JPH08119967A - 抗ウィルス性置換１，３−オキサチオラン - Google Patents
抗ウィルス性置換１，３−オキサチオランInfo
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- JPH08119967A JPH08119967A JP7208936A JP20893695A JPH08119967A JP H08119967 A JPH08119967 A JP H08119967A JP 7208936 A JP7208936 A JP 7208936A JP 20893695 A JP20893695 A JP 20893695A JP H08119967 A JPH08119967 A JP H08119967A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 低毒性の効果的な抗HIV化合物を提供し、そ
して、容易に実施可能なこれらの新化合物を合成するこ
と。 【解決手段】 次の式（Ｉ）で表される1,3-オキサチオ
ラン、その幾何異性体および光学異性体、およびこれら
の異性体の混合物；およびそれらの薬学的に許容可能な
誘導体： 【化１】 ここで、Ｒ1は水素であり；Ｚは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、および
ＳＯ2 からなる群から選択され；そして、Ｒ2はプリン
塩基またはピリミジン塩基あるいはこれらの誘導体であ
る。
して、容易に実施可能なこれらの新化合物を合成するこ
と。 【解決手段】 次の式（Ｉ）で表される1,3-オキサチオ
ラン、その幾何異性体および光学異性体、およびこれら
の異性体の混合物；およびそれらの薬学的に許容可能な
誘導体： 【化１】 ここで、Ｒ1は水素であり；Ｚは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、および
ＳＯ2 からなる群から選択され；そして、Ｒ2はプリン
塩基またはピリミジン塩基あるいはこれらの誘導体であ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な、薬物学上
の活性を有する置換された1,3-オキサチオラン環状化合
物、その製造法および製造において使用する中間体、そ
れらを含有する薬学上の組成物、および哺乳類に対する
抗ウィルス処理におけるそれらの化合物の使用に関す
る。
の活性を有する置換された1,3-オキサチオラン環状化合
物、その製造法および製造において使用する中間体、そ
れらを含有する薬学上の組成物、および哺乳類に対する
抗ウィルス処理におけるそれらの化合物の使用に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】レトロウィルス性の感染は、疾病の深刻
な原因であり、最も著名なものは、後天性免疫欠損症候
群（AIDS）である。ヒト免疫欠損ウィルス（HIV）は、A
IDSの病因学上の原因として認められており、HIVの増殖
に対して抑制効果を有する化合物が、勢力的に探索され
ている。
な原因であり、最も著名なものは、後天性免疫欠損症候
群（AIDS）である。ヒト免疫欠損ウィルス（HIV）は、A
IDSの病因学上の原因として認められており、HIVの増殖
に対して抑制効果を有する化合物が、勢力的に探索され
ている。
【０００３】Mitsuyaらは、「3'-Azido-3'-deoxythymid
ine（BW A509U）：インビトロにおける、human T-lymph
otropic virus type III/lymphadenopathy-associated
virus の感染性および細胞変性の作用を抑制する抗ウィ
ルス剤」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82, pp. 7
096〜7100 (1985)において、式（A）の化合物（3'-アシ゛ト゛-
2'3'-ジデオキシチミジン：一般にAZTと呼ばれる）につ
いて記載している。この化合物は、免疫欠損ウィルス
（HIV）の細胞変性作用に対する何等かの保護を、AIDS
保因者（キャリア）に提供する点で有用であるとされて
いる。
ine（BW A509U）：インビトロにおける、human T-lymph
otropic virus type III/lymphadenopathy-associated
virus の感染性および細胞変性の作用を抑制する抗ウィ
ルス剤」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82, pp. 7
096〜7100 (1985)において、式（A）の化合物（3'-アシ゛ト゛-
2'3'-ジデオキシチミジン：一般にAZTと呼ばれる）につ
いて記載している。この化合物は、免疫欠損ウィルス
（HIV）の細胞変性作用に対する何等かの保護を、AIDS
保因者（キャリア）に提供する点で有用であるとされて
いる。
【０００４】
【化１８】
【０００５】さらに、Mitsuyaらはまた、「2',3'-dideo
xynucleosidesによる、human T-lymphotropic virus ty
pe III/lymphadenopathy-associated virus（HTLV-III/
LAV）の感染性および細胞変性作用の、インビトロにお
ける抑制」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 86, pp.
1911〜15 (1986)において、HIVに起因した細胞変性に
対して、防御作用を有すると言われている,式（B）に示
される2',3'-ジデオキシヌクレオシド類について記載し
ている。
xynucleosidesによる、human T-lymphotropic virus ty
pe III/lymphadenopathy-associated virus（HTLV-III/
LAV）の感染性および細胞変性作用の、インビトロにお
ける抑制」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 86, pp.
1911〜15 (1986)において、HIVに起因した細胞変性に
対して、防御作用を有すると言われている,式（B）に示
される2',3'-ジデオキシヌクレオシド類について記載し
ている。
【０００６】
【化１９】
【０００７】Balzariniらは、「2',3'-dideoxycytidine
ne（2',3'-dideoxycytidineの2',3'-不飽和誘導体）の
強力かつ選択的な、抗HTLV-III/LAV活性」、Biochem. B
iophys. Res. Comm.,140, pp.735〜42 (1986)におい
て、これらのヌクレオシドの類似体（式（C）で示され
る2',3'-ジデオキシ-シチジンが、抗レトロウィルス活
性によって特徴付けられることを記載している。
ne（2',3'-dideoxycytidineの2',3'-不飽和誘導体）の
強力かつ選択的な、抗HTLV-III/LAV活性」、Biochem. B
iophys. Res. Comm.,140, pp.735〜42 (1986)におい
て、これらのヌクレオシドの類似体（式（C）で示され
る2',3'-ジデオキシ-シチジンが、抗レトロウィルス活
性によって特徴付けられることを記載している。
【０００８】
【化２０】
【０００９】Babaらは、「2',3'-dideoxythymidineとそ
の2',3'-不飽和誘導体（2',3'-dideoxy-thymidinene）
は、インビトロにおけるヒト免疫欠損ウィルスの複製
の、強力かつ選択的な抑制剤である」、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ．， １
４２， ｐｐ． １２８〜３４ （１９８７）は、式
（D）に示される、2',3'-ジデオキシチミジンの2',3'-
不飽和類似体、について記載している。この類似体は、
HIVの複製の、強力かつ選択的な抑制剤とすることが意
図されている。
の2',3'-不飽和誘導体（2',3'-dideoxy-thymidinene）
は、インビトロにおけるヒト免疫欠損ウィルスの複製
の、強力かつ選択的な抑制剤である」、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ．， １
４２， ｐｐ． １２８〜３４ （１９８７）は、式
（D）に示される、2',3'-ジデオキシチミジンの2',3'-
不飽和類似体、について記載している。この類似体は、
HIVの複製の、強力かつ選択的な抑制剤とすることが意
図されている。
【００１０】
【化２１】
【００１１】式（E）（ここで、Yは臭素またはヨウ素）
に示す、3'-アジド-2',3'-ジデオキシウリジンとして知
られるAZTの類似体は、T.S.Linらの「ピリジミン、デオ
キシリボヌクレオシドの、種々の、3'-アジド，3'アミ
ノ，2',3'-不飽和類似体および2',3'-ジデオキシ類似
体、の合成、およびレトロウィルスに対する抗ウィルス
活性」、J. Med. Chem., 30, pp. 440〜41 (1987)にお
いて、モロニーマウスの白血病に対して抑制活性を有す
るとされている。
に示す、3'-アジド-2',3'-ジデオキシウリジンとして知
られるAZTの類似体は、T.S.Linらの「ピリジミン、デオ
キシリボヌクレオシドの、種々の、3'-アジド，3'アミ
ノ，2',3'-不飽和類似体および2',3'-ジデオキシ類似
体、の合成、およびレトロウィルスに対する抗ウィルス
活性」、J. Med. Chem., 30, pp. 440〜41 (1987)にお
いて、モロニーマウスの白血病に対して抑制活性を有す
るとされている。
【００１２】
【化２２】
【００１３】最後に、式（F）に示す、2',3'-ジデオキ
シシチジンの3'-フルオロ類似体、および式（G）に示す
2',3'-ジデオキシチミジンの3'-フルオロ類似体は、Her
dewijinらの、「潜在的な抗HIV(HTLV-III/LAV)試薬とし
ての3'-置換2',3'-ジデオキシヌクレオシド類似体」、
J. Med. Chem., 30, pp. 1270〜78 (1987)に、強力な抗
ウィルス活性を有すると記載されている。
シシチジンの3'-フルオロ類似体、および式（G）に示す
2',3'-ジデオキシチミジンの3'-フルオロ類似体は、Her
dewijinらの、「潜在的な抗HIV(HTLV-III/LAV)試薬とし
ての3'-置換2',3'-ジデオキシヌクレオシド類似体」、
J. Med. Chem., 30, pp. 1270〜78 (1987)に、強力な抗
ウィルス活性を有すると記載されている。
【００１４】
【化２３】
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】これまでに報告のあっ
た最も強力な抗HIV化合物は、2',3'-ジデオキシヌクレ
オシドであって、さらに詳しくは、2',3'-ジデオキシシ
チジン（ddCyd）および3'-アジド-2',3'-ジデオキシチ
ミジン（AzddThdまたはAZT）である。これらの化合物
は、モロニーマウス白血病ウィルスなどの、他の種類の
レトロウィルスに対しても活性である。AIDSの発生率の
上昇および生命を脅かす性質のため、HIVウィルスの、
新たな無毒かつ強力な抑制剤およびその感染防止剤を、
発見し、開発する努力がなされている。
た最も強力な抗HIV化合物は、2',3'-ジデオキシヌクレ
オシドであって、さらに詳しくは、2',3'-ジデオキシシ
チジン（ddCyd）および3'-アジド-2',3'-ジデオキシチ
ミジン（AzddThdまたはAZT）である。これらの化合物
は、モロニーマウス白血病ウィルスなどの、他の種類の
レトロウィルスに対しても活性である。AIDSの発生率の
上昇および生命を脅かす性質のため、HIVウィルスの、
新たな無毒かつ強力な抑制剤およびその感染防止剤を、
発見し、開発する努力がなされている。
【００１６】従って、本発明の目的は、低毒性の効果的
な抗HIV化合物を提供し、そして、容易に実施可能なこ
れらの新化合物を合成することである。
な抗HIV化合物を提供し、そして、容易に実施可能なこ
れらの新化合物を合成することである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明は、次の式（Ｉ）
で表される1,3-オキサチオラン、その幾何異性体および
光学異性体、およびこれらの異性体の混合物；ならびに
それらの薬学的に許容可能な誘導体であり、そのことに
より上記目的が達成される。
で表される1,3-オキサチオラン、その幾何異性体および
光学異性体、およびこれらの異性体の混合物；ならびに
それらの薬学的に許容可能な誘導体であり、そのことに
より上記目的が達成される。
【００１８】
【化２４】
【００１９】ここで、Ｒ1は水素であり；Ｚは、Ｓ、Ｓ
＝Ｏ、およびＳＯ2 からなる群から選択され；そして、
Ｒ2は次の群から選択され：
＝Ｏ、およびＳＯ2 からなる群から選択され；そして、
Ｒ2は次の群から選択され：
【００２０】
【化２５】
【００２１】ここで、Ｒ3は水素およびＣ1〜Ｃ6のアル
キル基からなる群より選択され；Ｒ4およびＲ5は、それ
ぞれ独立して、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロ
メチル、置換または無置換の飽和または不飽和のＣ1〜
Ｃ6のアルキル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素か
らなる群から選択され；Ｒ6は、水素、シアノ、カルボ
キシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、およびチオ
カルバモイルからなる群から選択され；そして、Ｘおよ
びＹは、それぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ
素、ヨウ素、アミノ基、および水酸基からなる群から選
択される；ただし、Ｒ2が、
キル基からなる群より選択され；Ｒ4およびＲ5は、それ
ぞれ独立して、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロ
メチル、置換または無置換の飽和または不飽和のＣ1〜
Ｃ6のアルキル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素か
らなる群から選択され；Ｒ6は、水素、シアノ、カルボ
キシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、およびチオ
カルバモイルからなる群から選択され；そして、Ｘおよ
びＹは、それぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ
素、ヨウ素、アミノ基、および水酸基からなる群から選
択される；ただし、Ｒ2が、
【００２２】
【化２６】
【００２３】であるとき、Ｒ4が水素またはＣ1〜Ｃ6の
アルキルの場合、Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ6のアルキル
でない。
アルキルの場合、Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ6のアルキル
でない。
【００２４】本発明の好ましい実施態様においては、上
記化合物はシス異性体の形態である。
記化合物はシス異性体の形態である。
【００２５】本発明の好ましい実施態様においては、上
記ＺはＳである。
記ＺはＳである。
【００２６】本発明は、以下のラセミ混合物または単一
のエナンチオマーの形態の化合物からなる群から選択さ
れる化合物である：シス-2-ヒドロキシメチル-5-(N4'-
アセチル-シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、ト
ランス-2-ヒドロキシメチル-5-(N4'-アセチル-シトシン
-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およびそれらシスおよ
びトランス異性体の混合物；シス-2-ヒドロキシメチル-
5-(N-ジメチルアミノ-メチレンシトシン-1'-イル)-1,3-
オキサチオラン；ビス-シス-2-サクシニルオキシメチル
-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン；シス-2-
ベンゾイルオキシメチル-5-(6'-クロロプリン-N-9'-イ
ル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキ
シメチル-5-(6'-クロロプリン-N-9'-イル)-1,3-オキサ
チオラン、およびそれらシスおよびトランス異性体の混
合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-(6'-ヒドロキシプリ
ン-N-9'-イル)-1,3-オキサチオラン；シス-2-ベンゾイ
ルオキシメチル-5-(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキサチ
オラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(ウラ
シル-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およびそれらシ
スおよびトランス異性体の混合物；シス-2-ヒドロキシ
メチル-5-(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン；
シス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(チミン-N-1'-イル)
-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメ
チル-5-(チミン-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およ
びそれらシスおよびトランス異性体の混合物；シス-2-
ヒドロキシメチル-5-(チミン-N-1'-イル）-1,3-オキサ
チオラン；および、これらの化合物の薬学的に許容可能
な誘導体。
のエナンチオマーの形態の化合物からなる群から選択さ
れる化合物である：シス-2-ヒドロキシメチル-5-(N4'-
アセチル-シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、ト
ランス-2-ヒドロキシメチル-5-(N4'-アセチル-シトシン
-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およびそれらシスおよ
びトランス異性体の混合物；シス-2-ヒドロキシメチル-
5-(N-ジメチルアミノ-メチレンシトシン-1'-イル)-1,3-
オキサチオラン；ビス-シス-2-サクシニルオキシメチル
-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン；シス-2-
ベンゾイルオキシメチル-5-(6'-クロロプリン-N-9'-イ
ル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキ
シメチル-5-(6'-クロロプリン-N-9'-イル)-1,3-オキサ
チオラン、およびそれらシスおよびトランス異性体の混
合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-(6'-ヒドロキシプリ
ン-N-9'-イル)-1,3-オキサチオラン；シス-2-ベンゾイ
ルオキシメチル-5-(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキサチ
オラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(ウラ
シル-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およびそれらシ
スおよびトランス異性体の混合物；シス-2-ヒドロキシ
メチル-5-(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン；
シス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(チミン-N-1'-イル)
-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメ
チル-5-(チミン-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およ
びそれらシスおよびトランス異性体の混合物；シス-2-
ヒドロキシメチル-5-(チミン-N-1'-イル）-1,3-オキサ
チオラン；および、これらの化合物の薬学的に許容可能
な誘導体。
【００２７】本発明の好ましい実施態様においては、上
記化合物はラセミ混合物の形態である。
記化合物はラセミ混合物の形態である。
【００２８】本発明の好ましい実施態様においては、上
記化合物は実質的に単一のエナンチオマーの形態であ
る。
記化合物は実質的に単一のエナンチオマーの形態であ
る。
【００２９】本発明はまた、上記式（Ｉ）で表される化
合物またはその薬学的に許容可能な誘導体を含む抗ウイ
ルス性組成物であり、そのことにより上記目的が達成さ
れる。
合物またはその薬学的に許容可能な誘導体を含む抗ウイ
ルス性組成物であり、そのことにより上記目的が達成さ
れる。
【００３０】本発明の好ましい実施態様においては、上
記組成物は薬学的に許容可能な担体をさらに含有する。
記組成物は薬学的に許容可能な担体をさらに含有する。
【００３１】本発明はまた、上記式（Ｉ）で表される化
合物を付加的な活性成分と組み合わせて含む抗ウイルス
性組成物であり、そのことにより上記目的が達成され
る。
合物を付加的な活性成分と組み合わせて含む抗ウイルス
性組成物であり、そのことにより上記目的が達成され
る。
【００３２】本発明は、次の式（IV）で表される薬学的
に許容可能なエステル、その幾何異性体および光学異性
体、およびこれらの異性体の混合物；およびそれらの薬
学的に許容可能な誘導体である。
に許容可能なエステル、その幾何異性体および光学異性
体、およびこれらの異性体の混合物；およびそれらの薬
学的に許容可能な誘導体である。
【００３３】
【化２７】
【００３４】ここで、Ｗは、ＰＯ4 -、ＳＰＯ3 -、または
−Ｏ−Ｃ−(ＣＨ2)n−Ｃ−Ｏ−であって、n は１〜１０
の整数であり；Ｊは任意のヌクレオシドまたはヌクレオ
シド類似体であるか、あるいはそれらの誘導体であり；
Ｚは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ2であり；Ｒ2は次の群か
ら選択され：
−Ｏ−Ｃ−(ＣＨ2)n−Ｃ−Ｏ−であって、n は１〜１０
の整数であり；Ｊは任意のヌクレオシドまたはヌクレオ
シド類似体であるか、あるいはそれらの誘導体であり；
Ｚは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ2であり；Ｒ2は次の群か
ら選択され：
【００３５】
【化２８】
【００３６】ここで、Ｒ3は水素およびＣ1〜Ｃ6のアル
キル基からなる群より選択され；Ｒ4およびＲ5は、それ
ぞれ独立して、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロ
メチル、置換または無置換の飽和または不飽和のＣ1〜
Ｃ6のアルキル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素か
らなる群から選択され；Ｒ6は、水素、シアノ、カルボ
キシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、およびチオ
カルバモイルからなる群から選択され；そして、Ｘおよ
びＹは、それぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ
素、ヨウ素、アミノ基、および水酸基からなる群から選
択される。
キル基からなる群より選択され；Ｒ4およびＲ5は、それ
ぞれ独立して、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロ
メチル、置換または無置換の飽和または不飽和のＣ1〜
Ｃ6のアルキル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素か
らなる群から選択され；Ｒ6は、水素、シアノ、カルボ
キシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、およびチオ
カルバモイルからなる群から選択され；そして、Ｘおよ
びＹは、それぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ
素、ヨウ素、アミノ基、および水酸基からなる群から選
択される。
【００３７】本発明の好ましい実施態様においては、上
記Ｊは、
記Ｊは、
【００３８】
【化２９】
【００３９】である。
【００４０】本発明は さらに、次の式（Ｉ）で表され
る化合物およびその薬学的に許容可能な誘導体：
る化合物およびその薬学的に許容可能な誘導体：
【００４１】
【化３０】
【００４２】ここで、Ｒ1は水素であり；Ｚは、Ｓ、Ｓ
＝Ｏ、またはＳＯ2であり；そして、Ｒ2は次の群から選
択され：
＝Ｏ、またはＳＯ2であり；そして、Ｒ2は次の群から選
択され：
【００４３】
【化３１】
【００４４】ここで、Ｒ3は水素およびＣ1〜Ｃ6のアル
キル基からなる群より選択され；Ｒ4およびＲ5は、それ
ぞれ独立して、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロ
メチル、置換または無置換の飽和または不飽和のＣ1〜
Ｃ6のアルキル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素か
らなる群から選択され；Ｒ6は、水素、シアノ、カルボ
キシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、およびチオ
カルバモイルからなる群から選択され；そして、Ｘおよ
びＹは、それぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ
素、ヨウ素、アミノ基、および水酸基からなる群から選
択される；の調製方法であって、次の式（VIII）で表さ
れる化合物とＲ2−Ｈとを反応させる工程：
キル基からなる群より選択され；Ｒ4およびＲ5は、それ
ぞれ独立して、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロ
メチル、置換または無置換の飽和または不飽和のＣ1〜
Ｃ6のアルキル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素か
らなる群から選択され；Ｒ6は、水素、シアノ、カルボ
キシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、およびチオ
カルバモイルからなる群から選択され；そして、Ｘおよ
びＹは、それぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ
素、ヨウ素、アミノ基、および水酸基からなる群から選
択される；の調製方法であって、次の式（VIII）で表さ
れる化合物とＲ2−Ｈとを反応させる工程：
【００４５】
【化３２】
【００４６】ここで、Ｒ1は水素または水酸基の保護基
であり；Ｌは置換可能な原子または脱離基であり；そし
てＲ2−Ｈは、該Ｒ2のＮにＨが結合した塩基である；を
包含し、そして必要に応じて、該工程で得られる化合物
を、さらに次の反応の１つまたは２つに供する、調製方
法である： (i)任意の保護基を除去する反応；および(ii)該式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、その薬学的に
許容可能な塩へ変換させる反応。
であり；Ｌは置換可能な原子または脱離基であり；そし
てＲ2−Ｈは、該Ｒ2のＮにＨが結合した塩基である；を
包含し、そして必要に応じて、該工程で得られる化合物
を、さらに次の反応の１つまたは２つに供する、調製方
法である： (i)任意の保護基を除去する反応；および(ii)該式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、その薬学的に
許容可能な塩へ変換させる反応。
【００４７】本発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物
およびその薬学的に許容可能な誘導体：
およびその薬学的に許容可能な誘導体：
【００４８】
【化３３】
【００４９】ここで、Ｒ1は水素であり；Ｚは、Ｓ、Ｓ
＝Ｏ、またはＳＯ2であり；そして、Ｒ2は次の群から選
択され：
＝Ｏ、またはＳＯ2であり；そして、Ｒ2は次の群から選
択され：
【００５０】
【化３４】
【００５１】ここで、Ｒ3は水素およびＣ1〜Ｃ6のアル
キル基からなる群より選択され；Ｒ4およびＲ5は、それ
ぞれ独立して、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロ
メチル、置換または無置換の飽和または不飽和のＣ1〜
Ｃ6のアルキル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素か
らなる群から選択され；Ｒ6は、水素、シアノ、カルボ
キシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、およびチオ
カルバモイルからなる群から選択され；そして、Ｘおよ
びＹは、それぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ
素、ヨウ素、アミノ基、および水酸基からなる群から選
択される；の調製方法であって、該式（Ｉ）で表される
ある化合物から、該式（Ｉ）で表される別の化合物へと
塩基を相互変換する工程を包含し、そして必要に応じ
て、該工程で得られる化合物を、次の反応の１つまたは
２つにさらに供する、調製方法である： (i)任意の保護基を除去する反応；および(ii)該式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、その薬学的に
許容可能な塩へ変換させる反応。
キル基からなる群より選択され；Ｒ4およびＲ5は、それ
ぞれ独立して、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロ
メチル、置換または無置換の飽和または不飽和のＣ1〜
Ｃ6のアルキル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素か
らなる群から選択され；Ｒ6は、水素、シアノ、カルボ
キシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、およびチオ
カルバモイルからなる群から選択され；そして、Ｘおよ
びＹは、それぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ
素、ヨウ素、アミノ基、および水酸基からなる群から選
択される；の調製方法であって、該式（Ｉ）で表される
ある化合物から、該式（Ｉ）で表される別の化合物へと
塩基を相互変換する工程を包含し、そして必要に応じ
て、該工程で得られる化合物を、次の反応の１つまたは
２つにさらに供する、調製方法である： (i)任意の保護基を除去する反応；および(ii)該式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、その薬学的に
許容可能な塩へ変換させる反応。
【００５２】本発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物
およびその薬学的に許容可能な誘導体：
およびその薬学的に許容可能な誘導体：
【００５３】
【化３５】
【００５４】ここで、Ｒ1は水素であり；Ｚは、Ｓ、Ｓ
＝Ｏ、またはＳＯ2であり；そして、Ｒ2は次の群から選
択され：
＝Ｏ、またはＳＯ2であり；そして、Ｒ2は次の群から選
択され：
【００５５】
【化３６】
【００５６】ここで、Ｒ3は水素およびＣ1〜Ｃ6のアル
キル基からなる群より選択され；Ｒ4およびＲ5は、それ
ぞれ独立して、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロ
メチル、置換または無置換の飽和または不飽和のＣ1〜
Ｃ6のアルキル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素か
らなる群から選択され；Ｒ6は、水素、シアノ、カルボ
キシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、およびチオ
カルバモイルからなる群から選択され；そして、Ｘおよ
びＹは、それぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ
素、ヨウ素、アミノ基、および水酸基からなる群から選
択される；の調製方法であって、次の式（XII）で表さ
れる化合物：
キル基からなる群より選択され；Ｒ4およびＲ5は、それ
ぞれ独立して、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロ
メチル、置換または無置換の飽和または不飽和のＣ1〜
Ｃ6のアルキル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素か
らなる群から選択され；Ｒ6は、水素、シアノ、カルボ
キシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、およびチオ
カルバモイルからなる群から選択され；そして、Ｘおよ
びＹは、それぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ
素、ヨウ素、アミノ基、および水酸基からなる群から選
択される；の調製方法であって、次の式（XII）で表さ
れる化合物：
【００５７】
【化３７】
【００５８】を該式（Ｉ）で表される化合物へ変換する
工程を包含し、そして必要に応じて、該工程で得られる
化合物を、次の反応の１つまたは２つにさらに供する、
調製方法である： (i)任意の保護基を除去する反応；および(ii)上の式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、その薬学的に
許容可能な塩へ変換させる反応。
工程を包含し、そして必要に応じて、該工程で得られる
化合物を、次の反応の１つまたは２つにさらに供する、
調製方法である： (i)任意の保護基を除去する反応；および(ii)上の式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、その薬学的に
許容可能な塩へ変換させる反応。
【００５９】本発明の好ましい実施態様においては、上
記式（Ｉ）で表される化合物は、アセチル化ならびに物
理的手段およびそれに続く脱アセチル化による分離によ
り、あるいは分別結晶によりシス異性体の形態で得られ
る。
記式（Ｉ）で表される化合物は、アセチル化ならびに物
理的手段およびそれに続く脱アセチル化による分離によ
り、あるいは分別結晶によりシス異性体の形態で得られ
る。
【００６０】本発明の好ましい実施態様においては、上
記ＺはＳである。
記ＺはＳである。
【００６１】本発明の好ましい実施態様においては、上
記Ｒ2は以下に示す基である：
記Ｒ2は以下に示す基である：
【００６２】
【化３８】
【００６３】ここで、Ｒ3は水素、トリフルオロメチル
および置換または無置換の飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ6
のアルキル基からなる群より選択され；Ｒ4は、水素、
ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、置換または無
置換の飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ6のアルキル、臭素、
塩素、フッ素、およびヨウ素からなる群から選択され
る。
および置換または無置換の飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ6
のアルキル基からなる群より選択され；Ｒ4は、水素、
ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、置換または無
置換の飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ6のアルキル、臭素、
塩素、フッ素、およびヨウ素からなる群から選択され
る。
【００６４】本発明の好ましい実施態様においては、上
記Ｒ2は以下に示す基である：
記Ｒ2は以下に示す基である：
【００６５】
【化３９】
【００６６】ここで、Ｒ3およびＲ4は水素である。
【００６７】本発明の好ましい実施態様においては、上
記式（Ｉ）で表わされる化合物は以下のラセミ混合物ま
たは単一のエナンチオマーの形態の化合物からなる群か
ら選択される化合物である：シス-2-ヒドロキシメチル-
5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-
2-ヒドロキシメチル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサ
チオラン、およびそれらシスおよびトランス異性体の混
合物；シス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(シトシン-1'
-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオ
キシメチル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラ
ン、およびそれらシスおよびトランス異性体の混合物；
シス-2-ヒドロキシメチル-5-(N4'-アセチル-シトシン-
1'-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ヒドロキシ
メチル-5-(N4'-アセチル-シトシン-1'-イル)-1,3-オキ
サチオラン、およびそれらの混合物；シス-2-ベンゾイ
ルオキシメチル-5-(N4'-アセチル-シトシン-1'-イル)-
1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメ
チル-5-(N4'-アセチル-シトシン-1'-イル)-1,3-オキサ
チオラン、およびそれらシスおよびトランス異性体の混
合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-(シトシン-1'-イル)
-3-オキソ-1,3-オキサチオラン；シス-2-ヒドロキシメ
チル-5-(N-ジメチルアミノ-メチレンシトシン-1'-イル)
-1,3-オキサチオラン；ビス-シス-2-サクシニルオキシ
メチル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン；シ
ス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(6'-クロロプリン-N-
9'-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイル
オキシメチル-5-(6'-クロロプリン-N-9'-イル)-1,3-オ
キサチオラン、およびそれらシスおよびトランス異性体
の混合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-(6'-ヒドロキシ
プリン-N-9'-イル)-1,3-オキサチオラン；シス-2-ベン
ゾイルオキシメチル-5-(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキ
サチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-
(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およびそ
れらシスおよびトランス異性体の混合物；シス-2-ベン
ゾイルオキシメチル-5-(チミン-N-1'-イル)-1,3-オキサ
チオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(チ
ミン-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およびそれらシ
スおよびトランス異性体の混合物；シス-2-ヒドロキシ
メチル-5-(チミン-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン；お
よび これらの化合物の薬学的に許容可能な誘導体。
記式（Ｉ）で表わされる化合物は以下のラセミ混合物ま
たは単一のエナンチオマーの形態の化合物からなる群か
ら選択される化合物である：シス-2-ヒドロキシメチル-
5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-
2-ヒドロキシメチル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサ
チオラン、およびそれらシスおよびトランス異性体の混
合物；シス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(シトシン-1'
-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオ
キシメチル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラ
ン、およびそれらシスおよびトランス異性体の混合物；
シス-2-ヒドロキシメチル-5-(N4'-アセチル-シトシン-
1'-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ヒドロキシ
メチル-5-(N4'-アセチル-シトシン-1'-イル)-1,3-オキ
サチオラン、およびそれらの混合物；シス-2-ベンゾイ
ルオキシメチル-5-(N4'-アセチル-シトシン-1'-イル)-
1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメ
チル-5-(N4'-アセチル-シトシン-1'-イル)-1,3-オキサ
チオラン、およびそれらシスおよびトランス異性体の混
合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-(シトシン-1'-イル)
-3-オキソ-1,3-オキサチオラン；シス-2-ヒドロキシメ
チル-5-(N-ジメチルアミノ-メチレンシトシン-1'-イル)
-1,3-オキサチオラン；ビス-シス-2-サクシニルオキシ
メチル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン；シ
ス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(6'-クロロプリン-N-
9'-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイル
オキシメチル-5-(6'-クロロプリン-N-9'-イル)-1,3-オ
キサチオラン、およびそれらシスおよびトランス異性体
の混合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-(6'-ヒドロキシ
プリン-N-9'-イル)-1,3-オキサチオラン；シス-2-ベン
ゾイルオキシメチル-5-(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキ
サチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-
(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およびそ
れらシスおよびトランス異性体の混合物；シス-2-ベン
ゾイルオキシメチル-5-(チミン-N-1'-イル)-1,3-オキサ
チオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(チ
ミン-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およびそれらシ
スおよびトランス異性体の混合物；シス-2-ヒドロキシ
メチル-5-(チミン-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン；お
よび これらの化合物の薬学的に許容可能な誘導体。
【００６８】本発明の好ましい実施態様においては、上
記式（Ｉ）で表わされる化合物は、シス-2-ヒドロキシ
メチル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオランおよ
びその薬学的に許容可能な誘導体である。
記式（Ｉ）で表わされる化合物は、シス-2-ヒドロキシ
メチル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオランおよ
びその薬学的に許容可能な誘導体である。
【００６９】本発明の好ましい実施態様においては、上
記式（Ｉ）で表わされる化合物はラセミ混合物の形態で
得られる。
記式（Ｉ）で表わされる化合物はラセミ混合物の形態で
得られる。
【００７０】本発明の好ましい実施態様においては、上
記式（Ｉ）で表わされる化合物は実質的に単一のエナン
チオマーの形態で得られる。
記式（Ｉ）で表わされる化合物は実質的に単一のエナン
チオマーの形態で得られる。
【００７１】本発明の好ましい実施態様においては、上
記Ｌはアルコキシカルボニル、ヨウ素、臭素、塩素およ
び−ＯＲからなる群から選択され、Ｒは、置換または無
置換の飽和または不飽和のアルキル基、あるいは置換ま
たは無置換の脂肪族アシル基または置換または無置換の
芳香族アシル基である。
記Ｌはアルコキシカルボニル、ヨウ素、臭素、塩素およ
び−ＯＲからなる群から選択され、Ｒは、置換または無
置換の飽和または不飽和のアルキル基、あるいは置換ま
たは無置換の脂肪族アシル基または置換または無置換の
芳香族アシル基である。
【００７２】本発明の好ましい実施態様においては、上
記式（VIII）で表される化合物は、ルイス酸またはトリ
メチルシリルトリフレートの存在下、相溶性のある溶媒
中で、シリル化されたＲ2−Ｈとの反応に供される。
記式（VIII）で表される化合物は、ルイス酸またはトリ
メチルシリルトリフレートの存在下、相溶性のある溶媒
中で、シリル化されたＲ2−Ｈとの反応に供される。
【００７３】本発明は、次の式（VIII）で表されるオキ
サチオラン、その幾何異性体および光学異性体、および
それらの異性体の混合物：
サチオラン、その幾何異性体および光学異性体、および
それらの異性体の混合物：
【００７４】
【化４０】
【００７５】ここで、Ｒ1は水素または水酸基の保護基
であり；ＺはＳであり；そしてＬは置換可能な原子また
は脱離基である。
であり；ＺはＳであり；そしてＬは置換可能な原子また
は脱離基である。
【００７６】本発明は、さらに、上記式（Ｉ）で表わさ
れる化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体を薬学
的に許容可能な担体と混合する工程を包含する薬学的に
許容可能な組成物を調製する方法である。
れる化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体を薬学
的に許容可能な担体と混合する工程を包含する薬学的に
許容可能な組成物を調製する方法である。
【００７７】
【発明の実施の形態】2-置換-5-置換-1,3-オキサチオラ
ンとして知られている構造的に異なった種類の化合物が
発見されており、抗レトロウィルス活性を有することが
判明した。特に、これらの化合物は、T-リンパ球の中の
HIV-1ウィルスの複製を、長期にわたって抑制する非毒
性の抑制剤であることが判明した。
ンとして知られている構造的に異なった種類の化合物が
発見されており、抗レトロウィルス活性を有することが
判明した。特に、これらの化合物は、T-リンパ球の中の
HIV-1ウィルスの複製を、長期にわたって抑制する非毒
性の抑制剤であることが判明した。
【００７８】従って、第1の態様において、式（Ｉ）で
示される化合物およびこれらの薬学的に許容可能な誘導
体が提供される：
示される化合物およびこれらの薬学的に許容可能な誘導
体が提供される：
【００７９】
【化４１】
【００８０】ここで、R1は水素；R2はプリン塩基または
ピリミジン塩基またはこれらの誘導体；ZはS、S=Oまた
はSO2である。
ピリミジン塩基またはこれらの誘導体；ZはS、S=Oまた
はSO2である。
【００８１】式（Ｉ）の化合物が少なくとも2個のキラ
ル中心（式（Ｉ）中に＊で示す）を有し、2組の光学活
性体の形（すなわち、エナンチオマー）、およびラセミ
体を包含するそれらの混合物として存在することは、当
業者により、容易に理解され得る。このように、式
（Ｉ）の化合物は、式（II）のように表わされるシス異
性体、または式（III）のように表わされるトランス異
性体、またはそれらの混合物であり得る。シスおよびト
ランス異性体のそれぞれは、2種類のエナンチオマーの
どちらかとして、またはラセミ混合物を含むそれらの混
合物として存在し得る。そのような異性体の全て、およ
びラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の範囲
に包含される。
ル中心（式（Ｉ）中に＊で示す）を有し、2組の光学活
性体の形（すなわち、エナンチオマー）、およびラセミ
体を包含するそれらの混合物として存在することは、当
業者により、容易に理解され得る。このように、式
（Ｉ）の化合物は、式（II）のように表わされるシス異
性体、または式（III）のように表わされるトランス異
性体、またはそれらの混合物であり得る。シスおよびト
ランス異性体のそれぞれは、2種類のエナンチオマーの
どちらかとして、またはラセミ混合物を含むそれらの混
合物として存在し得る。そのような異性体の全て、およ
びラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の範囲
に包含される。
【００８２】
【化４２】
【００８３】式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、そのシ
ス異性体の構造である。
ス異性体の構造である。
【００８４】ここでZが、S=Oの場合には、さらに2,5-置
換基に対するオキシド酸素原子の立体配置が異なる式
（IIa）および式（IIb）に示されるような異性体構造が
存在することがまた、容易に理解され得る。本発明の化
合物は、さらに、そのような異性体およびそれらの混合
物を包含する。
換基に対するオキシド酸素原子の立体配置が異なる式
（IIa）および式（IIb）に示されるような異性体構造が
存在することがまた、容易に理解され得る。本発明の化
合物は、さらに、そのような異性体およびそれらの混合
物を包含する。
【００８５】
【化４３】
【００８６】プリン塩基またはピリミジン塩基またはそ
れらの類似体またはそれらの誘導体においては、R2は、
9または1位にそれぞれ結合している。プリン塩基または
ピリミジン塩基、またはそれらの類似体あるいは誘導体
とは、本来のヌクレオシドまたはそれらの類似体に見い
出されるプリンまたはピリミジン塩基を意味する。上記
類似体とは、その構造（原子の種類およびその配置）
が、本来の塩基と類似しているが、本来の塩基に比べて
なんらかの機能的な性質が付加されているか、または欠
如しているものである。このような類似体は、CH2の部
分が、窒素原子（例えば、5-アザシトシン等の5-アザピ
リミジン）の置換によって誘導されたもの、または反対
のもの（例えば、7-デアザプリン、7-デアザデノシン、
または7-デアザグアノシン）または、その両方（例え
ば、7-デアザ、8-アザプリン）である。そのような塩基
の誘導体または類似体の誘導体とは、環の置換基が、組
み込まれ、除去され、あるいは当該分野でよく知られた
従来の置換基（例えば、ハロゲン、水酸基、アミノ基、
C1〜C6のアルキル）によって修飾された化合物を指して
いう。このようなプリン塩基またはピリミジン塩基、類
似体および誘導体は、当業者によく知られている。
れらの類似体またはそれらの誘導体においては、R2は、
9または1位にそれぞれ結合している。プリン塩基または
ピリミジン塩基、またはそれらの類似体あるいは誘導体
とは、本来のヌクレオシドまたはそれらの類似体に見い
出されるプリンまたはピリミジン塩基を意味する。上記
類似体とは、その構造（原子の種類およびその配置）
が、本来の塩基と類似しているが、本来の塩基に比べて
なんらかの機能的な性質が付加されているか、または欠
如しているものである。このような類似体は、CH2の部
分が、窒素原子（例えば、5-アザシトシン等の5-アザピ
リミジン）の置換によって誘導されたもの、または反対
のもの（例えば、7-デアザプリン、7-デアザデノシン、
または7-デアザグアノシン）または、その両方（例え
ば、7-デアザ、8-アザプリン）である。そのような塩基
の誘導体または類似体の誘導体とは、環の置換基が、組
み込まれ、除去され、あるいは当該分野でよく知られた
従来の置換基（例えば、ハロゲン、水酸基、アミノ基、
C1〜C6のアルキル）によって修飾された化合物を指して
いう。このようなプリン塩基またはピリミジン塩基、類
似体および誘導体は、当業者によく知られている。
【００８７】R2基は、以下の中から適当に選択される。
【００８８】
【化４４】
【００８９】ここにおいて、R3は、水素、トリフルオロ
メチル、およびヒドロキシメチル、および飽和または不
飽和のC1〜C6のアルキル、この群から選択され；R4およ
びR5は、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチ
ル、置換もしくは非置換の、飽和、もしくは不飽和C1〜
C6のアルキル、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素の群か
ら独立して選択され；R6は水素、シアノ、カルボキシ、
エトキシカルボニル、カルバモイル、またはチオカルバ
モイルの群から選択され；そして、XおよびYは、水素、
臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、アミノ、またはヒドロキ
シル基の群から選択される。
メチル、およびヒドロキシメチル、および飽和または不
飽和のC1〜C6のアルキル、この群から選択され；R4およ
びR5は、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチ
ル、置換もしくは非置換の、飽和、もしくは不飽和C1〜
C6のアルキル、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素の群か
ら独立して選択され；R6は水素、シアノ、カルボキシ、
エトキシカルボニル、カルバモイル、またはチオカルバ
モイルの群から選択され；そして、XおよびYは、水素、
臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、アミノ、またはヒドロキ
シル基の群から選択される。
【００９０】好ましくは、R2は、以下の基である：
【００９１】
【化４５】
【００９２】ここにおいて、R3およびR4は、上述のよう
に定義される。
に定義される。
【００９３】Zは好ましくは−S−である。
【００９４】「薬学的に許容可能な誘導体」とは、式
（Ｉ）で表される全ての化合物の、薬学的に許容可能な
塩、エステル、またはそのようなエステルの塩、または
受容個体へ投与したときに、直接的または間接的に式
（Ｉ）の化合物を供給可能な化合物、またはそれらの抗
ウィルス性活性の代謝物または残渣である。
（Ｉ）で表される全ての化合物の、薬学的に許容可能な
塩、エステル、またはそのようなエステルの塩、または
受容個体へ投与したときに、直接的または間接的に式
（Ｉ）の化合物を供給可能な化合物、またはそれらの抗
ウィルス性活性の代謝物または残渣である。
【００９５】式（Ｉ）の化合物は、塩基部分、R2および
オキサチオラン環のヒドロキシメチル基の両者を修飾し
て、それらの、薬学的に許容可能な誘導体を提供するこ
とは、当業者によって理解され得る。全てのそのような
官能基における修飾は本発明の範囲に包含される。しか
しながら、オキサチオラン環の2-ヒドロキシメチル基の
修飾によって、薬学的に許容可能な誘導体（例えば、エ
ステル）が得られることは特に興味深い。
オキサチオラン環のヒドロキシメチル基の両者を修飾し
て、それらの、薬学的に許容可能な誘導体を提供するこ
とは、当業者によって理解され得る。全てのそのような
官能基における修飾は本発明の範囲に包含される。しか
しながら、オキサチオラン環の2-ヒドロキシメチル基の
修飾によって、薬学的に許容可能な誘導体（例えば、エ
ステル）が得られることは特に興味深い。
【００９６】式（Ｉ）の化合物の好ましいエステルは、
その中のR1が、カルボキシル官能基R-CO-を有し、その
中のエステル群の非カルボニル部分のRが、水素、直鎖
または分岐鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、n-
プロピル、t-ブチル、n-ブチル）、アルコキシアルキル
（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベ
ンジル）、アリルオキシアルキル（例えば、フェノキシ
メチル）、アリール（例えば、必要によりハロゲン、C1
〜C4のアルキルまたはC1〜C4のアルコキシで置換された
フェニル）；置換されたジヒドロピリジニル（例えば、
N-メチルジヒドロピリジニル）；アルキルまたはアラル
キルスルフォニルなどのスルフォネートエステル（例え
ば、メタンスルフォニルエステル）；硫酸エステル；ア
ミノ酸エステル（例えば、L-バリルまたはL-イソロイシ
ルエステル）およびモノ-、ジ-、またはトリ-リン酸エ
ステルから選択される。
その中のR1が、カルボキシル官能基R-CO-を有し、その
中のエステル群の非カルボニル部分のRが、水素、直鎖
または分岐鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、n-
プロピル、t-ブチル、n-ブチル）、アルコキシアルキル
（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベ
ンジル）、アリルオキシアルキル（例えば、フェノキシ
メチル）、アリール（例えば、必要によりハロゲン、C1
〜C4のアルキルまたはC1〜C4のアルコキシで置換された
フェニル）；置換されたジヒドロピリジニル（例えば、
N-メチルジヒドロピリジニル）；アルキルまたはアラル
キルスルフォニルなどのスルフォネートエステル（例え
ば、メタンスルフォニルエステル）；硫酸エステル；ア
ミノ酸エステル（例えば、L-バリルまたはL-イソロイシ
ルエステル）およびモノ-、ジ-、またはトリ-リン酸エ
ステルから選択される。
【００９７】また、さらにこの範囲に包含されるエステ
ルは、1個より多くのカルボキシル基を含有する多官能
酸、例えば、ジカルボン酸HO2C(CH2)nCO2H （ここでnは
1から10の整数）（例えば、コハク酸）またはリン酸
類、から誘導されたエステルである。これらのエステル
を調製する方法は、よく知られている。例えば、Hahn
ら、「抗ヒト免疫欠損ウィルス試薬としてのヌクレオチ
ドダイマー」、NucleotideAnalogues, pp. 156〜159 (1
989)、および Bussoら、「インビトロにおいてHIV発現
を抑制するヌクレオチドダイマー」、AIDS Research an
d Human Retroviruses, 4(6), pp. 449〜455 (1988)を
参照されたい。エステルが、そのような酸から誘導され
る場合には、それぞれの酸基は、式（Ｉ）または他のヌ
クレオシドまたはそれらの類似体および誘導体によっ
て、好適にエステル化され、式（IV）のエステルが提供
される。
ルは、1個より多くのカルボキシル基を含有する多官能
酸、例えば、ジカルボン酸HO2C(CH2)nCO2H （ここでnは
1から10の整数）（例えば、コハク酸）またはリン酸
類、から誘導されたエステルである。これらのエステル
を調製する方法は、よく知られている。例えば、Hahn
ら、「抗ヒト免疫欠損ウィルス試薬としてのヌクレオチ
ドダイマー」、NucleotideAnalogues, pp. 156〜159 (1
989)、および Bussoら、「インビトロにおいてHIV発現
を抑制するヌクレオチドダイマー」、AIDS Research an
d Human Retroviruses, 4(6), pp. 449〜455 (1988)を
参照されたい。エステルが、そのような酸から誘導され
る場合には、それぞれの酸基は、式（Ｉ）または他のヌ
クレオシドまたはそれらの類似体および誘導体によっ
て、好適にエステル化され、式（IV）のエステルが提供
される。
【００９８】
【化４６】
【００９９】ここにおいて、Wは-O-C(CH2)n-C-O-、そし
てnは1から10の整数、または、-O-P-O-または-O-P-O-で
あり、Jは、任意のヌクレオシドまたはヌクレオシド類
似体、またはそれらの誘導体、そしてZ、およびR2は、
上記に定義されたのと同様である。この好ましいヌクレ
オシドおよびヌクレオシド類似体の中には、3'-アジド-
2',3'-ジデオキシチミジン、2',3'-ジデオキシシチジ
ン、2',3'-ジデオキシアデノシン、2',3'-ジデオキシイ
ノシン、2',3'-ジデオキシチミジン、2',3'-ジデオキシ
-2',3'-ジデヒドロ-チミジンおよび2',3'-ジデオキシ-
2',3'-ジデヒドロシチジンおよびリババリンおよび、本
明細書の32〜33ページに記載された塩基を有するヌクレ
オシドが包含される。我々の最も好ましいホモダイマー
は、式（Ｉ）の2種のヌクレオシドから成る。
てnは1から10の整数、または、-O-P-O-または-O-P-O-で
あり、Jは、任意のヌクレオシドまたはヌクレオシド類
似体、またはそれらの誘導体、そしてZ、およびR2は、
上記に定義されたのと同様である。この好ましいヌクレ
オシドおよびヌクレオシド類似体の中には、3'-アジド-
2',3'-ジデオキシチミジン、2',3'-ジデオキシシチジ
ン、2',3'-ジデオキシアデノシン、2',3'-ジデオキシイ
ノシン、2',3'-ジデオキシチミジン、2',3'-ジデオキシ
-2',3'-ジデヒドロ-チミジンおよび2',3'-ジデオキシ-
2',3'-ジデヒドロシチジンおよびリババリンおよび、本
明細書の32〜33ページに記載された塩基を有するヌクレ
オシドが包含される。我々の最も好ましいホモダイマー
は、式（Ｉ）の2種のヌクレオシドから成る。
【０１００】上述のエステルに関して、特に示されない
限り、存在する全てのアルキル部分は、1〜16個の炭素
原子を、好ましくは1〜4個の炭素原子を有利に含有し、
そして、1個以上の二重結合を含有し得る。そのような
エステル中に存在する全てのアリール部分は、フェニル
基を有利に包含する。
限り、存在する全てのアルキル部分は、1〜16個の炭素
原子を、好ましくは1〜4個の炭素原子を有利に含有し、
そして、1個以上の二重結合を含有し得る。そのような
エステル中に存在する全てのアリール部分は、フェニル
基を有利に包含する。
【０１０１】特に、このエステルは、C1〜C16のアルキ
ルエステル、非置換のベンゾイルエステル、または、少
なくとも1個のハロゲン（臭素、塩素、フッ素またはヨ
ウ素）、飽和または不飽和のC1〜C6のアルキル、飽和ま
たは不飽和のC1〜C6のアルコキシ、ニトロ、またはトリ
フルオロメチル基であり得る。
ルエステル、非置換のベンゾイルエステル、または、少
なくとも1個のハロゲン（臭素、塩素、フッ素またはヨ
ウ素）、飽和または不飽和のC1〜C6のアルキル、飽和ま
たは不飽和のC1〜C6のアルコキシ、ニトロ、またはトリ
フルオロメチル基であり得る。
【０１０２】式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩
は、薬学的に許容可能な無機のおよび有機の、酸および
塩基を包含する。好ましい酸の例には、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ト
ルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン
-2-スルフォン酸、およびベンゼンスルフォン酸が包含
される。シュウ酸などの他の酸は、それら自身は、薬学
的に許容可能ではないけれども、本発明の化合物および
その薬学的に許容可能な酸が付加した塩を得るための中
間体として有用な塩を調製するために有用となり得る。
は、薬学的に許容可能な無機のおよび有機の、酸および
塩基を包含する。好ましい酸の例には、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ト
ルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン
-2-スルフォン酸、およびベンゼンスルフォン酸が包含
される。シュウ酸などの他の酸は、それら自身は、薬学
的に許容可能ではないけれども、本発明の化合物および
その薬学的に許容可能な酸が付加した塩を得るための中
間体として有用な塩を調製するために有用となり得る。
【０１０３】適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ
金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例
えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、およびNR4 +
（RはC1〜C4のアルキル）塩を包含する。
金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例
えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、およびNR4 +
（RはC1〜C4のアルキル）塩を包含する。
【０１０４】本発明による、式（Ｉ）の化合物およびそ
れらの薬学的に許容可能な誘導体の両方を包含する化合
物は、以下を参照されたい。
れらの薬学的に許容可能な誘導体の両方を包含する化合
物は、以下を参照されたい。
【０１０５】式（Ｉ）の化合物の特定例には次の化合物
が包含され、これらのラセミ体混合物または、単独のエ
ナンチオマーが包含される：シス-2-ヒドロキシメチル-
5-（シトシン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン、トラン
ス-2-ヒドロキシメチル-5-（シトシン-1'-イル）-1,3-
オキサチオラン、およびそれらの混合物；シス-2-ベン
ゾイルオキシメチル-5-（シトシン-1'-イル）-1,3-オキ
サチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-
（シトシン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン、およびそ
れらの混合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-（N4'-アセ
チル-シトシン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン、トラン
ス-2-ヒドロキシメチル-5-（N4'-アセチル-シトシン-1'
-イル）-1,3-オキサチオラン、およびそれらの混合物；
シス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-（N4'-アセチル-シ
トシン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベ
ンゾイルオキシメチル-5-（N4'-アセチル-シトシン-1'-
イル）-1,3-オキサチオラン、およびそれらの混合物；
およびシス-2-ヒドロキシメチル-5-（シトシン-1'-イ
ル）-3-オキソ-1,3-オキサチオラン；シス-2-ヒドロキ
シメチル-5-（N-ジメチルアミノ-メチレンシトシン-1'-
イル）-1,3-オキサチオラン；ビス-シス-2-サクシニル
オキシメチル-5-（シトシン-1'-イル）-1,3-オキサチオ
ラン；シス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-（6'-クロロ
プリン-N-9'-イル）-1,3-オキサチオラン、トランス-2-
ベンゾイルオキシメチル-5-（6'-クロロプリン-N-9'-イ
ル）-1,3-オキサチオラン、およびそれらの混合物；シ
ス-2-ヒドロキシメチル-5-（6'-ヒドロキシプリン-N-9'
-イル）-1,3-オキサチオラン；シス-2-ベンゾイルオキ
シメチル-5-（ウラシル-N-1'-イル）-1,3-オキサチオラ
ン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-（ウラシル
-N-1'-イル）-1,3-オキサチオラン、およびそれらの混
合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-（ウラシル-N-1'-イ
ル）-1,3-オキサチオラン；シス-2-ベンゾイルオキシメ
チル-5-（チミン-N-1'-イル）-1,3-オキサチオラン、ト
ランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-（チミン-N-1'-イ
ル）-1,3-オキサチオラン、およびそれらの混合物；シ
ス-2-ヒドロキシメチル-5-（チミン-N-1'-イル）-1,3-
オキサチオラン。
が包含され、これらのラセミ体混合物または、単独のエ
ナンチオマーが包含される：シス-2-ヒドロキシメチル-
5-（シトシン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン、トラン
ス-2-ヒドロキシメチル-5-（シトシン-1'-イル）-1,3-
オキサチオラン、およびそれらの混合物；シス-2-ベン
ゾイルオキシメチル-5-（シトシン-1'-イル）-1,3-オキ
サチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-
（シトシン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン、およびそ
れらの混合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-（N4'-アセ
チル-シトシン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン、トラン
ス-2-ヒドロキシメチル-5-（N4'-アセチル-シトシン-1'
-イル）-1,3-オキサチオラン、およびそれらの混合物；
シス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-（N4'-アセチル-シ
トシン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベ
ンゾイルオキシメチル-5-（N4'-アセチル-シトシン-1'-
イル）-1,3-オキサチオラン、およびそれらの混合物；
およびシス-2-ヒドロキシメチル-5-（シトシン-1'-イ
ル）-3-オキソ-1,3-オキサチオラン；シス-2-ヒドロキ
シメチル-5-（N-ジメチルアミノ-メチレンシトシン-1'-
イル）-1,3-オキサチオラン；ビス-シス-2-サクシニル
オキシメチル-5-（シトシン-1'-イル）-1,3-オキサチオ
ラン；シス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-（6'-クロロ
プリン-N-9'-イル）-1,3-オキサチオラン、トランス-2-
ベンゾイルオキシメチル-5-（6'-クロロプリン-N-9'-イ
ル）-1,3-オキサチオラン、およびそれらの混合物；シ
ス-2-ヒドロキシメチル-5-（6'-ヒドロキシプリン-N-9'
-イル）-1,3-オキサチオラン；シス-2-ベンゾイルオキ
シメチル-5-（ウラシル-N-1'-イル）-1,3-オキサチオラ
ン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-（ウラシル
-N-1'-イル）-1,3-オキサチオラン、およびそれらの混
合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-（ウラシル-N-1'-イ
ル）-1,3-オキサチオラン；シス-2-ベンゾイルオキシメ
チル-5-（チミン-N-1'-イル）-1,3-オキサチオラン、ト
ランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-（チミン-N-1'-イ
ル）-1,3-オキサチオラン、およびそれらの混合物；シ
ス-2-ヒドロキシメチル-5-（チミン-N-1'-イル）-1,3-
オキサチオラン。
【０１０６】本発明の化合物は、それ自身が抗ウィルス
活性を有し、および／または、そのような化合物に代謝
可能である。特にこれらの化合物は、レトロウィルスの
複製の抑制に効果的であって、このレトロウィルスに
は、AIDSの原因物質であるヒト免疫欠損ウィルス（HIV'
S）などの、ヒトレトロウィルスが包含される。
活性を有し、および／または、そのような化合物に代謝
可能である。特にこれらの化合物は、レトロウィルスの
複製の抑制に効果的であって、このレトロウィルスに
は、AIDSの原因物質であるヒト免疫欠損ウィルス（HIV'
S）などの、ヒトレトロウィルスが包含される。
【０１０７】本発明のさらに他の局面においては、活性
治療薬剤、特に抗ウィルス薬剤（例えば、レトロウィル
ス感染の処置における抗ウィルス薬剤）として使用され
る、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容
可能な誘導体が提供される。これに加えての、またはこ
れに代わる局面は、特に、人間を含めた哺乳類におけ
る、HIVのようなレトロウィルスが原因のウィルス感染
症に対する対処法を、提供することであって、式（Ｉ）
または、薬学的に許容可能なそれらの誘導体である抗ウ
ィルス化合物を、効果的な量で、投与することを包含す
る。
治療薬剤、特に抗ウィルス薬剤（例えば、レトロウィル
ス感染の処置における抗ウィルス薬剤）として使用され
る、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容
可能な誘導体が提供される。これに加えての、またはこ
れに代わる局面は、特に、人間を含めた哺乳類におけ
る、HIVのようなレトロウィルスが原因のウィルス感染
症に対する対処法を、提供することであって、式（Ｉ）
または、薬学的に許容可能なそれらの誘導体である抗ウ
ィルス化合物を、効果的な量で、投与することを包含す
る。
【０１０８】これに加えての、またはこれに代わる、本
発明の局面においては、ウィルス性の感染症の処置に用
いられる薬物を製造するために、式（Ｉ）で示される、
または、薬学的に許容可能なそれらの誘導体である化合
物の使用を提供することである。
発明の局面においては、ウィルス性の感染症の処置に用
いられる薬物を製造するために、式（Ｉ）で示される、
または、薬学的に許容可能なそれらの誘導体である化合
物の使用を提供することである。
【０１０９】本発明の化合物は、AIDS関連複合症（AR
C）などの、AIDSに関連した疾病、持続性慢性リンパ節
疾患（PGL）、AIDSに関連した神経症（痴呆等）、抗HIV
抗体に陽性でHIV陽性の症状、カポシ肉腫、血小板減少
症紫斑および日和見性の感染症の処置に有用である。
C）などの、AIDSに関連した疾病、持続性慢性リンパ節
疾患（PGL）、AIDSに関連した神経症（痴呆等）、抗HIV
抗体に陽性でHIV陽性の症状、カポシ肉腫、血小板減少
症紫斑および日和見性の感染症の処置に有用である。
【０１１０】本発明の化合物は、抗HIV抗体に、またはH
IV抗源に陽性である人の、臨床病の進行防止のため、お
よび、その後のHIVウィルスに曝されることに対する予
防のために、有用である。
IV抗源に陽性である人の、臨床病の進行防止のため、お
よび、その後のHIVウィルスに曝されることに対する予
防のために、有用である。
【０１１１】式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能
なそれらの誘導体は、血液または精液などの体液の、イ
ンビトロにおけるウィルス汚染の予防のために、有用で
ある。
なそれらの誘導体は、血液または精液などの体液の、イ
ンビトロにおけるウィルス汚染の予防のために、有用で
ある。
【０１１２】式（Ｉ）のある化合物は、本発明の他の化
合物を調製するための中間体としても有用である。
合物を調製するための中間体としても有用である。
【０１１３】治療のために、ここに言及されることが、
予防、および定着した感染の治療または症状の治療に拡
大されることは、当業者に認められる。
予防、および定着した感染の治療または症状の治療に拡
大されることは、当業者に認められる。
【０１１４】さらに、使用に必要な本発明の化合物の量
が、選択されたある特定の化合物によってばかりではな
く、投与の経路、治療される症状の性質、および患者の
年齢および状態によって変わり、最終的に、付添いの医
師または獣医の意志によることも、当業者に認められ
る。しかしながら、一般に、適切な投与量は、1日当
り、体重1kgに対して約1〜約750 mgの範囲（例えば、1
日当り、受容固体の体重1kgに対して3〜約750 mg）であ
って、好ましくは、6〜90 mg/kg/dayの範囲、さらに好
ましくは、15〜60 mg/kg/dayの範囲である。
が、選択されたある特定の化合物によってばかりではな
く、投与の経路、治療される症状の性質、および患者の
年齢および状態によって変わり、最終的に、付添いの医
師または獣医の意志によることも、当業者に認められ
る。しかしながら、一般に、適切な投与量は、1日当
り、体重1kgに対して約1〜約750 mgの範囲（例えば、1
日当り、受容固体の体重1kgに対して3〜約750 mg）であ
って、好ましくは、6〜90 mg/kg/dayの範囲、さらに好
ましくは、15〜60 mg/kg/dayの範囲である。
【０１１５】所望の投与量は、都合により、1回の投与
で、または適切な間隔で、分割して、投与され得る（例
えば、1日に、2回、3回、4回、またはそれ以上の分割投
与）。 この化合物は、単位投与形態で投与されること
が好ましい；単位投与形態は、例えば、単位投与形態当
り、10〜1500 mg、好ましくは20〜1000 mg、最も好まし
くは、50〜700 mgの活性成分を含有する。
で、または適切な間隔で、分割して、投与され得る（例
えば、1日に、2回、3回、4回、またはそれ以上の分割投
与）。 この化合物は、単位投与形態で投与されること
が好ましい；単位投与形態は、例えば、単位投与形態当
り、10〜1500 mg、好ましくは20〜1000 mg、最も好まし
くは、50〜700 mgの活性成分を含有する。
【０１１６】理想的には、この活性成分は、活性化合物
の血しょう濃度のピークである約1〜75 μM、好ましく
は約2〜50 μM、最も好ましくは約3〜約30 μMを、達成
するように投与されるべきである。これは、例えば、こ
の活性成分の0.1〜5％溶液（必要に応じて食塩水溶液を
用い得る）の静脈注射によって、または、活性成分を約
0.1〜約110 mg/kg含有する巨丸剤として投与することに
よって達成され得る。所望の血液レベルは、約0.01〜約
5.0 mg/kg/hourの活性成分を投与する連続的な点滴注
入、または約0.4〜約15 mg/kgの活性成分を含有する間
欠的な点滴注入によって保たれる。
の血しょう濃度のピークである約1〜75 μM、好ましく
は約2〜50 μM、最も好ましくは約3〜約30 μMを、達成
するように投与されるべきである。これは、例えば、こ
の活性成分の0.1〜5％溶液（必要に応じて食塩水溶液を
用い得る）の静脈注射によって、または、活性成分を約
0.1〜約110 mg/kg含有する巨丸剤として投与することに
よって達成され得る。所望の血液レベルは、約0.01〜約
5.0 mg/kg/hourの活性成分を投与する連続的な点滴注
入、または約0.4〜約15 mg/kgの活性成分を含有する間
欠的な点滴注入によって保たれる。
【０１１７】治療の用途のために、本発明の化合物を、
化学物質そのものとして、投与し得るけれども、薬剤処
方物として、活性成分を投与することが好ましい。
化学物質そのものとして、投与し得るけれども、薬剤処
方物として、活性成分を投与することが好ましい。
【０１１８】本発明は、さらに、1種以上の薬学的に許
容可能な担体と、必要に応じて、他の治療薬および／ま
たは予防薬と共に、式（Ｉ）の化合物、または、薬学的
に許容可能なそれらの誘導体を含有する薬剤処方物を提
供する。この担体は、この処方物の他の成分と相溶性で
あり、そして、受容個体にとって無毒である、という意
味で「許容可能」でなければならない。薬剤処方物は、
経口投与、経直腸投与、経鼻腔投与、経局所投与（口腔
および舌下投与を含む）、経膣投与、または、注射（筋
肉、皮下および静脈注射を含む）による投与に適したも
の、または、吸入法または吹送法による投与に適した形
態を包含する。この処方物は、場合によっては、個々の
投与単位で、提供されることが好適で、薬学上公知であ
る全ての方法により調製され得る。全ての方法は、活性
成分を、液体の担体、細かく砕かれた固形担体、また
は、その両方と組合せ、次いで、必要であれば、生成物
を所望の処方物に成形する工程を包含する。経口投与に
適する薬剤処方物は、カプセル、カシェ剤または錠剤の
ような独立した単位として、提供され得ることが好適
で、それらの中には、粉末状または顆粒状、溶液状、懸
濁液状、またはエマルジョン状で、所定の量の活性成分
が含有される。活性成分は、巨丸剤、練り薬またはペー
ストとしても提供され得る。経口投与のための錠剤およ
びカプセルは、通常の賦形剤（例えば、結合剤など）、
充填剤、滑剤、崩解剤、または湿潤剤を含有し得る。こ
の錠剤は、当該分野において公知の方法に従って、コー
トされ得る。経口用の液体調製物は、例えば、水性また
は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたは
エリキシルの形態であるか、または使用の前に、水また
は他の好適なビヒクルと混合される乾燥した製品であり
得る。このような液体調製物は、分散剤、乳化剤、非水
性ビヒクル（食用油を含有し得る）または防腐剤などの
従来の添加剤を含有し得る。
容可能な担体と、必要に応じて、他の治療薬および／ま
たは予防薬と共に、式（Ｉ）の化合物、または、薬学的
に許容可能なそれらの誘導体を含有する薬剤処方物を提
供する。この担体は、この処方物の他の成分と相溶性で
あり、そして、受容個体にとって無毒である、という意
味で「許容可能」でなければならない。薬剤処方物は、
経口投与、経直腸投与、経鼻腔投与、経局所投与（口腔
および舌下投与を含む）、経膣投与、または、注射（筋
肉、皮下および静脈注射を含む）による投与に適したも
の、または、吸入法または吹送法による投与に適した形
態を包含する。この処方物は、場合によっては、個々の
投与単位で、提供されることが好適で、薬学上公知であ
る全ての方法により調製され得る。全ての方法は、活性
成分を、液体の担体、細かく砕かれた固形担体、また
は、その両方と組合せ、次いで、必要であれば、生成物
を所望の処方物に成形する工程を包含する。経口投与に
適する薬剤処方物は、カプセル、カシェ剤または錠剤の
ような独立した単位として、提供され得ることが好適
で、それらの中には、粉末状または顆粒状、溶液状、懸
濁液状、またはエマルジョン状で、所定の量の活性成分
が含有される。活性成分は、巨丸剤、練り薬またはペー
ストとしても提供され得る。経口投与のための錠剤およ
びカプセルは、通常の賦形剤（例えば、結合剤など）、
充填剤、滑剤、崩解剤、または湿潤剤を含有し得る。こ
の錠剤は、当該分野において公知の方法に従って、コー
トされ得る。経口用の液体調製物は、例えば、水性また
は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたは
エリキシルの形態であるか、または使用の前に、水また
は他の好適なビヒクルと混合される乾燥した製品であり
得る。このような液体調製物は、分散剤、乳化剤、非水
性ビヒクル（食用油を含有し得る）または防腐剤などの
従来の添加剤を含有し得る。
【０１１９】本発明によるこの化合物は、非経口投与
（例えば、巨丸剤注入または連続注入などの注入）のた
めに、処方され得、そして、アンプル、予め充填された
シリンジ、少量注入による単位投与形態で提供される
か、あるいは、防腐剤を添加した分割投与容器で提供さ
れ得る。この組成は、懸濁液、溶液、あるいは油性また
は水性のビヒクル中のエマルジョンなどの形態をとり
得、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような処方
化剤を含有し得る。また、活性成分は、無菌固体の無菌
単離、または、溶液の凍結乾燥によって得られる粉状の
形態あり得、使用前に適当なビヒクル（例えば、無菌
の、パイロジェンが含まれない水など）と混合される。
（例えば、巨丸剤注入または連続注入などの注入）のた
めに、処方され得、そして、アンプル、予め充填された
シリンジ、少量注入による単位投与形態で提供される
か、あるいは、防腐剤を添加した分割投与容器で提供さ
れ得る。この組成は、懸濁液、溶液、あるいは油性また
は水性のビヒクル中のエマルジョンなどの形態をとり
得、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような処方
化剤を含有し得る。また、活性成分は、無菌固体の無菌
単離、または、溶液の凍結乾燥によって得られる粉状の
形態あり得、使用前に適当なビヒクル（例えば、無菌
の、パイロジェンが含まれない水など）と混合される。
【０１２０】表皮への局所的な投与のために、本発明に
よる化合物は、軟膏、クリーム、またはローション、ま
たは経皮パッチとして処方され得る。軟膏およびクリー
ムは、例えば、水性または油性のベースと共に、適当な
増粘剤および／またはゲル化剤を添加して処方化され得
る。ローションは、水性または油性のベースと共に処方
され、一般に、1種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、
懸濁剤、増粘剤、または着色剤を含有し得る。
よる化合物は、軟膏、クリーム、またはローション、ま
たは経皮パッチとして処方され得る。軟膏およびクリー
ムは、例えば、水性または油性のベースと共に、適当な
増粘剤および／またはゲル化剤を添加して処方化され得
る。ローションは、水性または油性のベースと共に処方
され、一般に、1種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、
懸濁剤、増粘剤、または着色剤を含有し得る。
【０１２１】口腔内への局所的な投与に適した処方物
は、芳香のあるベース（通常はショ糖およびアラビアゴ
ムまたはトラガカント）中に活性成分を含有するロゼン
ジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラ
ビアゴムなどの不活性なベース中に活性成分を含有する
錠剤；および、適当な液体担体中に活性成分を含有する
うがい薬を包含する。 直腸への投与に適した薬剤処方
物（ここで、担体は固体である）は、最も好適には、単
位投与の座薬である。好適な担体は、ココアバターおよ
び、当該分野において一般に用いられる他の材料を包含
する。そして、座薬は、活性成分と、軟化または融解し
た担体とを混合し、次いで冷却して、型で成形すること
によって、好適に形成され得る。
は、芳香のあるベース（通常はショ糖およびアラビアゴ
ムまたはトラガカント）中に活性成分を含有するロゼン
ジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラ
ビアゴムなどの不活性なベース中に活性成分を含有する
錠剤；および、適当な液体担体中に活性成分を含有する
うがい薬を包含する。 直腸への投与に適した薬剤処方
物（ここで、担体は固体である）は、最も好適には、単
位投与の座薬である。好適な担体は、ココアバターおよ
び、当該分野において一般に用いられる他の材料を包含
する。そして、座薬は、活性成分と、軟化または融解し
た担体とを混合し、次いで冷却して、型で成形すること
によって、好適に形成され得る。
【０１２２】膣への投与に適した処方物は、活性成分を
添加した、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペ
ースト、泡、スプレーとして提供され、このような担体
は当該分野において好適であることが知られている。
添加した、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペ
ースト、泡、スプレーとして提供され、このような担体
は当該分野において好適であることが知られている。
【０１２３】鼻腔内への投与のために、本発明の化合物
は、液体スプレー、または粉霧可能なパウダー、または
滴薬（drops）の形態で使用し得る。
は、液体スプレー、または粉霧可能なパウダー、または
滴薬（drops）の形態で使用し得る。
【０１２４】滴薬は、1種類以上の分散剤、溶解剤、ま
たは懸濁剤を含有した水性または非水性のベースと共に
処方される。液体スプレーは、高圧パックから放出され
ることが好適である。
たは懸濁剤を含有した水性または非水性のベースと共に
処方される。液体スプレーは、高圧パックから放出され
ることが好適である。
【０１２５】吸入による投与のために、本発明による化
合物は、吸入器、噴霧器、または、高圧パックなどか
ら、または、他の好適な手段によってエアロゾルスプレ
ーから放出されることが好ましい。高圧パックは、ジク
ロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジ
クロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または、他
の好適なガスなどの好適な噴射剤を含有し得る。高圧エ
アロゾルの場合、投与単位は、決められた量を放出する
ためのバルブを設けることによって、決定され得る。
合物は、吸入器、噴霧器、または、高圧パックなどか
ら、または、他の好適な手段によってエアロゾルスプレ
ーから放出されることが好ましい。高圧パックは、ジク
ロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジ
クロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または、他
の好適なガスなどの好適な噴射剤を含有し得る。高圧エ
アロゾルの場合、投与単位は、決められた量を放出する
ためのバルブを設けることによって、決定され得る。
【０１２６】また、吸入または吹送法による投与のため
に、本発明による化合物は、乾燥した粉末状組成物の形
態をとり得る。例えば、この化合物と、ラクトースまた
はでんぷんなどの好適なパウダーベースとの粉末混合物
である。この粉末状の組成物は、例えば、カプセルまた
はカートリッジまたは、そこから粉末が、吸入器または
吹送器によって投与され得るゼラチンまたはブリスター
パックの単位投与形態で提供され得る。
に、本発明による化合物は、乾燥した粉末状組成物の形
態をとり得る。例えば、この化合物と、ラクトースまた
はでんぷんなどの好適なパウダーベースとの粉末混合物
である。この粉末状の組成物は、例えば、カプセルまた
はカートリッジまたは、そこから粉末が、吸入器または
吹送器によって投与され得るゼラチンまたはブリスター
パックの単位投与形態で提供され得る。
【０１２７】所望の場合、上述の処方物を、活性成分が
持続的に放出するように、適合させて用いることも可能
である。
持続的に放出するように、適合させて用いることも可能
である。
【０１２８】本発明による薬剤組成物は、抗微生物剤、
または防腐剤などの他の活性成分を含有し得る。
または防腐剤などの他の活性成分を含有し得る。
【０１２９】本発明の化合物は、他の治療薬（例えば、
他の抗感染剤）と共に用いることもできる。特に、本発
明の化合物は、公知の抗ウィルス剤と共に用い得る。
他の抗感染剤）と共に用いることもできる。特に、本発
明の化合物は、公知の抗ウィルス剤と共に用い得る。
【０１３０】このように、本発明は、別の局面におい
て、他の治療活性剤（特に、抗ウィルス剤）と式（Ｉ）
の化合物、または生理的に許容可能なそれらの誘導体と
の組合せを提供する。
て、他の治療活性剤（特に、抗ウィルス剤）と式（Ｉ）
の化合物、または生理的に許容可能なそれらの誘導体と
の組合せを提供する。
【０１３１】上記のように定義された組合せは、薬剤処
方物の形態で使用するために提供されることが好まし
く、上述のように定義された薬学的に許容可能な担体と
の組合せは、従って、本発明の別の局面である。
方物の形態で使用するために提供されることが好まし
く、上述のように定義された薬学的に許容可能な担体と
の組合せは、従って、本発明の別の局面である。
【０１３２】このような組合せに使用するための好まし
い治療薬は、アシクロビル(aciclovir)、ガンシクロビ
ル(ganciclovir)、インターフェロン（例えば、α-、β
-、およびγ-インターフェロン）などのアクリルヌクレ
オシド；プロベネシドなどのグルクロネーション抑制
剤；ジピリダモールなどのヌクレオシド移送抑制剤；3'
-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン、2',3'-ジデオキシ
シチジン、2',3'-ジデオキシアデノシン、2',3'-ジデオ
キシイノシン、2',3'-ジデオキシチミジン、2',3'-ジデ
オキシ-2',3'-ジデヒドロチミジン、および2',3'-ジデ
オキシ-2',3'-ジデヒドロシチジンおよびリババリンな
どのヌクレオシド類似体；インターロイキンII（IL2）
などの免疫調節剤および顆粒球マクロファージコロニー
刺激因子（GM-CSF）、エリスロポイエチン、アンプリゲ
ン（ampligen）、チモモドゥリン（thymomodulin）、チ
モペンチン（thymopentin）、フォスカルネット（fosca
rnet）、2-デオキシ-D-グルコース、カスタノスペルミ
ン（castanospermine）、1-デオキシノジルミシン（1-d
eoxynojirimycin）などのグリコシル化抑制剤；およびC
D4可溶物、CD4フラグメント、およびCD4-ハイブリッド
分子などの、CD4レセプターに結合しているHIV抑制剤を
包含する。
い治療薬は、アシクロビル(aciclovir)、ガンシクロビ
ル(ganciclovir)、インターフェロン（例えば、α-、β
-、およびγ-インターフェロン）などのアクリルヌクレ
オシド；プロベネシドなどのグルクロネーション抑制
剤；ジピリダモールなどのヌクレオシド移送抑制剤；3'
-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン、2',3'-ジデオキシ
シチジン、2',3'-ジデオキシアデノシン、2',3'-ジデオ
キシイノシン、2',3'-ジデオキシチミジン、2',3'-ジデ
オキシ-2',3'-ジデヒドロチミジン、および2',3'-ジデ
オキシ-2',3'-ジデヒドロシチジンおよびリババリンな
どのヌクレオシド類似体；インターロイキンII（IL2）
などの免疫調節剤および顆粒球マクロファージコロニー
刺激因子（GM-CSF）、エリスロポイエチン、アンプリゲ
ン（ampligen）、チモモドゥリン（thymomodulin）、チ
モペンチン（thymopentin）、フォスカルネット（fosca
rnet）、2-デオキシ-D-グルコース、カスタノスペルミ
ン（castanospermine）、1-デオキシノジルミシン（1-d
eoxynojirimycin）などのグリコシル化抑制剤；およびC
D4可溶物、CD4フラグメント、およびCD4-ハイブリッド
分子などの、CD4レセプターに結合しているHIV抑制剤を
包含する。
【０１３３】これらの組合せの個々の成分は、分離し
た、または結合した、薬剤処方物で、逐次投与、また
は、同時投与され得る。
た、または結合した、薬剤処方物で、逐次投与、また
は、同時投与され得る。
【０１３４】式（Ｉ）の化合物または、それらの薬学的
に許容可能な誘導体が、同一のウィルスに対して活性な
第2の治療活性剤と組み合わされて用いられた場合、そ
れぞれの化合物の投与量は、その化合物が単独で用いら
れた場合と同じか、または異なり得る。適切な投与量
は、当業者によって、容易に判断される。
に許容可能な誘導体が、同一のウィルスに対して活性な
第2の治療活性剤と組み合わされて用いられた場合、そ
れぞれの化合物の投与量は、その化合物が単独で用いら
れた場合と同じか、または異なり得る。適切な投与量
は、当業者によって、容易に判断される。
【０１３５】式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的
に許容可能な誘導体は、類似の構造の化合物を調製する
ための、当該分野で公知のいずれの方法によっても容易
に調製され得る。
に許容可能な誘導体は、類似の構造の化合物を調製する
ための、当該分野で公知のいずれの方法によっても容易
に調製され得る。
【０１３６】以下で用いられるR1およびR2は、特に断わ
らない限り、上記の定義と同じ意味を有する。
らない限り、上記の定義と同じ意味を有する。
【０１３７】上記工程の1つである工程（A）において、
式（VIII）の1,3-オキサチオランは、適当な塩基と反応
し得る。
式（VIII）の1,3-オキサチオランは、適当な塩基と反応
し得る。
【０１３８】
【化４７】
【０１３９】ここで、R1は水素または、ここで定義され
る水酸基に対する保護基であり、およびアノマー基L
は、置換可能な原子または基である。Lに好適な基は、
エトキシ基、カルボニル基などのアルコキシ基、カルボ
ニル基、または、ヨウ素、臭素、塩素などのハロゲン、
または、-ORであり、ここでRは、置換のまたは非置換
の、飽和または不飽和アルキル基（例えば、メチル基な
どのC1〜C6のアルキル基）、または、Rが置換または非
置換の脂肪族アシル基（例えば、アセチル基などのC1〜
C6の脂肪族アシル基）、あるいは置換または無置換の芳
香族アシル基（例えば、ベンゾイル基）である。
る水酸基に対する保護基であり、およびアノマー基L
は、置換可能な原子または基である。Lに好適な基は、
エトキシ基、カルボニル基などのアルコキシ基、カルボ
ニル基、または、ヨウ素、臭素、塩素などのハロゲン、
または、-ORであり、ここでRは、置換のまたは非置換
の、飽和または不飽和アルキル基（例えば、メチル基な
どのC1〜C6のアルキル基）、または、Rが置換または非
置換の脂肪族アシル基（例えば、アセチル基などのC1〜
C6の脂肪族アシル基）、あるいは置換または無置換の芳
香族アシル基（例えば、ベンゾイル基）である。
【０１４０】式（VIII）の化合物を、適当なプリン塩基
またはピリミジン塩基であるR2-H（前もって、ヘキサメ
チルジシラザンのようなシリル化剤でシリル化されてい
る）と、塩化メチルのような相溶性の溶媒中で、ルイス
酸（例えば、四塩化チタンまたは塩化スズ(IV)）または
トリメチルシリルトリフレートを用いて、反応させるこ
とが好適である。
またはピリミジン塩基であるR2-H（前もって、ヘキサメ
チルジシラザンのようなシリル化剤でシリル化されてい
る）と、塩化メチルのような相溶性の溶媒中で、ルイス
酸（例えば、四塩化チタンまたは塩化スズ(IV)）または
トリメチルシリルトリフレートを用いて、反応させるこ
とが好適である。
【０１４１】式（VIII）の 1,3-オキサチオラン（oxath
iolanes）は、例えば、式（VII）のアルデヒドと式（V
I）のメルカプトアセタールとを、トルエンのような相
溶性の有機溶媒中で、パラトルエンスルホン酸またはル
イス酸（例えば、塩化亜鉛）などの酸触媒の存在下で、
反応させて調製され得る。
iolanes）は、例えば、式（VII）のアルデヒドと式（V
I）のメルカプトアセタールとを、トルエンのような相
溶性の有機溶媒中で、パラトルエンスルホン酸またはル
イス酸（例えば、塩化亜鉛）などの酸触媒の存在下で、
反応させて調製され得る。
【０１４２】
【化４８】
【０１４３】式（VI）のメルカプトアセタールは、当該
分野において公知の方法によって調製され得る。例え
ば、G. Hesse と I. Jorder, 「メルカプトアルデヒド
およびジオキシ1,4-ジチアン」, Chem. Ber, 85, pp. 9
24〜932 (1952)を参照されたい。 式（VII）のアルデ
ヒドは、当該分野において公知の方法によって調製され
得る。例えば、E.G.HlloquistおよびH. Hibbert, 「炭
水化物および多糖類に関する反応の研究。パートXLIV：
異性性ビシクリックアセタールエーテルの合成」, Can.
J. Research, 8, pp. 129〜136(1933)を参照された
い。
分野において公知の方法によって調製され得る。例え
ば、G. Hesse と I. Jorder, 「メルカプトアルデヒド
およびジオキシ1,4-ジチアン」, Chem. Ber, 85, pp. 9
24〜932 (1952)を参照されたい。 式（VII）のアルデ
ヒドは、当該分野において公知の方法によって調製され
得る。例えば、E.G.HlloquistおよびH. Hibbert, 「炭
水化物および多糖類に関する反応の研究。パートXLIV：
異性性ビシクリックアセタールエーテルの合成」, Can.
J. Research, 8, pp. 129〜136(1933)を参照された
い。
【０１４４】2番目の工程（B）において、式（Ｉ）の化
合物の1つを、塩基相互変換によって、他の式（Ｉ）の
化合物に変換する。このような相互変換は、単純な化学
的な変形（例えば、ウラシル塩基のシトシンへの変換）
によって、または、例えば、デオキシリボシルトランス
ファーゼを用いる酵素的な変換によって、起こり得る。
塩基相互変換のための、このような方法および条件は、
ヌクレオシド化学の分野においてはよく知られている。
合物の1つを、塩基相互変換によって、他の式（Ｉ）の
化合物に変換する。このような相互変換は、単純な化学
的な変形（例えば、ウラシル塩基のシトシンへの変換）
によって、または、例えば、デオキシリボシルトランス
ファーゼを用いる酵素的な変換によって、起こり得る。
塩基相互変換のための、このような方法および条件は、
ヌクレオシド化学の分野においてはよく知られている。
【０１４５】3番目の工程（C）において、式（Ｉ）の化
合物は、式（IX）の化合物と
合物は、式（IX）の化合物と
【０１４６】
【化４９】
【０１４７】式（X）の化合物の反応によって調製され
得る：
得る：
【０１４８】
【化５０】
【０１４９】ここでPは後に除去される保護基である。
【０１５０】式（IX）の化合物は、適切なエポキシドで
ある（XI）と適当なイオウ含有化合物（例えば、チオ酢
酸ナトリウム）との反応によって調製される：
ある（XI）と適当なイオウ含有化合物（例えば、チオ酢
酸ナトリウム）との反応によって調製される：
【０１５１】
【化５１】
【０１５２】式（XI）の化合物は、当該分野において知
られており、またはこれと類似の方法によって得られ
る。
られており、またはこれと類似の方法によって得られ
る。
【０１５３】第４の工程（D）において、式（XII）の化
合物は、ヌクレオシド化学の分野においてよく知られた
方法によって、アノマーNH2基を所望の塩基に変換する
ことで、式（Ｉ）の化合物に変換され得る：
合物は、ヌクレオシド化学の分野においてよく知られた
方法によって、アノマーNH2基を所望の塩基に変換する
ことで、式（Ｉ）の化合物に変換され得る：
【０１５４】
【化５２】
【０１５５】上述の多くの反応は、プリンヌクレオシド
合成に関連して、広範囲に報告されている。例えば、
「ヌクレオシド類似体-化学、生物学および医学的応
用」、R.T. Walker ら編、 Plenum press, New York (1
979), PP.193〜223、このテキストは参考としてここに
引用されている。
合成に関連して、広範囲に報告されている。例えば、
「ヌクレオシド類似体-化学、生物学および医学的応
用」、R.T. Walker ら編、 Plenum press, New York (1
979), PP.193〜223、このテキストは参考としてここに
引用されている。
【０１５６】上記の反応において、官能基が保護されて
いる出発物質を用いることが必要、または、それが好適
であること、そして、所望の化合物を得るための中間体
あるいは、最終工程において、脱保護化が必要であるこ
とが、認められる。官能基の保護および脱保護は、従来
の方法を用いてなされる。例えば、アミノ基は、アラル
キル基（例えば、ベンジル基）、アシル基、またはアリ
ール基（例えば、2,4-ジニトロフェニル基）から選択さ
れる群によって保護され得る；その後の保護基の除去
は、適切な標準条件を用いて、加水分解または水素化分
解によって、所望の場合に行われる。水酸基は、従来の
水酸基に対する保護基を用いて保護され得る。そのよう
な保護基は、例えば、「有機化学における保護基」、E
d. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973)または、Theod
ora W. Greeneによる「有機合成における保護基」(John
Wiley と Sons, 1981)に記載されている。水酸基に対
する保護基の好適な例は、アルキル基（例えば、メチル
基、t-ブチル基またはメトキシメチル基）、アラルキル
基（例えば、ベンジル基、ジフェニルメチル基またはト
リフェニルメチル基）、テトラヒドロピラニル基などの
複素環式化合物、アシル基（例えば、アセチル基または
ベンゾイル基）および、トリアルキルシリル基（例え
ば、t-ブチルジメチルシリル基）などのシリル基から選
択される群を包含する。この水酸基に対する保護基は、
従来の手法によって除去され得る。例えば、アルキル
基、シリル基、アシル基、および複素環基は、酸性また
は塩基性条件下で加水分解するなどの、加溶媒分解によ
って除去される。トリフェニルメチル基のようなアラル
キル基は、同様に酸性条件下での加水分解などの加溶媒
分解によって除去され得る。ベンジル基のようなアラル
キル基は、例えば、BF3-エーテル錯体、および無水酢酸
で処理し、続いて、生成するアセテート基を合成中の適
当な段階において、除去することにより、開裂させ得
る。シリル基もまた、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニ
ウムなどのフッ素イオン源を用いて好適に除去され得
る。
いる出発物質を用いることが必要、または、それが好適
であること、そして、所望の化合物を得るための中間体
あるいは、最終工程において、脱保護化が必要であるこ
とが、認められる。官能基の保護および脱保護は、従来
の方法を用いてなされる。例えば、アミノ基は、アラル
キル基（例えば、ベンジル基）、アシル基、またはアリ
ール基（例えば、2,4-ジニトロフェニル基）から選択さ
れる群によって保護され得る；その後の保護基の除去
は、適切な標準条件を用いて、加水分解または水素化分
解によって、所望の場合に行われる。水酸基は、従来の
水酸基に対する保護基を用いて保護され得る。そのよう
な保護基は、例えば、「有機化学における保護基」、E
d. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973)または、Theod
ora W. Greeneによる「有機合成における保護基」(John
Wiley と Sons, 1981)に記載されている。水酸基に対
する保護基の好適な例は、アルキル基（例えば、メチル
基、t-ブチル基またはメトキシメチル基）、アラルキル
基（例えば、ベンジル基、ジフェニルメチル基またはト
リフェニルメチル基）、テトラヒドロピラニル基などの
複素環式化合物、アシル基（例えば、アセチル基または
ベンゾイル基）および、トリアルキルシリル基（例え
ば、t-ブチルジメチルシリル基）などのシリル基から選
択される群を包含する。この水酸基に対する保護基は、
従来の手法によって除去され得る。例えば、アルキル
基、シリル基、アシル基、および複素環基は、酸性また
は塩基性条件下で加水分解するなどの、加溶媒分解によ
って除去される。トリフェニルメチル基のようなアラル
キル基は、同様に酸性条件下での加水分解などの加溶媒
分解によって除去され得る。ベンジル基のようなアラル
キル基は、例えば、BF3-エーテル錯体、および無水酢酸
で処理し、続いて、生成するアセテート基を合成中の適
当な段階において、除去することにより、開裂させ得
る。シリル基もまた、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニ
ウムなどのフッ素イオン源を用いて好適に除去され得
る。
【０１５７】上述の工程において、式（Ｉ）の化合物
は、一般に、シスおよびトランス異性体の混合物として
得られる。
は、一般に、シスおよびトランス異性体の混合物として
得られる。
【０１５８】これらの異性体は、例えば、アセチル化
（例えば、無水酢酸で処理し、続いてシリカゲル上のク
ロマトグラフィーなどの物理的な手法によって分離す
る）と脱アセチル化（例えば、メタノール性アンモニア
による処理）によって、あるいは、分別結晶によって分
離され得る。
（例えば、無水酢酸で処理し、続いてシリカゲル上のク
ロマトグラフィーなどの物理的な手法によって分離す
る）と脱アセチル化（例えば、メタノール性アンモニア
による処理）によって、あるいは、分別結晶によって分
離され得る。
【０１５９】本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩
は、米国特許第4,383,114号に記載のように調製され得
る。そしてその内容を参照としてここに挙げる。このよ
うに、例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を調製した
い場合、上述の手法の全てにおける生成物は、生成した
遊離の塩基を、従来の方法を用いて、適切な酸と処理す
ることによって、塩に変換され得る。薬学的に許容可能
な酸付加塩は、遊離の塩基と、好適な酸とを、必要に応
じて、エステル（例えば、酢酸エチル）またはアルコー
ル（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパ
ノール）などの好適な溶媒の存在下で、反応させること
によって、調製され得る。無機塩基の塩は、遊離の塩基
と、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）と
を、必要に応じて、アルコール（例えば、メタノール）
などの溶媒の存在下で、反応させることによって調製さ
れ得る。薬学的に許容可能な塩は、その他の塩からも、
また調製され得る。その他の塩とは、従来の方法による
式（Ｉ）の化合物の他の薬学的に許容可能な塩を包含す
る。
は、米国特許第4,383,114号に記載のように調製され得
る。そしてその内容を参照としてここに挙げる。このよ
うに、例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を調製した
い場合、上述の手法の全てにおける生成物は、生成した
遊離の塩基を、従来の方法を用いて、適切な酸と処理す
ることによって、塩に変換され得る。薬学的に許容可能
な酸付加塩は、遊離の塩基と、好適な酸とを、必要に応
じて、エステル（例えば、酢酸エチル）またはアルコー
ル（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパ
ノール）などの好適な溶媒の存在下で、反応させること
によって、調製され得る。無機塩基の塩は、遊離の塩基
と、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）と
を、必要に応じて、アルコール（例えば、メタノール）
などの溶媒の存在下で、反応させることによって調製さ
れ得る。薬学的に許容可能な塩は、その他の塩からも、
また調製され得る。その他の塩とは、従来の方法による
式（Ｉ）の化合物の他の薬学的に許容可能な塩を包含す
る。
【０１６０】式（Ｉ）の化合物は、POCl3などのリン酸
化剤、または、酸ハロゲン化物または酸無水物、などの
適当なエステル化試薬と反応させることによって、薬学
的に許容可能なリン酸エステル、または、他のエステル
に転換され得る。式（Ｉ）の化合物のエステルまたは塩
は、例えば、加水分解によって、親化合物に変換され得
る。
化剤、または、酸ハロゲン化物または酸無水物、などの
適当なエステル化試薬と反応させることによって、薬学
的に許容可能なリン酸エステル、または、他のエステル
に転換され得る。式（Ｉ）の化合物のエステルまたは塩
は、例えば、加水分解によって、親化合物に変換され得
る。
【０１６１】式（Ｉ）の化合物の単一の異性体が、望ま
れる場合、最終生成物の分割、あるいは、異性体に純粋
な出発物質または好適な中間体から、立体特異的な合成
を行うことによって、得られる。
れる場合、最終生成物の分割、あるいは、異性体に純粋
な出発物質または好適な中間体から、立体特異的な合成
を行うことによって、得られる。
【０１６２】最終生成物、中間体または出発物質の分割
は、従って、当該分野において知られている適切な方法
によって行われる：例えば、E.L.Eliel(McGraw Hill, 1
962)による Stereochemistry of Carbon Compounds,お
よび S.H. Wilenによる Tables of Resolving Agentsを
参照されたい。
は、従って、当該分野において知られている適切な方法
によって行われる：例えば、E.L.Eliel(McGraw Hill, 1
962)による Stereochemistry of Carbon Compounds,お
よび S.H. Wilenによる Tables of Resolving Agentsを
参照されたい。
【０１６３】
【実施例】本発明を、さらに、後述の実施例において説
明さするが、これは本発明を限定することを意図するも
のではない。全ての温度は、セ氏である。
明さするが、これは本発明を限定することを意図するも
のではない。全ての温度は、セ氏である。
【０１６４】(実施例１) 2-チオベンゾイルアセトアルデヒドジエチルアセタール C6H5COS-CH2CH(OC2H5)2 （V） カリウムt-ブトキシド（11.5 g 0.11 モル）のDMF（100
ml）溶液に、チオ安息香酸（17 g 0.11モル）を加え、
次いで、その溶液を減圧下で、一部蒸発させ、ベンゼン
を2回に分けて連続して加え（2ｘ30 ml）、そしてそれ
ぞれの添加の際に減圧下で蒸発させた。残留したDMF溶
液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（2
0.3 g 0.1 モル）を加え、この混合物を120℃で15時間
攪拌した。冷却後、水（500 ml）中にこれを注ぎ、生成
物をエーテル（3ｘ200 ml）で抽出し、抽出物をNaHCO3
水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。その後乾燥さ
せ、そして減圧下で溶媒を除去した。残渣を減圧蒸留
し、17.2 gの純粋な式（V）で表される化合物を得た
（b.p. 131〜133℃/0.07 mm）。これを、1H NMR δ(pp
m,CDCl3)で同定した。
ml）溶液に、チオ安息香酸（17 g 0.11モル）を加え、
次いで、その溶液を減圧下で、一部蒸発させ、ベンゼン
を2回に分けて連続して加え（2ｘ30 ml）、そしてそれ
ぞれの添加の際に減圧下で蒸発させた。残留したDMF溶
液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（2
0.3 g 0.1 モル）を加え、この混合物を120℃で15時間
攪拌した。冷却後、水（500 ml）中にこれを注ぎ、生成
物をエーテル（3ｘ200 ml）で抽出し、抽出物をNaHCO3
水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。その後乾燥さ
せ、そして減圧下で溶媒を除去した。残渣を減圧蒸留
し、17.2 gの純粋な式（V）で表される化合物を得た
（b.p. 131〜133℃/0.07 mm）。これを、1H NMR δ(pp
m,CDCl3)で同定した。
【０１６５】
【表１】
【０１６６】（実施例２） メルカプトアセトアルデヒドジエチルアセタール ＨＳＣＨ２ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）２ （VI） 上記のチオベンゾイル誘導体（Ｖ）（17.2 g）を、100
mlのTHFに溶解し、次に、20 mlの水中の6 gのNaOHを加
えた。この混合物を窒素下で、15時間還流し、その後冷
却し、水（200 ml）で希釈し、そして生成物をエーテル
（3ｘ200 ml）で抽出した。抽出物を乾燥させ、減圧下
で溶媒を除去し、残渣を減圧下で蒸留して7.1 gの純粋
な式（VI）で表される化合物を得た（b.p. 60〜62℃/18
mm）。これを、1H-NMR δ(ppm, CDCl3)で同定した：
mlのTHFに溶解し、次に、20 mlの水中の6 gのNaOHを加
えた。この混合物を窒素下で、15時間還流し、その後冷
却し、水（200 ml）で希釈し、そして生成物をエーテル
（3ｘ200 ml）で抽出した。抽出物を乾燥させ、減圧下
で溶媒を除去し、残渣を減圧下で蒸留して7.1 gの純粋
な式（VI）で表される化合物を得た（b.p. 60〜62℃/18
mm）。これを、1H-NMR δ(ppm, CDCl3)で同定した：
【０１６７】
【表２】
【０１６８】（実施例３） ベンゾイルオキシアセトアルデヒド Ｃ６Ｈ５ＣＯＯＣＨ２ＣＨＯ （VII） これまでに報告されていない方法で、公知の1-ベンゾイ
ルグリセロールからこの公知の中間体を調製した。つま
り、50 gの1-ベンゾイルグリセロールを、500mlのCH2Cl
2および25 mlのH2Oの混合物中に加え、激しく攪拌しな
がら、80 gのNaIO4を、室温で、分割的して加えた。添
加の後、2時間、攪拌を続け、その後、100 gのMgSO4を
加えて、30分間、攪拌を続けた。この混合物を濾過し、
濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を減圧下で蒸留して26 g
の純粋な式（VII）で表される化合物を得た（b.p. 92〜
94℃/0.25 mm）。
ルグリセロールからこの公知の中間体を調製した。つま
り、50 gの1-ベンゾイルグリセロールを、500mlのCH2Cl
2および25 mlのH2Oの混合物中に加え、激しく攪拌しな
がら、80 gのNaIO4を、室温で、分割的して加えた。添
加の後、2時間、攪拌を続け、その後、100 gのMgSO4を
加えて、30分間、攪拌を続けた。この混合物を濾過し、
濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を減圧下で蒸留して26 g
の純粋な式（VII）で表される化合物を得た（b.p. 92〜
94℃/0.25 mm）。
【０１６９】
【表３】
【０１７０】（実施例４） ２−ベンゾイルオキシメチル-5-エトキシ-1,3-オキサチ
オラン
オラン
【０１７１】
【化５３】
【０１７２】上記のメルカプトアセトアルデヒドアセタ
ール（ＶＩ）（7 g）を、7 gの上記のベンゾイルオキシ
アセトアルデヒド（VII）と共に、100 mlのトルエン中
で混合し、少量のパラトルエンスルホン酸を加え、その
混合物を窒素下で、120℃のオイルバスに、設置した。
生成したエタノールは、この混合物を、さらに30分間、
120℃に保つことで、蒸発させた。その後、冷却し、NaH
CO3水溶液で洗浄し、乾燥させて、減圧下で蒸発させ
た。この残渣を、減圧蒸留して、9.8 gの純粋な式（XII
I）で表される化合物を、シス-およびトランス-異性体
の混合物として得た（b.p. 140〜143℃/0.1 mm； Rf 0.
51 (ヘキサン-EtOAc)）。
ール（ＶＩ）（7 g）を、7 gの上記のベンゾイルオキシ
アセトアルデヒド（VII）と共に、100 mlのトルエン中
で混合し、少量のパラトルエンスルホン酸を加え、その
混合物を窒素下で、120℃のオイルバスに、設置した。
生成したエタノールは、この混合物を、さらに30分間、
120℃に保つことで、蒸発させた。その後、冷却し、NaH
CO3水溶液で洗浄し、乾燥させて、減圧下で蒸発させ
た。この残渣を、減圧蒸留して、9.8 gの純粋な式（XII
I）で表される化合物を、シス-およびトランス-異性体
の混合物として得た（b.p. 140〜143℃/0.1 mm； Rf 0.
51 (ヘキサン-EtOAc)）。
【０１７３】
【表４】
【０１７４】（実施例５） シス−およびトランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-シ
トシン-1'-イル-1,3-オキサチオラン
トシン-1'-イル-1,3-オキサチオラン
【０１７５】
【化５４】
【０１７６】２．７ ｇのシトシン、30 mlのヘキサメ
チルジシラザン（HMDS）および0.3 mlのトリメチルシリ
ルクロリド（TMSCl）の混合物を、還流しながら、乾燥
窒素下で、透明な溶液が生じるまで（3時間）加熱し、
そして過剰の試薬を減圧下で、蒸発させた。残留してい
る揮発成分を高真空下で除去し（15分）、固体の残渣
を、250 mlの1,2-ジクロロエタンに溶解させ、そして、
50 mlのジクロロエタン中に溶解している上記の重要中
間体である中間体（XIII）の5 gを、乾燥アルゴン雰囲
気下で加え、続いて、4.7 mlのトリメチルシリルトリフ
レート（TMSTf）を加えた。上記反応溶液を還流しなが
ら、アルゴン雰囲気下で、3日間加熱した後、冷却し、3
00 mlのNaHCO3の飽和水溶液に注いだ。この有機層を取
り出し、水相を、CH2Cl2（2ｘ100 ml）を用いて抽出
し、そして抽出物を集めて水洗し、乾燥させ、そして減
圧下で蒸発させた。残渣を、CH2Cl2:CH3OH 9:1溶液を溶
出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製し、2.5 gの、シスおよびトランスの（XIV）で表
される化合物の1:1混合物（1H NMRによって確認した）
を得た。これらを、後述の実施例に記載のように、N-ア
セチル誘導体として単離した。
チルジシラザン（HMDS）および0.3 mlのトリメチルシリ
ルクロリド（TMSCl）の混合物を、還流しながら、乾燥
窒素下で、透明な溶液が生じるまで（3時間）加熱し、
そして過剰の試薬を減圧下で、蒸発させた。残留してい
る揮発成分を高真空下で除去し（15分）、固体の残渣
を、250 mlの1,2-ジクロロエタンに溶解させ、そして、
50 mlのジクロロエタン中に溶解している上記の重要中
間体である中間体（XIII）の5 gを、乾燥アルゴン雰囲
気下で加え、続いて、4.7 mlのトリメチルシリルトリフ
レート（TMSTf）を加えた。上記反応溶液を還流しなが
ら、アルゴン雰囲気下で、3日間加熱した後、冷却し、3
00 mlのNaHCO3の飽和水溶液に注いだ。この有機層を取
り出し、水相を、CH2Cl2（2ｘ100 ml）を用いて抽出
し、そして抽出物を集めて水洗し、乾燥させ、そして減
圧下で蒸発させた。残渣を、CH2Cl2:CH3OH 9:1溶液を溶
出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製し、2.5 gの、シスおよびトランスの（XIV）で表
される化合物の1:1混合物（1H NMRによって確認した）
を得た。これらを、後述の実施例に記載のように、N-ア
セチル誘導体として単離した。
【０１７７】（実施例６） 2-ベンゾイルオキシメチル-5-（N4'-アセチル-シトシン
-1'-イル）-1,3-オキサチオランのシス-およびトランス
-異性体
-1'-イル）-1,3-オキサチオランのシス-およびトランス
-異性体
【０１７８】
【化５５】
【０１７９】０．１ ｇの4-ジメチルアミノ-ピリジン
（DMAP）を含有した100 mlの乾燥ピリジン中の上記の混
合物（XIV）（2.5 g）を室温で、無水酢酸（7 ml）で処
理し、16時間後、その混合物を、冷水に注ぎ、続いて、
CH2Cl2を用いて（3ｘ150 ml）抽出した。この抽出物を
水洗し、乾燥させ、減圧下で、蒸発させた。この残渣
に、トルエンを加え、減圧下で蒸発させ、残留した油状
物を、EtOAc：CH3OH 99:1溶液を溶出液として用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1.35 gの
式（XV）で表されるトランス-異性体を、速く移動する
生成物として、そして、1.20 gの純粋な式（XV）で表さ
れるシス-異性体を、遅く移動する成分として得た。こ
れらを、1H NMR分光光度計で同定した。
（DMAP）を含有した100 mlの乾燥ピリジン中の上記の混
合物（XIV）（2.5 g）を室温で、無水酢酸（7 ml）で処
理し、16時間後、その混合物を、冷水に注ぎ、続いて、
CH2Cl2を用いて（3ｘ150 ml）抽出した。この抽出物を
水洗し、乾燥させ、減圧下で、蒸発させた。この残渣
に、トルエンを加え、減圧下で蒸発させ、残留した油状
物を、EtOAc：CH3OH 99:1溶液を溶出液として用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1.35 gの
式（XV）で表されるトランス-異性体を、速く移動する
生成物として、そして、1.20 gの純粋な式（XV）で表さ
れるシス-異性体を、遅く移動する成分として得た。こ
れらを、1H NMR分光光度計で同定した。
【０１８０】式（XV）で表されるトランス-異性体：m.
p. 158〜160℃；Rf:0.48(EtOAc：メタノール 95:5)；UV
(CH3OH) λmax:297 nm。
p. 158〜160℃；Rf:0.48(EtOAc：メタノール 95:5)；UV
(CH3OH) λmax:297 nm。
【０１８１】
【表５】
【０１８２】式（ＸＶ）で表されるシス-異性体：m.p.
150〜152℃；Rf:0.40(EtOAc：メタノール 95:5)；UV(CH
3OH) λ max:297 nm。
150〜152℃；Rf:0.40(EtOAc：メタノール 95:5)；UV(CH
3OH) λ max:297 nm。
【０１８３】
【表６】
【０１８４】（実施例７） シス−およびトランス-2-ヒドロキシメチル-5-（シトシ
ン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン
ン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン
【０１８５】
【化５６】
【０１８６】ａ）式（ＸＶＩ）で表されるトランス体の
化合物：375 mgの、上記の式（XVI）で表されるトラン
ス体の化合物を、100 mlのメタノール性アンモニアに、
24℃において溶解させ、16時間攪拌した後、溶媒を減圧
下で除去し、その残渣をエーテルを用いて結晶化させ
た。これを、エタノール-エーテルから再結晶し、174 m
gの純粋な生成物を得た（m.p. >220℃ (dec)）。これ
を、1Hおよび13C NMRで同定した。
化合物：375 mgの、上記の式（XVI）で表されるトラン
ス体の化合物を、100 mlのメタノール性アンモニアに、
24℃において溶解させ、16時間攪拌した後、溶媒を減圧
下で除去し、その残渣をエーテルを用いて結晶化させ
た。これを、エタノール-エーテルから再結晶し、174 m
gの純粋な生成物を得た（m.p. >220℃ (dec)）。これ
を、1Hおよび13C NMRで同定した。
【０１８７】UV(CH3OH) λmax: 270 nm。
【０１８８】
【表７】
【０１８９】
【表８】
【０１９０】ｂ）式（ＸＶＩ）で表されるシス体の化合
物：375 mgの式（XVI）で表されるシス体の化合物を、
上述と同様の手順で処理し、エタノール-エーテルから
再結晶させた後、165 mgの純粋な生成物を得た（m.p.17
1〜173℃）。これを、1Hおよび13C NMRで同定した。UV
(CH3OH) λmax: 270 nm。
物：375 mgの式（XVI）で表されるシス体の化合物を、
上述と同様の手順で処理し、エタノール-エーテルから
再結晶させた後、165 mgの純粋な生成物を得た（m.p.17
1〜173℃）。これを、1Hおよび13C NMRで同定した。UV
(CH3OH) λmax: 270 nm。
【０１９１】
【表９】
【０１９２】
【表１０】
【０１９３】（実施例８） シス−２−ヒドロメチル-5-（シトシン-1'-イル）-3-オ
キソ-1,3-オキサチオラン
キソ-1,3-オキサチオラン
【０１９４】
【化５７】
【０１９５】３０ｍｌの氷冷したメタノール中の上述の
式（XVI）で表されるシス体の化合物（100 mg）を、93
mgのメタクロロ過安息香酸で処理し、次いで、15分攪拌
した後、白色固体が析出した。それを収集し、10 mlの
メタノールで洗浄して、45 mgの純粋なスルホキシド異
性体ａを得た。メタノール濾液を、減圧下で蒸発させ、
固体の残渣を、15 mlのエタノール-エーテル（1:1）
で、さらに30 mlのエーテルで洗浄し、50 mgの純粋なス
ルホキシド異性体ｂを得た。これらの異性体を1H NMRで
同定した。
式（XVI）で表されるシス体の化合物（100 mg）を、93
mgのメタクロロ過安息香酸で処理し、次いで、15分攪拌
した後、白色固体が析出した。それを収集し、10 mlの
メタノールで洗浄して、45 mgの純粋なスルホキシド異
性体ａを得た。メタノール濾液を、減圧下で蒸発させ、
固体の残渣を、15 mlのエタノール-エーテル（1:1）
で、さらに30 mlのエーテルで洗浄し、50 mgの純粋なス
ルホキシド異性体ｂを得た。これらの異性体を1H NMRで
同定した。
【０１９６】
【表１１】
【０１９７】
【表１２】
【０１９８】（実施例９） シス−２−ヒドロキシメチル-5-（N-ジメチルアミノメ
チレンシトシン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン
チレンシトシン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン
【０１９９】
【化５８】
【０２００】３００ ｍｇのシス-2-ヒドロキシメチル-
5-（シトシン-1'-イル）-1,3-オキサチオランを10 mlの
N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（DMF-ジメ
チルアセタール）に懸濁させた。この混合物を、室温
で、一晩（18時間）攪拌した。揮発性の物質は、減圧下
で、蒸発させることによって除去した。この残渣をエタ
ノール-エーテル中で、結晶化させた。345 mg（収率：9
3％）の純粋な生成物を得た。
5-（シトシン-1'-イル）-1,3-オキサチオランを10 mlの
N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（DMF-ジメ
チルアセタール）に懸濁させた。この混合物を、室温
で、一晩（18時間）攪拌した。揮発性の物質は、減圧下
で、蒸発させることによって除去した。この残渣をエタ
ノール-エーテル中で、結晶化させた。345 mg（収率：9
3％）の純粋な生成物を得た。
【０２０１】
【表１３】
【０２０２】（実施例１０） ビス−シス-2-スクシニルオキシメチル-5-（シトシン-
1'-イル）-1,3-オキサチオラン
1'-イル）-1,3-オキサチオラン
【０２０３】
【化５９】
【０２０４】２８４ ｍｇのシス-2-ヒドロキシメチル-
5-（N,N-ジメチルアミノメチレンシトシン-1'-イル）-
1,3-オキサチオランを、10 mlの乾燥ピリジンに溶解さ
せ、氷浴中で、0℃に冷却した。60μｌのスクシニルク
ロリドをシリンジを用いて加えた。この混合物を、一晩
（18時間）攪拌し、50 mlのNaHCO3飽和水溶液に注い
だ。この混合物を塩化メチレン（3ｘ50 ml）で抽出し
た。CH2Cl2溶液を収集し、水洗（2ｘ50 ml）し、MgSO4
を用いて乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発
させて除去した。泡状の残渣を、5 mlのメタノールを含
有した10 mlのCH2Cl2中に溶解させた。酢酸の80％水溶
液の2 mlを加え、この混合物を、室温において、一晩攪
拌した。この混合物を、蒸発乾固した。この固体の残渣
を、CH2Cl2:MeOH 4:1溶液を溶出液として用いたシリカ
ゲルで精製した。145 mg （収率：54％）の純粋な生成
物を得た。
5-（N,N-ジメチルアミノメチレンシトシン-1'-イル）-
1,3-オキサチオランを、10 mlの乾燥ピリジンに溶解さ
せ、氷浴中で、0℃に冷却した。60μｌのスクシニルク
ロリドをシリンジを用いて加えた。この混合物を、一晩
（18時間）攪拌し、50 mlのNaHCO3飽和水溶液に注い
だ。この混合物を塩化メチレン（3ｘ50 ml）で抽出し
た。CH2Cl2溶液を収集し、水洗（2ｘ50 ml）し、MgSO4
を用いて乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発
させて除去した。泡状の残渣を、5 mlのメタノールを含
有した10 mlのCH2Cl2中に溶解させた。酢酸の80％水溶
液の2 mlを加え、この混合物を、室温において、一晩攪
拌した。この混合物を、蒸発乾固した。この固体の残渣
を、CH2Cl2:MeOH 4:1溶液を溶出液として用いたシリカ
ゲルで精製した。145 mg （収率：54％）の純粋な生成
物を得た。
【０２０５】
【表１４】
【０２０６】（実施例１１） シス−およびトランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-
（6'-クロロプリン-N-9'-イル）-1,3-オキサチオラン
（6'-クロロプリン-N-9'-イル）-1,3-オキサチオラン
【０２０７】
【化６０】
【０２０８】１．７ ｇの6-クロロプリンを、50 mgの
(NH4)2SO4（硫酸アンモニウム）を含有しているHMDS
（ヘキサメチルジシラザン）50 ml中で、その溶液が透
明になるまで加熱還流した（1時間）。過剰のHMDSを減
圧下で、除去した。油状の残渣を高真空下で、1時間乾
燥させ、その後、100 mlの乾燥1,2-ジクロロエタンに溶
解させた。 2.7 gの2-ベンゾイルオキシメチル-5-エト
キシ-1,3-オキサチオラン（XIII）を、500 mlの容量の
丸底フラスコ中で減圧下で乾燥させ、50 mlのベンゼン
を2回加えて、それぞれ蒸発させ、次に、200 mlの乾燥
1,2-ジクロロエタンに溶解させた。
(NH4)2SO4（硫酸アンモニウム）を含有しているHMDS
（ヘキサメチルジシラザン）50 ml中で、その溶液が透
明になるまで加熱還流した（1時間）。過剰のHMDSを減
圧下で、除去した。油状の残渣を高真空下で、1時間乾
燥させ、その後、100 mlの乾燥1,2-ジクロロエタンに溶
解させた。 2.7 gの2-ベンゾイルオキシメチル-5-エト
キシ-1,3-オキサチオラン（XIII）を、500 mlの容量の
丸底フラスコ中で減圧下で乾燥させ、50 mlのベンゼン
を2回加えて、それぞれ蒸発させ、次に、200 mlの乾燥
1,2-ジクロロエタンに溶解させた。
【０２０９】シリル化された6-クロロプリンの溶液を、
1,3-オキサチオラン溶液中に、アルゴン雰囲気下でカニ
ューレを通して、移した。11 mlの1M TMS-トリフレート
（トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネー
ト）を、反応フラスコに加えた。この混合物を5時間加
熱還流し、その後、室温に冷却した。この混合物を300
mlの炭酸水素ナトリウム飽和溶液（NaHCO3溶液）中に、
攪拌しながら注いだ。この有機層を集め、水相をCH2Cl2
（2ｘ100 ml）を用いて抽出した。合併した有機相を水
洗し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発
させた。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル 7:3溶液を溶出
液として用いたシリカゲルで、精製、分離した。1.05 g
（収率：28％）の低極性の、泡状の生成物を得た。それ
は、α-異性体、すなわちトランス-異性体と同定され
た。そして、710 mgの低収率の生成物は、β-異性体、
すなわちシス-異性体と同定された。合計の収率は、46.
1％；シス：トランス比は、1:1.4であった。
1,3-オキサチオラン溶液中に、アルゴン雰囲気下でカニ
ューレを通して、移した。11 mlの1M TMS-トリフレート
（トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネー
ト）を、反応フラスコに加えた。この混合物を5時間加
熱還流し、その後、室温に冷却した。この混合物を300
mlの炭酸水素ナトリウム飽和溶液（NaHCO3溶液）中に、
攪拌しながら注いだ。この有機層を集め、水相をCH2Cl2
（2ｘ100 ml）を用いて抽出した。合併した有機相を水
洗し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発
させた。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル 7:3溶液を溶出
液として用いたシリカゲルで、精製、分離した。1.05 g
（収率：28％）の低極性の、泡状の生成物を得た。それ
は、α-異性体、すなわちトランス-異性体と同定され
た。そして、710 mgの低収率の生成物は、β-異性体、
すなわちシス-異性体と同定された。合計の収率は、46.
1％；シス：トランス比は、1:1.4であった。
【０２１０】
【表１５】
【０２１１】
【表１６】
【０２１２】（実施例１２） シス−２−ヒドロキシメチル-5-（6'-ヒドロキシプリン
-N-9'-イル）-1,3-オキサチオラン（イノシン誘導体）
-N-9'-イル）-1,3-オキサチオラン（イノシン誘導体）
【０２１３】
【化６１】
【０２１４】５５３ ｍｇのシス-2-ベンゾイルオキシ
メチル-5-（6-クロロプリン-N-9'-イル）-1,3-オキサチ
オランを、25 mlのメタノール中に溶解させ、5 gの水酸
化ナトリウム（NaOH）および3 mlの水を、その溶液に加
えた。この混合物を、5時間加熱還流し、室温に冷却し
た。次いで、この溶液を、100 mlの水で希釈し、ピリジ
ニウム樹脂で、中和して濾過した。樹脂の残渣を、100
mlのメタノールで、洗浄した。濾液を集め、減圧下で蒸
発させた。この残渣を、CH2Cl2：MeOH 4:1溶液を溶出液
として用いたシリガゲルで、精製した。183 mg（収率：
51％）の純粋な生成物を得、これは、イノシン誘導体と
同定された。
メチル-5-（6-クロロプリン-N-9'-イル）-1,3-オキサチ
オランを、25 mlのメタノール中に溶解させ、5 gの水酸
化ナトリウム（NaOH）および3 mlの水を、その溶液に加
えた。この混合物を、5時間加熱還流し、室温に冷却し
た。次いで、この溶液を、100 mlの水で希釈し、ピリジ
ニウム樹脂で、中和して濾過した。樹脂の残渣を、100
mlのメタノールで、洗浄した。濾液を集め、減圧下で蒸
発させた。この残渣を、CH2Cl2：MeOH 4:1溶液を溶出液
として用いたシリガゲルで、精製した。183 mg（収率：
51％）の純粋な生成物を得、これは、イノシン誘導体と
同定された。
【０２１５】
【表１７】
【０２１６】（実施例１３） シス−およびトランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-
（ウラシル-N-1'-イル）-1,3-オキサチオラン
（ウラシル-N-1'-イル）-1,3-オキサチオラン
【０２１７】
【化６２】
【０２１８】７６０ ｍｇのウラシルを、50 mgの(NH4)
2SO4を含有したHMDSの30 ml中で、この溶液が透明にな
るまで加熱還流した。この混合物を、減圧下で、蒸発さ
せた。残渣を高真空下で、1時間乾燥させ、100 mlの乾
燥1,2-ジクロロエタンに溶解させた。 1.5 gの2-ベン
ゾイルオキシメチル-5-エトキシ-1,3-オキサチオラン
を、500mlの丸底フラスコ中で、50 mlのベンゼンを加え
て減圧乾燥する操作を2回行った後、150 mlの乾燥1,2-
ジクロロエタン中に溶解させた。
2SO4を含有したHMDSの30 ml中で、この溶液が透明にな
るまで加熱還流した。この混合物を、減圧下で、蒸発さ
せた。残渣を高真空下で、1時間乾燥させ、100 mlの乾
燥1,2-ジクロロエタンに溶解させた。 1.5 gの2-ベン
ゾイルオキシメチル-5-エトキシ-1,3-オキサチオラン
を、500mlの丸底フラスコ中で、50 mlのベンゼンを加え
て減圧乾燥する操作を2回行った後、150 mlの乾燥1,2-
ジクロロエタン中に溶解させた。
【０２１９】シリル化されたウラシル溶液を、オキサチ
オラン溶液中に、アルゴン雰囲気下でカニューレを通し
て移し、これに20 mlの1,2-ジクロロエタン中の1.5 ml
のTMS-トリフレートを加えた。反応混合物を、アルゴン
雰囲気下で、48時間、加熱還流し、室温に冷却した後、
300 mlのNaHCO3の飽和水溶液に注いだ。有機層を集め、
水相を、CH2Cl2（2ｘ100 ml）で抽出した。収集した有
機相を水洗（2ｘ200 ml）し、食塩溶液（1ｘ150 ml）で
1回洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させた。濾過した後、溶
媒を、減圧下で蒸発させて除去し、残渣を、ヘキサン：
EtOAc 1:1溶液を溶出液として用いたシリカゲル上で、
精製した。594 mg（収率：32％）の純粋な生成物を得
た。
オラン溶液中に、アルゴン雰囲気下でカニューレを通し
て移し、これに20 mlの1,2-ジクロロエタン中の1.5 ml
のTMS-トリフレートを加えた。反応混合物を、アルゴン
雰囲気下で、48時間、加熱還流し、室温に冷却した後、
300 mlのNaHCO3の飽和水溶液に注いだ。有機層を集め、
水相を、CH2Cl2（2ｘ100 ml）で抽出した。収集した有
機相を水洗（2ｘ200 ml）し、食塩溶液（1ｘ150 ml）で
1回洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させた。濾過した後、溶
媒を、減圧下で蒸発させて除去し、残渣を、ヘキサン：
EtOAc 1:1溶液を溶出液として用いたシリカゲル上で、
精製した。594 mg（収率：32％）の純粋な生成物を得
た。
【０２２０】この生成物は、TLCにおいて、ただ1個のス
ポットを示した。しかしながら、1HNMRスペクトルによ
れば、2種の異性体、すなわちシス-およびトランス-異
性体が、1:1.2の割合で存在することが判明した。この
段階では、この異性体は分離されてなかった。
ポットを示した。しかしながら、1HNMRスペクトルによ
れば、2種の異性体、すなわちシス-およびトランス-異
性体が、1:1.2の割合で存在することが判明した。この
段階では、この異性体は分離されてなかった。
【０２２１】
【表１８】
【０２２２】（実施例１４） シス−２−ヒドロキシメチル-5-（ウラシル-N-1'-イ
ル）-1,3-オキサチオラン
ル）-1,3-オキサチオラン
【０２２３】
【化６３】
【０２２４】３００ ｍｇのシス-およびトランス-2-ベ
ンゾイルオキシメチル-5-（ウラシル-N-1'-イル）-1,3-
オキサチオランの混合物を75 mlのメタノール性アンモ
ニア中に溶解させた。 この混合物を、室温で、一晩、
攪拌した。この溶液を蒸発乾固させ、残渣を精製し、2
種類の異性体を、EtOAc：MeOH 98:2溶液を溶出液として
用いたシリカゲルで、分離した。
ンゾイルオキシメチル-5-（ウラシル-N-1'-イル）-1,3-
オキサチオランの混合物を75 mlのメタノール性アンモ
ニア中に溶解させた。 この混合物を、室温で、一晩、
攪拌した。この溶液を蒸発乾固させ、残渣を精製し、2
種類の異性体を、EtOAc：MeOH 98:2溶液を溶出液として
用いたシリカゲルで、分離した。
【０２２５】主生成物は、固体状で単離され、シス-異
性体と同定された。
性体と同定された。
【０２２６】
【表１９】
【０２２７】（実施例１５） シス−およびトランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-
（チミン-N-1'-イル）-1,3-オキサチオラン
（チミン-N-1'-イル）-1,3-オキサチオラン
【０２２８】
【化６４】
【０２２９】１．７ ｇのチミンを、50 mgの(NH4)2SO4
を含有する50 mlのHMDS中で、この溶液が透明になるま
で加熱還流した。この混合物を、減圧下で蒸発させた。
残渣を、高真空下で、1時間乾燥させた後、150 mlの1,2
-ジクロロエタン中に溶解させた。
を含有する50 mlのHMDS中で、この溶液が透明になるま
で加熱還流した。この混合物を、減圧下で蒸発させた。
残渣を、高真空下で、1時間乾燥させた後、150 mlの1,2
-ジクロロエタン中に溶解させた。
【０２３０】3 gの2-ベンゾイルオキシメチル-1,5-エト
キシ-1,3-オキサチオランを、75 mlのベンゼンを加えて
減圧乾燥する操作を2回行った後、150 mlの乾燥1,2-ジ
クロロエタン中に溶解させた。
キシ-1,3-オキサチオランを、75 mlのベンゼンを加えて
減圧乾燥する操作を2回行った後、150 mlの乾燥1,2-ジ
クロロエタン中に溶解させた。
【０２３１】シリル化されたチミン溶液を、オキサチオ
ラン溶液に、アルゴン雰囲気下でカニューレを通して移
した。30 mlの乾燥1,2-ジクロロエタン中の3.3 mlのTMS
-トリフレート（トリメチルシリルトリフレート）を、
反応混合物中に、アルゴン雰囲気下でカニューレを通し
て導入した。この溶液をアルゴン雰囲気下で、36時間、
加熱還流し、室温に冷却した後、300 mlのNaHCO3の飽和
水溶液に注いだ。有機層を集め、水相を、塩化メチレン
（2ｘ100 ml）で、2回抽出した。収集した有機相を、2
回水洗（2ｘ200 ml）し、食塩溶液（1ｘ150 ml）で1回
洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させた。溶液を濾過した
後、濾液を、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン：
EtOAc 1:1溶液を溶出液として用いたシリカゲル上で、
精製した。1.3g（収率：35％）の純粋な生成物を得た。
ラン溶液に、アルゴン雰囲気下でカニューレを通して移
した。30 mlの乾燥1,2-ジクロロエタン中の3.3 mlのTMS
-トリフレート（トリメチルシリルトリフレート）を、
反応混合物中に、アルゴン雰囲気下でカニューレを通し
て導入した。この溶液をアルゴン雰囲気下で、36時間、
加熱還流し、室温に冷却した後、300 mlのNaHCO3の飽和
水溶液に注いだ。有機層を集め、水相を、塩化メチレン
（2ｘ100 ml）で、2回抽出した。収集した有機相を、2
回水洗（2ｘ200 ml）し、食塩溶液（1ｘ150 ml）で1回
洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させた。溶液を濾過した
後、濾液を、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン：
EtOAc 1:1溶液を溶出液として用いたシリカゲル上で、
精製した。1.3g（収率：35％）の純粋な生成物を得た。
【０２３２】この生成物は、TLCにおいて、ただ1個のス
ポットを示した。しかしながら、1HNMRスペクトルによ
れば、2種の異性体、すなわちシス-およびトランス-異
性体が、1:1.2の割合で存在することがわかった。
ポットを示した。しかしながら、1HNMRスペクトルによ
れば、2種の異性体、すなわちシス-およびトランス-異
性体が、1:1.2の割合で存在することがわかった。
【０２３３】
【表２０】
【０２３４】（実施例１６） シス−２−ヒドロキシメチル-5-（チミン-N-1'-イル）-
1,3-オキサチオラン
1,3-オキサチオラン
【０２３５】
【化６５】
【０２３６】５００ ｍｇのシス-およびトランス-2-ベ
ンゾイルオキシメチル-5-（チミン-N-1'-イル）-1,3-オ
キサチオラン（XXIV）を、100 mlの飽和メタノール性ア
ンモニア中に溶解させた。この混合物を、室温で、一晩
（18時間）攪拌した。次いで、この混合物を、減圧下
で、蒸発乾固した。この残渣を、EtOAc：MeOH 98:2溶液
を溶出液として用いたシリガゲル上で、単離した。
ンゾイルオキシメチル-5-（チミン-N-1'-イル）-1,3-オ
キサチオラン（XXIV）を、100 mlの飽和メタノール性ア
ンモニア中に溶解させた。この混合物を、室温で、一晩
（18時間）攪拌した。次いで、この混合物を、減圧下
で、蒸発乾固した。この残渣を、EtOAc：MeOH 98:2溶液
を溶出液として用いたシリガゲル上で、単離した。
【０２３７】低極性の生成物は、シス-異性体と同定さ
れた。
れた。
【０２３８】
【表２１】
【０２３９】（実施例１７） 錠剤処方物 Ａ．以下の処方物は、以下に示す成分を、ポビドン水溶
液を用いて湿式顆粒化し、乾燥およびふるいにかけた
後、ステアリン酸マグネシウムを添加して、圧縮するこ
とにより調製される。
液を用いて湿式顆粒化し、乾燥およびふるいにかけた
後、ステアリン酸マグネシウムを添加して、圧縮するこ
とにより調製される。
【０２４０】
【表２２】
【０２４１】Ｂ．以下の処方物は、直接圧縮によって調
製される。ラクトースは、直接圧縮タイプのものであ
る。
製される。ラクトースは、直接圧縮タイプのものであ
る。
【０２４２】
【表２３】
【０２４３】Ｃ．（制御放出性処方物）この処方物は、
以下の成分を、ポビドン水溶液を用いて湿式顆粒化し、
乾燥し、ふるいにかけた後、ステアリン酸マグネシウム
を添加して、圧縮することにより調製される。
以下の成分を、ポビドン水溶液を用いて湿式顆粒化し、
乾燥し、ふるいにかけた後、ステアリン酸マグネシウム
を添加して、圧縮することにより調製される。
【０２４４】
【表２４】
【０２４５】（実施例１８） ＜カプセル処方物＞カプセルの処方物は、以下の成分を
混合し、２部分から成る硬質ゼラチンのカプセル中に充
填することによって調製される。
混合し、２部分から成る硬質ゼラチンのカプセル中に充
填することによって調製される。
【０２４６】
【表２５】
【０２４７】（実施例１９） ＜注入可能な処方物＞ 活性成分 ０．２００ ｇ pHを、約11にするために充分な量の0.1M 水酸化ナトリ
ウム溶液 滅菌水を加えて10 mlとする活性成分を、いくらかの水
（加熱しておいてもよい）に懸濁させ、水酸化ナトリウ
ム溶液で、pHを約11に調製する。次いでこのバッチの分
量を調合し、滅菌グレードのメンブランフィルターを用
いて濾過し、10 mlの滅菌した薬ビンに滅菌密封する。
ウム溶液 滅菌水を加えて10 mlとする活性成分を、いくらかの水
（加熱しておいてもよい）に懸濁させ、水酸化ナトリウ
ム溶液で、pHを約11に調製する。次いでこのバッチの分
量を調合し、滅菌グレードのメンブランフィルターを用
いて濾過し、10 mlの滅菌した薬ビンに滅菌密封する。
【０２４８】（実施例２０） ＜座剤＞
【０２４９】
【表２６】
【０２５０】固形脂肪の１／5を、蒸気保温容器を用い
て、最高温度45℃で、融解させる。活性成分を、200 μ
mのふるいに通し、これを、融解したベースに、高シェ
アー型の攪拌機を用いて攪拌しながら加え、なめらかな
分散を得る。混合物を、45℃に保ち、残りの固形脂肪
を、この懸濁液に加え、均一な混合物が得られるまで攪
拌する。この全ての懸濁液を250 μmのステンレススチ
ール製のスクリーンに通し、さらに攪拌を続け、40℃に
冷却する。38〜40℃の温度で、2.02 gの混合物を、好適
な2 mlのプラスチックの型に充填する。この座薬を室温
に冷却する。
て、最高温度45℃で、融解させる。活性成分を、200 μ
mのふるいに通し、これを、融解したベースに、高シェ
アー型の攪拌機を用いて攪拌しながら加え、なめらかな
分散を得る。混合物を、45℃に保ち、残りの固形脂肪
を、この懸濁液に加え、均一な混合物が得られるまで攪
拌する。この全ての懸濁液を250 μmのステンレススチ
ール製のスクリーンに通し、さらに攪拌を続け、40℃に
冷却する。38〜40℃の温度で、2.02 gの混合物を、好適
な2 mlのプラスチックの型に充填する。この座薬を室温
に冷却する。
【０２５１】（実施例２１） ＜抗ウィルス活性＞数種の本発明の化合物をインビトロ
においてテストを行い、それらの抑制特性の測定を行っ
た。この結果を、表２７および表２８に示す。この記述
された濃度は、インキュベーション培地中のμg/mlであ
って、このインキュベーション培地は、T-細胞の連続系
の感受性に影響を与える。このT-細胞は、Lady Davis I
nstitute for Medical Research (Montreal)において、
Dr. Mark A.Wainbergによって、HIV-1ウィルスによる感
染に対して開発されたもので、H.MitsuyaおよびS.Brode
r, 「2',3'-ジデオキシヌクレオシドによる、ヒトT-リ
ンポトロピックウィルスタイプIII／リンパ節疾患に伴
うウィルス（HTLV-III／LAV）の、インビトロにおける
感染性および細胞変性効果の抑制」、Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA, 83,pp. 1911〜15(1986)に記載のプロトコ
ルに類似のプロトコルに従って、開発されたものであ
る。感染に対する細胞系の保護は、標準的な方法でウィ
ルスタンパクをモノクロナール抗体で、染色することに
よって追跡した（表２７）。全ての実験において、比較
は、AZT薬を対照としてなされた。この結果を確認する
ために、この薬物の効果を、ヒト単球細胞のU-937系中
における逆転写酵素活性の測定によって追跡し、これ
は、トリチウムチミジントリフォスフェート（TTP）を
用いる通常の方法で定量した（表２８）。最後に、よく
知られた、MT-4細胞系上におけるHIV-1の細胞溶解効果
によって測定される細胞生存率、に対する薬物の効果
を、一般に認められた手法によって評価した（表２
７）。
においてテストを行い、それらの抑制特性の測定を行っ
た。この結果を、表２７および表２８に示す。この記述
された濃度は、インキュベーション培地中のμg/mlであ
って、このインキュベーション培地は、T-細胞の連続系
の感受性に影響を与える。このT-細胞は、Lady Davis I
nstitute for Medical Research (Montreal)において、
Dr. Mark A.Wainbergによって、HIV-1ウィルスによる感
染に対して開発されたもので、H.MitsuyaおよびS.Brode
r, 「2',3'-ジデオキシヌクレオシドによる、ヒトT-リ
ンポトロピックウィルスタイプIII／リンパ節疾患に伴
うウィルス（HTLV-III／LAV）の、インビトロにおける
感染性および細胞変性効果の抑制」、Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA, 83,pp. 1911〜15(1986)に記載のプロトコ
ルに類似のプロトコルに従って、開発されたものであ
る。感染に対する細胞系の保護は、標準的な方法でウィ
ルスタンパクをモノクロナール抗体で、染色することに
よって追跡した（表２７）。全ての実験において、比較
は、AZT薬を対照としてなされた。この結果を確認する
ために、この薬物の効果を、ヒト単球細胞のU-937系中
における逆転写酵素活性の測定によって追跡し、これ
は、トリチウムチミジントリフォスフェート（TTP）を
用いる通常の方法で定量した（表２８）。最後に、よく
知られた、MT-4細胞系上におけるHIV-1の細胞溶解効果
によって測定される細胞生存率、に対する薬物の効果
を、一般に認められた手法によって評価した（表２
７）。
【０２５２】＜毒性＞上記のテストにおいて、毒性は認
められなかった。
められなかった。
【０２５３】
【表２７】
【０２５４】
【表２８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 411/14 473/16 473/18 473/32 473/34 ３２１ 473/40 487/04 １４０ 7019−4Ｃ １４３ 7019−4Ｃ // Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 (72)発明者 ニェ ニュイエン−バ カナダ国 ジェイ４ズィー １ジー６ ケ ベック，ブロサード，アルバニ アベニュ ー 5610
Claims (26)
- 【請求項１】 次の式（Ｉ）で表される1,3-オキサチオ
ラン、その幾何異性体および光学異性体、およびこれら
の異性体の混合物；ならびにそれらの薬学的に許容可能
な誘導体： 【化１】 ここで、Ｒ1は水素であり；Ｚは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、および
ＳＯ2 からなる群から選択され；そして、Ｒ2は次の群
から選択され： 【化２】 ここで、Ｒ3は水素およびＣ1〜Ｃ6のアルキル基からな
る群より選択され；Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立し
て、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、置
換または無置換の飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ6のアルキ
ル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素からなる群から
選択され；Ｒ6は、水素、シアノ、カルボキシ、エトキ
シカルボニル、カルバモイル、およびチオカルバモイル
からなる群から選択され；そして、ＸおよびＹは、それ
ぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、ア
ミノ基、および水酸基からなる群から選択される；ただ
し、Ｒ 2が、 【化３】 であるとき、Ｒ4が水素またはＣ1〜Ｃ6のアルキルの場
合、Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ6のアルキルでない。 - 【請求項２】 シス異性体の形態である、請求項１に記
載の式（Ｉ）で表される化合物。 - 【請求項３】 前記ＺがＳである、請求項１または２に
記載の式（Ｉ）で表される化合物。 - 【請求項４】 以下のラセミ混合物または単一のエナン
チオマーの形態の化合物からなる群から選択される化合
物：シス-2-ヒドロキシメチル-5-(N4'-アセチル-シトシ
ン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ヒドロ
キシメチル-5-(N4'-アセチル-シトシン-1'-イル)-1,3-
オキサチオラン、およびそれらシスおよびトランス異性
体の混合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-(N-ジメチル
アミノ-メチレンシトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラ
ン；ビス-シス-2-サクシニルオキシメチル-5-(シトシン
-1'-イル)-1,3-オキサチオラン；シス-2-ベンゾイルオ
キシメチル-5-(6'-クロロプリン-N-9'-イル)-1,3-オキ
サチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-
(6'-クロロプリン-N-9'-イル)-1,3-オキサチオラン、お
よびそれらシスおよびトランス異性体の混合物；シス-2
-ヒドロキシメチル-5-(6'-ヒドロキシプリン-N-9'-イ
ル)-1,3-オキサチオラン；シス-2-ベンゾイルオキシメ
チル-5-(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、ト
ランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(ウラシル-N-1'-
イル)-1,3-オキサチオラン、およびそれらシスおよびト
ランス異性体の混合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-
(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン； シ
ス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(チミン-N-1'-イル)-
1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメ
チル-5-(チミン-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およ
びそれらシスおよびトランス異性体の混合物；シス-2-
ヒドロキシメチル-5-(チミン-N-1'-イル）-1,3-オキサ
チオラン；および、 これらの化合物の薬学的に許容可能な誘導体。 - 【請求項５】 ラセミ混合物の形態である、請求項１か
ら４のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物。 - 【請求項６】 実質的に単一のエナンチオマーの形態で
ある、請求項１から５のいずれかに記載の式（Ｉ）で表
される化合物。 - 【請求項７】 請求項１から６のいずれかに記載の式
（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な
誘導体を含む、抗ウイルス性組成物。 - 【請求項８】 薬学的に許容可能な担体をさらに含有す
る、請求項７に記載の抗ウイルス性組成物。 - 【請求項９】 請求項１から６のいずれかに記載の式
（Ｉ）で表される化合物を付加的な活性剤と組み合わせ
て含む、抗ウイルス性組成物。 - 【請求項１０】 次の式（IV）で表される薬学的に許容
可能なエステル、その幾何異性体および光学異性体、お
よびこれらの異性体の混合物；およびそれらの薬学的に
許容可能な誘導体： 【化４】 ここで、Ｗは、ＰＯ4 -、ＳＰＯ3 -、または−Ｏ−Ｃ−
(ＣＨ2)n−Ｃ−Ｏ−であって、n は１〜１０の整数であ
り；Ｊは任意のヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体
であるか、あるいはそれらの誘導体であり；Ｚは、Ｓ、
Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ2であり；Ｒ2は次の群から選択さ
れ： 【化５】 ここで、Ｒ3は水素およびＣ1〜Ｃ6のアルキル基からな
る群より選択され；Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立し
て、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、置
換または無置換の飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ6のアルキ
ル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素からなる群から
選択され；Ｒ6は、水素、シアノ、カルボキシ、エトキ
シカルボニル、カルバモイル、およびチオカルバモイル
からなる群から選択され；そして、ＸおよびＹは、それ
ぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、ア
ミノ基、および水酸基からなる群から選択される。 - 【請求項１１】 前記Ｊが、 【化６】 である、請求項１０に記載の化合物。
- 【請求項１２】 次の式（Ｉ）で表される化合物および
その薬学的に許容可能な誘導体： 【化７】 ここで、Ｒ1は水素であり；Ｚは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、または
ＳＯ2であり；そして、Ｒ2は次の群から選択され： 【化８】 ここで、Ｒ3は水素およびＣ1〜Ｃ6のアルキル基からな
る群より選択され；Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立し
て、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、置
換または無置換の飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ6のアルキ
ル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素からなる群から
選択され；Ｒ6は、水素、シアノ、カルボキシ、エトキ
シカルボニル、カルバモイル、およびチオカルバモイル
からなる群から選択され；そして、ＸおよびＹは、それ
ぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、ア
ミノ基、および水酸基からなる群から選択される；の調
製方法であって、 次の式（VIII）で表される化合物とＲ2−Ｈとを反応さ
せる工程： 【化９】 ここで、Ｒ1は水素または水酸基の保護基であり；Ｌは
置換可能な原子または脱離基であり；そしてＲ2−Ｈ
は、該Ｒ2のＮにＨが結合した塩基である；を包含し、
そして必要に応じて、該工程で得られる化合物をさらに
次の反応の１つまたは２つに供する、調製方法： (i)任意の保護基を除去する反応；および(ii)該式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、その薬学的に
許容可能な塩へ変換させる反応。 - 【請求項１３】 次の式（Ｉ）で表される化合物および
その薬学的に許容可能な誘導体： 【化１０】 ここで、Ｒ1は水素であり；Ｚは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、または
ＳＯ2であり；そして、Ｒ2は次の群から選択され： 【化１１】 ここで、Ｒ3は水素およびＣ1〜Ｃ6のアルキル基からな
る群より選択され；Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立し
て、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、置
換または無置換の飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ6のアルキ
ル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素からなる群から
選択され；Ｒ6は、水素、シアノ、カルボキシ、エトキ
シカルボニル、カルバモイル、およびチオカルバモイル
からなる群から選択され；そして、ＸおよびＹは、それ
ぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、ア
ミノ基、および水酸基からなる群から選択される；の調
製方法であって、 該式（Ｉ）で表されるある化合物から、該式（Ｉ）で表
される別の化合物へと塩基を相互変換する工程を包含
し、そして必要に応じて、該工程で得られる化合物を次
の反応の１つまたは２つにさらに供する、調製方法： (i)任意の保護基を除去する反応；および(ii)該式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、その薬学的に
許容可能な塩へ変換させる反応。 - 【請求項１４】 次の式（Ｉ）で表される化合物および
その薬学的に許容可能な誘導体： 【化１２】 ここで、Ｒ1は水素であり；Ｚは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、または
ＳＯ2であり；そして、Ｒ2は次の群から選択され： 【化１３】 ここで、Ｒ3は水素およびＣ1〜Ｃ6のアルキル基からな
る群より選択され；Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立し
て、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、置
換または無置換の飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ6のアルキ
ル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素からなる群から
選択され；Ｒ6は、水素、シアノ、カルボキシ、エトキ
シカルボニル、カルバモイル、およびチオカルバモイル
からなる群から選択され；そして、ＸおよびＹは、それ
ぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、ア
ミノ基、および水酸基からなる群から選択される；の調
製方法であって、 次の式（XII）で表される化合物： 【化１４】 を該式（Ｉ）で表される化合物へ変換する工程を包含
し、そして必要に応じて、該工程で得られる化合物を次
の反応の１つまたは２つにさらに供する、調製方法： (i)任意の保護基を除去する反応；および(ii)上の式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、その薬学的に
許容可能な塩へ変換させる反応。 - 【請求項１５】 前記式（Ｉ）で表される化合物が、ア
セチル化ならびに物理的手段およびそれに続く脱アセチ
ル化による分離により、あるいは分別結晶によりシス異
性体の形態で得られる、請求項１２から１４のいずれか
に記載の方法。 - 【請求項１６】 前記ＺがＳである、請求項1２から１
４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１７】 前記Ｒ2が以下に示す基である、請求
項１２から１６のいずれかに記載の方法： 【化１５】 ここで、Ｒ3は水素、トリフルオロメチルおよび置換ま
たは無置換の飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ6のアルキル基
からなる群より選択され；Ｒ4は、水素、ヒドロキシメ
チル、トリフルオロメチル、置換または無置換の飽和ま
たは不飽和のＣ1〜Ｃ6のアルキル、臭素、塩素、フッ
素、およびヨウ素からなる群から選択される。 - 【請求項１８】 前記Ｒ2が以下に示す基である、請求
項１２から１７のいずれかに記載の方法： 【化１６】 ここで、Ｒ3およびＲ4は水素である。 - 【請求項１９】 前記式（Ｉ）で表わされる化合物が以
下のラセミ混合物または単一のエナンチオマーの形態の
化合物からなる群から選択される化合物である、請求項
１２から１６のいずれかに記載の方法：シス-2-ヒドロ
キシメチル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラ
ン、トランス-2-ヒドロキシメチル-5-(シトシン-1'-イ
ル)-1,3-オキサチオラン、およびそれらシスおよびトラ
ンス異性体の混合物；シス-2-ベンゾイルオキシメチル-
5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-
2-ベンゾイルオキシメチル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-
オキサチオラン、およびそれらシスおよびトランス異性
体の混合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-(N4'-アセチ
ル-シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-
2-ヒドロキシメチル-5-(N4'-アセチル-シトシン-1'-イ
ル)-1,3-オキサチオラン、およびそれらの混合物；シス
-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(N4'-アセチル-シトシン
-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイ
ルオキシメチル-5-(N4'-アセチル-シトシン-1'-イル)-
1,3-オキサチオラン、およびそれらシスおよびトランス
異性体の混合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-(シトシ
ン-1'-イル)-3-オキソ-1,3-オキサチオラン；シス-2-ヒ
ドロキシメチル-5-(N-ジメチルアミノ-メチレンシトシ
ン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン；ビス-シス-2-サクシ
ニルオキシメチル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチ
オラン；シス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(6'-クロロ
プリン-N-9'-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-
ベンゾイルオキシメチル-5-(6'-クロロプリン-N-9'-イ
ル)-1,3-オキサチオラン、およびそれらシスおよびトラ
ンス異性体の混合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-(6'-
ヒドロキシプリン-N-9'-イル)-1,3-オキサチオラン；シ
ス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(ウラシル-N-1'-イル)
-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメ
チル-5-(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、お
よびそれらシスおよびトランス異性体の混合物；シス-2
-ベンゾイルオキシメチル-5-(チミン-N-1'-イル)-1,3-
オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-
5-(チミン-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およびそ
れらシスおよびトランス異性体の混合物；シス-2-ヒド
ロキシメチル-5-(チミン-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラ
ン；および これらの化合物の薬学的に許容可能な誘導
体。 - 【請求項２０】 前記式（Ｉ）で表わされる化合物が、
シス-2-ヒドロキシメチル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-
オキサチオランおよびその薬学的に許容可能な誘導体で
ある、請求項１２から１９のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２１】 前記式（Ｉ）で表わされる化合物がラ
セミ混合物の形態で得られる、請求項１２から２０のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項２２】 前記式（Ｉ）で表わされる化合物が実
質的に単一のエナンチオマーの形態で得られる、請求項
１２から２０のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２３】 前記Ｌがアルコキシカルボニル、ヨウ
素、臭素、塩素および−ＯＲからなる群から選択され、
Ｒは、置換または無置換の飽和または不飽和のアルキル
基、あるいは置換または無置換の脂肪族アシル基または
置換または無置換の芳香族アシル基である、請求項１２
から２２のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２４】 前記式（VIII）で表される化合物が、
ルイス酸またはトリメチルシリルトリフレートの存在
下、相溶性のある溶媒中で、シリル化されたＲ2−Ｈと
の反応に供される、請求項１２に記載の方法。 - 【請求項２５】 次の式（VIII）で表されるオキサチオ
ラン、その幾何異性体および光学異性体、およびそれら
の異性体の混合物： 【化１７】 ここで、Ｒ1は水素または水酸基の保護基であり；Ｚは
Ｓであり；そしてＬは置換可能な原子または脱離基であ
る。 - 【請求項２６】 薬学的に許容可能な組成物を調製する
方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）で表わされる
化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体を薬学的に
許容可能な担体と混合する工程を包含する、方法。
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