JP2008517018A5

JP2008517018A5 -

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Publication number: JP2008517018A5
Application number: JP2007537195A
Authority: JP
Filing date: 2005-10-19
Publication date: 2008-12-04
Anticipated expiration: 2025-10-19

Description

ここで、Ａ＝Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｒ２）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ（Ｒ３）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｒ４）−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（Ｒ５）−Ｇｌｕ（Ｒ６）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（Ｒ７）−Ｇｌｕ（Ｒ８）−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｌｅｕ−Ｏ−又はＡ＝Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｒ２）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ（Ｒ３）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｒ４）−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（Ｒ５）−Ｇｌｕ（Ｒ６）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（Ｒ７）−Ｇｌｕ（Ｒ８）−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｌｅｕ−Ｏ−又はＡ＝ＮＨ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｒ２）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ（Ｒ３）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｒ４）−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（Ｒ５）−Ｇｌｕ（Ｒ６）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（Ｒ７）−Ｇｌｕ（Ｒ８）−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｌｅｕ−Ｏ−であり，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９は、アミノ酸側鎖保護基であり、Ｒ１は不溶性の固相である。

２．Ａ＝Ｐ−Ｘ１−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｌｅｕ−Ｏ−又はＰ−Ｘ１−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｘ２−
３．Ａ＝Ｐ−Ｘ１−Ａｓｐ（Ｒ４）−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（Ｒ５）−Ｇｌｕ（Ｒ６）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（Ｒ７）−Ｇｌｕ（Ｒ８）−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｌｅｕ−Ｏ又はＰ−Ｘ１−Ａｓｐ（Ｒ４）−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（Ｒ５）−Ｇｌｕ（Ｒ６）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（Ｒ７）−Ｇｌｕ（Ｒ８）−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｘ２
４．Ａ＝Ｐ−Ｘ１−［Ｇｌｙ］_0-4−Ａｓｎ（Ｒ３）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｒ４）−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（Ｒ５）−Ｇｌｕ（Ｒ６）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（Ｒ７）−Ｇｌｕ（Ｒ８）−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｌｅｕ−Ｏ又はＰ−Ｘ１−［Ｇｌｙ］_0-4−Ａｓｎ（Ｒ３）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｒ４）−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（Ｒ５）−Ｇｌｕ（Ｒ６）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（Ｒ７）−Ｇｌｕ（Ｒ８）−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｘ２
５．Ａ＝Ｐ−Ｘ１−Ａｒｇ（Ｒ２）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ（Ｒ３）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｒ４）−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（Ｒ５）−Ｇｌｕ（Ｒ６）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（Ｒ７）−Ｇｌｕ（Ｒ８）−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｌｅｕ−Ｏ−又はＰ−Ｘ１−Ａｒｇ（Ｒ２）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ（Ｒ３）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｒ４）−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（Ｒ５）−Ｇｌｕ（Ｒ６）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（Ｒ７）−Ｇｌｕ（Ｒ８）−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｘ２
Ｐ、Ｘ１、Ｘ２の定義は、Ａ及び生成するペプチド−固相共役体についての全てのこれらの可能な態様に対して、構成的に適用される。

Claims

式Ｉの２−クロロ−トリチルハンドルを具備したペプチド−樹脂共役体であって、

ここで、Ｒ１は不溶性の固相であり、また、
Ａ＝Ｐ−Ｘ１−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｘ２−
であり、ここで、Ｒ９はアミノ酸側鎖保護基であり、Ｘ１はペプチジル部位であり、Ｘ１は任意に０乃至２００アミノ酸の個々のアミノ酸側鎖上に保護基を具備しており、また、Ｘ２は単一の、任意に側鎖又はＣ−末端を保護され−Ｏ−を介して前記固相へと結合したアミノ酸残基であり、ＰはＨであるか又はＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｄｄｅ、Ｎｐｓ、Ａｌｌｏｃ、Ｚからなる群より選択される保護基であるペプチド−樹脂共役体。
ペプチド−樹脂共役体Ａ−Ｗであって、ここでＡ＝Ｐ−Ｘ１−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｘ２−又はＡ＝Ｐ−Ｘ１−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｌｅｕ−Ｏ−であり、Ｘ１は０乃至２００アミノ酸のペプチジル部位であり、Ｘ１は任意に個々のアミノ酸側鎖上の保護基を具備しており、Ｒ９はアミノ酸側鎖保護基であり、Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＨ−を介して固相へと結合し、そして任意に側鎖又はＣ−末端を保護された単一のアミノ酸残基であり、ＰはＨであるか又はＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｄｄｅ、Ｎｐｓ、Ａｌｌｏｃ、Ｚからなる群より選択される保護基であり、また、
Ｗは、樹脂ハンドル又はリンカーを具備した固相コンポジットであり、前記樹脂ハンドルリンカーは、
ａ．式II、

但し、残基Ｘ２を含んだＡは、常に−Ｏ−を介して前記ハンドル又はリンカーへと結合されるという条件付きであり、
また、ここで、Ｒ’’’は固相、好ましくは高分子樹脂であり、Ｒ’’₁、Ｒ’’₂、Ｒ’’₃は、独立に、Ｈ、４−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）又は４’−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）又は４−（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）又は４’−（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）であり、Ｒ’’₁、Ｒ’’₂ の一方のみがＨであってもよいという条件付きで同じ又は異なっていてもよく、Ｒ’’₂ は、任意に、Ｒ’’₁ はＨであるという条件付きで、２−Ｃｌであってもよい、
ｂ．又は、式III、

但し、Ｘ２を含んだＡは、−Ｏ−を介して前記ハンドル又はリンカーへと結合しており、Ｒ’’’は先の通り定義されるという条件付きであり、
ｃ．又は、式IV、

ここで、Ｒ’’’は先の通りに定義され、Ｒ’’₁、Ｒ’’₂、Ｒ’’₃ は、独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシであり、Ｒ’’₁、Ｒ’’₂ の一方のみがＨであってもよいという条件付きで同じ又は異なっていてもよく、ＬはＡ（Ｌ＝Ａ）であるか、Ｌは式Ｖのもの、

ここで、Ｗは０．１％乃至３０％トリフルオロ酢酸の弱酸性条件下でペプチド部位を切断することを可能にする、
の樹脂ハンドル又はリンカーであるペプチド−樹脂共役体。
Ｗは、定義された式IIのものであるか、又は式VI

のものであって、ラジカルＲ’’’、Ｒ’’₁、Ｒ’’₂ の上記の定義が適用されることを特徴とする請求項２に記載のペプチド−樹脂共役体。
Ｗは、式VII

のものであって、ラジカルＲ’’’、Ｒ’’₁、Ｒ’’₂ の上記の定義が適用され、また、Ｒ’’₁、Ｒ’’₂ は、独立に、Ｒ’’₁、Ｒ’’₂の一方のみがＨであってもよいという条件付きで、Ｈ、メチル又はメトキシであり、Ｘ２を含んだＡが−Ｎ−を介して式VIIの前記ハンドル又はリンカーに結合されている場合には、独立に、メチル又はメトキシ、好ましくはメトキシであることを特徴とする請求項３に記載のペプチド−樹脂共役体。
式IIの前記ハンドル又はリンカーは、２−クロロトリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル及び４−メチルトリチルからなる群より選択される請求項２又は３に記載のペプチド−樹脂共役体。
Ｘ２はＴｒｐ、Ｃｙｓ又はＡｒｇではないことを特徴とする請求項１又は２記載のペプチド−樹脂共役体。
Ｘ１は０乃至５０個のアミノ酸残基を具備していることを特徴とする請求項１又は２に記載のペプチド−樹脂共役体。
Ａ＝Ｐ−Ｘ１−Ａｓｐ（Ｒ４）−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（Ｒ５）−Ｇｌｕ（Ｒ６）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（Ｒ７）−Ｇｌｕ（Ｒ８）−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｌｅｕ−Ｏ又はＡ＝Ｐ−Ｘ１−Ａｓｐ（Ｒ４）−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（Ｒ５）−Ｇｌｕ（Ｒ６）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（Ｒ７）−Ｇｌｕ（Ｒ８）−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｘ２であり、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８はアミノ酸側鎖保護基であり、Ｘ１，Ｘ２は先に定義された通りであることを特徴とする請求項１乃至７の何れか１項に記載のペプチド−固相共役。
Ｒ９は第３級ブチルであることを特徴とする請求項１又は２に記載のペプチド−樹脂共役体。
Ａ＝Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｒ２）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ（Ｒ３）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｒ４）−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（Ｒ５）−Ｇｌｕ（Ｒ６）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（Ｒ７）−Ｇｌｕ（Ｒ８）−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｌｅｕ−Ｏ−又はＡ＝Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｒ２）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ（Ｒ３）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｒ４）−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（Ｒ５）−Ｇｌｕ（Ｒ６）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（Ｒ７）−Ｇｌｕ（Ｒ８）−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｌｅｕ−Ｏ−又はＡ＝ＮＨ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｒ２）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ（Ｒ３）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｒ４）−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（Ｒ５）−Ｇｌｕ（Ｒ６）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（Ｒ７）−Ｇｌｕ（Ｒ８）−Ｔｙｒ（Ｒ９）−Ｌｅｕ−Ｏ−であり、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９はアミノ酸側鎖保護基であり、Ｒ１は不溶性固相である請求項１乃至９の何れか１項に記載のペプチド−樹脂共役体。
前記固相は高分子であり、７００より小さなメッシュサイズ（US Bureau of Standards）を有していることを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１項に記載のペプチド−樹脂共役体。
Ｒ２はペンタメチルジヒドロベンゾフラニル、アダマンチルオキシ−カルボニル又はイソボルニルオキシカルボニルであり、Ｒ９はｔｅｒｔ．ブチル又はその誘導体であり、Ｒ３乃至Ｒ８は酸置換活性な保護基であることを特徴とする請求項１０に記載のペプチド−樹脂共役体。
Ｒ２はＰｂｆであり、Ｒ４乃至Ｒ９は除去のために少なくとも５０％のトリフルオロ酢酸を必要とする酸置換活性な保護基であることを特徴とする請求項１０又は１２に記載のペプチド−樹脂共役体。
Ｒ３はトリチルであり、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及びＲ８は３級ブチルであることを特徴とする請求項１３に記載のペプチド−樹脂共役体。
Ｒ９は３級ブチルであることを特徴とする請求項１４に記載のペプチド−樹脂共役体。
トロンビン切断部位である−Ａｒｇ（Ｒ２）−Ｐｒｏ−は−Ａｒｇ［ｐｓｉＣＨ_２ＮＨ］Ｐｒｏ−であることを特徴とする請求項１乃至１５の何れか１項に記載のペプチド−樹脂共役体。