FI98065C - Menetelmiä valmistaa substituoituja 1,3-oksatiolaaneja, joilla on virustenvastaisia ominaisuuksia - Google Patents
Menetelmiä valmistaa substituoituja 1,3-oksatiolaaneja, joilla on virustenvastaisia ominaisuuksia Download PDFInfo
- Publication number
- FI98065C FI98065C FI900631A FI900631A FI98065C FI 98065 C FI98065 C FI 98065C FI 900631 A FI900631 A FI 900631A FI 900631 A FI900631 A FI 900631A FI 98065 C FI98065 C FI 98065C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxathiolane
- cis
- formula
- compound
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
98065
MENETELMIÄ VALMISTAA SUBSTITUOITUJA 1,3-OKSATIOLAANEJA, JOILLA ON VIRUSTENVASTAISIA OMINAISUUKSIA
Tämä keksintö koskee uusia substituoituja syklisiä 1,3-oksatio-laaniyhdisteitä, joilla on farmakologinen vaikutus, menetelmiä ja välituotteiden käyttöä niiden valmistamiseksi, farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät näitä yhdisteitä, sekä näiden yhdisteiden käyttöä nisäkkäiden virustenvastaisessa hoidossa.
Retrovirusinfektiot ovat vakava sairauksien aiheuttaja, varsinkin hankittu immuunipuutossyndrooma (AIDS). Ihmisen immuunipuu-tosvirus (HIV) on tunnistettu etiologiseksi aineeksi AIDS:lie ja yhdisteitä, joilla on inhiboiva vaikutus HIV:n lisääntymistä vastaan, on aktiivisesti etsitty.
Mitsya et ai., "3'-Atsido-3'-deoksitymidiini (BW A509U): An antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-as-sociated virus in vitro", Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 82, ss. 7096-7100 (1985), viittaa kaavan (A) mukaiseen yhdisteeseen (3'-atsido-2'3'-dideoksitymidiini), jota tavallisesti kutsutaan AZT:ksi. Tämän yhdisteen sanotaan olevan käyttökelpoinen siinä suhteessa, että se tarjoaa jonkin verran suojaa AIDS:n kantajille immunopuutosviruksen (HIV) sytopatogeenista vaikutusta vastaan.
O
<A> »-p n3 2 98065
Mitsya et al., "Inhibition of the in vitro infectivity and cyto-pathic effect of human T-lymphotrophic virus type III/lympha-denopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2'3'-dideoxynucleo-sides", Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A.. 86, ss. 1911-15 (1986), ovat myös viitanneet kaavan (B) esittämään 2',3'-dideoksinukleo-sidien ryhmään, joilla sanotaan olevan suojaava vaikutus HlVsn indusoimaa sytopatogeenisuutta vastaan.
nh2 ύ fB) H0—
Balzarini et ai., "Potent and selective anti-HTIiV-III/LAV activity of 2',3'-dideoxycytidinene, the 2',3r-unsaturated derivative of 2',3'-dideoxycytidine", Biochem. Biophvs. Res. Comm.. 140, ss. 735-42 (1986), viittaavat näiden nukleosidien tyydyttymättö-mään analogiin —kaavassa (C) esitetty 2'3'-dideoksisytidiini—, jolle on tunnusomaista, se että sillä on retrovirusten vastaista aktiivisuutta.
MH, ώ (C)
HO—|^°S
Baba et ai., "Both 2',3'-dideoxythymidine and its 2',3'-unsatu-rated derivative (2',3'-dideoxythymidinene) are potent and selective inhibitors of human immunodeficiency virus replication in vitro", Biochem. Biophvs. Res. Comm.. 142, ss. 128-34 (1987), viittaavat 2',3'-dideoksitymidiinin kaavassa (D) esitettyyn 3 98065 2',3'-tyydyttymättömään analogiin. Tämän analogin on tarkoitettu olevan voimakas selektiivinen inhibiittori HIV:n replikoitumi-selle.
- O
i (D) HOT°.
AZTin analogeilla, jotka tunnetaan kaavassa (E) esitettyinä 3'-atsido-2',3'-dideoksiuridiinina, joissa Y on bromi tai jodi, on sanottu olevan inhiboiva vaikutus Moloneyn hiirileukemiaa vastaan julkaisussa T.S. Lin et ai., "Synthesis and antiviral activity of various 3'-azido, 3'-amino, 2',3'-unsaturated and 2',3'-dideoxy analogues of pyrimidine, deoxyribonucleosides against retroviruses", J. Med. Chem., 30, ss. 440-41 (1987).
0
Hn-Avy
1 I
i lw'yfts (E)
V
K3
Lopuksi kaavassa (F) esitettyyn 2',3'-dideoksisytidiinin 3'-fluorianalogiin ja kaavassa (G) esitettyyn 2',3'-dideoksitymi-diinin 3'-fluorianalogiin viitataan julkaisussa Herdewijn et ai., "3'-Substituted 2',3'-dideoxynucleoside analogues as potential anti-HIV(HTLV-III/LAV) agents", J. Med. Chem.. 30, ss.
4 98065 1270-78 (1987), aineina, joilla on voimakas retrovirusten vastainen vaikutus.
jl· NH* (F, (β>
H° ^ H0VV
P P
Voimakkaimpia HIV:n vastaisia yhdisteitä, joita tähän mennessä on raportoitu, ovat 2',3'-dideoksinukleosidit, tarkemmin 2',3'-dideoksisytidiini (ddCyd) ja 3'-atsido-2r,3'-dideoksitymidiini (AzddThd eli AZT). Nämä yhdisteet ovat vaikuttavia myös muunlaisia retroviruksia vastaan, kuten Moloneyn hiirileukemiavirus. AIDS:n kasvavan määrän ja hengenvaarallisen luonteen vuoksi yritetään voimakkaasti löytää ja kehittää uusia myrkyttömiä ja voimakkaita HIV:n inhibiittoreita sekä sen tarttuvuuden estäjiä.
Sen vuoksi tämän keksinnön tarkoitus on tarjota käyttöön tehokkaita HIV:n vastaisia yhdisteitä, joilla on alhainen myrkylli-syys, sekä näiden uusien yhdisteiden synteesi, joka on helposti toteutettavissa.
Rakenteellisesti erilainen yhdisteryhmä, jotka tunnetaan 2-subs-tituoitu-5-substituoitu-l,3-oksatiolaaneina on nyt löydetty ja sillä on todettu olevan retrovirustenvastainen vaikutus. Erityisesti näiden yhdisteiden on todettu toimivan myrkyttöminä inhibiittoreina HIV-l:n replikoitumiselle T-imusoluissa pidempinä ajanjaksoina.
Sen mukaisesti keksintö ensinnäkin esittää kaavan (I) mukaisen yhdisteen 5 98065
RiOCH^^°'-'y—r2 (I) jossa Ri on vety;
Rz on puriini- tai pyrimidiiniemäs tai niiden analogi tai johdannainen; Z on S( S=0 tai SOz ; sekä sen farmaseuttisesti sopivat johdannaiset.
Alan ammattimiehille on selvää, että kaavan (I) yhdisteet sisältävät ainakin kaksi kiraalikeskusta (merkitty *:llä kaavassa (I)) ja näin ollen ne esiintyvät kahden optisen isomeeriparin (s.o. enantiomeerien) ja niiden seoksen muodossa, mukaanluettuna raseemiset seokset. Niinpä kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla joko cis-isomeerejä, kuten kaava (II) esittää, tai trans-isomeerejä, kuten kaava (III) esittää, tai niiden seoksia. Kukin cis- ja trans-isomeeri voi esiintyä toisena kahdesta enantiomee-ristä tai niiden seoksena mukaanluettuina raseemiset seokset. Kaikki nämä isomeerit ja niiden seokset, mukaanluettuna raseemiset seokset, kuuluvat keksinnön piiriin.
r,och2 R2 ^°ch2 0 (I1I) " Ό Ό,
Kaavan (I) yhdisteet ovat edullisesti cis-isomeeriensä muodossa.
On myöskin ilmeistä, että kun Z on S=0, yhdisteet esiintyvät lisäksi kahdessa isomeerimuodossa, kuten kaavoissa (Ha) ja (Ilb) on esitetty, jotka eroavat happiatomin konfiguraatiossa 6 98065 2,5-substituenttien suhteen. Keksinnön yhdisteet käsittävät lisäksi nämä isomeerit ja niiden seokset.
RjOCHz ,*2 R|OCH, 0^/R2 (iia> v_/ K_/ (IIb>
Puriini- tai pyrimidiiniemäs tai niiden analogi tai johdannainen Ra sitoutuu vastaavasti 9- tai 1-asemaan.
Puriini- tai pyrimidiiniemäksellä tai niiden analogilla tai johdannaisella tarkoitetaan puriini- tai pyrimidiiniemästä, joka löytyy luonnon nukleosideista tai niiden analogia, joka muistuttaa näitä emäksiä siinä suhteessa, että niiden rakenteet (atomi-lajit ja niiden järjestys) ovat samalaisia kuin luonnon emäksissä, mutta niissä voi olla lisäksi tiettyjä luonnon emästen funktionaalisia ominaisuuksia tai tällaisia voi puuttua niistä. Näitä analogeja ovat ne, jotka on saatu korvaamalla CHs-osa typpi-atomilla (esimerkiksi 5-atsapyrimidiinit, kuten 5-atsasytosiini) tai päinvastoin (esimerkiksi 7-deatsapuriinit, esimerkiksi 7-deatsa-adenosiini tai 7-deatsaguanosiini) tai molemmat (esim.
7-deatsa, 8-atsapuriinit). Näiden emästen tai analogien johdannaisilla tarkoitetaan niitä yhdisteitä, joissa rengassubstituen-tit on joko liitetty, poistettu tai modifioitu tavanomaisilla alalla tunnetuilla substituenteilla, esim. halogeenilla, hydrok-syylillä, aminolla, Ci -«-alkyylillä. Nämä puriini- tai pyrimi-diiniemäkset, niiden analogit ja johdannaiset tulevat olemaan alan ammattimiesten hyvin tuntemia.
Ryhmä Rs valitaan mukavasti seuraavista ryhmistä: & X?'
ΐ I I
7 98065
Rb MHj S Cl NHj &> Xx> Xx> ►Mi R* r* m* <ή XX Xx>
O Cl ftu Y
;ίϊ) joc) ,ώε>
V
γγ\ joissa Ra on valittu ryhmästä, johon kuuluvat vety, hydroksime-tyyli tai tyydyttyneet tai tyydyttymättömät Ci -«-alkyyliryhmät; R« ja Rs on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä: vety, hyd-roksimetyyli, trifluorimetyyli, substituoitu tai substituoima-ton, tyydyttynyt tai tyydyttymätön Ci - s-alkyyli, bromi, kloori, fluori tai jodi; β 98065
Re on valittu seuraavasta ryhmästä: vety, syano, karboksi, etok-sikarbonyyli, karboksamido tai tiokarbamoyyli; ja X ja Y on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä vety, bromi, kloori, fluori, jodi, amino tai hydroksiryhmät.
Edullisesti Ra on NHR3 ύ" jossa Rs ja R* on kuten edellä on määritelty.
Z on edullisesti -S-.
"Farmaseuttisesti sopivalla johdannaisella" tarkoitetaan mitä tahansa kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai minkä tahansa muun yhdisteen farmaseuttisesti sopivaa suolaa, esteriä tai tällaisen esterin suolaa, joka muu yhdiste annettuna vastaanottajalle pystyy (suoraan tai epäsuorasti) antamaan saman vaikutuksen kuin kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen virustenvastaisesti vaikuttava metaboliitti tai jäännös.
Alan ammattimiehille on selvää, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan modifioida, jolloin saadaan niiden farmaseuttisesti sopivia johdannaisia, funktionaalisissa ryhmissä sekä emäksisessä osassa Ra että oksatiolaaniryhmän hydroksimetyyliryhmässä. Muunnos kaikissa näissä funktionaalisissa ryhmissä kuuluu keksinnön piiriin. Erityisen kiinnostavia ovat kuitenkin farmaseuttisesti sopivat johdannaiset (esim. esterit), jotka on saatu modifioimalla oksatiolaanirenkaan 2-hydroksimetyyliryhmä.
Edullisia kaavan (I) yhdisteiden estereitä ovat yhdisteet, joissa Ri on korvattu karboksyylifunktiolla Ϋ , jossa
R-C
9 98065 esteriryhmän ei-karbonyyliosa R on valittu ryhmästä vety, suora-ketjuinen tai haarautunut alkyyli (esim. metyyli, etyyli, n-pro-pyyli, t-butyyli, n-butyyli), alkoksialkyyli (esim. metoksime-tyyli), aralkyyli (esim. bentsyyli), aryylioksialkyyli (esim. fenoksimetyyli), aryyli (esim. fenyyli valinnaisesti substituoi-tuna halogeenilla, Ci -«-alkyylillä tai Ci -<-alkoksilla); substi-tuoitu dihydropyridinyyli (esim. N-metyylidihydropyridinyyli); sulfonaattiesterit, kuten alkyyli- tai aralkyylisulfonyyli (esim. metaanisulfonyyli); sulfaattiesterit; aminohappoesterit (esim. L-valyyli- tai L-isoleusyyli-) sekä mono-, di- tai tri-fosfaattiesterit.
Näiden estereiden joukkoon kuuluvat myös sellaiset esterit, jotka on saatu polyfunktionaalisista hapoista, kuten karboksyyliha-poista, jotka sisältävät useamman kuin yhden karboksyyliryhmän, esimerkiksi dikarboksyylihapot H02 (CH2 )n CO2 H, jossa n on kokonaisluku 1-10 (esimerkiksi meripihkahappo), tai fosforihapot. Menetelmät näiden estereiden valmistamiseksi tunnetaan hyvin. Katso esimerkiksi julkaisut Hahn et ai., "Nucleotide Dimers as Anti Human Immunodeficiency Virus Agents", Nucleotide Analogues, ss. 156-159 (1989) sekä Busso et al., "Nucleotide Dimers Suppress HIV Expression In Vitro", AIDS Research and Human Retroviruses . 4(6), ss. 449-455 (1988). Kun esterit on saatu näistä hapoista, kukin happoryhmä on edullisesti esteröity kaavan (I) yhdisteellä tai muilla nukleosideilla tai niiden analogeilla tai johdannaisilla kaavan (IV) mukaisten esterien saamiseksi CIH2-cf 7 I Z-- (IV)
W
v.
o o . " “ jossa W on -O-C-fCHjJo-C-C- ja n on kokonaisluku 1-10 tai 10 98065
Ό S
I II
-O-P-O- tai -O-P-O- , J on mikä tahansa nukleosidi
I I
O" O' tai nukleosidianalogi tai sen johdannainen, ja Z ja Rs ovat kuten edellä on määritelty. Edullisia nukleosideja ja nukleosidi-analogeja ovat 3'-atsido-2'3'-dideoksitymidiini, 2',3'-dideok-sisytidiini, 2',3'-dideoksiadenosiini, 2',3'-dideoksi-inosiini, 2', 3'-dideoksitymidiini, 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrotymidiini ja 2',3'-dideoksi-23'-didehydrosytidiini sekä ribaviriini ja sellaiset nukleosidit, joiden emäkset on kuvattu tämän selityksen sivuilla 6-7. Edullisimpana pidämme homodimeeriä, joka koostuu kahdesta kaavan (I) mukaisesta nukleosidistä.
Mitä tulee edellä kuvattuihin estereihin, ellei toisin mainita, mikä vain mukana oleva alkyyliosa sisältää edullisesti 1-16 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia, ja voi sisältää yhden tai useamman kaksoissidoksen. Näihin estereihin sisältyvä aryyliosa on edullisesti fenyyliryhmä.
Erityisesti voi esteri olla Ci -1 *-alkyyliesteri, substituoimaton bentsoyyliesteri tai bentsoyyliesteri substituoituna ainakin yhdellä halogeenilla (bromi, kloori, fluori tai jodi), tyydyttyneellä tai tyydyttymättömällä Ci - *-alkyylillä, tyydyttyneellä tai tyydyttymättömällä Ci -«-alkoksilla, nitrolla tai trifluori-metyyliryhmillä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti sopivia suoloja ovat ne, jotka on saatu farmaseuttisesti sopivista epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista ja emäksistä. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, typpi-, perkloori-, fumaari-, maleiini-, fosfori-, glykoli-, maito-, salisyyli-, meripihka-, tolueeni-p-sulfoni-, viini-, etikka-, sitruuna-, metaanisulfoni-, muurahais-, bentsoe-, maloni-, naftaleeni-2-sulfoni- ja bentseenisulfonihapot. Muita happoja, kuten oksaalihappo, vaikka eivät itse ole farmaseuttisesti sopivia, voidaan kuitenkin käyttää suolojen valmistuksessa, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina keksinnön yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja valmistettaessa .
11 98065
Sopivista emäksistä johdettuja suoloja ovat alkalimetalli-(esim. natrium-), maa-alkalimetalli- (esim. magnesium-), ammonium- ja NR*+ -suolat (jossa R on Ci - *-alkyyli).
Tässä jäljessä olevat viittaukset keksinnönmukaiseen yhdisteeseen käsittävät sekä kaavan (I) mukaiset yhdisteet että niiden farmaseuttisesti sopivat johdannaiset.
Spesifisiä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat:
Cis-2-hydroksimetwli-5-(sytosin-1' -yyli) -1,3-oksatiolaani, trans-2-hydroksimetwli-(sytosin-1'-yyli)-1,3-oksatiolaani, ja niiden seokset;
Cis-2-bentsowlioksimetyyli-5-(sytosin-1'-yyli)-1,3-oksatiolaani , trans-2-bentsowlioksimetyyli-5-(sytosin-1'-yyli)-1,3-oksatiolaani, ja niiden seokset;
Cis-2-hydroksimetyyli-5-(N* '-asetyyli-sytosin-1'-yyli)-1,3-oksatiolaani, trans-2-hydroksimetyyli-5-(N« '-asetyyli-sytosin-l'-yyli)-l,3-oksatiolaani, ja niiden seokset;
Cis-2-bentsowlioksimetwli-5-(N« '-asetyyli-sytosin-l'-yyli)- 1,3-oksatiolaani, trans-2-bentsoyylioksimetyyli-5-(N« '-asetyyli-sytosin-l '-yyli)-l, 3-oksatiolaani, ja niiden seokset; ja
Cis-2-hydroks imetyy1i-5-(sytosin-1'-yyli)-3-okso-l,3-oksatiolaani;
Cis -2 -hvdroks imetwli-5 - (N-dimetyyl iaminometyleeni-sytos in-1' -yyli)-1,3-oksatiolaani;
Bis-Cis-2-sukkinyylioksimetyyli-5-(sytosin-1' -yyli)-1,3-oksatiolaani;
Cis-2-bentsoyylioksimetyyli-5-(6'-klooripurin-N-9'-yyli)-1,3-oksatiolaani; trans-2-bentsowlioksimetwli-5-(6'-klooripurin-N-9'-yyli)-1,3-oksatiolaani, ja niiden seokset; 98065 12
Cis-2-hydroksimetyyli~5-(6'-hydroksipurin-N-9'-yyli)-1,3-oksatiolaani;
Cis-2-bentsowlioksimetwli-5-(urasil-N-1' -yyli )-1,3-oksatiolaa-ni, trans-2-bentsoyylioksimetyyli-5- (urasil-N-1' -yyli)-1,3-oksa-tiolaani, ja niiden seokset;
Cis-2-hydroksimetyyli-5- (urasil-N-1' -yyli) -1,3-oksatiolaani;
Cis-2-bentsoyylioksimetyyli-5- (tymin-N-1' -yyli) -1,3-oksatiolaani , trans-2-bentsowlioksimetwli-5-(tymin-N-1 ' -yyli )-1,3-oksatiolaani, ja niiden seokset;
Cis-2-hvdroksimetwli-5-(tymin-N-1' -yyli )-1,3-oksatiolaani; raseeraisen seoksen tai yksittäisen enantiomeerin muodossa.
Keksinnön yhdisteillä on joko itsellään virustenvastainen aktiivisuus ja/tai ne ovat metabolisoitävissä sellaisiksi yhdisteiksi. Erityisesti nämä yhdisteet ovat tehokkaita inhiboimaan retrovirus ten replikoitumista, mukaanluettuna ihmisen retroviruk-set, kuten ihmisen immuunipuutosvirukset (HIVrt), AIDS:in aiheuttavat aineet.
Niinpä keksinnönmukaisesti tarjotaan käyttöön kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti sopiva johdannainen käytettäväksi terapeuttisena aineena, erityisesti virustenvastaisena aineena, erityisesti retrovirusinfektioiden hoitamiseen.
Vaihtoehtoisesti tarjotaan käyttöön menetelmä virusinfektion, erityisesti retroviruksen kuten HIV:n aiheuttaman infektion hoitamiseen nisäkkäässä, kuten ihmisessä, joka menetelmä käsittää sen, että annetaan vaikuttava määrä kaavan (I) mukaista virus-tenvastäistä yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivaa johdannaista .
Lisäksi tai vaihtoehtoisesti tarjotaan tämän keksinnön mukaan käyttöön kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti sopivan johdannaisen käyttö virusinfektion hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistamiseen.
i3 98065
Keksinnön yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia hoidettaessa AIDS:n sukuisia tiloja, kuten AIDS:iin liittyvät kompleksit (ARC), pysyvä yleinen imusolmuketauti (PGL), AIDS:iin liittyvät neurologiset tilat (kuten dementia), anti-HIV-vasta-ainepositii-viset ja HIV-positiiviset tilat, Kaposin sarkooma, synnynnäinen verihiutaleheikkous ja opportunistiset infektiot.
Keksinnön yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia henkilöiden kliinisen sairauden edistymisen ehkäisyssä, jotka henkilöt ovat an-ti-HIV-vasta-aine- tai HIV-antigeenipositiivisia, sekä ennaltaehkäistäessä seuraavaa altistumista HIV:lie.
Kaavan (I) yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti sopivia johdannaisia voidaan myös käyttää ehkäisemään biologisten nesteiden, kuten veren tai siemennesteen viruskontaminoitumista in vitro.
Tietyt kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ovat myös käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa muita keksinnön yhdisteitä.
Alan ammattimiehille on ilmeistä, että tässä viittaukset hoitoon ulottuvat ennaltaehkäisyyn sekä todettujen infektioiden tai oireiden hoitoon.
On edelleen ilmeistä, että keksinnön yhdisteen määrä, joka tarvitaan hoitoon käytettäessä, vaihtelee ei vain tietyn valitun yhdisteen mukaan, vaan myös antotavan, hoidettavan tilan ja potilaan iän ja tilan mukaan, ja on lopullisesti hoitavan lääkärin tai eläinlääkärin päätettävissä. Yleensä kuitenkin sopiva annos on alueella noin 1-750 mg painokiloa kohti päivässä, kuten 3 -noin 120 mg saajan painokiloa kohti päivässä, edullisesti alueella 6-90 mg/kg/päivä, edullisimmin alueella 15-60 mg/kg/päivä.
Haluttu annos voidaan mukavasti antaa yksittäisenä annoksena tai jaettuina annoksina, jotka annetaan sopivin aikavälein, esimerkiksi kahtena, kolmena, neljänä tai useampana osa-annoksena päivässä.
14 98065
Yhdistettä annetaan mukavasti yksikköannostusmuodossa; esimerkiksi siten, että se sisältää 10-1500 mg, mukavasti 20-1000 mg, parhaiten 50-700 mg vaikuttavaa ainesosaa annostusyksikköä kohti .
Ihanteellisesti vaikuttavaa ainetta tulisi antaa, jotta saavutetaan vaikuttavan aineen huippuplasmakonsentraatiot noin 1-75 μΜ, edullisesti noin 2-50 μΜ, edullisimmin noin 3-noin 30 μΜ. Tämä voidaan saavuttaa esimerkiksi injektoimalla suoneen 0,1-5 % liuos vaikuttavaa ainetta, mahdollisesti suolaliuoksessa, tai annettuna ruokapalana, joka sisältää noin 0,1 - noin 110 mg/kg vaikuttavaa ainesosaa. Halutut tasot veressä voidaan säilyttää jatkuvalla infuusiolla siten, että annetaan noin 0,01 - noin 5,0 mg/kg/tunti tai ajoittaisilla infuusioilla, jotka sisältävät noin 0,4 - noin 15 mg/kg vaikuttavaa ainesosaa.
Samalla kun on mahdollista, että terapiassa käytettäessä keksinnön yhdiste voidaan antaa raakakemikaalina, on edullista, että vaikuttava ainesosa on mukana farmaseuttisena valmisteena.
Niinpä keksintö edelleen tarjoaa käyttöön farmaseuttisen valmisteen, joka sisältää kaavan (I) yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivaa johdannaista yhdessä yhden tai useamman sille sopivan farmaseuttisesti sopivan kantajan kanssa, sekä mahdollisesti muita terapeuttisia ja/tai ennaltaehkäiseviä ainesosia. Kantajan (kantajien) täytyy olla 'sopivia' siinä mielessä, että ne sopivat yhteen muiden valmisteen ainesosien kanssa eivätkä ole haitallisia vastaanottajalleen.
Farmaseuttisia valmisteita ovat sellaiset, jotka sopivat annettavaksi oraalisesti, peräsuoleen, nenään, paikallisesti (kuten posken sisään tai kielen alle), emättimeen tai parenteraalisesti (kuten lihakseen, ihon alle ja suoneen) tai sellaisessa muodossa, joka sopii annettavaksi inhalaationa tai sisäänpuhaltamalla. Valmisteet voivat sopivassa tilanteessa olla mukavasti erillisinä annostusyksikköinä ja voidaan valmistaa millä tahansa farmasian alalla hyvin tunnetulla menetelmällä. Kaikki menetelmät käsittävät vaiheen, jossa vaikuttava yhdiste saatetaan yhteen nestemäisten kantajien tai hienoksi jauhettujen kiinteiden kan- tajien tai molempien kanssa, ja sitten tarpeen vaatiessa muodos tetaan tuote halutunlaiseksi valmisteeksi.
15 98065
Oraalisesti annettaviksi sopivat farmaseuttiset valmisteet voivat mukavasti olla erillisinä yksikköinä, kuten kapseleina, tärkkelyskapseleina tai tabletteina, jotka Itukin sisältävät ennalta määrätyn määrän vaikuttavaa ainesosaa; jauheina tai rakei-na; liuoksena; suspensiona tai emulsiona. Vaikuttava ainesosa voi myös olla ruokapalana, lääkepuurona tai pastana. Tabletit ja kapselit, jotka on tarkoitettu oraalisesti annettaviksi, voivat sisältää tavanomaisia täyteaineita, kuten sideaineet, täyteaineet, liukastusaineet, hajotusaineet tai kostutusaineet. Tabletit voi olla päällystetty alalla hyvin tunnetun menetelmän mukaan. Oraaliset nestemäiset valmisteet voivat olla esimerkiksi vesi- tai öljysuspensioiden, liuosten, emulsioiden, siirappien tai eliksiirien muodossa, tai voivat olla kuivana tuotteena sekoitettaviksi veden tai muun sopivan apuaineen kanssa ennen käyttöä. Nämä nestemäiset valmisteet voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten suspendoivat aineet, emulgoivat aineet, ei-vesipitoiset apuaineet (jotka voivat sisältää syötäviä öljyjä) tai säilöntäaineita.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat myös olla formuloitu paren-teraalisesti annettaviksi (esim. injektoimalla, esim. suupalain-jektio tai jatkuva infuusio) ja voivat olla yksikköannosmuodossa ampulleina, esitäytettyinä ruiskuina, tilavuudeltaan pienenä infuusiona tai moniannossäiliöinä lisättyine säilöntäaineineen. Koostumukset voivat olla suspensioiden, liuosten tai emulsioiden muodossa öljyisissä tai vesipitoisissa apuaineissa, ja voivat sisältää formuloivia aineita, kuten suspendoivat, stabiloivat ja/tai dispergoivat aineet. Vaihtoehtoisesti vaikuttava ainesosa voi olla jauheen muodossa, joka on saatu erottamalla aseptisesti steriili kiinteä aine tai lyofilisoimalla liuoksesta, lisättäväksi sopivan apuaineen kanssa, kuten steriili, pyrogeeniton vesi, ennen käyttöä.
Paikallista käyttämistä varten epidermikseen (orvaskesi), voivat keksinnön yhdisteet olla muodostettu lääkevoiteiksi, voiteiksi tai lotioneiksi, tai ihonläpäiseväksi laastariksi. Lääkevoiteet ja voiteet voivat olla esimerkiksi valmistettu vesipitoisen tai 16 98065 öljymäisen pohjan kanssa lisäämällä sopivia paksunnos- ja/tai geeliyttäviä aineita. Lotionit voi olla valmistettu vesipitoisen tai öljymäisen pohjan kanssa ja sisältävät yleensä yhden tai useamman emulgoivan aineen, stabiloivan aineen, dispergoivan aineen, suspendoivan aineen, paksunnosaineen tai väriaineen.
Paikallisesti suuhun annettavaksi sopivia valmisteita ovat pastillit, jotka sisältävät vaikuttavaa ainesosaa maustetussa pohjassa, tavallisesti sakkaroosissa ja akaasiassa tai tragakantis-sa; pastillit, jotka käsittävät vaikuttavan ainesosan inertissä pohjassa, kuten gelatiinissa ja glyserolissa tai sakkaroosissa ja akaasiassa; sekä suuvedet, jotka koostuvat vaikuttavasta ainesosasta sopivassa nestemäisessä kantajassa.
Farmaseuttiset valmisteet, jotka sopivat peräsuoleen annettavaksi ja joissa kantaja on kiinteä, ovat edullisimmin yksikköannok-sena olevia peräpuikkoja. Sopivia kantajia ovat kaakaovoi ja muut materiaalit, joita tavallisesti käytetään alalla, ja peräpuikot voivat mukavasti olla muodostettu sekoittamalla vaikuttava ainesosa pehmitetyn tai sulatetun kantajan (kantajien) kanssa ja sen jälkeen jäähdyttämällä ja muovaamalla muoteissa.
Emättimeen annettaviksi sopivat valmisteet voivat olla pessaareina, tamponeina, voiteina, geeleinä, pastoina, vaahtoina tai suihkeina, jotka sisältävät vaikuttavan ainesosan lisäksi sellaisia kantajia, jotka tunnetaan alalla sopiviksi.
Nenän sisään antamista varten voidaan keksinnönmukaisia yhdisteitä käyttää nestesuihkeina tai dispersiojauheena tai tippojen muodossa.
Tipat voi olla muodostettu vesipitoisen tai ei-vesipitoisen pohjan kanssa, joka myös sisältää yhden tai useamman dispergoivan aineen, liuotusaineen tai suspendoivan aineen. Nestesuihkeet toimitetaan mielellään painepakkauksina.
Inhalaatiota varten tämän keksinnön mukaiset yhdisteet toimitetaan mielellään lääkepuhaltimesta, sumuttimesta tai painepak-kauksesta tai muulla mukavalla tavalla aerosolisuihkeen saamiseksi. Painepakkaukset voivat käsittää sopivan ponneaineen, ku- 17 98065 ten diklooridifluorimetaani, trikloorifluorimetaani, dikloori-tetrafluorietaani, hiilidioksidi tai muu sopiva kaasu. Paine-aerosolin tapauksessa annostusyksikkö voidaan määrittää käyttämällä venttiiliä, josta saadaan mitattu määrä.
*
Vaihtoehtoisesti antamista varten inhalaatiolla tai lääkepuhal-luksella, voivat keksinnönmukaiset yhdisteet olla kuivan jauhe-koostumuksen muodossa, esimerkiksi jauhemaisena seoksena yhdisteestä ja sopivasta jauhemaisesta pohjasta, kuten laktoosi tai tärkkelys. Jauhekoostumus voi olla annostusyksikkömuodossa esimerkiksi kapseleissa tai panoksissa tai esim. gelatiini- tai kuplapakkauksina, joista jauhe voidaan antaa inhalaattorin tai lääkepuhaltimen avulla.
Haluttaessa voidaan ylläkuvattuja valmisteita käyttää sovitettuina pitkitetystä vapauttamaan vaikuttava ainesosa.
Keksinnönmukaiset farmaseuttiset koostumukset voivat myös sisältää muita vaikuttavia ainesosia, kuten antimikrobisia aineita tai säilöntäaineita.
Keksinnön yhdisteitä voidaan myös käyttää yhdessä muiden terapeuttisten aineiden kanssa, esimerkiksi muiden infektionvastäisten aineiden kanssa. Erityisesti keksinnön yhdisteitä voidaan käyttää yhdessä tunnettujen virustenvastaisten aineiden kanssa.
Niinpä keksintö tarjoaa vielä käyttöön yhdistelmän, joka muodostuu kaavan (I) yhdisteestä tai sen fysiologisesti sopivasta johdannaisesta yhdessä toisen terapeuttisesti vaikuttavan aineen kanssa, erityisesti virustenvastaisen aineen kanssa.
yhdistelmiä, joihin edellä on viitattu, voidaan mielellään käyttää farmaseuttisen valmisteen muodossa ja niinpä farmaseuttiset valmisteet, jotka muodostuvat yllä määritellystä yhdistelmästä yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantajan kanssa, muodostavat vielä erään keksinnön kohteen.
Sopivia terapeuttisia aineita käytettäväksi näissä yhdistelmissä ovat asykliset nukleosidit, kuten asikloviri, gansikloviri, interferonit, kuten alfa-, beeta- ja gamma-interferoni; glukuro- 18 98065 naation inhibiittorit, kuten probenisidi; nukleosidisiirron inhibiittorit, kuten dipyridamoli; nukleosidianalogit, kuten 3'-atsido-2',3'-dideoksitymidiini, 2',3'-dideoksisytidiini, 2',3'-dideoksiadenosiini, 2',3'-dideoksi-inosiini, 2',3'-dideoksityrni-diini, 2',3'-dideoksi-2', 3'-didehydrotymidiini ja 2',3'-dideok-si-2 ', 3'-didehydrosytidiini ja ribaviriini; immunomodulaattorit, kuten interleukiini II (IL2) ja granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GM-CSF), erytropoietiini, ampligeni, tymomo-duliini, tymopentiini, foskarnet, glykosylaation inhibiittorit, kuten 2-deoksi-D-glukoosi, kastanospermiini, 1-deoksinojiri-mysiini; ja HIV:n sitoutumista CD4-reseptoreihin inhiboivat aineet, kuten liukoinen CD4, CD4-fragmentit ja CD4-hybridimolekyy-lit.
Näiden yhdisteiden yksittäisiä komponentteja voidaan antaa joko peräkkäin tai samanaikaisesti erillisinä tai yhdistettyinä farmaseuttisina valmisteina.
Kun kaavan (I) yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivaa johdannaista käytetään yhdessä toisen terapeuttisen aineen kanssa, joka vaikuttaa samaa virusta vastaan, kummankin yhdisteen annos voi olla joko sama tai erilainen kuin kun yhdistettä käytetään yksinään. Sopivat annokset ovat alan ammattimiesten määritettävissä.
Kaavan (I) yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti sopivat johdannaiset voidaan valmistaa millä tahansa alalla tunnetulla menetelmällä analogisen rakenteen omaavien yhdisteiden valmistamiseksi .
Ri ja Rj käytettynä tässä jäljessä merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, ellei toisin mainita.
Eräässä tällaisessa menetelmässä (A) kaavan (VIII) mukaisen 1,3-oksatiolaanin (VIII) i9 98065 jossa Ri on vety tai hydroksyylisuojaryhmä, kuten edellä on määritelty, ja anomeerinen ryhmä L on korvattava atomi tai ryhmä, jonka annetaan reagoida sopivan emäksen kanssa. Sopivia ryhmiä L ovat alkoksikarbonyyliryhmät, kuten etoksikarbonyyli, tai halogeenit, esimerkiksi jodi, bromi tai kloori, tai -OR, jossa R on substituoitu tai substituoimaton, tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkyyliryhmä, esim. Ci - * -alkyyliryhmä, kuten metyyli, tai R on substituoitu tai substituoimaton alifaattinen tai aromaattinen asyyliryhmä, esim. Ci - 6-alifaattinen asyyliryhmä, kuten asetyy-li, ja aromaattinen asyyliryhmä, kuten bentsoyyli.
Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen annetaan mielellään reagoida sopivan puriini- tai pyrimidiiniemäksen Rs -H (aikaisemmin sily-loitu silyloivalla aineella, kuten heksametyylidisilatsaanilla) kanssa yhteensopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, käyttäen Lewis-happoa (kuten titaanitetrakloridia tai tina(IV)-kloridia) tai trimetyylisilyylitriflaattia.
Kaavan (VIII) mukaiset 1,3-oksatiolaanit voidaan valmistaa esimerkiksi kaavan (VII) mukaisen aldehydin reaktiolla kaavan (VI) mukaisen merkaptoasetaalin kanssa yhteensopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, happokatalyytin, kuten para-tolueenisulfonihapon tai Lewis-hapon, esim. sinkkikloridin, läsnäollessa.
( VI) HSCHj CH ( OCj Hs ) s C6 Hs COOCHi CHO (VII)
Kaavan (VI) mukaiset merkaptoasetaalit voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä, ks. esimerkiksi G. Hesse and I. Jor-der, "Mercaptoacetaldehyde and dioxy-1, 4-tithiane", Chem. Ber.. 85, ss. 924-932 (1952).
Kaavan (VII) mukaiset aldehydit voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi E.G. Halloquist and H. Hibbert, "Studies on reactions relating to carbohydrates and polysaccharides. Part XLIV: Synthesis of isomeric bicyclic asetal ethers", Can. J. Research. 8, ss. 129-136 (1933).
20 98065
Toisessa menetelmässä (B) yksi kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan toiseksi kaavan (I) yhdisteeksi emäsinterkonversiolla. Tällainen interkonversio voidaan saada aikaan joko yksinkertaisella kemiallisella muutoksella (esim. muutos urasiiliemäksestä sytosiiniksi) tai entsymaattisella muutoksella käyttäen esimerkiksi deoksiribosyylitransferaasia. Nämä menetelmät ja olosuhteet emäsinterkonversioille ovat hyvin tunnettuja nukleosidike-mian alalla.
Kolmannessa menetelmässä (C) kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan (IX) mukaisen yhdisteen HO (¾ Ύ 2 (IX) HZ^ reaktiolla kaavan (X) mukaisen yhdisteen kanssa P° (X)
CHO
jossa P on suojaryhmä, jonka jälkeen suojaryhmä poistetaan.
Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa reaktiota varten sopivalla epoksidilla (XI) ” sopivan rikkipitoisen yhdisteen, esim. natriumtioasetaatin kanssa. Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet ovat joko alalla tunnettuja tai voidaan saada analogisilla menetelmillä.
21 98065
Neljännessä menetelmässä (D) kaavan (XII) mukaiset yhdisteet R|0'c!y^ " voidaan muuttaa kaavan (I) yhdisteiksi muuttamalla anomeerinen NHi -ryhmä tarvittavaksi emäkseksi nukleosidikemian alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä.
Monia tässä edellä kuvatuista reaktioista on laajasti kuvattu puriininukleosidisynteesien yhteydessä, esimerkiksi julkaisussa "Nucleoside Analogues - Chemistry, Biology and Medical Applications", R.T. Walker et al., Eds, Plenum Press, New York (1979) sivuilla 193-223, jonka teksti on liitetty tähän yhteyteen viitteeksi .
Voidaan todeta, että ylläolevat reaktiot saattavat vaatia, tai paremminkin niitä voidaan soveltaa lähtöaineiden käyttämiseen, joissa on suojattuja funktionaalisia ryhmiä, ja niinpä suojauksen poistoa tarvitaan väli- tai lopullisena vaiheena halutun yhdisteen saamiseksi. Suojaus ja suojauksen poisto voidaan suorittaa käyttäen tavanomaisia keinoja. Niinpä esimerkiksi amino-ryhmät voidaan suojata ryhmällä joka on valittu seuraavista: aralkyyli (esim. bentsyyli), asyyli tai aryyli (esim. 2,4-dinit-rofenyyli); myöhemmin tapahtuvan suojauksen poiston tapahtuessa haluttaessa hydrolyysillä tai vedynpoistolla sopivasti käyttäen standardiolosuhteita. Hydroksyyliryhmät voidaan suojata käyttämällä mitä tahansa tavanomaista hydroksyylisuojaryhmää, esimerkiksi sellaisia, joita on kuvattu julkaisussa "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973) tai "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981). Esimerkkejä sopivista hydroksyyli-suojaryhmistä ovat ryhmät, jotka on valittu seuraavista ryhmistä: alkyyli (esim. metyyli, t-butyyli tai metoksimetyyli), aralkyyli (esim. bentsyyli, difenyylimetyyli tai trifenyvlimetyyli), heterosykliset ryhmät, kuten tetrahydropyranyyli, asyyli (esim.
98065 22 asetyyli tai bentsoyyli) ja silyyliryhmät, kuten trialkyyli-silyyli (esim. t-butyylidimetyylisilyyli). Hydroksyylisuojaryh-mät voidaan poistaa tavanomaisilla menetelmillä. Niinpä esimerkiksi alkyyli-, silyyli-, asyyli- ja heterosykliset ryhmät voidaan poistaa solvolyysillä, esim. hydrolyysillä happamissa tai emäksisissä olosuhteissa. Aralkyyliryhmät, kuten trifenyylime-tyyli, voidaan samoin poistaa solvolyysillä, esim. hydrolyysillä, happamissa olosuhteissa. Aralkyyliryhmät, kuten bentsyyli, voidaan lohkaista esimerkiksi käsittelemällä BF3/eteraatilla ja etikkahappoanhydridillä, jonka jälkeen poistetaan tässä yhteydessä muodostuneet asetaattiryhmät synteesin sopivassa vaiheessa. Silyyliryhmät voidaan myös mukavasti poistaa käyttäen fluoridi-ionilähdettä, kuten tetra-n-butyyliammoniumfluoridi.
Edelläolevissa menetelmissä kaavan (I) yhdisteet saadaan yleensä cis- ja trans-isomeerien seoksena.
Nämä isomeerit voidaan erottaa esimerkiksi asetyloinnilla, esim. etikkahappoanhydridillä, jonka jälkeen suoritetaan erotus fysikaalisilla menetelmillä, esim. kromatografiällä silikageelillä, ja deasetyloimalla, esim. ammoniakin metanoliliuoksella tai fraktiokiteytyksellä.
Keksinnön yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat suolat voidaan valmistaa kuten on kuvattu US-patentissa nro 4,383,114, joka julkaisu on liitetty tähän yhteyteen viitteeksi. Niinpä esimerkiksi kun halutaan valmistaa kaavan (I) yhdisteen happoadditio-suola, minkä tahansa edelläolevan menetelmän tuote voidaan muuttaa suolaksi käsittelemällä saatua vapaata emästä sopivalla hapolla käyttäen tavanomaisia menetelmiä. Farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat voidaan valmistaa antamalla vapaan emäksen reagoida sopivan hapon kanssa valinnaisesti sopivan liuottimen, kuten esterin (esim. etyyliasetaatti) tai alkoholin (esim. me-tanoli, etanoli tai isopropanoli) läsnäollessa. Epäorgaaniset emäksiset suolat voidaan valmistaa antamalla vapaan emäksen reagoida sopivan emäksen, kuten alkoksidin (esim. natriummetoksidi) kanssa valinnaisesti liuottimen, kuten alkoholin (esim. metano-li) läsnäollessa. Farmaseuttisesti sopivat suolat voidaan myös valmistaa kaavan (I) yhdisteiden muista suoloista, mukaanluet- 23 98065 tuina muut farmaseuttisesti sopivat suolat, käyttäen tavanomaisia menetelmiä.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuttaa farmaseuttisesti sopivaksi fosfaatiksi tai muuksi esteriksi reaktiolla fosfory-loivan aineen, kuten POCI3in kanssa, tai sopivan esteröivän aineen, kuten happohalogenidin tai anhydridin kanssa, sopivasti. Kaavan (I) yhdisteen esteri tai suola voidaan muuttaa emoyhdis-teeksi esimerkiksi hydrolyysillä.
Kun kaavan (I) yhdiste halutaan yhtenä isomeerinä, se voidaan saada joko lopullisen tuotteen resoluutiolla tai stereospesifi-sellä synteesillä isomeerisesti puhtaasta lähtöaineesta tai muusta sopivasta välituotteesta.
Lopullisen tuotteen resoluutio tai välituote tai lopullinen tuote sitä varten voidaan saada aikaan millä tahansa alalla tunnetulla menetelmällä: katso esimerkiksi Stereochemistry of Carbon Compounds. E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962) ja Tables of Resolving Agents, S.H. Wilen.
Keksintöä kuvataan edelleen seuraavien esimerkkien avulla, joiden ei ole tarkoitus rajoittaa keksintöä millään tavoin. Kaikki lämpötilat ovat Celcius-asteina.
ESIMERKIT
Esimerkki 1 2-tiobentsowliasetaldehvdidietwliasetaali
CeH3COS-CH2CH(OC2H3)2 (V)
Kaiium-t-butoksidin (11,5 g, 0,11 mol) liuokseen DMFissä (100 ml) lisättiin tiobentsoehappoa (17 g, 0,11 mol) ja liuos haihdutettiin osittain vakuumissa, bentseeniä lisättiin kahtena peräkkäisenä annoksena (2 x 30 ml) ja haihdutettiin vakuumissa kummallakin kerralla. Jäännökseksi saatuun DMF-liuokseen lisättiin bromiasetaldehydidietyyliasetaalia (20,3 g, 0,1 mol) ja seosta sekoitettiin 120e:ssa 15 h. Jäähdytyksen jälkeen se kaadettiin veteen (500 ml), tuote uutettiin eetterillä (3 x 200 ml), uute pestiin 2JaHC03 :n vesiliuoksella, sen jälkeen vedellä, kuivattiin 24 9 8 0 6 5 ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös tislattiin vakuumis-sa, jolloin saatiin 17,2 g puhdasta yhdistettä (V), k.p. 131-133°/0,07 mm. Se tunnistettiin *Η NMRsllä δ (ppm CDCI3 :ssa): 7,97 (d, 2H; aromaattinen) 7,47 (m, 3H; aromaattinen) 4.59 (t, 1H; -£H(OC2H5)2)) 3.66 (m, 4H; 2 X OCHjCHj) 3.30 (d, 2H; SCHj-) 1.23 (t, 6H; 2 X OCHjCHs)
Esimerkki 2
Merkaptoasetaldehvdidietwl iasetaa 1 i HSCH2CH (OCjHs) 2 (VI)
Edellä saatu tiobentsoyylijohdannainen (V) (17,2 g) liuotettiin 100 ml:aan THF, jonka jälkeen lisättiin 6 g NaOH 20 ml:ssa H2O. Seosta palautusjäähdytettiin Nj :ssa 15 h, jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä (200 ml) ja tuote uutettiin eetterillä (3 x 200 ml) . Uute kuivattiin, liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin 7,1 g puhdasta yhdistetti (VI), k.p. 60-62°/18 mm. Se karakterisoitiin *H NMRsllä δ (ppm CDCls:ssa): 4.51 (t, 1H? CHiOCjHjh) 3.51 (m, 4H? 2 x OCEaCH,) 2.65 (dd, 2H; HS-C&) 1.54 (t, 1H? HS-) 1.23 (t, 6H; 2 X 0CH2CHj)
Esimerkki 3
Bentsowlioksiasetaldehvdi C6HjCOOCH2CHO (VII) Tämä tunnettu väliaine valmistettiin aikaisemmin julkaisemattomalla menetelmällä tunnetusta 1-bentsoyyliglyserolista. Tällöin 50 g viimeksimainittua yhdistettä seoksena 500 ml:n kanssa 25 98065 CH2Cla ja 25 ml:n kanssa Ha O käsiteltiin pienissä erissä 80 g:11a NaIO«, voimakkaasti sekoittaen huoneenlämmössä. Lisäyksen tapahduttua sekoitusta jatkettiin 2 h/ jonka jälkeen lisättiin 100 g MgSO« ja sekoittamista jatkettiin 30 min. Seos suodatettiin, suodos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös tislattiin va-kuumissa, jolloin saatiin 26 g puhdasta yhdistettä (VII), k.p. 92-94°/0,25 mm. *H NMR (200 MHz; TMS sisäisenä referenssinä) δ (ppm CDClj ): 9.71 (s, 1H; -CHO) 8.11 (d, 2H; aromaattinen) 7.60 (m, 1H; aromaattinen) 7.46 (m, 2H; aromaattinen) 4.88 (s, 2H; -C&CHO)
Esimerkki 4 2-Bentsowlioksimetwli-5-etoksi-l, 3-oksatiolaani ......
Edelläoleva merkaptoasetaldehydiasetaali (VI) (7 g) sekoitettiin 100 mitään tolueenia yhdessä 7 g:n kanssa ylläolevaa bentsoyy-lioksiasetaldehydiä (VII), muutama kide para-tolueenisulfonihap-poa lisättiin ja seos pantiin öljyhauteeseen 120°:een Na :ssa. Muodostuneen etanolin annettiin tislautua yli, seos pidettiin 120°:ssa vielä 30 minuuttia, jäähdytettiin ja pestiin vesipitoisella NaHCOa :11a, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin 9,8 g puhdasta yhdistettä (XIII) cis- ja trans-isomeerien seoksena, k.p. 140-143°/0,1 mm; Rf 0,51 (heksaani-EtOAc); XH NMR δ (ppm CDC1» :ssa): 8.05 (m, 2H; aromaattinen) 7.57 (m, 1H; aromaattinen) 7.43 (m, 2H;aromaattinen) 26 9 8 0 6 5 5.55 (m, 2H; C5-H, c2-H) 4.55 (m, 2H; C2-C6H5C02CH2) 3.80 (®, 1H; C2-C6H5C02CH2)
H
3.76 (m, 1H; c5-OCHCH3)
H
3.17 (m, 2H; C*-H2) 1.21 (t, 3H? C5-OCH2CHj)
Esimerkki 5
Cis- ia trans-2-bentsowlioksimetwli-5-i svtosin-l'-wli)-l,3-oksatiolaani y K (xiv)
CeHsCOOCHg yT "fi NH*
Seosta, jossa oli 2,7 g sytosiinia, 30 ml heksametyylidisilat-saania (HMDS) ja 0,3 ml trimetyylisilyylikloridia (TMSC1), kuumennettiin palautusjäähdytyksessä N2 :ssa, kunnes syntyi kirkas liuos (3 tuntia), ja ylimääräiset reagenssit haihdutettiin va-kuumissa. Jäljellä olevat haihtuvat aineet poistettiin suuressa vakuumissa (15 min), kiinteä jäännös siirrettiin 250 mlsaan 1,2-dikloorietaania ja 5 g ylläolevaa avainvälituotetta (XIII) 50 mlsssa dikloorimetaania lisättiin kuivassa argonissa, jonka jälkeen lisättiin 4,7 ml trimetyylisilyylitriflaattia (TMSTf). Kun oli kuumennettu palautusjäähdytyksessä argonissa 3 päivää, seos jäähdytettiin ja kaadettiin 300 ml:aan kyllästettyä NaHCOs :n vesiliuosta. Orgaaninen kerros kerättiin talteen, vesifaasi uutettiin CH2Clj :11a (2 x 100 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä silikageelillä käyttäen seosta CH2 Cl2 : CH3OH 9:1 eluenttina, jolloin saatiin 2,5 g puhdasta cis- ja trans-seosta (XIV) suhteessa 1:1, mikä varmistettiin lH NMR:llä.
:s Mi.i fliiu lii i ia 27 9 8 0 6 5 Nämä erotettiin kuten seuraavassa esimerkissä kuvatut N-asetyy-lijohdannaiset.
Esimerkki 6
Cis- ia trans-isomeerit 2-bentsowlioksimetwli-5-(N. '-asetvv-lisvtosin-1 · -wli \ -1.3-oksatiolaanista
CeHgCOOCHi —S H V-NH (XV) VJw u,
Edelläolevaa seosta (XIV) (2,5 g) 100 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, joka sisälsi 0,1 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP) käsiteltiin etikkahappoanhydridillä (7 ml) huoneenlämmössä ja 16 tunnin kuluttua seos kaadettiin kylmään veteen ja uutettiin seuraavaksi CH2 Cli :11a (3 x 150 ml). Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Tolueenia lisättiin jäännökseen, haihdutettiin sitten vakuumissa ja jäännösöljy puhdistettiin kroma-tografialla silikageelillä käyttäen seosta EtOAc:CH3OH 99:1 elu-enttina, jolloin saatiin 1,35 g puhdasta trans-(XV^:ä nopeasti liikkuvana tuotteena ja 1,20 g puhdasta cis-(XV):ä hitaasti liikkuvana tuotteena. Nämä karakterisoitiin NMR-spektrosko-pialla.
trans-(XVl: s.p. 158-160"; Rt: 0,48 Et0Ac:CH30H 95:5 UV: (CHaOH) lambda max: 297 nm *H NMR δ (ppm CDC13 :ssa): 9.00 (b, 1H; (V-NH-Ac) 8.06 (m, 2H? aromaattinen) 7.74 (d, 1HJ C6'-fi) 7.56 (m, 1H? aromaattinen) 7.56 (m, 1H; aromaattinen) 7.47 (d, 1H; C,'-E) 7.45 (m, 2H? aromaattinen) 6.53 (dd, 1H; Cj-E) 5.89 (dd, 1H? C^fl) 28 9 8 0 6 5 4.46 (dd, 2H; Cj-C&OCOC^Hj) 3.66 (dd, 1H; C4-H) 3.32 (dd, 1H; C4-H) 2.25 (S, 3H; HH-COCH3Ji cis-rxv^: s.p. 150-152°; Rf: 0,40 EtOAc:MeOH 95:5 UV: (CH3OH) lambda max: 297 nm 3H NMR δ (ppm CDCls :ssa): 9.03 (b, 1H; NH-Ac) 8.21 (d, 1H? C6'-H) 8.05 (m, 2H; aromaattinen) 7.60 (m, 1H? aromaattinen) 7.50 (m, 2H? aromaattinen) 7.29 (d, 1H; Cs#-H) 6.34 (dd, 1H; Cs-H) 5.52 (dd, 1H; C2-ä) 4.80 (dd, 2H? Cj-C&OCOCeHs) 3.66 (dd, 1H? 3.24 (dd, 1H; C*-H) 2.23 (S, 3H; NH-COCH3)
Esimerkki 7
Cis- ia trans-2-hvdroksimetyvli-5-(svtosin-l'-wli^-l.3-oksa-tiolaanit _ / ^ H0CH*—f —N \V—NHj Λ-Γw a) Trans-(XVI): 375 mg edelläolevaa yhdistettä trans-(XV) liuotettiin 100 ml:aan ammoniakin metanoliliuosta 24°:ssa ja kun oli sekoitettu 16 tuntia, liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin eetterillä. Seos kiteytettiin etanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 174 mg puhdasta tuotetta, s.p. >220° (haj.). Tuote karakterisoitiin XH ja 13C NMR:llä.
29 9 8 0 6 5 JH NMR δ (ppm DMSO-de :ssa): 7.57 (d, 1H; Cj'-H) 7.18 (d, 2H; Ct'-NH2) 6.30 (dd, 1H; Cs-H) 5.68 (d, 1H; Cj'-H) 5.48 (t, 1H; C2-H) 5.18 (t, 1H; C2-CH2OH) 3.45 (m, 3H; C2-CH2OH + C*H) 3.06 (dd, 1H; C4-H) U.V.: (CH3OH) Lambda max: 270 nm 13C NMR (DMSO-de, Varian XL-300); δ ppmissä:
C2' C4' C5' C6' Cs C4 C2 £H2OH
154.71 165.70 93.47 140.95 87.77 36.14 86.80 64.71 b) Cis-fXVI): Kun 375 mg:aa yhdistettä cis-(XV) käsiteltiin samalla edelläolevalla menetelmällä, saatiin 165 mg puhdasta tuotetta uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolin ja eetterin seoksesta, s.p. 171-173°. Se karakterisoitiin 1 H ja 1C NMR:llä.
3H NMR: δ (ppm DMSO-de :ssa): 7.80 (d, 1H; <V-H)
7.20 (d, 2H; CV-NHJ
6.18 (t, 1H; C5-H) 5.70 (d, 1H; Cj'-H) 5.14 (t, 1H; C2-CH2OH) 3.71 (m, 2H; (^-Ο&ΟΗ) 3.40 (dd, 1H; C4-H) 2.99 (dd, 1H; C*-H).
U.V.: (CHjOH) Lambda max: 270 nm c NMR δ (ppm DMSO-de :ssa)
C2' C4' c5' C6' C5 C4 C2 CHjOH
154.63 165.59 93.86 140.91 86.47 36.22 85.75 62.79 30 98065
Esimerkki 8
Cis-2-hvdroksimetwli-5- fsvtosin-1' -wli ) -3-okso-l, 3-oksatiolaa-ni
0 V
H0CH2—^ VN-^ lj (XVII)
O
Edelläolevaa yhdistettä cis-(XVI) (100 mg) 30 ml:ssa jääkylmää metanolia käsiteltiin 93 mg:11a meta-klooriperbentsoehappoa ja kun oli sekoitettu 15 min, erottui valkea kiinteä aine, joka kerättiin talteen ja pestiin 10 ml:11a metanolia, jolloin saatiin 45 mg puhdasta sulfoksidi-isomeeria a. Metanolisuodokset haihdutettiin vakuumissa ja kiinteä jäännös pestiin 15 ml:11a etanolieetteriä (1:1) ja sitten 30 ml:11a eetteriä, jolloin saatiin 50 mg puhdasta sulfoksidi-isomeeria b. Isomeerit karakterisoitiin *H NMR:llä.
Isomeeri (XVII)a: s.p. >270° (haj.); R, : 0,30 (CH> Cla-MeOH 3:1) UV: (CHsOH) lambda max: 270 nm NMR δ (ppm DMSO-d* :ssa): 7.68 (d, 1H? <V-H) 7.36 (s, 2H; C/-NH*) 6.69 (dd, 1H; C5-H) 5.76 (d, 1H; Cs#-H) 5.47 (t, 1H; C2-CH2OH) 4.63 (dd 1H; C2-H) 3.88 (m, 1H; C2-CH-OH)
H
3.72 (m, 1H; C2-CH-OH)
H
3.36 (dd, 1H; C4-Ji) 3.05 (dd, 1H; C*-H) 31 98065
Isomeeri (XVIHb: s.p. >220° (haj.); Rf : 0,32 CH2 Cl2 :HeOH 3:1) lH NMR δ (ppm DMSO-d« :ssa): 7.76 (d, 1H; C6'-H) 7.28 (d, 2H; CZ-NHj) 6.66 (dd, 1H; Cs-H) 5.77 (d, 1H; C5'-H) 5.45 (t, 1H; C2-CH2OH) 4.64 (t, 1H; C2-H) 3.77 (t, 2H; C2-CH2OH) 3.65 (dd, 1H; C4-H) 3.17 (dd, 1H; C*-H)
Esimerkki 9
Cis-2-hvdroksimetvvli-5- (N-dimetvyliaminometvleeni-svtosin-1 * -wli)-1.3-oksatiolaani ,ch3 n=ch-n e X?_— ~Xj \j 300 mg cis-2-hvdroksimetyyli-5- (sytosin-1' -yyli) -1.3-oksatiolaa-nia suspendoitiin 10 ml saan N-dimetyyliformamididimetyyliasetaa-lia (DMF-dimetyyliasetaali). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli (18 tuntia). Haihtuvat aineet poistettiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös kiteytettiin etanolin ja eetterin seoksesta. Saatiin 345 mg (93%) puhdasta tuotetta. S.p. 162-164°; Rt: 0,56 CH2 Cl2 :MeOH 4 :1 UV: lambda max: 325 nm *H NMR 6 (ppm DMSO-d* :ssa): 8.64 (S, 1H, N=CH-N) 8.04 (d, 1H, Ci/-H, J - 7.2 Hz) 6.22 (t, 1H, Cj-H, J = 4.9 Hz) 5.97 (d, 1H, C5 * -H, J = 7.2 Hz) 32 98065 5.37 (t, 1H, -OH, J = 5.8 Hz, D20 -vaihdos) 5.22 (t, 1H, C2-H, J = 4.4 Hz) 3.77 (t, 2H, C2-CH2OH, J = 4.9 Hz) 3.50 (dd, 1H, C*-Ht J = 4.9 ja 9.9 Hz) 3.17 (s, 3H, -CH3) 3.12 (dd, 1H, Ct-H, J = 4.2 ja 11.9 Hz) 3.04 (S, 3H, -CHj)
Esimerkki 10
Bis-cis-2-sukkinwlioksimetwli-5- (svtosin-1 ' -wli 1-1.3-oksa-tiolaani nh2
J^H‘yh3 j 0 fV
jb_> p uoö «I
Y °j U-o-^aJ
284 mg cis-2-hvdroksimetwli-5-(N.N-dimetyyliaminometvleeni-sytosin-1'-yyli)-1,3-oksatiolaania liuotettiin 10 ml:aan kuivaa pyridiiniä ja jäähdytettiin 0e:ssa jäähauteessa. 60 μΐ sukkinyy-likloridia lisättiin ruiskulla. Seosta sekoitettiin yön yli (18 tuntia) ja kaadettiin 50 ml:aan kyllästettyä NaHCOa :n vesiliuosta. Seos uutettiin metyleenikloridilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt CH2Cla-liuokset pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kuivattiin MgSO«-:llä. Suodatuksen jälkeen liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa. Vaahtomainen jäännös liuoettiin 10 ml:aan CHaCla, joka sisälsi 5 ml metanolia. 2 ml 80% etikkahapon vesiliuosta lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli. Seos haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös puhdistettiin silikagee-lillä käyttäen seosta CHaCla :MeOH 4:1 eluenttina. Saatiin 145 mg (54%) puhdasta tuotetta.
s.p. haj. >230°; Rt: 0,23 (seoksessa CHa Cla :MeOH 4:1) UV: (MeOH) lambda max: 271 nm 1 H NMR δ (ppm DMSO-de:ssa): 33 98065 7.69 (d, 2H, 2 X 06'-H, J = 7.6 Hz) 7.28 (d, 4H, 2 x NH2', J = 24.9 Hz, D20-vaihdos) 6.24 (t, 2H, 2 x Cj-H, J = 5.6 Hz) 5.76 (d, 2H, 2 x C5'-H? J = 7.4 Hz) 5.35 (t, 2H, 2 X C2-H, J = 4.5 Hz) 4.37 (d, 4H, 2 X C2-CH20-) 3.42 (dd, 2H, 2 x C*-H, J = 5.5 ja 10.9 Hz) 3.10 (dd, 2H, 2 x C*-H, J = 5.6 ja 11.7 Hz) 2.60 (S, 4H, 2 X -CH2-C-0)
Esimerkki 11
Cis- ia trans-2-bentsowlioksimetwli-5-f 6 '-klooripurin-N-9 wli 1 -1,3-oksatiolaanit κό 9* 8z0-v/^n/ i-fS— u ♦
cO
h tr 1,7 g 6-klooripuriinia kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 50 ml:ssa HMDS (heksametyylidisilatsaani), joka sisälsi 50 mg (NH« )2 S04 (ammoniumsulfaatti), kunnes liuos kirkastui (1 tunti).
Ylimääräinen HMDS poistettiin alipaineessa. Öljyinen jäännös kuivattiin alipaineessa 1 tunnin ajan ja liuotettiin sitten 100 ml:aan kuivaa 1,2-dikloorietaania.
34 98065 2,7 g 2-bentsoyylioksimetyyli-5-etoksi-l,3-oksatiolaania (XIII) kuivattiin 500 ml:n pyöröpohjakolvissa haihduttamalla kahdesti 50 ml:n kanssa bentseeniä, ja liuotettiin 200 mitään kuivaa 1,2-dikloorietaania.
Silyloitu 6-klooripuriiniliuos siirrettiin sitten 1,3-oksatio-laaniliuokseen kanyylin läpi argonilmakehässä. Reaktioastiaan lisättiin 11 ml IM TMS-triflaattia (trimetyylisilyylitrifluori-metaanisulfonaatti). Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 5 tuntia, ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpöön. Seos kaadettiin sekoittaen 300 ml:aan kyllästettyä natriumbikarbonaattiliu-osta (NaHC03-liuos). Orgaaninen kerros kerättiin ja vesifaasi uutettiin CHaCla sila (2 x 100 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin MgSO« sllä, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin ja erotettiin sili-kageelillä käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin seosta 7:3 elu-enttina. Saatiin 1,05 g (28%) vähemmän polaarista tuotetta, joka identifioitiin alfa- eli trans-isomeeriksi vaahtona, ja 710 mg alempaa tuotetta beeta- eli cis-isomeeriksi. Kokonaissaanto 46,1%; cis:trans-suhde 1:1,4.
trans-isomeeri (a-isomeeri): Rt: 0,43 seoksessa heksaanisEtOAc 1:1, UV: (MeOH) lambda max: 264,7 nm 1 H NMR δ (ppm COClj:ssa): 8.76 (s, 1H, C.'-H) 8.48 (s, 1H, C2'-H) 8.06 (m, 2H, aromaattinen) 7.56 (m, 1H, aromaattinen) 7.45 (m, 2H, aromaattinen) 6.90 (dd, 1H, C5-H, J - 5.0 HZ) 5.78 (dd, 1H, C2-ö, J = 6.0 Hz) 4.56 (m, 2H, C2-CH20COC6H5) 3.74 (m, 2H, Ct-H) cis-isomeeri (/3-isomeeri): Rf : 0,35 seoksessa heksaani:EtOAc 1:1 UV: (MeOH) lambda max 264,7 nm lH NMR 6 (ppm CDClj:ssa); 35 98065 8.72 (s, 1H, Ce'-H) 8.51 (S, 1H, C2'-H) 8.00 (m, 2H, aromaattinen) 7.56 (m, 1H, aromaattinen) 7.44 (m, 2H, aromaattinen) 6.61 (t, 1H, Cj-H, J = 4.7 Hz) 5.62 (t, 1H, C2-H, J = 4.9 Hz) 4.69 (m, 2H, C2-CH2OCOC6H3) 3.66 (m, 2H, C*-H)
Esimerkki 12
Cis-2-hvdroksimetwli-5- (6' -hvdroksjpurin-N-9 ' -wli \ -1.3-oksa-tiolaani <inosiinijohdannainen) uy “ s- 533 mg cis-2-bentsowlioksimetwli-5-(6-klooripurin-N-9 ' -yvli) - 1,3-oksatiolaania liuotettiin 25 ml saan metanolia. 5 g natrium-hydroksidia (NaOH) ja 3 ml vettä lisättiin liuokseen. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 5 tuntia ja jäähdytettiin huoneenlämpöön. Liuos laimennettiin sitten 100 ml;11a vettä, neutraloitiin pyridiinihartsilla ja suodatettiin. Hartsijäännös pestiin 100 ml:11a metanolia. Yhdistetty suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen seosta CHaClj iMeOH 4:1 eluenttina. Saatiin 183 mg (51%) puhdasta tuotetta, joka identifioitiin inosiinijohdannaiseksi.
S.p.: 208-210°; Rt: 0,27 seoksessa EtOAc:MeOH 4:1 UV: (MeOH) lambda max: 246 nm ‘h NMR: δ (ppm DMSO-d* :ssa) 12.42 (S, 1H, -NH, D20-vaihdos) 8.36 (S, 1H, 08#-H) 36 98065 8.07 (s, 1H, C2'-H) 6.37 (t, 1H, Cj-H, J = 5.1 Hz) 5.29 (t, 1H, -OH, J = 6.0 Hz, D20-vaihdos) 5.24 (t, 1H, C2-H, J = 4.9 Hz) 3.63 (m, 4H, 2H C^-Hrsta ja 2H CH2~0H:sta)
Esimerkki 13
Cis- ia trans-2-bent sowlioksimetwli-5-(urasil-N-1'-will -1.3-oksatiolaanit 9
9 HfO
HN^S _ Y Βζ0-γ°\ CT^fr BzOyONy^OEt θζΟη/OJ + s—' M vr w O- (XXII) o 760 mg:aa urasiilia kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 30 mlissa HMDS siten, että läsnä oli 50 mg (NH« )a SO< , kunnes liuos kirkastui. Seos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös kuivattiin suuressa vakuumissa 1 tunnin ajan ja liuotettiin 100 ml:aan kuivaa 1,2-dikloorietaania.
1,5 g 2-bentsoyylioksimetyyli-5-etoksi-l,3-oksatiolaania kuivattiin haihduttamalla kahdesti 50 ml:n kanssa bentseeniä 500 ml:n pyöröpohjäisessä kolvissa, ja liuotettiin 150 ml:aan kuivaa 1,2-dikloorietaania.
Silyloitu urasiililiuos siirrettiin oksatiolaaniliuokseen kanyylin kautta argonilmakehässä ja lisättiin 1,5 ml TMS-triflaattia 20 ml:ssa 1,2-dikloorietaania. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä argonilmakehässä 48 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpöön ja kaadettiin 300 ml:aan kyllästettyä NaHCOi :n vesiliuosta. Orgaaninen kerros kerättiin. Vesifaasi uutettiin kahdesti CHaClj :11a (2 x 100 ml). Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin vedellä (2 x 200 ml), kerran NaCl-liuoksella (1 x 150 ml) ja kuivattiin MgSO« :llä. Suodatuksen jälkeen liuotin poistettiin haihduttamalla vakuumissa ja jäännös puhdistettiin sili-kageelillä käyttäen heksaani:EtOAc-seosta 1:1 eluenttina. Saatiin 594 mg (32%) puhdasta tuotetta.
37 98065
Tuote esiintyi yhtenä ainoana täplänä TLCsssä. 1 H NMR-spektri kuitenkin osoitti, että läsnä oli kaksi isomeeriä cis:trans suhteessa 1:1,2, joita ei erotettu tässä vaiheessa.
Rt: 0,35 seoksessa heksaani:EtOAc 3:7 UV: (MeOH) lambda max: 261 nm XH NMR δ (ppm CDCli :ssa) 8.88 (leveä S, 1H, N3'-H) 8.05 (m, 2H, aromaattinen) 7.71 (d, 1H, <V-H £is, J - 8.2 Hz) 7.57 (m, 1H, aromaattinen) j 7.45 (m, 3H, aromaatt. ja N3'-H) ! 6.55 (dd, 1H, C3-H trans. J = 2.4 ja 5.4 Hz) ! 6.35 (dd, 1H, Cs-H cis, J = 4.1 ja 5.6 Hz) 5.79 (t, 1H, C2-H trans. J * 5.4 Hz) 5.73 (d, 1H, C3'-H trans. J * 8.2 Hz) 5.57 (d, 1H, C3'-H cis, J = 8.2 Hz) 5.46 (t, 1H, C2-H £is, J = 3.9 Hz) 4.73 (d, 2H, -CH20-C0C6H3) 4.45 (t, 2H, -CH2OCOC6H3) 3.57 (m, 1H, Ct-H) 3.17 (m, 1H, C*-H)
Esimerkki 14
Cis-2-hvdroksimetwli-5-/urasil-N-l '-wiil -1.3-oksatiolaani 9
hO
0''\n s HOyO^ 38 9 8 0 6 5 300 mg seosta cis- ja trans-2-bentsoyylioksimetyyli-5-(urasil-N-1'-yyli)-1,3-oksatiolaaneista liuotettiin 75 mlsaan ammoniakin metanoliliuosta. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli. Liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin ja kaksi isomeeriä erotettiin silikageelillä käyttäen seosta EtOAciMeOH 98:2 eluenttina.
Ylempi tuote eristettiin kiinteänä tuotteena ja identifioitiin cis-isomeeriksi.
Cis-isomeeri: s.p.: 162-164°; Rf : 0,57 seoksessa EtOAc:MeOH 95:5 UV: (MeOH) lambda max: 261,4 nm 1H NMR δ (ppm DMSO-de :ssa): 11.36 (S,1H, Ns'-H) 7.88 (d, 1H, C6'-H, J = 8.1 Hz) 6.18 (t, 1H, C3-H, J = 4.8 Hz) 5.62 (d, 1H, C3* —H, J - 8.1 Hz) 5.33 (t, 1H, C2-H, J = 5.7 Hz) 5.17 (t, 1H, -OH, D20 -vaihdos) 3.72 (t, 2H, C2-CH2OH, J = 4.6 Hz) 3.41 (dd, 1H, C*-H, J = 5.7 ja 12 Hz) 3.20 (dd, 1H, C*-H, J = 4.6 ja 9.9 Hz)
Esimerkki 15
Cis- ia trans-2-bentsowlioksimetwli-5-f tvmin-N-1'-yyliW 1.3-oksatiolaanit 0 hA-3 _ O’W BzO-yAs Q-'^Ν·^ ΒζΟ-γΟ^Εΐ Θζ0γ0\) + a-/
S I 'T
(XXIV) .· IM.t ·ΙΙΗ lii« 39 98065 1,7 g:aa tymiiniä kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 50 ml:ssa HMDS, joka sisälsi 50 mg (NH« )?SO*, kunnes liuos kirkastui. Seos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös kuivattiin suuressa vakuu-missa 1 tunnin ajan ja liuotettiin 150 ml:aan 1,2-dikloorietaa-nia.
3 g 2-bentsoyylioksimetyyli-5-etoksi-l,3-oksatiolaania kuivattiin haihduttamalla kahdesti 75 ml:n kanssa bentseeniä ja liuotettiin 150 ml:aan kuivaa 1,2-dikloorietaania.
Silyloitu tymiiniliuos siirrettiin oksatiolaaniin kanyylin läpi argonilmakehässä. 3,3 ml TMS-triflaattia (trimetyylisilyylitri-flaatti) 30 ml:ssa kuivaa 1,2-dikloorietaania vietiin reaktio-seokseen kanyylin läpi argonilmakehässä. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä argonilmakehässä 36 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpöön ja kaadettiin 300 ml:aan kyllästettyä NaHCOs :n vesiliuosta. Orgaaninen kerros kerättiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti metyleenikloridillä (2 x 100 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin kahdesti vedellä (2 x 200 ml), kerran NaCl-liuok-sella (1 x 150 ml) ja kuivattiin MgSO« :llä. Liuos suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silika-geelillä käyttäen heksaani:EtOAc-seosta 1:1 eluenttina. Saatiin 1,3 g (35%) puhdasta tuotetta.
Tuote näkyi vain yhtenä täplänä TLC:llä, mutta lH NMR-spektri osoitti, että läsnä oli kaksi isomeeriä cis ja trans suhteessa 1:1,2.
Rf: 0,30 seoksessa heksaani:EtOAc 2:3 UV: (MeOH) lambda max: 266 nm XH NMR 6 (ppm CDCl* :ssa): 8.60 (leveä singletti, Ns'-H) 8.06 (m, 2H, aromaattinen) 7.59 (m, 1H, aromaattinen) 7.49 (m, 2H, aromaattinen) 7.38 (d, 1H, C6'-H-£i£/ J = 1.3 Hz) 7.28 (d, 1H, C.'-H-trans. J - 1.3 Hz) 6.55 (dd, 1H, C.-H-trans-isomeeri, j = 3.1 ja 5.6 Hz) 6.38 (t, 1H, C.-H-cis-isomeerj. j = 5.5 Hz) 5.78 (dd, 1H, C.-H-trans. J = 4.4 ja .6.4 Hz) 40 98065 5.4 6 (t, 1H, C2-H -cis-isomeeri. J = 4.3 Hz) 4.69 (d, 2H, C2-CH2OCOC6H5, J = 4.2 Hz) 4.45 (m, 2H, C2-CH2OCOC6H5) 3.58 (m, 1H, C4-H) 3.13 (m, 1H, C*-H) 1.93 (d, 1H, C«* —CH.-trans -isomeeri,J = 1.2 HZ) 1.78 (d, 1H, C5'-CH.-cis -isomeerit, J = 1.2 Hz)
Esimerkki 16
Cis-2-hvdroksimetwli-5-1 tvmin-N-1 ’ -wli) -1.3-oksatiolaanit ÖCH, (XXV) 5- 500 mg cis- ja trans-2-bentsovylioksimetwli-5-(tvmin-N-1 *-w-li)-l,3-oksatiolaanien (XXIV) seosta liuotettiin 100 ml:aan kyllästettyä ammoniakin metanoliliuosta. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli (18 tuntia). Seos haihdutettiin sitten kuiviin alipaineessa. Jäännös erotettiin silikageelillä käyttäen seosta EtOAc:MeOH 98:2 eluenttina.
Vähemmän polaarinen tuote identifioitiin cis-isomeeriksi, s.p.: 167-168°; Rt : 0,66 seoksessa EtOAc:MeOH 95:5 UV: (MeOH) lambda max: 266 nm *H NMR 6 (ppm DMSO-ch :ssa) 11.38 (sr 1H, Ns'-H) 7.73 (d, 1H, Ce'-H, J = 1.1 Hz) 6.16 (t, 1H, Cj-H, J - 5.5 Hz) 5.31 (t, 1H, C2-H, J » 5.9 Hz) 5.14 (t, 1H, OH, D20 -vaihdos) 3.70 (t, 2H, C2-CH2OH, J = 5.1 Hz) 3.36 (dd, 1H, C4-H, J = 5.7 ja 1.7 Hz) 3.16 (dd, 1H, C4-H, J = 5.5 ja 11.7 Hz) 1.75 (d, 3H, C5'-CH3, J * 1.7 Hz) 41 98065
Esimerkki 17 Tablettivalmisteet A. Seuraava valmiste valmistetaan märkägranuloinnilla ainesosista povidonin vesiliuoksen kanssa, kuivaamalla ja seulomalla, jonka jälkeen lisätään magnesiumstearaattia ja puristetaan.
mq/tabletti (a) vaikuttava ainesosa 250 (b) laktoosi B.P. 210 (c) povidoni B.P. 15 (d) natriumtärkkelysglykollaatti 20 (e) magnes iumstearaatti 5 500 B. Seuraava valmiste saadaan suoraan puristamalla; laktoosi on suoraan puristukseen sopivaa tyyppiä.
mq/tabletti vaikuttava ainesosa 250 laktoosi 145
Avicel 100 magnesiumstearaatti 5_ 500 C. (Kontrolloidusti vapauttava valmiste) Valmiste saadaan märkägranuloinnilla ainesosista (alla) povidonin vesiliuoksen kanssa, kuivaamalla ja seulomalla, jonka jälkeen lisätään magnesiumstearaattia ja puristetaan.
mq/tabletti (a) vaikuttava ainesosa 500 (b) hydroksipropyylimetyyliselluloosa 112 (Methocel K4M Premium) (c) laktoosi B.P. 53 (d) povidoni B.P. 28 (e) magnesiumstearaatti 7 700 42 98065
Esimerkki 18 Kapselivalmiste
Kapselivalmiste saadaan sekoittamalla alla luetellut ainesosat ja täyttämällä seos kaksiosaiseen kovagelatiinikapseliin.
mg/kapseli vaikuttava ainesosa 125 laktoosi 72,5
Avicel 50 magnes iumstearaatti 2,5 250
Esimerkki 19 Injektoitava valmiste Vaikuttavaa ainesosaa 0,200 g
Natriumhydroksidiliuosta 0,1 M q.s., jotta pH:ksi saadaan n. 11. Steriiliä vettä q.s. 10 ml:ksi.
Vaikuttava ainesosa suspendoidaan pieneen osaan vettä (joka voi olla lämmitettyä) ja pH säädetään noin arvoon 11 natriumhydrok-sidiliuoksella. Erään lisätään sitten vettä halutun tilavuuden saavuttamiseksi ja suodatetaan steriloivaa luokkaa olevan mem-braanisuodattimen läpi steriiliin 10 ml:n lasiampulliin ja suljetaan steriileillä sulkimilla ja päällyskorkeilla.
Esimerkki 20 Peräpuikko ma/peräpuikko vaikuttava ainesosa 250 kova rasva B.P. 1770 2020
Yksi viidesosa kovasta rasvasta sulatetaan höyryvaippakattilassa korkeintaan 45e:ssa. Vaikuttava ainesosa seulotaan 200 μπίϊη siivilän läpi ja lisätään sulatettuun pohjaan sekoittaen, käyttäen suurella teholla leikkaavaa sekoitinta, kunnes tasainen disper-goituminen on tapahtunut. Pitäen seosta 45e:ssa lisätään jäljel- 43 98065 lä oleva kova rasva suspensioon ja sekoitetaan homogeenisen seoksen saamiseksi. Koko suspensio kuljetetaan 250 μπι:η ruostumattoman terässiivilän läpi ja jatkuvasti sekoittaen annetaan jäähtyä 40°:een. Lämpötilassa 38-40° täytetään 2,02 g seosta sopiviin 2 ml:n muovimuotteihin. Peräpuikkojen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan.
Esimerkki 21
Virustenvastainen vaikutus
In vitro-kokeet suoritettiin useilla tämän keksinnön yhdisteillä niiden inhibiittoriominaisuuksien määrittämiseksi. Tulokset on esitetty taulukoissa 1 ja 2. Annetut konsentraatiot ovat yksikössä pg/ml inkubointiväliaineissa, jotka vaikuttavat herkkyyteen jatkuvan linjan T-soluissa, jotka kehitti Lady Davis Institute for Medical Research:ssa (Montreal) Dr. Mark A. Wainberg HIV-l:n aiheuttamaa infektiota vastaan seuraamalla samanlaista työjärjestystä kuin on julkaisussa H. Mitsuya and S. Broder, "Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2'3'-dideoxy-nucleosides", Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 83, ss. 1911-15 (1986). Solulinjan suojausta infektiolta seurattiin värjäämällä monoklonaalisilla vasta-aineilla virusproteiineille standardikäytössä olevalla tavalla (taulukko 1). Kaikissa kokeissa vertailut suoritettiin käyttäen lääkettä AZT kontrollina. Tulosten varmistamiseksi lääkkeen vaikutuksia seurattiin mittaamalla käänteiskopioijaentsyymin (RT) aktiivisuus ihmisen monosyyttisolulinjassa U-937, joka oli tutkittu tavallisella tavalla tritiatoidulla tymidiinitrifosfaatil-la (TTP) (taulukko 2). Lopuksi lääkkeen vaikutukset solujen elinkelpoisuuteen mitattuna hyvin tunnettujen HIV-l:n sytolyyt-tisten vaikutusten avulla MT-4-soluiinjaan arvioitiin hyväksytyllä tavalla (taulukko 1).
Myrkyllisyys
Mitään myrkyllisiä vaikutuksia ei havaittu ylläolevissa kokeissa.
44 98065
Taulukko 1 HIV-l-tuotteen inhiboiminen kaavan (I) yhdisteillä MT-4-soluissa a) Elinkykyisten solujen lukumäärät (6 päivää viljelmässä) käyttäen 2 pg/ml yhdistettä _Yhdiste_Solunen elinkvkvisvvs %_ ei lääkettä 6.47 AZT 88.6 cis-XVI 87.4 trans-XVI 24 cis-XVII(b) 14 cis-XXV 11 cis-XXI 18 cis-XXIII 14 b) P-24 immunofluoresenssi
Viljelyaika % immunofluoresoivia soluja
(päivää\_ei lääkettä_2 ua/ml AZT 2 ua/ml cis-XIV
3 5,9 1,0 1,0 6 99 1,0 7,6 c) Käänteiskopioijaentsyymikoe
Viljelyaika RT-aktiivisuus (CPM x 1000)/ml
(päivää)_ei lääkettä 2 ua/ml AZT_2 ua/ml cis-XVI
3 36,43 1,564 2,381 6 339,0 1,748 2,301
Claims (11)
1. Menetelmä virustenvastaiseen käyttöön soveltuvan kaavan (I) mukaisen 1,3-oksatiolaanin : jossa: Rj on vety; R2 on puriini- tai pyrimidiiniemäs tai niiden analogi tai johdannainen; Z on S, S=0 tai S02; ja niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen ja estereiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää: (a) kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen 98065 46 (VIII) (VIII) jossa R2 on vety tai hydroksyylisuojaryhmä ja L on korvattava atomi tai ryhmä, reaktion emäksisen R2-H-ryhmän kanssa; (b) kaavan (I) mukaisen yhdisteen emäksisen interkonversion toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi; (c) kaavan (XII) mukaisen yhdisteen «1°Ν nh2 r__7 (Xu. muuttamisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, ja tarpeen vaatiessa tai haluttaessa mistä tahansa vaiheesta (a) - (c) saadun yhdisteen antamisen reagoida yhden tai useampien seuraavien reaktioiden mukaisesti: (i) suojaryhmien poistaminen; (ii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen suolan muuttaminen farmaseuttisesti sopivaksi suolakseen. (iii) S:n tai S=0:n hapettamisen (iv) geometristen isomeerien erottamisen.
2. Patenttivaatimuksessa 1 määritelty menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan cis-isomeerinsä muodossa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että Z on S.
4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on valittu seuraavasta ryhmästä: 98065 47 nhR3 NHR3 O fV lJ 1 jT y.y o^y I I I «Hi 0 jco <x>
0 Cl *jWz R„ R„ wh2 M fY> fry 0 β„ 9 S Ji <X> £0 χΧ> ι I x I 98065 48 jossa: I R3 on valittu ryhmästä vety, trifluorimetyyli tai tyydyttynyt tai tyydyttymätön C3_6-alkyyliryhmä; R4 ja Rs on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä: vety, hyd-roksimetyyli, trifluorimetyyli, substituoitu tai substituoima-ton, tyydyttynyt tai tyydyttymätön C^-alkyyli, bromi, kloori, fluori tai jodi; R6 on valittu ryhmästä: vety, syano, karboksi, etoksikarbonyyli, karboksamido tai tiokarbamoyyli; ja X ja Y on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä: vety, bromi, kloori, fluori, jodi, amino tai hydroksyyli.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on NHR3 ύ" i jossa R3 on valittu ryhmästä: vety, trifluorimetyyli tai tyydyttynyt tai tyydyttymätön Cj.g-alkyyliryhmä, ja R4 on valittu ryhmästä: vety, hydroksimetyyli, trifluorimetyyli, substituoitu tai substituoimaton, tyydyttynyt tai tyydyttymätön C^-alkyyli, bromi, kloori, fluori tai jodi.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste on valittu ryhmästä, johon kuuluvat: Cis-2-hydroksimetyyli-5-(sytosin-1'-yyli)-1,3-oksatiolaani, trans-2-hydroksimetyyli-5-(sytosin-1'-yyli)-1,3-oksatiolaani, ja 98065 49 niiden seokset; Cis-2-bentsoyylioksimetyyli-5-(sytosin-1'-yyli)-1/3-oksatiolaani, tra£S“2-bentsoyylioksimetyyli-5-(sytosin-1'-yyli)-1,3-oksatiolaani, ja niiden seokset; Cis-2-hydroksimetyyli-5-(N4 '-asetyyli-sytosin-1 '-yyli)-1,3-oksatiolaani, trans-2-hydroks imetyyli-5-(N4'-asetyyli-sytosin-l '-yyli)-1,3-oksatiolaani, ja niiden seokset; Cis-2 -bentsoyylioksimetyyli-5- (N4' -asetyyli-sytosin-1' -yyli )-1,3-oksatiolaani, trans-2-bentsoyylioksimetyyli-5-(N4'-asetyyli-syto-sin-1'-yyli)-1,3-oksatiolaani, ja niiden seokset; ja Cis-2-hydroksimetyyli-5-(sytosin-1'-yyli)-3-okso-l,3-oksatiolaa-ni; Cis-2 -hydroks ime tyyli-5- (N-dimetyyliaminometyleeni-sytosin-1'-yyli)-1,3-oksatiolaani; Bis-Cis-2-sukkinyylioksimetyyli-5-(sytosin-1'-yyli)-1,3-oksatiolaani; Cis-2-bentsoyylioksimetyyli-5-(6'-klooripurin-N-9'-yyli)-1,3-oksatiolaani; trans-2-bentsoyylioksimetyyli-5-(6'-klooripurin-N-9'-yyli)-1,3-oksatiolaani, ja niiden seokset; Cis-2-hydroksimetyyli-5-(6'-hydroksipurin-N-9'-yyli)-1,3-oksatiolaani; Cis-2-bentsoyylioksimetyyli-5-(urasil-N-1'-yyli)-1,3-oksatiolaani, trans-2-bentsoyylioksimetyyli-5-(urasil-N-1'-yyli)-1,3-oksatiolaani, ja niiden seokset; Cis-2-hydroksimetyyli-5-(urasil-N-1'-yyli)-1,3-oksatiolaani; Cis-2-bentsoyylioksimetyyli-5-(tymin-N-1'-yyli)-1,3-oksatiolaani, trans-2-bentsoyylioksimetyyli-5-(tymin-N-1'-yyli)-1,3-oksa-tiolaani, ja niiden seokset; Cis-2-hydroksimetyyli-5-(tymin-N-1'-yyli)-1,3-oksatiolaani; ja niiden farmaseuttisesti sopivat johdannaiset raseemisen seoksen tai yksittäisen enantiomeerin muodossa.
7. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste on cis-2-hydroksimetyyli-5-(sytosin-1'-yyli)-1.3-oksatiolaani ja joku sen farmaseuttisesti sopivista johdannaisista. . 98065 50
8. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan raseemisen seoksen muodossa.
9. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan olennaisesti yksittäisen enantiomeerin muodossa.
10. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (a) ryhmä L on valittu ryhmästä, johon kuuluvat alkoksikarbonyyli, jodi, bromi, kloori tai -OR, jossa R on substituoitu tai substituoimaton, tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkyyliryhmä, tai R on substituoitu tai substituoimaton alifaattinen tai aromaattinen asyyliryhmä.
11. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (a) kaavan (VIII) annetaan reagoida silyloidun puriini- tai pyrimidiiniemäksen kanssa yhteensopivassa liuottimessa Lewis-hapon tai trimetyylisilyyli-triflaatin läsnäollessa. 98065 51
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30810189 | 1989-02-08 | ||
| US07/308,101 US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1989-02-08 | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| CA002152269A CA2152269C (en) | 1989-02-08 | 1992-12-21 | Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| CA2152269 | 1992-12-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI900631A0 FI900631A0 (fi) | 1990-02-08 |
| FI98065B FI98065B (fi) | 1996-12-31 |
| FI98065C true FI98065C (fi) | 1997-04-10 |
Family
ID=25678044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI900631A FI98065C (fi) | 1989-02-08 | 1990-02-08 | Menetelmiä valmistaa substituoituja 1,3-oksatiolaaneja, joilla on virustenvastaisia ominaisuuksia |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5047407A (fi) |
| EP (2) | EP0382526B1 (fi) |
| JP (4) | JP2644357B2 (fi) |
| KR (1) | KR960007531B1 (fi) |
| CN (1) | CN1033640C (fi) |
| AP (1) | AP136A (fi) |
| AT (2) | ATE138065T1 (fi) |
| AU (1) | AU630913B2 (fi) |
| CA (1) | CA2009637C (fi) |
| CY (1) | CY2036A (fi) |
| CZ (1) | CZ282720B6 (fi) |
| DE (3) | DE69026971T2 (fi) |
| DK (2) | DK0382526T3 (fi) |
| ES (2) | ES2206476T3 (fi) |
| FI (1) | FI98065C (fi) |
| GR (1) | GR3019919T3 (fi) |
| HK (2) | HK51997A (fi) |
| HR (1) | HRP940040B1 (fi) |
| HU (2) | HU208134B (fi) |
| IE (1) | IE72184B1 (fi) |
| IL (1) | IL93318A (fi) |
| LU (1) | LU88809I2 (fi) |
| MX (1) | MX19437A (fi) |
| NL (1) | NL960025I2 (fi) |
| NO (2) | NO179518C (fi) |
| NZ (1) | NZ232421A (fi) |
| OA (1) | OA09193A (fi) |
| PL (1) | PL164785B1 (fi) |
| PT (1) | PT93094B (fi) |
| RU (1) | RU2092485C1 (fi) |
| SG (2) | SG48737A1 (fi) |
| SI (1) | SI9010243B (fi) |
| SK (1) | SK279175B6 (fi) |
| YU (1) | YU48840B (fi) |
| ZA (1) | ZA90943B (fi) |
Families Citing this family (149)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US6175008B1 (en) | 1988-04-11 | 2001-01-16 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US7119202B1 (en) | 1989-02-08 | 2006-10-10 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties |
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5270315A (en) * | 1988-04-11 | 1993-12-14 | Biochem Pharma Inc. | 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes |
| US6350753B1 (en) | 1988-04-11 | 2002-02-26 | Biochem Pharma Inc. | 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof |
| US6903224B2 (en) * | 1988-04-11 | 2005-06-07 | Biochem Pharma Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes |
| UA45942A (uk) * | 1989-02-08 | 2002-05-15 | Біокем Фарма, Інк. | 1,3-оксатіолан, його похідні, спосіб (варіанти) його одержання та фармацевтична композиція |
| HU226137B1 (en) * | 1989-02-08 | 2008-05-28 | Shire Canada Inc | Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US6642245B1 (en) | 1990-02-01 | 2003-11-04 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| US5728575A (en) * | 1990-02-01 | 1998-03-17 | Emory University | Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| US6703396B1 (en) | 1990-02-01 | 2004-03-09 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| US5700937A (en) * | 1990-02-01 | 1997-12-23 | Emory University | Method for the synthesis, compositions and use of 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine and related compounds |
| US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US6369066B1 (en) | 1990-11-13 | 2002-04-09 | Biochem Pharma, Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US6228860B1 (en) | 1990-11-13 | 2001-05-08 | Biochem Pharma Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5587480A (en) * | 1990-11-13 | 1996-12-24 | Biochem Pharma, Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties |
| ATE143016T1 (de) * | 1990-11-13 | 1996-10-15 | Iaf Biochem Int | Substituierte 1,3-oxathiolane mit antiviralen eigenschaften |
| WO1992010496A1 (en) * | 1990-12-05 | 1992-06-25 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES |
| US5179104A (en) * | 1990-12-05 | 1993-01-12 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides |
| US5925643A (en) * | 1990-12-05 | 1999-07-20 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides |
| US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
| US5248776A (en) * | 1990-12-05 | 1993-09-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides |
| IL100502A (en) * | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
| IL100965A (en) * | 1991-02-22 | 1999-12-31 | Univ Emory | 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it |
| GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
| US6812233B1 (en) * | 1991-03-06 | 2004-11-02 | Emory University | Therapeutic nucleosides |
| AU662130B2 (en) * | 1991-03-06 | 1995-08-24 | Emory University | Use of 5-fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine for the treatment of hepatitis B |
| US5817667A (en) * | 1991-04-17 | 1998-10-06 | University Of Georgia Research Foudation | Compounds and methods for the treatment of cancer |
| WO1992018517A1 (en) * | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Yale University | Method of treating or preventing hepatitis b virus |
| GB9109506D0 (en) * | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| AU1787492A (en) * | 1991-05-16 | 1992-12-30 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations containing nucleoside analogs |
| GB9110874D0 (en) * | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
| ZA923640B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| GB9111902D0 (en) * | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| EP0530407B1 (en) * | 1991-09-04 | 1996-06-05 | Stichting REGA V.Z.W. | Substituted, nucleoside derivatives, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US20050192299A1 (en) * | 1992-04-16 | 2005-09-01 | Yung-Chi Cheng | Method of treating or preventing hepatitis B virus |
| US6177435B1 (en) | 1992-05-13 | 2001-01-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Therapeutic combinations |
| WO1993023021A2 (en) * | 1992-05-13 | 1993-11-25 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic combinations |
| US6005107A (en) * | 1992-12-23 | 1999-12-21 | Biochem Pharma, Inc. | Antiviral compounds |
| GB9226879D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Iaf Biochem Int | Anti-viral compounds |
| US6444656B1 (en) | 1992-12-23 | 2002-09-03 | Biochem Pharma, Inc. | Antiviral phosphonate nucleotides |
| GB9311709D0 (en) * | 1993-06-07 | 1993-07-21 | Iaf Biochem Int | Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate |
| CA2171550C (en) | 1993-09-10 | 2008-08-26 | Raymond F. Schinazi | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
| US20020120130A1 (en) * | 1993-09-10 | 2002-08-29 | Gilles Gosselin | 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents |
| US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
| IL113432A (en) | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
| FR2720397B1 (fr) * | 1994-05-24 | 1996-08-23 | Laphal Laboratoires Sa | Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment. |
| IL115156A (en) * | 1994-09-06 | 2000-07-16 | Univ Georgia | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines |
| US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
| US5703058A (en) * | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
| US5808040A (en) * | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
| MY115461A (en) | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
| WO1996031217A1 (en) * | 1995-04-04 | 1996-10-10 | Duke University | Inhibiting retroviral replication |
| ES2276404T3 (es) | 1995-06-07 | 2007-06-16 | Emory University | Nucleosidos con actividad antivirus de la hepatitis-b. |
| GB9605293D0 (en) * | 1996-03-13 | 1996-05-15 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| FR2746396B1 (fr) * | 1996-03-20 | 1998-06-05 | Inst Nat Sante Rech Med | 1,3-thiazolidin-4-ones et 1,3-thiazolidines substituees, procede d'obtention de ces composes et leurs utilisations comme medicaments |
| ID19490A (id) | 1996-06-25 | 1998-07-16 | Glaxo Group Ltd | Kombinasi-kombinasi antiviral |
| US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
| US6113920A (en) * | 1996-10-31 | 2000-09-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions |
| US5792773A (en) * | 1996-11-15 | 1998-08-11 | Yale University | L-β-dioxolane uridine analog administration for treating Epstein-Barr virus infection |
| US6022876A (en) * | 1996-11-15 | 2000-02-08 | Yale University | L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections |
| US20040044016A1 (en) * | 1997-01-31 | 2004-03-04 | Mitsubishi Chemical Corporation | Antiviral agents |
| WO1998041522A1 (en) | 1997-03-19 | 1998-09-24 | Emory University | Synthesis, anti-human immunodeficiency virus and anti-hepatitis b virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides |
| TW536403B (en) * | 1997-03-24 | 2003-06-11 | Glaxo Group Ltd | An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy |
| IT1290447B1 (it) | 1997-03-28 | 1998-12-03 | Zambon Spa | Derivati 1,3-ossatiolanici ad attivita' antivirale |
| AU6898498A (en) | 1997-04-07 | 1998-10-30 | Triangle Pharmaceuticals, Inc. | Use of mkc-442 in combination with other antiviral agents |
| EP1754710A3 (en) | 1998-02-25 | 2007-12-19 | Emory University | 2'-Fluoroncucleosides |
| EA008609B1 (ru) | 1998-02-25 | 2007-06-29 | Эмори Юниверсити | 2'-фторнуклеозиды |
| ES2232169T3 (es) | 1998-08-12 | 2005-05-16 | Gilead Sciences, Inc. | Procedimiento de fabricacion de nucleosidos de 1,3-oxatiolano. |
| US6979561B1 (en) | 1998-10-09 | 2005-12-27 | Gilead Sciences, Inc. | Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures |
| ATE408410T1 (de) | 1998-11-02 | 2008-10-15 | Gilead Sciences Inc | Kombinationstherapie zur behandlung von hepatitis b infektionen |
| ATE315574T1 (de) | 1998-11-05 | 2006-02-15 | Centre Nat Rech Scient | Nukleoside mit anti-hepatitis b virus wirkung |
| ATE254126T1 (de) | 1998-12-23 | 2003-11-15 | Shire Biochem Inc | Antivirale nukleosidanaloga |
| CN1297281C (zh) * | 1999-03-29 | 2007-01-31 | 希拉生物化学股份有限公司 | 治疗白血病的方法 |
| EP1180104B1 (en) | 1999-05-26 | 2003-03-26 | Johnson Matthey Pharmaceutical Materials Inc | Methods of separating ftc isomers and derivatives thereof |
| US6752929B1 (en) * | 1999-05-26 | 2004-06-22 | Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. | Methods of separating FTC isomers and derivatives thereof |
| US6653318B1 (en) * | 1999-07-21 | 2003-11-25 | Yale University | 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use |
| US6432966B2 (en) * | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
| EP1600451A3 (en) | 1999-11-12 | 2008-09-10 | Pharmasset, Inc. | Synthesis of 2'-deoxy-l-nucleosides |
| TR200601784T2 (tr) * | 1999-11-12 | 2007-01-22 | Pharmasset Ltd. | 2'-deoksi-L-nükleositlerin sentezi |
| US6436948B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-08-20 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | Method for the treatment of psoriasis and genital warts |
| GB0016845D0 (en) * | 2000-07-07 | 2000-08-30 | Leuven K U Res & Dev | Pharmaceutical composition for treatment of HIV infection |
| WO2002051852A1 (fr) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Mitsui Chemicals, Inc. | Procede de production d'un derive de saccharide non naturel |
| CA2788498C (en) * | 2001-03-01 | 2016-02-16 | Gilead Sciences, Inc. | Polymorphic and other crystalline forms of cis-ftc |
| US6600044B2 (en) | 2001-06-18 | 2003-07-29 | Brantford Chemicals Inc. | Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers |
| JP2003039582A (ja) * | 2001-07-19 | 2003-02-13 | Three M Innovative Properties Co | 湿潤防滑性シート及び湿潤防滑構造体 |
| MY169670A (en) | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
| US6855346B2 (en) * | 2001-10-05 | 2005-02-15 | Tzu-Sheng Wu | Pharmaceutical composition having prophylactic effects on lamivudine-related disease relapse and drug resistance and methods of using the same |
| EA007060B1 (ru) * | 2001-10-26 | 2006-06-30 | Иституто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П. Анджелетти Спа | N-замещённые гидроксипиримидинон-карбоксамидные ингибиторы вич интегразы |
| AU2002364160A1 (en) * | 2001-12-14 | 2003-06-30 | Pharmasset Ltd. | Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides |
| JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
| CA2494183C (en) | 2002-08-06 | 2012-01-03 | Kyoichi A. Watanabe | Processes for preparing 1,3-dioxolane nucleosides |
| DE10238724A1 (de) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Bayer Ag | Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine |
| DE10238722A1 (de) * | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse |
| DE10238723A1 (de) * | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine |
| CA2505130C (en) * | 2002-11-08 | 2009-10-06 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions |
| CN100406017C (zh) * | 2002-12-09 | 2008-07-30 | 佐治亚大学研究基金会 | 用于对抗hiv抗性株的二氧戊环基胸腺嘧啶及其组合物 |
| DE602004014470D1 (de) | 2003-01-14 | 2008-07-31 | Gilead Sciences Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie |
| DE10320785A1 (de) * | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Bayer Healthcare Ag | 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine |
| US8044060B2 (en) | 2003-05-09 | 2011-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory |
| DE102004001873A1 (de) * | 2004-01-14 | 2005-09-29 | Bayer Healthcare Ag | Cyanopyrimidinone |
| EP1778251B1 (en) | 2004-07-27 | 2011-04-13 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents |
| JP2006214695A (ja) * | 2005-02-07 | 2006-08-17 | Sanken Setsubi Kogyo Co Ltd | 空調システム |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| US20070059360A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-03-15 | Ashish Jaiswal | Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions |
| US20080241265A1 (en) * | 2005-08-31 | 2008-10-02 | Amar Lulla | Pharmaceutical Combinations Containing Lamivudine, Stavudine and Nevirapine |
| CN1328240C (zh) * | 2005-08-31 | 2007-07-25 | 四川大学 | 苯甲酰氧基乙醛的制备方法 |
| AU2006294807B2 (en) * | 2005-09-26 | 2013-01-17 | Gilead Pharmasset Llc | Modified 4'-nucleosides as antiviral agents |
| KR20080091767A (ko) * | 2005-12-14 | 2008-10-14 | 씨아이피엘에이 엘티디. | (테노포비어 및 라미뷰딘과 같은) 뉴클레오티드 역전사효소억제제 및 뉴클레오시드 역전사효소 억제제를 투여 단위의상이한 부분에 포함하는 약제학적 조합물 |
| US8895531B2 (en) * | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
| ES2357159T3 (es) * | 2006-04-18 | 2011-04-19 | Lupin Ltd. | Forma cristalina novedosa de lamivudina. |
| WO2008053496A2 (en) * | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Lupin Limited | An improved process for the manufacture of cis (-)-lamivudine |
| KR100840495B1 (ko) | 2007-04-13 | 2008-06-23 | 한미약품 주식회사 | 라미부딘을 입체선택적으로 제조하는 방법 |
| PT2159224E (pt) | 2007-06-18 | 2012-10-24 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Tiazolil dihidropirimidinas substituídas com bromo-fenilo |
| WO2009037538A2 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Aurobindo Pharma Ltd | Process for the preparation of lamivudine form i |
| AU2008331167A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine |
| WO2009069011A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes |
| US8648085B2 (en) * | 2007-11-30 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders |
| UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
| TW201010692A (en) | 2008-06-19 | 2010-03-16 | Public Univ Corp Nagoya City Univ | Pharmaceutical composition for treatment or prevention of hbv infection |
| EA201100446A1 (ru) | 2008-09-08 | 2011-10-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Пиразолопиримидины и их применение для лечения нарушений цнс |
| ES2623794T3 (es) | 2008-12-09 | 2017-07-12 | Gilead Sciences, Inc. | Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll |
| US20110282046A1 (en) * | 2009-01-19 | 2011-11-17 | Rama Shankar | Process for preparation of cis-nucleoside derivative |
| MY156377A (en) * | 2009-03-31 | 2016-02-15 | Boehringer Ingelheim Int | 1-heterocycl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3 , 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
| KR101474570B1 (ko) | 2009-04-13 | 2014-12-19 | 주식회사 대희화학 | 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법 |
| TW201118099A (en) * | 2009-08-12 | 2011-06-01 | Boehringer Ingelheim Int | New compounds for the treatment of CNS disorders |
| DK2488516T3 (en) | 2009-10-14 | 2015-05-26 | Mylan Lab Ltd | Method of producing lamivudine and novel salts in the preparation thereof |
| DK3494972T3 (da) | 2010-01-27 | 2024-01-29 | Viiv Healthcare Co | Kombinationer af dolutegravir og lamivudin til behandling af HIV-infektion |
| US20120295930A1 (en) | 2010-02-03 | 2012-11-22 | Shankar Rama | Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative |
| US20110223131A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| CN102234269B (zh) * | 2010-04-29 | 2015-09-16 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 拉米夫定的工业化制备方法 |
| WO2011141805A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Lupin Limited | An improved process for the manufacture of lamivudine |
| WO2011156594A2 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Vaccine Technologies, Incorporated | Therapeutic immunization in hiv infected subjects receiving stable antiretroviral treatment |
| BR112013003097B1 (pt) | 2010-08-12 | 2021-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cicloalquil-pirazolopirimidinonas e composição farmacêutica |
| US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
| WO2013021290A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Lupin Limited | A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides |
| WO2013168066A1 (en) | 2012-05-05 | 2013-11-14 | Lupin Limited | An improved process for the manufacture of lamivudine form i. |
| CN103694231A (zh) * | 2013-11-28 | 2014-04-02 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法 |
| WO2016001907A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Prendergast Patrick T | Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents. |
| PL3166607T3 (pl) | 2014-07-11 | 2023-02-20 | Gilead Sciences, Inc. | Modulatory receptorów toll-podobnych do leczenia hiv |
| US9675632B2 (en) | 2014-08-26 | 2017-06-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside and nucleotide derivatives |
| MA42818A (fr) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Gilead Sciences Inc | Modulateurs de récepteurs de type toll pour le traitement du vih |
| US10603282B2 (en) | 2015-12-02 | 2020-03-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical compositions containing doravirine, tenofovir disoproxil fumarate and lamivudine |
| WO2018178722A1 (en) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | The University Of Liverpool | Prodrug compositions |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4000137A (en) * | 1975-06-10 | 1976-12-28 | American Home Products Corporation | Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides |
| JPS5259171A (en) * | 1975-11-10 | 1977-05-16 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Preparation of uracil derivatives |
| JPS6045196B2 (ja) * | 1976-08-09 | 1985-10-08 | 株式会社興人 | １−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル類の製造方法 |
| JPS5668674A (en) * | 1979-11-08 | 1981-06-09 | Shionogi & Co Ltd | 5-fluorouracil derivative |
| JPS56167685A (en) * | 1980-05-28 | 1981-12-23 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | 1- 2-tetrahydrothiophene-1,1-dioxide -5-fluorouracil and its preparation |
| JPS56169689A (en) * | 1980-06-02 | 1981-12-26 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | 3-substituted-5-fluorouracil derivative and its preparation |
| JPS5738774A (en) * | 1980-08-19 | 1982-03-03 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Uracil derivative and its preparation |
| SU1035023A1 (ru) * | 1982-03-23 | 1983-08-15 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органической И Физической Химии Им.А.Е.Арбузова | Способ получени 3-(тииранил-2-метил)-6-метилурацилов |
| DE3324769A1 (de) * | 1983-07-08 | 1985-01-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 5-aminomethyl-1,3-oxathiolane |
| ATE108794T1 (de) * | 1985-05-15 | 1994-08-15 | Wellcome Found | Therapeutische nucleoside und deren herstellung. |
| CA1294960C (en) * | 1986-10-24 | 1992-01-28 | Thomas C. Malone | 7-deazaguanines as immunomodulators |
| DE3712735A1 (de) * | 1987-04-15 | 1988-11-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
| IL89258A0 (en) * | 1988-02-16 | 1989-09-10 | Lilly Co Eli | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoro-nucleosides |
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| NZ228645A (en) * | 1988-04-11 | 1991-09-25 | Iaf Biochem Int | 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections |
| US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
-
1989
- 1989-02-08 US US07/308,101 patent/US5047407A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-02-07 RU SU904743202A patent/RU2092485C1/ru active
- 1990-02-07 HU HU90708A patent/HU208134B/hu unknown
- 1990-02-08 AP APAP/P/1990/000163A patent/AP136A/en active
- 1990-02-08 EP EP90301335A patent/EP0382526B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-08 AU AU49201/90A patent/AU630913B2/en not_active Expired
- 1990-02-08 DK DK90301335.7T patent/DK0382526T3/da active
- 1990-02-08 ZA ZA90943A patent/ZA90943B/xx unknown
- 1990-02-08 IE IE45290A patent/IE72184B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-08 NO NO900619A patent/NO179518C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-02-08 DE DE69026971T patent/DE69026971T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-08 EP EP95120531A patent/EP0711771B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-08 JP JP2031324A patent/JP2644357B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-08 ES ES95120531T patent/ES2206476T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-08 OA OA59735A patent/OA09193A/xx unknown
- 1990-02-08 CN CN90100612A patent/CN1033640C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-08 CA CA002009637A patent/CA2009637C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-08 NZ NZ232421A patent/NZ232421A/xx unknown
- 1990-02-08 DE DE1996175032 patent/DE19675032I2/de active Active
- 1990-02-08 DK DK95120531T patent/DK0711771T3/da active
- 1990-02-08 AT AT90301335T patent/ATE138065T1/de active
- 1990-02-08 SI SI9010243A patent/SI9010243B/sl unknown
- 1990-02-08 KR KR1019900001493A patent/KR960007531B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-08 SG SG1996001044A patent/SG48737A1/en unknown
- 1990-02-08 MX MX1943790A patent/MX19437A/es unknown
- 1990-02-08 SG SG1999000115A patent/SG77215A1/en unknown
- 1990-02-08 PT PT93094A patent/PT93094B/pt active IP Right Grant
- 1990-02-08 LU LU88809C patent/LU88809I2/fr unknown
- 1990-02-08 FI FI900631A patent/FI98065C/fi active IP Right Grant
- 1990-02-08 ES ES90301335T patent/ES2086371T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-08 YU YU24390A patent/YU48840B/sh unknown
- 1990-02-08 DE DE69034119T patent/DE69034119T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-08 IL IL9331890A patent/IL93318A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-08 AT AT95120531T patent/ATE254125T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-08 PL PL90283692A patent/PL164785B1/pl unknown
-
1991
- 1991-12-27 SK SK4109-91A patent/SK279175B6/sk unknown
- 1991-12-27 CZ CS914109A patent/CZ282720B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-24 HR HR940040A patent/HRP940040B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 HU HU94P/P00058P patent/HU210537A9/hu unknown
-
1995
- 1995-08-16 JP JP07208936A patent/JP3105154B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-16 GR GR960400767T patent/GR3019919T3/el unknown
- 1996-10-10 NL NL960025C patent/NL960025I2/nl unknown
-
1997
- 1997-04-24 HK HK51997A patent/HK51997A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-20 CY CY203698A patent/CY2036A/xx unknown
- 1998-08-12 HK HK98109873A patent/HK1009270A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-27 JP JP11370063A patent/JP2000143662A/ja active Pending
-
2001
- 2001-01-25 NO NO2001002C patent/NO2001002I1/no unknown
- 2001-03-05 JP JP2001059730A patent/JP2001226373A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI98065C (fi) | Menetelmiä valmistaa substituoituja 1,3-oksatiolaaneja, joilla on virustenvastaisia ominaisuuksia | |
| US6350753B1 (en) | 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof | |
| US20070037975A1 (en) | Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1, 3-dioxolanes with antiviral properties | |
| US5538975A (en) | 1,3-oxathiolane nucleoside compounds and compositions | |
| CA2095613C (en) | Substituted 1, 3-oxathiolanes and substituted 1, 3-dithiolanes with antiviral properties | |
| CA2143107C (en) | Enantiomerically pure .beta.-d-dioxolane-nucleosides | |
| US20070037977A1 (en) | Substituted-1, 3-oxathiolanes and substituted-1, 3-dioxolanes with antiviral properties | |
| EP1153924B1 (en) | Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties | |
| IE19960758A1 (en) | Substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties | |
| IE83856B1 (en) | Substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties | |
| BERNARD et al. | WITHDRAWN APPLICATION AS PER THE LATEST USPTO WITHDRAWN LIST |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L111 Extension date: 20110807 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: BIOCHEM PHARMA, INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SHIRE CANADA INC. Free format text: SHIRE CANADA INC. |