JP2017197578A - ヒト多能性幹細胞由来膵臓細胞のカプセル化 - Google Patents
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- C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
- C12N2506/02—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from embryonic cells
Abstract
【解決手段】哺乳動物においてin vivoでインスリンを産生するための方法であっ
て、前記方法が、:(a) in vitroのヒトPDX1陽性膵臓前駆細胞集団を、半透過性デバイス中へと供給すること;(b)前記前駆細胞集団を含む前記デバイスを哺乳動物宿主中へと植え込むこと;ならびに(c) 前記デバイス内の前記前駆細胞集団と前
記哺乳動物の宿主細胞との間で細胞と細胞が接触することなく、前記前駆細胞集団を、少なくとも一部がin vivoにてグルコース刺激に応答してインスリンを産生するイン
スリン分泌細胞である内分泌細胞を含むように、前記デバイスにおいてin vivoで
成熟させ、それにより、in vivoでインスリンを産生させること、を含む方法。
【選択図】図1
Description
本願は、米国特許法第119条(e)(35 U.S.C § 119(e))に基づき、2008年11月14日に提出されたENCAPSULATION OF PANCREATIC PROGENITORS DERIVED FROM HES CELLSという表題の米国仮特許出願第61/114,857号;および、2008年12月9日に提出されたENCAPSULATION OF PANCREATIC ENDODERM CELLSという表題の米国仮特許出願第61/121,084号、に対する優先権を主張する非仮出願(nonprovisional application)である。上記に列挙したそれぞれの優先権出願の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるものとする。
インスリンを産生するインスリン分泌細胞である成熟膵臓ホルモン分泌細胞へと成熟させ、それにより、当該哺乳動物においてin vivoでインスリンを産生することにより
、哺乳動物においてインスリンを産生する方法に関する。いくつかの実施形態においては、当該チャンバーは、膵臓前駆細胞を導入する前に哺乳動物中に植え込まれる。他の実施形態では、当該チャンバーは、膵臓前駆細胞を導入する前に血管新生化させておく。さらに他の実施形態では、植え込み前に、細胞をチャンバー中へと導入する。
スリン分泌細胞である内分泌細胞とを含む島(islet)へと成熟させ、それにより、当該
哺乳動物に対しin vivoでインスリンを産生すること。
は、生細胞をカプセル化するための少なくとも1つのチャンバーを定義する密封された周辺を含む。もう1つの局面では、当該アセンブリは、周辺端部を有する壁手段(a wall means)を含むが、ここでは、当該アセンブリは、当該壁手段の周辺端部に第一の接着部を含み、それにより当該カプセル化用アセンブリが形成される。いくつかの局面では、当該アセンブリは、当該チャンバーの体積を効果的に減少させる第二の接着部を含む。
リンを産生する方法、に向けられたものである。
s in Molecular Biology, F. M. Ausubel et al., Eds., Current Protocols, a joint venture between Greene Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., (1998 Supplement)に見られるものであってもよい。本明細書および本特許請求の範囲において使用されているように、「a」または「an」は、それが使用されている文脈に応じて
1つ以上を意味することがあると理解されるものとする。よって、例えば、「細胞(a cell)」という記載は、少なくとも1つの細胞が利用され得るということを意味することがある。
BIOLOGICAL MATERIALS FOR TREATING DISEASESという表題の米国特許第7,427,4
15号;GELS FOR ENCAPSULATION OF BIOLOGICAL MATERIALSという表題の米国特許第6,911,227号;および、GELS FOR ENCAPSULATION OF BIOLOGICAL MATERIALSという表題の米国特許第6,911,227号、第5,529,914号、第5,801,033号、第6,258,870号において、より詳細に記載されており、これは、本明細書において参照によりその全体が組み入れられるものとする。
432,104号は、本明細書において参照によりその全体が組み入れられるものとする。hES細胞凝集塊懸濁培養物および/またはhES由来細胞凝集塊懸濁培養物を作製するための種々の方法は、2008年10月4日に提出されたSTEM CELL AGGREGATE SUSPEN
SION COMPOSITIONS AND METHODS OF DIFFERENTIATION THEREOFという表題の米国出願第12/264,760号に詳細に記載されている。この米国出願第12/264,760号は、本明細書において参照によりその全体が組み入れられるものとする。
に記載されているもの、または米国特許第7,534,608号;2007年3月2日に提出された米国特許出願第11/681,687号;および、2007年7月5日に提出された第11/773,944号に記載されているものと実質的に同様であり、これらの開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるものとする。D'Amourらは
、次のような5段階の分化プロトコルを記載している:ステージ1(結果として主に胚体内胚葉が産生される)、ステージ2(結果として主にPDX1陰性前腸内胚葉が産生される)、ステージ3(結果として主にPDX1陽性前腸内胚葉が産生される)、ステージ4(結果として主に膵臓内胚葉または膵臓内分泌前駆細胞が産生される)、およびステージ5(結果として主にホルモン発現内分泌細胞が産生される)。
、腸管または腸管由来の器官の細胞へと分化し得る複能性の内胚葉系統細胞を指す。特定の実施形態によれば、当該胚体内胚葉細胞は哺乳動物の細胞であり、また、好ましい一実施形態においては、当該胚体内胚葉細胞はヒトの細胞である。いくつかの実施形態においては、胚体内胚葉細胞は、特定のマーカーを発現するか、または、特定のマーカーを有意に発現しない。いくつかの実施形態においては、CER、FOZA2、SOX17、CXCR4、MIXL1、GATA4、HNF3‐β、GSC、FGF17、VWF、CALCR、FOXQ1、CMKOR1およびCRIP1から選択される1つ以上のマーカーが胚体内胚葉細胞中で発現される。他の実施形態では、OCT4、α‐フェトプロテイン(AFP)、トロンボモジュリン(TM)、SPARC、SOX7およびHNF4‐αから選択される1つ以上マーカーは胚体内胚葉細胞中で有意に発現されない。明確にするべく、胚体内胚葉細胞は、例えば胚体内胚葉に比べてHNF4‐αをかなり発現する前腸内胚葉または腸内胚葉(gut endoderm)またはPDX1陰性前腸内胚葉細胞などの他の内胚葉系統細胞とは区別される。胚体内胚葉細胞集団およびそれを産生する方法は、DEFINITIVE
ENDODERMという表題の米国特許第7,510,876号にも記載されており、この米国
特許第7,510,876号は、本明細書によりその全体が組み入れられるものとする。
第11/588,693号は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるものとする。また、腸内胚葉は、当該胚体内胚葉細胞またはステージ1の細胞に比べてHNF4‐αをかなり発現する;下記実施例を参照のこと。
)前腸内胚葉細胞」、「PDX1陽性前腸内胚葉細胞」、もしくは「PDX1陽性内胚葉」またはそれに相当するものの細胞培養物に関する。いくつかの実施形態においては、当該PDX1陽性前腸内胚葉細胞は、PDX1、HNF6、SOX9およびPROX1マーカーを発現するが、NKX6.1、PTF1A、CPA、cMYC、SOX17、HNF1BまたはHNF4アルファ(alpa)は実質的に発現しない。PDX1陽性(postive)
前腸内胚葉細胞集団およびそれを産生する方法は、2006年10月27日に提出された
PDX1-expressing dorsal and ventral foregut endodermという表題の米国出願第11/
588,693号にも記載されている。この米国出願第11/588,693号は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるものとする。
胞を生じ得る。いくつかの実施形態においては、当該PDX1陽性膵臓前駆細胞は、PDX1およびNKX6.1マーカーをあまり発現しない非前膵臓内胚葉(non pre-pancreatic endoderm)細胞に比べて増加したレベルのPDX1およびNKX6.1を発現する。
PDX1陽性膵臓前駆細胞は、低レベルのPTF1A、CPA、cMYC、NGN3、PAX4、ARXおよびNKX2.2、INS、GCG、GHRL、SST、およびPPも発現するか全く発現しない。
れに相当するものの細胞培養物に関する。いくつかの実施形態においては、当該PDX1陽性膵臓内胚葉先端細胞は、PDX1陽性膵臓前駆細胞同様、増加したレベルのPDX1およびNKX6.1を発現するが、PDX1陽性膵臓前駆細胞とは違い、PDX1陽性膵臓内胚葉先端細胞は、増加したレベルのPTF1A、CPAおよびcMYCをさらに発現する。PDX1陽性膵臓内胚葉先端細胞は、低レベルのNGN3、PAX4、ARXおよびNKX2.2、INS、GCG、GHRL、SST、およびPPも発現するか全く発現しない。
能性であり、アルファ、ベータ、デルタおよびPP細胞といった成熟内分泌細胞を生じる。いくつかの実施形態においては、当該膵臓内分泌前駆細胞は、他の非内分泌前駆細胞型に比べて増加したレベルのNGN3、PAX4、ARXおよびNKX2.2を発現する。膵臓前駆細胞は、低レベルのINS、GCG、GHRL、SST、およびPPも発現するか全く発現しない。
P細胞またはその組み合わせなどの細胞を指すものである。当該内分泌細胞は多ホルモン性であっても単一ホルモン性であってもよく、例えば、インスリン、グルカゴン、グレリン、ソマトスタチンおよび膵臓ポリペプチドまたはその組み合わせを発現する。したがって、当該内分泌細胞は、ヒト膵島細胞の機能の少なくとも一部を有する1種類以上の膵臓ホルモンを発現してもよい。膵島ホルモン発現細胞は、成熟したものであっても、未成熟なものであってもよい。未成熟膵島ホルモン発現細胞は、特定のマーカーの差次的発現に基づき、またはそれらの機能的な能力、例えばin vitroまたはin vivoでのグルコース応答性、に基づき、成熟膵島ホルモン発現細胞と区別することができる。膵臓内分泌細胞は、低レベルのNGN3、PAX4、ARXおよびNKX2.2も発現するか全く発現しない。
択される1種類以上のマーカー、ならびにまた、2005年4月26日に提出されたPDX1-expressing endodermという表題の米国出願第11/115,868号から選択される1種類以上のマーカー、を発現する。これら米国出願は、本明細書により参照によりその全体が本明細書に組み入れられるものとする。
ともにin vitroでインキュベートする(例えば、化合物を培養物中の細胞に添加
する)ことを含むことが意図されている。この「接触させる」という語は、対象の中で自然に起こり得る、ErbB3リガンドおよび所望によりTGF‐βファミリーのメンバーを含む規定(defined)細胞培地への細胞のin vivoでの曝露(すなわち、自然な生理学的プロセスの結果として起こり得る曝露)を含むことは意図されていない。ErbB3リガンドおよび所望によりTGF‐βファミリーのメンバーを含む規定細胞培地に細胞を接触させる工程は、任意の適切な様式で行うことができる。例えば、細胞は、接着培養または懸濁培養にて処理してもよい。規定培地に接触した細胞を、細胞分化環境でさらに処理して、その細胞を安定化するか、または分化させることができるということが理解されるものとする。
の細胞型へとさらに分化することができる。例えば、正常な成熟肝細胞は、典型的には、とりわけ、例えば、アルブミン、フィブリノーゲン、α‐1‐アンチトリプシン、プロトロンビン凝固因子、トランスフェリン、および、例えばシトクロムP‐450などの解毒酵素、などのタンパク質を発現する。よって、本明細書で用いられているように、「部分的に成熟した肝細胞」は、アルブミンまたは別の1種類以上のタンパク質を発現しているか、または正常な成熟肝細胞の機能または外観を有し始めていてもよい。
本質的にまたは実質的に前腸内胚葉細胞」、「本質的にまたは実質的に腸内胚葉細胞」、「本質的にまたは実質的にPDX1陰性前腸内胚葉細胞」、「本質的にまたは実質的にPDX1陽性前膵臓内胚葉細胞」、「本質的にまたは実質的にPDX1陽性膵臓前駆細胞」、「本質的にまたは実質的に膵臓上皮細胞」、「本質的にまたは実質的にPDX1陽性膵臓内胚葉先端細胞」、「本質的にまたは実質的に膵臓内分泌前駆細胞」、「本質的にまたは実質的に膵臓内分泌細胞」等である、任意の細胞培養物中に存在する僅少の(de minimus)または減少した量の構成成分または細胞、例えば、本明細書に記載の膵臓前駆細胞、を指す。「本質的に」および「実質的に」という語は、少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%がその細胞(胚体内胚葉;PDX1陰性前腸内胚葉;
PDX1陽性前膵臓内胚葉;PDX1陽性膵臓前駆細胞;PDX1陽性(postiive)膵臓先端細胞;内分泌前駆細胞、および内分泌性ホルモン分泌細胞)であることを意味することもある。
ト、および免疫染色などが挙げられるが、これに限定されない。
ることを指す。加えて、「単離(隔離)する」という語は、2つ以上の細胞を含む群から1つ以上の細胞を物理的に選別することを指すためにも使用される。この選別においては、当該細胞は、細胞形態および/または種々のマーカーの発現に基づいて選択される。
(multipotent)、寡能性(oligopotent)またはさらには単能性(unipotent)であって
もよい。特定の実施形態では、当該分化可能細胞は、多能性の分化可能細胞である。より具体的な実施形態においては、当該多能性の分化可能細胞は、胚性幹細胞、ICM/エピブラスト細胞、原始外胚葉細胞、始原生殖細胞、およびテラトカルシノーマ細胞からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、当該分化可能細胞は、着床前胚に由来する。特定の一実施形態では、当該分化可能細胞は、哺乳動物の胚性幹細胞である。さらに特定の一実施形態では、当該分化可能細胞はヒト胚性幹細胞である。
co’s Modified Eagle’s Medium;ノックアウトダルベッコ変
法イーグル培地)、DMEM、ハムF12培地(Ham’s F12 medium)、FBS(ウシ胎仔血清)、FGF2(繊維芽細胞成長因子2)、KSRまたはhLIF(ヒト白血病阻害因子)など、種々の構成成分を含有していてもよい。当該細胞分化環境は、また、サプリメント、例えばL‐グルタミン、NEAA(non-essential amino acid;非必須アミノ酸)、P/S(ペニシリン/ストレプトマイシン)、N2、B27およびβ‐メルカプトエタノール(β‐ME)など、を含有していてもよい。当該細胞分化環境には、さらなる因子を添加してもよいと考えられ、その因子としては、例えば、フィブロネクチン、ラミニン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、レチノイン酸、上皮増殖因子ファミリー(EGF)のメンバー、例えばFGF2、FGF7、FGF8、および/もしくはFGF10などの繊維芽細胞成長因子ファミリー(FGF)のメンバー、血小板由来増殖因子ファミリー(PDGF)のメンバー、例えばこれらに限定されるものではないがノギン(noggin)、フォリスタチン、コーディン(chordin)、グレムリン(gremlin)、cerberus/DANファミリータンパク質、ベントロピン(ventropin)、高用量アクチビン、お
よびamnionlessなどのトランスフォーミング増殖因子(TGF)/骨形成タンパク質(BMP)/増殖分化因子(growth and differentiation factor;GDF)因子
ファミリーアンタゴニスト、またはその変異体もしくは機能的断片、が挙げられるが、これらに限定されない。また、TGF/BMP/GDFアンタゴニストは、TGF/BMP/GDF受容体‐Fcキメラの形で添加してもよいこともあるであろう。添加してもよい他の因子としては、Notch受容体ファミリーを介したシグナル伝達を活性化または不活性化し得る分子が挙げられ、例えば、Delta様ファミリーおよびJaggedファミリーのタンパク質、ならびにNotchのプロセシングもしくは切断の阻害剤、またはその変異体もしくは機能的断片、などがあるが、これらに限定されない。他の成長(増殖)因子には、インスリン様成長因子ファミリー(IGF)のメンバー、インスリン、wingless関連(wingless related;WNT)因子ファミリー、およびヘッジホッグ因子ファミリーまたはその変異体または機能的断片、が含まれていてもよい。さらなる因子を添加して、中内胚葉系幹/前駆細胞、内胚葉系幹/前駆細胞、中胚葉系幹/前駆細胞、または胚体内胚葉系幹/前駆細胞、の増殖および生存、ならびに、これら前駆細胞の派生物の生存および分化、を促進してもよい。
は、例えば成体幹細胞などの、より成熟した組織、例えばこれらに限定されるものではないが脂肪、骨髄、神経組織、乳房組織、肝臓組織、膵臓、上皮組織、呼吸器組織、性腺組織および筋肉組織など、から、採取してもよい。具体的な実施形態においては、当該分化可能細胞は胚性幹細胞である。他の具体的な実施形態では、当該分化可能細胞は成体幹細胞である。さらに他の具体的な実施形態では、当該幹細胞は、胎盤または絨毛膜由来幹細胞である。
vivoまたはin vitroで得る。原始外胚葉性細胞は、WO99/53021に
記載されているように、接着培養にて、または懸濁培養における細胞凝集塊として、作製されてもよい。さらに、当該ヒト多能性細胞は、例えば酵素的継代培養(enzymatic passaging)または非酵素的継代培養(non-enzymatic passaging)などの、手作業での(manual)継代培養法および大量(bulk)継代培養法を含む、当業者に既知の任意の方法を用いて継代培養してもよい。
いくつかの実施形態は、in vitroで培養していたおよび/または分化させてい
た細胞を凍結保存するための方法に関する。このような保存により、in vitroで
の分析またはin vivoでの植え込みのいずれかに関連した、バンキング(banking)、品質管理、ならびに他の所望の手順および操作が可能となるであろう。移植前の細胞保
存のための方法には、細胞を凍結すること(凍結保存)による、;または、凍結する温度かそれよりも高い温度で細胞を冷却させておくこと(冬眠)による、組織の保存が含まれる。Chanaud et al. 1987 Neurosci Lett 82: 127-133;Collier et al. (1987) 436: 363-366;および、Sauer et al. 1991 Neurology and Neuroscience 2: 123-135;Gage et al. 1985 Neurosci Lett 60: 133-137、を参照のこと。これら文献の開示内容は、本明細書において参照によりその全体が組み入れられるものとする。冬眠は、凍結保存した組織に比べ、グラフト生存率および機能を上昇させることが報告されているが、細胞は、冬眠期間の間に細胞生存率を危険にさらすことなくこのような条件下で長期維持することができる能力を持つものでなくてもよい。
害の治療に対して、十分に生存可能な、および/または機能的な、細胞または細胞の集団を指す。例えば、糖尿病または糖尿病の1種類以上の症状は、糖尿病を患っている対象へ移植に適した細胞を植え込んだ後、ある期間の間、寛解または減少し得る。好ましい一実施形態では、移植に適した細胞または細胞集団は、膵臓前駆細胞もしくは集団、またはPDX1陽性膵臓前駆細胞もしくは集団、または内分泌前駆細胞もしくは集団、または多ホルモン性もしくは単一ホルモン性の内分泌細胞、および/または、その細胞もしくは細胞の集団の任意の組み合わせ、または、さらには、その、精製した、もしくは豊富にした細胞もしくは細胞の集団、である。本明細書に記載の実施形態に適した細胞は、米国特許第7,534,608号においてさらに詳細に記載されている。この米国特許第7,534,608号の開示内容は、本明細書において参照によりその全体が組み入れられるものとする。
当する語は、1つ以上の正常細胞の生理学的プロセスが低下するかまたは停止するような、凍結するかそれより高い温度および正常な生理学的温度よりも十分に低い温度での細胞の保存、を指す。一実施形態では、好ましい冬眠温度は、0〜4℃の範囲であり、好ましくは約4℃である。本明細書で用いられている冬眠培地には、凍結保存剤を欠いている、
および、凍結する温度かそれよりも高い温度、好ましくは約4℃、での細胞保存に生理学的に適合性である、任意の培地が含まれる。
冬眠温度は、典型的には0〜5℃の範囲であり、好ましくは約4℃である。即時(instant)方法と併せて、数多くの培地の種類を冬眠培地として使用することができる。細胞
を凍結する、および冬眠状態にするための先行技術方法では、緩衝液および添加タンパク質を含み、時として、例えば血清など、全体的にはっきりしない構成成分を含むこともある、複合培地が利用される。しかしながら、毒性および免疫原性を最小限にするためには、このような添加剤は、ヒトへの移植には望ましくない。好ましい実施形態では、冬眠培地は、添加Ca++を含有しない。特定の実施形態では、細胞を冬眠状態にするための培地は、添加タンパク質を含有せず、および/または、緩衝液を含有しない。好ましい冬眠培地は、例えば、生理食塩水中に、追加のグルコースを全く含まないか、または約0.1%〜0.9%のグルコースを含むなど、生理食塩水中に最少量のグルコースもしくは中程度の量のグルコースを含むか、またはこれらからなる。好ましい実施形態では、当該冬眠培地は、約0.1〜0.5%のグルコースを含むか、またはこれからなる。より好ましい一実施形態では、当該培地は、約0.2%グルコースを含むか、またはこれからなる。好ましい実施形態では、当該冬眠培地は、非常に低いパーセンテージ(vol/vol)のNaCl、例えば約0.1〜1%のNaCl、好ましくは約0.5〜0.9%のNaCl、を含むか、またはこれからなる。特定の実施形態においては、例えばハンクス平衡塩類溶液、ダルベッコ最小必須(minimal essential)培地、またはイーグル変法最小必須培地
などの、さらなる複合培地を使用してもよい。特定の実施形態においては、選択した冬眠培地を、添加剤、例えば、添加タンパク質(例えば、哺乳動物の血清タンパク質または全血清(好ましくは熱非働化したもの))緩衝液(例えば、リン酸緩衝液、HEPES、等) 抗酸化剤、成長(増殖)因子、KCl(例えば約30mMのもの)、乳酸塩(例えば
約20mMのもの)、ピルビン酸塩、MgCl2(例えば約2〜3mMのもの)、ソルビ
トール(例えば約300mMのもの)、または当該分野において周知の他の添加剤など、で補うことが望ましいことがある。
いくつかの実施形態では、細胞は、凍結保存溶液を用いて凍結保存する。凍結保存溶液または凍結保存培地としては、凍結保存剤、すなわち、細胞を凍結または解凍することによる細胞内および/または細胞膜のダメージから細胞を守る化合物、を含有する溶液が挙げられる。凍結保存剤は、当該凍結保存剤に接触させた細胞の生存率および/または機能性が、凍結保存剤の非存在下で同様に凍結または解凍した細胞に比べた場合に、亢進されているということにより同定される。任意の凍結保存剤は即時方法と併せて使用してもよ
く、また、この語は、細胞内凍結保存剤および細胞外凍結保存剤の両方を包含するよう意図されている。
(例えば、約300mMのオスモル濃度まで)、または当該分野において周知の他の添加剤など、を含有していてもよい。
凍結保存後、細胞は、利用可能な任意の方法により解凍してもよい。好ましい一実施形態では、細胞は、例えば37℃の液体に手早く浸漬させることなどにより、急速に解凍する。細胞を解凍するとすぐに、希釈培地の添加により、当該凍結保存剤の希釈が達成される。
因子、KCl(例えば約30mMのもの)、乳酸塩(例えば約20mMのもの)、ピルビン酸塩、MgCl2(例えば約2〜3mMのもの)、ソルビトール(例えば、約300m
Mのオスモル濃度まで)、または当該分野において周知の他の添加剤など、が挙げられる。もう1つの適切な添加剤としては、DNase(例えば、ジェネンテック社から市販されている、PULMOZYMEORとして取り込まれているもの)が挙げられる。当該凍結保存溶液の希釈に用いる当該培地は、所望により、添加タンパク質、例えば添加タンパク質(例えば、哺乳動物の血清(好ましくは熱非働化したもの)または例えばアルブミンなどの血清タンパク質など、を含有していてもよい。他の実施形態では、当該培地は、添加タンパク質および/または添加緩衝液を全くを含有しない。
に同様であり、この米国特許第7,534,608号は、本明細書において参照によりその全体が組み入れられるものとする。
保存後、細胞の生存率および/または機能性を移植前に検査して、例えば移植における使用など、使用への適性を確認することが望ましいことがある。これは、当該分野において公知の種々の方法を用いて達成してもよい。例えば、例えばトリパンブルーまたはエチジウムブロマイドまたはアクリジンオレンジなどの、生体染色法を用いて細胞を染色してもよい。特定の実施形態においては、移植に適した細胞の集団は、少なくとも約50〜100%が生存可能である。好ましい実施形態では、移植に適した細胞の集団は、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、が生存可能である。特に好ましい実施形態においては、このような細胞の集団は、少なくとも約85%が生存可能である。
)異ならない。
許第7,534,608号に、詳細に記載されている。これら文献は、本明細書において参照によりその全体が組み入れられるものとする。
第7,534,608号に記載されているように、細胞の機能性について試験してもよい。これら文献は、本明細書において参照によりその全体が組み入れられるものとする。
本明細書に記載の一実施形態は、カプセル化デバイスに関する。このようなデバイスを哺乳動物に植え込んで、種々の疾患および障害を治療することができる。好ましい実施形態では、当該デバイスは、治療用生物学的活性剤および/または細胞をその中に完全にカ
プセル化することのできる、生体適合性の免疫隔離用デバイスを構成する。例えば、このようなデバイスは、治療に有効な量の細胞を以下のような細孔サイズを有する半透膜内に収容していてもよい。すなわち、酸素、ならびに細胞の生存および機能に重要な他の分子はこの半透膜を通って移動できるが、免疫系の細胞はその細孔を通って透過することも横切ることもできないような細孔サイズである。同様に、このようなデバイスは、治療に有効な量の生物学的活性剤、例えば血管新生因子、成長(増殖)因子、ホルモン等、を含有してもよい。
的条件下にて機能する生体適合性材料で構成される;その例としては、異方性材料、ポリスルホン(PSF)、ナノファイバーマット、ポリイミド、テトラフルオロエチレン/ポリテトラフルオロエチレン(PTFE;テフロン(登録商標)としても知られている)、ePTFE(延伸ポリテトラフルオロエチレン)、ポリアクリロニトリル、ポリエーテルスルホン、アクリル樹脂、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリアミド、ならびに、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(HPMC)膜、が挙げられるが、これに限定されない; ii)当該デバイス内にカプセル化された生物学的活性剤および/または細胞に
害を与える毒性化合物を放出しない; iii)当該デバイスを越えての生物学的活性剤
または巨大分子の分泌または放出を促進する; iv)巨大分子の拡散の、速い動態を促
進する; v)当該カプセル化された細胞の長期安定性を促進する; vi)血管新生化を促進する; vii)化学的に不活性な、膜または収容構造で構成される; viii)安定な機械的特性を提供する; ix)構造/収容完全性を維持する(例えば、毒物もしく
は有害物および/または細胞の、意図しない漏出を防止する); x)詰め替え可能であ
り、および/または、洗い流し可能である; xi)機械的に伸張可能(expandable)で
ある; xii)ポートを含有しないか、または、少なくとも1、2、3つ、またはそれ
以上のポートを含有する; xiii)移植した細胞を宿主組織から免疫隔離するための
手段を提供する; xiv)製作および製造が容易である;ならびに、xv)殺菌するこ
とができる。
一実施形態においては、当該カプセル化されるデバイスは、細胞および/または生物学的活性剤の漏出を防止するために当該デバイスの周辺または端部を密封または溶接することによって作られる区画以外に、当該デバイス中に1つ以上の区画を作ることにより改良される。図1は、当該デバイスの一実施形態の概略図の例であるが、当該デバイスは、このデザインのみに拘束されるということは意図されていない。むしろ、当該デザインには、変形、例えば当該分野においてよくある(routine)ものなど、が含まれ得る。いくつ
かの実施形態においては、デバイスデザインは、カプセル化された生物学的活性剤および/または細胞の種類に応じて、ならびに、その研究のニーズと機能とを満たすべく、変更されてもよい。妥当な任意のサイズまたは形状を有するデバイスを、さらに区画化して、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、またはそれ以上のチャンバーまたは区画を有するようにしてもよい。複数の区画を作る目的の1つは、それにより、当該カプセル化された細胞と、例えば、当該デバイスを取り囲む間隙スペース(interstitial space)との間での栄養素および酸素の交換のための表面積が増加するという点にある;例えば図1〜11を参照のこと。さらに、大きなクラスター/凝塊の中心に密集した細胞は、栄養素および酸素を得られないか、または、受け取る栄養素および酸素がより少なくなるために、生存することができない可能性があるが、こうしたデザインは、大きな細胞凝集塊(aggregate)もしくはクラスター
もしくは凝塊(agglomeration)を妨げるか、または促進しない。したがって、複数のチ
ャンバーまたは区画を含有するデバイスは、当該チャンバー/区画(単数または複数)の全体に細胞を分散させる能力がより優れている。このように、各細胞が栄養素および酸素を受け取る機会がより多くあることによって、細胞生存は促進され、また、細胞死は促進されない。
該溶接継目は、互いに平行かつ等距離である。他の局面では、当該溶接継目は、直交する。さらに他の局面では、当該溶接継目は、平行ではあるが等距離ではない。上記の例に見られるように、このようなデザインは、当該溶接継目が横断して走り当該デバイスの両方の境界線を連結する場合には完全に隔てられる、2、3、4、5、6、7、8、9、10個までもしくはそれより多い数のチャンバーを効率的に形成し得るか、または、互いに入り込んだ(interdigitated)1つの連続したチャンバーを作り出し得る。また、平行な、
または、平行かつ等距離である溶接継目とともに、特定の好例のデバイスが図1〜11に記載されているが、さらに他のデバイスは、例えばいずれの溶接継目にも遮断されることのない領域を有する長い溶接継目など、任意の方向または向きの溶接継目で、カスタマイズまたは作製されてもよい。用いる溶接継目の種類および数は、使用する細胞集団または薬剤、および如何なる処理または目的のためであるのかに依存し得る。いくつかの実施形態では、溶接継目は、当該デバイスの見た目を変えるよう配置されてもよい。
、隔離されてはいないかまたは完全には隔てられていない。さらに、当該スポット溶接継目7の総数、直径および分布は、任意の細胞製品または薬剤の、装填によるダイナミクスおよび増殖速度、に適応するために最適化されてもよいデザインパラメータである。
ード(sonotrode)用いることによって、これを達成することができる。これらの切り抜
き溶接継目10には、宿主組織との一体化がより容易であるという利点があるが、これは、当該切り抜き溶接継目10によって当該デバイスの血管新生化が促進され、ひいては酸素依存性の細胞製品および/または薬剤の生存およびパフォーマンスが改善されるということに起因するものである。当該デバイスを介して、新たな脈管構造の容易化および促進をした結果、通常は平面状シートデバイスの中心に向かって制限を受けるX‐Y方向の酸素の拡散性の輸送が改善される。
構成成分となる細胞透過性および不透過性の膜は、Baxter社によるこれまでに上述されたか、またはそうでなければこれまでTheraCyte社製細胞カプセル化デバイスとして参照されたそれらの特許など、当該分野において記載されているが、そうした文献としては例えば、米国特許第6,773,458号;第6,520,997号;第6,156,305号;第6,060,640号;第5,964,804号;第5,964,261号;第5,882,354号;第5,807,406号;第5,800,529号;第5,782,912号;第5,741,330号;第5,733,336号;第5,713,888号;第5,653,756号;第5,593,440号;第5,569,462号;第5,549,675号;第5,545,223号;第5,453,278号;第5,421,923号;第5,344,454号;第5,314,471号;第5,324,518号;第5,219,361号;第5,100,392号;および第5,011,494号、が挙げられる。これら文献は、本明細書において参照によりその全体が組み入れられるものとする。
ll(登録商標)およびDewal(登録商標)により製造されている。
また、カプセル化された細胞および/または生物学的活性剤を植え込み部位にて維持するため、および、例えばその植え込み部位からの、発現および分泌された治療用ポリペプチドなどの拡散を可能にするために、植え込み部位に固定化される植え込み可能なデバイスも提供する。一局面では、当該植え込み部位は、当該処置の焦点である組織または器官にあるか、またはその近くに近接している。他の局面では、当該デバイスから分泌される薬剤の送達が位置依存性ではなく、かつ、その薬剤の体内分布が当該脈管構造に依存性である場合には、当該デバイスは、離れた位置に植え込んでもよい。
例えば、好ましい一実施形態では、当該生体適合性デバイスは、前腕、または側腹部、または背部、または臀部、または下肢等の皮膚下の皮下に植え込まれ、当該デバイスは、例えば当該デバイスの除去が必要となる時まで、その場所に実質的にとどまる。
本明細書に記載のデバイスは内表面と外表面とを有するが、ここでは、当該デバイスは、少なくとも1つの空隙(またはリザーバー、または腔、またはコンテナー、または区画)を含有し、また、少なくとも1つの空隙は、当該デバイスの内表面に開かれている。従来型の植え込み可能なデバイスは、一般に、硬質の非伸張可能な生体適合性材料で作製される。本明細書に記載の当該デバイスの一実施形態は、伸張可能な材料で作製する。他の実施形態は、非伸張可能な材料に向けられたものである。当該デバイスが伸張する能力を有するかどうかは、当該デバイスの作製に使用する材料、例えば、伸張可能であるか、または、伸張可能なように、もしくは伸張できる能力を有するようにデザインされていてもよいポリマーシース(polymer sheath)など、に本質的に備わった性質によるものであってもよい。例えば、さらなる細胞を収容するか、または、現存のデバイスを詰め替えるためにサイズが伸張するデバイスが提供される。
る、追加のリザーバー、腔、コンテナー、区画、またはカセットを挿入するための手段である。あるいは、当該収納器は、複数のデバイスを含有し、そのうちの一部のみが細胞を装填されているかまたはその中にカプセル化された細胞を有するが、その一方、それ以外のデバイスは空であり、これらのデバイスは、その後のちょうどよい時期に(at a later
period in time)、または、最初の植え込み後の任意の時点で、細胞または薬剤を装填
および充填してもよい。このような伸張可能な収納器は、体内への植え込みに適した不活性材料、例えば、哺乳動物への、より具体的にはヒトの体内への植え込みに適した、金属、チタン、チタン合金またはステンレス鋼合金、プラスチック、およびセラミックなど、で構成される。
点で、または長期間にわたって、2つ以上のディスクまたはカセットを収容することのできるディスクホルダーまたはカセットホルダーと同じ様に機能する。さらにもう1つの実施形態では、当該デバイスホルダーは、当該ホルダーの高さを増加させるように適応させた伸張器を含有する。
もう1つの実施形態は、適切な治療剤もしくは生物学的活性剤および/または細胞で定期的に充填または洗い流すことのできる、詰め替え可能なリザーバー、腔、コンテナーまたは区画を備えたカプセル化デバイスに関する。かかる充填は、治療に有効な量の、適切な治療剤もしくは生物学的活性剤および/または細胞を、植え込まれたリザーバー、腔、コンテナーまたは区画中へと、例えば、真皮下または皮下に、シリンジまたは、in v
ivoで、類似のリザーバー、腔、コンテナーもしくは区画を充填するための、当該分野における標準的な他の手段を用いて注入することにより達成されてもよい。
いくつかの実施形態では、当該システムに含まれる細胞密度は、約1×105、1×1
06細胞/ml〜約1×1010細胞/mL、またはそれ以上である。いくつかの実施形態
においては、細胞は、細胞が当該システム中へと導入される/された時点、または細胞が当該システムにて十分に発生および/もしくは成熟する時点、例えばin vivoで機
能的細胞へとさらに発生もしくは成熟する必要のある前駆細胞の植え込み時点、で発現される機能のうち少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上を示す機能性を有した状態で、当該システム中で、培養条件下またはin viv
oにて、少なくとも1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月または1年以上にわたり、生存する。いくつかの実施形態においては、当該システム中の細胞は、該システム中で増大し、その結果、当該システムのin vivoへの植え込みにあたり細胞密度および/または細胞機能を上
昇させる。
細胞および組織のカプセル化/免疫隔離に関する分野への障壁の1つは、細胞および組織をカプセル化するのに用いられる高分子膜を横断する十分な酸素および栄養素輸送の不足であった。この不十分な気体および栄養素交換の結果が、代謝活性の低下と細胞死である。本明細書に記載の実施形態は、先行技術のこの欠点に対処する、植え込み可能な細胞カプセル化デバイスに関する。
7〜46mmHg)。しかしながら、単離にあたり、これらの値は大幅に低下する(14〜19mmHg)。膵島の、血糖正常動物への移植にあたり、この値は、それらの単離された値に比べ、わずかに低下する(9〜15mmHg)。Dionne et al., Trans. Am. Soc. Artf. Intern. Organs. 1989; 35: 739-741;およびCarlsson et al., Diabetes July
1998 47(7): 1027-32、を参照のこと。これら文献の開示内容は、本明細書において明示的に、参照により組み入れられるものとする。これらの研究は、組織を免疫隔離して移植
する場合、例えば腎臓被膜などの血管新生化された領域においてでさえ、酸素分圧は、それらの天然状態と比べると低下する(37〜46mmHg)、ということを示している。したがって、こうしたほぼ無酸素の状況により、結果として、特に、細胞が細胞クラスターのコアまたはカプセル化用デバイスのコアに近ければ近いほど、細胞死が引き起こされる可能性がある。
液および組織保存として用いられる。そのうえ、PFC誘導体は、高密度で、化学的に不活性であり、かつ、水不溶性の化合物であり、代謝することができない。
PFCとなんらかのマトリックスとの混合物、によって行われる。当該デバイス構成成分または細胞を、例えば、このエマルジョン/マトリックス中で懸濁または浸漬またはインキュベートして、コーティングを形成してもよいであろう。より高い重量/体積濃度を有するさらなる特定のPFCエマルジョンが酸素送達および保持特性を改善したとのことが知られている。また、PFCsのO2運搬能により生じるより高い酸素分圧のために、O2圧力勾配が生じ、これが、溶解した酸素の当該組織中への拡散を駆動し、それにより当該細胞へのO2送達が強化される。
Kirk-Othmer, Third Ed., Vol. 10, pages 874-81, John Wiley & Sons (1980)に記載のもの挙げられる。例えば、有用なPFCとしては、パーフルオロ‐4‐メチルモルホリン、パーフルオロトリエチルアミン、パーフルオロ‐2‐エチルテトラヒドロフラン、パーフルオロ‐2‐ブチルテトラヒドロフラン、パーフルオロペンタン、パーフルオロ‐2‐メチルペンタン、パーフルオロヘキサン、パーフルオロ‐4‐イソプロピルモルホリン、パーフルオロジブチルエーテル、パーフルオロヘプタン、パーフルオロオクタン、およびその混合物、が挙げられる。好ましい不活性フルオロケミカル液体としては、パーフルオロヘキサン、パーフルオロ‐2‐ブチルテトラヒドロフラン、パーフルオロヘプタン、パーフルオロオクタン、およびその混合物が挙げられる。本明細書に記載の実施形態において有用な市販のPFCsとしては、FLUORINERT(商標)流体、例えば、1990 product bulletin #98-0211-5347-7(101.5) NPI, FLUORINERT.TM. fluidsに記載の、FC
‐72、FC‐75、FC‐77およびFC‐84など(Minnesota Mini
ng and Manufacturing Company社、ミネソタ州セントポール
、から入手可能)、およびその混合物、が挙げられる。
一実施形態では、in vivoの当該カプセル化用デバイス中の細胞を画像化または
検出するための手段が提供される。画像化は、幹細胞療法において、重要な役割を果たす。例えば、非侵襲型の画像化法は、次のことをするのに用いることができる:すなわち、(1)扱おうとする細胞および/または疾患の、存在、重症度または表現型を判定する;(2)有害な、または標的としていない細胞型および構造、例えば嚢胞または小嚢胞など、の外観について、移し植え細胞治療をモニタリングする;(3)治療の送達をガイドする;(4)疾患の経時変化を追跡し、治療の効果または有効性を評価する;(5)標識を提供し、治療のメカニズムを定義づける;(6)移し植えた細胞の生存および機能を分析および評価する;ならびに、(7)例えば、本明細書に記載の、置き換えおよび/または膵臓前駆細胞の植え込みによる糖尿病の治療のための細胞療法などの細胞療法に関する、移し植え、生存、および局所機能を判定することなどにより、あらゆる細胞治療のプロセスを一般的に容易化する、こと。加えて、細胞療法は、罹病率/死亡率を減少させることを目的とするが、本明細書において記載した、かつ、以下でより詳細に記載する非侵襲性の画像化技術は、例えば予備試験または前臨床研究などにおいて、有用なサロゲートエンドポイントとして役立ち得る。
実反復性(reliably repetitive)である;iii)少なくとも3mmの深さまでの組織
透過が可能である;iv)100μm以下の、および理想的には50μm以下の分解能を有する;v)画像化がデバイス材料によって減弱(attentuate)されない、例えば、PTFEにより画像化することができる;vi)臨床的に適合性であり、かつ、技術的に面倒もしくは複雑でない;vii)市販されている;viii)ヒト使用用にFDA承認されている;ix)リーズナブルな費用対効果を示す;ならびに、x)妥当な期間(例えば複数秒または複数分)で、細胞を画像化することができる、または、上記性質のいずれかを併せ持っている。
)またはその有用性は実質的に同様であることが予想される。ということで、本明細書に記載のin vivo画像化法は、以下に記載の技術に限定されることは意図されていな
いものの、のちに発見され記述された、本明細書に記載の有用性と同様の有用性を提供するであろう技術は意図している。
焦点面よりも厚い試料における、焦点外の光を除去することにより、三次元画像を再構築することが可能な顕微鏡法である。一度に照射されるのは試料中の1点のみであるため、
2Dまたは3Dの画像化には、試料中の規則的なラスター上の走査(すなわち平行走査線の長方形パターン)が必要である。一般的には、共焦点顕微鏡画像を生じさせるのに、3つの主な走査バリエーションが用いられている。根本的に同等の共焦点動作(fundamentally equivalent confocal operation)は、横方向に平行移動する試料ステージを、固定
された照射光ビームとともに用いる(ステージ走査)か、走査光ビームを、固定されたステージとともに用いる(ビーム走査)か、または、回転するNipkowもしくはNipkovディスク中の孔を通って透過される光点のアレイを用いて、試料の走査の際、ステージと光源の両方を固定状態に維持することにより、達成することができる。それぞれの技術には、性能の特徴があり、その技術はその性能の特徴により特殊な共焦点用途に対しては有利となるが、他の用途に対してはその特徴の有用性は制限される、というものである。
光プローブが利用可能である。直接的または間接的に、特定の細胞表面マーカーに特異的に結合する蛍光マーカーは、例えば、望まない細胞型などの同定に特に有用であり得る。好ましい一実施形態では、カプセル化された多能性細胞の存在を調べるためのリアルタイムin vivo画像化法は、例えばhES細胞もしくはヒト胚性性腺細胞(embryonic gonadal cell)または人工多能性幹(IPS)細胞または単為生殖細胞などの多能性幹細
胞が原因となって引き起こされる奇形腫形成、を検出するための手段を提供し、ひいてはそれを防止できる可能性を提示する。同様の検出手段により、当該デバイスから逃れたか、または漏出した(または脱カプセル化(un-encapsulated)となる)多能性幹細胞を同
定することもできる。そのような細胞の同定は、蛍光標識されたプロモーター遺伝子OCT4およびNANOGを用いて行われてもよい。これらは、多能性幹細胞中で発現がアップレギュレートされる遺伝子である。同様に、核、ゴルジ装置、小胞体およびミトコンドリア、ならびにさらには例えば蛍光標識されたファロイジン(細胞内の重合アクチンを標的とする)などの色素を標識する細胞内蛍光マーカーもある程度市販されており、細胞の運命についての重要な情報が提示され得る。
法は、共焦点顕微鏡法で用いられるのと同様の蛍光発光に頼っている。Rice et al. (200
7)では、TPEFを用いることで、生化学的な状態の定量的な差、ならびに分化している幹細胞および分化していない幹細胞の二次元(2‐D)における形状を明らかにすることができるということが記載された。Rice et al. (2007) J Biomed Opt. 2007 Nov-Dec;12(6)を参照のこと。この文献の開示内容は、明示的に本明細書において参照により組み入
れられるものとする。一実施形態では、多能性幹細胞は、蛍光タンパク質、例えば、強化緑色蛍光タンパク質(enhanced green fluorescence protein)、を発現するよう遺伝的
に改変されてもよく、また、多能性幹細胞プロモーター(例えば、OCT4もしくはNANOG、または今後同定される任意の他の多能性幹細胞プロモーター)により駆動されてもよい。皮下植え込みよりも深い、すなわち皮膚表面より下の深さの、それら植え込み可能なデバイスについては、二光子が、共焦点顕微鏡法よりも深い、非侵襲性の画像化を提供する。さらには、使用される赤外光は、生細胞に対して、可視光または紫外光曝露よりも害が少ない。これは、蛍光励起に必要な光子エネルギーは焦点面のみで発生し、焦点外の面にある細胞または組織では起こらないためである。
能にする。例えば、VisualSonics社のVevoは、:(1)個々の対象における疾患の進行および後退の縦断的研究を行える能力;(2)30ミクロンまでの解剖学的および生理学的構造の画像分解能;(3)画像誘導針の穿刺および引抜き(image-guided needle injection and extraction)を可視化する能力;(4)微小循環系および心臓血管系の血流評価(blood flow assessment);(5)ユーザーフレンドリーな機器およびリサーチ駆
動型(research-driven)インターフェースを介しての高いスループット;ならびに、(
6)包括的な測定およびアノテーションならびにオフラインデータ分析を可能にするオープン・アーキテクチャ、を提供する。微小循環系および心臓血管系の血流を評価できる能力は、細胞の生存率の決定、例えばO2流量およびO2送達の測定、を支援するであろう。
voの当該デバイス内側の植え込まれた細胞を可視化、分析、および評価してもよい。これらの技術、および、他の、現在知られていないかまたは今後開発される技術を、本明細書に記載の細胞および/または薬剤のin vivo画像化およびモニタリングが可能と
なる程度まで利用してもよい。
全に記述するために、これら文献およびそれらの文献内で引用されているそれら参照文献は、すべて、その開示内容全体が、本明細書により、参照により本願中へとその全体が組み入れられるものとする。
以下の実施例を少なくとも部分的に行い、第一に、生体適合性デバイスおよび医療用/機械的デバイスなどの、膵臓前駆細胞をカプセル化する方法の完全性を判定し、;また、第二に、完全にカプセル化された膵臓前駆細胞が、カプセル化されていない膵臓前駆細胞(コントロール)に比べて生存するかどうか、および、in vivoにて、機能するホ
ルモン分泌細胞へと成熟するかどうか、を判定した。
;ALTERNATIVE COMPOSITIONS & METHODS FOR THE CULTURE OF STEM CELLSという表題の米国特許第7,432,104号;Kroon et al. (2008) Nature Biotechnology 26(4): 443-452;d'Amour et al. 2005 Nat Biotechnol. 23: 1534-41;D'Amour et al. 2006 Nat Biotechnol. 24(11): 1392-401;McLean et al., 2007 Stem Cells 25:29-38、に記載さ
れている通りであり、これらはすべて、本明細書において参照によりその全体が組み入れられるものとする。
L社製)、1mM非必須アミノ酸(GIBCO BRL社製)、グルタマックス(GIB
CO BRL社製)、ペニシリン/ストレプトマイシン(GIBCO BRL社製)、0.55mMの2‐メルカプトエタノール(GIBCO BRL社製)、および4ng/mL
の組換えヒトFGF2(R&Dシステムズ社製)を追加した、ならびに、あるいは、10〜20ng/mLのアクチビンA(R&Dシステムズ社製)中に追加した、DMEM/F12(Mediatech社製)中のマウス胚繊維芽細胞フィーダー層(特殊培地)上で維持した。ヒトES細胞培養物を、約1:4〜1:8、1:9、または1:10の分割比で、5〜7日おきに、手作業で継代培養した。接着培養物としてのまたは細胞凝集塊懸濁液中での分化の前に、それらを、PBS+/+(Mg++およびCa++含有、インビトロジェ
ン社製)中で手短に洗浄した。ヒトES細胞株としては、CyT49、CyT203、Cyt25、BG01およびBG02が挙げられるが、これに限定されない。
AND METHODS FOR CULTURING DIFFERENTIAL CELLS、および、2008年11月4日に提
出された米国出願第12/264,760号、STEM CELL AGGREGATE SUSPENSION COMPOSI
TIONS AND METHODS OF DIFFERENTIATION THEREOF、に詳細に記載されている。この、国際出願PCT/US2007/062755および米国出願第12/264,760号は、本明細書において参照によりその全体が組み入れられるものとする。
のと実質的に同様であった。これら文献はいずれも、次のような5段階の分化プロトコルを記載している:ステージ1(胚体内胚葉;第1日目〜第4日目)、ステージ2(原始腸管または前腸内胚葉;第5日目〜第8日目)、ステージ3(後前腸(posterior foregut
)またはPdx1陽性内胚葉;第9日目〜第12日目)、ステージ4(膵臓前駆細胞、膵臓上皮および/または内分泌前駆細胞;第13日目〜第15日目)、およびステージ5(ホルモン発現内分泌細胞、第16日目以降)。
物に添加してもよい。
ivoで発生し、機能的内分泌組織へと成熟した。当該hES由来移植細胞によるin
vivoでのインスリンの産生については、上述の米国出願および文献、例えば、METHODS OF PRODUCING PANCREATIC HORMONESという表題の米国出願第11/773,944号、および上記Kroon et al. 2008、に記載されている。
は違い、この研究でのこれら膵臓前駆細胞は、in vivoで完全に隔離されるかまた
はカプセル化された。膵臓前駆細胞を、IMPLANTATION OF ENCAPSULATED BIOLOGICAL MATERIALS FOR TREATING DISEASESという表題の米国特許第7,427,415号により詳細
に記載されている生体適合性のポリエチレングリコール(PEG)を用いてカプセル化した。この米国特許第7,427,415号は、参照により組み入れられるものとする。PEGカプセル化膵臓前駆細胞を、精巣上体脂肪パッド(EFP)下に移植し、;グルコース刺激後の種々の時点における血清C‐ペプチドレベルを決定し;および、このPEGカプセル化外植片に対して免疫組織化学的分析を行った。また、これらの方法は、METHODS OF PRODUCING PANCREATIC HORMONESという表題の米国出願第11/773,944号および上記Kroon et al. 2008においてこれまでに記述されている(データ不掲載)。免疫組
織化学的分析により、当該膵臓前駆細胞が、in vivoで成熟可能であり、また、イ
ンスリン、グルカゴンおよびソマトスタチンなどのホルモンを発現する細胞を含有していたことが示された。
フォルニア州アーバイン)から直接購入したデバイスに対するものであり、また、米国特許第6,773,458号;第6,156,305号;第6,060,640号;第5,964,804号;第5,964,261号;第5,882,354号;第5,807,406号;第5,800,529号;第5,782,912号;第5,741,330号;第5,733,336号;第5,713,888号;第5,653,756号;第5,593,440号;第5,569,462号;第5,549,675号;第5,545,223号;第5,453,278号;第5,421,923号;第5,344,454号;第5,314,471号;第5,324,518号;第5,219,361号;第5,100,392号;および第5,011,494号、においてさらに記述されている。これら文献はすべて、本明細書において参照によりその全体が組み入れられるものとする。膵臓前駆細胞を、ex vivoで当該デバイス中に装填したか、または、いったん、当
該デバイスをある期間の間植え込んで、当該デバイスの予備血管新生化(prevascularization)をさせておき、その後、当該細胞を、in vivoで、当該デバイスの片側の装
填用ポートを介して装填したか、のいずれかを行った。
において当該細胞を完全に含有している(例えば、当該hES由来細胞を宿主から免疫隔離している)必要がある。当該TheraCyte社製デバイスの完全性を判定するために、当該膵臓前駆細胞を含有する無傷の(intact)デバイスを、in vivoにて、当
該膜中に孔が穿孔されたデバイスと比較した。当該デバイスへの孔の穿孔は、宿主細胞の侵入を許し、それ故、宿主とグラフトとの間の細胞間接触が確立される。
の重症複合型免疫不全(severe combined immunodeficient;SCID)‐ベージュ(beige;Bg)マウスの、精巣上体脂肪パッド(EFP)下または皮下(SQ)に植え込むことにより、まず、予備血管新生化した。つまり、ある1匹はEFP下に2つのデバイスを受け、別のもう1匹はSQに2つのデバイスを受けたということである。これらの、無傷ではあるが空の(膵臓前駆細胞を含有しない)デバイスは、十分な期間、例えば少なくとも2〜8週間、にわたって当該動物中に残存し、宿主の脈管構造を形成させ、当該デバイスと関係させておいた。8週間後、hES細胞由来の約1.5×106個の膵臓前駆細胞
を、当該4つのデバイスのそれぞれへと装填した。当該動物が、当該予備血管新生化されたデバイスを装填されたのと同時に、他の3匹の動物は、同じサイズ(4.5μL)の原形Theracyte社製デバイスがデバイスの当該膜中に穿孔を有するよう改変されたものである、改変Theracyte社製デバイスを2つ植え込まれた。これらの有孔デバイス(1匹あたり2つの有孔デバイス)に、細胞を、ex vivoで、当該有孔デバ
イスに装填したのとほぼ同じ用量の細胞で装填した。またそれと同時に、2匹のポジティブコントロールについてもこれらの実験と一緒に行い、一方の動物には、EFP下に2つのグラフトを入れ、もう一方の動物ではEFPに1つだけグラフトを入れたが、両動物とも、METHODS OF PRODUCING PANCREATIC HORMONESという表題の米国出願第11/773,944号および上記Kroon et al. 2008に記載されているようにして、ゼルフォーム上の
膵臓前駆細胞でグラフトした。上記の実験の結果を表1にまとめる。
有孔、精巣上体脂肪パッド下、;および、EFP GFは、精巣上体脂肪パッド、ゼルフ
ォーム上、を指し、2×1.5Mは、およそ1.5×106個の細胞を含有する2つの構
築物、ということを指す。
(now mature)ホルモン分泌細胞のインスリン分泌およびグルコース応答性を、実質的には、METHODS OF PRODUCING PANCREATIC HORMONESという表題の米国出願第11/773,944号および上記Kroon et al. 2008に記載されている通りに測定した。表1を参照の
こと。さらに、当該デバイスの完全性を判定するために、何匹かの動物を屠殺し、当該デバイスの免疫組織化学的試験を行った。
応答性であることを示すには、50pM未満の血清ヒトC‐ペプチドレベルまたは25pM未満のインスリンレベルは無意味(insignificant)である、ということを示した。こ
の同じ基準を、これらの研究で用いた。当該研究の結果を表1に示す。血清C‐ペプチドレベルが他のいずれの動物よりもずっと高かったグルコース刺激後30分時点の動物番号681を除き、8、12および15週間後の原形Theracyte社製デバイスおよび改変Theracyte社製デバイスは、ともに、同程度の血清ヒトC‐ペプチドレベル(動物番号675〜676および679〜681)を有していた。
S由来細胞を完全にカプセル化(隔離)することができ、膵臓前駆細胞は、これらのデバイスにおいて、in vivoで、生存し、機能するホルモン分泌細胞へと成熟し得る。
voで生存および成熟する能力があるということも実証される。例えば、当該予備血管新生化されたデバイスにおける9週および12週時点での血清ヒトC‐ペプチドレベルは、当該コントロール(動物682および684)と比較した同じ時点におけるレベルほど強くはなかった。しかしながら、第15週目(植え込み後、細胞含有)では、当該予備血管新生化されたデバイスにおける血清ヒトC‐ペプチドレベルは、当該カプセル化されていない(ゼルフォーム)コントロールと同程度であった。
摘出したデバイスおよび/または外植片を固定し、かつ、10枚の切片に切って薄いマイクロメートル切片にすることにより行った。切片をPBSで2回洗浄し、その後、PBST(PBS/0.2%(wt/vol)Tween20;サーモフィッシャーサイエンティフィック社製)で洗浄した。ブロッキングは、24℃で1時間、5%の正常ロバ血清(Jackson Immuno Research Labs社製)/PBSTr(PBS
/0.1%(wt/vol)Triton X‐100(Sigma社製))を用いて行
った。グラフト用には、一次および二次抗体は、1%BSA(Sigma社製)/PBSTr中に希釈した。一次抗体を4℃で一晩インキュベートし、二次抗体はモイスチャーチャンバー中で約1時間15分インキュベートした。次の一次抗体および希釈度を用いた;
モルモット抗インスリン(INS)、1:500(ダコ社製、A0564);ウサギ抗ソマトスタチン(SST)、1:500(ダコ社製、A0566);ヤギ抗ソマトスタチン(SST)、1:300(Santa Cruz Biotechnology社製、SC‐7819);ヤギ抗グルカゴン(GCG)、1:100(Santa Cruz Biotechnology社製、SC‐7780)。画像化は、共焦点顕微鏡法(ニコン社製、Eclipse 80i、Ci)により行った。
び成熟の能力を有する、ということを示すものである。
とも示している。
非存在下で機能する
移植された膵臓前駆細胞集団のin vivoにおける機能に宿主とグラフトとの間の
細胞間接触が必要であったかどうかを判定するべく、細胞を予備血管新生化無しの細胞カプセル化デバイス中へ装填した。
込んだ(TC SQ 4.5M)。反対に、また、コントロールとして、カプセル化されていない膵臓前駆細胞を植え込まれた動物についても、当該カプセル化されたが予備血管新生化を行わなかった実験と一緒に行った。3匹のマウスそれぞれの皮下に2つのゼルフォーム構築物を植え込んだが、このゼルフォーム構築物は、約1.9〜2.4×106個の
細胞(2つの構築物の合計)、または約4μL/構築物、を装填したものであった。また、2匹のマウスのEFP下に2つのゼルフォーム構築物を植え込んだが、このゼルフォーム構築物は、約1.9〜2.4×106個の細胞(2つの構築物の合計)、または約4μ
L/構築物、を装填したものであった。上記の実験の結果を表2にまとめる。
ォーム、EFP GFは、EFP、精巣上体脂肪パッド、ゼルフォーム;1.5Mは、1
.5×106個の細胞;4.5は、4.5×106個の細胞;1.9〜2.4Mは、1.9〜2.4×106個の細胞;ndは、検出されず(none detected)、ということを指す。
バイス中で、生存し、成熟し、および機能する、ということが示されたが、表2に基づくならば、予備血管新生化は、細胞生存、増殖および/または成熟に必ずしも必要というわけではない。表2では、カプセル化された膵臓前駆細胞が、カプセル化されていないゼルフォーム上の膵臓前駆細胞と比較されている。後者が、in vivoで機能するホルモ
ン分泌細胞を産生することは、これまで文書により十分な裏付けがされてきた。上記Kroon et al. 2008を参照のこと。事実、グルコース刺激後60分において、当該カプセル化
された細胞からの血清C‐ペプチドレベルは、カプセル化されていない細胞から観察された血清C‐ペプチドレベルと同程度であった。動物番号833〜838を動物番号819
〜823と比較のこと。事実、当該カプセル化された細胞は、皮下に植え込んだ場合に、例えば動物番号833〜835(TC SQ 1.5M)を819〜821(SQ 1.9
〜2.4M)と比較すると、当該カプセル化されていないものよりもよく機能した。よって、本実施例において明確に示されたように、移植された完全にカプセル化された細胞は、あらゆる、宿主とグラフトとの間の細胞間接触がすべて非存在下であっても生存、増殖および成熟することから、宿主とグラフトとの間の細胞間接触は必ずしも必要ではない。
ト植え込み前および後の膵臓前駆細胞の有効性が示されているため、当業者は本明細書に記載の当該カプセル化された細胞を用いて類似性研究を行うことができる。また、特定のhES由来集団を精製または豊富にする方法は、2008年4月8日に提出されたMETHODS FOR PURIFYING ENDODERM AND PANCREATIC ENDODERM CELLS DERIVED FROM HES CELLSと
いう表題の米国出願第12/107,020号において詳細に記載されており、この米国出願第12/107,020号は、本明細書において参照によりその全体が組み入れられる。よって、当業者は、特異的なhES由来細胞、例えばこれらに限定されるものではないが膵臓前駆細胞、膵臓内分泌前駆細胞および/または内分泌前駆細胞など、を豊富にさせてもよい。
細胞移植は、利用可能な細胞源の不足およびオペレーション上の問題やロジスティックな問題が障害となっているために、移植用の細胞源が、患者にとって都合のよい時に、制限無く提供される必要性がある。
を含有する凍結培地中に再懸濁した。細胞を凍結バイアルに分注した。細胞を、凍結培地中で、約15分間周囲温度で、次いで、45分間4℃で、平衡化し、次いで、氷中に静置し、および、0℃に平衡化されたプログラムフリーザー(programmed freezer)に入れた。
窒素保存フリーザーの気相へと移動させた。
0×gで手短にスピンさせた。上清を除去し、細胞を、25μg/mLで、DNAseをプラスした同じ緩衝液中に再懸濁し、および回転培養にかけた。
、膵臓の、機能するホルモン分泌細胞および腺房細胞へと成熟する能力を有していた。実施例4を参照のこと。
込み後の発生にほとんど影響しないか、全く影響しない。よって、凍結保存は、移植に適したhESC由来膵臓前駆細胞を保存する信頼性の高い方法であるということが分かった。
多能性幹細胞培養条件
多能性幹細胞、特に、ES細胞およびIPS細胞、の培養、増殖および維持は、実質的に、上記D'Amour et al. 2005 & 2006およびKroon et al. 2008に記載の通りに行った。
DMEM‐F12/1%グルタマックス/1%非必須アミノ酸/1%Pen‐Strep/0.2%b‐メルカプトエタノール、というES基礎培地を用いた。ステージ0またはhES細胞増殖では、種々の成長(増殖)因子ならびに/またはインスリンおよびインスリン様成長因子のレベルを非常に低く保った。フィーダーフリー多能性幹細胞を、低いレベルのヒト血清を用いて培養した。この多能性幹細胞は、Rhoキナーゼ阻害剤Y27632を用いて維持した。同様の結果となる他のRhoキナーゼ阻害剤を使用してもよいとのことは理解されるであろう。当該ES細胞または多能性幹細胞培養条件は、上述した実施例1および2と実質的に同様である。
um Replacement;KSR)またはXeno‐free(異種成分を含まな
い;XF)ノックアウト血清代替物がルーチンに含有されていてもよいということは理解されるであろう。
を促進し、かつその細胞の分化を促進しないよう低く維持される限りは、様々なまたは低いレベルのbFGF、アクチビンA、B、または他のTGF‐β増殖因子ファミリーメンバー、特にGDF‐8および‐11、ならびに例えばheregulinなどのErrb2結合リガンド、の任意の組み合わせを使用してhES細胞培養物を促進してもよい。本明細書に記載の実施形態では、多能性幹細胞培養物を維持および増殖させることにおいて種々の成長(増殖)因子(いくつかの場合には巨大タンパク質)が記載されているが、大規模製造に基づいた場合のこれらのタンパク質のコストは高いため、法外な費用のかかるものとなってしまう。より大きな成長(増殖)因子タンパク質の代わりにするために特定の低分子を同定および特徴決定することは、それ自体、有益であることがある。そのような分子の1つはノルエピネフリン(NE)であり、これは、SMALL MOLECULES SUPPORTING
PLURIPOTENT CELL GROWTH AND METHODS THEREOFと題され、2009年4月27日に提出された米国出願第61/172,998号に、より詳細に記載されており、また、これは、本明細書において参照によりその全体が組み入れられる。一実施形態では、約5ng/mL、約10ng/mL、約20ng/mL、約30ng/mL、約40ng/mL、約50ng/mL、約60ng/mL、約70ng/mL、約80ng/mL、約90ng/mL、約100ng/mLまたはそれ以上を用いて、多能性幹細胞培養物、例えば、hES培養物またはiPS培養物を維持する。好ましい一実施形態では、hES細胞培養物において、約50ng/mLを用いてもよい。
,057号に、より詳細に記載されている。この米国出願第11/875,057号は、本明細書において参照によりその全体が組み入れられるものとする。
多能性幹細胞の、特にES細胞およびIPS細胞の、方向性を持った分化は、実質的に、上記D'Amour et al. 2005 & 2006およびKroon et al. 2008ならびに2009年4月2
2日に提出されたCELL COMPOSITIONS DERIVED FROM DEDIFFERENTIATED REPROGRAMMED CELLSと題された米国出願第61/171,759号を含む上述の関連米国出願、に記載の通りに行った。これら文献は、本明細書において参照によりその全体が組み入れられるものとする。
によりその全体が組み入れられるものとする。
、を発現するが、増加したレベルのCERおよびCXCR4も発現することがあるが、前腸内胚葉(またはPDX1陰性前腸)細胞でかなり発現されるHNF4‐αはあまり発現
しない。胚体内胚葉細胞は、後のステージ3、4または5の細胞で観察されるマーカー、例えば、すなわち、PDX1陽性前腸内胚葉細胞で発現するPDX1、NNF6、SOX9およびPROX1、または、PDX1陽性膵臓前駆細胞もしくはPDX1/NKX6.1共陽性膵臓前駆細胞で発現するPDX1、NKX6.、PTF1A、CPAおよびcMYC、または、内分泌前駆細胞で発現するNGN3、PAX4、ARXおよびNKX2.2、または、多ホルモン性もしくは単一ホルモン性の膵臓内分泌細胞で発現するINS、GCG、GHRL、SSTもしくはPP、などもあまり発現しない。
約48時間(約2日間)の多能性幹細胞のDEへの分化の後、当該DE分化培地を、別の培地条件で交換した。ここにいう別の培地条件とは、ヒト前腸内胚葉(PDX1陰性前腸内胚葉)形成またはステージ2の細胞を促進する培地条件である。この細胞培養培地は、RPMI1640/1%グルタマックス/1%Pen‐Strepおよび0.2%FBSまたはFBSのさらなる増加、例えば約2%FBS、を含む。上記ステージ1の培養培地と同様に、それぞれ、約1:5000または1:1000または約0.02%もしくは0.1%のITSサプリメントを添加した。
細胞で観察されるマーカー、例えば、すなわち、PDX1陽性前腸内胚葉細胞で発現するPDX1、NNF6、SOX9およびPROX1、または、PDX1陽性膵臓前駆細胞もしくはPDX1/NKX6.1共陽性膵臓前駆細胞で発現するPDX1、NKX6.1、PTF1A、CPAおよびcMYC、または、内分泌前駆細胞で発現するNGN3、PAX4、ARXおよびNKX2.2、または、多ホルモン性もしくは単一ホルモン性の膵臓内分泌細胞で発現するINS、GCG、GHRL、SSTもしくはPP、などもあまり発現しない。
ステージ2のPDX1陰性前腸内胚葉細胞からのPDX1陽性前腸内胚葉細胞の分化を促進するために、当該PDX1陰性前腸内胚葉細胞培養培地を交換し、約1または2μMのレチノイン酸(RA)のいずれかを含有し約0.25μMのKAAD‐シルコパミン(Cylcopamine)を含有しかつ約50ng/mLのノギン(Noggin)を含有するかまたは含
有しない、DMEM 高グルコース/1%グルタマックス/1%Pen‐Step/1%
B27サプリメント、を含む培地中でインキュベートした。あるいは、一部の培養物は、RAを受ける代わりに、1nM〜約3nMの芳香族レチノイド(E)‐4‐[2‐(5,6,7,8‐テトラヒドロ‐5,5,8,8‐テトラメチル‐2‐ナフチレニル)‐1プロペニル]安息香酸(TTNPB)を受けた。さらに他の培養物は、約1mMのドルソモルフィンを受けた。この細胞をこの培養培地中で約3日間インキュベートした。細胞は、約1〜5日、好ましくは2〜4日、およびより好ましくは3日インキュベートしてもよいとのことは理解されるであろう。
PDX1陽性前腸内胚葉細胞からの、適切に分化するPDX1/NKX6.1共陽性膵臓前駆細胞の分化をさらに促進するするために、当該PDX1陽性前腸内胚葉細胞培養培地を交換し、RAまたは例えばTTNPBなどのレチノイン酸誘導体またはノギン(noggin)またはドルソモルフィンを含有しない以外は、上記ステージ3にあるのと同様の基礎培地、DMEM 高グルコース/1%グルタマックス/1%Pen‐Step/1%B2
7サプリメント、を含む培地中でインキュベートした。その代わりとして、当該培養物に、約50ng/mLのノギン(Noggin)、KGFおよびFGFを添加した。当該培養物に、約10〜100ng/mLの上皮増殖因子および繊維芽細胞成長因子(EGFおよびFGF)を添加してもよいとのことは理解されるであろう。好ましくは約10〜50ng/mL、または好ましくは約10ng/mLのEGF、および約50ng/mLのFGF、が当該培養物に添加される。あるいは、FGFが当該培養物に添加されなくてもよく、または各約25〜100ng/mLの、ノギン(Noggin)、KGF、FGF、もしくは好ましくは約50ng/mLのノギン(Noggin)、KGFおよびFGFを用いた。当該細胞を、培地交換しながら、この培地中に約4〜5日間保持した。細胞は、差し支えない程度に培地交換しながら、培地中で、約2〜6日、好ましくは3〜5日、およびさらにより好ましくは4〜5日、保持してもよい、とのことは理解されるであろう。
このステージ4の細胞培養培地にて約3〜5日後、当該細胞培養物を、:i)フローサイトメトリー分離および/または精製および分析用;ii)上記にてより詳細に論じた細胞カプセル化デバイスへのカプセル化用;および/または、iii)哺乳動物への移植用、に、調製した。あるいは、ステージ4からの細胞培養物を、フローサイトメトリーおよび/または移植の前に、約1〜2日間、成長(増殖)因子をマイナスした、DMEM 高
グルコース/1%グルタマックス/1%Pen‐Step/1%B27サプリメント、の培地中に移したか、または適応させた。
ている。この米国出願第12/107,020号は、本明細書において参照によりその全体が組み入れられるものとする。
解離された、PDX1陽性膵臓前駆細胞(または膵臓上皮細胞またはPE)を豊富にするためにCD142を用いた。この単一細胞懸濁液を、40〜100μMフィルターに通過させ、次いで、ペレット状にし、選別用緩衝液中で再び洗浄し、再度ペレット状にし、次いで、再び実質的単一細胞懸濁液として選別用緩衝液中に約1×108細胞/mLで再懸
濁した。次いで、この再懸濁した細胞を、1×107個の細胞当たり10μlのフィコエ
リトリン結合抗マウスCD142抗体(BD PHARMIGEN(商標))とともにイ
ンキュベートした。この細胞を、体積選別用緩衝液(volume sorting buffer)で少なく
とも1回洗浄し、ペレット状にし、実質的単一細胞懸濁液として抗フィコエリトリンマイクロビーズ(Miltenyi Biotec社製)の溶液を含有する選別用緩衝液中に
再び再懸濁し、インキュベートした。細胞を少なくとも1回洗浄し、CD142陽性細胞の免疫磁気選別を行った。その、前選別(pre-sort)分画、結合分画および素通り分画をそれぞれ回収し、抗PDX1および/または抗CHGAで対比染色した。
ことを示している。したがって、CD142を正の免疫選択に用いて、PDX1陽性(postiive)膵臓前駆細胞または上皮細胞を豊富にしおよび/または精製してもよく、一方、当該素通り分画(当該抗体カラムに結合しない分画または細胞;すなわちCD142−)は膵臓内分泌型細胞で豊富になる。米国出願第12/107,020号の表10についても参照のこと。
凍結保存された集団を含む、当該PDX1陽性膵臓前駆細胞培養物またはPDX1陽性膵臓前駆細胞が豊富になった集団が、in vivoで発生し、かつ、グルコース感受性
インスリン分泌細胞へと成熟することが十分にできるかどうかを判定するために、当該前駆細胞集団を、上記実施例1および2にて記載したものと同様のカプセル化用デバイス中へ、平滑末端化された(blunted)適切な大きさのゲージの針を有するハミルトンシリン
ジか、またはメーカーの手順に従った遠心装填法のいずれかを用いて、装填した。
変動する)またはそれと同様のもの、例えば22ゲージの針、をつけたもののいずれかを使用することにより行ってもよい。当該針は、当該適切なハミルトンシリンジに連結され、また、治療に有効な量または用量の細胞を反映する約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100μLまたはそれ以上の細胞容積を含有する。次いで、この針を、当該デバイスの少なくとも1つのポートを通し、かつ当該腔(またはチャンバーまたはリザーバー)を通すが、デバイスの壁には触れないようにして挿入する。針を引き抜きながら、それと同時に、当該シリンジの実質的に全ての内容物をゆっくりと当該デバイス中に出す。
填されたデバイスを確保する。
出されたMETHODS OF PRODUCING PANCREATIC HORMONESと題された米国特許第7,534,608号により記載されたのと同様に、実質的に前駆細胞集団を含有するので、細胞の機能性を決定するためのアッセイは、実質的に同様であった。手短に言えば、このカプセル化された細胞がin vivoにて今度はベータ細胞へと適切に成熟した場合にグルコー
スに応答してインスリンを分泌するであろう動物に、アルギニンまたはグルコース、好ましくはグルコース、をボーラス注入することによりそれらの動物を約2、3または4週間おきに試験した。要するに、この成熟したベータ細胞は、自然に生じるベータ細胞と変わらず、グルコースに応答性である。血液をこの哺乳動物から回収し、ヒトベータ細胞へと成熟していた当該移植されたヒト前駆細胞から分泌されるヒトC‐ペプチドのレベルを決定した。ヒトC‐ペプチドが動物血清中に早くも移植後4〜6週間で検出された。そして、ヒトC‐ペプチドのレベルは、適切に機能するベータ細胞へと成熟する前駆細胞または内分泌前駆細胞が増えるにつれて、時間とともに、増加する。典型的には、50pMを超えるヒトC‐ペプチドの量を、当該移植された細胞の機能の指標とみなした。これまで、当該PDX1陽性膵臓前駆細胞からの移し植え細胞は、機能する膵臓ホルモン分泌細胞のマーカーおよび生理学的特性を発現する内分泌細胞を忠実に生じる、ということが示された。上記Kroon et al. 2009および2007年7月5日に提出されたMETHODS OF PRODUCING PANCREATIC HORMONESと題された米国出願第11/773,944号、を参照のこと。
この文献は、本明細書において参照によりその全体が組み入れられるものとする。
有する膵島クラスターへと成熟するのみならず、例えば腺房細胞などの島関連細胞へも発生する。よって、この移植されたPDX1陽性膵臓前駆細胞は、単に単一ホルモン性の内分泌細胞になることになったのみならず、内分泌細胞および腺房細胞の両方を含む、実質的にヒト島に類似のものへと成熟および発生することもできた。また、この移植された細胞の、このin vivoにおける成熟およびグルコース応答性は、その前駆細胞(PD
X1/NKX6.1共陽性;内分泌前駆細胞、または特定の多ホルモン性もしくは単一ホルモン性の細胞)がin vitroで培養され、分化し、その後、移植されたものであ
ろうと、または、特定の前駆細胞が、移植前に精製されるかもしくは豊富になったものであろうと、または、それらがそれまでに1回以上のバッチから作製され、また、移植前に、凍結保存され、解凍され、および培養物中に適応したものであろうと、観察された。
に成熟させておいた。この移植された細胞が、例えば自然に生じるベータ細胞のような正常な生理学的機能を有していたかどうかを判定するために、ヒトC‐ペプチドのレベルを検査することにより、ヒトインスリンのレベルを決定した。ヒトC‐ペプチドは、ヒトプロインスリンから切り出されるかプロセシングされるため、ヒトC‐ペプチドが検出され
ること、および内因性のマウスC‐ペプチドが検出されないこと、は、インスリン分泌が、グラフトした(外因性の)細胞由来のものであることを示している。
球から分離した。超高感度ヒト特異的C‐ペプチドELISAプレート(Alpco社製)を用い、当該血清について、ELISA分析を行った。概して、このカプセル化されて移植された細胞を受ける動物の過半数以上は、ヒトC‐ペプチドの閾値レベル50pMを超えるレベルで示されているように、グルコースに応答した。
植された細胞またはグラフトが記載されていないにもかかわらず、これら文献においてこれまで記載されているものと実質的に同様のものであった。これらの文献は、本明細書において参照によりその全体が組み入れられるものとする。
Claims (20)
- 哺乳動物においてin vivoでインスリンを産生するための方法であって、前記方法
が、:
(a) in vitroのヒトPDX1陽性膵臓前駆細胞集団を、半透過性デバイス中へと供給すること;
(b)前記前駆細胞集団を含む前記デバイスを哺乳動物宿主中へと植え込むこと;ならびに
(c) 前記デバイス内の前記前駆細胞集団と前記哺乳動物の宿主細胞との間で細胞と細
胞が接触することなく、前記前駆細胞集団を、少なくとも一部がin vivoにてグル
コース刺激に応答してインスリンを産生するインスリン分泌細胞である内分泌細胞を含むように、前記デバイスにおいてin vivoで成熟させ、それにより、in vivoでインスリンを産生させること、
を含む方法。 - 前記デバイスを、前記前駆細胞を供給する前に、まず、前記哺乳動物に植え込むことにより予備血管新生化させる、請求項1に記載の方法。
- 前記デバイスが、複数の溶接継目(weld)を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記デバイスが詰め替え可能である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記デバイスが伸張可能(expandable)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- グルコース刺激後の前記哺乳動物の血清中に、25pMを超えるインスリンが検出可能である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が免疫抑制されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- ヒトPDX1陽性膵臓前駆細胞集団の供給に、細胞集団を解凍することが含まれる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- ヒトPDX1陽性膵臓前駆細胞集団の供給に、PDX1/NKX6.1共陽性膵臓前駆細胞の細胞集団を豊富にすることがさらに含まれる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- ヒトPDX1陽性膵臓前駆細胞集団の供給に、細胞集団をCD142抗原に結合する抗体に接触させて前記CD142結合細胞を豊富にすることにより、PDX1/NKX6.1共陽性膵臓前駆細胞の細胞集団を豊富にすることがさらに含まれる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記半透過性デバイスが半透膜を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記半透過性デバイスが、生細胞をカプセル化するための少なくとも1つのチャンバーをそれにより形成するところの前記半透過性デバイスの周辺端部の第一の接着部を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 接着端部、腔を有する第一の細胞カプセル化チャンバー、及び、腔を有する第二の細胞カプセル化チャンバーを含むデバイスであって、前記第一の細胞カプセル化チャンバーと前
記第二の細胞カプセル化チャンバーは、少なくとも1つの分離接着部によって分離されており、前記少なくとも1つの分離接着部は、前記デバイスの表面積を増加させない、デバイス。 - 前記各細胞カプセル化チャンバーが少なくとも1つのポートを含む、請求項13に記載のデバイス。
- 生細胞をさらに含む、請求項13または14に記載のデバイス。
- 前記生細胞がヒトPDX1陽性膵臓前駆細胞である、請求項15に記載のデバイス。
- 複数のチャンバーを含み、各チャンバーが生細胞をカプセル化するための腔を有する、細胞カプセル化アセンブリであって、前記アセンブリは、前記細胞カプセル化アセンブリをそれにより形成するところの前記アセンブリの周辺端部の第一の接着部、及び、前記細胞カプセル化アセンブリ内に存在し、前記細胞カプセル化チャンバーを他の細胞カプセル化チャンバーから接着分離させるところの少なくとも1つの第二の接着部を含む、アセンブリ。
- 前記各細胞カプセル化チャンバーが少なくとも1つのポートを含む、請求項17に記載のアセンブリ。
- ヒトPDX1陽性膵臓前駆細胞をさらに含む、請求項17または18に記載のアセンブリ。
- 前記ヒトPDX1陽性膵臓前駆細胞の少なくとも一部が、哺乳動物宿主に植え込まれたときに、インスリン産生細胞に成熟する、請求項19に記載のアセンブリ。
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