JP2011529858A5

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Filing date: 2009-07-31
Publication date: 2012-09-06
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Description

Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質は、例えば、転写^９〜１２、プロテアソーム分解^１３及び細胞シグナル伝達^１４を含めて、生命維持に必要な広範囲の細胞機能を調節する。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、多数の構造タンパク質上にも見られる^{１５〜１７}。例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、ニューロフィラメントタンパク質^{１８，１９}、シナプシン^６，２０、シナプシン特異的クラスリン集合タンパク質ＡＰ−３^７、及びアンキリンＧ^１４を含めて、幾つかの細胞骨格タンパク質上に見いだされた。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、脳に豊富であることが見いだされた^{２１，２２}。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、アルツハイマー（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）病（ＡＤ）及びがんを含めて、幾つかの疾患の原因に明白に関係しているタンパク質上にも見いだされた。

例えば、ダウン（Ｄｏｗｎ）症候群、ピック（Ｐｉｃｋ）病、ニーマン‐ピック（Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ）病Ｃ型、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含めて、ＡＤ及び幾つかの関連タウオパチーは、神経原線維変化（ＮＦＴ）の発生によってある程度特徴づけられることが十分に証明されている。これらのＮＦＴは、二重らせん状細線維（ＰＨＦ）の凝集体であり、異常な形態の細胞骨格タンパク質「タウ」で構成される。通常、タウは、ニューロン内のタンパク質及び栄養素の分配に不可欠である微小管の重要な細胞ネットワークを安定化する。しかし、ＡＤ患者では、タウは過剰リン酸化（ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅ）され、その正常機能を破壊し、ＰＨＦを形成し、最終的に凝集してＮＦＴを形成する。ヒト脳にはタウの６種類のアイソフォームが見られる。ＡＤ患者では、タウの全６種類のアイソフォームがＮＦＴ中に見られ、すべてが著しく過剰リン酸化されている^{２３，２４}。健全な脳組織中のタウは、２又は３個のリン酸基しか持たないのに対して、ＡＤ患者の脳中に見られるタウは、平均８個のリン酸基を有する^{２５，２６}。ＡＤ患者の脳中のＮＦＴレベルと認知症の重症度との明瞭な対応は、ＡＤにおけるタウ機能不全の重要な役割を強く裏付けている^{２７，２８}。タウのこの過剰リン酸化の正確な原因は、把握されないままである。したがって、ａ）タウ過剰リン酸化の分子生理学的根拠を解明し^２９、ｂ）アルツハイマー病の進行を停止させ、さらには逆転できることを期待して、タウ過剰リン酸化を抑制することができる戦略を突きとめること^{３０〜３３}に、かなりの努力が払われてきた。これまで、幾つかのキナーゼの上方制御が、タウの過剰リン酸化に関与し得ることが幾つかの証拠によって示唆されたが^{２１，３４，３５}、ごく最近では、この過剰リン酸化の別の根拠が提出された^２１。

高レベルのＯ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質修飾が、虚血、出血、血液量増加性ショック、及びカルシウムパラドックスに起因するストレスを含めて、心組織におけるストレスの病原性作用に対する保護作用をもたらすことを示す証拠も多数ある。例えば、グルコサミン投与によるヘキソサミン生合成経路（ＨＢＰ）の活性化は、虚血／再潅流^{６４〜７０}、外傷性出血^{７１〜７３}、血液量増加性ショック^７４及びカルシウムパラドックス^{６４，７５}の動物モデルにおいて保護作用を示すことが実証された。さらに、強力な証拠によれば、これらの心保護作用は高レベルのタンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾によって媒介される^{６４，６５，６７，７０，７２，７５〜７８}。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が、パーキンソン（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ）病及びハンティングトン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ）病を含めて、種々の神経変性疾患においてある役割を果たす証拠もある^７９。

の化合物又は薬学的に許容されるその塩を被験体に投与することによって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害する方法、又はそれを必要とする被験体におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを阻害する方法、又はＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを増加させる方法、又はそれを必要とする被験体における神経変性疾患、タウオパチー、がん若しくはストレスを処置する方法を提供する。式中、各Ｒ^１は独立に非妨害性置換基でもよく、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^３であり得、Ｒ^２はＮＲ^３ _２でもよく、各Ｒ^３は場合によっては独立に非妨害性置換基でもよい。状態は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、好銀性グレイン認知症、ブルート（Ｂｌｕｉｔ）病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン‐シュトロイスラー‐シャインカー（Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ）病、グアドループの（Ｇｕａｄｅｌｏｕｐｅａｎ）パーキンソニズム、ハレルフォルデン−スパッツ（Ｈａｌｌｅｖｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ）病（脳の鉄沈着を伴う神経変性１型）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン‐ピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、（クロイツフェルト‐ヤーコプ（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ）病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト‐ヤーコプ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症及びクールーを含めた）プリオン病、進行性超皮質性（ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ）神経こう症、進行性核上性麻ひ（ＰＳＰ）、リチャードソン（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ）症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症（ｔａｎｇｌｅ−ｏｎｌｙｄｅｍｅｎｔｉａ）、ハンティングトン病、又はパーキンソン病であり得る。ストレスは、心障害、例えば、虚血、出血、血液量減少性ショック、心筋梗塞、心血管インターベンション手順、心臓バイパス手術、線溶療法、血管形成術又はステント留置であり得る。

の化合物又は薬学的に許容されるその塩を該被験体に投与することによって、神経変性疾患、タウオパチー、がん又はストレスを除く、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ媒介性状態を処置する方法を提供する。式中、各Ｒ^１は独立に非妨害性置換基でもよく、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^３であり得、Ｒ^２はＮＲ^３ _２でもよく、各Ｒ^３は場合によっては独立に非妨害性置換基でもよい。一部の実施形態においては、状態は、ぜん息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又はリウマチ様関節炎に付随するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ）症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）などの炎症性又はアレルギー疾患；全身アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を含めた移植片拒絶などの自己免疫疾患；クローン（Ｃｒｏｈｎ）病、潰よう性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの（Ｔ細胞媒介性乾せんを含めた）乾せん及び炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性、皮膚性及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎（ｅｏｓｉｎｐｈｉｌｉｃｍｙｏｔｉｓ）及び好酸球性筋膜炎；移植片拒絶、特に、ただしそれだけに限定されないが、心臓、肺、肝臓、腎臓、すい臓移植などの固形臓器移植（例えば、腎臓及び肺同種移植）；てんかん；とう痛；脳卒中、例えば、脳卒中後の神経保護であり得る。

本発明のこの概要は、本発明のすべての特徴を必ずしも記述するものではない。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）：

の化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ ^３であり、
各Ｒ ^１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ ^２はＮＲ ^３ _２であって、各Ｒ ^３は場合によっては独立に非妨害性置換基であり、
ただし、ＸがＯであり、各Ｒ ^１がＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ _３であるときには、Ｒ ^２はＮ（ＣＨ _３） _２ではない、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
各Ｒ ^１が別のＲ ^１と結合して追加の環構造を形成してもよい、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ^１がＨ又はＣ（Ｏ）ＣＨ _３である、項目１又は２に記載の化合物。
（項目４）
前記非妨害性置換基が、アルキル、分枝アルキル、アルケニル、分枝アルケニル、アルキニル、分枝アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル及びヘテロアリールアルキルニルからなる群の１個以上から選択され、その各々が１個以上のヘテロ原子又は追加の非妨害性置換基で場合によっては置換されていてもよい、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
前記非妨害性置換基が、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＢから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
前記非妨害性置換基が場合によっては置換された、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
前記化合物が、表１に記載の化合物の１個以上を除外するという条件での、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
前記化合物がプロドラッグである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
前記化合物が、Ｏ−グリコプロテイン２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）を選択的に阻害する、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物がＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼに選択的に結合する、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害する、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
前記Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼがほ乳動物のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼである、項目９に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物がほ乳動物のβヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しない、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
薬学的に許容される担体と組み合わせて、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬剤組成物。
（項目１５）
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害を必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害する方法であって、該方法は、有効量の式（Ｉ）：

の化合物又は薬学的に許容されるその塩を該被験体に投与することを含み、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ ^３であり、
各Ｒ ^１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ ^２はＮＲ ^３ _２であって、各Ｒ ^３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、方法。
（項目１６）
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇を必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させる方法であって、該方法は、有効量の式（Ｉ）：

の化合物又は薬学的に許容されるその塩を該被験体に投与することを含み、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ ^３であり、
各Ｒ ^１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ ^２はＮＲ ^３ _２であって、各Ｒ ^３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、方法。
（項目１７）
処置を必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによって調節される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式（Ｉ）：

の化合物又は薬学的に許容されるその塩を該被験体に投与することを含み、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ ^３であり、
各Ｒ ^１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ ^２はＮＲ ^３ _２であって、各Ｒ ^３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、方法。
（項目１８）
前記状態が、炎症性疾患、アレルギー、ぜん息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、リウマチ様関節炎に付随するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎、全身アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、自己免疫疾患、リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰よう性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞媒介性乾せん、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、血管炎、壊死性、皮膚性及び過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、固形臓器移植拒絶、心臓移植拒絶、肺移植拒絶、肝移植拒絶、腎臓移植拒絶、すい臓移植拒絶、腎臓同種移植、肺同種移植、てんかん、とう痛、脳卒中、神経保護からなる群の一つ以上から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
処置を必要とする被験体において神経変性疾患、タウオパチー、がん及びストレスからなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式（Ｉ）：

の化合物又は薬学的に許容されるその塩を該被験体に投与することを含み、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ ^３であり、
各Ｒ ^１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ ^２はＮＲ ^３ _２であって、各Ｒ ^３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、方法。
（項目２０）
前記状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、好銀性グレイン認知症、ブルート病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン‐シュトロイスラー‐シャインカー病、グアドループのパーキンソニズム、ハレルフォルデン−スパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性１型）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン‐ピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、（クロイツフェルト‐ヤーコプ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト‐ヤーコプ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症及びクールーを含めた）プリオン病、進行性超皮質性神経こう症、進行性核上性麻ひ（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、ハンティングトン病、及びパーキンソン病からなる群の一つ以上から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ストレスが心障害である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記心障害が、虚血、出血、血液量減少性ショック、心筋梗塞、心血管インターベンション手順、心臓バイパス手術、線溶療法、血管形成術及びステント留置からなる群の一つ以上から選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
Ｒ ^１がＨ又はＣ（Ｏ）ＣＨ _３である、項目１５から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
Ｒ ^２がＮ（ＣＨ _３） _２である、項目１５から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記化合物が、表１に記載の化合物の１種類以上からなる群より選択される、項目１５から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記投与が前記被験体におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを増加させる、項目１５から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記被験体がヒトである、項目１５から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
医薬品の調製における、有効量の式（Ｉ）：

の化合物の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ ^３であり、
各Ｒ ^１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ ^２はＮＲ ^３ _２であって、各Ｒ ^３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、使用。
（項目２９）
前記医薬品が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害するため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルを増加させるため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによって調節される状態を処置するため、又は神経変性疾患、タウオパチー、がん若しくはストレスを処置するためのものである、項目２８に記載の使用。
（項目３０）
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的インヒビターをスクリーニングする方法であって、該方法は、
ａ）第１の試料を試験化合物と接触させる工程、
ｂ）第２の試料を式（Ｉ）：

の化合物と接触させる工程であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ ^３であり、
各Ｒ ^１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ ^２はＮＲ ^３ _２であって、各Ｒ ^３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、工程、
ｃ）該第１及び第２の試料中のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害レベルを決定する工程
を含み、
該試験化合物が式（Ｉ）の化合物と比較して同等以上のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害を示す場合に、該試験化合物がＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的インヒビターである、方法。

一部の実施形態においては、本発明の化合物は、タウリン酸化及びＮＦＴ形成を減少させる薬剤として有用である。一部の実施形態においては、化合物は、したがって、アルツハイマー病及び関連タウオパチーの処置に有用である。一部の実施形態においては、化合物は、したがって、タウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの増加の結果として、タウリン酸化を低下させ、ＮＦＴ形成を減少させることによって、アルツハイマー病及び関連タウオパチーを処置することができる。一部の実施形態においては、化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾ポリペプチド又はタンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルを増加させ、したがってかかるＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾の増加に反応する障害の処置に有用である。これらの障害としては、神経変性、炎症性、心血管性及び免疫調節性疾患が挙げられるが、それだけに限定されない。一部の実施形態においては、化合物は、グリコシダーゼ酵素の活性を阻害するその能力に関連した他の生物学的活性の結果としても有用である。別の実施形態においては、本発明の化合物は、細胞及び生物体レベルにおけるＯ−ＧｌｃＮＡｃの生理学的役割の研究における貴重なツールである。

（治療指標）
本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素によって、又はＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質レベルによって、直接又は間接的に調節される状態、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素の阻害、又はＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質レベルの上昇が有利である状態を処置する方法を提供する。かかる状態としては、緑内障、統合失調症、タウオパチー、例えばアルツハイマー病、神経変性疾患、循環器疾患、炎症に付随する疾患、免疫抑制に付随する疾患、及びがんが挙げられるが、それだけに限定されない。本発明の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠乏若しくは過剰発現又はＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積若しくは枯渇に関連した疾患又は障害、又はグリコシダーゼ阻害療法に反応する任意の疾患若しくは障害の処置にも有用である。かかる疾患及び障害としては、緑内障、統合失調症、アルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患、又はがんが挙げられるが、それだけに限定されない。かかる疾患及び障害は、酵素ＯＧＴの蓄積又は欠乏に関連した疾患又は障害も含み得る。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ残基によって修飾されるタンパク質を発現する標的細胞を保護又は処理する方法も含まれる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ残基による修飾の調節不全は、疾患又は病状をもたらす。本明細書では「処置」という用語は、処置、防止及び回復を含む。

別の実施形態においては、本発明は、獣医学的及びヒト被験体などの動物被験体において、タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルを高めるか又は上昇させる方法を提供する。このＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇は、アルツハイマー病の防止又は処置、他の神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、ハンティングトン病）の防止又は処置、神経保護作用の付与、心組織損傷防止、及び炎症又は免疫抑制に付随する疾患の処置に有用であり得る。

一般に、本発明の方法は、本発明による化合物をそれを必要とする被験体に投与することによって、又は細胞若しくは試料を本発明による化合物、例えば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物と接触させることによって、実施される。より具体的には、本発明の方法は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質修飾の調節が関係する障害、又は本明細書に記載の任意の状態の処置に有用である。対象となる病態としては、アルツハイマー病（ＡＤ）及び関連する神経変性タウオパチーが挙げられ、微小管結合タンパク質タウの異常な過剰リン酸化が病因に関係する。一部の実施形態においては、化合物は、タウ上で高Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持することによってタウの過剰リン酸化を阻止し、それによって治療効果を得るのに使用することができる。

本発明の化合物によって処置することができるタウオパチーとしては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、好銀性グレイン認知症、ブルート病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン‐シュトロイスラー‐シャインカー病、グアドループのパーキンソニズム、ハレルフォルデン−スパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性１型）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン‐ピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、（クロイツフェルト‐ヤーコプ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト‐ヤーコプ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症及びクールーを含めた）プリオン病、進行性超皮質性神経こう症、進行性核上性麻ひ（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、及び神経原線維変化型認知症が挙げられる。

Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性を選択的に阻害する化合物は、ぜん息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又はリウマチ様関節炎に付随するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）などの炎症性又はアレルギー疾患；全身アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を含めた移植片拒絶などの自己免疫疾患；クローン病、潰よう性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの（Ｔ細胞媒介性乾せんを含めた）乾せん及び炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性、皮膚性及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎及び好酸球性筋膜炎；並びにがんを含めて、ただしそれだけに限定されない、炎症に付随する疾患の処置に使用することができる。

本発明の化合物は、パーキンソン病及びハンティングトン病を含めた神経変性疾患の処置に有用であり得る。処置することができる他の状態は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ翻訳後タンパク質修飾レベルによって誘発されるか、影響を受けるか、又は任意の他の方法でそれと相関する状態である。本発明の化合物は、かかる状態、特に、ただしそれだけに限定されないが、タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルとの関連が立証されている以下の状態の処置に有用であり得ることが予想される：移植片拒絶、特に、ただしそれだけに限定されないが、心臓、肺、肝臓、腎臓、すい臓移植などの固形臓器移植（例えば、腎臓及び肺同種移植）；がん、特に、ただしそれだけに限定されないが、乳房、肺、前立腺、すい臓、結腸、直腸、ぼうこう、腎臓、卵巣のがん；並びに非ホジキンリンパ腫及び黒色腫；てんかん、とう痛、又は脳卒中、例えば、脳卒中後の神経保護。

一部の実施形態においては、本発明による化合物、又は本発明による使用のための化合物は、任意の他の活性薬剤又は薬剤組成物と組み合わせて提供することができる。かかる併用療法は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性を調節して、例えば、神経変性、炎症性、心血管若しくは免疫調節性疾患、又は本明細書に記載のいずれかの状態を処置するのに有用である。一部の実施形態においては、本発明による化合物、又は本発明による使用のための化合物は、アルツハイマー病の防止又は処置に有用である１種類以上の薬剤と組み合わせて提供することができる。かかる薬剤の例としては、以下が挙げられるが、それだけに限定されない。

本発明による化合物又は本発明による使用のための化合物とアルツハイマー薬との組合せは、本明細書に記載の例に限定されず、アルツハイマー病の処置に有用なあらゆる薬剤との組合せを含むことを理解されたい。本発明による化合物又は本発明による使用のための化合物と他のアルツハイマー薬との組合せは、別々に又は同時に投与することができる。一薬剤を別の薬剤（単数又は複数）の投与の前に、同時に、又は後に投与することができる。

一部の実施形態においては、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉの化合物）又は試験化合物は、樹立細胞^{１１８〜１２０}及び／又は疾患のトランスジェニック動物モデル^{３２，３３}を用いて分析することができ、化合物の例えば毒性タウ種形成阻止能力を測定することができる。かかる分析を使用して、例えば、毒性タウ種の蓄積に付随する病状（例えば、アルツハイマー病及び他のタウオパチー）の処置又は防止における化合物の有効性を決定又は確認することができる。

一部の実施形態においては、化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠乏、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの過剰発現、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの枯渇に関連した疾患又は障害の研究のための動物モデル、並びにＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠乏若しくは過剰発現又はＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積若しくは枯渇に関連した疾患及び障害の処置を研究するための動物モデルの開発に有用である。かかる疾患及び障害としては、アルツハイマー病を含めた神経変性疾患、及びがんが挙げられる。

Claims

式（Ｉ）：

の化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^３であり、
各Ｒ^１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ^２はＮＲ^３ _２であり、そして各Ｒ^３は場合によっては独立に非妨害性置換基であり、
ただし、ＸがＯであり、各Ｒ^１がＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ_３であるときには、Ｒ^２はＮ（ＣＨ_３）_２ではない、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
各Ｒ^１が別のＲ^１と結合して追加の環構造を形成してもよい、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｒ^１がＨ又はＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、請求項１若しくは２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
前記非妨害性置換基が、アルキル、分枝アルキル、アルケニル、分枝アルケニル、アルキニル、分枝アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル及びヘテロアリールアルキルニルからなる群の１個以上から選択され、その各々が１個以上のヘテロ原子又は追加の非妨害性置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
前記非妨害性置換基が、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＢから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
前記非妨害性置換基が場合によっては置換された、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
前記化合物が、表１に記載の化合物の１個以上を除外するという条件での、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
前記化合物がプロドラッグである、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
前記化合物が、Ｏ−グリコプロテイン２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）を選択的に阻害する、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
前記化合物がＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼに選択的に結合する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
前記化合物が２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
前記Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼがほ乳動物のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼである、請求項９に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
前記化合物がほ乳動物のβヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しない、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
薬学的に許容される担体と組み合わせて、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、薬剤組成物。
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害を必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害するための組成物であって、該組成物は、有効量の式（Ｉ）：

の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^３であり、
各Ｒ^１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ^２はＮＲ^３ _２であり、そして各Ｒ^３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、組成物。
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇を必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させるための組成物であって、該組成物は、有効量の式（Ｉ）：

の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^３であり、
各Ｒ^１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ^２はＮＲ^３ _２であり、そして各Ｒ^３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、組成物。
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによって調節される状態の処置を必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによって調節される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式（Ｉ）：

の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^３であり、
各Ｒ^１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ^２はＮＲ^３ _２であり、そして各Ｒ^３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、組成物。
前記状態が、炎症性疾患、アレルギー、ぜん息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、リウマチ様関節炎に付随するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎、全身アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、自己免疫疾患、リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰よう性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞媒介性乾せん、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、血管炎、壊死性、皮膚性及び過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、固形臓器移植拒絶、心臓移植拒絶、肺移植拒絶、肝移植拒絶、腎臓移植拒絶、すい臓移植拒絶、腎臓同種移植、肺同種移植、てんかん、とう痛、脳卒中、神経保護からなる群の一つ以上から選択される、請求項１７に記載の組成物。
神経変性疾患、タウオパチー、がん及びストレスからなる群より選択される状態の処置を必要とする被験体において神経変性疾患、タウオパチー、がん及びストレスからなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式（Ｉ）：

の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^３であり、
各Ｒ^１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ^２はＮＲ^３ _２であり、そして各Ｒ^３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、組成物。
前記状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、好銀性グレイン認知症、ブルート病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン‐シュトロイスラー‐シャインカー病、グアドループのパーキンソニズム、ハレルフォルデン−スパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性１型）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン‐ピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、（クロイツフェルト‐ヤーコプ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト‐ヤーコプ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症及びクールーを含めた）プリオン病、進行性超皮質性神経こう症、進行性核上性麻ひ（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、ハンティングトン病、及びパーキンソン病からなる群の一つ以上から選択される、請求項１９に記載の組成物。
前記ストレスが心障害である、請求項１９に記載の組成物。
前記心障害が、虚血、出血、血液量減少性ショック、心筋梗塞、心血管インターベンション手順、心臓バイパス手術、線溶療法、血管形成術及びステント留置からなる群の一つ以上から選択される、請求項２１に記載の組成物。
Ｒ^１がＨ又はＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、請求項１５から２２のいずれか一項に記載の組成物。
Ｒ^２がＮ（ＣＨ_３）_２である、請求項１５から２３のいずれか一項に記載の組成物。
前記化合物が、表１に記載の化合物の１種類以上からなる群より選択される、請求項１５から２２のいずれか一項に記載の組成物。
前記被験体におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルは、前記組成物が投与されると増加される、請求項１５から２５のいずれか一項に記載の組成物。
前記被験体がヒトである、請求項１５から２６のいずれか一項に記載の組成物。
医薬品の調製における、有効量の式（Ｉ）：

の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^３であり、
各Ｒ^１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ^２はＮＲ^３ _２であり、そして各Ｒ^３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、使用。
前記医薬品が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害するため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルを増加させるため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによって調節される状態を処置するため、又は神経変性疾患、タウオパチー、がん若しくはストレスを処置するためのものである、請求項２８に記載の使用。
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的インヒビターをスクリーニングするインビトロでの方法であって、該方法は、
ａ）第１の試料を試験化合物と接触させる工程、
ｂ）第２の試料を式（Ｉ）：

の化合物と接触させる工程であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^３であり、
各Ｒ^１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ^２はＮＲ^３ _２であり、そして各Ｒ^３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、工程、
ｃ）該第１及び第２の試料中のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害レベルを決定する工程
を含み、
該試験化合物が式（Ｉ）の化合物と比較して同等以上のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害を示す場合に、該試験化合物が該Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的インヒビターである、方法。