KR20230037059A - 외부 산소 전달을 수반 또는 비-수반하는 산소 센서가 구비된 캡슐화 장치 시스템 - Google Patents

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KR20230037059A
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oxygen
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encapsulation device
reader
cells
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KR1020237007119A
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English (en)
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클레어쵸스 케이. 파파스
Original Assignee
아리조나 보드 오브 리전츠 온 비해프 오브 더 유니버시티 오브 아리조나
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Abstract

본 발명은 비-제한적으로 혈당 조절과 같은 치료학적 용도의 캡슐화 장치에 관한 것이다. 본 시스템은 장치 내부에 통합된 제1 산소 센서와 장치의 외표면에 배치된 제2 산소 센서를 구비한 캡슐화 장치를 포함할 수 있으며, 센서를 통해 캡슐화 장치에 수용된 세포(예, 췌도 세포, 줄기 세포 유래 β 세포 등)와 관련된 실시간 측정(예, 산소 수준)을 달성할 수 있다. 본 시스템은, 또한, 산소를 캡슐화 장치에 전달할 수 있는, 채널을 통해 캡슐화 장치와 작동가능하게 연결된 외부 산소 전달 시스템에 관한 것이다.

Description

외부 산소 전달을 수반 또는 비-수반하는 산소 센서가 구비된 캡슐화 장치 시스템{ENCAPSULATION DEVICE SYSTEMS WITH OXYGEN SENSORS WITH OR WITHOUT EXOGENOUS OXYGEN DELIVERY}
교차 참조
본 출원은 2016년 11월 3일에 출원된 미국 특허 출원 62/417,005에 대해 우선권을 주장하며, 이 미국 특허 출원의 상세 내용(들)은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 세포(비-제한적인 예로, 혈당을 조절하기 위한 췌도(islet) 세포 또는 줄기 세포 유래 β 세포(stem cell derived beta cell), 또는 신체에 유용한 치료학적 물질을 생산 및 방출할 수 있는 또다른 세포 또는 스페로이드(spheroid) 등)에 대한 캡슐화 장치에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 폐루프 시스템(closed-loop system)을 형성하는 산소 센서와 외부 산소 또는 가스 전달 시스템을 포함하는 캡슐화 장치에 관한 것이다.
정부 지원
본 발명은 NIH에 의해 부여된 허가 제 DK106933 호 하에서 정부의 지원을 받아 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 일정한 권리를 가진다.
본 발명은 세포(예컨대, 췌도 세포 또는 줄기 세포 유래 β 세포 등)를 위한 캡슐화 장치 및 세포 또는 피분석물(예컨대, 산소 수준, 포도당 수준, pH, 락테이트 수준, 이산화탄소 수준 등)을 실시간으로 모니터링하기 위한 센서를 포함하는 시스템에 대한 것이다. 캡슐화 장치는 세포로 로딩(loading)될 수 있거나 비어 있을 수 있다. 시스템은 산소 발생기 또는 가스 전달 시스템(예, 공기 펌프, 화학적 산소 발생기 등)과 작동가능하게 연결될 수 있다. 센서는 광학 센서, 전기 화학적 센서 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 구현예에서, 시스템(예, 산소 센서를 포함하는 캡슐화 장치) 및 산소 발생기(또는 가스 전달 시스템)는, 센서가 판독 중인 산소 수준을 기반으로 장치에 대한 산소 또는 다른 가스의 전달을 조절할 수 있는 센서 판독기와 함께, 폐루프를 형성한다. 장치에의 센서 통합(예, 장치 내부의 센서, 장치 외부의 센서, 장치 내부의 2개의 센서 등)은, 비-제한적으로, 이식 전과 이식 후 등의 다양한 단계들에서 측정치(예, 산소, 포도당, 락테이트, pH, 이산화탄소 등)를 제공하는데 도움이 될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 시스템(예, 센서, 예컨대, 산소 센서를 포함하는 캡슐화 장치)은 산소 전달과 함께 사용된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 시스템(예, 산소 센서를 포함하는 캡슐화 장치)은 산소 전달 없이 사용된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 시스템(예, 산소 센서를 포함하는 캡슐화 장치)은 일시적으로 산소를 공급받는다.
본원에서, "산소 전달"이라는 용어는 또한 가스 전달, 예컨대, 공기 전달을 포함한다. "산소 발생기"라는 용어는 또한 가스 발생기를 지칭한다.
본 발명을 임의 이론 또는 메카니즘으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 방법, 시스템(예, 산소 센서를 포함하는 캡슐화 장치), 장치 및 구성은, 캡슐화 장치 근처에서 또는 그 내부에서 산소 수준을 검출 및 조절하는 것을 도울 수 있으며, 바람직한 수준 내에 있지 않을 경우 경보를 작동시킬 수 있는 것으로, 생각된다. 인슐린 분비 세포가 이식되면, 시스템은, 인슐린 분비 세포가 적절하게 산소를 공급받고, 따라서 적절한 방식으로 포도당에 반응하여 인슐린을 방출할 수 있도록 보장함으로써, 혈당을 조절에 기여할 수 있다.
다음과 같은 미국 특허, 즉 미국 특허 5,713,888 및 미국 특허 출원 2003/0087427의 개시 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 세포(예, 췌도 세포 또는 줄기 세포 유래 β 세포 등)를 위한 캡슐화 장치 및 산소 수준, pH, 락테이트 수준 등과 같은 캡슐화 장치의 세포 또는 피분석물 또는 다양한 특징을 실시간으로 모니터링하기 위한 센서를 포함하는 시스템에 대한 것이다. 본 시스템은 산소 발생기 또는 가스/산소 전달 시스템과 작동가능하게 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 시스템(예, 산소 센서를 포함하는 캡슐화 장치) 및 산소 발생기는 센서 판독기와 함께 폐루프를 형성하며, 센서 판독기는, 센서가 센서에서 판독되는 산소 수준을 기반으로 장치에 대한 산소의 전달을 조절할 수 있다. 장치에의 센서 통합(예, 장치 내부의 센서, 장치 외부의 센서, 장치 내부의 2개의 센서 등)은, 비-제한적으로 이식 전과 이식 후 등의 다양한 단계에서 측정치(예, 산소, 포도당, 락테이트, pH, 이산화탄소 등)를 제공하는데 도움이 될 수 있다.
본 발명은, 세포를 수용하기 위한 혈관화 막으로 둘러싸인 내강을 포함하는 캡슐화 장치; 및 캡슐화 장치에 수용된 세포의 특징을 모니터링(예, 실시간으로 모니터링)하기 위한 센서(또는 2개 이상의 센서, 예컨대, 2개의 센서, 3개의 센서, 4개의 센서 등)를 포함하는 시스템에 대한 것이다. 상기한 특징은 산소 수준, 산소 소비량, 포도당 수준, 락테이트 수준, pH, 인슐린 수준 등 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 구현예에서, 센서(들)는 캡슐화 장치의 외표면에, 캡슐화 장치의 내부에, 또는 다른 위치(예, 유입구, 유출구 등)에 또는 이들의 조합으로 배치된다. 예컨대, 일부 구현예에서, 시스템은 캡슐화 장치의 유출구에 배치된 센서 및 캡슐화 장치의 유입구에 배치된 센서를 포함한다.
일부 구현예에서, 시스템은 캡슐화 장치를 수용하기 위한 생물반응기(bioreactor)를 더 포함한다.
일부 구현예에서, 센서는 캡슐화 장치에 수용된 세포의 산소 소비율을 측정하기 위한 한쌍의 산소 센서를 포함한다.
일부 구현예에서, 시스템은 캡슐화 장치와 작동가능하게 연결된 산소 전달 시스템 또는 가스 전달 시스템을 더 포함한다. 산소 전달 시스템은 이식가능한 산소 발생기를 포함할 수 있다. 산소 전달 시스템은 착용가능한 산소 발생기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 산소 전달 시스템(또는 가스 전달 시스템)은 일시적으로 산소 또는 가스를 캡슐화 장치에 전달한다. 일부 구현예에서, 산소 전달 시스템(또는 가스 전달 시스템)은 필요시에 산소 또는 가스를 캡슐화 장치에 전달한다. 일부 구현예에서, 센서는 산소 센서, 포도당 센서, pH 센서, 락테이트 센서, CO2 센서 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 센서들은 서로 간섭하지 않도록 배치된다.
일부 구현예에서, 캡슐화 장치는 가스 채널에 의해 분리된 2개의 내강을 포함한다. 일부 구현예에서, 산소 전달 시스템(또는 가스 전달 시스템)은 가스 채널과 유체 소통가능하게 연결된다. 일부 구현예에서, 센서는 가스 채널에 배치된다.
일부 구현예에서, 시스템은 센서를 판독할 수 있는 판독기(reader)를 더 포함한다. 일부 구현예에서, 판독기는 이식가능한 광학 판독기이다.
본 발명은 또한, 세포를 수용하기 위한 혈관화 막으로 둘러싸인 내강; 및 캡슐화 장치의 유출구에 배치된 제1 산소 센서와 캡슐화 장치의 유입구에 배치된 제2 산소 센서를 포함하는 캡슐화 장치; 및 관을 통해 상기 캡슐화 장치에 작동가능하게 연결된 산소 전달 시스템을 포함하는 시스템에 대한 것으로서, 산소 전달 시스템은 산소를 캡슐화 장치로 전달한다.
일부 구현예에서, 산소 전달 시스템 또는 가스 전달 시스템은 이식가능한 산소 발생기를 포함한다. 일부 구현예에서, 산소 전달 시스템은 착용가능한 산소 발생기를 포함한다. 일부 구현예에서, 산소 전달 시스템은 일시적으로 산소를 캡슐화 장치에 전달한다. 일부 구현예에서, 산소 전달 시스템은 필요시에 산소를 캡슐화 장치에 전달한다. 일부 구현예에서, 캡슐화 장치는 가스 채널에 의해 분리된 2개의 내강을 포함한다. 일부 구현예에서, 산소 전달 시스템은 가스 채널과 유체 소통가능하게 연결된다. 일부 구현예에서, 시스템은 센서를 판독하기 위한 센서 판독기를 더 포함한다. 일부 구현예에서, 센서 판독기는 이식가능한 광학 판독기이다. 일부 구현예에서, 센서는 센서 판독기를 통해 외부 산소 전달 시스템과 작동가능하게 연결된다. 일부 구현예에서, 센서 판독기는 센서와 물리적으로 연결된다. 일부 구현예에서, 센서 판독기는 센서와 물리적으로 연결되지 않는다.
일부 구현예에서, 센서 판독기가 임계 수준 보다 낮은 산소 수준을 검출하였을 때 센서 판독기로부터 제1 명령을 받게 되면, 상기 외부 산소 전달 시스템이 활성화되어 산소를 상기 캡슐화 장치에 전달하게 된다. 일부 구현예에서, 시스템은, 상기 센서 판독기가 임계 수준 보다 낮은 산소 수준을 검출하면 경보가 작동하도록 경보 시스템과 작동가능하게 연결된다. 일부 구현예에서, 센서 판독기가 임계 수준 보다 높은 산소 수준을 검출하였을 때 센서 판독기로부터 제1 명령을 받게 되면, 상기 외부 산소 전달 시스템은 비활성화되고 캡슐화 장치에 대한 산소/가스의 전달은 중단된다. 일부 구현예에서, 시스템은, 상기 센서 판독기가 임계 수준 보다 높은 산소 수준을 검출하면 경보가 작동하도록 경보 시스템과 작동가능하게 연결된다.
일부 구현예에서, 센서 판독기는 이식가능하다. 일부 구현예에서, 캡슐화 장치에 수용되는 세포는 췌도 세포 또는 줄기 세포 유래 β 세포이다. 일부 구현예에서, 시스템은 혈당을 조절하는데 도움을 준다. 일부 구현예에서, 센서는 광학 센서이다. 일부 구현예에서, 시스템은 광학 센서를 검출하기 위한 검출 시스템을 더 포함하고, 이러한 검출 시스템은 광학 판독기를 포함하며, 광학 판독기는 광학 판독기를 대상자에 이식할 수 있는 물질로 제작된다. 일부 구현예에서, 광학 판독기는 센서에 인접하게 이식된다. 일부 구현예에서, 광학 판독기는 임의 깊이로 대상자의 피부에 이식될 수 있다.
일부 구현예에서, 판독기는 신체 외부로 무선 신호를 보내는 이식가능한 전기화학적 센서 회로(implantable circuit for electrochemical sensor)이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 캡슐화 장치(예, 무세포성 장치(cell free device))의 혈관화를 검출하는 방법을 특징으로 한다(예, 캡슐화 장치는, 세포를 수용하기 위한 혈관화 막으로 둘러싸인 내강; 및 캡슐화 장치의 유출구에 배치된 제1 산소 센서와 캡슐화 장치의 유입구에 배치된 제2 산소 센서를 포함함). 일부 구현예에서, 본 방법은 센서를 통해 산소 수준을 검출하는 것을 포함하며, 영(zero) 보다 높은(또는 어떤 임계 수준 보다 높은) 수준의 산소 증가는 캡슐화 장치의 혈관화를 의미한다. 일부 구현예에서, 캡슐화 장치에는 세포가 존재하지 않는다.
본원에 기술된 임의 특징 또는 특징들의 조합은, 그러한 조합에 포함되는 특징이 문맥, 본 명세서 및 당업자의 지식으로부터 명백한 바와 같이 서로 부합하지 않는 것이 아니라면 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 추가적인 이점 및 양태는 이하의 상세한 설명 및 청구 범위에서 명백해진다.
본 발명의 특징 및 이점은 첨부 도면과 관련하여 주어진 이하의 상세한 설명을 고려하면 명확해 질 것이다.
도 1a는 세포 또는 조직을 수용하기 위한 단일 챔버 캡슐화 장치의 일 예를 도시한 것이다. 본 장치는 세포 또는 조직을 로딩하기 위해 내강에 접근하기 위한 포트를 포함한다.
도 1b는 도 1a의 장치의 단면을 도시한 것이다. 세포는 메쉬 인서트를 사용하여 형성된 2-층 막 엔벨로프(membrane envelope) 내에 캡슐화된다. 본 장치는 혈관화 막 및 면역차단 막을 포함한다. 본 발명은 면역차단 막을 이용하는 장치로 한정되지 않으며, 일부 구현예에서는, 장치는 혈관화 막만 포함한다.
도 2a는 면역차단 막을 가진 캡슐화 장치의 상세도를 도시한 것이다.
도 2b는 면역차단 막이 없는 캡슐화 장치의 상세도를 도시한 것이다.
도 3a는 세포가 구비된 캡슐화 장치를 포함하는 생물반응기를 포함하는 시스템을 개략적으로 도시한 것이다. 센서는 캡슐화 장치 내에 및 장치의 표면 상에 배치된다. 또한, 센서는 시스템(생물반응기)의 유입구 및 유출구 상에, 예컨대 플로우 스루 셀 (flow through cell)과 조합하여 배치된다. 일부 구현예에서, 시스템의 유입구 및 유출구 상의 센서는 산소 소비율을 측정하기 위한 것이고(이는 세포가 구비된 장치의 생활성을 평가하기 위한 수단으로서 사용될 수 있음), (제1 매체 저장부로부터의) 매질이 캡슐화 장치의 유입구를 통해 들어가고, 유출구를 통해 제2 매질 저장소로 배출된다.
도 3b는 센서 및/또는 광학 판독기에 대한 개구부(예, 금속 스크류)를 가진 생물반응기로 유입되는 액체 또는 가스에 대한 플로우 스루 셀의 일 예를 나타낸 것이다. 이는 유체가 출입하는 관(예, 호스 바브 피팅(hose barb fitting))과 연결될 수 있으며, 그 동안 센서는 산소 또는 다른 피분석물 농도를 측정할 수 있다.
도 4는 가스 채널에 의해 분리된 세포의 2개의 내강을 가진 캡슐화 장치를 포함하는 시스템을 개략적으로 도시한 것이다. 센서는 가스 채널에 배치되며, 센싱 파티클(sensing particle)은 장치의 외표면에 배치된다. 센서는 다양한 여러가지 위치에 놓일 수 있다.
도 5는 세포를 포함하는 내강에 2개의 센서가 배치된 캡슐화 장치(단일 챔버)를 개략적으로 도시한 것이다. 전술한 바와 같이, 센서는 다양한 종류의 센서, 예컨대, 산소 센서, 포도당 센서, 락테이트 센서, 이의 조합 등일 수 있다.
도 6a는 광학 판독기가 신체 외부에 배치된 시스템을 개략적으로 도시한 것이다. 무선 판독기가 피부 바깥쪽에 위치한다. 무선 판독기는 피부 아래 배치된 장치의 센서를 판독할 수 있다.
도 6b는 광학 판독기가 체내 배치된 시스템을 개략적으로 도시한 것이다. 판독기는 심지어 혈관 구조를 통해 장치의 센서를 판독할 수 있다.
도 7a는 이식가능한 산소 발생기와 작동가능하게 연결된 시스템(캡슐화 장치)을 개략적으로 도시한 것이다.
도 7b는 착용가능한 산소 발생기과 작동가능하게 연결된 시스템(캡슐화 장치)을 개략적으로 도시한 것이다.
캡슐화 장치
캡슐화 장치는 세포 또는 조직을 수용(holding)하기 위한 장치이다. 도 1a에 도시된 캡슐화 장치(110)는 단일-챔버 캡슐화 장치이다. 장치(100)는 세포(102) 또는 조직을 수용하기 위한 내부 내강(lumen), 및 세포에 대해 비-투과성인 하나 이상의 막, 예컨대 혈관화 막(120)을 포함한다. 일부 구현예에서, 장치(100)는 면역차단 막(130)을 더 포함한다. 비-세포 인자 또는 분자(150)는 세포 비-투과성 막을 빠져나갈 수 있다. 장치(110)는 또한 세포 또는 조직을 로딩하기 위해 내강에 접근하기 위한 포트(180)를 포함한다. 도 1b는 캡슐화 장치의 단면도이다. 세포는 2-층 막 엔벨로프(envelope), 혈관화 막(120) 및 면역차단 막(130)에 의해 내강(114) 내에 캡슐화된다. 장치(110)는 또한 구조적 지지체, 예컨대 메쉬, 시일(seal) 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 캡슐화 장치(110)는 혈관화 막(120)과 면역차단 막(130)을 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐화 장치(110)는 혈관화 막(120)만 포함한다.
도 1a 및 1b에 도시된 예에서, 안에 든 세포의 직경은 약 5 - 15 ㎛이다. 외막인 혈관화 막(120)의 포어(pore) 크기는 5 - 10 ㎛이다. 혈관화 막(120)의 두께는 약 15 ㎛이다. 면역차단 막(130)의 포어 크기는 약 0.4 ㎛이다. 면역차단 막(130)의 두께는 약 30 ㎛이다. 일부 구현예에서, 막(120, 130)은 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)와 같은 물질 또는 다른 유사한 물질로 제조된다. 본 발명은 상기에서 언급된 포어 크기 및 본원에 사용된 막의 두께로 한정되지 않는다. 본 발명은 전술한 물질로 한정되지 않는다.
캡슐화 장치(110)는 다양한 형상 및 크기로 구축될 수 있으며, 다양한 내강 체적을 가진다. 예컨대, 일부 구현예에서, 내강의 부피는 약 4.5 ㎕이다. 일부 구현예에서, 내강의 부피는 20 ㎕이다. 일부 구현예에서, 내강의 부피는 40 ㎕이다. 일부 구현예에서, 장치(110)의 길이는 4 - 5 cm이다. 일부 구현예에서, 장치(110)의 길이는 2 - 5 cm, 예컨대 3 cm이다. 일부 구현예에서, 장치(110)의 길이는 5 - 10 cm이다. 본 발명은 상기에 언급된 치수 및 내강 부피로 한정되지 않는다. 예컨대, 일부 구현예에서, 내강의 부피는 약 100 ㎕이다. 일부 구현예에서, 내강의 부피는 약 200 ㎕이다. 일부 구현예에서, 내강의 부피는 2 - 50 ㎕이다. 일부 구현예에서, 내강의 부피는 10 - 100 ㎕이다. 일부 구현예에서, 내강의 부피는 40 - 200 ㎕이다. 일부 구현예에서, 내강의 부피는 100 - 300 ㎕이다. 일부 구현예에서, 내강의 부피는 200 - 500 ㎕이다.
일부 구현예에서, 캡슐화 장치(110)의 내부에는, 세포 또는 조직으로 된 층이 있을 수 있으며, 예컨대, 장치(110) 내부에 복수의 내강이 존재할 수 있다. 예컨대, 캡슐화 장치(110)는 2개의 챔버 또는 내강을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 장치는 2개 이상의 챔버 또는 내강, 예컨대 3개의 챔버 또는 내강, 4개의 챔버 또는 내강, 5개의 챔버 또는 내강 등을 포함한다. 도 2a 및 2b는, 가스 채널(160)에 의해 분리된 2개의 내강(2개의 챔버)을 포함하는 캡슐화 장치의 예를 보여준다. 도 2a 및 2b는 또한 혈관화 막 및 미세 혈관 구조를 나타낸다. 혈관화 막 내에 혈관이 임베딩된다.
일부 구현예에서, 챔버 또는 내강은 세포들로 된 단일 층을 포함한다. 일부 구현예에서, 챔버 또는 내강은 2개의 세포 층을 포함한다. 일부 구현예에서, 챔버는 3개 이상의 세포 층을 포함한다. 일부 구현예에서, 췌도 스페로이드(islet spheroid) (약 150 ㎛의 크기를 가짐)가 사용된다(도 2a 및 2b에 도시됨). 일부 구현예에서, 췌도 스페로이드로 된 이중 층이 사용된다(챔버에서 또는 각각의 챔버에서 내강의 두께는 약 300 ㎛임). 일부 구현예에서는, 사용되는 스페로이드/세포의 대사 활성도 및 기타 특성에 따라 제3의 층이 지지(supporting)된다. 스페로이드들은 일부 구성에서 서로 접촉하지 않을 수 있으며, 스페로이드 간의 간격은 스페로이드 1개 또는 2개 거리(예, 150 ㎛, 300 ㎛)이거나 또는 그 보다 멀거나 짧을 수 있음에 유념하여야 한다.
캡슐화 장치(110) 주위에서 혈관화가 이루어질 수 있다.
캡슐화 장치 및 산소 센서를 포함하는 시스템
본 발명은, 세포를 위한 캡슐화 장치 및 산소 센서를 포함하는 시스템에 대한 것이다. 도 3a에 도시된 바와 같이, 그 시스템은 로딩 포트(loading port)(106, 107) 및 세포를 수용하기 위한 내강이 구비된 캡슐화 장치(110)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 센서(410)가 캡슐화 장치(110) 내부에 배치된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 센서(410)가 캡슐화 장치(110)의 외표면에 배치된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 센서가 로딩 포트(106, 107), 예컨대 유입구 및 유출구에 배치된다. 유입구 및 유출구에 배치된 센서는 플로우 스루 셀와 통합될 수 있다(도 3b 참조). 도 3a에 도시된 예는 내부에 캡슐화 장치(110)가 배치된 생물반응기(105)를 포함한다(예, 이식 전 보관용). 일 예로서, 시스템의 유입구 및 유출구에 배치된 센서는 산소 소비율을 측정하기 위한 것이며, 이는 세포가 구비된 장치의 생활성을 평가하기 위한 수단으로서 사용될 수 있다.
도 4는 가스 채널에 의해 분리된 2개의 세포 내강이 구비된 캡슐화 장치를 포함하는 시스템을 보여준다. 센서(410)는 가스 채널에 배치되고, 센싱 파티클(410a)은 장치의 외표면에 배치된다. 센서들은 매우 다양한 위치에 놓일 수 있다.
도 5는 세포를 포함하는 내강에 2개의 센서가 배치된 캡슐화 장치(단일 챔버)를 개략적으로 도시한 것이다. 전술한 바와 같이, 센서는 다양한 종류의 센서, 예컨대, 산소 센서, 포도당 센서, 락테이트 센서, 이의 조합 등일 수 있다. 센서는 광학, 전기화학, NMR-기반의 센서이거나 또는 이들의 조합일 수 있다.
도 6a는 광학 판독기(430)가 신체 외부에 배치된 시스템을 개략적으로 도시한 것이다. 무선 판독기(430)가 피부 바깥쪽에 위치한다. 무선 판독기는 피부 아래 배치된 장치(110)의 센서(410)를 판독할 수 있다. 도 6b는 광학 판독기(430)가 체내 배치된 시스템을 개략적으로 도시한 것이다. 판독기(430)는 심지어 혈관 구조를 통해 장치의 센서(410)를 판독할 수 있다.
본 발명의 시스템에 사용되는 센서는 산소 센서, 포도당 센서, pH 센서, 락테이트 센서, 이산화탄소 센서 등 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서는, 센서는 광학 센서, 전기화학적 센서, NMR 센서 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 시스템은 2개의 센서를 포함하며, 2개의 센서는 산소 센서이고, 예컨대, 센서는 산소 소비율(OCR) 측정할 수 있도록 고안된다. 센서들은 서로 간섭하지 않도록 배치된다. 일부 구현예에서, 제1 산소 센서는 캡슐화 장치의 유입구(예, 산소 채널)에 배치되고, 제2 산소 센서는 캡슐화 장치의 유출구에 배치된다. 본 발명이 본원에 설명된 센서 또는 배치로 한정되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 시스템은 2개의 센서를 포함한다. 일부 구현예에서, 시스템은 3개의 센서를 포함한다. 일부 구현예에서, 시스템은 4개의 센서를 포함한다. 일부 구현예에서, 시스템은 5개의 센서를 포함한다. 일부 구현예에서, 시스템은 6개 이상의 센서를 포함한다.
본 발명의 시스템은 센서 하나 또는 전부를 판독할 수 있는 판독기를 더 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 판독기는 외부 판독기이다. 일부 구현예에서, 판독기는 이식가능한 판독기(예, 이식가능한 광학 판독기)이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 시스템은 산소 전달 시스템을 더 포함한다. 도 7a 및 7b에 도시된 바와 같이, 산소는 수개의 다양한 메카니즘을 통해 시스템으로 전달될 수 있다. 예컨대, 도 7a의 시스템(100)은 이식가능한 산소 발생기(310)와 작동가능하게 유체 소통가능하게 연결된다. 관(tubing, 350)이 산소 발생기(310)로부터 가스를 장치(110)로 전달한다. 이식가능한 산소 발생기는 당업자에게 잘 알려져 있다. 예컨대, 이식가능한 산소 발생기는 전기 화학적 산소 발생 메카니즘(예, 물을 산소와 수소로 분해하기 위해 전기를 사용함), 화학적 메카니즘, 또는 다른 메카니즘를 포함할 수 있다. 도 7b에서, 시스템(100)은 착용가능한 산소 발생기(320) 또는 펌프과 관을 통해 작동가능하게 유체 소통가능하 연결된다. 감염을 방지하는 특수한 장치(330)가 피부 내 이식될 수 있다. 일부 구현예에서, 산소는 헤모글로빈 또는 불소 처리된 미세 기포와 같은 캐리어 매질을 통해 전달된다. 본 발명이 전술한 시스템 또는 물질로 한정되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 산소 발생기는 임플란트의 수명(예, 수년) 동안 또는 다른 시간 동안 산소를 공급한다.
전술한 바와 같이, 일부 구현예에서, 본 발명의 시스템(예, 산소 센서를 포함하는 캡슐화 장치)은 산소 전달 시스템과 함께 사용된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 시스템(예, 산소 센서를 포함하는 캡슐화 장치)은 산소 전달 시스템 없이 사용된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 시스템(예, 산소 센서를 포함하는 캡슐화 장치)은 산소를 일시적으로 공급받는다. 예컨대, 일부 구현예에서, 시스템이 적절한 혈관화를 달성할 때까지 산소가 초기에(예, 처음에 이식할 때) 일시적으로 공급된다. 일부 구현예에서, 산소는 일시적으로 전달될 수 있고/있거나 산소 농도가 달라질 수 있다. 예컨대, 일부 구현예에서, 산소 고 농도가 유익한 세포 타입이 사용된다. 일부 구현예에서, 산소 저 농도(예, 15% 이하)가 유익한 세포 타입이 사용된다. 일부 구현예에서, 산소 약 21% 산소(예, 20-22%) 농도가 사용되며, 예컨대, 공기가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 산소 농도 15-22%가 사용된다. 일부 구현예에서, 산소 농도 10-15%가 사용된다. 일부 구현예에서, 산소 농도 5-10%가 사용된다. 일부 구현예에서, 산소 농도 0-5%가 사용된다. 일부 구현예에서, 초기에는 특정한 산소 농도가 사용되고, 이후에는 산소 농도가 증가 또는 감소된다. 일부 구현예에서, 산소가 공급된 후 산소 공급이 중단된다. 일부 구현예에서, 산소가 공급되지 않고, 이후에 산소가 공급된다. 일부 구현예에서, 일정 시간의 사이클로 또는 무한정으로 산소가 공급되고, 산소 공급이 중단된다. 일부 구현예에서, 산소 농도는, 일시적으로 산소를 공급함으로써 국소 면역계 조절에 일조하도록 경우에 맞게 조정된다. 일부 구현예에서, 산소 농도는 혈관화가 이루어지는 시기에 맞게 조정된다. 일부 구현예에서, 미성숙 세포를 이식하고, 처음에는 산소 농도를 낮은 수준으로 사용할 수 있으며, 세포가 성숙해짐에 따라(예, 일정 시간, 예컨대 4-6주 후에), 산소를 보다 높은 농도로 제공할 수 있다.
본 발명을 임의 이론 또는 메카니즘으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 방법, 시스템, 장치 및 구성은, 캡슐화 장치 근처에서 또는 그 내부에서 산소 수준을 검출하고 조절하는데 도움이 될 수 있으며, 바람직한 수준 내에 있지 않을 경우 경보를 작동시킬 수 있는 것으로, 생각된다. 인슐린 분비 세포가 이식되면, 시스템은, 인슐린 분비 세포가 적절히 산소를 공급받고, 즉 포도당에 반응하여 인슐린을 적절한 방식으로 방출할 수 있도록 보장함으로써, 혈당을 조절하는데 일조할 수 있다.
일부 구현예에서, 시스템은 세포 사멸 시기(예, 산소 센서를 통해, 산소 소비율 등을 모니터링하여) 측정하는 수단을 특징으로 한다. 본 발명을 임의 이론 또는 메카니즘으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 일반적으로 장치의 내부와 외부에 산소의 농도 차이가 없다면, 세포는 죽을 가능성이 높다. 일반적으로, 산소는 살아 있는 세포에 의해 소비되므로, 장치의 내/외부는 산소 농도 차(구배)가 존재한다. 따라서, 차이가 없다는 것은 산소 소비가 없다는 것을 의미하는 것이고, 즉 세포가 죽었을 가능성이 높다. 장치의 내/외부 간에 산소 농도 차이(구배)가 크다는 것은 생존가능한 세포가 더 많다는 것을 의미하는 것일 것이다. 사용자는 산소 농도 구배의 변화를 측정함으로써, 얼마나 많은 세포가 사멸 중인지를 알 수 있다.
일부 구현예에서, 센서(예, 산소 센서)가 센서 판독기, 예컨대, 센서를 판독하기 위한 판독기를 통해 외부 산소 전달 시스템과 작동가능하게 연결된다. 판독기는 외부 산소 전달 시스템의 산소 전달을 조절할 수 있는 마이크로프로세서를 특징으로 할 수 있다. 예컨대, 마이크로프로세서가 산소 수준이 낮다(예, 임계 수준 보다 낮은)는 제1 명령을 판독기로부터 수신하게 되면, 마이크로프로세서는 캡슐화 장치에 대한 산소 전달 증가 명령을 외부 산소 전달 시스템에 송신할 수 있다. 일부 구현예에서, 마이크로프로세서가 산소 수준이 높다(예, 임계 수준 보다 높은)는 제2 명령을 판독기로부터 수신하게 되면, 마이크로프로세서는 캡슐화 장치에 대한 산소 전달 감소 명령을 외부 산소 전달 시스템에 송신할 수 있다. 일부 구현예에서, 시스템은, 산소 수준이 낮거나 높으면, 환자가 이를 통보받도록 경보 시스템과 작동가능하게 연결된다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 또한 센서(예, 광학 센서)를 판독하기 위한 이식가능한 센서 판독기(예, 이식가능한 광학 센서 판독기)를 포함한다. 일부 구현예에서, 이식가능한 센서 판독기는 센서 근처 또는 이와 인접하게 배치된다. 일부 구현예에서, 센서 판독기는 대상자의 피부에 임의 깊이로 이식될 수 있다. 이식가능한 센서 판독기는 이식에 적합한 물질로 제조된다. 센서 판독기가 반드시 물리적으로 연결되어야 하는 것은 아님에 유의해야 한다(예, 무선일 수 있음).
본 발명은 또한 본 발명의 캡슐화 장치의 혈관화를 검출하기 위한 방법에 대한 것이다. 본 방법은 (예, 제1 산소 센서, 제2 산소 센서를 통해) 산소 수준을 모니터링하는 것을 포함할 수 있다. 외부 산소 전달 없는 상태에서 산소의 수준 증가는 캡슐화 장치의 혈관화를 의미할 수 있다(예, 산소가 혈관을 통해 장치에 전달됨). 일부 구현예에서, 혈관화의 검출은 외부 산소 전달을 중단시킬 수 있음을 의미할 수 있다. 충분한 혈관화를 의미하는 산소 수준은 이식 부위에 따라 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 산소 수준은 1 - 20 mmHg일 수 있다. 일부 구현예에서, 혈관화를 의미하는 산소 수준은 1 - 5 mmHg일 수 있다. 일부 구현예에서, 혈관화를 의미하는 산소 수준은 5 - 10 mmHg일 수 있다. 일부 구현예에서, 혈관화를 의미하는 산소 수준은 10 - 20 mmHg일 수 있다. 일부 구현예에서, 혈관화를 의미하는 산소 수준은 15 - 25 mmHg일 수 있다. 일부 구현예에서, 혈관화를 의미하는 산소 수준은 20 - 30 mmHg일 수 있다. 일부 구현예에서, 혈관화를 의미하는 산소 수준은 30 - 40 mmHg일 수 있다. 일부 구현예에서, 혈관화를 의미하는 산소 수준은 40 mmHg 이상일 수 있다.
본 발명을 임의 이론 또는 메카니즘으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 방법, 시스템, 장치 및 구성은 혈당을 조절하는데 도움이 될 수 있다.
이식은 비-제한적으로, 팔, 다리, 몸통 등의 모든 적절한 부위에서 이루어질 수 있다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 본원에 기술된 변형들 외에도, 본 발명에 대한 다양한 변형예들이 전술한 설명으로부터 자명할 것이다. 이러한 변형예는 역시 첨부된 청구 범위에 포함된다. 본원에 인용된 각각의 참조문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 바람직한 구현예가 도시 및 기술되었지만, 당해 기술 분야의 당업자라면, 첨부된 청구 범위를 이탈하지 않는 한에서 변형들이 이루어질 수 있음이, 자명할 것이다. 그러므로, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 한정된다. 청구항에 언급되는 참조 번호는 예시적이며, 특허청의 용이한 검토를 위한 것일 뿐 어떠한 방식으로 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에 제시된 도면들은 각도, 치수의 비율 등을 포함하여 축척에 따라 작성되어 있다. 일부 구현예에서, 도면은 단지 대표적인 것이며 청구 범위가 도면의 치수로 한정되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, "포함하는"이라는 표현으로 기술된 본 발명의 설명은, "로 이루어진"으로 기술될 수 있는 구현예를 포함하며, 따라서, "로 이루어진"이라는 표현을 사용하여 본 발명의 하나 이상의 구현예를 청구하는 것에 대한 서면 설명 요건을 충족시킨다.
이하 청구 범위에 언급된 참조 번호는 단지 본 특허 출원의 심사를 용이하게 하기 위한 것으로, 예시적이며, 어떠한 방식으로도 청구 범위를 도면의 대응하는 참조 번호를 가진 구체적인 특징들로 한정하고자 하는 것으로 의도되지 않는다.

Claims (15)

  1. 세포를 수용하기 위한, 혈관화 막(vascularization membrane)으로 둘러싸인 내강(lumen)을 포함하는 캡슐화 장치(110)로서, 상기 혈관화 막은 5 내지 10 ㎛의 포어(pore)를 포함하고 혈관화의 성장을 허용하는, 캡슐화 장치;
    상기 캡슐화 장치에 작동가능하게 연결된 가스 전달 시스템으로서, 상기 가스 전달 시스템은 상기 캡슐화 장치에 가스를 전달하도록 작동가능한 가스 채널을 포함하는, 가스 전달 시스템;
    캡슐화 장치 내의 세포 또는 피분석물의 건강 특징의 실시간 모니터링을 위한 제1 센서(410); 및
    제2 센서(410)
    를 포함하는, 시스템으로서,
    상기 제1 센서와 상기 제2 센서는 캡슐화 장치 내에 배치되고 서로 간섭하지 않도록 이격되어 있는, 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 센서 및 제2 센서가 산소 센서를 포함하고, 캡슐화 장치 내의 산소 농도 및 세포의 산소 소비율 중 하나 이상을 측정하는, 시스템.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 혈관화 막에 인접하게 배치된 면역차단 막(130)(immuno-isolation member)을 더 포함하는, 시스템.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 장치가 상기 내강에의 접근을 제공하는 포트(106, 107)를 포함하는, 시스템.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제1 센서는 캡슐화 장치의 입구(106)에 위치하고, 상기 제2 센서는 캡슐화 장치의 출구(107)에 위치하는, 시스템.
  6. 제1항에 있어서, 캡슐화 장치(110)에 작동 가능하게 연결된 산소 전달 시스템을 더 포함하고, 선택적으로, 상기 산소 전달 시스템은 이식 가능한 산소 발생기(310, 320)를 포함하는, 시스템.
  7. 제1항에 있어서, 제1 센서가 산소 센서, 포도당 센서, pH 센서, 락테이트 센서, CO2 센서, 광학 센서, 전기화학 센서 또는 이들의 조합인, 시스템.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 센서를 판독하도록 구성된 판독기(430)를 더 포함하는, 시스템.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 판독기는 피부 외부에 있는 무선 판독기(430)인, 시스템.
  10. 제8항에 있어서,
    판독기(430)는 산소 전달 시스템의 산소 전달을 조절하도록 구성된 마이크로프로세서를 포함하는, 시스템.
  11. 제8항에 있어서,
    제1 및 제2 센서는 판독기(430)를 통해 산소 전달 시스템에 작동 가능하게 연결되는, 시스템.
  12. 제8항에 있어서,
    판독기(430)는 제1 또는 제2 센서에 물리적으로 연결되지 않는, 시스템.
  13. 제8항에 있어서,
    판독기(430)가 임계 수준 미만의 산소 수준을 검출할 때, 판독기(430)로부터 제1 명령을 수신하면, 산소 전달 시스템이 활성화되어 캡슐화 장치에 산소를 전달하는, 시스템.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 캡슐화 장치의 혈관 형성을 검출하는 방법으로서,
    상기 방법은 센서들(410)을 통해 산소 수준을 검출하는 단계를 포함하고,
    제1 센서와 제2 센서 사이의 산소 수준 차이는 세포 생존력을 나타내는,
    방법.
  15. 제14항에 있어서,
    마이크로프로세서는 산소 전달 시스템의 산소 전달을 조절하도록 구성되되,
    마이크로프로세서가 산소 수준이 낮다는 제1 명령을 수신하면, 마이크로프로세서는 산소 전달 시스템에 캡슐화 장치로의 산소 전달을 증가시키도록 명령을 보내는, 방법.
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