JP2014501740A5 - - Google Patents
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Description
本発明の概要は、必ずしも本発明の全ての特徴を記載するものではない。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式(I)中、
R 1 およびR 2 がHであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであるか、または、R 1 がOR 3 であり、R 2 がHであり、
R 3 が、それぞれ独立して、HまたはC 1−6 のアシルであり、
R 4 がHであり、R 5 がOR 3 であるか、または、R 4 がOR 3 であり、R 5 がHであり、
R 6 が、H、FまたはOR 3 であり、
R 7 が、それぞれ独立して、HまたはFであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルおよびC 1−6 のアルコキシからなる群より選択され、該C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルまたはC 1−6 のアルコキシが、場合により1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
2つのR 8 基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換され、
R 6 がOR 3 である場合、R 7 がそれぞれHである条件を有し、
R 1 またはR 6 のいずれかが、OR 3 以外である条件を有する、
式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目2)
R 1 およびR 2 がHであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであるか、または、R 1 がOHであり、R 2 がHであり、
R 4 が、Hであり、
R 5 が、OHであり、
R 6 が、HまたはOHであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、CH 3 、CH 2 CH 3 、(CH 2 ) 2 CH 3 、CH 2 CH=CH 2 およびCH 2 C≡CHからなる群より選択されるか、または、NR 8 2 が、アゼチジン−1−イルであり、
R 6 がOHである場合、R 7 がそれぞれHである条件を有し、
R 1 またはR 6 のいずれかが、OH以外である条件を有する、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 、R 2 、R 6 およびR 7 の少なくとも1つが、Fである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
式(Ia)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式(Ia)中、
R 1 およびR 2 がHであり、R 6 がFであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであり、R 6 がH、FもしくはOR 3 であるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであり、R 6 がH、FもしくはOR 3 であるか、または、R 1 がOR 3 であり、R 2 がHであり、R 6 がFであり、
R 3 が、それぞれ独立して、HまたはC 1−6 のアシルであり、
R 7 が、それぞれ独立して、HまたはFであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルおよびC 1−6 のアルコキシからなる群より選択され、該C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルまたはC 1−6 のアルコキシが、場合により1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
2つのR 8 基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換され、
R 6 がOR 3 である場合、R 7 がそれぞれHである条件を有する、
式(Ia)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目5)
表1に記載の化合物である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
項目1に記載の化合物であって、該化合物が、下記:
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−メチル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5R,6S,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6S,7aR)−5−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6S,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6S,7aR)−2−アミノ−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6S,7aR)−5−(ヒドロキシメチル)−2−(プロピルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6R,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−7−フルオロ−5−(
ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6R,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−7−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6R,7R,7aR)−7−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6R,7R,7aR)−7−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(プロピルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6R,7S,7aR)−7−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(フルオロメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−(フルオロメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(アリルアミノ)−5−(フルオロメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−アミノ−5−(フルオロメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(アゼチジン−1−イル)−5−(フルオロメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(フルオロメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(フルオロメチル)−2−(プロピルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(エチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(アリルアミノ)−5−(ジフルオロメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(プロパ−2−イン−1−イルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(アゼチジン−1−イル)−5−(ジフルオロメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(プロピルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5S,6S,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5S,6R,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(エチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−7−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5S,6R,7R,7aR)−7−フルオロ−5−(フルオロメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5S,6R,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−7−フルオロ−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5S,6R,7S,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−7−フルオロ−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6R,7S,7aR)−2−(エチルアミノ)−7−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6R,7S,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−7−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6R,7S,7aR)−7−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(プロピルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;または、
前述のいずれかの化合物の薬学的に許容され得る塩
の群から選択される、化合物。
(項目7)
プロドラッグである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
O−グリコプロテイン 2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシダーゼ(O−GlcNAcase)を選択的に阻害する、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
O−GlcNAcaseに選択的に結合する、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(O−GlcNAc)の切断を選択的に阻害する、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
前記O−GlcNAcaseが、哺乳動物のO−GlcNAcaseである、項目9に記載の化合物。
(項目12)
哺乳動物のβ−ヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しない、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
項目1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、
薬学的に許容され得るキャリアと
を組み合わせて含む、薬学的組成物。
(項目14)
O−GlcNAcaseの選択的阻害を必要とする被験体においてO−GlcNAcaseを選択的に阻害する方法であって、有効量の式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を、該被験体に投与する工程を含み、
式(I)中、
R 1 およびR 2 がHであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであるか、または、R 1 がOR 3 であり、R 2 がHであり、
R 3 が、それぞれ独立して、HまたはC 1−6 のアシルであり、
R 4 がHであり、R 5 がOR 3 であるか、または、R 4 がOR 3 であり、R 5 がHであり、
R 6 が、H、FまたはOR 3 であり、
R 7 が、それぞれ独立して、HまたはFであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルおよびC 1−6 のアルコキシからなる群より選択され、該C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルまたはC 1−6 のアルコキシが、場合により1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
2つのR 8 基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換され、
R 6 がOR 3 である場合、R 7 がそれぞれHである条件を有し、
R 1 またはR 6 のいずれかが、OR 3 以外である条件を有する、
方法。
(項目15)
O−GlcNAcのレベルの上昇を必要とする被験体において、O−GlcNAcのレベルを上昇させる方法であって、有効量の式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を、該被験体に投与する工程を含み、
式(I)中、
R 1 およびR 2 がHであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであるか、または、R 1 がOR 3 であり、R 2 がHであり、
R 3 が、それぞれ独立して、HまたはC 1−6 のアシルであり、
R 4 がHであり、R 5 がOR 3 であるか、または、R 4 がOR 3 であり、R 5 がHであり、
R 6 が、H、FまたはOR 3 であり、
R 7 が、それぞれ独立して、HまたはFであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルおよびC 1−6 のアルコキシからなる群より選択され、該C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルまたはC 1−6 のアルコキシが、場合により1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
2つのR 8 基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換され、
R 6 がOR 3 である場合、R 7 がそれぞれHである条件を有し、
R 1 またはR 6 のいずれかが、OR 3 以外である条件を有する、
方法。
(項目16)
O−GlcNAcaseにより調節される状態の処置を必要とする被験体において、O−GlcNAcaseにより調節される状態を処置する方法であって、有効量の式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を、該被験体に投与する工程を含み、
式(I)中、
R 1 およびR 2 がHであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであるか、または、R 1 がOR 3 であり、R 2 がHであり、
R 3 が、それぞれ独立して、HまたはC 1−6 のアシルであり、
R 4 がHであり、R 5 がOR 3 であるか、または、R 4 がOR 3 であり、R 5 がHであり
、
R 6 が、H、FまたはOR 3 であり、
R 7 が、それぞれ独立して、HまたはFであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルおよびC 1−6 のアルコキシからなる群より選択され、該C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルまたはC 1−6 のアルコキシが、場合により1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
2つのR 8 基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換され、
R 6 がOR 3 である場合、R 7 がそれぞれHである条件を有し、
R 1 またはR 6 のいずれかが、OR 3 以外である条件を有する、
方法。
(項目17)
前記状態が、炎症性疾患、アレルギー、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、関節リウマチ関連ILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶反応、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病、炎症性大腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、T細胞媒介性の乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんましん、血管炎、壊死性、皮膚性および過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、固形臓器移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、腎同種移植、肺同種移植、てんかん、疼痛、線維筋痛、脳卒中、神経防護作用からなる群の1つ以上から選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
状態の処置を必要とする被験体において、神経変性疾患、タウオパシー、がんおよびストレスからなる群より選択される状態を処置する方法であって、有効量の式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を、該被験体に投与する工程を含み、
式(I)中、
R 1 およびR 2 がHであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであるか、または、R 1 がOR 3 であり、R 2 がHであり、
R 3 が、それぞれ独立して、HまたはC 1−6 のアシルであり、
R 4 がHであり、R 5 がOR 3 であるか、または、R 4 がOR 3 であり、R 5 がHであり、
R 6 が、H、FまたはOR 3 であり、
R 7 が、それぞれ独立して、HまたはFであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルおよびC 1−6 のアルコキシからなる群より選択され、該C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルまたはC 1−6 のアルコキシが、場合により1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
2つのR 8 基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換され、
R 6 がOR 3 である場合、R 7 がそれぞれHである条件を有し、
R 1 またはR 6 のいずれかが、OR 3 以外である条件を有する、
方法。
(項目19)
前記状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知機能障害を伴う筋萎縮性側索硬化症(ALSci)、嗜銀性グレイン認知症、Bluit病、大脳皮質基底核変性症(CBD)、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、17番染色体に連鎖したパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症(FTDP−17)、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソン症候群、ハレルフォルデン‐スパッツ病(脳の鉄沈着を伴う神経変性1型)、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病(C型)、淡蒼球・橋・黒質の変性、グアム−パーキンソン認知症複合、ピック病(PiD)、脳炎後パーキンソン症候群(PEP)、プリオン病(クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD)、致死性家族性不眠およびクールー病を含む)、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上まひ(PSP)、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、総合失調症、軽度認識障害(MCI)、ニューロパシー(末梢性ニューロパシー、自律性ニューロパシー、神経炎および糖尿病性ニューロパシーを含む)または緑内障からなる群の1つ以上から選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記ストレスが、心臓障害である、項目18に記載の方法。
(項目21)
前記心臓障害が、虚血、出血、循環血液量減少性ショック、心筋梗塞、介入的心臓手技、心臓バイパス手術、線溶療法、血管形成およびステント留置からなる群の1つ以上から選択される、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記化合物が、表1に記載の1つ以上の化合物からなる群より選択される、項目14から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記投与により、前記被験体におけるO−GlcNAcのレベルが上昇する、項目14から22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記被験体が、ヒトである、項目14から23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
医薬の調製における、有効量の式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩の化合物の使用であって、
式(I)中、
R 1 およびR 2 がHであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであるか、または、R 1 がOR 3 であり、R 2 がHであり、
R 3 が、それぞれ独立して、HまたはC 1−6 のアシルであり、
R 4 がHであり、R 5 がOR 3 であるか、または、R 4 がOR 3 であり、R 5 がHであり、
R 6 が、H、FまたはOR 3 であり、
R 7 が、それぞれ独立して、HまたはFであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルおよびC 1−6 のアルコキシからなる群より選択され、該C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルまたはC 1−6 のアルコキシが、場合により1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
2つのR 8 基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換され、
R 6 がOR 3 である場合、R 7 がそれぞれHである条件を有し、
R 1 またはR 6 のいずれかが、OR 3 以外である条件を有する、
使用。
(項目26)
前記医薬が、O−GlcNAcaseを選択的に阻害するため、O−GlcNAcのレベルを上昇させるため、O−GlcNAcaseにより調節される状態を処置するため、または、神経変性疾患、タウオパシー、がんもしくはストレスを処置するためのものである、項目25に記載の使用。
(項目27)
O−GlcNAcaseの選択的インヒビターをスクリーニングするための方法であって、
a)第1のサンプルを試験化合物と接触させる工程と、
b)第2のサンプルを式(I)の化合物:
と接触させる工程であって、
式(I)中、
R 1 およびR 2 がHであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであるか、または、R 1 がOR 3 であり、R 2 がHであり、
R 3 が、それぞれ独立して、HまたはC 1−6 のアシルであり、
R 4 がHであり、R 5 がOR 3 であるか、または、R 4 がOR 3 であり、R 5 がHであり、
R 6 が、H、FまたはOR 3 であり、
R 7 が、それぞれ独立して、HまたはFであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルおよびC 1−6 のアルコキシからなる群より選択され、該C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルまたはC 1−6 のアルコキシが、場合により1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
2つのR 8 基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換され、
R 6 がOR 3 である場合、R 7 がそれぞれHである条件を有し、
R 1 またはR 6 のいずれかが、OR 3 以外である条件を有する、
工程と、
c)該第1のサンプルおよび該第2のサンプルにおける、該O−GlcNAcaseの阻害レベルを決定する工程と
を含み、ここで、式(I)の化合物と比較して、該試験化合物が同等もしくはより高い該O−GlcNAcaseの阻害を示す場合、該試験化合物をO−GlcNAcaseの選択的インヒビターとする、
方法。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式(I)中、
R 1 およびR 2 がHであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであるか、または、R 1 がOR 3 であり、R 2 がHであり、
R 3 が、それぞれ独立して、HまたはC 1−6 のアシルであり、
R 4 がHであり、R 5 がOR 3 であるか、または、R 4 がOR 3 であり、R 5 がHであり、
R 6 が、H、FまたはOR 3 であり、
R 7 が、それぞれ独立して、HまたはFであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルおよびC 1−6 のアルコキシからなる群より選択され、該C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルまたはC 1−6 のアルコキシが、場合により1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
2つのR 8 基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換され、
R 6 がOR 3 である場合、R 7 がそれぞれHである条件を有し、
R 1 またはR 6 のいずれかが、OR 3 以外である条件を有する、
式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目2)
R 1 およびR 2 がHであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであるか、または、R 1 がOHであり、R 2 がHであり、
R 4 が、Hであり、
R 5 が、OHであり、
R 6 が、HまたはOHであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、CH 3 、CH 2 CH 3 、(CH 2 ) 2 CH 3 、CH 2 CH=CH 2 およびCH 2 C≡CHからなる群より選択されるか、または、NR 8 2 が、アゼチジン−1−イルであり、
R 6 がOHである場合、R 7 がそれぞれHである条件を有し、
R 1 またはR 6 のいずれかが、OH以外である条件を有する、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 、R 2 、R 6 およびR 7 の少なくとも1つが、Fである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
式(Ia)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式(Ia)中、
R 1 およびR 2 がHであり、R 6 がFであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであり、R 6 がH、FもしくはOR 3 であるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであり、R 6 がH、FもしくはOR 3 であるか、または、R 1 がOR 3 であり、R 2 がHであり、R 6 がFであり、
R 3 が、それぞれ独立して、HまたはC 1−6 のアシルであり、
R 7 が、それぞれ独立して、HまたはFであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルおよびC 1−6 のアルコキシからなる群より選択され、該C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルまたはC 1−6 のアルコキシが、場合により1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
2つのR 8 基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換され、
R 6 がOR 3 である場合、R 7 がそれぞれHである条件を有する、
式(Ia)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目5)
表1に記載の化合物である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
項目1に記載の化合物であって、該化合物が、下記:
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−メチル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5R,6S,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6S,7aR)−5−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6S,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6S,7aR)−2−アミノ−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6S,7aR)−5−(ヒドロキシメチル)−2−(プロピルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6R,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−7−フルオロ−5−(
ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6R,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−7−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6R,7R,7aR)−7−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6R,7R,7aR)−7−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(プロピルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6R,7S,7aR)−7−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(フルオロメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−(フルオロメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(アリルアミノ)−5−(フルオロメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−アミノ−5−(フルオロメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(アゼチジン−1−イル)−5−(フルオロメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(フルオロメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(フルオロメチル)−2−(プロピルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(エチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(アリルアミノ)−5−(ジフルオロメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(プロパ−2−イン−1−イルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(アゼチジン−1−イル)−5−(ジフルオロメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(プロピルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5S,6S,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5S,6R,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(エチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−7−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5S,6R,7R,7aR)−7−フルオロ−5−(フルオロメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5S,6R,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−7−フルオロ−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5S,6R,7S,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−7−フルオロ−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6R,7S,7aR)−2−(エチルアミノ)−7−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6R,7S,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−7−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6R,7S,7aR)−7−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(プロピルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;または、
前述のいずれかの化合物の薬学的に許容され得る塩
の群から選択される、化合物。
(項目7)
プロドラッグである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
O−グリコプロテイン 2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシダーゼ(O−GlcNAcase)を選択的に阻害する、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
O−GlcNAcaseに選択的に結合する、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(O−GlcNAc)の切断を選択的に阻害する、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
前記O−GlcNAcaseが、哺乳動物のO−GlcNAcaseである、項目9に記載の化合物。
(項目12)
哺乳動物のβ−ヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しない、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
項目1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、
薬学的に許容され得るキャリアと
を組み合わせて含む、薬学的組成物。
(項目14)
O−GlcNAcaseの選択的阻害を必要とする被験体においてO−GlcNAcaseを選択的に阻害する方法であって、有効量の式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を、該被験体に投与する工程を含み、
式(I)中、
R 1 およびR 2 がHであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであるか、または、R 1 がOR 3 であり、R 2 がHであり、
R 3 が、それぞれ独立して、HまたはC 1−6 のアシルであり、
R 4 がHであり、R 5 がOR 3 であるか、または、R 4 がOR 3 であり、R 5 がHであり、
R 6 が、H、FまたはOR 3 であり、
R 7 が、それぞれ独立して、HまたはFであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルおよびC 1−6 のアルコキシからなる群より選択され、該C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルまたはC 1−6 のアルコキシが、場合により1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
2つのR 8 基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換され、
R 6 がOR 3 である場合、R 7 がそれぞれHである条件を有し、
R 1 またはR 6 のいずれかが、OR 3 以外である条件を有する、
方法。
(項目15)
O−GlcNAcのレベルの上昇を必要とする被験体において、O−GlcNAcのレベルを上昇させる方法であって、有効量の式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を、該被験体に投与する工程を含み、
式(I)中、
R 1 およびR 2 がHであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであるか、または、R 1 がOR 3 であり、R 2 がHであり、
R 3 が、それぞれ独立して、HまたはC 1−6 のアシルであり、
R 4 がHであり、R 5 がOR 3 であるか、または、R 4 がOR 3 であり、R 5 がHであり、
R 6 が、H、FまたはOR 3 であり、
R 7 が、それぞれ独立して、HまたはFであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルおよびC 1−6 のアルコキシからなる群より選択され、該C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルまたはC 1−6 のアルコキシが、場合により1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
2つのR 8 基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換され、
R 6 がOR 3 である場合、R 7 がそれぞれHである条件を有し、
R 1 またはR 6 のいずれかが、OR 3 以外である条件を有する、
方法。
(項目16)
O−GlcNAcaseにより調節される状態の処置を必要とする被験体において、O−GlcNAcaseにより調節される状態を処置する方法であって、有効量の式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を、該被験体に投与する工程を含み、
式(I)中、
R 1 およびR 2 がHであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであるか、または、R 1 がOR 3 であり、R 2 がHであり、
R 3 が、それぞれ独立して、HまたはC 1−6 のアシルであり、
R 4 がHであり、R 5 がOR 3 であるか、または、R 4 がOR 3 であり、R 5 がHであり
、
R 6 が、H、FまたはOR 3 であり、
R 7 が、それぞれ独立して、HまたはFであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルおよびC 1−6 のアルコキシからなる群より選択され、該C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルまたはC 1−6 のアルコキシが、場合により1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
2つのR 8 基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換され、
R 6 がOR 3 である場合、R 7 がそれぞれHである条件を有し、
R 1 またはR 6 のいずれかが、OR 3 以外である条件を有する、
方法。
(項目17)
前記状態が、炎症性疾患、アレルギー、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、関節リウマチ関連ILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶反応、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病、炎症性大腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、T細胞媒介性の乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんましん、血管炎、壊死性、皮膚性および過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、固形臓器移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、腎同種移植、肺同種移植、てんかん、疼痛、線維筋痛、脳卒中、神経防護作用からなる群の1つ以上から選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
状態の処置を必要とする被験体において、神経変性疾患、タウオパシー、がんおよびストレスからなる群より選択される状態を処置する方法であって、有効量の式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を、該被験体に投与する工程を含み、
式(I)中、
R 1 およびR 2 がHであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであるか、または、R 1 がOR 3 であり、R 2 がHであり、
R 3 が、それぞれ独立して、HまたはC 1−6 のアシルであり、
R 4 がHであり、R 5 がOR 3 であるか、または、R 4 がOR 3 であり、R 5 がHであり、
R 6 が、H、FまたはOR 3 であり、
R 7 が、それぞれ独立して、HまたはFであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルおよびC 1−6 のアルコキシからなる群より選択され、該C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルまたはC 1−6 のアルコキシが、場合により1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
2つのR 8 基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換され、
R 6 がOR 3 である場合、R 7 がそれぞれHである条件を有し、
R 1 またはR 6 のいずれかが、OR 3 以外である条件を有する、
方法。
(項目19)
前記状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知機能障害を伴う筋萎縮性側索硬化症(ALSci)、嗜銀性グレイン認知症、Bluit病、大脳皮質基底核変性症(CBD)、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、17番染色体に連鎖したパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症(FTDP−17)、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソン症候群、ハレルフォルデン‐スパッツ病(脳の鉄沈着を伴う神経変性1型)、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病(C型)、淡蒼球・橋・黒質の変性、グアム−パーキンソン認知症複合、ピック病(PiD)、脳炎後パーキンソン症候群(PEP)、プリオン病(クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD)、致死性家族性不眠およびクールー病を含む)、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上まひ(PSP)、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、総合失調症、軽度認識障害(MCI)、ニューロパシー(末梢性ニューロパシー、自律性ニューロパシー、神経炎および糖尿病性ニューロパシーを含む)または緑内障からなる群の1つ以上から選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記ストレスが、心臓障害である、項目18に記載の方法。
(項目21)
前記心臓障害が、虚血、出血、循環血液量減少性ショック、心筋梗塞、介入的心臓手技、心臓バイパス手術、線溶療法、血管形成およびステント留置からなる群の1つ以上から選択される、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記化合物が、表1に記載の1つ以上の化合物からなる群より選択される、項目14から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記投与により、前記被験体におけるO−GlcNAcのレベルが上昇する、項目14から22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記被験体が、ヒトである、項目14から23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
医薬の調製における、有効量の式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩の化合物の使用であって、
式(I)中、
R 1 およびR 2 がHであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであるか、または、R 1 がOR 3 であり、R 2 がHであり、
R 3 が、それぞれ独立して、HまたはC 1−6 のアシルであり、
R 4 がHであり、R 5 がOR 3 であるか、または、R 4 がOR 3 であり、R 5 がHであり、
R 6 が、H、FまたはOR 3 であり、
R 7 が、それぞれ独立して、HまたはFであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルおよびC 1−6 のアルコキシからなる群より選択され、該C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルまたはC 1−6 のアルコキシが、場合により1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
2つのR 8 基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換され、
R 6 がOR 3 である場合、R 7 がそれぞれHである条件を有し、
R 1 またはR 6 のいずれかが、OR 3 以外である条件を有する、
使用。
(項目26)
前記医薬が、O−GlcNAcaseを選択的に阻害するため、O−GlcNAcのレベルを上昇させるため、O−GlcNAcaseにより調節される状態を処置するため、または、神経変性疾患、タウオパシー、がんもしくはストレスを処置するためのものである、項目25に記載の使用。
(項目27)
O−GlcNAcaseの選択的インヒビターをスクリーニングするための方法であって、
a)第1のサンプルを試験化合物と接触させる工程と、
b)第2のサンプルを式(I)の化合物:
式(I)中、
R 1 およびR 2 がHであるか、または、R 1 がHであり、R 2 がFであるか、または、R 1 がFであり、R 2 がHであるか、または、R 1 がOR 3 であり、R 2 がHであり、
R 3 が、それぞれ独立して、HまたはC 1−6 のアシルであり、
R 4 がHであり、R 5 がOR 3 であるか、または、R 4 がOR 3 であり、R 5 がHであり、
R 6 が、H、FまたはOR 3 であり、
R 7 が、それぞれ独立して、HまたはFであり、
R 8 が、それぞれ独立して、H、C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルおよびC 1−6 のアルコキシからなる群より選択され、該C 1−6 のアルキル、C 3−6 のアルケニル、C 3−6 のアルキニルまたはC 1−6 のアルコキシが、場合により1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
2つのR 8 基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、1から最大数までの、1つ以上のフルオロ、OHまたはメチルを有する置換基で置換され、
R 6 がOR 3 である場合、R 7 がそれぞれHである条件を有し、
R 1 またはR 6 のいずれかが、OR 3 以外である条件を有する、
工程と、
c)該第1のサンプルおよび該第2のサンプルにおける、該O−GlcNAcaseの阻害レベルを決定する工程と
を含み、ここで、式(I)の化合物と比較して、該試験化合物が同等もしくはより高い該O−GlcNAcaseの阻害を示す場合、該試験化合物をO−GlcNAcaseの選択的インヒビターとする、
方法。
Claims (45)
-
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 -
である化合物。 - その薬学的に許容され得る塩の形態において
である化合物。 -
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 -
である化合物。 - その薬学的に許容され得る塩の形態において
である化合物。 -
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 -
である化合物。 - その薬学的に許容され得る塩の形態において
である化合物。 -
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む薬学的組成物。 - 前記化合物が
である、請求項10に記載の薬学的組成物。 - 前記化合物が、その薬学的に許容され得る塩の形態において
である、請求項10に記載の薬学的組成物。 -
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む薬学的組成物。 - 前記化合物が
である、請求項13に記載の薬学的組成物。 - 前記化合物が、その薬学的に許容され得る塩の形態において
である、請求項13に記載の薬学的組成物。 -
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む薬学的組成物。 - 前記化合物が
である、請求項16に記載の薬学的組成物。 - 前記化合物が、その薬学的に許容され得る塩の形態において
である、請求項16に記載の薬学的組成物。 - アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項2に記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項3に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
- アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項5に記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項6に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
- アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項8に記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項9に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
- パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項2に記載の化合物の使用。
- パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項3に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
- パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項5に記載の化合物の使用。
- パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項6に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
- パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項8に記載の化合物の使用。
- パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項9に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
- 進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- 進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項2に記載の化合物の使用。
- 進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項3に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
- 進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- 進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項5に記載の化合物の使用。
- 進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項6に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
- 進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- 進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項8に記載の化合物の使用。
- 進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項9に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
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