JP2014088392A - 抗vegf抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】VEGF抗体は、(i)X1X2RX3SLのアミノ酸配列を含み、次の位置の任意の組合せで1、2又は3つの置換を含むHVR−L1[X1がG又はA、X2がV又はI、及び/又はX3がT又はR];(ii)DASSLAのアミノ酸配列を含むHVR−L2;(iii)SYKSPLのアミノ酸配列を含むHVR−L3;(iv)SISGSWIFのアミノ酸配列を含むHVR−H1;(v)GAIWPFGGYTHのアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び(vi)RWGHSTSPWAMDYのアミノ酸配列を含むHVR−H3の6つから選択されるHVR抗体を含む。
【選択図】図13
Description
多くの抗VEGF抗体が本発明において提供される。例えば、VEGF又はその断片に結合する抗体が提供され、ここで、該抗体は、
(i)X1X2RX3SLのアミノ酸配列を含み、次の位置の任意の組合せで1、2又は3つの置換を含むHVR−L1:X1がG又はAであり;X2がV又はIであり;及び/又はX3がT又はRである;
(ii)DASSLA(配列番号:6)のアミノ酸配列を含むHVR−L2;
(iii)SYKSPL(配列番号:7)のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(iv)SISGSWIF(配列番号:1)のアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(v)GAIWPFGGYTH(配列番号:2)のアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び
(vi)RWGHSTSPWAMDY(配列番号:3)のアミノ酸配列を含むHVR−H3
から選択される6つのHVRを含む。
(1)配列番号:1のアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(2)配列番号:2のアミノ酸配列を含むHVR−H2;
(3)配列番号:3のアミノ酸配列を含むHVR−H3;
(4)配列番号:4のアミノ酸配列を含むHVR−L1;
(5)配列番号:6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び
(6)配列番号:7のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む。
(1)配列番号:1のアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(2)配列番号:2のアミノ酸配列を含むHVR−H2;
(3)配列番号:3のアミノ酸配列を含むHVR−H3;
(4)配列番号:5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;
(5)配列番号:6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び
(6)配列番号:7のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む。
本願明細書中に記載又は引用される技術及び手順は、一般に十分に理解されるものであり、当業者によって従来の方法論を用いて共通して実施されるものである。その例として、以下の文献に記載される方法論が広く利用されている。Sambrook 等, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3版(2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (F. M. Ausubel, 等編集 (2003));the series METHODS IN ENZYMOLOGY (Academic Press, Inc.): PCR 2: A PRACTICAL APPROACH (M. J. MacPherson, B. D. Hames 及び G. R. Taylor 編集 (1995))、Harlow and Lane編 (1988) ANTIBODIES, A LABORATORY MANUAL, and ANIMAL CELL CULTURE (R. I. Freshney編 (1987));Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait編 1984);Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis編, 1998) Academic Press;Animal Cell Culture (R. I. Freshney)編, 1987);Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P. E. Roberts, 1998) Plenum Press;Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, 及び D. G. Newell編, 1993-8) J. Wiley and Sons;Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir 及び C. C. Blackwell編);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller 及び M. P. Calos編, 1987);PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis 等編, 1994);Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan 等編, 1991);Short Protocols in Molecular Biology (Wiley 及び Sons, 1999);Immunobiology (C. A. Janeway 及び P. Travers, 1997);Antibodies (P. Finch, 1997);Antibodies: a practical approach (D. Catty.編, IRL Press, 1988-1989);Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd 及び C. Dean編, Oxford University Press, 2000);Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow 及び D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999);The Antibodies (M. Zanetti 及び J. D. Capra編, Harwood Academic Publishers, 1995);及び Cancer: Principles and Practice of Oncology (V. T. DeVita 等編, J.B. Lippincott Company, 1993)。
この明細書を解釈する目的には、次の定義が適用され、適切な場合には、単数で使用される用語はまた複数を含み、その逆もある。以下に記載する定義が、ここに援用される何れかの文献と矛盾する場合には、以下の定義が優先する。
−−−−−− −−− −−−− −−−−
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B
(カバット番号付け)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35
(Chothia番号付け)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
「フレームワーク」又は「FR」残基は、ここで定義するHVR残基以外の可変ドメイン残基である。
ここで使用する「アゴニスト抗体」は、対象とするポリペプチドの機能活性の少なくとも一つを部分的に又は完全に模倣する抗体である。
「増殖阻害」抗体は、抗体が結合する抗原を発現している細胞の増殖を阻害又は低減するものである。
抗体「エフェクター機能」は抗体のFc領域(天然配列Fc領域又はアミノ酸配列変異体Fc領域)に帰因するこれらの生物学的活性を意味する。抗体エフェクター機能の例は、Clq結合及び補体依存性細胞障害活性(CDC);抗体依存性細胞媒介細胞障害活性(ADCC);食作用;細胞表面レセプターのダウンレギュレーション(例えばB細胞レセプター);及びB細胞活性化を含む。
「天然配列のFc領域」は、天然に見出されるFc領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を包含する。天然配列のヒトFc領域には、天然配列のヒトIgG1Fc領域(非A-及びA-アロタイプ);天然配列のヒトIgG2Fc領域;天然配列のヒトIgG3Fc領域;及び天然配列のヒトIgG4Fc領域;並びにその自然に生じる変異体が含まれる。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:31)−H1−WVRQAPGKGLEWV(配列番号:32)−H2−RFTISADTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC(配列番号:33)−H3−WGQGTLVTVSS(配列番号:34)。図4を参照のこと。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:35)−L1−WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:36)−L2−GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:37)−L3−FGQGTKVEIK (配列番号:38)。図5を参照のこと。
「抗腫瘍性組成物」なる用語は、少なくとも一つの活性治療剤、例えば「抗癌剤」を含む、癌を治療する際に有効な組成物を指す。治療剤(抗癌剤)の例には、限定するものではないが、例えば、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞障害性薬剤、放射線療法に用いられる作用剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チュービュリン剤及び癌を治療するための他の薬剤、例えば、抗HER-2抗体、抗CD20抗体、表皮増殖因子レセプター(EGFR)アンタゴニスト(例えばチロシンキナーゼインヒビター)、HER1/EGFRインヒビター(例えばエルロチニブ(TarcevaTM)、血小板由来成長因子インヒビター(例えばGleevecTM(メシル酸イマチニブ))、COX-2インヒビター(例えばセレコキシブ)、インターフェロン、サイトカイン、以下の標的ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR−β、BlyS、APRIL、BCMA又はVEGFレセプタの一つ以上と結合するアンタゴニスト(例えば中和抗体)、TRAIL/Apo2及び他の生理活性的で有機化学的作用剤などが含まれる。また、その組合せは本発明に含まれる。
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN-2のA及びBのプログラムアラインメントによって同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なると認識されるであろう。特に断らない限りは、ここで使用される全ての%アミノ酸配列同一性値は、ALIGN-2コンピュータプログラムを用いて直ぐ上の段落に記載されるようにして得られる。
本発明は単離された抗体とポリヌクレオチド実施態様を包含する。一実施態様では、抗VEGF抗体が精製される。
一実施態様では、本発明は、
(i)配列番号:1の配列を含むHVR−H1配列;
(2)配列番号:2の配列を含むHVR−H2配列;
(3)配列番号:3の配列を含むHVR−H3配列;
(4)配列番号:4の配列を含むHVR−L1配列;
(5)配列番号:6の配列を含むHVR−L2配列;
(6)配列番号:7の配列を含むHVR−L3
を含む抗体を提供する。
(1)配列番号:1の配列を含むHVR−H1配列;
(2)配列番号:2の配列を含むHVR−H2配列;
(3)配列番号:3の配列を含むHVR−H3配列;
(4)配列番号:5の配列を含むHVR−L1配列;
(5)配列番号:6の配列を含むHVR−L2配列;
(6)配列番号:7の酸配列を含むHVR−L3配列
を含む抗体を提供する。
本発明は抗体断片を包含する。抗体断片は伝統的な手段、例えば酵素的消化によって、あるいは組換え法によって生産することができる。ある状況下では、抗体全体よりも、抗体断片を用いることに利点がある。より小さなサイズの断片によって迅速なクリアランスが可能となり、固形腫瘍への接近の改良につながり得る。ある種の抗体断片の概説については、Hudson等 (2003) Nat. Med. 9:129-134を参照のこと。
本発明は、ヒト化抗体を含む。非ヒト抗体をヒト化するための様々な方法が従来技術に既知である。例えば、ヒト化抗体は、非ヒトのソースからそれに導入された一以上のアミノ酸残基を有することができる。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば「移入」残基と呼ばれ、一般に「移入」可変ドメインに由来する。ヒト化は、基本的にヒト抗体の該当する配列を高頻度可変領域配列で置換することにより、Winter及び共同研究者(Jones等(1986)Nature 321:522-525;Riechmann等(1988)Nature, 332:323-327;Verhoeyen等(1988)Science 239:1534-1536)の方法に従って実施される。よって、このような「ヒト化」抗体は、インタクトなヒト可変ドメインより実質的に少ない分が非ヒト種由来の対応する配列で置換されたキメラ抗体(米国特許第4816567号)である。実際には、ヒト化抗体は典型的には幾つかの高頻度可変領域残基が、及び場合によっては幾つかのFR残基が齧歯類抗体の類似する部位由来の残基によって置換されたヒト抗体である。
本発明のヒト抗体は、上記のように、ヒト由来のファージディスプレイライブラリーから選択したFvクローン可変ドメイン配列を既知のヒト定常ドメイン配列と組み合わせることによって構築することができる。あるいは、本発明のヒトモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法によって作製することができる。ヒトモノクローナル抗体の生産のためのヒトミエローマ及びマウス-ヒトヘテロミエローマ細胞株は、例えば、Kozbor, J. Immunol. 133, 3001(1984);Brodeur等, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp.51-63(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987);及びBoerner 等, J. Immunol., 147: 86 (1991)に記載されている。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある実施態様では、二重特異性抗体はヒト抗体又はヒト化抗体である。ある実施態様では、結合特異性の一つはVEGFに対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。ある実施態様では、二重特異性抗体は、VEGFの2つの異なるエピトープに結合しうる。ある実施態様では、二重特異性抗体はVEGFを発現する細胞に細胞傷害剤を局在化するためにも使用されうる。これらの抗体はVEGF結合アーム及び細胞傷害剤、例えば、サポリン(saporin)、抗インターフェロン-α、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキセート又は放射性同位体ハプテンと結合するアームを有する。二重特異性抗体は完全長抗体又は抗体断片(例えばF(ab')2二重特異性抗体)として調製することができる。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体よりも早くインターナリゼーション(及び/又は異化)されうる。本発明の抗体は、3又はそれ以上の結合部位を有する多価抗体(IgMクラス以外のもの)であり得(例えば四価抗体)、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に生成することができる。多価抗体は二量化ドメインと3又はそれ以上の抗原結合部位を有する。ある実施態様では、二量化ドメインはFc領域又はヒンジ領域を有する(又はそれらからなる)。このシナリオでは、抗体はFc領域と、Fc領域のアミノ末端に3又はそれ以上の抗原結合部位を有しているであろう。ある実施態様では、多価抗体は3から約8の抗原結合部位を有する(又はそれらからなる)。かかる一実施態様では、多価抗体は4つの抗原結合部位を有する(又はそれらからなる)。多価抗体は少なくとも1つのポリペプチド鎖(例えば2つのポリペプチド鎖)を有し、ポリペプチド鎖は2又はそれ以上の可変ドメインを有する。例えば、ポリペプチド鎖はVD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fcを有し、ここでVD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域のポリペプチド鎖の一つであり、X1及びX2はアミノ酸又はポリペプチドを表し、nは0又は1である。例えば、ポリペプチド鎖は、VH-CH1-可動性リンカー-VH-CH1-Fc領域鎖;又はVH-CH1-VH-CH1-Fc領域鎖を有し得る。ここでの多価抗体は、少なくとも2つ(例えば4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに有する。ここでの多価抗体は、例えば約2から約8の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含む。ここで考えられる軽鎖可変ドメインポリペプチドは軽鎖可変ドメインを含み、場合によってはCLドメインを更に含む。
ある実施態様では、本発明の抗体は単一ドメイン抗体である。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て又は一部又は軽鎖可変ドメインの全て又は一部を含む単一ポリペプチド鎖である。ある実施態様では、単一ドメイン抗体はヒト単一ドメイン抗体(Domantis, Inc., Waltham, MA; 例えば米国特許第6248516B1号を参照)。一実施態様では、単一ドメイン抗体は抗体の重鎖可変ドメインの全て又は一部からなる。
ある実施態様では、ここに記載された抗体のアミノ酸配列の修飾を考える。例えば、抗体の結合親和性及び/又は生物学的特性を向上することができれば望ましい。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体の核酸に適切なヌクレオチド変化を導入して、又はペプチド合成により調製されうる。そのような修飾は、抗体のアミノ酸配列内の残基の、例えば、欠失型、及び/又は挿入及び/又は置換を含む。最終構成物が所望する特徴を有していれば、欠失、挿入及び置換をどのように組合せてもよい。アミノ酸変化は、配列ができるときに被検体の抗体アミノ酸配列中に導入されうる。
(1)無極性:Ala(A),Val(V),Leu(L),Ile(I),Pro(P),Phe(F),Trp(W),Met(M)
(2)無電荷極性:Gly(G),Ser(S),Thr(T),Cys(C),Tyr(Y),Asn(N),Gln(Q)
(3)酸性:Asp(D),Glu(E)
(4)塩基性:Lys(K),Arg(R),His(H)
別法では、天然に生じる残基は共通の側鎖特性に基づいて群に分けることができる:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;及び
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
本発明の抗体は当該分野において知られ直ぐに利用できる更なる非タンパク質性部分を含むように更に修飾することができる。好ましくは、抗体の誘導体化に適した部分は水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例には、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーかランダムコポリマー)、及びデキストラン又はポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは水中におけるその安定性のために製造の際に有利であろう。ポリマーは任意の分子量であってよく、分枝状でも非分枝状でもよい。抗体に結合するポリマーの数は変化してもよく、一を超えるポリマーが結合する場合、それらは同じでも異なった分子でもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又はタイプは、限定されるものではないが、その抗体誘導体が定まった条件下での治療に使用されるかどうか、改善される抗体の特定の性質又は機能を含む考慮事項に基づいて決定することができる。
本発明は、また化学療法剤、薬剤、成長阻害剤、毒素(例えば、細菌、糸状菌、植物又は動物由来の酵素活性性毒素、又はその断片)、又は放射性同位体(すなわち放射性コンジュゲート)などの一又は複数の細胞傷害剤にコンジュゲートした抗体を含んでなる、免疫コンジュゲート(交換可能に「抗体-薬剤コンジュゲート」又は「ADC」とも称される)を提供する。
ある実施態様では、免疫コンジュゲートは、一又は複数のメイタンシノイド分子にコンジュゲートした抗体(完全長又は断片)を含んでなる。
ある実施態様では、免疫コンジュゲートは、ドラスタチン又はドロスタチンペプチジル類似体及び誘導体、アウリスタチン(auristatin) (米国特許第5635483号;同第5780588号)にコンジュゲートした抗体を含んでなる。ドラスタチン及びアウリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解及び核と細胞の分割を妨げ(Woyke 等 (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12): 3580-3584)、抗癌活性(米国特許第5663149号)及び抗真菌性活性(Pettit 等 (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965)を有することが示されている。ドラスタチン又はアウリスタチン薬剤成分は、ペプチジル薬剤分子のN(アミノ)末端又はC(カルボキシル)末端により抗体に接着しうる(国際公開第02/088172号)。
他の実施態様では、免疫コンジュゲートは、一又は複数のカリケアマイシン分子と結合した抗体を含んでなる。抗生物質のカリケアマイシンファミリーはサブピコモル濃度で二重鎖DNA破壊を生じることができる。カリケアマイシンファミリーのコンジュゲートの調製については、米国特許第5712374号、同5714586号、同5739116号、同5767285号、同5770701号、同5770710号、同5773001号、同5877296号(全て、American Cyanamid Company)を参照のこと。使用可能なカリケアマイシンの構造類似体には、限定するものではないが、γ1I、α2I、α3I、N-アセチル-γ1I、PSAG及びθI1(Hinman等, Cancer Research, 53:3336-3342(1993)、Lode等 Cancer Research, 58:2925-2928(1998)及び上述したAmerican Cyanamidの米国特許)が含まれる。抗体が結合可能な他の抗腫瘍剤は、葉酸代謝拮抗薬であるQFAである。カリケアマイシン及びQFAは双方共、細胞内に作用部位を有し、原形質膜を容易に通過しない。よって、抗体媒介性インターナリゼーションによるこれらの薬剤の細胞への取込により、細胞傷害効果が大きく向上する。
抗体と結合可能な他の抗腫瘍剤には、BCNU、ストレプトゾイシン、ビンクリスチン及び5-フルオロウラシル、米国特許第5053394号、同5770710号に記載されており、集合的にLL-E33288複合体として知られている薬剤ファミリー、並びにエスペラマイシン(esperamicine)(米国特許第5877296号)が含まれる。
抗体薬剤コンジュゲート(ADC)において、抗体(Ab)はリンカー(L)を介して、一又は複数の薬剤部分(D)、例えば1抗体につき約1から約20の薬剤部分にコンジュゲートされる。式IのADCは、(1)抗体の求核基を二価のリンカー試薬と反応させて共有結合を介してAb-Lを形成した後、薬剤部分Dと反応させること;及び(2)薬剤部分の求核基を二価のリンカー試薬と反応させて共有結合を介してD-Lを形成した後、抗体の求核基と反応させることを含み、当業者に知られている有機化学反応、状態及び試薬を用いる幾つかの手段によって調製されうる。ADCを調製するための更なる方法はここに記載される。
Ab−(L−D)p I
所定のハイブリドーマベース法
本発明のモノクローナル抗体は、Kohler等, Nature, 256:495 (1975)により最初に記述され、更に例えばHongo等, Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow等, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2版 1988); Hammerling等, Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)、及びNi, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006)でヒト-ヒトハイブリドーマに関するものた記載されたハイブリドーマ法を使用して作製することができる。更なる方法には、例えばハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒト天然IgM抗体の生産に関する米国特許第7189826号に記載されているものが含まれる。ヒトハイブリドーマ技術(トリオーマ技術)はVollmers及びBrandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005)並びに Vollmers及びBrandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)に記載されている。
ソークインスティチュート細胞分譲センター(Salk Institute Cell Distribution Center)、San Diego,California,USAから入手可能なMOPC−21及びMPC−11マウス腫瘍から誘導されるもの、及びアメリカンタイプカルチャーコレクション、Rockville,Maryland USAから入手可能なSP−2又はX63−Ag8−65細胞等が含まれる。ヒトミエローマ及びマウス−ヒト異種ミエローマ細胞株もまたヒトモノクローナル抗体の産生に関して記載されている(Kozbor, J. Immunol., 133:3001 (1984);Brodeur等, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987))。
本発明の抗体は、所望の活性又は活性群を持つ抗体をスクリーニングするためにコンビナトリアルライブラリーを使用することによって作製されうる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作製し、所望される結合特性を有する抗体のためにかかるライブラリーをスクリーニングするために様々な方法が知られている。かかる方法は一般にHoogenboom等 Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien等編, Human Press, Totowa, NJ, 2001)に記載されている。例えば、興味ある抗体を生産する一方法は、Lee等, J. Mol. Biol. (2004), 340(5):1073-93に記載されたファージ抗体ライブラリーを使用することによる。
抗体はまた組換え法を使用して生産することができる。抗VEGF抗体の組換え生産のために、抗体をコードする核酸が単離され、更なるクローニング(DNAの増幅)又は発現のために、複製可能なベクター中に挿入される。抗体をコードするDNAは直ぐに単離され、常套的な手法を用いて(例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合可能なオリゴヌクレオチドを使用することによって)配列決定される。多くのベクターが利用可能である。ベクター成分には、一般に、これらに制限されるものではないが、次のものの一又は複数が含まれる:シグナル配列、複製開始点、一又は複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列である。
本発明の抗体は直接的に組換え手法によって生産されるだけではなく、シグナル配列あるいは成熟タンパク質あるいはポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドである異種性ポリペプチドとの融合ペプチドとしても生産される。好ましく選択された異種シグナル配列は宿主細胞によって認識され加工される(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものである。天然抗体シグナル配列を認識せずプロセシングしない原核生物宿主細胞に対して、シグナル配列は、例えばアルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、lppあるいは熱安定なエンテロトキシンIIリーダーの群から選択される原核生物シグナル配列により置換される。酵母での分泌に対して、天然シグナル配列は、例えば酵母インベルターゼリーダー、α因子リーダー(酵母菌属(Saccharomyces)及びクルイベロマイシス(Kluyveromyces)α因子リーダーを含む)、又は酸ホスフォターゼリーダー、白体(C.albicans)グルコアミラーゼリーダー、又は国際公開第90/13646号に記載されているシグナルにより置換されうる。哺乳動物細胞での発現においては、哺乳動物のシグナル配列並びにウイルス分泌リーダー、例えば単純ヘルペスgDシグナルが利用できる。
発現及びクローニングベクターは共に一又は複数の選択された宿主細胞においてベクターの複製を可能にする核酸配列を含む。一般に、クローニングベクターにおいて、この配列は宿主染色体DNAとは独立にベクターが複製することを可能にするものであり、複製開始点又は自律的複製配列を含む。そのような配列は多くの細菌、酵母及びウイルスに対してよく知られている。プラスミドpBR322に由来する複製開始点は大部分のグラム陰性細菌に好適であり、2μプラスミド開始点は酵母に適しており、様々なウイルス開始点(SV40、ポリオーマ、アデノウイルス、VSV又はBPV)は哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般には、哺乳動物の発現ベクターには複製開始点成分は不要である(SV40開始点が典型的にはただ初期プロモーターを有しているために用いられる)。
発現及びクローニングベクターは、典型的には、選択可能マーカーとも称される選択遺伝子を含む。典型的な選択遺伝子は、(a)アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートあるいはテトラサイクリンのような抗生物質あるいは他の毒素に耐性を与え、(b)栄養要求性欠陥を補い、又は(c)例えばバシリに対する遺伝子コードD-アラニンラセマーゼのような、複合培地から得られない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする。
発現及びクローニングベクターは一般に宿主生物体によって認識され抗体核酸に作用可能に結合しているプロモーターを含む。原核生物宿主での使用に好適なプロモーターは、phoAプロモーター、βラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーター系、及びハイブリッドプロモーター、例えばtacプロモーターを含む。しかし、他の既知の細菌プロモーターも好適である。細菌系で使用するプロモータもまた抗体をコードするDNAと作用可能に結合したシャイン・ダルガーノ(S.D.)配列を含むであろう。
より高等の真核生物によるこの発明の抗体をコードしているDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによってしばしば増強される。哺乳動物遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン及びインスリン)。しかしながら、典型的には、真核細胞ウィルス由来のエンハンサーが用いられるであろう。例としては、複製起点の後期側のSV40エンハンサー(100−270塩基対)、サイトメガロウィルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー及びアデノウィルスエンハンサーが含まれる。真核生物プロモーターの活性化のための増強要素については、Yaniv, Nature, 297:17-18 (1982)もまた参照のこと。エンハンサーは、抗体コード配列の5'又は3'位でベクター中にスプライシングされうるが、好ましくはプロモーターから5'位に位置している。
真核生物宿主細胞(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、又は他の多細胞生物由来の有核細胞)に用いられる発現ベクターは、また転写の終結及びmRNAの安定化に必要な配列を含む。このような配列は、真核生物又はウィルスのDNA又はcDNAの5'、時には3'の非翻訳領域から一般に取得できる。これらの領域は、抗体をコードしているmRNAの非翻訳部分にポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含む。一つの有用な転写終結成分はウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。国際公開第94/11026号とそこに開示された発現ベクターを参照のこと。
ここに記載のベクター中のDNAをクローニングあるいは発現させるために適切な宿主細胞は、上述の原核生物、酵母、又は高等真核生物細胞である。この目的にとって適切な原核生物は、限定するものではないが、真正細菌、例えばグラム陰性又はグラム陽性生物体、例えばエシェリチアのような腸内菌科、例えば大腸菌、エンテロバクター、エルウィニア(Erwinia)、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、例えばネズミチフス菌、セラチア属、例えばセラチア・マルセスキャンス及び赤痢菌属、並びに桿菌、例えば枯草菌及びバシリ・リチェフォルミス(licheniformis)(例えば、1989年4月12日に公開されたDD266710に開示されたバシリ・リチェニフォルミス41P)、シュードモナス属、例えば緑膿菌及びストレプトマイセス属を含む。一つの好適な大腸菌クローニング宿主は大腸菌294(ATCC31446)であるが、他の大腸菌B、大腸菌X1776(ATCC31537)及び大腸菌W3110(ATCC27325)のような株も好適である。これらの例は限定するものではなく例示的なものである。
この発明の抗体を産生するために用いられる宿主細胞は種々の培地において培養することができる。市販培地の例としては、ハム(Ham)のF10(シグマ)、最小必須培地((MEM),(シグマ)、RPMI-1640(シグマ)及びダルベッコの改良イーグル培地((DMEM),シグマ)が宿主細胞の培養に好適である。また、Ham等, Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes等, Anal. Biochem. 102:255 (1980), 米国特許第4767704号;同4657866号;同4927762号;同4560655号;又は同5122469号;国際公開第90/03430号;国際公開第87/00195号;又は米国再発行特許第30985号に記載された何れの培地も宿主細胞に対する培地として使用できる。これらの培地には何れもホルモン及び/又は他の増殖因子(例えばインシュリン、トランスフェリン、又は表皮成長因子)、塩類(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩)、バッファー(例えばHEPES)、ヌクレオチド(例えばアデノシン及びチミジン)、抗生物質(例えば、GENTAMYCINTM薬)、微量元素(最終濃度がマイクロモル範囲で通常存在する無機化合物として定義される)及びグルコース又は等価なエネルギー源を必要に応じて補充することができる。任意の他の必要な補充物質もまた当業者に知られている適当な濃度で含むことができる。培養条件、例えば温度、pH等々は、発現のために選ばれた宿主細胞について過去に用いられているものであり、当業者には明らかであろう。
組換え技術を用いる場合、抗体は細胞内、細胞膜周辺腔に生産され、又は培地内に直接分泌される。抗体が細胞内に生産された場合、第1の工程として、宿主細胞か溶解された断片の何れにしても、粒子状の細片が、例えば遠心分離又は限外濾過によって除去される。Carter等, Bio/Technology 10: 163-167 (1992)は、大腸菌の細胞膜周辺腔に分泌された抗体の単離方法を記載している。簡単に述べると、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA、及びフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)の存在下で約30分間解凍する。細胞細片は遠心分離で除去できる。抗体が培地に分泌された場合は、そのような発現系からの上清を、一般的には先ず市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばAmicon又はPelliconの限外濾過装置を用いて濃縮する。PMSFなどのプロテアーゼ阻害剤を上記の任意の工程に含めて、タンパク質分解を阻害してもよく、また抗生物質を含めて外来性の汚染物の増殖を防止してもよい。
抗体組成物は、良好な医療実務に合致した形で製剤され、用量決定され、投与される。この点で考慮される要因には、治療されている特定の疾患、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療実務家に既知の他の要因が含まれる。投与される抗体の「治療的に有効な量」はかかる考慮によって支配され、疾病又は疾患を予防し、寛解させ、又は治療するのに必要な最少量である。抗体は、必要ではないが、場合によっては、問題の疾患を防止又は治療するために現在使用されている一又は複数の薬剤と共に製剤される。そのような他の薬剤の有効量は製剤中に存在する抗体の量、疾患又は治療のタイプ、及び上で検討した他の因子に依存する。これらは一般に又上述のものと同じ用量及び投与経路で、あるいはこれまで用いられた用量の約1ないし99%で使用される。一般に、疾患又は疾病の寛解又は治療は、疾患又は疾病と関連する一つ以上の症状又は医学的な問題を少なくすることを伴う。癌の場合、薬剤の治療上の有効量により、以下の一つ又は組合せを達成することができる:癌細胞の数を減少する;腫瘍サイズを減少する;末梢器官への癌細胞浸潤を阻害する(すなわち、ある程度減退させ及び/又は停止する);腫瘍転移を阻害する;ある程度腫瘍増殖を阻害する;及び/又は、ある程度、癌と関連する一以上の症状を取り除く。薬剤が、既存の癌細胞の成長を予防したり、及び/又は殺すのであれば、細胞増殖抑止剤及び/又は細胞障害能がありうる。ある態様では、この発明の組成物は、患者又は哺乳動物の疾患又は疾病の発症又は再発を予防するために用いることができる。
治療方法
本発明の抗体は、例えばインビトロ、エキソビボ、及びインビボの治療方法で使用することができる。
一態様では、本発明は、有効量の抗VEGF抗体を、治療を必要とする患者に投与することを含む、腫瘍、癌、及び/又は細胞増殖性疾患(例えば、VEGFの発現及び/又は活性の増加に関連した疾患)を治療又は予防する方法を提供する。
一態様では、本発明は、腫瘍又は癌の増殖を減少させ、阻害し、ブロックし、又は予防する方法であって、有効量の抗VEGF抗体をかかる治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
一態様では、本発明は、有効量の抗VEGF抗体を、治療を必要とする患者に投与することを含む血管透過性を阻害するための方法を提供する。
本発明の抗体は単独で又は治療において他の組成物との併用で使用することができる。例えば、本発明の抗体は、他の抗体、化学療法剤(化学療法剤のカクテル剤を含む)、他の細胞傷害剤、抗血管新生剤、サイトカイン、及び/又は増殖阻害剤と同時投与されうる。本発明の抗体が腫瘍増殖を阻害する場合、腫瘍増殖をまた阻害する一又は複数の治療剤、例えば抗血管新生剤及び/又は化学療法剤とそれを組み合わせることが特に望ましい。あるいは、又は加えて、患者は併用して放射線療法(例えば外部放射線照射又は抗体のような放射性標識剤を用いた療法)を受けてもよい。上述のかかる併用療法には、併用投与(二以上の薬剤が同一又は別個の製剤中に含まれる場合)、及び本発明の抗体の投与が、補助治療の投与の前、及び/又は後に、本発明の抗体の投与がなされうる別個の投与が含まれる。
一態様では、本発明は、有効量の抗VEGF抗体及び/又は血管新生阻害剤及び一又は複数の化学療法剤を投与することにより疾患(例えば腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患)を治療する方法を提供する。様々な化学療法剤を本発明の併用治療法において使用することができる。考えられる化学療法剤の例示的な非限定的リストは「定義」の元でここに提供される。抗VEGF抗体及び化学療法剤の投与は、例えば単一組成物として、又は同じ又は異なった投与経路を使用して二以上の区別される組成物として、同時になすことができる。あるいは、又は加えて、投与は、任意の順序で連続的に行うことができる。あるいは、又は加えて、工程は、任意の順序での、連続的と同時の組合せで実施することができる。ある実施態様では、分から日数、週から月の範囲の間隔が、二以上の組成物の投与間に存在しうる。例えば、化学療法剤を最初に、抗VEGF抗体をその後に投与することができる。しかしながら、同時投与又は最初の抗VEGF抗体の投与もまた考えられる。従って、一態様では、本発明は、抗VEGF抗体(例えばB20−4.1.1抗体又はB20−4.1.1RR抗体)の投与の後に化学療法剤の投与を含む方法を提供する。ある実施態様では、分から日数、週から月の範囲の間隔が、二以上の組成物の投与間に存在しうる。
本発明はまた再発腫瘍増殖又は再発癌細胞増殖を阻害し又は予防するための方法及び組成物を提供する。再発腫瘍増殖又は再発癌細胞増殖は、一又は複数の現在利用可能な治療法(例えば、癌療法、例えば化学療法、放射線療法、外科手術、ホルモン療法及び/又は生物学的療法/免疫療法、抗VEGF抗体療法、特に特定の癌に対する標準的な治療計画)を受けるか又はそれで治療される患者が、患者を治療するのに臨床的に十分ではないか、又は患者が有益な効果をもはや受けずこれらの患者が更なる効果的な治療を必要とする症状を記載するために使用される。ここで使用される場合、該語句は、例えば、治療に応答するが、副作用を被る、耐性を発現する、治療に応答しない、治療には満足に応答しない等の患者を記述する「非反応性/難治性」の患者の症状をまた意味する。様々な実施態様では、癌は、癌細胞の数が有意には減少しないか、又は増加したか、又は腫瘍サイズが有意には減少しないか、又は増加し、又は癌細胞のサイズ又は数において更なる低減に失敗した再発腫瘍増殖又は再発癌細胞増殖である。癌細胞が再発腫瘍増殖か又は再発癌細胞増殖であるかどうかの決定は、「再発」又は「難治性」又は「非反応性」の当該分野で受け入れられている意味を使用して、癌細胞についての治療効果をアッセイするための当該分野で知られている任意の方法によってインビボ又はインビトロの何れかで行うことができる。抗VEGF治療に対して耐性の腫瘍は再発腫瘍増殖の例である。
一態様では、本発明はVEGFの発現増加に関係した疾患を診断する方法を提供する。ある実施態様では、該方法は、試験細胞を抗VEGF抗体に接触させ; VEGFに対する抗VEGF抗体の結合を検出することによって試験細胞によるVEGFの発現レベルを決定(定量的にか定性的に)し;試験細胞によるVEGFの発現レベルをコントロール細胞(例えば、試験細胞と同じ組織由来の正常細胞又はそのような正常細胞に匹敵するレベルでVEGFを発現する細胞)によるVEGFの発現レベルと比較することを含み、コントロール細胞と比較した試験細胞によるVEGFのより高い発現レベルがVEGFの発現増加に関係した疾患の存在を示している。ある実施態様では、試験細胞は、VEGFの発現増加に関係した疾患を有することが疑われる個体から得られる。ある実施態様では、疾患は腫瘍、癌、及び/又は細胞増殖性疾患である。
本発明の他の態様では、上述の疾患の治療、予防及び/又は診断に有用な物質を含む製造品が提供される。該製造品は容器と該容器の又は該容器に付随するラベル又はパッケージ挿入物を具備する。好適な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ等々が含まれる。容器は、様々な材料、例えばガラス又はプラスチックから形成されうる。容器は、それのみによって又は他の組成物と組み合わせて症状を治療、予防及び/又は診断するのに有効な組成物を収容し、滅菌アクセスポートを有しうる(例えば、容器は皮下注射針が貫通可能なストッパーを有するバイアル又は静脈内投与溶液バッグでありうる)。組成物中の少なくとも一つの活性剤は本発明の抗体又は免疫コンジュゲートである。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が選択した症状の治療に使用されることを示す。更に、製造品は、(a)組成物を中に収容し、その組成物が本発明の抗体又は免疫コンジュゲートを含む第一の容器と;(b)組成物を中に収容し、その組成物が更なる細胞傷害剤又は他の治療剤を含む第二の容器とを含みうる。本発明のこの実施態様における製造品は、組成物を特定の症状の治療に使用することができることを示しているパッケージ挿入物を更に含む。あるいは、もしくは付加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用の静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第二の(又は第三の)容器を更に具備してもよい。更に、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジを含む、商業上及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
抗VEGF抗体の生産と特徴付け
合成ファージ抗体ライブラリーを、重鎖及び軽鎖の相補性決定領域(CDR)内に多様性を導入することにより(Lee, C. V.等 J Mol Biol 340, 1073-93 (2004))単一フレームワーク(ヒト化抗ErbB2抗体,4D5)に構築した。簡単に言うと、ファージディスプレイ合成抗体ライブラリーを、重鎖相補性決定領域(CDR)内の溶媒暴露位置に合成多様性を導入することによって単一ヒトフレームワークに構築した。ライブラリー性能を改善するために、一価及び二価抗原結合断片(Fab)ライブラリーを構築し、アミノ酸組成及びCDR長を変化させることによって異なったCDR−H3多様性を探索した。ついで、ライブラリーを、CDR−H3長の変動性を増大させ、天然のCDR−H3 配列のアミノ酸組成を模倣したオーダーメイドのコドンを使用して拡張した。単一のスキャフォールドにディスプレイした完全に合成のCDRを持つこれらライブラリーを使用して、高親和性抗体を産生した。単一の鋳型を持つ合成抗体を生産するための方策及び方法の更なる詳細については、その全体の開示を出典明示によりここに明示的に援用する2005年2月10日に公開された国際公開第2005/012359号を参照のこと。
抗VEGF抗体結合親和性
抗VEGF IgGの結合親和性を決定するために、BIAcoreTM−3000機器を用いた表面プラズモン共鳴(SRP)測定を使用した。カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ(CM5, BIAcore Inc.)を、供給者の指示に従って、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC)及びN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)で活性化した。ヒト又はマウスVEGFを固定して、およそ60反応単位(RU)の結合タンパク質を達成した。図10を参照のこと。動態測定では、2倍連続希釈の抗VEGF IgG(7.8nMから500nM)を、25ml/分の流量で37℃にてPBTバッファー(0.05%(v/v)のTween20を含むPBS)中で別個に注射した。会合速度(kon)及び解離速度(koff)を、二価結合モデル(BIAcore評価ソフトウェアバージョン3.2)を使用して計算した。平衡解離定数(KD)を比koff/konとして計算した。
HUVECチミジン取り込みアッセイ
VEGF誘導細胞増殖を阻害することにより抗VEGF抗体の機能を研究するために、HUVECチミジン取り込みアッセイを実施した。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC) (Clontech, Mountain View, CA)を、記載されているようにして増殖させ、アッセイした。およそ3000のHUVECを、96ウェル細胞培養プレートの各ウェルに播種し、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)/1.5%(v/v)仔ウシ血清を補填したF12培地(アッセイ培地)中で18時間インキュベートした。固定量のヒトVEGF(0.1nMの最終濃度)を含む新鮮なアッセイ培地を、準最大のDNA合成を刺激することができるVEGFを最初に用量決定することによって決定し、増加濃度の抗VEGF IgGをついで細胞に加えた。37℃で18時間のインキュベーション後、細胞を0.5mCi/ウェルの[3H]チミジンで24時間パルス処理し、収集し、記載されたようにTopCount Microplate シンチレーションカウンターを用いて計数した。
HUVECチミジン取り込みアッセイは、B20変異体が効果的にHUVEC細胞増殖を阻害できることを示している。図12は、B20−4.1.1及びB20−4.1.1RRがG6−31と同様の阻害性を有していることを示している。
内皮細胞細胞増殖アッセイ
B20−4.1.1の結合特異性及びブロック活性を決定するために、ウシ網膜微小血管内皮細胞(BRME)を使用する細胞ベースアッセイを実施し、ここで、抗体を、ヒト又はマウスVEGF誘導細胞増殖をブロックするその能力について試験した。増殖培地(10%のウシ血清、2mMのグルタミン、及び抗生物質を補填した低グルコースDMEM)中の96ウェルプレートに500細胞/ウェルの密度でBRMEを播種した。阻害アッセイに対しては、B20−4.1.1を三通りのウェルに示された濃度(ng/ml)で加えた(図13)。0.5時間後、ヒトVEGF−A(hVEGF)又はマウスVEGF−A(mVEGF)を最終濃度6ng/mlまで加えた。6から7日後に、細胞増殖をアラマーブルー(BioSource; Invitrogen)によって決定した。蛍光は530nmの励起波長及び590nmの発光波長でモニターした。
図13に示されるように、B20−4.1.1はhVEGF及びmVEGF双方のBRME増殖を促進する能力を減少させた。図16に示されるように、アバスチン抗体はBRME増殖を促進するhVEGFの能力を減少させた。1500nMまでのアバスチン抗体濃度でmVEGFの阻害が観察されなかったので、アバスチン抗体は、mVEGF誘導増殖を阻害しなかった。
腫瘍阻害インビボ実験
A549細胞(ヒト肺癌細胞)及びMDA−MB231細胞 (ヒト乳癌細胞)を細胞培養で増殖させ、〜5×106細胞/マウスの細胞密度で8から12週齢のベージュのヌードマウスに皮下注射した。腫瘍細胞接種の48時間後、又は腫瘍がおよそ200mm3のサイズに達したときに、マウス(n=10)に5mg/kgの濃度のB20−4.1.1又はビヒクルバッファーを腹腔内注射した。その後、抗体を毎週2回投与した。示された時点で腫瘍体積をノギスで測定した。
図14及び15に示されるように、B20−4.1.1は、A549細胞(図14)又はMDA−MB231細胞(図15)の何れかが注射されたマウスの腫瘍体積を効果的に減少させた。
Claims (34)
- 単離された抗血管内皮増殖因子(VEGF)抗体であって、
(i)X1X2RX3SLのアミノ酸配列を含み、次の位置の任意の組合せで1、2又は3つの置換を含むHVR−L1:X1がG又はAであり;X2がV又はIであり;及び/又はX3がT又はRである;
(ii)DASSLA(配列番号:6)のアミノ酸配列を含むHVR−L2;
(iii)SYKSPL(配列番号:7)のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(iv)SISGSWIF(配列番号:1)のアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(v)GAIWPFGGYTH(配列番号:2)のアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び
(vi)RWGHSTSPWAMDY(配列番号:3)のアミノ酸配列を含むHVR−H3
から選択される6つのHVRを含む抗体。 - 単離された抗VEGF抗体であって、
(1)配列番号:1のアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(2)配列番号:2のアミノ酸配列を含むHVR−H2;
(3)配列番号:3のアミノ酸配列を含むHVR−H3;
(4)配列番号:4のアミノ酸配列を含むHVR−L1;
(5)配列番号:6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び
(6)配列番号:7のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む抗体。 - 単離された抗VEGF抗体であって、
(1)配列番号:1のアミノ酸配列を含むHVR−H1;
(2)配列番号:2のアミノ酸配列を含むHVR−H2;
(3)配列番号:3のアミノ酸配列を含むHVR−H3;
(4)配列番号:5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;
(5)配列番号:6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び
(6)配列番号:7のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む抗体。 - 軽鎖可変ドメインが、配列番号:44又は45のアミノ酸配列を含む単離された抗VEGF抗体。
- 重鎖可変ドメインが配列番号:43のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号:44又は45のアミノ酸配列を含む単離された抗VEGF抗体。
- 重鎖可変ドメインが配列番号:43のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号:44のアミノ酸配列を含む請求項5に記載の抗体。
- 重鎖可変ドメインが配列番号:43のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号:45のアミノ酸配列を含む請求項5に記載の抗体。
- 抗体がモノクローナル抗体である請求項1から7の何れか一項に記載の抗体。
- 抗体がヒト化である請求項1から7の何れか一項に記載の抗体。
- 抗体がヒトである請求項1から7の何れか一項に記載の抗体。
- フレームワーク配列の少なくとも一部がヒトコンセンサスフレームワーク配列である請求項1から7の何れか一項に記載の抗体。
- 請求項1から7の何れか一項に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項12のポリヌクレオチドを含むベクター。
- ベクターが発現ベクターである請求項13に記載のベクター。
- 請求項13又は14に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 宿主細胞が原核生物である請求項15に記載の宿主細胞。
- 宿主細胞が真核生物である請求項15に記載の宿主細胞。
- 宿主細胞が哺乳動物である請求項15に記載の宿主細胞。
- 抗VEGF抗体を作製する方法であって、(a)請求項14に記載のベクターを適切な宿主細胞中で発現させ、(b)抗体を回収することを含む方法。
- 抗VEGF免疫コンジュゲートを作製する方法であって、(a)請求項14に記載のベクターを適切な宿主細胞中で発現させ、(b)抗体を回収することを含む方法。
- 宿主細胞が原核生物である請求項19又は20に記載の方法。
- 宿主細胞が真核生物である請求項19又は20に記載の方法。
- 請求項1から7の何れか一項に記載の抗VEGF抗体を含む組成物。
- 請求項12から14の何れか一項に記載のポリヌクレオチドを含む組成物。
- 組成物が担体を更に含む請求項23又は24に記載の組成物。
- VEGFの検出方法であって、生物学的試料中のVEGF−抗VEGF抗体複合体を検出することを含み、ここで、抗VEGF抗体のアミノ酸配列が配列番号:43のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号:44又は45のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む方法。
- 抗VEGF抗体のアミノ酸配列が配列番号:43のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号:44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む請求項26に記載の方法。
- 抗VEGF抗体のアミノ酸配列が配列番号:43のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号:45のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む請求項26に記載の方法。
- 抗VEGF抗体が検出可能に標識される請求項26から28の何れか一項に記載の方法。
- 腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患の治療方法であって、請求項1から7の何れか一項に記載の抗VEGF抗体の治療的有効量を、該治療を必要とする患者に投与することを含み、それによって腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患が治療される方法。
- 患者がヒトである請求項30に記載の方法。
- 腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患が結腸癌、肺癌、乳癌、又は神経膠芽腫である請求項30に記載の方法。
- 患者における血管新生を阻害する方法であって、請求項1から7の何れか一項に記載の抗VEGF抗体の有効量を患者に投与することを含む方法。
- 請求項1から7の何れか一項に記載の抗VEGF抗体の有効量を患者に投与することを含む血管透過性の阻害方法。
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