KR102003258B1 - 신손상 및 신부전을 진단 및 예측하는 방법 및 조성물 - Google Patents

신손상 및 신부전을 진단 및 예측하는 방법 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신손상으로 고통받거나 이에 걸릴 것으로 의심되는 대상체에서 관찰, 진단, 예측, 및 치료 요법을 결정하는 방법 및 조성물과 관련이 있다. 특히, 본 발명은 복수의 검정을 사용하는 것과 관련이 있는데, 이것의 하나 이상은 신손상의 진단 및 예측의 생체마커로서 히알루론산, 면역글로불린 A, 면역글로불린 G1, 면역글로불린 G2, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, 알파-1 항트립신, 혈청 아밀로이드 P 성분, 메탈로프로테이나제 억제제 2, 간세포 성장 인자, 세포 사이 부착 분자 1, 베타-2-당단백질 1, 인터루킨-1 베타, 호중구 엘라스타제, 종양 괴사 인자 수용체 상과 멤버 11B, 인터루킨-11, 카텝신 D, C-C 모티프 케모킨 24, C-X-C 모티프 케모킨 6, C-C 모티프 케모킨 13, C-X-C 모티프 케모킨 -1, -2, 및 -3, 마트릴리신, 인터루킨-2 수용체 알파 체인, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 3, 및 마크로파지 콜로니-자극 인자 1로 구성된 그룹으로부터 선택된 신손상 마커를 검출하기 위해 형성된다.

Description

신손상 및 신부전을 진단 및 예측하는 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR DIAGNOSIS AND PROGNOSIS OF RENAL INJURY AND RENAL FAILURE}
본 출원은 2009년 12월 20일 출원된 미국 가특허 출원 제 61/288,327호, 2010년 2월 26일 출원된 미국 가특허 출원 제 61/308,861호, 2010년 11월 6일 출원된 미국 가특허 출원 제 61/410,875호, 2010년 11월 6일 출원된 미국 가특허 출원 제 61/410,878호, 2010년 11월 6일 출원된 미국 가특허 출원 제 61/410,879호, 및 2010년 11월 6일 출원된 미국 가특허 출원 제 61/410,880호의 우선권을 주장하며, 모든 표, 도 및 청구항을 포함하는 각각의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 배경의 다음 논의는 단지 본 발명의 이해를 돕기 위해서 제공되고 본 발명 이전의 기술을 설명하거나 이를 구성하는 것을 인정하지 않는다.
신장은 몸으로부터 물 및 용질 분비에 대한 책임이 있다. 그것의 기능은 산-염기 균형, 전해질 농도의 조절, 혈액량의 조절, 및 혈압의 조절을 포함한다. 이와 같이, 부상 및/또는 질환을 통한 신장 기능의 손실은 상당한 발병률 및 치사율을 초래한다. 신손상의 상세한 논의는 Harrison's Principle of Internal medicine, 17th Ed., mcGraw Hill, New York, 페이지 1741-1830에 제공되는데, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다. 신장 질환 및/또는 신손상은 급성 또는 만성일 수도 있다. 급성 및 만성 신장 질환은 다음과 같이 설명된다 (Current medical Diagnosi & Treatment 2008, 47th Ed, mcGraw Hill, New York, 페이지 785-815, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다): "급성 신부전은 수 시간 내지 수 일 넘게 신장 기능을 악화시키고, 혈액에 질소 폐기물 (요소 질소와 같은) 및 크레아티닌의 보유를 초래한다. 이 물질의 보유는 질소혈증 (azotemia)라고 불린다. 만성 신부전 (만성 신장 질환)은 수 개월 내지 몇 년 넘게 신장 기능의 비정상적인 손실로부터 인한다".
급성 신부전 (ARF, 또한 급성 신손상, 또는 AKI로 알려짐)은 사구체 여과의 돌연한 감소이다. 이 여과 능력의 손실은 신장에 의해 정상적으로 배설되는 질소성 (요소 및 크레아티닌) 및 비-질소성 노폐물의 보유, 오줌 생산량의 감소, 또는 둘 다를 초래한다. ARF가 병원 입원의 약 5%, 심폐 바이패스 수술의 4-15%, 및 중환자실 입원의 최대 30%를 악화시키는 것이 보고된다. ARF는 인과관계에서 신전성, 신성, 또는 신후성으로 분류될 수도 있다. 신성 질환은 사구체, 세관, 사이, 및 혈관 이상으로 더 나누어질 수 있다. ARF의 주요 원인은 다음 표에 설명되는데, 이것은 merck manual, 17th ed., Chapter 222로부터 적용되고, 그것의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
Figure 112018052226279-pat00001
Figure 112018052226279-pat00002
허혈성 ARF의 경우에, 질환의 과정은 네 단계로 분류될 수도 있다. 수 시간 내지 수 일 동안 지속되는, 시작 단계 중, 신장의 감소된 관류는 손상으로 진화되고 있다. 사구체 초미세여과는 감소하고, 여과물의 흐름은 세관 내에 잔해에 의해 감소되고, 손상된 상피를 통해 여과물의 뒤로 누출이 발생한다. 신손상은 이 단계 중 신장의 재관류에 의해 매개될 수 있다. 시작 후 연장 단계는 지속적인 허혈성 손상 및 염증에 의해 특징지어지고 내피의 피해 및 혈관의 충혈을 수반할 수도 있다. 1주부터 2주까지 지속되는, 유지 단계 중, 신장 세포 손상이 발생하고, 사구체 여과 및 오줌 생산량이 최소에 이른다. 회복 단계는 신장 상피가 수리되고 GFR이 서서히 회복된 뒤에 나타날 수 있다. 이것에도 불구하고, ARF에 걸린 대상체의 생존률은 최저 약 60%일 수도 있다.
방사선조영제 (또한 조영제라고 불림) 및 시클로스포린과 같은 다른 신세포독소, 아미노글리코시드를 포함하는 항생제 및 시스플라틴과 같은 항암제에 의해 일어나는 급성 신손상은 수 일 내지 약 일주일의 기간이 넘게 나타난다. 조영제 유발된 신증 (Contrast induced nephropathy; CIN, 이것은 방사선조영제에 의해 일어나는 AKI이다)은 신장 내 혈관수축 (허혈성 손상으로 이끄는)에 의해 일어날 것으로 생각되고 신세뇨관 상피 세포에 직접적으로 유독한 활성산소종의 발생을 형성한다. CIN은 고전적으로 급성 (24-48시간 내에 시작)으로 나타나지만 혈액 요소 질소 및 혈청 크레아티닌의 가역적 (3-5일에 피크, 1주일 내에 분해) 증가를 나타낸다.
AKI를 정의하고 검출하는 보통 보고되는 기준은 혈청 크레아티닌의 돌연한 (전형적으로 2-7일 내에 또는 입원한 기간 내에) 증가이다. AKI를 정의하고 검출하기 위한 혈청 크레아티닌 증가의 사용이 잘 입증되지만, AKI를 정의하기 위한 혈청 크레아티닌 증가의 정도 및 측정된 시간은 공보 사이에서 상당히 다르다. 전통적으로, 100%, 200%와 같은 혈청 크레아티닌의 비교적 큰 증가, 2 mg/dL이 넘는 값에 대해 적어도 100%의 증가 및 다른 정의가 AKI를 정의하기 위해 사용되었다. 하지만, 최근의 동향은 AKI를 정의하기 위해 더 작은 혈청 크레아티닌 증가를 사용하는 것으로 향한다. 혈청 크레아티닌 증가, AKI 및 연관된 건강상의 위험 사이의 관계는 Praught 및 Shlipak, Curr Opin Nephrol Hyperten 14:265-270, 2005 및 Chertow et al, J Am Soc Nephrol 16:3365-3370, 2005에서 검토되는데, 여기에 나열된 참고문헌과 같이, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다. 이 공보에서 설명된 바와 같이, 급성 악화된 신장 기능 (AKI) 및 죽음 및 다른 해로운 결과의 증가된 위험은 지금 혈청 크레아티닌의 아주 작은 증가와 연관이 있다고 알려져 있다. 이 증가는 상대적인 (퍼센트) 값 또는 명목상 값으로 결정해질 수도 있다. 전-손상 값의 20%만큼 작은 혈청 크레아티닌의 상대적인 증가는 급성으로 악화되는 신장 기능 (AKI) 및 증가된 건강상의 위험을 나타낸다는 것이 보고되었지만, 보통 AKI를 정의하기 위한 값 및 증가된 건강상의 위험은 적어도 25%의 상대적인 증가인 것이 더 많이 보고되었다. 0.3 mg/dL, 0.2 mg/dL 또는 0.1 mg/dL 만큼 작은 명목상 증가는 악화된 신장 기능 및 죽음의 증가된 위험을 나타낸다는 것이 보고되었다. 이 한계값으로 증가하는 혈청 크레아티닌에 대한 다양한 시점, 예를 들어, 2일, 3일, 7일, 또는 환자가 병원 또는 중환자실에 있는 시간으로 정의된 가변적인 기간이 AKI를 정의하기 위해 사용되었다. 이 연구는 악화된 신장 기능 또는 AKI에 대한, 특정 한계 혈청 크레아티닌 증가 (또는 증가에 대한 시점)가 아니라, 혈청 크레아티닌 증가의 증가하는 정도와 함께 위험의 연속적인 증가라는 것을 나타낸다.
한 연구 (Lassnigg et all, J Am Soc Nephrol 15: 1597- 1605, 2004, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다)는 혈청 크레아티닌의 증가 및 감소 둘 다를 조사하였다. 심장 수술 후 -0.1 내지 -0.3 mg/dL의 혈청 크레아티닌의 가벼운 감소의 환자는 가장 낮은 치사율을 가졌다. 혈청 크레아티닌의 큰 감소 (-0.4 mg/dL 이상) 또는 혈청 크레아티닌의 증가의 환자는 더 큰 치사율을 가졌다. 이 발견은 저자가 신장 기능의 아주 미묘한 변화조차 (수술의 48시간 내에 작은 크레아티닌 변화에 의해 검출된 바와 같이) 환자의 결과에 심각하게 영향을 미친다고 결론을 내리도록 하였다. 임상적 시험 및 임상적 수행에서 AKI를 정의하기 위해 혈청 크레아티닌을 사용하는 통일된 분류 시스템에서 합의에 도달하기 위한 노력으로, Bellomo et al, Crit Care. 8(4):R204-12, 2004는 AKI 환자의 층화에 대한 다음의 분류를 제안하는데, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다:
"위험": 기저선으로부터 1.5배 증가된 혈청 크레아티닌 또는 6시간 동안 < 0.5 ml/kg 체중/시간의 요소 생산;
"손상": 기저선으로부터 2.0배 증가된 혈청 크레아티닌 또는 12시간 동안 < 0.5 ml/kg/시간의 요소 생산;
"부전": 기저선으로부터 3.0배 증가된 혈청 크레아티닌 또는 크레아티닌 > 355 umol/l (>44의 증가와 함께) 또는 24시간 동안 0.3 ml/kg 체중/시간 이하의 요소 생산량 또는 적어도 12시간 동안 무뇨증;
및 두 가지 임상적 결과를 포함하였다:
"손실": 4주 이상 동안 신장 대체 치료의 지속적인 필요.
"ESRD": 말기 신장 질환 (end stage renal disease) - 3개월 이상 동안 투석의 필요.
이 기준은 RIFLE 기준이라고 불리는데, 이것은 신장 상태를 분류하기 위해 유용한 임상적 도구를 제공한다. Kellum, Crit. Care med. 36: 141-45, 2008 및 Ricci et al, Kidney Int. 73, 538-546, 2008에서, 이것의 전문은 각각 본원에 참고로 포함된다, 논의된 바와 같이, RIFLE 기준은 수많은 연구에서 입증된 AKI의 획일적인 정의를 제공한다.
더 최근에, mehta et al, Crit. Care 11 :R31 (doi: 10.1 186.cc5713), 2007은, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다, RIFLE로부터 수정된, AKI 환자의 층화에 대한 다음의 유사한 분류를 제안한다:
"단계 I": 0.3 mg/dL 이상의 (≥ 26.4 umol/L) 혈청 크레아티닌의 증가 또는 기저선으로부터 150% (1.5배) 이상으로 증가 또는 6시간 이상 동안 시간당 0.5 mL/kg보다 적은 요소 생산량;
"단계 II": 기저선으로부터 200% (> 2배) 이상으로 혈청 크레아티닌의 증가 또는 12시간 이상 동안 시간당 0.5 mL/kg보다 적은 요소 생산량;
"단계 III": 기저선으로부터 300% (> 3배) 이상으로 혈청 크레아티닌의 증가 또는 적어도 44 umol/L의 급성 증가에 의해 동반되는 혈청 크레아티닌 ≥354 umol/L 또는 24시간 이상 동안 시간당 0.3 mL/kg보다 적은 요소 생산량 또는 12시간 동안 무뇨증.
CIN Consensus Working Panel (McCollough et al, Rev Cardiovasc med. 2006;7(4): 177-197, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다)은 조영제 유발된 신증 (이것은 AKI의 한 타입)을 정의하기 위해 25%의 혈청 크레아티닌 증가를 사용한다. 다양한 그룹이 AKI를 검출하기 위해 혈청 크레아티닌을 사용하는 약간 다른 기준을 제시하지만, 합의는 0.3 mg/dL 또는 25%와 같은 혈청 크레아티닌의 작은 변화가 AKI를 검출하는데 충분하고 혈청 크레아티닌 변화의 정도가 AKI의 심각도 및 치사율 위험의 지표이다.
수 일이 넘는 기간 동안 혈청 크레아티닌의 연속적인 측정은 AKI를 검출하고 진단하는 수용된 방법이고 AKI 환자를 평가하기 위한 가장 중요한 도구의 하나로 생각되지만, 혈청 크레아티닌은 일반적으로 AKI 환자의 진단, 평가 및 관찰에서 여러 제한을 갖는 것으로 생각된다. 혈청 크레아티닌의 AKI에 대한 진단으로 생각되는 값 (예를 들어, 0.3 mg/dL 또는 25% 증가)으로 증가하기 위한 혈청 크레아티닌의 시점은 사용된 정의에 의존적으로 48시간 이상일 수 있다. AKI에서 세포의 손상이 수 시간이 넘는 기간 동안 발생할 수 있기 때문에, 48시간 이상에서 검출된 혈청 크레아티닌 증가는 손상의 늦은 지표일 수 있고 따라서 혈청 크레아티닌에 의존하는 것은 AKI의 진단을 연기할 수 있다. 게다가, 혈청 크레아티닌은 정확한 신장 상태의 좋은 지표가 아니고 신장 기능이 신속하게 변할 때 AKI의 최고 급성 단계 동안 치료가 필요하다. AKI에 걸린 일부 환자는 완전히 회복될 것이고, 일부는 투석이 필요할 것이고 (단기간 또는 장기간) 일부는 죽음, 주요 해로운 심장병의 현상 및 만성 신장 질환을 포함한 다른 해로운 결과를 가질 것이다. 혈청 크레아티닌이 여과율의 마커이기 때문에, AKI의 원인 (신전성, 신성, 신후성 차단, 죽상전색, 등) 또는 신성 질환에서 손상의 범주 또는 위치 (예를 들어, 세관, 사구체 또는 기관 사이) 사이를 구별하지 않는다. 이것들이 AKI에 걸린 환자를 관리하고 치료하는데 생명 유지에 필수적인 중요성에서 온다는 것이 알려진, 요소 생산은 유사하게 제한된다.
신장의 회복 및 수리가 발생할 수 있을 때, 이 제한은 특히, 초기 및 준임상적 단계에서, 하지만 또한 후기에서도 더 나은 AKI를 검출하고 평가하는 방법의 필요를 강조한다. 게다가, 더 AKI에 걸릴 위험이 있는 환자를 더 잘 확인할 필요가 있다.
대상체의 신장 기능을 평가하는 방법 및 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 여기에 설명된 바와 같이, 복수의 검정의 측정으로서, 하나 이상의 검정이 히알루론산, 면역글로불린 A, 면역글로불린 G1, 면역글로불린 G2, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, 알파-1 항트립신, 혈청 아밀로이드 P 성분, 메탈로프로테이나제 억제제 2, 간세포 성장 인자, 세포 사이 부착 분자 1, 베타-2-당단백질 1, 인터루킨-1 베타, 호중구 엘라스타제, 종양 괴사 인자 수용체 상과 멤버 11B, 인터루킨-11, 카텝신 D, C-C 모티프 케모킨 24, C-X-C 모티프 케모킨 6, C-C 모티프 케모킨 13, C-X-C 모티프 케모킨 -1, -2, 및 -3, 마트릴리신, 인터루킨-2 수용체 알파 사슬, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 3, 및 마크로파지 콜로니-자극 인자 1을 검출하기 위해서 형성된다 (총괄적으로 "신손상 마커", 및 개별적으로 "신손상 마커"로서 여기에 나타난다). 복수의 검정은 신장 기능의 손상, 감소된 신장 기능, 및/또는 급성 신부전 (또한 급성 신손상으로 불림)으로 고통받거나 고통받을 위험이 있는 대상체에서 진단, 예측, 위험, 층화, 단계, 관찰, 분류 및 추가적인 진단 및 치료 요법의 결정에 사용될 수 있는 "생체마커 패널 접근"을 제공하기 위해서 결합된다.
이 신손상 마커는 위험의 층화에 대해 (즉, 미래의 신장 기능의 손상, 미래의 감소된 신장 기능의 진행, 미래의 ARF의 진행, 미래의 신장 기능의 향상, 등에 대한 위험이 있는 대상체를 확인하기 위해); 존재하는 병의 진단에 대해 (즉, 신장 기능의 손상으로 고통받을, 감소된 신장 기능으로 진행하는, ARF로 진행하는 등의 대상체를 확인하기 위해); 신장 기능의 악화 또는 향상을 관찰에 대해; 및 향상된 또는 악화된 신장 기능, 감소된 또는 증가된 사망 위험, 대상체가 신장 대체 치료 (즉, 혈액투석, 복막 투석, 혈액여과, 및/또는 신장 이식)가 필요할 것이라는 감소된 또는 증가된 위험, 대상체가 신장 기능의 손상으로부터 회복할 것이라는 감소된 또는 증가된 위험, 대상체가 ARF로부터 회복할 것이라는 감소된 또는 증가된 위험, 대상체가 말기 신장 질환으로 진행할 것이라는 감소된 또는 증가된 위험, 대상체가 만성 신부전으로 진행할 것이라는 감소된 또는 증가된 위험, 대상체가 이식된 신장의 거부 반응으로 고통받을 것이라는 감소된 또는 증가된 위험, 등과 같은, 미래의 의학적 결과를 예측하기 위해 복수의 신손상 마커를 포함하는 페널에서 사용될 수도 있다.
첫 번째 양태에서, 본 발명은 대상체의 신장 상태를 평가하는 방법과 관련이 있다. 이 방법은 대상체로부터 얻은 체액 샘플에서 본 발명의 하나 이상의 신손상 마커를 검출하기 위해 형성된 검정 방법을 수행하는 것을 포함한다. 복수의 검정 결과, 예를 들어 히알루론산, 면역글로불린 A, 면역글로불린 G1, 면역글로불린 G2, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, 알파-1 항트립신, 혈청 아밀로이드 P 성분, 메탈로프로테이나제 억제제 2, 간세포 성장 인자, 세포 사이 부착 분자 1, 베타-2-당단백질 1, 인터루킨-1 베타, 호중구 엘라스타제, 종양 괴사 인자 수용체 상과 멤버 11B, 인터루킨-11, 카텝신 D, C-C 모티프 케모킨 24, C-X-C 모티프 케모킨 6, C-C 모티프 케모킨 13, C-X-C 모티프 케모킨 -1, -2, 및 -3, 마트릴리신, 인터루킨-2 수용체 알파 사슬, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 3, 및 마크로파지 콜로니-자극 인자 1로부터 선택된 하나, 둘, 셋 이상의 마커의 측정된 농도는 대상체의 신장 상태와 연관성이 있다. 이 신장 상태와 연관성은 여기에 설명된 바와 같이 검정 결과 (들)와 대상체의 하나 이상의 위험 층화, 진단, 예측, 스테이징, 분류 및 관찰 연관성 분석 단계 포함할 수도 있다. 따라서, 본 발명은 신손상의 평가를 위해 본 발명의 하나 이상의 신손상 마커를 활용한다. 바람직한 방법은 히알루론산, 면역글로불린 A, 면역글로불린 G1, 면역글로불린 G2, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, 알파-1 항트립신, 혈청 아밀로이드 P 성분, 메탈로프로테이나제 억제제 2, 간세포 성장 인자, 세포 사이 부착 분자 1, 베타-2-당단백질 1, 인터루킨-1 베타, 호중구 엘라스타제, 종양 괴사 인자 수용체 상과 멤버 11B, 인터루킨-11, 카텝신 D, C-C 모티프 케모킨 24, C-X-C 모티프 케모킨 6, C-C 모티프 케모킨 13, C-X-C 모티프 케모킨 -1, -2, 및 -3의 측정된 농도로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 두 개의 검정 결과를 포함한다. 이 바람직한 구체예 중 특정 것에서, 검정 결과는 히알루론산, 면역글로불린 A, 면역글로불린 G1, 면역글로불린 G2, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, 알파-1 항트립신, 혈청 아밀로이드 P 성분, 메탈로프로테이나제 억제제 2, 간세포 성장 인자, 세포 사이 부착 분자 1, 베타-2-당단백질 1, 인터루킨-1 베타, 호중구 엘라스타제, 종양 괴사 인자 수용체 상과 멤버 11B, 인터루킨-11, 카텝신 D, C-C 모티프 케모킨 24, C-X-C 모티프 케모킨 6, C-C 모티프 케모킨 13, C-X-C 모티프 케모킨 -1, -2, 및 -3, 마트릴리신, 인터루킨-2 수용체 알파 사슬, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 3, 및 마크로파지 콜로니-자극 인자 1의 적어도 세 개의 측정된 농도를 포함한다.
바람직한 패널은 적어도 두 개의 상기 신손상 마커를 검출하는 검정을 수행하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 이 패널은 메탈로프로테이나제 억제제 2 및 인터루킨-11; 히알루론산 및 면역글로불린 A; 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 호중구 엘라스타제; 메탈로프로테이나제 억제제 2 및 호중구 엘라스타제; 히알루론산 및 호중구 엘라스타제; 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 메탈로프로테이나제 억제제 2; 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 알파-1 항트립신; 히알루론산 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7; 베타-2-당단백질 1 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7; 히알루론산 및 알파-1 항트립신; 혈청 아밀로이드 P-성분 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7; 히알루론산 및 혈청 아밀로이드 P-성분, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 면역글로불린 A; 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 인터루킨-11; 메탈로프로테이나제 억제제 2 및 히알루론산; 혈청 아밀로이드 P-성분 및 메탈로프로테이나제 억제제 2; 메탈로프로테이나제 억제제 2 및 알파-1 항트립신; 히알루론산 및 인터루킨-11; 베타-2-당단백질 1 및 히알루론산; 메탈로프로테이나제 억제제 2 및 면역글로불린 A; 호중구 엘라스타제 및 간세포 성장 인자; 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 간세포 성장 인자; 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 CXCL-1, -2 및 -3; 또는 호중구 엘라스타제 및 종양 괴사 인자 수용체 상과 멤버 11B; 또는 메탈로프로테이나제 억제제 2 및 베타-2-당단백질 1의 측정값을 포함한다.
다른 바람직한 패널은 적어도 세 개의 상기 신손상 마커를 검출하는 검정을 수행하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 이 패널은 베타-2-당단백질 1 및 히아루론산 및 알파-1 항트립신; 베타-2-당단백질 1 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 알파-1 항트립신; 베타-2-당단백질 및 메탈로프로테이나제 억제제 2 및 알파-1 항트립신; 히알루론산 및 호중구 엘라스타제 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7; 호중구 엘라스타제 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 카텝신 D; 히알루론산 및 호중구 엘라스타제 및 알파-1 항트립신; 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 간세포 성장 인자 및 알파-1 항트립신; 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 면역글로불린 A 및 알파-1 항트립신; 히알루론산 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 알파-1 항트립신; 호중구 엘라스타제 및 간세포 성장 인자 및 알파-1 항트립신; 호중구 엘라스타제 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 알파-1 항트립신; 히알루론산 및 면역글로불린 A 및 알파-1 항트립신; 호중구 엘라스타제 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 간세포 성장 인자; 호중구 엘라스타제 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 메탈로프로테이나제 억제제 2; 호중구 엘라스타제 및 메탈로프로테이나제 억제제 2 및 알파-1 항트립신; 히알루론산 및 호중구 엘라스타제 및 간세포 성장 인자; 호중구 엘라스타제 및 메탈로프로테이나제 억제제 2 및 간세포 성장 인자; 호중구 엘라스타제 및 혈청 아밀로이드 P-성분 및 알파-1 항트립신; 히알루론산 및 혈청 아밀로이드 P-성분 및 알파-1 항트립신; 호중구 엘라스타제 및 종양 괴사 인자 수용체 상과 멤버 11B 및 알파-1 항트립신; 혈청 아밀로이드 P-성분 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 알파-1 항트립신; 히알루론산 및 호중구 엘라스타제 및 카텝신 D; 히알루론산 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 베타-2-당단백질 1; 히알루론산 및 호중구 엘라스타제 및 혈청 아밀로이드 P-성분; 호중구 엘라스타제 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 C-C 모티프 케모킨 24; 카텝신 D 및 호중구 엘라스타제 및 메탈로프로테이나제 억제제 2; 히알루론산 및 호중구 엘라스타제 및 메탈로프로테이나제 억제제 2; 또는 히알루론산 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 메탈로프로테이나제 억제제 2의 측정값을 포함한다.
가장 바람직하게, 복수의 검정은 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, 메탈로프로테이나제 억제제 2, 베타-2-당단백질 1, 호중구 엘라스타제, 알파-1 항트립신, 혈청 아밀로이드 P-성분, 및 히알루론산의 하나, 둘, 또는 셋 이상을 검출하는 검정을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 측정된 마커 결과는 단일 합성물 값을 제공하기 위해 결합된다. 결합하는 마커 결과에 대한 많은 방법이 업계에 알려져 있다. 특정 구체예에서, 마커 결과와 결합하기 위해 사용된 기능은 메탈로프로테이나제 억제제 2 x 인터루킨-11 ; 히알루론산 x 면역글로불린 A; 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 x 호중구 엘라스타제; 메탈로프로테이나제 억제제 2 x 호중구 엘라스타제; 히알루론산 x 호중구 엘라스타제; 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 x 메탈로프로테이나제 억제제 2; 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 / 알파-1 항트립신; 히알루론산 x 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7; 베타-2-당단백질 1 x 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7; 히알루론산 / 알파-1 항트립신; 혈청 아밀로이드 P-성분 x 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7; 히알루론산 x 혈청 아밀로이드 P-성분; 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 x 면역글로불린 A; 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 x 인터루킨-11 ; 메탈로프로테이나제 억제제 2 x 히알루론산; 혈청 아밀로이드 P-성분 x 메탈로프로테이나제 억제제 2; 메탈로프로테이나제 억제제 2 / 알파-1 항트립신; 히알루론산 x 인터루킨-11 ; 베타-2-당단백질 1 x 히알루론산; 메탈로프로테이나제 억제제 2 x 면역글로불린 A; 메탈로프로테이나제 억제제 2 x 베타-2-당단백질 1 ; 베타-2-당단백질 1 x 히알루론산 / 알파-1 항트립신; 베타-2-당단백질 1 x 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 / 알파-1 항트립신; 베타-2-당단백질 1 x 메탈로프로테이나제 억제제 2 / 알파-1 항트립신; 히알루론산 x 호중구 엘라스타제 x 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7; 호중구 엘라스타제 x 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 x 카텝신 D; 히알루론산 x 호중구 엘라스타제 / 알파-1 항트립신; 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 x 간세포 성장 인자 / 알파-1 항트립신; 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 x 면역글로불린 A / 알파-1 항트립신; 히알루론산 x 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 / 알파-1 항트립신; 호중구 엘라스타제 x 간세포 성장 인자 / 알파-1 항트립신; 호중구 엘라스타제 x 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 / 알파-1 항트립신; 히알루론산 x 면역글로불린 A / 알파-1 항트립신; 호중구 엘라스타제 x 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 x 간세포 성장 인자; 호중구 엘라스타제 x 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 x 메탈로프로테이나제 억제제 2; 호중구 엘라스타제 x 메탈로프로테이나제 억제제 2 / 알파-1 항트립신; 히알루론산 x 호중구 엘라스타제 x 간세포 성장 인자; 호중구 엘라스타제 x 메탈로프로테이나제 억제제 2 x 간세포 성장 인자; 호중구 엘라스타제 x 혈청 아밀로이드 P-성분 / 알파-1 항트립신; 히알루론산 x 혈청 아밀로이드 P-성분 / 알파-1 항트립신; 호중구 엘라스타제 x 종양 괴사 인자 수용체 11B / 알파-1 항트립신; 혈청 아밀로이드 P-성분 x 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 / 알파-1 항트립신; 히알루론산 x 호중구 엘라스타제 x 카텝신 D; 히알루론산 x 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 x 베타-2-당단백질-1 ; 히알루론산 x 호중구 엘라스타제 x 혈청 아밀로이드 P-성분; 호중구 엘라스타제 x 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 x C-C 모티프 케모킨 24; 카텝신 D x 호중구 엘라스타제 x 메탈로프로테이나제 억제제 2; 히알루론산 x 호중구 엘라스타제 x 메탈로프로테이나제 억제제 2; 히알루론산 x 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 x 메탈로프로테이나제 억제제 2; 호중구 엘라스타제 x 간세포 성장 인자; 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 x 간세포 성장 인자; 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 x CXCL- 1, -2 및 -3; 호중구 엘라스타제 x 종양 괴사 인자 수용체 11B로 구성된 그룹으로부터 선택될 수도 있다. 이 기능에서, 연산자 "x" 및 "/"는 각각 곱하기 및 나누기를 나타낸다. 참고로 상기 "-"는 생체마커 이름의 일부로서이고, 빼기로 나타내려는 의도는 없다.
특정 구체예에서, 상기 설명된 신장 상태를 평가하는 방법은 대상체의 위험 층화에 대한 방법이다; 즉, 대상체에서 신장 상태의 하나 이상의 미래의 변화 가능성을 정하는 방법이다. 이 구체예에서, 검정 결과 (들)는 하나 이상의 이러한 미래의 변화와 연관성이 있다. 다음은 바람직한 위험 층화 구체예이다.
바람직한 위험 층화 구체예에서, 이 방법은 신장 기능의 미래의 손상에 대한 대상체의 위험을 결정하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 신장 기능의 이러한 미래의 손상 가능성과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. "양성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 신장 기능의 미래의 손상으로 고통받을 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다. "음성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이하일 때 신장 기능의 미래의 손상으로 고통받을 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다.
다른 바람직한 위험 층화 구체예에서, 이 방법은 미래의 감소된 신장 기능에 대한 대상체의 위험을 결정하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 이러한 감소된 신장 기능의 가능성과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. "양성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이상일 때 미래의 감소된 신장 기능으로 고통받을 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다. "음성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이하일 때 미래의 감소된 신장 기능으로 고통받을 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다.
다른 바람직한 위험 층화 구체예에서, 이 방법은 신장 기능의 미래의 향상에 대한 대상체의 가능성을 결정하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 이러한 신장 기능의 미래의 향상 가능성과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. "양성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이하일 때 신장 기능의 미래의 향상의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다. "음성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이상일 때 신장 기능의 미래의 향상의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다.
다른 바람직한 위험 층화 구체예에서, 이 방법은 ARF로 진행에 대한 대상체의 위험을 결정하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 이러한 ARF로 진행의 가능성과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. "양성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이상일 때 ARF로 진행의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다. "음성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이하일 때 ARF로 진행의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다.
및 다른 바람직한 위험 층화 구체예에서, 이 방법은 대상체의 결과 위험을 결정하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 대상체에 고통을 주는 신손상과 관련된 임상적인 결과의 발생 가능성과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. "양성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이상일 때 하나 이상의 급성 신손상, AKI의 악화 단계로 진행, 사망, 신장 대체 치료에 대한 필요, 신장 독소의 제거에 대한 필요, 말기 신장 질환, 심부전, 뇌졸중, 심근 경색, 만성 신장 질환으로 진행, 등의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다. "음성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이하일 때 하나 이상의 급성 신손상, AKI의 악화 단계로 진행, 사망, 신장 대체 치료에 대한 필요, 신장 독소의 제거에 대한 필요, 말기 신장 질환, 심부전, 뇌졸중, 심근 경색, 만성 신장 질환으로 진행, 등의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다.
이러한 위험 층화 구체예에서, 바람직하게 정된 가능성 또는 위험은 흥미로운 사건이 체액 샘플을 대상체로부터 얻은 시간의 180일 내에 발생할 가능성이 크거나 작은 것이다. 특히 바람직한 구체예에서, 정된 가능성 또는 위험은 18개월, 120일, 90일, 60일, 45일, 30일, 21일, 14일, 7일, 4일, 96시간, 72시간, 48시간, 36시간, 24시간, 12시간, 또는 그 이하와 같은 더 짧은 기간 내에 발생하는 흥미로운 사건과 관련이 있다. 체액 샘플을 대상체로부터 얻은 시간의 0시간에서 위험은 현재 조건의 진단과 동등하다.
바람직한 위험 층화 구체예에서, 대상체는 신전성, 신성, 또는 신후성 ARF에 대한 하나 이상의 알려진 위험 인자의 대상체에 선재에 기초한 위험 층화에 대해 선택된다. 예를 들어, 중요한 혈관 수술, 관상동맥 바이패스, 또는 다른 심장 수술; 선재한 울혈성 심부전, 자간전증 (preeclampsia), 자간 (eclampsia), 진성 당뇨병, 고혈압, 관상동맥 질환, 단백뇨 (proteinuria), 신부전, 정상 범위 이하의 사구체 여과, 간경변 (cirrhosis), 정상 범위 이상의 혈청 크레아티닌, 또는 패혈증을 받거나, 막 받으려고 하거나, 또는 받은 대상체; 또는 하나 이상의 신장독성제 (NSAIDs, 시클로스포린, 타크로리무스, 아미노글리코시드, 포스카르네트, 에틸렌 글리콜, 헤모글로빈, 미오글로빈, 이포스파미드, 중금속, 메토트랙세이트, 방사선불투과성 조영제, 또는 스트렙토조토신)에 노출된 대상체, 또는 이를 투여한 조건의 대상체는 모두 여기에 설명된 방법에 따른 위험의 관찰에 대한 바람직한 대상체이다. 이 목록은 제한하는 것을 의미하지 않는다. 이 맥락에서 "선재"는 체액 샘플을 대상체로부터 얻은 시간에 위험 인자가 존재한다는 것을 의미한다. 특히 바람직한 구체예에서, 대상체는 신장 기능의 손상, 감소된 신장 기능, 또는 ARF의 존재하는 진단에 기초하여 위험 층화에 대해; 또는 신장독성제의 투여 또는 신장독성 의학적 절차의 수행이 나타나고, 당업자는 전-처리 리쉬 분석을 원하기 때문에 선택된다
다른 구체예에서, 여기에 설명된 신장 상태를 평가하는 방법은 대상체의 신손상을 진단하는 방법이다; 즉, 대상체가 신장 기능의 손상, 감소된 신장 기능, 또는 ARF로 고통받았는지 아닌지를 평가하는 방법이다. 이 구체예에서, 예를 들어, 히알루론산, 면역글로불린 A, 면역글로불린 G1, 면역글로불린 G2, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, 알파-1 항트립신, 혈청 아밀로이드 P-성분, 메탈로프로테이나제 억제제 2, 간세포 성장 인자, 세포 사이 부착 분자 1, 베타-2-당단백질 1, 인터루킨-1 베타, 호중구 엘라스타제, 종양 괴사 인자 수용체 11B, 인터루킨-11, 카텝신 D, C-C 모티프 케모킨 24, C-X-C 모티프 케모킨 6, C-C 모티프 케모킨 13, C-X-C 모티프 케모킨 - 1, -2, 및 -3, 마트릴리신, 인터루킨-2 수용체 알파 사슬, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 3, 및 마크로파지 콜로니-자극 인자 1로 구성된 그룹으로부터 선택된 마커의 측정된 농도의 하나, 둘, 셋 이상을 포함하는 검정 결과는 신장 상태의 변화의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 다음은 바람직한 진단의 구체예이다.
바람직한 진단 구체예에서, 이 방법은 신장 기능의 손상의 발생 또는 비발생을 진단하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 이러한 손상의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 신장 기능의 손상의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 손상의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여). 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 신장 기능의 손상의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 손상의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여).
다른 바람직한 진단 구체예에서, 이 방법은 감소된 신장 기능의 발생 또는 비발생을 진단하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 감소된 신장 기능을 일으키는 손상의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 감소된 신장 기능을 일으키는 손상의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 감소된 신장 기능을 일으키는 손상의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여). 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 감소된 신장 기능을 일으키는 손상의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 감소된 신장 기능을 일으키는 손상의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여).
다른 바람직한 진단 구체예에서, 이 방법은 ARF의 발생 또는 비발생을 진단하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 ARF를 일으키는 손상의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 ARF의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, ARF의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여). 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 ARF의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, ARF의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여).
다른 바람직한 진단 구체예에서, 이 방법은 신장 대체 치료의 필요성이 있는지로서 대상체를 진단하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 신장 대체 치료의 필요성과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 신장 대체 치료의 필요성을 불러일으키는 손상의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 대체 치료의 필요성을 불러일으키는 손상의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여). 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 신장 대체 치료의 필요성을 불러일으키는 손상의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 대체 치료의 필요성을 불러일으키는 손상의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여).
다른 바람직한 진단 구체예에서, 이 방법은 신장 이식의 필요성이 있는지로서 대상체를 진단하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 신장 이식의 필요성과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 신장 이식의 필요성을 불러일으키는 손상의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 이식의 필요성을 불러일으키는 손상의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여). 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 신장 이식의 필요성을 불러일으키는 손상의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 이식의 필요성을 불러일으키는 손상의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여).
다른 구체예에서, 여기에 설명된 신장 상태를 평가하는 방법은 대상체의 신손상을 관찰하는 방법이다; 즉, 신장 기능의 손상, 감소된 신장 기능, 또는 ARF로 고통받는 대상체에서 신장 기능이 향상 또는 악화되는지 평가하는 방법이다. 이 구체예에서, 예를 들어, 히알루론산, 면역글로불린 A, 면역글로불린 G1, 면역글로불린 G2, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, 알파-1 항트립신, 혈청 아밀로이드 P-성분, 메탈로프로테이나제 억제제 2, 간세포 성장 인자, 세포 사이 부착 분자 1, 베타-2-당단백질 1, 인터루킨-1 베타, 호중구 엘라스타제, 종양 괴사 인자 수용체 11B, 인터루킨-11, 카텝신 D, C-C 모티프 케모킨 24, C-X-C 모티프 케모킨 6, C-C 모티프 케모킨 13, C-X-C 모티프 케모킨 - 1, -2, 및 -3, 마트릴리신, 인터루킨-2 수용체 알파 사슬, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 3, 및 마크로파지 콜로니-자극 인자 1로 구성된 그룹으로부터 선택된 마커의 측정된 농도의 하나, 둘, 셋 이상의 검정 결과는 신장 상태의 변화의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 다음은 바람직한 관찰 구체예이다.
다른 바람직한 관찰 구체예에서, 이 방법은 신장 기능의 손상으로부터 고통받는 대상체의 신장 상태를 관찰하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 대상체의 신장 상태의 변화의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 악화는 대상체에게 정해질 수도 있다; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 향상은 대상체에게 정해질 수도 있다. 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 악화는 대상체에게 정해질 수도 있다; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 향상은 대상체에게 정해질 수도 있다.
다른 바람직한 관찰 구체예에서, 이 방법은 감소된 신장 기능으로부터 고통받는 대상체의 신장 상태를 관찰하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 대상체에서 신장 상태의 변화의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 악화는 대상체에게 정해질 수도 있다; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 향상은 대상체에게 정해질 수도 있다. 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 악화는 대상체에게 정해질 수도 있다; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 향상은 대상체에게 정해질 수도 있다.
다른 바람직한 관찰 구체예에서, 이 방법은 만성 신부전으로부터 고통받는 대상체의 신장 상태를 관찰하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 대상체에서 신장 상태의 변화의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 악화는 대상체에게 정해질 수도 있다; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 향상은 대상체에게 정해질 수도 있다. 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 악화는 대상체에게 정해질 수도 있다; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 향상은 대상체에게 정해질 수도 있다.
다른 바람직한 관찰 구체예에서, 이 방법은 신전성, 신성, 또는 신후성 ARF에 대한 하나 이상의 알려진 위험 인자의 선재로 인한 신장 기능의 손상에 걸릴 위험이 있는 대상체의 신장 상태를 관찰하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 대상체의 신장 상태의 변화의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 악화는 대상체에게 정해질 수도 있다; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 향상은 대상체에게 정해질 수도 있다. 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 악화는 대상체에게 정해질 수도 있다; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 향상은 대상체에게 정해질 수도 있다.
다른 구체예에서, 여기에 설명된 신장 상태를 평가하는 방법은 대상체의 신손상을 분류하는 방법이다; 즉, 대상체의 신손상이 신전성, 신성, 또는 신후성인지 결정하고; 및/또는 이 강 (class)을 급성 세관 손상, 급성 사구체신염, 급성 간질성 신염, 급성 혈관 신증, 또는 침윤성 질환과 같은 아강 (subclass)으로 더 세분하는; 및/또는 대상체가 특정 RIFLE 단계로 진행할 가능성을 정하는 방법이다. 이 구체예에서, 예를 들어, 히알루론산, 면역글로불린 A, 면역글로불린 G1, 면역글로불린 G2, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, 알파-1 항트립신, 혈청 아밀로이드 P-성분, 메탈로프로테이나제 억제제 2, 간세포 성장 인자, 세포 사이 부착 분자 1, 베타-2-당단백질 1, 인터루킨-1 베타, 호중구 엘라스타제, 종양 괴사 인자 수용체 11B, 인터루킨-11, 카텝신 D, C-C 모티프 케모킨 24, C-X-C 모티프 케모킨 6, C-C 모티프 케모킨 13, C-X-C 모티프 케모킨 - 1, -2, 및 -3, 마트릴리신, 인터루킨-2 수용체 알파 사슬, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 3, 및 마크로파지 콜로니-자극 인자 1로 구성된 그룹으로부터 선택된 마커의 측정된 농도의 하나, 둘, 셋 이상의 검정 결과는 특정 강 및/또는 아강과 연관성이 있다. 다음은 바람직한 분류 구체예이다.
바람직한 분류 구체예에서, 이 방법은 대상체의 신손상이 신전성, 신성, 또는 신후성인지 결정하는 단계; 및/또는 이 강을 급성 세관 손상, 급성 사구체신염, 급성 간질성 신염, 급성 혈관 신증, 또는 침윤성 질환과 같은 아강으로 더 세분하는 단계; 및/또는 대상체가 특정 RIFLE 단계로 진행할 가능성을 정하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 대상체에 대한 손상의 분류와 연관성이 있다. 예를 들어 측정된 농도는 한계값과 비교될 수도 있고, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 특정 분류는 정해지고; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 다른 분류는 대상체에게 정해질 수도 있다.
이 방법에서 사용된 원하는 한계값에 도달하기 위해서 다양한 방법은 당업자에 의해 사용될 수도 있다. 예를 들어, 한계값은 이러한 정상적인 대상체에서 측정된 신손상 마커의 75째, 85째, 90째, 95째, 또는 99째 퍼센타일을 대표하는 농도의 선택에 의해 정상적인 대상체의 수로부터 결정해질 수도 있다. 대안으로, 한계값은, 이러한 대상체에서 측정된 신손상 마커의 75째, 85째, 90째, 95째, 또는 99째 퍼센타일을 대표하는 농도의 선택에 의해, 예를 들어, 손상으로부터 고통받거나 손상에 취약한 (예를 들어, ARF로 진행 또는 사망, 투석, 신장 이식, 등과 같은 일부 다른 임상적 결과) 대상체의 "병에 걸린" 수로부터 결정해질 수도 있다. 또 다른 대안으로, 한계값은 같은 대상체에서 신손상 마커의 전 측정으로부터 결정해질 수도 있다; 즉, 대상체에서 신손상 마커의 레벨의 일시적인 변화는 대상체에 위험을 분할하기 위해 사용될 수도 있다.
하지만, 상기 논의는 본 발명의 신손상 마커가 해당하는 개개의 한계와 비교되어야 한다는 것을 암시하는 것을 의미하지 않는다. 검정 결과를 결합하는 방법은 다변수의 로지스틱 회귀분석, 로그 선형 모델, 신경망 분석, m 중 n 분석, 결정 트리 분석, 마커의 비율 계산, 등의 사용을 포함할 수 있다. 이 목록은 제한하는 것을 의미하지 않는다. 이 방법에서, 개개의 마커의 결합에 의해 결정되는 합성 결과는 마치 스스로 마커인 것처럼 처리될 수도 있다; 즉, 한계는 여기에 설명된 바와 같이 개개의 마커에 대한 합성 결과, 및 이 한계와 비교된 개개의 환자에 대한 합성 결과에 대해 결정해질 수도 있다.
두 개의 집단을 구별하는 특정 테스트 또는 테스트의 조합의 능력은 ROC 분석을 사용하여 입증될 수 있다. 예를 들어, 신장 상태에서 하나 이상의 미래의 변화에 취약한 "첫 번째" 부분집단 및 그렇게 취약하지 않은 "두 번째" 부분집단으로부터 입증된 ROC 곡선은 ROC 곡선을 계산하는데 사용될 수 있고, 정규 곡선 아래 면적은 테스트의 질의 측정을 제공한다. 바람직하게, 여기에 설명된 테스트는 0.5, 바람직하게 적어도 0.6, 더 바람직하게 적어도 0.7, 더 바람직하게 적어도 0.8, 더 바람직하게 적어도 0.9, 및 가장 바람직하게 적어도 0.95보다 큰 ROC 곡선 면적을 제공한다.
특정 양태에서, 하나 이상의 신손상 마커, 또는 이러한 마커의 합성물의 측정된 농도는 연속변량으로서 처리될 수도 있다. 예를 들어, 특정 농도는 대상체에 대한 신장 기능의 미래의 감소의, 손상의 발생, 분류, 등의 해당하는 확률로 전환될 수 있다. 또 다른 대안으로, 한계는 "첫 번째" 부분집단 (예를 들어, 이것은 신장 상태에서 하나 이상의 미래의 변화, 손상의 발생, 분류, 등에 취약하다) 및 그렇게 취약하지 않은 "두 번째" 부분집단과 같은, "저장소"에 대상체의 집단의 분류에 있어 특이성 및 민감도의 수용 가능한 레벨을 제공한다. 한계값은 하나 이상의 테스트 정확도의 다음의 측정에 의해 첫 번째 및 두 번째 집단을 구별하기 위해 선택된다:
1보다 큰, 바람직하게 적어도 약 2 이상 또는 약 0.5 이하, 더 바람직하게 적어도 3 이상 또는 약 0.33 이하, 더 바람직하게 적어도 약 4 이상 또는 약 0.25 이하, 더 바람직하게 적어도 약 5 이상 또는 약 0.2 이하, 및 가장 바람직하게 적어도 약 10 이상 또는 약 0.1 이하인 오즈비 (odds ratio);
0.5 보다 큰, 바람직하게 적어도 약 0.6, 더 바람직하게 적어도 약 0.7, 더 바람직하게 적어도 약 0.8, 더 바람직하게 적어도 약 0.8, 더 바람직하게 적어도 약 0.9 및 가장 바람직하게 적어도 약 0.95 보다 큰 특이성과 해당하는 0.2 보다 큰, 바람직하게 약 0.3 보다 큰, 더 바람직하게 약 0.4 보다 큰, 더 바람직하게 적어도 약 0.5, 더 바람직하게 약 0.6, 더 바람직하게 약 0.7보다 큰, 더 바람직하게 약 0.8보다 큰, 더 바람직하게 약 0.9보다 큰, 및 가장 바람직하게 약 0.95보다 큰 민감도;
0.5보다 큰, 바람직하게 적어도 약 0.6, 더 바람직하게 적어도 약 0.7, 더 바람직하게 적어도 약 0.8, 더 바람직하게 적어도 약 0.9 및 가장 바람직하게 적어도 약 0.95보다 큰 민감도와 해당하는 0.2보다 큰, 바람직하게 약 0.3보다 큰, 더 바람직하게 약 0.4보다 큰, 더 바람직하게 적어도 약 0.5, 더 바람직하게 약 0.6, 더 바람직하게 약 0.7보다 큰, 더 바람직하게 약 0.8보다 큰, 더 바람직하게 약 0.9보다 큰, 및 가장 바람직하게 약 0.95보다 큰 특이성;
적어도 약 75% 특이성과 결합된, 적어도 약 75% 민감도;
1보다 큰, 적어도 약 2, 더 바람직하게 적어도 약 3, 더 바람직하게 적어도 5, 및 가장 바람직하게 적어도 약 10보다 큰 양성 가능성비 (민감도/(1-특이성)으로 계산됨); 또는
1보다 적은, 약 0.5 이하, 바람직하게 약 0.3 이하, 및 가장 바람직하게 약 0.1 이하인 음성 가능성비 ((1-민감도)/특이성으로 계산됨).
상기 측정값의 하나의 문맥에서 "약"은 특정 측정값의 +/- 5%를 나타낸다.
다수의 한계는 또한 대상체의 신장 상태를 평가하기 위해 사용될 수도 있다. 예를 들어, 하나 이상의 신장 상태의 미래의 변화, 손상의 발생, 분류, 등에 취약한 "첫 번째" 부분집단 및 그렇게 취약하게 않은 "두 번째" 부분집단은 단일 그룹으로 결합될 수 있다. 이 그룹은 셋 이상의 같은 부분 (삼분위수, 사분위수, 오분위수, 등으로 알려짐, 세분의 수에 의존적)으로 세분된다. 오즈비는 그들이 나누어지는 세분에 기초하여 대상체에 정해진다. 만약 삼분위수를 생각하면, 가장 낮거나 가장 높은 삼분위수는 다른 세분의 비교에 대한 참고로서 사용될 수도 있다. 이 참고 세분은 1의 오즈비가 정해진다. 두 번째 삼분위수는 첫 번째 삼분위수와 관련이 있는 오즈비가 정해진다. 즉, 두 번째 삼분위수에서 누군가는 첫 번째 삼분위수에서 누군가와 비교하여 하나 이상의 신장 상태의 미래의 변화로 3배 더 고통받을 수도 있다. 세 번째 삼분위수는 또한 첫 번째 삼분위수에 관하여 오즈비가 정해진다.
특정 구체예에서, 검정 방법은 면역 검정이다. 이러한 검정에 사용된 항체는 흥미로운 전체 길이 신손상 마커와 특이적으로 결합할 것이고, 또한 그것에 "관련된" 하나 이상의 폴리펩티드와 결합할 수도 있고, 그 용어는 하기 정의된다. 많은 면역 검정 포맷은 당업자에 알려져 있다. 바람직한 체액 샘플은 오줌, 혈액, 혈청, 침, 눈물, 및 혈장으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
상기 방법 단계는 신손상 마커 검정 결과 (들)가 여기에 설명된 방법에서 단독으로 사용되는 것을 의미한다는 것을 설명되지 않아야 한다. 추가적인 변수 또는 다른 임상적 증상은 여기에 설명된 방법에 포함될 수도 있다. 예를 들어, 위험 층화, 진단, 분류, 관찰, 등 방법은 검정 결과 (들)와 인류학적 정보 (예를 들어, 체중, 성별, 나이, 인종), 의학적 역사 (예를 들어, 가족사, 수술의 타입, 동맥류, 울혈성 심부전, 자간전증, 자간, 진성 당뇨병, 고혈압, 관상동맥 질환, 단백뇨, 신부전, 또는 패혈증과 같은 선재하는 병, NSAIDs, 시클로스포린, 타크로리무스, 아미노글리코시드, 포스카르네트, 에틸 글리콜, 헤모글로빈, 미오글로빈, 이포스파미드, 중금속, 메토트랙세이트, 방사선불투과성 조영제, 또는 스트렙토조토신과 같은 독소 노출의 타입), 임상적 변수 (예를 들어, 혈압, 체온, 호흡률), 위험 점수 (APACHE 점수, PREDICT 점수, UA/NSTEMI에 대한 TIMI Risk Score, Framingham Risk Score, Thakar et al. (J. Am. Soc. Nephrol. 16: 162-68, 2005), mehran et al. (J. Am. Coll. Cardiol. 44: 1393-99, 2004), Wijeysundera et al. (JAMA 297: 1801 -9, 2007), Goldstein 및 Chawla (Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 5: 943-49, 2010), 또는 Chawla et al. (Kidney Intl. 68: 2274-80, 2005)의 위험점수), 사구체 여과율, 추정된 사구체 여과율, 오줌 생산률, 혈청 또는 혈장 크레아티닌 농도, 오줌 크레아티닌 농도, 나트륨의 소량 배설, 오줌 나트륨 농도, 오줌 크레아티닌과 혈청 또는 혈장 크레아티닌의 비율, 오줌 특이적 중력, 오줌 삼투압, 오줌 요소 질소와 혈장 요소 질소의 비율, 혈장 BUN과 크레아티닌의 비율, 오줌 나트륨/(오줌 크레아티닌/혈장 크레아티닌)으로 계산되는 신부전 인덱스, 혈청 또는 혈장 호중구 젤라티나제 (NGAL) 농도, 혈청 또는 혈장 심장 트로포닌 농도, 혈청 또는 혈장 BNP 농도, 혈청 또는 혈장 NTproBNP 농도, 혈청 또는 혈장 proBNP 농도로 구성되는 그룹으로부터 선택된 대상체에 대해 측정된 하나 이상의 변수를 결합시킬 수도 있다. 하나 이상의 신손상 마커 검정 결과와 결합될 수도 있는 신장 기능의 다른 측정은 하기 및 Harrison's Principle of Internal medicine, 17th Ed., mcGraw Hill, New York, 페이지 1741-1830, 및 Current medical Diagnosi & Treatment 2008, 47th Ed, mcGraw Hill, New York, 페이지 785-815에 설명되고, 각각의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
하나 이상의 마커가 측정해질 때, 개개의 마커는 동시에 얻은 샘플에서 측정해질 수도 있고, 다른 (예를 들어, 더 일찍 또는 더 늦게) 시간에 얻은 샘플로부터 결정해질 수도 있다. 개개의 마커는 또한 같은 또는 다른 체액 샘플에서 측정해질 수도 있다. 예를 들어, 하나의 신손상 마커는 혈청 또는 혈장 샘플에서 측정해질 수도 있고 또 다른 신손상 마커는 오줌 샘플에서 측정해질 수도 있다. 게다가, 가능성의 정은 개개의 신손상 마커 검정 결과와 하나 이상의 추가적인 변수에서 일시적 변화를 결합시킬 수도 있다.
다양한 관련된 양태에서, 본 발명은 또한 여기에 설명된 방법을 수행하기 위한 장치 및 키트와 관련된다. 적합한 키트는 설명된 한계 비교를 수행하기 위한 설명과 함께, 적어도 하나의 설명된 신손상 마커에 대한 검정을 수행하기에 충분한 시약을 포함한다.
특정 구체예에서, 이러한 검정을 수행하기 위한 시약은 검정 장치에서 제공되고, 이러한 검정 장치는 이러한 키트에 포함될 수도 있다. 바람직한 시약은 하나 이상의 고체 단계 항체, 고체 지지대에 결합된 의도된 생체마커 표적 (들)을 검출하는 항체를 포함하는 고체 단계 항체를 포함할 수 있다. 샌드위치 면역검정의 경우에, 이러한 시약은 또한 하나 이상의 검출 가능하게 표지된 항체, 검출 가능한 표지와 결합된 의도된 생체마커 표적 (들)을 검출하는 검출 가능하게 표지된 항체를 포함할 수 있다. 검정 장치의 일부로서 제공될 수도 있는 추가적인 선택적인 요소는 하기 설명된다.
검출 가능한 표지는 스스로 검출가능한 분자 (예를 들어, 형광발광의 일부, 전기화학적 표지, ecl (전기화학적 발광) 표지, 금속 킬레이트, 콜로이드 금속 입자, 등)뿐만 아니라 검출 가능한 반응 산물 (예를 들어, 홀스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼린 포스파타제, 등과 같은 효소)의 생산에 의해 또는 스스로 검출될 수도 있는 특이적 결합 분자 (예를 들어, 2차 항체, 비오틴, 디곡시제닌, 말토스, 올리고히스티딘, 2, 4-딘트로벤젠, 페닐아르세네이트, ssDNA, dsDNA, 등에 결합하는 표지된 항체)의 사용을 통해 간접적으로 검출될 수도 있는 분자를 포함할 수도 있다.
시그널 발달 요소로부터 시그널의 발생은 업계에 잘 알려진 다양한 시각적, 청각적, 및 전기화학적 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 검출 방식의 예는 형광발광, 방사화학적 검출, 반사율, 흡수율, 전류법, 전도도, 임피던스 (impedance), 간섭측정법, 타원계측법, 등을 포함한다. 이 방법 중 다른 것에서, 시그널은 공간적으로 고체 단계 항체 (예를 들어, 흥분 빛 공급원 및 시각적 탐지기를 활용하는)로부터이식받변환기에 의해 발생되지만, 특정 것에서는, 고체 단계 항체는 시그널의 발생을 위해서 변환기 (예를 들어, 회절격자, 전기화학적 센서, 등)와 커플링 된다. 이 목록은 제한하는 것을 의미하지 않는다. 항체-기초한 생체센서는 또한 표지된 분자에 대한 필요를 선택적으로 제거하는 분석물의 존재 또는 양을 결정하기 위해 활용될 수도 있다.
본 발명은 신장 기능의 손상, 감소된 신장 기능 및/또는 급성 신부전으로부터 고통받거나 고통받을 위험이 있는 대상체에서 하나 이상의 신손상 마커의 측정을 통해 진단, 차이 진단, 위험 층화, 관찰, 분류 및 치료 요법의 결정에 대한 방법 및 조성물과 관련된다. 다양한 구체예에서, 히알루론산, 면역글로불린 A, 면역글로불린 G1, 면역글로불린 G2, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, 알파-1 항트립신, 혈청 아밀로이드 P-성분, 메탈로프로테이나제 억제제 2, 간세포 성장 인자, 세포 사이 부착 분자 1, 베타-2-당단백질 1, 인터루킨-1 베타, 호중구 엘라스타제, 종양 괴사 인자 수용체 11B, 인터루킨-11, 카텝신 D, C-C 모티프 케모킨 24, C-X-C 모티프 케모킨 6, C-C 모티프 케모킨 13, C-X-C 모티프 케모킨 -1, -2, 및 -3, 마트릴리신, 인터루킨-2 수용체 알파 사슬 (P01589), 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 3, 및 마크로파지 콜로니-자극 인자 1, 또는 그것에 관련된 하나 이상의 마커는, 하나의 또 다른 및/또는 하나 이상의 추가적인 마커 또는 임상적 증상, 및 대상체의 신장 상태와 연관된 조합과 결합된다.
본 문서의 목적에 대해 다음 정의를 적용한다:
여기에 사용된 바와 같이 "신장 기능의 손상"은 신장 기능의 측정의 돌연한 (14일 내에, 바람직하게 7일 내에, 더 바람직하게 72시간 내에, 및 더 바람직하게 48시간 내에) 측정 가능한 감소이다. 이러한 손상은, 예를 들어, 사구체 여과율 또는 GFR의 감소, 오줌 생산량의 감소, 혈청 크레아티닌의 증가, 혈청 시스타틴 C의 증가, 신장 대체 치료의 필요, 등에 의해 확인될 수도 있다. "신장 기능의 향상"은 신장 기능의 측정의 돌연한 (14일 내에, 바람직하게 7일 내에, 더 바람직하게 72시간 내에, 및 더 바람직하게 48시간 내에) 측정 가능한 증가이다. GFR을 측정 및/또는 추정하는 바람직한 방법은 하기 설명된다.
여기에 사용된 바와 같이, "감소된 신장 기능"은 0.1 mg/dL 이상의 (≥ 8.8 umol/L) 혈청 크레아티닌의 절대적인 증가, 20% 이상의 (기저선의 1.2배) 혈청 크레아티닌의 증가율, 또는 오줌 생산량의 감소 (시간당 0.5 ml/kg보다 적은 요량 감소증으로 기록됨)에 의해 확인된 신장 기능의 돌연한 (14일 내에, 바람직하게 7일 내에, 더 바람직하게 72시간 내에, 및 더 바람직하게 48시간 내에) 감소이다.
여기에 사용된 바와 같이, "급성 신부전" 또는 "ARF"는 0.3 mg/dL 이상의 (≥ 26.4 umol/L) 혈청 크레아티닌의 절대적인 증가, 50% 이상의 (기저선의 1.5배) 혈청 크레아티닌의 증가율, 또는 오줌 생산량의 감소 (적어도 6시간 동안 시간당 0.5 ml/kg보다 적은 요량 감소증으로 기록됨)에 의해 확인된 신장 기능의 돌연한 (14일 내에, 바람직하게 7일 내에, 더 바람직하게 72시간 내에, 및 더 바람직하게 48시간 내에) 감소이다. 이 용어는 "급성 신손상" 또는 "AKI"와 동의어이다.
다음은 본 발명에서 사용이 발견된 마커의 목록이다. 적용 가능한 경우, 사람 전구체의 Swiss-Prot 참가 번호가 괄호 안에 나타난다:
히알루론산 (폴리펩티드 항원이 아님), 면역글로불린 A, 면역글로불린 G1, 면역글로불린 G2, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 (Q 16270), 알파-1 항트립신 (P01009), 혈청 아밀로이드 P-성분 (P02743), 메탈로프로테이나제 억제제 2 (P16035), 간세포 성장 인자 (P14210), 베타-2-당단백질 1 (P02749), 인터루킨-1 베타 (P01584), 세포 사이 부착 분자 1 (P05362), 호중구 엘라스타제 (P08246), 종양 괴사 인자 수용체 11B (O00300), 인터루킨-11 (P20809), 카텝신 D (P07339), C-C 모티프 케모킨 24 (000175), C-X-C 모티프 케모킨 6 (P80162), C-C 모티프 케모킨 13 (Q99616), C-X-C 모티프 케모킨 -1 (P09341), -2 (P19875), 및 -3 (P19876), 마트릴리신 (P09237), 인터루킨-2 수용체 알파 사슬 (P01589), 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 3 (P17936), 마크로파지 콜로니-자극 인자 1 (P09603).
여기에 사용된 바와 같이, 마커에 대한 참고는 마커의 전구체로부터 유래되고 샘플에서 마커의 존재의 표시로서 특이적 결합 검정에서 검출을 위해 충분한 길이인 생물학적 샘플에서 하나 이상의 폴리펩티드 존재를 나타내려고 한다. 면역검정의 경우에서, 이것은 전형적으로 적어도 8개의 아미노산의 폴리펩티드를 의미한다 (전형적인 에피토프의 길이). 당업자는 단백질이 종종 번역 후에 생물학적으로 활성화된 "성숙한" 폴리펩티드로 진행된다는 것을 이해한다. 당업자는 또한 특이적 결합 검정 (예를 들어, 면역검정)으로부터 얻은 시그널이 하나 이상의 결합 종 (예를 들어, 항체) 및 항체가 결합하는 필수적인 에피토프 (들)를 함유하는 표적화 생체분자 (즉, 분석물)로부터 유래된 그것의 폴리펩티드 사이에서 형성된 복합체의 결과인 것을 이해한다.
이러한 검정은 전체 길이 생체마커를 검출할 수도 있고 검정 결과는 흥미로운 생체마커의 농도로서 표현되지만, 검정의 시그널은 실제로 샘플에 존재하는 모든 이러한 "면역반응성의" 폴리펩티드의 결과이다. C-X-C 모티프 케모킨 -1, -2, 및 -3의 경우에서, 예를 들어, C-X-C 모티프 케모킨 1 (P09341), C-X-C 모티프 케모킨 2 (P19875), 및 C-X-C 모티프 케모킨 3 (P19876) 각각을 검출하는 검정을 사용할 수 있는 충분한 서열 동일성이 존재한다. 생체마커의 발현은 또한 단백질 측정 (점 블롯, 웨스턴 블롯, 크로마토그래피 방법, 질량분석법, 등과 같은) 및 핵산 측정 (mRNA 정량)을 포함하는, 면역검정 외에 수단에 의해 결정해질 수도 있다. 이 목록은 제한하는 것을 의미하지 않는다. 바람직하게 본 발명의 방법에 사용된 검정은 성숙한 마커를 검출한다; 수용성 단백질, 분비 시그널 서열이 없는 단백질의 경우, 및 막 단백질인 마커, 이것의 수용성 형태의 경우를 의미한다.
여기에 사용된 바와 같이, 용어 분석물의 "존재 또는 양에 관련된 시그널"은 이러한 이해를 반영한다. 검정 시그널은 전형적으로 흥미로운 분석물의 알려진 농도를 사용하여 계산된 표준 곡선의 사용을 통한 분석물의 존재 또는 양에 관련이 있다. 용어가 여기에 사용된 바와 같이, 만약 검정이 분석물의 생리학적으로 적절한 농도의 존재 및 양을 나타내는 검출 가능한 시그널을 발생시키면 용어가 여기에 사용된 바와 같이, 검정은 분석물을 "검출하기 위해 설정되었다". 항체 에피토프가 약 8개의 아미노산이기 때문에, 폴리펩티드가 항체와 결합에 필수적인 에피토프 (들) 또는 검정에 사용된 항체를 함유하는 한, 흥미로운 마커를 검출하기 위해 설정된 면역검정은 또한 마커 서열과 관련된 폴리펩티드를 검출할 것이다. 여기에 설명된 신손상 마커의 하나와 같은 생체마커에 관해 여기에 사용된 바와 같이 용어 "관련된 마커"는 마커 스스로에 대한 대용으로서 또는 독립적인 생체마커로서 검출될 수도 있는 특정 마커 또는 그것의 생합성의 모체의 하나 이상의 단편, 변종, 등을 나타낸다. 용어는 또한 결합 단백질, 수용체, 헤파린, 지질, 당, 등과 같은 추가적인 종과 복합체를 형성하는 생체마커 전구체로부터 유래된 생물학적 샘플에 존재하는 하나 이상의 폴리펩티드를 나타낸다.
용어 "양성" 마커는 그 용어가 여기에 사용된 바와 같이 병 또는 질환으로부터 고통받지 않는 대상체에 관하여, 병 또는 질환으로부터 고통받는 대상체에서 증가되는 것으로 결정되는 마커를 나타낸다. "음성" 마커는 그 용어가 여기에 사용된 바와 같이 병 또는 질환으로부터 고통받지 않는 대상체에 관하여, 병 또는 질환으로부터 고통받는 대상체에서 감소되는 것으로 결정되는 마커를 나타낸다.
용어 "대상체"는 여기에 사용된 바와 같이 사람 또는 비-사람 유기체를 나타낸다. 따라서, 여기에 설명된 방법 및 조성물은 사람의 병 및 동물의 병 둘 다에 적용 가능하다. 게다가, 대상체가 바람직하게 살아있는 유기체이지만, 여기에 설명된 본 발명은 사후 분석에 사용될 수도 있다. 바람직한 대상체는 사람이고, 가장 바람직하게 "환자"인데, 여기에 사용된 바와 같이 병 또는 질환에 대해 의학적 관리를 받고 있는 살아있는 사람을 나타낸다. 이것은 병리학의 증상에 대해 조사되고 있는 병으로 정의되지 않은 사람을 포함한다.
바람직하게, 분석물은 샘플에서 측정해진다. 이러한 샘플은 대상체로부터 얻을 수도 있거나, 대상체에 제공되려고 하는 생물학적 물질로부터 얻을 수도 있다. 예를 들어, 샘플은 대상체로 가능한 이식에 대해 평가된 신장, 및 선재하는 피해에 대해 신장을 평가하기 위해 사용된 분석물 측정으로부터 얻을 수도 있다.
용어 "체액 샘플"은 여기서 사용된 바와 같이 환자 또는 이식 기증자와 같은, 흥미로운 대상체의 진단, 예측, 분류 또는 평가의 목적으로 얻은 신체의 유동체의 샘플을 나타낸다. 특정 구체예에서, 이러한 샘플은 진행중인 질환의 결과 및 질환에 대한 치료 요법의 효과를 결정하는 목적으로 얻을 수도 있다. 바람직한 체액 샘플은 혈액, 혈청, 혈장, 뇌척수액, 오줌, 침, 가래, 및 흉수를 포함한다. 게다가, 당업자는 분류 또는 정제 과정 후, 예를 들어, 전체 혈액의 혈청 또는 혈장 성분으로 분리 후 특정 체액 샘플이 더 쉽게 분석될 것이라는 것을 인식할 것이다.
용어 "진단"은 여기에 사용된 바와 같이 당업자가 환자가 특정 병 또는 질환으로 고통받고 있는지 아닌지의 확률 ("가능성")을 추정 및/또는 결정할 수 있는 방법을 나타낸다. 본 발명의 경우에서, "진단"은 샘플을 얻고 검정을 한 대상체에 대해 급성 신손상 또는 ARF의 진단에 이르기 위해서 (즉, 발생 또는 비발생) 본 발명의 신손상 마커에 대해, 선택적으로 다른 임상적 특징과 함께 검정의, 가장 바람직하게 면역검정의 결과를 사용하는 것을 포함한다. 이러한 진단이 "결정해진다"는 것은 진단이 100% 정확하다는 것을 나타내는 것을 의미하지 않는다. 많은 생체마커는 다양한 조건을 나타낸다. 숙련된 임상의는 정보 부족에서 생체마커 결과를 사용하지 않지만, 진단에 이르기 위해서 테스트 결과는 다른 임상적 증상과 함께 사용된다. 따라서, 미리 결정된 진단의 한계의 한 측면에서 측정된 생체마커 레벨은 미리 결정된 진단의 한계의 다른 측면에서 측정된 레벨에 관하여 대상체에서 병의 발생의 더 큰 가능성을 나타낸다.
유사하게, 예측의 위험은 특정 코스 또는 결과가 발생할 확률 ("가능성")을 나타낸다. 예측의 지표의 레벨 또는 레벨의 변화는 환자에 해로운 결과의 "증가된 가능성으로 나타난" 바와 같이 나타나는데, 이것은 차례로 발병률 (예를 들어, 신장 기능의 악화, 미래의 ARF, 또는 사망)의 증가된 확률과 연관된다.
마커 검정
일반적으로, 면역검정은 흥미로운 생체마커를 함유하거나 함유하는 것으로 의심되는 샘플과 생체마커와 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항체가 접촉하는 것을 수반한다. 그때 항체에 대한 샘플에서 폴리펩티드의 결합에 의해 형성된 복합체의 존재 또는 양을 나타내는 시그널이 발생된다. 그때 시그널은 샘플에서 생체마커의 존재 또는 양과 관련이 된다. 생체마커의 검출 및 분석에 대한 많은 방법 및 장치는 당업자에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,143,576호; 6,113,855호; 6,019,944호; 5,985,579호; 5,947,124호; 5,939,272호; 5,922,615호; 5,885,527호; 5,851,776호; 5,824,799호; 5,679,526호; 5,525,524호; 및 5,480,792호, 및 The Immunoassay Handbook, David Wild, ed. Stockton Press, New York, 1994 참조하고, 모든 표, 도, 및 청구항을 포함하는, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
업계에 알려진 검정 장치 및 방법은 흥미로운 생체마커의 존재 또는 양과 관련된 시그널을 발생시키기 위해서, 다양한 샌드위치, 경쟁적, 또는 비-경쟁적 검정 포맷에서 표지된 분자를 활용할 수 있다. 적합한 검정 포맷은 또한 크로마토그래피, 질량분석, 및 단백질 "블롯팅" 방법을 포함한다. 추가적으로, 바이오센서 및 시각적 면역검정과 같은 특정 방법 및 장치는, 표지된 분자의 필요없이 분석물의 존재 또는 양을 결정하는데 활용될 수도 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,631,171호; 및 5,955,377호를 참조하고, 모든 표, 도, 및 청구항을 포함하는, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다. 당업자는 또한 Beckman ACCESS®, Abbott AXSYM®, Roche ELECSYS®, Dade Behring STRATUS® 시스템을 포함하지만 이에 제한되지 않는 자동화된 기구는 면역검정을 수행할 수 있는 면역검정 분석기 중에 하나라는 것을 인식한다. 하지만, 특정 적합한 면역검정은 예를 들어, 효소-결합된 면역검정 (ELISA), 방사면역검정 (RIAs), 경쟁적 결합 검정, 등을 활용할 수도 있다.
항체 또는 다른 폴리펩티드는 검정에 사용을 위해 다양한 고체 지지대에 고정해질 수도 있다. 특이적인 결합 멤버를 고정시키기 위해 사용될 수도 있는 고체 단계는 고체 단계 결합 검정에서 고체 단계로서 발달되고 사용된 것들을 포함한다. 적합한 고체 단계의 예는 막 여과, 셀룰로스-기초한 종이, 비드 (폴리머의, 라텍스 및 상자성의 입자를 포함), 유리, 실리콘 웨이퍼, 극미립자, 나노입자, TentaGels, AgroGels, PEGA 겔, SPOCC 겔, 및 다수의 웰 플레이트를 포함한다. 검정 스트립은 고체 지지대에 배열된 항체 또는 복수의 항체의 코팅에 의해 제조될 수 있다. 이 스트립은 테스트 샘플에 담가질 수 있고 그때 색깔이 있는 점과 같이, 측정 가능한 시그널을 발생시키기 위해 세척 및 검출 단계를 통해 신속히 진행한다. 항체 또는 다른 폴리펩티드는 직접적으로 결합 장치 표면에 접합하거나 간접적으로 결합함으로써 검정 장치의 특이적 구역에 결합될 수도 있다. 후자의 경우의 예에서, 항체 또는 다른 폴리펩티드는 입자 또는 다른 고체 지지대, 및 장치 표면에 고정된 고체 지지대에 고정해질 수도 있다.
생물학적 검정은 검출에 대한 방법을 필요로 하고, 결과의 정량에 대한 가장 일반적인 방법의 하나는 검출 가능한 표지를 연구되는 생물학적 시스템에서 성분의 하나에 대한 친화도를 갖는 단백질 또는 핵산에 접합하는 것이다. 검출 가능한 표지는 스스로 검출 가능한 분자 (예를 들어, 형광발광 일부, 전기화학적 표지, 금속 킬레이트, 등)뿐만 아니라 검출 가능한 반응물의 생산에 의해 간접적으로 검출될 수도 있는 분자 (예를 들어, 홀스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼린 포스파타제, 등) 또는 스스로 검출 가능할 수도 있는 특이적인 결합 분자에 의해 간접적으로 검출될 수도 있는 분자 (예를 들어, 비오틴, 디곡시제닌, 말토스, 올리고히스티딘, 2, 4-딘트로벤젠, 페닐아르세네이트, ssDNA, dsDNA, 등)를 포함할 수도 있다.
고체 단계 및 검출 가능한 표지 접합의 제조는 종종 화학적 교차-결합의 사용을 포함한다. 교차-결합 시약은 적어도 두 개의 반응기를 함유하고, 일반적으로 같은 기능의 교차-결합 (동일한 반응기를 함유) 및 다른 기능의 교차-결합 (비-동일한 반응기를 함유)으로 나누어진다. 아민기, 술프히드릴기를 통해 커플링 되거나 비-특이적으로 반응하는 같은 두 기능의 교차-결합은 많은 상업적 공급원으로부터 사용 가능하다. 말레이미드, 알킬 및 아릴 할리드, 알파-할로아실 및 피리딜 디술피드는 티올 반응기이다. 피리딜 디술피드는 혼합된 디술피드를 생산하기 위해 술프히드릴과 반응하지만, 말레이미드, 알킬 및 아릴 할리드, 및 알파-할로아실은 티올 에테르 결합을 형성하기 위해 술프히드릴과 반응한다. 피리딜 디술피드 산물은 쪼갤 수 있다. 이미도에스테르는 또한 단백질-단백질-교차 결합에 아주 유용하다. 다양한 다른 두 기능의 교차-결합은 상업적으로 사용 가능하고, 성공적인 접합에 대해 각각 다른 속성을 결합한다.
특정 양태에서, 본 발명은 설명된 신손상 마커의 분석에 대한 키트를 제공한다. 키트는 신손상 마커인 적어도 하나의 항체를 포함하는 적어도 하나의 테스트 샘플의 분석에 대한 시약을 포함한다. 키트는 또한 여기에 설명된 진단 및/또는 예측의 연관성 분석의 하나 이상을 수행하는 장치 및 설명을 포함한다. 바람직한 키트는 분석물에 대해, 샌드위치 검정을 수행하기 위한 항체 쌍, 또는 경쟁적 검정을 수행하기 위한 표지된 종을 포함할 것이다. 바람직하게, 항체 쌍은 고체 단계에 접합된 1차 항체 및 검출 가능한 표지에 접합된 2차 항체를 포함하는데, 여기서 1차 및 2차 항체 각각은 신손상 마커에 결합한다. 가장 바람직하게 각각의 항체는 단클론성 항체이다. 키트의 사용에 대한 설명 및 연관성 분석의 수행은 표지의 형태일 수 있는데 이것은 키트에 부착된, 또는 그것의 제작, 수송, 판매 또는 사용 중 특정 시간에도 키트와 동반하는 쓰여진 또는 기록된 물질을 나타낸다. 예를 들어, 용어 표지는 홍보용 전단 및 책자, 포장 물질, 설명서, 오디오 또는 비디오 카세트, 컴퓨터 디스크, 뿐만 아니라 키트에 직접적으로 새겨진 글자를 포함한다.
항체
용어 "항체"는 여기에 사용된 바와 같이 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 유전자 또는 면역글로불린 유전자들, 또는 이것의 단편으로부터 유래된, 이를 본떠서 만든, 실질적으로 이에 의해 암호화된 펩티드 또는 폴리펩티드를 나타낸다. 예를 들어, Fundamental Immunology, 3rd Edition, W.E. Paul, ed., Raven Press, N.Y. ( 1993); Wilson (1994; J. Immunol. method 175:267-273; Yarmush (1992) J. Biochem. Biophys. method 25:85-97 참조. 용어 항체는 (i) Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1으로 구성된 1가의 단편; (ii) F(ab')2 단편, 경첩 영역에서 이황화 결합에 의해 결합된 두 개의 Fab 단편을 포함하는 2가의 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체의 싱글 암의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편, (v) dAb 단편 (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546), 이것은 VH 도메인으로 구성된다; 및 (vi) 분리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는, 항원과 결합하는 능력을 유지하는 항원-결합 부분, 즉, "항원 결합 부위" (예를 들어, 단편, 부분열, 상보성 결정 영역 (CDRs))를 포함한다. 단일 사슬 항체는 또한 참고로 용어 "항체"에 포함된다.
검정에서 결합하는 종으로 항체에 대한 대안은 업계에 잘 알려져 있다. 이것은 특정 표적, 압타머, 등에 대한 자연적인 수용체를 포함한다. 압타머는 특이적인 표적 분자에 결합하는 올리고핵산 또는 펩티드 분자이다. 압타머는 보통 큰 임의의 서열 풀로부터 그것들을 선택함으로써 생성되지만, 자연적인 압타머는 또한 존재한다. 리간드에 향상된 생체 내 안정성 또는 향상된 배달 성질과 같은, 향상된 성질을 수여하는 변형된 뉴클레오티드를 함유하는 높은 친화도의 압타머. 이러한 변형은 리보스 및/또는 인산염 및/또는 염기 위치에서 화학적 치환을 포함하고 아미노산 측쇄 기능성을 포함할 수도 있다. 모범적인 압타머는, 예를 들어, Ostroff et al., J. Proteomic 73:649-66, 2010; DiGiusto et al., ChemBioChem 7:535-44, 2006; Miyakawa et al., RNA 14:1154-63, 2008; Charlton et al., Biochemistry 36:3018-26, 1997; Gold et al., Nature Preceding:hdl:10101/npre.2010.4538.1, 2010에서 설명된다.
여기에 설명된 검정에 사용된 항체 또는 다른 결합 일부는 바람직하게 본 발명의 신손상 마커에 특이적으로 결합한다. 용어 "특이적으로 결합"은, 상기 언급된 바와 같이, 항체가 결합하는 에피토프 (들)을 나타내는 폴리펩티드와 항체가 결합하기 때문에 항체가 독점적으로 그것의 의도된 표적에 결합하는 것을 나타내려고 하지 않는다. 만약 적절한 에피토프 (들)을 나타내지 않는 비-표적 분자에 대한 친화도와 비교할 때 의도된 표적에 대한 친화도가 약 5배 크면 항체는 "특이적으로 결합한다". 바람직하게 항체의 친화도는 비-표적 분자에 대한 친화도 보다 표적 분자에 대해 적어도 약 5배, 바람직하게 10배, , 더 바람직하게 25배, 더 바람직하게 50배, 및 가장 바람직하게 100배 이상 더 클 것이다. 바람직한 구체예에서, 바람직한 항체는 적어도 약 107m-1, 및 바람직하게 약 108m-1 내지 약 109m-1, 약 109m-1 내지 약 1010m-1, 또는 약 1010m-1 내지 약 1012m-1의 친화도로 결합한다.
친화도는 Kd = koff/kon으로 계산된다 (koff는 해리 속도 상수이고, kon는 결합 속도 상수이고 Kd는 평형 상수이다). 친화도는 다양한 농도 (c)에서 표지된 리간드의 부분 결합 (r)을 측정함으로써 평형상태에서 결정해질 수 있다. 데이타는 Scatchard 방정식: r/c = K(N-r)을 사용하여 그래프로 나타난다: 여기서 r = 평형상태에서 결합된 리간드의 몰/수용체의 몰; c = 평형상태에서 자유 리간드 농도; K = 평형 결합 상수; 및 n = 수용체 분자당 리간드 결합 부위의 수. 그래프의 분석에 의해, r/c는 X-축에 r에 비해 Y-축에 점으로 표시되고, 따라서 Scatchard 플롯을 생산한다. Scatchard 분석에 의한 항체 친화도 측정은 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, van Erp et ai, J. Immunoassay 12: 425-43, 1991 ; Nelson 및 Griswold, Comput. method Program Biomed. 27: 65-8, 1988 참조.
용어 "에피토프"는 항체와 특이적으로 결합할 수 있는 항원성 결정 요인을 나타낸다. 에피토프는 보통 화학적으로아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 활성화된 표면 그룹으로 구성되고 보통 특이적인 3 차원의 구조적 성질, 뿐만 아니라 특이적인 전하적 성질도 갖는다. 형태적 및 비형태적 에피토프는 변성 용액이 있을 때 전자와 결합하지만 후자와는 아닌 것으로 구별된다.
많은 공보는 선택된 분석물과 결합하는 폴리펩티드를 생산하고 이의 라이브러리를 선별하기 위해 파지 디스플레이 기술을 논의한다. 예를 들어, Cwirla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 6378-82, 1990; Devlin et al, Science 249, 404-6, 1990, Scott 및 Smith, Science 249, 386-88, 1990; 및 Ladner et al., 미국 특허 번호 5,571,698호 참조. 파지 디스플레이 방법의 기본적인 개념은 선별되기 위해 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 및 폴리펩티드 사이의 물리적인 연관성의 입증이다. 이 물리적인 연관성은 파지 입자에 의해 제공되는데, 이것은 폴리펩티드를 암호화하는 파지 게놈을 둘러싸는 캡시드의 일부로서 폴리펩티드를 나타낸다. 폴리펩티드 및 그들의 유전 물질 사이의 물리적인 연관성의 입증은 다른 폴리펩티드를 낳는 아주 많은 수의 파지의 동시의 집단 선별을 허용한다. 표적에 대한 친화도가 있는 폴리펩티드를 나타내는 파지는 표적과 결합하고 이 파지는 풍부해진다. 이 파지로부터 나타난 폴리펩티드의 동일성은 그들의 각각의 게놈으로부터 결정해질 수 있다. 이 방법을 사용하여 원하는 표적에 대한 결합 친화도를 갖는 것으로 확인된 폴리펩티드는 전통적인 수단에 의해 대량으로 합성될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,057,098호를 참조하고, 모든 표, 도, 및 청구항을 포함하는 이것의 전문은 여기에 포함된다.
이 방법에 의해 생성되는 항체는 흥미로운 정제된 폴리펩티드와의 친화도 및 특이성에 대한 첫 번째 선별에 의해 선택될 수도 있고, 만약 필요하면, 결합으로부터 제외되는 것을 원하는 폴리펩티드와 항체의 친화도 및 특이성과 결과를 비교할 수도 있다. 선별 과정은 미세적정 플레이트의 분리된 웰에서 정제된 폴리펩티드의 고정을 수반한다. 잠재적인 항체 또는 항체의 그룹을 함유하는 용액을 각각의 미세적정 웰에 넣고 약 30분 내지 2시간 동안 배양한다. 미세적정 웰을 세척하고 표지된 2차 항체 (예를 들어, 만약 높아진 항체가 마우스 항체이면 알칼린 포스파타제에 접합된 항-마우스 항체)를 웰에 추가하고 약 30분 동안 배양하고 세척한다. 기질을 웰에 추가하고 고정된 폴리펩티드 (들)에 대한 항체가 존재하는 경우 색 반응이 나타날 것이다.
그렇게 확인된 항체는 선택된 검정 설계에서 친화도 및 특이성에 대해 더 분석될 수도 있다. 표적 단백질에 대한 면역검정의 발달에서, 정제된 표적 단백질은 선택된 항체를 사용하여 면역검정의 민감도 및 특이성을 판단하는 표준으로서 작용한다. 다양한 항체의 결합 친화도는 다를 수도 있기 때문에; 특정 항체 쌍 (예를 들어, 샌드위치 검정에서)은 입체 구조로 이루어져 서로를 방해할 수도 있기 때문에, 항체의 검정 수행은 항체의 절대적 친화도 및 특이성보다 더 중요한 측정일 수도 있다.
검정 연관성
용어 "연관성"은 생체마커의 사용에 대해 참고로 여기에 사용된 바와 같이 환자에서 생체마커 (들)의 존재 또는 양을 특정 질환으로부터 고통받는 것으로 알려진, 또는 이에 걸릴 위험이 있는 것으로 알려진 개인에서 존재 또는 양과 비교하는 것을 나타낸다. 종종, 이것은 병의 발생 또는 비발생 또는 일부 미래의 결과의 가능성을 나타내기 위해 선택된 미리 결정된 한계에 대한 생체마커 농도의 형태로 검정 결과를 비교하는 형태가 된다.
진단의 한계를 선택하는 것은, 다른 것들 중, 병의 확률의 고려사항, 다른 테스트 한계에서 참 및 거짓 진단의 분포, 및 진단에 기초한 치료 결과의 추정 (또는 치료의 실패)을 수반한다. 예를 들어, 고 효능이고 위험의 낮은 레벨을 갖는 특이적 치료를 투여하는 것을 고려할 때, 임상의가 상당한 진단의 불확실성을 받아들일 수 있기 때문에 약간의 테스트는 필요하다. 다른 한 편으로, 치료 옵션이 덜 효과적이고 더 위험한 상황에서, 임상의는 종종 더 높은 정도의 진단의 확실성을 필요로 한다. 따라서, 비용/이점 분석이 진단의 한계를 선택하는데 수반된다.
적합한 한계는 다양한 방법으로 결정해질 수도 있다. 예를 들어, 심장 트로포닌을 사용하여 급성 심근 경색의 진단에 대한, 하나의 추천된 진단의 한계는 정상적인 집단에서 농도의 97.5th 퍼센타일이다. 이전의 "기저선" 결과가 생체마커 레벨의 일시적인 변화에 대해 관찰하기 위해 사용되는 경우, 또 다른 방법은 같은 환자로부터 연속적인 샘플을 보는 것일 수도 있다.
집단 연구는 또한 결정 임계치를 선택하기 위해 사용될 수도 있다. 수신자 조작 특성 곡선 (Reciever Operating Characteristic; "ROC")은 레이더 이미지 분석에 대한, 제 2차 세계 대전 중 발달된 시그널 검출 이론의 분야로부터 발생하였고, ROC 분석은 종종 "병들지 않은" 부분집단으로부터 "병든" 부분집단을 가장 잘 구별할 수 있는 한계를 선택하기 위해 사용된다. 개인이 양성으로 테스트될 때 이 경우에서 거짓 양성은 발생하지만, 실제로 병에 걸리지 않는다. 다른 한편으로, 개인이 음성으로 테스트될 때, 거짓 음성은 발생하고, 실제로 병에 걸렸을 때, 그들은 건강하다고 제안된다. ROC 곡선을 그리기 위해서, 결정 임계치가 계속해서 달라지는 것에 따라 참 양성 비율 (TPR) 및 거짓 양성 비율 (FPR)은 결정해진다. TRP는 민감도와 동등하고 FPR은 1-특이성과 같기 때문에, ROC 그래프는 가끔 민감도 대 (1-특이성) 플롯으로 불린다. 완벽한 테스트는 1.0의 ROC 곡선 아래 면적을 가질 것이다; 임의의 테스트는 0.5의 면적을 가질 것이다. 한계는 특이성 및 민감도의 수용 가능한 레벨을 제공하기 위해 선택된다.
이 문맥에서, "병든"은 하나의 성질 (병 또는 질환의 존재 또는 일부 결과의 발생)을 갖는 집단을 나타내는 것을 의미하고 "병들지 않은"은 성질이 부족한 집단을 나타내는 것을 의미한다. 단일 결정 임계치는 이러한 방법의 가장 간단한 적용이지만, 다수 결정 임계치에 사용될 수도 있다. 예를 들어, 첫 번째 한계 하에, 병의 부재는 비교적 높은 신뢰로 정해질 수도 있고, 두 번째 한계 상에, 병의 존재는 또한, 비교적 높은 신뢰로 정해질 수도 있다. 두 개의 한계 사이는 쉽게 결정할 수 없는 것으로 생각될 수도 있다. 이것은 자연에서만 모범이 되는 것을 의미한다.
한계 비교에 추가적으로, 환자 분류와 검정 결과의 연관성에 대한 다른 방법은 의사 결정 분지도, 규칙, 베이즈의 방법, 및 신경망 방법을 포함한다. 이 방법은 대상체가 다수의 분류의 하나의 분류에 속하는 정도를 대표하는 확률값을 생산할 수 있다.
테스트 정확도의 측정은 Fischer et al., Intensive Care Med. 29: 1043-51, 2003에 설명된 바와 같이 얻을 수도 있고, 특정 생체마커의 효과를 결정하기 위해 사용될 수도 있다. 이 측정은 민감도 및 특이성, 예측값, 가능성비, 진단의 오즈비, 및 ROC 곡선 면적을 포함한다. ROC 플롯의 곡선 아래 면적 ("AUC")은 분류사가 임의로 선택된 음성 사례보다 더 높은, 임의로 선택된 양성 사례를 정렬할 확률과 같다. ROC 곡선 아래 면적은 Mann-Whitney U 테스트와 동일한 것으로 생각될 수도 있는데, 이것은 그룹이 연속적인 데이터인지, 또는 등급의 Wilcoxon 테스트로 생각되는 두 그룹에서 얻은 점수들 사이의 평균 차이에 대해 테스트한다.
상기 논의된 바와 같이, 적합한 테스트는 이 다양한 측정에서 다음 결과의 하나 이상을 나타낼 수도 있다: 0.5, 바람직하게 적어도 0.6, 더 바람직하게 적어도 0.7, 더 바람직하게 적어도 0.8, 더 바람직하게 적어도 0.9 및 가장 바람직하게 적어도 0.95보다 큰 특이성과 0.2보다 큰, 바람직하게 0.3보다 큰, 더 바람직하게 0.4보다 큰, 더 바람직하게 0.5보다 큰, 더 바람직하게 0.6보다 큰, 더 바람직하게 0.7보다 큰, 더 바람직하게 0.8보다 큰, 더 바람직하게 0.9보다 큰, 및 가장 바람직하게 0.95보다 큰 해당하는 민감도; 0.5, 바람직하게 적어도 0.6, 더 바람직하게 적어도 0.7, 더 바람직하게 적어도 0.8, 더 바람직하게 적어도 0.9 및 가장 바람직하게 적어도 0.95보다 큰 민감도와 0.2보다 큰, 바람직하게 0.3보다 큰, 더 바람직하게 0.4보다 큰, 더 바람직하게 0.5보다 큰, 더 바람직하게 0.6보다 큰, 더 바람직하게 0.7보다 큰, 더 바람직하게 0.8보다 큰, 더 바람직하게 0.9보다 큰, 및 가장 바람직하게 0.95보다 큰 해당하는 특이성; 적어도 75%의 특이성과 결합된, 적어도 75%의 민감도; 05, 바람직하게 적어도 0.6, 더 바람직하게 0.7, 더 바람직하게 적어도 0.8, 더 바람직하게 적어도 0.9, 및 가장 바람직하게 적어도 0.95보다 큰 ROC 곡선 면적; 1, 바람직하게 적어도 약 2 이상 또는 약 0.5 이하, 더 바람직하게 적어도 약 3 이상 또는 약 0.33 이하, 더 바람직하게 적어도 약 4 이상 또는 약 0.25 이하, 더 바람직하게 적어도 약 5 이상 또는 약 0.2 이하, 및 가장 바람직하게 적어도 약 10 이상 또는 약 0.1 이하와 다른 오즈비; 1, 적어도 2, 더 바람직하게 적어도 3, 더 바람직하게 적어도 5, 및 가장 바람직하게 적어도 10보다 큰 양성 가능성비 (민감도/(1-특이성)으로 계산됨); 및 1 미만, 0.5 이하, 더 바람직하게 0.3 이하, 및 가장 바람직하게 0.1 이하의 음성 가능성비 ((1-민감도)/특이성으로 계산됨).
추가적인 임상적 증상은 본 발명의 신손상 마커 검정 결과 (들)와 결합될 수도 있다. 이것은 신장 상태와 관련된 다른 생체마커를 포함한다. 예는 다음을 포함하는데, 이것은 보통의 생체마커 이름을 나열한 후, 생체마커 또는 그것의 모체에 대한 Swiss-Prot 참가 번호를 나열하였다: 액틴 (P68133); 아데노신 탈아민효소 결합 단백질 (DPP4, P27487); 알파-1-산 당단백질 1 (P02763); 알파-1-미크로글로불린 (P02760); 알부민 (P02768); 안지오텐시노게나제 (Renin, P00797); 아넥신 A2 (P07355); 베타-글루쿠로니다제 (P08236); B-2-미크로글로불린 (P61679); 베타-갈라토시다제 (P16278); BMP-7 (P18075); 뇌 나트륨 배설 증가 펩티드 (proBNP, BNP-32, NTproBNP; P16860); 칼슘-결합 단백질 베타 (lOO-베타, P04271); 탄산 탈수 효소 (Q16790); 카세인 키나제 2 (P68400); 카텝신 B (P07858); 세룰로플라스민 (P00450); 클러스테린 (P10909); 보체 C3 (P01024); 시스테인-풍부한 단백질 (CYR61, 000622); 시토크롬 C (P99999); 상피 성장 인자 (EGF, P01 133); 엔도텔린-1 (P05305); 엑소좀의 페투인-A (P02765); 지방산-결합 단백질, 심장 (FABP3, P05413); 지방산-결합 단백질, 간 (P07148); 페리틴 (경쇄, P02793; 중쇄, P02794); 과당-1, 6-이인산 (P09467); GRO-알파 (CXCL1, (P09341); 성장 호르몬 (P01241); 간세포 성장 인자 (P14210); 인슐린-유사 성장 인자 I (P01343); 면역글로불린 G; 면역글로불린 경쇄 (카파 및 람다); 인터페론 감마 (P01308); 리소자임 (P61626); 인터루킨-l알파 (P01583); 인터루킨-2 (P60568); 인터루킨-4 (P60568); 인터루킨-9 (P15248); 인터루킨-12p40 (P29460); 인터루킨-13 (P35225); 인터루킨-16 (Q14005); L1 세포 부착 분자 (P32004); 젖산 탈수소 (P00338); 루신 루신 아미노펩티다제 (P28838); 메프린 A-알파 서브유닛 (Q 16819); 메프린 A-베타 서브유닛 (Q16820); 미드킨 (P21741); MIP2-알파 (CXCL2, P19875); MMP-2 (P08253); MMP-9 (P14780); 네트린-1 (095631); 뉴트랄 엔도펩티다제 (P08473); 오스테오폰틴 (P10451); 신유두 항원 1 (RPA1); 신유두 항원 2 (RPA2); 레티놀 결합 단백질 (P09455); 리보뉴클레아제; S100 칼슘-결합 단백질 A6 (P06703); 혈청 아밀로이드 P-성분 (P02743); 나트륨/수소 교환기 이소형태 (NHE3, P48764); 스페르미딘/스페르민 N1-아세틸트랜스퍼라제 (P21673); TGF-베타l (P01 137); 트랜스페린 (P02787); 트레포일 인자 3 (TFF3, Q07654); 톨-유사 단백질 4 (000206); 전체 단백질; 세뇨관 간질성 신염 항원 (Q9UJW2); 유로모듈린 (Tamm-Horsfall 단백질, P07911).
위험 층화의 목적에 대해, 아디포넥틴 (Q15848); 알칼린 포스파타제 (P05186); 아미노펩티다제 N (P15144); 칼빈딘D28k (P05937); 시스타틴 C (P01034); FIFO ATP아제의 8 서브유닛 (P03928); 감마-글루타밀트랜스퍼라제 (P19440); GSTa (알파-글루타티온-S-트랜스퍼라제, P08263); GSTP1 (글루타티온-S-트랜스퍼라제 P; GST 클래스-pi; P09211); IGFBP-1 (P08833); IGFBP-2 (P18065); IGFBP-6 (P24592); 막관통 단백질 1 (Itml, P46977); 인터루킨-6 (P05231); 인터루킨-8 (P10145); 인터루킨-18 (Q141 16); IP-10 (10 kDa 인터페론-감마-유발된 단백질, P02778); IRPR (IFRD1, O00458); 이소발레릴-CoA 디히드로게나제 (IVD, P26440); I-TAC/CXCL1 1 (014625); 케라틴 19 (P08727); 킴- 1 (A형 간염 바이러스 세포 수용체 1, 043656); L-아르기닌: 글리신 아미디노트랜스퍼라제 (P50440); 렙틴 (P41159); 리포칼린2 (NGAL, P80188); C-C 모티프 케모킨 2 (P13500); MIG (감마-인터페론-유발된 모노킨 Q07325); MEP-l a (P10147); MIP-3a (P78556); MlP-l베타 (P13236); MIP-1d (Q 16663); NAG (N-아세틸-베타-D-글루코사미니다제, P54802); 유기질 이온 운반체 (OCT2, 015244); 종양 괴사 인자 수용체 11B (014788); P8 단백질 (060356); 플라스미노겐 활성제 억제제 1 (PAI-1, P05121); ProANP(l-98) (P01 160); 단백질 포스파타제 1-베타 (PPI-베타, P62140); 랩 GDI-베타 (P50395); 신장 칼리크레인 (Q86U61); RTl.B-1 막통과 단백질의 (알파) 사슬 (Q5Y7A8); 가용성 종양 괴사 인자 수용체 1 A (sTNFR-I, P19438); 가용성 종양 괴사 인자 수용체 IB (sTNFR-II, P20333); 메탈로프로테이나제의 조직 억제제 3 (TIMP-3, P35625); uPAR (Q03405) 본 발명의 신손상 마커 검정 결과 (들)와 결합될 수도 있다.
본 발명의 신손상 마커 검정 결과 (들)와 결합할 수도 있는 다른 임상적 증상은 인류학적 정보 (예를 들어, 체중, 성별, 나이, 인종), 의학적 역사 (예를 들어, 가족사, 수술의 타입, 동맥류, 울혈성 심부전, 자간전증, 자간, 진성 당뇨병, 고혈압, 관상동맥 질환, 단백뇨, 신부전, 만성 폐 질환, 급성 폐 손상, HIV 감염, 체액량 감소, 고혈압, 쇼크, 또는 패혈증과 같은 같은 선재하는 병; 실제의 약물 노출 또는 진단 또는 치료의 목적으로 대상체에 대해 예상되는 약물 노출 (급성 신부전 (Source: Critical Care Nephrology, 2nd ed, Eds: Ronco, Bellomo, Kellum, p. 169 Table 30-1, Saunders/Elsevier publisher)과 연관된 보통의 신독성제의 비제한적 목록): 암포테리신 B, 안지오텐신-전환 효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제, 칼시뉴린 억제제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs), 방사선조영제, 아시클로버, 아미노글리코시드, 카르바마제핀, 카르보플라틴, 씨도포버, 시스플라틴, 포스카르네트, 이포스파미드, 반코마이신, 말로퓨리놀, 세팔로스포린, 시메티딘, 시토신 아라비노시드, 푸로세미드, 페니실린, 페니토인, 프로톤 펌프 억제제, 퀴놀론, 리팜피신, 술폰아미드, 티아지드, 인디나비어, 메토트랙세이트, 술폰아미드, 트리암테렌, 클로피도그렐, 제미시타빈, 미토마이신 C, 퀴닌/퀴니딘, 라파마이신, 티클로피딘, 덱스트란, 히드록시에틸 전분, 면역글로불린, 마니톨, 수크로스).; 임상적 변수 (예를 들어, 혈압, 체온, 호흡률); 위험 점수 (APACHE 점수, PREDICT 점수, UA/NSTEMI에 대한 TIMI Risk Score, Framingham Risk Score, Thakar et al. (J. Am. Soc. Nephrol. 16: 162-68, 2005), mehran et al. (J. Am. Coll. Cardiol. 44: 1393-99, 2004), Wijeysundera et al. (JAMA 297: 1801 -9, 2007), Goldstein 및 Chawla (Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 5: 943-49, 2010), 또는 Chawla et al. (Kidney Intl. 68: 2274-80, 2005)의 위험점수); 다른 임상적 측정값 (오줌 전체 단백질 측정값, 사구체 여과율, 추정된 사구체 여과율, 오줌 생산률, 혈청 또는 혈장 크레아티닌 농도, 신유두 항원 1 (RPA1) 측정값; 신유두 항원 2 (RPA2) 측정값; 오줌 크레아티닌 농도, 나트륨의 소량 배설, 오줌 나트륨 농도, 오줌 크레아티닌과 혈청 또는 혈장 크레아티닌의 비율, 오줌 특이적 중력, 오줌 삼투압, 오줌 요소 질소와 혈장 요소 질소의 비율, 혈장 BUN과 크레아티닌의 비율, 및/또는 오줌 나트륨/(오줌 크레아티닌/혈장 크레아티닌)으로 계산되는 신부전 인덱스). 신손상 마커 검정 결과 (들)와 결합할 수도 있는 신장 기능의 다른 측정은 하기 및 Harrison' Principle of Internal medicine, 17th Ed., McGraw Hill, New York, page 1741-1830, 및 Current Medical Diagnosi & Treatment 2008, 47th Ed, McGraw Hill, New York, 페이지 785-81에 설명되고, 각각의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
이 방식에서 결합 검정 결과/임상적 증상은 다변수의 로지스틱 회귀분석, 로그선형 모델, 신경망 분석, m 중 n 분석, 결정 트리 분석 등의 사용을 포함할 수 있다. 이 목록은 제한하는 것을 의미하지 않는다.
급성 신부전의 진단
상기 언급된 바와 같이, 용어 "급성 신장 (또는 신장) 손상" 및 "급성 신장 (또는 신장) 부전"은 여기에 사용된 바와 같이 기저선 값으로부터 혈청 크레아티닌의 변화에 관하여 부분적으로 정의된다. ARF의 대부분의 정의는 혈청 크레아티닌 및, 종종 오줌 생산량을 포함하는, 보통의 성분을 갖는다. 환자는 이 비교에서 사용하기 위한 신장 기능의 사용 가능한 기저선 측정 없이 신장 기능 장애로 존재할 수도 있다. 이러한 경우에서, 환자가 처음에 정상적인 GFR을 갖는다는 가정에 의해 기저선 혈청 크레아티닌 값을 추정할 수도 있다. 사구체 여과율 (GFR)은 단위 시간당 신장 (신장) 사구체 모세혈관으로부터 보우만 주머니로 여과된 부피이다. 사구체 여과율 (GFR)은 혈액에서 변함없는 레벨을 갖고, 자유롭게 여과되지만 신장에 의해 재흡수 또는 분비되지 않는 화학물질의 측정에 의해 계산될 수 있다. GFR은 전형적으로 ml/min의 단위로 표현된다:
Figure 112018052226279-pat00003
체표면 면적에 대한 GFR의 정규화에 의해, 1.73 m2당 약 75-100 ml/min의 GFR이 추측될 수 있다. 그러므로 측정된 비율은 계산 가능한 혈액의 부피로부터 유래된 오줌에서 물질의 양이다.
사구체 여과율 (GFR 또는 eGFR)을 계산하거나 추정하기 위해 사용되는 여러 다른 기술이 있다. 하지만, 임상적 수행에서, 크레아티닌 제거는 GFR을 측정하기 위해 사용된다. 크레아티닌은 몸에서 자연적으로 생산된다 (크레아티닌은 크레아티닌의 대사 산물인데, 이것은 근육에서 발견된다). 사구체에 의해 자유롭게 여과되지만, 또한 크레아티닌 제거가 실제의 GFR을 10-20%까지 과대평가하는 것과 같이 아주 작은 양으로 신세뇨관에 의해 활발하게 분비된다. 이 오차의 차이는 크레아티닌 제거가 측정되는 것의 편의성을 생각하여 수용 가능하다.
크레아티닌의 오줌 농도에 대한 값 (UCr), 오줌 유동량 (V), 및 크레아티닌의 혈장 농도 (PCr)이 알려져 있으면 크레아티닌 제거 (CCr)는 계산될 수 있다. 오줌 농도 및 오줌 유동량의 산물은 크레아티닌의 배설량을 생산하기 때문에, 크레아티닌 제거는 또한 그것의 혈장 농도에 의해 나누어지는 그것의 분비량 (UCr x V)이라고 한다. 이것은 보통 다음과 같이 수학적으로 표현된다.
Figure 112018052226279-pat00004
보통 24시간 오줌 수거가, 아침에 빈 방광으로부터 다음 날 아침에 방광의 내용물까지 비교의 혈액 테스트와 함께 착수된다:
Figure 112018052226279-pat00005
다른 크기의 사람 사이의 결과의 비교를 허용하기 위해, CCr은 종종 체표면 면적 (BSA)에 대해 수정해지고 평균 크기의 남자와 ml/min/1.73m2로 비교된 것이 표현된다. 대부분의 성인이 1.7 (1.6-1.9)에 근접한 BSA를 갖지만, 극도로 비만 또는 날씬한 환자는 실제의 BSA에 대해 수정된 CCr을 가져야 한다:
Figure 112018052226279-pat00006
크레아티닌 제거 측정값의 정확도 (수거가 완료될 때)는 사구체 여과율 (GFR)이 떨어지는 만큼 크레아티닌 분비가 증가하고, 따라서 혈청 크레아티닌의 증가는 적기 때문에 제한된다. 따라서, 크레아티닌 배설은 여과된 양보다 훨씬 많고, 잠재적으로 큰 GFR의 과대 평가 (2배 차이만큼)를 초래한다. 하지만, 임상적 목적에 대해 신장 기능이 안정적인지 또는 악화되거나 좋아지는지 결정하는 것은 중요하다. 이것은 종종 혈청 크레아티닌 단독으로 관찰에 의해 결정해진다. 크레아티닌 제거와 유사하게, 혈청 크레아티닌은 ARF의 비-변함없는-상태 조건에서 GFR의 정확한 반영은 아닐 것이다. 하지만, 혈청 크레아티닌이 기저선으로부터 변화하는 정도는 GFR의 변화를 반영한다. 혈청 크레아티닌은 쉽게 측정해지고 그것은 신장 기능에 특이적이다.
mL/kg/hr 기본의 오줌 생산량에서 오줌 생산의 결정하는 목적에 대해, 매 시간 오줌 수거 및 측정은 충분하다. 예를 들어, 단지 24-시간의 누적 생산량은 사용 가능하지만 환자의 체중이 제공되지 않는 경우에서, RIFLE 오줌 생산량 기준의 적은 변형이 설명된다. 예를 들어, Bagshaw et al, Nephrol. Dial. Transplant. 23: 1203-1210, 2008는 70kg의 평균 환자 체중을 가정하고, 환자는 다음에 기초한 RIFLE 분류가 정해진다: < 35 mL/h (위험), < 21 mL/h (손상) 또는 < 4 mL/h (부전).
치료 요법의 선택
진단이 얻어지면, 임상의는 쉽게 신장 대체 치료의 개시, 신장에 피해를 주는 것으로 알려진 화합물의 배달 중단, 신장 이식, 신장에 피해를 주는 것으로 알려진 과정의 연기 또는 방지, 이뇨제 투여의 변형, 목적과 관련된 치료의 개시, 등과 같은, 진단과 조화하는 치료 요법을 선택할 수 있다. 당업자는 여기에 설명된 진단의 방법과 관련된 논의된 많은 병에 대해 적절한 치료를 알고 있다. 예를 들어, Merck Manual of Diagnosi 및 Therapy, 17th Ed. Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, 1999 참조. 게다가, 여기에 설명된 방법 및 조성물은 예측의 정보를 제공하기 때문에, 본 발명의 마커는 치료의 과정을 관찰하기 위해 사용될 수도 있다. 예를 들어, 향상된 또는 악화된 예측의 상태는 특정 치료가 효과가 있거나 없는 것을 나타낼 수도 있다.
당업자는 쉽게 본 발명이 목적을 수행하고 언급된 목표 및 유리함 뿐만 아니라 여기에 내재된 것들을 얻기 위해 잘 조정해진다는 것을 인정한다. 여기에 제공된 예는 바람직한 구체예의 대표적이고, 모범적이고, 본 발명의 범위에서 제한하려고 하지 않는다.
실시예 1: 대비-유발된 신증 샘플 수거
이 샘플 수거 연구의 목적은 혈관 내 조영제을 받기 전 및 받은 후 환자의 혈장 및 오줌의 샘플 및 임상적 데이터를 수거하는 것이다. 요오드화된 조영제의 혈관 투여를 수반하는 방사선촬영/혈관촬영 과정을 겪고 있는 약 250명의 성인이 등록된다. 연구에 등록되기 위해서, 각 환자는 다음의 포함 기준을 모두 만족해야하고 다음의 제외 기준을 하나도 만족하지 않아야 한다:
포함 기준
18세 이상의 남자 및 여자;
조영제의 혈관 내 투여를 수반하는 방사선촬영/혈관촬영 과정 (CT 스캔 또는 관상동맥 간섭과 같은)을 겪는 사람;
조영제 투여 후 적어도 48시간 동안 입원할 것으로 예상되는 사람;
연구 참여에 대한 서면 정보에 동의를 제공하고 모든 연구 과정을 따를 수 있고 그럴 의향이 있는 사람.
제외 기준
신징 이식받은 사람;
조영제 과정 전 급성으로 신장 기능이 악화된 사람;
등록시 이미 투석을 받았거나 (급성 또는 만성) 투석이 위급하게 필요한 사람;
주요한 수술의 과정 (심폐 바이패스를 수반하는 것과 같은) 또는 조영제 투여 후 48시간 이내에 신장을 더 모욕하는 상당히 위험한 조영제의 추가적인 이미징 과정을 겪을 것으로 예상되는 사람;
이전 30일 내에 실험적인 치료의 간섭의 임상적 연구에 참여한 사람;
사람 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 간염 바이러스에 감염으로 알려진 사람.
첫 번째 조영제 투여 직전 (및 사전 과정 수화 후), EDTA 항-응고 혈액 샘플 (10 mL) 및 오줌 샘플 (10 mL)을 각 환자로부터 수거하였다. 혈액 및 오줌 샘플을 인덱스 조영제 과정 중 조영제의 마지막 투여 후 4 (± 0.5)시간, 8 (± 1)시간, 24 (± 2)시간, 48 (± 2)시간, 및 72 (± 2)시간에 수거하였다. 혈액은 직접적인 정맥 천자를 통해 또는 대퇴부 껍질의 존재, 중심정맥관, 말초정맥관 또는 헤프-록과 같은, 다른 사용 가능한 정맥 접촉을 통해 수거된다. 이 연구 혈액 샘플은 임상적 부위에서 혈장으로 처리되고, 얼려서, Astute Medical, Inc., San Diego, CA로 운반한다. 연구 오줌 샘플은 얼려서 Astute Medical, Inc.로 운반한다.
혈청 크레아티닌은 첫 번째 조영제 투여 직전 (사전 과정 수화 후) 및 조영제의 마지막 투여 후 4 (± 0.5)시간, 8 (± 1)시간, 24 (± 2)시간, 48 (± 2)시간, 및 72 (± 2)에 그 부위에서 평가된다 (이상적으로 샘플을 얻은 동시에). 게다가, 각 환자의 상태는 30일에 걸쳐 추가적인 혈청 및 오줌 크레아티닌 측정값, 투석에 대한 필요, 입원 상태, 및 해로운 임상적 결과 (사망을 포함하여)에 관하여 평가된다.
조영제 투여 전, 각 환자는 다음 평가에 기초한 위험이 정해진다: 수축기 혈압 < 80 mm Hg = 5점; 동맥 내 풍선 펌프 = 5점; 울혈성 심부전 (단계 III-IV 또는 폐부종의 역사) = 5점; 나이 > 75살 = 4점; 혈소판 레벨 < 39% 남자에 대해, < 35 여자에 대해 = 3점; 비만 = 3점; 조영제 부피 = 각 100 mL당 1점 ; 혈청 크레아티닌 레벨 > 1.5 g/dL = 4점 또는 추정된 GFR 40-60 mL/min/1.73m2 = 2점, 20-40 mL/min/1.73m2 = 4점, < 20 mL/min/1.73m2 = 6점. 정된 위험은 다음과 같다: CIN 및 투석에 대한 위험: 5 이하 전체 점수 = CIN의 위험 -7.5%, 투석의 위험 -0.04%; 6-10 전체 점수 = CIN의 위험 -14%, 투석의 위험 -0.12%; 11-16 전체 점수 = CIN의 위험 -26.1 %, 투석의 위험 -1.09%; > 16 전체 점수 = CIN의 위험 -57.3%, 투석의 위험 -12.8%.
실시예 2: 심장 수술 샘플 수거
이 샘플 수거 연구의 목적은 신장 기능에 잠재적으로 피해를 주는 것으로 알려진 과정인, 심혈관계 수술을 받기 전 및 후 환자의 혈장 및 오줌의 샘플 및 임상적 데이터를 수거하는 것이다. 이러한 수술을 받은 약 900명의 성인이 등록하였다. 연구에 등록하기 위해서, 각 환자는 다음의 포함 기준 모두를 만족해야하고 다음의 제외 기준을 하나도 만족하지 않아야 한다:
포함 기준
18세 이상의 남자 및 여자;
심혈관계 수술을 받은 사람;
적어도 2의 신장 대체 위험 점수에 대한 Toronto/Ottawa Predictive Risk Index; 및
연구 참여에 대한 서면 정보에 동의를 제공하고 모든 연구 과정을 따를 수 있고 그럴 의향이 있는 사람.
제외 기준
임신으로 알려진 사람;
이전에 신장 이식받은 사람;
등록 전 급성으로 신장 기능이 악화된 사람 (예를 들어, RIFLE 기준의 어느 범주);
등록시 이미 투석을 받았거나 (급성 또는 만성) 투석이 위급하게 필요한 사람;
약물 주입 또는 AKI에 대한 치료적 간섭을 수반하는 심장 수술의 7일 내에 현재 또 다른 임상적 연구에 등록되었거나 또는 또 다른 임상적 연구에 등록될 것으로 예상되는 사람;
사람 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 간염 바이러스에 감염으로 알려진 사람.
첫 번째 절개 전 3시간 내에 (및 사전 과정 수화 후), EDTA 항-응고 혈액 샘플 (10 mL) 및 전체 혈액 (3 mL), 및 오줌 샘플 (35 mL)을 각 환자로부터 수거하였다. 혈액 및 오줌 샘플을 3 (± 0.5)시간, 6 (± 0.5)시간, 12 (± 1)시간, 24 (± 2)시간, 및 48 (± 2)시간에 수거하였고 대상체가 병원에 있으면 3일에서 7일까지 매일 수거하였다. 혈액은 직접적인 정맥 천자를 통해 또는 대퇴부 껍질의 존재, 중심정맥관, 말초정맥관 또는 헤프-록과 같은, 다른 사용 가능한 정맥 접촉을 통해 수거된다. 이 연구 혈액 샘플은 얼려서 Astute Medical, Inc., San Diego, CA로 운반한다. 연구 오줌 샘플은 얼려서 Astute Medical, Inc.로 운반한다.
실시예 3: 심하게 아픈 대상체 샘플 수거
이 연구의 목적은 심하게 아픈 환자로부터 샘플을 수거하는 것이다. 적어도 48시간 동안 중환자실에 있는 것으로 예상되는 약 900명의 성인이 등록될 것이다. 연구에 등록되기 위해서, 각 환자는 다음의 포함 기준 모두를 만족해야하고 다음의 제외 기준을 하나도 만족하지 않아야 한다:
포함 기준
18세 이상의 남자 및 여자;
연구 집단 1:
쇼크 (SBP < 90 mm Hg 및/또는 MAP > 60을 유지하기 위해 승압제 지원의 필요 및/또는 적어도 40 mm Hg의 SBP의 문서화된 하락); 및
패혈증;
중 적어도 하나에 걸린 약 300명의 환자;
연구 집단 2:
등록 24시간 내에 처방 자동화 시스템 (computerized physician order entry; CPOE) 내에 처방된 IV 항체;
등록 24시간 내에 조영제에 노출;
대상부전성 심부전 (acute decompensated heart failure)로 인한 증가된 복막 내압; 및
등록 후 48시간 동안 중환자실 승인 및 중환자실에 입원할 것 같은 주요한 이유로서 심각한 외상;
인 약 300명의 환자;
연구 집단 3:
급성 신손상 (예를 들어, 패혈증, 저혈압/쇼크 (쇼크 = 수축기 혈압 < 90 mm Hg 및/또는 MAP > 60 mm Hg를 유지하기 위해 승압제 지원의 필요 및/또는 SBP > 40 mm Hg의 문서화된 하락), 주요 외상, 출혈, 또는 주요 수술에 대한 알려진 위험 인자를 가진 급성 환자 치료 세팅 (중환자실 또는 ED)를 통해 입원으로 예상되는 약 300명의 환자.
제외 기준
임신으로 알려진 사람;
정신 병원에 입원한 사람;
자활 능력이 떨어진 개인;
이전에 신장 이식받은 사람;
등록 전 급성으로 신장 기능이 악화된 사람 (예를 들어, RIFLE 기준의 어느 범주);
등록 전 5일 내에 투석을 받았거나 (급성 또는 만성) 등록시 투석의 필요가 임박한 사람;
사람 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 간염 바이러스에 감염으로 알려진 사람;
상기 SBP < 90 mm Hg 포함 기준만을 만족하고, 근무 중인 내과 의사 또는 조사관의 의견에서 쇼크에 걸리지 않는 사람.
고지에 입각한 동의를 제공 후, EDTA 항-응고 혈액 샘플 (10 mL) 및 오줌 샘플 (25-30 mL)을 각 환자로부터 수거하였다. 혈액 및 오줌 샘플을 조영제 투여 후 (적용 가능하면) 4 (± 0.5)시간 및 8 (± 1)시간; 등록 후 12 (± 1)시간, 24 (± 2)시간, 및 48 (± 2)시간에 수거하였고, 그 후 대상체가 입원한 동안 7일 내지 14일까지 매일 수거하였다. 혈액은 직접적인 정맥 천자를 통해 또는 대퇴부 껍질의 존재, 중심정맥관, 말초정맥관 또는 헤프-록과 같은, 다른 사용 가능한 정맥 접촉을 통해 수거된다. 이 연구 혈액 샘플은 임상적 부위에서 혈장으로 처리되고, 얼려서, Astute Medical, Inc., San Diego, CA로 운반한다. 연구 오줌 샘플은 얼려서 Astute Medical, Inc.로 운반한다.
실시예 4. 명백하게 건강한 기증자 및 만성 질환 환자 샘플
만성 또는 급성 질환이 없는 것으로 알려진 기증자 ("명백하게 건강한 기증자")의 사람 오줌 샘플을 두 개의 판매사로부터 구입하였다 (Golden West Biologicals, Inc., 27625 Co m merce Center Dr., Te mecula, CA 92590 및 Virginia medical Research, Inc., 915 First Colonial Rd., Virginia Beach, VA 23454). 오줌 샘플은 운반하였고 -20℃ 이하에서 얼려서 저장하였다. 판매사는 성별, 인종 (흑인/백인), 흡연 상태 및 나이를 포함하는 개개의 기증자에 대한 인류학적 정보를 제공하였다.
울혈성 심부전, 관상동맥 질환, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 진성 당뇨병 및 고혈압을 포함하는, 다양한 만성 질환이 있는 기증자의 사람 오줌 샘플 ("만성 질환 환자")을 Virginia Medical Research, Inc., 915 First Colonial Rd., Virginia Beach, VA 23454로부터 구입하였다. 오줌 샘플을 운반하였고 -20℃ 이하에서 얼려서 저장하였다. 판매사는 나이, 성별, 인종 (흑인/백인), 흡연 상태 및 음주, 키, 체중, 만성 질환 (들) 진단, 현재 약물 및 이전 수술의 각 개개의 기증자에 대한 사례 보고서를 제공하였다.
실시예 5. 환자의 신장 상태를 평가하는 신손상 마커
중환자실 (ICU)의 환자 (실시예 3, 상기)를 다음 분석에 사용하였다. 각 환자를 RIFLE 기준에 의해 결정된 바와 같이 등록의 10일 내에 도달하는 최고 단계에 따라 비-손상 (0), 손상의 위험 (R), 손상 (I), 및 부전 (F)으로 신장 상태에 의해 분류하였다. EDTA 항-응고 혈액 샘플 (10 mL) 및 오줌 샘플 (25-30 mL)을 각 환자로부터 등록시, 조영제 투여 후 4 (± 0.5)시간 및 8 (± 1)시간 (적용 가능하면), 등록 후 12 (± 1)시간, 24 (± 2)시간, 및 48 (± 2)시간에 수거하였고, 그 후 대상체가 입원한 동안 7일 내지 14일까지 매일 수거하였다. 마커를 상업적으로 사용 가능한 검정 시약을 오줌 샘플에 사용하여 각각 표준 면역검정 방법에 의해 측정하였고 혈액 샘플의 혈장 성분을 히알루론산을 제외하고, 수거하였는데, 이것은 결합 단백질 어그레칸 (Aggrecan)에 기초한 결합 검정이다. 다음은 측정하는 다양한 마커를 수거하기 위해 사용된 상업적인 검정 시약의 목록이다.
Figure 112018052226279-pat00007
Figure 112018052226279-pat00008
Figure 112018052226279-pat00009
농도는 다음과 같이 보고되었다:
히알루론산 - ng/mL, 면역글로불린 A - ng/mL, 면역글로불린 Gl - ng/mL, 면역글로불린 G2 -ng/mL, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 - ng/mL, 알파-1 항트립신 - ng/mL, 혈청 아밀로이드 P-성분 - ng/mL, 메탈로프로테이나제 억제제 2 - pg/mL, 간세포 성장 인자 - pg/mL, 베타-2-당단백질 1 - ng/mL, 인터루킨-1 베타 - pg/mL, 호중구 엘라스타제 - ng/mL, 종양 괴사 인자 수용체 11B - pg/mL, 인터루킨-11 - pg/mL, 세포 사이 부착 분자 1 - pg/mL, 카텝신 D - pg/mL, C-C 모티프 케모킨 24 - pg/mL, C-X-C 모티프 케모킨 6 - pg/mL, C-C 모티프 케모킨 13 - pg/mL, C-X-C 모티프 케모킨 -1 - pg/mL, -2 - pg/mL, 및 -3 - pg/mL, 마트릴리신 - pg/mL, 인터루킨-2 수용체 알파 사슬 - pg/mL, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 3 - ng/mL, 및 마크로파지 콜로니-자극 인자 1 - pg/mL. 상기 검정을 사용하여, 대조군 대상체에 관하여 AKI에 따라 농도가 감소된, 알파-1 항트립신을 제외하고, 대조군 대상체에 관하여 AKI에 따라 모든 마커의 농도는 증가되었다.
다음의 표 각각의 소개에서 설명된 바와 같이 두 개의 코호트를 정의하였다. 다음 표에서, +/-12 시간인 세 그룹으로 나눠 저장된, 코호트에 대해 정의된 바와 같이 특정 환자가 병의 가장 낮은 단계에 도달하는 시간에 관하여, 시간 "AKI 단계 전"은 샘플이 수거된 시간을 나타낸다. 예를 들어, 두 개의 코호트로서 0 대 R, I, F를 사용하는 "24시간 전"은 단계 R (또는 R에 샘플이 없으면 I, 또는 R 또는 I에 샘플이 없으면 F)에 도달하기 전 24시간 (+/- 12시간)을 의미한다.
수신자 조작 특성 (ROC) 곡선을 측정된 생체마커 각각에 대해 생성하였고 각 ROC 곡선 아래 면적 (AUC)을 결정하였다. 코호트 2에서 환자는 또한 혈청 크레아티닌 측정값 (sCr)에 기초하거나, 오줌 생산량에 기초하거나, 또는 혈청 크레아티닌 측정값 또는 오줌 생산량에 기초하는 바와 같이 코호트 2에 대한 결정의 이유에 따라 분류되었다.
상기 논의된 같은 샘플 (0 대 R, I, F)를 사용하여, 혈청 크레아티닌 측정값 단독에 기초하여 단계 R, I, 또는 F로 결정된 환자에 대하여, 단계 0 코호트는 오줌 생산량에 기초하여 단계 R, I, 또는 F로 결정된 환자를 포함할 수도 있고; 오줌 생산량 단독에 기초하여 단계 R, I, 또는 F로 결정된 환자에 대하여, 단계 0 코호트는 혈청 크레아티닌 측정값에 기초하여 단계 R, I, 또는 F로 결정된 환자를 포함할 수도 있고; 혈청 크레아티닌 측정값 또는 오줌 생산량에 기초하여 단계 R, I, 또는 F로 결정된 환자에 대하여, 단계 0 코호트는 혈청 크레아티닌 측정값 및 오줌 생산량 둘 다에 대해 단계 0인 환자만 함유한다. 또한, 혈청 크레아티닌 또는 오줌 생산량에 기초하여 결정된 환자에 대한 데이터에서, 대부분의 가장 심각한 RIFLE 단계를 산출하는 결정 방법을 사용하였다. 개개의 마커 검정 결과를 하기 나타난 바와 같이 단일 결과, 및 표준 통계적 방법을 사용하여 개개의 생체마커로서 처리된 단일 결과를 제공하기 위해 결합하였다.. 마커 결과를 결합하는 두 개의 모범적인 방법은 다음 표에 나타난다. 다음 표에서 "생산 모델"로서 나타나는, 하나에서, "X" (곱하기) 및 "/" (나누기)와 같은 산수 연산자는 측정된 마커 레벨을 결합하기 위해 일반적인 의미로 사용되었다. 다음 표에서 "로지스틱 회귀분석 모델"로서 나타나는, 두 번째에서, 잘 알려진 로지스틱 회귀분석 모델을 사용하였다. 로지스틱 회귀분석은 여기에 나타나는 "병든" 병들지 않은" 이분법과 같이, 2진법 결과를 갖는 모델에 대해 널리 사용되는 방법이다. 방법은 간단히 하기 설명될 것이고, 전체의 처리는 문헌에서 발견될 수 있다. 사용된 모델은:
Figure 112018052226279-pat00010
이다.
이 모델에서, x 및 β는 벡터인데, x는 다른 관찰 가능한 수치 또는 분석물 값을 나타내고, yi = 1은 병든 상태를 나타내고, Πi는 xi가 주어진 ith 경우에 대한 상태의 모델 확률이다. 각 샘플에 대한 패널값은 Πi이다. 로그 오즈 또는 로지트는:
Figure 112018052226279-pat00011
이다.
참 결과 관찰의 확률로서 pi를 정의한다:
Figure 112018052226279-pat00012
가능성 기능은 참 결과 관찰의 확률의 산물이고, 그래서 로그 가능성 (LL)은:
Figure 112018052226279-pat00013
이다.
모델에 가장 잘 맞는 파라미터, α 및 β를 찾기 위해서, 음성 로그 가능성 (-LL)은 최소화된다. 이 최소화는 Levenberg-Marquardt 방법 (Numerical Recipe The Art of Scientific Computing, Third Edition, Cambridge University Press, 2007)을 사용하여 수행하였다. 각 파라미터에 대한 개시점은 0이다.
두 개의 중첩 모델의 적합성을 비교하기 위해 보통 사용되는 통계는 가능성비 테스트이다. 이 통계, 또는 편차값은 두 개의 모델에 대해 두 배의 음성 로그 가능성 (-2LL) 차이이고, 모델들 사이에서 점근적으로 자유도의 수 (분석물의 수)의 변화와 동일한 DF를 갖는 x2 분포이다. p-값은 이 통계로부터 계산된다. 귀무 가설은 로지스틱 모델이 상수 모델 (β는 0으로 설정)과 다르지 않다는 것이고, 가능성비 테스트를 사용하여 각 모델에 대해 테스트 된다. '모델 p-값'은 귀무 가설이 참인 확률로서 정의된다. 상수 모델에 대해, α 및 -2LL에 대한 닫힌 해는 발견될 수 있다. 그것은 데이터 세트에서 병든 샘플의 수 (#D) 및 병들지 않은 샘플의 수 (#ND)의 기능이다.
Figure 112018052226279-pat00014
ROC 분석을 사용하여 코호트1 과 코호트2를 구별하는 능력을 결정하였다. 표준 오차를 Hanley, J. A., 및 McNeil, B.J., The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology (1982) 143: 29-36에 설명된 바와 같이 계산하였다; p 값을 양측 Z-검정으로 계산하였고, 다음의 표 1-12에서 만약 p < 0.05이면 "-", 및 만약 p ≥ 0.05이면 "+"로 보고되었다. 하기 표 1-12에 보고된 모든 패널은 "대조군"과 비교된 바와 같이 "병든"의 값을 증가시키기 위해 계산된다.
표에서 보고된 비교는:
A. 코호트1 (RIFLE 단계 0을 너머 진행하지 않는 환자)로부터 수거된 오줌 샘플 및 코호트2에서 단계 R, I 또는 F에 도달하기 전 0, 24시간, 및 48시간에 대상체로부터 수거된 오줌 샘플에서 마커 레벨의 비교.
B. 코호트1 (RIFLE 단계 0 또는 R을 너머 진행하지 않는 환자)로부터 수거된 오줌 샘플 및 코호트2에서 단계 I 또는 F에 도달하기 전 0, 24시간, 및 48시간에 대상체로부터 수거된 오줌 샘플에서 마커 레벨의 비교.
C. 코호트1 (RIFLE 단계 0, R, 또는 I를 너머 진행하지 않는 환자)로부터 수거된 오줌 샘플 및 대상체가 단계 I에 도달하기 전 0, 24시간, 및 48시간에 코호트2 (RIFLE 단계 F로 진행하는 대상체)로부터 수거된 오줌 샘플에서 마커 레벨의 비교.
D. 코호트1 (RIFLE 단계 0을 너머 진행하지 않는 환자)로부터 수거된 오줌 샘플 최대 마커 레벨 및 코호트2에서 등록 및 단계 F에 도달하기 전 0, 24시간 및 48시간 전 사이에서 대상체로부터 수거된 오줌샘플에서 최대값의 비교.
E. 코호트1 (48시간 내에 RIFLE 단계 0 또는 R을 너머 진행하지 않는 환자)로부터 수거된 등록 오줌 샘플 및 코호트2 (48시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달하는 대상체)로부터 수거된 등록 오줌 샘플에서 마커 레벨의 비교.
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모범적인 목적에 대해, 상기 분석의 선택된 세트의 환자 집단을 한계값을 사용하여 집단을 3분의 1로 나누어진 패널 결과 ("삼분위수")에 기초하여 분리하였다. 낮은, 중간 및 높은 3분의 1의 패널 결과를 갖는 환자는 첫 번째, 두 번째, 및 세 번째 삼분위수를 각각, 포함한다. 표시된 AKI 단계에 도달하는 상대적인 위험을 다음 표 13 및 14에 나타난 바와 같이, 첫 번째 삼분위수에 대한 1의 값에 관하여, 두 번째 및 세 번째 삼분위수에 대해 계산하였다.
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실시예 6. 환자의 사명 위험을 평가하는 신손상 마커
중환자실 (ICU)의 환자를 다음 연구에 등록하였다. 각 환자를 RIFLE 기준에 의해 결정된 바와 같이 등록의 48시간 내에 도달하는 최고 단계에 따라 비-손상 (0), 손상의 위험 (R), 손상 (I), 및 부전 (F)으로 신장 상태에 의해 분류하였다. EDTA 항-응고 혈액 샘플 (10 mL) 및 오줌 샘플 (25-30 mL)을 각 환자로부터 등록시 수거하였다. 마커를 상업적으로 사용 가능한 검정 시약을 오줌 샘플 및 수거된 혈액 샘플의 혈장 성분에 사용하여 각각 표준 면역검정 방법에 의해 측정하였다.
등록 샘플로부터 얻은 개개의 마커 검정 결과를 여기에 나타난 바와 같이 단일 결과, 및 표준 통계적 방법을 사용하여 개개의 생체마커로서 처리된 단일 결과를 제공하기 위해 결합하였다. 이 조합의 표면에서, "X" (곱하기) 및 "/" (나누기)와 같은 산수 연산자는 일반적인 수학적 의미로 사용되었다. 환자 집단을 3분의 1로 나누는 한계점 값 ("삼분위수")을 사용하여 패널 결과에 기초하여 분리하였다. 낮은, 중간 및 높은 3분의 1의 패널 결과를 갖는 환자는 첫 번째, 두 번째, 및 세 번째 삼분위수를 각각, 포함한다. 7, 14, 및 28일 내에 AKI-관련된 치사의 상대적인 위험을 다음 표에 나타난 바와 같이, 첫 번째 삼분위수에 대한 1의 값에 관하여, 두 번째 및 세 번째 삼분위수에 대해 계산하였다. "AKI-관련된 치사" 또는 "AKI-관련된 사망"을 R의 최소 RIFLE 단계에 의해 동반되는 사망으로 정의하였다.
표 15. 패널 결과의 첫 번째 삼분위수와 비교하여 세 번째 삼분위수에 대해 등록 후 7, 14, 및 28일 내에 AKI-관련된 사망의 상대적인 위험.
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본 발명은 당업자에 대해 만들고 사용하기 위해서 충분히 자세하게 설명되고 예시되지만, 다양한 대안, 변형, 및 향상은 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 분명해야 한다. 여기에 제공된 예는 바람직한 구체예의 대표적이고, 모범적이고, 본 발명의 범위에서 제한하지 않는다. 그것의 변형 및 다른 사용은 당업자에게 발생할 것이다. 이 변형은 본 발명의 사상 내에 포함되며 청구항의 범위에 의해 정의된다.
당업자들에게 변화하는 치환 및 변형이 본 발명의 범위 및 사상에서 벗어나지 않고 여기에 개시된 본 발명에서 만들어질 수도 있는 것은 분명하다.
설명서에서 언급된 모든 환자 및 공보는 본 발명이 적용되는 당업자들의 레벨을 나타낸다. 모든 환자 및 공보는 각각의 개별 공보가 특이적으로 및 개별적으로 참고에 포함되는 것으로 나타나는지와 같은 정도로 본원에 참고로 포함된다.
여기에 적합하게 도시하여 설명된 본 발명은 요소 또는 요소들의 부재에서, 여기에 특이적으로 개시되지 않은 제한 또는 제한들에서 수행될 수도 있다. 따라서, 예를 들어, 여기에 각각의 경우에, 용어 "포함하다", "본질적으로 구성되다" 및 "구성되다"는 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수도 있다. 활용된 용어 및 표현은 설명 및 비제한의 용어로서 사용되었고, 나타나고 설명된 특징 또는 그것의 일부와 동등한 것을 제외하는 이러한 용어 및 표현의 사용의 의도는 없지만, 청구된 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인식된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구체예 및 선택적인 특징에 의해 개시되지만, 첨부된 청구항에서 정의된 바와 같이 여기에 개시된 개념의 변형 및 변화는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각된다.
다른 구체예는 다음의 청구항 내에 명시된다.

Claims (30)

  1. 신손상 마커로서 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 메탈로프로테아제 억제제 2의 조합을 검출하도록 구성된 복수의 검정을 수행하기 위한 시약을 포함하는 미래 급성 신부전(ARF)의 가능성을 평가하기 위한 키트로서, 상기 복수의 검정은 마커마다 하나의 검정을 수행하도록 구성되어 있는, 키트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 시약이 복수의 결합 시약을 포함하고, 각각이 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 또는 메탈로프로테아제 억제제 2에 특이적으로 결합하고, 상기 복수의 결합 시약이 단일 검정 장치 내에 함유되는 것을 특징으로 하는 키트.
  3. 제1항에 있어서, 상기 복수의 검정 중 적어도 하나는 샌드위치 결합 검정으로 구성되는 것을 특징으로 하는 키트.
  4. 제1항에 있어서, 상기 복수의 검정 중 적어도 하나는 경쟁적인 결합 검정으로 구성되는 것을 특징으로 하는 키트.
  5. 제1항에 있어서, 상기 복수의 검정은 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 메탈로프로테아제 억제제 2를 검출하는 검정을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  6. 제1항에 있어서, 상기 복수의 검정은 호중구 엘라스타제 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 메탈로프로테아제 억제제 2; 또는 히알루론산 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 메탈로프로테아제 억제제 2를 검출하는 검정을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  7. 제1항에 있어서, 평가는 대상체의 미래 급성 신부전(ARF)의 가능성을 평가하는 것이고, 복수의 검정 결과를 제공하기 위해 대상체로부터 얻은 체액 샘플에서 신손상 마커로서 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 메탈로프로테아제 억제제 2의 조합을 검출하도록 구성된 복수의 검정을 수행하는 단계; 및 검정 결과와 대상체의 미래 급성 신부전(ARF)의 가능성의 연관시키는 단계를 포함하고,
    상기 복수의 검정은 마커마다 하나의 검정을 수행하도록 구성되고, 상기 연관 단계는 검정 결과를 기초로 대상체에 미래 급성 신부전(ARF)의 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  8. 제7항에 있어서, 상기 검정 결과는 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7의 측정된 농도와 메탈로프로테아제 억제제 2의 측정된 농도를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  9. 제7항에 있어서, 상기 미래 급성 신부전(ARF)은 대상체가 고통받는 신장 손상과 관련된 임상적 결과를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  10. 제7항에 있어서, 미래 급성 신부전(ARF)의 가능성은 급성 신부전이 채액 샘플을 대상체로부터 얻은 시간의 30일, 21일, 14일, 7일, 5일, 96시간, 72시간, 48시간, 36시간, 24시간 및 12시간으로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 내에 발생할 수 있는 것인 것을 특징으로 하는 키트.
  11. 제7항에 있어서, 상기 검정 결과는 상기 검정 결과를 단일 합성(composite) 결과로 전환시키는 다변수의 로지스틱 회귀분석, 로그 선형 모델, 신경망 분석, m 중 n 분석, 결정 트리 분석 또는 마커의 비율 계산을 이용하여 조합되는 것을 특징으로 하는 키트.
  12. 제7항에 있어서, 상기 검정 결과는 상기 검정 결과를 단일 합성(composite) 결과로 전환시키는 곱셈을 사용하여 조합되는 것을 특징으로 하는 키트.
  13. 제7항에 있어서, 대상체는 신전성, 신성, 또는 신후성 ARF에 대한 하나 이상의 알려진 위험 인자가 대상체에 선재(pre-existence)한 것에 기초하여 미래 급성 신부전(ARF)의 가능성의 평가를 위해 선택되는 것을 특징으로 하는 키트.
  14. 제7항에 있어서, 대상체는 울혈성 심부전, 자간전증, 자간, 진성 당뇨병, 고혈압, 관상동맥 질환, 단백뇨, 신부전, 정상 범위 미만의 사구체 여과, 간경변, 정상 범위 초과의 혈청 크레아티닌, 동맥류, 울혈성 심부전, 자간전증, 자간, 진성 당뇨병, 관상동맥 질환, 단백뇨, 신부전, 만성 폐질환, 급성 폐 손상, HIV 감염, 체액량 감소, 저혈압, 쇼크, 패혈증, 신장 기능 손상, 감소된 신장 기능 또는 ARF중 하나 이상의 현재의 진단에 기초하여 미래 급성 신부전(ARF)의 가능성의 평가를 위해 선택되는 것을 특징으로 하는 키트.
  15. 제7항에 있어서, 대상체는 혈관 수술 또는 심장 수술을 받고 있거나 받은 것에 기초하여 선택되는 것을 특징으로 하는 키트.
  16. 제15항에 있어서, 심장 수술은 관상동맥 바이패스 수술인 것을 특징으로 하는 키트.
  17. 제7항에 있어서, 대상체는 하나 이상의 신장독성제에 이전의 또는 예측된 노출에 기초하여 선택되는 것을 특징으로 하는 키트.
  18. 제7항에 있어서, 대상체는 하나 이상의 위험 점수에 기초하여 선택되는 것을 특징으로 하는 키트.
  19. 제7항에 있어서, 상기 연관 단계는 검정 결과(들)에 기초하여 ARF로 고통받는 대상체에서 신장 기능이 향상되거나 악화되는지 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  20. 제7항에 있어서, 상기 미래 급성 신부전(ARF)은 체액 샘플을 얻은 시간의 72시간, 48시간, 24시간 또는 12시간 내에 일어나는 급성 신부전인 것을 특징으로 하는 키트.
  21. 제7항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 0이고, 상기 연관 단계는 대상체가 72시간, 48시간, 24시간 또는 12시간 내에 RIFLE 단계 R, I 또는 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하거나, 또는
    대상체는 RIFLE 단계 0 또는 R이고, 상기 연관 단계는 대상체가 72시간, 48시간, 24시간 또는 12시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하거나, 또는
    대상체는 RIFLE 단계 R이고, 상기 연관 단계는 대상체가 72시간, 48시간, 24시간 또는 12시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는
    것을 특징으로 하는 키트.
  22. 제7항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 0, R 또는 I이고, 상기 연관 단계는 대상체가 72시간, 48시간, 24시간 또는 12시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  23. 제7항에 있어서, 대상체는 체액 샘플을 얻은 시간 전에 12시간에 걸쳐 적어도 0.5 ml/kg/hr의 오줌 생산량을 갖는 것을 특징으로 하는 키트.
  24. 제7항에 있어서, 대상체는 (i) 체액 샘플을 얻은 시간 전 결정된 기저선 값보다 2배 이상의 혈청 크레아티닌의 증가를 경험한 적이 없고, (ii) 체액 샘플을 얻은 시간 전에 12시간에 걸쳐 적어도 0.5 ml/kg/hr의 오줌 생산량을 갖는 것을 특징으로 하는 키트.
  25. 제7항에 있어서, 대상체는 체액 샘플을 얻은 시간 전 결정된 기저선 값보다 3배 이상의 혈청 크레아티닌의 증가를 경험한 적이 없는 것을 특징으로 하는 키트.
  26. 제7항에 있어서, 대상체는 체액 샘플을 얻은 시간 전에 24시간에 걸쳐 적어도 0.3 ml/kg/hr의 오줌 생산량을 갖거나, 체액 샘플을 얻은 시간 전에 12시간에 걸쳐 무뇨증을 갖지 않는 것을 특징으로 하는 키트.
  27. 제7항에 있어서, 대상체는 (i) 체액 샘플을 얻은 시간 전 결정된 기저선 값보다 3배 이상의 혈청 크레아티닌의 증가를 경험한 적이 없고, (ii) 체액 샘플을 얻은 시간 전에 24시간에 걸쳐 적어도 0.3 ml/kg/hr의 오줌 생산량을 갖거나, 체액 샘플을 얻은 시간 전에 12시간에 걸쳐 무뇨증을 갖지 않는 것을 특징으로 하는 키트.
  28. 제7항에 있어서, 상기 연관 단계는 72시간, 48시간, 24시간 또는 12시간 내에 대상체가 (i) 2배 이상의 혈청 크레아티닌의 증가를 경험하거나, 또는 (ii) 12시간에 걸쳐 0.5 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량을 가질 가능성 중 하나 이상을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  29. 제7항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 체액 샘플은 오줌 샘플이고, 상기 수행 단계는 호중구 엘라스타제 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 메탈로프로테아제 억제제 2; 또는 히알루론산 및 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 및 메탈로프로테아제 억제제 2를 검출하는 검정을 수행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  30. 제7항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 연관 단계는 단일 합성 값을 제공하기 위해 검정 결과를 조합하는 것을 포함하고, 검정 결과를 조합하기 위해 사용된 기능은 호중구 엘라스타제 x 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 x 메탈로프로테아제 억제제 2; 및 히알루론산 x 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 x 메탈로프로테아제 억제제 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, x는 곱셈을 의미하는 것을 특징으로 하는 키트.
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