ES2589164T3 - Inhibidores selectivos de glucosidasas y usos de los mismos - Google Patents

Inhibidores selectivos de glucosidasas y usos de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2589164T3
ES2589164T3 ES11850773.0T ES11850773T ES2589164T3 ES 2589164 T3 ES2589164 T3 ES 2589164T3 ES 11850773 T ES11850773 T ES 11850773T ES 2589164 T3 ES2589164 T3 ES 2589164T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tetrahydro
pyrano
thiazol
diol
thiazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11850773.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Ramesh Kaul
Ernest J. Mceachern
Changwei Mu
Harold G. Selnick
David J. Vocadlo
Yaode Wang
Zhongyong Wei
Yuanxi Zhou
Yongbao Zhu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alectos Therapeutics Inc
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Alectos Therapeutics Inc
Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/CN2011/074569 external-priority patent/WO2012159262A1/en
Application filed by Alectos Therapeutics Inc, Merck Sharp and Dohme LLC filed Critical Alectos Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2589164T3 publication Critical patent/ES2589164T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G01N2333/924—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/20—Screening for compounds of potential therapeutic value cell-free systems

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que R1 y R2 son H, o R1 es H y R2 es F, o R1 es F y R2 es H, o R1 es OR3 y R2 es H; cada R3 es independientemente H o acilo C1-6; R4 es H y R5 es OR3, o R4 es OR3 y R5 es H; R6 es H, F o OR3; cada R7 es independientemente H o F; cada R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo, o los dos grupos R8 están conectados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, dicho anillo opcionalmente independientemente sustituido de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo, con la condición de que cuando R6 sea OR3, cada R7 sea H; y con la condición de que ni R1 ni R6 sean distintos de OR3.

Description

Inhibidores selectivos de glucosidasas y usos de los mismos
Campo de la invención
La presente solicitud se refiere a compuestos que inhiben selectivamente glucosidasas, y a usos de los mismos.
Antecedentes de la invención 5
Una amplia gama de proteínas celulares, tanto nucleares como citoplásmicas, son modificadas post-traduccionalmente mediante la adición del monosacárido 2-acetamido-2-desoxi-β-D-glucopiranósido (β-N-acetilglucosamina), que se une por medio de un enlace O-glucosídico.1 Esta modificación se denomina generalmente N-acetilglucosamina O-enlazada o O-GIcNAc. La enzima responsable del enlace post-traduccional de la β-N-acetilglucosamina (GIcNAc) a residuos específicos de serina y treonina de numerosas proteínas nucleocitoplásmicas es la O-GIcNAc transferasa (OGT).2-5 10 Una segunda enzima, conocida como la glucoproteína 2-acetamido-2-desoxi-β-D-glucopiranosidasa (O-GIcNAcasa)6,7, elimina esta modificación post-traduccional para liberar proteínas que hacen que la modificación de la O-GIcNAc sea un ciclo dinámico que ocurre varias veces durante la vida de una proteína.8
Las proteínas modificadas con O-GIcNAc regulan una amplia gama de funciones celulares vitales que incluyen, por ejemplo, transcripción,9-12 degradación del proteasoma13 y señalización celular.14 La O-GIcNAc también se encuentra 15 en muchas proteínas estructurales.15-17 Por ejemplo, se ha encontrado en varias proteínas del citoesqueleto, que incluyen proteínas de los neurofilamentos,18,19 sinapsinas,6,20 proteína del ensamble de clatrina específica de sinapsina AP-37 y ankirina G.14 Se ha encontrado que la modificación de la O-GIcNAc es abundante en el cerebro.21,22 También se ha encontrado en proteínas claramente implicadas en la etiología de varias enfermedades que incluyen enfermedad de Alzheimer (AD) y cáncer. 20
Por ejemplo, está bien establecido que la AD y varias tauopatías relacionadas que incluyen síndrome de Down, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick tipo C y esclerosis lateral amiotrófica (ELA) se caracterizan, en parte, por el desarrollo de ovillos neurofibrilares (NFT). Estos NFT son agregados de filamentos helicoidales emparejados (PHF), y están compuestos de una forma anormal de la proteína del citoesqueleto “tau”. Normalmente, tau estabiliza una red celular clave de microtúbulos que es esencial para la distribución de proteínas y nutrientes dentro 25 de las neuronas. Sin embargo, en pacientes con AD, la proteína tau llega a ser hiperfosforilada, alterando sus funciones normales, formando PHF, y agregándose finalmente para formar NFT. Seis isoformas de tau se encuentran en el cerebro humano. En pacientes con AD, las seis isoformas de tau se encuentran en NFT, y todas están notablemente hiperfosforiladas.23,24 La proteína tau en el tejido del cerebro sano solo posee 2 o 3 grupos fosfato, mientras que aquellas encontradas en los cerebros de pacientes con AD poseen, en promedio, 8 grupos fosfato.25,26 Un 30 paralelo claro entre los niveles de NFT en los cerebros de pacientes con AD y la gravedad de la demencia apoya fuertemente una función clave para la disfunción de tau en la AD.27,28 Las causas precisas de esta hiperfosforilación de tau continúan siendo evasivas. Por consiguiente, se ha dedicado esfuerzo considerable hacia: a) dilucidar la base fisiológica molecular de la hiperfosforilación de tau;29 y b) identificar estrategias que puedan limitar la hiperfosforilación de tau con la esperanza de que éstas puedan detener, o incluso invertir, la progresión de la enfermedad de 35 Alzheimer.30-33 Así, hasta ahora, varias líneas de evidencia sugieren que la regulación por incremento de muchas cinasas puede estar implicada en la hiperfosforilación de tau,21,34,35 aunque muy recientemente, se ha anticipado una base alternativa para esta hiperfosforilación.21
En particular, ha surgido que los niveles de fosfato de tau están regulados por los niveles de O-GIcNAc sobre tau. La presencia de O-GIcNAc sobre tau ha estimulado estudios que correlacionan los niveles de O-GIcNAc con los niveles de 40 fosforilación de tau. El interés en este campo procede de la observación de que se ha encontrado que la modificación de O-GIcNAc ocurre en muchas proteínas en los residuos de aminoácido que también se sabe que se fosforilan.36-38 De acuerdo con esta observación, se ha encontrado que aumentos en los niveles de fosforilación producen la disminución de los niveles de O-GIcNAc y viceversa, el aumento de los niveles de O-GIcNAc se correlaciona con la disminución de los niveles de fosforilación.39 Esta relación recíproca entre O-GIcNAc y la fosforilación se ha denominado la “hipótesis 45 de Yin-Yang”40 y ha ganado un fuerte apoyo bioquímico por el descubrimiento de que la enzima OGT4 forma un complejo funcional con fosfatasas que actúa eliminando grupos fosfato de las proteínas.41 Al igual que la fosforilación, O-GIcNAc es una modificación dinámica que puede ser eliminada y reinstalada varias veces durante la vida de una proteína. Sugerentemente, el gen que codifica la O-GIcNAcasa ha sido mapeado hacia un locus cromosómico que está ligado a AD.7,42 La proteína tau hiperfosforilada en cerebros de AD humanos tiene niveles notablemente menores de O-50 GIcNAc que los que se encuentran en cerebros de humanos sanos.21 Se ha mostrado que los niveles de O-GIcNAc de la proteína tau soluble de cerebros humanos afectados con AD son notablemente menores que aquellos del cerebro sano.21 Además, se sugirió que los PHF de cerebro enfermo carecen completamente de alguna modificación de O-GIcNAc.21 Se desconoce la base molecular de esta hipoglucosilación de tau, aunque puede proceder del aumento de actividad de las cinasas y/o la disfunción de una de las enzimas implicadas en el procesamiento de O-GIcNAc. 55 Apoyando este último punto de vista, en tanto células neuronales PC-12 como en secciones de tejido del cerebro de
ratones se usó un inhibidor no selectivo de N-acetilglucosaminidasa para aumentar los niveles de O-GIcNAc de tau, después de lo cual se observó que los niveles de fosforilación disminuían.21 La implicación de estos resultados colectivos es que manteniendo niveles de O-GIcNAc sanos en los pacientes con AD, tal como inhibiendo la acción de la O-GIcNAcasa, debe ser capaz de bloquearse la hiperfosforilación de tau y todos los efectos asociados de la hiperfosforilación de tau, incluyendo la formación de NFT y efectos aguas abajo. Sin embargo, debido a que el 5 funcionamiento apropiado de las β-hexosaminidasas es crítico, cualquier posible intervención terapéutica para el tratamiento de AD que bloqueara la acción de la O-GIcNAcasa tendría que evitar la inhibición concomitante de las hexosaminidasas A y B.
Las neuronas no almacenan glucosa y, por lo tanto, el cerebro depende de la glucosa suministrada por la sangre para mantener sus funciones metabólicas esenciales. En particular, se ha mostrado que dentro del cerebro la absorción y el 10 metabolismo de la glucosa disminuyen con el envejecimiento.43 Dentro de los cerebros de pacientes con AD ocurren disminuciones notables en la utilización de la glucosa, y se piensa que son una posible causa de neurodegeneración.44 Se piensa que la base para esta disminución del suministro de glucosa en el cerebro con AD45-47 se deriva de cualquiera de los siguientes: disminución del transporte de glucosa,48,49 alteración de la señalización de insulina50,51 y disminución del flujo sanguíneo.52 15
En vista de esta alteración del metabolismo de la glucosa, es útil observar que de toda la glucosa que entra en las células, del 2 al 5 % es desviada en la vía de biosíntesis de la hexosamina, regulando de esta manera las concentraciones celulares del producto final de esta vía, la uridina difosfato-N-acetilglucosamina (UDP-GIcNAc).53 La UDP-GIcNAc es un substrato de la enzima nucleocitoplásmica O-GIcNAc transferasa (OGT),2-5 que actúa para añadir post-traduccionalmente GIcNAc a residuos específicos de serina y treonina de numerosas proteínas 20 nucleocitoplásmicas. La OGT reconoce muchos de sus sustratos54,55 y miembros de unión42,56 a través de sus dominios de repetición de tetratricopéptidos (TPR).57,58 Como se describió anteriormente, la O-GIcNAcasa6,7 elimina esta modificación post-traduccional para liberar proteínas que hacen que la modificación de O-GIcNAc sea un ciclo dinámico que ocurre varias veces durante la vida de una proteína.8 Se ha encontrado la O-GIcNAc en varias proteínas en sitios de fosforilación conocidos,10,37,38,59 que incluyen tau y neurofilamentos.60 Además, la OGT muestra un comportamiento 25 cinético inusual que la hace exquisitamente sensible a las concentraciones intracelulares del sustrato UDP-GIcNAc y, por lo tanto, el suministro de glucosa.41
De acuerdo con las propiedades conocidas de la vía de biosíntesis de la hexosamina, se ha mostrado que las propiedades enzimáticas de la OGT, y la relación recíproca entre la O-GIcNAc y la fosforilación, que disminuyó la disponibilidad de la glucosa en el cerebro, conducen a la hiperfosforilación de tau.44 Por lo tanto, la alteración gradual 30 del transporte y el metabolismo de la glucosa, cualquiera que sea su causa, conduce a una disminución de O-GIcNAc e hiperfosforilación de tau (y otras proteínas). Por consiguiente, la inhibición de la O-GIcNAcasa debe compensar el deterioro del metabolismo de la glucosa relacionado con la edad dentro de los cerebros de individuos sanos, así como de los pacientes que sufren AD o enfermedades neurodegenerativas relacionadas.
Estos resultados sugieren que un mal funcionamiento en los mecanismos que regulan los niveles de O-GIcNAc de tau, 35 puede ser vitalmente importante en la formación de NFT y la neurodegeneración asociada. Buen apoyo para el bloqueo de la hiperfosforilación de tau como una intervención terapéuticamente útil61 proviene de estudios recientes que muestran que cuando ratones transgénicos que albergan tau humana se tratan con inhibidores de cinasa, no desarrollan defectos motores típicos33 y, en otro caso,32 muestran disminución de los niveles de tau insoluble. Estos estudios proporcionan un claro vínculo entre la disminución de los niveles de fosforilación de tau y el alivio de los 40 síntomas de comportamiento tipo AD en un modelo murino de esta enfermedad. De hecho, la modulación farmacológica de la hiperfosforilación de tau se reconoce ampliamente como una estrategia terapéutica válida para el tratamiento de AD y otros trastornos neurodegenerativos.62
Inhibidores de molécula pequeña de O-GIcNAcasa, que limitan la hiperfosforilación de tau, se han considerado para el tratamiento de AD y tauopatías relacionadas.63 Específicamente, el inhibidor de O-GIcNAcasa thiamet-G ha sido 45 implicado en la reducción de la fosforilación de tau en células PC-12 cultivadas en sitios patológicamente relevantes.63 Además, la administración por vía oral de thiamet-G a ratas Sprague-Dawley sanas ha sido implicada en la fosforilación reducida de tau en Thr231, Ser396 y Ser422 tanto en córtex como en hipocampo de rata.63
Existe también una gran cantidad de evidencia que indica que el aumento de los niveles de la modificación de la proteína O-GIcNAc proporcionan protección contra los efectos patogénicos del estrés en el tejido cardiaco, incluyendo 50 el estrés causado por isquemia, hemorragia, choque hipervolémico y paradoja del calcio. Por ejemplo, se ha demostrado que la activación de la vía de biosíntesis de la hexosamina (HBP) mediante la administración de glucosamina ejerce un efecto protector en modelos animales de isquemia/reperfusión,64,70 hemorragia por trauma,71-73 choque hipervolémico74 y paradoja del calcio.64,75 Además, fuerte evidencia indica que estos efectos cardioprotectores están mediados por los niveles elevados de la modificación de la proteína O-GIcNAc. 64,65,67,70,72,75-78 Existe también 55 evidencia de que la modificación de O-GIcNAc desempeña una función en una variedad de enfermedades neurodegenerativas, que incluyen enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.79
Los seres humanos tienen tres genes que codifican enzimas que escinden residuos de β-N-acetil-glucosamina terminales de los glucoconjugados. El primero de estos codifica O-GIcNAcasa. La O-GIcNAcasa es un miembro de la familia 84 de glucósido hidrolasas que incluyen enzimas de organismos tan diversos como patógenos procariotas a humanos (para la clasificación de las familias de glucósido hidrolasas véase Coutinho, P. M. y Henrissat, B. (1999) Carbohydrate-Active Enzymes, servidor en URL: http://afmb.cnrs-mrs.fr/CAZY/.27,28 La O-GIcNAcasa actúa hidrolizando 5 O-GIcNAc de los residuos de serina y treonina de proteínas post-traduccionalmente modificadas.1,6,7,80,81 De acuerdo con la presencia de O-GIcNAc en muchas proteínas intracelulares, la enzima O-GIcNAcasa parece tener una función en la etiología de varias enfermedades que incluyen diabetes tipo II,14,82 AD,16,21,83 y cáncer.22,84. Aunque la O-GIcNAcasa se aisló probablemente antes,18,19 transcurrieron aproximadamente 20 años antes de que se entendiera su función bioquímica en la acción de escindir la O-GIcNAc de los residuos de serina y treonina de las proteínas.6 Más 10 recientemente, la O-GIcNAcasa ha sido clonada,7 parcialmente caracterizada,20 y se ha sugerido que tiene actividad adicional como una histona acetiltransferasa.20 Sin embargo, poco se sabe sobre el mecanismo catalítico de esta enzima.
Los otros dos genes, HEXA y HEXB, codifican enzimas que catalizan la escisión hidrolítica de los residuos de β-N-acetilglucosamina terminales de los glucoconjugados. Los productos génicos de HEXA y HEXB dan 15 predominantemente dos isozimas diméricas, la hexosaminidasa A y la hexosaminidasa B, respectivamente. La hexosaminidasa A (αβ), una isozima heterodimérica, está compuesta por una subunidad α y una β. La hexosaminidasa B (ββ), una isozima homodimérica, está compuesta por dos subunidades β. Las dos subunidades, α y β, poseen un alto nivel de identidad de secuencia. Estas enzimas se clasifican como miembros de la familia 20 de glucósido hidrolasas, y se localizan normalmente dentro de los liposomas. El funcionamiento adecuado de estas β-20 hexosaminidasas lisosomales es crítico para el desarrollo humano, un hecho que es subrayado por las enfermedades genéticas trágicas, las enfermedades de Tay-Sach y de Sandhoff que se derivan de una disfunción, respectivamente, en la hexosaminidasa A y la hexosaminidasa B.85 Estas deficiencias enzimáticas producen una acumulación de glucolípidos y glucoconjugados en los lisosomas, produciendo alteración y deformación neurológica. Los efectos perjudiciales de la acumulación de gangliósidos a nivel organismal están aún sin descubrir.86 25
Como resultado de la importancia biológica de estas β-N-acetil-glucosaminidasas, inhibidores de molécula pequeña de glucosidasas87-90 han recibido una gran atención,91 tanto como herramientas para dilucidar la función de estas enzimas en procesos biológicos, como en el desarrollo de posibles aplicaciones terapéuticas. El control de la función de las glucosidasas usando moléculas pequeñas ofrece varias ventajas con respecto a los estudios de inactivación genética, que incluyen la capacidad de variar rápidamente las dosis o retirar completamente el tratamiento. 30
Sin embargo, un reto importante en el desarrollo de inhibidores para el bloqueo de la función de las glucosidasas de mamífero, incluyendo la O-GIcNAcasa, es el gran número de enzimas funcionalmente relacionadas presentes en los tejidos de los eucariontes superiores. Por consiguiente, el uso de inhibidores no selectivos en el estudio de la función fisiológica celular y organismal de una enzima particular es complicado, debido a que surgen fenotipos complejos de la inhibición concomitante de tales enzimas funcionalmente relacionadas. En el caso de las β-N-acetilglucosaminidasas, 35 muchos compuestos que actúan bloqueando la función de la O-GIcNAcasa son no específicos, y posiblemente actúan inhibiendo las β-hexosaminidasas lisosomales.
Algunos de los inhibidores mejor caracterizados de las β-N-acetil-glucosaminidasas que se han usado en estudios de la modificación post-traduccional de O-GIcNAc dentro de tanto células como tejidos son estreptozotocina (STZ), 2'-metil-α-D-glucopirano-[2,1-d]-Δ2'-tiazolina (NAG-tiazolina) y N-fenilcarbamato de O-(2-acetamido-2-desoxi-D-40 glucopiranosiliden)amino (PUGNAc).14,92-95
La STZ se ha usado desde hace mucho tiempo como un compuesto diabetogénico debido a que tiene un efecto particularmente perjudicial sobre las células β de los islotes.96 La STZ ejerce sus efectos citotóxicos a través de tanto la alquilación del ADN celular,96,97 así como la generación de especies de radicales que incluyen al óxido nítrico.98 la rotura de la cadena de ADN resultante promueve la activación de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP)99, con el 45 efecto neto de agotar los niveles del NAD+ celular y, por último lugar, conducir a la muerte de las células.100,101 Otros investigadores han propuesto más bien que la toxicidad de la STZ es una consecuencia de la inhibición irreversible de la O-GIcNAcasa, que se expresa altamente dentro de las células β de los islotes.92,102 Sin embargo, esta hipótesis ha sido puesta en cuestión por dos grupos de investigación independientes.103,104 Debido a que los niveles celulares de O-GIcNAc en las proteínas aumentan en respuesta a muchas formas de estrés celular,105 parece posible que la STZ 50 produzca aumento en los niveles de modificación de O-GIcNAc sobre las proteínas, induciendo estrés celular en vez de a través de alguna acción directa y específica sobre la O-GIcNAcasa. De hecho, Hanover y colaboradores han mostrado que la STZ funciona como un inhibidor deficiente y un poco selectivo de la O-GIcNAcasa,106 y aunque ha sido propuesto por otros que la STZ actúa inhibiendo irreversiblemente la O-GIcNAcasa,107 no ha habido una demostración clara de este modo de acción. Más recientemente, se ha mostrado que la STZ no inhibe irreversiblemente a la O-55 GIcNAcasa.108
Se ha encontrado que la NAG-tiazolina es un inhibidor potente de las hexosaminidasas de la familia 20,90,109 y más
recientemente, las O-GIcNAcasas de la familia 84.108 A pesar de su potencia, un inconveniente al uso de la NAG-tiazolina en un contexto biológico complejo es que carece de selectividad, y por lo tanto perturba múltiples procesos celulares.
PUGNAc es otro compuesto que sufre el mismo problema de falta de selectividad, y sin embargo goza de uso como un inhibidor de la O- GIcNAcasa humana y las β-hexosaminidasas humanas de la familia 20.111 Se encontró que esta 5 molécula, desarrollada por Vasella y colaboradores, es un inhibidor competitivo potente de las β-N-acetil-glucosaminidasas de Canavalia ensiformis, Mucor rouxii y la β-hexosaminidasa de riñón de bovino.88 Se ha demostrado que la administración de PUGNAc en un modelo de rata de hemorragia por traumatismo, disminuye los niveles circulantes de las citocinas proinflamatorias TNF-α e IL-6.112 Se ha mostrado también que la administración de PUGNAc en un modelo de activación de linfocitos basada en células disminuye la producción de la citocina IL-2.113 10 Estudios posteriores han indicado que PUGNAc puede usarse en un modelo animal para reducir el tamaño del infarto al miocardio después de oclusiones de la arteria coronaria izquierda.114 De significancia particular es el hecho de que la elevación de los niveles de O-GIcNAc mediante la administración de PUGNAc, un inhibidor de la O-GIcNAcasa, en un modelo de rata de hemorragia por traumatismo, mejora la función cardíaca.112,115 Además, la elevación de los niveles de O-GIcNAc por el tratamiento con PUGNAc en un modelo celular de lesión por isquemia/reperfusión usando miocitos 15 ventriculares de ratas neonatales mejoró la viabilidad de las células y redujo la necrosis y apoptosis en comparación con células sin tratar.116
Más recientemente, se ha sugerido que el inhibidor selectivo de la O-GIcNAcasa, NButGT, presenta actividad protectora, en modelos basados en células, de isquemia/reperfusión y estrés celular, incluyendo estrés oxidativo.117 Este estudio sugiere el uso de inhibidores de O-GIcNAcasa para elevar los niveles de la proteína O-GIcNAc y prevenir 20 de esta manera los efectos patógeno del estrés en tejido cardíaco.
Las solicitudes de patente internacional PCT/CA2006/000300, presentada el 1 de marzo de 2006, publicada con el N.º WO 2006/092049 el 8 de septiembre de 2006; PCT/CA2007/001554, presentada el 31 de agosto de 2007, publicada con el N.º WO 2008/025170 el 6 de marzo de 2008; PCT/CA2009/001087, presentada el 31 de julio de 2009, publicada con el N.º WO 2010/012106 el 4 de febrero de 2010; PCT/CA2009/001088, presentada el 31 de julio de 2009, 25 publicada bajo WO 2010/012107 el 4 de febrero de 2010; y PCT/CA2009/001302, presentada el 16 de septiembre de 2009, publicada bajo WO 2010/037207 el 8 de abril de 2010, describen inhibidores selectivos de O-GIcNAcasa.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona, en parte, compuestos para inhibir selectivamente glucosidasas, composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos y compuestos para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades y 30 trastornos relacionados con la deficiencia o expresión en exceso de O-GlcNAcasa, y/o acumulación o deficiencia de O-GIcNAc.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
35
en la que R1 y R2 son H, o R1 es H y R2 es F, o R1 es F y R2 es H, o R1 es OR3 y R2 es H; cada R3 es independientemente H o acilo C1-6; R4 es H y R5 es OR3, o R4 es OR3 y R5 es H; R6 es H, F o OR3; cada R7 es independientemente H o F; cada R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo, o los 40 dos grupos R8 pueden conectarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, dicho anillo opcionalmente independientemente sustituido de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo; con la condición de que cuando R6 sea OR3, cada R7 sea H; y con la condición de que ni R1 ni R6 sean distintos de OR3.
En realizaciones alternativas, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente 45 aceptable del mismo:
en la que R1 y R2 son H y R6 es H, F o OR3; o R1 es H y R2 es F y R6 es H, F o OR3; o R1 es F y R2 es H y R6 es H, F o OR3; o R1 es OR3 y R2 es H y R6 es H o F; cada R3 es independientemente H o acilo C1-6; R4 es H y R5 es OR3; o R4 es OR3 y R5 es H; cada R7 es independientemente H o F; cada R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-5 6 o alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo, o los dos grupos R8 pueden conectarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, dicho anillo opcionalmente independientemente sustituido de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo; con la condición de que cuando R6 sea OR3, cada R7 sea H.
En realizaciones alternativas, la invención proporciona un compuesto de fórmula (la) o una sal farmacéuticamente 10 aceptable del mismo:
en la que R1 y R2 es H y R6 es F; o R1 es H y R2 es F y R6 es H, F o OR3; o R1 es F y R2 es H y R6 es H, F o OR3; o R1 es OR3 y R2 es H y R6 es F; cada R3 es independientemente H o acilo C1-6; cada R7 es independientemente H o F; cada R8 está seleccionado independientemente del grupo los grupos pueden conectarse junto con el átomo de nitrógeno al 15 que están unidos para formar un anillo, dicho anillo opcionalmente independientemente sustituido de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo; con la condición de que cuando R6 sea OR3, cada R7 sea H.
En realizaciones alternativas, la invención proporciona un compuesto de fórmula (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 20
en la que R1 y R2 son H y R6 es H o OR3; o R1 es OR3 y R2 es H y R6 es H; cada R3 es independientemente H o acilo C1-6; cada R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo, o los dos grupos R8 pueden 25 conectarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, dicho anillo opcionalmente independientemente sustituido de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo.
En realizaciones alternativas, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que R1 puede ser H, F o OR3; R2 puede ser H o F; cada R3 es independientemente H o acilo C1-6; R4 es H; R5 es OR3; R6 es H, F o OR3; cada R7 es independientemente H o F; cada R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o 5 más de flúor, OH o metilo, o los dos grupos R8 pueden conectarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, dicho anillo opcionalmente independientemente sustituido de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo; con la condición de que cuando R1 sea OR3, R2 sea H; y con la condición de que cuando R6 sea OR3, cada R7 sea H; y con la condición de que ni R1 ni R6 sean distintos de OR3; y con la condición de que ni R1 ni R2 sean distintos de F. 10
En realizaciones alternativas, el compuesto puede inhibir selectivamente una O-glucoproteína 2-acetamido-2-desoxi-β-D-glucopiranosidasa (O-GlcNAcasa); el compuesto puede unirse selectivamente a una O-GlcNAcasa (por ejemplo, una O-GlcNAcasa de mamífero); el compuesto puede inhibir selectivamente la escisión de un 2-acetamido-2-desoxi-β-D-glucopiranósido (O-GlcNAc); el compuesto puede no inhibir sustancialmente una β-hexosaminidasa de mamífero.
En realizaciones alternativas, un compuesto según la fórmula (Ia) o la fórmula (Ib) puede tener permeabilidad 15 potenciada.
En aspectos alternativos, la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto según la invención, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En aspectos alternativos, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en métodos de inhibición selectiva de una O-GlcNAcasa, o de inhibir una O-GlcNAcasa en un 20 sujeto en necesidad del mismo, o de aumentar el nivel de O-GlcNAc, o de tratar una enfermedad neurodegenerativa, una tauopatía, cáncer o estrés:
en la que R1 y R2 son H, o R1 es H y R2 es F, o R1 es F y R2 es H, o R1 es OR3 y R2 es H; cada R3 es independientemente H o acilo C1-6; R4 es H y R5 es OR3, o R4 es OR3 y R5 es H; R6 es H, F o OR3; cada R7 es 25 independientemente H o F; cada R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo, o los dos grupos R8 pueden conectarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, dicho anillo opcionalmente independientemente sustituido de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más 30 de flúor, OH o metilo; con la condición de que cuando R6 sea OR3, cada R7 sea H; y con la condición de que ni R1 ni R6 sean distintos de OR3. La afección puede ser enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis lateral amiotrófica con deterioro cognitivo (ALSci), demencia con gránulos argirófiros, enfermedad de Bluit, degeneración corticobasal (CBD), demencia pugilística, ovillos neurofibrilares difusos con calcificación, síndrome de Down, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, demencia frontotemporal con parkinsonismo asociado al 35 cromosoma 17 (FTDP-17), enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, parkinsonismo de Guadalupe, enfermedad de Hallevorden-Spatz (neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro tipo 1), atrofia multisistémica, distrofia miotónica, enfermedad de Niemann-Pick (tipo C), degeneración palido-ponto-nigral, complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de Pick (PiD), parkinsonismo postencefalítico (PEP), enfermedades priónicas (incluyendo enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD), 40 insomnio familiar fatal y kuru), gliosis supercortical progresiva, parálisis supranuclear progresiva (PSP), síndrome de Richardson, panencefalitis esclerosante subaguda, demencia solo por ovillos, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, deterioro cognitivo leve (MCI), neuropatía (incluyendo neuropatía periférica, neuropatía
autonómica, neuritis y neuropatía diabética) o glaucoma. El estrés puede ser un trastorno cardíaco, por ejemplo, isquemia; hemorragia; choque hipovolémico; infarto de miocardio; un procedimiento de cardiología intervencionista; cirugía de derivación cardíaca; terapia fibrinolítica; angioplastia; o colocación de prótesis endovascular.
En aspectos alternativos, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una afección mediada por O-GlcNAcasa que excluye una 5 enfermedad neurodegenerativa, una tauopatía, cáncer o estrés:
en la que R1 y R2 son H, o R1 puede ser H y R2 es F, o R1 es F y R2 es H, o R1 es OR3 y R2 es H; cada R3 es independientemente H o acilo C1-6; R4 es H y R5 es OR3, o R4 es OR3 y R5 es H; R6 es H, F o OR3; cada R7 es independientemente H o F; cada R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-6, 10 alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo, o los dos grupos R8 pueden conectarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, dicho anillo opcionalmente independientemente sustituido de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo; con la condición de que cuando R6 sea OR3, cada R7 sea H; y con la condición de que ni R1 ni R6 15 sean distintos de OR3. En algunas realizaciones, la afección puede ser enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, neumonías eosinófilas, hipersensibilidad de tipo retardado, aterosclerosis, enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, o EPI asociada a artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis); anafilaxia sistémica o 20 respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insecto; enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, rechazo del injerto, que incluye rechazo del aloinjerto o enfermedad del injerto contra el huésped; enfermedades inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; espondiloartropatías; esclerodermia; psoriasis (incluyendo psoriasis mediada por linfocitos 25 T) y dermatosis inflamatoria tal como dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, urticaria; vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrotizante, cutánea y por hipersensibilidad); miositis eosinofílica y fascitis eosinofílica; rechazo del injerto, en particular pero no se limitan a, trasplantes de órganos sólidos, tales como trasplantes de corazón, pulmón, hígado, riñón y páncreas (por ejemplo, aloinjertos de riñón y de pulmón); epilepsia; dolor; fibromialgia; accidente cerebrovascular, por ejemplo, neuroprotección tras un accidente cerebrovascular. 30
En realizaciones alternativas, R1 y R2 son H, o R1 es H y R2 es F, o R1 es F y R2 es H, o R1 es OR3 y R2 es H; cada R3 es independientemente H o acilo C1-6; R4 es H y R5 es OR3, o R4 es OR3 y R5 es H; R6 es H, F o OR3; cada R7 es independientemente H o F; cada R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo, o los 35 dos grupos R8 pueden conectarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, dicho anillo opcionalmente independientemente sustituido de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo; con la condición de que cuando R6 sea OR3, cada R7 sea H; y con la condición de que ni R1 ni R6 sean distintos de OR3. La administración puede aumentar el nivel de O-GlcNAc en el sujeto. El sujeto puede ser un ser humano. 40
En aspectos alternativos, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que R1 y R2 es H, o R1 es H y R2 es F, o R1 es F y R2 es H, o R1 es OR3 y R2 es H; cada R3 es independientemente H o acilo C1-6; R4 es H y R5 es OR3, o R4 es OR3 y R5 es H; R6 es H, F o OR3; cada R7 es independientemente H o F; cada R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo, o los 5 dos grupos R8 pueden conectarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, dicho anillo opcionalmente independientemente sustituido de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo; con la condición de que cuando R6 sea OR3, cada R7 sea H; y con la condición de que ni R1 ni R6 sean distintos de OR3, en la preparación de un medicamento. El medicamento puede ser para inhibir selectivamente una O-GlcNAcasa, para aumentar el nivel de O-GlcNAc, para tratar una afección modulada por una O-GlcNAcasa, para 10 tratar una enfermedad neurodegenerativa, una tauopatía, un cáncer o estrés.
En aspectos alternativos, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método de cribado de un inhibidor selectivo de una O-GlcNAcasa, a) poniendo en contacto una primera muestra con un compuesto de prueba; b) poniendo en contacto una segunda muestra con un compuesto de fórmula (I)
15
en la que R1 y R2 son H, o R1 es H y R2 puede ser F, o R1 es F y R2 es H, o R1 es OR3 y R2 es H; cada R3 es independientemente H o acilo C1-6; R4 es H y R5 es OR3, o R4 es OR3 y R5 es H; R6 es H, F o OR3; cada R7 es independientemente H o F; cada R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo, o los 20 dos grupos R8 pueden conectarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, dicho anillo opcionalmente independientemente sustituido de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo; con la condición de que cuando R6 sea OR3, cada R7 sea H; y con la condición de que ni R1 ni R6 sean distintos de OR3; c) determinar el nivel de inhibición de la O-GlcNAcasa en la primera y segunda muestras, en el que el compuesto de prueba es un inhibidor selectivo de una O-GlcNAcasa si el compuesto de prueba presenta la 25 misma inhibición o mayor de la O-GlcNAcasa cuando se compara con el compuesto de fórmula (I).
Este sumario de la invención no describe necesariamente describe todas las características de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La invención proporciona, en parte, compuestos novedosos que son capaces de inhibir una O-glucoproteína 2-acetamido-2-desoxi-β-D-glucopiranosidasa (O-GlcNAcasa). En algunas realizaciones, la O-GlcNAcasa es una O-30 GlcNAcasa de mamífero, tal como una O-GlcNAcasa de rata, ratón o humano.
En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos según la invención presentan permeabilidad potenciada. La permeabilidad puede evaluarse usando una variedad de técnicas experimentales estándar, que incluyen, sin limitación, perfusión in situ, difusión de tejido ex vivo, monocapas de células in vitro (por ejemplo, células Caco-2, células MDCK, células LLC-PK1) y membranas celulares artificiales (por ejemplo, ensayo de PAMPA); técnicas adecuadas para medir 35 permeabilidad eficaz (Pef) o permeabilidad aparente (Pap) se revisan, por ejemplo, por Volpe en The AAPS Journal, 2010, 12(4), 670-678. En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos según la invención muestran permeabilidad potenciada cuando se prueban en uno o más de estos ensayos para determinar Pef o Pap. En algunas realizaciones, un compuesto que presenta permeabilidad potenciada presenta mayor absorción oral. En algunas realizaciones, un compuesto que presenta permeabilidad potenciada presenta mayor penetrancia cerebral cuando se 40 administra in vivo. En algunas realizaciones, un compuesto que presenta permeabilidad potenciada logra mayores concentraciones cerebrales cuando se administra in vivo. En algunas realizaciones, un compuesto que presenta permeabilidad potenciada presenta una mayor relación de concentración cerebral/plasmática cuando se administra in vivo. En algunas realizaciones, “permeabilidad potenciada” significa un aumento en Pef o Pap medido por cualquier valor entre el 10 % y el 100 %, o de cualquier valor entero entre el 10 % y el 100 %, por ejemplo, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 45 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, o más del 100 %, o un aumento de 1 vez, 2 veces o 3 veces, o más, en comparación con un compuesto de referencia adecuado desvelado en, por ejemplo, los documentos WO 2006/092049 o WO 2008/025170. Un compuesto de referencia adecuado puede ser, por ejemplo, (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(hidroximetil)-2-propil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol, o (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol, o (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-50
(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol. En algunas realizaciones, “permeabilidad potenciada” significa un valor de Pap medible (es decir, un valor superior a cero) en el ensayo descrito más adelante para la determinación de Pap en células LLC-PK1. En algunas realizaciones, “permeabilidad potenciada” significa un valor de Pap superior a 2 x 10-6 cm/s en el ensayo descrito más adelante para la determinación de Pap en células LLC-PK1. En algunas realizaciones, “permeabilidad potenciada” significa un valor de Pap superior a 1x10-6 cm/s en el ensayo descrito 5 más adelante para la determinación de Pap en células LLC-PK1. En realizaciones alternativas, “permeabilidad potenciada” significa un valor de Pap en el intervalo 2x10-6 cm/s a 30 x10-6 cm/s en el ensayo descrito más adelante para la determinación de Pap en células LLC-PK1.
En algunas realizaciones, un compuesto según la invención presenta selectividad superior en inhibir una O-GlcNAcasa. En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos según la invención son más selectivos por una O-GlcNAcasa 10 con respecto a una β-hexosaminidasa. En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos inhiben selectivamente la actividad de una O-GlcNAcasa de mamífero con respecto a una β-hexosaminidasa de mamífero. En algunas realizaciones, un inhibidor selectivo de una O-GlcNAcasa no inhibe sustancialmente una β-hexosaminidasa. En algunas realizaciones, la β-hexosaminidasa es una β-hexosaminidasa de mamífero, tal como una β-hexosaminidasa de rata, ratón o humana. Un compuesto que inhibe “selectivamente” una O-GlcNAcasa es un compuesto que inhibe la 15 actividad o función biológica de una O-GlcNAcasa, pero no inhibe sustancialmente la actividad o función biológica de una β-hexosaminidasa. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un inhibidor selectivo de una O-GlcNAcasa inhibe selectivamente la escisión de 2-acetamido-2-desoxi-β-D-glucopiranósido (O-GlcNAc) de polipéptidos. En algunas realizaciones, un inhibidor selectivo de una O-GlcNAcasa se une selectivamente a una O-GlcNAcasa. En algunas realizaciones, un inhibidor selectivo de una O-GlcNAcasa inhibe la hiperfosforilación de una proteína tau y/o inhibe 20 formaciones de NFT. “Inhibe”, “inhibición” o “inhibir” significa una disminución por cualquier valor entre el 10 % y el 90 %, o de cualquier valor entero entre el 30 % y el 60 %, o más del 100 %, o una disminución de 1 vez, 2 veces, 5 veces, 10 veces o más. Debe entenderse que la inhibición no requiere inhibición completa. En algunas realizaciones, un inhibidor selectivo de una O-GlcNAcasa eleva o potencia los niveles de O-GlcNAc, por ejemplo, niveles de polipéptido o de proteína modificado por O-GlcNAc, en células, tejidos u órganos (por ejemplo, en tejido de cerebro, 25 músculo o corazón (cardíaco)) y en animales. Por “elevar” o “potenciar” se indica un aumento por cualquier valor entre el 10 % y el 90 %, o de cualquier valor entero entre el 30 % y el 60 %, o más del 100 %, o un aumento de 1 vez, 2 veces, 5 veces, 10 veces, 15 veces, 25 veces, 50 veces, 100 veces o más. En algunas realizaciones, un inhibidor selectivo de una O-GlcNAcasa presenta una relación de selectividad, como se describe en el presente documento, en el intervalo 10 a 100000, o en el intervalo 100 a 100000, o en el intervalo 1000 a 100000, o al menos 10, 20, 50, 100, 30 200, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 6000, 7000, 10.000, 25.000, 50.000, 75.000, o cualquier valor dentro de o aproximadamente el intervalo descrito.
Uno o más de los compuestos de la presente invención elevan los niveles de O-GlcNAc en polipéptidos o proteínas modificados con O-GlcNAc in vivo, específicamente mediante interacción con una enzima O-GlcNAcasa, y son eficaces en el tratamiento de afecciones que requieren o responden a la inhibición de actividad de O-GlcNAcasa. 35
En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos de la presente invención son útiles como agentes que producen una disminución en la fosforilación de tau y la formación de NFT. En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos son, por tanto, útiles para tratar enfermedad de Alzheimer y tauopatías relacionadas. En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos son así capaces de tratar enfermedad de Alzheimer y tauopatías relacionadas reduciendo la fosforilación de tau y reduciendo la formación de NFT como resultado de aumentar los 40 niveles de O-GlcNAc de tau. En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos producen un aumento en los niveles de modificación de O-GlcNAc en polipéptidos o proteínas modificados con O-GlcNAc y son, por tanto, útiles para el tratamiento de trastornos sensibles a tales aumentos en la modificación de O-GlcNAc; estos trastornos incluyen, sin limitación, enfermedades neurodegenerativas, inflamatorias, cardiovasculares e inmunorreguladoras. En algunas realizaciones, un compuesto también es útil como resultado de otras actividades biológicas relacionadas con su 45 capacidad para inhibir la actividad de enzimas glucosidasa. En realizaciones alternativas, uno o más de los compuestos de la invención son herramientas valiosas en el estudio de la función fisiológica de O-GlcNAc al nivel celular y organismal.
En realizaciones alternativas, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en métodos de mejora o elevación de los niveles de modificación de la proteína O-GlcNAc en sujetos animales, tales como sujetos 50 veterinarios y humanos. En realizaciones alternativas, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en métodos de inhibición selectiva de una enzima O-GlcNAcasa en sujetos animales, tales como sujetos veterinarios y humanos. En realizaciones alternativas, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en métodos de inhibición de la fosforilación de polipéptidos tau, o inhibición de la formación de NFT, en sujetos animales, tales como sujetos veterinarios y humanos. 55
En realizaciones específicas, la invención proporciona compuestos descritos generalmente por la fórmula (I), y las sales y formas enantioméricas de los mismos:
Como se expone en la fórmula (I): R1 y R2 son H, o R1 es H y R2 es F, o R1 es F y R2 es H, o R1 es OR3 y R2 es H; cada R3 es independientemente H o acilo C1-6; R4 es H y R5 es OR3, o R4 es OR3 y R5 es H; R6 es H, F o OR3; cada R7 es independientemente H o F; cada R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o alcoxi C1-6 están 5 opcionalmente sustituidos de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo, o los dos grupos R8 pueden conectarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, dicho anillo opcionalmente independientemente sustituido de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo; con la condición de que cuando R6 sea OR3, cada R7 sea H; y con la condición de que ni R1 ni R6 sean distintos de OR3. 10
En algunas realizaciones, R1 como se expone en la fórmula (I) es H, F, OH o OC(O)R9, en la que R9 es H, alquilo C1-6 o C3-6 cicloalquilo. En algunas realizaciones, R1 es H, F o OH.
En algunas realizaciones, R2 como se expone en la fórmula (I) es H o F.
En algunas realizaciones, R3 como se expone en la fórmula (I) es H o C(O)R9, en la que R9 es H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6. En algunas realizaciones, R3 es H. 15
En algunas realizaciones, R4 como se expone en la fórmula (I) es H, OH, o C(O)R9, en la que R9 es H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6. En algunas realizaciones, R4 es H o OH.
En algunas realizaciones, R5 como se expone en la fórmula (I) es H, OH o OC(O)R9, en la que R9 es H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6. En algunas realizaciones, R5 es H o OH.
En algunas realizaciones, R6 como se expone en la fórmula (I) es H, F, OH o OC(O)R9, en la que R9 es H, alquilo C1-6 o 20 cicloalquilo C3-6. En algunas realizaciones, R6 es H, F o OH.
En algunas realizaciones, cada R7 como se expone en la fórmula (I) es independientemente H o F.
En algunas realizaciones, cada R8 como se expone en la fórmula (I) es independientemente H, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o alcoxi C1-6, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo. En algunas 25 realizaciones, cada R8 es independientemente H, CH3, CH2CH3, (CH2)2CH3, CH2CH=CH2 o CH2C≡CH.
En algunas realizaciones, los dos grupos R8 como se expone en la fórmula (I) pueden conectarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, dicho anillo opcionalmente independientemente sustituido de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo.
En algunas realizaciones, NR82 como se expone en la fórmula (I) está opcionalmente sustituido 30
en la que X es CR102, NR10, O, C=O, O(C=O), (C=O)O, NR10(C=O) o (C=O)NR10; en las que cada R10 es independientemente H o alquilo C1-4; y n es un número entero entre 0 y 3. En algunas realizaciones, NR82 es 1-aziridinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, morfofin-4-ilo, 1-piperizinilo, azetidin-2-on-1-ilo, pirrolidin-2-on-1-ilo, o piperid-2-on-1-ilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, NR82 puede ser o 35
Tabla 1
Ejemplo
Nombre Estructura
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(3aR,5R,6S,7aR)-2-(ethytamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6S,7aR)-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6S,7aR)-2-(dimetilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6S,7aR)-2-amino-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6S,7aR)-5-(hidroximetil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6R,7R,7aR)-2-(etilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6R,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6R,7R,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6R,7R,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6R,7S,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(continuación)
Ejemplo
Nombre Estructura
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(alilamino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-amino-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(azetidin-1-il)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(fluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(fluorometil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(etilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(alilamino)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-amino-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d)tiazol-6,7-diol
(continuación)
Ejemplo
Nombre Estructura
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(prop-2-in-1-ilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(azetidin-1-il)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(3aR,5S,6S,7aR)-5-(difluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5S,6S,7aR)-5-(difluorometil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5S,6R,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(etilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-ditiazol-6-ol
(3aR,5S,6R,7R,7aR)-7-fluoro-5-(fluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5S,6R,7R,7aR)-5-(difluorometil)-7-fluoro-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(continuación)
Ejemplo
Nombre Estructura
(3aR,5S,6R,7S,7aR)-5-(difluorometil)-7-fluoro-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6R,7S,7aR)-2-(etilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6R,7S,7aR)-2-(dimetilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6R,7S,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6R,7S,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(isobutilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5S,6R,7R,7aR)-5-(difluorometil)-7-fluoro-2-(((E)-3-fluoro-2-metilalil)amino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(fluorometil)-2-((4-hidroxibut-2-in-1-il)amino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(3aR,5S,6S,7aR)-2-((2,2-difluoroetoxi)(metil)amino)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazo)-6-ol)
(3aR,5S,6R,7S,7aR)-7-fluoro-2-(3-fluoroazetidin-1-il)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6S,7S,7aR)-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-fluoro-5-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
Como será apreciado por un experto en la materia, la fórmula (I) anterior también puede representarse alternativamente del siguiente modo:
Como se usa en el presente documento, las formas en singular “un”, “una”, “el” y “la” incluyen referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente de otro modo. Por ejemplo, “un compuesto” se refiere a uno o más de tales 5 compuestos, mientras que “la enzima” incluye una enzima particular, además de otros miembros de la familia y equivalentes de la misma como se conoce para aquellos expertos en la materia.
En toda la presente solicitud, se contempla que el término “compuesto” o “compuestos” se refiere a los compuestos tratados en el presente documento e incluye derivados protegidos con acilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. La invención también incluye composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos y un vehículo 10 farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden así producirse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diaestereoméricas y diaestereómeros individuales. Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales que dependen de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada uno de tal centro asimétrico producirá independientemente dos isómeros ópticos y 15 se pretende que todos los posibles isómeros ópticos y diaestereómeros en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados estén incluidos dentro del ámbito de la presente invención. Se indica que cualquier fórmula, estructura o nombre de los compuestos descritos en esta memoria descriptiva que no especifican una estereoquímica particular engloba todos y cada uno de los isómeros existentes, como se ha descrito anteriormente, y mezclas de los mismos en cualquier proporción. Cuando la estereoquímica se especifica, se indica que la invención engloba ese 20 isómero particular en forma pura o como parte de una mezcla con otros isómeros en cualquier proporción.
Ciertos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos, como se describe en el presente documento. Sustituyentes adecuados incluyen: H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), o alquinilo (C2-6) cada uno de los cuales puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, P, N, F, Cl, Br, I o B, y cada uno de los cuales puede estar adicionalmente sustituido, por ejemplo, con =O; o formas opcionalmente sustituido formas de acilo, alquilo, 25 alquenilo o alquinilo y formas de los mismos que contienen heteroátomos en los restos alquilo, alquenilo o alquinilo. Otros sustituyentes adecuados incluyen =O, =NR, halógeno, CN, CF3, CHF2, NO2OR, SR, NR2, N3, COOR y CONR2, en las que R es H o alquilo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo. Si el átomo sustituido es C, los sustituyentes pueden incluir, además de los sustituyentes enumerados anteriormente, halógeno, OOCR, NROCR, en las que R es H o un sustituyente expuesto anteriormente. 30
Por ejemplo, en la fórmula anterior (I), cada grupo acilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o alcoxi C1-6 puede estar independientemente opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas realizaciones, cada grupo acilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o alcoxi C1-6 en la fórmula (I) puede estar sustituido con uno o más sustituyentes inorgánicos; fosforilo; halo; =O; =NR9; OR; alquilo C1-6 o alquenilo C2-6 que opcionalmente contiene uno o más P, N, O, S, N, F, Cl, Br, I o B, y opcionalmente sustituido con halógeno; CN; carbonilo opcionalmente sustituido; 35 NR92; C=NR9; un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido, en las que R9 puede ser H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6. En realizaciones alternativas, cada grupo acilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o alcoxi C1-6 puede estar opcionalmente sustituido de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo. En realizaciones alternativas, cada grupo acilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido en la fórmula (I) puede incluir independientemente uno o más heteroátomos seleccionados de 40 P, O, S, N, F, Cl, Br, I o B.
“Alquilo” se refiere a un grupo de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que incluyen, por ejemplo, de uno a diez átomos de carbono, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. A menos que se establezca de otro modo específicamente en la memoria descriptiva, el grupo alquilo puede estar 45 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en el presente documento. A menos que se establezca de otro modo específicamente en el presente documento, se entiende que la sustitución puede producirse
en cualquier carbono del grupo alquilo.
“Alquenilo” se refiere a un grupo de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace y que incluye, por ejemplo, de dos a diez átomos de carbono, tal como 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo o un doble enlace. A menos que se establezca de otro modo específicamente en la memoria descriptiva, el 5 grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en el presente documento. A menos que se establezca de otro modo específicamente en el presente documento, se entiende que la sustitución puede producirse en cualquier carbono del grupo alquenilo.
“Alquinilo” se refiere a un grupo de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace y que incluye, por ejemplo, de dos a diez átomos de 10 carbono. A menos que se establezca de otro modo específicamente en la memoria descriptiva, el grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en el presente documento.
“Arilo” se refiere a un grupo fenilo, un anillo aromático que incluye 6 átomos de carbono. A menos que se establezca de otro modo específicamente en el presente documento, el término “arilo” pretende incluir grupos arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se describe en el presente documento. 15
“Heteroarilo” se refiere a un grupo de anillo aromático individual que contiene uno o más heteroátomos en el anillo, por ejemplo, N, O, S, que incluye, por ejemplo, 5-6 miembros, tales como 5 o 6 miembros. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,3,5-triazina, imidazol. A menos que se establezca de otro modo específicamente en el presente documento, el término “heteroarilo” pretende incluir grupos 20 heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se describe en el presente documento.
“Acilo” se refiere a un grupo de fórmula -C(O)Ra, en la que Ra es un grupo alquilo C1-10 o cicloalquilo C3-15 como se describe en el presente documento. El (Los) grupo(s) alquilo o cicloalquilo puede(n) estar opcionalmente sustituido(s) como se describe en el presente documento.
“Alcoxi” se refiere a un grupo de fórmula -ORb, en la que Rb es un grupo alquilo C1-10 como se describe en el presente 25 documento. El (Los) grupo(s) alquilo puede(n) estar opcionalmente sustituido(s) como se describe en el presente documento.
“Cicloalquilo” se refiere a un grupo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene, por ejemplo, de 3 a 15 átomos de carbono, y que está saturado y se une al resto de la molécula por un enlace sencillo. A menos que se establezca de otro modo 30 específicamente en el presente documento, el término “cicloalquilo” pretende incluir grupos cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos como se describe en el presente documento.
“Halógeno” se refiere a bromo, cloro, flúor, yodo, etc. En algunas realizaciones, halógenos adecuados incluyen flúor o cloro.
En algunas realizaciones, dos grupos R8 como se expone en la fórmula (I) pueden conectarse junto con el átomo de 35 nitrógeno al que están unidos para formar un anillo. En estas realizaciones, “anillo” se refiere a un grupo monocíclico que contiene nitrógeno estable que tiene 3 a 6 miembros que puede estar saturado o monoinsaturado. En realizaciones alternativas, el anillo puede incluir átomos de C, H y N. En otras realizaciones, el anillo puede incluir heteroátomos, por ejemplo, O y S. Ejemplos de un anillo en estas realizaciones incluyen 1-aziridinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 1-piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-piperizinilo, azetidin-40 2-on-1-ilo, pirrolidin-2-on-1-ilo, piperid-2-on-1-ilo, 1,2-oxazetidin-2-ilo, isoxazolidin-2-ilo y 1,2-oxazinan-2-ilo. El anillo en estas realizaciones puede estar opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que el suceso de circunstancias posteriormente descrito puede o puede no producirse, y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia se produce una o más veces y casos en los que no. Por ejemplo, “alquilo opcionalmente sustituido” significa que el grupo alquilo puede o puede no 45 estar sustituido y que la descripción incluye tanto grupos alquilo sustituidos como grupos alquilo que no tienen sustitución, y que dichos grupos alquilo pueden estar sustituidos una o más veces. Ejemplos de grupos alquilo opcionalmente sustituidos incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, etc., y que incluyen cicloalquilos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.; ejemplos de grupos alquenilo opcionalmente sustituidos incluyen alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-50 ciclohexenilmetilo, etc. En algunas realizaciones, grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos incluyen alquilos o alquenilos C1-6.
Indicaciones terapéuticas
La invención proporciona compuestos de fórmula (I) para su uso en métodos de tratamiento de afecciones que se modulan, directamente o indirectamente, por una enzima O-GlcNAcasa o por niveles de proteína modificada con O-GlcNAc, por ejemplo, una afección que se beneficia por inhibición de una enzima O-GlcNAcasa o por una elevación de los niveles de proteína modificada con O-GlcNAc. Tales afecciones incluyen, sin limitación, glaucoma, esquizofrenia, tauopatías, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, 5 enfermedades asociadas a inflamación, enfermedades asociadas a inmunosupresión y cánceres. Uno o más de los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con la deficiencia o expresión en exceso de O-GlcNAcasa o acumulación o agotamiento de O-GlcNAc, o cualquier enfermedad o trastorno sensible a la terapia de inhibición de glucosidasas. Tales enfermedades y trastornos incluyen, pero no se limitan a, glaucoma, esquizofrenia, trastornos neurodegenerativos, tales como enfermedad de Alzheimer 10 (AD), o cáncer. Tales enfermedades y trastornos también pueden incluir enfermedades o trastornos relacionados con la acumulación o deficiencia en la enzima OGT. También se incluye un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método de protección o tratamiento de células diana que expresan proteínas que se modifican por residuos de O-GlcNAc, la desregulación de cuya modificación produce enfermedad o patología. El término “tratar”, como se usa en el presente documento, incluye tratamiento, prevención y mejora. 15
En realizaciones alternativas, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en métodos de mejora o elevación de los niveles de modificación de la proteína O-GlcNAc en sujetos animales, tales como sujetos veterinarios y humanos. Esta elevación de los niveles de O-GlcNAc puede ser útil para la prevención o tratamiento de enfermedad de Alzheimer; prevención o tratamiento de otras enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington); proporcionar efectos neuroprotectores; prevenir el daño al tejido 20 cardíaco; y tratar enfermedades asociadas a inflamación o inmunosupresión.
En realizaciones alternativas, la invención un compuesto de fórmula (I) para su uso en métodos de inhibición selectiva de una enzima O-GlcNAcasa en sujetos animales, tales como sujetos veterinarios y humanos.
En realizaciones alternativas, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en métodos de inhibición de la fosforilación de polipéptidos tau, o inhibición de la formación de NFT, en sujetos animales, tales como 25 sujetos veterinarios y humanos. Por consiguiente, un compuesto de la invención puede usarse para estudiar y tratar AD y otras tauopatías.
En general, los métodos se efectúan administrando un compuesto según la invención a un sujeto en necesidad del mismo, o poniendo en contacto una célula o una muestra con un compuesto según la invención, por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según la fórmula (I). 30 Más particularmente, son útiles en el tratamiento de un trastorno en el que participa la regulación de la modificación de la proteína O-GlcNAc, o cualquier afección como se describe en el presente documento. Estados de enfermedad de interés incluyen enfermedad de Alzheimer (AD) y tauopatías neurodegenerativas relacionadas, en las que la hiperfosforilación anormal de la proteína tau asociada a microtúbulos participa en la patogénesis de la enfermedad. Un compuesto de fórmula (I) puede usarse para bloquear la hiperfosforilación de tau manteniendo niveles elevados de O-35 GlcNAc en tau, proporcionando así beneficio terapéutico.
La eficacia de un compuesto en el tratamiento de la patología asociada a la acumulación de especies de tau tóxicas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías) puede confirmarse probando la capacidad de un compuesto para bloquear la formación de especies de tau tóxicas en modelos celulares118-120 y/o de animales transgénicos establecidos de enfermedad.32,33 40
Las tauopatías que pueden tratarse con un compuesto de la invención incluyen: enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis lateral amiotrófica con deterioro cognitivo (ALSci), demencia con gránulos argirófiros, enfermedad de Bluit, degeneración corticobasal (CBD), demencia pugilística, ovillos neurofibrilares difusos con calcificación, síndrome de Down, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, demencia frontotemporal con parkinsonismo asociado al cromosoma 17 (FTDP-17), enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, 45 parkinsonismo de Guadalupe, enfermedad de Hallevorden-Spatz (neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro tipo 1), atrofia multisistémica, distrofia miotónica, enfermedad de Niemann-Pick (tipo C), degeneración palido-ponto-nigral, complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de Pick (PiD), parkinsonismo postencefalítico (PEP), enfermedades priónicas (incluyendo enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD), insomnio familiar fatal y kuru), gliosis supercortical progresiva, parálisis supranuclear 50 progresiva (PSP), síndrome de Richardson, panencefalitis esclerosante subaguda, demencia solo por ovillos y glaucoma.
Uno o más de los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con daño o estrés tisular, estimulación de células o promoción de la diferenciación de células. Por consiguiente, en algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención puede usarse para proporcionar beneficio terapéutico en 55 una variedad de afecciones o procedimientos médicos que implican estrés en tejido cardíaco, que incluyen, pero no se limita a: isquemia; hemorragia; choque hipovolémico; infarto de miocardio; un procedimiento de cardiología
intervencionista; cirugía de derivación cardíaca; terapia fibrinolítica; angioplastia; y colocación de prótesis endovascular.
La eficacia de un compuesto en el tratamiento de la patología asociada a estrés celular (incluyendo isquemia, hemorragia, choque hipovolémico, infarto de miocardio y otros trastornos cardiovasculares) puede confirmarse probando la capacidad de un compuesto para prevenir el daño celular en ensayos de estrés celular establecido,105,116,117 y para prevenir el daño tisular y promover la recuperación funcional en modelos animales de 5 isquemia-reperfusión,70,114 y hemorragia por traumatismo.72,112,115
Pueden usarse compuestos que inhiben selectivamente la actividad de O-GlcNAcasa para el tratamiento de enfermedades que están asociadas a inflamación, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, neumonías eosinófilas, hipersensibilidad de tipo retardado, aterosclerosis, enfermedad pulmonar 10 intersticial (EPI) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, o EPI asociada a artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis); anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insecto; enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, rechazo del injerto, 15 que incluye rechazo del aloinjerto o enfermedad del injerto contra el huésped; enfermedades inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; espondiloartropatías; esclerodermia; psoriasis (incluyendo psoriasis mediada por linfocitos T) y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, urticaria; vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrotizante, cutánea y por hipersensibilidad); miositis eosinofílica, fascitis eosinofílica; y cánceres. 20
Además, pueden usarse compuestos que afectan los niveles de modificación de la proteína O-GlcNAc para el tratamiento de enfermedades asociadas a inmunosupresión, tales como en individuos que reciben quimioterapia, radioterapia, cicatrización potenciada y tratamiento de quemaduras, terapia para enfermedad autoinmunitaria u otra farmacoterapia (por ejemplo, terapia con corticosteroides) o combinación de fármacos convencionales usados en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y rechazo de injerto/trasplante, que producen inmunosupresión; o 25 inmunosupresión debida a deficiencia congénita en la función de receptores u otras causas.
Uno o más de los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, que incluyen enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. Otras afecciones que pueden tratarse son aquellas desencadenadas, afectadas o correlacionadas de otra forma con niveles de modificación de la O-GlcNAc post-traduccional. Se espera que uno o más de los compuestos de la presente invención puedan ser 30 útiles para el tratamiento de tales afecciones y en particular, pero no se limitan a, las siguientes para las que se ha establecido una asociación con niveles de O-GlcNAc en proteínas: rechazo del injerto, en particular, pero no se limita a, trasplantes de órganos sólidos, tales como trasplantes de corazón, pulmón, hígado, riñón y páncreas (por ejemplo, aloinjertos de riñón y de pulmón); cáncer, en particular, pero no se limita a, cáncer de mama, pulmón, próstata, páncreas, colon, recto, vejiga, riñón, ovario; además de linfoma no Hodgkin y melanoma; epilepsia, dolor, fibromialgia, 35 o accidente cerebrovascular, por ejemplo, para neuroprotección tras un accidente cerebrovascular.
Composiciones farmacéuticas y veterinarias, dosificaciones y administración
Se contempla que las composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos según la invención, o para su uso según la invención, están dentro del alcance de la invención. En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). 40
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, solvatos y derivados son útiles debido a que tienen actividad farmacológica en animales, que incluyen seres humanos. En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos según la invención son estables en plasma, cuando se administran a un sujeto.
En algunas realizaciones, un compuesto según la invención, o para su uso según la invención, puede proporcionarse en combinación con cualquier otro agente activo o composición farmacéutica en la que tal terapia combinada es útil 45 para modular la actividad de O-GlcNAcasa, por ejemplo, para tratar enfermedades neurodegenerativas, inflamatorias, cardiovasculares o inmunorreguladoras, o cualquier afección descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto según la invención, o para su uso según la invención, puede proporcionarse en combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o tratamiento de enfermedad de Alzheimer. Ejemplos de tales agentes incluyen, sin limitación, 50
 inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChEI) tales como Aricept® (donepezilo), Exelon® (rivastigmina), Razadyne® (Razadyne ER®, Reminil®, Nivalin®, galantamina), Cognex® (tacrina), dimebon, huperzina A, fenserina, Debio-9902 SR (ZT-1 SR), zanapezilo (TAK0147), ganstigmina, NP7557, etc.;
 antagonistas de los receptores de NMDA tales como Namenda® (Axura®, Akatinol®, Ebixa®, memantina),
dimebon, SGS-742, neramexano, Debio-9902 SR (ZT-1 SR), etc.;
 inhibidores y/o moduladores de la gamma-secretasa tales como Flurizan™ (tarenflurbilo, MPC-7869, R-flurbiprofeno), LY450139, MK 0752, E2101, BMS-289948, BMS-299897, BMS-433796, LY-411575, GSI-136, etc.;
 inhibidores de la beta-secretasa tales como ATG-Z1, CTS-21166, etc.; 5
 activadores de la alfa-secretasa, tales como NGX267, etc.;
 inhibidores de la agregación y/o fibrilación de amiloide-β tales como Alzhemed™ (3APS, tramiprosato, ácido 3-amino-1-propanosulfónico), AL-108, AL-208, AZD-103, PBT2, Cereact, ONO-2506PO, PPI-558, etc.;
 inhibidores de la agregación de tau tales como azul de metileno, etc.;
 estabilizadores de microtúbulos tales como AL-108, AL-208, paclitaxel, etc.; 10
 inhibidores de RAGE, tales como TTP488, etc.;
 antagonistas de los receptores de 5-HT1a tales como xaliproden, lecozotan, etc.;
 antagonistas de los receptores de 5-HT4 tales como PRX-03410, etc.;
 inhibidores de cinasas tales como SRN-003-556, amfurindamida, LiCl, AZD1080, NP031112, SAR-502250, etc.; 15
 anticuerpos anti-Aβ monoclonales humanizados tales como bapineuzumab (AAB-001), LY2062430, RN1219, ACU-5A5, etc.;
 vacunas de amiloide tales como AN-1792, ACC-001, etc.;
 agentes neuroprotectores tales como cerebrolisina, AL-108, AL-208, huperzina A, etc.;
 antagonistas de los canales de calcio tipo L tales como MEM-1003, etc.; 20
 antagonistas de los receptores nicotínicos tales como AZD3480, GTS-21, etc.;
 agonistas de los receptores nicotínicos tales como MEM 3454, nefiracetam, etc.;
 agonistas gamma de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) tales como Avandia® (rosglitazona), etc.;
 inhibidores de la fosfodiesterasa IV (PDE4) tales como MK-0952, etc.; 25
 terapia de reemplazo hormonal tal como estrógeno (Premarin), etc.;
 inhibidores de la monoamina oxidasa (MAO) tales como NS2330, rasagilina (Azilect®), TVP-1012, etc.;
 moduladores del receptor de AMPA tales como Ampalex (CX 516), etc.;
 factores de crecimiento nervioso o potenciadores de NGF tales como CERE-110 (AAV-NGF), T-588, T-817MA, etc.; 30
 agentes que previenen la liberación de hormona luteinizante (LH) por la glándula pituitaria tales como leuprolida (VP-4896), etc.;
 moduladores de los receptores GABA tales como AC-3933, NGD 97-1, CP-457920, etc.;
 agonistas inversos de receptores de benzodiazepina tales como SB-737552 (S-8510), AC-3933, etc.;
 agentes liberadores de noradrenalina tales como T-588, T-817MA, etc. 35
Debe entenderse que la combinación de compuestos según la invención, o para su uso según la invención, con agentes de Alzheimer no se limita a los ejemplos descritos en el presente documento, sino que incluye la combinación con cualquier agente útil para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. La combinación de compuestos según la invención, o para su uso según la invención, y otros agentes de Alzheimer puede administrarse por separado o conjuntamente. La administración de un agente puede ser antes de, simultánea a, o posterior a la administración de 40
otro(s) agente(s).
Un compuesto puede suministrarse como un “profármaco” o formas protegidas, que liberan el compuesto después de la administración a un sujeto. Por ejemplo, un compuesto puede llevar un grupo protector que se escinde mediante hidrólisis en líquidos corporales, por ejemplo, en la circulación sanguínea, liberando así el compuesto activo u oxidándose o reduciéndose en líquidos corporales para liberar el compuesto. Por consiguiente, un “profármaco” 5 pretende indicar un compuesto que puede convertirse bajo condiciones fisiológicas o por solvólisis en un compuesto biológicamente activo de la invención. Así, el término “profármaco” se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto en necesidad del mismo, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la invención. Los profármacos normalmente se transforman rápidamente in vivo para dar el compuesto parental de la invención, por 10 ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. El compuesto de profármaco frecuentemente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos o liberación retardada en un sujeto.
El término “profármaco” también pretende incluir cualquier vehículo covalentemente unido que libere el compuesto activo de la invención in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto. Pueden prepararse profármacos de un compuesto de fórmula (I) modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de fórmula (I) de tal forma que 15 las modificaciones se escindan, tanto en manipulación rutinaria como in vivo, dando el compuesto parental de fórmula (I). Los profármacos incluyen compuestos de fórmula (I) en la que un grupo hidroxi, amino o mercapto está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto de la invención se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de alcohol y acetamida, formamida, y 20 derivados de benzamida de grupos funcionales amina en uno o más de los compuestos de fórmula (I).
Una discusión de profármacos puede encontrarse en “Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design”, H.J. Smith, Wright, Segunda Edición, London (1988); Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam); The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996); A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 191 25 (Harwood Academic Publishers, 1991); Higuchi, T., et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14; o en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Formas de profármaco adecuadas de uno o más de los compuestos de fórmula (I) incluyen realizaciones en las que uno o más R3 como se expone en la fórmula (I) es (CO)R, en la que R es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo 30 opcionalmente sustituido. En estos casos, los grupos éster pueden hidrolizarse in vivo (por ejemplo, en fluidos corporales), liberando los compuestos activos en los que cada R3 es H. Profármacos preferidos incluyen compuestos de fórmula (I) en los que uno o más R3 es C(O)CH3.
Los compuestos según la invención, o para su uso según la invención, pueden proporcionarse solos o en combinación con otros compuestos en presencia de un liposoma, un adyuvante, o cualquier vehículo, diluyente o excipiente 35 farmacéuticamente aceptable, en una forma adecuada para administración a un sujeto tal como un mamífero, por ejemplo, seres humanos, ganado vacuno, ovejas, etc. Si se desea, el tratamiento con un compuesto según la invención puede combinarse con terapias más tradicionales y existentes para las indicaciones terapéuticas descritas en el presente documento. Los compuestos según la invención pueden proporcionarse crónicamente o intermitentemente. Administración “crónica” se refiere a la administración del (de los) compuesto(s) en un modo continuo, a diferencia de 40 un modo aguado, para mantener el efecto terapéutico inicial (actividad) durante un periodo de tiempo prolongado. La administración “intermitente” es el tratamiento que no se hace consecutivamente sin interrupción, sino que es de naturaleza cíclica. Debe entenderse que los términos “administración”, “administrable” o “administrar”, como se usan en el presente documento, significan proporcionar un compuesto de la invención al sujeto en necesidad de tratamiento.
“Vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable” incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, 45 excipiente, deslizante, edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del aroma, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, disolvente o emulsionante que ha sido autorizado, por ejemplo, por la Agencia Estadounidense del Medicamento u otra agencia gubernamental por ser aceptable para su uso en seres humanos o animales domésticos.
Un compuesto de la presente invención puede administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En 50 tales casos, las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden comprender una sal de un compuesto tal, preferentemente una sal fisiológicamente aceptable, que se conoce en la técnica. En algunas realizaciones, el término “sal farmacéuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, significa un principio activo que comprende compuestos de fórmula I usados en forma de una sal del mismo, particularmente en la forma de sal confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con la forma libre del 55 principio activo u otra forma de sal previamente desvelada.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” incluye tanto sales de adición de ácido como de base. Una “sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otro modo no deseables, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido 5 maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares.
Una “sal de adición de base farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo no deseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Sales derivada de bases inorgánicas 10 incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que existen de forma natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, 15 etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina, y similares. Bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
Así, el término “sal farmacéuticamente aceptable” engloba todas las sales aceptables que incluyen, pero no se limitan 20 a, acetato, lactobionato, bencenosulfonato, laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bisulfato, mandelato, bitartarato, mesilato, borato, metilbromuro, bromuro, metilnitrito, edetato de calcio, metilsulfato, camsilato, mucato, carbonato, napsilato, cloruro, nitrato, clavulanato, N-metilglucamina, citrato, sal de amonio, diclorhidrato, oleato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato, fosfato/difosfato, gluceptato, poligalacturonato, gluconato, salicilato, glutamato, estearato, glicolilarsanilato, sulfato, hexilresorcinato, 25 subacetato, hidrabamina, succinato, bromhidrato, tannato, clorhidrato, tartrato, hidroxinaftoato, teoclato, yoduro, tosilato, isotionato, triethyoduro, lactato, panoato, valerato, y similares.
Sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la presente invención pueden usarse como una dosificación para modificar las características de solubilidad o hidrólisis, o pueden usarse en formulaciones de liberación sostenida o de profármaco. Por tanto, las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la presente invención pueden 30 incluir aquellas formadas a partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, cinc, y a partir de bases tales como amoniaco, etilendiamina, N-metil-glutamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetil-amina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano e hidróxido de tetrametilamonio.
Las formulaciones farmacéuticas normalmente incluirán uno o más vehículos aceptables para el modo de 35 administración de la preparación, sea mediante inyección, inhalación, administración tópica, lavado, u otros modos adecuados para el tratamiento seleccionado. Vehículos adecuados son aquellos conocidos en la técnica para su uso en tales modos de administración.
Composiciones farmacéuticas adecuadas pueden formularse por medios conocidos en la técnica y su modo de administración y dosis determinada por el médico habitual. Para administración parenteral, un compuesto puede 40 disolverse en agua estéril o solución salina o un vehículo farmacéuticamente aceptable usado para administración de compuestos no solubles en agua tales como aquellos usados para vitamina K. Para administración enteral, el compuesto puede administrarse en un comprimido, cápsula o disuelto en forma líquida. La tabla o cápsula puede estar recubierta entéricamente, o en una formulación para liberación sostenida. Se conocen muchas formulaciones adecuadas, que incluyen, micropartículas poliméricas o de proteína que encapsulan un compuesto que va a liberarse, 45 pomadas, geles, hidrogeles, o disoluciones que pueden usarse tópicamente o localmente que administran un compuesto. Puede emplearse un parche o implante de liberación sostenida para proporcionar liberación durante un periodo de tiempo prolongado. Muchas técnicas conocidas para los médicos habituales se describen en Remington: the Science & Practice of Pharmacy por Alfonso Gennaro, 20th ed., Williams & Wilkins, (2000). Las formulaciones para administración parenteral pueden contener, por ejemplo, excipientes, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, 50 aceites de origen vegetal o naftalenos hidrogenados. Pueden usarse polímero de lactida biodegradable biocompatible, copolímero de lactida/glicolida, o copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno para controlar la liberación de un compuesto. Otros sistemas de administración parenteral posiblemente útiles para compuestos moduladores incluyen partículas de copolímero de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas. Las formulaciones para inhalación pueden contener excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser 55 disoluciones acuosas que contienen, por ejemplo, polioxietilen-9-lauril éter, glucocolato y desoxicolato, o puede ser disoluciones aceitosas para administración en forma de gotas nasales, o como un gel.
Un compuesto o una composición farmacéutica según la presente invención puede administrarse por vía oral o no oral, por ejemplo, inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intracisternal, inyección subcutánea, vías transdérmica o transmucosa. En algunas realizaciones, un compuesto o composición farmacéutica según la presente invención o para su uso en la presente invención puede administrarse por medio de un dispositivo médico o aparato tal como un implante, injerto, próstesis, próstesis endovascular, etc. Pueden concebirse implantes que están previstos 5 para contener y liberar tales compuestos o composiciones. Un ejemplo sería un implante hecho de un material polimérico adaptado para liberar el compuesto durante un periodo de tiempo. Un compuesto puede administrarse solo o como una mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, etc.; formulaciones líquidas tales como jarabes, inyecciones, etc.; inyecciones, gotas, supositorios, pesarios. En algunas realizaciones, los compuestos o composiciones farmacéuticas 10 según la presente invención o para su uso en la presente invención pueden administrarse por espray para inhalación, vías nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica, y pueden formularse, solos o juntos, en formulaciones unitarias de dosificación adecuadas que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales apropiados para cada vía de administración.
Un compuesto de la invención puede usarse para tratar animales, que incluyen ratones, ratas, caballos, ganado 15 vacuno, ovejas, perros, gatos y monos. Sin embargo, un compuesto de la invención también puede usarse en otros organismos, tales como especies aviares (por ejemplo, pollos). Uno o más de los compuestos de la invención también puede ser eficaz para su uso en seres humanos. El término “sujeto”, o alternativamente denominado en el presente documento “paciente”, pretende denominar un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un ser humano, que ha sido el objetivo del tratamiento, observación o experimento. Sin embargo, uno o más de los 20 compuestos, métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de animales. Por consiguiente, como se usa en el presente documento, un “sujeto” puede ser un ser humano, primate no humano, rata, ratón, vaca, caballo, cerdo, ovejas, cabra, perro, gato, etc. Puede sospecharse que el sujeto tiene o está en riesgo de tener una afección que requiere modulación de la actividad de O-GlcNAcasa.
Una “cantidad eficaz” de un compuesto según la invención incluye una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad 25 profilácticamente eficaz. Una “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad eficaz, a dosificaciones y durante periodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado, tal como inhibición de una O-GlcNAcasa, elevación de los niveles de O-GlcNAc, inhibición de la fosforilación de tau, o cualquier afección descrita en el presente documento. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto puede variar según factores tales como el estado de enfermedad, edad, sexo y peso del individuo, y la capacidad del compuesto para provocar una 30 respuesta deseada en el individuo. Las pautas de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad terapéuticamente eficaz también es una a la que cualquier efecto tóxico o perjudicial del compuesto sea sobrepasado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una “cantidad profilácticamente eficaz” se refiere a una cantidad eficaz, a dosificaciones y durante periodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado profiláctico deseado, tal como la inhibición de una O-GlcNAcasa, elevación de los niveles de O-GlcNAc, inhibición de la 35 fosforilación de tau, o cualquier afección descrita en el presente documento. Normalmente, se usa una dosis profiláctica en sujetos antes de o en una fase más temprana de la enfermedad, de manera que una cantidad profilácticamente eficaz pueda ser inferior a una cantidad terapéuticamente eficaz. Un intervalo adecuado para cantidades terapéuticamente o profilácticamente eficaces de un compuesto puede ser cualquier número entero de 0,1 nM-0,1 M, 0,1 nM-0,05 M, 0,05 nM-15 µM o 0,01 nM-10 µM. 40
En realizaciones alternativas, en el tratamiento o la prevención de afecciones que requieren la modulación de la actividad de O-GlcNAcasa, un nivel de dosificación apropiada generalmente será aproximadamente 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal del sujeto por día, y puede administrarse en dosis únicas o múltiples dosis. En algunas realizaciones, el nivel de dosificación será aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg por día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular pueden variarse y 45 dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico usado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el paciente que recibe la terapia.
Debe observarse que los valores de dosificación pueden variar con la gravedad de la afección que va a aliviarse. Para 50 cualquier sujeto particular, pueden ajustarse pautas de dosificación específicas con el tiempo según las necesidades individuales y el criterio profesional de la persona que administra o que supervisa la administración de las composiciones. Los intervalos de dosificación expuestos en el presente documento son a modo de ejemplo solo y no limitan los intervalos de dosificación que pueden ser seleccionados por profesionales médicos. La cantidad de compuesto(s) activo(s) en la composición puede variar según factores tales como el estado de enfermedad, edad, sexo 55 y peso del sujeto. Las pautas de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse un único bolo, pueden administrarse varias dosis divididas con el tiempo o la dosis puede reducirse o aumentarse proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Puede ser ventajoso formular las composiciones parenterales en forma unitaria de dosificación para facilitar la administración y
uniformidad de la dosificación. En general, los compuestos de la invención deben usarse sin causar toxicidad sustancial, y como se describe en el presente documento, uno o más de los compuestos presentan un perfil de seguridad adecuado para uso terapéutico. La toxicidad de un compuesto de la invención puede determinarse usando técnicas convencionales, por ejemplo, probando en cultivos celulares o animales experimentales y determinando el índice terapéutico, es decir, la relación entre la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la DL100 (la dosis 5 letal para el 100 % de la población). En algunas circunstancias, sin embargo, tales como en patologías graves, puede ser necesario administrar excesos sustanciales de las composiciones.
En los compuestos de fórmula genérica (I), los átomos pueden presentar sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos puede enriquecerse artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico predominantemente 10 encontrado en la naturaleza. Por ejemplo, formas isotópicas diferentes de hidrógeno (H) incluyen protio (1H), deuterio (2H) y tritio (3H). El protio es el isótopo del hidrógeno predominante encontrado en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas, tales como aumento de la semivida in vivo o reducción de los requisitos de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como patrón para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos isotópicamente enriquecidos dentro de la fórmula genérica (I) pueden prepararse sin 15 excesiva experimentación por técnicas convencionales muy conocidas para aquellos expertos en la materia o por procesos análogos a aquellos descritos en los esquemas y ejemplos en el presente documento usando reactivos y/o productos intermedios isotópicamente enriquecidos apropiados.
Otros usos y ensayos
Un compuesto de fórmula (I) puede usarse en ensayos de cribado para compuestos que modulan la actividad de 20 enzimas glucosidasa, preferentemente la enzima O-GlcNAcasa. La capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la escisión de O-GlcNAc dependiente de O-GlcNAcasa de un sustrato modelo puede medirse usando cualquier ensayo, como se describe en el presente documento o es conocido para un experto habitual en la materia. Por ejemplo, puede usarse un ensayo de fluorescencia o basado en UV conocido en la técnica. Un “compuesto de prueba” es cualquier compuesto químico que existe de forma natural o artificialmente derivado. Los compuestos de prueba 25 pueden incluir, sin limitación, péptidos, polipéptidos, moléculas orgánicas sintetizadas, moléculas orgánicas que existen de forma natural, y moléculas de ácidos nucleicos. Un compuesto de prueba puede “competir” con un compuesto conocido tal como un compuesto de fórmula (I) por, por ejemplo, interfiriendo con la inhibición de la escisión de O-GlcNAc dependiente de O-GlcNAcasa o interfiriendo con cualquier respuesta biológica inducida por un compuesto de fórmula (I). 30
Generalmente, un compuesto de prueba puede presentar cualquier valor entre el 10 % y el 200 %, o más del 500 %, de modulación cuando se compara con un compuesto de fórmula (I) u otro compuesto de referencia. Por ejemplo, un compuesto de prueba puede presentar al menos cualquier número entero positivo o negativo del 10 % al 200 % de modulación, o al menos cualquier número entero positivo o negativo del 30 % al 150 % de modulación, o al menos cualquier número entero positivo o negativo del 60 % al 100 % de modulación, o cualquier número entero positivo o 35 negativo superior al 100 % de modulación. Un compuesto que es un modulador negativo disminuirá en general la modulación con respecto a un compuesto conocido, mientras que un compuesto que es un modulador positivo aumentará en general la modulación con respecto a un compuesto conocido.
En general, los compuestos de prueba se identifican de grandes bibliotecas de tanto productos naturales como extractos sintéticos (o semi-sintéticos) o bibliotecas químicas según métodos conocidos en la técnica. Aquellos 40 expertos en el campo del descubrimiento y desarrollo de fármacos entenderá que la fuente precisa de extractos o compuestos de prueba no es crítica para el (los) método(s) de la invención. Por consiguiente, prácticamente puede cribarse cualquier número de extractos o compuestos químicos usando los métodos a modo de ejemplo descritos en el presente documento. Ejemplos de tales extractos o compuestos incluyen, pero no se limitan a, extractos basados en planta, hongos, procariotas o animales, caldos de fermentación y compuestos sintéticos, además de modificación de 45 compuestos existentes. También están disponibles numerosos métodos para generar síntesis al azar o dirigida (por ejemplo, semi-síntesis o síntesis total) de cualquier número de compuestos químicos, que incluyen, pero no se limitan a, compuestos basados en sacáridos, lípidos, péptidos y ácidos nucleicos. Están comercialmente disponibles bibliotecas de compuestos sintéticos. Alternativamente, están comercialmente disponibles bibliotecas de compuestos naturales en forma de extractos bacterianos, fúngicos, de planta y animales de varias fuentes, que incluye Biotics 50 (Sussex, RU), Xenova (Slough, RU), Harbor Branch Oceanographic Institute (Ft. Pierce, FL, EE.UU.) y PharmaMar, MA, EE.UU.. Además, se producen bibliotecas naturales y sintéticamente producidas, si se desea, según métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por métodos de extracción y fraccionamiento convencionales. Además, si se desea, cualquier biblioteca o compuesto se modifica fácilmente usando métodos químicos, físicos o bioquímicos convencionales. 55
Cuando se encuentra que un extracto en bruto modula la inhibición de la escisión de O-GlcNAc dependiente de O-GlcNAcasa, o cualquier respuesta biológica inducida por un compuesto de fórmula (I), es necesario el fraccionamiento
adicional del extracto principal positivo para aislar los constituyentes químicos responsables del efecto observado. Así, el objetivo del proceso de extracción, fraccionamiento y purificación es la cuidadosa caracterización e identificación de una entidad química dentro del extracto en bruto que tenga actividades inhibidoras de O-GlcNAcasa. Pueden usarse los mismos ensayos descritos en el presente documento para la detección de actividades en mezclas de compuestos para purificar el componente activo y para probar derivados del mismo. Se conocen en la técnica métodos de 5 fraccionamiento y purificación de tales extractos heterogéneos. Si se desea, los compuestos que demostraron ser agentes útiles para el tratamiento se modifican químicamente según métodos conocidos en la técnica. Los compuestos identificados por ser de valor terapéutico, profiláctico, diagnóstico, u otro valor, pueden analizarse posteriormente usando un modelo animal adecuado, como se describe en el presente documento y se conoce en la técnica.
En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos son útiles en el desarrollo de modelos animales para estudiar 10 enfermedades o trastornos relacionados con deficiencias en O-GlcNAcasa, expresión en exceso de O-GlcNAcasa, acumulación de O-GlcNAc, agotamiento de O-GlcNAc, y para estudiar el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con deficiencia o expresión en exceso de O-GlcNAcasa, o acumulación o agotamiento de O-GlcNAc. Tales enfermedades y trastornos incluyen enfermedades neurodegenerativas, que incluyen enfermedad de Alzheimer, y cáncer. 15
Diversas realizaciones alternativas y ejemplos de la invención se describen en el presente documento. Estas realizaciones y ejemplos son ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar realizaciones de la invención y no pretenden interpretarse de una manera limitante. 20
Abreviaturas
ABCN = 1,1'-azobis(ciclohexano-carbonitrilo)
AcCl = cloruro de acetilo
AcOH = ácido acético
BCl3 = tricloruro de boro 25
BnBr = bromuro de bencilo
Boc2O = dicarbonato de di-terc-butilo
BzCl = cloruro de benzoílo
DAST = trifluoruro de dietilaminoazufre
DCM = diclorometano 30
DIPEA = diisopropiletilamina
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMP = peryodinano de Dess-Martin
Et3N = trietilamina 35
Et2O = dietil éter
TBDMSCl = cloruro de terc-butildimetilsililo
TBAF = fluoruro de tetra-n-butilamonio
TFA = ácido 2,2,2-trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano 40
tio-CDI = 1,1'-tiocarbonildiimidazol
Ejemplo 1
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
A una suspensión de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (35,0 g, 141 mmoles) en DMF (300 ml) enfriada a 15 ºC, se añadió DIPEA (6,0 ml), Boc2O (61,5 g, 282 mmoles) y 5 MeOH (6,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y entonces se añadió MeOH (50 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida a ∼35 ºC. El residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos 1:1, luego MeOH/DCM, 1:5), seguido de recristalización en EtOAc/hexanos, proporcionando ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-dihidroxi-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(etil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (31,5 g, rendimiento del 64 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,12 10 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 4,23-4,22 (m, 1H), 4,17-4,14 (m, 1H), 3,91-3,86 (m, 2H), 3,81-3,77 (m, 3H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,17-3,16 (m, 1H, OH), 1,53 (s, 9H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
A una disolución del material anterior (5,0 g, 14,4 mmoles) en DMF (25 ml) se añadió imidazol (1,57 g, 23,1 mmoles) y TBDMSCl (2,82 g, 18,7 mmoles). La mezcla de reacción agitada a temperatura ambiente durante 30 h se diluyó con EtOAc (100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NH4Cl sat., salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se 15 concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:1), dando ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6,7-dihidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(etil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (5,08 g, 76 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,12 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,16 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 4,10-4,04 (m, 2H), 3,91-3,85 (m, 3H), 3,65-3,62 (m, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,26 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). 20
A una disolución del material anterior (1,15 g, 2,5 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (0,092 g, 0,25 mmoles) en DMF (25 ml) a 0 ºC se añadió NaH (60 %, 0,3 g, 7,5 mmoles) seguido de cloruro de p-metoxibencilo (1,02 ml, 7,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 6 h, se diluyó con Et2O (50 ml) y se extinguió con agua (5 ml). La capa de éter se lavó adicionalmente con NH4Cl sat., salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. Se aisló una mezcla de dos productos, ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6-((terc-butildimetilsilil)oxi)-7-((4-25 metoxibencil)oxi)-5-((4-metoxifenoxi)metil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(etil)carbamato de terc-butilo y ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6,7-bis((4-metoxibencil)oxi)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(etil)carbamato de terc-butilo (1,6 g, 66 %) en una relación 1:2, respectivamente, como se indica por RMN 1H.
A una disolución de la mezcla anterior (1,58 g, 2,26 mmoles) en THF (15 ml) se añadió disolución 1 M de TBAF (4,0 ml, 30 4 mmoles) a 0 ºC y la mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó con EtOAc (50 ml), la fase orgánica se lavó con NH4Cl sat., se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo en bruto se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:2), dando etil((3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(hidroximetil)-6,7-bis((4-metoxibencil)oxi)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo (0,75 g, 56 %) como un sólido gomoso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,30 (d, J = 8,6, 2H), 7,15 (d, J = 8,6, 2H), 6,88-6,80 (m, 4H), 6,01 (d, J 35 = 6,9 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,48-4,45 (m, 1H), 4,37-4,34 (ddd, J = 6,8, 3,6, 1,28 Hz, 1H), 4,27(d, J= 11,2, 1H), 4,24-4,23 (dd, J = 1,8, 1,76 Hz, 1H), 3,87-3,80 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,59-3,56 (dt, J= 9,0, 1,44 Hz, 1H), 3,55-3,49 (m, 1H), 3,41-3,37 (ddd, J= 8,5, 5,3, 2,8 Hz, 1H), 1,78 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
A una disolución de trifenilfosfina (0,179 g, 0,68 mmoles) en tolueno seco (5 ml) se añadió yodo (0,145 g, 0,57 40 mmoles), piridina (0,1 ml, 1,2 mmoles) y una disolución del material anterior (0,210 g, 0,357 mmoles) pre-disuelta en tolueno (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 65 ºC durante 3,5 h. Se separó el material amarillento insoluble por filtración y el filtrado diluido con EtOAc (50 ml) se lavó con HCl 1N (20 ml), NaHCO3 sat. (20 ml) y salmuera. Se separó la capa de EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró dando producto en bruto que se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 3:7), dando etil((3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(yodometil)-6,7-bis((4-45 metoxibencil)oxi)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (0,23 g, 92,4 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, J= 8,4, 2H), 7,18 (d, J = 8,4, 2H), 6,89-6,82 (m, 4H), 6,07 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,54-4,51 (m, 1H), 4,36-4,31 (m, 2H), 4,19 (t, J = 2,64 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,50-3,48 (dd, J = 6,8, 1,3 Hz, 1H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,23-3,20 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 3H). 50
A una disolución del material anterior (0,120 g, 0,172 mmoles) en etanol (4 ml) y Et3N (0,1 ml) se añadió Pd/C (10 % en peso, 0,060 g). La mezcla se hidrogenó a 50 psi y a temperatura ambiente durante 24 h. Se separó el catalizador por filtración y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice, eluida con 3:7 de EtOAc/hexanos, dando ((3aR,5R,6R,7R,7aR)-6,7-bis((4-metoxibencil)oxi)-5-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(etil)carbamato de terc-butilo (0,077 g, 78,4 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (d, J= 6,8, 2H), 7,17 (d, J= 6,8, 2H), 6,87-6,81 (m, 4H), 6,07 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,67 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 4,58 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 3,87-3,84 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,30-3,28 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,18 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,10 5 (t, J = 5,5 Hz, 3H).
El material anterior (0,075 g, 0,131 mmoles) se disolvió en disolución al 30 % de TFA/DCM (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró y se co-evaporó con Et2O (20 ml). Al residuo se añadió disolución 2 M de NH3/MeOH (3 ml) y se concentró a presión reducida. El producto obtenido se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida, eluida con 5 % de MeOH en DCM y 94:4:2 de DCM-MeOH-NH4OH (al 28 % 10 acuosa), dando (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol como un sólido blanco (0,021 g, 68,7 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,60 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 4,08 (t, J= 7,04 Hz, 1H), 3,77 (t. J= 7,2 Hz, 1H), 3,75-3,72 (m, 1H), 3,44-3,38 (ddd, J= 14,6, 7,28, 2,08 Hz, 2H), 3,25-3,20 (dd, J= 7,7, 1,12 Hz, 1H), 1,33 (d, J= 6,2 Hz, 3H), 1,28 (t, J= 7,2 Hz, 3H); RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 160. 40, 90,08, 75,69, 75,66, 74,21, 66,27, 55,65, 18,91, 14,51; EM, m/z = 233 (M + 1). 15
Ejemplo 2
(3aR,5R,6S,7aR)-2-(etilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
A una disolución de ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-dihidroxi-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(etil)carbamato de terc-butilo (1,64 g, 4,73 mmoles), DIPEA (1,34 g, 10,4 mmoles) y DMAP (0,010 g, 0,082 mmoles) 20 en DCM (50 ml), a 0 ºC, se añadió BzCl (1,33 g, 9,50 mmoles) lentamente. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió disolución acuosa sat. de NH4Cl (50 ml), y la fase orgánica se recogió. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 × 40 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se separó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:4 a 1:2), dando benzoato de ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6-(benzoiloxi)-2-25 ((terc-butoxicarbonil)(etil)amino)-7-hidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metilo como un sólido blanco (0,67 g, 26 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (d, J= 8,1 Hz, 4H), 7,57-7,35 (m, 6H), 6,19 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 4,56-4,51 (m, 2H), 4,47-4,42 (m, 2H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,99-3,92 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Una mezcla del material anterior (0,346 g, 0,623 mmoles) y tio-CDI (90 % industrial, 0,20 g, 1,0 mmol) en tolueno 30 anhidro (10 ml) se agitó a 95 ºC durante 4 h. Después de enfriarse, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 2:3), dando benzoato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-7-((1H-Imidazol-1-carbonotioil)oxi)-5-((benzoiloxi)metil)-2-((terc-butoxicarbonil)(etil)amino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ilo como un sólido amarillo (0,343 g, 83 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 8,08-7,94 (m, 4H), 7,70 (s, 1H), 7,57-7,37 (m, 6H), 7,18 (s, 1H), 6,36 (dd, J= 1,9, 3,7 Hz, 1H), 6,17 (d, J= 35 7,1 Hz, 1H), 5,54 (td, J = 1,2, 9,2 Hz, 1H), 4,70-4,67 (m, 1H), 4,60 (dd, J = 3,2, 12,1 Hz, 1H), 4,42 (dd, J= 5,1, 12,2 Hz, 1H), 4,11-4,08 (m, 1H), 4,05-3,97 (m, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,22 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Una mezcla del material anterior (0,343 g, 0,515 mmoles), Bu3SnH (0,291 g, 1,00 mmol) y ABCN (8,0 mg, 0,033 mmoles) en tolueno anhidro (10 ml) se agitó a 90 ºC durante 3 h. Después de enfriarse, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:4), dando 40 benzoato de ((3aR,5R,6S,7aR)-6-(benzoiloxi)-2-((terc-butoxicarbonil)(etil)amino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metilo como un sólido blanco (0,141 g, 51 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03-7,94 (m, 4H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 4H), 6,07 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 5,44-5,40 (m, 1H), 4,52-4,41 (m, 3H), 4,06-3,96 (m, 3H), 2,70-2,64 (m, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Una mezcla del material anterior (0,140 g, 0,260 mmoles) y K2CO3 (0,030 g, 0,22 mmoles) en MeOH anhidro (6 ml) se 45 agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc), dando un sólido blanco. El sólido se disolvió en MeOH (3 ml), dentro del que se burbujeó HCl (g) durante 30 s. La disolución se agitó entonces a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó, y el residuo se neutralizó con NH3 1,0 M en MeOH y posteriormente se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (NH3 1,0 M en MeOH/DCM, 1:8), dando (3aR,5R,6S,7aR)-2-(etilamino)-5-(hidroximetil)-50 5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol como un sólido blanquecino (0,044 g, 73 %). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 6,20 (d, J = 7,1Hz, 1H), 4,28-4,25 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 2,6, 14,4 Hz, 1H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,61 (dd, J = 6,4, 14,4 Hz, 1H), 3,54-3,51 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 2H), 2,16-2,11 (m, 1H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN 13C (125 MHz, CD3OD) δ 163,24, 91,35, 77,13, 69,15, 65,79, 63,36, 39,60, 34,75, 14,87; EM, m/z = 233 (M + 1).
Ejemplo 3
(3aR,5R,6S,7aR)-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
A una suspensión de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (1,50 g, 6,40 mmoles) y NaHCO3 (1,01 g, 12,0 mmoles) en THF/agua (40 ml, I :3) se añadió cloroformiato de 5 bencilo (1,70 g, 10,0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida produciendo un precipitado. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con Et2O y se secó a vacío, dando ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-dihidroxi-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de bencilo como un sólido blanco (1,72 g, 73 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,44-7,32 (m, 5H), 6,13 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,27-5,20 (m, 2H), 4,14 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,02 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 2,4, 12,0Hz, 10 1H), 3,63 (dd, J = 6,1, 12,0 Hz, 1H), 3,53 (dd, J= 4,5, 9,2 Hz, 1H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,39 (s, 3H).
Una mezcla del material anterior (1,50 g, 4,08 mmoles), benzaldehído dimetilacetal (3 ml) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,058 g, 0,30 mmoles) en DMF (10 ml) se agitó a 50 ºC bajo un suave vacío durante la noche. Después de enfriarse, la disolución se neutralizó con NaHCO3 sólido, y entonces se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/DCM/hexanos, 2:4:1), dando 15 ((3aR,4aR,8aS,9R,9aR)-9-hidroxi-7-fenil-3a,4a,5,8a,9,9a-hexahidro-[1,3]dioxino[4',5':5,6]pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de bencilo como un sólido blanco (0,91 g, 53 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,49-7,47 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 8H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,29-5,21 (m, 2H), 4,34 (dd, J = 5,1, 10,4 Hz, 1H), 4,15-4,06 (m, 2H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,76 (t, J= 10,4 Hz, 1H), 3,58 (t, J= 9,4, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,62 (d, J= 2,4 Hz, 1H).
Una mezcla del material anterior (0,700 g, 1,54 mmoles) y tio-CDI (90 % industrial, 0,80 g, 4,04 mmoles) en DMF 20 anhidra (20 ml) se agitó a 90 ºC durante la noche. Después de enfriarse, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/DCM, 2:1), dando 1H-imidazol-1-carbotioato de O-((3aR,4aR,8aS,9R,9aR)-2-(((benciloxi)carbonil)(metil)amino)-7-fenil-3a,4a,5,8a,9,9a-hexahidro-[1,3]dioxino[4',5':5,6]pirano[3,2-d]tiazol-9-ilo) como un sólido amarillo (0,71 g, 81 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 7H), 7,35-7,32 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,28 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,20 (dd, J= 7,1, 8,6 Hz, 25 1H), 5,56 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,43 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 5,1, 10,4 Hz, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 3,93 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H).
Una mezcla del material anterior (0,560 g, 1,00 mmol), Bu3SnH (0,87 g, 3,0 mmoles) y ABCN (24 mg, 0,10 mmoles) en THF anhidro (20 ml) se agitó a reflujo durante 3 h. Después de enfriarse, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos/DCM, 1:3:1), dando 30 metil((3aR,4aR,8aS,9aR)-7-fenil-3a,4a,5,8a,9,9a-hexahidro-[1,3]dioxino[4',5':5,6]pirano[3,2-d]tiazol-2-il)carbamato de bencilo como un sólido blanco (0,32 g, 73 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,49-7,47 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 8H), 6,21 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,29-5,20 (m, 2H), 4,52-4,25 (m, 2H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,72 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 3,61-3,54 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,41-2,35 (m, 1H), 1,76-1,68 (m, 1H).
A una disolución del material anterior (0,20 g, 0,45 mmoles) en DCM anhidro (10 ml), enfriada a -78 ºC bajo N2, se 35 añadió tricloruro de boro en DCM (1,0 M, 2,0 ml, 2,0 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 h mientras que la temperatura de reacción se llevó gradualmente a ∼ 0 ºC. La mezcla se enfrió entonces a -78 ºC otra vez, y se añadió cuidadosamente MeOH (5 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se neutralizó con NH3 1,0 M en MeOH, y posteriormente se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (NH3 1,0 M en MeOH:DCM, 1:7), dando (3aR,5R,6S,7aR)-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-40 5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol como un sólido blanquecino (0,070 g, 72 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,20 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,27-4,23 (m, 1H), 3,74 (dd, J= 2,5, 12,0 Hz, 1H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,63 (dd, J=6,2, 12,0 Hz, 1H), 3,54-3,49 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,16-2,10 (m, 1H), 2,04-1,97 (m, 1H); RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 163,99, 91,81, 77,11, 69,31, 65,82, 63,32, 34,93, 30,49; EM, m/z = 219 (M + 1).
Ejemplo 4 45
(3aR,5R,6S,7aR)-5-(hidroximetil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
Una suspensión de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (0,800 g, 3,23 mmoles) y ZnCl2 anhidro (1,00 g, 7,35 mmoles) en benzaldehído (5 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. Se añadió DCM (50 ml) y NaHCO3 acuoso sat. (50 ml), y la mezcla se agitó durante 20 min. El sólido se separó por filtración, y la fase orgánica se recogió del filtrado. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 × 50 ml), y el extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (NH3 1,0 M en MeOH/DCM, 3:100), dando (3aR,4aR,8aS,9R,9aR)-2-(dimetilamino)-7-fenil-3a,4a,5,8a,9,9a-hexahidro-[1,3]dioxino[4',5':5,6]pirano[3,2-5 d]tiazol-9-ol como un sólido amarillo pálido (0,76 g, 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51-7,48 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 3H), 6,39 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,31 (dd, J = 5,1, 10,4 Hz, 1H), 4,10-4,03 (m, 2H), 3,86 (dd, J = 8,2, 9,5 Hz, 1H), 3,76(t, J= 10,4 Hz, 1H), 3,59 (t, J= 9,5 Hz, 1H), 3,00 (s, 6H).
Una mezcla del material anterior (0,67 g, 2,0 mmoles) y tio-CDI (90 % industrial, 1,6 g, 8,0 mmoles) en DMF anhidra (20 ml) se agitó a 95 ºC durante la noche. Después de enfriarse, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se 10 purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (MeOH/DCM, 1:100 a 5:100), dando una mezcla que contenía 1H-imidazol-1-carbotioato de O-((3aR,4aR,8aS,9R,9aR)-2-(dimetilamino)-7-fenil-3a,4a,5,8a,9,9a-hexahidro-[1,3]dioxino[4',5':5,6]pirano[3,2-d]tiazol-9-ilo). Esta mezcla se disolvió en THF anhidro (30 ml), y se añadió Bu3SnH (1,0 g, 3,4 mmoles) y ABCN (0,060 mg, 0,24 mmoles), y la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. El disolvente se eliminó entonces a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (NH3 1,0 15 M en MeOH:DCM, 3:100), dando un sólido amarillo pálido que contenía (3aR,4aR,8aS,9aR)-N,N-dimetil-7-fenil-3a,4a,5,8a,9,9a-hexahidro-[1,3]dioxino[4',5':5,6]pirano[3,2-d]tiazol-2-amina (0,17 g, impuro). El sólido se trató con 2 % de HCl en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 h, y entonces el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se neutralizó con NH3 1,0 M en MeOH, y posteriormente se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (NH3 1,0 M en MeOH:DCM, 1:10), dando (3aR,5R,6S,7aR)-5-(hidroximetil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-20 tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol puro como un sólido blanquecino (0,050 g, rendimiento global del 11 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,23 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,28-4,24 (m, 1H), 3,74 (dd, J = 2,5, 12,0 Hz, 1H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,59 (dd, J = 6,2, 12,0 Hz, 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 2,99 (s, 6H), 2,14-2,08 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 1H); RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 165,60, 92,43, 77,19, 69,67, 65,79, 63,27, 40,15, 34,93; EM, m/z = 255 (M + 23).
Los siguientes ejemplos se sintetizaron según procedimientos análogos a los esquemas y ejemplos brevemente 25 expuestos anteriormente.
Tabla 2
Ejemplo
Estructura Nombre
(3aR,5R,6S,7aR)-2-amino-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,44 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 4,56-4,52 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 2,5, 12,1 Hz, 1H), 3,63 (dd, J =6,4, 12,1 Hz, 1H), 3,54-3,50 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 172,80, 87,98, 77,53, 63,91, 63,25, 59,96, 32,33; EM, m/z = 205 (M + 1).
Ejemplo
Estructura Nombre
(3aR,5R,6S,7aR)-5-(hidroximetil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,18 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 3,74 (dd, J = 2,1, 11,8 Hz, 1H), 3,71-3,66 (m, 1H), 3,59 (dd, J = 6,3, 11,8 Hz, 1H), 3,54-3,49 (m, 1H), 3,21-3,12 (m, 2H), 2,14-2,08 (m, 1H), 2,04-1,99 (m, 1H), 1,59-1,53 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H); RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 163,32, 91,40, 77,17, 69,28, 65,94, 63,36, 46,81, 34,81, 23,67, 11,72; EM, m/z = 269 (M + 23).
Ejemplo 7
(3aR,5R,6R,7R,7aR)-2-(etilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol 30
A una disolución de benzoato de ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6-(benzoiloxi)-2-((terc-butoxicarbonil)(etil)amino)-7-hidroxi-
5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metilo (0,49 g, 0,88 mmoles) en DCM anhidro (3 ml), a -40 ºC bajo N2, se añadió DAST (1,0 g, 6,2 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de enfriarse otra vez la mezcla de reacción a -40 ºC, se diluyó con DCM (20 ml), y entonces se extinguió añadiendo NaHCO3 acuoso sat. gota a gota. La fase orgánica se recogió, la acuosa se extrajo con DCM (2 × 15 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión 5 reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:5 a 2:7), dando benzoato de ((3aR,5R,6R,7R,7aR)-6-(benzoiloxi)-2-((terc-butoxicarbonil)(etil)amino)-7-fluoro-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metilo como un sólido blanco (0,14 g, impuro, ∼28 %).
La conversión del material anterior en el compuesto del título se llevó a cabo por eliminación de benzoato y grupos de protección Boc usando K2CO3 en MeOH y HCl sat. en MeOH, respectivamente, mediante procedimientos como se 10 describen para el Ejemplo 2. Después de la purificación sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (NH3 1,0 M en MeOH/DCM, 1:7), se obtuvo (3aR,5R,6R,7R,7aR)-2-(etilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol como un sólido blanquecino (0,051 g, 23 % global). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,33 (d, J=6,6 Hz, 1H), 4,77 (td, J= 5,0, 48,2 Hz, 1H), 4,34-4,27 (m, 1H), 3,81 (dd, J= 2,0, 12,0 Hz, 1H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,68 (dd, J= 5,7, 12,0 Hz, 1H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,31-3,23 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,2Hz, 3H); RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 163,40, 15 96,25 (d, J= 177,7 Hz), 90,55 (d, J= 3,9 Hz), 75,26 (d, J= 4,6 Hz), 73,58 (d, J= 24,5 Hz), 68,91 (d, J = 22,8 Hz), 62,85, 39,54, 14,82; EM, m/z = 251 (M + 1).
Ejemplo 8
(3aR,5R,6R,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
20
A una disolución de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (5,20 g, 21,0 mmoles) y imidazol (12,0 g, 176 mmoles) en DMF (60 ml) se añadió TBDMSCl (15,0 g, 99,5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, y entonces se diluyó con salmuera (200 ml). La mezcla se extrajo con Et2O ((3 × 100 ml). El extracto combinado se lavó con salmuera (100 ml) y agua (100 ml), y entonces se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida. El 25 residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:4 a 1:1), dando (3aR,5R,6R,7R,7aR)-7-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol como un sólido blanco (5,95 g, 60 %). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 6,15 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,34-4,33 (m, 1H), 4,20 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 3,80-3,72 (m, 2H), 3,48 (s a, 2H), 3,01 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,07 (s, 6H). 30
A una disolución del material anterior (5,95 g, 12,5 mmoles) y DMAP (0,12 g, 0,98 mmoles) en piridina (50 ml), a 0 ºC, se añadió BzCl (3,00 g, 21,3 mmoles) lentamente. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió disolución acuosa sat. de NaHCO3 (100 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 × 100 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:9 a 1:3), dando 35 benzoato de (3aR,5R,6R,7R,7aR)-7-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ilo como un aceite transparente (6,85 g, 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,05-8,02 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 6,26 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,06-5,03 (m, 1H), 4,40 (dd, J = 2,2, 3,8 Hz, 1H), 3,81-3,78 (m, 1H), 3,71-3,70 (m, 2H), 3,03 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,00 (3H). 40
A una disolución del material anterior (9,30 g, 16,8 mmoles) en MeOH seco (100 ml) se burbujeó HCl durante 2 min, y la mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 2 h. Después de concentrarse a presión reducida, la mezcla se trató con disolución acuosa sat. de NaHCO3 (150 ml), y entonces se extrajo con EtOAc (6 × 80 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, dando benzoato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-7-hidroxi-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-45 pirano[3,2-d]tiazol-6-ilo como un sólido cristalino blanco (5,40 g, 96 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03-8,01 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 6,37 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,12-5,09 (m, 1H), 4,41-4,37 (m, 2H), 3,94-3,85 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 4,9, 12,5 Hz, 1H), 3,00 (s, 6H).
A una disolución del material anterior (5,35 g, 15,2 mmoles) y DMAP (0,050 g, 0,41 mmoles) en piridina (50 ml), a 0 ºC, se añadió BzCl (2,22 g, 15,8 mmoles) lentamente. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente 50 durante 4 h. Se añadió disolución acuosa sat. de NaHCO3 (100 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 × 50 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:1 a 10:1), dando
benzoato de ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6-(benzoiloxi)-2-(dimetilamino)-7-hidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metilo como un sólido blanco (4,45 g, 64 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,04-8,00 (m, 4H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 4H), 6,38 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 5,23-5,20 (m, 1H), 4,55 (dd, J = 3,2, 12,0 Hz, 1H) 4,48-4,40 (m, 3H), 4,27-4,22 (m, 1H), 3,00 (s, 6H).
A una disolución del material anterior (0,410 g, 0,898 mmoles) en DCM anhidro (6 ml), a -78 ºC bajo N2, se añadió 5 DAST (0,87 g, 5,4 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a -78 ºC, se diluyó con DCM (20 ml), y se extinguió añadiendo NaHCO3 acuoso sat. (20 ml). La fase orgánica se recogió, la acuosa se extrajo con DCM (2 × 30 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:3 a 1:2), dando benzoato de ((3aR,5R,6R,7R,7aR)-6-10 (benzoiloxi)-2-(dimetilamino)-7-fluoro-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metilo como un sólido blanco (0,380 g, 92 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03-8,00 (m, 4H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 6,35 (d, J=5,4 Hz, 1H), 5,47 (dd, J= 7,3, 16,3 Hz, 1H), 5,23 (ddd, J= 1,1, 2,8, 35,2 Hz, 1H), 4,70-4,66 (m, 1H), 4,52 (dd, J= 2,8, 9,6 Hz), 4,40 (dd, J= 4,7, 9,6 Hz, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,05 (s, 6H).
Una mezcla del material anterior (0,375 g, 0,818 mmoles) y K2CO3 (0,113 g, 0,818 mmoles) en MeOH anhidro (8 ml) se 15 agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se neutralizó con nieve carbónica, y el disolvente se eliminó entonces a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (NH3 1,0 M en MeOH/DCM, 1:12), dando (3aR,5R,6R,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol como un sólido blanco (0,190 g, 93 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,35 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 4,74 (dt, J= 48,1, 5,0 Hz, 1H), 4,31 (dt, J= 13,8, 6,0 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 2,0, 12,0 Hz, 1H), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,66 (dd, 20 J = 5,8, 12,0 Hz), 3,61-3,57 (m, 1H), 3,01 (s, 6H); RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 166,25, 96,36 (d, J = 176,8 Hz), 91,60 (d, J=3,9 Hz), 75,45 (d, J= 4,6 Hz), 73,99 (d, J= 24,7 Hz), 68,98 (d, J = 22,9 Hz), 62,91, 40,33; EM, (ES, m/z) [M+H]+ 251,1.
Los siguientes ejemplos se sintetizaron según procedimientos análogos a los esquemas y ejemplos brevemente expuestos anteriormente. 25
Tabla 3
Ejemplo
Estructura Nombre
(3aR,5R,6R,7R,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,33 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,75 (dt, J = 48,2, 5,1 Hz, 1H), 4,29 (dt, J = 13,9, 5,9 Hz, 1H), 3,81-3,64 (m, 3H), 3,62-3,57 (m, 1H), 2,84 (s, 3H); RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 164,66, 96,42 (d, J = 177,8 Hz), 91,17 (d, J = 4,0 Hz), 75,37 (d, J = 4,6 Hz), 73,68 (d, J = 24,5 Hz), 69,02 (d, J = 22,8 Hz), 62,92, 30,53. (ES, m/z)[M+H]+: 237,1.
Ejemplo
Estructura Nombre
(3aR,5R,6R,7R,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,31 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,74 (dt, J=48,2, 4,9 Hz, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 3,81-3,58 (m, 4H), 324-3,15 (m, 2H), 1,60-1,53 (m, 2H), 0,94 (t, J= 7,4 Hz, 3H); RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 163,93, 96,41 (d, J = 177,7 Hz), 90,64 (d, J = 4,0 Hz), 75,38 (d, J = 4,5 Hz), 73,63 (d, J = 24,4 Hz), 69,03 (d, J = 22,8 Hz), 62,96, 46,72, 23,66, 11,53. (ES, m/z) [M+H]+: 265,2.
Ejemplo 11
(3aR,5R,6R,7S,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
30
A una disolución de ((3aR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo (0,200 g, 0,444 mmoles) en MeOH seco (6 ml) se burbujeó gas HCl durante 30 s. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, el residuo se neutralizó con NH3 1,0 M en MeOH y se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (NH3 1,0 M en MeOH/DCM, 1:8) seguido de recristalización en MeOH/Et2O, dando (3aR,5R,6R,7S,7aR)-7-5 fluoro-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol como un sólido blanco (0,093 g, 89 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,62 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,89 (td, J= 3,5 Hz, 51,0 Hz, 1H), 4,54 (ddd, J= 3,5, 6,5, 20,6, 1H), 3,98-3,94 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,83-3,81 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 5,4, 12,2 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H); RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 90,63 (d, J= 181,3 Hz), 88,53 (d, J= 2,3 Hz), 73,60 (d, J= 4,3 Hz), 66,02 (d, J= 17,3 Hz), 64,80-64,50 (m), 62,44, 31,38; EM, (ES, m/z) [M+H]+237,1. 10
Ejemplo 12
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
Se añadió en porciones cloruro de metanosulfonilo (0,038 ml, 0,495 mmoles) a una disolución con agitación de etil((3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(hidroximetil)-6,7-bis((4-metoxibencil)oxi)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-15 il)carbamato de terc-butilo (0,190 g, 0,323 mmoles) en piridina seca (5 ml) a -20 ºC. Después de 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y el extracto de DCM se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La piridina residual se eliminó por co-evaporación con hexanos. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (3:7 EtOAc/hexanos) dando metanosulfonato de ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-((terc-butoxicarbonil)(etil)amino)-6,7-bis((4-metoxibencil)oxi)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metilo (0,215 20 g, 99,6 %) como un sólido blanco, RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,17 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,91-6,83 (m, 4H), 6,01 (d, J=6,88 Hz, 1H), 4,66 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,60 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,42-4,36 (m, 2H), 4,27-4,23 (m, 3H), 3,96-3,84 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,20 (t, J= 6,9 Hz, 3H).
A una disolución del material anterior (0,520 g, 0,78 mmoles) en CH3CN (6 ml) se añadió una disolución de fluoruro de 25 tetraetilamonio (0,640 g, 4,28 mmoles) en CH3CN (4 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (1:1 de EtOAc/hexanos) proporcionando etil((3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(fluorometil)-6,7-bis((4-metoxibencil)oxi)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo (0,335 g, 72,7 %) como un sólido espumoso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,93-6,86 (m, 4H), 6,08 (d, J = 6,88 Hz, 1H), 4,72 (d, J= 11,7 Hz, 1H), 4,65 (d, 30 J= 11,7 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,52-4,51(m, 1 H), 4,41- 4,38 (m, 2H), 4,33 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 2,88 Hz, 1H), 3,93-3,87 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,69-3,66 (m, 1H), 3,61-3,50 (m, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,15 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
El material anterior (0,115 g, 0,195 mmoles) disuelto en 30 % de TFA/DCM a 0 ºC se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Entonces se evaporó completamente TFA/DCM y el residuo resultante se suspendió en NH3 2 M/MeOH (3 35 ml). Se concentró otra vez la disolución de amoniaco metanólico y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 10 % de MeOH en DCM dando (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol como un sólido amarillento claro (0,035 g, 72,8 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6,49 (d, J = 6,48 Hz, 1H), 4,66-4,52 (dt, J = 47,6, 10,5, 4,3 Hz, 2H), 4,12 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 3,90 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 3,80- 3,73 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 6,3, 3,2 Hz, 1H), 3,4-3,3 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN 13C (100 MHz, 40 MeOD) δ 163,78, 89,63, 83,90 (d, JC6,F 171,7Hz, C-6), 76,83 (d, JC5,F 17,8Hz, C-5), 75,43, 69,51 (d, JC4,F 7,0Hz, C-4), 67,71, 42,13, 14,74. ES/MS: 251,0 [M+1].
Ejemplo 13
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
45
A una disolución con agitación de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (1,19 g, 3,3 mmoles) en DMF (18 ml) a 0 ºC se añadió NaH (60 %, 0,5 g, 13 mmoles) en porciones pequeñas. Después de 20 min, se añadió BnBr (1,17 ml, 9,9 mmoles) y la mezcla de reacción se
agitó entonces a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con DCM (100 ml) y el extracto de DCM se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:1), dando (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benciloxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N,N-dimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-amina-metanol como un sólido gomoso (0,805 g, 45 %), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,31-7,16 (m, 10H), 6,19 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 12 5 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,37-4,32 (m, 2H), 4,06-4,00 (m, 1H), 3,69-3,62 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 2,89 (s, 6H), 0,80 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
A una disolución del material anterior (0,80 g, 1,48 mmoles) en THF (6 ml) se añadió disolución 1 M de TBAF (2,25 ml, 2,25 mmoles) a 0 ºC y la mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó con EtOAc (50 ml), la fase orgánica se lavó con NH4Cl sat., se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo en bruto se 10 purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (100 % de EtOAc), dando ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benciloxi)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metanol (0,57 g, 90 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3), δ 7,38-7,28 (m, 10H), 6,29 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,79 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 4,69 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,55-4,53 (m, 1H), 4,43 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,77 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,69-3,59 (m, 3H), 3,00 (s, 6H). 15
Se añadió en porciones cloruro de metanosulfonilo (0,180 ml, 2,32 mmoles) a una disolución con agitación del material anterior (0,673 g, 1,57 mmoles) en piridina seca (8 ml) a -20 ºC. Después de 3 h, mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y el extracto de DCM se lavó con NaHCO3 sat. (30 ml), salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La piridina residual se eliminó por co-evaporación con hexanos. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluida con 100 % de EtOAc, dando metanosulfonato de ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-20 bis(benciloxi)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metilo (0,610 g, 76,4 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 7,32-7,18 (m, 10H), 6,15 (d, J = 6,48 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,53 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 4,48-4,45 (dd, J= 3,8, 2,0 Hz, 1H), 4,29 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 4,24-4,16 (m, 3H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,53-3,50 (dt, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,90 (s, 3H).
A una disolución del material anterior (0,7 g, 1,38 mmoles) en CH3CN (15 ml) se añadió una disolución de TBAF (1,13 25 g, 7,59 mmoles) en CH3CN (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (7:3 de EtOAc/hexanos) proporcionando (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benciloxi)-5-(fluorometil)-N,N-dimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-amina (0,567 g, 95 %) como un sólido espumoso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 7,33-7,18 (m, 10H), 6,20 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 4,72 (d, J= 12 Hz, 1H), 4,60 (d, J= 12,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J= 11,9 Hz, 1H), 4,46-4,41 (m, 2H), 4,34-4,30 (m, 2H), 4,14 (t, J= 3 30 Hz, 1H), 3,74-3,64 (m, 1H), 3,59-3,55 (m, 1H), 2,91 (s, 6H).
A una disolución del material anterior (0,56 g, 1,3 mmoles) en DCM seco (8 ml) a -78 ºC se añadió una disolución de BCl3 (1,0 M en DCM, 6,5 ml, 6,5 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó a -78 ºC hasta 0 ºC durante 3 h. La reacción se inactivó entonces añadiendo una disolución de 1:1 de DCM-MeOH (5 ml) a -78 ºC. La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron a presión reducida. Se añadió disolución de NH3 1,3 35 M/MeOH de (10 ml) al residuo y se evaporó. Esto se repitió más de una vez. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluida con 90:10 de disolución de DCM-NH3 1,3 M-MeOH, dando (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol como un sólido blanco (0,25 g, 76,7 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6,31 (d, J= 6,44 Hz, 1H), 4,63-4,50 (dd, J= 44,4, 3,4 Hz, 2H), 4,09 (t, J= 6,0 Hz, 1 H), 3,92 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,79- 3,69 (m, 1H), 3,55-3,51 (dd, J = 5,4, 4,04 Hz, 1H), 3,01 (s, 6H). RMN 13C (100 MHz, 40 MeOD) δ 166,34, 92,58, 84,50 (d, JC6,F 171,2 Hz, C-6), 77,09, 76,56, 76,55, 75,72 (d, JC5,F 17,7 Hz, C-5), 70,73 (d, JC4,F 7,12 Hz, C-4), 40,97. ES/MS: 251,6 [M+1].
Ejemplo 14
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(alilamino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
45
Se trató una disolución de dibenzoato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(alil(terc-butoxicarbonil)amino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo (1,7 g, 3,0 mmoles) en DCM (40 ml) con DAST (2,5 g, 15,4 mmoles) durante 30 min a -78 ºC. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso sat. (30 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se 50 purificó por una columna de gel de sílice con 5 %-10 % de EtOAc en éter de petróleo dando dibenzoato de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(alil(terc-butoxicarbonil)amino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo como un sólido blanco (580 mg, 32 %). (ES, m/z): [M+H]+ 571,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, J= 7,5 Hz, 4H),
7,60 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 7,45 (t, J= 7,8 Hz, 4H), 6,27 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,86-5,92 (m, 1H), 5,40 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,81-4,89 (dd, J = 10,0, 2,8 Hz, 1H), 4,63-4,69 (m, 2H), 4,50-4,54 (m, 2H), 3,82-3,98 (m, 1H), 1,63 (s, 9H).
Una disolución del material anterior (540 mg, 0,94 mmoles) en MeOH (10 ml) se trató con K2CO3 (26 mg, 0,18 mmoles) durante 2 h a temperatura ambiente, entonces se neutralizó con AcOH. Los volátiles se eliminaron dando un residuo, 5 que se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 5 % de MeOH en DCM, dando alil((3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(fluorometil)-6,7-dihidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (310 mg, 86 %). (ES, m/z):[M+H]+ 363,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,10 (d, J= 6,9Hz, 1H), 5,85-5,96 (m, 1H), 5,11-5,18 (m, 2H), 4,61 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,43-4,58 (m, 3H), 4,13-4,16 (m, 1H), 4,04-4,07 (m, 1H), 3,53-3,63 (m, 2H), 1,53 (s, 9H). 10
Una disolución del material anterior (100 mg, 0,27 mmoles) en MeOH (6 ml) se burbujeó con gas HCl seco a temperatura ambiente hasta saturación. Después de 4 h adicionales, los volátiles se eliminaron dando un residuo, que se re-disolvió en MeOH (5 ml) y se neutralizó con NH4OH conc., se concentró y se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 5 %-10 % de MeOH en DCM, dando (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(alilamino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol como un sólido blanco (42,7 mg, 58 %). (ES, m/z): [M+H]+ 263,0; RMN 1H 15 (300 MHz, D2O) δ 6,29 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,85-5,96 (m, 1H), 5,19-5,26 (m, 1H), 5,09-5,14 (m, 1H), 4,63 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,07-4,11 (m, 1H), 3,95-3,99 (m, 1H), 3,86-3,89 (m, 2H), 3,68-3,79 (m, 1H), 3,51-3,56 (m, 1H).
Ejemplo 15
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-amino-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol 20
A una disolución de dibenzoato de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(alil(terc-butoxicarbonil)amino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo (500 mg, 0,88 mmoles) en 1,4-dioxano (30 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (200 mg, 0,17 mmoles), HCO2H (84 mg, 1,76 mmoles) y Et3N (177 mg, 1,76 mmoles) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Después de 20 min a 60 ºC, se añadió HCO2H adicional (404 mg, 8,8 mmoles) dentro de la mezcla de reacción. La 25 reacción se agitó durante 2 h adicionales a 60 ºC, y entonces se extinguió por H2O (40 ml), se neutralizó con NaHCO3, se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se concentró y se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 10 % de EtOAc en éter de petróleo, dando dibenzoato de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo como un jarabe blanco (330 mg, 71 %). (ES, m/z): [M+H]+ 531,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,46-7,66 30 (m, 5H), 6,46 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,53 (d, J=6,6 Hz, 1H), 4,71-4,79 (m, 2H), 4,62 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 3,95-4,03 (m, 1H), 1,57 (s, 9H).
Una disolución del material anterior (330 mg, 0,62 mmoles) en MeOH (10 ml) se trató con K2CO3 (24 mg, 0,17 mmoles) durante 2 h a temperatura ambiente, entonces se neutralizó con AcOH. Los volátiles se eliminaron dando un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 2 %-5 % de MeOH en DCM, proporcionando 35 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(fluorometil)-6,7-dihidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo como un sólido blanco (170 mg, 85 %). (ES, m/z): [M+H]+323,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,22 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 4,67-4,79 (m, 1H), 4,57-4,66 (m, 2H), 3,84-3,96 (m, 2H), 3,70 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 1,52 (s, 9H).
Una disolución del material anterior (110 mg, 0,34 mmoles) en MeOH (5 ml) se burbujeó con gas HCl seco hasta saturación a temperatura ambiente. Después de 3 h adicionales, los volátiles se eliminaron dando un residuo, que se 40 neutralizó con NH4OH conc. y se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 10 %-20 % de MeOH en DCM, dando (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-amino-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol como un sólido blanco (15 mg, 20 %). (ES, m/z): [M+H]+222,9; RMN 1H (300 MHz, D2O δ 6,31 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 4,63 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,07 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,66-3,80 (m, 2H), 3,51-3,58 (m, 1H).
Ejemplo 16 45
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(azetidin-1-il)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
Una disolución de dibenzoato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(azetidin-1-il)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo (100 mg, 0,2 mmoles) en DCM (10 ml) se trató con DAST (137 mg, 0,8 mmoles) durante 30 min a -78 ºC. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso sat. (10 ml), se extrajo con DCM (3 x 10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío dando el producto en bruto como un jarabe blanco (80 mg), que se disolvió en MeOH (5 ml) y se trató 5 con K2CO3 (10 mg, 0,07 mmoles) durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con AcOH y se concentró. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 5 %-10 % de MeOH en DCM, dando (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(azetidin-1-il)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol como un sólido blanco (10 mg, 17 %, dos etapas). (ES, m/z): [M+H]+ 263,0; RMN 1H (300 MHz, D2O δ 6,30 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 4,49-4,69 (dd, J= 57, 3,3 Hz, 1H), 4,11-4,15 (m, 1H), 3,93-4,01 (m, 5H), 3,70-3,82 (m, 1H), 3,59-3,69 (m, 1H), 2,24-2,34 (m, 2H). 10
Los siguientes ejemplos se sintetizaron según procedimientos análogos a los esquemas y ejemplos brevemente expuestos anteriormente.
Tabla 4
Ejemplo
Estructura Nombre
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(fluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6,52 (d, J = 6,48 Hz, 1H), 4,66-4,52 (dt, J=47,6, 10,4, 4,2 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,87- 3,76 (m, 1H), 3,59-3,55 (dd, J = 6,4, 3,12 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), RMN 13C (100 MHz, MeOD) δ 169,32, 90,48, 84,10 (d, JC6,F 171,5 Hz, C-6), 76,45 (d, JC5,F 17,8 Hz, C-5), 69,86 (d, JC4,F6,6 Hz, C-4), 55,67, 46,07, 32,11. (ES, m/z): [M+H]+: 237,6.
Ejemplo
Estructura Nombre
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(fluorometil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6,44 (d, J = 6,44 Hz, 1H), 4,67-4,49 (dt, J = 47,5, 10,4, 4,2 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,82- 3,72 (m, 1H), 3,52-3,55 (dd, J = 6,0, 3,4 Hz, 1H), 3,27-3,21 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN 13C (100 MHz, MeOD) δ 167,82, 90,26, 84,10 (d, JC6,F 171,5 Hz, C-6), 76,34 (d, JC5,F 17,7 Hz, C-5), 75,80, 75,79, 70,05 (d, JC4,F6,9 Hz, C-4), 55,67, 23,98, 12,38. (ES, m/z): [M+H]+: 265,4.
Ejemplo 19 15
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(etilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
A una disolución de ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-dihidroxi-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(etil)carbamato de terc-butilo (5,01 g, 14,4 mmoles) en DMF (25 ml) se añadió imidazol (1,57 g, 23,1 mmoles) y TBDMSCI (2,82 g, 21,7 mmoles). La mezcla de reacción agitada a temperatura ambiente durante 30 h se diluyó con 20 EtOAc (100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NH4Cl sat., salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:1), dando ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6,7-dihidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(etil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (5,08 g, 76 %), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,12 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 4,25 (t, J= 6,2 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,10-4,04 (m, 2H), 3,91-3,85 (m, 3H), 3,65-3,62 (m, 1H), 1,55 (s, 25 9H), 1,26 (t, J= 7 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
A una disolución del material anterior (1,0 g, 2,2 mmoles) en piridina (20 ml), a 0 ºC, se añadió DMAP (0,024 g, 0,20 mmoles) seguido de BzCl (2,0 ml, 17,6 mmoles) lentamente. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se
agitó durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con disolución sat. de NaHCO3 y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La piridina residual se co-evaporó con hexanos y el residuo en bruto se separó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:5) dando dibenzoato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-((terc-butoxicarbonil)(etil)amino)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo (1,05 g, 71,3 %) como un sólido blanco, RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (m 5 , 2H), 7,99 (m, 2H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,47-7,38 (m, 4H), 6,12 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 5,89 (dd, J= 1,5, 1,4 Hz, 1H), 5,39 (m, 1H), 4,46 (ddd, J= 5,5, 2,9, 0,96 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,18 (t, J = 5,5 Hz, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
A una disolución del material anterior (3,2 g, 4,8 mmoles) en MeOH seco (30 ml) se añadió AcCl (0,07 ml, 1,0 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min y entonces a temperatura ambiente durante la 10 noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml) y se neutralizó con disolución ac. al 10 % de NaHCO3. La capa de DCM se lavó adicionalmente con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos, 3:7) proporcionando dibenzoato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-((terc-butoxicarbonil)(etil)amino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo (2,4 g, 90 %) como un sólido espumoso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (m , 2H), 8,01 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 15 2H), 7,47-7,39 (m, 4H), 6,14 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,93 (dd, J= 1,9, 1,8 Hz, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,49 (ddd, J = 6,8, 3,6, 0,96 Hz, 1H), 4,03-3,92 (m, 2H), 3,80-3,65 (m, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
A una disolución del material anterior (1,0 g, 1,8 mmoles) en DCM seco (25 ml) a 0 ºC se añadió piridina seca (0,30 ml, 3,7 mmoles), seguido de DMP (1,14 g, 2,69 mmoles). La reacción se agitó a 0 ºC durante 10 min y a temperatura ambiente durante las siguientes 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con Na2S2O3 1 M / NaHCO3 sat. (30 ml, 1:1) y 20 se agitó durante 10 min. La capa de DCM se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró dando sólido espumoso en bruto dibenzoato de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-((terc-butoxicarbonil)(etil)amino)-5-formil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo (1,0 g bruto). El producto se llevó adelante para la siguiente reacción sin ninguna purificación más. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,71 (s, 1H), 8,04 (m , 4H), 7,58 (m, 2H), 7,47-7,39 (m, 4H), 6,14 (d, J = 6,24 Hz, 1H), 6,01 (dd, J= 1,8, 1,3 Hz, 1H), 5,53-5,51 (m, 1H), 4,38 (ddd, J= 6,2, 3,2, 1,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 7,3 Hz, 25 1H), 4,0-3,9 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
El material anterior (1,0 g, bruto) se recogió en DCM (30 ml) y se enfrió a -78 ºC. Se añadió DAST (1 ml, 7,7 mmoles) gota a gota mientras se agitaba a -78 ºC. Después de la adición, se retiró el baño de refrigeración y mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con disolución sat. de NaHCO3 (15 ml). La capa de DCM se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo en bruto se purificó por 30 cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos, 1:4) proporcionando dibenzoato de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-((terc-butoxicarbonil)(etil)amino)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo (0,413 g, 40 %) como un sólido espumoso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (m , 2H), 8,0 (m, 2H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 4H), 6,13 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,93 (td, J= 54,08, 2,9 Hz, 1H), 5,59-5,56 (m, 1H), 4,55-4,52 (ddd, J= 7,0, 3,4, 1,3 Hz, 1H), 3,98-3,86 (m, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,17 (t, J= 6,9 Hz, 3H). 35
A una disolución con agitación del material anterior (0,41 g, 0,71 mmoles) en MeOH seco (20 ml) se añadió K2CO3 (0,050 g, 0,36 mmoles) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó 1,5 h. Se añadió AcOH (0,5 ml) a la mezcla de reacción y el contenido se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos, 1:1) proporcionando ((3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-6,7-dihidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(etil)carbamato de terc-butilo (0,24 g, 91,6 %) como un 40 sólido espumoso. RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 6,03 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,93 (td, J = 54,5, 2,6 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,11 (t, J = 4,3 Hz, 1 H), 3,96-3,87 (m, 2H), 3,82 (dd, J = 4,7, 4,4 Hz, 1H), 3,56-3,47 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,16 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
El material anterior (0,24 g, 0,65 mmoles) se recogió en 30 % de TFA/DCM (10 ml) a 0 ºC y se agitó a esta temperatura durante 1 h y se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante la siguiente 1 h. La mezcla de reacción se 45 evaporó a sequedad. El residuo se neutralizó con disolución de NH3 2 M /MeOH (5 ml) y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH, 95:5) proporcionando (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(etilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol como un sólido blanco (0,166 g, 95,2 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 6,41 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,00 (td, J = 54,4, 1,9 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,01 (t, J= 4,6 Hz, 1H), 3,76-3,70 (m, 2H), 3,37-3,33 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H).). RMN 13C (100 MHz, MeOD) δ 167,35, 116,25 (t, JC6,F 242,0 Hz, C-6), 50 89,10, 75,42 (t, J = 21,0 Hz), 74,74, 71,24, 69,96 (t, J=4,0 Hz, C-4), 41,61, 15,09. ES/MS: 269,1 [M+1].
Una muestra del material anterior (13,0 g, 48,5 mmoles, 97 % de pureza por CL-EM con detección UV a 220 nm) se disolvió en EtOAc hirviendo (70 ml), luego se añadió gota a gota hexano (aproximadamente 20 ml) hasta que aparecieron algunos sólidos. La disolución resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron dando (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(etilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol 55 (10,6 g, 98,3 % de pureza por CL-EM con detección UV a 220 nm). Este material presentó características espectrales idénticas a aquellas descritas anteriormente para este compuesto.
Ejemplo 20
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
A una disolución de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (0,944 g, 3,8 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió imidazol (0,8 g, 12 mmoles) y TBDMSCI (0,75 g, 4,97 mmoles). 5 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró usando un vacío alto. El residuo en bruto se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH, 95:5), dando (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol como un sólido blanco (0,76 g, 55,2 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 6,31 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,06 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,92-3,88 (m, 2H), 3,81-3,76 (dd, J= 11,4, 5,7 Hz, 1H), 3,62-3,58 (m, 1H), 3,52-3,48 (dd, J = 9,3, 5,5 Hz, 1H), 3,02 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 10 0,10 (s, 6H).
A una disolución del material anterior (0,84 g, 2,31 mmoles) en piridina (10 ml), a 0 ºC, se añadió DMAP (0,028 g, 0,23 mmoles), seguido de BzCl (1,6 ml, 13,8 mmoles) lentamente. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con disolución sat. de NaHCO3 y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La piridina residual se co-evaporó 15 con hexanos y el residuo en bruto se separó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 2:3) dando dibenzoato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo (0,9 g, 68,4 %) como una sólido blanco espumoso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,04-8,01 (m , 4H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,40-7,32 (m, 4H), 6,36 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 5,81 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 5,35-5,33 (dd, J= 7,1, 0,9 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,05 (s, 6H), 0,83 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). 20
A una disolución del material anterior (0,88 g, 1,54 mmoles) en MeOH seco (6 ml) se añadió AcCl (0,054 ml, 0,77 mmoles) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min y entonces a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml) y se neutralizó con disolución ac. al 10 % de NaHCO3. La capa de DCM se lavó adicionalmente con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos, 1:1) proporcionando 25 dibenzoato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano-[3,2-d]tiazol-6,7-diílo (0,57 g, 81 %) como un sólido espumoso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03-8,01 (m , 4H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 4H), 6,36 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 5,84-5,83 (dd, J= 4,3, 3,0 Hz, 1H), 5,32-5,28 (m, 1H), 4,57 (t, J= 5,2 Hz, 1H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,78-3,75 (dd, J= 12,4, 2,5 Hz, 1H), 3,70-3,65 (dd, J= 12,4, 5,4 Hz, 1H), 3,03 (s, 6H).
A una disolución del material anterior (0,57 g, 1,25 mmoles) en DCM seco (10 ml) a 0 ºC se añadió DMP (0,8 g, 1,88 30 mmoles). La reacción se agitó a 0 ºC durante 10 min y a temperatura ambiente durante las siguientes 1,5 h, cuando el material de partida se consumió completamente. La mezcla de reacción se diluyó 1:1 de Na2S2O31 M:NaHCO3 sat. (30 ml) y se agitó durante 10 min. La capa de DCM se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró dando un sólido espumoso en bruto que contenía dibenzoato de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-formil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo (0,56 g bruto). El producto en bruto se llevó adelante para la siguiente 35 reacción sin ninguna purificación más.
El material anterior (0,56 g, bruto) se recogió en DCM (10 ml) y se enfrió a -78 ºC. Se añadió gota a gota DAST (0,72 ml, 5,5 mmoles) mientras se agitaba a -78 ºC. Después de la adición, se retiró el baño de refrigeración y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con disolución sat. de NaHCO3 (15 ml). La capa de DCM se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo en bruto se purificó por 40 cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos, 1:4) proporcionando dibenzoato de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo (0,330 g, 55,2 % durante 2 etapas) como un sólido espumoso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,06-8,01 (m , 4H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 4H), 6,38 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 5,99-5,77 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 5,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,66-4,64 (m, 1H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,06 (s, 6H). 45
A una disolución con agitación del material anterior (0,33 g, 0,69 mmoles) en MeOH seco (8 ml) se añadió K2CO3 (0,073 g, 0,53 mmoles) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó 1,5 h. Se añadió AcOH (0,5 ml) a la mezcla de reacción y el contenido se concentró. La sal de AcOH así obtenida se trató con disolución de NH3 2 M/MeOH (8 ml) y se concentró otra vez. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH, 9:1) proporcionando (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-50 3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol como un sólido espumoso (0,1 g, 54 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 6,31 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,98 (td, J= 54,1, 2,0 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,04 (t, J= 4,7 Hz, 1H), 3,78-3,66 (m, 2H), 3,03 (s, 6H).
RMN 13C (100 MHz, MeOD) δ 166,20, 116,56 (t, JC6,F 241,2 Hz, C-6), 91,41, 77,21, 75,57, 75,04 (t, J = 21,0 Hz), 70,68 (t, J = 3,3 Hz, C-4), 41,17. ES/MS: 269,1 [M+1].
Ejemplo 21
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(alilamino)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
5
Una mezcla de prop-2-en-1-amina (9,2 g, 0,16 moles) y triacetato de (2S,3R,4R,5S,6R)-6-(acetoximetil)-3-isotiocianatotetrahidro-2H-piran-2,4,5-triílo (60 g, 0,154 moles) en DCM (300 ml) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, seguido por la adición de TFA (88 g, 0,77 moles). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se inactivó con NaHCO3 acuoso a pH a 8, y se extrajo con DCM (3 x 300 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se condensó dando un residuo, que se purificó por una columna de gel de 10 sílice con 1 %~2 % de MeOH en DCM dando diacetato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(acetoximetil)-2-(alilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo como un líquido amarillo (58 g, 84 %). (ES, m/z): [M+H]+ 387,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,33 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 5,84-5,96 (m, 1H), 5,32-5,44 (m, 4H), 4,98-5,04 (m, 1H), 4,37 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,28-4,22 (m, 2H), 3,92-3,95 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Una disolución del material anterior (50 g, 0,13 moles) en MeOH (300 ml) se trató con K2CO3 (3,6 g, 0,26 moles) 15 durante la noche a temperatura ambiente, y seguido por la adición de Boc2O (56 g, 0,26 moles) y Et3N (19,6 g, 0,19 moles). Después de 2 h adicionales, la disolución resultante se concentró dando un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 5 % de MeOH en DCM, dando alil((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-dihidroxi-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo como un aceite (42 g, 90 % en dos etapas). (ES, m/z): [M+H]+ 361,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,14 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 5,84-5,96 (m, 1H), 5,22-5,44 (m, 20 4H), 4,37-4,38 (m, 1H), 4,22-4,28 (m, 2H), 3,92-3,95 (m, 3H), 1,54 (s, 9H).
Se agitó una mezcla de TBDMSCl (26 g, 0,17 mmoles), DMAP (1,4 g, 0,01 moles), Et3N (23,5 g, 0,23 mmoles) y el material anterior (42 g, 0,12 moles) en DCM (300 ml) durante la noche a 40 ºC. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso sat. (20 ml), y se condensó dando un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 1 %~2 % de MeOH en DCM, dando alil((3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-6,7-dihidroxi-5,6,7,7a-25 tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo como un jarabe amarillo claro (48 g, 87 %). (ES, m/z): [M+H]+ 474,9; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,16 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 5,84-5,93 (m, 1H), 5,22-5,32 (m, 4H), 4,65-4,67 (m, 1H), 4,26-4,31 (m, 1H), 4,20-4,22 (m, 1 H), 3,84-3,88 (m, 3H), 1,54 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
Una mezcla de BzCl (11,1 g, 79 mmoles), DMAP (322 mg, 2,63 mmoles), piridina (20,8 g, 263 mmoles) y el material anterior (12,5 g, 26,3 mmoles) en DCM (150 ml) a 0 ºC se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla 30 de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso sat. (200 ml), se extrajo con DCM (3 x 100 ml), se lavó con salmuera (3 x 50 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro y se condensó dando un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice con 10 % de EtOAc en éter de petróleo proporcionando dibenzoato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(alil(terc-butoxicarbonil)amino)-5-((terc-butil-dimetilsililoxi)metil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo como un sólido blanco (16,5 g, 78 %). (ES, m/z): [M+H]+ 683,1; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,05-8,10 (m, 4H), 7,56-7,61 (m, 35 2H), 7,42-7,47 (m, 4H), 6,27 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 5,99-6,02 (m, 2H), 5,86-5,92 (m, 1H), 5,43-5,46 (m, 1H), 5,10-5,18 (m, 2H), 4,81-4,89 (m, 1H), 4,56-4,62 (m, 2H), 3,76-3,87 (m, 3H), 1,56 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Una disolución del material anterior (7,0 g, 10,3 mmoles) en MeOH (50 ml) se trató con AcCl (0,5 ml, 0,07 mmoles) durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con NaHCO3 acuoso sat. (10 ml) y agua (200 ml), se extrajo con DCM (3 x 50 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a vacío dando un residuo, que se 40 purificó por una columna de gel de sílice con 10 % de EtOAc en éter de petróleo dando dibenzoato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(alil(terc-butoxicarbonil)amino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo como un jarabe blanco (1,7 g, 29 %). (ES, m/z): [M+H]+ 569,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,06-8,09 (m, 4H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,43-7,58 (m, 4H), 6,26 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 6,06-6,27 (m, 2H), 5,37-5,41 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,11-5,28 (m, 2H), 4,82-4,84 (m, 1H), 4,56-4,62 (m, 2H), 3,71-3,86 (m, 3H), 1,56 (s, 9H). 45
Una disolución del material anterior (1,5 g, 2,6 mmoles) en DCM (30 ml) se trató con DMP (1,7 g, 4,0 mmoles) durante 2 h a temperatura ambiente. La disolución resultante se inactivó con NaHCO3 acuoso sat. (10 ml) y Na2S2O3 acuoso sat. (10 ml), se extrajo con DCM (3 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío dando un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice corta con 30 % de EtOAc en petróleo proporcionando el aldehído en bruto (1,3 g), que se disolvió en DCM (20 ml) y se trató con DAST (1,5 g, 9,3 mmoles) a -78 ºC. Después de agitar durante la 50 noche a temperatura ambiente, la disolución resultante se inactivó con NaHCO3 acuoso sat. (50 ml), se extrajo con
DCM (3 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío dando un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice con 10 % de EtOAc en petróleo dando dibenzoato de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(alil(terc-butoxicarbonil)amino)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo como un sólido blanco (650 mg, 43 %). (ES, m/z): [M+H]+ 589,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3), δ 8,03-8,13 (m, 4H), 7,56-7,61 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 4H), 6,11-6,14 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,95-6,09 (td, J = 54,3 Hz, 2,8 Hz, 1H), 5,19-5,25 (m, 2H), 4,44-4,45 (m, 2H), 4,31-5 4,36 (m, 2H), 4,10-4,18 (m, 2H), 1,53 (s, 9H).
Una disolución del material anterior (200 mg, 0,34 mmoles) en MeOH (15 ml) se trató con K2CO3 (10 mg, 0,07 mmoles) durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con acetato ácido y se condensó dando un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 1 %~2 % de MeOH en DCM, dando alil((3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-6,7-dihidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)carbamato de terc-10 butilo como un aceite amarillo (150 mg, 76 %). (ES, m/z): [M+H]+ 381,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,13 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,95-6,09 (m, 1H), 5,19-5,25 (m, 2H), 4,44-4,45 (m, 2H), 4,31-4,36 (m, 2H), 4,10-4,18 (m, 2H), 1,53 (s, 9H).
Una disolución del material anterior (150 mg, 0,39 mmoles) en DCM (18 ml) se trató con TFA (1,8 ml) durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se condensó dando un residuo, que se neutralizó con NH4OH (0,5 ml, 25 %~28 %, peso/volumen) para la purificación por HPLC prep bajo las siguientes condiciones [(HPLC prep Agilent 15 1200; Columna: Sun Fire Prep C18, 19*50mm 5um; fase móvil: Agua con 0,03 % de NH4OH y CH3CN (10 % de CH3CN hasta 45 % en 10 min; detector: UV 220 nm) dando (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(alilamino)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol como un sólido blanco (16,6 mg, 15 %). [M+H]+ 281,0; RMN 1H (300 MHz, D2O) δ 6,20 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 6,14-6,16 (m, 1H), 5,74-5,78 (t, J= 2,7 Hz, 1H), 5,04-5,10 (m, 2H), 4,20-4,24 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,04-4,07 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,66-3,86 (m, 4H). 20
Ejemplo 22
3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-amino-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
A una disolución de dibenzoato de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(alil(terc-butoxicarbonil)amino)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo (900 mg, 1,53 mmoles) en 1,4-dioxano (30 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (347 mg, 25 0,30 mmoles), HCO2H (384 mg, 8,35 mmoles) y Et3N (846 mg, 8,38 mmoles) bajo atmósfera de N2 a 10 ºC. Después de 20 min a 60 ºC, se añadió HCO2H adicional (1,4 g, 30,3 mmoles). Después de agitar durante la noche a 60 ºC, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso sat., se extrajo con DCM (3 x 30 ml), se secó con MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida proporcionando un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 10 % de EtOAc en hexano, dando dibenzoato de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-30 (difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo como un jarabe blanco (600 mg, 72 %). (ES, m/z): [M+H]+ 549,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,07-8,14 (m, 4H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,51-7,59 (m, 4H), 6,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,82-6,20 (td, J = 54,0 Hz, 2,7 Hz, 1H), 5,83-5,85 (m, 1H), 5,61-5,64 (m, 1H), 4,59-4,63 (m, 1H), 4,05-4,18 (m, 1H), 1,53 (s, 9H).
Una disolución del material anterior (600 mg, 1,1 mmoles) en MeOH (50 ml) se trató con K2CO3 (45 mg, 0,33 mmoles) 35 durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de AcOH, y se condensó dando un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 1 % ~ 5 % de MeOH en DCM, dando (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-6,7-dihidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo como un sólido (300 mg, 81 %). (ES, m/z): [M+H]+ 341,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,17 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 5,85-6,21 (td, J= 51,6 Hz, 2,7 Hz, 1H), 3,84-4,16 (m, 4H), 1,56 (s, 9H). 40
Una disolución del material anterior (135 mg, 0,4 mmoles) en DCM (10 ml) se trató con TFA (1 ml) durante la noche a temperatura ambiente. La eliminación de disolventes dio un residuo, que se disolvió en MeOH (5 ml) y se neutralizó con NH4OH conc. (0,5 ml, 25 % ~ 28 %, peso/volumen). La concentración y purificación por HPLC prep bajo las siguientes condiciones [(Agilent 1200): Columna, X-Bridge C18; fase móvil, 50 mmol/l de NH4HCO3 en agua con 0,05 % de NH4OH y CH3CN (CH3CN 5 % hasta 20 % en 10 min); detector, 220 nm UV] dio (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-amino-5-45 (difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol como un sólido blanco (26,7 mg, 27 %). (ES, m/z): [M+H]+ 240,9; RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) δ 6,28 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 5,50-6,14 (td, J= 54,3 Hz, 2,1 Hz, 1H), 4,16-4,20 (m, 1H), 4,02-4,05 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,74-3,80 (m, 1H), 3,63-3,71 (m, 1H).
Ejemplo 23
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(prop-2-inilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
Una disolución de dibenzoato de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo (800 mg, 1,46 mmoles) y 3-bromoprop-1-ino (538 mg, 4,56 mmoles) en DMF (15 ml) se 5 trató con K2CO3 (125 mg, 0,91 mmoles) durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso sat. (30 ml), se extrajo con DCM (3 x 10 ml), se lavó con salmuera (3 x 10 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro y se condensó dando un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice con 10 % de EtOAc en éter de petróleo dando una mezcla que contenía dibenzoato de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(terc-butoxicarbonil(prop-2-inil)amino)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo como un sólido amarillo claro (210 mg), 10 que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. (ES, m/z): [M+H]+587,0.
Una disolución de la mezcla anterior (210 mg, 0,36 mmoles) en MeOH (10 ml) se trató con K2CO3 (14,8 mg, 0,11 mmoles) durante 2 h a 25 ºC, y seguido de neutralización con AcOH. La eliminación de los volátiles proporcionó un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice con 20 % de EtOAc en éter de petróleo dando una mezcla que contenía (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-6,7-dihidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(prop-2-15 inil)carbamato de terc-butilo (125 mg). (ES, m/z): [M+H]+ 379,0.
Una disolución de la mezcla anterior (50 mg, 0,1 mmol) en THF (10 ml) se trató con MeMgCl (0,3 ml, 1 mmol, 3 M en THF) durante la noche a 10 ºC. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso sat. (1 ml) y se condensó dando un residuo, que se disolvió en 10 % de MeOH en DCM, y se filtró a través de una columna de gel de sílice corta. La concentración y purificación por HPLC prep bajo las siguientes condiciones [(HPLC prep Agilent 1200): Columna, Sun Fire Prep 20 C18*50mm 5um; fase móvil, H2O con CH3CN (40 % de CH3CN hasta 60 % en 5 min); detector, UV, 220 nm] proporcionó (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(prop-2-inilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (22 mg, isómero que se movía más rápido por HPLC). (ES, m/z): [M+H]+ 279,0; RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,37 (ancho, 1H), 6,21 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,76-6,28 (td, J= 53,7 Hz, 2,1 Hz, 1H), 5,27(d, J= 4,5 Hz, 1H), 4,96-4,98(d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,05-4,09 (m, 1H), 3,85-3,99 (m, 3H), 3,51-3,60 (m, 2H), 3,13 (s, 1H). 25
Ejemplo 24
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(azetidin-1-il)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
Una mezcla de Et3N (18,7 g, 185 mmoles), clorhidrato de azetidina (12 g, 129 mmoles) y triacetato de (2S,3R,4R,5S,6R)-6-(acetoximetil)-3-isotiocianatotetrahidro-2H-piran-2,4,5-triílo (48 g, 123 mmoles) en DCM (500 ml) 30 se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, y seguido por la adición de TFA (56 g, 493 mmoles). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se neutralizó con NaHCO3, se extrajo con DCM (3 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se condensó dando un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 30 % de EtOAc en petróleo, dando diacetato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(acetoximetil)-2-(azetidin-1-il)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo como un jarabe amarillo claro (36 g, 75 %). (ES, m/z): [M+H]+: 386,9; 35 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,29 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,44-5,47 (m, 1H), 4,95-4,99 (m, 1H), 4,36 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,05-4,18 (m, 6H), 3,86-3,92 (m, 1H), 2,34-2,44 (m, 2H), 2,07-2,14 (m, 9H).
Una disolución del material anterior (36 g, 93 mmoles) en MeOH (200 ml) se trató con K2CO3 (5,14 g, 37 mmoles) durante 4 h a temperatura ambiente. La disolución resultante se filtró a través de una columna de gel de sílice corta proporcionando (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(azetidin-1-il)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol 40 como un jarabe amarillo claro (21 g, 87 %). (ES, m/z): [M+H]+: 261,0; RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 6,27 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,55-3,59 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 3H), 2,21-2,51 (m, 2H).
A una disolución del material anterior (34 g, 131 mmoles), Et3N (20,2 g, 0,2 moles) y DMAP (0,5 g, 4 mmoles) en DCM (200 ml) se añadió TBDMSCI (21,6 g, 143 mmoles). Después de agitar durante la noche a 15 ºC, la mezcla de reacción 45
se inactivó mediante la adición de NaHCO3 acuoso sat. (200 ml), se extrajo con DCM (3 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío dando un residuo, que se purificó sobre una columna de gel de sílice con 2 % de MeOH en DCM proporcionando (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(azetidin-1-il)-5-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol como un sólido (32 g, 65 %). (ES, m/z): [M+H]+: 375,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,38 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,04-4,09 (m, 5H), 3,85 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,70-3,78 (m, 1H), 5 3,66-3,69 (m, 1H), 2,33-2,43 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
Una disolución del material anterior (3,0 g, 8,0 mmoles) en DMF (40 ml) se trató con NaH (1,5 g, 37,50 mmoles) a temperatura ambiente durante 30 min, y seguido por la adición de BzCI (3,36 g, 24 mmoles). La disolución resultante se agitó durante la noche a 15 ºC, se extinguió con agua/hielo (100 ml), se extrajo con DCM (3 x 50 ml), se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se condensó dando un residuo, que se purificó por una columna 10 de gel de sílice con 10 % de EtOAc en éter de petróleo proporcionando dibenzoato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(azetidin-1-il)-5-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo de como un aceite amarillo claro (1,38 g, 30 %). (ES, m/z):[M+H]+: 583,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,05-8,09 (m, 4H), 7,54-7,59 (m, 2H), 7,28-7,39 (m, 4H), 6,43 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,84-5,96 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 2,1, 1,5 Hz, 1H), 4,59-4,61 (m, 1H), 4,04-4,09 (m, 5H), 3,78-3,93 (m, 2H), 2,38-2,43 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H). 15
Una disolución del material anterior (1,3 g, 2,2 mmoles) en MeOH (10 ml) se trató con AcCl (1 ml, 0,45 mmoles) durante la noche a 15 ºC. La reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso sat. (20 ml), se extrajo con DCM (3 x 40 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío dando un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 20 % de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando dibenzoato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(azetidin-1-il)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo como un sólido (0,42 g, 40 %). (ES, m/z): [M+H]+: 20 469,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,04-8,11 (m, 4H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 4H), 6,48 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 5,92 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 8,0, 3,6 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,11-4,18 (m, 4H), 3,92-3,96 (m, 1H), 3,80-3,84 (m, 1H), 3,69-3,68 (m, 1H), 2,38-2,48 (m, 2H).
Una disolución del material anterior (400 mg, 0,85 mmoles) en DCM (20 ml) se trató con DMP (600 mg, 1,41 mmoles) a 0 ºC durante 10 min, y 2 h adicionales a 25 ºC. La disolución resultante se inactivó con NaHCO3 acuoso sat. (10 ml) y 25 Na2S2O3 acuoso sat. (10 ml), se extrajo con DCM (3 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío proporcionando un residuo, que se disolvió en DCM (20 ml) y se trató con DAST (5 ml, 4,48 mmoles) a -78 ºC. La disolución resultante se agitó durante la noche a 15 ºC, y se inactivó con NaHCO3 acuoso sat. (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa resultante se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice con 20 % de 30 EtOAc en éter de petróleo proporcionando dibenzoato de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(azetidin-1-il)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diílo como un aceite amarillo claro (240 mg, 46 %). (ES, m/z): [M+H]+: 488,9; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,03-8,13 (m, 4H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,42-7,49 (m, 4H), 6,48 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,94-5,96 (m, 2H), 5,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,07-4,17 (m, 4H), 2,43-2,51 (m, 2H).
Una disolución del material anterior (110 mg, 0,23 mmoles) en MeOH (10 ml) se trató con K2CO3 (20 mg, 0,14 mmoles) 35 durante 2 h a 25 ºC, y entonces se neutralizó con AcOH. La eliminación de los volátiles dio un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice con 10 % de MeOH en DCM proporcionando (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(azetidin-1-il)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol como un sólido blanco (24 mg, 22 %). (ES, m/z): [M+H]+: 280,9; RMN 1H (300 MHz, D2O) δ 6,29 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,82-6,00 (td, J = 54,0 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,97-4,04 (m, 5H), 3,82-3,87 (m, 1H), 3,69-3,80 (m, 1H), 2,29 (m, 2H). 40
Los siguientes ejemplos se sintetizaron según procedimientos análogos a los esquemas y ejemplos brevemente expuestos anteriormente.
Tabla 5
Ejemplo
Estructura Nombre
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 6,45 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,01 (td, J = 54,2, 2,2 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,82-3,73 (m, 2H), 2,95 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, MeOD) δ 168,82, 116,17 (t, JC6,F 241,5 Hz, C-6), 89,26, 75,42 (t, J = 21,2 Hz), 74,75, 69,87 (t, J = 3,3 Hz, C-4), 55,64, 32,20. (ES, m/z): [M+H]+: 255,0.
Ejemplo
Estructura Nombre
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 6,44 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,01 (td, J = 54,2, 1,8 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,79-3,72 (m, 2H), 3,32-3,23 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (100 MHz, MeOD) δ 167,42, 116,25 (t, JC6,F 241,4 Hz, C-6), 89,12, 75,41 (t, J = 21,4 Hz), 74,78, 69,99 (t, J = 3,2 Hz, C-4), 55,64, 48,47, 23,98, 12,36. (ES, m/z): [M+H]+: 283,1.
Ejemplo 27
(3aR,5S,6S,7aR)-5-(difluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
5
Una mezcla de benzoato de ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6-(benzoiloxi)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-7-hidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metilo (5,00 g, 9,24 mmoles) y tio-CDI (90 % industrial, 3,40 g, 19,1 mmoles) en DMF anhidra (30 ml) se agitó a 95 ºC durante 4 h. Después de enfriarse, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:10 a 2:3), dando benzoato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-7-((1H-imidazol-1-carbonotioil)oxi)-5-((benzoiloxi)metil)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-10 5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ilo como un sólido amarillo pálido (5,60 g, 93 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 8,03-8,01 (m, 2H), 7,97-7,95 (m, 2H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,54 -7,50 (m, 1H), 7,45 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7,34 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,38-6,37 (m, 1H), 6,15 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 5,56 (td, J = 1,2, 9,2 Hz, 1H), 4,70-4,67 (m, 1H), 4,58 (dd, J= 3,2, 12,1 Hz, 1H), 4,42 (dd, J= 5,1, 12,1 Hz, 1H), 4,08-4,03 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Una mezcla del material anterior (5,60 g, 8,59 mmoles), Bu3SnH (5,84 g, 17,0 mmoles) y ABCN (0,15 g, 0,60 mmoles) 15 en tolueno anhidro/THF mixto (50/50 ml) se agitó a 90 ºC durante 16 h. Después de enfriarse, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:10 a 1:2), dando benzoato de ((3aR,5R,6S,7aR)-6-(benzoiloxi)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metilo como un sólido blanco (3,20 g, 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03-7,98 (m, 4H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,44-7,40 (m, 4H), 6,08 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,44-5,40 (m, 1H), 4,49-4,40 (m, 3H), 4,07-4,03 (m, 1H), 20 3,35 (s, 3H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,44-2,37 (m, 1H), 1,56 (s, 9H).
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 32, el material anterior (3,20 g, 6,10 mmoles) se desprotegió de benzoílo usando K2CO3. Después de la purificación sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (MeOH/DCM, 1:50 a 1:20), se obtuvo ((3aR,5R,6S,7aR)-6-hidroxi-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (1,82 g, 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,91 (d, J = 6,9 Hz, 25 1H), 4,36-4,32 (m, 1H), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,81-3,75 (m, 1H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,38-3,34 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,48-2,43 (m, 1H), 2,32 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,84 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H).
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 32, el material anterior (1,82 g, 5,74 mmoles) se protegió con mono-TBDMS. Después de la purificación sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:10 a
1:2), se obtuvo ((3aR,5R,6S,7aR)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-hidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como un aceite pegajoso incoloro (2,30 g, 93 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,31-4,28 (m, 1H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,73 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,35-3,31 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,41 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 2,41-2,36 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 32, el material anterior (2,78 g, 6,45 mmoles) se protegió con 5 bencilo usando BnBr. Después de la purificación sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:10 a 1:4), se obtuvo ((3aR,5R,6S,7aR)-6-(benciloxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como un aceite pegajoso incoloro (2,7 g, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,27 (m, 5H), 6,02 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,67 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,34-4,30 (m, 1H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 2H), 3,53-3,50 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 1H), 10 1,52 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 32, el material anterior (2,70 g, 5,30 mmoles) se desprotegió de sililo usando TBAF. Después de la purificación sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:5 a 1:1), se obtuvo ((3aR,5R,6S,7aR)-6-(benciloxi)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como una espuma pegajosa incolora (2,0 g, 93 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-15 7,27 (m, 5H), 6,01 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,69 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,36-4,34 (m, 1H), 3,77-3,72 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,53-2,48 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,71 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H).
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 32, el material anterior (0,663 g, 1,62 mmoles) se oxidó al aldehído usando DMP. Después de la purificación sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:10 a 2:3), se obtuvo ((3aR,5S,6S,7aR)-6-(benciloxi)-5-formil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de 20 terc-butilo como una espuma blanca (0,57 g, 86 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,63 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 5H), 6,04 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,43-4,39 (m, 1H), 4,07 (d, J = 6,4 Hz), 4,02-3,99 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,53 (s, 9H).
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 32, el material anterior (0,550 g, 1,35 mmoles) se trató con DAST. Después de la purificación sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:10 a 1:3), se obtuvo 25 ((3aR,5S,6S,7aR)-6-(benciloxi)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como un aceite pegajoso amarillo pálido (0,48 g, 83 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,34-7,27 (m, 5H), 6,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,79 (dt, J= 2,2, 54,7 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 4,43-3,40 (m, 1H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,82-3,73 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,53 (s, 9H).
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 32, el material anterior (0,480 g, 1,12 mmoles) se desprotegió 30 usando BCl3. Después de la purificación sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (NH3 1,0 M en MeOH/DCM, 1: 12), se obtuvo (3aR,5S,6S,7aR)-5-(difluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol como un sólido pegajoso amarillo pálido (0,24 g, 87 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,17 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,91 (dt, J= 2,6, 54,4 Hz, 1H), 4,38-4,34 (m, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,64-3,61 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,16-2,13 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 163,35, 116,00 (t, J = 241,0 Hz), 91,12, 74,97 (t, J = 42,7 Hz), 70,00, 64,54 (t, J= 3,6 Hz), 34,19, 35 30,79; EM, m/z = 239,0 (M + 1).
Ejemplo 28
(3aR,5S,6S,7aR)-5-(difluorometil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
A una disolución de (3aR,5R,6R,7R,7aR)-7-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(dimetilamino)-40 5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol (4,26 g, 8,95 mmoles) en DMF anhidra (30 ml) se añadió BnBr (1,68 g, 9,84 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0,330 g, 0,895 mmoles). A 0 ºC se añadió NaH (60 %, 0,430 g, 10,744 mmoles) en porciones y entonces la reacción se agitó a esta temperatura durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (200 ml), se extrajo con Et2O (2 x 100 ml). El extracto combinado se lavó con salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida dando una mezcla que contenía ∼80 % de 45 (3aR,5R,6R,7R,7aR)-6-(benciloxi)-7-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N,N-dimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-amina (5,06 g, 100 %) que fue inseparable sobre columna de gel de sílice. Esta mezcla se envió directamente a la siguiente reacción.
A una disolución del material anterior (9,89 g, 17,5 mmoles) en MeOH (100 ml) a 0 ºC se añadió AcCl (6,21 ml, 87,4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El 50 residuo se purificó sobre columna de gel de sílice, eluida con 2 %-5 % de disolución de NH3 2 M-MeOH en DCM dando
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-6-(benciloxi)-2-(dimetilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-7-ol (4,58 g, 78 %). EM m/z 339,1 (M+1, 100 %).
A una disolución del material anterior (4,58 g, 13,6 mmoles) e imidazol (2,76 g, 40,7 mmoles) en DMF anhidra (30 ml) a 0 ºC se añadió TBDMSCI (2,45 g, 16,3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La reacción se diluyó con agua (200 ml), se extrajo con Et2O (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 5 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó sobre columna de gel de sílice, eluida con 1 %-3 % de disolución de NH3 2 M-MeOH en DCM, dando (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6-(benciloxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-7-ol (5,80 g, 95 %). EM m/z 453,2 (M+1, 100 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,27-7,37 (m, 5H), 6,37 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,09-4,13 (m, 1H), 3,80-3,82 (m, 2H), 3,74-3,78 (m, 1H), 10 3,64 (dd, J= 8,7 Hz, 6,4 Hz, 1H), 2,98 (s, 6H), 0,897 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,052 (s, 3H), 0,056 (s, 3H).
Una mezcla del material anterior (5,80 g, 12,8 mmoles) y tio-CDI (90 % industrial, 4,57 g, 23,1 mmoles) en DMF anhidra (30 ml) se agitó a 90 ºC durante 2,5 h. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con agua (200 ml), se extrajo con Et2O (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó sobre columna de gel de sílice, eluida con 30 %-100 % 15 de EtOAc en hexanos, dando 1H-imidazol-1-carbotioato de O-((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6-(benciloxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-7-ilo) (6,51 g, 90 %). EM m/z 563,2 (M+1, 100 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,23-7,34 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 6,36 (s a, 1H), 6,31 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,91 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,58 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 3,85 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 3,64-3,74 (m, 3H), 3,03 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), 0,00 (s, 3H). 20
Una mezcla del material anterior (6,51 g, 11,6 mmoles), hidruro de tributilestaño (7,47 g, 25,7 mmoles) y ABCN (0,313 g, 1,28 mmoles) en THF anhidro (100 ml) se calentó a reflujo durante 17 h. Después de enfriarse, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluida con 50 %-80 % de EtOAc en hexanos, dando (3aR,5R,6S,7aR)-6-(benciloxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N,N-dimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-amina como un sólido blanco (4,07 g, 81 %). EM m/z 437,2 (M+1, 100 %); RMN 1H 25 (400 MHz, CDCl3) δ 7,24-7,37 (m, 5H), 6,25 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,42 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,34-4,39 (m, 1H), 3,65-3,80 (m, 4H), 2,99 (s, 6H), 2,25 (s a, 1H), 2,10-2,16 (m, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
A una disolución del material anterior (4,07 g, 9,33 mmoles) en MeOH (50 ml) a 0 ºC se añadió AcCl (1,33 ml, 18,7 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó sobre columna de gel de sílice, eluida con 3 %-5 % disolución de NH3 2 M-MeOH en DCM, dando 30 ((3aR,5R,6S,7aR)-6-(benciloxi)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metanol (2,78 g, 91 %). EM m/z 323,1 (M+1, 100 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,25-7,36 (m, 5H), 6,22 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,32-4,37 (m, 1H), 3,71-3,79 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 2H), 2,97 (s, 6H), 2,19-2,25 (m, 1H), 2,09-2,15 (m, 1H), 1,86 (s a, 1H).
A una disolución de DMSO (0,875 g, 11,2 mmoles) en DCM anhidro (15 ml) a -78 ºC bajo N2 se añadió cloruro de 35 oxalilo (1,316 g, 10,36 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó a ~ -30 ºC durante 30 min y se enfrió a -78 ºC otra vez. Se añadió gota a gota una disolución del material anterior (1,39 g, 4,32 mmoles) en DCM anhidro (15 ml). Después de agitar a ~ -30 ºC durante 2 h, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78 ºC, y se añadió Et3N (1,74 g, 17,3 mmoles). La mezcla se agitó a ~ -30 ºC durante otros 30 min, y entonces se extinguió con agua (50 ml). La fase orgánica se recogió, la acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 40 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida dando el (3aR,5S,6S,7aR)-6-(benciloxi)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-carbaldehído (1,24 g) en bruto como una espuma amarilla. EM m/z 353,1 (M+23, 100 %).
A una disolución del material anterior en bruto (200 mg) en DCM anhidro (5 ml) a 0 ºC se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (0,553 g, 2,50 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 27 h. La reacción 45 se inactivó con NaHCO3 acuoso sat. (10 ml), y entonces se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. Los disolventes se evaporaron a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos, 2:1 a 5:1) proporcionando (3aR,5S,6S,7aR)-6-(benciloxi)-5-(difluorometil)-N,N-dimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-amina como una espuma amarilla pálida (0,050 g, 23 %, 2 etapas). EM m/z 343,1 (M+1, 100 %). 50
A una disolución del material anterior (0,049 g, 0,14 mmoles) en DCM (2 ml) a -78 ºC se añadió una disolución de BCl3 en DCM (1,0 M, 0,19 ml, 0,19 mmoles). La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se enfrió a -78 ºC otra vez y se añadió gota a gota una mezcla 1:1 de MeOH-DCM (2 ml) para extinguir la reacción. Los disolventes se evaporaron y el residuo se trató con MeOH tres veces más. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluida con 1 %-2 % de disolución de NH3 2 M-MeOH en 55 DCM dando el producto (3aR,5S,6S,7aR)-5-(difluorometil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol (0,0193 g, 53 %) como un sólido blanco. EM m/z 253,1 (M+1, 100 %); RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 6,22 (d, J= 6,5
Hz, 1H), 5,93 (td, J = 54,4 Hz, 2,6 Hz, 1H), 4,36-4,40 (m, 1H), 3,99-4,03 (m, 1H), 3,59-3,68 (m, 1H), 3,03 (s, 6H), 2,12-2,16 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, MeOD) δ 165,06, 115,86 (t, J = 192,8 Hz), 91,48, 74,91 (t, J= 17,1 Hz), 70,02, 64,40 (t, J= 2,8 Hz), 40,31, 34,09.
Ejemplo 29
(3aR,5S,6R,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(etilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol 5
Una disolución de ((3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-6,7-dihidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(etil)carbamato de terc-butilo (500 mg, 1,3 mmoles) e imidazol (277 mg, 4 mmoles) en DMF (20 ml) se trató con TBDMSCI (611 mg, 4 mmoles) durante 3 h a 40 ºC. La disolución resultante se enfrió entonces a temperatura ambiente, se extinguió por disolución acuosa sat. de NaHCO3 (50 ml), se extrajo con DCM (3x20 ml), se lavó con 10 salmuera (3x10 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a vacío dando un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 5 %-10 % de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando (3aR,5S,6R,7R,7aR)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-5-(difluorometil)-6-hidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(etil)carbamato de terc-butilo como un jarabe amarillo claro (420 mg, 64 %). (ES, m/z): [M+1]+ 483,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 5,87 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 5,98 (td, J= 55,2 Hz, 3,6 Hz, 1H), 4,10-3,91 (m, 5H), 3,77-3,70 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,21 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 15 0,94 (s, 9H), 0,19 (s, 3H), 0,15 (s, 3H).
Una disolución del material anterior (440 mg, 0,9 mmoles) en DCM (20 ml) se trató con DMP (587 mg, 1,4 mmoles) durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con una mezcla de NaHCO3 acuoso sat. (5 ml) e hiposulfito sódico (5 ml). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Después de la filtración, los filtrados se 20 concentraron dando un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 5 % de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando (3aR,5S,7R,7aR)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-5-(difluorometil)-6-oxo-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(etil)carbamato de terc-butilo como un jarabe blanco (370 mg, 84 %). (ES, m/z): [M+1]+ 481,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,20 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 6,08 (td, J = 52,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 4,69 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 4,63 (dd, J= 6,9 Hz, 3,9 Hz, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 3,98-3,89 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,14 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,20 25 (s, 3H), 0,13 (s, 3H).
Una disolución del material anterior (400 mg, 0,8 mmoles) en MeOH (5 ml) se trató con NaBH4 (63 mg, 1,7 mmoles) durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3x10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a vacío dando un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 10 % de EtOAc en éter de petróleo, 30 proporcionando (3aR,5S,6S,7R,7aR)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-5-(difluorometil)-6-hidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(etil)carbamato de terc-butilo como un jarabe blanco (103 mg, 25 %). (ES, m/z): [M+1]+ 483,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,04 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 6,06 (td, J=70,2 Hz, 6,6 Hz, 1H), 4,37-4,31 (m, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 4,01-3,92 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,85-3,76 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,21 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,22 (s, 3H), 0,18 (s, 3H). 35
A una disolución del material anterior (20 mg, 0,04 mmoles) en MeOH (10 ml) se burbujeó gas HCl seco hasta que se saturó a 0 ºC. La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La eliminación de los volátiles dio un residuo, que se disolvió en MeOH (2 ml) y se neutralizó con NH4OH concentrado (1 ml). Después de concentrar a presión reducida, el producto en bruto se purificó por una columna de gel de sílice corta, eluida con 10 % de MeOH en DCM, proporcionando (3aR,5S,6R,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(etilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-40 6,7-diol como un sólido blanco (10 mg, 90 %). (ES, m/z): [M+1]+ 269,0; RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 6,31 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 5,97 (td, J= 56,1, 6,3Hz, 1H), 4,12 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,03 (t, J= 3,0 Hz, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 1H), 3,32-3,21 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 30
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
A una disolución de ((3aR,5R,7R,7aR)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-fluoro-6-oxo-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo (2,57 g, 5,72 mmoles) en MeOH seco (50 ml), a 0 ºC, se añadió 5 NaBH4 (0,295 g, 7,80 mmoles). Después de agitar la mezcla a 0 ºC durante 20 min se añadió una pastilla de nieve carbónica, y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (50 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso sat. (50 ml). La fase orgánica se recogió, la acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:10 a 1:3), dando ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(((terc-10 butildimetilsilil)oxi)metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo (0,95 g, 37 %) como un aceite pegajoso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,11 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,84 (ddd, J= 3,2, 6,7, 48,2 Hz, 1H), 4,45 (td, J= 6,7, 16,6 Hz, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,90-3,86 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,19 (s a, 1H, (OH)), 1,53 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,093 (s, 3H), 0,087 (s, 3H).
A una disolución del material anterior (0,110 g, 0,244 mmoles) en MeOH seco (4 ml) se burbujeó gas HCl durante 30 s. 15 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, el residuo se neutralizó con NH3 1,0 M en MeOH y se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (NH3 1,0 M en MeOH/DCM, 1:9) dando (3aR,5R,6S,7R,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol como un sólido blanco (0,043 g, 89 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,38 (dd, J= 1,0, 6,7 Hz, 1H), 4,65 (ddd, J= 3,3, 7,8, 48,2 Hz, 1H), 4,30-4,22 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 4,01-3,98 (m, 1H), 3,78-3,72 (m, 2H), 20 2,83 (s, 3H); RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 164,87, 94,77 (d, J= 182,5 Hz), 91,73 (d, J= 7,8 Hz), 75,66 (d, J= 5,8 Hz), 69,89 (d, J= 21,0 Hz), 67,01 (d, J= 27,6 Hz), 61,81 (d, J= 3,1 Hz), 30,30; EM, (ES, m/z) [M+H]+ 237,1.
Ejemplo 31
(3aR,5S,6R,7R,7aR)-7-fluoro-5-(fluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
25
A una suspensión de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (80,00 g, 341,6 mmoles) en DMF (500 ml) se añadió DIPEA (8 ml), MeOH (8 ml) y Boc2O (100,0 g, 458,7 mmoles) en secuencia. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, y se volvió una disolución transparente. Después de reducir el volumen de la disolución a presión reducida a temperatura ambiente aproximadamente 100 ml para eliminar el MeOH y el terc-butanol, la disolución se enfrió con un baño de refrigeración 30 de hielo, y se añadieron en secuencia imidazol (92,9 g, 1,36 moles) y TBDMSCI (155 g, 1,03 moles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se diluyó con salmuera (1,5 l). La extracción se realizó con Et2O tres veces (500 ml y 2 × 300 ml). El extracto combinado de éter se lavó con salmuera (1 l) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo de los dos lotes se combinó y se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 2:11) proporcionando 35 ((3aR,5R,6R,7R,7aR)-7-((tertbutildimetilsilil)oxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-hidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como un sólido cristalino blanco (136 g, 71 %). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 6,15 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 4,29 s a, 1H), 4,06-4,05 (m, 1H), 3,81-3,75 (m, 2H), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 1,54 (s, 9H), 0,915 (s, 9H), 0,893 (s, 9H), 0,161 (s, 3H), 0,149 (s, 3H), 0,068 (s, 6H).
A 0 ºC, a una disolución del material anterior (94,30 g, 167,5 mmoles) y DMAP (0,50 g, 4,1 mmoles) en piridina (350 ml) 40 se añadió BzCI (28,3 g, 201 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se añadió otra porción de BzCI (6,90 g, 49,1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 h. Se añadió MeOH (20 ml) y la mezcla se agitó durante otros 30 min. La mezcla se diluyó con salmuera (1 l) y se extrajo con EtOAc/hexanos mixtos tres veces (1:4; 600 ml, 200 ml y 100 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo combinado de los tres lotes se trató 45 con HCl 1,5 M en MeOH (1,0 l) a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó entonces a temperatura ambiente a presión reducida proporcionando un sólido blanco. Al sólido blanco en DCM (1,6 h) se añadió DIPEA (100 ml) y Boc2O (109 g, 500 mmoles) en secuencia. La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se lavó con NH4Cl acuoso sat. (1 l) y salmuera (1 l), y se secó sobre Na2SO4 anhidro. (El líquido
de lavado acuoso combinado se basificó a pH = ~9 con disolución acuosa sat. de Na2CO3 y se extrajo con DCM (5 × 150 ml). Los extractos de DCM combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro Después de la filtración, la disolución se trató con Boc2O (30 g) durante 5 h. Después se lavó con NH4Cl acuoso sat. (1 l) y salmuera (1 l), y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se combinaron todos los extractos de DCM. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:4 a 3:2) 5 proporcionando benzoato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-7-hidroxi-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ilo como un sólido blanco (56,5 g, 77 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00-7,98 (m, 2H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 6,20 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 5,15-5,12 (m, 1H), 4,55-4,50 (m, 1H), 4,41-4,39 (m, 1H), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,70-3,66 (m, 1H), 3,49 (s a, 1H), 3,34 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
A una disolución del material anterior (500 mg, 1,1 mmoles) en DCM (15 ml) se añadió DAST (1,1 g, 6,8 mmoles) a -10 78 ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con disolución acuosa sat. NaHCO3 (30 ml), se extrajo con DCM (3x15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se condensó dando un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 10 %-30 % de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando benzoato de (3aR,5S,6R,7R,7aR)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-7-fluoro-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ilo (370 mg, 73 %) como un aceite amarillo claro. (ES, 15 m/z): [M+H]+ 443,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,02-8,01 (m, 2H), 7,64-7,62 (m, 1H), 7,59-7,44 (m, 2H), 6,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,44-5,26 (m, 2H), 4,62-4,60 (m, 2H), 4,58-4,46 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 1,58 (s, 9H).
Una disolución del material anterior (170 mg, 0,4 mmoles) en THF (10 ml) se trató con MeMgCl (3 mmoles, 1 ml, 3 M en THF) durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con disolución acuosa sat. de NH4Cl (30 ml), se extrajo con EtOAc (3x20 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se condensó dando 20 un residuo, que se purificó por una columna de gel de sílice, eluida con 2 %-5 % de MeOH en DCM, proporcionando (3aR,5S,6R,7R,7aR)-7-fluoro-5-(fluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol como un sólido blanco (35 mg, 38 %). (ES, m/z): [M+H]+ 239,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,27 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 5,14 (td, J= 45,6 Hz, 2,1 Hz, 1H), 4,70-4,44 (m, 3H), 3,90-3,79 (m, 1H), 3,73-3,61 (m, 1H), 2,95 (s, 3H).
Ejemplo 32 25
(3aR,5S,6R,7R,7aR)-5-(difluorometil)-7-fluoro-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
A una suspensión de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (8,50 g, 37,0 mmoles) en DMF (60 ml) se añadió DIPEA (2,0 ml), Boc2O (23,0 g, 105 mmoles) y MeOH (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y entonces se añadió MeOH (50 ml). La mezcla de reacción se 30 concentró a presión reducida a ∼35 ºC. El residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (MeOH/DCM, 1:8), seguido de re-cristalización en EtOAc/hexanos, proporcionando ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-dihidroxi-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (11,8 g, 96 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,14 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,63-3,55 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,53 (s, 9H). 35
A una disolución del material anterior (11,7 g, 35,1 mmoles), DIPEA (10,3 g, 80,0 mmoles) y DMAP (0,040 g, 0,33 mmoles) en DCM (180 ml), a 0 ºC, se añadió BzCI (10,1 g, 72,0 mmoles) lentamente. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió disolución acuosa sat. de NH4Cl (100 ml), y la fase orgánica se recogió. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (3 x 50 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se separó sobre gel de sílice 40 por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:4 a 1:1), dando benzoato de ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6-(benzoiloxi)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-7-hidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metilo como un sólido blanco (4,20 g, 22 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,01-7,99 (m, 4H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,37-7,35 (m, 2H), 6,21 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 5,23-5,20 (m, 1H), 4,55-4,51 (m, 2H), 4,48-4,42 (m, 2H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,56 (s, 9H). 45
A una disolución del material anterior (7,91 g, 14,6 mmoles) en DCM anhidro (100 ml) a -78 ºC bajo N2 se añadió DAST (11,8 g, 73,0 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a -78 ºC, se diluyó con DCM (100 ml), y entonces se extinguió con NaHCO3 acuoso sat. (150 ml). La fase orgánica se recogió, la acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel 50 de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:10 a 1:4), dando benzoato de ((3aR,5R,6R,7R,7aR)-6-(benzoiloxi)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-7-fluoro-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metilo como un
sólido blanco (6,10 g, 77 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,01-7,98 (m, 4H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 6,19 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 5,52-5,46 (m, 1H), 5,40-5,28 (m, 1H), 4,61-4,56 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 5,7, 12,0 Hz, 1H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Una mezcla del material anterior (6,10 g, 11,2 mmoles) y K2CO3(1,00 g, 7,25 mmoles) en MeOH anhidro (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió nieve carbónica, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El 5 residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:1 a 10:1), dando ((3aR,5R,6R,7R,7aR)-7-fluoro-6-hidroxi-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (3,25 g, 86 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,06 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 5,15 (ddd, J= 2,4, 4,4, 45,7 Hz, 1H), 4,46-4,41 (m, 1H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,83 (dd, J= 3,2, 11,8 Hz, 1H), 3,73 (dd, J= 5,4, 11,8 Hz, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 1,54 (s, 9H). 10
A 0 ºC, a una disolución del material anterior (0,880 g, 2,61 mmoles) e imidazol (0,354 g, 5,20 mmoles) en DMF anhidra (15 ml) se añadió TBDMSCI (0,452 g, 3,00 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y se diluyó con Et2O (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se recogió, la acuosa se extrajo con Et2O (50 ml). El extracto combinado se lavó con agua (50 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 15 1:10 a 1:3), dando ((3aR,5R,6R,7R,7aR)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como una espuma blanca (1,10 g, 93 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,19-5,02 (m, 1H), 4,43-4,38 (m, 1H), 3,98-3,93 (m, 1H), 3,85 (dd, J= 5,0, 10,6 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 5,2, 10,6 Hz, 1H), 3,45-3,43 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 1,54 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
A 0 ºC, a una disolución del material anterior (1,06 g, 2,35 mmoles) y Bu4NI (0,087 g, 0,24 mmoles) en DMF anhidra (15 20 ml) se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 0,118 g, 2,94 mmoles). Después de la adición, de NaH, a la mezcla de reacción se añadió BnBr (0,703 g, 4,11 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se diluyó con Et2O (60 ml) y NH4Cl sat. (50 ml). La fase orgánica se recogió, la acuosa se extrajo con Et2O (2 x 30 ml). El extracto combinado se lavó con salmuera (40 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 25 1:10 a 1:4), dando ((3aR,5R,6R,7R,7aR)-6-(benciloxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-fluoro-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como un aceite pegajoso (1,22 g, 96 %), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,27 (m, 5H), 6,10 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 5,30-5,16 (m, 1H), 4,80 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 3,88-3,80 (m, 1H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,46-3,44 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,04 (s, 6H). 30
A 0 ºC, a una disolución del material anterior (1,22 g, 2,25 mmoles) en THF (15 ml) se añadió TBAF (1,0 M en THF, 5,0 ml, 5,0 mmoles). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyó con EtOAc (20 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se recogió, la acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:5 a 1:2), dando 35 ((3aR,5R,6R,7R,7aR)-6-(benciloxi)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (0,96 g, 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,29 (m, 5H), 6,09 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,32 (ddd, J=1,8, 3,6, 45,4 Hz, 1H), 4,80 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,55 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,53-4,48 (m, 1H), 3,81-3,72 (m, 2H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
A una disolución del material anterior (1,50 g, 3,52 mmoles) en DCM (40 ml) se añadió DMP (2,20 g, 5,20 mmoles). 40 Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O (20 ml), y entonces se concentró a sequedad. Se añadió NaHCO3 acuoso sat. (30 ml) con Na2S2O3 (2 g), y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 × 50 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:5 a 1:2), dando ((3aR,5S,6R,7R,7aR)-6-(benciloxi)-7-fluoro-5-formil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-45 il)(metil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (1,02 g, 68 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,60 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 5H), 6,12 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 5,39-5,27 (m, 1H), 4,78 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 4,66 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 4,57-4,51 (m, 1H), 4,00-3,95 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
A una disolución del material anterior (0,156 g, 0,367 mmoles) en DCM anhidro (6 ml) a -78 ºC bajo N2 se añadió DAST (0,354 g, 2,20 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de 50 reacción se enfrió entonces a -78 ºC, se diluyó con DCM (10 ml), y entonces se extinguió con NaHCO3 acuoso sat. (10 ml). La fase orgánica se recogió, la acuosa se extrajo con DCM (2 x 15 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:10 a 1:4), dando ((3aR,5S,6R,7R,7aR)-6-(benciloxi)-5-(difluorometil)-7-fluoro-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como un aceite 55 amarillo pálido (0,125 g, 76 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,29 (m, 5H), 6,11 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 5,79 (dt, J= 2,4, 54,4 Hz, 1H), 5,37-5,25 (m, 1H), 4,78 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 4,59 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 4,58-4,53 (m, 1H), 4,00-3,92 (m,
1H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
A una disolución del material anterior (0,240 g, 0,537 mmoles) y pentametilbenceno (0,26 g, 1,7 mmoles) en DCM anhidro (10 ml) a -78 ºC bajo N2 se añadió BCl3 (1,0 M en DCM, 1,6 ml, 1,6 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ~3 h mientras que la temperatura de la trampa de enfriamiento llegó a 0 ºC. La mezcla de reacción se enfrió a -78 ºC, se extinguió con MeOH/DCM mixto, y entonces se concentró a sequedad. El residuo se purificó sobre 5 gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (NH3 1,0 M en MeOH/DCM, 1:15), dando (3aR,5S,6R,7R,7aR)-5-(difluorometil)-7-fluoro-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol como un sólido blanquecino (0,104 g, 76 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,30 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,96 (dt, J = 2,4, 54,1 Hz, 1H), 4,89 (td, J = 3,9, 46,5 Hz, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 3,72-3,63 (m, 1H), 2,85 (s, 3H); RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 164,08 (d, J = 2,3 Hz), 115,63 (dt, J= 7,9, 241,6 Hz), 94,73 (d, J = 177,6 Hz), 89,90 (d, J = 2,0 Hz), 74,04 (d, J= 26,1 10 Hz), 72,92 (dt, J = 3,9, 21,3 Hz), 67,87 (td, J= 3,8, 25,0 Hz), 30,74; EM, m/z = 257,0 (M + 1).
Ejemplo 33
(3aR,5S,6R,7S,7aR)-5-(difluorometil)-7-fluoro-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
A 0 ºC, a una disolución de ((3aR,5R,6R,7R,7aR)-7-fluoro-6-hidroxi-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-15 d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo (18,7 g, 55,5 mmoles) e imidazol (11,4 g, 167 mmoles) en DMF anhidra (150 ml) se añadió TBDMSCl (9,19 g, 61,0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con Et2O (300 ml) y se lavó con salmuera (2 × 300 ml). La fase orgánica se recogió, la acuosa se extrajo con Et2O (2 × 150 ml). El extracto combinado se lavó con salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida 20 (EtOAc/hexanos, 1:10 a 1:3), dando ((3aR,5R,6R,7R,7aR)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como una espuma blanca (24,1 g, 96 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,06 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 5,19-5,02 (m, 1H), 4,43-4,38 (m, 1H), 3,98-3,93 (m, 1H), 3,85 (dd, J= 5,0, 10,6 Hz, 1H), 3,73 (dd, J= 5,2, 10,6 Hz, 1H), 3,45-3,43 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 1,54 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
A una disolución del material anterior (9,28 g, 20,6 mmoles) en DCM (150 ml) se añadió DMP (13,1 g, 30,9 mmoles). 25 Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se diluyó con Et2O (400 ml). La suspensión resultante se filtró a través de una torta de Celite, y el filtrado se concentró a sequedad a temperatura ambiente. El residuo se cargó sobre un tapón de NaHCO3/gel de sílice en capas, y el producto se eluyó con (EtOAc/hexanos, 1:4), dando ((3aR,5R,7R,7aR)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-fluoro-6-oxo-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como un sólido cristalino blanco (8,96 g, 97 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,29 (d, 30 J= 7,0 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 4,7, 48,4 Hz, 1H), 4,75-4,69 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 1,54 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,056 (s, 3H), 0,050 (s, 3H).
A una disolución del material anterior (8,96 g, 20,0 mmoles) en MeOH seco (250 ml) se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 0,158 g, 3,95 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 0 ºC, y se añadió NaBH4 (1,32 g, 34,9 mmoles). Después de agitar la mezcla a 0 ºC durante 20 min 35 se añadió una pastilla de nieve carbónica y el disolvente se evaporó. El residuo anterior se disolvió en DCM (100 ml), y se lavó con NH4Cl acuoso sat. (100 ml). La fase orgánica se recogió, la acuosa se extrajo con DCM (2 × 50 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:10 a 2:5), dando ((3aR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-40 il)(metil)carbamato de terc-butilo como una espuma blanca (6,84 g, 76 % durante 2 etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,06 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 5,01 (td, J = 4,3, 46,8 Hz, 1H), 4,49-4,44 (m, 1H), 4,17-4,13 (m, 1H), 3,80-3,79 (m, 2H), 3,66-3,63 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,72 (s a, 1H, (OH)), 1,54 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,062 (s, 3H), 0,057 (s, 3H).
A 0 ºC, a una disolución del material anterior (1,30 g, 2,89 mmoles) y Bu4NI (0,107 g, 0,290 mmoles) en DMF anhidra (12 ml) se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 0,145 g, 3,63 mmoles). Después de la adición de NaH se añadió BnBr 45 (0,989 g, 5,78 mmoles). Después de agitar a 0 ºC durante 30 min y entonces a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se diluyó con Et2O (100 ml). La mezcla se lavó con NH4Cl acuoso sat. (2 × 50 ml). La acuosa se extrajo con Et2O (2 × 40 ml). El extracto combinado se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:20 a 1:4), dando ((3aR,5R,6R,7S,7aR)-6-(benciloxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-50 fluoro-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como un aceite pegajoso (1,44 g, 92 %), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,27 (m, 5H), 6,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,30-5,16 (m, 1H), 4,80 (d, J= 11,4 Hz,
1H), 4,56 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,50-4,42 (m, 1H), 3,95-3,78 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 1,54 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,049 (s, 6H).
A 0 ºC, a una disolución del material anterior (1,44 g, 2,66 mmoles) en THF (25 ml) se añadió TBAF (1,0 M en THF, 3,5 ml, 3,5 mmoles). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyó con salmuera (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 × 40 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 5 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:2 a 1:1), dando ((3aR,5R,6R,7S,7aR)-6-(benciloxi)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (1,08 g, 95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,27 (m, 5H), 6,18 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 5,17-5,04 (m, 1H), 4,84 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,50-4,43 (m, 1H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,88 3,82 (m, 1H), 3,79-3,75 (m, 1H), 3,71-3,67 10 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
A una disolución del material anterior (2,57 g, 6,03 mmoles) en DCM (60 ml) a 0 ºC se añadió DMP (3,82 g, 9,00 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O (100 ml). La suspensión resultante se filtró a través de una torta de Celite, y el filtrado se concentró a sequedad a temperatura ambiente. El residuo se extrajo con EtOAc (3 × 50 ml), y el sólido se separó por filtración. El extracto se lavó con 15 NaHCO3 acuoso sat. (30 ml) y Na2S2O3 (5 ml) mixto. El extracto se recogió y se secó sobre MgSO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida dando el aldehído en bruto ((3aR,5S,6R,7S,7aR)-6-(benciloxi)-7-fluoro-5-formil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo. Este material en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,65 (s, 1H), 7,39-7,29 (m, 5H), 6,04 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 5,08 (td, J= 4,2, 46,7 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 4,55-4,49 (m, 20 1H), 4,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,19-4,15 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
A una disolución del material anterior (0,19 g, ∼80 % de pureza, -0,36 mmoles) en DCM anhidro (6 ml) a -78 ºC bajo N2 se añadió DAST (0,37 g, 2,3 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a -78 ºC y se extinguió con NaHCO3 acuoso sat. (10 ml). La fase orgánica se recogió, la acuosa se extrajo con DCM (2 × 10 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de 25 la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos, 1:20 a 1:4), dando ((3aR,5S,6R,7S,7aR)-6-(benciloxi)-5-(difluorometil)-7-fluoro-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como una espuma blanca (0,097 g, 60 %). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,28 (m, 5H), 6,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,85 (dt, J = 1,6, 54,5 Hz, 1H), 5,11 (td, J = 4,0, 47,3 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,55-4,50 (m, 1H), 4,12-4,04 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,52 (s, 30 9H).
A una disolución del material anterior (0,097 g, 0,22 mmoles) y pentametilbenceno (0,050 g, 0,34 mmoles) en DCM anhidro (3 ml) a -78 ºC bajo N2 se añadió BCl3 (1,0 M en DCM, 1,0 ml, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ∼5 h mientras que la temperatura de la trampa de enfriamiento llegó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -78 ºC, se extinguió con MeOH/DCM mixto, y entonces se concentró a sequedad. El 35 residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida (NH3 1,0 M en MeOH/CH2Cl2, 1:12), dando (3aR,5S,6R,7S,7aR)-5-(difluorometil)-7-fluoro-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol como un sólido blanco (0,041 g, 72 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,37 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,04 (dt, J = 1,5, 54 ,0 Hz, 1H), 4,86 (td, J= 3,3, 50,9 Hz, 1H), 4,39 (ddd, J = 3,8, 6,6, 20,9 Hz, 1H), 4,05-3,95 (m, 2H), 2,86 (s, 3H); RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 165,00, 115,89 (t, J = 242,6 Hz), 90,65 (d, J = 185,7 Hz), 90,25 (d, J = 3,5 Hz), 72,22-71,71 (m), 71,71 (d, J = 40 16,1 Hz), 66,22-65,97 (m), 30,48; EM, m/z = 257,1 (M + 1).
Los siguientes ejemplos pueden sintetizarse según procedimientos análogos a los esquemas y ejemplos brevemente expuestos anteriormente.
Tabla 6
Ejemplo
Estructura Nombre
(3aR,5R,6R,7S,7aR)-2-(etilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6R,7S,7aR)-2-(dimetilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6R,7S,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6R,7S,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(isobutilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5S,6R,7R,7aR)-5-(difluorometil)-7-fluoro-2-(((E)-3-fluoro-2-metilalil)amino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(fluorometil)-2-((4-hidroxibut-2-in-1-il)amino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol
(3aR,5 S,6S,7aR)-2-((2,2-difluoroetoxi)(metil)amino)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5S,6R,7S,7aR)-7-fluoro-2-(3-fluoroazetidin-1-il)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
(3aR,5R,6S,7S,7aR)-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-fluoro-5-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol
Actividad biológica
Ensayo para la determinación de valores de KI para la inhibición de la actividad de O-GlcNAcasa
Procedimiento experimental para análisis cinéticos: Se llevaron a cabo reacciones enzimáticas en una reacción que 5 contenía NaH2PO4 50 mM, NaCl 100 mM y 0,1 % de BSA (pH 7,0) usando N-acetil-β-D-glucosaminida de 4-metilumbeliferilo dihidratadada 2 mM (Sigma M2133) disuelta en ddH2O, como sustrato. La cantidad de enzima O-GlcNAcasa humana purificada usada en la reacción fue 0,7 nM. Se añadió compuesto de prueba de concentraciones variables a la enzima antes del inicio de la reacción. La reacción se realizó a temperatura ambiente en una placa de 96 pocillos y se inició con la adición de sustrato. La producción de producto fluorescente se midió cada 60 s durante 45 10 min con un lector de placas Tecan Infinite M200 con excitación a 355 nM y emisión detectada a 460 nM, usándose 4-metilumbeliferona (Sigma M1381) para producir una curva patrón. La pendiente de la producción de producto se determinó para cada concentración de compuesto probada y se representó, usando algoritmos de ajuste de curvas
patrón para curvas sigmoides de respuesta a dosis. Se determinaron los valores para un ajuste de curvas logístico de cuatro parámetros de los datos.
Los valores de KI se determinaron usando la ecuación de Cheng-Prusoff; la Km de O-GlcNAcasa para el sustrato fue 0,2 mM.
Los Ejemplos 1 a 33 se probaron en el ensayo anteriormente descrito y presentaron valores de KI para la inhibición de 5 O-GlcNAcasa en el intervalo 0,1 nM-10 µM.
Ensayo para la determinación de valores de KI para la inhibición de la actividad de β-hexosaminidasa
Procedimiento experimental para análisis cinéticos: Se llevaron a cabo reacciones enzimáticas en una reacción que contenía NaH2PO4 50 mM, NaCl 100 mM y 0,1 % de BSA (pH 7,0) usando N-acetil-β-D-glucosaminida de 4-metilumbeliferilo dihidratadada 2 mM (Sigma M2133) disuelta en ddH2O, como sustrato. La cantidad de enzima β-10 hexosaminidasa humana purificada usada en la reacción fue 24 nM. Se añadió compuesto de prueba de concentraciones variables a la enzima antes del inicio de la reacción. La reacción se realizó a temperatura ambiente en una placa de 96 pocillos y se inició con la adición de sustrato. La producción de producto fluorescente se midió cada 60 s durante 45 min con un lector de placas Tecan Infinite M200 con excitación a 355 nM y emisión detectada a 460 nM, usándose 4-metilumbeliferona (Sigma M1381) para producir una curva patrón. La pendiente de la producción de 15 producto se determinó para cada concentración de compuesto probada y se representó, usando algoritmos de ajuste de curvas patrón para curvas sigmoides de respuesta a dosis. Se determinaron los valores para un ajuste de curvas logístico de cuatro parámetros de los datos.
Los valores de KI se determinaron usando la ecuación de Cheng-Prusoff.
Cuando se prueban en este ensayo, muchos de los compuestos descritos en el presente documento presentan valores 20 de KI para la inhibición de β-hexosaminidasa en el intervalo 10 nM a superior a 100 uM.
La relación de selectividad para la inhibición de O-GlcNAcasa con respecto a la β-hexosaminidasa se define aquí como:
KI (β-hexosaminidasa) / KI (O-GlcNAcasa)
En general, los compuestos descritos en el presente documento presentaron una relación de selectividad en el 25 intervalo de aproximadamente 10 a 100000. Así, muchos compuestos de la invención presentan alta selectividad por la inhibición de O-GlcNAcasa con respecto a β-hexosaminidasa.
Ensayo para la determinación de la actividad celular para compuestos que inhiben la actividad de O-GlcNAcasa
La inhibición de O-GlcNAcasa, que elimina O-GlcNAc de proteínas celulares, produce un aumento en el nivel de proteína O-GlcNAcilada en células. Un aumento en la proteína O-GlcNAcilada puede medirse por un anticuerpo, tal 30 como RL-2, que se une a la proteína O-GlcNAcilada. La cantidad de interacción proteína O-GlcNAcilada:anticuerpo RL2 puede medirse por procedimientos de enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA).
Puede utilizarse una variedad de líneas celulares de cultivo de tejido, que expresan niveles endógenos de O-GlcNAcasa; ejemplos incluyen PC-12 de rata y U-87 humana, o células SK-N-SH. En este ensayo, células PC-12 de rata se sembraron en placas de 96 pocillos a aproximadamente 10.000 células / pocillo. Los compuestos que iban a 35 probarse se disolvieron en DMSO, disolución madre tanto 2 como 10 mM, y entonces se diluyeron con DMSO y agua en un proceso de dos etapas usando una estación de trabajo Tecan. Las células se trataron con compuestos diluidos durante 24 h (5,4 µl en 200 µl de volumen de 1 pocillo) para alcanzar una concentración final de inhibidor deseada para medir una respuesta dependiente de la concentración de compuesto; normalmente, se usaron diez etapas de dilución triple, empezando en 10 µM, para determinar una curva de respuesta a concentración. Para preparar un lisado celular, 40 se eliminó el medio de las células tratadas con compuesto, las células se lavaron una vez con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y entonces se lisaron durante 5 minutos a temperatura ambiente en 50 µl de reactivo Phosphosafe (Novagen Inc, Madison, WI) con inhibidores de la proteasa y PMSF. El lisado celular se recogió y se transfirió a una placa nueva, que entonces tanto se recubrió para ensayar las placas directamente como se congeló a -80 ºC hasta que se uso en el procedimiento de ELISA. Si se desea, la concentración de proteína total de muestras se 45 determinó usando 20 µl de la muestra usando el método BCA.
La porción de ELISA del ensayo se realizó en una placa de 96 pocillos black Maxisorp que se recubrió durante la noche a 4 ºC con 100 µl /pocillo del lisado celular (dilución 1:10 del lisado con PBS que contiene inhibidores de la proteasa, inhibidores de la fosfatasa y PMSF). Al día siguiente, los pocillos se lavaron 3 veces con 300 µl /pocillo de tampón de lavado (solución salina tamponada con Tris con 0,1 % de Tween 20). Los pocillos se bloquearon con 100 µl/pocillo de 50 tampón de bloqueo (solución salina tamponada con Tris con 0,05 % de Tween 20 y 2,5 % de albúmina de suero bovino). Cada pocillo se lavó entonces dos veces con 300 µl/pocillo de tampón de lavado. El anticuerpo anti O-GlcNAc
RL-2 (Abcam, Cambridge, MA) se diluyó 1:1000 en tampón de bloqueo, se añadió a 100 µl/pocillo. La placa se tapó y se incubó a 37 ºC durante 2 h con agitación suave. Los pocillos se lavaron entonces 3 veces con 300 µl/pocillo de tampón de lavado. Para detectar la cantidad de RL-2 unido, se añadió anticuerpo secundario anti-ratón de cabra conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP) (diluido 1:3000 en tampón de bloqueo) a 100 µl/pocillo. La placa se incubó durante 60 min a 37 ºC con agitación suave. Cada pocillo se lavó entonces 3 veces con 300 µl/pocillo de 5 tampón de lavado. Se añadió el reactivo de detección, 100 µl/pocillo de reactivo Amplex Ultra RED (preparado añadiendo 30 µl de disolución madre de Amplex Ultra RED 10 mM a 10 ml de PBS con 18 µl de peróxido de hidrógeno al 3 %, H2O2). La reacción de detección se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente y entonces se leyó con excitación a 530 nm y emisión a 590 nm.
La cantidad de proteína O-GlcNAcilada, como se detecta por el ensayo de ELISA, se representó para cada 10 concentración de compuesto de prueba usando algoritmos de ajuste de curvas patrón para curvas de respuesta a dosis sigmoides. Se determinaron los valores para un ajuste de curvas logístico de cuatro parámetros de los datos, siendo el punto de inflexión de la curva el valor de potencia para el compuesto de prueba.
Ensayo para la determinación de la permeabilidad aparente (Pap)
Se evaluó el transporte bidireccional en células LLC-PK1 con el fin de determinar la permeabilidad aparente (Pap). 15 Células LLC-PK1 pueden formar una monocapa apretada y, por lo tanto, pueden usarse para evaluar el transporte vectorial de compuestos de basolateral a apical (B → A) y de apical a basolateral (A → B).
Para determinar Pap, se cultivaron células LLC-PK1 en placas de cultivo Transwell de 96 pocillos (Millipore). Las disoluciones que contenían los compuestos de prueba (1 µM) se prepararon en disolución salina equilibrada de Hank con HEPES 10 mM. Se añadió disolución de sustrato (150 µl) a tanto el compartimento apical (A) como al basolateral 20 (B) de la placa de cultivo, y se añadió tampón (150 µl) al compartimento opuesto al que contenía el compuesto. A t = 3 h, se tomaron muestras de 50 µl de ambos lados de las monocapas dosificadas con compuesto de prueba y se dispusieron en placas de 96 pocillos, se añadió centelleante (200 µl) o patrón interno (100 µl de labetolol 1 µM) a las muestras y la concentración se determinó por recuento de centelleo líquido en un contador de centelleo MicroBeta Wallac Trilux (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) o por CL-EM/EM (espectrómetro de masas de cuadrupolo triple 25 SCIEX API 5000 de Applied Biosystems). Se usó [3H]verapamilo (1 µM) como control positivo. El experimento se realizó por triplicado.
La permeabilidad aparente, Pap, se calculó por la siguiente fórmula para las muestras tomadas a t = 3 h:
)s(tiempoelen)M(iónconcentraclaenx)]M(inicialiónConcentrac)][cm(membranadeÁrea[)ml(receptoracámaraladeVolumenP2ap
En la que: Volumen de la cámara receptora fue 0,15 ml; Área de membrana fue 0,11 cm2; Concentración inicial es la 30 suma de la concentración medida en los compartimientos donante más la concentración medida en el receptor a t = 3 h; Δ en la concentración es la concentración en el compartimento receptor a 3 h; y Δ en el tiempo es el tiempo de incubación (3 x 60 x 60 = 10800 s). Pap se expresó como 10-6 cm/s. Las Pap (células LLC-PK1) son el promedio de la Pap para el transporte de A a B y Pap para el transporte de B a A a t = 3 h:
35 2)AB(P)BA(P)1PKLLCcélulas(Papapap
Datos representativos de los ensayos de unión, basados en células y de permeabilidad descritos anteriormente se muestran en la siguiente tabla. Ciertos compuestos de la invención presentaron potencia o permeabilidad superior en uno o más de estos ensayos en comparación con los compuestos desvelados en los documentos WO 2006/092049 y WO 2008/025170. Para la comparación, las dos primeras entradas de la tabla muestran datos para los compuestos (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol y 40 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol, desvelados en el documento WO 2008/025170.
Ejemplo
Estructura ELISA basado en células CE50 (nM) hOGA basado en fluorescencia Ki (nM) Pap de células LLC-PK1 (10-6 cm/s)
N/A
0,4 lt; 1,0
N/A
0,3 lt; 1,0
ND ND
3,8
ND
1,3 ND
0,5 7,1
5,7 6,0
6,0 1,4 13,7
ND 24,0
ND ND
ND 20,1
La presente invención se ha descrito con respecto a una o más realizaciones.
Referencias

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en la que
    R1 y R2 son H, o R1 es H y R2 es F, o R1 es F y R2 es H, o R1 es OR3 y R2 es H; 5
    cada R3 es independientemente H o acilo C1-6;
    R4 es H y R5 es OR3, o R4 es OR3 y R5 es H;
    R6 es H, F o OR3;
    cada R7 es independientemente H o F;
    cada R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo 10 C3-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo, o
    los dos grupos R8 están conectados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, dicho anillo opcionalmente independientemente sustituido de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo, 15
    con la condición de que cuando R6 sea OR3, cada R7 sea H; y
    con la condición de que ni R1 ni R6 sean distintos de OR3.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
    (i)
    R1 y R2 son H, o R1 es H y R2 es F, o R1 es F y R2 es H, o R1 es OH y R2 es H; 20
    R4 es H;
    R5 es OH;
    R6 es H o OH; y
    cada R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, CH3, CH2CH3, (CH2)2CH3, CH2CH=CH2, y CH2C≡CH, o NR82 es azetidin-1-ilo, 25
    con la condición de que cuando R6 sea OH, cada R7 es H;
    con la condición de que ni R1 ni R6 sean distintos de OH; o
    (ii) al menos uno de R1, R2, R6 y R7 es F.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 30
    en la que
    R1 y R2 son H y R6 es F; o R1 es H y R2 es F y R6 es H, F o OR3; o R1 es F y R2 es H y R6 es H, F o OR3; o R1 es OR3 y R2 es H y R6 es F;
    cada R3 es independientemente H o acilo C1-6; 5
    cada R7 es independientemente H o F;
    cada R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo, o
    los dos grupos R8 están conectados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, 10 dicho anillo opcionalmente independientemente sustituido de uno hasta el máximo número de sustituyentes con uno o más de flúor, OH o metilo,
    con la condición de que cuando R6 sea OR3, cada R7 sea H.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
    (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; 15
    (3aR,5R,6S,7aR)-2-(etilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6S,7aR)-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6S,7aR)-2-(dimetilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6S,7aR)-2-amino-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6S,7aR)-5-(hidroximetil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol; 20
    (3aR,5R,6R,7R,7aR)-2-(etilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6R,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6R,7R,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6R,7R,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6R,7S,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol; 25
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(alilamino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-amino-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(azetidin-1-il)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; 30
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(fluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(fluorometil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(etilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(alilamino)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-amino-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(prop-2-in-1-ilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(azetidin-1-il)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; 5
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7aR)-5-(difluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5S,6S,7aR)-5-(difluorometil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5S,6R,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(etilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; 10
    (3aR,5R,6S,7R,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5S,6R,7R,7aR)-7-fluoro-5-(fluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5S,6R,7R,7aR)-5-(difluorometil)-7-fluoro-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5S,6R,7S,7aR)-5-(difluorometil)-7-fluoro-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6R,7S,7aR)-2-(etilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol; 15
    (3aR,5R,6R,7S,7aR)-2-(dimetilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6R,7S,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6R,7S,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(isobutilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5S,6R,7R,7aR)-5-(difluorometil)-7-fluoro-2-(((E)-3-fluoro-2-metilalil)amino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol; 20
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(fluorometil)-2-((4-hidroxibut-2-in-1-il)amino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7aR)-2-((2,2-difluoroetoxi)(metil)amino)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5S,6R,7S,7aR)-7-fluoro-2-(3-fluoroazetidin-1-il)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-25 ol; o
    (3aR,5R,6S,7S,7aR)-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-fluoro-5-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol,
    o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
    (3aR,5R,6R,7S,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol; 30
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(fluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(etilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; o
    (3aR,5S,6R,7S,7aR)-5-(difluorometil)-7-fluoro-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol; 35
    o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal
    farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de una afección que es: una enfermedad inflamatoria, una alergia, asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, neumonías eosinófilas, hipersensibilidad de tipo retardado, aterosclerosis, enfermedad pulmonar intersticial (EPI), fibrosis pulmonar 5 idiopática, EPI asociada a artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis, anafilaxia sistémica o respuesta de hipersensibilidad, alergia a fármacos, alergia a picaduras de insecto, enfermedad autoinmunitaria, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, rechazo del injerto, rechazo del aloinjerto, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedad 10 inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondiloartropatía, esclerodermia, psoriasis, psoriasis mediada por linfocitos T, dermatosis inflamatoria, dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, urticaria, vasculitis, vasculitis necrotizante, cutánea y por hipersensibilidad, miositis eosinofílica, fascitis eosinofílica, rechazo de trasplante de órgano sólido, rechazo de trasplante de corazón, rechazo de trasplante de pulmón, rechazo de trasplante de hígado, rechazo de trasplante de riñón, rechazo de trasplante de páncreas, aloinjerto 15 de riñón, aloinjerto de pulmón, epilepsia, dolor, fibromialgia, accidente cerebrovascular o neuroprotección
  8. 8. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en una enfermedad neurodegenerativa, una tauopatía, cáncer y estrés, en un sujeto en necesidad del mismo.
  9. 9. El compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que la afección es: 20
    (i) Enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis lateral amiotrófica con deterioro cognitivo (ALSci), demencia con gránulos argirófiros, enfermedad de Bluit, degeneración corticobasal (CBD), demencia pugilística, ovillos neurofibrilares difusos con calcificación, síndrome de Down, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, demencia frontotemporal con parkinsonismo asociado al cromosoma 17 (FTDP-17), enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, parkinsonismo de Guadalupe, enfermedad de 25 Hallevorden-Spatz (neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro tipo 1), atrofia multisistémica, distrofia miotónica, enfermedad de Niemann-Pick (tipo C), degeneración palido-ponto-nigral, complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de Pick (PiD), parkinsonismo postencefalítico (PEP), enfermedades priónicas (incluyendo enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD), insomnio familiar fatal y kuru), gliosis supercortical progresiva, parálisis supranuclear progresiva (PSP), síndrome de 30 Richardson, panencefalitis esclerosante subaguda, demencia solo por ovillos, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, deterioro cognitivo leve (MCI), neuropatía (incluyendo neuropatía periférica, neuropatía autonómica, neuritis y neuropatía diabética), o glaucoma;
    (ii) estrés, en el que el estrés es un trastorno cardíaco;
    (iii) estrés, en el que el estrés es un trastorno cardíaco y en el que el trastorno cardíaco es: isquemia; hemorragia; 35 choque hipovolémico; infarto de miocardio; un procedimiento de cardiología intervencionista; cirugía de derivación cardíaca; terapia fibrinolítica; angioplastia; o colocación de prótesis endovascular.
  10. 10. El compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que la afección es enfermedad de Alzheimer (AD).
  11. 11. El compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que afección es parálisis supranuclear progresiva (PSP).
  12. 12. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que el compuesto es: 40
    (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5R,6S,7aR)-2-(etilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6S,7aR)-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6S,7aR)-2-(dimetilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6S,7aR)-2-amino-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol; 45
    (3aR,5R,6S,7aR)-5-(hidroximetil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6R,7R,7aR)-2-(etilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6R,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6R,7R,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6R,7R,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6R,7S,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; 5
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(alilamino)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-amino-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(azetidin-1-il)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(fluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(fluorometil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; 10
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(etilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(alilamino)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-amino-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(prop-2-in-1-ilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; 15
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(azetidin-1-il)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7aR)-5-(difluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5S,6S,7aR)-5-(difluorometil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol; 20
    (3aR,5S,6R,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(etilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5R,6S,7R,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5S,6R,7R,7aR)-7-fluoro-5-(fluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5S,6R,7R,7aR)-5-(difluorometil)-7-fluoro-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5S,6R,7S,7aR)-5-(difluorometil)-7-fluoro-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol; 25
    (3aR,5R,6R,7S,7aR)-2-(etilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6R,7S,7aR)-2-(dimetilamino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6R,7S,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(propilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5R,6R,7S,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(isobutilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5S,6R,7R,7aR)-5-(difluorometil)-7-fluoro-2-(((E)-3-fluoro-2-metilalil)amino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-30 pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(fluorometil)-2-((4-hidroxibut-2-in-1-il)amino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7aR)-2-((2,2-difluoroetoxi)(metil)amino)-5-(difluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol; 35
    (3aR,5S,6R,7S,7aR)-7-fluoro-2-(3-fluoroazetidin-1-il)-5-(fluorometil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol; o
    (3aR,5R,6S,7S,7aR)-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-fluoro-5-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol,
    o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
  13. 13. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que el compuesto es:
    (3aR,5R,6R,7S,7aR)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(fluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; 5
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(etilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol;
    (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(difluorometil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; o
    (3aR,5S,6R,7S,7aR)-5-(difluorometil)-7-fluoro-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6-ol;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores. 10
  14. 14. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, en el que el sujeto es un ser humano.
ES11850773.0T 2010-12-23 2011-12-21 Inhibidores selectivos de glucosidasas y usos de los mismos Active ES2589164T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061426773P 2010-12-23 2010-12-23
US201061426773P 2010-12-23
PCT/CN2011/074569 WO2012159262A1 (en) 2011-05-24 2011-05-24 Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WOPCT/CN2011/074569 2011-05-24
US201161507684P 2011-07-14 2011-07-14
US201161507684P 2011-07-14
PCT/CA2011/001397 WO2012083435A1 (en) 2010-12-23 2011-12-21 Selective glycosidase inhibitors and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2589164T3 true ES2589164T3 (es) 2016-11-10

Family

ID=46312954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11850773.0T Active ES2589164T3 (es) 2010-12-23 2011-12-21 Inhibidores selectivos de glucosidasas y usos de los mismos

Country Status (27)

Country Link
US (2) US9243020B2 (es)
EP (1) EP2655388B1 (es)
JP (2) JP5861194B2 (es)
KR (1) KR101979036B1 (es)
CN (1) CN103339138B (es)
AR (1) AR085004A1 (es)
AU (1) AU2011349021B2 (es)
BR (1) BR112013016179A2 (es)
CA (1) CA2822493C (es)
CO (1) CO6821931A2 (es)
CY (1) CY1118157T1 (es)
DK (1) DK2655388T3 (es)
ES (1) ES2589164T3 (es)
HK (1) HK1191016A1 (es)
HR (1) HRP20161079T1 (es)
HU (1) HUE030624T2 (es)
IL (1) IL227055A (es)
LT (1) LT2655388T (es)
MX (1) MX343822B (es)
MY (1) MY165728A (es)
NZ (1) NZ612703A (es)
PL (1) PL2655388T3 (es)
PT (1) PT2655388T (es)
RU (1) RU2609210C2 (es)
TW (1) TWI572609B (es)
WO (1) WO2012083435A1 (es)
ZA (1) ZA201305531B (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006220187B2 (en) * 2005-03-01 2012-11-08 Simon Fraser University Selective glycosidase inhibitors, methods of making inhibitors, and uses thereof
EP2322529B1 (en) 2006-08-31 2017-12-06 Simon Fraser University Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2010012107A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Simon Fraser University Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
US9120781B2 (en) 2010-05-11 2015-09-01 Simon Fraser University Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2012061927A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Alectos Therapeutics, Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
NZ612703A (en) * 2010-12-23 2015-07-31 Merck Sharp & Dohme Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2012126091A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
EP2691407B1 (en) 2011-03-31 2017-02-22 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
EP2726492B1 (en) 2011-06-27 2017-11-01 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
RU2625308C2 (ru) * 2011-06-27 2017-07-13 Алектос Терапьютикс Инк. Селективные ингибиторы гликозидазы и их применение
WO2013000085A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
JP5893738B2 (ja) 2011-08-25 2016-03-23 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ グリコシダーゼ阻害剤としてのピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール
US9670195B2 (en) 2012-08-31 2017-06-06 Alectos Therapeutics Inc. Glycosidase inhibitors and uses thereof
EP2890675A4 (en) 2012-08-31 2016-01-13 Alectos Therapeutics Inc GLYCOSIDASE INHIBITORS AND USES THEREOF
AU2013337570B2 (en) * 2012-10-31 2018-01-18 Alectos Therapeutics Inc. Glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2014100934A1 (en) 2012-12-24 2014-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Glycosidase inhibitors and uses thereof
CN107108601B (zh) 2014-08-28 2021-08-20 阿森纽荣股份公司 糖苷酶抑制剂
KR101777164B1 (ko) 2015-07-20 2017-09-11 순천향대학교 산학협력단 O-GlcNAc 트랜스퍼레즈 억제제용 UDP-GlcNAc의 C1-포스포네이트 유도체
AR106977A1 (es) * 2015-12-14 2018-03-07 Amicus Therapeutics Inc Compuestos para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y/o la angiopatía amiloide cerebral
EP3419976B1 (en) 2016-02-25 2021-04-07 Asceneuron SA Acid addition salts of piperazine derivatives
US10556902B2 (en) 2016-02-25 2020-02-11 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
MA43677A (fr) 2016-02-25 2018-11-28 Asceneuron Sa Inhibiteurs de glycosidases
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
US11213525B2 (en) 2017-08-24 2022-01-04 Asceneuron Sa Linear glycosidase inhibitors
CN107814773B (zh) * 2017-11-13 2020-05-22 西安交通大学 含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用
AU2019289969A1 (en) * 2018-06-20 2020-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv OGA inhibitor compounds
WO2020039029A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Spiro compounds as glycosidase inhibitors
US11795165B2 (en) 2018-08-22 2023-10-24 Asceneuron Sa Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
CA3138726A1 (en) * 2019-05-10 2020-11-19 Alectos Therapeutics Inc. Non-lysosomal glucosylceramidase inhibitors and uses thereof
CN111956656B (zh) * 2020-08-28 2021-10-15 河北大学 Oga抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS423500Y1 (es) 1964-02-29 1967-03-01
DE2632243C3 (de) 1976-07-17 1979-08-30 Heidelberger Druckmaschinen Ag, 6900 Heidelberg Auf variable Bogenlängen einstellbare Umführtrommel für Druckmaschinen
DE3620645A1 (de) 1985-12-20 1987-07-02 Bayer Ag 3-amino-4,5-dihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0243686B1 (en) 1986-03-27 1992-07-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production
SU1441749A1 (ru) * 1987-03-16 1996-01-10 Институт Тонкой Органической Химии Им.А.Л.Мнджояна 2-АМИНО-5,5-ДИМЕТИЛ-4,5-ДИГИДРО-7Н-ПИРАНО [4,3-d] ТИАЗОЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ
JPS6461459A (en) 1987-08-28 1989-03-08 Nippon Shinyaku Co Ltd Moranoline derivative
JPH01180894A (ja) 1988-01-07 1989-07-18 Wako Pure Chem Ind Ltd アミノ糖誘導体の新規な製造法
GB8900719D0 (en) 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
US5079254A (en) 1990-06-04 1992-01-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Derivatives of 6-aminooctahydroindolizinetriol
WO1992003415A1 (en) 1990-08-14 1992-03-05 Nova Pharmaceutical Corporation Protein kinase c modulators
US5276120A (en) 1991-05-30 1994-01-04 The Scripps Research Institute Process for forming omega-deuxy-azasugars
US6291657B1 (en) 1993-05-13 2001-09-18 Monsanto Company Deoxygalactonojirimycin derivatives
US5451679A (en) 1994-03-08 1995-09-19 G. D. Searle & Co. 2-chloro and 2-bromo derivatives of 1,5-iminosugars
JPH07316178A (ja) 1994-05-25 1995-12-05 Sankyo Co Ltd 糖アミノオキサゾリン類
CN1131672A (zh) 1994-11-22 1996-09-25 生化学工业株式会社 氨基环戊烷衍生物
CA2235415A1 (en) 1995-09-08 1997-03-13 Novo Nordisk A/S 2-alkylpyrrolidines
DE69626660T2 (de) 1995-09-08 2003-08-21 Novo Nordisk As 2-alkylpyrrolidine
JPH09132585A (ja) 1995-11-10 1997-05-20 Shin Etsu Chem Co Ltd 新規アミノ糖及びキトオリゴ糖又はその類似オリゴ糖の製造方法
US6407103B2 (en) 1998-04-21 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Indeno [1,2-c] pyrazol-4-ones and their uses
JPH11349541A (ja) 1998-06-08 1999-12-21 Sankyo Co Ltd アロサミゾリン誘導体の新規な中間体
GB9818732D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
US6774140B1 (en) 1999-05-11 2004-08-10 The Scripps Research Institute Iminocyclitol inhibitors of hexoaminidase and glycosidase
CA2373183C (en) 1999-05-11 2009-12-08 The Scripps Research Institute Iminocyclitol inhibitors of hexoaminidase and glycosidase
FR2817472B1 (fr) 2000-12-06 2003-01-03 Oreal Composition de teinture d'oxydation a base de 1-(4-aminophenyl)pyrrolidines substituees au moins en position 2 et 3 et procede de teinture de mise en oeuvre
JP4233262B2 (ja) 2001-03-14 2009-03-04 生化学工業株式会社 カルバ糖アミン誘導体及びそれを用いるグリコシダーゼ阻害剤
JP4036755B2 (ja) 2001-03-14 2008-01-23 電気化学工業株式会社 ヒアルロン酸又はヒアルロン酸誘導体の製造法
WO2003008379A1 (fr) 2001-06-08 2003-01-30 Mitsubishi Chemical Corporation Composes azasucre
JP4866515B2 (ja) 2001-07-02 2012-02-01 生化学工業株式会社 糖オキサゾリン誘導体の製造方法
US7214373B2 (en) 2001-07-24 2007-05-08 Yale University Methods, compositions and kits relating to chitinases and chitinase-like molecules and inflammatory disease
CA2526173A1 (en) 2003-05-22 2004-12-02 The Hospital For Sick Children Treatment of tay sachs or sandhoff diseases by enhancing hexosaminidase activity
CN1548053A (zh) 2003-05-23 2004-11-24 华晶基因技术有限公司 黄芩甙作为治疗焦虑症的药物的新用途
CA2541100A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Astrazenca Ab Quinazoline derivatives
WO2005072268A2 (en) 2004-01-20 2005-08-11 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Treatment of degeneraative cartilage conditions in a mammal with glycosidase inhibitors
EP1734821A4 (en) 2004-04-14 2011-07-06 Uab Research Foundation ACTIVATORS OF HEXOSAMIN BINOSYNTHESIS AS AN INHIBITORS FOR INDUCED DAMAGE CAUSED BY ISCHEMIC SHOCK OR HEMORRHAGIC SHOCK
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
EP1773812A1 (en) 2004-07-23 2007-04-18 Bayer CropScience S.A. 3-pyridinylethylcarboxamide derivatives as fungicides
CA2579143A1 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7884115B2 (en) 2004-09-28 2011-02-08 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other neurological conditions
AU2006220187B2 (en) * 2005-03-01 2012-11-08 Simon Fraser University Selective glycosidase inhibitors, methods of making inhibitors, and uses thereof
AT502145B1 (de) 2005-03-24 2012-01-15 Univ Graz Tech Glycosidase-hemmendes iminoalditol
US7820699B2 (en) 2005-04-27 2010-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic amines
CN101296906A (zh) 2005-10-26 2008-10-29 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 具有mch拮抗活性的(杂)芳基化合物及包含这些化合物的药物
WO2007067515A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Academia Sinica Novel five-membered iminocyclitol derivatives as selective and potent glycosidase inhibitors: new structures for antivirals and osteoarthritis therapeutics
EP2322529B1 (en) 2006-08-31 2017-12-06 Simon Fraser University Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
CN107253970A (zh) 2006-08-31 2017-10-17 西蒙·弗雷瑟大学 选择性糖苷酶抑制剂及其用途
US8258307B2 (en) 2006-11-07 2012-09-04 University Of Tokyo Amide compound or salt thereof, and biofilm inhibitor, biofilm remover and disinfectant containing the same
WO2010012107A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Simon Fraser University Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
US8541441B2 (en) 2008-08-01 2013-09-24 Simon Fraser University Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
EP2323651A2 (en) 2008-08-05 2011-05-25 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of flaviviral infections
EP2323652A2 (en) 2008-08-06 2011-05-25 Summit Corporation Plc Treatment of lysosomal storage disorders and other proteostatic diseases
CA2737267A1 (en) 2008-09-16 2010-04-08 Simon Fraser University Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2010049678A2 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Summit Corporation Plc Treatment of energy utilization diseases
AT507745B1 (de) 2008-12-16 2012-01-15 Forschungsholding Tu Graz Gmbh Fluorophile glykosidasehemmer
WO2011060397A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Schering Corporation Substituted amino heterocycles useful as hiv antagonists
US9120781B2 (en) 2010-05-11 2015-09-01 Simon Fraser University Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
US8901087B2 (en) 2010-11-08 2014-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2012061972A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
TW201249848A (en) 2010-11-08 2012-12-16 Merck Sharp & Dohme Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2012061927A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Alectos Therapeutics, Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2012061971A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
NZ612703A (en) 2010-12-23 2015-07-31 Merck Sharp & Dohme Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
GB201103526D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Summit Corp Plc Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
CN103547580B (zh) 2011-03-22 2016-12-07 阿迪维纳斯疗法有限公司 取代的稠合三环化合物、其组合物及医药用途
WO2012126091A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2012129802A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Alectos Therapeutics Inc. Pyrano[3,2-d]thiazol derivatives and uses as selective glycosidase inhibitors thereof
EP2691407B1 (en) 2011-03-31 2017-02-22 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2013000085A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
RU2625308C2 (ru) 2011-06-27 2017-07-13 Алектос Терапьютикс Инк. Селективные ингибиторы гликозидазы и их применение
EP2726492B1 (en) 2011-06-27 2017-11-01 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2013025452A1 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
JP5893738B2 (ja) 2011-08-25 2016-03-23 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ グリコシダーゼ阻害剤としてのピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール
JP6178843B2 (ja) 2012-05-08 2017-08-09 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 透過性グリコシダーゼインヒビターおよびその用途
US9670195B2 (en) 2012-08-31 2017-06-06 Alectos Therapeutics Inc. Glycosidase inhibitors and uses thereof
EP2890675A4 (en) 2012-08-31 2016-01-13 Alectos Therapeutics Inc GLYCOSIDASE INHIBITORS AND USES THEREOF
EP2890679A4 (en) 2012-08-31 2016-05-04 Alectos Therapeutics Inc GLYCOSIDASE INHIBITORS AND USES THEREOF
EP2890678A4 (en) 2012-08-31 2016-01-27 Alectos Therapeutics Inc GLYCOSIDASE INHIBITORS AND USES THEREOF
AU2013337570B2 (en) 2012-10-31 2018-01-18 Alectos Therapeutics Inc. Glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2014100934A1 (en) 2012-12-24 2014-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Glycosidase inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2822493C (en) 2018-11-20
KR101979036B1 (ko) 2019-05-15
MY165728A (en) 2018-04-20
AU2011349021B2 (en) 2016-12-22
JP6322177B2 (ja) 2018-05-09
HUE030624T2 (en) 2017-05-29
KR20140041406A (ko) 2014-04-04
HRP20161079T1 (hr) 2016-10-21
BR112013016179A2 (pt) 2018-07-10
HK1191016A1 (zh) 2014-07-18
JP2014501740A (ja) 2014-01-23
TW201249849A (en) 2012-12-16
EP2655388B1 (en) 2016-06-08
EP2655388A4 (en) 2014-06-18
TWI572609B (zh) 2017-03-01
EP2655388A1 (en) 2013-10-30
CY1118157T1 (el) 2017-06-28
DK2655388T3 (en) 2016-09-19
AR085004A1 (es) 2013-07-24
CA2822493A1 (en) 2012-06-28
JP2016033152A (ja) 2016-03-10
CN103339138B (zh) 2016-08-31
MX2013007434A (es) 2013-10-03
ZA201305531B (en) 2014-10-29
CO6821931A2 (es) 2013-12-31
WO2012083435A1 (en) 2012-06-28
US20140018309A1 (en) 2014-01-16
US9815861B2 (en) 2017-11-14
LT2655388T (lt) 2016-11-10
RU2609210C2 (ru) 2017-01-31
CN103339138A (zh) 2013-10-02
JP5861194B2 (ja) 2016-02-16
RU2013134345A (ru) 2015-01-27
US20160096858A1 (en) 2016-04-07
MX343822B (es) 2016-11-24
PL2655388T3 (pl) 2016-12-30
NZ612703A (en) 2015-07-31
PT2655388T (pt) 2016-09-06
IL227055A (en) 2016-11-30
US9243020B2 (en) 2016-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2589164T3 (es) Inhibidores selectivos de glucosidasas y usos de los mismos
KR102054744B1 (ko) 선택적인 글리코시다아제 저해제 및 이의 용도
RU2592285C2 (ru) Селективные ингибиторы гликозидазы и их применение
AU2011349021A1 (en) Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2012062157A1 (en) Pyrano[3,2-d]thiazol derivatives and uses thereof as selective glycosidase inhibitors
JP2018172405A (ja) グリコシダーゼ阻害剤およびその使用
WO2014100934A1 (en) Glycosidase inhibitors and uses thereof
EP2847199A1 (en) Permeable glycosidase inhibitors and uses thereof
US8901087B2 (en) Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2012159262A1 (en) Selective glycosidase inhibitors and uses thereof