形態１１９１～１２３０のいずれか１つに記載のコンジュゲートと、（ｂ）賦形剤とを含む医薬組成物。
１２３２．ＣＤ１９関連疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、対象に、有効量の、実施形態１～１１９０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子、実施形態１１９１～１２３０のいずれか１つに記載のコンジュゲート又は実施形態１２３１に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
１２３３．ＣＤ１９関連疾患又は障害は、癌である、実施形態１２３２に記載の方法。
１２３４．疾患又は障害は、形質細胞腫瘍である、実施形態１２３２に記載の方法。
１２３５．疾患又は障害は、細胞表面ＣＤ１９を発現するＢ細胞悪性腫瘍である、実施形態１２３２に記載の方法。
１２３６．疾患又は障害は、非ホジキンリンパ腫である、実施形態１２３２に記載の方法。
１２３７．疾患又は障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、実施形態１２３２に記載の方法。
１２３８．疾患又は障害は、バーキットリンパ腫である、実施形態１２３２に記載の方法。
１２３９．ＣＤ１９関連疾患又は障害は、自己免疫性又は炎症性障害である、実施形態１２３２に記載の方法。
１２４０．少なくとも１つの更なる薬剤を対象に投与することを更に含む、実施形態１２３２～１２３９のいずれか１つに記載の方法。
１２４１．実施形態１～１１９０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子をコードする１つ又は複数の核酸。
１２４２．ＤＮＡ（又は複数のＤＮＡ）である、実施形態１２４１に記載の１つ又は複数の核酸。
１２４３．１つ以上のベクター、任意選択的に発現ベクターの形態である、実施形態１２４２に記載の１つ又は複数の核酸。
１２４４．ｍＲＮＡ（又は複数のｍＲＮＡ）である、実施形態１２４１に記載の１つ又は複数の核酸。
１２４５．いずれか１つの実施形態１～１１９０に記載のＣＤ１９結合分子を発現するように操作された細胞。
１２４６．１つ以上のプロモーターの制御下において、いずれか１つの実施形態１～１１９０に記載のＣＤ１９結合分子をコードする１つ以上の核酸配列を含む１つ以上の発現ベクターをトランスフェクトされた細胞。
１２４７．ＣＤ１９結合分子の発現は、誘導性プロモーターの制御下におけるものである、実施形態１２４５又は１２４６に記載の細胞。
１２４８．ＣＤ１９結合分子は、分泌型で産生される、実施形態１２４５～１２４７のいずれか１つに記載の細胞。
１２４９．ＣＤ１９結合分子を作製する方法であって、
（ａ）ＣＤ１９結合分子が発現される条件下において、実施形態１２４５～１２４８のいずれか１つに記載の細胞を培養すること；及び
（ｂ）細胞培養物からＣＤ１９結合分子を回収すること
を含む方法。
様々な特定の実施形態が示され、記載されているが、様々な変形形態が本開示の趣旨及び範囲から逸脱せずになされ得ることが理解されるであろう。本開示は、以下に記載される番号付けされた実施形態によって例示される。
１．ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号１、配列番号２及び配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号１４、配列番号１５及び配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
２．ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号４、配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号１７、配列番号１８及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
３．ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号７、配列番号８及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号２０、配列番号２１及び配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
４．ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号１０、配列番号１１及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号２３、配列番号２４及び配列番号２５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
５．配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＨを含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６．配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７．ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号２７、配列番号２８及び配列番号２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号４０、配列番号４１及び配列番号４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
８．ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号３０、配列番号３１及び配列番号３２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号４３、配列番号４４及び配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
９．ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号３３、配列番号３４及び配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号４６、配列番号４７及び配列番号４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
１０．ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号３６、配列番号３７及び配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号４９、配列番号５０及び配列番号５１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
１１．配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＨを含む、実施形態７～１０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１２．配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＬを含む、実施形態７～１１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１３．抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２又はシングルドメイン抗体（ＳＤＡＢ）を含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１４．抗体又はその抗原結合ドメインを含む、実施形態１３に記載のＣＤ１９結合分子。
１５．ｓｃＦｖを含む、実施形態１３に記載のＣＤ１９結合分子。
１６．（ａ）ＣＤ１９に特異的に結合する抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）；及び
（ｂ）異なる標的分子に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）であって、任意選択的に、標的分子は、ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素である、抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）
を含む多重特異性結合分子（ＭＢＭ）である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１７．ＡＢＭ１は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、シングルドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科動物ＶＨＨドメインである、実施形態１６に記載のＣＤ１９結合分子。
１８．ＡＢＭ１は、ｓｃＦｖである、実施形態１７に記載のＣＤ１９結合分子。
１９．ＡＢＭ１は、Ｆａｂである、実施形態１７に記載のＣＤ１９結合分子。
２０．Ｆａｂは、Ｆａｂヘテロ二量体である、実施形態１７に記載のＣＤ１９結合分子。
２１．ＡＢＭ１は、抗ＣＤ１９抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態１７に記載のＣＤ１９結合分子。
２２．ＡＢＭ２は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態１６～２１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３．ＡＢＭ２は、クニッツドメイン、アドネキシン（Ａｄｎｅｘｉｎ）、アフィボディ（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー（Ａｖｉｍｅｒ）、アンチカリン（Ａｎｔｉｃａｌｉｎ）、リポカリン、セントリン、バーサボディ（Ｖｅｒｓａｂｏｄｙ）、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン（Ｐｒｏｎｅｃｔｉｎ）、アフィチン／ナノフィチン（Ｎａｎｏｆｉｔｉｎ）、アフィリン（Ａｆｆｉｌｉｎ）、アトリマー（Ａｔｒｉｍｅｒ）／テトラネクチン、二環状ペプチド、ｃｙｓノット、Ｆｎ３足場、オーボディ（Ｏｂｏｄｙ）、Ｔｎ３、アフィマー（Ａｆｆｉｍｅｒ）、ＢＤ、アドヒロン（Ａｄｈｉｒｏｎ）、デュオカリン（Ｄｕｏｃａｌｉｎ）、アルファボディ（Ａｌｐｈａｂｏｄｙ）、アルマジロリピートタンパク質、リピボディ（Ｒｅｐｅｂｏｄｙ）又はフィノマー（Ｆｙｎｏｍｅｒ）である、実施形態２２に記載のＣＤ１９結合分子。
２４．ＡＢＭ２は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態１６～２１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５．ＡＢＭ２は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、シングルドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科動物ＶＨＨドメインである、実施形態２４に記載のＣＤ１９結合分子。
２６．ＡＢＭ２は、抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態２５に記載のＣＤ１９結合分子。
２７．ＡＢＭ２は、ｓｃＦｖである、実施形態２５に記載のＣＤ１９結合分子。
２８．ＡＢＭ２は、Ｆａｂである、実施形態２５に記載のＣＤ１９結合分子。
２９．ＡＢＭ２は、Ｆａｂヘテロ二量体である、実施形態２５に記載のＣＤ１９結合分子。
３０．ＡＢＭ２は、ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素に特異的に結合する、実施形態１６～２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＣＤ３である、実施形態３０に記載のＣＤ１９結合分子。
３２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
３３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
３４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
３５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
３６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
３７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
３８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
３９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
４９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
５９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
６９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－３９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
７９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－４９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
８９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－５９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
９９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１００．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－６９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－７９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１１９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－８９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１２９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－９９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１００のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１３９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１０９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１４９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１１９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２１のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２２のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２３のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２４のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２５のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２６のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２７のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１５９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２８のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１６０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２９のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１６１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１３０のＣＤＲ配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１６２．ＣＤＲは、表１２Ｂに記載されるＫａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態３２～１６１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１６３．ＣＤＲは、表１２Ｃに記載されるＣｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態３２～１６１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１６４．ＣＤＲは、表１２Ｄに記載されるＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される、実施形態３２～１６１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１６５．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１６６．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のもの。
１６７．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１６８．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１６９．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７０．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７１．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７２．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７３．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７４．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７５．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７６．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７７．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７８．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１７９．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８０．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８１．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８２．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８３．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８４．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８５．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８６．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８７．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８８．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１８９．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９０．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９１．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９２．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９３．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１２９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９４．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１３０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９５．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－１２として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９６．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２１として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９７．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２２として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９８．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２３として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
１９９．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２４として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
２００．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２５として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
２０１．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２６として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
２０２．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２７として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
２０３．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２８として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
２０４．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－１２９として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
２０５．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－１３０として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
２０６．ＡＢＭ２は、表ＡＡ、表ＡＢ又は表ＡＣに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
２０７．ＡＢＭ２は、表ＡＡに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態２０６に記載のＣＤ１９結合分子。
２０８．表ＡＡにおいてＸ１として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２０７に記載のＣＤ１９結合分子。
２０９．表ＡＡにおいてＸ１として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態２０７に記載のＣＤ１９結合分子。
２１０．表ＡＡにおいてＸ２として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２０９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１１．表ＡＡにおいてＸ２として指定されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態２０７～２０９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１２．表ＡＡにおいてＸ３として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２０７～２１１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１３．表ＡＡにおいてＸ３として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２１１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１４．表ＡＡにおいてＸ３として指定されるアミノ酸は、Ｑである、実施形態２０７～２１１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１５．表ＡＡにおいてＸ４として指定されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態２０７～２１４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１６．表ＡＡにおいてＸ４として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２１４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１７．表ＡＡにおいてＸ５として指定されるアミノ酸は、Ｍである、実施形態２０７～２１６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１８．表ＡＡにおいてＸ５として指定されるアミノ酸は、Ｌである、実施形態２０７～２１６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２１９．表ＡＡにおいてＸ６として指定されるアミノ酸は、Ｋである、実施形態２０７～２１８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２０．表ＡＡにおいてＸ６として指定されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態２０７～２１８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２１．表ＡＡにおいてＸ７として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２２０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２２．表ＡＡにおいてＸ７として指定されるアミノ酸は、Ｋである、実施形態２０７～２２０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２３．表ＡＡにおいてＸ５５として指定されるアミノ酸は、Ｆである、実施形態２０７～２２２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２４．表ＡＡにおいてＸ５５として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２２２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２５．表ＡＡにおいてＸ５５として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２２２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２６．表ＡＡにおいてＸ８として指定されるアミノ酸は、Ｗである、実施形態２０７～２２５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２７．表ＡＡにおいてＸ８として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２２５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２８．表ＡＡにおいてＸ８として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２２５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２２９．表ＡＡにおいてＸ８として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２０７～２２５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３０．表ＡＡにおいてＸ９として指定されるアミノ酸は、Ｗである、実施形態２０７～２２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３１．表ＡＡにおいてＸ９として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３２．表ＡＡにおいてＸ９として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３３．表ＡＡにおいてＸ９として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２０７～２２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３４．表ＡＡにおいてＸ１０として指定されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態２０７～２３３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３５．表ＡＡにおいてＸ１０として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２３３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３６．表ＡＡにおいてＸ１１として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２３５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３７．表ＡＡにおいてＸ１１として指定されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態２０７～２３５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３８．表ＡＡにおいてＸ１２として指定されるアミノ酸は、Ｉである、実施形態２０７～２３７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２３９．表ＡＡにおいてＸ１２として指定されるアミノ酸は、Ｌである、実施形態２０７～２３７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４０．表ＡＡにおいてＸ１３として指定されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態２０７～２３９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４１．表ＡＡにおいてＸ１３として指定されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態２０７～２３９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４２．表ＡＡにおいてＸ１４として指定されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態２０７～２４１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４３．表ＡＡにおいてＸ１４として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２０７～２４１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４４．表ＡＡにおいてＸ１５として指定されるアミノ酸は、Ｄである、実施形態２０７～２４３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４５．表ＡＡにおいてＸ１５として指定されるアミノ酸は、Ｅである、実施形態２０７～２４３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４６．表ＡＡにおいてＸ１５として指定されるアミノ酸は、Ｌである、実施形態２０７～２４３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４７．表ＡＡにおいてＸ１６として指定されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態２０７～２４６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４８．表ＡＡにおいてＸ１６として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２０７～２４６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２４９．表ＡＡにおいてＸ１６として指定されるアミノ酸は、Ｅである、実施形態２０７～２４６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５０．表ＡＡにおいてＸ１７として指定されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態２０７～２４９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５１．表ＡＡにおいてＸ１７として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２４９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５２．表ＡＡにおいてＸ１８として指定されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態２０７～２５１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５３．表ＡＡにおいてＸ１８として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２０７～２５１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５４．表ＡＡにおいてＸ１９として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２０７～２５３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５５．表ＡＡにおいてＸ１９として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２０７～２５３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５６．表ＡＡにおいてＸ２０として指定されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態２０７～２５５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５７．表ＡＡにおいてＸ２０として指定されるアミノ酸は、Ｌである、実施形態２０７～２５５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５８．表ＡＡにおいてＸ２１として指定されるアミノ酸は、Ｆである、実施形態２０７～２５７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２５９．表ＡＡにおいてＸ２１として指定されるアミノ酸は、Ｅである、実施形態２０７～２５７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６０．表ＡＡにおいてＸ２２として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２５９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６１．表ＡＡにおいてＸ２２として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２５９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６２．表ＡＡにおいてＸ２３として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２６１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６３．表ＡＡにおいてＸ２３として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２６１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６４．表ＡＡにおいてＸ２４として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２０７～２６３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６５．表ＡＡにおいてＸ２４として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態２０７～２６３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６６．表ＡＡにおいてＸ２５として指定されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態２０７～２６５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６７．表ＡＡにおいてＸ２５として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２０７～２６５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６８．表ＡＡにおいてＸ２６として指定されるアミノ酸は、Ｆである、実施形態２０７～２６７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２６９．表ＡＡにおいてＸ２６として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２６７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７０．表ＡＡにおいてＸ２７として指定されるアミノ酸は、Ｗである、実施形態２０７～２６９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７１．表ＡＡにおいてＸ２７として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２０７～２６９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－１を含む、実施形態２０７～２７１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－２を含む、実施形態２０７～２７１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－３を含む、実施形態２０７～２７１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－４を含む、実施形態２０７～２７１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７６．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ１－５を含む、実施形態２０７～２７５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７７．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ１－６を含む、実施形態２０７～２７５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７８．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ１－７を含む、実施形態２０７～２７５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２７９．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－８を含む、実施形態２０７～２７８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８０．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－９を含む、実施形態２０７～２７８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－１０を含む、実施形態２０７～２７８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－１１を含む、実施形態２０７～２７８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１２を含む、実施形態２０７～２８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１３を含む、実施形態２０７～２８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１４を含む、実施形態２０７～２８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８６．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１５を含む、実施形態２０７～２８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８７．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１６を含む、実施形態２０７～２８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８８．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１７を含む、実施形態２０７～２８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２８９．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ１－１８を含む、実施形態２０７～２８８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２９０．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ１－１９を含む、実施形態２０７～２８８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２９１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２０を含む、実施形態２０７～２９０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２９２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２１を含む、実施形態２０７～２９０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２９３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２２を含む、実施形態２０７～２９０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２９４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２３を含む、実施形態２０７～２９０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２９５．ＡＢＭ２は、表ＡＢに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態２０６に記載のＣＤ１９結合分子。
２９６．表ＡＢにおいてＸ２８として指定されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態２９５に記載のＣＤ１９結合分子。
２９７．表ＡＢにおいてＸ２８として指定されるアミノ酸は、Ｉである、実施形態２９５に記載のＣＤ１９結合分子。
２９８．表ＡＢにおいてＸ２９として指定されるアミノ酸は、Ｆである、実施形態２９５～２９７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
２９９．表ＡＢにおいてＸ２９として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態２９５～２９７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３００．表ＡＢにおいてＸ３０として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２９５～２９９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０１．表ＡＢにおいてＸ３０として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２９５～２９９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０２．表ＡＢにおいてＸ３１として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態２９５～３０１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０３．表ＡＢにおいてＸ３１として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２９５～３０１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０４．表ＡＢにおいてＸ３２として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２９５～３０３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０５．表ＡＢにおいてＸ３２として指定されるアミノ酸は、Ｋである、実施形態２９５～３０３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０６．表ＡＢにおいてＸ３３として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２９５～３０５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０７．表ＡＢにおいてＸ３３として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態２９５～３０５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０８．表ＡＢにおいてＸ３４として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２９５～３０７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３０９．表ＡＢにおいてＸ３４として指定されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態２９５～３０７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１０．表ＡＢにおいてＸ３５として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２９５～３０９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１１．表ＡＢにおいてＸ３５として指定されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態２９５～３０９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１２．表ＡＢにおいてＸ３６として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２９５～３１１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１３．表ＡＢにおいてＸ３６として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態２９５～３１１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１４．表ＡＢにおいてＸ３７として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態２９５～３１３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１５．表ＡＢにおいてＸ３７として指定されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態２９５～３１３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１６．表ＡＢにおいてＸ３７として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２９５～３１３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１７．表ＡＢにおいてＸ３８として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２９５～３１６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１８．表ＡＢにおいてＸ３８として指定されるアミノ酸は、Ｄである、実施形態２９５～３１６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３１９．表ＡＢにおいてＸ３９として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２９５～３１８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２０．表ＡＢにおいてＸ３９として指定されるアミノ酸は、Ｋである、実施形態２９５～３１８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２１．表ＡＢにおいてＸ４０として指定されるアミノ酸は、Ｄである、実施形態２９５～３２０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２２．表ＡＢにおいてＸ４０として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２９５～３２０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２３．表ＡＢにおいてＸ４１として指定されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態２９５～３２２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２４．表ＡＢにおいてＸ４１として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態２９５～３２２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２５．表ＡＢにおいてＸ４２として指定されるアミノ酸は、Ｑである、実施形態２９５～３２４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２６．表ＡＢにおいてＸ４２として指定されるアミノ酸は、Ｅである、実施形態２９５～３２４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２７．表ＡＢにおいてＸ４３として指定されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態２９５～３２６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２８．表ＡＢにおいてＸ４３として指定されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態２９５～３２６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３２９．表ＡＢにおいてＸ４３として指定されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態２９５～３２６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３０．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－１を含む、実施形態２９５～３２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－２を含む、実施形態２９５～３２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－３を含む、実施形態２９５～３２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－４を含む、実施形態２９５～３２９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ２－５を含む、実施形態２９５～３３３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ２－６を含む、実施形態２９５～３３３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３６．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ２－７を含む、実施形態２９５～３３３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３７．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ２－８を含む、実施形態２９５～３３６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３８．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ２－９を含む、実施形態２９５～３３６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３３９．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ２－１０を含む、実施形態２９５～３３８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３４０．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ２－１１を含む、実施形態２９５～３３８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３４１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ２－１２を含む、実施形態２９５～３３８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３４２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ２－１３を含む、実施形態２９５～３４１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３４３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ２－１４を含む、実施形態２９５～３４１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３４４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ２－１５を含む、実施形態２９５～３４１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３４５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ２－１６を含む、実施形態２９５～３４４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３４６．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ２－１７を含む、実施形態２９５～３４４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３４７．ＡＢＭ２は、表ＡＣに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態２０６に記載のＣＤ１９結合分子。
３４８．表ＡＣにおいてＸ４４として指定されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態３４７に記載のＣＤ１９結合分子。
３４９．表ＡＣにおいてＸ４４として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態３４７に記載のＣＤ１９結合分子。
３５０．表ＡＣにおいてＸ４５として指定されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態３４７～３４９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５１．表ＡＣにおいてＸ４５として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態３４７～３４９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５２．表ＡＣにおいてＸ４６として指定されるアミノ酸は、Ｄである、実施形態３４７～３５１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５３．表ＡＣにおいてＸ４６として指定されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態３４７～３５１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５４．表ＡＣにおいてＸ４７として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態３４７～３５３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５５．表ＡＣにおいてＸ４７として指定されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態３４７～３５３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５６．表ＡＣにおいてＸ４８として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態３４７～３５５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５７．表ＡＣにおいてＸ４８として指定されるアミノ酸は、Ｋである、実施形態３４７～３５５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５８．表ＡＣにおいてＸ４９として指定されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態３４７～３５７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３５９．表ＡＣにおいてＸ４９として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態３４７～３５７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６０．表ＡＣにおいてＸ５０として指定されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態３４７～３５９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６１．表ＡＣにおいてＸ５０として指定されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態３４７～３５９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６２．表ＡＣにおいてＸ５１として指定されるアミノ酸は、Ａである、実施形態３４７～３６１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６３．表ＡＣにおいてＸ５１として指定されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態３４７～３６１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６４．表ＡＣにおいてＸ５２として指定されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態３４７～３６３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６５．表ＡＣにおいてＸ５２として指定されるアミノ酸は、Ｆである、実施形態３４７～３６３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６６．表ＡＣにおいてＸ５３として指定されるアミノ酸は、Ｉである、実施形態３４７～３６５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６７．表ＡＣにおいてＸ５３として指定されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態３４７～３６５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６８．表ＡＣにおいてＸ５４として指定されるアミノ酸は、Ｉである、実施形態３４７～３６７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３６９．表ＡＣにおいてＸ５４として指定されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態３４７～３６７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７０．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－１を含む、実施形態３４７～３６９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－２を含む、実施形態３４７～３６９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－３を含む、実施形態３４７～３６９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－４を含む、実施形態３４７～３６９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ３－５を含む、実施形態３４７～３７３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ３－６を含む、実施形態３４７～３７３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７６．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ３－７を含む、実施形態３４７～３７３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７７．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ３－８を含む、実施形態３４７～３７６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７８．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ３－９を含む、実施形態３４７～３７６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３７９．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ３－１０を含む、実施形態３４７～３７８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３８０．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ３－１１を含む、実施形態３４７～３７８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３８１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ３－１２を含む、実施形態３４７～３７８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３８２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ３－１３を含む、実施形態３４７～３８１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３８３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ３－１４を含む、実施形態３４７～３８１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３８４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ３－１５を含む、実施形態３４７～３８３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３８５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ３－１６を含む、実施形態３４７～３８３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３８６．ＡＢＭ２は、表ＡＤ－１、表ＡＥ－１、表ＡＦ－１、表ＡＧ－１、表ＡＨ－１又は表ＡＩ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１ ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びにそれぞれ表ＡＤ－２、表ＡＥ－２、表ＡＦ－２、表ＡＧ－２、表ＡＨ－２又は表ＡＩ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３１に記載のＣＤ１９結合分子。
３８７．ＡＢＭ２は、表ＡＤ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＤ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８６に記載のＣＤ１９結合分子。
３８８．ＡＢＭ２は、表ＡＥ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＥ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８６に記載のＣＤ１９結合分子。
３８９．ＡＢＭ２は、表ＡＦ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＦ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８６に記載のＣＤ１９結合分子。
３９０．ＡＢＭ２は、表ＡＧ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＧ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８６に記載のＣＤ１９結合分子。
３９１．ＡＢＭ２は、表ＡＨ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＨ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８６に記載のＣＤ１９結合分子。
３９２．ＡＢＭ２は、表ＡＩ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列並びに表ＡＩ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８６に記載のＣＤ１９結合分子。
３９３．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２９２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３９４．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ１２３のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３９５．ＡＢＭ２は、Ｓｐ１０ｂのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３９６．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ４５３のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３９７．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２２９のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３９８．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ１１０のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
３９９．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ８３２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４００．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５８９のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０１．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５８０のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０２．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５６７のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０３．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２２１のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｂｋｍ１のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ａ＿ｂｋｍ２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｈｚ０のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＨＺ１のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｓａｎｓＰＴＭ＿ｈｚ１のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４０９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｓａｎｓＰＴＭ＿ｒａｔのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＴのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ ＶＨ３＿ＶＬＫ＿３のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４１９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ１＿ＶＬ＿ＶＨ＿Ｓ５６ＧのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ９ＡＦＷ４＿ＶＬ＿ＶＨ＿Ｓ５６ＧのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ１＿ＶＬ＿ＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ４＿ＶＬＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａｒａｂｔｏｒ＿ＶＨＶＬのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａｒａｂｔｏｒ＿ＶＬＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４２９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ｓのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４３９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４４９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４５９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＳＷＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿ＳＷＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４６９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＳＷ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４７９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４８９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３８７～３９２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
４９８．ＡＢＭ２は、表ＡＪ－１に記載される重鎖可変配列及び表ＡＪ－２に記載される対応する軽鎖可変配列を含む、実施形態３８６に記載のＣＤ１９結合分子。
４９９．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２９２の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５００．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ１２３の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０１．ＡＢＭ２は、Ｓｐ１０ｂの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０２．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ４５３の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０３．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２２９の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０４．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ１１０の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０５．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ８３２の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０６．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５８９の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０７．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５８０の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０８．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５６７の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５０９．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２２１の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｂｋｍ１の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ａ＿ｂｋｍ２の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｈｚ０の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＨＺ１の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｓａｎｓＰＴＭ＿ｈｚ１の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｓａｎｓＰＴＭ＿ｒａｔの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５１９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＴの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ ＶＨ３＿ＶＬＫ＿３の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ１＿ＶＬ＿ＶＨ＿Ｓ５６Ｇの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ９ＡＦＷ４＿ＶＬ＿ＶＨ＿Ｓ５６Ｇの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５２９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ１＿ＶＬ＿ＶＨの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ４＿ＶＬＶＨの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａｒａｂｔｏｒ＿ＶＨＶＬの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａｒａｂｔｏｒ＿ＶＬＶＨの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５３９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５４９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５５９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５６９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＳＷＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿ＳＷＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５７９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＳＷ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５８９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
５９９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
６００．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
６０１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
６０２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
６０３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態４９８に記載のＣＤ１９結合分子。
６０４．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－α、ＴＣＲ－β又はＴＣＲ－α／β二量体である、実施形態３０に記載のＣＤ１９結合分子。
６０５．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－αである、実施形態６０４に記載のＣＤ１９結合分子。
６０６．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－βである、実施形態６０４に記載のＣＤ１９結合分子。
６０７．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－α／β二量体である、実施形態６０４に記載のＣＤ１９結合分子。
６０８．ＡＢＭ２は、ＢＭＡ０３１のＣＤＲ配列を含む、実施形態６０４に記載のＣＤ１９結合分子。
６０９．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ番号付けによって定義される、実施形態６０８に記載のＣＤ１９結合分子。
６１０．ＣＤＲ配列は、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって定義される、実施形態６０８に記載のＣＤ１９結合分子。
６１１．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって定義される、実施形態６０８に記載のＣＤ１９結合分子。
６１２．ＡＢＭ２は、ＢＭＡ０３１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６０８に記載のＣＤ１９結合分子。
６１３．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－γ、ＴＣＲ－δ又はＴＣＲ－γ／δ二量体である、実施形態３０に記載のＣＤ１９結合分子。
６１４．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－γである、実施形態６１３に記載のＣＤ１９結合分子。
６１５．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－δである、実施形態６１３に記載のＣＤ１９結合分子。
６１６．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－γ／δ二量体である、実施形態６１３に記載のＣＤ１９結合分子。
６１７．ＡＢＭ２は、δＴＣＳ１のＣＤＲ配列を含む、実施形態６１３に記載のＣＤ１９結合分子。
６１８．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ番号付けによって定義される、実施形態６１７に記載のＣＤ１９結合分子。
６１９．ＣＤＲ配列は、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって定義される、実施形態６１７に記載のＣＤ１９結合分子。
６２０．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって定義される、実施形態６１７に記載のＣＤ１９結合分子。
６２１．ＡＢＭ２は、δＴＣＳ１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１７に記載のＣＤ１９結合分子。
６２２．ＡＢＭ１は、ＡＢＭ２がその標的分子に結合されるのと同時にＣＤ１９に結合する能力を有する、実施形態１６～６２１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６２３．二重特異性結合分子（ＢＢＭ）である、実施形態１６～６２２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６２４．２価である、実施形態６２３に記載のＣＤ１９結合分子。
６２５．図１Ｂ～図１Ｆに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態６２４に記載のＣＤ１９結合分子。
６２６．図１Ｂに示される形態を有する、実施形態６２５に記載のＣＤ１９結合分子。
６２７．図１Ｃに示される形態を有する、実施形態６２５に記載のＣＤ１９結合分子。
６２８．図１Ｄに示される形態を有する、実施形態６２５に記載のＣＤ１９結合分子。
６２９．図１Ｅに示される形態を有する、実施形態６２５に記載のＣＤ１９結合分子。
６３０．図１Ｆに示される形態を有する、実施形態６２５に記載のＣＤ１９結合分子。
６３１．第７．５．１節においてＢ１と呼ばれる形態を有する、実施形態６２５～６３０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６３２．第７．５．１節においてＢ２と呼ばれる形態を有する、実施形態６２５～６３０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６３３．３価である、実施形態６２３に記載のＣＤ１９結合分子。
６３４．図１Ｇ～図１Ｚに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態６３３に記載のＣＤ１９結合分子。
６３５．図１Ｇに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６３６．図１Ｈに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６３７．図１Ｉに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６３８．図１Ｊに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６３９．図１Ｋに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４０．図１Ｌに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４１．図１Ｍに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４２．図１Ｎに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４３．図１Ｏに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４４．図１Ｐに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４５．図１Ｑに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４６．図１Ｒに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４７．図１Ｓに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４８．図１Ｔに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６４９．図１Ｕに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６５０．図１Ｖに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６５１．図１Ｗに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６５２．図１Ｘに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６５３．図１Ｙに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６５４．図１Ｚに示される形態を有する、実施形態６３４に記載のＣＤ１９結合分子。
６５５．第７．５．２節においてＴ１と呼ばれる形態を有する、実施形態６３３～６５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６５６．第７．５．２節においてＴ２と呼ばれる形態を有する、実施形態６３３～６５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６５７．第７．５．２節においてＴ３と呼ばれる形態を有する、実施形態６３３～６５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６５８．第７．５．２節においてＴ４と呼ばれる形態を有する、実施形態６３３～６５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６５９．第７．５．２節においてＴ５と呼ばれる形態を有する、実施形態６３３～６５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６６０．第７．５．２節においてＴ６と呼ばれる形態を有する、実施形態６３３～６５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６６１．４価である、実施形態６２３に記載のＣＤ１９結合分子。
６６２．図１ＡＡ～図１ＡＨに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態６６１に記載のＣＤ１９結合分子。
６６３．図１ＡＡに示される形態を有する、実施形態６６２に記載のＣＤ１９結合分子。
６６４．図１ＡＢに示される形態を有する、実施形態６６２に記載のＣＤ１９結合分子。
６６５．図１ＡＣに示される形態を有する、実施形態６６２に記載のＣＤ１９結合分子。
６６６．図１ＡＤに示される形態を有する、実施形態６６２に記載のＣＤ１９結合分子。
６６７．図１ＡＥに示される形態を有する、実施形態６６２に記載のＣＤ１９結合分子。
６６８．図１ＡＦに示される形態を有する、実施形態６６２に記載のＣＤ１９結合分子。
６６９．図１ＡＧに示される形態を有する、実施形態６６２に記載のＣＤ１９結合分子。
６７０．図１ＡＨに示される形態を有する、実施形態６６２に記載のＣＤ１９結合分子。
６７１．第７．５．３節においてＴｖ１と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６７２．第７．５．３節においてＴｖ２と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６７３．第７．５．３節においてＴｖ３と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６７４．第７．５．３節においてＴｖ４と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６７５．第７．５．３節においてＴｖ５と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６７６．第７．５．３節においてＴｖ６と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６７７．第７．５．３節においてＴｖ７と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６７８．第７．５．３節においてＴｖ８と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６７９．第７．５．３節においてＴｖ９と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６８０．第７．５．３節においてＴｖ１０と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６８１．第７．５．３節においてＴｖ１１と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６８２．第７．５．３節においてＴｖ１２と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６８３．第７．５．３節においてＴｖ１３と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６８４．第７．５．３節においてＴｖ１４と呼ばれる形態を有する、実施形態６６１～６７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６８５．ＣＤ１９以外の標的分子に特異的に結合する抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）を含む三重特異性結合分子（ＴＢＭ）である、実施形態１６～６２２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
６８６．ＡＢＭ２は、ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素に特異的に結合し、及びＡＢＭ３は、（ｉ）ヒトＣＤ２、又は（ｉｉ）腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に特異的に結合する、実施形態６８５に記載のＣＤ１９結合分子。
６８７．３価である、実施形態６８５又は実施形態６８６に記載のＣＤ１９結合分子。
６８８．図２Ａ～図２Ｐに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態６８７に記載のＣＤ１９結合分子。
６８９．図２Ａに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９０．図２Ｂに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９１．図２Ｃに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９２．図２Ｄに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９３．図２Ｅに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９４．図２Ｆに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９５．図２Ｇに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９６．図２Ｈに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９７．図２Ｉに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９８．図２Ｊに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
６９９．図２Ｋに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７００．図２Ｌに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７０１．図２Ｍに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７０２．図２Ｎに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７０３．図２Ｏに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７０４．図２Ｐに示される形態を有する、実施形態６８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７０５．第７．６．１節においてＴ１と呼ばれる形態を有する、実施形態６８８～７０４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７０６．第７．６．１節においてＴ２と呼ばれる形態を有する、実施形態６８８～７０４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７０７．第７．６．１節においてＴ３と呼ばれる形態を有する、実施形態６８８～７０４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７０８．第７．６．１節においてＴ４と呼ばれる形態を有する、実施形態６８８～７０４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７０９．第７．６．１節においてＴ５と呼ばれる形態を有する、実施形態６８８～７０４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７１０．第７．６．１節においてＴ６と呼ばれる形態を有する、実施形態６８８～７０４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７１１．４価である、実施形態６８５又は実施形態６８６に記載のＣＤ１９結合分子。
７１２．図２Ｑ～図２Ｓに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態７１１に記載のＣＤ１９結合分子。
７１３．図２Ｑに示される形態を有する、実施形態７１２に記載のＣＤ１９結合分子。
７１４．図２Ｒに示される形態を有する、実施形態７１２に記載のＣＤ１９結合分子。
７１５．図２Ｓに示される形態を有する、実施形態７１２に記載のＣＤ１９結合分子。
７１６．表９においてＴｖ１～Ｔｖ２４と呼ばれる形態のいずれかを有する、実施形態７１１～７１５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７１７．５価である、実施形態６８５又は実施形態６８６に記載のＣＤ１９結合分子。
７１８．図２Ｔに示される形態を有する、実施形態７１７に記載のＣＤ１９結合分子。
７１９．表１０においてＰｖ１～Ｐｖ１００と呼ばれる形態のいずれかを有する、実施形態７１７又は実施形態７１８のＣＤ１９結合分子
７２０．６価である、実施形態６８５又は実施形態６８６に記載のＣＤ１９結合分子。
７２１．図２Ｕ～図２Ｖに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態７２０に記載のＣＤ１９結合分子。
７２２．図２Ｕに示される形態を有する、実施形態７２１に記載のＣＤ１９結合分子。
７２３．図２Ｖに示される形態を有する、実施形態７２１に記載のＣＤ１９結合分子。
７２４．表１１においてＨｖ１～Ｈｖ３３０と呼ばれる形態のいずれかを有する、実施形態７２０～７２３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７２５．ＡＢＭ１は、ＡＢＭ３がその標的分子に結合されるのと同時にＣＤ１９に結合する能力を有する、実施形態６８５～７２４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７２６．ＡＢＭ３は、ヒトＣＤ２に特異的に結合する、実施形態６８５～７２５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７２７．ＡＢＭ３は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態７２６に記載のＣＤ１９結合分子。
７２８．ＡＢＭ３は、クニッツドメイン、アドネキシン（Ａｄｎｅｘｉｎ）、アフィボディ（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー（Ａｖｉｍｅｒ）、アンチカリン（Ａｎｔｉｃａｌｉｎ）、リポカリン、セントリン、バーサボディ（Ｖｅｒｓａｂｏｄｙ）、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン（Ｐｒｏｎｅｃｔｉｎ）、アフィチン／ナノフィチン（Ｎａｎｏｆｉｔｉｎ）、アフィリン（Ａｆｆｉｌｉｎ）、アトリマー（Ａｔｒｉｍｅｒ）／テトラネクチン、二環状ペプチド、ｃｙｓノット、Ｆｎ３足場、オーボディ（Ｏｂｏｄｙ）、Ｔｎ３、アフィマー（Ａｆｆｉｍｅｒ）、ＢＤ、アドヒロン（Ａｄｈｉｒｏｎ）、デュオカリン（Ｄｕｏｃａｌｉｎ）、アルファボディ（Ａｌｐｈａｂｏｄｙ）、アルマジロリピートタンパク質、リピボディ（Ｒｅｐｅｂｏｄｙ）又はフィノマー（Ｆｙｎｏｍｅｒ）である、実施形態７２７に記載のＣＤ１９結合分子。
７２９．ＡＢＭ３は、ＣＤ２リガンドの受容体結合ドメインを含む、実施形態７２７に記載のＣＤ１９結合分子。
７３０．ＡＢＭ３は、ＣＤ５８部分である、実施形態７２６に記載のＣＤ１９結合分子。
７３１．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－１のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７３２．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－２のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７３３．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－３のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７３４．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－４のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７３５．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－５のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７３６．Ｂとして指定されるアミノ酸は、フェニルアラニンである、実施形態７３５に記載のＣＤ１９結合分子。
７３７．Ｂとして指定されるアミノ酸は、セリンである、実施形態７３５に記載のＣＤ１９結合分子。
７３８．Ｊとして指定されるアミノ酸は、バリンである、実施形態７３５～７３７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７３９．Ｊとして指定されるアミノ酸は、リジンである、実施形態７３５～７３７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４０．Ｏとして指定されるアミノ酸は、バリンである、実施形態７３５～７３９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４１．Ｏとして指定されるアミノ酸は、グルタミンである、実施形態７３５～７３９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４２．Ｕとして指定されるアミノ酸は、バリンである、実施形態７３５～７４１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４３．Ｕとして指定されるアミノ酸は、リジンである、実施形態７３５～７４１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４４．Ｘとして指定されるアミノ酸は、トレオニンである、実施形態７３５～７４３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４５．Ｘとして指定されるアミノ酸は、セリンである、実施形態７３５～７４３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４６．Ｚとして指定されるアミノ酸は、ロイシンである、実施形態７３５～７４５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４７．Ｚとして指定されるアミノ酸は、グリシンである、実施形態７３５～７４５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７４８．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－６のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７４９．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－７のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７５０．Ｊとして指定されるアミノ酸は、バリンである、実施形態７４９に記載のＣＤ１９結合分子。
７５１．Ｊとして指定されるアミノ酸は、リジンである、実施形態７４９に記載のＣＤ１９結合分子。
７５２．Ｏとして指定されるアミノ酸は、バリンである、実施形態７４９～７５１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７５３．Ｏとして指定されるアミノ酸は、グルタミンである、実施形態７４９～７５１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７５４．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－８のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７５５．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－９のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７５６．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－１０のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７５７．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－１１のアミノ酸配列を含む、実施形態７３０に記載のＣＤ１９結合分子。
７５８．ＡＢＭ３は、ＣＤ４８部分である、実施形態７２６に記載のＣＤ１９結合分子。
７５９．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７～２２０と少なくとも７０％の配列同一性を有する、実施形態７５８に記載のＣＤ１９結合分子。
７６０．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７～２２０と少なくとも８０％の配列同一性を有する、実施形態７５８に記載のＣＤ１９結合分子。
７６１．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７～２２０と少なくとも９０％の配列同一性を有する、実施形態７５８に記載のＣＤ１９結合分子。
７６２．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７～２２０と少なくとも９５％の配列同一性を有する、実施形態７５８に記載のＣＤ１９結合分子。
７６３．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別番号Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７～２２０と少なくとも９９％の配列同一性を有する、実施形態７５８に記載のＣＤ１９結合分子。
７６４．ＡＢＭ３は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態７２６に記載のＣＤ１９結合分子。
７６５．ＡＢＭ３は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、シングルドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科動物ＶＨＨドメインである、実施形態７６４に記載のＣＤ１９結合分子。
７６６．ＡＢＭ３は、抗ＣＤ２抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態７６４に記載のＣＤ１９結合分子。
７６７．ＡＢＭ３は、ｓｃＦｖである、実施形態７６５に記載のＣＤ１９結合分子。
７６８．ＡＢＭ３は、Ｆａｂである、実施形態７６５に記載のＣＤ１９結合分子。
７６９．ＡＢＭ３は、Ｆａｂヘテロ二量体である、実施形態７６８に記載のＣＤ１９結合分子。
７７０．ＡＢＭ３は、ＣＤ２－１のＣＤＲ配列を含む、実施形態７６４～７６９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７７１．ＡＢＭ３は、ＣＤ２－１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７７０に記載のＣＤ１９結合分子。
７７２．ＡＢＭ３は、ｈｕ１ＣＤ２－１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７７０に記載のＣＤ１９結合分子。
７７３．ＡＢＭ３は、ｈｕ２ＣＤ２－１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７７０に記載のＣＤ１９結合分子。
７７４．ＡＢＭ３は、Ｍｅｄｉ ５０７のＣＤＲ配列を含む、実施形態７７０に記載のＣＤ１９結合分子。
７７５．ＡＢＭ３は、Ｍｅｄｉ ５０７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７７４に記載のＣＤ１９結合分子。
７７６．ＡＢＭ３は、ヒトＴＡＡに特異的に結合する、実施形態６８５～７２５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７７７．ＡＢＭ３は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態７７６に記載のＣＤ１９結合分子。
７７８．ＴＡＡが受容体である場合、ＡＢＭ３は、その受容体のリガンドの受容体結合ドメインを含み、ＴＡＡがリガンドである場合、ＡＢＭ３は、そのリガンドの受容体のリガンド結合ドメインを含む、実施形態７７７に記載のＣＤ１９結合分子。
７７９．ＡＢＭ３は、クニッツドメイン、アドネキシン（Ａｄｎｅｘｉｎ）、アフィボディ（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー（Ａｖｉｍｅｒ）、アンチカリン（Ａｎｔｉｃａｌｉｎ）、リポカリン、セントリン、バーサボディ（Ｖｅｒｓａｂｏｄｙ）、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン（Ｐｒｏｎｅｃｔｉｎ）、アフィチン／ナノフィチン（Ｎａｎｏｆｉｔｉｎ）、アフィリン（Ａｆｆｉｌｉｎ）、アトリマー（Ａｔｒｉｍｅｒ）／テトラネクチン、二環状ペプチド、ｃｙｓノット、Ｆｎ３足場、オーボディ（Ｏｂｏｄｙ）、Ｔｎ３、アフィマー（Ａｆｆｉｍｅｒ）、ＢＤ、アドヒロン（Ａｄｈｉｒｏｎ）、デュオカリン（Ｄｕｏｃａｌｉｎ）、アルファボディ（Ａｌｐｈａｂｏｄｙ）、アルマジロリピートタンパク質、リピボディ（Ｒｅｐｅｂｏｄｙ）又はフィノマー（Ｆｙｎｏｍｅｒ）である、実施形態７７７に記載のＣＤ１９結合分子。
７８０．ＡＢＭ３は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態７７６に記載のＣＤ１９結合分子。
７８１．ＡＢＭ３は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、シングルドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科動物ＶＨＨドメインである、実施形態７８０に記載のＣＤ１９結合分子。
７８２．ＡＢＭ３は、抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態７８１に記載のＣＤ１９結合分子。
７８３．ＡＢＭ３は、ｓｃＦｖである、実施形態７８１に記載のＣＤ１９結合分子。
７８４．ＡＢＭ３は、Ｆａｂである、実施形態７８１に記載のＣＤ１９結合分子。
７８５．ＡＢＭ３は、Ｆａｂヘテロ二量体である、実施形態７８４に記載のＣＤ１９結合分子。
７８６．ＴＡＡは、Ｂ細胞由来の形質細胞である癌性Ｂ細胞に発現されるＴＡＡである、実施形態７７６～７８５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７８７．ＴＡＡは、形質細胞でない癌性Ｂ細胞に発現されるＴＡＡである、実施形態７７６～７８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７８８．ＴＡＡは、ＢＣＭＡ、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＣＤ３３、ＣＬＬ１、ＣＤ１３８、ＣＳ１、ＣＤ３８、ＣＤ１３３、ＦＬＴ３、ＣＤ５２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＸＣＲ４、ＰＤ－Ｌ１、ＬＹ９、ＣＤ２００、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＣＤ２１、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ７２、ＣＤ７９ａ及びＣＤ７９ｂから選択される、実施形態７７６～７８７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
７８９．ＴＡＡは、ＢＣＭＡである、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９０．ＴＡＡは、ＣＤ２０である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９１．ＴＡＡは、ＣＤ２２である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９２．ＴＡＡは、ＣＤ１２３である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９３．ＴＡＡは、ＣＤ３３である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９４．ＴＡＡは、ＣＬＬ１である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９５．ＴＡＡは、ＣＤ１３８である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９６．ＴＡＡは、ＣＳ１である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９７．ＴＡＡは、ＣＤ３８である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９８．ＴＡＡは、ＣＤ１３３である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
７９９．ＴＡＡは、ＦＬＴ３である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８００．ＴＡＡは、ＣＤ５２である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０１．ＴＡＡは、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０２．ＴＡＡは、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０３．ＴＡＡは、ＣＸＣＲ４である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０４．ＴＡＡは、ＰＤ－Ｌ１である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０５．ＴＡＡは、ＬＹ９である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０６．ＴＡＡは、ＣＤ２００である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０７．ＴＡＡは、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０８．ＴＡＡは、ＣＤ２１である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８０９．ＴＡＡは、ＣＤ２３である、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８１０．ＡＢＭ３は、表１６又は表１７に記載される結合配列を含む、実施形態７８８に記載のＣＤ１９結合分子。
８１１．表１７Ａに記載されるＢＣＭＡ－１～ＢＣＭＡ－４０のいずれか１つの重鎖及び／又は軽鎖可変領域を有する、実施形態８１０に記載のＣＤ１９結合分子。
８１２．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８１３．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８１４．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８１５．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８１６．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８１７．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８１８．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８１９．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２０．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２１．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２２．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２３．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２４．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２５．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２６．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２７．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２８．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８２９．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３０．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－１９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３１．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３２．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３３．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３４．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３５．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３６．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３７．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３８．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８３９．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４０．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－２９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４１．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４２．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４３．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４４．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４５．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４６．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４７．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４８．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８４９．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８５０．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－３９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８５１．ＡＢＭ３は、表１７Ａに記載されるような、ＢＣＭＡ－４０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態８１１に記載のＣＤ１９結合分子。
８５２．表１７Ｂ及び１７Ｅに記載されるＢＣＭＡ－１～ＢＣＭＡ－４０のいずれか１つの重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲ配列（Ｋａｂａｔによって定義されるとおり）を有する、実施形態８１０に記載のＣＤ１９結合分子。
８５３．表１７Ｃ及び１７Ｆに記載されるＢＣＭＡ－１～ＢＣＭＡ－４０のいずれか１つの重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲ配列（Ｃｈｏｔｈｉａによって定義されるとおり）を有する、実施形態８１０に記載のＣＤ１９結合分子。
８５４．表１７Ｄ及び１７Ｇに記載されるＢＣＭＡ－１～ＢＣＭＡ－４０のいずれか１つの重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲ配列（Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ配列の組合せによって定義されるとおり）を有する、実施形態８１０に記載のＣＤ１９結合分子。
８５５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８５６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８５７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８５８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－４のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８５９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－５のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－６のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－７のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－８のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－９のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１０のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１１のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１２のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１３のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１４のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８６９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１５のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１６のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１７のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１８のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－１９のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２０のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２１のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２２のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２３のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２４のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８７９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２５のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２６のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２７のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２８のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－２９のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３０のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８５．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３１のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８６．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３２のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８７．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３３のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８８．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３４のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８８９．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３５のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８９０．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３６のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８９１．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３７のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８９２．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３８のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８９３．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－３９のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８９４．ＡＢＭ３は、ＢＣＭＡ－４０のＣＤＲ配列を含む、実施形態８５２～８５４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８９５．一緒になってＦｃヘテロ二量体を形成する第１の変異体Ｆｃ領域及び第２の変異体Ｆｃ領域を含む、実施形態１６～８９４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
８９６．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓを含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
８９７．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋを含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
８９８．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋを含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
８９９．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｔ４１１Ｔ／Ｅ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋを含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
９００．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｌ３６８Ｄ ３７０Ｓ：Ｓ３６４／Ｅ３５７Ｌを含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
９０１．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑを含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
９０２．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットの図４（表４中で再現される）に列挙される立体変異体のいずれか１つのアミノ酸置換を含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
９０３．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットの図５（表４中で再現される）に列挙される変異体のいずれかのアミノ酸置換を含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
９０４．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットの図６（表４中で再現される）に列挙される変異体のいずれかのアミノ酸置換を含む、実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
９０５．Ｆｃ領域の少なくとも１つは、除去変異修飾を含む、実施形態８９５～９０４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９０６．除去変異修飾は、表３から選択される、実施形態９０５に記載のＣＤ１９結合分子。
９０７．除去変異修飾は、Ｇ２３６Ｒを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９０８．除去変異修飾は、Ｓ２３９Ｇを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９０９．除去変異修飾は、Ｓ２３９Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１０．除去変異修飾は、Ｓ２３９Ｑを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１１．除去変異修飾は、Ｓ２３９Ｒを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１２．除去変異修飾は、Ｖ２６６Ｄを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１３．除去変異修飾は、Ｓ２６７Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１４．除去変異修飾は、Ｓ２６７Ｒを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１５．除去変異修飾は、Ｈ２６８Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１６．除去変異修飾は、Ｅ２６９Ｒを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１７．除去変異修飾は、２９９Ｒを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１８．除去変異修飾は、２９９Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９１９．除去変異修飾は、Ｋ３２２Ａを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２０．除去変異修飾は、Ａ３２７Ｇを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２１．除去変異修飾は、Ａ３２７Ｌを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２２．除去変異修飾は、Ａ３２７Ｎを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２３．除去変異修飾は、Ａ３２７Ｑを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２４．除去変異修飾は、Ｌ３２８Ｅを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２５．除去変異修飾は、Ｌ３２８Ｒを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２６．除去変異修飾は、Ｐ３２９Ａを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２７．除去変異修飾は、Ｐ３２９Ｈを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２８．除去変異修飾は、Ｐ３２９Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９２９．除去変異修飾は、Ａ３３０Ｌを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３０．除去変異修飾は、Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３１．除去変異修飾は、Ｉ３３２Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３２．除去変異修飾は、Ｉ３３２Ｒを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３３．除去変異修飾は、Ｖ２６６Ｄ／Ａ３２７Ｑを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３４．除去変異修飾は、Ｖ２６６Ｄ／Ｐ３２９Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３５．除去変異修飾は、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３６．除去変異修飾は、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３７．除去変異修飾は、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３８．除去変異修飾は、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９３９．除去変異修飾は、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９４０．除去変異修飾は、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９４１．除去変異修飾は、Ｓ２３９Ｋ／Ｓ２６７Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９４２．除去変異修飾は、２６７Ｋ／Ｐ３２９Ｋを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９４３．除去変異修飾は、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ／Ｐ３２９Ａを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９４４．除去変異修飾は、Ｄ２６５Ｎ／Ｎ２９７Ｄ／Ｐ３２９Ｇを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９４５．除去変異修飾は、Ｄ２６５Ｅ／Ｎ２９７Ｑ／Ｐ３２９Ｓを含む、実施形態９０６に記載のＣＤ１９結合分子。
９４６．両方の変異Ｆｃ領域は、除去変異修飾を含む、実施形態９０５～９４５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９４７．Ｆｃ領域の少なくとも１つは、ｐＩ変異体置換を更に含む、実施形態８９５～９４６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９４８．ｐＩ変異体置換は、表４から選択される、実施形態９４７に記載のＣＤ１９結合分子。
９４９．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿ＩＳＯ（－）中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５０．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（－）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５１．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（－）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｂ中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５２．ｐＩ変異体置換は、Ｐｌ＿ＩＳＯ（＋ＲＲ）中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５３．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿ＩＳＯ（＋）中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５４．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５５．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｂ中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５６．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２６９Ｑ／Ｅ２７２Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５７．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２６９Ｑ／Ｅ２８３Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５８．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２７２０／Ｅ２８３Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９５９．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２６９Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態９４８に記載のＣＤ１９結合分子。
９６０．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、４３４Ａ、４３４Ｓ、４２８Ｌ、３０８Ｆ、２５９Ｉ、４２８Ｌ／４３４Ｓ、２５９Ｉ／３０８Ｆ、４３６Ｉ／４２８Ｌ、４３６１又はＶ／４３４Ｓ、４３６Ｖ／４２８Ｌ、２５２Ｙ、２５２Ｙ／２５４Ｔ／２５６Ｅ、２５９Ｉ／３０８Ｆ／４２８Ｌ、２３６Ａ、２３９Ｄ、２３９Ｅ、３３２Ｅ、３３２Ｄ、２３９Ｄ／３３２Ｅ、２６７Ｄ、２６７Ｅ、３２８Ｆ、２６７Ｅ／３２８Ｆ、２３６Ａ／３３２Ｅ、２３９Ｄ／３３２Ｅ／３３０Ｙ、２３９Ｄ、３３２Ｅ／３３０Ｌ、２３６Ｒ、３２８Ｒ、２３６Ｒ／３２８Ｒ、２３６Ｎ／２６７Ｅ、２４３Ｌ、２９８Ａ及び２９９Ｔから選択される１つ以上のアミノ酸置換を更に含む、実施形態８９５～９５９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９６１．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換４３４Ａ、４３４Ｓ又は４３４Ｖを更に含む、実施形態８９５～９５９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９６２．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換４２８Ｌを更に含む、実施形態９６１に記載のＣＤ１９結合分子。
９６３．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３０８Ｆを更に含む、実施形態９６１～９６２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９６４．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５９Ｉを更に含む、実施形態９６１～９６３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９６５．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換４３６Ｉを更に含む、実施形態９６１～９６４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９６６．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５２Ｙを更に含む、実施形態９６１～９６５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９６７．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５４Ｔを更に含む、実施形態９６１～９６６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９６８．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５６Ｅを更に含む、実施形態９６１～９６７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９６９．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２３９Ｄ又は２３９Ｅを更に含む、実施形態９６１～９６８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７０．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３３２Ｅ又は３３２Ｄを更に含む、実施形態９６１～９６９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７１．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２６７Ｄ又は２６７Ｅを更に含む、実施形態９６１～９７０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７２．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３３０Ｌを更に含む、実施形態９６１～９７１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７３．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２３６Ｒ又は２３６Ｎを更に含む、実施形態９６１～９７２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７４．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３２８Ｒを更に含む、実施形態９６１～９７３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７５．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２４３Ｌを更に含む、実施形態９６１～９７４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７６．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２９８Ａを更に含む、実施形態９６１～９７５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７７．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２９９Ｔを更に含む、実施形態９６１～９７６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９７８．（ａ）第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓを含み；
（ｂ）第１及び／又は第２の変異体Ｆｃ領域は、除去変異修飾Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋを含み、及び
（ｃ）第１及び／又は第２の変異体Ｆｃ領域は、ｐＩ変異体置換Ｎ２０８Ｄ／Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ（ｐｌ＿（－）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ）を含む、
実施形態８９５に記載のＣＤ１９結合分子。
９７９．第１の変異体Ｆｃ領域は、除去変異修飾Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋを含む、実施形態９７８に記載のＣＤ１９結合分子。
９８０．第２の変異体Ｆｃ領域は、除去変異修飾Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋを含む、実施形態９７８～９７９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８１．第１の変異体Ｆｃ領域は、ｐＩ変異体置換Ｎ２０８Ｄ／Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ（ｐｌ＿（－）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ）を含む、実施形態９７８～９８０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８２．第２の変異体Ｆｃ領域は、ｐＩ変異体置換Ｎ２０８Ｄ／Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ（ｐｌ＿（－）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ）を含む、実施形態９７８～９８１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８３．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号１１０６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８４．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号１１０６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８５．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、実施形態８９６～９８２のいずれか１つに記載される置換で修飾された配列番号１１０６のアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８６．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位の１、２、３、４、５又は６つに置換を有する配列番号１１０６のアミノ酸配列を含み、任意選択的にこれらの置換の１つ以上は、実施形態８９６～９８２のいずれか１つに記載される置換である、実施形態８９５～９８２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８７．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号１１０７と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８８．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号１１０７と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９８９．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、実施形態８９６～９８２のいずれか１つに記載される置換で修飾された配列番号１１０７のアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９０．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位の１、２、３、４、５又は６つに置換を有する配列番号１１０７のアミノ酸配列を含み、任意選択的にこれらの置換の１つ以上は、実施形態８９６～９８２のいずれか１つに記載される置換である、実施形態８９５～９８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９１．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号１１０８と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９２．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号１１０８と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９３．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、実施形態８９６～９８２のいずれか１つに記載される置換で修飾された配列番号１１０８のアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９４．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位の１、２、３、４、５又は６つに置換を有する配列番号１１０８のアミノ酸配列を含み、任意選択的にこれらの置換の１つ以上は、実施形態８９６～９８２のいずれか１つに記載される置換である、実施形態８９５～９８６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９５．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号１１０９と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９９４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９６．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号１１０９と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９９４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９７．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、実施形態８９６～９８２のいずれか１つに記載される置換で修飾された配列番号１１０９のアミノ酸配列を含む、実施形態８９５～９９４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９８．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位の１、２、３、４、５又は６つに置換を有する配列番号１１０９のアミノ酸配列を含み、任意選択的にこれらの置換の１つ以上は、実施形態８９６～９８２のいずれか１つに記載される置換である、実施形態８９５～９９４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
９９９．Ｆｃドメインを含む、実施形態１６～８９４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１０００．Ｆｃドメインは、Ｆｃヘテロ二量体である、実施形態９９９に記載のＣＤ１９結合分子。
１００１．Ｆｃヘテロ二量体は、表４に記載されるＦｃ修飾のいずれかを含む、実施形態１０００に記載のＣＤ１９結合分子。
１００２．Ｆｃヘテロ二量体は、ノブ・イン・ホール（「ＫＩＨ」）修飾を含む、実施形態１０００に記載のＣＤ１９結合分子。
１００３．Ｆｃ １～Ｆｃ １５０と称されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１０００～１００２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１００４．Ｆｃ １～Ｆｃ ５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１００５．Ｆｃ ６～Ｆｃ １０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１００６．Ｆｃ １１～Ｆｃ １５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１００７．Ｆｃ １６～Ｆｃ ２０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１００８．Ｆｃ ２１～Ｆｃ ２５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１００９．Ｆｃ ２６～Ｆｃ ３０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１０．Ｆｃ ３１～Ｆｃ ３５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１１．Ｆｃ ３６～Ｆｃ ４０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１２．Ｆｃ ４１～Ｆｃ ４５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１３．Ｆｃ ４６～Ｆｃ ５０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１４．Ｆｃ ５１～Ｆｃ ５５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１５．Ｆｃ ５６～Ｆｃ ６０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１６．Ｆｃ ６１～Ｆｃ ６５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１７．Ｆｃ ６６～Ｆｃ ７０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１８．Ｆｃ ７１～Ｆｃ ７５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０１９．Ｆｃ ７６～Ｆｃ ８０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２０．Ｆｃ ８１～Ｆｃ ８５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２１．Ｆｃ ８６～Ｆｃ ９０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２２．Ｆｃ ９１～Ｆｃ ９５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２３．Ｆｃ ９６～Ｆｃ １００として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２４．Ｆｃ １０１～Ｆｃ １０５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２５．Ｆｃ １０６～Ｆｃ １１０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２６．Ｆｃ １１１～Ｆｃ １１５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２７．Ｆｃ １１６～Ｆｃ １２０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２８．Ｆｃ １２１～Ｆｃ １２５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０２９．Ｆｃ １２６～Ｆｃ １３０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３０．Ｆｃ １３１～Ｆｃ １３５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３１．Ｆｃ １３６～Ｆｃ １４０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３２．Ｆｃ １４１～Ｆｃ １４５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３３．Ｆｃ １４６～Ｆｃ １５０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１００３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３４．Ｆｃドメインは、改変されたエフェクター機能を有する、実施形態９９９～１０３３のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１０３５．Ｆｃドメインは、１つ以上のＦｃ受容体への改変された結合を有する、実施形態１０３４に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３６．１つ以上のＦｃ受容体は、ＦｃＲＮを含む、実施形態１０３５に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３７．１つ以上のＦｃ受容体は、白血球受容体を含む、実施形態１０３５又は実施形態１０３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１０３８．Ｆｃは、修飾ジスルフィド結合構造を有する、実施形態９９９～１０３７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１０３９．Ｆｃは、改変されたグリコシル化パターンを有する、実施形態９９９～１０３８のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１０４０．Ｆｃは、ヒンジ領域を含む、実施形態９９９～１０３９のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１０４１．ヒンジ領域は、第７．４．２節に記載されるヒンジ領域のいずれか１つを含む、実施形態１０４０に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４２．ヒンジ領域は、Ｈ１として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４３．ヒンジ領域は、Ｈ２として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４４．ヒンジ領域は、Ｈ３として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４５．ヒンジ領域は、Ｈ４として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４６．ヒンジ領域は、Ｈ５として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４７．ヒンジ領域は、Ｈ６として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４８．ヒンジ領域は、Ｈ７として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０４９．ヒンジ領域は、Ｈ８として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５０．ヒンジ領域は、Ｈ９として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５１．ヒンジ領域は、Ｈ１０として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５２．ヒンジ領域は、Ｈ１１として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５３．ヒンジ領域は、Ｈ１２として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５４．ヒンジ領域は、Ｈ１３として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５５．ヒンジ領域は、Ｈ１４として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５６．ヒンジ領域は、Ｈ１５として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５７．ヒンジ領域は、Ｈ１６として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５８．ヒンジ領域は、Ｈ１７として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０５９．ヒンジ領域は、Ｈ１８として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０６０．ヒンジ領域は、Ｈ１９として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０６１．ヒンジ領域は、Ｈ２０として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０６２．ヒンジ領域は、Ｈ２１として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０４１に記載のＣＤ１９結合分子。
１０６３．少なくとも１つのｓｃＦｖドメインを含む、実施形態１６～１０６２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１０６４．少なくとも１つのｓｃＦｖは、ＶＨ及びＶＬドメインを連結するリンカーを含む、実施形態１０６３に記載のＣＤ１９結合分子。
１０６５．リンカーは、５～２５アミノ酸長である、実施形態１０６４に記載のＣＤ１９結合分子。
１０６６．リンカーは、１２～２０アミノ酸長である、実施形態１０６５に記載のＣＤ１９結合分子。
１０６７．リンカーは、荷電リンカー及び／又は可撓性リンカーである、実施形態１０６４～１０６６のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１０６８．リンカーは、リンカーＬ１～Ｌ５４のいずれか１つから選択される、実施形態１０６４～１０６７のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１０６９．リンカー領域は、Ｌ１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７０．リンカー領域は、Ｌ２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７１．リンカー領域は、Ｌ３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７２．リンカー領域は、Ｌ４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７３．リンカー領域は、Ｌ５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７４．リンカー領域は、Ｌ６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７５．リンカー領域は、Ｌ７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７６．リンカー領域は、Ｌ８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７７．リンカー領域は、Ｌ９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７８．リンカー領域は、Ｌ１０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０７９．リンカー領域は、Ｌ１１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８０．リンカー領域は、Ｌ１２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８１．リンカー領域は、Ｌ１３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８２．リンカー領域は、Ｌ１４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８３．リンカー領域は、Ｌ１５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８４．リンカー領域は、Ｌ１６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８５．リンカー領域は、Ｌ１７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８６．リンカー領域は、Ｌ１８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８７．リンカー領域は、Ｌ１９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８８．リンカー領域は、Ｌ２０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０８９．リンカー領域は、Ｌ２１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９０．リンカー領域は、Ｌ２２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９１．リンカー領域は、Ｌ２３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９２．リンカー領域は、Ｌ２４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９３．リンカー領域は、Ｌ２５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９４．リンカー領域は、Ｌ２６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９５．リンカー領域は、Ｌ２７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９６．リンカー領域は、Ｌ２８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９７．リンカー領域は、Ｌ２９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９８．リンカー領域は、Ｌ３０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１０９９．リンカー領域は、Ｌ３１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１００．リンカー領域は、Ｌ３２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０１．リンカー領域は、Ｌ３３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０２．リンカー領域は、Ｌ３４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０３．リンカー領域は、Ｌ３５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０４．リンカー領域は、Ｌ３６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０５．リンカー領域は、Ｌ３７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０６．リンカー領域は、Ｌ３８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０７．リンカー領域は、Ｌ３９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０８．リンカー領域は、Ｌ４０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１０９．リンカー領域は、Ｌ４１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１０．リンカー領域は、Ｌ４２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１１．リンカー領域は、Ｌ４３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１２．リンカー領域は、Ｌ４４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１３．リンカー領域は、Ｌ４５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１４．リンカー領域は、Ｌ４６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１５．リンカー領域は、Ｌ４７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１６．リンカー領域は、Ｌ４８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１７．リンカー領域は、Ｌ４９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１８．リンカー領域は、Ｌ５０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１１９．リンカー領域は、Ｌ５１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２０．リンカー領域は、Ｌ５２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２１．リンカー領域は、Ｌ５３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２２．リンカー領域は、Ｌ５４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２３．少なくとも１つのＦａｂドメインを含む、実施形態１６～１１２２のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１１２４．少なくとも１つのＦａｂドメインは、表２に記載されるＦａｂヘテロ二量体化修飾のいずれかを含む、実施形態１１２３に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２５．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ１として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１１２４に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２６．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ２として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１１２４に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２７．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ３として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１１２４に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２８．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ４として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１１２４に記載のＣＤ１９結合分子。
１１２９．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ５として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１１２４に記載のＣＤ１９結合分子。
１１３０．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ６として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１１２４に記載のＣＤ１９結合分子。
１１３１．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ７として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１１２４に記載のＣＤ１９結合分子。
１１３２．リンカーを介して互いに連結される、少なくとも２つのＡＢＭ、ＡＢＭ及びＡＢＭ鎖又は２つのＡＢＭ鎖を含む、実施形態１６～１１３１のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１１３３．リンカーは、５～２５アミノ酸長である、実施形態１１３２に記載のＣＤ１９結合分子。
１１３４．リンカーは、１２～２０アミノ酸長である、実施形態１１３３に記載のＣＤ１９結合分子。
１１３５．リンカーは、荷電リンカー及び／又は可撓性リンカーである、実施形態１１３２～１１３４のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１１３６．リンカーは、リンカーＬ１～Ｌ５４のいずれか１つから選択される、実施形態１１３２～１１３５のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子。
１１３７．リンカー領域は、Ｌ１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１３８．リンカー領域は、Ｌ２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１３９．リンカー領域は、Ｌ３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４０．リンカー領域は、Ｌ４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４１．リンカー領域は、Ｌ５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４２．リンカー領域は、Ｌ６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４３．リンカー領域は、Ｌ７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４４．リンカー領域は、Ｌ８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４５．リンカー領域は、Ｌ９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４６．リンカー領域は、Ｌ１０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４７．リンカー領域は、Ｌ１１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４８．リンカー領域は、Ｌ１２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１４９．リンカー領域は、Ｌ１３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５０．リンカー領域は、Ｌ１４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５１．リンカー領域は、Ｌ１５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５２．リンカー領域は、Ｌ１６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５３．リンカー領域は、Ｌ１７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５４．リンカー領域は、Ｌ１８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５５．リンカー領域は、Ｌ１９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５６．リンカー領域は、Ｌ２０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５７．リンカー領域は、Ｌ２１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５８．リンカー領域は、Ｌ２２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１５９．リンカー領域は、Ｌ２３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６０．リンカー領域は、Ｌ２４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６１．リンカー領域は、Ｌ２５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６２．リンカー領域は、Ｌ２６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６３．リンカー領域は、Ｌ２７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６４．リンカー領域は、Ｌ２８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６５．リンカー領域は、Ｌ２９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６６．リンカー領域は、Ｌ３０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６７．リンカー領域は、Ｌ３１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６８．リンカー領域は、Ｌ３２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１６９．リンカー領域は、Ｌ３３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７０．リンカー領域は、Ｌ３４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７１．リンカー領域は、Ｌ３５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７２．リンカー領域は、Ｌ３６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７３．リンカー領域は、Ｌ３７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７４．リンカー領域は、Ｌ３８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７５．リンカー領域は、Ｌ３９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７６．リンカー領域は、Ｌ４０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７７．リンカー領域は、Ｌ４１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７８．リンカー領域は、Ｌ４２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１７９．リンカー領域は、Ｌ４３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８０．リンカー領域は、Ｌ４４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８１．リンカー領域は、Ｌ４５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８２．リンカー領域は、Ｌ４６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８３．リンカー領域は、Ｌ４７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８４．リンカー領域は、Ｌ４８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８５．リンカー領域は、Ｌ４９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８６．リンカー領域は、Ｌ５０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８７．リンカー領域は、Ｌ５１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８８．リンカー領域は、Ｌ５２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１８９．リンカー領域は、Ｌ５３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０６８に記載のＣＤ１９結合分子。
１１９０．リンカー領域は、Ｌ５４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１３６に記載のＣＤ１９結合分子。
１１９１．（ａ）実施形態１～１１９０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子と、（ｂ）薬剤とを含むコンジュゲート。
１１９２．薬剤は、治療用薬剤、診断用薬剤、マスキング部分、切断可能部分、安定化用薬剤又はこれらの任意の組合せである、実施形態１１９１に記載のコンジュゲート。
１１９３．薬剤は、第７．１１節に記載される薬剤のいずれかである、実施形態１１９１に記載のコンジュゲート。
１１９４．薬剤は、第７．１２節に記載される薬剤のいずれかである、実施形態１１９１に記載のコンジュゲート。
１１９５．ＣＤ１９結合分子は、放射性核種にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１１９６．ＣＤ１９結合分子は、アルキル化剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１１９７．ＣＤ１９結合分子は、任意選択的に、トポイソメラーゼＩ阻害剤又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤であるトポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１１９８．ＣＤ１９結合分子は、ＤＮＡ損傷剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１１９９．ＣＤ１９結合分子は、ＤＮＡ挿入剤、任意選択的に小溝結合剤などの溝結合剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２００．ＣＤ１９結合分子は、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝抵抗物質にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０１．ＣＤ１９結合分子は、キナーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０２．ＣＤ１９結合分子は、タンパク質合成阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０３．ＣＤ１９結合分子は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０４．ＣＤ１９結合分子は、任意選択的に、ミトコンドリアにおけるホスホリル移動反応の阻害剤であるミトコンドリア阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０５．ＣＤ１９結合分子は、抗有糸分裂剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０６．ＣＤ１９結合分子は、マイタンシノイドにコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０７．ＣＤ１９結合分子は、キネシン阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０８．ＣＤ１９結合分子は、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２０９．ＣＤ１９結合分子は、Ｖ－ＡＴＰアーゼ（液胞型Ｈ＋ －ＡＴＰアーゼ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１０．ＣＤ１９結合分子は、アポトーシス促進剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１１．ＣＤ１９結合分子は、Ｂｃｌ２（Ｂ細胞リンパ腫２）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１２．ＣＤ１９結合分子は、ＭＣＬ１（骨髄細胞白血病１）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１３．ＣＤ１９結合分子は、ＨＳＰ９０（熱ショックタンパク質９０）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１４．ＣＤ１９結合分子は、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１５．ＣＤ１９結合分子は、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機構的標的）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１６．ＣＤ１９結合分子は、微小管安定剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１７．ＣＤ１９結合分子は、微小管不安定化剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１８．ＣＤ１９結合分子は、オーリスタチンにコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２１９．ＣＤ１９結合分子は、ドラスタチンにコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２０．ＣＤ１９結合分子は、ＭｅｔＡＰ（メチオニンアミノペプチダーゼ）にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２１．ＣＤ１９結合分子は、ＣＲＭ１（染色体維持１）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２２．ＣＤ１９結合分子は、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２３．ＣＤ１９結合分子は、プロテアソーム阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２４．ＣＤ１９結合分子は、タンパク質合成阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２５．ＣＤ１９結合分子は、ＣＤＫ２（サイクリン依存性キナーゼ２）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２６．ＣＤ１９結合分子は、ＣＤＫ９（サイクリン依存性キナーゼ９）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２７．ＣＤ１９結合分子は、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２８．ＣＤ１９結合分子は、ＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１１９１～１１９４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２２９．薬剤は、任意選択的に、切断性リンカー又は非切断性リンカー、例えば第４．１２．２節に記載されるリンカーであるリンカーでＴＢＭ結合分子に結合される、実施形態１１９１～１２２８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２３０．抗ＣＤ１９結合分子を含む、実施形態１１９１～１２２９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１２３１．（ａ）実施形態１～１１９０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子又は実施形態１１９１～１２３０のいずれか１つに記載のコンジュゲートと、（ｂ）賦形剤とを含む医薬組成物。
１２３２．ＣＤ１９関連疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、対象に、有効量の、実施形態１～１１９０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子、実施形態１１９１～１２３０のいずれか１つに記載のコンジュゲート又は実施形態１２３１に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
１２３３．ＣＤ１９関連疾患又は障害は、癌である、実施形態１２３２に記載の方法。
１２３４．疾患又は障害は、形質細胞腫瘍である、実施形態１２３２に記載の方法。
１２３５．疾患又は障害は、細胞表面ＣＤ１９を発現するＢ細胞悪性腫瘍である、実施形態１２３２に記載の方法。
１２３６．疾患又は障害は、非ホジキンリンパ腫である、実施形態１２３２に記載の方法。
１２３７．疾患又は障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、実施形態１２３２に記載の方法。
１２３８．疾患又は障害は、バーキットリンパ腫である、実施形態１２３２に記載の方法。
１２３９．ＣＤ１９関連疾患又は障害は、自己免疫性又は炎症性障害である、実施形態１２３２に記載の方法。
１２４０．少なくとも１つの更なる薬剤を対象に投与することを更に含む、実施形態１２３２～１２３９のいずれか１つに記載の方法。
１２４１．実施形態１～１１９０のいずれか１つに記載のＣＤ１９結合分子をコードする１つ又は複数の核酸。
１２４２．ＤＮＡ（又は複数のＤＮＡ）である、実施形態１２４１に記載の１つ又は複数の核酸。
１２４３．１つ以上のベクター、任意選択的に発現ベクターの形態である、実施形態１２４２に記載の１つ又は複数の核酸。
１２４４．ｍＲＮＡ（又は複数のｍＲＮＡ）である、実施形態１２４１に記載の１つ又は複数の核酸。
１２４５．いずれか１つの実施形態１～１１９０に記載のＣＤ１９結合分子を発現するように操作された細胞。
１２４６．１つ以上のプロモーターの制御下において、いずれか１つの実施形態１～１１９０に記載のＣＤ１９結合分子をコードする１つ以上の核酸配列を含む１つ以上の発現ベクターをトランスフェクトされた細胞。
１２４７．ＣＤ１９結合分子の発現は、誘導性プロモーターの制御下におけるものである、実施形態１２４５又は１２４６に記載の細胞。
１２４８．ＣＤ１９結合分子は、分泌型で産生される、実施形態１２４５～１２４７のいずれか１つに記載の細胞。
１２４９．ＣＤ１９結合分子を作製する方法であって、
（ａ）ＣＤ１９結合分子が発現される条件下において、実施形態１２４５～１２４８のいずれか１つに記載の細胞を培養すること；及び
（ｂ）細胞培養物からＣＤ１９結合分子を回収すること
を含む方法。
１０．参照による援用
本願に引用される全ての刊行物、特許、特許出願及び他の文献は、各個別の刊行物、特許、特許出願又は他の文献があらゆる目的から参照により援用されることが個別に指示されたものとみなすのと同程度に、本明細書によってあらゆる目的から全体として参照により援用される。本明細書に援用される参考文献の１つ以上の教示と本開示との間に何らかの矛盾があった場合、本明細書の教示が意図される。
本願に引用される全ての刊行物、特許、特許出願及び他の文献は、各個別の刊行物、特許、特許出願又は他の文献があらゆる目的から参照により援用されることが個別に指示されたものとみなすのと同程度に、本明細書によってあらゆる目的から全体として参照により援用される。本明細書に援用される参考文献の１つ以上の教示と本開示との間に何らかの矛盾があった場合、本明細書の教示が意図される。
Claims (203)
- ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号１、配列番号２及び配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号１４、配列番号１５及び配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
- ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号４、配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号１７、配列番号１８及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
- ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号７、配列番号８及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号２０、配列番号２１及び配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
- ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号１０、配列番号１１及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号２３、配列番号２４及び配列番号２５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
- 配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＨを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- 配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号２７、配列番号２８及び配列番号２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号４０、配列番号４１及び配列番号４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
- ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号３０、配列番号３１及び配列番号３２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号４３、配列番号４４及び配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
- ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号３３、配列番号３４及び配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号４６、配列番号４７及び配列番号４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
- ヒトＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号３６、配列番号３７及び配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号４９、配列番号５０及び配列番号５１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＣＤ１９結合分子。
- 配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＨを含む、請求項７～１０のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- 配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＬを含む、請求項７～１１のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- （ａ）ＣＤ１９に特異的に結合する抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）；及び
（ｂ）異なる標的分子に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）であって、任意選択的に、前記標的分子は、ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素である、抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）
を含む多重特異性結合分子（ＭＢＭ）である、請求項１～１２のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。 - ＡＢＭ２は、ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素に特異的に結合する、請求項１３に記載のＣＤ１９結合分子。
- 二重特異性結合分子（ＢＢＭ）である、請求項１３に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ２は、ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素に特異的に結合する、請求項１５に記載のＣＤ１９結合分子。
- ２価である、請求項１５又は１６に記載のＣＤ１９結合分子。
- ３価である、請求項１５又は１６に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．２節においてＴ１と呼ばれる形態を有する、請求項１８に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．２節においてＴ２と呼ばれる形態を有する、請求項１８に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．２節においてＴ３と呼ばれる形態を有する、請求項１８に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．２節においてＴ４と呼ばれる形態を有する、請求項１８に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．２節においてＴ５と呼ばれる形態を有する、請求項１８に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．２節においてＴ６と呼ばれる形態を有する、請求項１８に記載のＣＤ１９結合分子。
- ４価である、請求項１５又は１６に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．３節においてＴｖ１と呼ばれる形態を有する、請求項２５に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．３節においてＴｖ２と呼ばれる形態を有する、請求項２５に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．３節においてＴｖ３と呼ばれる形態を有する、請求項２５に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．３節においてＴｖ４と呼ばれる形態を有する、請求項２５に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．３節においてＴｖ５と呼ばれる形態を有する、請求項２５に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．３節においてＴｖ６と呼ばれる形態を有する、請求項２５に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．３節においてＴｖ７と呼ばれる形態を有する、請求項２５に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．３節においてＴｖ８と呼ばれる形態を有する、請求項２５に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．３節においてＴｖ９と呼ばれる形態を有する、請求項２５に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．３節においてＴｖ１０と呼ばれる形態を有する、請求項２５に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．３節においてＴｖ１１と呼ばれる形態を有する、請求項２５に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．３節においてＴｖ１２と呼ばれる形態を有する、請求項２５に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．３節においてＴｖ１３と呼ばれる形態を有する、請求項２５に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．５．３節においてＴｖ１４と呼ばれる形態を有する、請求項２５に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＣＤ１９以外の標的分子に特異的に結合する抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）を含む三重特異性結合分子（ＴＢＭ）である、請求項１３に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ２は、ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素に特異的に結合し、及びＡＢＭ３は、（ｉ）ヒトＣＤ２、又は（ｉｉ）腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に特異的に結合する、請求項４０に記載のＣＤ１９結合分子。
- ３価である、請求項４０又は４１に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．６．１節においてＴ１と呼ばれる形態を有する、請求項４２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．６．１節においてＴ２と呼ばれる形態を有する、請求項４２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．６．１節においてＴ３と呼ばれる形態を有する、請求項４２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．６．１節においてＴ４と呼ばれる形態を有する、請求項４２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．６．１節においてＴ５と呼ばれる形態を有する、請求項４２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 第７．６．１節においてＴ６と呼ばれる形態を有する、請求項４２に記載のＣＤ１９結合分子。
- ４価である、請求項４０又は４１に記載のＣＤ１９結合分子。
- 表９においてＴｖ１～Ｔｖ２４と呼ばれる形態のいずれかを有する、請求項４９に記載のＣＤ１９結合分子。
- ５価である、請求項４０又は４１に記載のＣＤ１９結合分子。
- 表１０においてＰｖ１～Ｐｖ１００と呼ばれる形態のいずれかを有する、請求項５１に記載のＣＤ１９結合分子。
- ６価である、請求項４０又は４１に記載のＣＤ１９結合分子。
- 表１１においてＨｖ１～Ｈｖ３３０と呼ばれる形態のいずれかを有する、請求項５３に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ１は、ＡＢＭ２がその標的分子に結合されるのと同時にＣＤ１９に結合する能力を有する、請求項１３～５４のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ１は、存在する場合にＡＢＭ３がその標的分子に結合されるのと同時にＣＤ１９に結合する能力を有する、請求項５５に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ１は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、シングルドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科動物ＶＨＨドメインである、請求項１３～５６のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ１は、ｓｃＦｖである、請求項５７に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ１は、Ｆａｂである、請求項５７に記載のＣＤ１９結合分子。
- Ｆａｂは、Ｆａｂヘテロ二量体である、請求項５７に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ１は、抗ＣＤ１９抗体又はその抗原結合ドメインである、請求項５７に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ２は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、シングルドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科動物ＶＨＨドメインである、請求項１３～６１のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ２は、ｓｃＦｖである、請求項６２に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ２は、Ｆａｂである、請求項６２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＴＣＲ複合体の前記構成要素は、ＣＤ３である、請求項１３～６４のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ２は、抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合ドメインである、請求項６５に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１～ＣＤ３－１３０のいずれかのＣＤＲ配列を含む、請求項６６に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＴＣＲ複合体の前記構成要素は、ＴＣＲ－α、ＴＣＲ－β又はＴＣＲ－α／β二量体である、請求項１３～６４のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ２は、抗体又はその抗原結合ドメインである、請求項６８に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ２は、Ｆａｂである、請求項６８に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ３は、ヒトＣＤ２に特異的に結合する、請求項４０～５４又は請求項４０～５４から従属する範囲での請求項５５～７１のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ３は、ＣＤ５８部分である、請求項７１に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－１のアミノ酸配列を含む、請求項７２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－２のアミノ酸配列を含む、請求項７２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－３のアミノ酸配列を含む、請求項７２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－４のアミノ酸配列を含む、請求項７２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－５のアミノ酸配列を含む、請求項７２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－６のアミノ酸配列を含む、請求項７２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－７のアミノ酸配列を含む、請求項７２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－８のアミノ酸配列を含む、請求項７２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－９のアミノ酸配列を含む、請求項７２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－１０のアミノ酸配列を含む、請求項７２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－１１のアミノ酸配列を含む、請求項７２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－１２のアミノ酸配列を含む、請求項７２に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ３は、抗ＣＤ２抗体又はその抗原結合ドメインである、請求項７１に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ３は、ヒトＴＡＡに特異的に結合する、請求項４０～５４又は請求項４０～５４から従属する範囲での請求項５５～７１のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＴＡＡは、Ｂ細胞由来の形質細胞である癌性Ｂ細胞に発現されるＴＡＡである、請求項８６に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＴＡＡは、形質細胞でない癌性Ｂ細胞に発現されるＴＡＡである、請求項８６又は８７に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＴＡＡは、ＢＣＭＡ、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＣＤ３３、ＣＬＬ１、ＣＤ１３８、ＣＳ１、ＣＤ３８、ＣＤ１３３、ＦＬＴ３、ＣＤ５２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＸＣＲ４、ＰＤ－Ｌ１、ＬＹ９、ＣＤ２００、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＣＤ２１、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ７２、ＣＤ７９ａ及びＣＤ７９ｂから選択される、請求項８６～８８のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ３は、表１６又は表１７に記載される結合配列を含む、請求項８９に記載のＣＤ１９結合分子。
- 表１７Ａに記載されるＢＣＭＡ－１～ＢＣＭＡ－４０のいずれか１つの重鎖及び／又は軽鎖可変領域を有する、請求項９０に記載のＣＤ１９結合分子。
- 表１７Ｂ及び１７Ｅに記載されるＢＣＭＡ－１～ＢＣＭＡ－４０のいずれか１つの重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲ配列（Ｋａｂａｔによって定義されるとおり）を有する、請求項９０に記載のＣＤ１９結合分子。
- 表１７Ｃ及び１７Ｆに記載されるＢＣＭＡ－１～ＢＣＭＡ－４０のいずれか１つの重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲ配列（Ｃｈｏｔｈｉａによって定義されるとおり）を有する、請求項９０に記載のＣＤ１９結合分子。
- 表１７Ｄ及び１７Ｇに記載されるＢＣＭＡ－１～ＢＣＭＡ－４０のいずれか１つの重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲ配列（Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ配列の組合せによって定義されるとおり）を有する、請求項９０に記載のＣＤ１９結合分子。
- （ａ）請求項１～９３のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子と、（ｂ）薬剤とを含むコンジュゲート。
- 前記薬剤は、治療用薬剤、診断用薬剤、マスキング部分、切断可能部分、安定化用薬剤又はこれらの任意の組合せである、請求項９５に記載のコンジュゲート。
- 前記薬剤は、第７．１１節に記載される薬剤のいずれかである、請求項９６に記載のコンジュゲート。
- 前記薬剤は、第７．１２節に記載される薬剤のいずれかである、請求項９６に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、放射性核種にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、アルキル化剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、トポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされ、前記トポイソメラーゼ阻害剤は、任意選択的に、トポイソメラーゼＩ阻害剤又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である、請求項９５のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、ＤＮＡ損傷剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、ＤＮＡ挿入剤、任意選択的に小溝結合剤などの溝結合剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝抵抗物質にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、キナーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、タンパク質合成阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、ミトコンドリア阻害剤にコンジュゲートされ、前記ミトコンドリア阻害剤は、任意選択的に、ミトコンドリアにおけるホスホリル転移反応の阻害剤である、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、抗有糸分裂剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、メイタンシノイドにコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、キネシン阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、Ｖ－ＡＴＰアーゼ（液胞型プロトンＡＴＰアーゼ）阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、アポトーシス促進剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、Ｂｃｌ２（Ｂ細胞リンパ腫２）阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、ＭＣＬ１（骨髄細胞白血病１）阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、ＨＳＰ９０（熱ショックタンパク質９０）阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、ｍＴＯＲ（機構的ラパマイシン標的タンパク質）阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、微小管安定剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、微小管不安定化剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、アウリスタチンにコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、ドラスタチンにコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、ＭｅｔＡＰ（メチオニンアミノペプチダーゼ）にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、ＣＲＭ１（染色体メンテナンス１）阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、プロテアソーム阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、タンパク質合成阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、ＣＤＫ２（サイクリン依存性キナーゼ２）阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、ＣＤＫ９（サイクリン依存性キナーゼ９）阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、ＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）阻害剤にコンジュゲートされる、請求項９５～９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記薬剤は、リンカーで前記ＴＢＭに結合され、前記リンカーは、任意選択的に、切断性リンカー又は非切断性リンカーである、請求項９５～１３２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 抗ＣＤ１９結合分子を含む、請求項９５～１３３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- （ａ）請求項１～９４のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子又は請求項９５～１３４のいずれか一項に記載のコンジュゲートと、（ｂ）賦形剤とを含む医薬組成物。
- ＣＤ１９関連疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項１～９４のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子、請求項９５～１３４のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項１３５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 前記ＣＤ１９関連疾患又は障害は、癌である、請求項１３６に記載の方法。
- 前記疾患又は障害は、形質細胞腫瘍である、請求項１３７に記載の方法。
- 前記疾患又は障害は、細胞表面ＣＤ１９を発現するＢ細胞悪性腫瘍である、請求項１３７に記載の方法。
- 前記ＣＤ１９関連疾患又は障害は、自己免疫性又は炎症性障害である、請求項１３６に記載の方法。
- 少なくとも１つの更なる薬剤を前記対象に投与することを更に含む、請求項１３６～１４０のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項１～９４のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子をコードする１つ又は複数の核酸。
- ＤＮＡ（又は複数のＤＮＡ）である、請求項１４２に記載の１つ又は複数の核酸。
- １つ以上のベクター、任意選択的に発現ベクターの形態である、請求項１４３に記載の１つ又は複数の核酸。
- ｍＲＮＡ（又は複数のｍＲＮＡ）である、請求項１４２に記載の１つ又は複数の核酸。
- 請求項１～９４のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子を発現するように操作された細胞。
- １つ以上のプロモーターの制御下において、請求項１～９４のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子をコードする１つ以上の核酸配列を含む１つ以上の発現ベクターをトランスフェクトされた細胞。
- 前記ＣＤ１９結合分子の発現は、誘導性プロモーターの制御下におけるものである、請求項１４６又は１４７に記載の細胞。
- 前記ＣＤ１９結合分子は、分泌型で産生される、請求項１４６～１４８のいずれか一項に記載の細胞。
- ＣＤ１９結合分子を作製する方法であって、
（ａ）前記ＣＤ１９結合分子が発現される条件下において、請求項１４６～１４９のいずれか一項に記載の細胞を培養すること；及び
（ｂ）細胞培養物から前記ＣＤ１９結合分子を回収すること
を含む方法。 - 三重特異性結合分子（ＴＢＭ）であるＣＤ１９結合分子であって、
（ａ）ＣＤ１９に特異的に結合し、且つ配列番号４、配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号１７、配列番号１８及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含む抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）；
（ｂ）ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）；及び
（ｃ）ヒトＣＤ２に特異的に結合する抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）
を含むＣＤ１９結合分子。 - ３価である、請求項１５１に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ１は、Ｆａｂである、請求項１５１又は１５２に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記Ｆａｂは、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む、請求項１５１～１５３のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記ＴＣＲ複合体の前記構成要素は、ＣＤ３である、請求項１５１～１５４のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ２は、抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合ドメインである、請求項１５５に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ２は、ＣＤ３－２１のＣＤＲ配列を含む、請求項１５６に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、請求項１５６又は１５７に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖの形態である、請求項１５６～１５８のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２１として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、請求項１５９に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ３は、ＣＤ５８部分である、請求項１５１～１６０のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ３は、表１５に記載されるＣＤ５８－６のアミノ酸配列を含む、請求項１５１～１６１のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- Ｆｃドメインを含む、請求項５７、６１、６７、７８又は１５１～１６２のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- 一緒になってＦｃヘテロ二量体を形成する第１の変異体Ｆｃ領域及び第２の変異体Ｆｃ領域を含む、請求項５７、６１、６７、７８又は１５１～１６２のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- 三重特異性結合分子（ＴＢＭ）であるＣＤ１９結合分子であって、
（ａ）ＣＤ１９に特異的に結合し、且つ（ｉ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号１７、配列番号１８及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３；又は（ｉｉ）配列番号３０、配列番号３１及び配列番号３２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号４３、配列番号４４及び配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＦａｂである抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）；
（ｂ）ＣＤ３に特異的に結合し、且つ表１２ＡにおいてＣＤ３－２１として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）；
（ｃ）ヒトＣＤ２に特異的に結合し、且つ表１５に記載されるＣＤ５８－６のアミノ酸配列を含む抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）；及び
（ｄ）Ｆｃドメイン
を含むＣＤ１９結合分子。 - 三重特異性結合分子（ＴＢＭ）であるＣＤ１９結合分子であって、
（ａ）ＣＤ１９に特異的に結合し、且つ（ｉ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号１７、配列番号１８及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３；又は（ｉｉ）配列番号３０、配列番号３１及び配列番号３２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号４３、配列番号４４及び配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＦａｂである抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）；
（ｂ）ＣＤ３に特異的に結合し、且つ表１２ＡにおいてＣＤ３－１２９として指定されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）；
（ｃ）ヒトＣＤ２に特異的に結合し、且つ表１５に記載されるＣＤ５８－６のアミノ酸配列を含む抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）；及び
（ｄ）Ｆｃドメイン
を含むＣＤ１９結合分子。 - ＡＢＭ１は、配列番号４、配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３並びに配列番号１７、配列番号１８及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項１６５又は１６６に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＡＢＭ１は、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む、請求項１６５～１６７のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- 図２Ｉに示され、且つ第７．６．１節においてＴ２と呼ばれる形態を有する、請求項１５１～１６８のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記Ｆｃドメインは、Ｆｃヘテロ二量体である、請求項１５１～１６３又は１６５～１６９のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記Ｆｃヘテロ二量体は、ノブ・イン・ホール（「ＫＩＨ」）修飾を含む、請求項１６４又は１７０に記載のＣＤ１９結合分子。
- Ｆｃ １２１～Ｆｃ １２５として指定されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、請求項１６４、１７０又は１７１に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記Ｆｃドメインは、改変されたエフェクター機能を有する、請求項１６３～１７２のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記Ｆｃドメインは、１つ以上のＦｃ受容体への改変された結合を有する、請求項１７３に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記Ｆｃドメインは、Ｄ２６５Ａ突然変異を含むサイレントなＩｇＧ１である、請求項１６３～１７４のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記Ｆｃドメインは、Ｄ２６５Ａ及びＰ３２９Ａ突然変異を含むサイレントなＩｇＧ１である、請求項１６３～１７４のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＣＤ１９に特異的に結合する前記抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）において、前記ＶＨは、定常ヒトＩｇＧ１ドメインＣＨ１に融合されており、及び前記ＶＬは、定常ヒトκ配列に融合されている、請求項１５４～１６４又は１６８～１７６のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記Ｆｃドメインは、
（ａ）修飾Ｔ３６６Ｗを含む第１のＣＨ３ドメイン；及び
（ｂ）前記第１のＣＨ３ドメインとヘテロ二量体化し、且つ修飾Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含む第２のＣＨ３ドメイン
を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、請求項１６３～１７７のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。 - 前記Ｆｃドメインは、
（ａ）修飾Ｓ３５４Ｃを含む第１のＣＨ３ドメイン、及び
（ｂ）修飾Ｙ３４９Ｃを含む第２のＣＨ３ドメイン
を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、請求項１６３～１７８のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。 - 前記Ｆｃドメインは、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２９７、２９９、３２２、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１及び３３２位（ＥＵ番号付け）の１、２、３、４、５又は６つの位置に突然変異を有する配列番号１１０９のヒトＩｇＧ１配列を含む、請求項１６３～１７９のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- 前記Ｆｃドメインは、２６５位のアスパラギン酸残基をアラニン残基に、２９７位のアスパラギン残基をアラニン残基に、及び３２９位のプロリン残基をアラニン残基に置換すること（Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ／Ｐ３２９Ａ）によって修飾されたヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む、請求項１６３～１８０のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- ａ）前記ＶＨは、定常ヒトＩｇＧ１ ＣＨ１ドメインに融合されており、且つリンカーにより、ｂ）ｓｃＦｖを含む、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）に連結されている、請求項１５４～１６４又は１６８～１８１のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- ａ）前記ＶＨは、定常ヒトＩｇＧ１ ＣＨ１ドメインに融合されており、且つリンカーにより、ｂ）リンカーによってｄ）前記Ｆｃドメインに連結されているｓｃＦｖを含む、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）に連結されている、請求項１６８～１８１のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- ａ）ＣＤ１９に特異的に結合する抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）；ｂ）ＣＤ３に特異的に結合し、且つｓｃＦｖを含む抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）、及びｄ）Ｆｃ領域を含む第１の半抗体と；ヒトＣＤ２に特異的に結合し、且つＣＤ５８ ＩｇＶドメインを含む抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）、及びｄ）Ｆｃ領域を含む第２の半抗体とを含み、前記第１の半抗体の前記Ｆｃ領域及び前記第２の半抗体の前記Ｆｃ領域は、Ｆｃヘテロ二量体を形成する、請求項１５１～１８３のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子。
- 配列番号７５８のアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号７５９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む第１の半抗体と；配列番号７６０のアミノ酸配列を含む第２の半抗体とを含む、請求項１８４に記載のＣＤ１９結合分子。
- 配列番号１０７７のアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号７５９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む第１の半抗体と；配列番号１０７８又は配列番号１０８６のアミノ酸配列を含む第２の半抗体とを含む、請求項１８４に記載のＣＤ１９結合分子。
- ＣＤ１９結合分子であって、
（ａ）第１の半抗体重鎖であって、そのアミノ酸配列は、配列番号７５８のアミノ酸配列とＦｃ配列とを含む、第１の半抗体重鎖；
（ｂ）第１の半抗体軽鎖であって、そのアミノ酸配列は、配列番号７５９のアミノ酸配列を含む、第１の半抗体軽鎖；
（ｃ）第２の半抗体であって、そのアミノ酸配列は、配列番号７６０のアミノ酸配列とＦｃ配列とを含む、第２の半抗体
を含むＣＤ１９結合分子。 - ＣＤ１９結合分子であって、
（ａ）第１のポリペプチドであって、そのアミノ酸配列は、配列番号１０７７のアミノ酸配列を含む、第１のポリペプチド；
（ｂ）第２のポリペプチドであって、そのアミノ酸配列は、配列番号７５９のアミノ酸配列を含む、第２のポリペプチド；及び
（ｃ）第３のポリペプチドであって、そのアミノ酸配列は、配列番号１０７８又は配列番号１０８６のアミノ酸配列を含む、第３のポリペプチド
を含むＣＤ１９結合分子。 - ＣＤ１９結合分子であって、
（ａ）第１のポリペプチドであって、そのアミノ酸配列は、配列番号１０７９のアミノ酸配列を含む、第１のポリペプチド；
（ｂ）第２のポリペプチドであって、そのアミノ酸配列は、配列番号７５９のアミノ酸配列を含む、第２のポリペプチド；及び
（ｃ）第３のポリペプチドであって、そのアミノ酸配列は、配列番号１０７８又は配列番号１０８６のアミノ酸配列を含む、第３のポリペプチド
を含むＣＤ１９結合分子。 - ＣＤ１９結合分子であって、
（ａ）第１のポリペプチドであって、そのアミノ酸配列は、配列番号１０７７のアミノ酸配列を含む、第１のポリペプチド；
（ｂ）第２のポリペプチドであって、そのアミノ酸配列は、配列番号７５９のアミノ酸配列を含む、第２のポリペプチド；及び
（ｃ）第３のポリペプチドであって、そのアミノ酸配列は、配列番号１０８６のアミノ酸配列を含む、第３のポリペプチド
を含むＣＤ１９結合分子。 - 表１９－Ａ１、１９Ａ－２、１９－Ｂ又は１９Ｃ、好ましくは表１９Ｃに示されるコンストラクトの配列を含むＣＤ１９結合分子。
- 請求項１５１～１９１のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子と、少なくとも１つの追加の治療用薬剤とを含む組合せ。
- （ａ）請求項１５１～１９１のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子又は請求項１９２に記載の組合せと、（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 薬剤としての使用のための、請求項１５１～１９１のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子、又は請求項１９２に記載の組合せ、又は請求項１９３に記載の組成物。
- ＣＤ１９関連疾患又は障害の治療における使用のための、請求項１５１～１９１のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子、又は請求項１９２に記載の組合せ、又は請求項１９３に記載の組成物。
- ＣＤ１９関連疾患又は障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１５１～１９１のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は請求項１９２に記載の組合せ、又は請求項１９３に記載の組成物の使用。
- ＣＤ１９関連疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項１５１～１９１のいずれか一項に記載のＣＤ１９結合分子、又は請求項１９２に記載の組合せ、又は請求項１９３に記載の組成物を投与することを含む方法。
- 前記ＣＤ１９関連疾患又は障害は、癌である、請求項１９５に記載の使用のためのＣＤ１９結合分子、組合せ若しくは組成物、又は請求項１９６に記載の使用、又は請求項１９７に記載の方法。
- 前記疾患又は障害は、形質細胞腫瘍である、請求項１９５に記載の使用のためのＣＤ１９結合分子、組合せ若しくは組成物、又は請求項１９６に記載の使用、又は請求項１９７に記載の方法。
- 前記疾患又は障害は、細胞表面ＣＤ１９を発現するＢ細胞悪性腫瘍である、請求項１９５に記載の使用のためのＣＤ１９結合分子、組合せ若しくは組成物、又は請求項１９６に記載の使用、又は請求項１９７に記載の方法。
- 前記ＣＤ１９関連疾患又は障害は、非ホジキンリンパ腫である、請求項１９５に記載の使用のためのＣＤ１９結合分子、組合せ若しくは組成物、又は請求項１９６に記載の使用、又は請求項１９７に記載の方法。
- 前記ＣＤ１９関連疾患又は障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項１９５に記載の使用のためのＣＤ１９結合分子、組合せ若しくは組成物、又は請求項１９６に記載の使用、又は請求項１９７に記載の方法。
- 前記ＣＤ１９関連疾患又は障害は、バーキットリンパ腫である、請求項１９５に記載の使用のためのＣＤ１９結合分子、組合せ若しくは組成物、又は請求項１９６に記載の使用、又は請求項１９７に記載の方法。
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