TR201807542T4 - Böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği teşhisi ve prognozuna yönelik metotlar ve bileşimler. - Google Patents

Abstract

Bir hastada böbrek durumunun değerlendirilmesine yönelik bir metot olup, özelliği; bu metodun, bir idrar TIMP2 konsantrasyonu ve bir idrar IGFBP7 konsantrasyonu için ölçülen bir değerin belirlenmesini; bir idrar çıkışı ve isteğe bağlı olarak ayrıca bir serum kreatinin konsantrasyonu için ölçülen bir değerin belirlenmesini; elde edilen ölçülen değerlerin tek bir değer halinde birleştirilmesini ve böylece bir deney sonucunun sağlanmasını; ve deney sonucunun hastanın böbrek durumu ile korele edilmesini içermesi, içerisinde bahsedilen korelasyon adımının, deney sonucunun/sonuçlarının hastanın bir ya da daha fazla teşhisi, risk sınıflandırması, prognozu, sınıflandırması ve böbrek durumu izlenmesi ile korele edilmesini içermesidir.

Description

TARIFNAME B'OBREK HASARI VE BOBREK YETMEZLIGI TESHISI VE PROGNOZU NA YONELIK METOTLAR VE BILESIMLER BULUSUN ARKA PLANI Bulusun arka planinin asagidaki tartismasi sadece okuyucunun bu bulusu anlamasina yardimci olmasi için saglanmistir ve mevcut bulusu tanimlamak veya mevcut bulusa önceki teknik olusturmak için kabul edilmemektedir.

Böbrek vücuttan su ve çözünen madde atilimindan sorumludur. Fonksiyonlari asit-baz dengesinin sürdürülmesi, elektrolit konsantrasyonlarinin düzenlenmesi, kan hacminin kontrolü ve kan basincinin düzenlenmesidir. Böylelikle, hasar ve/ veya hastalik yoluyla böbrek fonksiyonunun kaybi, ciddi morbidite ve mortalite ile sonuçlanir. Böbrek hasarlari hakkinda ayrintili bir tartisma Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Ed., McGraw Hill, New York, sayfa 1741-1830'da saglanmistir. Böbrek hastaligi ve/ veya hasari, akut veya kronik olabilir. Akut ve kronik böbrek hastaligi asagidaki gibi tarif edilmektedir (Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47th Ed, McGraw Hill, New York, sayfa 785-815). Akut böbrek yetmezligi böbrek fonksiyonunun saatler ila günler süresince kötüye gitmesi ve bunun sonucunda kanda azotlu atiklarin (örnegin üre azotu) ve kreatinin tutulmasiyla sonuçlanir. Bu maddelerin tutulmasi azotemi olarak adlandirilir.

Kronik böbrek yetmezligi (kronik böbrek hastaligi) aylar ila yillar boyunca anormal renal fonksiyon kaybi sonucunda ortaya çikar.

Akut böbrek yetmezligi (ARF, ayrica akut böbrek hasari veya AKI olarak da bilinir), glomerüler filtrasyonda saptanan ani bir düsüstür (tipik olarak yaklasik 48 saat ila 1 hafta arasinda tespit edilir). Bu filtrasyon kapasitesi kaybi, normalde böbrek tarafindan atilan nitrojenli (üre ve kreatinin) ve nitrojensiz atik ürünlerin tutulmasina, idrar çikisinda azalmaya veya her ikisine birden yol açar. ARF'nin hastane yatislarinin yaklasik % 5'ini, kardiyopulmoner baypas cerrahilerinin % 4-15'ini ve yogun bakim basvurularinin % 'unu komplike hale getirdigi bildirilmistir. ARF neden sonuç bakimindan prerenal, intrinsik renal veya postrenal olarak kategorize edilir. Intrinsik böbrek hastaligi ayrica glomerüler, tübüler, interstisyel ve vasküler anomaliler olarak ayrilabilir. ARF'nin baslica nedenleri, Merck Manual, 17th ed tarif edilmektedir: ., Bölüm 222'den uyarlanmis olan asagidaki tabloda Risk Faktörleri Prerenal ECF hacim tükenmesi Asiri diürez, kanama, GI kayiplari, ekstravasküler bosluga (assit, peritonit, pankreatit veya yaniklara zarlarinin kaybi, böbrek tuzu ve su kaybi durumlari intravasküler sivi kaybi, deri ve mukus Düsük kardiyak çikti Kardiyomiyopati, MI, kardiyak tamponad, pulmoner emboli, pulmoner hipertansiyon, pozitif basinçli mekanik ventilasyon Septik sok, karaciger yetmezligi, antihipertansif Renal vasküler direnç artisi NSAlD'Ier, siklosporinler, takrolimus, hiperkalsemi, anafilaksi, anestetikler, renal arter tikanikligi, renal ven trombozu, sepsis, hepatorenal sendrom Azalmis efferent arteriyolar tonu Akut t'L'ib'L'iler hasar (özellikle bilateral renal arter . . __ i __ ACE inhibitorleri veya aniiyotensin II reseptor stenozu olan hastalarda azalmis __ glomeruler transkapiller basinçtan azalan GFR'ye yol açar) Intrinsik Renal iskemi (uzamis veya siddetli prerenal durum): cerrahi, hemoraji, arteriyel veya venöz tikaniklik; Risk Faktörleri Prerenal Toksinler: NSAID'Ier, siklosporinler, takrolimus, aminoglikozitler, foskarnet, etilen glikol, hemoglobin, miyoglobin, ifosfamid, agir metaller, metotreksat, radyoopak kontrast ajanlar, streptozotosin Akut glomerülonefrit ANCA ile iliskili: Kresentik glomerülonefrit, poliarteritis nodoza, Wegener granülomatozu; Anti- GBM glomerülonefrit: Goodpasture sendromu; immün-kompleks: Lupus glomer'ülonefrit, postenfeksiyöz glomerülonefrit, kriyoglobulinemik glomer'ülonefrit Akut tubulointerstisyel nefrit Ilaç reaksiyonu (örnegin, ß-Iaktamlar, NSAID'Ier, sülfonamidler, siprofloksasin, tiyazid diüretikler, furosemid, fenitoin, allopurinol, piyelonefrit, papiller nekroz Akut vasküler nefropati Vaskülit, malign hipertansiyon, trombotik mikroanjiyopatiler, skleroderma, ateromembolizm Infiltratif hastaliklar Lenfom, sarkoidoz, lösemi Postrenal Tüb'üler presipitasyon Urik asit (tümör Iizizi), sülfonamidler, triamteren, asiklovir, indinavir, metotreksat, etilen glikol Risk Faktörleri Tür Risk Faktörleri Prerenal yutma, miyelom proteini, miyoglobin Intrinsik: Böbrek tasi (calculi), pihtilar, kabuklasmis renal doku, mantar topu, ödem, malignite, konjenital Ureteral tikanma defektler; Ekstrinsik: Malignite, retroperitoneal fibroz, cerrahi sirasinda ya da yüksek etki hasarinda üreteral travma Mekanik: Benign prostat hiperplazisi, prostat kanseri, mesane kanseri, üretral striktürler, fimozis, Mesane tikanmasi parafimoz, üretral kapaklar, tikali kalici üriner kateter; Nörojenik: Antikolinerjik ilaçlar, üst veya alt motor nöron lezyonu iskemik ARF durumunda, hastaligin seyri dört faza bölünebilir. Saatler ila günler süren bir baslangiç fazinda, böbregin azaltilmis perfüzyonu hasarina dönüsmektedir.

Glomerüler ultrafiltrasyon azalir, tübül içerisindeki kalintilara bagli olarak filtratin akisi azalir ve hasarli epitelyum içerisinden filtratin geri sizmasi meydana gelir. Böbrek hasarina böbrek reperfüzyonu ile bu faz sirasinda aracilik edilebilir. Baslatmanin ardindan bir uzatma fazi gelir ve bu faz iskemik hasar ve inflamasyonun devam etmesi ile karakterize edilir ve endotelyal hasar ve vasküler tikanma gelisebilir. 1 ila 2 hafta süren bakim fazi sirasinda, renal hücre hasari olusur ve glomerüler filtrasyon ve idrar çikisi minimum seviyeye ulasir. Bunun ardindan renal epitelyumun onarildigi ve GFR'nin yavas yavas iyilestigi bir iyilesme fazi gelebilir. Buna ragmen, ARF'Ii hastalarin hayatta kalma orani % 60'a kadar düsük olabilir.

Radyokontrast ajanlari (ayrica kontrast ortam olarak da adlandirilir) ve siklosporin gibi diger nefrotoksinlerden, antibiyotiklerden, örnegin aminoglikozitler ve antikanser ilaçlari, örnegin sisplatinden kaynaklanan akut böbrek hasari birkaç gün ila bir haftalik bir süre içinde kendini gösterir. Kontrast kaynakli nefropatinin (radyokontrast ajanlarin neden oldugu AKI olan CIN) intrarenal vazokonstriksiyondan (iskemik hasara yol açar) ve renal tübüler epitelyal hücrelere dogrudan toksik olan reaktif oksijen türlerinin olusmasindan kaynaklandigi düsünülmektedir. CIN klasik olarak kan üre azotu ve serum kreatininde akut (baslangici 24-48 saat) ancak tersine çevrilebilir (tepe noktasi 3-5 gün, rezolüsyon 1 hafta içinde) bir artis sunar.

AKI'nin tanimlanmasi ve saptanmasi için yaygin olarak bildirilen bir kriter, serum kreatinin ani bir sekilde yükselmesidir (tipik olarak yaklasik 2-7 gün içinde veya bir hastanede yatis süresi içinde). AKI'yi tanimlamak ve saptamak için serum kreatinin yükseltmesinin kullanimi iyi belirlenmis olmasina ragmen, serum kreatinin yükselme siddetinin ve AKI'yi tanimlamak için bunun ölçüldügü sürenin uzunlugu yayinlar arasinda önemli ölçüde degismektedir. Geleneksel olarak, AKl'yi tanimlamak için serum mg/dL'Iik bir degerin üzerine olan artislar ve diger tanimlar kullanilmistir. Bununla birlikte, son zamanlardaki egilim AKI'yi tanimlamak için daha küçük serum kreatinin artislarinin kullanimi olmustur. Serum kreatinin artisi, AKI ve iliskili saglik riskleri arasindaki iliski tarif edildigi gibi, akut kötülesen böbrek fonksiyonu (AKI) ve artan ölüm riski ve diger zararli sonuçlarin serum kreatinindeki çok küçük artislarla iliskili oldugu bilinmektedir. Bu artislar nispi (yüzde) veya nominal bir deger olarak belirlenebilir. Serum kreatininde hasar öncesi degerden % 20'ye kadar küçük düzeyde bagil artislar bildirilmis olup, akut olarak kötüye giden renal fonksiyonu (AKI) ve artan saglik riskini gösterir, ancak AKl ve artan saglik riski için daha yaygin olarak bildirilen bagil artis en az % 25'tir. Kötülesen böbrek fonksiyonunu ve artan ölüm riskini göstermek için 0.3 mg/dL, 0.2 mg/dL veya hatta 0.1 mg/dL gibi nominal artislar bildirilmistir. Serum kreatininin bu esik degerlere yükselmesi için çesitli zaman periyotlari, örnegin 2 gün, 3 gün, 7 gün veya hastanin hastanede veya yogun bakim ünitesinde oldugu zaman olarak tanimlanan degisken bir periyot da AKI'yi tanimlamak için kullanilmistir. Bu çalismalar, kötülesen böbrek fonksiyonu veya AKI için belirli bir esik serum kreatinin artisi (veya yükselme için zaman periyodu) olmadigini, daha ziyade serum kreatinin yükselme siddetini artmasi ile birlikte sürekli bir risk artisi oldugunu göstermektedir. kreatininindeki hem artislari hem de azalmalari arastirmistir. Kalp cerrahisi sonrasi serum kreatinin düzeylerinde -O.1 ila -O.3 mg/dL arasinda hafif düsüs gösteren hastalar en düsük mortalite oranina sahip olmustur. Serum kreatinininde daha büyük bir düsüs (- 0.4 mg/dL'ye esit veya daha fazla) veya serum kreatinininde herhangi bir artis gösteren hastalar daha büyük bir mortalite oranina sahip olmustur. Bu bulgular, yazarlarin böbrek fonksiyonlarinda çok küçük degisikliklerin bile (cerrahiden sonra 48 saat içinde küçük kreatinin degisiklikleri ile saptandigi üzere) hastanin sonuçlarini Ciddi sekilde etkiledigine karar vermesine neden olmustur. Klinik çalismalarda ve klinik pratikte AKI'yi tanimlamak için serum kreatinin kullanimi için birlestirilmis bir siniflandirma sistemi üzerinde bir hastalarini katmanlastirmak için asagidaki siniflandirmalari önermektedir: boyunca pmoI/I olmus (>44 düzeyinde bir artisla) veya 24 saat boyunca idrar çikisi 0.3 ml/kg/saatin altinda olmus veya en az 12 saat boyunca anüri olmus; Ve iki klinik sonuç dahil edilmistir: Bu kriterlere, böbrek durumunu siniflandirmak için yararli bir klinik araç saglayan RIFLE dogrulanmis olan tekbiçimli bir AKI tanimi saglar. hastalarinin siniflandirmalarini katmanlastirmak için, RIFLE'dan modifiye ederek asagidaki benzer siniflandirmalari saglamistir: referans hattina göre % 150'den büyük veya esit (1.5 kat) artis VEYA 6 saatten uzun bir süre boyunca saatte 0.5 mL/kd'dan az idrar çikisi; VEYA 12 saatten uzun süre boyunca saatte 0.5 mL/kg'dan az idrar çikisi; VEYA serum kreatinin 2 354 umol/L ve bununla birlikte en az 44 umoI/L'Iik bir akut artis VEYA 24 saat boyunca saatte 0.3 mL/kd'dan az idrar çikisi veya 12 saat boyunca anüri.

The CIN Consensus Working Panel (McCollough ve ark., Rev Cardiovasc Med. tanimlamak için serum kreatininde % 25'lik bir artisi kullanir.Her ne kadar çesitli gruplar AKl'yi saptamak için serum kreatinin kullanimina yönelik biraz farkli kriterler sunsa da, ortak fikir serum kreatinindeki küçük degisikliklerin, örnegin 0.3 mg/dL veya % 25 düzeyindeki degisikliklerin AKl'yi (kötülesen böbrek fonksiyonu) saptamada yeterli oldugu ve serum kreatinin degisikligi miktarinin AKl'nin ciddiyetinin ve mortalite riskinin bir göstergesi oldugu yönündedir.

Serum kreatininin belirli bir süre boyunca seri olarak ölçülmesi, AKI'yi saptamak ve teshis etmek için kabul edilen bir yöntem olmakla birlikte ve AKl hastalarini degerlendirmek için en önemli araçlardan biri olarak kabul edilmekle birlikte, serum kreatinin genellikle AKI hastalarinin teshisi, degerlendirilmesi ve izlenmesinde bazi kisitlamalara sahip oldugu düsünülmektedir. Serum kreatininin, AKI için tanisal olarak kabul edilen degerlere (örn., 0.3 mg/dL veya % 25 artis) yükselme süresi, kullanilan tanima göre 48 saat veya daha uzun olabilir. AKl'da hücresel hasar, birkaç saat içinde ortaya çikabileceginden, 48 saat ya da daha uzun bir sürede tespit edilen serum kreatinin yükselmeleri, hasarin geç bir göstergesi olabilir ve dolayisiyla yalnizca serum kreatinine güvenmek AKI teshisini geciktirebilir. Dahasi, serum kreatinin, tam böbrek durumunun iyi bir göstergesi degildir ve böbrek fonksiyonu hizla degistiginde en akut AKI fazlari sirasinda tedavi gerekir. AKI'li bazi hastalar tamamen iyilesecek olup, bazilari diyalize (kisa veya uzun süreli) ihtiyaç duyacak ve bazilari öl'L'im, majör kardiyak olaylar ve kronik böbrek hastaligi gibi diger zararli sonuçlarla karsilasacaktir. Serum kreatinin filtrasyon hizinin bir göstergesi oldugundan dolayi, AKI nedenleri arasindaki (pre-renal, intrinsik renal, post-renal obstrüksiyon, ateroembolik vb.) veya intrinsik böbrek hastaliginda hasar kategorisi veya yeri (örnegin, tüb'uler, glomer'üler veya interstisyal kökenli) arasindaki farki göstermez. Idrar çikisi benzer sekilde sinirli bir gösterge olup, bunlarin bilinmesi AKl'li hastalarin yönetiminde ve tedavisinde hayati öneme sahip olabilir.

Bu kisitlamalar, özellikle erken ve subklinik asamalarda ve böbreklerin iyilesmesi ve onarilmasinin gerçeklesebilecegi sonraki asamalarda AKI'nin saptanmasi ve degerlendirilmesi için daha iyi yöntemlerin gerekliliginin altini çizmektedir. Ayrica, bir AKI riski tasiyan hastalari daha iyi tanimlamak için bir ihtiyaç vardir.

BULUSUN KISA 'OZETI Mevcut bulusun bir amaci bir hastada böbrek fonksiyonunun degerlendirilmesi için metotlar ve bilesimlerin saglanmasidir. Burada tarif edilen sekilde, TIMP2 ve lGFBP7'nin ölçülen idrar konsantrasyonlarinin ölçülen bir idrar çikisi ile birlikte belirlenmesini ve istege bagli olarak, bir serum kreatinin konsantrasyonunun korelasyonunu içerir ve böbrek fonksiyonunda bir hasar, böbrek fonksiyonunda azalma ve/ veya akut böbrek yetmezligi (ayrica akut böbrek hasari olarak da adlandirilir) olan veya geçirme riski olan hastalarda teshis, prognoz, risk siniflandirmasi, evreleme, izleme, siniflandirma ve baska teshis ve tedavi rejimlerinin belirlenmesi amaciyla kullanilabilir. Tercih edilen kombinasyonlar arasinda idrar TIMP2 x idrar lGFBP7 / idrar çikisi; Idrar TlMP2 x Idrar Mevcut bulusun böbrek hasari isaretleyicileri tek baslarina veya çoklu sayida böbrek hasari isaretleyicileri içeren gruplar halinde, risk siniflandirmasi (yani, gelecekte böbrek fonksiyonu hasari olasiligi olan, böbrek fonksiyonunda azalma olasiligi olan, ARF'ye ilerleme olasiligi olan, böbrek fonksiyonunda gelisme olasiligi olan hastalarin tanimlanmasi); mevcut bir hastaligin teshisi (yani, böbrek fonksiyonunda bir hasar geçirmis olan, böbrek fonksiyonunda azalma görülmüs olan, ARF'ye ilerlemis olan vb. hastalarin tanimlanmasi); böbrek fonksiyonundaki bozulma veya iyilesmelerin izlenmesi; ve gelecekteki bir tibbi sonucun, örnegin böbrek fonksiyonundaki bir gelisme veya kötüye gitmenin, artan veya azalan mortalite riskinin, bir hastanin böbrek replasman terapisi gerektirme riskinin artmasi veya azalmasinin (yani, hemodiyaliz, peritoneal diyaliz, hemofiltrasyon ve/ veya renal transplantasyon), bir hastanin bir böbrek fonksiyon hasarindan iyilesmesindeki riskinin artmasi veya azalmasinin, bir hastanin ARF'den iyilesmesindeki riskinin artmasi veya azalmasinin, bir hastanin son evre böbrek hastaligina ilerlemesindeki riskinin artmasi veya azalmasinin, bir hastanin kronik böbrek yetmezligine ilerlemesindeki riskinin artmasi veya azalmasinin, bir hastanin böbrek nakli reddi yasama riskinin artmasi veya azalmasinin vb. öngörülmesi amaciyla kullanilabilir.

Birinci bir yönüyle, mevcut bulus bir hastada böbrek durumunu degerlendirmeye yönelik metotlarla ilgilidir. Bu metotlar TIMP2 ve IGFBP7'nin ölçülen idrar konsantrasyonlarinin ölçülen bir idrar çikisi ile birlikte belirlenmesini ve istege bagli olarak, sonuçlari hastanin böbrek durumu ile korele edilen bir serum kreatinin konsantrasyonunu içerir. Böbrek durumuna iliskin bu korelasyon, test sonuçlarinin burada tarif edildigi gibi bir veya daha fazla risk katmanlamasi, teshisi, prognozu, evrelendirilmesi, siniflandirilmasi ve izlenmesi ile iliskili olabilir. Dolayisiyla, mevcut bulus, böbrek hasarinin degerlendirilmesi için mevcut bulusun bir veya daha fazla böbrek hasari isaretleyicisini kullanmaktadir.

Belirli uygulamalarda, burada tarif edilen böbrek durumunun degerlendirilmesine yönelik metotlar hastanin risk siniflandirmasi için metotlardir; yani hastanin böbrek durumundaki bir ya da daha fazla gelecekteki degisiklik için bir olasilik atarlar. Tercih edilen risk siniflandirmasi uygulamalarinda, bu metotlar, bir hastanin böbrek fonksiyonunda gelecekte ortaya çikabilecek bir hasar riskini belirleyerek, tahlil sonucunu/sonuçlarini tek bir “risk degeri" ile birlestirir ve bu da böbrek fonksiyonunda gelecekte ortaya çikabilecek böyle bir hasar olasiligi ile korele edilir. Elde edilen risk degeri tercihen bir "pozitif giden" böbrek hasari isaretleyicisi olup, burada ölçülen konsantrasyon bir esik degerin 'üzerinde oldugunda, ölçülen konsantrasyonun esik degerin altinda oldugu zaman atanan bir olasiliga göre hastaya, böbrek fonksiyonunda artan bir gelecekte hasar geçirme olasiligi atanir. Diger tercih edilen risk siniflandirmasi uygulamalarinda, bu metotlar bir hastanin gelecekte böbrek fonksiyonunda azalma riskinin belirlenmesini, bir hastanin gelecekte böbrek fonksiyonunda bir gelisme olasiliginin belirlenmesini, bir hastanin ARF'ye ilerleme riskinin belirlenmesini ve/ veya bir hastanin çikis riskinin belirlenmesini içerir. Bu gibi risk siniflandirmasi uygulamalarinda, tercihen, atanan olasilik veya risk, ilgilenilen bir olayin, vücut sivisi numunesinin hastadan elde edildigi süreden sonra 180 gün içinde meydana gelme ihtimalinin az veya çok olmasidir. Ozellikle tercih edilen uygulamalarda, atanan olasilik veya risk daha kisa bir zaman zarfi içinde meydana gelen iliskin bir daha az olabilir. Hastadan vücut sivisi numunesinin alindigi 0 zamanindaki risk mevcut durumun teshisi ile esdegerdir. Tercih edilen risk degerleri idrar TIMP2 x idrar IGFBPT / idrar çikisi; idrar TIMP2 x idrar IGFBP7 x serum kreatinin / idrar çikisi olarak hesaplanir.

Tercih edilen risk katmanlandirma uygulamalarinda, hasta, prerenal, intrinsik böbrek veya postrenal ARF için bilinen bir veya daha fazla risk faktörünün önceden varolus durumuna dayanan risk siniflandirmasi bakimindan seçilir. Örnegin, bir majör vasküler cerrahi, koroner arter baypas veya diger kardiyak cerrahi geçiren veya geçirmis olan bir hasta; önceden mevcut olan konjestif kalp yetmezligi, preeklampsi, eklampsi, diabetes mellitus, hipertansiyon, koroner arter hastaligi, protein'üri, böbrek yetmezligi, normal araligin altinda glomer'i'iler filtrasyon, siroz, normal araligin 'üzerinde serum kreatinin, ya da septisemisi olan bir hasta; veya NSAID'Ier, siklosporinler, takrolimus, aminoglikozitler, foskarnet, etilen glikol, hemoglobin, miyoglobin, ifosfamid, agir metaller, metotreksat, radyoopak kontrast ajanlar veya streptozotosine maruz kalmis olan bir hasta, burada tarif edilen metotlara göre izleme riskleri için tercih edilen hastalardir. Bu liste sinirlayici degildir. Bu baglamda "önceden varolma" ile, vücut sivisi numunesinin hastadan alindigi zamanda risk faktörün'un mevcut oldugu kastedilmektedir. Ozellikle tercih edilen uygulamalarda, bir hasta, böbrek fonksiyonuna, azalmis böbrek fonksiyonuna veya ARF'ye ait mevcut bir hasar teshisine dayanan risk katmanlastirmasi için seçilir.

Tercih edilen teshis uygulamalarinda, bu metotlar, deney sonuçlarini tek bir “teshis degeriyle" birlestirerek ve ardindan bunu belirli bir teshis olasiligi ile korele ederek bir hastanin mevcut böbrek fonksiyonunun belirlenmesini içerir. Elde edilen teshis degeri tercihen bir "pozitif giden" böbrek hasari isaretleyicisi olup, burada ölçülen konsantrasyon bir esik degerin üzerinde oldugunda, ölçülen konsantrasyonun esik degerin altinda oldugu zaman atanan bir olasiliga göre hastaya, artan bir teshis olasiligi atanir. Tercih edilen teshis uygulamalarinda, bu metotlar böbrek fonksiyonunda bir hasarin meydana gelip gelmediginin teshis edilmesini, böbrek fonksiyonunda azalmanin meydana gelip gelmediginin teshis edilmesini, ARF'nin meydana gelip gelmediginin teshis edilmesini, bir hastanin böbrek replasman terapisi ihtiyaci oldugunun teshis edilmesini ve/ veya bir hastanin böbrek nakli ihtiyaci oldugunun teshis edilmesini içerir.

Tercih edilen teshis degerleri idrar TIMP2 x idrar IGFBP7 / idrar çikisi; idrar TlMP2 x idrar lGFBP7 x serum kreatinin / idrar çikisi olarak hesaplanir.

Yine baska uygulamalarda, burada tarif edilen böbrek durumunun degerlendirilmesine yönelik metotlar hastada bir böbrek hasarinin izlenmesine yönelik metotlar olup; diger bir deyisle, bir böbrek fonksiyonu hasari, böbrek fonksiyonunda azalma veya ARF geçirmis olan bir hastada böbrek fonksiyonunun gelistiginin veya kötüye gittiginin degerlendirilmesine yöneliktir. Tercih edilen izleme uygulamalarinda, bu metotlar, deney sonuçlarini tek bir "izleme degeriyle" birlestirerek ve ardindan bunu belirli bir klinik sonuç olasiligi ile korele ederek bir hastanin mevcut böbrek fonksiyonunun belirlenmesini içerir.

Elde edilen izleme degeri tercihen bir "pozitif giden" böbrek hasari isaretleyicisi olup, burada ölçülen konsantrasyon bir esik degerin üzerinde oldugunda, ölçülen konsantrasyonun esik degerin altinda oldugu zaman atanan bir olasiliga göre hastaya, azalan bir gelisme olasiligi atanir. Tercih edilen izleme degerleri idrar TIMP2 x idrar hesaplanir.

Tercih edilen izleme uygulamalarinda, bu metotlar böbrek fonksiyonu azalmis olan bir hastadaki böbrek durumunun izlenmesini içerir ve deney sonucu/sonuçlari hastanin böbrek durumunda bir degisikligin meydana gelmesi veya meydana gelmemesi ile korele edilir. Yine baska tercih edilen izleme uygulamalarinda, bu metotlar akut böbrek yetmezligi olan bir hastadaki böbrek durumunun izlenmesini içerir ve deney sonucu/sonuçlari hastanin böbrek durumunda bir degisikligin meydana gelmesi veya meydana gelmemesi ile korele edilir. Diger ilave tercih edilen izleme uygulamalarinda, bu metotlar, prerenal, intrinsik renal veya postrenal ARF için bir ya da daha fazla bilinen risk faktörün'un önceden bulunmasindan kaynakli olarak böbrek fonksiyonunda bir hasar riski olan bir hastada böbrek durumunun izlenmesini içerir ve deney sonuçlari hastada böbrek durumunda bir degisimin meydana gelmesi veya meydana gelmemesi ile korele Yine baska uygulamalarda, burada tarif edilen böbrek durumunu degerlendirmeye yönelik metotlar bir hastada böbrek hasarinin siniflandirilmasina yönelik metotlar olup; diger bir deyisle, bir hastadaki bir böbrek hasarinin prerenal, intrinsik renal veya postrenal oldugunun belirlenmesi; ve/ veya bu siniflarin ayrica örnegin akut tübüler hasar, akut glomerülonefrit, akut tübülointerstisyel nefrit, akut vasküler nefropati veya infiltratif hastalik gibi alt siniflara bölünmesi; ve/ veya bir hastanin belirli bir RlFLE asamasina ilerleyip ilerlemeyecegine dair bir olasiligin atanmasidir. Tercih edilen siniflandirma uygulamalarinda, bu metotlar bir hastadaki bir böbrek hasarinin prerenal, intrinsik renal veya postrenal oldugunun belirlenmesini; ve/ veya bu siniflarin ayrica örnegin akut tübüler hasar, akut glomerülonefrit, akut tübülointerstisyel nefrit, akut vasküler nefropati veya infiltratif hastalik gibi alt siniflara bölünmesini; ve/ veya bir hastanin belirli bir RlFLE asamasina ilerleyip ilerlemeyecegine dair bir olasiligin atanmasini içerir ve deney sonuçlari hastanin hasar siniflandirmasi ile korele edilir.

Ornegin, ölçülen konsantrasyon bir esik deger ile karsilastirilabilir ve ölçülen konsantrasyon esik degerin üzerinde oldugunda belirli bir siniflandirma atanir; veya alternatif olarak, ölçülen konsantrasyon esik degerin altinda oldugunda hastaya farkli bir siniflandirma atanabilir.

Teknikte uzman bir kisi tarafindan, bu yöntemlerde kullanilmak üzere istenen bir esik degerine ulasmak için çesitli yöntemler kullanilabilir. Ornegin, esik degeri, normal temsil eden bir konsantrasyonun seçilmesiyle normal deneklerin bir popülasyonundan belirlenebilir. Alternatif olarak, esik deger bir "hastaligi olan" denek popülasyonundan, örn., bir hasari bulunan veya bir hasara yatkinligi olan (örn., ARF veya diger baska klinik sonuca, örn. ölüm, diyaliz, renal transplantasyon vb. ilerleme) bir popülasyondan, bu tür persentilinin seçilmesiyle belirlenebilir. Baska bir alternatifte, esik degeri ayni denekte bir böbrek hasari isaretçisinin bir önceki ölçümünden belirlenebilir; yani, hastadaki bir böbrek hasari isaretleyici seviyesindeki zamansal bir degisim, hastaya risk atanmasi için kullanilabilir.

Bununla birlikte, yukaridaki tartisma, mevcut bulusun böbrek hasari belirleyicilerinin mukabil bireysel esikler ile karsilastirilmasi gerektigi anlamina gelmez. Analiz sonuçlarini birlestirmek için yöntemler çok degiskenli lojistik regresyon, Ioglinear modelleme, nöral ag analizi, n-of-m analizi, karar agaci analizi, belirteçlerin oranlarinin hesaplanmasi, vb. içerir. Bu liste sinirlayici degildir. Bu yöntemlerde, tek tek belirteçlerin bir araya getirilmesiyle belirlenen bir bilesik sonuç, kendisi bir isaretçiymis gibi muamele edilebilir; yani, bireysel belirteçler için burada tarif edilen kompozit sonuç için bir esik ve bu esige kiyasla bireysel bir hasta için kompozit sonuç belirlenebilir.

Belirli bir testin iki popülasyonu ayirt etme yetenegi, ROC analizi kullanilarak olusturulabilir. Ornegin, böbrek durumunda gelecekte bir ya da daha fazla degisiklige yatkin olan bir "birinci" alt popülasyondan olusturulan ROC egrileri ve bu sekilde yatkinligi olmayan bir "ikinci" alt popülasyon bir ROC egrisinin hesaplanmasi için kullanilabilir ve bu egrinin altindaki alan testin kalitesinin bir ölçümünü saglar. Tercihen, burada tarif edilen testler provide 0.5'ten fazla, tercihen en az 0.6, daha çok tercih edilen biçimde en az 0.7, yine daha çok tercih edilen biçimde en az 0.8, daha da çok tercih edilen biçimde en az 0.9 ve en çok tercih edilen biçimde en az 0.95 düzeyinde bir ROC egri alani saglar.

Belirli durumlarda, bir ya da daha fazla böbrek hasari isaretleyicisinin veya bu isaretleyicilerin bir kompozitinin ölçülen konsantrasyonu sürekli degiskenler olarak görülebilir. Ornegin, herhangi bir belirli konsantrasyon, hasta için böbrek fonksiyonunda bir gelecekteki azalma, bir hasar olusumu, bir siniflandirma, vb. karsilik gelen bir olasiliga dönüstürülebilir. Yine bir baska alternatifte, bir hasta popülasyonunu örnegin bir siniflandirmada vb. gelecekte bir ya da daha fazla degisiklige yatkin olan) ve bu sekilde yatkinligi olmayan bir "ikinci" ait popülasyonu ayirmak için kabul edilebilir bir spesifiklik ve hassasiyet düzeyi saglayabilen bir esik bulunur. Bu birinci ve ikinci popülasyonu asagidaki test hassasiyeti ölçülerinden bir ya da daha fazlasi ile ayirmak üzere bir esik degeri seçilir: 1'den büyük, tercihen en az yaklasik 2 ya da daha fazla ya da yaklasik 0.5 ya da daha az, daha çok tercih edilen biçimde en az yaklasik 3 ya da daha fazla ya da yaklasik 0.33 ya da daha az, yine daha çok tercih edilen biçimde en az yaklasik 4 ya da daha fazla ya da yaklasik 0.25 ya da daha az, daha da çok tercih edilen biçimde en az yaklasik 5 ya da daha fazla ya da yaklasik 0.2 ya da daha az, ve en çok tercih edilen biçimde en az yaklasik 10 ya da daha fazla ya da yaklasik 0.1 ya da daha az düzeyinde bir göreceli olasiliklar orani; 0.5'ten büyük, tercihen en az yaklasik 0.6, daha çok tercih edilen biçimde en az yaklasik 0.7, yine daha çok tercih edilen biçimde en az yaklasik 0.8, daha da çok tercih edilen biçimde en az yaklasik 0.9 ve en çok tercih edilen biçimde en az yaklasik 0.95 düzeyinde bir spesifiklik ve bununla iliskili 0.2'den büyük, tercihen yaklasik 0.3'ten büyük, daha çok tercih edilen biçimde yaklasik 0.4'ten büyük, yine daha çok tercih edilen biçimde en az yaklasik 0.5, daha da çok tercih edilen biçimde yaklasik 0.6, yine daha çok tercih edilen biçimde yaklasik 0.7'ten büyük, yine daha çok tercih edilen biçimde yaklasik 0.8'den büyük, daha çok tercih edilen biçimde yaklasik 0.9'dan büyük ve en çok tercih edilen biçimde yaklasik 0.95'ten büyük bir hassasiyet; 0.5'ten büyük, tercihen en az yaklasik 0.6, daha çok tercih edilen biçimde en az yaklasik 0.7, yine daha çok tercih edilen biçimde en az yaklasik 0.8, daha da çok tercih edilen biçimde en az yaklasik 0.9 ve en çok tercih edilen biçimde en az yaklasik 0.95 düzeyinde bir hassasiyet ve bununla iliskili olarak 0.2'den büyük, tercihen yaklasik 0.3'ten büyük, daha çok tercih edilen biçimde yaklasik 0.4'ten büyük, yine daha çok tercih edilen biçimde en az yaklasik 0.5, daha da çok tercih edilen biçimde yaklasik 0.6, yine daha çok tercih edilen biçimde yaklasik 0.7'den büyük, yine daha çok tercih edilen biçimde yaklasik 0.8'ten büyük, daha çok tercih edilen biçimde yaklasik 0.9'dan büyük ve en çok tercih edilen biçimde yaklasik 0.95'ten büyük bir spesifiklik; en az yaklasik % 75 hassasiyet ve bununla birlikte en az yaklasik % 75 spesifiklik; 1'den fazla, en az yaklasik 2, daha çok tercih edilen biçimde en az yaklasik 3, yine daha çok tercih edilen biçimde en az yaklasik 5 ve en çok tercih edilen biçimde en az yaklasik düzeyinde bir pozitif olasilik orani (hassasiyet/(1-spesifiklik) olarak hesaplanir); ya da 1'den az ya da yaklasik 0.5'ten küçük veya esit, daha çok tercih edilen biçimde yaklasik 0.3'ten küçük veya esit ve en çok tercih edilen biçimde yaklasik 0.1'den küçük veya esit bir negatif olasilik orani ((1-hassasiyet)/spesifiklik olarak hesaplanir).

Yukaridaki ölçümlerin baglaminda "yaklasik" terimi belirli bir ölçümün +/-% 5'ini belirtir.

Bir denekte böbrek durumunu degerlendirmek için çoklu esikler de kullanilabilir. Ornegin, böbrek durumunda, bir hasar meydana gelisinde, bir siniflandirmada vb. gelecekte bir ya da daha fazla degisiklige yatkin olan bir "birinci" alt popülasyon ve bu sekilde yatkinligi olmayan bir "ikinci" ait popülasyon tek bir grup halinde birlestirilebilir. Bu grup daha sonra üç veya daha fazla esit parçaya bölünür (altbölümlerin sayisina bagli olarak üçlüler, dörtlüler, besliler vb. olarak bilinir). Bir göreceli olasiliklar orani hastalara hangi alt bölüme düstüklerine bagli olarak atanir. Bir tersiyer düsünülürse, en düsük veya en yüksek tersiyer, diger alt bölümlerin karsilastirilmasi için bir referans olarak kullanilabilir.

Bu referans alt bölümüne göreceli olasiliklar orani 1 olarak atanir. Ikinci tersiyere, bu birinci tersiyere göre bir göreceli olasiliklar orani atanir. Yani, ikinci tersiyerdeki bir kisi birinci tersiyerdeki bir kisiye kiyasla böbrek durumunda bir ya da daha fazla degisiklik geçirme bakimindan 3 kat daha fazla olasiliga sahiptir. Uçüncü tersiyere de, birinci tersiyere göre bir göreceli olasiliklar orani atanir.

Belirli uygulamalarda, deney metodu bir bagisiklik deneyidir. Bu tür deneylerde kullanima yönelik antikorlar spesifik olarak iliskin bir tam boy böbrek hasari isaretleyicisine baglanir ve ayrica bununla "iliskili" olan bir ya da daha fazla polipeptide baglanmakta olup, bu terim de asagida tarif edilecektir. Çok sayida bagisiklik deneyi formati teknikte uzman kisiler tarafindan bilinir. Tercih edilen vücut sivisi numuneleri idrar, kan, serum, tükürük, gözyasi ve plazmadan olusan grup içinden seçilir. Burada tarif edilen sekilde membran proteinleri olan böbrek hasari isaretleyicilerinde tercih edilen deneyler bunlarin çözünür biçimlerini saptar.

Yukaridaki yöntem adimlari, burada tarif edilen yöntemlerde böbrek hasari isaretleyicisi deney sonucunun / sonuçlarinin izole edildigi anlamina gelecek sekilde yorumlanmamalidir. Daha ziyade, burada açiklanan yöntemlere ek degiskenler veya baska klinik isaretler dahil edilebilir. Örnegin, bir risk siniflandirmasi, tanilayici, siniflandirma, izleme vb. metodu deney sonuçlarini asagidakilerin arasindan seçilen hasta için Ölçülen bir ya da daha fazla degiskenle birlestirebilir: demografik bilgiler (örn., agirlikça %, cinsiyet, yas, irk), tibbi geçmis (örn., aile geçmisi, cerrahi türü, önceden varolan hastalik, örnegin anevrizma, konjestif kalp yetmezligi, preeklampsi, eklampsi, diabetes mellitus, hipertansiyon, koroner arter hastaligi, proteinüri, böbrek yetmezligi ya da septisemi, toksin maruziyeti türü, örnegin NSAID'Ier, siklosporinler, takrolimus, aminoglikozitler, foskarnet, etilen glikol, hemoglobin, miyoglobin, ifosfamit, agir metaller, metotreksat, radyoopak kontrast ajanlar ya da streptozotosin), klinik degiskenler (örn., kan basinci, sicaklik, terleme orani), risk puanlari (APACHE puani, PREDICT puani, UA/NSTEMI için TIMI Risk Puani, Framingham Risk Puani), Thakar ve ark. risk puanlari 2005)), bir glomer'üler filtrasyon orani, bir tahmin edilen glomer'uler filtrasyon orani, bir idrar 'üretim orani, bir serum ya da plazma kreatinin konsantrasyonu, bir idrar kreatinin konsantrasyonu, bir fraksiyonel sodyum atilimi, bir idrar sodyum konsantrasyonu, bir idrar kreatinin bölü serum ya da plazma kreatinin orani, bir idrar özgül agirigi, bir idrar ozmolalitesi, bir idrar 'üre azotu bölü plazma 'üre azotu orani, bir plazma BUN bölü kreatinin orani, idrar sodyumu / (idrar kreatinini / plazma kreatinini) olarak hesaplanan bir böbrek yetmezligi indeksi, bir serum ya da plazma nötrofil jelatinaz (NGAL) konsantrasyonu, bir idrar NGAL konsantrasyonu, bir serum ya da plazma sistatin C konsantrasyonu, bir serum ya da plazma kardiyak troponin konsantrasyonu, bir serum ya da plazma NTproBNP konsantrasyonu, bir serum ya da plazma proBNP konsantrasyonu. Bir ya da daha fazla böbrek hasari isaretleyicisi deney sonucu ile birlestirilebilecek diger renal fonksiyon ölçümleri asagida ve Harrison's Principles of tarif edilmektedir.

Birden fazla isaretleyici (markör) ölçüldügünde, tek tek isaretleyiciler ayni zamanda elde edilen numunelerde ölçülebilir veya farkli (örnegin, bir önceki veya sonraki) zamanlarda elde edilen örneklerden belirlenebilir. Ayri ayri isaretleyiciler ayni veya farkli vücut sivisi örneklerinde de ölçülebilir. Örnegin, bir böbrek hasari isaretleyicisi bir serum veya plazma örneginde ölçülebilir ve bir baska idrar örneginde baska bir böbrek hasari isaretleyicisi ölçülebilir. Ek olarak, bir olasiligin atanmasi, bir ya da daha fazla ek degiskendeki geçici degisiklikler ile bireysel böbrek hasari isaretleyicisinin deney sonucunu birlestirebilir.

Ilgili çesitli yönlerde, mevcut bulus ayrica burada tarif edilen metotlarin gerçeklestirilmesi için cihazlara ve kitlere iliskindir. Uygun kitler, tarif edilen esik karsilastirmalarinin gerçeklestirilmesi için talimatlarla birlikte tarif edilen böbrek hasari isaretleyicilerinden en az biri için bir tahlil gerçeklestirmeye yetecek reaktifler içerir.

Belirli uygulamalarda, bu analizleri yapmak için reaktifler, bir analiz cihazinda saglanir ve bu tip deney cihazlari, böyle bir kit içerisinde yer alabilir. Tercih edilen reaktifler, bir veya daha fazla kati faz antikoru içerebilmekte olup, kati faz antikoru, kati destege baglanan hedeflenen biyolojik belirteç hedeflerini tespit eden antikoru içerir. Sandviç bagisiklik tahlilleri durumunda, bu gibi reaktifler ayrica bir veya daha fazla saptanabilir etiketli antikor içerebilmekte olup, saptanabilir etiketli antikor saptanabilir bir düzeyde amaçlanan biyogösterge hedeflerini saptayan antikor içerir. Bir deney cihazinin parçasi olarak saglanabilecek olan ilave istege bagli elemanlar buradan itibaren tarif edilecektir.

Saptanabilir etiketler kendileri saptanabilir olan molekülleri (örn., floresan parçalar, elektrokimyasal etiketler, elektrokimyasal lüminesans etiketleri, metal çelatlar, kolloidal metal parçaciklar vb.) ve ayni zamanda saptanabilir bir tepkime ürününün üretimiyle dolayli olarak saptanabilecek olan molekülleri (örn., Örnegin yabanturbu peroksidaz, alkalin fosfataz vb. enzimler) ya da kendisi saptanabilir olan bir spesifik baglanma molekülünün kullanimini (örn., ikinci bir antikora baglanan bir etiketli antikor, biyotin, digoksijenin, maltoz, oligohistidin, içerebilir.

Sinyal gelistirme elemanindan bir sinyalin üretilmesi, teknikte iyi bilinen çesitli optik, akustik ve elektrokimyasal yöntemler ve araçlar kullanilarak gerçeklestirilebilir. Algilama modlarina örnek olarak floresan, radyokimyasal tespit, yansitma, absorbans, amperometri, iletkenlik, empedans, interferometri, elipsometri vb. verilebilir. Bu yöntemlerin bazilarinda, kati faz antikoru, bir sinyalin üretilmesi için bir dönüstürücüye (örnegin, bir kirinim izgarasi, elektrokimyasal sensör, vb.) baglanirken, digerlerinde, uzamsal olarak kati faz antikorundan (örnegin, bir uyarici isik kaynagi ve bir optik detektör kullanan bir florometre) ayri olan bir dönüstürücü tarafindan bir sinyal üretilir.

Bu liste sinirlayici degildir. Antikor bazli biyosensörler, istege bagli olarak etiketlenmis bir moleküle olan ihtiyaci ortadan kaldiran analitlerin varligini veya miktarini belirlemek için de kullanilabilir.

BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Mevcut bulus, böbrek fonksiyonu hasari, böbrek fonksiyonu azalmasi ve/ veya böbrek yetmezligi geçiren veya geçirme riski olan hastalarda böbrek hasari isaretleyicilerinin ölçümü vasitasiyla teshis, diferansiyel teshis, risk siniflandirmasi, izleme, siniflandirma ve tedavi rejimlerinin belirlenmesine yönelik metotlar ve bilesimlerle ilgilidir. Çesitli uygulamalar, TIMP2 ve IGFBP7'nin ölçülen idrar konsantrasyonlarinin ölçülen bir idrar çikisi ile birlikte belirlenmesini ve istege bagli olarak, bir serum kreatinin konsantrasyonunun korelasyonunu içerir. Tercih edilen kombinasyonlar arasinda idrar TIMP2 x idrar IGFBP7 / idrar çikisi; Idrar TIMP2 x idrar IGFBP7 x serum kreatinin /idrar çikisi bulunur. Bu ifadelerde, "x" ve "I" operatörleri sirasiyla çarpma ve bölme oldugunu gösterir. Test sonuçlarinin/klinik indikasyonlarin birlestirilmesi için diger yöntemler, çok degiskenli lojistik regresyon, loglineer modelleme, nöral ag analizi, n-of-m analizi, karar agaci analizi, vb. içerir. Bu liste sinirlayici degildir.

Bu belgenin amaçlarina uygun olarak asagidaki tanimlar geçerlidir: Burada kullanildigi sekliyle "böbrek fonksiyonlarinda bir hasar" ifadesi böbrek fonksiyonunda aniden meydana gelen ölçülebilir bir azalmayi belirtir (örnegin, 14 gün içinde, tercihen 7 gün içinde, daha tercihen 72 saat içinde, daha da tercihen 48 saat içinde, daha da tercihen 24 saat içinde ve en çok tercihen 12 ila 18 saat içinde). Böyle bir hasar, örnegin, glomerüler filtrasyon hizinda veya tahmini GFR'de bir azalma, idrar çikisinda bir azalma, serum kreatinininde bir artis, serum sistatin C'deki bir artis, böbrek replasman tedavisine olan bir gereksinim vb. ile belirlenebilir. "Renal Fonksiyonda Iyilesme", bir böbrek fonksiyonu ölçüsünde meydana gelen ölçülebilir ani bir artistir (14 gün içinde, tercihen 7 gün içinde, daha tercihen 72 saat içinde ve daha da tercihen 48 saat içinde). GFR'nin ölçülmesi ve/ veya hesaplanmasi için tercih edilen yöntemler asagida açiklanmaktadir.

Burada kullanildigi sekliyle, "azalan böbrek fonksiyonu", böbrek fonksiyonunda aniden meydana gelen bir azalma olup (14 gün içinde, tercihen 7 gün içinde, daha tercihen 72 saat içinde ve daha da tercihen 48 saat içinde), serum kreatininde 0.1 mg/dL'den büyük veya esit (2 8.8 umoI/L) bir mutlak artis, serum kreatininde % 20'den büyük veya esit bir yüzde artis (referans hattindan 1.2 kat) veya idrar çikisinda bir azalma (saatte ile tanimlanir.

Burada kullanildigi sekliyle, "akut böbrek yetmezligi" veya "ARF", böbrek fonksiyonunda aniden meydana gelen bir azalma olup (14 gün içinde, tercihen 7 gün içinde, daha tercihen 72 saat içinde ve daha da tercihen 48 saat içinde), serum kreatininde 0.3 mg/dL'den büyük veya esit (2 26.4 umoI/L) bir mutlak artis, serum kreatininde % 50'den büyük veya esit bir yüzde artis (referans hattindan 1.5 kat) veya idrar çikisinda en az 6 saat boyunca bir azalma (saatte ile tanimlanir.

Bu terim "akut böbrek hasari" veya "AKI" ile es anlamlidir.

Burada kullanildigi sekliyle "Metalloproteinaz inhibitörü 2" veya "TIMP2" terimleri, Metalloproteinaz inhibitörü 2 öncülünden türetilen bir biyolojik numunede mevcut olan bir veya daha fazla polipeptide karsilik gelir. Insan öncülü dizisi (Swiss-Prot P asagidaki gibidir: lü 20 30 l: 50 60 HELALRTLRL ALGLLLLLTL LPPRSACCCS PUHFOQAFCH AHUVTPRERV SPHRUÜJGHD =û 80 &Ü :32 :10 IZC HHETTLCÜFI VPWDTLSTTQ ?HÜLHERÜQM GCRCKTTRC? NIPCYICSPD FÇLWHUWVTR KNINGHQAKF FECZKRSDGE CAHYRGERF? KQEFLBZZSP Asagidaki alanlar Metalloproteinaz inhibitörü 2'de tanimlanmistir: Kalintilar Uzunluk Alan lD 1-26 26 Sinyal peptidi 27-220 194 Metalloproteinaz inhibitörü 2 Burada kullanildigi sekliyle "Insülin benzeri büyüme faktörü baglama proteini 7" veya türetilen bir biyolojik numunede mevcut olan bir veya daha fazla polipeptide karsilik gelir.

Insan öncülü dizisi (Swiss-Prot Q asagidaki gibidir: MERPSLRLLL LGÄÃGZLLLL :FLSSSSSSD TCGPCFFLSC ?FLFTLGCLL GFTFÜRCGCC CbV13;&TFV ;1HHHVEßGH ILVCRTSLLP Gbkvügâ;üT RGGFEHHEUT GHTLVSPLSE Asagidaki alanlar, Insülin benzeri büyüme faktörü baglayici protein 7'de tanimlanmistir: Kalintilar Uzunluk Alan lD 1-26 26 Sinyal peptidi 27-282 256 Insülin benzeri büyüme faktörü baglayici protein 7 Burada kullanildigi sekliyle, bir analitin "varligi veya miktariyla iliskili bir sinyal" ifadesi asagidaki anlama gelir. Deney sinyalleri tipik olarak, ilgili analitin bilinen konsantrasyonlari kullanilarak hesaplanmis bir standart egri kullanilarak bir analitin varligi veya miktari ile ilgilidir. Terim burada kullanilan sekliyle, bir deneyin analitin fizyolojik olarak iliskili bir konsantrasyonunun bulundugunu veya miktarini gösteren saptanabilir bir sinyali üretebilmesi halinde bir analit "saptanmak üzere yapilandirilmis“ olur. Bir antikor epitopu 8 amino asit sirasina göre oldugu için, ilgilenilen bir isaretleyiciyi saptamak üzere yapilandirilmis bir immüno-analiz, ayni zamanda, bu polipeptitler, antikora veya deneyde kullanilan antikorlara baglanmasi için gerekli olan epitopu/maddeleri içerdigi sürece, isaretleyici sekansi ile ilgili polipeptitleri de saptayacaktir. "Iliskili isaretleyici" terimi, burada bir biyogöstergeyle, örnegin burada tarif edilen böbrek hasari isaretleyicileriyle ilgili olarak kullanildigi sekliyle belirli bir isaretleyicinin veya bunun isaretleyicinin kendisi için bir vekil olarak saptanabilecek olan biyosentetik atasinin veya bagimsiz biyogöstergelerin bir ya da daha fazla fragmanini, varyantini vb. belirtir. Bu terim ayrica, baglayici proteinler, reseptörler, heparin, Iipidler, sekerler, vb. ek türlere kompleks haline getirilmis biyog'osterge öncülünden türetilen bir biyolojik numunede mevcut olan bir veya daha fazla polipeptit anlamina da gelmektedir.

Bu baglamda, teknikte uzman kisiler bir bagisiklik deneyinden elde edilen sinyallerin bir ya da daha fazla antikor ve hedef biyomolekül (yani, analit) ve antikorlarin baglandigi gerekli epitoplari içeren polipeptitler arasinda olusturulan komplekslerin dogrudan bir sonucudur. Bu tür deneyler tam boy biyogostergeyi saptayabilirken ve deney sonucu iliskin bir biyogostergenin bir konsantrasyonu olarak ifade edilebilirken, deneyden kaynaklanan sinyal aslinda, numunede bulunan tüm bu tür "immünoreaktif" polipeptitlerin bir sonucudur. Biyogostergelerin ifadesi ayrica bagisiklik deneylerinin haricindeki yollarla, Örnegin protein Ölçümleriyle (Örnegin nokta blotlar, Western blotlar, kromatografik metotlar, kütle spektrometresi vb.) ve nükleik asit ölçümlerle (mRNA ölçümü) belirlenebilir. Bu liste sinirlayici degildir. bu hastalik ya da rahatsizligi olmayan hastalara göre bir isaretleyicinin arttigini belirtir. bu hastalik ya da rahatsizligi olmayan hastalara göre bir isaretleyicinin azaldigini belirtir. belirtir. Bu nedenle, burada tarif edilen metotlar ve bilesimler hem insan hem de hayvan hastaliklarina uygulanabilir. Ayrica, bir hasta tercihen yasayan bir organizma iken, burada tarif edilen bulus ayni zamanda ölüm sonrasi analizinde de kullanilabilir. Tercih edilen hastalar insanlardir ve en çok tercihen "hastalar", burada kullanildigi sekliyle, bir hastalik veya rahatsizlik için tibbi bakim alan yasayan insanlari belirtir. Bu, patoloji bulgulari için arastirilmakta olan tanimlanmis bir hastaligi olmayan kisileri içerir.

Tercihen, bir numunede bir analit ölçülür. Bu tür bir numune bir hastadan alinabilir veya hastaya saglanacak olan biyolojik materyallerden elde edilebilir. Örnegin, bir numune bir hastaya olasi nakil için degerlendirilmekte olan bir böbrekten alinabilir ve böbrekte Önceden varolan bir hasarin degerlendirilmesi için bir analit Ölçümü kullanilir. Tercih edilen numuneler vücut sivisi numuneleridir.

Burada kullanildigi sekliyle "vücut sivisi numunesi" terimi, iliskin bir hastanin, örnegin bir hasta veya nakil donörünün teshisi, prognozu, siniflandirilmasi veya degerlendirilmesi için alin bir vücut sivisi numunesini belirtir. Belirli uygulamalarda, böyle bir numune, devam eden bir durumun sonucunun veya bir tedavi rejiminin bir durum üzerindeki etkisinin belirlenmesi amaciyla elde edilebilir. Tercih edilen vücut sivisi numuneleri arasinda kan, serum, plazma, serebrospinal akiskan, idrar, tükürük, salya ve plevral sivi birikimleri bulunur. Ek olarak, teknikte uzman bir kisi, bazi vücut sivisi örneklerinin, örnegin, tam kanin serum veya plazma bilesenlerine ayrilmasi gibi bir fraksiyon veya aritma prosedürünü takiben daha kolay analiz edilebilecegini anlayacaktir.

Burada kullanildigi sekliyle "teshis" terimi, teknikte uzman bir kisinin, bir hastanin belirli bir hastaliktan veya durumdan muzdarip olup olmadigina iliskin olasiligini (“bir olasilik") tahmin edebilecegi ve/ veya belirleyebilecegi yöntemleri ifade eder. Mevcut bulusun durumunda, "teshis" bir deneyin, en çok tercih edilen biçimde bir bagisiklik deneyinin diger klinik karakteristiklerle birlikte kullanimini ve böylece numunenin alinip deneyin yapildigi hasta için bir akut böbrek hasari veya ARF'nin teshisinin (yani, olup olmadiginin) saglanmasini içerir. Bu tür bir teshisin "belirlenmesi", teshisin % 100 dogru oldugu anlamina gelmez. Birçok biyogösterge, çoklu kosullarin göstergesidir. Teknikte uzman olan klinisyen biyogösterge sonuçlarini tek bilgi kaynagi olarak kullanmamakta olup, daha ziyade taniya ulasmak için diger klinik isaretlerle birlikte test sonuçlari kullanilir. Bu nedenle, önceden belirlenmis bir teshis esiginin bir tarafinda ölçülen bir biyogösterge seviyesi, hastada, önceden belirlenmis teshis esiginin diger tarafindaki ölçülen düzeye göre daha büyük bir ortaya çikis olasiligini gösterir.

Benzer sekilde, bir prognostik risk, belirli bir seyrin veya sonucun meydana gelebilecegi olasiligini ("bir olasilik") isaret eder. Bir prognostik göstergenin bir düzeyi veya artan morbidite olasiligi ile iliskilendirilebilecek olan bu düzeydeki bir degisiklik (örn., kötüye giden böbrek fonksiyonu, gelecekteki ARF veya ölüm) bir hastada olumsuz bir sonucun Isaretleyici Deneyleri Genel olarak, bagisiklik deneyleri, biyolojik isaretleyioiye spesifik olarak baglanan en az bir antikor ile ilgilenilen bir biyolojik belirteç içeren veya bundan süphelenilen bir örnegin temas ettirilmesini içerir. Daha sonra, numunedeki polipeptidlerin antikora baglanmasinin olusturdugu komplekslerin varliginin veya miktarinin göstergesi olan bir sinyal üretilir. Sinyal daha sonra numunedeki biyog'ostergenin varligi veya miktari ile iliskilendirilir. Biyogöstergelerin tespiti ve analizi için çok sayida yöntem ve cihaz, Wild, ed. Stockton Press, New York, 1994.

Teknikte bilinen deney cihazlari ve yöntemleri, çesitli biyolojik, rekabetçi veya rekabetçi olmayan analiz formatlarinda etiketli molekülleri kullanabilir ve ilgili biyogöstergelerin varligi veya miktari ile ilgili bir sinyal üretebilir. Uygun deney formatlari ayrica kromatografik, kütle spektrografik ve protein "lekeleme" yöntemlerini içerir. Ek olarak, etiketli bir moleküle ihtiyaç duymadan analitlerin varligini veya miktarini belirlemek için biyosensörler ve optik immünolojik testler gibi bazi yöntemler ve araçlar tablolari, sekilleri ve istemleri. Teknikte uzman bir kisi, ayrica, bunlarla sinirli olmamak üzere, Beckman ACCESS®, Abbott AXSYM®, Roche ELECSYS®, Dade Behring STRATUS® sistemlerinin dahil oldugu robotik cihazlarin, immünolojik testler yapabilen immüno-analiz analizörleri arasinda yer aldigini da kabul eder. Ancak, herhangi bir uygun immüno-deney, örnegin enzime bagli immünolojik testler (ELlSA), radyo- immünolojik testler (RIA), rekabetçi baglama deneyleri ve benzerleri kullanilabilir.

Antikorlar veya diger polipeptitler, analizlerde kullanilmak üzere çesitli kati desteklerin üzerine sabitlenebilir. Spesifik baglama elemanlarini hareketsiz hale getirmek için kullanilabilen kati fazlar arasinda kati faz baglama deneylerinde gelistirilmis olanlar ve/ veya kati faz olarak kullanilanlar yer alir. Uygun kati fazlarin örnekleri arasinda membran filtreler, selüloz bazli kagitlar, boncuklar (polimerik, Iateks ve paramanyetik parçaciklar dahil), cam, silikon ince plakalar, mikropartiküller, nanopartiküller, TentaGel'ler, AgroGeI'ler, PEGA jelleri, SPOCC jelleri ve çok-kuyucuklu plakalar bulunur.

Bir deney seridi, bir dizi içindeki antikoru veya birçok antikoru kati destek üzerinde kaplayarak hazirlanabilir. Bu serit daha sonra test numunesinin içine daldirilabilir ve daha sonra renkli bir nokta gibi ölçülebilir bir sinyal olusturmak için yikamalar ve tespit adimlari vasitasiyla hizli bir sekilde islenebilir. Antikorlar veya diger polipeptitler, ya dogrudan bir deney cihazi yüzeyine konjuge edilerek ya da dolayli baglanma yoluyla deney cihazlarinin spesifik bölgelerine baglanabilir. Ikinci durumun bir örneginde, antikorlar veya diger polipeptitler parçaciklar veya diger kati destekler üzerinde sabitlenebilir ve bu kati destek Cihaz yüzeyine sabitlenir.

Biyolojik analizler, tespit için yöntemler gerektirir ve sonuçlarin nicellestirilmesi için en yaygin yöntemlerden biri, saptanabilir bir etiketin, üzerinde çalisilan biyolojik sistemdeki bilesenlerden biri için afinitesi olan bir proteine veya nükleik aside konjuge edilmesidir.

Saptanabilir etiketler kendileri saptanabilir olan molekülleri (örn., floresan parçalar, elektrokimyasal etiketler, metal çelatlar vb.) ve ayni zamanda saptanabilir bir tepkime ürününün üretimiyle dolayli olarak saptanabilecek olan molekülleri (örn., örnegin yabanturbu peroksidaz, alkalin fosfataz vb. enzimler) ya da kendisi saptanabilir olan bir spesifik baglanma molekülünü (örn., biyotin. digoksijenin, maltoz, oligohistidin, 2,4- dintrobenzen, fenilarsenat, ssDNA, dsDNA vb.) içerebilir.

Kati fazlarin ve tespit edilebilir etiket konjugatlarinin hazirlanmasi genellikle kimyasal çapraz baglayicilarin kullanimini içerir. Çapraz baglama reaktifleri en az iki reaktif grup içerir ve genel olarak homofonksiyonel çapraz baglayicilara (özdes reaktif gruplar içeren) ve hetero fonksiyonel çapraz baglayicilara (özdes olmayan reaktif gruplar içeren) bölünür. Aminler, sülfhidriller vasitasiyla kenetlenen veya spesifik olmayan biçimde tepkimeye giren homobifonksiyonel çapraz baglayicilar piyasadaki kaynaklardan satin alinabilir. Maleimidler, alkil ve aril halojenürler, alfa-haloasiller ve piridil disülfitler tiyol reaktif gruplardir. Maleimidler, alkil ve aril halojenürler ve alfa-haloasiller, tiyol eter baglari olusturmak için sülfhidrillerle reaksiyona girerken, piridil disülfidler ise karisik disülfidler üretmek için sülfhidrillerle reaksiyona girer. Piridil disülfid ürünü yarilabilir.

Imidoesterler ayrica protein-protein çapraz baglari için çok yararlidir. Her biri basarili konjugasyon için farkli nitelikleri birlestiren çesitli heterobifonksiyonel çapraz baglayicilar ticari olarak temin edilebilir.

Belirli durumlarda, mevcut bulus tarif edilen böbrek hasari isaretleyicilerinin analizi için kitler saglar. Bu kit, bir böbrek hasari markörünün en az bir antikorunu içeren en az bir test numunesinin analizi için reaktifler içerir. Kit ayrica burada tarif edilen bir veya daha fazla diyagnostik ve/ veya prognostik korelasyonu gerçeklestirmek için cihaz ve talimatlar içerebilir. Tercih edilen kitler, bir sandviç analizi yapmak için bir antikor çifti veya analit için bir rekabetçi tahlil gerçeklestirmek için etiketlenmis bir tür içerecektir.

Tercihen, bir antikor çifti, bir kati faza konjuge edilmis bir birinci antikoru ve bir tespit edilebilir etikete konjuge edilmis bir ikinci antikoru içermekte olup, burada birinci ve ikinci antikorlarin her biri bir böbrek hasari isaretleyicisine baglanir. En çok tercih edilen biçimde antikorlarin her biri monoklonal antikorlardir. Kitin kullanimi ve korelasyonlarin gerçeklestirilmesi ile ilgili talimatlar, imalat, nakliye, satis veya kullanim sirasinda herhangi bir zamanda bir kite eklenmis olan veya herhangi bir zamanda bir forma eslik eden yazili veya kaydedilmis herhangi bir malzemeye atifta bulunan etiketleme biçiminde olabilir. Örnegin, etiketleme terimi reklam brosürlerini ve brosürleri, ambalaj materyallerini, talimatlari, ses veya video kasetlerini, bilgisayar disklerini ve ayrica kitlere dogrudan yazilan yazilari kapsar.

Antikorlar Burada kullanildigi sekliyle, "antikor" terimi bir immünoglob'ulin geninden veya immünoglob'ülin genlreinden veya bunlarin parçaciklarindan türetilen, modellenen veya büyük ölçüde bunlar tarafindan kodlanan, bir antijen veya epitopa spesifik olarak baglanabilme özelligine sahip olan bir peptit veya polipeptidi belirtir. Bkz., örn., Fundamental Immunology, 3rd Edition, W.E. Paul, ed., Raven Press, N.Y.

Biophys. Methods 25:85-97. Antikor terimi, antijene baglanma kapasitesini koruyan antijen baglayan kisimlari, yani "antijen baglama bölgelerini" (örn., fragmanlar, alt sekanslar, tamamlayicilik belirleyici bölgeler (CDR'Ier)) içermekte olup, örnegin: (i) bir Fab' fragmani, VL, VH, OL ve CHI alanlarindan olusan bir tek degerlikli fragman; (ii) bir F(ab')2 fragmani, mentese bölgesinde bir disülfit köprüsü ile baglanan iki adet Fab' fragmani içeren bir çift degerlikli fragman; (iii) VH ve CHI alanlarindan olusan bir Fd fragmani; (iv) bir antikorun tek bir kolunun VL ve VH alanlarindan olusan bir Fv fragmani, ve (vi) bir izole tamamlayicilik belirleyici bölge (CDR) içerir. Tek zincirli antikorlar da yine Burada tarif edilen bagisiklik deneylerinde kullanilan antikorlar tercihen spesifik olarak mevcut bulusun bir böbrek hasari isaretleyicisine baglanir. "Spesifik olarak baglanir" terimi, bir antikorun yalnizca amaçlanan hedefine baglandigini belirtme amaci tasimaz, çünkü yukarida belirtildigi gibi, bir antikor, antikorun baglandigi epitopu/epitoplari gösteren herhangi bir polipeptide baglanir. Daha ziyade, bir antikor, uygun epitopu/epitoplari göstermeyen bir hedef disi moleküle olan afinitesiyle karsilastirildiginda, amaçlanan hedefi için yaklasik 5 kat daha yüksek afinitesi oldugunda buna "spesifik olarak baglanir". Tercihen antikorun bir hedef moleküle olan afinitesi, hedef harici bir moleküle olan afinitesinden en az yaklasik 5 kat, tercihen 10 kat, daha çok tercih edilen biçimde 25 kat, daha da çok tercih edilen biçimde 50 kat ve en çok tercih edilen biçimde 100 kat ya da daha fazla olacaktir. Tercih edilen uygulamalarda, tercih edilen antikorlar en az yaklasik 107 M'1 ve tercihen yaklasik 108 M' yaklasik 1012 M-1 afiniteyle baglanir.

Afinite Kd = kof'f/kon olarak hesaplanir (korr ayrisma hizi sabiti, Kon birlesme hizi sabiti ve Kd ise denge sabitidir). Afinite, dengede, etiketli Iigandin çesitli konsantrasyonlarda (o) bagli fraksiyonunun (r) ölçülmesiyle belirlenebilir. Veriler Scatchard denklemi kullanilarak grafiklendirilmis olup: r/c = K(n-r): burada r = bagli ligand mol degeri/dengedeki reseptör mol degeri; 0 = dengedeki serbest ligand konsantrasyonu; K = denge birlesme sabiti; ve n = reseptör molekülü basina ligand baglama bölgelerinin sayisidir. Grafik analizi ile, Y- eksenine karsi X-ekseni üzerindeki r'ye göre r/c çizilmis ve böylece bir Scatchard grafigi üretilmistir. Scatchard analizi ile antikor afinite ölçümü teknikte iyi bilinmektedir. Bkz., Methods Programs Biomed. 27: 65-& 1988.

Epitoplar genellikle kimyasal olarak aktif yüzeyde gruplasan moleküllerden, örnegin amino asitler veya seker yan zincirlerinden olusur ve genellikle spesifik 'üç boyutlu yapisal özelliklere ve ayni zamanda spesifik yük özelliklerine sahiptir. Konformasyonel ve konformasyonel olmayan epitoplar, denatüre edici çözücülerin varliginda birinciye baglanmanin kaybolacagi ancak ikinciye baglanmanin kaybolmayacagi sekilde ayirt Çok sayida yayin, seçilen bir analite baglanmaya yönelik polipeptit kütüphaneleri üretmek ve taramak için faj gösterim teknolojisinin kullanimini tartismaktadir. Bkz., Pat. No. 5,571,698. Bir faj gösterim yönteminin temel bir konsepti, taranacak bir polipeptidi kodlayan DNA ile polipeptid arasinda fiziksel bir iliski kurulmasidir. Bu fiziksel iliski, polipeptidi kodlayan faj genomunu çevreleyen bir kapsid parçasi olarak bir polipeptidi gösteren faj partikülü tarafindan saglanir. Polipeptidler ve bunlarin genetik materyali arasinda fiziksel bir iliskinin kurulmasi, farkli polipeptidleri tasiyan çok sayida fajin eszamanli olarak taranmasini saglar. Bir hedefe afiniteyle bir polipeptidi gösteren faj hedefe baglanir ve bu fajlar hedefe afinite taramasi ile zenginlestirilir. Bu fajlardan görüntülenen polipeptidlerin özdesligi, ilgili genomlarindan belirlenebilir. Bu metotlar kullanilarak arzu edilen bir hedef için bir baglanma afinitesine sahip oldugu belirlenen bir polipeptid daha sonra geleneksel yollarla toplu olarak sentezlenebilir. Bkz., örn., ABD Patent No 6,057,098.

Bu metotlarla üretilen antikorlar daha sonra ilk olarak iliskin saflastirilmis polipeptitle afinite ve spesifiklik için tarama yapilarak ve gerekmesi halinde, baglanmanin disinda birakilmasi istenen polipeptitlerle antikorlarin afinitesi ve spesifikligi bakimindan bu sonuçlarin karsilastirilmasiyla seçilebilir. Tarama prosedürü, saflastirilmis polipeptidlerin mikrotitre plakalarinin ayri kuyucuklarinda hareketsizlestirilmesini içerebilir. Potansiyel bir antikor veya antikor gruplari içeren çözelti daha sonra ilgili mikrotitre kuyucuklarina yerlestirilir ve yaklasik 30 dakika ila 2 saat süreyle inkübe edilir. Mikrotitre kuyucuklari daha sonra yikanir ve etiketli bir ikincil antikor (örnegin, yetistirilen antikorlarin fare antikorlari olmasi durumunda, alkalin fosfataza konjüge bir anti-fare antikoru) kuyucuklara eklenir ve yaklasik 30 dakika boyunca inkübe edilir ve ardindan yikanir.

Substrat kuyucuklara eklenir ve immobilize polipeptidlerin bulundugu antikorlara karsi bir renk tepkimesi ortaya çikar.

Bu sekilde tanimlanan antikorlar, daha sonra seçilen analiz tasariminda afinite ve spesifiklik için daha fazla analiz edilebilir. Bir hedef protein için bagisiklik deneylerinin gelistirilmesinde, saflastirilmis hedef protein, seçilen antikorlari kullanarak bagisiklik deneyinin duyarliligini ve spesifikligini degerlendirmek için bir standart olarak görev yapar. Çesitli antikorlarin baglanma afinitesi farklilik gösterebileceginden dolayi, belirli antikor çiftleri (örn., sandviç deneylerde) birbirlerine sterik olarak ve benzeri sekilde engel olabilir ve bir antikorun deney performansi bir antikorun mutlak afinitesi ve spesifikliginden daha önemli bir ölçüt olabilir.

Mevcut basvuru, antikor bazli baglanma analizlerini ayrintili olarak açiklamakla birlikte, deneylerde baglanma türleri olarak antikorlara alternatifler, teknolojide iyi bilinmektedir.

Bunlar belirli bir hedef, aptamerler vb. için reseptörleri içerir. Aptamerler, spesifik bir hedef moleküle baglanan oligonükleik asit veya peptit molekülleridir. Aptamerler genellikle büyük rasgele dizilim havuzundan seçilerek olusturulur, ancak dogal aptamerler de mevcuttur. Ligand üzerinde gelismis `özellikler, örnegin gelismis in vivo stabilite veya gelismis dagitim özellikleri saglayan modifiye edilmis nükleotitler içeren yüksek afiniteli aptamerler mevcuttur. Bu tür modifikasyonlarin `örnekleri arasinda riboz ve/ veya fosfat ve/ veya baz pozisyonlarinda kimyasal ornatim bulunur ve amino asit yari zincir fonksiyonelliklerini içerebilir.

Deney Korelasyonlari Burada biyogöstergelerin kullanimina atifta bulunularak kullanildigi sekliyle "korele edilen" terimi, bir hastadaki biyogöstergelerin mevcudiyetinin veya miktarinin belirli bir rahatsizligi olan veya riski oldugu bilinen kisilerdeki veya belirli bir rahatsizligi olmadigi bilinen kisilerdeki mevcudiyeti veya miktariyla karsilastirilmasini belirtir. Çogu zaman, bu, bir biyogösterge konsantrasyonu biçimindeki bir tahlil sonucunun, bir hastaligin ortaya çikmasi veya ortaya çikmamasi ya da gelecekteki bir sonucun ortaya çikma olasiligini gösteren önceden belirlenmis bir esige göre karsilastirilmasi seklini alir.

Bir teshis esiginin seçilmesi, baska seylerin yani sira, hastalik olasiliginin, farkli test esiklerinde dogru ve yanlis tanilarin dagiliminin ve taniya dayanan tedavinin sonuçlarinin (veya tedavi edilmemesinin) tahminlerinin yapilmasini içerir. Örnegin, yüksek derecede etkili olan ve düsük bir risk seviyesine sahip olan spesifik bir tedaviyi uygulamayi düsünürken, klinisyenler önemli düzeydeki teshis belirsizligini kabul edebildikleri için yalnizca birkaç test gereklidir. Öte yandan, tedavi seçeneklerinin daha az etkili ve daha riskli oldugu durumlarda, klinisyenler genellikle daha yüksek bir tani kesinligine ihtiyaç duyarlar. Böylece, bir tani esiginin seçilmesinde maliyet/fayda analizi yer alir.

Uygun esikler çesitli yollarla belirlenebilir. Ornegin, kardiyak troponin kullanilarak akut miyokard enfarktüsü tanisi için önerilen bir tani esigi, normal popülasyonda görülen konsantrasyonun 97.5'nci persentilidir. Bir baska yöntem, ayni hastadan alinan seri numunelere bakmak olup; burada, bir biyogösterge seviyesindeki zamansal degisiklikleri izlemek için önceki "baslangiç" sonucu kullanilir.

Bir karar esigini seçmek için ayrica popülasyon çalismalari da kullanilabilir. Alici Çalisma Ozelligi (Reciever Operating Characteristic “ROC") Ikinci Dünya Savasi sirasinda radar görüntülerinin incelenmesi için gelistirilen sinyal saptama teorisi alanindan gelmektedir ve ROC analizi genellikle bir "hastalikli" alt popülasyonun seçilmesinde kullanilir. Bu durumda bir yanlis pozitif, kisinin aslinda hastaligi olmayip pozitif test sonucu verdiginde ortaya çikar. Diger taraftan bir yanlis negatif ise, kisinin aslinda hastaligi oldugu, ancak negatif test sonucu verip testte saglikli oldugunun görüldügü durumlarda ortaya çikar. Bir ROC egrisi çizmek için, karar esigi sürekli olarak degistirilirken gerçek pozitif oran (TPR) ve yanlis pozitif oran (FPR) belirlenir. TPR hassasiyete esdeger ve FPR ise 1-hassasiyete esdeger oldugundan dolayi, ROC grafigine bazen hassasiyete karsi (1-hassasiyet) grafigi adi verilir. Mükemmel bir testte ROC egrisinin altindaki alan 1.0 olacaktir; ve rastgele bir testte ise bu alan 0.5 olacaktir.

Kabul edilebilir bir spesifiklik ve hassasiyet seviyesi saglamak için bir esik seçilir.

Bu baglamda, "hastalikli", bir özellige (bir hastaligin veya durumun varligina veya bir sonucun ortaya çikmasina) sahip olan bir popülasyona ve "hastaliksiz" ifadesi, bu özelligi olmayan bir popülasyona isaret eder. Tek bir karar esigi, böyle bir yöntemin en basit uygulamasi olmakla birlikte, çoklu karar esikleri de kullanilabilir. Örnegin, bir birinci esigin altinda hastaligin olmayisi nispeten yüksek bir güven ile belirlenebilir ve ikinci bir esigin üstünde ise hastalik mevcudiyeti nispeten yüksek bir güven ile belirlenebilir. Bu iki esik arasi belirsiz olarak kabul edilebilir. Bunun sadece örnek niteliginde olmasi amaçlanmistir.

Esik karsilastirmalarina ek olarak, tahlil sonuçlarinin bir hasta siniflandirmasina kore edilmesine yönelik diger metotlar (hastaligin olmasi ya da olmamasi, sonuç çikma olasiligi vb.) arasinda karar agaçlari, kural kümeleri, Bayes yöntemleri ve nöral ag metotlari bulunmaktadir. Bu metotlar bir hastanin ait oldugu bir dereceyi temsil eden olasilik degerlerini çoklu sayida siniflandirma içinden bir siniflandirma biçiminde üretebilir. belgesinde tarif edilen sekilde elde edilebilir ve belirli bir biyogöstergenin etkinliginin belirlenmesinde kullanilabilir. Bu ölçümler arasinda hassasiyet ve spesifiklik, öngörü degerleri, olasilik oranlari, tanilayici göreceli olasiliklar orani ve ROC egri alanlari bulunur. Bir ROC grafiginin egrisinin altindaki alan ("AUC"), bir siniflandiricinin rastgele seçilen bir pozitif durumu rastgele seçilen bir negatif durumdan daha yüksek olarak siniflandiracagi olasiliga esittir. ROC egrisinin altindaki alan, gruplarin sürekli veriye sahip oldugu düsünülen iki grupta elde edilen puanlar veya Wilcoxon dereceleri testi arasindaki ortalama farki test eden Mann-Whitney U testine esdeger olarak düsünülebilir.

Yukarida tartisildigi gibi, uygun testler bu çesitli ölçüler üzerinde asagidaki sonuçlardan bir ya da daha fazlasini gösterebilir: 0.5'ten büyük, tercihen en az 0.6, daha çok tercih edilen biçimde en az 0.7, yine daha çok tercih edilen biçimde en az 08, daha da çok tercih edilen biçimde en az 0.9 ve en çok tercih edilen biçimde en az 0.95 düzeyinde bir spesifiklik ve bununla iliskili 0.2'den büyük, tercihen 0.3'ten büyük, daha çok tercih edilen biçimde 0.4'ten büyük, yine daha çok tercih edilen biçimde en az 0.5, daha da çok tercih edilen biçimde 0.6, yine daha çok tercih edilen biçimde 0.7'ten büyük, yine daha çok tercih edilen biçimde 0.8'den büyük, daha çok tercih edilen biçimde 0.9'dan büyük ve en çok tercih edilen biçimde 0.95'ten büyük bir hassasiyet; 0.5'ten büyük, tercihen en az 0.6, daha çok tercih edilen biçimde en az 07, yine daha çok tercih edilen biçimde en az 0.8, daha da çok tercih edilen biçimde en az 0.9 ve en çok tercih edilen biçimde en az 0.95 düzeyinde bir hassasiyet ve bununla iliskili olarak 0.2'den büyük, tercihen 0.3'ten büyük, daha çok tercih edilen biçimde 0.4'ten büyük, yine daha çok tercih edilen biçimde en az 0.5, daha da çok tercih edilen biçimde 0.6, yine daha çok tercih edilen biçimde 0.7'den büyük, yine daha çok tercih edilen biçimde 0.8'ten büyük, daha çok tercih edilen biçimde 0.9'dan büyük ve en çok tercih edilen biçimde 0.95'ten büyük bir spesifiklik; en az % 75 hassasiyet ve bununla birlikte en az % 75 spesifiklik; 0.5'ten fazla, tercihen en az 0.6, daha çok tercih edilen biçimde 0.7, yine daha çok tercih edilen biçimde en az 0.8, daha da çok tercih edilen biçimde en az 0.9 ve en çok tercih edilen biçimde en az 0.95 düzeyinde bir ROC egri alani; 1'den farkli, tercihen en az 2 ya da daha fazla ya da 0.5 ya da daha az, daha çok tercih edilen biçimde en az 3 ya da daha fazla ya da 0.33 ya da daha az, yine daha çok tercih edilen biçimde en az 4 ya da daha fazla ya da 0.25 ya da daha az, daha da çok tercih edilen biçimde en az 5 ya da daha fazla ya da 0.2 ya da daha az, ve en çok tercih edilen biçimde en az 10 ya da daha fazla ya da 0.1 ya da daha az düzeyinde bir göreceli olasiliklar orani; 1'den fazla, en az 2, daha çok tercih edilen biçimde en az 3, yine daha çok tercih edilen biçimde en az 5 ve en çok tercih edilen biçimde en az 10 düzeyinde bir pozitif olasilik/olabilirlik orani (hassasiyet/(1-spesifiklik) olarak hesaplanir); ve/ veya 1'den az ya da 0.5'ten küçük veya esit, daha çok tercih edilen biçimde 0.3'ten küçük veya esit ve en çok tercih edilen biçimde 0.1'den küçük veya esit bir negatif olabilirlik orani ((1-hassasiyet)/spesifiklik olarak hesaplanir).

Ilave klinik belirtiler mevcut bulusun böbrek hasari isaretleyicisi deney sonuçlariyla birlestirilebilir. Bunlarin arasinda böbrek durumu ile iliskili diger biyogöstergeler bulunur.

Ornekler arasinda asagida verilenler yer almakta olup, bunlarda yaygin biyogösterge adi ve ardindan bu biyogösterge veya bunun atasi için Swiss-Prot girdi numarasi verilmektedir: Aktin (P; beyin natriüretik peptidi (proBNP, BNP-32, NTproBNP; P16860); Kalsiyum baglayici baglayici protein, kalp (FABP3, P05413); Yag asidi baglayici protein, karaciger (P; Hepatosit büyüme faktörü (P14210); Insülin benzeri büyüme faktörü l (PO1343); Immünoglobülin G; Immünoglobülin Hafif Zincirleri (Kappa ve Lambda); Interferon gama (P01308); Lizozim Interlokin-9 (P15248); Interlökin-; Interlökin-16 papiler antijen 1 (RPA1); Renal papiler antijen 2 (RPA2); Retinol baglanma proteini Bileseni (P; Spermidin/spermin N1-asetiltransferaz (P; Transferrin (P; Tam protein; Tübülointerstitial nefrit antijen (Q9UJW2); Uromodulin (Tamm-Horsfall protein, P07911).

S-transferaz, P; lGFBP-1 (P; Integral membran protein 1 (Itm1, kDa interferon-gama ile uyarilan protein, P; isovaleril- CoA dehidrojenaz (IVD. P; Kim-1 (hepatit A virüsü hücresel reseptör 1, 043656); L-arjininzglisin amidinotransferaz (P; MIG (Gama- interferon ile uyarilan monokin QO; MlP-1beta (P; organik Plazminojen aktivat'or inhibitörü 1 (PAl-1, P; protein integral membran proteininin RT1.B-1 (alfa) zinciri (Q5Y7A8); Çözünür tümör nekröz faktörü reseptörü süper ailesi üyesi 1A (sTNFR-I, P19438); Çözünür tümör nekröz faktörü reseptörü süper ailesi üyesi 18 (sTNFR-II, P20333); metalloproteinazlarin doku inhibitörü 3 (TIMP-S, P, mevcut bulusun böbrek hasari isaretleyicisi deney sonucu/sonuçlari ile birlestirilebilir.

Mevcut bulusun böbrek hasari isaretleyicisi deney sonucu/sonuçlari ile birlestirilebilecek olan diger klinik göstergeler arasinda demografik bilgiler (örn., agirlikça %, cinsiyet, yas, irk), tibbi geçmis (örn., aile geçmisi, cerrahi türü, önceden varolan hastalik, örnegin anevrizma, konjestif kalp yetmezligi, preeklampsi, eklampsi, diabetes mellitus, hipertansiyon, koroner arter hastaligi, proteinüri, böbrek yetmezligi ya da septisemi, toksin maruziyeti türü, örnegin NSAID'Ier, siklosporinler, takrolimus, aminoglikozitler, foskarnet, etilen glikol, hemoglobin, miyoglobin, ifosfamit, agir metaller, metotreksat, radyoopak kontrast ajanlar ya da streptozotosin), klinik degiskenler (örn., kan basinci, sicaklik, terleme orani), risk puanlari (APACHE puani, PREDICT puani, UA/NSTEMI için TIMI Risk Puani, Framingham Risk Puani), bir idrar toplam protein ölçümü, bir glomerüler filtrasyon orani, bir tahmin edilen glomerüler filtrasyon orani, bir idrar üretim orani, bir serum ya da plazma kreatinin konsantrasyonu, bir böbrek papiler antijeni 1 (RPA1) ölçümü; bir böbrek papiler antijeni 2 (RPA2) ölçümü; bir idrar kreatinin konsantrasyonu, bir fraksiyonel sodyum atilimi, bir idrar sodyum konsantrasyonu, bir idrar kreatinin bölü serum ya da plazma kreatinin orani, bir idrar özgül agirigi, bir idrar ozmolalitesi, bir idrar üre azotu bölü plazma üre azotu orani, bir plazma BUN bölü kreatinin orani, ve/ veya idrar sodyumu / (idrar kreatinini / plazma kreatinini) olarak hesaplanan bir böbrek yetmezligi indeksi. Böbrek hasari isaretleyicisi deney sonucu ile birlestirilebilecek diger renal fonksiyon ölçümleri asagida ve Harrison's Principles of tarif edilmektedir.

Test sonuçlarinin/klinik indikasyonlarin bu sekilde birlestirilmesi, çok degiskenli lojistik regresyon, loglineer modelleme, nöral ag analizi, n-of-m analizi, karar agaci analizi, vb. içerebilir. Bu liste sinirlayici degildir.

Yukarida belirtildigi gibi, burada kullanildigi sekliyle "akut renal (veya böbrek) hasari" ve hatti degerine göre degisiklikler olarak tanimlanir. ARF'nin çogu taniminda serum kreatinin kullanimi ve siklikla idrar çikisi gibi ortak unsurlar vardir. Hastalar bu karsilastirmada kullanilmak üzere böbrek fonksiyonunun mevcut bir temel ölçüsü olmaksizin böbrek fonksiyon bozuklugu ile basvurabilir. Böyle bir durumda, hastanin baslangiçta normal bir GFR'ye sahip oldugu varsayilarak bir baslangiç serum kreatinin degeri tahmin edilebilir. Glomerüler filtrasyon hizi (GFR) renal (böbrek) glomerüler kilcallardan birim zamanda Bowman kapsülüne süzülen sivi hacmidir. Glomerüler filtrasyon orani (GFR), kanda sabit bir seviyeye sahip olan herhangi bir kimyasalin ölçülmesiyle hesaplanabilir ve serbest bir sekilde filtrelenir, ancak ne böbrekler tarafindan geri emilir ne de salgilanir. GFR tipik olarak ml/dak birimleri cinsinden ifade edilir: GFR = Idrar Konsantrasyonu >< Idrar Akisi Plazma Konsantrasyonu (TP Idrar Konsantrasyonu x Idrar Akisi Plazma Konsantrasyonu GFR'nin vücut yüzey alanina normallestirilmesiyle, 1.73 m2'de yaklasik 75-100 ml/dak'lik bir GFR varsayilabilir. Bu nedenle ölçülen oran, hesaplanabilen kan hacminden kaynaklanan idrardaki maddenin miktaridir.

Glomerüler filtrasyon oranini (GFR veya eGFR) hesaplamak veya tahmin etmek için kullanilan birkaç farkli teknik vardir. Ancak klinik uygulamada, GFR'yi ölçmek için kreatinin klirensi kullanilir. Kreatinin vücut tarafindan dogal olarak üretilir (kreatinin kasta bulunan bir kreatin metabolitidir). Glomerulus tarafindan serbestçe filtrelenir, fakat ayni zamanda renal tübüller tarafindan, örnegin kreatinin klirensi fiili GFR'yi % 10-20 oraninda yüksek öngörecegi sekilde çok küçük miktarlarda aktif olarak salgilanir. Bu hata payi, kreatinin klirensinin ölçülme kolayligi dikkate alindiginda kabul edilebilir düzeydedir.

Kreatinin klerensi (CCr) kreatinin idrar konsantrasyonu (UCr), idrar akis hizi (V) ve kreatinin plazma konsantrasyonu (Por) degerleri bilindigi takdirde hesaplanabilir. Idrar konsantrasyonunun ve idrar akis hizinin çarpimi, kreatinin atilim hizini verdiginden dolayi, kreatinin klerensinin ayni zamanda, atilim hizi (UCrXV) bölü plazma konsantrasyonu oldugu söylenir. Bu genellikle matematiksel olarak su sekilde temsil 2( x 1' Yaygin olarak, bir sabah bos mesaneden ve bir sonraki sabahki mesane içerigine kadar olacak sekilde 24 saatlik bir idrar toplamasi yapilir ve bununla karsilastirmali bir kan testi gerçeklestirilir: 3, x 24 saatlik hacim Farkli boyuttaki insanlar arasinda sonuçlarin karsilastirilmasina izin vermek için, CCr genellikle vücut yüzey alani (BSA) için düzeltilir ve mI/dak/1.73 m2 olarak ortalama büyüklükteki insan ile karsilastirilarak ifade edilir. Yetiskinlerin çogunda 1.7'ye (1.6-1.9) yaklasan bir BSA bulunurken, asiri obez veya zayif hastalar kendi CCA'Iarini gerçek BSA'Iari için düzeltmelidir: (si. düzeltilmis .i Kreatinin klerensi ölçümünün dogrulugu (toplama tamamlandiginda bile) sinirlidir, çünkü glomerüler filtrasyon hizi (GFR) düstükçe, kreatinin sekresyonu artar ve bu nedenle serum kreatinindeki artis daha az olur. Bu nedenle, kreatinin atilimi, filtrelenmis yükten çok daha büyüktür ve bu da GFR'nin potansiyel olarak asiri yüksek tahminiyle sonuçlanir (iki katlik bir fark kadar). Bununla birlikte, klinik amaçlara uygun olarak, böbrek fonksiyonunun stabil olup olmadigini veya daha kötüye ya da daha iyiye gittigini Kreatinin klirensi gibi, serum kreatinini duragan durumda olmayan durumdaki ARF'de GFR'nin dogru bir yansimasi olmayacaktir. Bununla birlikte, serum kreatininin baslangiçtan itibaren degisme derecesi GFR'deki degisimi yansitacaktir. Serum kreatinin kolayca ve kolaylikla ölçülür ve böbrek fonksiyonuna özgüdür.

Idrar çikisinin mL/kg/saat bazinda belirlenmesi amaciyla saatlik idrar toplanmasi ve ölçümü yeterlidir. Ornegin, sadece kümülatif 24 saatlik bir çikisin mevcut oldugu ve hiçbir hasta agirliginin saglanmadigi durumlarda, RIFLE idrar çikis kriterlerinin küçük modifikasyonlari tarif edilmistir. Ornegin, Bagshaw ve arkadaslari, Nephrol. Dial. eder ve hastalara asagidakilere dayanarak bir RIFLE siniflandirmasi atanir: <35 mL/sa (Riskli), <21 mL/sa (Hasar) veya <4 mL/sa (Yetmezlik).

Tedavi Rejimi Seçimi Teshis elde edildiginde, klinisyen örnegin böbrek replasman terapisini baslatmak, böbrek için hasarli oldugu bilinen bilesiklerin dagitimini geri çekmek, böbrek nakli, böbrege hasar verdigi bilinen prosedürlerin geciktirilmesi veya önlenmesi, diüretik uygulamasinin modifiye dilmesi, amaca yönelik terapi baslatilmasi vb. teshisle uyumlu bir tedavi rejimini kolaylikla seçebilir. Teknikte uzman bir kisi, burada tarif edilen teshis yöntemleri ile ilgili olarak tartisilan birçok hastalik için uygun tedavilerin farkindadir. Bkz., örn., Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Ed. Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, 1999. Ek olarak, burada tarif edilen yöntemler ve bilesimler prognostik bilgi sagladigindan, mevcut bulusun isaretleyicileri bir tedavi sürecini izlemek için kullanilabilir. Ornegin, gelismis veya kötülesmis prognostik durum, belirli bir tedavinin etkili oldugunu veya etkili olmadigini gösterebilir.

Teknikte uzman bir kisi, mevcut bulusun, burada belirtilen amaçlari gerçeklestirmek ve avantajlari elde etmek için uygun sekilde adapte edildigini takdir edecektir. Burada saglanan örnekler tercih edilen uygulamalarin temsili niteligindedir ve örnek olarak verilmistir ve mevcut bulusun kapsami üzerinde sinirlayici olarak ele alinmamalidir.

Ornek 1: Kontrast madde nefropatisi numune toplama Bu numune toplama çalismasinin amaci, intravasküler kontrast madde almadan önce ve sonra hastalardan alinan plazma ve idrar numunelerini ve klinik verileri toplamaktir.

Iyotlanmis kontrast maddenin intravasküler olarak uygulanmasini içeren radyografik/anjiyografik prosedürlerden geçen yaklasik olarak 250 yetiskin kaydedilmistir. Çalismaya kayit olmak için, her hasta asagidaki dahil etme kriterlerini karsilamali ve asagidaki hariç tutma kriterlerinden hiçbiri hastada bulunmamalidir: Dahil edilme kriterleri 18 yas ve üstü erkekler ve kadinlar; kontrast maddelerinin intravasküler uygulanmasini içeren bir radyografik/anjiyografi prosedürüne (örnegin CT taramasi veya koroner müdahale gibi) tabi olmak; kontrast madde verilmesinden sonra en az 48 saat boyunca hastaneye yatirilmasi beklenmek çalismaya katilmak ve tüm çalisma prosedürlerine uymak için yazili bilgilendirilmis riza Hariç tutulma kriterleri böbrek nakli alicilari; kontrast prosedüründen önce akut olarak kötülesen böbrek fonksiyonu; halihazirda diyaliz almak (akut veya kronik) veya kayit sirasinda diyaliz ihtiyacina yakin olmak; bir büyük cerrahi prosedür (örnegin kardiyopulmoner baypas) geçirmesi beklenmek veya kontrast madde uygulamasindan sonraki 48 saat içinde daha fazla böbrek hasari riskinin önemli ölçüde oldugu kontrast maddeyle ilave bir görüntüleme prosedürünün uygulanmasini beklemek; önceki 30 gün içinde deneysel bir terapili girisimsel bir klinik çalismaya katilim; bilinen insan bagisiklik yetmezligi virüsü (HlV) veya bir hepatit virüsü enfeksiyonu.

Ilk kontrast uygulamasindan hemen önce (ve herhangi bir prosedür öncesi hidrasyondan sonra), her bir hastadan bir EDTA anti-koagüle kan örnegi (10 mL) ve bir idrar örnegi (10 mL) alinir. Daha sonra indeks kontrast prosedürü sirasinda kontrast maddenin son numuneleri alinir. Kan dogrudan venipunktür yoluyla veya baska mevcut venöz erisimle, Örnegin mevcut bir femoral kilif, merkezi venöz hat, periferal intravenöz hat veya hep- lock ile alinir. Bu çalisma kan örnekleri klinik alanda plazmaya islenir, dondurulur ve Astute Medical, Inc., San Diego, CA'ya gönderilir. Çalisma idrar numuneleri dondurulur ve Astute Medical, Inc.'ye gönderilir.

Serum kreatinin, ilk kontrast uygulamasindan hemen önce (herhangi bir islem öncesi (± 2)) saat sonra (ideal olarak, çalisma numunelerinin alinmasiyla ayni zamanda) yerinde degerlendirilir. Ek olarak, her hastanin durumu serum ve idrar kreatinin ölçümleri, diyaliz ihtiyaci, hastaneye yatma durumu ve istenmeyen klinik sonuçlarla (mortalite dahil) iliskili olarak 30 gün boyunca degerlendirilir.

Kontrast madde uygulamasindan önce, her bir hastaya asagidaki degerlendirmeye dayali olarak bir risk atanir : sistolik kan basinci <80 mm Hg = 5 puan; intra-arteriyel balon pompa = 5 puan; konjestif kalp yetmezligi (Sinif III-IV veya pulmoner ödem geçmisi) = 5 puan; yas > 75 yas = 4 puan; hematokrit düzeyi, erkekler için

Claims (15)

ISTEMLER

1. Bir hastada böbrek durumunun degerlendirilmesine yönelik bir metot olup, özelligi; bu metodun: bir idrar TIMP2 konsantrasyonu ve bir idrar IGFBP7 konsantrasyonu için ölçülen bir degerin belirlenmesini; bir idrar çikisi ve istege bagli olarak ayrica bir serum kreatinin konsantrasyonu için ölçülen bir degerin belirlenmesini; elde edilen ölçülen degerlerin tek bir deger halinde birlestirilmesini ve böylece bir deney sonucunun saglanmasini; ve deney sonucunun hastanin böbrek durumu ile korele edilmesini içermesi, içerisinde bahsedilen korelasyon adiminin, deney sonucunun/sonuçlarinin hastanin bir ya da daha fazla teshisi, risk siniflandirmasi, prognozu, siniflandirmasi ve böbrek durumu izlenmesi ile korele edilmesini içermesidir.

2. Istem 1'e göre bir metot olup, özelligi; içerisinde bahsedilen korelasyon adiminin, deney sonucunun hastanin böbrek durumunun prognozu ile korele edilmesini içermesidir.

3. Istem 1'e göre bir metot olup, özelligi; içerisinde bahsedilen korele etme adiminin, deney sonucuna dayali olarak hastanin böbrek durumunda gelecekte ortaya çikabilecek olan bir ya da daha fazla degisiklige bir olasiligin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen bir ya da daha fazla gelecekte böbrek durumunda ortaya çikabilecek degisikligin, böbrek fonksiyonunda gelecekteki bir hasar, böbrek fonksiyonunda gelecekteki bir azalma, böbrek fonksiyonunda gelecekteki bir gelisme ve gelecekteki bir akut böbrek yetmezligi (ARF) arasindan bir ya da daha fazlasini içermesidir.

4. Istem 1 ila 3'ten birine göre bir metot olup, özelligi; içerisinde tek degerin idrar TIMP2 x idrar IGFBP7 / idrar çikisi; idrar TIMP2 x idrar IGFBP7 x serum kreatinin / idrar

5. Istem 1 ila 4'ten birine göre bir metot olup, özelligi; içerisinde korelasyon adiminin, deney sonucunun bir akut böbrek yetmezligi veya bir renal fonksiyon hasarina korele edilmesini içermesi; veya içerisinde korelasyon adiminin, deney sonucunun, hastanin geçirdigi bir böbrek hasariyla iliskili bir klinik sonucun bir olasiligi ile korele edilmesini içermesi, veya içerisinde korelasyon adiminin, deney sonucunun, v'L'icut sivisi numunesinin hastadan alinmasindan itibaren 30 gün içinde böbrek durumunda meydana gelecek bir ya da daha fazla gelecekteki degisikligin bir olasiligi ile korele edilmesini içermesi, içerisinde böbrek durumundaki bir ya da daha fazla gelecekteki degisiklik olasiliginin saatten olusan grup içinden seçilen bir süre içinde meydana gelme ihtimali olan bir iliskin olay olmasidir.

6. Istem 1 ila 5'ten birine göre bir metot olup, özelligi; içerisinde hastanin, hastada prerenal, intrinsik renal veya postrenal ARF için bir ya da daha fazla bilinen risk faktörün'L'in önceden bulunmasina dayali olarak böbrek durumunun degerlendirilmesi amaciyla seçilmesi, veya içerisinde hastanin konjestif kalp yetmezligi, preeklampsi, eklampsi, diabetes mellitus, hipertansiyon, koroner arter hastaligi, proteinüri, böbrek yetmezligi, normal araligin altinda glomer'üler filtrasyon, siroz, normal araligin üzerinde serum kreatinin, septisemi, böbrek fonksiyonunda hasar, böbrek fonksiyonunda düsüs ya da ARF'den bir ya da daha fazlasinin mevcut bir teshisine dayali olarak, ya da major vasküler cerrahi, koroner arter baypas ya da baska kardiyak cerrahi geçirmis veya geçirmekte olmasina dayali olarak, ya da NSAID'Ier, siklosporinler, takrolimus, aminoglikozitler, foskarnet, etilen glikol, hemoglobin, miyoglobin, ifosfamit, agir metaller, metotreksat, radyopak kontrast ajanlar ya da streptozotosine maruz kalmaya dayali olarak böbrek durumunun degerlendirilmesi için seçilmesi, veya içerisinde bahsedilen korele etme adiminin, böbrek fonksiyonunda bir hasar, böbrek fonksiyonunda azalma veya deney sonucuna dayali olarak ARF olan bir hastada böbrek fonksiyonunun gelistiginin veya kötülestiginin degerlendirilmesini içermesi, veya içerisinde bahsedilen metodun, bahsedilen hastada böbrek fonksiyonu hasarinin gelecekte meydana gelmesi veya meydana gelmemesine yönelik bir riskin atanmasi metodu olmasi, veya içerisinde bahsedilen metodun, bahsedilen hastada böbrek fonksiyonunda azalmanin gelecekte meydana gelmesi veya meydana gelmemesine yönelik bir riskin atanmasi metodu olmasi, veya içerisinde bahsedilen metodun, bahsedilen hastada diyalize ihtiyacin gelecekte ortaya çikmasi veya ortaya çikmamasina yönelik bir riskin atanmasi metodu olmasi, veya içerisinde bahsedilen metodun, bahsedilen hastada akut böbrek yetmezliginin gelecekte meydana gelmesi veya meydana gelmemesine yönelik bir riskin atanmasi metodu olmasi, veya içerisinde bahsedilen metodun, bahsedilen hastada böbrek replasman terapisine ihtiyacin gelecekte ortaya çikmasi veya ortaya çikmamasina yönelik bir riskin atanmasi metodu olmasi, veya içerisinde bahsedilen metodun, bahsedilen hastada böbrek nakline ihtiyacin gelecekte ortaya çikmasi veya ortaya çikmamasina yönelik bir riskin atanmasi metodu olmasi, içerisinde bahsedilen bir ya da daha fazla gelecekte böbrek durumunda ortaya çikabilecek degisikligin, vücut sivisinin elde edilmesinden itibaren 72 saat içinde meydana gelecek olan böbrek fonksiyonunda gelecekteki bir hasar, böbrek fonksiyonunda gelecekteki bir azalma, böbrek fonksiyonunda gelecekteki bir gelisme ve gelecekteki bir akut böbrek yetmezligi (ARF) arasindan bir ya da daha fazlasini içermesi, içerisinde bahsedilen bir ya da daha fazla gelecekte böbrek durumunda ortaya çikabilecek degisikligin, vucut sivisinin elde edilmesinden itibaren 48 saat içinde meydana gelecek olan böbrek fonksiyonunda gelecekteki bir hasar, böbrek fonksiyonunda gelecekteki bir azalma, böbrek fonksiyonunda gelecekteki bir gelisme ve gelecekteki bir akut böbrek yetmezligi (ARF) arasindan bir ya da daha fazlasini içermesi, içerisinde bahsedilen bir ya da daha fazla gelecekte böbrek durumunda ortaya çikabilecek degisikligin, vücut sivisinin elde edilmesinden itibaren 24 saat içinde meydana gelecek olan böbrek fonksiyonunda gelecekteki bir hasar, böbrek fonksiyonunda gelecekteki bir azalma, böbrek fonksiyonunda gelecekteki bir gelisme ve gelecekteki bir akut böbrek yetmezligi (ARF) arasindan bir ya da daha fazlasini içermesidir.

7. Istem 1 ila 6'dan birine göre bir metot olup, özelligi; içerisinde hastanin RIFLE asama 0 veya R'de olmasidir.

8. Istem 7'ye göre bir metot olup, özelligi; içerisinde hastanin RIFLE asama O'da olmasi ve bahsedilen korele etme adiminin, hastanin 72 saat içinde veya 48 saat içinde veya 24 saat içinde RIFLE asama R, I veya F'ye erismesi için bir olasiligin atanmasini içermesi, içerisinde hastanin tercihen RIFLE asama O'da olmasi ve bahsedilen korele etme adiminin, hastanin 72 saat içinde veya 48 saat içinde veya 24 saat içinde RIFLE asama içerisinde hastanin tercihen RIFLE asama O'da olmasi ve bahsedilen korele etme adiminin, hastanin 72 saat içinde veya 48 saat içinde veya 24 saat içinde RIFLE asama F'ye erismesi için bir olasiligin atanmasini içermesi, veya içerisinde hastanin RIFLE asama 0 veya R'de olmasi ve bahsedilen korele etme adiminin, hastanin 72 saat içinde veya 48 saat içinde veya 24 saat içinde RIFLE asama içerisinde hastanin tercihen RIFLE asama 0 veya R'de olmasi ve bahsedilen korele etme adiminin, hastanin 72 saat içinde veya 48 saat içinde veya 24 saat içinde RIFLE asama F'ye erismesi için bir olasiligin atanmasini içermesi, veya içerisinde hastanin RlFLE asama R'de olmasi ve bahsedilen korele etme adiminin, hastanin 72 saat içinde veya 48 saat içinde veya 24 saat içinde RIFLE asama I veya F'ye erismesi için bir olasiligin atanmasini içermesi, içerisinde hastanin tercihen RIFLE asama R'de olmasi ve bahsedilen korele etme adiminin, hastanin 72 saat içinde veya 48 saat içinde veya 24 saat içinde RIFLE asama F'ye erismesi için bir olasiligin atanmasini içermesidir.

9. Istem 1 ila 5'ten birine göre bir metot olup, özelligi; içerisinde hastanin RIFLE asama 0, R veya l'da olmasi ve bahsedilen korele etme adiminin, hastanin 72 saat içinde veya 48 saat içinde veya 24 saat içinde RIFLE asama F'ye erismesi için bir olasiligin atanmasini içermesidir.

10. Istem 9'a göre bir metot olup, Özelligi; içerisinde hastanin RIFLE asama l'da olmasi ve bahsedilen korele etme adiminin, hastanin 72 saat içinde veya 48 saat içinde veya 24 saat içinde RlFLE asama F'ye erismesi için bir olasiligin atanmasini içermesidir.

11. Istem 1 ila 5'ten birine göre bir metot olup, özelligi; içerisinde hastanin akut böbrek yetmezligi durumunda olmamasi, veya içerisinde hastanin, vücut sivisi numunesinin alinmasindan önce belirlenen bir referans hatti degerine göre serum kreatinin degerinde 1.5 kat veya daha fazla bir artis yasamamis olmasi, veya içerisinde hastanin, vücut sivisi numunesinin alinmasindan önceki 6 saatte en az 0.5 mI/kg/saatlik bir idrar çikisi olmasi, veya içerisinde hastanin, vücut sivisi numunesinin alinmasindan önce belirlenen bir referans hatti degerine göre serum kreatinin degerinde 0.3 mg/dL veya daha fazla bir artis yasamamis olmasi, veya içerisinde hastanin, (i) vücut sivisi numunesinin alinmasindan önce belirlenen bir referans hatti degerine göre serum kreatinin degerinde 1.5 kat veya daha fazla bir artis yasamamis olmasi, (ii) vücut sivisi numunesinin alinmasindan Önceki 6 saatte en az vücut sivisi numunesinin alinmasindan önce belirlenen bir referans hatti degerine göre serum kreatinin degerinde 0.3 mg/dL veya daha fazla bir artis yasamamis olmasi, veya içerisinde hastanin, vücut sivisi numunesinin alinmasindan önce belirlenen bir referans hatti degerine göre serum kreatinin degerinde 1.5 kat veya daha fazla bir artis yasamamis olmasi, veya içerisinde hastanin, vücut sivisi numunesinin alinmasindan 'önceki 6 saatte en az 0.5 mI/kg/saatlik bir idrar çikisi olmasi, veya içerisinde hastanin, (i) vücut sivisi numunesinin alinmasindan önce belirlenen bir referans hatti degerine göre serum kreatinin degerinde 1.5 kat veya daha fazla bir artis yasamamis olmasi, (ii) vücut sivisi numunesinin alinmasindan `Önceki 12 saatte en az 0.5 mllkg/saatlik bir idrar çikisi olmasi, ve (iii) vücut sivisi numunesinin alinmasindan önce belirlenen bir referans hatti degerine göre serum kreatinin degerinde 0.3 mg/dL veya daha fazla bir artis yasamamis olmasi, veya içerisinde bahsedilen korele etme adiminin, bir hastanin 72 saat içinde (i) serum kreatininde 1.5 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi, (ii) 6 saatlik bir sürede 0.5 ml/kg/sa'ten az bir idrar çikisi olacagi veya (iii) serum kreatininde 0.3 mg/dL veya daha fazla bir artis yasayacagi olasiliklarindan bir ya da daha fazlasinin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen, bir hastanin 48 saat içinde (i) serum kreatininde 1.5 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi, (ii) 6 saatlik bir sürede serum kreatininde 0.3 mg/dL veya daha fazla bir artis yasayacagi olasiliklarindan bir ya da daha fazlasinin atanmasini içermesi, veya içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen, bir hastanin 24 saat içinde (i) serum kreatininde 1.5 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi, (ii) 6 saatlik bir sürede 0.5 mllkg/sa'ten az bir idrar çikisi olacagi veya (iii) serum kreatininde 0.3 mg/dL veya daha fazla bir artis yasayacagi olasiliklarindan bir ya da daha fazlasinin atanmasini içermesi, veya içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 72 saat içinde hastanin serum kreatininde 1.5 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi olasiliginin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 72 saat içinde hastanin 6 saatlik bir süre dahilinde 0.5 mI/kg/sa'ten az bir idrar çikisi olacagi olasiliginin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 72 saat içinde hastanin serum kreatininde 0.3 mg/dL veya daha fazla bir artis yasayacagi olasiliginin atanmasini içermesi, veya içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 48 saat içinde hastanin serum kreatininde 1.5 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi olasiliginin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 48 saat içinde hastanin 6 saatlik bir süre dahilinde 0.5 mI/kg/sa'ten az bir idrar çikisi olacagi olasiliginin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 48 saat içinde hastanin serum kreatininde 0.3 mg/dL veya daha fazla bir artis yasayacagi olasiliginin atanmasini içermesi, veya içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 24 saat içinde hastanin serum kreatininde 1.5 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi olasiliginin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 24 saat içinde hastanin 6 saatlik bir süre dahilinde 0.5 mllkg/sa'ten az bir idrar çikisi olacagi olasiliginin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 24 saat içinde hastanin serum kreatininde 0.3 mg/dL veya daha fazla bir artis yasayacagi olasiliginin atanmasini içermesidir.

12. Istem 1 ila 5'ten birine göre bir metot olup, özelligi; içerisinde hastanin, v'ücut sivisi numunesinin alinmasindan bnce belirlenen bir referans hatti degerine göre serum kreatinin degerinde 2 kat veya daha fazla bir artis yasamamis olmasi, veya içerisinde hastanin, vücut sivisi numunesinin alinmasindan 'önceki 12 saatte en az 0.5 ml/kg/saatlik bir idrar çikisi olmasi, veya içerisinde hastanin (i) vücut sivisi numunesinin alinmasindan önce belirlenen bir referans hatti degerine göre serum kreatinin degerinde 2 kat veya daha fazla bir artis yasamamis olmasi, (ii) vücut sivisi numunesinin alinmasindan 'Önceki 2 saatte en az vücut sivisi numunesinin alinmasindan önce belirlenen bir referans hatti degerine göre serum kreatinin degerinde 0.3 mg/dL veya daha fazla bir artis yasamamis olmasi, veya içerisinde hastanin, vücut sivisi numunesinin alinmasindan `önce belirlenen bir referans hatti degerine göre serum kreatinin degerinde 3 kat veya daha fazla bir artis yasamamis olmasi, veya içerisinde hastanin, vücut sivisi numunesinin alinmasindan 'Önceki 24 saatte en az 0.3 ml/kg/saatlik bir idrar çikisi olmasi, veya vücut sivisi numunesinin alinmasindan 'önceki 12 saatte anüri olmasi, veya içerisinde hastanin (i) vücut sivisi numunesinin alinmasindan önce belirlenen bir referans hatti degerine göre serum kreatinin degerinde 3 kat veya daha fazla bir artis yasamamis olmasi, (ii) v'L'icut sivisi numunesinin alinmasindan 'Önceki 24 saatte en az 0.3 ml/kg/saatlik bir idrar çikisi olmasi, veya vücut sivisi numunesinin alinmasindan belirlenen bir referans hatti degerine göre serum kreatinin degerinde 0.3 mg/dL veya daha fazla bir artis yasamamis olmasi, veya içerisinde bahsedilen korele etme adiminin, bir hastanin 72 saat içinde (i) serum kreatininde 2 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi, (ii) 12 saatlik bir sürede 0.5 ml/kg/sa'ten az bir idrar çikisi olacagi veya (iii) serum kreatininde 0.3 mg/dL veya daha fazla bir artis yasayacagi olasiliklarindan bir ya da daha fazlasinin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen, bir hastanin 48 saat içinde (i) serum kreatininde 2 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi, (ii) 6 saatlik bir sürede 0.5 ml/kg/sa'ten az bir idrar çikisi olacagi veya (iii) serum kreatininde 0.3 mg/dL veya daha fazla bir artis yasayacagi olasiliklarindan bir ya da daha fazlasinin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen, bir hastanin 24 saat içinde (i) serum kreatininde 2 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi, veya (ii) 6 saatlik bir sürede 0.5 mI/kg/sa'ten az bir idrar çikisi olacagi olasiliklarindan bir ya da daha fazlasinin atanmasini içermesi, veya içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 72 saat içinde hastanin serum kreatininde 2 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi olasiliginin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 72 saat içinde hastanin 6 saatlik bir süre dahilinde 0.5 ml/kg/sa'ten az bir idrar çikisi olacagi olasiliginin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 48 saat içinde hastanin serum kreatininde 2 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi olasiliginin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 48 saat içinde hastanin 6 saatlik bir süre dahilinde 0.5 mI/kg/sa'ten az bir idrar çikisi olacagi olasiliginin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 24 saat içinde hastanin serum kreatininde 2 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi olasiliginin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 24 saat içinde hastanin 6 saatlik bir süre dahilinde 0.5 ml/kg/sa'ten az bir idrar çikisi olacagi olasiliginin atanmasini içermesidir.

13. Istem 1 ila 5'ten birine göre bir metot olup, özelligi; içerisinde bahsedilen korele etme adiminin, bir hastanin 72 saat içinde (i) serum kreatininde 3 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi, veya (ii) 24 saatlik bir sürede 0.3 mI/kg/sa'ten az bir idrar çikisi veya 12 saatlik bir sürede an'uri olacagi olasiliklarindan bir ya da daha fazlasinin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen, bir hastanin 48 saat içinde (i) serum kreatininde 3 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi, veya (ii) 24 saatlik bir sürede 0.3 mI/kg/sa'ten az bir idrar çikisi veya 12 saatlik bir sürede anüri olacagi olasiliklarindan bir ya da daha fazlasinin atanmasini içermesi, veya içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen, bir hastanin 24 saat içinde (i) serum kreatininde 3 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi, veya (ii) 24 saatlik bir sürede 0.3 mI/kg/sa'ten az bir idrar çikisi veya 12 saatlik bir sürede an'uri olacagi olasiliklarindan bir ya da daha fazlasinin atanmasini içermesi, veya içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 72 saat içinde hastanin serum kreatininde 3 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi olasiliginin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 72 saat içinde hastanin 24 saatlik bir süre dahilinde 0.3 ml/kg/sa'ten az bir idrar çikisi veya 12 saatlik bir süre dahilinde anüri olacagi olasiliginin atanmasini içermesi, veya içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 48 saat içinde hastanin serum kreatininde 3 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi olasiliginin atanmasini içermesi, veya içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 48 saat içinde hastanin 24 saatlik bir süre dahilinde 0.3 ml/kg/sa'ten az bir idrar çikisi veya 12 saatlik bir süre dahilinde anüri olacagi olasiliginin atanmasini içermesi, veya içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 24 saat içinde hastanin serum kreatininde 3 kat veya daha fazla bir artis yasayacagi olasiliginin atanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen korele etme adiminin tercihen 24 saat içinde hastanin 24 saatlik bir süre dahilinde 0.3 ml/kg/sa'ten az bir idrar çikisi veya 12 saatlik bir süre dahilinde anüri olacagi olasiliginin atanmasini içermesidir.

14. Biyogösterge düzeylerinin degerlendirilmesine yönelik bir sistem olup, Özelligi; TIMP2'yi spesifik olarak baglayan bir ya da daha fazla ayiraç ve IGFBPT'yi spesifik bir idrar numunesini almak ve bir ya da daha fazla ayiraci idrar numunesi ile temas ettirmek ve TIMP2 ve IGFBP7'nin bir ya da daha fazla ayiraç içindeki iliskin bir spesifik baglanma ayiracina baglanmasi sonucu elde edilen bir ya da daha fazla ölçülen degerin olusturulmasini saglayacak sekilde yapilandirilmis olan bir deney aleti içermesi, ölçülen degerlerin bir TlMP2 konsantrasyonu ve bir IGFBP7 konsantrasyonunu göstermesi, içerisinde deney aletinin ayrica bir idrar çikisinin ve istege bagli olarak ayrica bir serum kreatinin konsantrasyonunun girisini alacak veya ölçülen degerlerini belirleyecek sekilde yapilandirilmasi, ve içerisinde deney aletinin, bir deney sonucu saglamak amaciyla, alet tarafindan ölçülen degerleri tek bir deger halinde birlestirmesi, içerisinde bir ya da daha fazla ayiracin tercihen TIMP2'yi spesifik olarak baglayan bir antikor ve lGFBP7'yi spesifik olarak baglayan bir antikor arasindan seçilmesi, içerisinde deney aletinin tercihen bir deney cihazi ve bir deney cihazi okuyucusu içermesi, içerisinde bir ya da daha fazla ayiracin deney cihazi içinde bir ya da daha fazla önceden belirlenmis konumda immobilize edilmesi, içerisinde deney cihazinin idrar numunesini alacak sekilde yapilandirilmasi ve böylece idrar numunesinin bir ya da daha fazla Önceden belirlenmis konuma temas etmesinin saglanmasi, ve içerisinde deney cihazi okuyucusunun bir ya da daha fazla önceden belirlenmis konumu sorgulayarak bir TlMP2 konsantrasyonu ve bir lGFBP7 konsantrasyonunu gösteren ölçülmüs degerleri üretmesidir.

15. istem 14'e göre sistem olup, özelligi; içerisinde tek degerin idrar TlMP2 x idrar lGFBP7 / idrar çikisi; idrar TlMP2 x idrar lGFBP7 x serum kreatinin I idrar çikisi olarak hesaplanmasidir.