PL164785B1 - Method of obtaining novel substituted -1,3-oxathiolanes - Google Patents

Method of obtaining novel substituted -1,3-oxathiolanes

Info

Publication number
PL164785B1
PL164785B1 PL90283692A PL28369290A PL164785B1 PL 164785 B1 PL164785 B1 PL 164785B1 PL 90283692 A PL90283692 A PL 90283692A PL 28369290 A PL28369290 A PL 28369290A PL 164785 B1 PL164785 B1 PL 164785B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cis
formula
compound
oxathiolane
group
Prior art date
Application number
PL90283692A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Belleau
Nghe Nguyen-Ba
Original Assignee
Iaf Biochem Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25678044&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL164785(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Iaf Biochem Int filed Critical Iaf Biochem Int
Priority claimed from CA002152269A external-priority patent/CA2152269C/en
Publication of PL164785B1 publication Critical patent/PL164785B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych-1, 3- oksatiolanów o wzorze 8 , w którym R1 oznacza atom wodoru; R 2 oznacza reszte zasady purynowej lub pirymi- dynowej wybrana z grupy obejmujacej reszty o wzorze 1 1 , 1 2 , 1 3 , 1 4 , 1 5 , 1 6 , 1 7 , 1 8 , 19, 2 0 , 2 1 , 2 2 , 2 3 , 2 4 , 2 5 , 26, 27, w których R 3 jest wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe trifluorometylowa lub nasycona lub nie- nasycona grupe alkilowa o 1-6 atom ach wegla; R4 i R5 sa niezaleznie wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe hydroksymetylowa, tnfluorometylowa, podstawio- na lub niepodstawiona nasycona lub nienasycona grupe alkilowa o 1 - 6 atomach wegla, atom bromu, chloru, fluoru lub jodu, Re jest wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe cyjanowa, karboksylowa, etoksy- karbonylowa, karbam oilowa lub tiokarbamoilowa, a X i Y niezaleznie sa wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru, bromu, chloru, fluoru, jodu, grupe aminowa lub hydroksylowa; Z oznacza S, S = O lub SO2 i ich farma- ceutycznie dopuszczalnych pochodnych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 32, w którym R 1 oznacza atom w odoru lub grupe ochronna grupy hydroksylowej wybrana sposród grup alkilowych, aralkilowych, hetero- cyklicznych acylowych i sililowych, a L oznacza atom lub grupe wypierana wybrana sposród grup alkoksykarbo- nylowych, atom ów chlorowców i grup -OR, w których R oznacza podstawiona lub niepodstawiona, nasycona lub nienasycona grupe alkilowa lub podstawiona lub niepod- stawiona alifatyczna lub aromatyczna grupe acylowa, a Z ma wyzej okreslone znaczenie, . . . Wzór 8 W zór 32 PL PL PL

Description

Przedmiotem uynal-zku jest sposed uytuardama nouych bods1auϊonych-1,3-oksaliolnneu o ak1ywnoścϊ farmakologicznej, które nadają się do leczeni- chored uirusouych u ss-keu.
Przehyte infekcje utrusoue są pou-żną przyczyną chored, u szcdegelnoścϊ zespołu n-dytego upośledzeni- odporności (AIDó). Wirus ludzkiego upośledzenia odporności (HIV) jest uznany z4 164 785 etiologiczny czynnik AIDS i związki wykazujące działanie hamujące wobec namnożenia HIV są bardzo poszukiwane.
Publikacja Mitsuya i in., „3“-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): An antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro“, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 82, pp. 7096-7100 (1985), dotyczy związku o wzorze 1 (3'-azydo-2',3'-dideoksytymidyny), znanego zwykle jako AZT. Związek ten jest użyteczny w dostarczaniu pewnej ochrony nosicielom AIDS wobec cytopatogenicznego działania wirusa upośledzenia odporności (HIV).
Mitsuya i in., w publikacji „Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotrophic virus type III/lymphadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'dideoxynucleosides“. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 86, pp. 1911-15 (1986), odwołuje się również do grupy 2',3'-dideoksynukleozydów o wzorze 2, które uważa się za działające ochronne wobec cytopatogeności wywołanej HIV.
Balzarini i in., w „Potent and selective anti-HTLV-III/LAV activity of 2',3'-dideoxycytidinene, the 2',3'-unsaturated derivative of 2',3'-dideoxycytidine“, Biochem. Biophys. Res. Comm., 140, pp. 735-42 (1986), przedstawiają ninasycone analogi tych nukleozydów 2',3'dideoksy-cytydyny o wzorze 3, jako charaktyzuje się aktywnością przeciwwirusową.
Baba i in., w publikacji „Both 2',3'-dideoxythymidine and its 2',3'-unsaturated derivative (2',3'-dideoxythymidinene) are potent and selective inhibitors of human immunodeficiency virus replication in vitro“, Biochem. Biophys. Res. Comm., 142, pp. 1^2^^34 (1987), przedstawiają 2',3'-nienasycony analog 2',3'-dideoksytymidyny o wzorze 4. Analog uważa się za skuteczny selektywny inhibitor replikacji HIV.
Analogi AZT znane jako 3'-azydo-2',3'-dideoksyurydyna o wzorze 5, w którym Y oznacza brom lub jod, wykazują działanie hamujące wobec białaczki mysiej Moloneya według T. S. Lin et al., „Synthesis and antiviral activity of various 3'-azido, 3'-amino, 2',3'-unsaturated and 2',3'dideoxy analogues of pyrimidine, deoxyribonucleosides against retroviruses“. J. Med. Chem., 30, pp. 440-41 (1987).
Na koniec, 3'-fluorowe analogi 2',3'-dideoksycytydyny o wzorze 6 i 2',3'-dideoksytymidyny o wzorze 7 są wspomniane przez Hardewijna i in., w „3“-Substituted 2',3'-dideoxynucleoside analogues as potential anti- HIV (HTLV-III/LAV) agents“, J. Med. Chem., 30, pp. 1270-78 (1987), jako związki o potencjalnej aktywności przeciwwirusowej.
Najbardziej skutecznymi związkami anty-HIV znanymi dotychczas są 2',3'-dideoksynukleozydy, zwłaszcza 2',3'-dideoksycytydyna (ddCyd) i 3'-azydo-2',3'-dideoksytymidyna (AzddThd lub AZT). Ze związki są również aktywne wobec innych rodzajów retrowirusów takich, jak wirus białaczki mysiej Moloneya. Ze względu na zwiększający się zasięg i zagrożenie życia przez AIDS, prowadzi się coraz więcej prób opracowania i rozwoju nowych, nietoksycznych i skutecznych inhibitorów HIV i środków blokujących jego infekcyjność. Celem wynalazku zatem jest dostarczenie skutecznych związków anty-HIV o niskiej toksyczności o synteza takich nowych związków, która byłaby łatwa do przeprowadzenia.
Wytworzono strukturalnie odmienną grupę związków znanych jako 2-podstawione-5podstawione-1,3-oksatiolany oraz stwierdzono ich działanie antyretrowirusowe. W szczególności stwierdzono, że związki te działają jako nietoksyczne inhibitory replikacji HIV-1 w T-limfocytach w przedłużonym okresie.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związek o wzorze 8, w którym R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza resztę zasady purynowej lub pirymidynowej wybraną z grupy obejmującej reszty o wzorze 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, w których R3 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę trifluorometylową lub nasyconą lub nienasyconą grupę alkilową o 1-6 atomach węgla; R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksymetylową, trifluorometylową, podstawioną lub niepodstawioną nasyconą lub nienasyconą grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, atom bromu, chloru, fluoru lub jodu, Re jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę cyjanową, karboksylową, etoksykarbonylową, karbamoilową lub tiokarbamoilową, a X i Y niezależnie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, bromu, chloru, fluoru, jodu, grupę aminową lub hydroksylową; Z oznacza S, S = O lub SO2 lub jego farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
164 785
Jest oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie, że związki o wzorze 8 zawierają co najmniej dwa centra chiralne (oznaczone gwiazdkami we wzorze 8) i tym samym występują w postaci dwóch par izomerów optycznych (to znaczy enancjomerów) i ich mieszanin obejmujących mieszaniny racemiczne. I tak związki o wzorze 8 mogą stanowić albo izomery cis o wzorze 9 albo izomery trans o wzorze 10 lub też ich mieszaniny. Każdy z izomerów cis i trans może występować jako jeden z dwóch enancjomerów lub jako ich mieszaniny włączając mieszaniny racemiczne. Wszystkie takie izomery i ich mieszaniny włącznie z mieszaninami racemicznymi wchodzą w zakres wynalazku.
Związki o wzorze 8 korzystnie są w postaci izomerów cis.
Również oczywiste jest, że gdy Z oznacza grupę S = O, wówczas związki występują w dwóch dodatkowych postaciach izomerycznych, jak pokazano na wzorach 9a i 9b, które różnią się konfiguracją atomu tlenu w tlenku względem podstawników 2,5. Związki wytworzone sposobem według wynalazku dodatkowo obejmują takie izomery i ich mieszaniny.
Korzystnie R2 oznacza grupę o wzorze 11, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie.
Z korzystnie oznacza -S-.
Przez farmaceutycznie dopuszczalne pochodne rozumie się dopuszczalną farmaceutycznie sól, ester, lub sól takiego estru związku o wzorze 8 lub innego związku, który po podaniu pacjentowi jest zdolny do dostarczenia (bezpośrednio lub pośrednio) związku o wzorze 8 lub jego aktywnego antywirusowo metabolitu lub reszty.
Oczywiste dla fachowca jest, iż związki o wzorze 8 mogą być modyfikowane w celu wytworzenia ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, w grupach funkcyjnych w części zasadowej, w R2 i w grupie hydroksymetylowej pierścienia oksatiolanu. Modyfikacja takich grup funkcyjnych wchodzi tez w zakres wynalazku. Jednakże szczególnie interesujące są farmaceutycznie dopuszczalne pochodne (np. estry) otrzymane przez modyfikację grupy 2-hydroksymetylowej pierścienia oksatiolanu.
Korzystne estry związków o zworze 8 obejmują związki, w których R1 jest zastąpiony funkcyjną grupą karboksylową R-C = O, w której niekarbonylowa część R ugrupowania estrowego oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową (np. metylową, etylową, n-propylową, t-butylową, n-butylową), grupę alkoksyalkilową (np. metoksymetylową), grupę aralkilową (np. benzylową), grupę aryloksyalkilową (np. fenoksymetylową), grupę arylową (np. fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą alkilową o 1-4 atomach węgla lub-grupą alkoksylową o 1-4 atomach węgla); podstawioną dihydropirydynylową (np. Nmetylodihydropirydynylową); estry sulfonianowe takie, jak alkilo- lub aralkilosulfonylowe (np. metanosulfonylowe); estry siarczanowe; estry aminokwasów (np. L-walilowy lub L-izoleucylowy) oraz estry mono-, di- lub trifosforanowe.
W zakres takich estrów wchodzą również estry pochodzące od kwasów polifunkcyjnych takich, jak kwasy karboksylowe zawierające więcej niż jedną grupę karboksylową, na przykład kwasy dwukarboksylowe o wzorze HO2C(CH 2)zCO2H, w którym n jest liczbą całkowitą 1—10 (np. kwas bursztynowy) lub kwasy fosforowe. Sposoby wytwarzania takich estrów są dobrze znane, patrz na przykład Hahn i in., „Nucleotide Dimers as Anti Human Immunodeficiency Virus Agents“, Nucleotide Analogues, str. 15(6-159 (1989) i Busso i in., „Nucleotide Dimers Suppress HIV Expression In Vitro“, AIDS Research and Human Retroviruses, 4(6), str. 449-455 (1988). Gdy estry pochodzą od takich kwasów, każda grupa kwasowa jest korzystnie zestryfikowana przez związek o wzorze 8 lub inne nukleozydy lub ich analogi i pochodne, z wytwarzaniem estrów o wzorze 28, w którym W oznacza grupę o wzorze 29, a na jest liczbą całkowitą 1 do 10 lub grupę o wzorze 30 lub 31, J oznacza dowolny nukleozyd lub analog nukleozydu lub jego pochodną, a Z i R2 mają wyżej podane znaczenie. Wśród korzystnych nukleotydów i analogów nukleozydów są 3'-azydo-2',3'-dideoksytymidyna, 2',3'-dideoksycytydyna, 2',3'-dideoksyadenozyna, 2',3'-dideoksyinozyna, 2',3'-dideoksytymidyna, 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydro-tymidyna i 2',3'-dideoksy-2',3'didehydrocytydyna i rybawiryna i te nukleozydy, których zasady są przedstawione wzorami 11-27. Najbardziej preferuje się homodimer składający się z dwóch nukleozydów o wzorze 8.
W odniesieniu do opisanych powyżej estrów, jeśli nie podano inaczej, część alkilowa korzystnie zawiera 1 do 16 atomów węgla, szczególnie korzystnie 1 do 4 atomów węgla i może zawierać jedno lub więcej wiązań podwójnych. Część arylowa obecna w takich estrach dogodnie stanowi grupę fenylową.
164 785
W szczególności ester może stanowić ester Ci-iealkilowy, niepodstawiony ester benzoilowy lub ester benzoilowy podstawiony co najmniej jednym atomem chlorowca (bromu, chloru, fluoru lub jodu), nasyconą lub nienasyconą grupą alkilową o 1-6 atomach węgla, nasyconą lub nienasyconą grupą alkoksylową o 1-6 atomach węgla, grupą nitrową lub grupą trifluorometylową.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze 8 obejmują sole pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych nieorganicznych i organicznych kwasów i zasad. Przykładami odpowiednich kwasów są kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, nadchlorowy, fumarowy, maleinowy, fosfororowy, glikolowy, mlekowy, salicylowy, bursztynowy, tolueno-p-sulfonowy, winowy, octowy, cytrynowy, metanosulfonowy, mrówkowy, benzoesowy, malonowy, naftaleno-2-sulfonowy i benzenosulfonowy. Inne kwasy takie, jak kwas szczawiowy, chociaż same nie są farmaceutycznie dopuszczalne, mogą być użyteczne do wytwarzania soli wykorzystywanych jako półprodukty do wytwarzania związków sposobem według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem.
Sole pochodzące od odpowiednich zasad obejmują sole z metalem alkalicznym (np. sodem), sole z metalem ziem alkalicznych (np. magnezem), sole amonowe i NR4 +, gdzie R oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla.
Dalsze wzmianki dotyczące związków według wynalazku obejmują zarówno związki o wzorze 8, jak i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
Szczególne związki o wzorze 8 obejmują:
Cis-2-hydroksymetylo-5(cytozyn-r-ylo)-1,3-oksatiolan, trans-2-hydroksymetylo-5-(cytozyn1'-ylo)-1,3-oksatiolan i ich mieszaniny;
Cis-2-benzoiloksymetylo-5(cytozyn- 1'-ylo)-1,3-oksatiolan, trans-2-benzoiloksymetylo-5-(cytozyn1'-ylo)-1,3-oksatiolan i ich mieszaniny;
Cis-2-hydroksymetylo-5-(N4'-acetylo-cytozyn- 1'-ylo)-1,3-oksatiolan, trans-2-hydroksymetylo5-(N4'-acetylo-cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolan i ich mieszaniny;
Cis-2-benzoiloksymetylo-5-(N4-acetylo-cytozy^-1'-ylo)-1,3-oksatiolan, trans-2-benzoiloksymetylo-5-(N4'-acetylo-cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolan i ich mieszaniny; oraz
Cis-2-hydroksymetylo-5-(cytozyn-1'-ylo)-3-okso-1,3-oksatiolan; Cis-2-hydroksymetylo-5(N-dimetyloamino-metyleno-cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolan;
Bis-cis-2-sukcynyloksymetyl o-5-(cytozyn-1 --^lo^-1,3-oksaiiolan;
Cis-2-benzoiloksymetylo-5-(6'-chloropuryn-N-9'-ylo)-1,3-oksatiolan, trans-2-benzoiloksymetylo-5-(6'-chloropuryn-N-9'-yIo)-1,3-oksatiolan i ich mieszaniny;
Cis-2-hydroksymetylo-5-(6'-hydroksypuryn-N-9'-ylo)-1,3-oksatiolan;
Cis-2-benzoiIoksymetylo-5-(uracyl-N-1 '-ilo)-1,3-oksatiolan, trans-2-benzoiloksymetylo-5(uracyl-N-1'-ilo)-1,3-oksatiolan i ich mieszaniny;
Cis-2-hydroksymetylo-5-(uracyl-N-1'-ilo)-1,3-oksatiolan,
Cis-2-benzoiloksymetylo-5-(tymin-N-1 '-ylo)-1,3-oksatiolan, trans-2-benzoiloksymetylo-5(tymin-N-1'-ylo)-1,3-oksatiolan i ich mieszaniny;
Cis-2-hydroksymetylo-5-(tymin-N-1'-ylo)-1,3-oksatiolan; w postaci mieszaniny racemicznej lub pojedynczego enancjomeru.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku albo same wykazują działanie przeciwwirusowe i/lub ulegają metabolizie do takich związków. W szczególności związki te są skuteczne w hamowaniu replikacji retrowirusów włącznie z ludzkimi retrowirusami takimi, jak wirusy ludzkiego upośledzenia odporności (HIV), czynników wywołujących AIDS.
Związek o wzorze 8 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do stosowania jako aktywny środek terapeutyczny, w szczególności jako środek przeciwwirusowy, na przykład w leczeniu infekcji retrowirusowych.
Sposób leczenia infekcji wirusowych, w szczególności infekcji wywołanych przez retrowirus taki, jak HIV u ssaków, włącznie z ludźmi, polega na podawaniu skutecznej ilości związku antywirusowego o wzorze 8 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej.
Związek o wzorze 8 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna, wytwarzane sposobem według wynalazku, nadają się do wytwarzania leku do leczenia infekcji wirusowych.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są również użyteczne w leczeniu stanów związanych z AIDS takich, jak kompleks związany z AIDS (ARC), utrzymująca się ogólna
164 785 limfadenopatia (PGL-, stany neurologiczne związane z AIDS, takie jak demencja, stany związane z występowaniem dodatnich przeciwciał anty-HIV i dodatnich-HIV, mięsak Kaposi'ego, skaza krwotoczna i infekcje oportunistyczne.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są także użyteczne w zapobieganiu lub progresji chorób klinicznych osobników, którzy mają przeciwciała anty-HIV lub dodatni antygenHIV i w profilaktyce przy zagrożeniu HIV.
Związki o wzorze 8 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne mogą być również stosowane do zapobiegania zanieczyszczeń wirusowym płynów biologicznych takich, jak krew lub nasienie in vitro. Niektóre związki o wzorze 8 są także użyteczne jako związki pośrednie przy wytwarzaniu innych związków według wynalazku.
Jest zrozumiałe dla fachowców w tej dziedzinie, że wzmianki dotyczące leczenia obejmują profilaktykę, jak również leczenie istniejących już infekcji i symptonów.
Ilość związku wytwarzanego sposobem według wynalazku niezbędna do stosowania w leczeniu będzie zmieniać się nie tylko w zależności od szczególnego dobranego związku, lecz także w zależności od sposobu jego podawania, charakteru stanu poddawanego leczeniu, wieku i stanu pacjenta i będzie ostatecznie zależna od prowadzącego lekarza lub weterynarza. Jednakże zazwyczaj odpowiednia dawka będzie w zakresie od około 1 do około 750 mg/kg wagi ciała na dzień i będzie taka, jak 3 do około 120 mg na kg wagi ciała osobnika na dzień, korzystnie w zakresie od 6 do 90 mg/kg/dzień, najkorzystniej w zakresie od 15 do 60mg/kg/dzień.
Żądana dawka może dogodnie być obecna w jednej dawce lub w dawkach podzielonych podawanych w odpowiednich przedziałach czasu, na przykład w postaci dwóch, trzech, czterech lub więcej sub-dawek dziennie.
Związek dogodnie podaje się w postaci dawki jednostkowej, na przykład 10 do 1500 mg, korzystnie 20 do 1000 mg, szczególnie korzystnie 50 do 700 mg składnika aktywnego na dawkę jednostkową.
Idealnie składnik aktywny powinien być podawany tak, aby osiągnąć szczytowe stężenie związku aktywnego w osoczu od około 1 do 75 μΜ, korzystnie około 2 do 50 μΜ, szczególnie korzystnie około 3 do około 30 μΜ. Można to osiągnąć na przykład przez iniekcje dożylne 0,1 do 5% roztworu składnika aktywnego ewentualnie w soli fiziologicznej lub podawanie dużych pigułek zawierających około 0,1 do około 110 mg/kg składnika aktywnego. Żądane poziomy we krwi mogą być utrzymane przez ciągłą infuzję dostarczającą około 0,01 do około 5,0 mg/kg/godz. składnika aktywnego lub przez przerywane infuzje zawierające około 0,4 do około 15 mg składnika aktywnego/kg.
Jeśli jest to możliwe, związek wytwarzany sposobem według wynalazku może być podawany jako taki, ale korzystnie składnik aktywny podaje się w postaci środka farmaceutycznego.
Środek farmaceutyczny zawiera związek o wzorze 8 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną razem z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i ewentualnie inne terapeutyczne i/lub profilaktyczne składniki. Nośniki muszą być dopuszczalne, to znaczy muszą być kompatybilne z innymi składnikami środka i nie mogą być szkodliwe dla pacjenta.
Środki farmaceutyczne obejmują preparaty odpowiednio do podawania doustnego, doodbytniczego, donosowego, miejscowego włącznie z dopoliczkowym lub podjęzykowym, dopochwowego lub pozajelitowego (włącznie z domięśniowym, podskórnym i dożylnym- lub preparaty w postaci odpowiedniej do podawania przez inhalacje lub wdmuchiwanie. Środek może być w postaci oddzielnych dawek jednostkowych i może być wytwarzany metodami dobrze znanymi w farmacji. Wszystkie metody obejmują etap doprowadzenia do połączenia składnika aktywnego z ciekłymi nośnikami lub subtelnie rozdrobnionymi stałymi nośnikami lub oboma rodzajami nośników, a następnie w razie potrzeby etap kształtowania produktu w żądany preparat.
Środki farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego mogą dogodnie być w postaci oddzielnych jednostek takich, jak kapsułki, opłatki lub tabletki, z których każda zawiera określoną ilość składnika aktywnego; w postaci proszku lub gralek, roztworu, zawiesiny lub emulsji. Składnik aktywny może również być w postaci dużych pigułek, powidełek lub pasty. Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogą zawierać typowe substancje pomocnicze takie, jak środki wiążące, napełniacze, środki smarujące, środki ułatwiające rozpadanie lub środki zwilżające. Tabletki mogą
164 785 być powlekane według metod dobrze znanych w tej dziedzinie. Ciekłe preparaty doustne mogą być w postaci na przykład wodnych lub oleistych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów lub mogą być w postaci suchego produktu, który miesza się z wodą lub innym odpowiednim vehiculum przed użyciem. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać konwencjonalne dodatki takie, jak środki utrzymujące zawiesinę, środki emulgujące, nie-wodne vehiculum (które może obejmować oleje jadalne) lub środki konserwujące.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można również zestawiać do podawania pozajelitowego, na przykład przez iniekcję lub ciągłą infuzję i mogą występować w postaci dawek jednostkowych w ampułkach, uprzednio napełnionych strzykawkach, pojemnikach infuzyjnych o małej objętości lub pojemnikach wielodawkowych z dodatkiem środka konserwującego. Środki mogą mieć postać zawiesin, roztworów lub emulsji w nośniku olejowym lub wodnym i mogą zawierać środki zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik aktywny może być w postaci proszku otrzymanego przez aseptyczne wydzielenie sterylnej stałej substancji lub przez liofilizację z roztworu w celu zestawienia z odpowiednim nośnikiem, np. sterylną, pozbawioną czynników pyrogennych wodą, przed użyciem.
Dla podawania miejscowego do naskórka, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być zestawiane w postaci maści, kremów lub płynów do przemywania lub plastrów działających przez skórę. Maście i kremy mogą być na przykład eettawiane z posttawą wodną lub okjową z dodatkiem odpowiednich środków zagęszczających i/lub żelujących. Płyny do przemywania mogą być zestawiane z wodną lub olejową podstawą i będą zwykle zawierały jeden lub więcej środków emulgujących, stabilizujących, dyspergujących, utrzymujących zawiesinę, zagęszczających lub barwiących.
Preparaty odpowiednie do miejscowego stosowania w ustach obejmują pastylki romboidalne zawierające składnik aktywny w aromatyzowanej podstawie, zwykle w sacharozie, żywicy senegalskiej lub tragakantowej; pastylki zawierające składnik aktywny w obojętnej podstawie takiej, jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska; płyny do płukania ust zawierające składnik aktywny w odpowiednim ciekłym nośniku.
Preparaty farmaceutyczne odpowiednie do podawania doodbytniczego, w których nośnik jest stały, najkorzystniej są w dawce jednostkowej w postaci czopków. Odpowiednie nośniki obejmują masło kakaowe i inne substancje zwykle stosowane w takich preparatach, a czopki mogą być dogodnie formowane przez zmieszanie związku aktywnego ze zmiękczonym lub stopionym nośnikiem lub nośnikami, następnie ochłodzenie i kształtowanie w formie.
Preparaty odpowiednie do stosowania dopochwowego mogą być w postaci krążków, tamponów, kremów, żeli, past, pianek lub sprayów zawierających poza składnikiem aktywnym takie nośniki, jakie w tej dziedzinie uważane są za odpowiednie.
Dla stosowania do nosa, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być stosowane jako ciecze do wtryskiwania lub proszki do dyspergowania lub w postaci kropli.
Krople mogą być zestawiane z wodną lub nie-wodną podstawą zawierającą również jeden lub więcej środków dysper^jących, środków solubilizujących lub środków utrzymujących zawiesinę. Ciekłe środki do wtryskiwania są dogodnie dostarczane w opakowaniach cieśnieniowych.
Do stosowania przez inhalacje, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są dostarczone z aparatów do wdmuchiwania proszku, rozpylaczy lub opakowań ciśnieniowych lub innych dogodnych środków dostarczających aerozol przez wtryskiwanie. Opakowania ciśnieniowe mogą zawierać odpowiedni propelent taki jak aichloroaifluorometan, trichlorofluorometan, dichlorotetrafluoroetan, dwutlenek węgla lub inny odpowiedni gaz. W przypadku ciśnieniowego aerozolu, dawka jednostkowa może być ustalana za pomocą zaworu dostarczającego zmierzoną ilość substancji.
Alternatywnie do stosowania przez inhalacje lub wdmuchiwanie, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą mieć postać suchego proszku, na przykład mieszanki sproszkowane związku aktywnego i odpowiedniej sproszkowanej podstawy takiej jak laktoza lub skrobia. Kompozycje proszkowe mogą być w postaci dawki jednostkowej umieszczonej na przykład w kapsułkach lub nabojach lub na przykład żelatynowych lub konturowych opakowaniach, z których proszek może być podawany za pomocą inhalatora lub aparatu do wdmuchiwania.
164 785 9
Jeżeli jest to pożądane, opisane powyżej preparaty mogą być stosowane do modyfikowanych środków wykazujących przedłużone uwalnianie składnika aktywnego.
Środki farmaceutyczne zawierające związek wytworzony sposobem według wynalazku mogą również zawierać inne składniki aktywne takie, jak środki przeciwbakteryjne lub środki konserujące.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być również stosowane w kombinacji z innymi środkami terapeutycznymi, na przykład innymi środkami przeciwzakaźnymi. W szczególności związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być stosowane razem ze znanymi środkami przeciwwirusowymi.
Wspomniane powyżej kombinacje mogą być dogodnie stosowane w postaci preparatów farmaceutycznych razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Odpowiednie środki terapeutyczne nadające się do stosowania w takich kombinacjach obejmują acykliczne nukleozydy takie, jak acyklowir, gancyklowir, interferony takie, jak alfa-, beta- i gamma-interferon; inhibitory glukoronowania takie, jak probenicyd; inhibitory transportu nukleozydów takie, jak dipirydamol; analogi nukleozydowe takie, jak 3'-azydo-2',3'-dideoksytymidyna, 2',3'-dideoksycytydyna, 2',3'-dideoksyadenozyna, 2',3'-dideoksyinozyna, 2',3'-dideoksytymidyna, 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidyna i 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrocytydyna i rybawiryna; immunomodulatory takie, jak interleukina II (IL2) i czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF), erytropoetyna, ampligen, tymodulina, tymopentyna, foskamet, inhibitory glikozylacji takie, jak 2-deoksy- D-glukoza, kastanospermina, Meoksynojirymycyna i inhibitory wiązania HIV z receptorami CD4 takimi, jak rozpuszczalne CD4, fragmenty CD4 i cząsteczki hybrydy CD4.
Pojedyncze składniki takich kombinacji mogą być podawane albo kolejno lub jednocześnie w oddzielnych lub połączonych preparatach farmaceutycznych.
Gdy związek o wzorze 8 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna są stosowane w kombinacji z drugim środkiem terapeutycznie czynnym wobec tego samego wirusa, dawka każdego związku może być taka sama lub inna niż dawka stosowana, gdy związek jest używany sam. Odpowiednie dawki będą łatwo ustalone przez fachowców.
Sposobem według wynalazku związki o wzorze 8 i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne wytwarza się przez reakcję 1,3-oksatiolanu o wzorze 32, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę ochronną grupy hydroksylowej wybraną spośród grup alkilowych, aralkilowych, heterocyklicznych acylowych i sililowych, a L oznacza atom lub grupę wypieraną wybraną spośród grup alkoksykarbonylowych, atomów chlorowców i grup -OR, w których R oznacza podstawioną lub niepodstawioną, nasyconą lub nienasyconą grupę alkilową lub podstawioną lub niepodstawioną alifatyczną lub aromatyczną grupę acylową, a Z ma wyżej określone znaczenie z zasadą o wzorze R2-H, w którym R2 ma wyżej określone znaczenie. Odpowiednie grupy L obejmują grupy alkoksykarbonylowe takie, jak etoksykarbonylowa lub atomy chlorowca, na przykład jodu, bromu lub chloru lub grupę -OR, w której R ma wyżej określone znaczenie np. oznacza alifatyczną grupę acylową o 1-6 atomach węgla taką, jak grupa acetylowa i aromatyczną grupę acylową taką, jak grupa benzoilowa.
Związek o wzorze 32 dogodnie poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą purynową lub pirymidynową R2-H (uprzednio sililowaną czynnikiem sililującym, takim jak heksametylodisilazan), w kompatybilnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, z zastosowaniem kwasu Lewisa (takiego jak tetrachlorek tytanu lub chlorek cynowy) albo triiluorometanosulfonianu trimetylosililowego.
1,3-oksatiolany o wzorze 32 można wytwarzać na przykład przez reakcję aldehydu o wzorze CaHsCOOCH2CHO2 z merkaptoacetalem o wzorze HSCH2CH(OC2He)2 w kompatybilnym rozpuszczalniku organicznym takim, jak toluen, w obecności katalizatora kwasowego takiego, jak kwas p-toluenosulfonowy lub kwas Lewisa, np. chlorek cynku.
Merkaptoacetale o wzorze HSCH 2CH(OC 2H 5)2 można wytwarzać znanymi w technice metodami, na przykład, jak w publikacji G. Heese i I. Jorder, „Mercaptoacetaldehyde and dioxy-1,3dithiabe“, Chem. Ber., 85, str. 924-932 (1952).
Aldehydy o wzorze CaH 5COOCH 2CHO można wytwarzać metodami znanymi w technice, na przykład E. G. Halloquist i H. Hibbert, „Studies on reactions relating to carbohydrates and
164 785 polysaccharides“. Part XLIV: Synthesis of iscmeric bicyclic acetal ethers“, Can. J. Research, 8, str. 129-136(1933-.
Jeden związek o wzorze 8 można przekształcić w inny związek o wzorze 8 przez interkonwersję reszt zasad.
Taką konwersję można przeprowadzać albo przez proste chemiczne przekształcenie, np. konwersję zasady uracylowej do cytozyny lub przez konwersję enzymatyczną z zastosowaniem na przykład transferazy deoksyrybozylowej. Takie metody i warunki konwersji zasad są dobrze znane w chemii nukleozydów.
Wiele opisanych powyżej reakcji jest szeroko opisanych w kontekście syntezy nukleozydu puryny, na przykład w „Nucleoside Analogues - Chemistry, Biology and Medical Applications11, R. T. Walker i in., Eds, Plenum Press, Nowy Jork (1979-, str. 193-233.
Jest zrozumiałe, że powyższe reakcje mogą wymagać stosowania lub dogodnie mogą być stosowane do materiałów wyjściowych mających zabezpieczone grupy funkcyjne i usunięcie tych grup zabezpieczających może być również wymagane w etapie pośrednim lub końcowym w celu otrzymania żądanego związku. Wprowadzenie i usuwanie grup zabezpieczających grupy funkcyjne można przeprowadzić stosując konwencjonalne środki. Na przykład grupy aminowe mogą być zabezpieczane przez grupy wybrane spośród grup aralkilowych, np. benzylowych, acylowych lub arylowych, np. 2,4-dinitrofenylowych.
Następnie usuwanie grup zabezpieczających można przeprowadzić w razie potrzeby przez hydrolizę lub hydrogenolizę przy użyciu standardowych warunków. Grupy hydroksylowe mogą być zabezpieczane z zastosowaniem konwencjonalnych grup zabezpieczających dla grup hydroksylowych, na przykład jak opisane w „Protective Groups in Organie Chemistry“, wyd. J. F. W. McOmie (Plenum Press, 1973- lub „Protective Groups in Organie Synthesis“, Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981). Przykłady odpowiednich grup zabezpieczających grupy hydroksylowe obejmują grupy wybrane spośród grup alkilowych, np. metylowych, t-butylowych lub metoksymetylowych, grup aralkilowych, np. benzylowych, difenylometylowych lub trifenylometylowych, grup heterocyklicznych takich, jak tetrahydropiranylowa, grup acylowych, np. acetylowych lub benzoilowych i grup sililowych takich, jak trialkilosililowa, np. t-butylodimetylosililowa. Grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe można usuwać w konwencjonalny sposób. I tak na przykład grupy alkilowe, sililowe, acylowe i heterocykliczne mogą być usuwane przez solwolizę, np. przez hydrolizę w warunkach kwasowych lub zasadowych. Grupy aralkilowe takie, jak trifenylometylowa można podobnie usuwać przez solwolizę, np. przez hydrolizę w warunkach kwasowych. Grupy aralkilowe takie, jak grupa benzylowa mogą być rozszczepiane na przykład przez traktowanie BFa/eteratem i bezwodnikiem octowym, a następnie usuwanie grup octanowych tak utworzonych w odpowiednim etapie syntezy. Grupy sililowe można również dogodnie usuwać stosując źródło jonów fluorkowych takie, jak fluorek tetra-n-butyloamoniowy.
W powyższych procesach związki o wzorze 8 są zwykle wytwarzane w postaci mieszaniny izomerów cis i trans. Te izomery mogą być rozdzielane, na przykład przez acetylowanie, na przykład bezwodnikiem kwasu octowego, a następnie rozdzielane środkami fizycznymi, np. przez chromatografię na żelu krzemionkowym i deacetylowanie, np. metanolowym roztworem amoniaku lub przez krystalizację frakcyjną.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można wytwarzać jak opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4383 114. I tak na przykład, gdy jest pożądane wytwarzanie soli addycyjnej z kwasem związku o wzorze 8, produkt otrzymany w opisanych powyżej procesach można przekształcić w sól traktowanie uzyskanej wolnej zasady odpowiednim kwasem w konwencjonalny sposób. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem można wytwarzać przez reakcję wolnej zasady z odpowiednim kwasem, ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika takiego, jak ester, np. octan etylu lub alkohol, np. metanol, etanol lub izopropanol. Sole zasad nieorganicznych można wytwarzać przez reakcję wolnej zasady z odpowiednią zasadą taką, jak alkoholan, np. metanolan sodu, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika takiego, jak alkohol, np. metanol. Farmaceutycznie dopuszczalne sole można również wytwarzać z innymi solami dopuszczalnymi farmaceutycznie związków o wzorze 8, przy użyciu konwencjonalnych metod.
164 785
Związek o wzorze 8 można przekształcać w farmaceutycznie dopuszczalny fosforan lub inny ester przez reakcję ze środkiem fosforylującym takim, jak PCl3 lub odpowiednim środkiem estryfikującym takim, jak halogenek lub bezwodnik kwasowy. Ester lub sól związku o wzorze 8 można przekształcać do związku macierzystego, na przykład przez hydrolizę.
Gdy związek o wzorze 8 jest pożądany jako pojedynczy izomer, może być otrzymany albo przez rozkład końcowego produktu, albo przez stereospecyficzną syntezę z izomerycznie czystego związku wyjściowego lub dogodnego związku pośredniego.
Rozkład końcowego produktu lub związku pośredniego lub związku wyjściowego można tym samym przeprowadzić w dowolny odpowiedni sposób znany w technice, patrz na przykład Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) i Tables of Resolving Agents, S. H. Wilen.
Działanie przeciwwirusowe.
Test in vitro przeprowadzono na różnych związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku, w celu oznaczenia ich własności hamujących. Wyniki są pokazane w tabelach 1 i 2. Podane stężenia są w pg/ml w medium inkubacyjnym, które wywierają wpływ na podatność ciągłej linii komórek T hodowanej w Lady Davis Institute for Medical Research (Montreal) przez de Marka A. Wainberga, na infekcję wirusem HIV-1, przy zastosowaniu zapisu podobnego do H. Mitsuya i S. Broder, „Inhibition of the vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'-dideoksy-nucleosides“, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, str. 1911-15 (1986). Zabezpieczenie linii komórkowej przed infekcją rejestrowano przez zastosowanie monoklonalnych przeciwciał dla białek wirusowych w sposób standardowy (Tabela 1). We wszystkich eksperymentach, porównanie przeprowadzono z lekiem AZT jako związkiem kontrolnym. W celu potwierdzenia wyników, działanie leku rejestrowano przez pomiar aktywności odwrotnej transkryptazy (RT) w linii U-937 ludzkich komórek monocytów, jak oznaczono w zwykły sposób z trytowanym trifosforanem tymidyny (TTP) (Tabela 2). Na koniec działanie leku na żywotność komórki, zmierzone przez dobrze znane działanie cytologiczne HIV-1 na linię komórki MT-4 oceniono w przyjęty sposób (Tabela 1).
Toksyczność.
W powyższych testach nie obserwowano efektów toksycznych.
Tabela 1
Hamowanie produktu HIV-1 przez związki o wzorze 8 w komórkach MT-4 a/ Żywotne komórki liczy się po 6 dniach hodowli z zastosowaniem 2pg/ml związku
Związek Żywotność komórek %
bez leku 6,47
AZT 88,8
wzór 40 (cis) 87,4
wzór 40 (trans) 24
izomer b o wzorze 41 (cis) 14
wzór 46 (cis) U
wzór 44 (cis) 18
wzór 45 (cis) 14
b/ fluorescencja P-24 c/ Próba odwrotnej transkryptazy
Czas hodowli % komórek lmmunofluorescencyjnych
dni bez leku 2 pg/ml AZT 2pg/ml związek o wzorze 40
3 5,9 1,0 1,0
6 99 1,0 7,6
tryptazy
Czas hodowli Aktywność RT (CPMX KWml)
dni bez leku 2 p/ml AZT 2 pg/ml związek o wzorze 40
36,43
339,0
1,564
1,748
2,381
2,301
164 785
Tabela 2
Hamowanie produkcji HIV-1 przez związki o wzorze 8 w komórkach H-9 Próba odwrotnej transkryptazy
Czas hodowli Aktywność RT (CPM X 1(0W/ml)
dni bez leku 2 Iig/ml AZT 2 pg/ml związek o wzorze 40
5 9,117 3,346 3,077
8 438,5 3,414 5,853
11 2550 2,918 3,560
14 2002 8,320 2,872
17 584,5 2,887 2,399
21 365,2 3,111 2,907
25 436,4 15,88 4,020
29 92,38 32,08 3,756
33 111,1 612,2 3,803
37 32,28 878,2 4,193
41 384,4 994,0 4,515
45 33,64 32,91 3,441
Wynalazek będzie dalej opisany w następujących przykładach wykonania, które nie ograniczają jego zakresu. Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza.
Przykład I. Dietyloacetal 2-tiobenzoiloacetaldehydu o wzorze CeH5COS-CH2CH(OC 2Hs)2.
Do roztworu 11,5 g (0,11 mola) t-butanolanu potasu w 100 ml DMF dodano 17 g (0,11 mola) kwasu tiobenzoesowego i roztwór częściowo odparowano pod próżnią, dodano benzen w dwóch kolejnych porcjach (2 X 30 ml) i odparowano za każdym razem. Do pozostałego roztworu DMF dodano 20,3 g (0,1 mola) dietyloacetalu bromoacetaldehydu i mieszaninę mieszano w temperaturze 120° przez 15 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę wylano do 500 ml wody, produkt ekstrahowano eterem (3 X 200 ml), ekstrakt przemyto wodnym roztworem NaHC O3, następnie wodą, po czym wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość destylowano pod próżnią otrzymując 17,2 g czystego związku tytułowego o temperaturze wrzenia 131-133°/0,1 · 10-1 kPa. Związek charakteryzowano za pomocą widma 1HNMR 6 (ppm, CDCI3): 7,97 (d, 2H, aromatyczny), 7,47 (m, 3H, aromatyczny), 4,59 (t, 1H, -CH(OC2Hs)2), 3,66 (m, 4H, 2XOCH 2CH3), 3,30 (d, 2H, SCH2-), 1,23 (t, 6H, 2 X OCH2CH3).
Przykład I I. Dietyloacetal merkaptoacetaldehydu o wzorze HSCH2CH(OC2H5)2.
17,2 g Pochodnej tiobenzoilowej o wzorze CeHsCOS-CH2CH(OC2Hs)2 rozpuszczono w 100 ml THF, a następnie dodano 6 g NaOH w 20 ml wody. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 15 godzin, następnie ochłodzono i rozcieńczono 200 ml wody, a produkt ekstrahowano eterem (3 X 200 ml). Ekstrakt wysuszono, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość destylowano pod próżnią otrzymując 7,1 g czystego związku tytułowego o temperaturze wrzenia 60-62° / 2,4 kPa. Związek charakteryzowano za pomocą widma1HNMR δ (ppm, CDCb): 4,51 (t, 1H, CH(OC2Hs)2), 3,51 (m, 4H, 2 X OCH2CH3), 2,65 (dd, 2H, HS-CH2), 1,54 (t, 1H, HS-), 1,23 (t, 6H, 2 X OCH2CH 3).
Przykład III. Benzoiloksyacetaldehyd o wzorze CeH 5COOCH2CHO.
Znany związek pośredni otrzymano w nieopisany uprzednio sposób ze znanego 1-benzoiloglicerolu. 50 g tego ostatniego w mieszaninie z 500 ml CH 2Ck i 25 ml wody traktowano porcjami 80 g NaJC>4 energicznie mieszając w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu dodawania, mieszanie kontynuowano przez 2 godziny, po czym dodano 100 g MgSO4 i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Mieszaninę przesączono, przesącz odparowano pod próżnią i pozostałość destylowano pod próżnią otrzymując 26 g czystego związku tytułowego o temperaturze wrzenia 92-94° (0,33 · 10 1 kPa).
1HNMR (200 MHz, CDCl3, TMS jako wzorzec wewnętrzny) δ (ppm): 9,71 (s, 1H, -CHO), 8,11 (d, 2H, aromatyczny), 7,60 (m, 1H, aromatyczny), 7,46 (m, 2H, aromatyczny), 4,88 (s, 2H, -CH 2CHO).
164 785
Przykład IV. 2-Benzoiloksymetylo-5-etoksy-1,3-oksatiolan o wzorze 37.
g Acetalu merkaptoacetaldehydu o wzorze HSCH2CH(OC2H 5)2 mieszano w 100 ml toluenu z 7 g benzoiloksyacetaldehydu o wzorze C6H5COOCH2CHO, dodano kilka kryształów kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę umieszczono w łaźni olejowej w temperaturze 120°C w atmosferze azotu. Utworzony etanol oddestylowano, mieszaninę utrzymywano w temperaturze 120°C przez dalsze 30 minut, następnie ochłodzono i przemyto wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono i odparowano pod próżnią. Pozostałość destylowano pod próżnią otrzymując 9,8 g czystego związku tytułowego w postaci mieszaniny izomerów cis i trans o temperaturze wrzenia 140-143° (0,13 · 101 kPa, R1 0,51 / heksan-EtOAc-, 6 (ppm, CDCI3): 8,05 (m, 2H, aromatyczny-, 7,57 (m, 1H, aromatyczny-, 7,43 (m, 2H, aromatyczny-, 5,55 (m, 2H, C5-H, C2-H), 4,55 (m, 2H, C2C6HSCO2CH2), 3,80 (m, 1H, C5-CsH5CO2CH2), 3,76 (m, 1H, C5-o£hCH3), 3,17 (m, 2H, C4-H2),
1,21 (t, 3H, C5-OCH 2CH3). H
Przykład V. Cis- i trans-2-benzoiloksymetylo-5-cytozyno-1'-ylo/-1,3-oksatiolany o wzorze 38.
Mieszaninę 2,7 g cytozyny, 30 ml heksametylodisilazanu (HMDS) i 0,3 ml chlorku trimetylosililowego (TMSC1) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze suchego azotu, aż do uzyskania przezroczystego roztworu (3 godziny- i nadmiar reagentów odparowano pod próżnią. Pozostałe lotne substancje usunięto pod wysoką próżnią (15 minut-, stałą pozostałość umieszczono w 250 ml 1,2-dichloroetanu i 5g powyższego kluczowego związku pośredniego o wzorze 37 w 50 ml dichloroetanu dodano w atmosferze suchego argonu, za którym następuje 4,7 ml trimetylosililowego estru kwasu trifluorometanosulfonowego (TMSTf). Po trzech dniach ogrzewania we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu, mieszaninę ochłodzono i wylano do 300 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3. Warstwę organiczną zebrano, fazę wodną ekstrahowano CH 2Cl2(2 X 100 ml- i połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym stosując CH 2Cl2:CH3OH 9:1 jako eluent. Otrzymano 2,5 g czystej mieszaniny izomerów cis i trans związku o wzorze 38 w stosunku 1:1, co potwierdzono przez 1HNMR. Izomery rozdzielono w postaci pochodnych N-acetylowych w sposób opisany w następnym przykładzie.
Przykład VI. Izomery cis- i trans 2-benzoiloksymetylo-5-(N4'-acetylo-cytozyn-r-ylo}-1,3oksatiolanu o wzorze 39.
Mieszaninę związków o wzorze 38 (2,5 g- w 100 ml suchej pirydyny zawierającej 0,1 g dimetyloaminopirydyny (DMAP- traktowano bezwodnikiem octowym (7 ml- w temperaturze pokojowej i po 16 godzinach mieszaninę wylano do zimnej wody, a następnie ekstrahowano CH2O2 (3X 150 ml-. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i odparowano pod próżnią. Do pozostałości dodano toluen, następnie odparowano pod próżnią i pozostały olej oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym stosując EtOAc:CH3OH 99:1 jako eluent. Otrzymano 1,35 g czystego izomeru trans związku tytułowego jako szybko poruszającego się produktu i 1,20g czystego izomeru cis związku tytułowego jako powoli poruszającego się składnika. Związki scharakteryzowano za pomocą spektroskopii 1HNMR:
Izomer trans o wzorze 39: temperatura topnienia 158-160°, Rf 0,48, EtOAc:CH3OH 95:5, UV: (CH3OH- Lambda max: 297 nm δ (ppm, CDCb-: 9,00 (b, 1H, C4'-NH-Ac-, 8,06 (m, 2H, aromatyczny-, 7,74 (d, 1H, C6-H-, 7,56 (m, 1H, aromatyczny-, 7,47 (d, 1H, C5'-H-, 7,45 (m, 2H, aromatyczny-, 6,53 (dd, 1H, Cs-H-, 5,89 (dd, 1H, C2-H-, 4,46 (dd, 2H, C2CH2OCOC6H5-, 3,66 (dd, 1H, C4-H-, 3,32 (dd, 1H, C4-H-, 2,25 (s, 3H, NH-COCH3-.
Izomer cis o wzorze 39: temperatura topnienia 150-152°, Rf 0,40 EtOAc:MeOH 95:5, UV: (CH3OH- Lambda max: 297 nm δ (ppm, CDCh-: 9,03 (b, 1H, NH-Ac-, 8,21 (d, 1H, C6'-H-, 8,05 (m, 2H, aromatyczny-, 7,60 (m, 1H, aromatyczny-, 7,50 (m, 2H, aromatyczny-, 7,29 (d, 1H, C5'-H-, 6,34 (dd, 1H, C5'-H), 5,52 (dd, 1H, C2-H-, 4,80 (dd, 2H, C2-CH2OCOC6H5-, 3,66 (dd, 1H, C4-H-, 3,24 (dd, 1H, C4-H-, 2,23 (s, 3H, NH-COCHa-.
Przykład VII. Cis i trans-2-hydroksymetylo-5-(cytozyn-1'-ylo--1,3-oksatiolany o wzorze 40.
a/ Izomer trans o wzorze 40: 375 mg izomeru trans związku o wzorze 39 rozpuszczono w 100 ml metanolowego roztworu amoniaku w temperaturze 24° i po mieszaniu przez 16 godzin usunięto rozpuszczalnik pod próżnią i pozostałość krystalizowano z eteru. Po krystalizacji z układu etanol-eter otrzymano 174 mg czystego produktu o temperaturze topnienia >220° z rozkładem. Produkt charakteryzowano poprzez widmo 1H i 13CNMR.
164 785 1HNMR δ (ppm, DMSO-de): 7,57 (d, 1H, Ce'-H), 7,18 (d, 2H, C/-NH), 6,30 (dd, 1H, C5'-H), 5,68 (d, 1H, C5'-H), (t, 1H, C2-H), 5,18 (t, 1H, C2-CH 2OH), 3,45 (m, 3H, C2-CH2OH + C4H), 3,06 (dd, 1H, C4-H). UV: (CH 3OH) Lambda max: 270 nm.
13CNMR (DMSO-de, Varian XL-300), δ w ppm: C2'154,71, C4'165,70, C5'93,47, Ce 140,95, C5 87,77, C4 36,14, C 2 86,80, CH2OH 64,71.
b/ Izomer cis o wzorze 40: traktowanie 375 mg izomeru cis związku o wzorze 39 w taki sam sposób, jak poprzednio doprowadziło do otrzymania 165 mg czystego produktu po krystalizacji z układu etanol-eter o temperaturze topnienia 171-173°C. Związek scharakteryzowano poprzez widmo 1H i ^CNMR.
1HNMR δ (ppm, DMSO-de): 7,80 (d, 1H, CV-H), 7,20 (d, 2H, C/-NH), 6,18 (t, 1H, C5-H), 5,70 (d, 1H, C5'-H), 5,14 (t, 1H, C2-CH2OH), 3,71 (m, 2H, C2-CH2OH), 3,40 (dd, 1H, C4-H), 2,99 (dd, 1H, C4-H). uV: (CH 3OH) Lambda max: 270 nm.
13CNMR (DMSO-de): δ wppm: C2'154,63, C4'165,59, C5'93,86, Ce 140,91, C5 86,47, C4 36,22, C2 85,75, CH2OH 62,79.
Przykład VIII. Cis-2-hzdrokszmetzlo-5-(cytozyn-Γ-ylo)-3-okso-1,3-oksatiolan o wzorze 41.
100 mg Izomeru cis związku o wzorze 40 w 30 ml oziębionego lodem metanolu traktowano 93 mg kwasu m-chlorobenzoesowego i po mieszaniu przez 15 minut oddzielono białą stałą substancję, którą zebrano i przemyto 10 ml metanolu. Otrzymano 45 mg czystego izomeru a sulfotlenku. Metanolowy przesącz odparowano pod próżnią i stałą pozostałość przemyto 15 ml etanoloeteru (1:1), a następnie 30 ml eteru i otrzymano 50 mg czystego izomeru b sulfotlenku. Izomery scharakteryzowano poprzez widmo 1HNMR.
Izomer a o wzorze 41: temperatura topnienia >270°C (z rozkładem), Rf: 0,30 (CH 3Cl-MeOH 3:1). UV: (CH 3OH) Lambda max 270 nm.
δ (ppm, DMSO-d6): 7,68 (d, 1H, Ca'-H), 7,36 (s, 2H, C4-NH2), 6,69 (dd, 1H, C5-H), 5,76 (d, 1H, C5'-H), 5,47 (t, 1H, C2-CH2OH), 4,63 (dd, 1H, C2-H), 3,88 (m, 1H, G2CH-OH), 3,72 (m, 1H,
C2-C-OH), 3,36 (dd, 1H, C4-H), 3,05 (dd, 1H, C4-H).
H
Izomer b o wzorze 41: temperatura topnienia >220° (z rozkładem), Rf: 0,32 CH 2O2: MeOH 3:1 δ (ppm, DMSO-de): 7,76 (d, 1H, C6'-H), 7,28 (d, 2H, C4'-NH2), 6,66 (dd, 1H, C5-H), 5,77 (d, 1H, C5'-H), 5,45 (t, 1H, C2-CH 2OH), 4,64 (t, 1H, C2-H), 3,77 (t, 2H, C2-CH 2OH), 3,65 (dd, 1H, C4-H), 3,17 (dd, 1H, C4-H).
Przykład IX. Cis-2-hydrokszmetzlo-5-(N-dίmetyloamino-metzleno-cZozyn-Γ-zlo)-1,3oksatiolan o wzorze 42.
Związek tytułowy wytwarza się według schematu 1.
300 mg Cis-2-hydrokezmetylo-5-(cytoryn-Γ-zlo)-1,3-oksatiolanu zawieszono w 10 ml dimetzloacetalu N-dimetyloformamidu (DME-dimetyloacetal). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc (18 godzin). Lotne substancje usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z układu etanol-eter. Otrzymano 345 mg (93%) czystego produktu o tempertaurze topnienia 162-164°: Rf: 0,56 w CH2O2: MeOH 4:1. UV: Lambda max: 325 nm.
’HNMR δ (ppm w DMSO-de): 8,64 (s, 1H, N = CH-N), 8,04 (d, 1H, C6'-H, J = 7,2 Hz), 6,22 (t, 1H, C5-H, J = 4,9 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,37 (t, 1H, -OH, J = 5,8 Hz, D2O wymiana), 5,22 (t, 1H, C2-H, J = 4,4 Hz), 3,77 (t, 2H, C2-CH 2OH, J = 4,9 Hz), 3,50 (dd, 1H, C4 -H, J = 4,9 i 9,9 Hz), 3,17 (s, 3H, -CH3), 3,12 (dd, 1H, C4-H, J = 4,2 i 11,9 Hz), 3,04 (s, 3H, -CH3).
Przykład X. Bis-cis-2-sukcynyloksymetylo-5-(ccyozyn-r-ylo)-1,3-oksatioIan o wzorze 43.
Związek tytułowy wytwarza się według schematu 2.
284 mg Cis-2-hydrokszmetylo-5-(N,N-aimetyloamino-mrtyleno-cztozzn-1 '-ylo)-1,3-oksatiolanu rozpuszczono w 10 ml suchej pirydyny i chłodzono w temperaturze 0° w łaźni lodowej. Dodano δ0μ\ chlorku sukcynylu za pomocą strzykawki. Mieszaninę mieszano przez noc (18 godzin) i wylano do 50 ml nasyconego wodnego roztworu NaHC 03. Mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (3X50 ml). Połączony roztwór metylenowy przemyto wodą (2X50 ml) i wysuszono nad MgSO4. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą pianę rozpuszczono w 10 ml CH2Cl2 zawierającego 5 ml metanolu. Dodano 2 ml 80% wodnego roztworu kwasu octowego i mieszaninę mieszano w temperaturze
164 785 pokojowej przez noc. Mieszaninę odparowano do sucha. Stałą pozostałość oczyszczano na żelu krzemionkowym stosując CH 2O2: MeOH 4:1 jako eluent. Otrzymano 145 mg (54%) czystego produktu o temperaturze topnienia >230° z rozkładem, R1: 0,23 (w CH2O2: MeOH 4:1). UV: (MeOH) Lambda max: 271 nm.
1HNMR 6 (ppm w DMSO-de): 7,69 (d, 2H, 2XCe'-H, J = 7,6Hz), 7,28 (d, 4H, 2XNH2, J = 24,9 D2O wymiana), 6,24 (t, 2H, 2 X C5-H, J = 5,6 Hz), 5,76 (d, 2H, 2 X C5-H, J = 7,4 Hz), 5,35 (t, 2H, 2XC2-H, J = 4,5 Hz), 4,37 (d, 4H, 2XC2-CH2O-), 3,42 (dd, 2H, 2XC4-H, J = 5,5 i 10,9 Hz), 3,10 (dd, 2H, 2XC4-H, J = 5,6 i 11,7 Hz), 2,60 (s, 4H, 2 X-CH2-C-O).
Przykład XI. Cis- i trans-2-benzoiloksymetylo-5-(6'-chloropuryn-N-9'-yIo)- 1,3-oksatiolany.
Związki tytułowe wytwarza się według schematu 3.
1,7 g 6-Chloropuryny ogryewrno we wweniu pod cHodnicą zwrotną ot 5ą ml HMDS (heSsametylodisilazanu) zawierającego 50 mg siarczanu amonu (NH 4)2SO4, aż roztwór' stał się przezroczysty (godzina). Nadmiar HMDS usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Olejową pozostałość wysuszono w wysokiej próżni przez godzinę, następnie rotnusnczooo w 100 ml suchego 1 ^-dichloroetanu.
2,7g 2-Benzoiloksymetylo-5-etoksy-1,3-oksatiolanu o wzorze 37 suszono w 500ml kolbie okrąhłodρonpj przez odparowanie dwa razy w 50 ml benzenu i rozpuszczono w 200 ml suchego 1,2-dichloroetanu.
Następnie roztwór sililowanej e-chloropuryny przeniesiono do roztworu 1,3-oksatiolanu przez rurkę w atmosferze argonu. Do kolby reakcyjnej dodano 11 ml 1M trifluurometanosulfonianu trimptylosililowpgo. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę wylano do 300 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu podczas mieszania. Warstwę organiczną zebrano i fazę wodną ekstrahowano CH 2Cfe (2 X 100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano i rozdzielono na żelu krzemionkowym stosując układ heksan-octan etylu 7:3 jako eluent. Otrzymano 1,05 g (28%) mniej polarnego produktu, który był identyczny z izomerem alfa lub trans w postaci pianki i 710 mg mniej polarnego produktu stanowiącego izomer beta- lub cis-. Całkowita wydajność wynosiła 46,1 %, stosunek izomeru cis: trans wynosił 1:1,4. Trans-izomer (cr-izomer): Rf 0,43 w układzie heksan: EtOAc 1:1. UV: (MeOH) Lambda max: 264,7 nm.
1HNMR (CDCl3): 8,76 (s, 1H, C8'-H), 8,48 (s, 1H, C2'-H), 8,06 (m, 2H, aromatyczny), 7,56 (m, 1H, aromatyczny), 7,45 (m, 2H, aromatyczny), 6,90 (dd, 1H, C5-H, H = 5,0 Hz), 5,78 (dd, 1H, C2-H, J = 6,0 Hz), 4,56 (m, 2H, C2-CH2OCOC6H5), 3,74 (m, 2H, C4-H). Cis-izomer e-izomer): Rf: 0,35 w układzie heksan: EtOAc 1:1. UV: (MeOH) Lambda max: 264,7 nm.
1HNMR (CDCl3): 8,72 (s, 1H,Ce'-H),8,51 (s, 1H,C2'-H), 8,00 (m,2H, aromatyczny), 7,56 (m, 1H, aromatyczny), 7,44 (m, 2H, aromatyczny), 6,61 (t, 1H, C5-H, J = 4,7 Hz), 5,62 (t, 1H, C2-H, J = 4,9 Hz), 4,69 (m, 2H, Ca-C^OCOCeHg), 3,66 (m, 2H, C4-H).
Przykład XII. Cis-2-hydroksymetylo-5-(6'-hydroksypuryo-N-9'-ylo)-1 ^-oksatiolan (nochodoa inozyny) o wzorze 44.
533 mg Cis-2-benzoiloksymetylo-5-(ć^-ch-oropuryn-N-9'-ylo)-1,3-oksatiolanu rozpuszczono w 25 ml metanolu. Do roztworu dodano 5 g wodorotlenku sodu i 3 ml wody. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin i ochłodzono do temperatury pokojowej. Następnie roztwór rozcieńczono 100 ml wody, zobojętniono żywicą pirydyoiową i przesączono. Żywiczną pozostałość przemyto 100 ml metanolu. Połączony przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na żelu krzemionkowym stosując CH 2Cfe: MeOH 4:1 jako eluent. Otrzymano 183 mg (51% wydajności) czystego produktu, który zidentyfikowaou jako nochudną inozyny o temperaturze topnienia 208-210°. Rf: 0,27 w układzie EtOAc: MeOH 4:1. UV: (MeOH) Lambda max: 246 nm.
1HNMR δ (ppm w DMSO-de): 12,42 (s, 1H, -NH, D2O wymiana), 8,36 (s, 1H, Ca'-H), 8,07 (s, 1H, C2'-H), 6,37 (t, 1H, C5-H, J = 5,1 Hz). 5,29 (t, 1H, -OH, J = 6,0 Hz, D2O wymiana), 5,2-4 (t, 1H, C2-H, J = 4,9 Hz), 3,63 (m, 4H, 2H z C4-H i 2H z CH 2-OH).
Przykład XIII. Cis- i traos-2-benzoiloksymetylo-5-(uracyl-N-Γ-ilo)-1,3-uksatiolany.
Tytułowe związki otrzymuje się według schematu 4.
164 785
760 mg uracylu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 30 ml HMDS w obecności 50 mg siarczanu amonu, aż roztwór stał się przezroczysty. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość suszono pod wysoką próżnią przez godzinę i rozpuszczono w 100 ml suchego 1,2-dichloroetanu.
1,5 g 2-Benzoiloksymetylo-5-etoksy-1,3-oksatiolanu wysuszono przez odparowanie dwa razy z 50 ml benzenu w 500 ml kolbie okrągłodennej i rozpuszczono w 150 ml suchego 1,2-dichloroetanu.
Roztwór sililowanego uracylu przeniesiono do roztworu oksatiolanu przez rurkę w atmosferze argonu i dodano 1,5 ml triiluorometanosulfonianu trimetylosililowego w 20 ml 1,2-dichloroetanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 48 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 300 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCCh. Warstwę organiczną zebrano. Fazę wodną ekstrahowano dwa razy CH 2O2 (2X 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2X200 ml), raz roztworem NaCl (1X 150 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod próżnią i pozostałość oczyszczano na żelu krzemionkowym z zastosowaniem układu heksan: EtOAc 1:1 jako eluenta. Otrzymano 594 mg (32%) czystego produktu.
Produkt był pokazany jako tylko jedna plamka w TLC. Jednakże widmo 1HNMR wykazało obecność dwóch izomerów cislrans w stosunku 1:1,2, które nie były rozdzielone w tym etapie. Rf: 0,35 w układzie heksan:EtOAc 3:7. UV: (MeOH) Lambda max: 261 nm.
1HNMR 6 (ppm w CDCI3): 8,88 (szerokie s, 1H, W-H), 8,05 (m, 2H, aromatyczny), 7,71 (d, 1H, Ce'-H-cis, J = 8,2 Hz), 7,57 (m, 1H, aromatyczny), 7,45 (m, 3H, aromatyczny i N3-H), 6,55 (dd, 1H, C5-H trans, J = 2,4i 5,4Hz), 6,35(dd, 1H, Cs-Hcis, J = 4,1i5,6Hz), 5,79(t, 1H, C2-H trans, J = 5,4 Hz), 5,73 (d, 1H, Ca^H, J = 8,2 Hz), 5,57 (d, 1H, C5'-H, J = 8,2 Hz), 5,46 (t, 1H, C2-H cis, J = 3,9 Hz), 4,73 (d, 2H, -CH2O-COC6H5), 4,45 (t, 2H, -CH2OCOC6H5), 3,57 (m, 1H, C4-H), 3,17 (m, 1H, C4-H).
Przykład XIV. Cis-2-hydroksymetylo-5-(uracyl-N-1'-ylo)-1,3-oksatiolan o wzorze 45.
300mg Mieszaniny cis- i trans-2-benzoiloksymetylo-5-(uracyl-N-1'-ilo)-1,3-oksatiolanów rozpuszczono w 75 ml metanolowego roztworu amoniaku. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano i dwa izomery rozdzielono na żelu krzemionkowym stosując układ EtOAc:MeOH 98:2 jako eluent.
Frakcję szczytową produktu wydzielono jako stały produkt i zidentyfikowano jako izomer cis. Cis-izomer: temperatura topnienia 162-164°, Rf = 0,57 w EtOAc: MeOH 95:5. UV: (MeOH) Lambda max: 261,4 nm.
1HNMR 6 (ppm w DMSO-de): 11,36 (s, 1H, N3-H), 7,88 (d, 1H, Ce'-H, J = 8,1 Hz), 6,18 (t, 1H, C5'-H, J = 4,8 Hz), 5,62 (d, 1H, C5'-H, J = 8,1 Hz), 5,33 (t, 1H, C2-H, J = 5,7 Hz), 5,17 (t, 1H, -OH, D2O wymiana), 3,72 (t, 2H, C2-CH 2OH, J = 4,6 Hz), 3,41 (dd, 1H, C4-H, J = 5,7 i 12 Hz), 3,20 (dd, 1H, C4-H, J = 4,6 i 9,9 Hz).
Przykład XXV. Cis- i trans-2-benzoiloksymetylo-5-(tymin-N-r-ylo)-1,3-oksatiolany.
Tytułowe związki wytwarza się według schematu 5.
1,7 g Tym iny ogrzewano we wrzeniu pod cldo dnicą zwrotną w 50 ml HMDS zawierająeego 50 mg siarczanu amonu, aż roztwór stał się przezroczysty. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość suszono pod wysoką próżnią przez godzinę i rozpuszczono w 150 ml 1 ^-dichloroetanu.
g 2-Benzoiloksymptylo-5-etoksy-1,3-oksatiolanu wysuszono przez odparowanie dwa razy z 75 ml benzenu i rozpuszczono w 150 ml suchego ^-dichloroetanu.
Roztwór sililowanej tyminy przeniesiono do oksatiolanu przez rurkę w atmosferze argonu. Do mieszaniny reakcyjnej wprowadzono 3,3 ml trifluoromptanosulfozianu trimetylosililowego w 30 ml suchego ,1,2-dichloroetanu, poprzez rurkę w atmosferze argonu. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 36 godzin, ochłodzono do temperatury/pokojowej i wylano do 300 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3. Warstwę organiczną zebrano i fazę wodną ekstrahowano dwa razy chlorkiem metylenu (2 X 100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto dwa razy wodą (2 X 200 ml), raz roztworem NaCl (1 X 150 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór przesączono. Przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na żelu krzemionkowym stosując układ heksan: EtOAc 1: 1 jako eluent. Otrzymano 1,3 g (35%) czystego produktu.
164 785 17
Produkt był pokazany jako tylko jedna plamka w TLC, lecz widmo 1HNMR wykazało obecność dwóch izomerów cis i trans w stosunku 1:1,2. Rf: 0,30 w układzie heksan:EtOAc 2:3. UV: (MeOH- Lambda max: 266 nm.
1HNMR 6 (ppm w CDCb-: 8,60 (szeroki singlet, Na'-H-, 8,06 (m, 2H, aromatyczny-, 7,59 (m, 1H, aromatyczny-, 7,49 (m, 2H, aromatyczny-, 7,38 (d, 1H, Ce'-H-cis, J= 1,3 Hz-, 7,28 (d, 1H, C6'-H-trans, J = 1,3 Hz-, 6,55 (dd, 1H, Cs-H-trans izomer, J = 3,1 i 5,6 Hz-, 6,38 (t, 1H, C5-H, izomer cis, J = 5,5 Hz-, 5,78 (dd, 1H, C2-H-trans, J = 4,4 i 6,4 Hz-, 5,46 (t, 1H, C2-H-cis izomer, J = 4,3 Hz-, 4,69 (d, 2H, C2-CH2OCOC6Hs), J = 4,2 Hz, 4,45 (m, 2H, C2-CH2OCOC6H5), 3,58 (m, 1H, C4-H-, 3,13 (m, 1H, C4-H-, 1,93 (d, 1H, C^-CHa-trans-izomer, J= 1,2Hz-, 1,78 (d, 1H, C5'-CH 2-cis izomer, J = 1,2 Hz-.
Przykład XVI. Cis-2-hydroksymetylo-5-(tymin-N-1'-ylo)-1,3-oksatiolan o wzorze 46.
500 mg Mieszaniny cis- i trans-2-benzoiloksymetylo-5-(tymin-N-1'-ylo--1,3-oksatiolanów rozpuszczono w 100 ml nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc (18 godzin-. Następnie mieszaninę odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono na żelu krzemionkowym stosując EtOAc:MeOH 98:2 jako eluent.
Mniej polarny produkt zidentyfikowano jako izomer cis o temperaturze topnienia 167-168°; Rf: 0,66 w EtOAc: MeOH 95:5. UV: (MeOH- Lambda max: 266 nm.
1HNMR δ (ppm w DMSO-dp-: 11,38 (s, 1H, N3'-H-, 7,73 (d, 1H, C6-H, J= 1,1 Hz-, 6,16 (t, 1H, C5-H, J = 5,5 Hz-, 5,31 (t, 1H, C2-H, J = 5,9 Hz-, 5,14 (t, 1H, OH, D2O wymiana-, 3,70 (t, 2H, C2-CH2OH, J = 5,1 Hz-, 3,36 (dd, 1H, C4-H, J = 5,7 i 1,7 Hz-, 3,16 dd, 1H, C4-H, J = 5,5 i 11,7 Hz-, 1,75 (d, 3H, C5'-CH, J= 1,7 Hz-.
Poniższe informacje dotyczą preparatów farmaceutycznych. Preparaty w postaci tabletek.
A. Następujące preparaty otrzymano przezrzazulowanie na mokro składników z rozZwozem prowidonu w wodzie, wysuszenie i przesianie, a następnie dodanie stearynianu magnezu i arnsownaie.
mg/tabletkę (a- składnik aktywny 250 (b- laktoza B. P. 210 (c- Promidon B. P. 15 (ó- sól sodowa glikolanu skrobii 20 (e- srearzaiaa magnezu 5
500
B. Nast^ęujrca pąeyarat oaraymmo onaez pzozt p prapownme. LaPtoza stanowa typ do bedo ośredniega arnsownaia.
mg/tabletkę składnik aktywny 250 laktoza 145
Amical 100 sranrzaina mnuaeza 5
500
C. (Preparat a trgulouanym uwalaiomun Paeparat nltoysnazo n-eea gΓanulac-a a^mt^kro składników podanych poniżej z roztworem arowióoau w wodzie, suszenie i przesianie, a następnie dodanie stenrzainau magnezu i arnsownnia.
mg/tabletkę (a- składnik aktywny 500 (b- hzórokszaropzlometylocelalozn (Mathocel K4M Premium- 112 (c- laktoza B. P. 53 (ó- arowidon B. P. 28 (a- stearynian magnezu 7
700
164 785
Preparat u post-ci kapsułek.
Preparat u post-ci kapsułek otrzymano przez zmiesz-nie podanych niżej składnikeu i napełnienie uzyskaną mieszaniną duuczęściouych tuardych kapsułek żelatyno^ch.
mg/kapsułkę 125
72,5 50
2,5 składnik aktywny laktoza
Auicel ste-ryni-n m-gnezu
250
Preparat do iniekcji.
ókładntk -k^uny 0,200 g. Roztuer uodorotlenku sodu 0,1 M u ilości po^ednej do ph około 11. Woda sterylna u ilości po^ednej do 10 ml.
ókł-dnik -k^uny zauipszano u części uody, która może dyć podgrzana i ph dobrouaddano do uartości około 11 z- pomocą roztuoru uodorotlenku sodu. Porcję uzupełniono następnie do określonej odjętości i przesączono przez filtr membrnnouk sterylizujący do sterylnej szklanej predki o pojemności 10 ml i zamknięto sterylnym zamknięciem i kontrolou-no.
Czopki.
składnik -^ζ^ζ tuardy tłuszcz B. P.
mg/czopek
250
1770
2020
Jedną piątą tuardego tłuszczu stopiono u naczyniu z płaszczem z p-ry uodnej u temperaturze 45°C m-ksymalnte. ókładnik aktywny przesiano przez sito 200//m i dodano do stopionej bodr1auż mieszając za pomocą mieszadła silnie ścinającego, -ż do uzyskani- gładkiej dyspersji. Utrzymując mieszaninę u temperaturze 45° dodano pozostały tuardy tłuszcz do zauϊprinż i mieszano do otrzymania jednorodnej mieszanki. Całą z-uipsinę przepuszczono przez sito zp stali nierdzeunej 250μιη i stale mieszając bodor1auϊono do ochłodzeni- do temperatury 40°C. W temperaturze 38° do 40°, 2,02 g mieszantnż napełniano odpoutednie formy o pojemności 2 ml. Czopki bodos1nuiono do ochłodzenia do temperatury pokojoupj.
Wzór 3
CH-;
164 785
*3
Wzór 5
Wzór 6
θκ.
Rj OCH2- R2
Wzór 8
RlOCH2 r2 b
Wzór 9
RjOCH2 R2
IX \£j sWzór 9 a
R,0CH2 R2
H
0*sJ
Wiór 9b
R1OCH2 r2
Wzór 10
NHR3 /Z
N«
WZÓR 11
NHR3
N^N
WZÓR 12
164 785
ΗΝ V5 RS-N v 1
WZÓR 13 WZÓR 14
N<3|A η2νλν^ν WZÓR 15 HrtN> η2νλνλν7 WZÓR 17 nh2 o5 1 WZÓR 16 H2NAN^N WZÓR 18
nh2 fo H2NzAxNAN/ Wzór 19 ^2 Pb 03 x 1 Wzór 20
5® JCo NH2 ΧΚΛ* Η2νΛΑΝ
Wzór 21 Wzór 22
o r6 ajÓ h2n^n^n Cl Rfi AÓÓ HjN^N^N
Wzór 23 Wzór 24
JĆO χ-^ν^ν Wzór 25 jóó Wzór 26
164 785
CH2-Cli°72 w ż j
Wzór 27 Wzór 28
0 0 0 ii II
-O-C-lCH2)n -c-o- -O-P-O- -0
Wzór 29 Wzór 30
S II -o-p-o- 1 -0
Wzór 31 Wżór 32
HO R2 Ρ°Ί CHO
Wzór 33 Wzór 34
0-^ R’°yp
Wzór 35 Wzór 36
c6h5cooch2 -^^“OC2H5 s
Wzór 37
Wzór 38
164 785
O V~N c6H5coocH2-fNx==y
NH
I
COCH3
Wzór 39
O VN hoch2-<
NH··
Wzór 40
O ^“N hoch2-f
NH'
Wzór 41
zch3 xch3
Wzór 43
164 785
Ο
Wzór 45 Wzór 46
3»
/CH3 xch3
Wzór 42
Schemat 1
S—J Wzór 42
Wzór 43
Schemat 2
Schemat 3
Schemat 4 O
HN^j cAnx
Schemat 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Claims (24)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych-1,3-oksatiolanów o wzorze 8, w którym R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza resztę zasady purynowej lub pirymidynowej wybraną z grupy obejmującej reszty o wzorze 11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27, w których R3 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę trifluorometylową lub nasyconą lub nienasyconą grupę alkilową o 1-6 atomach węgla; R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksymetylową, trifluorometylową, podstawioną lub niepodstawioną nasyconą lub nienasyconą grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, atom bromu, chloru, fluoru lub jodu, R6 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę cyjanową, karboksylową, etoksykarbonylową, karbamoilową lub tiokarbamoilową, a X i Y niezależnie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, bromu, chloru, fluoru, jodu, grupę aminową lub hydroksylową; Z oznacza S, S = O lub SO2 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, znamienny tym, że związek o wzorze 32, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę ochronną grupy hydroksylowej wybraną spośród grup alkilowych, aralkilowych, heterocyklicznych acylowych i sililowych, a L oznacza atom lub grupę wypieraną wybraną spośród grup alkoksykarbonylowych, atomów chlorowców i grup -OR, w których R oznacza podstawioną lub niepodstawioną, nasyconą lub nienasyconą grupę alkilową lub podstawioną lub niepodstawioną alifatyczną lub aromatyczną grupę acylową, a Z ma wyżej określone znaczenie, poddaje się reakcji z zasadą o wzorze R2-H, w którym R 2 ma wyżej określone znaczenie i w wytworzonym związku ewentualnie przeprowadza się interkonwersję reszty zasady przez transformację chemiczną lub konwersję enzymatyczną jednego związku o wzorze 8 w inny związek o wzorze 8 i ewentualnie z otrzymanego związku usuwa się grupy ochronne i/lub przekształca się związek o wzorze 8 w farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w celu wytworzenia związku o wzorze 8 w postaci izomeru cis obejmuje reakcję zasady R2-H ze związkiem o wzorze 32.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji z zasadą R2-H, w której R2 ma wyżej określone znaczenie, poddaje się związek o wzorze 32, w którym Z oznacza S, a R1 i L mają wyżej określone znaczenie.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się związek o wzorze R2-H, w którym R2 oznacza grupę o wzorze 11, w którym R3 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę trifluorometylową lub nasyconą lub nienasyconą grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, a R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksymetylową, trifluorometylową, podstawioną lub niepodstawioną nasyconą lub nienasyconą grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, atom bromu, chloru, fluoru lub jodu.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się takie substancje, że związek o wzorze 8 jest wybrany z cis- i trans-2-hydrometylo-5-(cytozyn-l'-ylo)-l,3-oksatiolanu i ich mieszanin.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis- i trans-2hydroksymetylo-5-(cytozyn-1'-ylo--1,3-oksatiolanu i ich mieszanin, usuwa się grupy ochronne ze związku o wzorze 8, w którym R1 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, a R2 oznacza resztę cytozyn-1'-ylową lub jej chronioną pochodną.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis- i trans-2hydroksymetylo-5-(cytozyn-1'-ylo--1,3-oksatiolanu i ich mieszanin z izomerów cis- i trans-2benzoiloksymetylo-5-(N4'-acetylo-cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolanu lub ich mieszanin usuwa się grupę benzoilową i acetylową.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis- i trans-2benzoiloksymetylo-5-(c^ozyn-1'-ylo--1,3-oksatiolanu i ich mieszanin, 2-benzoiloksymetylo-5etoksy-l,3-oksatiolan poddaje się reakcji z cytozyną.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis- i trans-2hydroksymetylo-5-(N4'-acetylo-cytozyn-r-ylo--1,3-oksatiolanu i ich mieszanin, z 2-benzoiloksymetyIo-5-(N4'-acetylo-cytozyn-1'-ylo--1,3-oksatiolanu usuwa się grupę benzoilową.
164 785
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wywarzania -ńs- i trans-2benzoiloksymetyio-5-(N4'-acetylo-cytozyn-r-ylo)-1,3-oksatioianu i ich miesz-nitn -cetylujp się 2-dpnzoϊloksymp1ylo-5-(cytozyn-Γ-iio)-1,3-oksnlϊol-n.
11 Sposób uedług zastrz. 1, znamienny tym, że u przypadku uytu-rzania cis-2-hydroksyme1ylo-5-(cytozyn-1 '-ylo)-3-okso-1,3-oksatiolnnu, cir-2-hydrokryme1kio-5-(cytozkn-1 --ylo)-1,3oks-dolan poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym.
12. óposed uedług zastrz. 1, znamienny tym, że u przypadku ukluardanta cis-2-hydroksymetżlo-5-(N,N-dimetylonmmo-me1kleno-cytodżn-1 '-ylo)-1,3-oksatiol-nu, cir-2-hydroksymetyio(5-cytozyn-r-ylo)-1,3-oksatiolan poddaje się reakcji z acetalem dimelyloukm dimetyloformamidu.
13. óposed uedług zas^z. 1, dnnmiennż tym, że u przypadku uytuarzania dis-cis-2sukcynyloksymp1ylo-5-(cytozyn-1 '-ylo)-1,3-oksatiolanu, 2-hydroksymetylo-5-(N,N-dimetyloloamino-me1żleno-cytozyn-Γ-żlo)-1,3-okra1iolan estryfikuje się ku-sem durrz1ynoukm lud jego aktyuouaną pochodną.
14. óposed uedług zarlrd. 1, znamienny tym, że u przypadku uytuarz-ni- cis- i trans-Żdpnzotioksymp1ylo-5-(6'-chloropuryn-N-9'-ylo)-1,3-oksatiolnnu i ich mieszanin poddaje się reakcji 2-denzoiloksymetylo-5-etokry-1,3-oksa1iolan z sililouaną 6-chloropuryną.
15. óposed uedług zastrz. 1, denmipnnż tym, żp u przypadku ^^-^-^- cis-2-hydroksymρ1ylo-5-(6'-hy<dokrypurkn-N-9'-ylo)-1,3^^ks^ti<^^^:^’u, cir-2-benzoiloksymetylo-5-(<6-chloΓopurknN-9'-ylo)-1,3-oksatiolnn traktuje się uodnym roztuorem zasady.
16. óposed uedług z-stre. 1, zn-mienny tym, żp u przypadku uktunrz-ni- cis- i trans-Żbenzotioksżmptylo-5-(uracyl-N-Γ-ilo)-1,3-oksatiolanu i ich mieszanin, poddaje się reakcji 2benzotlokrkmptylo-5-etokry-1,3-okraliolnn z sililou-nym uracylem.
17. óposed uedług z-stra. 1, znamienny tym, że u przypadku uktuarzania cis-Ż-hydroksyme1ylo-5-(uracyl-N-1'-ilo)-1,3-oksatiolanu, z izomeru cis-2-benzoiloksymetylo-5-(uracyl-N'-1-ilo)1,3-oksatiolanu usuu- się grupę Benzoilo^.
18. óposed uedług z-stra. 1, dnamiennż tym, że u przypadku uktuarzania cis- i ^^-2bendoiloksymetylo-5-(tymin-N-1'-ylo)-1,3-okratiolnnu i ich mieszanin, 2-bendoiiokskme1ylo-4e1oksż-1,3-oksatiol-n poddaje się reakcji z sililouaną tyminą.
19. óbosed uedług znr1rd. 1, znamienny tym, że u przypadku uktuard-nia cis-2-hydroksyme1ylo-5-(tymin-N-1 '-ylo)-1^-oks-dol-nu, z cis-2-denzoilokrymp1ylo-5-(lkmin-N,-ylo)-1,3-okr-liol-nu usuua się ochronną grupę denzono^.
20. óposed uedług z-strz. 1, znamienny tym, żp cϊs-2-hydrokryme1ylo-5-(cytodyn-Γ-ylo)-1,3oksatiol-n przekształca się u farmaceutycznie dopuszczalną pochodną.
21. óposed uedług zastrz. 1, ^^ϊρ^ζ tym, żp reakcji z zasadą o uzorze R2-H, u którym R2 ma wyżej określone dnaczpnia, poddaje się związek r-cemiczny o uzorze 32, u którym R1, Z i L mają uyżpj określone znaczenia.
22. óposed uedług d-s1rd. 1, znamienny tym, że reakcji z zasadą o uzorze R2-H, u którym R2 ma ukżpj określone zn-czeni-, poddaje się zasadniczo czysty en-ncjomerycdnte zuiązpk o uzorze 32, u którym R1, Z i L mają uyżej określone znaczenia.
23. óposed uedług z-stre. 1, zn-mienny tym, żp u przypadku uytuarz-nia zuiązku o uzorze 8 u postaci pojedynczego en-ncjomeru brzebrouaddn się dod-tkouo pt-p optycznego rozdziel-cza.
24. óposed uedług z-stre. 1, zn-mienny tym, że zuiązpk o uzorze 32, u którym R1, Z i L m-ją uyżej określone znacdpnϊa poddaje się reakcji z sililouaną z-s-dą purynouą lud biry'mϊdynouą u komp-tydilnym rozpuszczalniku u ohecności ku-su Leuis- lud 1rifluoromp1-norulfonϊ-nu 1rime1ylosililouego.
PL90283692A 1989-02-08 1990-02-08 Method of obtaining novel substituted -1,3-oxathiolanes PL164785B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/308,101 US5047407A (en) 1989-02-08 1989-02-08 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
CA002152269A CA2152269C (en) 1989-02-08 1992-12-21 Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL164785B1 true PL164785B1 (en) 1994-10-31

Family

ID=25678044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90283692A PL164785B1 (en) 1989-02-08 1990-02-08 Method of obtaining novel substituted -1,3-oxathiolanes

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5047407A (pl)
EP (2) EP0382526B1 (pl)
JP (4) JP2644357B2 (pl)
KR (1) KR960007531B1 (pl)
CN (1) CN1033640C (pl)
AP (1) AP136A (pl)
AT (2) ATE254125T1 (pl)
AU (1) AU630913B2 (pl)
CA (1) CA2009637C (pl)
CY (1) CY2036A (pl)
CZ (1) CZ282720B6 (pl)
DE (3) DE19675032I2 (pl)
DK (2) DK0711771T3 (pl)
ES (2) ES2206476T3 (pl)
FI (1) FI98065C (pl)
GR (1) GR3019919T3 (pl)
HK (1) HK51997A (pl)
HR (1) HRP940040B1 (pl)
HU (2) HU208134B (pl)
IE (1) IE72184B1 (pl)
IL (1) IL93318A (pl)
LU (1) LU88809I2 (pl)
MX (1) MX19437A (pl)
NL (1) NL960025I2 (pl)
NO (2) NO179518C (pl)
NZ (1) NZ232421A (pl)
OA (1) OA09193A (pl)
PL (1) PL164785B1 (pl)
PT (1) PT93094B (pl)
RU (1) RU2092485C1 (pl)
SG (2) SG77215A1 (pl)
SI (1) SI9010243B (pl)
SK (1) SK279175B6 (pl)
YU (1) YU48840B (pl)
ZA (1) ZA90943B (pl)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5684164A (en) * 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
UA45942A (uk) * 1989-02-08 2002-05-15 Біокем Фарма, Інк. 1,3-оксатіолан, його похідні, спосіб (варіанти) його одержання та фармацевтична композиція
WO1994014802A1 (en) * 1989-02-08 1994-07-07 Biochem Pharma Inc. Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5700937A (en) * 1990-02-01 1997-12-23 Emory University Method for the synthesis, compositions and use of 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine and related compounds
US6346627B1 (en) 1990-02-01 2002-02-12 Emory University Intermediates in the synthesis of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6369066B1 (en) 1990-11-13 2002-04-09 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
AU8864191A (en) * 1990-11-13 1992-06-11 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US6228860B1 (en) 1990-11-13 2001-05-08 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
US5925643A (en) 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
US5179104A (en) * 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
IL100965A (en) * 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2-Hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-l-yl)-1,3-oxathiolane its resolution and pharmaceutical compositions containing it
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
EP1808434A3 (en) * 1991-03-06 2008-04-02 Emory University Use of 5-fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine fo the treatment of hepatitis B
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
EP0513917B2 (en) * 1991-05-16 2001-03-07 Glaxo Group Limited Antiviral combinations containing nucleoside analogs
GB9110624D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Combinations
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
ES2087962T3 (es) * 1991-09-04 1996-08-01 Stichting Rega V Z W Derivados nucleosidos sustituidos, metodos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US20050192299A1 (en) * 1992-04-16 2005-09-01 Yung-Chi Cheng Method of treating or preventing hepatitis B virus
AU4079593A (en) * 1992-05-13 1993-12-13 Wellcome Foundation Limited, The Therapeutic combinations
US6177435B1 (en) 1992-05-13 2001-01-23 Glaxo Wellcome Inc. Therapeutic combinations
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
US20020120130A1 (en) * 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
WO1995007086A1 (en) 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
FR2720397B1 (fr) * 1994-05-24 1996-08-23 Laphal Laboratoires Sa Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment.
IL115156A (en) * 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US5968910A (en) * 1994-11-30 1999-10-19 Jan M. R. Balzarini Compositions containing two or three inhibitors of different HIV reverse transcriptases
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
AU5527196A (en) * 1995-04-04 1996-10-23 Brigham And Women's Hospital Inhibiting retroviral replication
DK0831852T3 (da) * 1995-06-07 2007-03-19 Univ Emory Nukleosider med anti-hepatitis B-virusaktivitet
GB9605293D0 (en) * 1996-03-13 1996-05-15 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2746396B1 (fr) * 1996-03-20 1998-06-05 Inst Nat Sante Rech Med 1,3-thiazolidin-4-ones et 1,3-thiazolidines substituees, procede d'obtention de ces composes et leurs utilisations comme medicaments
PL330747A1 (en) 1996-06-25 1999-05-24 Glaxo Group Ltd Vx478, zidovudin, ftc and/or 3tc containing combinations for use in treating hiv infections
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6113920A (en) * 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
US5792773A (en) * 1996-11-15 1998-08-11 Yale University L-β-dioxolane uridine analog administration for treating Epstein-Barr virus infection
US6022876A (en) * 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
US20040044016A1 (en) * 1997-01-31 2004-03-04 Mitsubishi Chemical Corporation Antiviral agents
CN1196701C (zh) 1997-03-19 2005-04-13 埃莫里大学 1,3－氧硒戊环核苷的合成及抗人类免疫缺陷病毒和抗乙肝病毒活性
TW536403B (en) * 1997-03-24 2003-06-11 Glaxo Group Ltd An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy
IT1290447B1 (it) * 1997-03-28 1998-12-03 Zambon Spa Derivati 1,3-ossatiolanici ad attivita' antivirale
EP0986375A2 (en) 1997-04-07 2000-03-22 Triangle Pharmaceuticals Inc. Use of mkc-442 in combination with other antiviral agents
EP1754710A3 (en) 1998-02-25 2007-12-19 Emory University 2'-Fluoroncucleosides
MXPA00008348A (es) 1998-02-25 2005-07-15 Univ Emory 2-fluronucleosidos.
PT1104415E (pt) 1998-08-12 2005-03-31 Univ Emory Metodo de preparacao de nucleosidos de 1,3-oxatiolano
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
DE69923338T2 (de) 1998-11-02 2006-04-06 Gilead Sciences, Inc., Foster City Kombinationstherapie zur behandlung von hepatitis b infektionen
US6458773B1 (en) 1998-11-05 2002-10-01 Emory University Nucleoside with anti-hepatitis B virus activity
DK1140937T3 (da) * 1998-12-23 2004-03-22 Shire Biochem Inc Antivirale nucleosid-analoger
BR0009378A (pt) * 1999-03-29 2002-01-08 Shire Biochem Inc Métodos de tratamento de leucemia
US6541631B1 (en) 1999-05-26 2003-04-01 Pharma-Eco Laboratories, Inc. Methods of separating FTC isomers and derivatives thereof
US6752929B1 (en) * 1999-05-26 2004-06-22 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Methods of separating FTC isomers and derivatives thereof
US6653318B1 (en) 1999-07-21 2003-11-25 Yale University 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
US6432966B2 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
EP1600452A3 (en) 1999-11-12 2008-09-10 Pharmasset, Inc. Synthesis of 2'-deoxy-L-nucleosides
WO2001034618A2 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Pharmasset Limited Synthesis of 2'-deoxy-l-nucleosides
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
GB0016845D0 (en) * 2000-07-07 2000-08-30 Leuven K U Res & Dev Pharmaceutical composition for treatment of HIV infection
WO2002051852A1 (fr) * 2000-12-27 2002-07-04 Mitsui Chemicals, Inc. Procede de production d'un derive de saccharide non naturel
KR20040002871A (ko) * 2001-03-01 2004-01-07 트라이앵글 파마슈티칼스 인코포레이티드 시스-ｆｔｃ의 다형 및 기타 결정형
US6600044B2 (en) 2001-06-18 2003-07-29 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
JP2003039582A (ja) * 2001-07-19 2003-02-13 Three M Innovative Properties Co 湿潤防滑性シート及び湿潤防滑構造体
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US6855346B2 (en) * 2001-10-05 2005-02-15 Tzu-Sheng Wu Pharmaceutical composition having prophylactic effects on lamivudine-related disease relapse and drug resistance and methods of using the same
CN102229605B (zh) * 2001-10-26 2015-01-14 Msd意大利有限公司 关于hiv整合酶的n-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂
CN1620295A (zh) * 2001-12-14 2005-05-25 法玛塞特有限公司 制备用于合成抗病毒核苷的中间体
EP2316469A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
ES2360096T3 (es) 2002-08-06 2011-05-31 Pharmasset, Inc. Procedimientos de preparación de nucleosidos de 1,3-dioxolano.
DE10238722A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
DE10238723A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238724A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
CA2505130C (en) * 2002-11-08 2009-10-06 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions
AU2003296360A1 (en) 2002-12-09 2004-06-30 Emory University Dioxolane thymine and combinations for use against 3tc/ azt resistant strains of hiv
WO2004064845A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
DE10320785A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine
US8044060B2 (en) 2003-05-09 2011-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory
DE102004001873A1 (de) * 2004-01-14 2005-09-29 Bayer Healthcare Ag Cyanopyrimidinone
ES2720618T3 (es) 2004-07-27 2019-07-23 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH
JP2006214695A (ja) * 2005-02-07 2006-08-17 Sanken Setsubi Kogyo Co Ltd 空調システム
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
WO2007013047A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions
KR20080053317A (ko) * 2005-08-31 2008-06-12 씨아이피엘에이 엘티디. 라미부딘, 스타부딘 및 네비라핀을 포함하는 약학적 조합물
CN1328240C (zh) * 2005-08-31 2007-07-25 四川大学 苯甲酰氧基乙醛的制备方法
WO2007038507A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Pharmasset, Inc. Modified 4'-nucleosides as antiviral agents
NZ569349A (en) * 2005-12-14 2012-01-12 Cipla Ltd Pharmaceutical combination comprising nucleotide and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (such as tenofovir and lamivudine) in different parts of the dosage unit
US8895531B2 (en) * 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
ATE485292T1 (de) * 2006-04-18 2010-11-15 Lupin Ltd Neue kristalline form von lamivudin
EP2086955A2 (en) * 2006-10-30 2009-08-12 Lupin Ltd. An improved process for the manufacture of cis(-)-lamivudine
KR100840495B1 (ko) 2007-04-13 2008-06-23 한미약품 주식회사 라미부딘을 입체선택적으로 제조하는 방법
EP2514750B1 (en) 2007-06-18 2013-11-20 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines
US20100190982A1 (en) * 2007-09-17 2010-07-29 Janardhana Rao Vascuri Process for the preparation of lamivudine form i
US20100311961A1 (en) * 2007-11-29 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process and intermediates for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes, especially lamivudine
AU2008331166B2 (en) * 2007-11-29 2013-10-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
WO2009068617A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-d) pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the teatment of cns disorders
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
TW201010692A (en) 2008-06-19 2010-03-16 Public Univ Corp Nagoya City Univ Pharmaceutical composition for treatment or prevention of hbv infection
NZ590788A (en) 2008-09-08 2012-11-30 Boehringer Ingelheim Int Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
NZ612380A (en) 2008-12-09 2015-01-30 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors
WO2010082128A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
PL2414363T3 (pl) 2009-03-31 2014-06-30 Boehringer Ingelheim Int Pochodne 1-heterocyklilo-1,5-dihydro-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-onu i ich zastosowanie jako modulatorów PDE9A
KR101474570B1 (ko) 2009-04-13 2014-12-19 주식회사 대희화학 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법
AR077859A1 (es) * 2009-08-12 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
WO2011045815A2 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Matrix Laboratories Ltd. Process for the preparation of lamivudine and novel salts in the manufacture thereof
KR20170078868A (ko) 2010-01-27 2017-07-07 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 항바이러스 치료
US20120295930A1 (en) 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN102234269B (zh) * 2010-04-29 2015-09-16 重庆医药工业研究院有限责任公司 拉米夫定的工业化制备方法
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2011156594A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vaccine Technologies, Incorporated Therapeutic immunization in hiv infected subjects receiving stable antiretroviral treatment
DK2603511T3 (en) 2010-08-12 2017-05-08 Boehringer Ingelheim Int 6-CYCLOALKYL-1, 5-DIHYDRO-PYRAZOLO- [3,4-D] PYRIMIDIN-4-ON DERIVATIVES AND THEIR USES AS PDE9A INHIBITORS
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
WO2013021290A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
WO2013168066A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine form i.
CN103694231A (zh) * 2013-11-28 2014-04-02 安徽一帆香料有限公司 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
TWI733652B (zh) 2014-07-11 2021-07-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療ＨＩＶ之ｔｏｌｌ樣受體調節劑
US9675632B2 (en) 2014-08-26 2017-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
CA2997955A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
AU2016361612B2 (en) 2015-12-02 2021-07-29 Merck Sharp & Dohme Llc Pharmaceutical compositions containing doravirine, tenofovir disoproxil fumarate and lamivudine
JP2020515607A (ja) 2017-03-31 2020-05-28 ザ ユニバーシティー オブ リヴァプール プロドラッグ組成物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000137A (en) * 1975-06-10 1976-12-28 American Home Products Corporation Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides
JPS5259171A (en) * 1975-11-10 1977-05-16 Asahi Chem Ind Co Ltd Preparation of uracil derivatives
JPS6045196B2 (ja) * 1976-08-09 1985-10-08 株式会社興人 １−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル類の製造方法
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
JPS56167685A (en) * 1980-05-28 1981-12-23 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 1- 2-tetrahydrothiophene-1,1-dioxide -5-fluorouracil and its preparation
JPS56169689A (en) * 1980-06-02 1981-12-26 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 3-substituted-5-fluorouracil derivative and its preparation
JPS5738774A (en) * 1980-08-19 1982-03-03 Chugai Pharmaceut Co Ltd Uracil derivative and its preparation
SU1035023A1 (ru) * 1982-03-23 1983-08-15 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органической И Физической Химии Им.А.Е.Арбузова Способ получени 3-(тииранил-2-метил)-6-метилурацилов
DE3324769A1 (de) * 1983-07-08 1985-01-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 5-aminomethyl-1,3-oxathiolane
FI87783C (fi) * 1985-05-15 1993-02-25 Wellcome Found Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider
CA1294960C (en) * 1986-10-24 1992-01-28 Thomas C. Malone 7-deazaguanines as immunomodulators
DE3712735A1 (de) * 1987-04-15 1988-11-10 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
ES2075040T3 (es) * 1988-02-16 1995-10-01 Lilly Co Eli 2',3'-dideoxi-2',2'-difluoronucleosidos.
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HRP940040A2 (en) 1997-04-30
HRP940040B1 (en) 2002-04-30
ES2206476T3 (es) 2004-05-16
SG48737A1 (en) 1998-05-18
US5047407A (en) 1991-09-10
NZ232421A (en) 1993-10-26
FI98065C (fi) 1997-04-10
JPH08119967A (ja) 1996-05-14
RU2092485C1 (ru) 1997-10-10
DK0382526T3 (da) 1996-08-05
NO179518C (no) 2000-09-11
IE900452L (en) 1990-08-08
HK1009270A1 (en) 1999-05-28
DE69034119D1 (de) 2003-12-18
SG77215A1 (en) 2000-12-19
ES2086371T3 (es) 1996-07-01
AP9000163A0 (en) 1990-04-30
LU88809I2 (fr) 1997-01-03
JP2644357B2 (ja) 1997-08-25
ATE138065T1 (de) 1996-06-15
CN1033640C (zh) 1996-12-25
IE72184B1 (en) 1997-03-26
AP136A (en) 1991-08-05
DE69034119T2 (de) 2004-08-26
FI98065B (fi) 1996-12-31
CY2036A (en) 1998-02-20
ZA90943B (en) 1990-10-31
CN1044817A (zh) 1990-08-22
SK279175B6 (sk) 1998-07-08
YU48840B (sh) 2002-06-19
NL960025I1 (nl) 1997-01-06
JPH037282A (ja) 1991-01-14
EP0711771A3 (en) 1996-07-10
DK0711771T3 (da) 2004-03-22
CS410991A3 (en) 1992-07-15
DE69026971D1 (de) 1996-06-20
EP0711771B1 (en) 2003-11-12
NO179518B (no) 1996-07-15
MX19437A (es) 1993-05-01
HK51997A (en) 1997-05-02
SI9010243A (en) 1996-10-31
EP0382526B1 (en) 1996-05-15
FI900631A0 (fi) 1990-02-08
EP0711771A2 (en) 1996-05-15
JP2001226373A (ja) 2001-08-21
DE69026971T2 (de) 1996-09-12
ATE254125T1 (de) 2003-11-15
HU208134B (en) 1993-08-30
EP0382526A3 (en) 1992-01-02
HU900708D0 (en) 1990-04-28
HUT53362A (en) 1990-10-28
KR960007531B1 (ko) 1996-06-05
NL960025I2 (nl) 1997-03-03
PT93094B (pt) 1995-12-29
NO900619L (no) 1990-08-09
IE960758L (en) 1990-08-08
OA09193A (en) 1992-06-30
SI9010243B (sl) 1998-08-31
NO900619D0 (no) 1990-02-08
AU630913B2 (en) 1992-11-12
CA2009637A1 (en) 1990-08-08
CA2009637C (en) 1997-10-07
AU4920190A (en) 1990-08-16
NO2001002I1 (no) 2001-02-12
EP0382526A2 (en) 1990-08-16
JP3105154B2 (ja) 2000-10-30
CZ282720B6 (cs) 1997-09-17
DE19675032I2 (de) 2007-11-08
KR900012932A (ko) 1990-09-03
GR3019919T3 (en) 1996-08-31
IL93318A (en) 1995-07-31
HU210537A9 (en) 1995-04-28
YU24390A (en) 1991-10-31
PT93094A (pt) 1990-08-31
JP2000143662A (ja) 2000-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164785B1 (en) Method of obtaining novel substituted -1,3-oxathiolanes
EP0560794B1 (en) Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
AU670637C (en) Enantiomerically pure beta-D-dioxolane-nucleosides
EP0756595B1 (en) Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5538975A (en) 1,3-oxathiolane nucleoside compounds and compositions
US6350753B1 (en) 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
WO1994004154A9 (en) ENANTIOMERICALLY PURE β-D-DIOXOLANE-NUCLEOSIDES
US7122693B2 (en) Acetaldehyde acetal compounds, their synthesis, and uses thereof
HK1009270B (en) Substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
IE83856B1 (en) Substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
IE19960758A1 (en) Substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
HK1073460B (en) Substituted 1, 3-oxathiolanes with antiviral properties
HK1005544B (en) Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties