ES2926197T3 - Métodos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de lesión renal e insuficiencia renal - Google Patents

Métodos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de lesión renal e insuficiencia renal Download PDF

Info

Publication number
ES2926197T3
ES2926197T3 ES20162229T ES20162229T ES2926197T3 ES 2926197 T3 ES2926197 T3 ES 2926197T3 ES 20162229 T ES20162229 T ES 20162229T ES 20162229 T ES20162229 T ES 20162229T ES 2926197 T3 ES2926197 T3 ES 2926197T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
subject
hours
serum creatinine
probability
future
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20162229T
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Anderberg
Jeff Gray
Paul Mcpherson
Kevin Nakamura
James Patrick Kampf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astute Medical Inc
Original Assignee
Astute Medical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astute Medical Inc filed Critical Astute Medical Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2926197T3 publication Critical patent/ES2926197T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/70—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving creatine or creatinine
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
    • G16B40/20—Supervised data analysis
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4703—Regulators; Modulating activity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4745—Insulin-like growth factor binding protein
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G01N2333/65—Insulin-like growth factors (Somatomedins), e.g. IGF-1, IGF-2
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/81—Protease inhibitors
    • G01N2333/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • G01N2333/8146—Metalloprotease (E.C. 3.4.24) inhibitors, e.g. tissue inhibitor of metallo proteinase, TIMP
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/34—Genitourinary disorders
    • G01N2800/347—Renal failures; Glomerular diseases; Tubulointerstitial diseases, e.g. nephritic syndrome, glomerulonephritis; Renovascular diseases, e.g. renal artery occlusion, nephropathy
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/56—Staging of a disease; Further complications associated with the disease
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
    • Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Bioethics (AREA)
  • Evolutionary Computation (AREA)
  • Artificial Intelligence (AREA)
  • Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
  • Software Systems (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Evolutionary Biology (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a métodos y composiciones para el seguimiento, diagnóstico, pronóstico y determinación de regímenes de tratamiento en sujetos que padecen o se sospecha que padecen una lesión renal. En particular, la invención se refiere al uso de una concentración de orina medida de uno o más de TIMP2 e IGFBP7 en combinación con uno o más de una creatinina sérica medida y una diuresis medida, cuyos resultados se correlacionan con el estado renal del sujeto, y puede usarse para diagnóstico, pronóstico, estratificación de riesgo, estadificación, seguimiento, categorización y determinación de regímenes de tratamiento y diagnóstico adicionales en sujetos que sufren o corren el riesgo de sufrir una lesión en la función renal, función renal reducida y/o insuficiencia renal aguda. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de lesión renal e insuficiencia renal
La presente solicitud tiene prioridad sobre la solicitud provisional estadounidense n.° 61/753.723 presentada el 17 de enero de 2013.
Antecedentes de la invención
El siguiente análisis de los antecedentes de la invención se ofrece únicamente para ayudar al lector a entender la invención y no se admite que describa o constituya la técnica anterior de la presente invención.
El riñón es el responsable de la excreción de agua y solutos del organismo. Entre sus funciones se incluye el mantenimiento del equilibrio ácido-base, la regulación de las concentraciones de electrolitos, el control de la volemia y la regulación de la presión arterial. Como tal, la pérdida de la función renal por lesión y/o enfermedad da como resultado una morbimortalidad sustancial. En Harrison's Principles of Internal Medicine, 17a Ed., McGraw Hill, Nueva York, páginas 1741-1830. La enfermedad y/o lesión renal puede ser aguda o crónica. La enfermedad aguda y crónica renal se describe en la siguiente bibliografía (de Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47a Ed, McGraw Hill, Nueva York, páginas 785-815, “Acute renal failure is worsening of renal function over hours to days, resulting in the retention of nitrogenous wastes (such as urea nitrogen) and creatinine in the blood. Retention of these substances is called azotemia. Chronic renal failure (chronic kidney disease) results from an abnormal loss of renal function over months to years”.
La insuficiencia renal aguda (IRA, también conocida como lesión renal aguda o LRA) es una reducción brusca (típicamente detectada en el plazo de aproximadamente 48 horas a 1 semana) en la filtración glomerular. Esta pérdida de capacidad de filtración provoca la retención de productos de desecho nitrogenados (urea y creatinina) y no nitrogenados que normalmente se excretan por el riñón, una reducción en la producción de orina o ambas cosas. Se informa que la IRA complica aproximadamente el 5% de los ingresos hospitalarios, el 4-15% de las intervenciones con circulación extracorporal y hasta el 30 % de los ingresos en cuidados intensivos. En cuanto a su etiología, la IRA puede clasificarse como prerrenal, renal intrínseca o postrenal. La enfermedad renal intrínseca puede dividirse además en anomalías glomerulares, tubulares, intersticiales y vasculares. En la siguiente tabla, que está adaptada del Merck Manual, 17a edición, capítulo 222, se describen las principales causas de la IRA,
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000003_0001
En el caso de IRA isquémica, el desarrollo de la enfermedad puede dividirse en cuatro fases. Durante una fase de inicio, que dura de horas a días, la perfusión reducida del riñón evoluciona hacia una lesión. La ultrafiltración glomerular se reduce, el flujo del filtrado se reduce debido a residuos dentro de los túbulos, y se produce una retroextravasación de filtrado a través del epitelio lesionado. Durante esta fase, la lesión renal puede estar mediada por reperfusión del riñón. A la fase de inicio la sigue una fase de extensión que se caracteriza por una lesión e inflamación isquémica continua y puede implicar daño endotelial y congestión vascular. Durante la fase de mantenimiento, que dura desde 1 hasta 2 semanas, se produce una lesión de células renales, y la filtración glomerular y la producción de orina alcanzan un mínimo. Puede seguir una fase de recuperación en la que el epitelio renal se repara y la TFG se recupera gradualmente. A pesar de esto, la tasa de supervivencia de los sujetos con IRA puede ser tan baja como de aproximadamente el 60 %.
La lesión renal aguda provocada por agentes de contraste radiológico (también denominados medios de contraste) y otras nefrotoxinas tales como ciclosporina, antibióticos incluyendo aminoglucósidos y fármacos contra el cáncer tales como cisplatino, se manifiestan a lo largo de un periodo de días a aproximadamente una semana. Se piensa que la nefropatía inducida por contraste (NIC, que es una LRA provocada por agentes de contraste radiológico) está provocada por vasoconstricción intrarrenal (que conduce a lesión isquémica) y por la generación de especies reactivas de oxígeno que son directamente tóxicas para las células epiteliales de los túbulos renales. La NIC se presenta clásicamente como un aumento agudo (que comienza en el plazo de 24-48 horas) aunque reversible (pico de 3-5 días, resolución en el plazo de 1 semana) en nitrógeno ureico en sangre y creatinina en suero.
Un criterio normalmente indicado para definir y detectar LRA es una elevación brusca (típicamente en el plazo de aproximadamente 2-7 días o en un periodo de hospitalización) de creatinina en suero. Aunque el uso de la elevación de creatinina en suero para definir y detectar LRA está bien establecido, la magnitud de la elevación de creatinina en suero y el tiempo a lo largo del cual se mide para definir LRA varía considerablemente entre las publicaciones. Tradicionalmente, para definir LRA se utilizaron aumentos relativamente grandes en la creatinina en suero tales como del 100 %, el 200 %, un aumento de al menos el 100 % hasta un valor superior a 2 mg/dl y otras definiciones.
Sin embargo, la tendencia reciente ha sido hacia el uso de aumentos más pequeños de creatinina en suero para definir LRA. La relación entre el aumento de creatinina en suero, LRA y los riesgos para la salud asociados se revisan en Praught and Shlipak, Curr Opin Nephrol Hypertens 14: 265-270, 2005 y Chertow et al, J Am Soc Nephrol 16: 3365-3370, 2005. Como se describe en estas publicaciones, ahora se sabe que el empeoramiento agudo de la función renal (LRA) y el aumento del riesgo de muerte y otros resultados perjudiciales, están asociados con aumentos muy pequeños de la creatinina en suero. Estos aumentos pueden determinarse como un valor relativo (porcentaje) o un valor nominal. Se ha informado que aumentos relativos de la creatinina en suero tan pequeños como de un 20 % del valor previo a la lesión, indican empeoramiento agudo de la función renal (LRA) y mayor riesgo para la salud, aunque el valor más habitualmente informado para definir LRA y mayor riesgo para la salud, es un aumento relativo de al menos el 25 %. Se ha informado que los aumentos nominales tan pequeños como de 0,3 mg/dl, 0,2 mg/dl o incluso 0,1 mg/dl, indican un empeoramiento de la función renal y un mayor riesgo de muerte. Para definir la LRA se han utilizado diversos periodos de tiempo para que la creatinina en suero aumente a estos valores umbral, por ejemplo, que varían de 2 días, 3 días, 7 días o un periodo variable definido como el tiempo que el paciente está en el hospital o en la unidad de cuidados intensivos. Estos estudios indican que no hay un aumento específico umbral de la creatinina en suero (o periodo de tiempo para el aumento) para el empeoramiento de la función renal o LRA, sino más bien un aumento continuo del riesgo con una mayor magnitud del aumento de la creatinina en suero.
En un estudio (Lassnigg et al, J Am Soc Nephrol 15: 1597-1605, 2004) se investigó tanto los aumentos como las disminuciones de la creatinina en suero. Los pacientes que presentaban una leve disminución de la creatinina en suero de -0,1 a -0,3 mg/dl después de cirugía cardiaca, tenían la tasa de mortalidad más baja. Los pacientes que presentaban un mayor descenso de la creatinina en suero (mayor de o igual a -0,4 mg/dl) o cualquier aumento de la creatinina en suero, tuvieron una tasa de mortalidad más alta. Estos hallazgos hicieron que los autores llegasen a la conclusión de que incluso cambios muy sutiles en la función renal (detectados por pequeños cambios de creatinina en el plazo de 48 horas de la cirugía) repercuten mucho en los resultados del paciente. En un esfuerzo para llegar a un consenso sobre un sistema de clasificación unificado para el uso de la creatinina en suero para definir la LRA en ensayos clínicos y en la práctica clínica, Bellomo et al, Crit Care. 8(4): R204-12, 2004, proponen las siguientes clasificaciones para estratificar pacientes con LRA:
“Riesgo”: creatinina en suero aumentada 1,5 veces desde una producción de orina RP basal de <0,5 ml/kg de peso corporal/h durante 6 horas;
“Lesión”: creatinina en suero aumentada 2,0 veces desde una producción de orina RP basal de <0,5 ml/kg/h durante 12 h;
“ Insuficiencia”: creatinina en suero aumentada 3,0 veces desde la creatinina RP basal > 355 |imol/l (con un aumento de >44) o producción de orina por debajo de 0,3 ml/kg/h durante 24 h o anuria durante al menos 12 horas;
E incluyeron dos desenlaces clínicos:
“Pérdida”: necesidad persistente de tratamiento de sustitución renal durante más de cuatro semanas.
“ERT” : enfermedad renal terminal - la necesidad de diálisis durante más de 3 mese
Estos criterios se denominaron criterios RIFLE que proporcionan una herramienta clínica útil para clasificar el estado renal. Como se indica en Kellum, Crit. Care Med. 36: S141-45, 2008 y en Ricci et al, Kidney Int. 73, 538-546, 2008, los criterios RIFLE proporcionan una definición uniforme de LRA que se ha validado en numerosos estudios.
Más recientemente, para estratificar pacientes con LRA, Mehta et al, Crit. Care 11:R31 (doi:10.1186.cc5713), 2007, proponen las siguientes clasificaciones similares, que se han modificado a partir de RIFLE:
“Estadio I”: aumento de la creatinina en suero de más de o igual a 0,3 mg/dl (> 26,4 |imol/l) o aumento a más de o igual al 150 % (1,5 veces) desde la producción de orina RP basal menor de 0,5 ml/kg por hora durante más de 6 horas;
“Estadio II”: aumento de la creatinina en suero a más del 200 % (> 2 veces) desde una producción de orina RP basal menor de 0,5 ml/kg por hora durante más de 12 horas;
“Estadio III”: aumento de la creatinina en suero a más del 300 % (> 3 veces) desde una creatinina en suero RP basal > 354 |imol/l acompañado por un aumento intenso de al menos 44 |imol/l de producción de orina RP menor de 0,3 ml/kg por hora durante 24 horas o anuria durante 12 horas.
El CIN Consensus Working Panel (McCollough et al, Rev Cardiovasc Med. 2006; 7(4): 177-197), utiliza un aumento de creatinina en suero del 25 % para definir la nefropatía inducida por contraste (NIC) (que es un tipo de LRA). Aunque para detectar LRA varios grupos proponen criterios ligeramente diferentes para el uso de la creatinina en suero, el consenso es que pequeños cambios en la creatinina en suero, tales como de 0,3 mg/dl o el 25 %, son suficientes para detectar LRA (empeoramiento de la función renal) y que la magnitud del cambio de la creatinina en suero es un indicador de la gravedad de la LRA y del riesgo de mortalidad.
Aunque la medición en serie de la creatinina en suero a lo largo de un periodo de días es un método aceptado para detectar y diagnosticar LRA y se considera una de las herramientas más importantes para evaluar pacientes con LRA, generalmente se considera que la creatinina en suero tiene varias limitaciones en el diagnóstico, evaluación y monitorización de pacientes con LRA. El periodo de tiempo para que la creatinina en suero aumente a valores (por ejemplo, un aumento de 0,3 mg/dl o el 25 %) considerados diagnósticos de LRA, puede ser de 48 horas o más, dependiendo de la definición utilizada. Dado que puede producirse lesión celular en LRA a lo largo de un periodo de horas, las elevaciones de creatinina en suero detectadas a las 48 horas o más pueden ser un indicador tardío de lesión, y basarse en la creatinina en suero puede, por tanto, retrasar el diagnóstico de LRA. Además, la creatinina en suero no es un buen indicador del estado renal exacto y durante las fases más agudas de LRA, cuando la función renal está cambiando rápidamente, se requiere tratamiento. Algunos pacientes con LRA se recuperarán por completo, algunos necesitarán diálisis (a corto o largo plazo) y algunos tendrán otros resultados perjudiciales que incluyen la muerte, importantes acontecimientos cardiacos adversos y enfermedad renal crónica. Dado que la creatinina en suero es un marcador de la tasa de filtración, no diferencia entre las causas de LRA (prerrenal, renal intrínseca, obstrucción postrenal, ateroembolia, etc.) o la categoría o localización de la lesión en la enfermedad renal intrínseca (por ejemplo, de origen tubular, glomerular o intersticial). La producción de orina es similarmente limitada. Saber estas cosas puede ser de vital importancia para la gestión y tratamiento de pacientes con LRA.
Estas limitaciones subrayan la necesidad de mejores métodos para detectar y evaluar la LRA, particularmente en los estadios tempranos y subclínicos, pero también en estadios tardíos cuando puede producirse la recuperación y reparación del riñón. Además, existe la necesidad de identificar mejor a los pacientes que estén en riesgo de tener una LRA.
Breve sumario de la invención
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Es un objeto de la invención proporcionar métodos y composiciones para evaluar la función renal en un sujeto. Como se describe en el presente documento, una concentración medida en orina de uno o más de TIMP2 e IGFBP7 en combinación con una concentración medida uno o más de producción de orina y creatinina en suero, se correlacionan con el estado renal del sujeto y pueden utilizarse para diagnóstico, pronóstico, estratificación de riesgos, estadificación, monitorización, categorización y determinación de diagnósticos adicionales y regímenes de tratamiento en sujetos que padecen o que están en riesgo de padecer una lesión en la función renal, función renal reducida y/o insuficiencia renal aguda (denominada también lesión renal aguda).
Las combinaciones preferidas incluyen TIMP2 en orina x IGFBP7 en orina x creatinina en suero; TIMP2 en orina x IGFBP7 en orina/producción de orina; TIMP2 en orina x IGFBP7 en orina x creatinina en suero/producción de orina; TIMP2 en orina x creatinina en suero; TIMP2 en orina / producción de orina; TIMP2 en orina x creatinina en suero / producción de orina; IGFBP7 en orina x creatinina en suero; IGFBP7 en orina / producción de orina; e IGFBP7 en orina x creatinina en suero/producción de orina.
Los marcadores de lesión renal de la presente invención pueden utilizarse, individualmente o en paneles que comprenden una pluralidad de marcadores de lesión renal, para la estratificación de riesgos (es decir, para identificar sujetos que están en riesgo de padecer una futura lesión en la función renal, una futura progresión a función renal reducida, una futura progresión a IRA, una futura mejora en la función renal, etc.); para el diagnóstico de la enfermedad existente (es decir, identificar sujetos que han padecido una lesión en la función renal, que han progresado a función renal reducida, que han progresado a IRA, etc.); para una monitorización del deterioro o mejora de la función renal; y para predecir un resultado médico futuro, tal como una mejora o empeoramiento de la función renal, una disminución o aumento del riesgo de mortalidad, una disminución o aumento del riesgo de que un sujeto necesite tratamiento de sustitución renal (es decir, hemodiálisis, diálisis peritoneal, hemofiltración y/o trasplante renal, un riesgo aumentado o disminuido de que un sujeto se recupere de una lesión en la función renal, un riesgo aumentado o disminuido de que un sujeto se recupere de IRA, un riesgo disminuido o aumentado de que un sujeto progrese a insuficiencia renal terminal, una disminución o aumento del riesgo de que un sujeto progrese a insuficiencia renal crónica, una disminución o aumento del riesgo de que un sujeto padezca un rechazo de un riñón trasplantado, etc.
En un primer aspecto, se describen en el presente documento métodos para evaluar el estado renal en un sujeto. Estos métodos comprenden determinar una concentración medida en orina de uno o más de TIMP2 e IGFBP7 en combinación con uno o más de una concentración medida de creatinina en suero y una producción de orina medida, cuyos resultados se correlacionan con el estado renal del sujeto. Esta correlación con el estado renal puede incluir correlacionar el/los resultado(s) de ensayo con uno o más de estratificación de riesgos, diagnóstico, pronóstico, estadificación, clasificación y monitorización del sujeto como se describe en el presente documento. Por tanto, la presente invención utiliza uno o más marcadores de lesión renal de la presente invención para la evaluación de lesión renal.
En determinadas realizaciones, los métodos para evaluar el estado renal descritos en el presente documento son métodos para la estratificación de riesgos del sujeto, es decir, asignando al sujeto una probabilidad de producirse uno o más cambios futuros en el estado renal. En realizaciones de estratificación de riesgos preferidas, estos métodos comprenden determinar el riesgo de un sujeto de padecer una lesión futura en la función renal, combinando el/los resultado(s) del ensayo en un solo “valor de riesgo” que después se correlaciona con una probabilidad de una lesión futura de este tipo en la función renal. El valor de riesgo resultante es preferiblemente un marcador de lesión renal “con tendencia positiva”, mediante el cual al sujeto se le asigna una mayor probabilidad de padecer una lesión futura en la función renal cuando la concentración medida está por encima de un umbral, en relación con una probabilidad asignada cuando la concentración medida está por debajo del umbral. En otras realizaciones de estratificación de riesgos preferidas, estos métodos comprenden determinar el riesgo de un sujeto de padecer una futura función renal reducida, determinando la probabilidad de un sujeto para que se produzca una mejora futura en la función renal, determinando el riesgo de un sujeto para una progresión a IRA y/o determinando el riesgo del resultado de un sujeto. En dichas realizaciones de estratificación de riesgos, preferiblemente la probabilidad o el riesgo asignado es que sea más o menos probable que se produzca un acontecimiento de interés en el plazo de 180 días desde el momento en el que se obtiene la muestra de líquido corporal del sujeto. En realizaciones particularmente preferidas, la probabilidad o riesgo asignado se refiere a que un acontecimiento de interés se produce en un periodo de tiempo más corto, tal como 18 meses, 120 días, 90 días, 60 días, 45 días, 30 días, 21 días, 14 días, 7 días, 5 días, 96 horas, 72 horas, 48 horas, 36 horas, 24 horas, 12 horas o menos. Un riesgo a las 0 horas del momento en el que se obtiene la muestra de líquido corporal del sujeto es equivalente al diagnóstico de una afección normal. Los valores de riesgo preferidos se calculan como TIMP2 en orina x IGFBP7 en orina x creatinina en suero; TIMP2 en orina x IGFBP7 en orina/producción de orina; TIMP2 en orina x IGFBP7 en orina x creatinina en suero/producción de orina; TIMP2 en orina x creatinina en suero; TIMP2 en orina / producción de orina; TIMP2 en orina x creatinina en suero / producción de orina; IGFBP7 en orina x creatinina en suero; IGFBP7 en orina / producción de orina; e IGFBP7 en orina x creatinina en suero/producción de orina.
En realizaciones de estratificación de riesgos preferidas, el sujeto se selecciona para la estratificación de riesgos basándose en la preexistencia en el sujeto de uno o más factores de riesgo conocidos para una IRA prerrenal, renal intrínseca o postrenal. Por ejemplo, un sujeto que se somete o se ha sometido a cirugía vascular mayor, derivación de arteria coronaria o a otra cirugía cardiaca; un sujeto que tiene insuficiencia cardiaca congestiva preexistente, preeclampsia, eclampsia, diabetes mellitus, hipertensión, arteriopatía coronaria, proteinuria, insuficiencia renal, filtración glomerular por debajo del intervalo normal, cirrosis, creatinina en suero por encima del intervalo normal o septicemia; o un sujeto expuesto a AINE, ciclosporinas, tacrólimus, aminoglucósidos, foscarnet, etilenglicol, hemoglobina, mioglobina, ifosfamida, metales pesados, metotrexato, agentes de contraste radiopaco o estreptozotocina, son todos ellos sujetos preferidos para hacer una monitorización de los riesgos según los métodos descritos en el presente documento. Esta lista no pretende ser limitativa. En este contexto, por “preexistencia” se entiende que el factor de riesgo existe en el momento en que se obtiene la muestra de líquido corporal del sujeto. En realizaciones particularmente preferidas, para la estratificación de riesgos se elige un sujeto basándose en un diagnóstico de lesión existente en la función renal, función renal reducida o IRA.
En realizaciones de diagnóstico preferidas, estos métodos comprenden determinar la función renal actual de un sujeto combinando el/los resultado(s) de ensayo en un solo “valor de diagnóstico” que después se correlaciona con una probabilidad de un diagnóstico particular. El valor de diagnóstico resultante es preferiblemente un marcador de lesión renal “con tendencia positiva”, por lo cual al sujeto se le asigna una mayor probabilidad de un diagnóstico cuando la concentración medida está por encima de un umbral, en relación con una probabilidad asignada cuando la concentración medida está por debajo del umbral. En realizaciones de diagnóstico preferidas, estos métodos comprenden diagnosticar la aparición o no aparición de una lesión en la función renal, diagnosticar la aparición o no aparición de función renal reducida, diagnosticar la aparición o no aparición de IRA, diagnosticar a un sujeto que necesita un tratamiento de sustitución renal y/o diagnosticar a un sujeto que necesita un trasplante renal. Los valores de diagnóstico preferidos se calculan como TIMP2 en orina x IGFBP7 en orina x creatinina en suero; TIMP2 en orina x IGFBP7 en orina/producción de orina; TIMP2 en orina x IGFBP7 en orina x creatinina en suero/producción de orina; TIMP2 en orina x creatinina en suero; TIMP2 en orina / producción de orina; TIMP2 en orina x creatinina en suero / producción de orina; IGFBP7 en orina x creatinina en suero; IGFBP7 en orina / producción de orina; e IGFBP7 en orina x creatinina en suero/producción de orina.
En otras realizaciones adicionales, los métodos descritos en el presente documento para evaluar el estado renal son métodos para hacer una monitorización de una lesión renal en el sujeto; es decir, evaluar si la función renal está o no mejorando o empeorando en un sujeto que ha padecido una lesión en la función renal, una función renal reducida o IRA. En realizaciones de monitorización preferidas, estos métodos comprenden determinar la función renal actual de un sujeto combinando el/los resultado(s) de ensayo en un solo “valor de monitorización” que después se correlaciona con una probabilidad de un desenlace clínico particular. El valor resultante de la monitorización es preferiblemente un marcador de lesión renal “con tendencia positiva”, por lo que al sujeto se le asigna una menor probabilidad de mejora cuando la concentración medida está por encima de un umbral, en relación con una probabilidad asignada cuando la concentración medida está por debajo del umbral. Los valores de monitorización preferidos se calculan como TIMP2 en orina x IGFBP7 en orina x creatinina en suero; TIMP2 en orina x IGFBP7 en orina/producción de orina; TIMP2 en orina x IGFBP7 en orina x creatinina en suero/producción de orina; TIMP2 en orina x creatinina en suero; TIMP2 en orina / producción de orina; TIMP2 en orina x creatinina en suero / producción de orina; IGFBP7 en orina x creatinina en suero; IGFBP7 en orina / producción de orina; e IGFBP7 en orina x creatinina en suero/producción de orina.
En realizaciones de monitorización preferidas, estos métodos comprenden la monitorización del estado renal en un sujeto que padece función renal reducida, y el/los resultado(s) de ensayo se correlaciona(n) con la aparición o no aparición de un cambio en el estado renal en el sujeto. En otras realizaciones de monitorización aún preferidas, estos métodos comprenden la monitorización del estado renal en un sujeto que padece insuficiencia renal aguda, y el/los resultado(s) de ensayo se correlaciona(n) con la aparición o no aparición de un cambio en el estado renal en el sujeto. En otras realizaciones de monitorización preferidas adicionales, estos métodos comprenden la monitorización del estado renal en un sujeto en riesgo de una lesión en la función renal debido a la preexistencia de uno o más factores de riesgo conocidos para la IRA prerrenal, renal intrínseca o postrenal, y el/los resultado(s) de ensayo se correlaciona(n) con la aparición o no aparición de un cambio en el estado renal en el sujeto.
En otras realizaciones adicionales, los métodos descritos en el presente documento para evaluar el estado renal son métodos para clasificar una lesión renal en el sujeto; es decir, determinar si una lesión renal en un sujeto es prerrenal, renal intrínseca o postrenal; y/o subdividir adicionalmente estas clases en subclases, tales como lesión tubular aguda, glomerulonefritis aguda, nefritis tubulointersticial aguda, nefropatía vascular aguda o enfermedad infiltrativa; y/o asignar una probabilidad de que un sujeto progrese a un estadio RIFLE particular. En realizaciones de clasificación preferidas, estos métodos comprenden determinar si una lesión renal en un sujeto es prerrenal, renal intrínseca o postrenal; y/o subdividir adicionalmente estas clases en subclases, tales como lesión tubular aguda, glomerulonefritis aguda, nefritis tubulointersticial aguda, nefropatía vascular aguda o enfermedad infiltrativa; y/o asignar una probabilidad de que un sujeto progrese a un estadio RIFLE particular, y el/los resultado(s) de ensayo se correlacionan con la clasificación de lesión para el sujeto. Por ejemplo, la concentración medida puede compararse con un valor umbral y cuando la concentración medida está por encima del umbral, se asigna una clasificación particular; como alternativa, cuando la concentración medida está por debajo del umbral, al sujeto se le puede asignar una clasificación diferente.
El experto en la técnica puede utilizar una variedad de métodos para llegar a un valor umbral deseado para su uso en estos métodos. Por ejemplo, el valor umbral puede determinarse a partir de una población de sujetos normales seleccionando una concentración que represente el percentil 75, 85, 90, 95 o 99 de un marcador de lesión renal medido en dichos sujetos normales. Como alternativa, el valor umbral puede determinarse a partir de una población de sujetos “enfermos”, por ejemplo, que padecen una lesión o que tienen una predisposición a una lesión (por ejemplo, progresión a IRA o algún otro desenlace clínico, tal como muerte, diálisis, trasplante renal, etc.), seleccionando una concentración que represente el percentil 75, 85, 90, 95 o 99 de un marcador de lesión renal medido en dichos sujetos. En otra alternativa, el valor umbral puede determinarse a partir de una medición previa de un marcador de lesión renal en el mismo sujeto; es decir, para asignar el riesgo al sujeto puede utilizarse un cambio temporal en el nivel de un marcador de lesión renal en el sujeto.
Sin embargo, el análisis anterior no implica que los marcadores de lesión renal de la presente invención deban compararse con umbrales individuales correspondientes. Los métodos para combinar resultados de ensayo pueden comprender el uso de regresión logística multivariante, modelado logarítmico lineal, análisis de redes neuronales y análisis n de m, análisis de árbol de decisión, cálculo de proporciones de marcadores, etc. Esta lista no pretende ser limitativa. En estos métodos, un resultado compuesto que se determina combinando marcadores individuales pueden tratarse por sí mismos como marcadores, es decir, un umbral puede determinarse a partir del resultado compuesto como se describe en el presente documento para marcadores individuales y el resultado compuesto para un paciente individual se compara con este umbral.
La capacidad de un ensayo particular para distinguir dos poblaciones puede establecerse utilizando análisis ROC. Por ejemplo, las curvas r Oc establecidas a partir de una “primera” subpoblación que está predispuesta a uno o más futuros cambios en el estado renal y una “segunda” subpoblación que no está así predispuesta, pueden utilizarse para calcular una curva ROC, y el área bajo la curva proporciona una medida de la calidad de la prueba. Preferiblemente, las pruebas descritas en el presente documento proporcionan un área de la curva ROC mayor de 0,5, preferiblemente de al menos 0,6, más preferiblemente de al menos 0,7, incluso más preferiblemente de al menos 0,8, incluso más preferiblemente de al menos 0,9 y lo más preferiblemente de al menos 0,95.
En determinados aspectos, la concentración medida de uno o más marcadores de lesión renal, o un compuesto de dichos marcadores, pueden tratarse como variables continuas. Por ejemplo, cualquier concentración particular puede transformarse en una probabilidad correspondiente de una reducción futura en la función renal para el sujeto, la aparición de una lesión, una clasificación, etc. En aún otra alternativa, un umbral puede proporcionar un nivel de especificidad y sensibilidad aceptable a la hora de separar una población de sujetos en “categorías”, tal como una “primera” subpoblación (por ejemplo, que está predispuesta a uno o más cambios futuros en el estado renal, la aparición de una lesión, una clasificación etc.) y un “segunda “subpoblación que no está así predispuesta. Se selecciona un valor umbral para separar esta primera y segunda población mediante una o más de las siguientes medidas de precisión del ensayo:
una razón de posibilidades mayor de 1, preferiblemente de al menos aproximadamente 2 o mayor o de aproximadamente 0,5 o menor, más preferiblemente de al menos aproximadamente 3 o mayor o de aproximadamente 0,33 o menor, incluso más preferiblemente de al menos de aproximadamente 4 o mayor o de aproximadamente 0,25 o menor, aún más preferiblemente de al menos de aproximadamente 5 o mayor o de aproximadamente 0,2 o menor, y lo más preferiblemente de al menos de aproximadamente 10 o mayor o de aproximadamente 0,1 o menor;
una especificidad mayor de 0,5, preferiblemente de al menos aproximadamente 0,6, más preferiblemente de al menos aproximadamente 0,7, incluso más preferiblemente de al menos de aproximadamente 0,8, aún más preferiblemente de al menos de aproximadamente 0,9 y lo más preferiblemente de al menos aproximadamente 0,95, con una sensibilidad correspondiente mayor de 0,2, preferiblemente mayor de aproximadamente 0,3, más preferiblemente mayor de aproximadamente 0,4, incluso más preferiblemente de al menos de aproximadamente 0,5, aún más preferiblemente de aproximadamente 0,6, aún más preferiblemente mayor de aproximadamente 0,7, aún más preferiblemente mayor de aproximadamente 0,8, más preferiblemente mayor de aproximadamente 0,9 y lo más preferiblemente mayor de aproximadamente 0,95;
una sensibilidad mayor de 0,5, preferiblemente de al menos de aproximadamente 0,6, más preferiblemente de al menos aproximadamente 0,7, incluso más preferiblemente de al menos de aproximadamente 0,8, aún más preferiblemente de al menos de aproximadamente 0,9 y lo más preferiblemente de al menos aproximadamente 0,95, con una especificidad correspondiente mayor de 0,2, preferiblemente mayor de aproximadamente 0,3, más preferiblemente mayor de aproximadamente 0,4, incluso más preferiblemente de al menos de aproximadamente 0,5, aún más preferiblemente de aproximadamente 0,6, aún más preferiblemente mayor de aproximadamente 0,7, aún más preferiblemente mayor de aproximadamente 0,8, más preferiblemente mayor de aproximadamente 0,9 y lo más preferiblemente mayor de aproximadamente 0,95;
al menos aproximadamente una sensibilidad del 75 %, combinada con al menos aproximadamente una especificidad del 75 %;
un cociente de verosimilitud positivo (calculado como sensibilidad/(1-especificidad)) mayor de 1, de al menos aproximadamente 2, más preferiblemente de al menos aproximadamente 3, incluso más preferiblemente de al menos de aproximadamente 5 y lo más preferiblemente de al menos aproximadamente 10; o un cociente de verosimilitud negativo (calculado como (1-sensibilidad)/especificidad) menor de 1, menor de o igual a aproximadamente 0,5, más preferiblemente menor de o igual a aproximadamente 0,3 y lo más preferiblemente menor de o igual a aproximadamente 0,1.
El término “aproximadamente” en el contexto de cualquiera de las mediciones anteriores se refiere a /- 5 % de una medida dada.
Para evaluar el estado renal en un sujeto también pueden utilizarse umbrales múltiples. Por ejemplo, una “primera” subpoblación que está predispuesta a uno o más cambios futuros en el estado renal, la aparición de una lesión, una clasificación, etc. y una “segunda” subpoblación que no está tan predispuesta, pueden combinarse en un solo grupo. Después, este grupo se subdivide en tres o más partes iguales (conocidas como terciles, cuartiles, quintiles, etc., dependiendo del número de subdivisiones). Basándose en la subdivisión en la que se encuentren, a los sujetos se les asigna una razón de posibilidades. Si se considera un tercil, el tercil inferior o superior puede utilizarse como referencia para comparar las otras subdivisiones. A esta subdivisión de referencia se la asigna una razón de posibilidades de 1. Al segundo tercil se le asigna una razón de posibilidades relativa a ese primer tercil. Es decir, alguien en el segundo tercil puede tener 3 veces más probabilidades de padecer uno o más cambios futuros en el estado renal en comparación con alguien en el primer tercil. Al tercer tercil se le asigna también una razón de posibilidades relativa a ese primer tercil.
En determinadas realizaciones, el método de ensayo es un inmunoensayo. Para su uso en dichos ensayos los anticuerpos se unirán específicamente a un marcador de lesión renal de longitud completa de interés, y también pueden unirse a uno o más polipéptidos que están “relacionados” con ellos, según se define dicho término más adelante. Los expertos en la técnica conocen numerosos formatos de inmunoensayo. Las muestras de líquido corporal preferidas se seleccionan del grupo que consiste en orina, sangre, suero, saliva, lágrimas y plasma. En el caso de marcadores de lesión renal que sean proteínas de membrana como se describe más adelante en el presente documento, los ensayos preferidos detectan formas solubles de los mismos.
Las etapas del método anterior no deben interpretarse en el sentido de que el/los resultado(s) de ensayo del marcador de lesión renal se utilice(n) de forma aislada en los métodos descritos en el presente documento. Por el contrario, en los métodos descritos en el presente documento pueden incluirse variables adicionales u otros indicios clínicos. Por ejemplo, un método de estratificación de riesgos, diagnóstico, clasificación, monitorización, etc. puede combinar el/los resultado(s) de ensayo con una o más variables medidas para el sujeto seleccionadas del grupo que consiste en información demográfica (por ejemplo, peso, sexo, edad, raza), antecedentes médicos (por ejemplo, antecedentes familiares, tipo de cirugía, enfermedades preexistentes, tales como aneurisma, insuficiencia cardiaca congestiva, preeclampsia, eclampsia, diabetes mellitus, hipertensión, arteriopatía coronaria, proteinuria, insuficiencia renal o septicemia, tipo de exposición a toxinas tales como AINE, ciclosporinas, tacrólimus, aminoglucósidos, foscarnet, etilenglicol, hemoglobina, mioglobina, ifosfamida, metales pesados, metotrexato, agentes de contraste radiopacos o estreptozotocina), variables clínicas (por ejemplo, presión arterial, temperatura, frecuencia respiratoria), puntuaciones de riesgo (puntuación APACHE, puntuación PREDICT, puntuación de riesgo RIMI para UA/NSTEMI, puntuación de riesgo de Framingham, puntuaciones de riesgo de Thakar et al. (J. Am. Soc. Nephrol. 16: 162-68, 2005), Mehran et al. (J. Am. Coll. Cardiol. 44: 1393-99, 2004), Wijeysundera et al. (JAMA 297: 1801-9, 2007), Goldstein y Chawla (Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 5: 943-49, 2010) o Chawla et al. (Kidney Intl. 68: 2274-80, 2005)), una tasa de filtración glomerular, una tasa de filtración glomerular estimada, una tasa de producción de orina, una concentración de creatinina en suero o plasma, una concentración de creatinina en orina, una excreción fraccionada de sodio, una concentración de sodio en orina, una razón de creatinina en orina con respecto a creatinina en suero o plasma, una densidad de la orina, una osmolalidad de la orina, una razón de nitrógeno ureico en orina con respecto a nitrógeno ureico en plasma, una razón BUN con respecto a creatinina en plasma, un índice de insuficiencia renal calculado como sodio en orina / (creatinina en orina / creatinina en plasma), una concentración de gelatinasa de neutrófilos (NGAL) en suero o plasma, una concentración de NGAL en orina, una concentración de cistatina C en suero o plasma, una concentración de troponina cardiaca en suero o plasma, una concentración de BNP en suero o plasma, una concentración de NTproBNP en suero o plasma y una concentración de proBNP en suero o plasma. A continuación, en el presente documento, así como en Harrison's Principles of Internal Medicine, 17a Ed., McGraw Hill, Nueva York, páginas 1741-1830 y en Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47a Ed., McGraw Hill, Nueva York, páginas 785-815, se describen otras medidas de la función renal que pueden combinarse con uno o más resultados de ensayo de marcadores de lesión renal.
Cuando se mide más de un marcador, los marcadores individuales pueden medirse en muestras obtenidas al mismo tiempo, o pueden determinarse a partir de muestras obtenidas en tiempos diferentes (por ejemplo, un tiempo anterior o posterior). Los marcadores individuales también pueden medirse en las mismas o diferentes muestras de líquidos corporales. Por ejemplo, en una muestra de suero o plasma puede medirse un marcador de lesión renal y en una muestra de orina puede medirse otro marcador de lesión renal. Además, la asignación de una probabilidad puede combinar un resultado de ensayo de marcador de lesión renal individual con cambios temporales en una o más variables adicionales.
En diversos aspectos relacionados, en el presente documento también se describen dispositivos y kits para realizar los métodos descritos en el presente documento. Los kits adecuados comprenden reactivos suficientes para realizar un ensayo para al menos uno de los marcadores de lesión renal descritos, junto con instrucciones para realizar las comparaciones entre umbrales descritas.
En determinados ejemplos, los reactivos para realizar dichos ensayos se proporcionan en un dispositivo de ensayo y dichos dispositivos de ensayo pueden incluirse en kit de este tipo. Los reactivos preferidos pueden comprender uno o más anticuerpos en fase sólida, comprendiendo el anticuerpo en fase sólida un anticuerpo que detecta la(s) diana(s) del biomarcador deseada(s) unida(s) a un soporte sólido. En el caso de inmunoensayos de tipo sándwich, dichos reactivos también pueden incluir uno o más anticuerpos marcados de manera detectable, comprendiendo el anticuerpo marcado de manera detectable, un anticuerpo que detecta la(s) diana(s) del biomarcador deseada(s) unida(s) a un marcador detectable. A continuación en el presente documento se describen elementos opcionales adicionales que pueden proporcionarse como parte de un dispositivo de ensayo.
Como marcadores detectables pueden incluirse moléculas que de por sí son detectables (por ejemplo, restos fluorescentes, marcadores electroquímicos, marcadores ecl (electroquimioluminiscentes), quelatos metálicos, partículas metálicas coloidales, etc.) así como moléculas que pueden detectarse indirectamente mediante la producción de un producto de reacción detectable (por ejemplo, enzimas, tales como peroxidasa de rábano picante, fosfatasa alcalina, etc.) o a través del uso de una molécula de unión específica que de por sí puede ser detectable (por ejemplo, un anticuerpo marcado que se une al segundo anticuerpo, biotina, digoxigenina, maltosa, oligohistidina, 2,4-dintrobenceno, fenilarsenato, ADNmc y ADNbc, etc.).
La generación de una señal desde el elemento de desarrollo de señal puede realizarse utilizando diversos métodos e instrumentos ópticos, acústicos y electroquímicos bien conocidos en la técnica. Como ejemplos de modos de detección se incluyen detección de fluorescencia, radioquímica, reflectancia, absorbancia, amperometría, conductancia, impedancia, interferometría, elipsometría, etc. En determinados de estos métodos, el anticuerpo en fase sólida está acoplado a un transductor (por ejemplo, una rejilla de difracción, sensor electroquímico, etc.) para la generación de una señal, mientras que, en otros, se genera una señal mediante un transductor que está espacialmente separado del anticuerpo en fase sólida (por ejemplo, un fluorómetro que emplea una fuente de luz de excitación y un detector óptico). Esta lista no pretende ser limitativa. Para determinar la presencia o la cantidad de analitos también pueden emplearse biosensores basados en anticuerpos, que opcionalmente eliminan la necesidad de una molécula marcada.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a métodos para el diagnóstico, diagnóstico diferencial, estratificación de riesgos, monitorización, clasificación y determinación de regímenes de tratamiento en sujetos que padecen o están en riesgo de padecer lesión en la función renal, función renal reducida y/o insuficiencia renal aguda a través de la medición de marcadores de lesión renal, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Como se usa en el presente documento, una “lesión en la función renal” es una reducción medible brusca (en el plazo de 14 días, preferiblemente en el plazo de 7 días, más preferiblemente en el plazo de 72 horas, aún más preferiblemente en el plazo de 48 horas, incluso más preferiblemente en el plazo de 24 horas, y lo más preferiblemente en el plazo de 12-18 horas) en una medida de la función renal. Una lesión de este tipo puede identificarse, por ejemplo, por una disminución en la tasa de filtración glomerular o TFG estimada, una reducción en la producción de orina, un aumento de la creatinina en suero, un aumento de la cistatina C en suero, una necesidad de tratamiento de sustitución renal, etc. Una “mejora de la función renal” es un aumento medible brusco (en el plazo de 14 días, preferiblemente en el plazo de 7 días, más preferiblemente en el plazo de 72 horas, y aún más preferiblemente en el plazo de 48 horas) en una medida de la función renal. A continuación en el presente documento se describen métodos preferidos para medir y/o estimar la TFG.
Como se usa en el presente documento, una “función renal reducida” es una reducción brusca (en el plazo de 14 días, preferiblemente en el plazo de 7 días, más preferiblemente en el plazo de 72 horas, y aún más preferiblemente en el plazo de 48 horas) en la función renal identificada por un aumento absoluto de la creatinina en suero mayor de o igual a 0,1 mg/dl (>8,8 |imol/l), un aumento porcentual de la creatinina en suero mayor de o igual al 20% (1,2 veces desde el inicio), o una reducción en la producción de orina (oliguria documentada menor de 0,5 ml/kg por hora).
Como se usa en el presente documento, una “insuficiencia renal aguda” o “IRA”, es una reducción brusca (en el plazo de 14 días, preferiblemente en el plazo de 7 días, más preferiblemente en el plazo de 72 horas, y aún más preferiblemente en el plazo de 48 horas) en la función renal identificada por un aumento absoluto de la creatinina en suero mayor de o igual a 0,3 mg/dl (>26,4 |imol/l), un aumento porcentual de la creatinina en suero mayor de o igual al 50% (1,5 veces desde el inicio) o una reducción en la producción de orina (oliguria documentada menor de 0,5 ml/kg por hora durante al menos 6 horas). Este término es sinónimo de “lesión renal aguda” o “LRA”.
Como se usa en el presente documento, las expresiones “inhibidor de metaloproteinasa 2” o “TIMP2” se refieren a uno o más polipéptidos presentes en una muestra biológica que proceden del precursor del inhibidor de metaloproteinasa 2. La secuencia humana precursora (Swiss-Prot P16035 (SEQ ID NO: 1)) es la siguiente:
Figure imgf000010_0001
En el inhibidor de metaloproteinasa 2 se han identificado los siguientes dominios:
Restos Longitud ID de dominio
1-26 26 Péptido señal
27-220 194 Inhibidor de metaloproteinasa 2
Como se usa en el presente documento, las expresiones “proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico” o “IGFBP7”, se refieren a uno o más polipéptidos presentes en una muestra biológica que proceden del precursor de la proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico. La secuencia humana precursora (Swiss-Prot Q16270 (s Eq ID NO: 2)) es la siguiente:
1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 M E R P S L R A L L L G A A G L L L L L L P L S S S S S S D T C G P C E P A S C P P L P P L G C L L G E T R D A C G C C
7 0 8 0 9 0 1 0 0 1 1 0 1 2 0 P M C A R G E G E P C G G G G A G R G Y C A P G M E C V K S R K R R K G K A G A A A G G P G V S G V C V C K S R Y P V C
Figure imgf000011_0001
En la proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico se han identificado los siguientes dominios:
Restos Longitud ID de dominio
1 -26 26 Péptido señal
27-282 256 Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico
Como se usa en el presente documento, el término “relacionar una señal con la presencia o cantidad” de un analito refleja la siguiente definición. Las señales de ensayo se relacionan típicamente con la presencia o cantidad de un analito a través del uso de una curva de calibración calculada con concentraciones conocidas del analito de interés. Tal y como se usa el término en el presente documento, un ensayo se “configura para detectar” un analito si un ensayo puede generar una señal detectable indicativa de la presencia o cantidad de una concentración fisiológicamente relevante del analito. Dado que un epítopo de anticuerpo tiene del orden de 8 aminoácidos, un inmunoensayo configurado para detectar un marcador de interés también detectará polipéptidos relacionados con la secuencia marcadora, siempre que dichos polipéptidos contengan el/los epítopo(s) necesario(s) para unirse al anticuerpo o anticuerpos utilizado(s) en el ensayo. El término “marcador relacionado”, como se usa en el presente documento con respecto a un biomarcador, tal como uno de los marcadores de lesión renal descritos en el presente documento, se refiere a uno o más fragmentos, variantes, etc., de un marcador particular o a su progenitor biosintético que de por sí puede detectarse como un sustituto del marcador o como biomarcadores independientes. El término también se refiere a uno o más polipéptidos presentes en una muestra biológica que proceden del precursor del biomarcador formando complejo con especies adicionales, tales como proteínas de unión, receptores, heparina, lípidos, azúcares, etc.
A este respecto, el experto en la técnica entenderá que las señales obtenidas de un inmunoensayo son un resultado directo de complejos formados entre uno o más anticuerpos y la biomolécula diana (es decir, el analito) y polipéptidos que contienen el(los) epítopo(s) necesario(s) a los que se unen los anticuerpos. Aunque dichos ensayos pueden detectar el biomarcador de longitud completa y el resultado de ensayo se expresa como una concentración de un biomarcador de interés, la señal del ensayo es realmente un resultado de todos dichos polipéptidos “inmunorreactivos” presentes en la muestra. La expresión de biomarcadores también puede determinarse por medios distintos a los inmunoensayos, incluyendo las mediciones de proteínas (tales como inmunotransferencias por puntos, inmunotransferencias de tipo Western, métodos cromatográficos, espectrometría de masas, etc.) y mediciones de ácidos nucleicos (cuantificación de ARNm). Esta lista no pretende ser limitativa.
El término marcador “de tendencia positiva”, tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un marcador que se determina que es elevado en sujetos que padecen una enfermedad o afección, en relación con sujetos que no padecen esa enfermedad o afección. El término marcador “de tendencia negativa”, tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un marcador que se determina que está reducido en sujetos que padecen una enfermedad o afección, en relación con sujetos que no padecen esa enfermedad o afección.
El término “sujeto”, tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un organismo humano o no humano. Por tanto, los métodos y composiciones descritos en el presente documento son aplicables a enfermedades tanto humanas como veterinarias. Además, aunque un sujeto es preferiblemente un organismo vivo, la invención descrita en el presente documento también puede utilizarse para realizar un análisis de autopsia. Los sujetos preferidos son seres humanos, y más preferiblemente “pacientes”, que tal y como se usa en el presente documento, se refiere a seres humanos vivos que están recibiendo atención médica para una enfermedad o afección. Esto incluye personas sin dolencia definida en las que se investigan signos de patología.
Preferiblemente, se mide un analito en una muestra. Una muestra de este tipo puede obtenerse de un sujeto o puede obtenerse de materiales biológicos que proceden del sujeto. Por ejemplo, puede obtenerse una muestra de un riñón en el que se evalúa un posible trasplante en un sujeto y para evaluar un daño preexistente en el riñón se utiliza una medición de un analito. Las muestras preferidas son muestras de líquidos corporales.
El término “muestra de líquido corporal”, como se usa en el presente documento, se refiere a una muestra de líquido corporal obtenida con objeto de realizar un diagnóstico, pronóstico, clasificación o evaluación de un sujeto de interés, tal como un paciente o un donante de trasplante. En determinadas realizaciones, una muestra de este tipo puede obtenerse para determinar el desenlace de una afección en curso o el efecto de un régimen de tratamiento en una afección. Las muestras preferidas de líquidos corporales incluyen sangre, suero, plasma, líquido cefalorraquídeo, orina, saliva, esputo y derrame pleural. Además, un experto en la técnica se daría cuenta de que determinadas muestras de líquidos corporales se analizarían más fácilmente después de un procedimiento de fraccionamiento o purificación, por ejemplo, separación de sangre completa para dar componentes de suero o plasma.
El término “diagnóstico”, como se usa en el presente documento, se refiere a métodos mediante los cuales el experto en la técnica puede estimar y/o determinar la probabilidad (“una posibilidad”) de que un paciente padezca o no una enfermedad o afección determinada. En el caso de la presente invención, “diagnóstico” incluye el uso de los resultados de un ensayo, más preferiblemente un inmunoensayo, para un marcador de lesión renal de la presente invención, opcionalmente junto con otras características clínicas, para llegar a un diagnóstico (es decir, la aparición o no aparición) de una lesión renal aguda o IRA para el sujeto del que se obtuvo y analizó una muestra. Que dicho diagnóstico esté “determinado” no implica que el diagnóstico sea 100 % exacto. Muchos biomarcadores son indicativos de múltiples afecciones. El médico experto no utiliza resultados de biomarcadores en un vacío informativo, sino que los resultados de las pruebas se usan junto con otros indicios clínicos para llegar a un diagnóstico. Por tanto, un nivel de biomarcador medido en un lado de un umbral de diagnóstico predeterminado indica una mayor probabilidad de la aparición de una enfermedad en el sujeto con relación a un nivel medido en el otro lado del umbral del diagnóstico predeterminado.
De manera similar, un riesgo de pronóstico señala una probabilidad (“una posibilidad”) de que se produzca un ciclo o desenlace determinado. Un nivel o cambio en el nivel de un indicador de pronóstico, que a su vez se asocia con una mayor probabilidad de morbilidad (por ejemplo, empeoramiento de la función renal, IRA futura, o muerte), se dice que es “indicativo de una mayor probabilidad” de un desenlace adverso en un paciente.
Ensayos de marcador
En general, los inmunoensayos implican poner en contacto una muestra que contiene o que se sospecha que contiene, un biomarcador de interés con al menos un anticuerpo que se une específicamente al biomarcador. Después, se genera una señal indicativa de la presencia o cantidad de complejos formados en la muestra por la unión de polipéptidos con el anticuerpo. La señal se relaciona después con la presencia o cantidad del biomarcador en la muestra. El experto en la técnica conoce bien numerosos métodos y dispositivos para la detección y análisis de biomarcadores. Véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses 6.143.576; 6.113.855; 6.019.944; 5.985.579; 5.947.124; 5.939.272; 5.922.615M 5.885.527; 5.851.776; 5.824.799; 5.679.526; 5.525.524; y 5.480.792 y The Immunoassay Handbook, David Wild, ed. Stockton Press, Nueva York, 1994.
Los dispositivos y métodos de ensayo conocidos en la técnica pueden utilizar moléculas marcadas en diversos formatos de ensayo de tipo sándwich, competitivo o no competitivo, para generar una señal que está relacionada con la presencia o cantidad del biomarcador de interés. Los formatos de ensayo adecuados también incluyen métodos cromatográficos, de espectrometría de masas y de “transferencia” de proteínas. Además, determinados métodos y dispositivos, tales como biosensores e inmunoensayos ópticos, pueden emplearse para determinar la presencia o cantidad de analitos sin tener que recurrir a una molécula marcada. Véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses 5.631.171 y 5.955.377. Un experto en la técnica también reconoce que los instrumentos robóticos que incluyen, pero no se limitan a, los sistemas ACCESS® de Beckman, AXSYM® de Abbott, ELECSYS® de Roche, STRATUS® de Dade Behring, se encuentran entre los analizadores de inmunoensayo con capacidad de realizar inmunoensayos. No obstante, puede utilizarse cualquier inmunoensayo adecuado, por ejemplo, inmunoensayos ligados a enzimas (ELISA), radioinmunoensayos (RIA), ensayos de unión competitiva y similares. Los anticuerpos y otros polipéptidos pueden inmovilizarse en una variedad de soportes sólidos para su uso en ensayos. Las fases sólidas que pueden utilizarse para inmovilizar miembros de unión específica incluyen las desarrolladas y/o utilizadas como fases sólidas en ensayos de unión en fase sólida. Los ejemplos de fases sólidas adecuadas incluyen filtros de membrana, papeles basados en celulosa, perlas (incluyendo partículas poliméricas, de látex y paramagnéticas), vidrio, obleas de silicio, micropartículas, nanopartículas, TentaGel, AgroGel, geles PEGA, geles SPOCC y placas de pocillos múltiples. Podría prepararse una tira de ensayo recubriendo el anticuerpo o una pluralidad de anticuerpos en un alineamiento sobre un soporte sólido. Después esta tira podría sumergirse en la muestra de prueba y después procesarse rápidamente a través de etapas de lavado y detección para generar una señal medible, tal como una mancha de color. Los anticuerpos u otros polipéptidos pueden unirse a zonas específicas de los dispositivos de ensayo ya sea por conjugación directa con la superficie de un dispositivo de ensayo o por unión indirecta. En un ejemplo del último caso, los anticuerpos u otros polipéptidos pueden inmovilizarse sobre partículas u otros soportes sólidos, y ese soporte sólido se inmoviliza en la superficie del dispositivo.
Los ensayos biológicos requieren métodos para la detección, y uno de los métodos más comunes para la cuantificación de los resultados es conjugar un marcador detectable con una proteína o ácido nucleico que tiene afinidad por uno de los componentes en el sistema biológico que se está estudiando. Como marcadores detectables pueden incluirse moléculas que a su vez son detectables (por ejemplo, restos fluorescentes, marcadores electroquímicos, quelatos metálicos, etc.) así como moléculas que pueden detectarse indirectamente mediante la producción de un producto de reacción detectable (por ejemplo, enzimas tales como peroxidasa de rábano picante, fosfatasa alcalina, etc.) o mediante una molécula de unión específica que a su vez puede ser detectable (por ejemplo, biotina, digoxigenina, maltosa, oligohistidina, 2,4-dintrobenceno, fenilarseno, ADNmc, ADNbc, etc.).
La preparación de fases sólidas y de conjugados de marcadores detectables a menudo comprende el uso de agentes reticulantes químicos. Los reactivos reticulantes contienen al menos dos grupos reactivos y se dividen generalmente en agentes reticulantes homofuncionales (que contienen grupos reactivos idénticos) y agentes reticulantes heterofuncionales (que contienen grupos reactivos no idénticos). Los agentes reticulantes homobifuncionales que se acoplan a través de aminas, sulfhidrilos o reaccionan de manera inespecífica están disponibles en muchas fuentes comerciales. Las maleimidas, haluros de alquilo y arilo, alfa-haloacilos y disulfuros de piridilo son grupos tiol reactivos. Las maleimidas, haluros de alquilo y arilo y alfa-haloacilos reaccionan con sulfhidrilos para formar enlaces tiol éter, mientras que los disulfuros de piridilo reaccionan con sulfhidrilos para producir disulfuros mixtos. El producto de disulfuro de piridilo es escindible. Los imidoésteres también son muy útiles para las reticulaciones entre proteínas. Están disponibles comercialmente una variedad de agentes reticulantes heterobifuncionales cada uno de ellos combinando diferentes atributos para una conjugación satisfactoria.
En determinados aspectos, la presente invención proporciona kits para el análisis de los marcadores de lesión renal descritos. El kit comprende reactivos para el análisis de al menos una muestra de prueba que comprende al menos un anticuerpo además de un marcador de lesión renal. El kit también puede incluir dispositivos e instrucciones para realizar una o más de las correlaciones de diagnóstico y/o pronóstico descritas en el presente documento. Los kits preferidos comprenderán un par de anticuerpos para realizar un ensayo de tipo sándwich, o una especie marcada para realizar un ensayo competitivo, para el analito. Preferiblemente, un par de anticuerpos comprende un primer anticuerpo conjugado con una fase sólida y un segundo anticuerpo conjugado con un marcador detectable, en el que cada uno de los anticuerpos primero y segundo se une a un marcador de lesión renal. Más preferiblemente, cada uno de los anticuerpos son anticuerpos monoclonales. Las instrucciones para el uso del kit y la realización de las correlaciones pueden estar en forma de etiquetado, que se refiere a cualquier material escrito o grabado que se adjunta, o acompaña de otro modo, a un kit en cualquier momento durante su fabricación, transporte, venta o uso. Por ejemplo, el término etiquetado abarca prospectos y folletos publicitarios, materiales de envasado, instrucciones, casetes de audio o video, discos de ordenador, así como también escritura impresa directamente en los kits.
Anticuerpos
El término “anticuerpo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un péptido o polipéptido derivado de, modelado después o sustancialmente codificado, por un gen de inmunoglobulina o genes de inmunoglobulina, o fragmentos de los mismos, capaces de unirse específicamente a un antígeno o epítopo. Véase, por ejemplo, Fundamental Immunology, 3a edición, W.E. Paul, ed. Raven Press, N.Y. (1998); Wilson (1994; J. Immunol. Methods 175: 267-273; Yarmush (1992) J. Biochem. Biophys. Methods 25: 85-97. El término anticuerpo incluye porciones de unión a antígeno, es decir, “sitios de unión a antígeno” (por ejemplo, fragmentos, subsecuencias, regiones determinantes de complementariedad (CDR)) que conservan la capacidad de unirse al antígeno, incluyendo (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios VL, VH, CL y CH1; (ii) un fragmento F(ab'2), un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región bisagra; (iii) un fragmento Fd que consiste en los dominios VH y CH1; (iv) un fragmento Fv que consiste en los dominios VL y VH de un solo brazo de un anticuerpo, (v) un fragmento dAb (Ward et al., (1998) Nature 341: 544­ 546) que consiste en un dominio VH; y (vi) una región determinante de complementariedad (CDR) aislada. Los anticuerpos de cadena sencilla también se incluyen por referencia en el término “anticuerpo”.
Preferiblemente, los anticuerpos que se utilizan en los inmunoensayos descritos en el presente documento se unen específicamente a un marcador de lesión renal de la presente invención. El término “se unen específicamente” no pretende indicar que un anticuerpo se una exclusivamente a su diana en cuestión, ya que como se indicó anteriormente, un anticuerpo se une a cualquier polipéptido que presente el/los epítopo(s) al que se une el anticuerpo. Por el contrario, un anticuerpo se “une específicamente” si su afinidad por su diana en cuestión es aproximadamente 5 veces mayor cuando se compara con su afinidad por una molécula no diana que no muestra el/los epítopo(s) apropiado(s). Preferiblemente, la afinidad del anticuerpo será al menos aproximadamente 5 veces, preferiblemente 10 veces, más preferiblemente 25 veces, incluso más preferiblemente 50 veces y lo más preferiblemente 100 veces o más, mayor por una molécula diana que su afinidad por una molécula no diana. En realizaciones preferidas, los anticuerpos preferidos se unen con afinidades de al menos aproximadamente 107 M-1, y preferiblemente entre aproximadamente 108 M'1 y aproximadamente 109 M-1, de aproximadamente 109 M'1 a aproximadamente 1010 M_1 o de aproximadamente 1010 M_1 a aproximadamente 1012 M-1.
La afinidad se calcula como Kd = koff/kon (siendo koff la constante de velocidad de disociación, Kon la constante de velocidad de asociación y Kd la constante de equilibrio). La afinidad puede determinarse en equilibrio midiendo la fracción unida (r) del ligando marcado a diversas concentraciones (c). Los datos se representan en una gráfica utilizando la ecuación de Scatchard: r/c = K(n-r): en la que r = moles de ligando unido/mol de receptor en equilibrio; c = concentración de ligando libre en equilibrio; K = constante de asociación en equilibrio; y n = número de sitios de unión a ligando por molécula receptora. Mediante un análisis gráfico, r/c se representa gráficamente en el eje Y frente a r en el eje X produciendo así un gráfico de Scatchard. La medición de la afinidad del anticuerpo mediante análisis de Scatchard es muy conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, van Erp et al., J. Immunoassay 12: 425­ 43, 1991; Nelson y Griswold, Comput. Methods Programs Biomed. 27: 65-8, 1998.
El término “epítopo” se refiere a un determinante antigénico capaz de unirse específicamente a un anticuerpo. Normalmente los epítopos consisten en agrupaciones de moléculas de superficie químicamente activas, tales como aminoácidos o cadenas laterales de azúcar y, normalmente, tienen características estructurales tridimensionales específicas, así como características de carga específicas. Los epítopos conformacionales y no conformacionales se diferencian por que la unión con el primero, pero no con el último, se pierde en presencia de disolventes desnaturalizantes.
Numerosas publicaciones comentan el uso de la tecnología de presentación en fago para producir y examinar bibliotecas de polipéptidos para determinar la unión a un analito seleccionado. Véase, por ejemplo, Cwirla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 6378-82, 1990; Devlin et al., Science 249, 404-6, 1990, Scott y Smith, Science 249, 386-88, 1990; y Ladner et al., patente estadounidense n.° 5.571.698. Un concepto básico de los métodos de presentación en fago es el establecimiento de una asociación física entre el ADN que codifica para un polipéptido a examinar y el polipéptido. Esta asociación física la proporciona la partícula de fago, que presenta un polipéptido como parte de una cápside que encierra el genoma del fago que codifica para el polipéptido. El establecimiento de una asociación física entre los polipéptidos y su material genético permite el examen masivo simultáneo de un gran número de fagos que portan diferentes polipéptidos. Los fagos que presentan un polipéptido con afinidad por una diana se unen a la diana y estos fagos se enriquecen mediante examen de afinidad con la diana. La identidad de los polipéptidos presentados a partir de estos fagos puede determinarse a partir de sus respectivos genomas. Utilizando estos métodos, un polipéptido que se identifica como que tiene la afinidad de unión por una diana deseada, puede sintetizarse a granel por medios convencionales. Véase, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 6.057.098. Los anticuerpos que se generan con estos métodos pueden seleccionarse después examinando primero la afinidad y especificidad con el polipéptido de interés purificado y, si fuera necesario, comparando los resultados con la afinidad y especificidad de los anticuerpos con los polipéptidos que se desean excluir de la unión. El procedimiento de examen puede implicar la inmovilización de los polipéptidos purificados en distintos pocillos de placas de microtitulación. La disolución que contiene un posible anticuerpo, o posibles grupos de anticuerpos, se coloca a continuación en los pocillos de microtitulación respectivos y se incuba durante aproximadamente de 30 min a 2 h. Los pocillos de microtitulación se lavan después y se les añade un anticuerpo secundario marcado (por ejemplo, un anticuerpo anti-IgG de ratón conjugado con fosfatasa alcalina si los anticuerpos producidos son anticuerpos de ratón) y se incuban durante aproximadamente 30 min y después se lavan. El sustrato se añade a los pocillos y aparecerá una reacción de color donde están presentes anticuerpos contra el/los polipéptido(s) inmovilizado(s). Los anticuerpos así identificados pueden analizarse posteriormente para determinar su afinidad y especificidad en el diseño de ensayo seleccionado. En el desarrollo de inmunoensayos para una proteína diana, la proteína diana purificada actúa como un patrón con el cual dictaminar la sensibilidad y especificidad del inmunoensayo utilizando los anticuerpos que se han seleccionado. Dado que la afinidad de unión de diversos anticuerpos puede diferir; determinados pares de anticuerpos (por ejemplo, en ensayos de tipo sándwich) pueden interferir entre sí estéricamente, etc., el rendimiento del ensayo de un anticuerpo puede ser una medida más importante que la afinidad y especificidad absoluta de un anticuerpo.
Aunque la presente solicitud describe ensayos describe con detalle ensayos de unión basados en anticuerpos, en la técnica se conocen bien alternativas a los anticuerpos como especies de unión en los ensayos. Estas incluyen receptores para una diana particular, aptámeros, etc. Los aptámeros son moléculas peptídicas o de ácido oligonucleico que se unen a una molécula diana específica. Normalmente, los aptámeros se crean seleccionándonos de un gran conjunto de secuencias aleatorias, pero también existen aptámeros naturales. Los aptámeros de alta afinidad contienen nucleótidos modificados que confieren características mejoradas en el ligando, tales como estabilidad in vivo mejorada o características de suministro mejoradas. Como ejemplos de dichas modificaciones se incluyen sustituciones químicas en las posiciones de ribosa y/o fosfato y/o bases y pueden incluir funcionalidades de la cadena lateral de aminoácidos.
Correlaciones de ensayo
El término “correlacionar”, como se usa en el presente documento en referencia al uso de biomarcadores, se refiere a comparar la presencia o cantidad de biomarcador(es) en un paciente con su presencia o cantidad en personas que se sabe que padecen, o que se sabe que están en riesgo de padecer una afección determinada; o en personas que se sabe que no presentan una afección determinada. A menudo, esto se traduce en comparar el resultado de un ensayo en forma de una concentración de biomarcador con un umbral predeterminado seleccionado que es indicativo de la aparición o no aparición de una enfermedad o la probabilidad de algún desenlace futuro.
La selección de un umbral de diagnóstico implica, entre otras cosas, considerar la probabilidad de enfermedad, la distribución de diagnósticos verdaderos y falsos a diferentes umbrales de prueba y estimaciones de las consecuencias del tratamiento (o de un fallo en el tratamiento) en función del diagnóstico. Por ejemplo, cuando se considera administrar una terapia específica que es muy eficaz y que tiene un nivel de riesgo bajo, se necesitan pocas pruebas porque los médicos pueden aceptar una incertidumbre diagnóstica sustancial. Por otro lado, en situaciones donde las opciones de tratamiento son menos eficaces y más arriesgadas, los médicos a menudo necesitan un mayor grado de certeza diagnóstica. Por tanto, el análisis del coste/beneficio está implicado en la selección del umbral de diagnóstico.
Los umbrales adecuados pueden determinarse de varias maneras. Por ejemplo, un umbral de diagnóstico recomendado para el diagnóstico de infarto agudo de miocardio utilizando troponina cardiaca es el percentil 97,5 de la concentración que se observa en una población normal. Otro método puede ser examinar muestras en serie del mismo paciente, donde se utiliza un resultado previo de “referencia” para monitorizar cambios temporales en un nivel de biomarcador.
También pueden utilizarse estudios de población para seleccionar un umbral de decisión. La curva de eficacia diagnóstica (“ROC”) surgió del campo de la teoría de detección de señales desarrollado durante la II Guerra Mundial para el análisis de imágenes de radar y el análisis ROC se utiliza a menudo para seleccionar un umbral capaz de diferenciar mejor una subpoblación “enferma” de una subpoblación “no enferma”. En este caso un positivo falso se produce cuando la persona da positivo en la prueba, pero en realidad no tiene la enfermedad. Un negativo falso, por otro lado, se produce cuando la persona da negativo en la prueba sugiriendo que está sana, cuando realmente tiene la enfermedad. Para trazar una curva ROC, la tasa de positivos verdaderos (TPV) y la tasa de positivos falsos (TPF) se determinan a medida que el umbral de decisión se modifica continuamente. Dado que la TPV es equivalente a la sensibilidad y que la TPF es igual a 1 - especificidad, el gráfico ROC a veces se denomina gráfico de sensibilidad frente a (1 - especificidad). Una prueba perfecta tendrá un área bajo la curva ROC de 1,0; una prueba aleatoria tendrá un área de 0,5. Para proporcionar un nivel aceptable de especificidad y sensibilidad se selecciona un umbral. En este contexto, “enferma” se refiere a una población que tiene una característica (la presencia de una enfermedad o afección o a la aparición de algún desenlace) y “no enferma” se refiere a una población que carece de la característica. Aunque la aplicación más sencilla de un método de este tipo es un solo umbral de decisión, pueden utilizarse múltiples umbrales de decisión. Por ejemplo, debajo de un primer umbral, la ausencia de enfermedad puede asignarse con una confianza relativamente alta, y por encima de un segundo umbral, la presencia de enfermedad también puede asignarse con una confianza relativamente alta. Entre los dos umbrales puede considerarse indeterminado. Esto debe ser ejemplar en naturaleza solamente.
Además de las comparaciones de umbrales, otros métodos para correlacionar resultados de ensayo con una clasificación de pacientes (aparición o no aparición de la enfermedad, probabilidad de un desenlace, etc.) incluyen árboles de decisión, conjuntos de reglas, métodos bayesianos y métodos de redes neuronales. Estos métodos pueden producir valores de probabilidad que representan el grado en el que un sujeto pertenece a una clasificación de una pluralidad de clasificaciones.
Las medidas de precisión de la prueba pueden obtenerse como se describe en Fischer et al., Intensive Care Med.
29: 1043-51, 2003, y se usan para determinar la efectividad de un biomarcador determinado. Estas medidas incluyen sensibilidad y especificidad, valores predictivos, cocientes de verosimilitud, razones de posibilidades de diagnóstico y áreas de curva ROC. El área bajo la curva (“ABC”) de un gráfico ROC es igual a la probabilidad de que un clasificador clasifique una instancia positiva elegida aleatoriamente más alta que una negativa elegida aleatoriamente. El área bajo la curva rOc puede considerarse equivalente a la prueba de la U de Mann-Whitney, que demuestra mediana de la diferencia entre las puntuaciones obtenidas en los dos grupos considerados si los grupos son de datos continuos o la prueba de rangos de Wilcoxon.
Como se ha indicado anteriormente, las pruebas adecuadas pueden mostrar uno o más de los siguientes resultados en estas diversas medidas: una especificidad mayor de 0,5, preferiblemente de al menos 0,6, más preferiblemente de al menos 0,7, aún más preferiblemente de al menos 0,8, incluso más preferiblemente de al menos 0,9 y lo más preferiblemente de al menos 0,95, con una sensibilidad correspondiente mayor de 0,2, preferiblemente mayor de 0,3, más preferiblemente mayor de 0,4, aún más preferiblemente de al menos 0,5, incluso más preferiblemente de al menos 0,6, aún más preferiblemente mayor de 0,7, aún más preferiblemente mayor de 0,8, más preferiblemente mayor de 0,9, y lo más preferiblemente mayor de 0,95; una sensibilidad mayor de 0,5, preferiblemente de al menos 0,6, más preferiblemente de al menos 0,7, aún más preferiblemente de al menos 0,8, incluso más preferiblemente de al menos 0,9 y lo más preferiblemente de al menos 0,95, con una especificidad correspondiente mayor de 0,2, preferiblemente mayor de 0,3, más preferiblemente mayor de 0,4, aún más preferiblemente de al menos 0,5, aún más preferiblemente de 0,6, aún más preferiblemente mayor de 0,7, aún más preferiblemente mayor de 0,8, más preferiblemente mayor de 0,9, y lo más preferiblemente mayor de 0,95; una sensibilidad de al menos el 75 %, combinada con una especificidad de al menos el 75 %; un área de la curva ROC mayor de 0,5, preferiblemente de al menos 0,6, más preferiblemente de 0,7, aún más preferiblemente de al menos 0,8, incluso más preferiblemente de al menos 0,9 y lo más preferiblemente de al menos 0,95; una razón de posibilidades diferente de 1, preferiblemente de al menos aproximadamente 2 o más o de aproximadamente 0,5 o menor, más preferiblemente de al menos aproximadamente 3 o más o de aproximadamente 0,33 o menor, aún más preferiblemente de al menos aproximadamente 4 o más o de aproximadamente 0,25 o menor, incluso más preferiblemente de al menos aproximadamente 5 o más o de aproximadamente 0,2 o menor, y lo más preferiblemente de al menos aproximadamente 10 o más o de aproximadamente 0,1 o menor; un cociente de verosimilitud positivo (calculado como sensibilidad/(1-especificidad)) mayor de 1, de al menos 2, más preferiblemente de al menos 3, aún más preferiblemente de al menos 5, y lo más preferiblemente de al menos 10; y o un cociente de verosimilitud negativo (calculado como (1-sensibilidad)/especificidad) menor de 1, menor de o igual a 0,5, más preferiblemente menor de o igual a 0,3, y lo más preferiblemente menor de o igual a 0,1.
Otros indicios clínicos pueden combinarse con el/los resultado(s) de ensayo del marcador de lesión renal de la presente invención. Estos incluyen otros biomarcadores relacionados con el estado renal. Como ejemplos se incluyen los siguientes, que detallan el nombre del biomarcador común, seguido del número de entrada de Swiss-Prot para ese biomarcador o su precursor: actina (P68133); proteína de unión a adenosina desaminasa (DPP4, P27487); alfa-1-glucoproteína ácida 1 (P02763); alfa-1-microglobulina (P02760); albúmina (P02768); angiotensinogenasa (renina, P00797); anexina A2 (P07355); beta-glucuronidasa (P082369); B-2-microglobulina (P61679); beta-galactosidasa (P16278); BMP-7 (P18075); péptido natriurético cerebral (proBNP, BNP-32, NTproBNP; P16860); proteína beta de unión a calcio (S100-beta, P04271); anhidrasa carbónica (Q16790); caseína cinasa 2 (P68400); ceruloplasmina (P00450); clusterina (P10909); complemento C3 (P01024); proteína rica en cisteína (CYR61, O00622); citocromo C (P99999); factor de crecimiento epidérmico (EGF, P01133); endotelina-1 (P05305); fetuína A exosómica (P02765); proteína cardiaca de unión a ácidos grasos (FABP3, P05413); proteína hepática de unión a ácidos grasos (P07148); ferritina (cadena ligera, P02793; cadena pesada P02794); fructosa-1,6-bifosfatasa (P09467); GRO-alfa (CXCL1, (P09341); hormona del crecimiento (P01241); factor de crecimiento de hepatocitos (P14210); factor I de crecimiento insulínico (P01343); inmunoglobulina G; cadenas ligeras de inmunoglobulina (kappa y lambda); interferón gamma (P01308); lisozima (P61626); interleucina-1-alfa (P01583); interleucina-2 (P60568); interleucina-4 (P60568); interleucina-9 (P15248); interleucina-12p40 (P29460); interleucina-13 (P35225); interleucina-16 (Q14005); molécula de adhesión a células L1 (P32004); lactato deshidrogenasa (P00338); leucina aminopeptidasa (P28838); subunidad alfa de meprina A (Q16819); subunidad beta de meprina A (Q16820); Midkine (P21741); MIP2-alfa (CXCL2, P19875); MMP-2 (P08253); MMP-9 (P14780); netrina-1 (O95631); endopeptidasa neutra (P08473); osteopontina (P10451); antígeno 1 papilar renal (RPA1); antígeno 2 papilar renal (RPA2); proteína de unión a retinol (P09455); ribonucleasa; proteína A6 de unión a calcio S100 (P06703); componente P amiloide sérico (P02743); isoforma de intercambio sodio/hidrógeno (NHE3, P48764); espermidina/espermina N1-acetiltransferasa (P21673); TGF-beta1 (P01137); transferrina (P02787); factor de trébol 3 (t Ff3, Q07654); proteína 4 de tipo Toll (O00206); proteína total; antígeno de la nefritis túbulo intersticial (Q9UJW2); uromodulina (proteína de Tamm-Horsfall, P07911).
Con objeto de estratificar riesgos, la adiponectina (Q15848); fosfatasa alcalina (P05186); aminopeptidasa N (P15144); calbindina D28k (P05937); cistatina C (P01034); subunidad 8 de F1FO ATPasa (P03928); gammaglutamiltransferasa (P19440); GSTa (alfa-glutatión-S-transferasa, P08263); GSTpi (glutatión-S-transferasa P; GST de clase-pi; P09211); IGFBP-1 (P08833); IGFBP-2 (P18065); IGFBP-6 (P24592); proteína 1 de membrana integral (Itm1, P46977); interleucina-6 (P05231); interleucina-8 (Pl0145); interleucina-18 (Q14116); IP-10 (proteína inducida por interferón gamma de 10 kDa, P02778); IRPR (IFRD1, O00458); isovaleril-CoA deshidrogenasa (IVD, P26440); I-TAC/CXCL11 (O14625); queratina 19 (P08727); Kim-1 (receptor celular 1 del virus de la hepatitis A, O43656); L-arginina:glicina amidinotransferasa (P50440); leptina (P41159); lipocalina 2 (NGAL, P80188); Mc P-1 (P13500); MIG (monocina Q07325 inducida por interferón gamma); MIP-1a (P10147); MIP-3a (P78556); MIP-1beta (P13236); MIP-1d (Q16663); NAG (N-acetil-beta-D-glucosaminidasa, P54802); transportador de iones orgánicos (OCT2, O15244); osteoprotegerina (O14788); proteína P8 (O60356); inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1, P05121); ProANP(1-98) (P01160); proteína fosfatasa 1-beta (PPI-beta, P62140); Rab GDI-beta (P50395); calicreína renal (Q86U61); cadena RT1.B-1 (alfa) de la proteína de membrana integral (Q5Y7A8); miembro 1A de la superfamilia del receptor de factor de necrosis tumoral soluble (sTNFR-I, P19438); miembro 1B de la superfamilia del receptor de factor de necrosis tumoral soluble (sTNFR-II, P20333); inhibidor tisular de metaloproteinasa 3 (TIMP-3, p35625); uPAR (Q03405), pueden combinarse con el/los resultado(s) de ensayo del marcador de lesión renal de la presente invención.
Otros indicios clínicos que pueden combinarse con el/los resultado(s) de ensayo del marcador de lesión renal de la presente invención incluyen información demográfica (por ejemplo, peso, sexo, edad, raza), antecedentes médicos (por ejemplo, antecedentes familiares, tipo de cirugía, enfermedades preexistentes, tales como aneurisma, insuficiencia cardiaca congestiva, preeclampsia, eclampsia, diabetes mellitus, hipertensión, arteriopatía coronaria, proteinuria, insuficiencia renal o septicemia, tipo de exposición a toxinas tales como AINE, ciclosporinas, tacrólimus, aminoglucósidos, foscarnet, etilenglicol, hemoglobina, mioglobina, ifosfamida, metales pesados, metotrexato, agentes de contraste radiopacos o estreptozotocina), variables clínicas (por ejemplo, presión arterial, temperatura, frecuencia respiratoria), puntuaciones de riesgo (puntuación APACHE, puntuación PREDICT, puntuación de riesgo RIMI para UA/NSTEMI, puntuación de riesgo de Framingham), una medición de proteína total en orina, una tasa de filtración glomerular, una tasa de filtración glomerular estimada, una tasa de producción de orina, una concentración de creatinina en suero o plasma, una medición del antígeno 1 papilar renal (RPA1); una medición del antígeno 2 papilar renal (RPA2); una concentración de creatinina en orina, una excreción fraccionada de sodio, una concentración de sodio en orina, una razón de creatinina en orina con respecto a creatinina en suero o plasma, una densidad de la orina, una osmolalidad de la orina, una razón de nitrógeno ureico en orina con respecto a nitrógeno ureico en plasma, una razón BUN con respecto a creatinina en plasma y/o un índice de insuficiencia renal calculado como sodio en orina / (creatinina en orina / creatinina en plasma). A continuación en el presente documento y en Harrison's Principles of Internal Medicine, 17a Ed., McGraw Hill, Nueva York, páginas 1741-1830 y en Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47a Ed., McGraw Hill, Nueva York, páginas 785-815, se describen otras medidas de la función renal que pueden combinarse con uno o más resultados de ensayo de marcadores de lesión renal.
La combinación de resultados de ensayo/indicios clínicos de esta manera puede comprender el uso de regresión logística multivariable, modelado logarítmico lineal, análisis de redes neuronales, análisis n de m, análisis de árbol de decisión, etc. Esta lista no pretende ser limitativa.
Diagnóstico de insuficiencia renal aguda
Como se ha indicado anteriormente, las expresiones “lesión renal (o de riñón) aguda” e “insuficiencia renal (o de riñón) aguda”, tal como se usan en el presente documento, se definen en parte en cuanto a los cambios en la creatinina en suero a partir de un valor inicial. La mayoría de las definiciones de la IRA tienen elementos comunes, incluyendo el uso de creatinina en suero y, a menudo, la producción de orina. Los pacientes pueden presentar disfunción renal sin una medida inicial disponible de función renal para su uso en esta comparación. En dicho caso, puede estimarse un valor inicial de creatinina en suero suponiendo que el paciente inicialmente tenía una TFG normal. La tasa de filtración glomerular (TFG) es el volumen de líquido filtrado desde los capilares glomerulares renales (riñones) en la cápsula de Bowman por unidad de tiempo. La tasa de filtración glomerular (TFG) puede calcularse midiendo cualquier sustancia química que tenga un nivel estable en la sangre, y que se filtre libremente pero no se reabsorba ni se secrete por los riñones. La TFG se expresa típicamente en unidades de ml/min:
Concentración de orina x flujo de orina
TFG = Concentración en p lasm a
Al normalizar la TFG con el área de superficie corporal, puede asumirse una TFG de aproximadamente 75­ 100 ml/min por 1,73 m2 Por tanto, la tasa medida es la cantidad de la sustancia que se originó en la orina a partir de una volemia calculable.
Existen diversas técnicas diferentes utilizadas para calcular o estimar la tasa de filtración glomerular (TFG o TFGe). Sin embargo, en la práctica clínica, para medir la TFG se utiliza el aclaramiento de creatinina. La creatinina se produce en el cuerpo de manera natural (la creatinina es un metabolito de la creatina, que se encuentra en el músculo). Se filtra libremente en los glomérulos, pero también se secreta activamente por los túbulos renales en cantidades muy pequeñas de manera que el aclaramiento de creatinina sobreestima la TFG real en un 10-20%. Este margen de error es aceptable teniendo en cuenta la facilidad con la que se mide el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento de creatinina (CCr) puede calcularse si se conocen los valores de concentración de creatinina en orina (Ucr), el caudal de orina (V) y la concentración de creatinina en plasma (Per). Dado que el producto de concentración de orina y el caudal de orina produce una tasa de excreción de creatinina, también se dice que el aclaramiento de creatinina es su tasa de excreción (UcrxV) dividido entre su concentración en plasma. Por lo general, esto se presenta matemáticamente como:
C. Ucr
Cr * V
Pcr
Normalmente se recoge la orina de 24 horas, comenzando con la vejiga vacía la primera mañana hasta que se llena de contenido la mañana siguiente, después se realiza un análisis de sangre comparativo.
Figure imgf000017_0001
Para permitir la comparación de resultados entre personas de diferentes estaturas, el CCr a menudo se corrige para el área de superficie corporal (ASC) y se expresa, en comparación con un hombre de estatura promedio, como ml/min/1,73 m2. Mientras que la mayoría de los adultos tienen un ASC que se acerca a 1,7 (1,6-1,9), los pacientes extremadamente obsesos o delgados deben corregir su CCr para su ASC real:
Figure imgf000018_0001
La precisión de la medición del aclaramiento de creatinina (incluso cuando se completa la recogida) es limitada porque a medida que desciende la tasa de filtración glomerular (TFG), la secreción de creatinina aumenta y, por tanto, el aumento de la creatinina en suero es menor. Por tanto, la excreción de creatinina es mucho mayor que la carga filtrada, lo que da como resultado una sobreestimación posiblemente grande de la TFG (tanto como una diferencia del doble). Sin embargo, con fines clínicos, es importante determinar si la función renal es estable o empeora o mejora. A menudo esto se determina monitorizando solo la creatinina en suero. Al igual que el aclaramiento de creatinina, la creatinina en suero no será un reflejo exacto de la TFG en la condición de no equilibrio de la IRA. No obstante, el grado al cual cambia la creatinina en suero desde el inicio reflejará el cambio en la TFG. La creatinina en suero se mide con facilidad y rapidez y es específica para determinar la función renal.
Con el fin de determinar la producción de orina en una relación ml/kg/h, la recogida y medición de orina por hora es adecuada. En el caso en el que, por ejemplo, solo se dispongan de una producción acumulativa de 24 horas y no se tengan los pesos de los pacientes, se han descrito modificaciones minoritarias de los criterios RIFLE de producción de orina. Por ejemplo, Bagshaw et al., Nephrol. Dial. Transplant. 23: 1203-1210, 2008, presuponen un peso promedio del paciente de 70 kg, y a los pacientes se les asigna una clasificación RIFLE basándose en lo siguiente: <35 ml/h (riesgo), <21 ml/h (lesión) o <4 ml/h (insuficiencia).
Selección de un régimen de tratamiento
Una vez obtenido el diagnóstico, el médico puede seleccionar fácilmente un régimen de tratamiento que sea compatible con el diagnóstico, tal como iniciar tratamiento de sustitución renal, retirar el suministro de compuestos que se sabe que son dañinos para el riñón, trasplante de riñón, retrasar o evitar procedimientos que se sabe que son dañinos para el riñón, modificar la administración de diuréticos, iniciar una terapia dirigida a objetivos, etc. El experto en la técnica sabe cuáles son los tratamientos apropiados para numerosas enfermedades comentadas en relación con los métodos de diagnóstico descritos en el presente documento. Véase, por ejemplo, Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17a Ed. Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, 1999. Además, dado que los métodos y composiciones descritos en el presente documento proporcionan información de pronóstico, los marcadores de la presente invención pueden utilizarse para monitorizar un ciclo de tratamiento. Por ejemplo, un estado de pronóstico mejorado o empeorado puede indicar que un tratamiento particular es o no es eficaz.
Un experto en la técnica aprecia fácilmente que la presente invención está bien adaptada para llevar a cabo los objetivos y obtener los fines y ventajas que se mencionan, así como los intrínsecos a los mismos. Los ejemplos proporcionados en el presente documento son representativos de realizaciones preferidas, son a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1: Recogida de muestras de nefropatía inducida por medios de contraste
El objetivo de este estudio de recogida de muestras es recoger muestras de plasma y orina y datos clínicos de pacientes antes y después de recibir medios de contraste intravascular. Se incorporaron aproximadamente 250 adultos sometidos a procedimientos radiográficos/angiográficos que implican la administración intravascular de medios de contraste yodados. Para participar en el estudio, cada paciente debe cumplir con todos de los siguientes criterios de inclusión y con ninguno de los siguientes criterios de exclusión:
Criterios de inclusión
Hombres y mujeres de 18 años o mayores;
estar sometidos a un procedimiento radiográfico/angiográfico (tal como una TAC o intervención coronaria) que implique la administración intravascular de medios de contraste;
se espera su hospitalización durante al menos 48 horas después de la administración del medio de contraste.
Que puedan y estén dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y para acatar todos los procedimientos del estudio.
Criterios de exclusión
Ser receptores de trasplante renal;
que tengan actualmente un empeoramiento agudo de la función renal antes del procedimiento con medios de contraste;
que ya estén recibiendo diálisis (ya sea aguda o crónica) o que en el momento de la incorporación en el estudio necesiten diálisis de manera inmediata;
se espera que se sometan a un procedimiento de cirugía mayor (tal como que implique circulación extracorporal) o a un procedimiento de obtención de imágenes adicional con medios de contraste con riesgo significativo de lesión renal adicional 48 horas después de la administración del medio de contraste;
participación en un estudio clínico de intervención con una terapia experimental en el plazo de los 30 días previos; infección conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o un virus de la hepatitis.
Inmediatamente antes de la primera administración del medio de contraste (y después de cualquier hidratación previa al procedimiento), se recoge una muestra de sangre con anticoagulante EDTA (10 ml) y una muestra de orina (10 ml) de cada paciente. Después, se recogen muestras de sangre y orina a las 4 (+0,5), 8 (±1), 24 (±2), 48 (±2) y 72 (±2) horas después de la última administración del medio de contraste durante el procedimiento de contraste indicador. La sangre se extrae mediante venopunción directa o mediante otro acceso venoso disponible, tal como una camisa femoral, una línea venosa central, una línea intravenosa periférica o una vía heparinizada existente. Estas muestras de sangre de estudio se procesan para dar plasma en el centro clínico, se congelan y se envían al Astute Medical, Inc., San Diego, CA. Las muestras de orina de estudio se congelan y se envían al Astute Medical, Inc.
La creatinina en suero se evalúa en el centro inmediatamente antes de la primera administración del medio de contraste (después de cualquier hidratación previa al procedimiento) y a las 4 (±0,5), 8 (±1), 24 (±2) y 48 (±2) y 72 (±2) horas después de la última administración del medio de contraste (idealmente al mismo tiempo que se obtienen las muestras de estudio). Además, se evalúa el estado de cada paciente hasta el día 30 con respecto a las mediciones adicionales de creatina en suero y orina, la necesidad de diálisis, el estado de hospitalización, y los desenlaces clínicos adversos (incluyendo la mortalidad).
Antes de la administración del medio de contraste, a cada paciente se le asigna un riesgo basándose en la siguiente evaluación: presión arterial sistólica <80 mm Hg = 5 puntos; bomba de balón intra-arterial = 5 puntos; insuficiencia cardiaca congestiva (clase III-IV o antecedentes de edema pulmonar) = 5 puntos; edad >75 años = 4 puntos; nivel de hematocrito <39 % para hombres, <35 % para mujeres = 3 puntos; diabetes = 3 puntos; volumen de los medios de contraste = 1 punto por cada 100 ml; nivel de creatinina en suero >1,5 g/dl = 4 puntos, TFG estimada por RP 40­ 60 ml/min/1,73 m2 = 2 puntos, 20-40 ml/min/1,73 m2 = 4 puntos, <20 ml/min/1,73 m2 = 6 puntos. Los riesgos asignados son los siguientes: riesgo de NIC y diálisis: 5 o menos puntos totales = riesgo de NIC - 7,5 %, riesgo de diálisis - 0,04%; 6-10 puntos totales = riesgo de NIC - 14%, riesgo de diálisis - 0,12%; 11-16 puntos totales = riesgo de NIC - 26,1 %, riesgo de diálisis - 1,09 %; >16 puntos totales = riesgo de NIC - 57,3 %, riesgo de diálisis -12,8 %.
Ejemplo 2: Recogida de muestras de cirugía cardiaca
El objetivo de este estudio de recogida de muestras es recoger muestras de plasma y orina y datos clínicos de pacientes antes y después de someterse a cirugía cardiovascular, un procedimiento que se sabe que es potencialmente dañino para la función renal. En el estudio clínico se incorporan aproximadamente 900 adultos que se someten a tal cirugía. Para incorporarse en el estudio clínico, cada paciente debe cumplir todos los siguientes criterios de inclusión y ninguno de los siguientes criterios de exclusión:
Criterios de inclusión
Hombres y mujeres de 18 años o mayores;
que se someten a cirugía cardiovascular;
Índice de Riesgo Predictivo de Toronto/Ottawa para la puntuación de Riesgo de Reemplazo Renal de al menos 2 (Wijeysundera et al, JAMA 297: 1801-9, 2007); y
que puedan y estén dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y para acatar todos los procedimientos del estudio.
Criterios de exclusión
embarazo conocido;
trasplante renal previo;
empeoramiento agudo de la función renal antes de la incorporación en el estudio clínico (por ejemplo, cualquier categoría de criterios RIFLE);
estar recibiendo ya diálisis (o bien aguda o bien crónica) o que en el momento de la incorporación en el estudio clínico necesiten diálisis de manera inmediata;
estar actualmente incorporado en otro estudio clínico o que se espere que se incorpore en otro estudio clínico en el plazo de 7 días de la cirugía cardiaca, que implica la infusión de fármacos o una intervención terapéutica para la LRA;
infección conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o un virus de la hepatitis.
En el plazo de tres horas antes de la primera incisión (y después de cualquier hidratación previa al procedimiento), se recogen una muestra de sangre con anticoagulante EDTA (10 ml), sangre completa (3 ml) y una muestra de orina (35 ml) de cada paciente. Después, se recogen muestras de sangre y orina a las 3 (±0,5), 6 (±1), 12, (±1), 24 (±2) y 48 (±2) tras el procedimiento y después todos los días desde el día 3 hasta el 7 mientras el sujeto permanece en el hospital. La sangre se extrae mediante venopunción directa o mediante otro acceso venoso disponible, tal como una cápsula femoral, una línea venosa central, una línea intravenosa periférica existentes o una vía sellada con heparina. Estas muestras de sangre de estudio se congelan y se envían al Astute Medical, Inc., San Diego, CA. Las muestras de orina de estudio se congelan y se envían al Astute Medical, Inc.
Ejemplo 3: Recogida de muestras de enfermos graves
El objetivo de este estudio es recoger muestras de pacientes graves. Se incorporarán aproximadamente 1900 adultos que se espera que estén en la UCI durante al menos 48 horas. Para incorporarse en el estudio, cada paciente debe cumplir todos los siguientes criterios de inclusión y ninguno de los siguientes criterios de exclusión: Criterios de inclusión
Hombres y mujeres de 18 años o mayores;
Población de estudio 1: aproximadamente 300 pacientes con al menos uno de:
choque (PAS, presión arterial sistólica) < 90 mmHg y/o que necesite soporte vasopresor para mantener una PAM (presión arterial media) > 60 mmHg y/o una disminución documentada en la PAS de al menos 40 mmHg); y septicemia;
Población de estudio 2: aproximadamente 300 pacientes con al menos uno de:
Antibióticos IV (intravenosos) ordenados en entrada de orden médica computarizada (CPOE, computerized physician order entry) en el plazo de 24 horas de la incorporación;
exposición a medios de contraste en el plazo de 24 horas de la incorporación;
aumento de la presión intra-abdominal con insuficiencia cardiaca descompensada aguda; y
traumatismo grave como razón principal de su ingreso en la UCI y probable hospitalización en la UCI durante 48 horas después de la incorporación;
Población de estudio 3: se espera que aproximadamente 300 pacientes sean hospitalizados en un entorno de cuidados intensivos (UCI o SU) con un factor de riesgo conocido de lesión renal aguda (por ejemplo, septicemia, hipotensión/choque (choque = PA sistólica <90 mmHg y/o necesidad de soporte vasopresor para mantener una PAM >60 mmHg y/o una disminución documentada de PAS >40 mmHg), traumatismo mayor, hemorragia o cirugía mayor); y/o se espera que estén hospitalizados en la UCI durante al menos 24 horas después de la incorporación; Población de estudio 4: se espera que en el plazo de 24 horas de haber ingresado en la UCI, aproximadamente 1000 pacientes con 21 años o más, tengan un catéter urinario permanente durante al menos 48 horas después de la incorporación y que tengan al menos una de las siguientes afecciones agudas en el plazo de 24 horas antes de la incorporación:
(i) puntuación SOFA respiratoria de > 2 (PaO2/FiO2 <300), (ii) puntuación SOFA cardiovascular de > 1 (PAM < 70 mm Hg y/o cualquier vasopresor necesario).
Criterios de exclusión
embarazo conocido;
individuos en régimen de internamiento;
trasplante renal previo;
empeoramiento conocido de la función renal antes de la incorporación (por ejemplo, cualquier categoría de criterios RIFLE);
receptores de diálisis (o bien agua o bien crónica) en el plazo de 5 días antes de la incorporación o en necesidad inminente de diálisis en el momento de la incorporación;
infección conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o un virus de la hepatitis;
cumplen cualquiera de lo siguiente:
(i) sangrado activo con necesidad anticipada de > 4 unidades de PRBC;
(ii) hemoglobina < 7 g/dl;
(iii) cualquier otra afección que, en opinión del médico, contraindique la extracción de muestras de sangre en serie con fines de estudio clínico;
cumplen solo el criterio de inclusión de PAS < 90 mmHg expuesto anteriormente, y no tienen choque según la opinión del médico tratante o investigador principal.
Después de obtener el consentimiento informado, se recogen una muestra de sangre con anticoagulante EDTA (10 ml), una muestra de sangre en suero (0-3 ml) y una muestra de orina (25-50 ml) de cada paciente. Después, se recogen muestras de sangre y orina a las 4 (±0,5) y 8 (±1) horas después de la administración del medio de contraste (si corresponde); a las 12 (±1), 24 (±2), 36 (±2), 48 (±2), 60 (±2), 72 (±2) y 84 (±2) horas después de la incorporación en el estudio clínico, y posteriormente todos los días hasta el día 7 o el día 14 mientras el sujeto está hospitalizado. La sangre se extrae mediante venopunción directa o mediante otro acceso venoso disponible, tal como una cápsula femoral, una línea venosa central, una línea intravenosa periférica existentes o una vía sellada con heparina. Estas muestras de sangre de estudio se procesan en plasma y suero en el centro médico, se congelan y se envían al Astute Medical, Inc., San Diego, CA. Las muestras de orina de estudio se congelan y se envían al Astute Medical, Inc.
Ejemplo 4. Formato de inmunoensayo
Los analitos se miden usando técnicas convencionales de inmunoensayo enzimático de tipo sándwich. Un primer anticuerpo que se une al analito se inmovilizó en una tira de prueba de nitrocelulosa. A la muestra de prueba se le añadió un segundo anticuerpo conjugado con fluorescencia que se unió al analito y se dejó que la mezcla atravesara la tira de nitrocelulosa por flujo lateral, formando así complejos en sándwich con el analito (si este estuviese presente) y el primer anticuerpo. La fluorescencia en proporción con la cantidad de analito presente en la muestra se detectó usando un fluorómetro. Se asignó una concentración de analito a la muestra de prueba por comparación con una curva de calibración determinada a partir de los patrones de analito.
Las unidades para las concentraciones presentadas en las siguientes tablas de datos son las siguientes: proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico - ng/ml, inhibidor de metaloproteinasa 2 - ng/ml.
En caso de que los marcadores de lesión renal sean proteínas de membrana tal como se describe en el presente documento, los ensayos usados en estos ejemplos detectan forman solubles de los mismos.
Ejemplo 5. Muestras de donantes aparentemente sanos y de pacientes con enfermedad crónica
Se adquirieron muestras de orina humana de donantes sin enfermedad crónica o agua conocida (“donantes aparentemente sanos”) de dos proveedores (Golden West Biologicals, Inc. 27625 Commerce Center Dr., Temecula, CA 92590 y Virginia Medical Research, Inc., 915 First Colonial Rd., Virginia Beach, VA 23454). Las muestras de orina se enviaron y se conservaron congeladas a menos de -20 °C. Los proveedores proporcionaron información demográfica de los donantes individuales, incluyendo sexo, raza (negra/blanca), tabaquismo y edad.
Las muestras de orina humana de donantes con diversas enfermedades crónicas (“pacientes con enfermedad crónica”) incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, arteriopatía coronaria, enfermedad renal crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes mellitus e hipertensión, se adquirieron de Virginia Medical Research, Inc., 915 First Colonial Rd., Virginia Beach, VA 23454. Las muestras de orina se enviaron y conservaron congeladas a menos de -20 grados centígrados. El proveedor proporcionó un formulario de notificación de casos de cada donante individual con datos de edad, sexo, raza (blanca/negra), tabaquismo y consumo de alcohol, altura, peso, diagnóstico de enfermedad(es) crónica(s), medicaciones actuales y cirugías previas.
Ejemplo 6. Uso de marcadores de lesión renal para evaluar el estado renal en pacientes
Los pacientes de la unidad de cuidados intensivos (UCI) se incorporaron en el siguiente estudio. Cada paciente se clasificó por estado renal como sin lesión (0), riesgo de lesión (R), lesión (I) e insuficiencia (F), según el estadio máximo alcanzado en el plazo de 7 días de la incorporación, tal como se determina mediante los criterios RIFLE. Se recogieron muestras de sangre con anticoagulante EDTA (10 ml), muestras de sangre en suero (3 ml) y muestras de orina (25-30 ml) de cada paciente en el momento de la incorporación, 4 (±0,5) y 8 (±1) horas después de la administración del medio contraste (si corresponde); a las 12 (±1), 24 (±2), 36 (±2), 48 (±2), 60 (±2), 72 (±2) y 84 (±2) horas después de la incorporación y después de eso todos los días desde el día 7 hasta el día 14 mientras el sujeto está hospitalizado. Cada uno de proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico e inhibidor de metaloproteinasa 2 se midieron mediante la prueba NephroCheck (Astute Medical, Inc., San Diego, CA) en las muestras de orina. Las muestras de suero se enviaron a un laboratorio independiente para el análisis de creatinina usando métodos basados en la reacción de Jaffe. La creatinina en suero se expresa en unidades de mg/dl en las tablas a continuación. El flujo de orina y el peso del paciente se registraron en los centros clínicos. La producción de orina ajustada al peso se expresa en unidades de ml/kg/h para el momento de recogida de la muestra.
Se definieron dos cohortes para representar una población “enferma” y otra “normal”. Aunque estos términos se usan por conveniencia, “enfermo” y “normal” representan simplemente dos cohortes para establecer comparaciones (por ejemplo, RIFLE 0 frente a RIFLE R, I y F; RIFLE 0 frente a RIFLE R; RIFLE 0 y R frente a RIFLE I y F; etc.). El momento “estadio máx. anterior” representa el momento en el que se recoge una muestra, en relación con el momento en el que un paciente en particular alcanza el estadio de enfermedad más bajo definido para esa cohorte, categorizado en tres grupos que son /-12 horas. Por ejemplo, “24 h antes” que usa 0 frente a R, I, F ya que las dos cohortes significarían 24 h (+/- 12 horas) antes de alcanzar al estadio R (o I si no hay muestra en R o F si no hay muestra en R o I).
Se generó una curva de eficacia diagnóstica (ROC) para cada biomarcador medido y se determinó el área bajo la curva (ABC) ROC. Los pacientes en la cohorte 2 también se separaron según el motivo de la adjudicación a la cohorte 2 basándose en las mediciones de creatinina en suero (sCr), basándose en la producción de orina (PO), o basándose bien en o bien las mediciones de creatinina en suero o bien en la producción de orina. Usando el mismo ejemplo comentado anteriormente (0 frente a R, I, F), para aquellos pacientes adjudicados al estadio R, I o F basándose solo en mediciones de creatinina en suero, la cohorte de estadio 0 puede incluir pacientes adjudicados al estadio R, I o F basándose en la producción de orina; para los pacientes adjudicados al estadio R, I o F basándose solo en la producción de orina, la cohorte de estadio 0 puede incluir pacientes adjudicados al estadio R, I o F basándose en las mediciones de creatinina en suero; y para aquellos pacientes adjudicados al estadio R, I o F basándose en las mediciones de creatinina en suero o en la producción de orina, la cohorte del estadio 0 solo contiene pacientes en el estadio 0 para las mediciones de creatinina en suero y producción de orina. Además, en los datos de los pacientes adjudicados basándose en las mediciones de creatinina en suero o en la producción de orina, se usó el método de adjudicación que produjo el estadio más grave de RIFLE.
La capacidad de diferenciar la cohorte 1 de la cohorte 2 se determinó usando un análisis ROC. EE es el error estándar del ABC, n es el número de muestras o de pacientes (“pcts”, según se indique) individuales. Los errores estándar se calculan tal como se describe en Hanley, J.A., y McNeil B.J. The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology (91982) 143: 29-36; los valores de p se calcularon con una prueba Z bilateral. Un ABC <0,5 indica un marcador con tendencia negativa para la comparación y un ABC > 0,5 indica un marcador con tendencia positiva para la comparación.
Se seleccionaron diversas concentraciones umbral (o “límite”), y se determinó la sensibilidad y especificidad asociadas para diferenciar la cohorte 1 de la cohorte 2. La RP es la razón de posibilidades calculada para la concentración límite particular y el IC del 95 % es el intervalo de confianza de la razón de posibilidades.
Tabla 1: Comparación de los niveles de marcadores en muestras recogidas de la cohorte 1 (pacientes que no progresaron más allá del estadio 0 de RIFLE) y en muestras recogidas de sujetos a las 0, 24 horas y 48 horas antes de alcanzar el estadio R, I o F en la cohorte 2. La proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico y el inhibidor de metaloproteinasa 2 se midieron en la orina.
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000024_0002
Inhibidor de metaloproteinasa 2
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000026_0002
Producción de orina ajustada al peso
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0004
Figure imgf000028_0002
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0004
Figure imgf000030_0002
Inhibidor de metaloproteinasa 2 / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000031_0004
Figure imgf000032_0002
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X creatinina en suero
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
Figure imgf000033_0004
Figure imgf000034_0002
Inhibidor de metaloproteinasa 2 X creatinina en suero
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000035_0004
Figure imgf000036_0002
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X creatinina en suero / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000037_0004
Figure imgf000038_0002
Inhibidor de metaloproteinasa 2 X creatinina en suero / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000039_0004
Figure imgf000040_0002
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X Inhibidor de metaloproteinasa 2
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0003
Figure imgf000041_0004
Figure imgf000042_0002
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X Inhibidor de metaloproteinasa 2 X creatinina en suero
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000043_0004
Figure imgf000044_0001
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X Inhibidor de metaloproteinasa 2 / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000045_0004
h antes de estadio LRA 48 h antes de estadio LRA
Figure imgf000045_0001
Solo PO Solo PO
Figure imgf000046_0001
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X Inhibidor de metaloproteinasa 2 X creatinina en suero / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0003
Figure imgf000047_0004
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0004
Creatinina en suero
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0003
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0004
Creatinina en suero / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0003
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0004
Tabla 2: comparación de niveles de marcadores en muestras recogidas de la cohorte 1 (pacientes que no avanzaron más allá del estadio 0 o R de RIFLE) y en muestras recogidas de sujetos 0, 24 y 48 horas antes de alcanzar el estadio I o F en la cohorte 2. La proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico y el inhibidor de metaloproteinasa 2 se midieron en la orina.
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0003
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0004
Inhibidor de metaloproteinasa 2
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0003
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000057_0004
Producción de orina ajustada al peso
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0003
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000059_0004
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0003
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000061_0004
Inhibidor de metaloproteinasa 2 / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0003
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0004
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X creatinina en suero
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0003
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0003
Inhibidor de metaloproteinasa 2 X creatinina en suero
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000067_0003
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X creatinina en suero / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000069_0003
Inhibidor de metaloproteinasa 2 X creatinina en suero / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0003
Figure imgf000071_0003
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X Inhibidor de metaloproteinasa 2
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000072_0003
Figure imgf000073_0003
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X Inhibidor de metaloproteinasa 2 X creatinina en suero
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0003
Figure imgf000075_0003
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X Inhibidor de metaloproteinasa 2 / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0003
Figure imgf000077_0003
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X Inhibidor de metaloproteinasa 2 X creatinina en suero / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000078_0003
Figure imgf000079_0003
Creatinina en suero
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0003
Figure imgf000081_0002
Creatinina en suero / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0003
Figure imgf000083_0002
Tabla 3: comparación de los niveles marcadores máximos en muestras recogidas de la cohorte 1 (pacientes que no progresaron más allá de estadio o de RIFLE) y los valores máximos en muestras recogidas de sujetos entre la incorporación al estudio clínico y 0, 24 y 48 horas antes de alcanzar el estadio F en la cohorte 2. La proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico y el inhibidor de metaloproteinasa 2 se midieron en la orina.
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000084_0003
Figure imgf000084_0004
Figure imgf000085_0002
Inhibidor de metaloproteinasa 2
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0003
Figure imgf000086_0004
Figure imgf000087_0002
Producción de orina ajustada al peso
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0003
Figure imgf000088_0004
Figure imgf000089_0002
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000090_0003
Figure imgf000090_0004
Figure imgf000091_0001
Inhibidor de metaloproteinasa 2 / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000092_0003
Figure imgf000092_0004
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X creatinina en suero
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000094_0003
Figure imgf000094_0004
h antes de estadio LRA 48 h antes de estadio LRA
Figure imgf000094_0001
Solo PO Solo PO
Figure imgf000095_0001
Inhibidor de metaloproteinasa 2 X creatinina en suero
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000096_0003
Figure imgf000096_0004
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0004
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X creatinina en suero / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000098_0003
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0004
Inhibidor de metaloproteinasa 2 X creatinina en suero / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000100_0003
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0004
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X inhibidor de metaloproteinasa 2 X creatinina en suero
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
Figure imgf000102_0003
n (Pacientes) 331
Figure imgf000103_0001
331
Figure imgf000103_0002
331
Figure imgf000103_0003
17
Figure imgf000103_0004
Figure imgf000104_0004
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X inhibidor de metaloproteinasa 2 X creatinina en suero
Figure imgf000104_0003
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000106_0004
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X Inhibidor de metaloproteinasa 2 / (producción de orina ajustada al peso
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0002
Figure imgf000106_0003
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000108_0004
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X Inhibidor de metaloproteinasa 2 X creatinina en suero / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000108_0003
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0002
Figure imgf000110_0004
Creatinina en suero
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
Figure imgf000110_0003
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0002
Figure imgf000112_0003
Creatinina en suero/ (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0002
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000113_0002
Figure imgf000114_0001
Tabla 4: comparación de niveles marcadores en muestras recogidas en el plazo de 12 horas de alcanzar el estadio R de la cohorte 1 (pacientes que alcanzaron estadio R de RIFLE, pero que no progresaron más allá del mismo), y de la cohorte 2 (pacientes que alcanzaron el estadio I o F de RIFLE). La proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico y el inhibidor de metaloproteinasa 2 se midieron en la orina.
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000114_0003
Figure imgf000115_0002
Inhibidor de metaloproteinasa 2
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000117_0002
Producción de orina ajustada al peso
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0003
Figure imgf000118_0002
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico/ (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000118_0001
n (Pacientes) 182
Figure imgf000119_0001
203
Figure imgf000119_0002
174
Figure imgf000119_0003
170
Figure imgf000119_0004
Figure imgf000119_0005
Figure imgf000120_0002
Inhibidor de metaloproteinasa 2 / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0003
Figure imgf000121_0002
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X creatinina en suero
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0003
Figure imgf000122_0002
Inhibidor de metaloproteinasa 2 X creatinina en suero
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000124_0002
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X creatinina en suero / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0003
Figure imgf000125_0002
Inhibidor de metaloproteinasa 2 X creatinina en suero / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000125_0001
n (Pacientes) 176
Figure imgf000126_0001
200
Figure imgf000126_0002
171
Figure imgf000126_0003
167
Figure imgf000126_0004
Figure imgf000126_0005
Figure imgf000127_0002
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X inhibidor de metaloproteinasa 2
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0003
Figure imgf000128_0002
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X Inhibidor de metaloproteinasa 2 X creatinina en suero
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0003
Figure imgf000129_0001
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X Inhibidor de metaloproteinasa 2 / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0002
Figure imgf000131_0002
Proteína 7 de unión al factor de crecimiento insulínico X Inhibidor de metaloproteinasa 2 X creatinina en suero / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000131_0003
Figure imgf000132_0002
Creatinina en suero
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0002
Figure imgf000134_0002
Creatinina en suero / (producción de orina ajustada al peso)
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0003
Figure imgf000135_0001
Aunque la invención se ha descrito y ejemplificado con suficiente detalle para que los expertos en esta técnica la fabriquen y usen, diversas alternativas, modificaciones y mejoras deberían ser evidentes sin apartarse del alcance de la invención. Los ejemplos proporcionados en el presente documento son representativos de realizaciones preferidas, son a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance de la invención. Las modificaciones en el mismo y otros usos se les ocurrirán a los expertos en la técnica. Estas modificaciones están englobadas dentro del espíritu de la invención y están definidas por el alcance de las reivindicaciones.
Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas de los niveles de aquellos expertos en la técnica a la que pertenece la invención.
La invención descrita de modo ilustrativo en el presente documento puede llevarse adecuadamente a la práctica en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no estén específicamente dados a conocer en el presente documento. Por tanto, por ejemplo, en cada caso indicado en el presente documento cualquiera de los términos “que comprende”, “que consiste esencialmente en” y “que consiste en”, pueden reemplazarse por cualquiera de los otros dos términos. Los términos y expresiones que se han empleado se usan como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención de que en el uso de tales términos y expresiones se excluyan los equivalentes de las características mostradas y descritas o partes de las mismas, pero se reconoce que son posibles diversas modificaciones dentro del alcance de la invención reivindicada. Por tanto, debe entenderse que aunque la presente invención se ha dado a conocer específicamente mediante realizaciones preferidas y características opcionales, los expertos en la técnica pueden recurrir a la modificación y variación de los conceptos dados a conocer en el presente documento, y que tales modificaciones y variaciones se considera que están dentro del alcance de esta invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    i . Un método para evaluar el estado renal en un sujeto, que comprende:
    (i) determinar un valor medido para una concentración de TIMP2 en orina y, opcionalmente, una concentración de IGFBP7 en orina;
    (ii) determinar un valor medido para una concentración de creatinina en suero y, opcionalmente, una producción de orina; y
    (iii) correlacionar el/los valor(es) medido(s) determinado(s) en la etapa (i) en combinación con el/los valor(es) medido(s) determinado(s) en la etapa (ii) con el estado renal del sujeto, en el que dicha etapa de correlación comprende correlacionar los valores medidos con uno o más de diagnóstico, estratificación de riesgos, pronóstico, clasificación y monitorización del estado renal del sujeto.
  2. 2. Un método según la reivindicación 1, en el que dicha etapa de correlación comprende correlacionar los valores medidos con un pronóstico del estado renal del sujeto.
  3. 3. Un método según la reivindicación 1, en el que dicha etapa de correlación comprende asignar al sujeto una probabilidad de uno o más cambios futuros en el estado renal, basándose en los valores medidos, en el que dichos uno o más cambios futuros en el estado renal, comprenden preferiblemente uno o más de una futura lesión en la función renal, una futura función renal reducida, una mejora futura de la función renal y una futura lesión renal aguda.
  4. 4. Un método según una de las reivindicaciones 1-3, en el que la etapa de correlación comprende correlacionar los valores medidos con un diagnóstico de lesión renal aguda o una lesión en la función renal, o
    en el que la etapa de correlación comprende correlacionar los valores medidos con una probabilidad de un desenlace clínico relacionado con una lesión renal padecida por el sujeto, o
    en el que la etapa de correlación comprende correlacionar los valores medidos con una probabilidad de que se produzcan uno o más cambios futuros en el estado renal en el plazo de 30 días del momento en el que se obtiene la muestra de líquido corporal del sujeto,
    en el que la probabilidad de que se produzcan uno o más cambios futuros en el estado renal es preferiblemente que sea más o menos probable que se produzca un acontecimiento de interés en un periodo seleccionado del grupo que consiste en 21 días, 14 días, 7 días, 5 días, 96 horas, 72 horas, 48 horas, 36 horas, 24 horas y 12 horas.
  5. 5. Un método según una de las reivindicaciones 1-4, en el que para la evaluación del estado renal el sujeto se selecciona basándose en la preexistencia en el sujeto de uno o más factores de riesgo conocidos para lesión renal aguda prerrenal, renal intrínseca o postrenal, o
    en el que para la evaluación del estado renal, el sujeto se selecciona basándose en un diagnóstico existente de uno o más de insuficiencia cardiaca congestiva, preeclampsia, eclampsia, diabetes mellitus, hipertensión, arteriopatía coronaria, proteinuria, insuficiencia renal, filtración glomerular por debajo del intervalo normal, cirrosis, creatinina en suero por encima del intervalo normal, septicemia, lesión en la función renal, función renal reducida o lesión renal aguda, o basándose en estar o haberse sometido a cirugía vascular mayor, derivación de la arteria coronaria u otra cirugía cardiaca o basándose en la exposición a AINE, ciclosporinas, tacrólimus, aminoglucósidos, foscarnet, etilenglicol, hemoglobina, mioglobina, ifosfamida, metales pesados, metotrexato, agentes de contraste radiopacos o estreptozotocina, o
    en el que dicha etapa de correlación comprende evaluar si la función renal está o no mejorando o empeorando en un sujeto que ha padecido una lesión en la función renal, una función renal reducida o lesión renal aguda, basándose en los valores medidos, o
    en el que el dicho método es un método para asignar a dicho sujeto un riesgo de aparición o no aparición futura de una lesión en la función renal, o
    en el que dicho método es un método para asignar a dicho sujeto un riesgo de aparición o no aparición futura de función renal reducida, o
    en el que dicho método es un método para asignar a dicho sujeto un riesgo de aparición o no aparición futura de una necesidad de diálisis, o
    en el que dicho método es un método para asignar a dicho sujeto un riesgo de aparición o no aparición futura de lesión renal aguda, o
    en el que dicho método es un método para asignar a dicho sujeto un riesgo de aparición o no aparición futura de una necesidad de tratamiento de sustitución renal, o
    en el que dicho método es un método para asignar a dicho sujeto un riesgo de aparición o no aparición futura de una necesidad de trasplante renal, o
    en el que dichos uno o más cambios futuros en el estado renal comprenden uno o más de una futura lesión en la función renal, una futura función renal reducida, una futura mejora de la función renal y una futura lesión renal aguda en el plazo de 72 horas del momento en el que se obtiene una muestra de líquido corporal, o
    en el que dichos uno o más cambios futuros en el estado renal comprenden uno o más de una futura lesión en la función renal, una futura función renal reducida, una futura mejora de la función renal y una futura lesión renal aguda en el plazo de 48 horas del momento en el que se obtiene una muestra de líquido corporal, o
    en el que dichos uno o más cambios futuros en el estado renal comprenden uno o más de una futura lesión en la función renal, una futura función renal reducida, una futura mejora de la función renal y una futura lesión renal aguda en el plazo de 24 horas del momento en el que se obtiene la muestra de líquido corporal.
  6. 6. Un método según una de las reivindicaciones 1-5, en el que el sujeto está en el estadio 0 o R de RIFLE.
  7. 7. Un método según la reivindicación 6, en el que el sujeto está en el estadio 0 de RIFLE, y dicha etapa de correlación comprende asignar una probabilidad de que el sujeto alcanzará el estadio R, I o F de RIFLE en el plazo de 72 horas, o en el plazo de 48 horas, o en el plazo de 24 horas, o
    en el que el sujeto está en el estadio 0 de RIFLE, y dicha etapa de correlación comprende asignar una probabilidad de que el sujeto alcanzará el estadio I o F de RIFLE en el plazo de 72 horas o en el plazo de 48 horas o en el plazo de 24 horas, o
    en el que el sujeto está en el estadio 0 de RIFLE, y dicha etapa de correlación comprende asignar una probabilidad de que el sujeto alcanzará el estadio F de RIFLE en el plazo de 72 horas o en el plazo de 48 horas o en el plazo de 24 horas, o
    en el que el sujeto está en el estadio 0 o R de RIFLE, y dicha etapa de correlación comprende asignar una probabilidad de que el sujeto alcanzará el estadio I o F de RIFLE en el plazo de 72 horas, o en el plazo de 48 horas, o en el plazo de 24 horas, o
    en el que el sujeto está en el estadio 0 o R de RIFLE, y dicha etapa de correlación comprende asignar una probabilidad de que el sujeto alcanzará el estadio F de RIFLE en el plazo de 72 horas, o en el plazo de 48 horas, o en el plazo de 24 horas, o
    en el que el sujeto está en el estadio R de RIFLE, y dicha etapa de correlación comprende asignar una probabilidad de que el sujeto alcanzará el estadio I o F de RIFLE en el plazo de 72 horas, o en el plazo de 48 horas, o en el plazo de 24 horas,
    en el que el sujeto está en el estadio R de RIFLE, y dicha etapa de correlación comprende asignar una probabilidad de que el sujeto alcanzará el estadio F de RIFLE en el plazo de 72 horas, o en el plazo de 48 horas, o en el plazo de 24 horas.
  8. 8. Un método según una de las reivindicaciones 1-4, en el que el sujeto está en el estadio 0, R o I de RIFLE, y dicha etapa de correlación comprende asignar una probabilidad de que el sujeto alcanzará el estadio F de RIFLE en el plazo de 72 horas, o en el plazo de 48 horas, o en el plazo de 24 horas.
  9. 9. Un método según la reivindicación 9, en el que el sujeto está en el estadio I de RIFLE, y dicha etapa de correlación comprende asignar una probabilidad de que el sujeto alcanzará el estadio F de RIFLE en el plazo de 72 horas, o en el plazo de 48 horas, o en el plazo de 24 horas.
  10. 10. Un método según una de las reivindicaciones 1-4, en el que el sujeto no tiene lesión renal aguda, o
    en el que el sujeto no ha experimentado un aumento de 1,5 veces o mayor de creatinina en suero por encima de un valor inicial determinado antes del momento en el que se obtiene la muestra de líquido corporal, o
    en el que el sujeto tiene una producción de orina de al menos 0,5 ml/kg/h a lo largo de las 6 horas anteriores al momento en el que se obtiene la muestra de líquido corporal, o
    en el que el sujeto no ha experimentado un aumento de 0,3 mg/dl o mayor de creatinina en suero por encima de un valor inicial determinado antes del momento en el que se obtiene la muestra de líquido corporal, o
    en el que el sujeto (i) no ha experimentado un aumento de 1,5 veces o mayor de creatinina en suero por encima de un valor inicial determinado antes del momento en el que se obtiene la muestra de líquido corporal, (ii) tiene una producción de orina de al menos 0,5 ml/kg/h a lo largo de las 6 horas anteriores al momento en el que se obtiene la muestra de líquido corporal, y (iii) no ha experimentado un aumento de 0,3 mg/dl o mayor de creatinina en suero por encima de un valor inicial determinado antes del momento en el que se obtiene la muestra de líquido corporal, o
    en el que dicha etapa de correlación comprende asignar uno o más de: una probabilidad de que en el plazo de 72 horas el sujeto (i) experimente un aumento de 1,5 veces o mayor de creatinina en suero (ii) tenga una producción de orina menor de 0,5 ml/kg/h a lo largo de un periodo de 6 horas o (iii) experimente un aumento de 0,3 mg/dl o mayor de creatinina en suero,
    en el que dicha etapa de correlación comprende asignar uno o más de: una probabilidad de que en el plazo de 48 horas el sujeto (i) experimente un aumento de 1,5 veces o mayor de creatinina en suero (ii) tenga una producción de orina menor de 0,5 ml/kg/h a lo largo de un periodo de 6 horas o (iii) experimente un aumento de 0,3 mg/dl o mayor de creatinina en suero, o
    en el que dicha etapa de correlación comprende asignar uno o más de: una probabilidad de que en el plazo de 24 horas el sujeto (i) experimente un aumento de 1,5 veces o mayor de creatinina en suero (ii) tenga una producción de orina menor de 0,5 ml/kg/h a lo largo de un periodo de 6 horas o (iii) experimente un aumento de 0,3 mg/dl o mayor de creatinina en suero.
  11. Un método según una de las reivindicaciones 1-4, en el que el sujeto no ha experimentado un aumento de 2 veces o mayor de creatinina en suero por encima de un valor inicial determinado antes del momento en el que se obtiene la muestra de líquido corporal, o
    en el que el sujeto tiene una producción de orina de al menos 0,5 ml/kg/h a lo largo de las 12 horas anteriores al momento en el que se obtiene la muestra de líquido corporal, o
    en el que dicha etapa de correlación comprende asignar una probabilidad de que en el plazo de 72 horas el sujeto tendrá una producción de orina menor de 0,5 ml/kg/h a lo largo de un periodo de 12 horas, o en el que dicha etapa de correlación comprende asignar una probabilidad de que en el plazo de 72 horas el sujeto experimente un aumento de 2 veces o mayor de creatinina en suero, o
    en el que dicha etapa de correlación comprende asignar una probabilidad de que en el plazo de 48 horas el sujeto experimente un aumento de 2 veces o mayor de creatinina en suero, o
    en el que el sujeto está en el estadio 0 o R de RIFLE y dicha etapa de correlación comprende asignar una probabilidad de que en el plazo de 48 horas el sujeto tenga una producción de orina menor de 0,5 ml/kg/h a lo largo de un periodo de 12 horas, o
    en el que dicha etapa de correlación comprende asignar una probabilidad de que en el plazo de 24 horas el sujeto experimente un aumento de 2 veces o mayor de creatinina en suero, o
    en el que el sujeto está en el estadio 0 o R de RIFLE y dicha etapa de correlación comprende asignar una probabilidad de que en el plazo de 24 horas el sujeto tenga una producción de orina menor de 0,5 ml/kg/h a lo largo de un periodo de 12 horas, o
  12. Un método según una de las reivindicaciones 1-4, en el que dicha etapa de correlación comprende asignar uno o más de: una probabilidad de que en el plazo de 72 horas el sujeto (i) experimente un aumento de 3 veces o mayor de creatinina en suero, o (ii) tenga una producción de orina menor de 0,3 ml/kg/h a lo largo de un periodo de 24 horas o anuria a lo largo de un periodo de 12 horas, o
    en el que dicha etapa de correlación comprende asignar uno o más de: una probabilidad de que en plazo de 48 horas el sujeto (i) experimente un aumento de 3 veces o mayor de creatinina en suero o (ii) tenga una producción de orina menor de 0,3 ml/kg/h a lo largo de un periodo de 24 horas o anuria a lo largo de un periodo de 12 horas, o
    en el que dicha etapa de correlación comprende asignar uno o más de: una probabilidad de que en el plazo de 24 horas el sujeto (i) experimente un aumento de 3 veces o mayor de creatinina en suero, o (ii) tenga una producción de orina menor de 0,3 ml/kg/h a lo largo de un periodo de 24 horas o anuria a lo largo de un periodo de 12 horas.
  13. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que combinar los valores medidos en dicha etapa de correlación comprende el uso de regresión logística multivariable, modelado logarítmico lineal, análisis de redes neuronales, análisis n de m, análisis de árbol de decisión, conjuntos de reglas o métodos bayesianos.
  14. 14. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que dicha etapa de correlación comprende combinar el valor medido para la concentración de TIMP2 en orina y la concentración de IGFBP7 en orina opcional, y el valor medido para la concentración de creatinina en suero y la producción de orina opcional, para dar un resultado compuesto que se compara con un umbral.
  15. 15. Un método según la reivindicación 14, en el que el resultado compuesto comprende TIMP2 en orina x creatinina en suero; o TIMP2 en orina x creatinina en suero / producción de orina.
ES20162229T 2013-01-17 2014-01-16 Métodos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de lesión renal e insuficiencia renal Active ES2926197T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361753723P 2013-01-17 2013-01-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2926197T3 true ES2926197T3 (es) 2022-10-24

Family

ID=51210059

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14740960.1T Active ES2681955T3 (es) 2013-01-17 2014-01-16 Métodos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de lesión renal e insuficiencia renal
ES20162229T Active ES2926197T3 (es) 2013-01-17 2014-01-16 Métodos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de lesión renal e insuficiencia renal

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14740960.1T Active ES2681955T3 (es) 2013-01-17 2014-01-16 Métodos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de lesión renal e insuficiencia renal

Country Status (12)

Country Link
US (4) US9360488B2 (es)
EP (4) EP4105657A1 (es)
JP (2) JP6681195B2 (es)
CN (2) CN105074466B (es)
AU (2) AU2014207509B2 (es)
CA (2) CA2898581C (es)
ES (2) ES2681955T3 (es)
HK (2) HK1212773A1 (es)
PL (1) PL2946211T3 (es)
PT (1) PT2946211T (es)
TR (1) TR201807542T4 (es)
WO (1) WO2014113558A1 (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103760359B (zh) 2008-10-21 2017-01-11 阿斯图特医药公司 用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物
WO2011075744A1 (en) 2009-12-20 2011-06-23 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
CA2804297A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
WO2013086359A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US20150293085A1 (en) * 2012-10-31 2015-10-15 Astute Medical, Inc. Quantitative lateral flow assay
ES2681955T3 (es) 2013-01-17 2018-09-17 Astute Medical, Inc. Métodos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de lesión renal e insuficiencia renal
WO2014134033A1 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Astute Medical, Inc. Lateral flow assay with test strip retainer
JP2016540759A (ja) * 2013-12-03 2016-12-28 アスチュート メディカル，インコーポレイテッド 腎損傷および腎不全の診断および予後のための方法および組成物
US9928347B2 (en) * 2014-04-02 2018-03-27 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Computer aided diagnostic system for classifying kidneys
EP3281011B1 (en) 2015-04-09 2024-06-05 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
WO2016168541A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 The Johns Hopkins University System and urine sensing devices for and method of monitoring kidney function
US11612359B2 (en) * 2016-04-06 2023-03-28 Cardiac Pacemakers, Inc. Renal dysfunction risk stratification
WO2017214203A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 Astute Medical, Inc. Management of acute kidney injury using insulin-like growth factor-binding protein 7 and tissue inhibitor of metalloproteinase 2
CN110352073A (zh) * 2016-10-28 2019-10-18 机敏医药股份有限公司 针对timp-2的抗体用于改善肾功能的用途
US11346846B2 (en) 2017-02-06 2022-05-31 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US11718682B2 (en) 2017-04-05 2023-08-08 Astute Medical, Inc. Assays for TIMP2 having improved performance in biological samples
US11669970B2 (en) * 2017-04-07 2023-06-06 Children's National Medical Center System, apparatus, and method for detection of ureteropelvic junction obstruction
IT201800005070A1 (it) * 2018-05-04 2019-11-04 Metodo per la previsione dell’insorgenza di danno renale acuto in un gruppo di pazienti
AU2019272960A1 (en) * 2018-05-24 2020-12-10 Renibus Therapeutics, Inc. Methods of treating patients at risk for renal injury and renal failure
CN114269722A (zh) * 2019-07-26 2022-04-01 贝尔维奇生物医学研究所(伊迪贝尔) 麦角硫因、s-甲基-麦角硫因及其用途
WO2021026453A1 (en) * 2019-08-07 2021-02-11 The Johns Hopkins University Reduce discard of kidneys for transplanation after brain death
CN112348166A (zh) * 2020-09-25 2021-02-09 四川大学华西医院 基于血清肌酐和胱抑素c预测肌力下降筛查肌少症的方法
CN112798789A (zh) * 2020-12-08 2021-05-14 彭志勇 一种用于重症患者aki早期诊断的方法
CN113436675B (zh) * 2021-06-24 2024-03-26 广州医科大学附属第一医院（广州呼吸中心） 基于血液滤过方式清除体外循环突触核蛋白的方法
CN115458158B (zh) * 2022-09-23 2023-09-15 深圳大学 一种针对脓毒症患者的急性肾损伤预测系统

Family Cites Families (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1429031A1 (ru) 1986-06-20 1988-10-07 Калининский Государственный Медицинский Институт Способ дифференциальной диагностики гломерулонефрита и пиелонефрита
US5118614A (en) 1988-01-18 1992-06-02 Tessek Sdruzeni Praha Concentrates of coagulation factors ii, vii, ix and x, method of their preparation and use
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5028535A (en) 1989-01-10 1991-07-02 Biosite Diagnostics, Inc. Threshold ligand-receptor assay
US5939272A (en) 1989-01-10 1999-08-17 Biosite Diagnostics Incorporated Non-competitive threshold ligand-receptor assays
US5922615A (en) 1990-03-12 1999-07-13 Biosite Diagnostics Incorporated Assay devices comprising a porous capture membrane in fluid-withdrawing contact with a nonabsorbent capillary network
AU658374B2 (en) 1990-09-14 1995-04-13 Biosite Diagnostics Incorporated Antibodies to complexes of ligand receptors and ligands and their utility in ligand-receptor assays
US5955377A (en) 1991-02-11 1999-09-21 Biostar, Inc. Methods and kits for the amplification of thin film based assays
AU1772992A (en) 1991-04-10 1992-11-17 Biosite Diagnostics Incorporated Crosstalk inhibitors and their uses
WO1992018866A1 (en) 1991-04-10 1992-10-29 Biosite Diagnostics Incorporated Novel conjugates and assays for simultaneous detection of multiple ligands
US5324634A (en) 1992-03-31 1994-06-28 The Research Foundation Of State University Of New York Diagnostic tests measuring gelatinase/inhibitor complexes for detection of aggressive and metastatic cancer
US5885527A (en) 1992-05-21 1999-03-23 Biosite Diagnostics, Inc. Diagnostic devices and apparatus for the controlled movement of reagents without membrances
US6143576A (en) 1992-05-21 2000-11-07 Biosite Diagnostics, Inc. Non-porous diagnostic devices for the controlled movement of reagents
US5494829A (en) 1992-07-31 1996-02-27 Biostar, Inc. Devices and methods for detection of an analyte based upon light interference
US5824799A (en) 1993-09-24 1998-10-20 Biosite Diagnostics Incorporated Hybrid phthalocyanine derivatives and their uses
US6140045A (en) 1995-03-10 2000-10-31 Meso Scale Technologies Multi-array, multi-specific electrochemiluminescence testing
US6498142B1 (en) 1996-05-06 2002-12-24 Curis, Inc. Morphogen treatment for chronic renal failure
PT907735E (pt) 1996-05-24 2006-06-30 Biogen Idec Inc Moduladores da regeneracao de tecidos
US5753455A (en) 1996-09-03 1998-05-19 Bayer Corporation Method for the detection of lysozyme using a protein error indicator dye in conjunction with an alkane sulfonic acid
US6113855A (en) 1996-11-15 2000-09-05 Biosite Diagnostics, Inc. Devices comprising multiple capillarity inducing surfaces
US5947124A (en) 1997-03-11 1999-09-07 Biosite Diagnostics Incorporated Diagnostic for determining the time of a heart attack
US6057098A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Biosite Diagnostics, Inc. Polyvalent display libraries
AU7549498A (en) 1997-06-03 1998-12-21 Protegene Inc. Human proteins having transmembrane domains and dnas encoding these prot eins
US20060223077A1 (en) 1997-06-06 2006-10-05 Human Genome Sciences, Inc. 207 human secreted proteins
US6218122B1 (en) 1998-06-19 2001-04-17 Rosetta Inpharmatics, Inc. Methods of monitoring disease states and therapies using gene expression profiles
US6958147B1 (en) 1998-10-26 2005-10-25 Licentia Ltd Use of VEGF-C to prevent restenosis
AU2055400A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Human Genome Sciences, Inc. Prostacyclin-stimulating factor-2
ATE376187T1 (de) 1998-12-21 2007-11-15 Univ Monash Nachweis von erkrankungen der nieren und behandlung
US20030040617A9 (en) 1999-03-12 2003-02-27 Rosen Craig A. Nucleic acids, proteins and antibodies
US20040023293A1 (en) * 1999-09-27 2004-02-05 Kreimer David I. Biochips for characterizing biological processes
JP4575635B2 (ja) 2000-03-10 2010-11-04 ユニヴェルシテ ドゥ ジュネーブ 伝染性海綿状脳症のための診断アッセイ
RU2180965C1 (ru) 2000-07-03 2002-03-27 Габбасова Наталья Вадимовна Способ дифференциальной диагностики заболеваний почек
EP1405072A2 (en) 2000-12-29 2004-04-07 Oxford GlycoSciences (UK) Limited Proteins, genes and their use for diagnosis and treatment of kidney response
CA2442820A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Van Andel Institute Microarray gene expression profiling in clear cell renal cell carcinoma: prognosis and drug target identification
US20040253637A1 (en) 2001-04-13 2004-12-16 Biosite Incorporated Markers for differential diagnosis and methods of use thereof
US20040126767A1 (en) 2002-12-27 2004-07-01 Biosite Incorporated Method and system for disease detection using marker combinations
US20070015146A1 (en) 2001-05-22 2007-01-18 Gene Logic, Inc. Molecular nephrotoxicology modeling
US7235358B2 (en) 2001-06-08 2007-06-26 Expression Diagnostics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection
US20030003588A1 (en) 2001-06-28 2003-01-02 Comper Wayne D. Method for kidney disease detection by protein profiling
MXPA04000769A (es) 2001-07-24 2005-09-21 Zhu Zhou Metodos, composiciones y equipos relacionados a quitinasas y moleculas similares a la quitinasa y enfermedad inflamatoria.
JP2003081838A (ja) 2001-09-11 2003-03-19 Rohto Pharmaceut Co Ltd グルコサミン製剤
US6784154B2 (en) 2001-11-01 2004-08-31 University Of Utah Research Foundation Method of use of erythropoietin to treat ischemic acute renal failure
US8404229B2 (en) 2001-12-07 2013-03-26 Cytori Therapeutics, Inc. Methods of using adipose derived stem cells to treat acute tubular necrosis
GB0130557D0 (en) 2001-12-20 2002-02-06 Serono Internat S A Proteins
EP2299274A1 (en) 2002-03-07 2011-03-23 Medical Research Council SCD fingerprints
WO2003081201A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Peripheral blood cell markers useful for diagnosing multiple sclerosis and methods and kits utilizing same
US7138230B2 (en) 2002-12-06 2006-11-21 Renovar, Inc. Systems and methods for characterizing kidney diseases
US7138229B2 (en) 2002-12-06 2006-11-21 Renovar, Inc. Systems and methods for characterizing kidney diseases
AU2003281287A1 (en) 2002-07-04 2004-01-23 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd Toxicity markers
US6941172B2 (en) 2002-11-18 2005-09-06 Zvi Nachum Method and device for restoring kidney function using electromagnetic stimulation
US20060063156A1 (en) 2002-12-06 2006-03-23 Willman Cheryl L Outcome prediction and risk classification in childhood leukemia
JP2006526140A (ja) 2002-12-24 2006-11-16 バイオサイト インコーポレイテッド 鑑別診断のためのマーカーおよびその使用方法
CN1791797A (zh) 2003-03-27 2006-06-21 儿童医院医疗中心 用于检测肾小管细胞损伤的早发的方法和试剂盒
KR20120035234A (ko) 2003-04-11 2012-04-13 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도
WO2005002416A2 (en) 2003-06-04 2005-01-13 Joslin Diabetes Center, Inc. Predictors of renal disease
US20050084880A1 (en) 2003-07-11 2005-04-21 Ronald Duman Systems and methods for diagnosing & treating psychological and behavioral conditions
ES2369667T3 (es) 2003-07-17 2011-12-02 Pacific Edge Limited Marcadores para la detección del cáncer gástrico.
US20050148029A1 (en) 2003-09-29 2005-07-07 Biosite, Inc. Methods and compositions for determining treatment regimens in systemic inflammatory response syndromes
GB0329288D0 (en) 2003-12-18 2004-01-21 Inverness Medical Switzerland Monitoring method and apparatus
EP1727564A1 (en) 2004-03-17 2006-12-06 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Cd44-targeting for reducing/preventing ischemia-reperfusion-injury
EP1743031A4 (en) 2004-04-26 2008-05-28 Childrens Medical Center BLOOD PLATE BIOMARKERS FOR THE DETECTION OF ILLNESSES
US20050272101A1 (en) 2004-06-07 2005-12-08 Prasad Devarajan Method for the early detection of renal injury
FR2872579B1 (fr) 2004-06-30 2006-11-24 Pasteur Institut Detection de la tuberculose et de l'infection par mycobacterium tuberculosis a l'aide de hbha
WO2006008661A2 (en) 2004-07-19 2006-01-26 Neurochem (International) Limited Diagnostic methods of multiple organ amyloidosis
US7588892B2 (en) 2004-07-19 2009-09-15 Entelos, Inc. Reagent sets and gene signatures for renal tubule injury
WO2006010529A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Timp-2 as target/marker of beta cell failure
US20080090759A1 (en) 2004-08-30 2008-04-17 Robert Kokenyesi Methods and kits for predicting risk for preterm labor
US7141382B1 (en) 2004-10-12 2006-11-28 Parikh Chirag R Methods for detection of IL-18 as an early marker for diagnosis of acute renal failure and predictor of mortality
US20070092911A1 (en) 2005-10-03 2007-04-26 Buechler Kenneth F Methods and compositions for diagnosis and /or prognosis in systemic inflammatory response syndromes
FI20050011A (fi) 2005-01-05 2006-07-06 Jurilab Ltd Oy Menetelmä ja testipakkaus tyypin 2 diabetes mellituksen riskin havaitsemiseksi
WO2006083986A2 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Government Of The U.S.A, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services Biomarkers for tissue status
ITVI20050059A1 (it) 2005-03-04 2006-09-05 Consorzio Per Gli Studi Universitari In Verona Nuovi biomarcatori per la diagnosi e/o la prognosi di neoplasie in animali
EP2604703B1 (en) 2005-03-14 2017-02-01 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Methods for evaluating graft survival in a solid organ transplant recipient
US7608413B1 (en) 2005-03-25 2009-10-27 Celera Corporation Kidney disease targets and uses thereof
US20070037232A1 (en) 2005-03-31 2007-02-15 Barasch Jonathan M Detection of NGAL in chronic renal disease
JP2008538238A (ja) 2005-03-31 2008-10-16 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・レランド・スタンフォード・ジュニア・ユニバーシティ 神経精神障害を診断および処置するための組成物および方法
CN103789405B (zh) 2005-04-18 2018-03-30 Mdna生命科学有限公司 作为检测日光照射、前列腺癌和其它癌症的诊断工具的线粒体突变及重排
US20070087387A1 (en) 2005-04-21 2007-04-19 Prasad Devarajan Method for the Early Detection of Renal Disease Using Proteomics
WO2007013919A2 (en) 2005-07-21 2007-02-01 The Johns Hopkins University Methods of detecting and treating acute kidney injury
US7759077B2 (en) 2005-08-02 2010-07-20 Shariat Shahrokh F Soluble fas urinary marker for the detection of bladder transitional cell carcinoma
EP1757940A1 (en) 2005-08-26 2007-02-28 Cézanne S.A.S. In vitro method for diagnosing and monitoring renal cell carcinoma (RCC) using MMP-7 as humoral biomarker for RCC
US20080090304A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Barasch Jonathan Matthew Diagnosis and monitoring of chronic renal disease using ngal
EP1777523A1 (en) 2005-10-19 2007-04-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) An in vitro method for the prognosis of progression of a cancer and of the outcome in a patient and means for performing said method
US8329408B2 (en) 2005-10-31 2012-12-11 Bayer Healthcare Llc Methods for prognosis and monitoring cancer therapy
US10716749B2 (en) 2005-11-03 2020-07-21 Palo Alto Investors Methods and compositions for treating a renal disease condition in a subject
US20080133141A1 (en) 2005-12-22 2008-06-05 Frost Stephen J Weighted Scoring Methods and Use Thereof in Screening
TW200726845A (en) 2006-01-02 2007-07-16 Nat Defense Medical Ct Biomarker molecular of renal illness and detecting method for the same
CN101361001A (zh) 2006-01-20 2009-02-04 马赛奎斯诊断和治疗有限公司 诊断肾病的方法和标志物
WO2007106781A2 (en) 2006-03-10 2007-09-20 University Of Rochester Ecg-based differentiation of lqt1 and lqt2 mutation
GB0605217D0 (en) 2006-03-15 2006-04-26 Novartis Ag Method and compositions for assessing acute rejection
GB0606776D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Pharma Ag Predictive biomarkers for chronic allograft nephropathy
WO2007124331A2 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Virginia Commonwealth University Cardioprotective and other uses of mammalian target of rapamycin (m-tor) inhibitors
US7662578B2 (en) 2006-04-21 2010-02-16 Children's Hospital Medical Center Method and kit for the early detection of impaired renal status
US20080038269A1 (en) 2006-05-25 2008-02-14 Mount Sinai Hospital Methods for detecting and treating kidney disease
US20080090765A1 (en) 2006-05-25 2008-04-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions for modulating growth of embryonic and adult kidney tissue and uses for treating kidney damage
US7972795B2 (en) 2006-06-20 2011-07-05 Institut De Cardiologie De Montreal Angiopoietin-like 2 as a biomarker of vascular endothelial cell abnormal function and senescence
WO2008084331A2 (en) 2006-06-21 2008-07-17 Hopitaux Universitaires De Geneve Biomarkers for renal disorders
US20090298073A1 (en) 2006-06-30 2009-12-03 Gerhold David L Kidney Toxicity Biomarkers
EP2049713A4 (en) 2006-07-21 2010-06-16 Univ Alberta TISSUE REJECTION
GB0617429D0 (en) 2006-09-05 2006-10-18 Electrophoretics Ltd Markers of renal transplant rejection and renal damage
US20080206794A1 (en) 2006-09-15 2008-08-28 Renovar Incorporated Systems And Methods For Characterizing Contrast Induced-Nephropathy
WO2008067065A2 (en) 2006-10-19 2008-06-05 Shiv Srivastava Methods, kits, and systems for diagnosing and prognosing prostate cancer using secreted biomarkers
EP2500723B1 (en) 2006-11-14 2015-07-08 Alere San Diego, Inc. Methods for monitoring and risk prediction in cardiorenal syndrome
WO2008073899A2 (en) 2006-12-08 2008-06-19 The Children's Hospital Of Philadelphia Prrg4-associated compositions and methods of use thereof in methods of tumor diagnosis
GB0701626D0 (en) 2007-01-22 2007-03-07 Cambridge Entpr Ltd Methods and biomarkers for diagnosing and monitoring psychotic disorders
DK2115477T3 (en) 2007-01-25 2015-08-10 Hoffmann La Roche USE OF IGFBP-7 IN THE EVIDENCE OF HEART FAILURE
WO2008104803A2 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Oxford Genome Sciences (Uk) Limited Proteins
US8221995B2 (en) 2007-03-23 2012-07-17 Seok-Won Lee Methods and compositions for diagnosis and/or prognosis in systemic inflammatory response syndromes
DK2125899T3 (da) 2007-03-26 2013-02-11 Novartis Ag Biomarkører til forudsigelse af renal sikkerhed samt biomarkørsignaturer til overvågning af nyrefunktion
EP2134866A2 (en) 2007-04-10 2009-12-23 Integragen Human diabetes susceptibility tnfrsf10b gene
US8080394B2 (en) 2007-04-27 2011-12-20 Brigham And Women's Hospital Method for determining predisposition to pulmonary infection
US9091695B2 (en) 2007-06-01 2015-07-28 Laboratory Corporation Of America Holdings Methods and systems for quantification of peptides and other analytes
EP2160478B1 (en) 2007-06-06 2014-08-27 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Predictive diagnostics for kidney disease
US20090047689A1 (en) 2007-06-20 2009-02-19 John Kolman Autoantigen biomarkers for early diagnosis of lung adenocarcinoma
JP2010532484A (ja) 2007-06-29 2010-10-07 コレロジック システムズ，インコーポレイテッド 卵巣癌のための予測マーカー
US20100267041A1 (en) 2007-09-14 2010-10-21 Predictive Biosciences, Inc. Serial analysis of biomarkers for disease diagnosis
US8039227B2 (en) 2007-09-20 2011-10-18 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Peptide biomarkers predictive of renal function decline and kidney disease
US20110059537A1 (en) 2007-09-20 2011-03-10 Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Method for estimating risk of acute kidney injury
US8003333B2 (en) 2007-09-28 2011-08-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Serum biomarkers for early detection of acute cellular rejection
EP2215481B2 (en) 2007-11-15 2017-01-18 Bioporto Diagnostics A/S Diagnostic use of individual molecular forms of a biomarker
BRPI0820793A2 (pt) 2007-12-10 2015-06-16 Hoffmann La Roche Seprase como marcador de câncer
US8592925B2 (en) 2008-01-11 2013-11-26 Seiko Epson Corporation Functional device with functional structure of a microelectromechanical system disposed in a cavity of a substrate, and manufacturing method thereof
EP2261660B1 (en) 2008-02-29 2013-08-07 National University Corporation Nagoya University Biomarker for the estimation of acute renal disorder and prognosis of the disorder, and use of the biomarker
WO2009146450A2 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Therapeutic Monitoring Services, L.L.C. Methods for monitoring immunosuppressant drug levels, renal function, and hepatic function using small volume samples
US8241861B1 (en) 2008-07-08 2012-08-14 Insilicos, Llc Methods and compositions for diagnosis or prognosis of cardiovascular disease
EP2149613A1 (en) 2008-07-28 2010-02-03 Greenwood Genetic Center, Inc. Methods for determining dysregulation of methylation of brain expressed genes on the X chromosome to diagnose autism spectrum disorders
WO2010022210A2 (en) 2008-08-21 2010-02-25 Pxbiosciences Llc Diagnosis and monitoring of renal failure using peptide biomarkers
EP2324355B1 (en) 2008-08-28 2014-01-22 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
WO2010025434A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US8501489B2 (en) 2008-09-26 2013-08-06 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Urinary biomarkers to predict long-term dialysis
WO2010045714A1 (en) 2008-10-20 2010-04-29 University Health Network Methods and compositions for the detection of ovarian cancer
EP2767833A3 (en) 2008-10-21 2014-12-17 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
CN103760359B (zh) * 2008-10-21 2017-01-11 阿斯图特医药公司 用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物
CN102264230B (zh) * 2008-11-10 2014-12-10 阿斯图特医药公司 用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物
US9229010B2 (en) 2009-02-06 2016-01-05 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
AU2010210540B2 (en) 2009-02-06 2015-06-18 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and failure
EP2427496A4 (en) 2009-04-03 2013-05-15 Vegenics Pty Ltd ANTI-VEGF-D ANTIBODIES
US8313949B2 (en) * 2009-04-16 2012-11-20 Nextcea Inc. Detecting phospholipidosis and diagnosing lysosomal storage disorders
EP2422202B1 (en) 2009-04-23 2017-07-19 Wallac OY Methods for determining maternal health risks
EP2427494B1 (en) 2009-05-08 2017-10-18 Novartis AG Methods of modulating fibrosis using bone morphogenetic protein-9 (bmp-9) modulators
US8974491B2 (en) 2009-06-23 2015-03-10 Infarct Reduction Technologies Inc. Methods for adaptive limb occlusion
AU2010279302B2 (en) 2009-08-07 2015-06-18 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
EP2462443A4 (en) 2009-08-07 2013-01-30 Rules Based Medicine Inc METHODS AND DEVICES FOR DETECTING GLOMERULONEPHRITH AND ASSOCIATED DISORDERS
CA2772336A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
AU2010295287B2 (en) 2009-09-21 2014-09-04 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
WO2011075744A1 (en) * 2009-12-20 2011-06-23 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US20120156701A1 (en) 2009-12-20 2012-06-21 Joseph Anderberg Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
SI2666872T1 (sl) 2010-02-05 2016-08-31 Astute Medical, Inc. Postopki in sestavki za diagnozo in prognozo ledvične poškodbe in odpovedi ledvic
CA2790785A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
WO2011109830A2 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Case Western Reserve University Protein biomarkers and therapeutic targets for renal disorders
US20130210043A1 (en) 2010-06-23 2013-08-15 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
CA2804297A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US20130035290A1 (en) 2011-05-17 2013-02-07 Yale University Chitinase-3-Like Protein 1 as a Biomarker of Recovery from Kidney Injury
CN103826662A (zh) 2011-07-06 2014-05-28 美艾利尔圣地亚哥公司 评估急性肾损伤等级的方法和试剂
IN2014MN00377A (es) 2011-08-26 2015-06-19 Astute Medical Inc
WO2013086359A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US20150293085A1 (en) * 2012-10-31 2015-10-15 Astute Medical, Inc. Quantitative lateral flow assay
CN108120837B (zh) 2012-11-09 2021-06-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 阵发性心房纤颤的基于TnT的诊断
ES2681955T3 (es) * 2013-01-17 2018-09-17 Astute Medical, Inc. Métodos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de lesión renal e insuficiencia renal
TWI558403B (zh) 2013-06-04 2016-11-21 中央研究院 富含半乳糖脂之植物萃取物及其用途
WO2014197729A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
MX2016001573A (es) 2013-08-07 2016-09-07 Astute Medical Inc Ensayos para timp2 con mejor rendimiento en muestras biológicas.
CA3185700A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Astute Medical, Inc. Assays for igfbp7 having improved performance in biological samples
JP2016540759A (ja) 2013-12-03 2016-12-28 アスチュート メディカル，インコーポレイテッド 腎損傷および腎不全の診断および予後のための方法および組成物
EP3281011B1 (en) 2015-04-09 2024-06-05 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
CN108139409B (zh) 2015-10-08 2020-07-24 豪夫迈·罗氏有限公司 当在外科手术之前测量时用于预测aki的风险的igfbp7
WO2017214203A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 Astute Medical, Inc. Management of acute kidney injury using insulin-like growth factor-binding protein 7 and tissue inhibitor of metalloproteinase 2
CN110352073A (zh) 2016-10-28 2019-10-18 机敏医药股份有限公司 针对timp-2的抗体用于改善肾功能的用途
US11346846B2 (en) 2017-02-06 2022-05-31 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US11718682B2 (en) 2017-04-05 2023-08-08 Astute Medical, Inc. Assays for TIMP2 having improved performance in biological samples
EP3621987A4 (en) 2017-05-07 2021-01-06 Astute Medical, Inc. USE OF INSULIN-SIMILAR GROWTH FACTOR-BINDING PROTEIN 7 AND A METALLOPROTEINASE 2 TISSUE INHIBITOR IN THE MANAGEMENT OF RENAL REPLACEMENT THERAPY

Also Published As

Publication number Publication date
CN105074466A (zh) 2015-11-18
US11099194B2 (en) 2021-08-24
CN107976547A (zh) 2018-05-01
PT2946211T (pt) 2018-06-04
US9696322B2 (en) 2017-07-04
US20170307634A1 (en) 2017-10-26
EP2946211A1 (en) 2015-11-25
EP4105657A1 (en) 2022-12-21
AU2020201732A1 (en) 2020-03-26
JP6681195B2 (ja) 2020-04-15
AU2014207509A1 (en) 2015-08-20
EP2946211B1 (en) 2018-02-28
HK1253858A1 (zh) 2019-07-05
TR201807542T4 (tr) 2018-06-21
CA2898581C (en) 2022-07-05
EP3734280A3 (en) 2021-01-20
AU2014207509B2 (en) 2019-12-12
HK1212773A1 (zh) 2016-06-17
CA3158996C (en) 2024-06-04
JP2016505143A (ja) 2016-02-18
CN107976547B (zh) 2020-08-25
EP3734280B8 (en) 2022-08-24
EP3734280B1 (en) 2022-06-01
EP3361255B1 (en) 2020-03-11
US9360488B2 (en) 2016-06-07
ES2681955T3 (es) 2018-09-17
JP2020112568A (ja) 2020-07-27
CA3158996A1 (en) 2014-07-24
PL2946211T3 (pl) 2018-08-31
EP2946211A4 (en) 2016-11-02
EP3734280A2 (en) 2020-11-04
US20150355196A1 (en) 2015-12-10
EP3361255A1 (en) 2018-08-15
US12019080B2 (en) 2024-06-25
US20160274128A1 (en) 2016-09-22
US20230008880A1 (en) 2023-01-12
WO2014113558A1 (en) 2014-07-24
CN105074466B (zh) 2018-01-09
CA2898581A1 (en) 2014-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12019080B2 (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
ES2818138T3 (es) Métodos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de lesión renal e insuficiencia renal
ES2836218T3 (es) Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de lesión renal e insuficiencia renal
ES2528799T3 (es) Métodos para el pronóstico de insuficiencia renal aguda
US11150250B2 (en) Methods for diagnosing acute kidney injury or renal failure
DK2666872T3 (en) Methods and compositions for the diagnosis and prognosis of renal injury and renal insufficiency
AU2010210535B2 (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
ES2907551T3 (es) Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de una lesión renal y una insuficiencia renal
US20120264629A1 (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US20160097779A1 (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
AU2010295512B2 (en) Methods and composition for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US20170315134A1 (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
AU2011213685A1 (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US20170248615A1 (en) Methods for evaluating renal injury and renal failure using urine levels of chitinase-3-like protein 1
US20160313350A1 (en) Methods for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure using trefoil factor 3 failure
ES2943579T3 (es) Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de lesión renal e insuficiencia renal
US20160003850A1 (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US20150241419A1 (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US20130157297A1 (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US20160011194A1 (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure