JP6382488B2 - 側鎖結合を介する固相ペプチド合成 - Google Patents
側鎖結合を介する固相ペプチド合成 Download PDFInfo
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Description
ポリマーに側鎖を介して取付けられたヒドロキシアミノ酸、ヒドロキシアミノ酸アミド、ヒドロキシアミノアルコール又はヒドロキシアミノ酸を含む小ペプチドを出発樹脂として使用する固相ペプチド合成により、高純度のペプチド及びぺプタイボル(peptaibol)が得られた。
「Hya」又は「ヒドロキシルアミノ酸」は、ヒドロキシル(-OH)基を含むアミノ酸を意味する。
N−末端又はアミノ末端は、ペプチド鎖中の最初のアミノ酸である。
C−末端又はカルボキシ末端は、ペプチド鎖中の最後のアミノ酸であり、下記のように示される。
「Hse」はホモセリンを意味し、「Hnv」はヒドロキシルノルバリンを意味する。
「SPPS」又は「固相ペプチド合成」は、本明細書に記載されているような樹脂の使用を伴うペプチドの合成を意味する。
「pNA」は4−ニトロアニリドを意味する。
「DME」はジメトキシエタンを意味する。
「酸感受性保護基」は、酸性処理により又は酸性条件下でアミノ酸又はペプチド若しくはペプチド誘導体から開裂されうる保護基を意味する。
「ペプタイボル」(Peptaibol)は、ペプチドであってそのC−末端位置にアミノ酸又はアミノ酸アミドではなくアミノアルコールを含むものを意味する。
「保護されたペプチド」は、すべての官能基が保護基により保護されているか又はブロックされているペプチドを意味する。
「部分的に保護されたペプチド」は、少なくとも1個の官能基が保護基により保護されているか又はブロックされているペプチドを意味する。
1つの態様において、医薬的に興味あるペプチド酸、ペプチドアミド、及びペプタイボル(peptaibol)の改良された合成が提供される。
1つの態様において、ランレオチドは、下記に示すように、樹脂に結合したThr-アミドを用いた固相合成によって製造された。
任意には、ヒトインスリンB鎖は、SPPSにより合成された。1つの観点において、合成は、4−メトキシベンズヒドリル樹脂を用いて、実施例に記載されるような樹脂に結合したThr-t-ブチルから始まる。任意には、合成はまた、固相上で1−8部分保護されたBoc-Phe-Val-Asn(Trt)-Gln(Trt)-His(Trt)-Leu-Cys(Trt)-Gly-OH フラグメントを樹脂に結合した9−30フラグメントとの縮合により行うことができ、或いは部分的に保護された9−30フラグメントの樹脂からの開裂の後、1−8フラグメント及び9−30フラグメントの溶液中での縮合により行うことができる。
任意には、サケカルシトニンは、樹脂に結合したFmoc-Thr-Pro-NH2からの合成を開始することにより製造することができる。次に、ペプチド鎖はFmoc-アミノ酸を用いて延長される。
他の態様において、オクトレオチドは、下に示すようにスレオニノール(threoninol )の側鎖を介しての4−メトキシベンズヒドリル樹脂へのFmoc-threoninol-OTrt の取付け、それに続くFmoc-アミノ酸を用いてのオクトレオチド鎖の集合、及び最後に逐次的又は同時的Cys−酸化を用いる樹脂からのオクトレオチドの開裂により効率的に合成された。Fmoc-スレオニノール-OTrtは、適当な樹脂上のスレオニノールのヒドロキシメチル基を介して樹脂上に取付けられ得るFmoc-Thr(tBu)-オールに比べて非常に製造しやすい。この理由は、Fmoc-Thr(tBu)-オールの製造のための出発材料として使用されるH-Thr(OtBu)-オールが、樹脂上への側鎖を介してのスレオニノールの取付けに使用されるFmoc-スレオニノール-OTrtに比べて非常に製造しにくいからである。
他の例において、Fmoc-Ser-NH2は、その側鎖を介してトリチル樹脂に取付けられ、そしてエキセナチドの合成のために使用される。この合成は、下記のように、穏和な酸性処理による樹脂からの、部分的の保護されたエキセナチドフラグメントの開裂の後に溶液中で又は固相上で、段階的(ステップ−バイ−ステップ)態様により、又はフラグメント縮合により、実施することができる。この方法によれば、多くのPro及びGly残基を含むペプチドの合成の間に典型的に生成される殆どの不純物が完全に回避され、そして高純度のペプチドが得られる。この方法はまた、当業界において知られている他の方法を用いるペプチドアミドリンカーからのペプチドの開裂から生ずる不純物の完全な回避を可能にする。上記の当業界で知られている方法は、ペプチドの収率及び純度を有意に低下させる。
この方法はまた、アミリン(amylin)ペプチドの製造においても非常に効果的に使用される。1つの観点において、アミリン又はその誘導体、例えばプラムリンチドのC−末端Ser、Thr又はTyr残基の1つを用いて側鎖の取付けを行うことができる。合成は、溶液中又は固相上での段階的(ステップ−バイ−ステップ)態様により又はフラグメント縮合により行うことができる。シュードプロリン(pseudoprolines)(Ψ, Mutter et al, Peptide Res. (1995 8, 145) を参照のこと)を成長中のペプチド鎖に導入することにより、合成が加速され、そして得られるペプチドの純度が改良される。
他の例において、下に示すように、ACTH 1-24が、樹脂に結合したFmoc-Tyr-Pro-OtBuから出発して段階的(ステップ−バイ−ステップ)方法により、或いは部分的に保護された1−10フラグメントを溶液中で11−24フラグメントと、又は樹脂の結合した11−24フラグメントと縮合させることにより効果的に調製された。
他の例において、下に示すように、ビバリルジンが、樹脂に結合したFmoc-Tyr-Leu-OtBuから出発して、Fmoc-アミノ酸により段階的(ステップ−バイ−ステップ)態様でペプチド鎖を延長し、最後に脱保護し、そしてペプチドを樹脂から開裂させることにより、高収量で且つ高純度で製造された。
当業界において知られている標準的手順により調製された50 mmolのFmoc-Ser-NH2を、0.5リットルのDCMに溶解した。この懸濁液に、30 gのトリチルクロリド樹脂(36 mmol)及び65 mmolのDIPEAを添加し、そしてこの混合物を室温にて6時間撹拌した。次々と25 mlのメタノール及び30 mmolのDIPEAを添加し、そしてこの混合物を、更に室温にて2時間撹拌した。次に、樹脂を濾過し、そしてDCM/MeOH/DIPEA(90:5:5)により3回、DMFにより5回、IPAにより4回、DEEにより4回洗浄し、そして一定重量まで真空乾燥した。0.71 mmol/gの負荷をもって、41.1 gのFmoc-Ser-NH2-含有樹脂を得た。
上記の手順に従って、50 mmolのFmoc-Tyr-NH2及び30 gの2-CTCクロリド樹脂から、0.81 g Tyr/g樹脂の負荷をもって、43.7 gの樹脂を得た。
上記の手順に従って、50 mmolのFmoc-Hyp-NH2及び30 gの4−メチルベンズヒドリルブロミド樹脂から、0.49 g Hyp/g樹脂の負荷をもって、39.8 gの樹脂を得た。
当業界において知られている標準的手順に従ってFmoc-Thr(tBu)-OHとH-Pro-NH2とのカップリングにより調製された50 mmolのFmoc-Thr-Pro-NH2を、0.5リットルDMEに溶解した。得られた溶液に、30 gの4−メトキシベンズヒドリルブロミド樹脂(45 mmol)及び65 mmolのDIPEAを添加し、そしてこの混合物を室温にて6時間撹拌した。次に、25 mlのメタノール及び50 mmolのDIPEAを添加し、そしてこの混合物を室温にて2時間撹拌した。次に樹脂を濾過し、そしてDME/MeOH/DIPEA(90:5:5)により3回、DMFにより5回、IPAにより4回、DEEにより4回洗浄し、そして一定重量まで真空乾燥した。0.77 mmol/gの負荷をもって、44.5 gのFmoc-Thr-Pro-NH2含有樹脂を得た。
当業界において知られている標準的手順に従って、50 mmolのFmoc-Tyr-Pro-OtBuを調製し、0.5リットルのDCMに溶解した。得られた溶液に、30 gの2−クロロトリチルクロリド樹脂(48 mmol)及び65 mmolのDIPEAを添加し、そしてこの混合物を室温にて12時間撹拌した。次に、25 mlのメタノール及び50 mmolのDIPEAを添加し、そしてこの混合物を更に2時間室温にて撹拌した。次に樹脂を濾過し、そしてDCM/MeOH/DIPEA(90:5:5)により3回、DMFにより5回、IPAにより4回、DEEにより4回洗浄し、そして一定重量まで真空乾燥した。0.64 mmol/gの負荷をもって、44.5 gのFmoc-Tyr-Pro-OtBu含有樹脂を得た。
当業界において知られている標準的手順に従って調製した50 mmolのFmoc-Tyr-Leu-OtBuを、0.5リットルのTHFに溶解した。得られた溶液に、30 gの2-CTCクロリド樹脂(48 mmol)及び65 mmolのDIPEAを添加し、そしてこの混合物を60℃にて12時間撹拌した。次に、25 mlのメタノール及び50 mmolのDIPEAを添加し、そしてこの混合物を室温にて更に2時間撹拌した。次に樹脂を濾過し、そしてDCM/MeOH/DIPEA(90:5:5)により3回、DMFにより5回、IPAにより4回、DEEにより4回洗浄し、そして一定重量に真空乾燥した。0.64 mmol/gの負荷をもって、44.5 gのFmoc-Tyr-Leu-OtBu含有樹脂を得た。
一般的手順
A1. 負荷された2−クロロトリチル樹脂の調製 一般的手順
2−クロロトリチルクロリド樹脂(CTC-Cl)(100 g;負荷1.6 mmol/g)(CBL-Patras)を、2Lのペプチド合成反応器に入れ、そして700 mLのジクロロメタン(DCM):ジメチルホルムアミド(DMF)1:1により25℃にて30分間膨潤させる。樹脂を濾過し、そして500 mLのDCM中100 mmolのFmoc-アミノ酸及び300 mmolのジイソプロピルエチルアミン(DIEA)の溶液を添加する。この混合物を25℃にて2時間窒素の下で撹拌する。
パートA又は実施例1に記載したように、トリチル若しくはベンズヒドリル型の樹脂にエステル化された又は側鎖を介して取付けられた1.0gのアミノ酸又はペプチドを用いて、24℃にて固相合成を実施した。合成においては下記のプロトコールを使用した。
樹脂を15 mlの反応器に入れ、そして7 mLのNMPにより2回処理し、次に濾過した。
B2. アミノ酸の活性化
アミノ酸(3.0当量)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.0当量)を秤り取り、そしてそれらの2.5体積を有するNMPに反応器中で溶解し、そして0℃に冷却した。次に、DICを添加し(3.0当量)、そしてこの混合物を15分間撹拌した。
次に、B2で調製された溶液をB1の反応器に添加した。反応器を1体積のDCMにより1回洗浄し、そしてこの反応器に加え、これを25℃〜30℃において1〜3時間撹拌した。サンプルにおいてカイゼルテスト(Kaiser Test)を行うことにより、反応の完結を決定した。3時間後にカップリング反応が完結していない場合(カイゼルテスト陽性)、反応混合物を濾過し、そして活性化されたアミノ酸の新たな溶液を用いて再カップリングを行った。カップリングの完結の後、反応混合物を濾過し、そしてNMP(洗浄当たり5体積)により4回洗浄した。
B3において得られた樹脂を濾過し、そして次に、25体積%のピペリジンを含む5 mLの溶液により30分間処理した。次にこの樹脂を5mLのNMPにより3回洗浄した。
各アミノ酸の導入の後、工程B1〜B5を、ペプチド鎖の完成まで反復した。
各個々のアミノ酸の導入のため次のFmoc-アミノ酸を使用した:Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-D-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(Trt)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(Trt)-OH、Fmoc-D-Trp-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-D-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(Clt)-OH、Fmoc-Val-OH、Boc-D-Cys(Trt)-OH、Boc-His(Trt)-OH、Boc-Lys(Boc)-OH、Boc-D-2-Nal-OH、Boc-D-Phe-OH、Boc-Ser(tBu)-OH。
上記B1〜B5において記載されたようにして製造された、樹脂の結合したぺプチド又はペプチドセグメントを、5 mLのNMPにより4回、5mlのIPAにより3回そして最後に7mlのDCMにより5回洗浄することにより、すべての残留NMP又は他の塩基性成分を完全に除去した。次に、樹脂を0℃に冷却し、DCMから濾過し、そして10 mLの1〜2%TFA/DCM溶液により2回、5℃にて処理した。次にこの混合物を0℃にて20分間撹拌し、そして濾過した。次に樹脂を10 mLのDCMにより3回洗浄した。
一般的手順
DMSO/DCM(95:5)中0.15 mmol/mlのN−末端が保護されたペプチドフラグメントの溶液に、0.2 mmolのHOBtを添加し、そして生ずる溶液を5℃に冷却する。次に、0.14 mmolのDICを添加し、そして混合物を15℃にて20分間撹拌し、そして次に0.1 mmolの樹脂結合C−末端フラグメントに加え、そして室温にて更に6時間撹拌する。縮合反応の完結をカイゼルテストによりチェックする。カイゼルテストが青色のままである場合、縮合を完結させるため第2の縮合を行った。
一般的手順
DCM中0.15 mmol/mlのN−末端が保護されたフラグメントの溶液に、0.2 mmolのHOBtを添加し、そして生ずる溶液を5℃に冷却する。次に、0.15 mmolのEDACを添加し、そしてこの混合物を15℃にて20分間撹拌し、そして次に0.15 mmolのC−末端が保護されたフラグメントに添加し、そして室温にて更に2〜5時間撹拌する。縮合反応の完結をHPLCによりチェックする。不完全な縮合が観察された場合には、追加分の0.015 mmolのEDACを添加し、そして室温にて更なる時間にわたって反応を続ける。
一般的方法
上記のようにして製造された1.00 gの保護された樹脂結合ペプチドを、20 mLのTFA/DTT/水(90:5:5)により5℃にて3時間及び15℃にて1時間処理する。次に、樹脂を開裂溶液により3回洗浄し、そして次に、一緒にしたロ液を真空濃縮し、そして粗ペプチドをエーテルの添加により沈澱させ、エーテルにより数回洗浄し、そしてKOH上で一定重量まで真空乾燥する。
一般的方法
上記のようにして製造された1.00 gの保護されたペプチドを、20 mLのTFA/DTT/水(90:5:5)により、5℃にて3時間及び15℃にて1時間処理した。生ずる溶液を真空濃縮し、そして次に、脱保護されたペプチドをジイソプロピルエーテルの添加により沈澱させ、そして10 mLのジイソプロピルエーテルにより3回洗浄した。生ずる固体を、KOHの下で一定重量まで真空乾燥(25℃、15 Torr)した。
一般的手順
上記のようにして得られたペプチドの溶液を真空濃縮し、そして氷水及びエーテルを添加した。有機相を分離した後、ペプチドの残った水溶液をエーテルにより更に2回抽出し、そして生ずる溶液に窒素又はヘリウムを吹き込み、濾過しそして半調製用カラム10x25 cm, Lichrospher 100, RP-18, 12ミクロン(Merck)に直接付加した;A相=アセトニトリル中1%-TFA、B相=水中1%-TFA;又はクロマシル(Kromasil)。精製されたペプチドを含むHPLC画分を真空濃縮してできるだけ多くの汚染アセトニトリルを除去し、そして標準的凍結乾燥プログラムを用いて凍結乾燥した。
実施例16. ランレオチド(Lanreotide)
実施例17. インスリンB−鎖
実施例18. サケカルシトニン
実施例19. オクトレオチド(Octreotide)
実施例20. エキセナチド(Exenatide)
実施例21. プラムリンチド(Pramlintide)
実施例22. テトラコサクチド(Tetracosactide)(ACTH 1-24)
実施例23. ビバリルジン(Bivalirudin)
Claims (10)
- 請求項1に記載の式III〜VIのいずれかの樹脂接合体の製造方法において、
ヒドロキシル含有アミノアルコールであって、当該アミノアルコールの側鎖の少なくとも1つにおいて保護されていないものを調製し、或いはヒドロキシルアミノアルコールの保護基を当該ヒドロキシルアミノアルコールの側鎖において選択的に脱保護し、そして次に、それを樹脂ハライドとの反応により適当な樹脂に取付け、ここで当該樹脂はトリチル型樹脂及びリンカー及びベンズヒドリル型樹脂から選択され;そして
未反応の樹脂ハライドをマスクするためにアルコール又はチオアルコールを添加する;
工程を含む方法。 - 生物学的に活性な遊離の又は部分的に保護されたペプチド、環状ペプチド又はペプタイボル(peptaibol)の固相合成方法であり、固相ペプチド合成において、請求項1に記載の樹脂接合体を官能化された樹脂として使用することを含む方法。
- 下記式:
Aは、H、或いはFmoc、Boc、Trt、Nps、Mtt及びMmtから選択されるアミノ保護基であり;
D-は、D−アミノ酸に従うアミノ酸のキラリティーを示し;
Bは、Trt、Mmt、Acm及びStBuから選択されるチオール保護基であり;
Cは、H又はBocであり;
Eは、Clt、Trt及びtBuから選択されるヒドロキシ保護基であり;そして
樹脂は、下記の式:
Pは、ペプチドの固相合成のために適当な不溶性支持体又は不溶性リンカー−樹脂接合体である)
で示される酸感受性樹脂である)
により表される部分的に保護されたペプチド。 - 下記式:
Aは、H、或いはFmoc、Boc、Trt、Nps、Mtt及びMmtから選択されるアミノ保護基であり;
D-は、D−アミノ酸に従うアミノ酸のキラリティーを示し;
Bは、Trt、Mmt、Acm及びStBuから選択されるチオール保護基であり;
Cは、H又はBocであり;
Eは、Clt、Trt及びtBuから選択されるヒドロキシ保護基であり;そして
樹脂は、下記の式:
Pは、ペプチドの固相合成のために適当な不溶性支持体又は不溶性リンカー−樹脂接合体である)
で示される酸感受性樹脂である)
により表される部分的に保護されたペプチド。 - 前記ペプチドが、樹脂に結合したオクトレオチド(octreotide)である、請求項5に記載のペプチド。
- オクトレオチド(octreotide)の製造方法において、
請求項6に記載のペプチド樹脂接合体を、穏和な酸により処理し;そして
得られたペプチド溶液を、空気、過酸化水素、DMSO又はヨウ素から選択される適当な酸化剤を用いて酸化する;
ことを含んでなる方法。 - 前記穏和な酸が、場合によってはスカベンジャーを含むトリフルオロ酢酸の溶液を含んで成る、請求項7に記載の方法。
- オクトレオチド(octreotide)の製造方法において、
請求項6に記載のペプチド樹脂接合体を、穏和な酸により処理し;そして
脱保護し、精製し、凍結乾燥し、そして99%より高い純度のオクトレオチドを得る、
ことを含んでなる方法。 - 前記穏和な酸が、ヨウ素を含むトリフルオロ酢酸の溶液を含んで成る、請求項9に記載の方法。
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