JP2007531500A - 胃ガンの検出用マーカー - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法119条の優先権を、2003年7月17日に出願され、発明の名称が「胃ガンの検出用マーカー」であり、発明者としてParry John Guilfordが挙げられた、米国暫定特許出願第60/487,906号に主張する。
本発明は、ガンの検出に関する。特には、本発明はガン検出用の遺伝子及び/又はタンパク質マーカーの使用に関し、そしてより特には、胃ガン検出用の遺伝子及び/又はタンパク質のマーカーの使用に関する。
ガン患者の生存は、ガンがいつ検出され、そして早期に治療されるかにより大きく高まる。胃ガンの場合は、早期のステージの症状であると診断された患者は、進行した症状であると診断された患者が約10%の5年生存率であるのに比較して、90%の5年生存率を有する。しかし、胃ガン患者の大多数が、現在進行した症状にある。従って、開発が胃ガンの早期診断に至れば、患者にとっては予後が改善されうる。
このように、ガンの存在を検出するためのよりよい方法が即時に必要である。本発明の観点では、早期ステージのガンの検出を提供し、そして偽陽性及び偽陰性の検査結果の頻度を減少できる方法、組成物及び装置を提供する。
定義
本発明の実施態様を詳細に説明する前に、本明細書で用いる用語のいくつかの定義を記載することが有益である。
胃ガンを含む腫瘍の検出及び評価のためのマーカーを、従来技術のマーカーより、胃ガン検出においてより高い信頼性を有するものとして提供する。用語「信頼性」には、偽陽性及び/又は偽陰性がないことを含む。そのため、より信頼性が高いマーカーでは、そのマーカーを用いてなされる診断に関して、偽陽性及び/又は偽陰性がより少ない。従って、ある実施態様ではマーカーの提供により、約50%である従来技術のマーカーの信頼性より高い信頼性で、胃ガンの検出が可能となる。他の実施態様では、約70%より高い信頼性を、他の実施態様では、約73%より高く、さらに他の実施態様では、約80%より高く、なおもさらなる実施態様では、約90%より高く、なおも他では、約95%より高く、なおもさらなる実施態様では、約98%よりも高く、そしてある実施態様では、約100%である信頼性を有するマーカーが提供される。
以下のアプローチは限定的な方法ではなく、GTMファミリーのメンバーを用いた胃ガンを含むガン検出に用いることができる。
・GTM遺伝子産物に選択的なオリゴヌクレオチドプローブを用いたマイクロアレイアプローチ。
・マーカー特異的なプライマー及びプローブを用いた、腫瘍試料及び正常試料についてのリアルタイム定量PCR(qPCR)。
・酵素連結免疫学的アッセイ(ELISA)。
・胃の腫瘍及びリンパ節転移についての抗マーカー抗体を用いた免疫組織化学。
・結腸直腸、膵臓、卵巣、メラノーマ、肝臓、食道、膀胱、子宮及び脳といった、しかしこれらに限定されない他の腫瘍についての抗マーカー抗体を用いた免疫組織化学。
・腫瘍除去手術の前後に採取した胃ガン患者の血清中のマーカーファミリーのメンバーの免疫検出。
・健康な個体及び非悪性症状、例えば胃炎、潰瘍、胃粘膜化生や異形成を有する個体の血清中のマーカーファミリーのメンバーの免疫検出。
・結腸直腸、膵臓、卵巣、メラノーマ、肝臓、食道、膀胱、子宮及び脳といった、しかしこれらに限定されない他の腫瘍を有する患者におけるマーカーファミリーのメンバーの免疫検出。
・血清、リンパ液、腹膜液、脳脊髄液、滑液などの体液におけるマーカーの検出。
・胃ガン患者の胃液、腹腔洗浄液、尿及び大便中のマーカーファミリーのメンバーの免疫検出。アレイ法及び/又はqPCRを用いる。
・コンピュータを用いたアレイ又はqPCRデータの分析。一次データを集め、そして倍変化分析を、胃の腫瘍遺伝子発現と非腫瘍組織における同一遺伝子の発現のレベルの比較により実施した。発現が増大するに至る閾値を提供する(例えば、1.5×増大、2倍増大、そして代替的な実施態様では、3倍増大、4倍増大又は5倍増大)。発現が増大するに至る他の閾値は、本発明の範囲を脱することなく選択することができると、認められる。腫瘍遺伝子の発現についてのさらなる分析には、発現の増大を表わすこれらの遺伝子と、腫瘍診断を提供する既知の胃の腫瘍の発現プロフィールとのマッチングが含まれる。
(a)生物試料を提供すること;及び
(b)該試料中のGTMファミリーのメンバーの過剰発現を検出すること
を含むガンの検出方法を提供する。
その上にGTM捕獲試薬を有する基材;及び
該基材に関連する検出器であって、該捕獲試薬と関連するGTMを検出することができる該検出器(ここで捕獲試薬にはオリゴヌクレオチド又は抗体を含む)
を含むGTMを検出する装置を含む。
基材;
1以上のGTM特異的オリゴヌクレオチド及びGTM特異的抗体を含むGTM捕獲試薬;及び
使用のための指令
を含む、ガン検出キットを含む。
前記GTMに特異的なフォワードプライマー;
該GTMについて特異的なリバースプライマー;
PCR試薬;
反応バイアル;及び
使用のための指令を含む、qPCRを用いたGTMの検出方法を含む。
前記GTMタンパク質又はペプチドについての捕獲試薬を有する基材;
該GTMタンパク質又はペプチドに特異的な抗体;
該GTMタンパク質又はペプチドについての結合抗体を標識できる試薬;及び
使用のための指令
を含む、GTMタンパク質又はペプチドの存在の検出キットを含む。
胃ガンの疑いがある患者から試料を提供すること;
ELISA法を用いてGTMタンパク質の存在を測定すること
の工程を含む。胃ガンの検出方法を含む。
以下の一般的方法を用いて、胃の腫瘍に関連するマーカーの分子同定への種々のアプローチの適合性を評価する。
胃の腫瘍試料及び非悪性の胃組織を、韓国のソウル国立大学病院とニュージーランド国のDunedin病院で切除した外科標本から収集した。胃ガンの診断は症状、身体所見及び組織の組織学的検査に基づいてした。
いくつかの実施態様では、胃の腫瘍に関連する遺伝子の発現を、腫瘍から採取した試料のRNAの変化を決定することにより分析した。凍結した外科標本を、OCT培地中に包理した。60μmの切片をマイクロトームを用いて組織塊からスライスし、TriReagent:水(3:1)混合物中でホモジナイズし、次にクロロホルムで抽出した。次に全RNAを、RNeasyTM 手法(Qiagen)を用いて水相から精製した。RNAを16個のガン細胞株からも抽出し、そして参考RNAとして用いるために集めた。
エポキシ被覆したガラススライドをMWG Biotech、ドイツ国エバースバーグから得て、そして〜30,000の50merオリゴヌクレオチドを、Gene Machinesマイクロアレイロボットを用いて、製造者のプロトコールに従って、プリントした。該当するオリゴヌクレオチドの参照番号(MWGオリゴ#)、並びにNCBI mRNA及びタンパク質参照配列を、図2に示す。本発明のGTMの全長DNA配列を、本明細書の以下に示す。
cDNAを、10μgの全RNAからSuperscriptIIリバース転写酵素(Invitrogen)を用いて、5−(3−アミノアリル)−2’デオキシウリジン−5’−トリリン酸塩を含有する反応で転写させた。次に反応をMicroconカラム内で脱イオン化して、Cy3又はCy5と共に炭酸水素塩緩衝液中、1時間室温でインキュベートした。取り込まれなかった色素をQiaquickカラム(Qiagen)を用いて除去し、そして試料をSpeedVac内で15μlに濃縮した。次にCy3及びCy5で標識したcDNAを、Ambion ULTRAhyb緩衝液と混合し、100℃で2時間変性し、そしてマイクロアレイスライドへ、ハイブリダイゼーションチャンバー内で42℃16時間ハイブリダイズした。次にスライドを洗浄し、そしてAxon 4000Aスキャナーにおいて2つのパワー設定で2回スキャンし、遺伝子発現についての一次蛍光データを得た。
腫瘍及び非悪性組織からのガン遺伝子発現を比較するため、GenepixTM ソフトウェアにより検出した中央値の蛍光強度を、部分的バックグランドの蛍光強度を引き算して補正した。バックグランド補正したゼロ未満の強度を有するスポットは、排除した。基準化を容易にするため、強度比率及び全体的なスポット強度を、log変換した。log変換した強度比率を色素及び空間的バイアスについて、LOCFITTM パッケージで実施した位置回帰を用いて補正した。log変換した強度比率を、全体のスポット強度及び位置に関して同時に復帰(regress)させた。位置的な復帰の残りにより、補正したlog倍変化を提供した。質的なコントロールのため、それぞれ基準化したマイクロアレイの比率をスポット強度及び配置に関してプロットした。続いてプロットを、残存の可能性がある人工物について可視的に点検した。さらに、分散分析(ANOVA)モデルをピンチップバイアスの検出に適用した。基準化の全結果及びパラメータを、統計分析のためのPostgresデータベースに挿入した。
腫瘍試料対正常組織での遺伝子発現における統計的に有意な変化を、測定したアレイ間の倍変化により同定した.これを成すために、log2(比率)をスケールして、アレイ当たりの同じ全体標準偏差を得た。この標準化手法により、平均組織内クラスの変動を減じた。log2(比率)をさらにシフトして、各オリゴヌクレオチドについてのゼロの中央値を得、結果の可視的な点検を容易にした。次に倍変化に基づくランク検定を用いて、ノイズロバスト性を改善した。この検定は、2つの工程:(i)アレイ内の倍変化のランク(Rfc)の計算、及び(ii)正常組織についての中央値(Rfc)の腫瘍組織についての中央値(Rfc)からの引き算からなる。両中央値ランクの差異が、図2にある倍変化ランクのスコアを決める。2つのさらなる統計検定:1)Bonferroni調整のあるなしでの、2つの試料のスチューデントt−検定及び2)Wilcoxon検定も、この標準的データについて実施した。
腫瘍及び非悪性試料間を区別するために2又は3個のマーカーの用いた組合せを用いた値を決定するために、40対の試料(同一患者からの腫瘍及び非悪性試料)からのqPCRデータを、以下の分析に用いた。非悪性及び腫瘍試料についての正常分布を、試料平均及び標準偏差を用いて発生させた。腫瘍発現データから得た値が非悪性の分布において定義した閾値(例えば、50%、70%、73%、80%、90%、95%、98%、99%又は100%)を超えるであろう見込みを、次に決定した(すなわち、感度)。マーカーの組合せについて、少なくとも1個のマーカーが閾値を超える見込みを決定した。
他の実施態様では、リアルタイム又は定量のPCR(qPCR)を、PCR鋳型コピー数の絶対又は相対の定量に用いることができる。TaqmanTM プローブ及びプライマーセットを、Primer Express V2.0TM (Applied Biosystems)を用いて設計した。可能であれば、全ての可能性のあるスプライス変異体を得られた単位複製配列(amplicon)に含め、単位複製配列はMWG−Biotech誘導マイクロアレイオリゴヌクレオチドによりカバーした領域に優先して与えた。あるいは、標的遺伝子が所望とする単位複製配列をカバーするAssay-on-DemandTM 発現アッセイ(Applied Biosystems)により表わされる場合は、これらを用いた。qPCRに用いた遺伝子の名前、シンボル、Applied Biosystems「assay on demand」数、フォワードプライマー、リバースプライマー及びプローブ配列を、表1及び図1に示す。組織内で設計したアッサイでは、プライマー濃度をSYBR緑色標識プロトコール及び参照RNAから作製したcDNAを用いて滴定した。増幅を、ABI PrismTM 7000配列検出システムで、標準的なサイクル条件下で実施した。単一の増幅産物を解離曲線において認めると、最適プライマー濃度及び最終濃度250nMでの5’FAM−3’TAMRAリン酸塩TaqmanTM プローブ(Proligo)を用いて、標準曲線を625倍濃度の範囲を超えて、作製した。0.98を超える回帰係数を有する標準曲線を与えるアッセイを、続きのアッセイに用いた。他の実施態様では、回帰係数が高い必要はないと解されるであろう。むしろ、どのような標準曲線でも、回帰係数が発現における差異を統計的に有意に決定させる程度に、充分高い限り用いることができる。このような回帰係数は、代替的な実施態様においては、約0.7より、約0.8より、約0.9より、又は約0.95より高ければよい。
58個の胃の腫瘍及び58個の非悪性の(「正常な」)胃組織の試料からのRNAを、Cy5で標識し、そして二つ組で又は三つ組でCY3で標識した参照RNAとハイブリダイズした。次に正常化後、29,718個の各遺伝子における発現の変化を、3つの測定:(i)倍変化:非悪性試料における中央値のレベルで割った腫瘍試料中の遺伝子の中央値の発現(標準化していない)の比率、(ii)倍変化のランク及び(iii)観察した倍変化が有意である統計的見込みにより見積もった。
ある実施態様では、ガンのマーカーは、血清のような体液に見いだすことができる。血清マーカーは、(i)分泌タンパク質に、又は膜を外側から貫くタンパク質に、特徴的なシグナル配列の存在、(ii)非悪性コントロールに比較した、腫瘍における過剰発現(倍変化)の中央値のレベル、(iii)腫瘍と非悪性コントロールとの間の発現ランクにおける中央値の変化、そして(iv)腫瘍及び非悪性のコントロールにおける発現範囲の間の重なりの度合いに基づくアレイデータから、選択した。
8μMの凍結切片を組織塊から切り出し、そしてAPESスライドにマウントした。次に組織をアセトン中に10分間固定し、空気乾燥した。次にスライドをメタノール中0.3%の過酸化水素に10分間浸し、そしてリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した。スライドを適切な動物の20%血清中でインキュベートすることにより、非特異的結合部位をブロックし、そして再度PBSで洗浄した。次に1%血清を含有するPBSで希釈した一次抗体をスライドに加えた。1時間インキュベーション後、スライドを再度PBSで洗浄して、二次抗体とさらに1時間インキュベーションした。PBSでの最終洗浄後、Tris緩衝食塩水(TBS)に溶解したテトラヒドロ塩化ジアミノベンジジンを用いて二次抗体を検出して、TBS及び水で洗浄した。次にスライドをヘモトキシリンで対比染色し、そして光学顕微鏡で観察した。
いくつかの実施態様では、GTMについてのアッセイを、望ましくは血液、血漿、血清、例えば腹腔洗浄を用いて得た腹水から得た試料、又は他の体液、例えば尿、リンパ液、脳脊髄液、胃液又は大便試料について実施することができる。
タンパク質を、TriReagent及びグアニジンHCl抽出法を用いて、胃組織から抽出した。RNAのTriReagent抽出からの非水相を、1.5容量のエタノールと混合し、そして遠心分離してDNA及びOCT培地を除去した。0.5mlの上清を0.75mlのイソプロパノールと混合し、室温で10分間インキュベートし、そして次に遠心分離した。ペレットを95%エタノール中の0.3Mグアニジン1mlで3回、そしてエタノール単独で1回洗浄し、次に50μlの1%SDSに再懸濁した。
本明細書に記載する実施例は、本発明の実施態様を説明する目的にある。他の実施態様、分析方法及びタイプは、分子診断技術分野の通常の技術者の理解の内にあり、そして本明細書に詳細に説明する必要はない。当該技術分野にある他の実施態様は、本発明の部分であると見なされる。
図2は、前記判定基準を用いて選択した胃の悪性腫瘍のための38個のマーカーを用いた研究結果を示す表を表わす。図2には、遺伝子のシンボル(「シンボル」)、MWGオリゴ番号、NCBI mRNA参照配列番号、タンパク質参照配列番号、腫瘍と非腫瘍遺伝子発現との間の倍変化、マイクロアレイ分析における他の遺伝子に相対する倍変化ランク、オリジナルの未調整スチューデントt−検定の結果、Bonferroni調整p値の結果、及び2試料Wilcoxon検定の結果が含まれる。
より感度があり、そして正確な定量性がある遺伝子発現を、qPCRを用いて図3に示した遺伝子のサブセットについて得た。46個の腫瘍及び49個の非悪性試料のRNAを、マイクロアレイ分析(図2)により同定した23個の遺伝子について分析したが、結果を図3に示す。図3には、遺伝子シンボル、ガンと正常な組織との間の中央値の倍変化、そして非悪性試料での発現レベルの95パーセンタイル値より高い発現レベルを有する腫瘍試料の%を挙げる。12個の腫瘍試料及び9個の正常な試料を、高い(>75%)正常細胞の混成、高度の壊死(>40%)又はマイクロアレイでの弱いハイブリダイゼーションシグナルにより、分析から排除した。これらの23個の遺伝子についての中央値の倍変化(中央値の非悪性組織の発現に比較した腫瘍組織)は、3〜525倍の範囲であった(図3)。
アレイデータを、定量の、リアルタイムPCR(qPCR)を用いて、腫瘍及び非悪性試料について、24個の遺伝子のためのプローブで確認した。24個全ての遺伝子について研究し、20個については2つの技術間で強い相関を示した。これらの分析のうち4つを、図4a〜4dに示すが、これらはアレイ及びqPCR法を用いて検出した4個の選択したガンマーカーについての相対発現のグラフを表わす。図4の各グラフについて、横軸は遺伝子発現におけるアレイのlog2倍変化を表わし、そして縦軸は遺伝子発現におけるqPCRのlog2倍変化を表わす。方法間で共変化する関係(co-variant relationship)で示したように、我々は2つの方法間には強い相関があることが分かった。強い相関は、マイクロアレイ倍変化分析とqPCRとの両者が、胃ガンマーカー遺伝子の発現における変化を検出するのに適した方法であり、それ故に正確で、感度のあるスクリーニング法として用いることができることを示す。図4a〜4dから、アレイ法よりqPCR法では、発現における変化を検出するに際し、より敏感となりうることも解される。このように、早期の検出が特に望ましい場合では、qPCRが特に有用であろう。
前記したように、あるマーカーは、試料の100%で、腫瘍を非腫瘍組織から区別する能力を表わす。また他のマーカーは、前記したように、組合せにおいて、腫瘍組織を非腫瘍組織から非常に高い程度で区別するに達することができる。図12は、胃の腫瘍試料と非悪性の胃試料のシリーズについて、log2T:N倍変化として表わした、3個のマーカー、SERPINH1、CST1、2、4及びINHBAの発現の3次元プロットを表わす。2つの試料グループ間に、完全な分別がある。
なおさらなる実施態様では、GTMタンパク質を診断の基準として検出することができる。ある状態、特定の試料、例えば細胞を含まない試料におけるmRNAの濃度では、マイクロアレイ又はqPCR法のいずれかを用いて、遺伝子発現の上昇を検出することは難しいであろう。このように、ある実施態様では、GTMタンパク質の検出を全タンパク質、タンパク質(ペプチド)のフラグメント又はタンパク質コアのいずれかに対する抗体を用いて成すことができる。タンパク質及びペプチドの発現を検出し、そして定量する方法は、当該技術分野で既知であり、そしてタンパク質又はペプチドに対する特異的抗体に頼る方法を挙げることができる。モノクローナル抗体及びポリクローナル抗血清は、当該技術分野で周知の方法を用いて作製することができ、本明細書においてさらに記載する必要はない。
FAISEYNKATKDDYYRR 配列番号:108
に対して生じさせた。
迅速なスクリーニングに有用なマーカーとしては、マーカーが血清中に検出に充分なレベルで存在することが望ましい。図8に記載したあるタンパク質は、血液中へ検出可能なレベルで胃ガンから分泌しているであろう。胃の腫瘍から血液中へ検出可能なレベルで分泌すると分かったマーカーは、TIMP1である。しかし、タンパク質が粘膜表面以外の細胞表面のいずれかから分泌又は脱落しているのなら、腸液と接触するであろう。そこから、直接血液の供給中へ毛細血管を通して、又はリンパ系を介して通過することができる。このように、いかなる脱落GTMであっても血液中に存在するであろう。オステオポンチン、サイログロブリン並びにMMPのメンバー及びカリクレインのファミリーは、以前に患者の血清中に上皮ガンの範囲で上昇すると記載されているが、胃ガンについては記載されていない。これらの所見は、本研究におけるマーカーについての選択基準、すなわち腫瘍組織での分泌タンパク質の過剰発現ではあるが、非悪性組織ではない過剰発現を、血清中のマーカーを検出するために有効に用いることができ、そしてそれにより組織又は臓器の生検がなくとも、実質的に臨床で使用できることを示唆する。
本発明の他の実施態様には、マーカー遺伝子又はその部分(「マーカーペプチド」)又はマーカー遺伝子産物のin vitro発現に有用なベクターが含まれる。例えば、本明細書中のGTMをコードするためのオリゴヌクレオチドを有するベクターを作製するとよい。多くのこのようなベクターは、当該技術分野で既知の標準的なベクターに基づくとよい。本発明はまた、種々の細胞株にトランスフェクションして、GTM産生細胞株を調製するために用いることができるベクターを含み、これを用いて所望とする量のGTMを、GTM検出のための特異的抗体又は他の試薬の開発のために、又はGTMのために開発したアッセイの標準化のために産生することができる。
なおもさらなる実施態様では、GTM、GTMフラグメント又はペプチドマーカーを発現することができる細胞が提供される。原核及び真核細胞共に、このように用いることができる。例えば、E.coli(原核細胞)を用いて、多量の成熟グリコシル化を欠いたGTMを産生することができる(特定のGTMが通常はグリコシル化されている場合)。COS細胞、293細胞及び種々の他の真核細胞を用いて、グリコシル化したか、又は適切な折りたたみを有し、それによりGTMタンパク質の天然型の3次元構造を有するGTMを産生してもよい。このような細胞をトランスフェクションする方法は当該技術分野で既知であり、さらに本明細書中に記載する必要はない。
本発明の発見に基づき、検査キットのいくつかのタイプを作ってもよい。まずは、キットを検出分子(又は「捕獲試薬」)でプレロードされた検出装置を有するように作製するとよい。GTM mRNAを検出するための実施態様では、このような装置は、検出するmRNAとハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを捕獲試薬として有する基材(例えば、ガラス、シリコン、石英、金属など)を含むとよい。いくつかの実施態様では、mRNAの直接検出を、基材上のオリゴヌクレオチドへmRNA(cy3、cy5での標識、放射標識又は他の標識)をハイブリダイズさせることにより成すとよい。他の実施態様では、mRNAの検出は、まずは所望とするmRNAに相補的なDNA(cDNA)を作製することにより成すとよい。次に、標識したcDNAを基材上のオリゴヌクレオチドにハイブリダイズさせ、そして検出するとよい。
Claims (27)
- (a)生物試料を提供すること;及び
(b)該試料中のGTMファミリーのメンバーの過剰発現を検出すること
を含む、胃ガンの検出方法。 - 前記GTMファミリーのメンバーが、カルボキシペプチダーゼN、ポリペプチド2、83kDa鎖(CPN2)、マトリックスメタロプロテイナーゼ12(MMP12)、インヒビン(「INHBA」)、インシュリン様成長因子7(「IGFBP7」)、ガンマ−グルタミル加水分解酵素(「GGH」)、ロイシンプロリンに富んだプロテオグリカン(「LEPRE1」)、シスタチンS(「CST4」)、分泌フリズルド関連タンパク質4(「SFRP4」)、アスポリン(「ASPN」)、EF ハンドドメイン1を有する細胞成長制御因子(「CGREF1」)、カリクレイン10(KLK10)、メタロプロテイナーゼ1の組織阻害剤(「TIMP1」)、酸性のシステインリッチな分泌タンパク質(「SPARC」)、形質転換成長因子、β−誘導(「TGFBI」)、EGF−含有フィブリン様細胞外マトリックスタンパク質2(「EFEMP2」)、ルミカン(「LUM」)、スタニン(「SNN」)、分泌ホスホタンパク質1(「SPP1」)、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン2(「CSPG2」)、N−アシルスフィンゴシンアミド加水分解酵素(「ASAH1」)、セリンプロテアーゼ11(「PRSS11」)、分泌フリズルド関連タンパク質2(「SFRP2」)、ホスホロリパーゼA2、グループXIIB(「PLA2G12B」)、スポンディン2、細胞外マトリックスタンパク質(「SPON2」)、オルファクトメディン(「OLFM1」)、トロンボスポンディン反復含有1(「TSRC1」)、トロンボスポンディン2(「THBS2」)、アドリカン、シスタチンSA(「CST2」)、シスタチンSN(「CST1」)、リシルオキシダーゼ様酵素2(「LOXL2」)、サイログロブリン(「TG」)、形質転換成長因子ベータ1(「TGFB1」)、セリン又はシステインプロテイナーゼ阻害剤クレードH(「SERPINH1」)、セリン又はシステインプロテイナーゼ阻害剤クレードB(「SERPINB5」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ2(「MMP2」)、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケクシンタイプ5(「PCSK5」)及びヒアルロナン糖タンパク質連結タンパク質4(「HAPLN4」)からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記検出工程を、GTM mRNAの過剰発現を検出することにより実施する、請求項1又は2記載の方法。
- 前記検出工程を、GMT cDNAの過剰発現を検出することにより実施する、請求項1又は2記載の方法。
- 前記検出工程を、前記GMT cDNAの少なくとも部分に相補的なオリゴヌクレオチドを用いて実施する、請求項4記載の方法。
- 前記検出工程を、フォワードプライマー及びリバースプライマーを用いたqPCR法を用いて実施する、請求項4記載の方法。
- 前記検出工程を、GTMタンパク質の過剰発現を検出することにより実施する、請求項1又は2記載の方法。
- 前記検出工程を、GTMペプチドの過剰発現を検出することにより実施する、請求項1又は2記載の方法。
- 前記検出工程を、前記GMTに対する抗体を用いて実施する、請求項7又は8記載の方法。
- 前記検出工程を、サンドウィッチタイプのイムノアッセイ法を用いて実施する、請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項7〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、ポリクローナル抗血清である、請求項7〜10のいずれか1項に記載の方法。
- その上にGTM捕獲試薬を有する基材、及び
該基材に関連する検出器であって、該捕獲試薬と関連するGTMを検出することができる該検出器
を含む、GTMを検出する装置。 - 前記GTM捕獲試薬が、オリゴヌクレオチドである、請求項13記載の装置。
- 前記GTM捕獲試薬が、GTMオリゴヌクレオチド、GTMタンパク質又はGTMペプチドのいずれかに特異的な抗体である、請求項13記載の装置。
- その上にGTM捕獲試薬を有する基材;
前記GMT捕獲作用剤とGMTとの複合体を可視化する手段;
試薬;及び
使用のための指令
を含む、ガン検出キット。 - 前記GTM捕獲試薬が、GTM特異的オリゴヌクレオチドである、請求項16記載のキット。
- 前記GTM捕獲試薬が、GTMオリゴヌクレオチド、GTMタンパク質又はGTMペプチドに選択的なGTM特異的抗体である、請求項16記載のキット。
- 胃ガンの疑いがある患者から検査試料を提供すること;
該検査試料中のGTMタンパク質の存在を測定すること;及び
該検査試料中のGTM存在量を、胃ガンでない被検者からのコントロールの試料から得た値と比較すること、
の工程を含む、胃ガンの検出方法。 - 検査の被検者からの検査試料を提供すること;
前記検査試料中のGTMの存在を測定すること;及び
前記検査試料中のGTM存在量を、胃ガンでない被検者からのコントロールの試料から得た値と比較すること、
の工程を含む、胃ガンのスクリーニング方法。 - 前記GTMが、GTMタンパク質又はペプチドである、請求項19記載の方法。
- 前記GTMが、GTMに特異的なオリゴヌクレオチドである、請求項19記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、DNAである、請求項22記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、RNAである、請求項22記載の方法。
- 前記測定工程が、ELISAアッセイを用いる、請求項18〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検査試料を血漿から得る、請求項19〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検査試料を組織、尿、胃液、血清及び大便から得る、請求項19〜21のいずれか1項に記載の方法。
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