JP2004520106A - 骨の成長および修復のための組成物ならびに方法 - Google Patents

骨の成長および修復のための組成物ならびに方法 Download PDF

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Abstract

骨成長を誘導する組成物を開示する。その組成物は、基質、骨形成タンパク質、カルシウム源とホスフェート源を含む。組成物は酸性であり、それが骨成長タンパク質の高い活性を増強する。カルシウム源とホスフェート源は、酸性リン酸カルシウム塩として供給することができる。また、その組成物を製造する方法とそれを用いる方法も開示する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は哺乳動物の骨の成長を誘導する方法および組成物、ならびにその組成物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
骨の再生が好ましい治療法である、多くの骨に関わる病気あるいはけがが知られている。生体内の骨形成は、軟骨内の間充織細胞の軟骨への分化、さらには、その後の細胞系への分化を引き起こすことで作用する様々な誘導タンパク質の相互作用を伴う。このメカニズムは完全には解明されていない。しかしながら、整形外科手法を向上させようという努力の中で、骨の誘導活性を刺激する、精製タンパク質の混合物および組換えタンパク質が開発された。
【０００３】
自家骨移植が骨格欠損を修復するための標準的な方法と一般に考えられてきた。しかし、人間の場合には、自家骨の供給源は限られており、費用がかかるし、苦痛を伴うものである。そのため、自家移植骨を増殖させまたはそれに置き換えることができるように、例えば脱塩した骨マトリックスのような物質が開発された。しかしながら、脱塩した骨マトリックスの合成代替物は、もっと容易に使用できること、もっと安価に製造できること、そして遺伝子病の転移もしくは免疫系の不適合の可能性を除去することが望まれている。しかし現在のところ、合成の代替品で許容可能ものはまだ開発されていない。
【０００４】
脱塩した骨マトリックス粉末および模擬体液と共に、牛の腱のコラーゲンと自社開発の骨形成タンパク質混合物との混合物を含む、複合移植片（implant）に対する臨床上の可能性が最近評価されている。骨形成タンパク質中に存在するような骨形成因子の活性は向上したが、優れた輸送媒体が必要なためそれらの臨床上の適用は制限されている。コスト削減のために骨形成タンパク質混合物の活性を高める必要があるばかりでなく、脱塩した骨マトリックスの使用に対してヨーロッパには抵抗があるため、脱塩した骨マトリックスの合成代替品の開発が必要になっている。
【０００５】
本発明は、骨格の再生のための分解性移植片中の成長因子への骨誘導反応が改善された製品を得るために、脱塩した骨マトリックスの合成代替物として使用することができる材料組成物を提供するものである。本発明の材料組成物は、脱塩した骨マトリックスに比べて簡単に使用でき、経済的に作ることができる。さらに、病気や病原体の転移および免疫系の不適合の可能性を除去できる。
【０００６】
多くの合成物質が、骨成長因子の代替輸送媒体として実験的に評価された。再建外科医や科学者が以前評価した物質として、ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、脂肪族ポリエステル、海綿状の同種移植片、ヒトフィブリン、焼き石膏、アパタイトウラストナイトガラスセラミック(apatite wollastonite glass ceramics)、チタン、失活した骨マトリックス、非コラーゲンタンパク質、コラーゲン、自己消化した抗原を抽出した同種の骨がある。これらの物質はいずれも完全に満足のいくものではなかった。
【０００７】
リン酸カルシウム添加物を含む他の成長因子キャリヤーが開発された。例えば、リン酸三カルシウム(３CaOP2O5)とハイドロシアパタイト(3.33CaOP2O5(OH)2)の混合物を含む、大きな孔を有する多孔性コラーゲンスポンジが開発された。さらに、沈降ハイドロキシアパタイトを含む、大きな孔を有する多孔性コラーゲンスポンジも開示されている(特許文献１)。これらは、ハイドロキシアパタイトが天然の骨の無機質成分と組成が類似しているため、骨移植片の増量剤として好ましい合成物であるという一般的な見解と矛盾しない。ハイドロキシアパタイトが骨芽細胞の付着に関連する利益をもたらすということは証拠が示しているが、本発明者は、コラーゲンにハイドロキシアパタイトを加えると、ラットにおいて骨形成タンパク質の骨形成活性を抑えることを発見した。
【特許文献１】米国特許第５，７７６，１９３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，２９０，７６３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，１０６，７４８号明細書
【特許文献４】米国特許第４，７７４，２２８号明細書
【特許文献５】米国特許第４，７７４，３２２号明細書
【特許文献６】米国特許第４，８１０，６９１号明細書
【特許文献７】米国特許第４，８４３，０６３号明細書
【特許文献８】米国特許第４，４５５，２５６号明細書
【特許文献９】米国特許第４，６１９，９８９号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，７６１，４７１号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，７８９，７３２号明細書
【特許文献１２】米国特許第４，７９５，８０４号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，８０４，７４４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来の組成物および製品の問題に対処する、動物において骨成長を惹起する改善された組成物が未だに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は基質、骨成長タンパク質、カルシウム源およびホスフェート源を含む骨成長組成物に関するものである。その組成物は生理溶液中において酸性緩衝能力をもつ。一実施形態においては、組成物の酸度を維持するための生体適合性の緩衝剤をさらに含んでいる。さらに他の実施形態においては、カルシウム源および／またはホスフェート源は、モノリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ピロリン酸カルシウムのような塩とすることができる。組成物中の基質は、コラーゲン、フィブリン、アルギネートもしくはそれらの混合物でよい。骨成長タンパク質は、精製骨成長タンパク質、組換え骨成長タンパク質、あるいはそれらの混合物とすることができる。骨成長タンパク質は、骨タンパク質として知られている精製骨成長タンパク質組成物を含むことが好ましい。
【００１０】
本発明は、移植可能な骨成長組成物の製造方法も提供する。本方法において、可溶化したリン酸ナトリウム塩を含むコラーゲン小繊維の分散物をまず作成する。さらに、コラーゲン小繊維の表面上にリン酸カルシウム塩を沈殿させるようにコラーゲン小繊維の分散物に塩化カルシウム塩加えて、移植可能な骨成長組成物を製造する。カルシウム塩で分散物を作り、リン酸塩を加えてもよい。例えば、可溶化したホスホン酸ナトリウム塩はリン酸水素カルシウム二水和物でもよく、リン酸カルシウム塩は二塩化カルシウム二水和物でもよい。
【００１１】
本発明はまた、哺乳動物において骨形成を誘導する方法を提供するものであり、本方法は、哺乳動物に本発明の骨成長組成物を移植するものである。そのような方法は、股関節の交換手術、膝関節の交換手術、背骨の融合、歯周の欠損治療、骨粗鬆症の治療、骨欠陥の治療、骨折の治療等に適用される。
【００１２】
本発明の組成物とその組成物を用いて作られた製品は、脱塩した骨マトリックスの代替として用い得る優れた合成物質である。カルシウム源、ホスフェート源および酸性緩衝能力は各々、本発明の組成物により誘導された骨の成長に対して別々の効果を有することが分かった。さらに、そのような物質を作成するための新しい技術により、劇的に優れた物理的特性を備えたコラーゲンスポンジが作成される。その製品はコラーゲン小繊維の表面上にリン酸カルシウム塩を有するコラーゲン分散物であり、結果として優れた物理的特性を有する、水に安定したコラーゲンスポンジとなったものである。複合体とすれば、向上した物理的特性と優れた骨形成能力を併せ持つ製品を得ることができる。その製品は短時間かつ安価に製造できるし、骨の形態形成タンパク質の投与量を減らすことができる。脱塩した骨マトリックスを除去することによって、このような複合体は、大幅なコストダウンをもたらし、さらに潜在的な同種移植による病気の転移の可能性が除去される。さらに、その複合体により、骨の形態形成タンパク質の投与量を減らすことができ、より再現性のある臨床結果が得られ、より容易かつより安価に手術ができ、脊椎の融合中に物理的な寸法をより維持することができるようになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、カルシウム源、ホスフェート源、骨形成タンパク質を含む骨形成製品を対象とするものである。その骨形成製品は、身体にその製品を移植して骨形成を誘導する本発明の方法において特に有益である。本発明によれば、脱塩した骨マトリックスを使用することによって起きる遺伝子導入疾患(transgenic disease)／病原菌の伝染の危険性を避けるだけでなく骨成長タンパク質の骨形成活性を高めることができる輸送媒体として、脱塩した骨マトリックスの代わりに用いることができるリン酸カルシウムセラミック組成物が提供される。本発明の組成物によれば、骨形成タンパク質の投与量を減らしても、形成される骨の量（例えば質量）と質（組織学的評点）の両方が向上することが明らかになっている。
【００１４】
人間に関連して用いるのが最もよいが、本発明の製品と方法は人間以外の動物にも役立つ。骨形成の誘導は、骨芽細胞、破骨細胞、類骨器質を伴う骨のデノボ形成(de novo formation)を示す組織学的評価により決定することができる。例えば、骨成長因子の骨誘導活性は、試験すべき物質を担持する基質を用いた試験によって明示できる。例えば、特許文献２に開示されているように、あるいは後述の実施例で述べているように、誘導活性に等級をつけたり評点をつけたりすることができる。
【００１５】
骨成長のための本発明の組成物は酸性であり、基質、骨成長タンパク質、カルシウム源とホスフェート源を含む。基質は骨成長のための構造を提供し、骨成長タンパク質は骨形成を誘導する。骨成長タンパク質は組成物の酸性環境内で高い活性を有する。カルシウム源とホスフェート源は、骨形成に必要なそれらイオンを、使用可能な形態で提供する。
【００１６】
本発明の組成物は基質を含み、その基質は組成物中の様々な他の成分に対して構造を供給し、組成物により誘導される骨の内部成長を可能にする。すなわち、基質はコラーゲン、フィブリン、アルギネートのようなマトリックス形成物質とすることができる。基質はコラーゲンであることが望ましく、そのコラーゲンはI型牛腱アテロコラーゲン(Type I bovine tendon atelocollagen)であるのが好ましい。
【００１７】
本明細書で用いられている「骨成長タンパク質」という用語は、身体に移植したときに骨形成を誘導することができるタンパク質もしくはタンパク質混合物を称する。本発明において使用するのに適当な骨成長タンパク質は、骨由来の天然タンパク質の精製、またはDNA組換えによって作成することができる。ここで使用されている「組換え骨成長タンパク質」という用語はDNA組換えによって作成された骨成長タンパク質を称するものである。
【００１８】
多くの、骨由来の天然タンパク質もしくは組換え骨成長タンパク質が文献に記述されており、それらは適切である。組換え骨成長タンパク質は実際に製造されている。アメリカ、マサチューセッツ州HopkintonのCreative BlomoleculesはOsteogenic Protein１もしくはOP１と称される骨成長タンパク質を生産している。アメリカ、マサチューセッツ州のケンブリッジ遺伝学組織(Genetics Institute of Cambridge)では、特許文献３に開示されている骨形成タンパク質１−８(Morphogenic Proteins １−８)と称される骨成長タンパク質系列を生産している。アメリカのカルフォルニア州Palo AltoのCollagen Corporationは精製タンパク質混合物を開発した。そのタンパク質混合物は骨形成活性を有すると考えられ、特許文献４から７に開示されている。カルフォルニア大学マーシャルユリスト (Marshall Urist)では精製タンパク質混合物を開発した。そのタンパク質混合物は骨形成活性を持つと考えられ、特許文献８から１２に開示されている。アメリカ、カルフォルニア州Santa MonicaのInternational Genetic Engineering,Inc.では精製タンパク質混合物を開発した。そのタンパク質混合物は骨形成活性を有すると考えられ、特許文献１３に開示されている。上に挙げた特許文献の全文をここに引用したものとする。
【００１９】
本発明の好ましい骨成長タンパク質およびその製造方法は、特許文献２に開示されている。この特許文献も全文をここに引用したものとする。特許文献２の開示に従って調製したタンパク質混合物は、ここでは“骨タンパク質”もしくは“BP”と称することにする。この骨成長タンパク質は、高い骨形成活性を持つため、そして精製骨成長タンパク質であるために特に好ましい。特許文献２の骨タンパク質は、適当なキャリヤーの上に乗せ、皮下に移植すると約３μgで骨誘導活性を示す。
【００２０】
特許文献２に開示されているように、本発明の好ましい骨成長タンパク質のさらに他の実施形態は、（加水分解したときに）約２０．７から約２６．１モルパーセントの酸性アミノ酸、約１１．３から約１５．７モルパーセントのヒドロキシアミノ酸、約３７．６から約４２．４モルパーセントの脂肪族アミノ酸、約５．８から約７．９モルパーセントの芳香族アミノ酸、約１３．３から約１９．９モルパーセントの塩基性アミノ酸からなるアミノ酸組成を有するタンパク質の骨誘導活性のある混合物を含んでいる。すなわち、好ましい骨成長タンパク質は約２０．７から約２６．１（望ましくは約２３．４）モルパーセントのASP（＋ASN）とGLU（＋GLN）、約１１．３から約１５．７（望ましくは約１３．５）モルパーセントのSERとTHR、約３７．６から約４２．４（望ましくは約４０．０）モルパーセントのALA、GLY、PRO、VAL、MET、ILE、LEU、約５．８から約７．９（望ましくは約６．８）モルパーセントのTYRとPHE、約１３．３から約１９．９（望ましくは約１６．６）モルパーセントのHIS、ARG、LYSからなるアミノ酸組成を有する。他の好ましい実施形態の骨成長タンパク質は、表１に示す組成に略等しい、アミノ酸組成を有するタンパク質混合物である。
【表１】
Figure 2004520106
【００２１】
さらに他の実施形態では、本発明の骨成長タンパク質は“TGFスーパーファミリータンパク質”であり、この“TGFスーパーファミリータンパク質”は構造的にTGF１−５に合致する細胞外情報伝達タンパク質のスーパーファミリーであると業界で認識されているどんなタンパク質でもよい。本発明で用いるのに好ましいTGFスーパーファミリータンパク質は次から選択される。TGF１，TGF２，TGF３，骨形成タンパク質(BMP)-２，BMP-３，BMP-４，BMP-５，BMP-６，BMP-７，BMP-８，BMP-９，軟骨由来の骨形成タンパク質(CDMP)-１，CDMP-２および／またはCDMP-３。
【００２２】
使用する骨成長タンパク質の量すなわち投与量は骨成長タンパク質の活性と用途によって異なる。特許文献２に開示されている骨成長タンパク質の場合、基質１ｇに対して約１０μgから約１０，０００μg使用され、約１００μgから約３５０μgがより好ましい。
【００２３】
溶液のpHが骨成長タンパク質の骨形成能力に大きな役割を持つとともに、酸性の環境が劇的に優れた結果をもたらすということが、本発明者により確認された。本発明の組成物の更なる特徴は、生理溶液中における酸性緩衝能力である。すなわち、本発明の組成物を、生理的pHの体液(例えば生体内での使用で)もしくは他の弱塩基性溶液のような溶液に入れると、組成物は酸性のpHで(すなわち組成物のpHが７より小さい)、その溶液を緩衝するように作用する。さらに、もしその組成物を哺乳動物に移植すると、組成物は周囲の微視的環境を酸性pHに緩衝することができる。すなわち、本組成物は直接接しているそのような溶液のpHを約４と約７の間に、望ましくは約５と約６．８の間に、より望ましくは約５．５と約６．７の間に緩衝する。例えば、そのような弱塩基性の溶液には、pH約７．４の生体内環境、すなわち同様のpHの通常の塩類溶液が含まれる。当業者には公知の技法を用いて、本発明の組成物のpHを制御することができる。例えば、ｐHを所望の範囲に維持するために緩衝剤を用いることはよく知られている。本発明の組成物は生体内で使用することが意図されているのであるから、その緩衝剤が生体適合性を有する必要があるのは言うまでもない。特に、好ましい緩衝剤については後述する。
【００２４】
本発明の組成物はまた、カルシウム源とホスフェート源を含む。そのカルシウム源とホスフェート源は、組成物を移植した部位の周囲で、溶解カルシウムイオン[Ca2+]とリン酸イオン[PO4 -]の可溶性濃度を局部的に高めるために用いられる。天然の骨は、これら成分の一定の血清濃度を維持するためのタンクとして作用する。骨形成速度は、これら重要なイオンの骨誘導部位への拡散により制限されると理論付けられている。要するに、骨の石灰化によりカルシウムとホスフェートの局部的な血清濃度が消費され、その後は、骨の石灰化は、局部的な骨の破骨細胞再吸収(可溶性のカルシウムイオンとリン酸イオンを提供するため)速度とこれらのイオンの骨誘導部位への拡散速度の両方により制限される。例えば、必要に応じて溶解リン酸カルシウムの添加剤を用いることによって、これらの重要な成分の局部的な濃度を高めれば、誘導される骨形成の量(質量)と質を高めることができる。
【００２５】
本発明の組成物におけるカルシウム源は、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム等どんなカルシウム塩でもよい。カルシウム源はリン酸カルシウム塩であるのが望ましく、酸性リン酸カルシウム塩であるのがさらに好ましい。酸性リン酸カルシウム塩としてはモノリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ピロリン酸カルシウムが好ましい。カルシウム源は、組成物の約１重量％から約８５重量％でであるのが一般的である。
【００２６】
本発明の組成物におけるホスフェート源は、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム等どんなリン酸塩でもよい。特に、リン酸カルシウム塩であるのが望ましく、酸性リン酸カルシウム塩であるのがさらに好ましい。酸性リン酸カルシウム塩としてはモノリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ピロリン酸カルシウムが好ましい。ホスフェート源は、組成物の約１％から約７５％でであるのが一般的である。
【００２７】
上述のように、カルシウム源とホスフェート源は酸性リン酸カルシウム塩を含むのが好ましい。リン酸カルシウムは一般式xCaOP2O5で表す。必要に応じて溶解するリン酸カルシウム塩は緩衝液として作用する。塩のカルシウム(CaO)濃度が増えると、pHは約２(x＝１)から１１(x＝４)まで大きくなる。アルカリ性緩衝剤として働くハイドロキシアパタイト(x＝３．３３)の性質は、実際は骨成長タンパク質の能力を低下させると考えられている。酸性リン酸カルシウム塩(すなわちモノリン酸カルシウム(Ca(H2PO4)2)、リン酸水素カルシウム(CaHPO42H2O)、ピロリン酸カルシウム(２CaOP2O5))は骨成長タンパク質の骨形成能力を刺激することが分かっている。失活した骨基質の添加剤を含むコラーゲン複合体と比較すると、リン酸水素カルシウム(CaHPO42H2O)を含むコラーゲンの分散物により、骨の質が優れたものとなる。
【００２８】
したがって、好ましい実施形態においては、本発明の組成物は、リン酸カルシウム塩とカルシウムを含むpH緩衝塩の少なくとも一方を利用して、(1)局部的なpHを制御し(骨の成長因子を遊離するメカニズムを強めたり制御したりするために)、(２)可溶性カルシウム濃度を局部的に高め(骨の生成量を増やす)、(３)可溶性ホスフェートの濃度を局部的に高める(同じく骨の生成量を増やす)。失活した骨基質の添加剤を含むコラーゲン複合体と比較すると、酸性リン酸カルシウムを含むコラーゲンの分散物は、優れた質の骨を含むより大きな外植片の形成を刺激する。上述したように、前述の３つのファクターをそれぞれ制御すると、別々に骨成長タンパク質の活性を高めることができる。すなわち、リン酸カルシウム塩以外の酸性無機質塩を用いてpHを制御し、それによってカルシウムあるいはホスフェートを補給せずに骨成長タンパク質の骨形成活性を高めることができる。さらに、カルシウム源がない場合、ホスフェート源がない場合、あるいはリン酸カルシウム源がない場合は、他の緩衝剤(例えば硫酸化合物を主原料とする緩衝剤)もしくは酸性化剤(例えば乳酸)を用いて、本発明の組成物の周囲の局部的なpHを制御することができる。同様に、リンを含まない特定のカルシウム塩(例えばクエン酸カルシウム)は、局部的なpHあるいはホスフェート濃度の制御に斟酌せずに用いることができる。また、非カルシウムリン酸塩(すなわちリン酸ナトリウム塩)を使用すると、局部的なpHあるいはカルシウム濃度を特定の値に制御せずに、リン酸イオンの局部的な濃度を高め、骨の形態形成活性を高めることができる。これら３つのファクター(カルシウム源の添加、ホスフェート源の添加、局部的なpHの制御)は、図１０、１１に示すように、独立して骨の形成もしくは成長の増大につながる。これらの３つのファクターにより高められた骨の成長と形成は、量(相対的な無機質量の増加で実証されるよ)もしくは質(相対的な組織学的評点の増加で実証される)の向上につながる場合もあるし、あるいは量と質の両方の向上につながる場合もある。さらにこれらの３つのファクターによる骨の成長への効果は別々に付加される。従って最終の組成物において、３つのファクターの内のいずれか２つを組み合わせると、どれか１つのファクターを別々に用いるより骨形成は増えると考えられる。
【００２９】
本発明の組成物は様々な異なった形態とすることができる。好ましい実施形態において、pHを制御しさらに局部的な環境に対してカルシウムやホスフェートを供給するためのリン酸カルシウムならびに骨成長タンパク質を含む、コラーゲンスポンジを提供する。そのようなスポンジをどのように作るかの例を下記に示す。
【００３０】
本発明の他の実施形態は、上述したような合成代替物質を含む、移植用コラーゲンスポンジの新しい製造方法である。その製品（コラーゲンスポンジ）は、可溶化したカルシウム塩かリン酸塩のどちらかを含むコラーゲン小繊維の分散物を形成することによって作る。I型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲン、IV型コラーゲンがコラーゲンとして適当である。一実施形態では、コラーゲンは牛の腱から得る。コラーゲン分散物はで約０．５重量％からで約２０重量％のコラーゲンを含むのが一般的であり、で約１重量％からで約１０重量％のコラーゲンを含むのが望ましく、で約３重量％からで約５重量％のコラーゲンを含むのがもっとも好ましい。
【００３１】
カルシウム塩で分散物を作る場合、リン酸塩を分散物に加えて、コラーゲン小繊維の表面上に直接リン酸カルシウム塩を不均質に沈殿させる。リン酸塩で分散物を作る場合、カルシウム塩を分散物に加えて、コラーゲン小繊維の表面上に直接リン酸カルシウム塩を不均質に沈殿させる。沈殿物の界面付着は複合スポンジの機械的な剛性と湿潤性を向上させる。デヒドロサーマル(dehydrothermal)コラーゲン架橋の技法(１１０℃、２４−７２時間、減圧)を用いることは業界ではよく知られている。そのような架橋の技法によって、優れた物理的な特性を有する、水に安定なコラーゲンスポンジが作成される。そのようなスポンジに骨成長タンパク質を充填し、生体内での骨成長の誘導に用いることができる。好ましい実施形態においては、それは可溶化した二塩化カルシウム二水和物(CaCl22H2O)を含む４重量％のコラーゲン分散物を形成することにより作られる。リン酸水素二ナトリウム(Na2HPO4)溶液を加えて、コラーゲン小繊維の表面上に直接リン酸水素カルシウム二水和物(CaHPO42H2O)を不均質に沈殿させる。
【００３２】
本発明は、上で概説したような組成物を身体に移植して骨の成長を誘導する方法をも提供するものである。上述のように、本発明の方法は、人間に関連して用いるのが最もよいが、様々な動物、特に哺乳類にも役立つ。「移植」という用語は、此処では骨の欠損部、あるいは骨の成長が望まれる他の部位に本発明の組成物を導入することを意味するものである。組成物を移植すると、骨成長タンパク質により骨形成が誘導される。長い年月の間に好ましいカルシウムとホスフェートは再吸収されて、患部全体に渡って均質に骨が形成される。
【００３３】
本発明の組成物は、骨を生成する必要がある様々な用途において用いることができる。例えば、股関節交換の手術、膝の手術、背骨の融合処置、歯周の欠損治療、骨粗鬆症の治療、骨の腫瘍欠損の治療、骨折の治療における骨形成の誘導が挙げられる。
【００３４】
股関節交換の手術の場合、股関節のボールとソケットジョイントは人間の股関節が正しく機能しないときにのみ交換する。ジョイントのボール部分を置き換える際には、大腿骨の先端からボール部分をまず外科手術で除去する。人工のボール部分は、反対側の端がスパイクになったボール状の機能端を有し、そのスパイクを天然のボール部分を除去した大腿骨の近位端に差し込む。スパイクは多孔性の表面を有するため、スパイクの周りの骨の成長によりスパイクを大腿骨に固定することができる。本発明の製品が粒状をしている場合には、スパイクを差し込む大腿骨の孔とスパイクとの間に、その粒状製品を層にするかまたは詰め込んでもよい。ジョイントのソケット部分は、天然のソケットに人工のソケットを差し込むことで交換する。人工のソケットは人工のボールと合うような大きさである。天然のソケットと接触する人工のソケットの表面を多孔性にしてもよい。粒状の本発明の製品を天然のソケットの凹部に置いて、人工のソケットを置いたときにその製品が天然のソケットと人工のソケットの間に位置するようにしてもよい。このようにすれば、骨が形成されると、人工のソケットは天然のソケットに固定される。
【００３５】
本発明の製品はまた、膝の手術で用いるのに適している。膝の人工器官は、大腿部成分と脛骨成分を有し、大腿骨の遠位端と外科手術によって加工した脛骨の近位端にそれぞれ差し込む。人工器官の大腿部成分と大腿骨の間、もしくは脛骨成分と脛骨の間の少なくとも一方に、粒状の本発明の製品を層にするかまたは詰め込む。このようにすれば、人工器官と骨の間に骨の生成が誘導されると、人工器官が固定されるようになる。
【００３６】
本発明の製品はまた、２つの椎骨を十分に固定することが好ましいような脊髄融合処置で用いるのに適している。例えば隣接した棘突起と横突起の間に本発明の製品を加えると、複合体の全体に亘り骨が生成するにつれて、２つの隣接した椎骨がそれぞれの棘突起と横突起の間で融合により接合される。
【００３７】
歯周の欠損の場合、本発明の製品をその欠損した形に適合させる。骨の成長が誘導されると、骨がその欠損をふさぐ。
【００３８】
骨粗鬆症治療の場合、骨密度が失われるという骨粗鬆症の結果を補うために本発明の製品を従来の骨の中に注入する。例えば、骨密度がある部位で低いと確定したら、そのような注入をその部位で行うことができる。
【００３９】
次の実施例は例示のためであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例１】
【００４０】
この実施例は、生物学的な補給として脱塩した骨基質添加物を加えずに、同等もしくはそれ以上の骨形成能力を提供するデバイスを含む、合成の骨成長タンパク質の製造と使用方法を説明するものである。
【００４１】
この実施例は、骨形成成長因子に寄与する生体外および生体内における骨誘導に対する、キャリヤー媒体の影響を示すものである。複合体の骨形成活性を評価するための容認されたプロトコルは、ラットへの移植である。ラットモデルを使う利点は、費用が適当であることと骨誘導が速いことである。１４日から２１日間続く通常の実験を用いて、数日（１０日）以内に移植片の無機化が目視によって認められた。骨形成活性は一般に４つの標準試験プロトコル、組織学的組織分析、Ｘ線による無機質濃度、灰分の重さの評価、アルカリホスファターゼ分析による骨の細胞活性を用いて評価する。
【００４２】
この実施例では、骨タンパク質(BP)を含む移植片の試料と、コラーゲン(牛の腱I型)を含む移植片の試料と、失活した骨マトリックス(DVBM)または合成リン酸カルシウムセラミック(オスタイト)[カナダ、キングストンのミレニアム バイオロジックス(Millennium Biologix )]の粉末を含む移植片の試料との間の、骨形成の違いを比較した。オスタイトは、可変濃度のハイドロキシアパタイトカルシウムと二酸化珪素安定化リン酸三カルシウムとを含む合成物質である。他のリン酸カルシウム源と同様に、オスタイトは骨再生のために界面で必要とされる骨芽細胞の活性を維持する。オスタイト特有の利点は、オスタイトが破骨細胞の再吸収によってのみ分解することが分かっていることである。配合の異なる複数の試料のディスク、a)コラーゲン(１００重量％)／BPとb)コラーゲン／粒子(５０／５０重量％)／BPを用意した。試料のディスクは２つの異なる技法を用いて製造した。一方は、組成物をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中においてコラーゲン４重量％の割合で混合した。その混合物を成形して、ディスク(厚さ３mm、径８mm)とし、凍結乾燥した。他方は、組成物を希釈した酢酸(１容積％)と混合して、コラーゲン４重量％のゲルを作った。そのゲルを成形してディスクとし、凍結乾燥した。標準的なプロトコルによって、全てのディスクにBPを充填し、凍結乾燥した。
【００４３】
試験プロトコルでは、皮下部位(軟骨内での骨の生成を評価するため)と頭蓋冠部位(膜状骨の生成を評価するため)に試料を移植した。骨の誘導応答は、外植片質量、灰分重量、Ｘ線無機質密度、組織構造について容認されているプロトコルを用いて移植４週間後に評価した。
【００４４】
臨床上、骨形成タンパク質(BMP)と他の骨形成成長因子を一緒に用いることが、骨格欠損の外科的再生を助ける上で好ましい。BMPは、分化の生じていない血管周囲の結合組織細胞を狙って活性化することによって骨の形成を誘導する点で有利である。対照的に、成長因子(すなわち分裂促進因子)は、既に分化した細胞を狙ってその骨形成活性を促進する。骨形成因子の活性を向上させる多数の進歩があったが、優れた輸送媒体が必要なため、それらの臨床上の適用は制限されている。
【００４５】
手順
コラーゲンの移植
コラーゲンスポンジのディスクは標準的な手順で以下のようにして用意した。
【００４６】
不活性のねじ蓋容器中で１容量％の氷酢酸１２．０gと５００mgの牛の腱のI型コラーゲン(Bovine tendon Type I Collagen)を混合する。ゲルが生じ始めたときにスパチュラで混合し、気泡の数をできるだけ少なくする。そのゲルがかたくなれば混合するのをやめる。ゲルの容器をベンチの上でたたき気泡を取り除き、キャップをきつく閉める。混合物を少なくとも１時間室温においておく。
【００４７】
デルリンのディスク成形シートをガラス板上に置き、孔内にコラーゲン分散物を押し込んで、コラーゲンのディスクを形成する。ナイフもしくはスパチュラで余分な分散物を除去する。その成形シートとガラス板を−８０°Cで約１時間フリーザ内に入れる。フリーザから取り出して、約１分間暖める。ガラス板を外して、デルリンシートを凍結乾燥フラスコ内に入れて、少なくとも１２時間凍結乾燥する。乾燥後、試料をデルリンシートから外して、縁部を削り、各ディスクを計量する。使用するためには、各ディスクは６．５ｍｇから７．３ｍｇでなければならない。
【００４８】
コラーゲンと粉末の移植
不活性のねじ蓋容器中で６００mgの牛の腱のI型コラーゲンを６００mgのオスタイト粉末(NP)または失活した骨基質粉末(NP)と混合する。１４．４gの酢酸(１容量％)を加えて４重量％のコラーゲンを含むゲルの分散物を調製する。スパチュラで混合し、均一な混合物とするとともに適当な湿潤度とする。強力軌道シェーカー（high intensity orbital shaker)上で混合物を振動させ、気泡を取り除く。混合物を少なくとも１時間室温においておく。
【００４９】
デルリンのディスク成形シートをガラス板上に置き、孔内にコラーゲン分散物を押し込んで、コラーゲンのディスクを形成する。ナイフもしくはスパチュラで余分な分散物を除去する。その成形シートとガラス板を−８０°Cで約１時間フリーザ内に入れる。フリーザから取り出して、約１分間暖める。ガラス板を外して、デルリンシートを凍結乾燥フラスコ内に入れて、少なくとも１２時間凍結乾燥する。乾燥後、試料をデルリンシートから外して、縁部を削り、各ディスクを計量する。使用するためには、各ディスクは１３．０ｍｇから１４．６ｍｇでなければならない。
【００５０】
BP 充填
容積１０mMのHClでBP(特許文献２で開示されているようにして作成)を希釈して、１０mgBP／１００ml溶液(１５ml)と３５mgBP／１００ml溶液(４．０ml)を調製する。デルリン充填プレート内で、コラーゲンスポンジ(n=２４０(１０mg)、n＝４８(３５mg))の上下の溶液５０mlをピペットで取る。湿ったペーパータオル(乾燥とスポンジの縮みを防ぐため)を収容した室内で、ディスクを４０分から６０分の間室温に放置する。ディスク保持プレートをサランラップでおおい、４０から６０分の間−８０℃の冷凍庫におく。サランラップを解き、凍結乾燥フラスコの中に慎重におく。最低１２時間凍結乾燥してから出す。移植片試料はそれぞれ１０と３５gの総BP質量を含む。
【００５１】
骨膜の刺激による頭蓋冠移植片における骨誘導応答を測定するために外科的対照を使用した。１０mＭのHCl溶液を準備し、０．２mmの滅菌シリンジフィルターを通して濾過することで滅菌した。その溶液をBPを充填した試料と同じ方法でコラーゲンディスクに加え、陰性対照とした。
【００５２】
試料ディスクの移植
ロングエヴァンスラット(Long-Evans rat)の体重を記録した。バイオアッセイのために容認できるラットの体重は１００から１３０gであった。ラットは、４００mlのペンタバルビタール入り溶液の注射によって麻酔をかけた。
【００５３】
皮下移植試料は次のように作られる。腹部もしくは背部の胸郭の皮膚に小さな(６mm)の切り込みを入れる。腹部の切り込みは肋骨の底部から入れられる。背部の移植片の場所を示すために、肋骨の底部と整列するテンプレートが設けられた。切り込み後、平滑な切開により切り込みの上の皮下にポケットを形成した。そのポケット、切り込みの上ほぼ５mm、に充填コラーゲンスポンジを入れた。切り込みと移植片の挿入を繰り返した後、Tedvek II５−０縫合糸（あるいは同等なもの）で切り込みを閉じる。
【００５４】
QCC−００８で開示されている指針に従ってラットを飼育した。移植後３から５日間、ラットの障害についてチェックした。殺す前に障害が認められたり死んだ場合には、記録を残した。
【００５５】
移植プロトコルと分析
試験プロトコルでは、１０gのBPを含むコラーゲンスポンジの皮下移植(軟骨内性骨の生成を評価するため)を行った。試料は４つの皮下移植部位つまり、ラットの胸部および背部の四分円上部における皮下移植位置[図１]に入れた。さらに、試験プロトコルでは、０mgまたは３５mgのBPを含むコラーゲンスポンジの頭蓋冠への移植(膜状骨形成を評価するため)を行った。組成と濃度の異なる試料を作成した。
【００５６】
移植片の骨形成活性は、外植片質量、灰分重量、Ｘ線無機質密度、組織構造について、容認されているプロトコルを用いて評価する。合計２０匹のラットと２０の組成物を使用した。この数は皮下分析のための位置別試験の数を１０（n＝１０／test)とした。試料を位置別の値に応じて標準化すると、総皮下試料数が４０（n＝４０／test)になる。
【００５７】
移植後３週間、ラット(n＝２０)は、CO2によって窒息死させた。ホストラットと各々の移植片の重量は、摘出手術後すぐに測定した。外植片は、組成物と移植片の位置の関数として無機質密度を決定するために、Ｘ線を用いて結像させた。皮下試料の４０％は、容認されているプロトコルを用いて灰分重量について分析した。
【００５８】
その他の皮下外植片は、容認されている組織学的プロトコルを用いて組織の質の違いを分析した。平均した結果とそれらの標準偏差は、ANOVA比較を用いて統計的な意義について分析した。結果は図２から５に示すとおりである。
【実施例２】
【００５９】
この実施例は、本発明におけるカルシウム源とホスフェート源の独立した作用を示すものである。
【００６０】
生体内でのラットの移植分析は、移植した本発明の組成物中のカルシウム、ホスフェートもしくは両方の局部的な補充の効果を確定するために行った。カルシウム源、ホスフェート源、およびカルシウム源とホスフェート源の両方を含む移植片を試験して、相対的な組織学的評点と相対的な無機質量増加に換算して評価した。これらの分析の結果は図１０、１１に示す。
【００６１】
本発明の様々な実施形態を詳細に説明したが、これらの実施形態の変更を当業者が思いつくことは明白である。しかし、そのような変更は、請求項で述べる本発明の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】ラットの胸部および背部の四分円上部における皮下移植位置を示す図
【図２】A.コラーゲンと骨タンパク質だけを含む対照に対して測定した平均値に規格化した、採取時における骨形成化合物からなるディスクの外植片質量 B.採取時における外植片質量の平均値と規格化した値
【図３】A.コラーゲンと骨タンパク質だけを含む対照に対して測定した平均値に規格化した、採取時における骨形成化合物からなるディスクの組織学的評点B. 採取時における組織学的評点の平均値と規格化した値
【図４】A.コラーゲンと骨タンパク質だけを含む対照に対して測定した平均値に規格化した、採取時における骨形成化合物からなるディスクの無機質濃度B. 採取時における無機質濃度の平均値と規格化した値
【図５】A.コラーゲンと骨タンパク質だけを含む対照に対して測定した平均値に規格化した、採取時における骨形成化合物から成るディスクの無機質量B. 採取時における無機質量の平均値と規格化した値
【図６】A.コラーゲン、骨タンパク質、失活させた骨基質を含む対照に対して測定した平均値に規格化した、採取時における骨形成化合物からなるディスクの外植片質量B. 採取時における外植片質量の平均値と規格化した値
【図７】A.コラーゲン、骨タンパク質、失活した骨マトリックスを含む対照に対して測定した平均値に規格化した、採取時における骨形成化合物からなるディスクの組織学的評点B. 採取時における組織学的評点の平均値と規格化した値
【図８】A.コラーゲン、骨タンパク質、失活させた骨マトリックスを含む対照に対して測定した平均値に規格化した、採取時における骨形成化合物からなるディスクの無機質濃度B. 採取時における無機質濃度の平均値と規格化した値
【図９】A.コラーゲン、骨タンパク質、失活させた骨マトリックスを含む対照に対して測定した平均値に規格化した、採取時における骨形成化合物からなるディスクの無機質量B. 採取時における無機質質量の平均値と規格化した値
【図１０】異なった酸性緩衝能の移植組成物にカルシウム源、ホスフェート源、カルシウム源とホスフェート源の両方を加えることによる組織学的評点に対する効果を示す
【図１１】異なった酸性緩衝能の移植組成物にカルシウム源、ホスフェート源、カルシウム源とホスフェート源の両方を加えることによる相対的無機質量に対する効果を示す

Claims (23)

  1. (a)基質、
    (b)骨形成タンパク質、
    (c)カルシウム源、および
    (d) ホスフェート源、
    を含み、生理的溶液中で酸性緩衝能力を有することを特徴とする骨成長組成物。
  2. (a)基質、
    (b)骨形成タンパク質、および
    (c)カルシウム源、
    を含み、生理的溶液中で酸性緩衝能力を有することを特徴とする骨成長組成物。
  3. (a)基質、
    (b)骨形成タンパク質、および
    (c) ホスフェート源、
    を含み、生理的溶液中で酸性緩衝能力を有することを特徴とする骨成長組成物。
  4. 前記カルシウム源が、酸性リン酸カルシウム塩であることを特徴とする請求項１記載の骨成長組成物。
  5. 前記カルシウム源が、モノリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ピロリン酸カルシウムからなる群より選択されることを特徴とする請求項４記載の骨成長組成物。
  6. 前記ホスフェート源が、リン酸ナトリウム塩であることを特徴とする請求項１記載の骨成長組成物。
  7. 前記基質が、コラーゲン、フィブリン、アルギネートおよびそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の骨成長組成物。
  8. 前記骨成長タンパク質が、精製骨成長因子、組換え骨成長因子およびそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の骨成長組成物。
  9. 前記骨成長タンパク質が、トランスフォーミング増殖因子(TGF)スーパーファミリータンパク質を含むことを特徴とする請求項８記載の骨成長組成物。
  10. 前記骨成長タンパク質が、骨タンパク質を含むことを特徴とする請求項８記載の骨成長組成物。
  11. (a)可溶化したリン酸ナトリウム塩を含むコラーゲン小繊維の分散物を作成し；
    (b)前記コラーゲン小繊維の表面上にリン酸カルシウム塩が沈殿するように前記コラーゲン小繊維の分散物に塩化カルシウム塩を加えて、移植可能な骨成長組成物を作成する；各工程を含むことを特徴とする、移植可能な骨成長組成物の製造方法。
  12. 前記可溶化したリン酸ナトリウム塩がリン酸水素カルシウム二水和物であり、前記リン酸カルシウム塩が二塩化カルシウム二水和物であることを特徴とする請求項１１記載の方法。
  13. (a)可溶化した塩化カルシウム塩を含むコラーゲン小繊維の分散物を作成し；
    (b) 前記コラーゲン小繊維の表面上にリン酸カルシウム塩が沈殿するように前記コラーゲン小繊維の分散物にリン酸ナトリウム塩を加えて、移植可能な骨成長組成物を作成する；各工程を含むことを特徴とする、移植可能な骨成長組成物の製造方法。
  14. 前記可溶化したリン酸ナトリウム塩がリン酸水素カルシウム二水和物であり、前記リン酸カルシウム塩が二塩化カルシウム２水和物であることを特徴とする請求項１３記載の方法。
  15. 哺乳動物において骨形成を誘導する方法において、
    (a)基質、
    (b)骨成長タンパク質、
    (c)カルシウム源、および
    (d) ホスフェート源を含み、かつ生理的溶液中で酸性緩衝能力を有する骨成長組成物を、哺乳動物に移植する工程を含むことを特徴とする方法。
  16. 前記カルシウム源が、酸性リン酸カルシウム塩であることを特徴とする請求項１５記載の方法。
  17. 前記酸性リン酸カルシウム塩が、モノリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ピロリン酸カルシウムからなる群より選択されることを特徴とする請求項１６記載の方法。
  18. 前記ホスフェート源が、リン酸ナトリウム塩であることを特徴とする請求項１５記載の方法。
  19. 前記基質が、コラーゲン、フィブリン、アルギネートおよびそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１５記載の方法。
  20. 前記骨成長タンパク質が、精製骨成長因子、組換え骨成長因子およびそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１５記載の方法。
  21. 前記骨成長タンパク質が、トランスフォーミング増殖因子(TGF)スーパーファミリータンパク質を含むことを特徴とする請求項２０記載の方法。
  22. 前記骨成長タンパク質が、骨タンパク質を含むことを特徴とする請求項２０記載の方法。
  23. 股関節の交換手術、膝関節の交換手術、背骨の融合、歯周の欠損治療、骨粗鬆症の治療、骨欠損の治療、骨折の治療からなる群より選択されることを特徴とする請求項１５記載の方法。
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