ES2206476T3 - 1,3-oxatiolanos sustituidos con propiedades antivirales. - Google Patents
1,3-oxatiolanos sustituidos con propiedades antivirales.Info
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Abstract
SE EXPONEN COMPUESTOS DE LA FORMULA DONDE R 1 ES HIDROGENO; R{SUB,2} ES UNA BASE DE PURINA O PIRIMIDINA O UN ANALOGO O DERIVADO DE LA MISMAS; Z ES S, S=O SO{SUB,2}; Y DERIVADOS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS. TAMBIEN SE DESCRIBEN EL USO DE LOS COMPUESTOS COMO AGENTES ANTIVIRALES, FORMULACIONES FARMACEUTICAS, Y METODOS PARA LA PREPARACION DE LOS COMPUESTOS.
Description
1,3-oxatiolanos sustituidos con
propiedades antivirales.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos cíclicos de 1,3-oxatiolano sustituidos
que tienen actividad farmacológica, a procedimientos para su
preparación y a productos intermedios para ser usados en la misma, a
composiciones farmacéuticas que los contienen, y al uso de estos
compuestos en el tratamiento antiviral de mamíferos.
Las infecciones retrovirales son una causa grave
de enfermedades, siendo la más notable el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El virus de la inmunodeficiencia
humana (HIV: Human Immunodeficiency Virus) ha sido reconocido como
el agente etiológico del SIDA, y se han buscado activamente
compuestos que tengan un efecto inhibidor contra la multiplicación
del HIV.
Mitsuya et al,
"3'-Azido-3'-deoxythymidine
(BW A509U): An antiviral agent that inhibits the infectivity and
cytopathic effect of human T-lymphotropic virus
type III/lymphadenopathy-associated virus in
vitro", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82, pág.
7096-7100 (1985), se refiere a un compuesto de
fórmula (A)
(3'-azido-2',3'-didesoxitimidina),
denominado comúnmente como AZT. Se dice que este compuesto es útil
para proporcionar cierta protección a los portadores del SIDA contra
el efecto citopatogénico del virus de la inmunodeficiencia
(HIV).
Mitsuya et al., "Inhibition of the in
vitro infectivity and cytopathic effect of human
T-lymphotrophic virus type
III/lymphadenopathy-associated virus
(HTLV-III/LAV) by
2',3'-dideoxynucleosides", Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A., 86, pág. 1911-15 (1986), han
mencionado también un grupo de
2',3'-didesoxinucleósidos mostrado en la fórmula
(B), que se dice poseen actividad protectora contra la
citopatogenicidad inducida por HIV.
Balzarini et al., "Potent and selective
anti-HTLV-III/ LAV activity of
2',3'-dideoxycytidinene, the
2',3'-unsaturated derivative of
2',3'-dideoxycytidine", Biochem. Biophys. Res.
Comm., 140, pág. 735-42 (1986), se refieren a
un análogo insaturado de estos nucleósidos
-2',3'-didesoxi-citidina, mostrada
en la fórmula (C)- como caracterizados por la actividad
anti-retroviral.
Baba et al., "Both
2',3'-dideoxythymidine and its
2',3'-unsaturated derivative
(2',3'-dideoxythymidinene) are potent and selective
inhibitors of human immunodeficiency virus replication in
vitro", Biochem. Biophys. Res. Comm., 142, pág.
128-34 (1987), se refieren al análogo
2',3'-insaturado mostrado en la fórmula (D) de la
2',3'-didesoxitimidina. Este análogo pretende ser un
potente inhibidor selectivo de la replicación del HIV.
Se ha afirmado que análogos del AZT conocidos
como
3'-azido-2',3'-didesoxiuridina
mostrados en la fórmula (E), en la que Y es bromo o yodo, tienen una
actividad inhibidora frente a la leucemia murina de Moloney en T.S.
Lin et al., "Synthesis and antiviral activity of various
3'-azido,3'-amino,2',3'-unsaturated
and 2',3'-dideoxy analogues of pyrimidine,
deoxyribonucleosides against retroviruses", J. Med. Chem.,
30, pág. 440-441 (1987).
Finalmente, los análogos
3'-fluoro de la
2',3'-didesoxicitidina mostrados en la fórmula (F) y
de la 2',3'-didesoxitimidina mostrados en la fórmula
(G) se citan en Herdewijn et al., "3'-Substituted
2',3'-dideoxynucleoside analogues as potential
anti-HIV (HTLV-III/LAV) agents",
J. Med. Chem., 30, pág. 1270-78 (1987), como
poseedores de una potente actividad
anti-retroviral.
Los más potentes compuestos
anti-HIV expuestos hasta ahora son los
2',3'-didesoxinucleósidos, más concretamente la
2',3'-didesoxicitidina (ddCyd) y la
3'-azido-2',3'-didesoxitimidina
(AzddThd o AZT). Estos compuestos son también activos frente a
otros tipos de retrovirus tales como el virus de la leucimia murina
de Moloney. Debido a la creciente incidencia y a las
características letales del SIDA, se están realizando grandes
esfuerzos para descubrir y desarrollar nuevos inhibidores del HIV,
no tóxicos y potentes, y bloqueantes de su infecciosidad. Por
consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar
compuestos anti-HIV eficaces, de baja toxicidad, y
una síntesis de tales compuestos que sea fácil de realizar.
Ahora se ha descubierto una clase
estructuralmente diferente de compuestos conocidos como
2-sustituido-5-sustituido-1,3-oxatiolanos
y se ha encontrado que tienen actividad
anti-retroviral. En particular, se ha encontrado que
estos compuestos actúan como inhibidores no tóxicos de la
replicación del HIV-1 en linfocitos T durante
largos periodos de tiempo.
En consecuencia se proporciona, en un primer
aspecto, un compuesto 1,3-oxatiolano de fórmula (I)
en una forma geométrica cis o trans, sus isómeros
ópticos y mezclas de esos isómeros:
en la
que:
R_{1} es hidrógeno, benzoílo o benzoílo
sustituido con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro o
trifluorometilo.
R_{2} se elige entre
R_{3} y R_{4} se eligen independientemente
entre ellos entre el grupo de hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{5} se elige entre el grupo de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, bromo, cloro, flúor o
yodo;
R_{6} es hidrógeno; y
X e Y se eligen independientemente entre el grupo
de bromo, cloro, flúor, yodo, amino o hidroxilo, y
Z es S, S=O o SO_{2}, o un éster de alquilo
C_{1}-C_{16} obtenible por modificación del
grupo 2-hidroximetilo del anillo de oxatiolano;
o
una sal de los mismos aceptable
farmacéuticamente,
con la condición de que, cuando Z es S y R_{2}
es citosin-1'-ilo, dicho compuesto
no está en la forma geométrica cis.
Los expertos en la técnica apreciarán que los
compuestos de fórmula (I) contienen al menos dos centros quirales
(indicados como * en la fórmula (I)) y por tanto existen en forma
de dos pares de isómeros ópticos (es decir, enantiómeros) y sus
mezclas, incluyendo mezclas racémicas. Así, los compuestos de
fórmula (I) pueden ser isómeros cis, como se representa
mediante la fórmula (II), o isómeros trans, como se
representan por la fórmula (III), o mezclas de los mismos. Cada uno
de los isómeros cis y trans pueden existir como uno
de los dos enantiómeros o como mezclas de los mismos, incluyendo
mezclas racémicas. Todos estos isómeros y sus mezclas, incluyendo
mezclas racémicas, se incluyen en el alcance de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) están
preferentemente en forma de sus isómeros cis.
Se apreciará también que cuando Z es S=O los
compuestos existen en dos formas isómeras adicionales como se
muestran en la fórmula (IIa) y (IIb) que difieren en la
configuración del átomo de oxígeno del óxido relativo a los
sustituyentes 2,3. Los compuestos de la invención abarcan
adicionalmente tales isómeros y mezclas de los mismos.
Preferentemente R_{2} es
en donde R_{3} y R_{4} son como se
definieron
anteriormente.
Z es preferentemente -S-.
Por "un derivado aceptable
farmacéuticamente" se entiende cualquier sal, éster o sal de tal
éster, de un compuesto de la fórmula (I) o cualquier otro compuesto
que, al administrarlo al receptor, sea capaz de proporcionar
(directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un
metabolito antiviralmente activo, o residuo del mismo.
Los expertos en la técnica apreciarán que los
compuestos de fórmula (I) pueden ser modificados para proporcionar
derivados de los mismos aceptables farmacéuticamente, en los grupos
funcionales tanto en el resto base, R_{2} como en el grupo
hidroximetilo del anillo de oxatiolano. La modificación de todos
estos grupos funcionales se incluye también en el alcance de esta
invención. Sin embargo, son de particular interés derivados
aceptables farmacéuticamente (p. ej. ésteres) obtenidos por
modificación del grupo 2- hidroximetilo del anillo de
oxatiolano.
Los ésteres preferidos de los compuestos de
fórmula (I) incluyen los compuestos en los que R_{1} es
reemplazado por una función carboxilo.
R--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--
en que el resto no carbonilo R del agrupamiento
éster se elige entre hidrógeno o
alquilo.
Con relación a los ésteres anteriormente
descritos, a menos que se especifique otra cosa, cualquier resto
alquilo presente contiene ventajosamente de 1 a 4 átomos de
carbono.
Las sales aceptables farmacéuticamente de los
compuestos de fórmula (I) incluyen las que derivan de ácidos y bases
orgánicos e inorgánicos aceptables farmacéuticamente. Los ejemplos
de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico,
glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfónico y
bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como el oxálico, aunque por
sí mismos no son aceptables farmacéuticamente, pueden ser útiles en
la preparación de sales útiles como productos intermedios en la
obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición
de ácido aceptables farmacéuticamente.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen
las sales de metales alcalinos (p. ej. sodio), metales
alcalinotérreos (p. ej. magnesio), amonio y NH_{4}^{+} (en
donde R es alquilo C_{1}-C_{4}).
En lo sucesivo, las referencias a un compuesto
según la invención incluyen tanto compuestos de fórmula (I) como sus
derivados aceptables farmacéuticamente.
Los compuestos específicos de fórmula (I)
incluyen:
trans-2-hidroximetil-5-(citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano;
trans-2-benzoiloximetil-5-(citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano;
cis-2-hidroximetil-5-(N_{4}'-acetil-citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano,
trans-2-hidroximetil-5-(N_{4}'-acetil-citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano,
y sus mezclas;
cis-2-benzoiloximetil-5-(N_{4}'-acetil-citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano,
trans-2-benzoiloximetil-5-(N_{4}'-acetil-citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano,
y sus mezclas; y
cis-2-hidroximetil-5-(citosin-1'-il)-3-oxo-1,3-oxatiolano;
cis-2-benzoiloximetil-5-(uracil-N-1'-il)-1,3-oxatiolano,
trans-2-benzoiloximetil-5-(uracil-N-1'-il)-1,3-oxatiolano,
y sus mezclas;
cis-2-hidroximetil-5-(uracil-N-1'-il)-1,3-oxatiolano;
cis-2-benzoiloximetil-5-(timin-N-1'-il)-1,3-oxatiolano,
trans-2-benzoiloximetil-5-(timin-N-1'-il)-1,3-oxatiolano,
y sus mezclas;
cis-2-hidroximetil-5-(timin-N-1'-il)-1,3-oxatiolano;
en forma de mezcla racémica o de un enantiómero
simple.
Los compuestos de la invención poseen actividad
antiviral por sí mismos, y/o son metabolizables para dar tales
compuestos. En particular, estos compuestos son eficaces en la
inhibición de la replicación de los retrovirus, incluyendo
retrovirus humanos tales como los virus de la inmunodeficiencia
humana (los HIV), agentes causantes del SIDA.
Así pues se proporciona, como otro aspecto de la
invención, un compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo
aceptable farmacéuticamente, para su uso como agente terapéutico
activo, en particular como agente antiviral, por ejemplo en el
tratamiento de infecciones retrovirales.
En otro aspecto, o en un aspecto alternativo, se
proporciona un método para el tratamiento de una infección viral, en
particular de una infección causada por un retrovirus tal como el
HIV, en un mamífero, incluyendo el ser humano, que comprende la
administración de una cantidad eficaz de un compuesto antiviral de
fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable
farmacéuticamente.
También se proporciona, en otro aspecto o en un
aspecto alternativo de esta invención, el uso de un compuesto de
fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente,
para la fabricación de un medicamento para tratar una infección
viral.
Los compuestos de la invención son también útiles
en el tratamiento de estados relacionados con el SIDA, tales como el
complejo asociado al SIDA (ARC: AIDS Related Complex), la
linfadenopatía generalizada persistente (PGL), estados neurológicos
asociados al SIDA (tales como demencia), estados positivos para el
anticuerpo anti-HIV y positivos para HIV, sarcoma
de Kaposi, trombocitopenia purpúrea e infecciones oportunistas.
Los compuestos de la invención son también útiles
en la prevención del progreso hacia enfermedades clínicas de
individuos que son positivos para el anticuerpo
anti-HIV o para el antígeno HIV, y en la profilaxis
después de la exposición al HIV.
Los compuestos de fórmula (I) o sus derivados
aceptables farmacéuticamente pueden ser también usados para la
prevención de la contaminación viral de fluidos biológicos tales
como sangre o semen in vitro.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) son
también útiles como productos intermedios en la preparación de otros
compuestos de la invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que las
referencias a un tratamiento en el presente texto se extienden a la
profilaxis, así como al tratamiento de síntomas o infecciones
establecidas.
Se apreciará además que la cantidad de un
compuesto de la invención que se requiere usar en un tratamiento,
variará no sólo con el compuesto elegido en particular sino también
con la vía de administración, la naturaleza del estado que se está
tratando y la edad y estado del paciente, y quedará finalmente a
discreción del médico o del veterinario que dirige el tratamiento.
Sin embargo, en general, una dosis adecuada estará en el intervalo
de aproximadamente 1 a aproximadamente 750 mg/kg de peso corporal al
día, tal como de 3 a aproximadamente 120 mg por kilogramo de peso
corporal del receptor al día, preferentemente en el intervalo de 6 a
90 mg/kg/día, lo más preferentemente en el intervalo de 15 a 60
mg/kg/día.
La dosis deseada puede ser convenientemente
presentada en una dosis única o como dosis divididas administradas
en intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más
subdosis al día.
\newpage
El compuesto es convenientemente administrado en
forma de unidad de dosificación, conteniendo, por ejemplo, de 10 a
1500 mg, convenientemente de 20 a 1000 mg, lo más convenientemente
de 50 a 700 mg de ingrediente activo por unidad de forma de
dosificación.
Idealmente el ingrediente activo debe ser
administrado para conseguir concentraciones máximas de compuesto
activo en el plasma de aproximadamente 1 a 75 \muM,
preferentemente aproximadamente de 2 a 50 \muM, lo más
preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 \muM.
Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante la inyección
intravenosa de una solución entre el 0,1 y el 5% de ingrediente
activo, opcionalmente en solución salina, o administrada como bolo
que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 110 mg/kg de
ingrediente activo. Los niveles en sangre deseables pueden ser
mantenidos mediante una infusión continua para proporcionar de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5,0 mg/kg/hora, o mediante
infusiones intermitentes que contienen de aproximadamente 0,4 a
aproximadamente 15 mg/kg del ingrediente activo.
Aunque, para su uso en terapia, es posible
administrar un compuesto de la invención en su forma de producto
químico tal cual, es preferible presentar el ingrediente activo
como una formulación farmacéutica.
Así pues, la invención proporciona además una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o
un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente, junto con uno o
más vehículos para el mismo aceptables farmacéuticamente y,
opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
El vehículo o los vehículos han de ser "aceptables" en el
sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la
formulación, y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen las
adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica
(incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo
intramuscular, subcutánea e intravenosa), o en una forma adecuada
para la administración por inhalación o insuflación. En caso
apropiado, las formulaciones pueden ser convenientemente presentadas
en unidades de dosificación discretas, y pueden ser preparadas por
cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el
compuesto activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos
finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, conformar
el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la
administración oral pueden ser convenientemente presentadas en forma
de unidades discretas tales como cápsulas, obleas o comprimidos,
conteniendo cada una de ellas una cantidad preestablecida de
ingrediente activo, en forma de polvo o de gránulos, en forma de
solución, en forma de suspensión, o en forma de emulsión. El
ingrediente activo puede ser presentado también como bolo,
electuario o pasta. Los comprimidos y cápsulas para administración
oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, cargas, lubricantes, desintegrantes o agentes
humectantes. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con
métodos bien conocidos en la técnica. Los preparados líquidos orales
pueden estar, por ejemplo, en forma de suspensiones acuosas u
oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden
presentarse como producto seco para ser reconstituido con agua u
otro vehículo adecuado antes de ser utilizados. Tales preparados
líquidos pueden contener aditivos convencionales tales como agentes
de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que
pueden incluir aceites comestibles) o conservantes.
Los compuestos según la invención pueden ser
también formulados para administración parenteral (p. ej. mediante
inyección, como inyección en bolo o infusión continua) y pueden
presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringuillas
pre-llenadas, infusión de pequeño volumen o en
recipientes de dosis múltiples con un conservante incorporado. Las
composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento
aséptico de sólido estéril o por liofilización a partir de una
solución, para reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej. agua
estéril libre de agentes pirógenos, antes de su utilización.
Para la administración tópica a la epidermis, los
compuestos según la invención pueden ser formulados en forma de
pomadas, cremas o lociones, o como parches transcutáneos. Las
pomadas y las cremas pueden ser formuladas, por ejemplo, con una
base acuosa u oleosa, con la adición de agentes espesantes y/o
gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una
base acuosa u oleosa y, en general, contendrán también uno o más
agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes
dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes
colorantes.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el ingrediente
activo en una base saborizante, normalmente sacarosa y acacia o
tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una
base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y
colutorios que comprenden el ingrediente activo en un vehículo
líquido adecuado.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para
administración rectal en las que el vehículo es un sólido, están lo
más preferentemente representadas como supositorios de dosis
unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros
materiales comúnmente usados en la técnica, y los supositorios
pueden formarse convenientemente mezclando el compuesto activo con
el vehículo o los vehículos ablandados o fundidos, seguido de
enfriamiento súbito y conformación en moldes.
Las formulaciones adecuadas para administración
vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles,
pastas, espumas o aerosoles que contienen, además del ingrediente
activo, vehículos tales como los ya conocidos por ser apropiados en
la técnica.
Para administración intranasal, los compuestos de
la invención pueden ser usados como aerosol líquido o polvo
dispersable, o en forma de gotas.
Las gotas pueden formularse con una base acuosa o
no acuosa que comprende también uno o más agentes dispersantes,
agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Los aerosoles
líquidos son suministrados convenientemente desde envases bajo
presión.
Para la administración por inhalación, los
compuestos según la invención son suministrados convenientemente
desde un insuflador, un nebulizador o un envase bajo presión, u
otro sistema conveniente para suministrar un aerosol. Los envases
bajo presión pueden comprender un propulsor adecuado tal como
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol bajo presión, la unidad de dosificación puede
ser determinada proporcionando una válvula para suministrar una
cantidad medida.
Alternativamente, para la administración por
inhalación o insuflación, los compuestos según la invención pueden
adoptar la forma de una composición en polvo seco, por ejemplo una
mezcla en polvo del compuesto y de una base de polvo adecuada, tal
como lactosa o almidón. La composición en polvo puede ser presentada
en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas o
cartuchos, o, p. ej., envases de gelatina o de ristra, a partir de
los cuales puede ser administrado el polvo con ayuda de un inhalador
o un insuflador.
Si se desea, pueden emplearse las formulaciones
descritas anteriormente, adaptadas para dar una liberación
retardada del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden contener también otros ingredientes activos tales
como agentes antimicrobianos, o conservantes.
Los compuestos de la invención pueden usarse
también en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo
otros agentes antiinfecciosos. En particular, los compuestos de la
invención pueden ser empleados junto con agentes antivirales
conocidos.
La invención proporciona así, en otro aspecto,
una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un
derivado del mismo aceptable fisiológicamente, junto con otro
agente terapéuticamente activo, en particular un agente
antiviral.
Las combinaciones mencionadas antes pueden ser
convenientemente presentadas para ser usadas en forma de una
formulación farmacéutica, y así las formulaciones farmacéuticas que
comprenden una combinación como se definió anteriormente, junto con
un vehículo aceptable farmacéuticamente para la misma, comprenden
otro aspecto de la invención.
Los agentes terapéuticos adecuados para ser
usados en tales combinaciones incluyen nucleósidos acíclicos tales
como aciclovir, ganciclovir, interferones tales como alfa-, beta- y
gamma-interferón; inhibidores de la glucuronación
tales como la probenicida; inhibidores del transporte de
nucleósidos tales como el dipiridamol; análogos de nucleósidos
tales como
3'-azido-2',3'-didesoxitimidina,
2',3'-didesoxicitidina,
2',3'-didesoxiadenosina,
2',3'-didesoxiinosina,
2',3'-didesoxitimidina,
2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidrotimidina
y
2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidrocitidina,
y ribavirina; inmunomoduladores tales como la interleucina II (IL2)
y el factor estimulador de la colonia de macrofagos de granulocitos
(GM-CSF), eritropoyetina, ampligen, timomodulina,
timopentina, foscarnet, inhibidores de la glicosilación tales como
2-desoxi-D-glucosa,
castanospermina, 1-desoxinojirimicina; e
inhibidores de la unión del HIV a los receptores de CD4 tales como
CD4 soluble, fragmentos de CD4 y moléculas híbridas de CD4.
Los componentes individuales de tales
combinaciones pueden ser administrados secuencialmente o bien
simultáneamente, en formulaciones farmacéuticas separadas o
combinadas.
Cuando el compuesto de fórmula (I), o un derivado
del mismo aceptable farmacéuticamente, se usa en combinación con un
segundo agente terapéutico activo contra el mismo virus, la dosis
de cada compuesto puede ser la misma o puede diferir respecto de la
dosis empleada cuando el compuesto se utiliza solo. Las dosis
apropiadas serán fácilmente estimadas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula (I), y sus derivados
aceptables farmacéuticamente, pueden ser preparados por cualquier
método conocido en la técnica para la preparación de compuestos de
estructura análoga.
R_{1} y R_{2} como se usan más adelante
tienen el mismo significado que se definió antes, a menos que se
indique otra cosa.
En uno de tales procedimientos (A), un
1,3-oxatiolano de fórmula (VIII)
en la que R_{1} es hidrógeno o un grupo
protector de hidroxilo como se define en el presente texto, y el
grupo anómero L es un átomo o grupo desplazable, se hace reaccionar
con una base apropiada. Los grupos L adecuados incluyen grupos
alcoxi-carbonilo tales como
etoxi-carbonilo, o halógenos, por ejemplo yodo,
bromo o cloro, o -OR, en donde R es un grupo alquilo saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido, p. ej. un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} tal como metilo, o R es un grupo
acilo alifático o aromático, sustituido o no sustituido, p. ej. un
grupo acilo alifático C_{1}-C_{6} tal como
acetilo, y un grupo acilo aromático tal como
benzoílo.
El compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar
convenientemente con la base de purina o pirimidina apropiada
R_{2}-H (previamente sililada con un agente de
sililación tal como hexametildisilazano) en un disolvente compatible
tal como cloruro de metileno, usando un ácido de Lewis (tal como
tetracloruro de titanio o cloruro estánnico) o
trimetilsililtriflato.
Los 1,3-oxatiolanos de fórmula
(VIII) pueden ser preparados, por ejemplo, por reacción de un
aldehído de fórmula (VII) con un mercaptoacetal de fórmula (VI) en
un disolvente orgánico compatible, tal como un tolueno, en presencia
de un catalizador ácido tal como un ácido
para-toluenosulfónico o un ácido de Lewis, p. ej.
cloruro de zinc.
(VI)HSCH_{2}CH(OC_{2}H_{5})_{2}
(VII)C_{6}H_{5}COOCH_{2}CHO
Los mercaptoacetales de fórmula (VI) pueden ser
preparados por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, G.
Hesse y I. Jorder, "Mercaptoacetaldehyde and
dioxy-1,4-dithiane", Chem.
Ber., 85, pág. 924-932 (1952).
Los aldehídos de fórmula (VII) pueden se
preparados por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, E.G.
Halloquist y H. Hibbert, "Studies on reactions relating to
carbohydrates and polysaccharides. Part XLIV: Synthesis of isomeric
bicyclic acetal ethers", Can. J. Research, 8, pág.
129-136 (1933).
En un segundo procedimiento (B), un compuesto de
fórmula (I) es convertido en otro compuesto de fórmula (I) por
interconversión de base. Tal interconversión puede ser realizada
por simple transformación química (p. ej. la conversión de base
uracilo en citosina) o bien por una conversión enzimática usando,
por ejemplo, una desoxirribosiltransferasa. Tales métodos y
condiciones para interconversiones de base son bien conocidos en el
campo de la química de los nucleósidos.
En un tercer procedimiento (C), los compuestos de
fórmula (I) pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de
fórmula (IX)
con un compuesto de fórmula
(X)
en la que P es un grupo protector, seguida de la
eliminación del grupo
protector.
Los compuestos de fórmula (IX) pueden ser
preparados para la reacción mediante un epóxido adecuado (XI)
con un compuesto apropiado que contiene azufre,
p. ej. tioacetato sódico. Los compuestos de fórmula (XI) son
conocidos en la técnica o pueden ser obtenidos por procedimientos
análogos.
En un cuarto procedimiento (D), un compuesto de
fórmula (XII)
puede ser convertido en un compuesto de fórmula
(I) por conversión del grupo NH_{2} anómero en la base requerida,
por métodos bien conocidos en la técnica de la química de los
nucleósidos.
Muchas de las reacciones descritas anteriormente
han sido expuestas ampliamente en el contexto de la síntesis de
nucleósidos de purina, por ejemplo en "Nucleoside Analogues -
Chemistry, Biology and Medical Applications", R.T. Walker et
al., Eds., Plenum Press, Nueva York (1979) en las páginas
193-223, cuyo texto se incorpora al presente como
referencia.
Se apreciará que las anteriores reacciones pueden
requerir el uso de materiales de partida, o pueden ser aplicadas
convenientemente a materiales de partida, que tengan grupos
funcionales protegidos, y podría entonces requerirse la
desprotección como etapa intermedia o final para dar el compuesto
deseado. La protección y la desprotección de los grupos funcionales
puede ser realizada usando sistemas convencionales. Así, por
ejemplo, los grupos amino pueden ser protegidos mediante un grupo
elegido entre aralquilo (p. ej. bencilo), acilo o arilo (p. ej.
2,4-dinitrofenilo), realizándose la subsiguiente
eliminación del grupo protector, si se desea, por hidrólisis o
hidrogenólisis, según convenga, usando condiciones estándar. Los
grupos hidroxilo pueden ser protegidos usando cualquier grupo
protector de hidroxilo convencional, por ejemplo, como se describe
en "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J.F.W. McOmie
(Plenum Press, 1973) o "Protective Groups in Organic
Synthesis", de Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981).
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen
grupos elegidos entre alquilo (p. ej. metilo,
t-butilo o metoximetilo), aralquilo (p. ej. bencilo,
difenilmetilo o trifenilmetilo), grupos heterocíclicos tales como
tetrahidropiranilo, acilo (p. ej. acetilo o benzoílo), y grupos
sililo tales como trialquilsililo (p. ej.
t-butildimetilsililo). Los grupos protectores de
hidroxilo pueden ser eliminados por técnicas convencionales. Así,
por ejemplo, los grupos alquilo, sililo, acilo y heterocíclicos
pueden ser eliminados por solvólisis, p. ej. por hidrólisis bajo
condiciones ácidas o básicas. Los grupos aralquilo tales como
trifenilmetilo pueden igualmente ser eliminados por solvólisis, p.
ej. por hidrólisis bajo condiciones ácidas. Los grupos aralquilo
tales como bencilo pueden ser segmentados, por ejemplo, mediante
tratamiento con BF_{3}/eterato y anhídrido acético, seguido por la
eliminación de los grupos acetato así formados, en una etapa de la
síntesis apropiada. Los grupos sililo pueden ser también
convenientemente eliminados usando una fuente de iones fluoruro tal
como fluoruro de
tetra-n-butilamonio.
En los procedimientos anteriores, los compuestos
de fórmula (I) se obtienen generalmente en forma de mezcla de los
isómeros cis y trans.
Estos isómeros pueden ser separados, por ejemplo,
mediante acetilación, p. ej. con anhídrido acético, seguida por la
separación por medios físicos, como la cromatografía en gel de
sílice, y la desacetilación, p. ej. con amoníaco metanólico o por
cristalización fraccionada.
Las sales aceptables farmacéuticamente de los
compuestos de la invención pueden prepararse como se describe en la
Patente de EE.UU. nº 4.383.114, cuya descripción se incorpora al
presente texto como referencia. Así, por ejemplo, cuando se desea
preparar una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I),
el producto de cualquiera de los procedimientos anteriores puede
ser convertido en una sal mediante tratamiento de la base libre
resultante con un ácido adecuado, usando métodos convencionales. Las
sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente pueden ser
preparadas haciendo reaccionar la base libre con un ácido
apropiado, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado tal
como un éster (p. ej. acetato de etilo) o un alcohol (p. ej.
metanol, etanol o isopropopanol). Las sales básicas inorgánicas
pueden prepararse haciendo reaccionar la base libre con una base
adecuada tal como un alcóxido (p. ej. metóxido sódico) opcionalmente
en presencia de un disolvente tal como un alcohol (p. ej. metanol).
También pueden prepararse sales aceptables farmacéuticamente a
partir de otras sales, incluyendo otras sales aceptables
farmacéuticamente, de los compuestos de fórmula (I), usando métodos
convencionales.
\newpage
Un compuesto de fórmula (I) puede ser convertido
en un fosfato aceptable farmacéuticamente, o en otro éster, mediante
la reacción con un agente de fosforilación, tal como POCl_{3}, o
un agente de esterificación adecuado, tal como un halogenuro de
ácido o un anhídrido, según convenga. Un éster o una sal de un
compuesto de fórmula (I) puede ser convertido en el compuesto
progenitor, por ejemplo, por hidrólisis.
Cuando se desea el compuesto de fórmula (I) como
isómero simple, puede ser obtenido por resolución del producto final
o bien por síntesis estereoespecífica a partir de un material de
partida isómeramente puro o cualquier producto intermedio
conveniente.
La resolución del producto final, o de un
material intermedio o de partida, puede ser por tanto realizada por
cualquier método adecuado conocido en la técnica; véase, por
ejemplo, Stereochemistry of Carbon Compounds, de E.L. Eliel
(McGraw Hill, 1962) y Tables of Resolving Agents, de S.H.
Wilen.
La invención se describirá con más detalle por
medio de los ejemplos que siguen, que no se pretende que limiten la
invención en modo alguno. Todas las temperaturas son en grados
Celsius.
(V)C_{6}H_{5}COS-CH_{2}CH(OC_{2}H_{5})_{2}
A una solución de t-butóxido
potásico (11,5 g, 0,11 moles) en DMF (100 mL), se añadió ácido
tiobenzoico (17 g, 0,11 moles) y la solución se evaporó
parcialmente bajo vacío, se añadió benceno en dos porciones
consecutivas (2 x 30 mL) y se evaporó bajo vacío cada vez. A la
solución en DMF residual se añadió
bromoacetaldehído-dietilacetal (20,3 g, 0,1 moles) y
la mezcla se agitó a 120º durante 15 horas. Después de enfriar, se
vertió sobre agua (500 mL), se extrajo el producto con éter (3 x 200
mL), se lavó el extracto con NaHCO_{3} seguido de agua, después
se secó, y el disolvente se eliminó bajo vacío. El residuo se
destiló bajo vacío para dar 17,2 g del compuesto (V) puro, p. de eb.
131-133º/0,07 mm. Fue caracterizado mediante
^{1}H NMR \delta (ppm en CDCl_{3}):
7,97 (d, 2H; aromático)
7,47 (m, 3H; aromático)
4,59 (t, 1H;
-CH(OC_{2}H_{5})_{2})
3,66 (m, 4H; 2 x OCH_{2}CH_{3})
3,30 (d, 2H; SCH_{2}-)
1,23 (t, 6H; 2 x OCH_{2}CH_{3})
(VI)HSCH_{2}CH(OC_{2}H_{5})_{2}
El derivado tiobenzoílo (V) precedente (17,2 g)
se disolvió en 100 mL de THF y a continuación se añadieron 6 g de
NaOH en 20 mL de H_{2}O. La mezcla se calentó a reflujo bajo
N_{2} durante 15 horas, después se enfrió y se diluyó con agua
(200 mL), y el producto se extrajo con éter (3 X 200 mL). El
extracto se secó, se eliminó el disolvente bajo vacío, y el residuo
se destiló bajo vacío para dar 7,1 g del compuesto (VI) puro, p. de
eb. 60-62º/18 mm. Fue caracterizado mediante ^{1}H
NMR \delta (ppm en CDCl_{3}):
4,51 (t, 1H;
-CH(OC_{2}H_{5})_{2})
3,51 (m, 4H; 2 x OCH_{2}CH_{3})
2,65 (dd, 2H;
HS-CH_{2})
1,54 (t, 1H; HS-)
1,23 (t, 6H; 2 x OCH_{2}CH_{3})
(VII)C_{6}H_{5}COOCH_{2}CHO
Este producto intermedio conocido fue preparado
por un método no publicado con anterioridad a partir del
1-benzoil-glicerol conocido. Así, 50
g de este último, en una mezcla de 500 mL de CH_{2}Cl_{2} y 25
mL de H_{2}O, se trataron en porciones con 80 g de NaIO_{4}
bajo una agitación vigorosa, a temperatura ambiente. Después de la
adición, la agitación prosiguió durante 2 horas, al cabo de las
cuales se añadieron 100 g de MgSO_{4} y se continuó agitando
durante 30 minutos. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó bajo
vacío y el residuo se destiló bajo vacío para dar 26 g del
compuesto (VII) puro, p. de eb. 92-94º/0,25 mm.
^{1}H NMR (200 MHz, TMS como referencia
interna) \delta (ppm en CDCl_{3}):
9,71 (s, 1H; -CHO)
8,11 (d, 2H; aromático)
7,60 (m, 1H; aromático)
7,46 (m, 2H; aromático)
4,88 (s, 2H; -CH_{2}CHO)
El mercaptoacetaldehído-acetal
(VI) precedente (7 g) se mezcló en 100 mL de tolueno con 7 g del
anterior benzoiloxiacetaldehído (VII), se añadieron algunos
cristales de ácido para-toluenosulfónico, y la
mezcla se puso en un baño de aceite a 120º bajo N_{2}. Se dejó
destilar el etanol formado, la mezcla se mantuvo a 120º durante 30
minutos más, y después se enfrió y se lavó con NaHCO_{3} acuoso,
y se secó y se evaporó bajo vacío. El residuo se destiló bajo vacío
para dar 9,8 g de compuesto (XIII) puro en forma de una mezcla de
isómeros cis y trans, p. de eb.
140-143º/0,1 mm; R_{f} 0,51
(hexano-EtOAc).
^{1}H NMR \delta (ppm en CDCl_{3}):
8,05 (m, 2H; aromático)
7,57 (m, 1H; aromático)
7,43 (m, 2H; aromático)
5,55 (m, 2H; C_{5}-H,
C_{2}-H)
4,55 (m, 2H;
C_{2}-C_{6}H_{5}CO_{2}CH_{2})
3,80 (m, 1H;
C_{2}-C_{6}H_{5}CO_{2}CH_{2})
3,76 (m, 1H;
C_{5}-O
\melm{\delm{H}{}}{C}{H} HCH_{3})
3,17 (m, 2H; C_{4}-H_{2})
1,21 (t, 3H;
C_{5}-OCH_{2}CH_{3})
Una mezcla de 2,7 g de cistosina, 30 mL de
hexametildisilazano (HMDS) y 0,3 mL de cloruro de trimetilsililo
(TMSCl) se calentó a reflujo bajo N_{2} seco, hasta que se formó
una solución transparente (3 horas), y los reactivos en exceso se
evaporaron bajo vacío. Los productos volátiles restantes se
eliminaron bajo alto vacío (15 min.), el residuo sólido se recogió
en 250 mL de 1,2-dicloroetano y se añadieron 5 g del
anterior producto intermedio clave (XIII) en 50 mL de dicloroetano,
bajo argón seco, seguido de 4,7 mL de triflato de trimetilsililo
(TMST_{f}). Al cabo de 3 días de calentamiento a reflujo bajo
argón, se enfrió y se vertió sobre 300 mL de solución acuosa
saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se recogió, se extrajo la
fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 mL) y los extractos
reunidos se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron bajo vacío.
El residuo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice
usando CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 9:1 como eluyente para dar 2,5 g
de una mezcla pura de cis- y trans-(XIV) en una
relación 1:1, como se comprobó mediante ^{1}H NMR. Estos se
separaron en forma de derivados N-acetilo como se
describe en el ejemplo siguiente.
La mezcla anterior (XIV) (2,5 g) en 100 mL de
piridina seca que contiene 0,1 g de
4-dimetilaminopiridina (DMAP) se trató con anhídrido
acético (7 mL) a temperatura ambiente y, al cabo de 16 horas, la
mezcla se vertió sobre agua fría y a continuación se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 mL). El extracto se lavó con agua, se secó
y se evaporó bajo vacío. Se añadió tolueno al residuo y después se
vaporó bajo vacío, y el aceite residual se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc:CH_{3}OH 99:1 como
eluyente, para dar 1,35 g de trans-(XV) puro como producto de
movimiento más rápido y 1,20 g de cis-(XV) puro como
producto de movimiento más lento. Estos se caracterizaron mediante
espectroscopía de ^{1}H-NMR.
Trans-(XV): p. de f.
158-160º; R_{f} = 0,48 EtOAc:CH_{3}OH 95:5
U.V.: (CH_{3}OH) Lambda máx: 297 nm
^{1}H NMR \delta (ppm en CDCl_{3}):
9,00 (b, 1H;
C_{4}'-NH-Ac)
8,06 (m, 2H; aromático)
7,74 (d, 1H; C_{6}'-H)
7,56 (m, 1H; aromático)
7,47 (d, 1H; C_{5}'-H)
7,45 (m, 2H; aromático)
6,53 (dd, 1H; C_{5}-H)
5,89 (dd, 1H; C_{2}-H)
4,46 (dd, 2H;
C_{2}-CH_{2}OCOC_{6}H_{5})
3,66 (dd, 1H; C_{4}-H)
3,32 (dd, 1H; C_{4}-H)
2,25 (s, 3H;
NH-COCH_{3})
Cis-(XV): p. de f.
150-152º; R_{f} = 0,40 EtOAc:MeOH 95:5
U.V.: (CH_{3}OH) Lambda máx: 297 nm
^{1}H NMR \delta (ppm en CDCl_{3}):
9,03 (b, 1H; NH-Ac)
8,21 (d, 1H; C_{6}'-H)
8,05 (m, 2H; aromático)
7,60 (m, 1H; aromático)
7,50 (m, 2H; aromático)
7,29 (d, 1H; C_{5}'-H)
6,34 (dd, 1H; C_{5}-H)
5,52 (dd, 1H; C_{2}-H)
4,80 (dd, 2H;
C_{2}-CH_{2}OCOC_{6}H_{5})
3,66 (dd, 1H; C_{4}-H)
3,24 (dd, 1H; C_{4}-H)
2,23 (s, 3H;
NH-COCH_{3})
a) Trans-(XVI): 375 mg del
trans-(XV) anterior se disolvieron en 100 mL de amoníaco
metanólico a 24º, y, después de agitar durante 16 horas, se eliminó
el disolvente bajo vacío y se cristalizó el residuo con éter. Se
recristalizó en etanol-éter para dar 174 mg de producto puro, p. de
f. >220º (con descomp.). Se caracterizó mediante NMR de ^{1}H
y de
^{13}C.
^{1}H NMR \delta (ppm en
DMSO-d_{6}):
7,57 (d, 1H; C_{6}'-H)
7,18 (d, 2H;
C_{4}'-NH_{2})
6,30 (dd, 1H; C_{5}-H)
5,68 (d, 1H; C_{5}'-H)
5,48 (t, 1H; C_{2}-H)
5,18 (t, 1H;
C_{2}-CH_{2}OH)
3,45 (m, 3H; C_{2}-CH_{2}OH +
C_{4}H)
3,06 (dd, 1H; C_{4}-H)
U.V.: (CH_{3}OH) Lambda máx.: 270 nm
^{13}C NMR (DMSO-d_{6},
Varian XL-300); \delta en ppm:
| C_{2}' | C_{4}' | C_{5}' | C_{6}' | C_{5} | C_{4} | C_{2} | CH_{2}OH |
| 154,71 | 165,70 | 93,47 | 140,95 | 87,77 | 36,14 | 86,80 | 64,71 |
b) Cis-(XVI): el tratamiento de 375 mg de
cis-(XV) por el mismo procedimiento anterior dio lugar a 165
mg de producto puro después de recristalizar en etanol-éter, p. de
f. 171 -173º. Se caracterizó mediante NMR de ^{1}H y de
^{13}C.
^{1}H NMR \delta (ppm en
DMSO-d_{6}):
7,80 (d, 1H; C_{6}'-H)
7,20 (d, 2H;
C_{4}'-NH_{2})
6,18 (t, 1H; C_{5}-H)
5,70 (d, 1H; C_{5}'-H)
5,14 (t, 1H;
C_{2}-CH_{2}OH)
3,71 (m, 2H;
C_{2}-CH_{2}OH)
3,40 (dd, 1H; C_{4}-H)
2,99 (dd, 1H; C_{4}-H)
U.V.: (CH_{3}OH) Lambda máx.: 270 nm
^{13}C NMR \delta (ppm en
DMSO-d_{6})
| C_{2}' | C_{4}' | C_{5}' | C_{6}' | C_{5} | C_{4} | C_{2} | CH_{2}OH |
| 154,63 | 165,59 | 93,86 | 140,91 | 86,47 | 36,22 | 85,75 | 62,79 |
El cis-(XVI) anterior (100 mg) en 30 mL de
metanol enfriado con hielo fue tratado con 93 g de ácido
metacloroperbenzoico y, después de agitar durante 15 minutos, se
separó un sólido blanco que se recogió y se lavó con 10 mL de
metanol para dar 45 mg de isómero a de sulfóxido puro. Los
filtrados en metanol se evaporaron bajo vacío y el residuo sólido
se lavó con 15 mL de etanol-éter (1:1) y después con 30 mL de éter,
para dar 50 mg de isómero b de sulfóxido puro. Los isómeros
se caracterizaron mediante ^{1}H NMR.
Isómero (XVII)a: p. de f. >270º
(con desc.); R_{f}: 0,30 (CH_{2}Cl_{2}-MeOH
3:1)
U.V.: (CH_{3}OH) lambda max.: 270 nm
^{1}H NMR \delta (ppm en
DMSO-d_{6}):
7,68 (d, 1H; C_{6}'-H)
7,36 (s, 2H;
C_{4}'-NH_{2})
6,69 (dd, 1H; C_{5}-H)
5,76 (d, 1H; C_{5}'-H)
5,47 (t, 1H;
C_{2}-CH_{2}OH)
4,63 (dd, 1H; C_{2}-H)
3,88 (m, 1H;
C_{2}-CH-OH)
3,72 (m, 1H;
C_{2}-
\melm{H}{C}{H} H-OH)
3,36 (dd, 1H; C_{4}-H)
3,05 (dd, 1H; C_{4}-H)
Isómero (XVII)b: p. de f. >220º
(con desc.); R_{f}: 0,32 (CH_{2}Cl_{2}-MeOH
3:1)
^{1}H NMR \delta (ppm en
DMSO-d_{6}):
7,76 (d, 1H; C_{6}'-H)
7,28 (s, 2H;
C_{4}'-NH_{2})
6,66 (dd, 1H; C_{5}-H)
5,77 (d, 1H; C_{5}'-H)
5,45 (t, 1H;
C_{2}-CH_{2}OH)
4,64 (t, 1H; C_{2}-H)
3,77 (t, 2H;
C_{2}-CH_{2}-OH)
3,65 (dd, 1H; C_{4}-H)
3,17 (dd, 1H; C_{4}-H)
Se calentaron a reflujo 760 mg de uracilo en 30
mL de HMDS en presencia de 50 mg de (NH_{4})_{2}SO_{4}
hasta que la solución se volvió transparente. La mezcla se evaporó
bajo presión reducida. El residuo se secó bajo vacío elevado durante
1 hora, y se disolvió en 100 mL de 1,2-dicloroetano
seco.
Se secaron 1,5 g de
2-benzoiloximetil-5-etoxi-1,3-oxatiolano
por evaporación dos veces con 50 mL de benceno en un matraz de fondo
redondo de 500 mL, y se disolvieron en 150 mL de
1,2-dicloroetano seco.
La solución de uracilo sililado se pasó a la
solución de oxatiolano mediante una cánula bajo atmósfera de argón,
y se añadieron 1,5 mL de TMS-triflato en 20 mL de
1,2-dicloroetano. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo bajo atmósfera de argón durante 48 horas, se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió en 300 mL de solución acuosa
saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se recogió. La fase acuosa
se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 mL). La capa
orgánica reunida se lavó con agua (2 x 200 mL) y una vez con
solución de NaCl (1 x 150 mL), y se secó sobre MgSO_{4}. Después
de filtrar, el disolvente se eliminó por evaporación bajo vacío y
el residuo se purificó sobre gel de sílice usando hexano:EtOAc 1:1
como eluyente. Dio 594 mg (32%) de producto puro.
El producto se mostró como una sola mancha en
TLC. Sin embargo, el espectro de ^{1}H-NMR indicó
la presencia de dos isómeros cis:trans en una relación
1:1,2 y que no se separaron en esta etapa.
R_{f}: 0,35 en hexano:EtOAc 3:7
U.V.: (MeOH) lambda max: 261 nm
^{1}H NMR \delta (ppm en CDCl_{3})
8,88 (br s, 1H, N_{3}'-H)
8,05 (m, 2H, aromático)
7,71 (d, 1H, C_{6}'-H
cis, J = 8,2 Hz)
7,57 (m, 1H, aromático)
7,45 (m, 3H, aromático y
N_{3}'-H)
6,55 (dd, 1H, C_{5}-H
trans, J = 2,4 y 5,4 Hz)
6,35 (dd, 1H, C_{5}-H
cis, J = 4,1 y 5,6 Hz)
5,79 (t, 1H, C_{2}-H
trans, J = 5,4 Hz)
5,73 (d, 1H, C_{5}'-H
trans, J = 8,2 Hz)
5,57 (d, 1H, C_{5}'-H
cis, J = 8,2 Hz)
5,46 (t, 1H, C_{2}-H
cis, J = 3,9 Hz)
4,73 (d, 2H,
-CH_{2}O-COC_{6}H_{5})
4,45 (t, 2H, -CH_{2}OCOC_{6}H_{5})
3,57 (m, 1H, C_{4}-H)
3,17 (m, 1H, C_{4}-H)
\newpage
Se disolvieron 300 mg de una mezcla de
cis- y
trans-2-benzoiloximetil-5-(uracil-N-1'-il)-1,3-oxatiolanos
en 75 mL de amoníaco en metanol. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. La solución se evaporó a sequedad. El
residuo se purificó y los dos isómeros se separaron sobre gel de
sílice usando EtOAc:MeOH 98:2 como eluyente.
El producto de cabeza se aisló en forma de un
producto sólido y se identificó como isómero cis.
Isómero cis: p. de f.
162-164ºC; R_{f}: 0,57 en EtOAc:MeOH 95:5
U.V.: (MeOH) lambda máx: 261,4 nm
^{1}H-NMR \delta (ppm en
DMS=-d_{6}):
11,36 (s, 1H, N_{3}'-H)
7,88 (d, 1H, C_{6}'-H, J = 8,1
Hz)
6,18 (t, 1H, C_{5}-H, J = 4,8
Hz)
5,62 (d, 1H, C_{5}'-H, J = 8,1
Hz)
5,33 (t, 1H, C_{2}-H, J = 5,7
Hz)
5,17 (t, 1H, -OH, interc. D_{2}O)
3,72 (t, 2H, C_{2}-CH_{2}OH,
J = 4,6 Hz)
3,41 (dd, 1H, C_{4}-H, J = 5,7
y 12 Hz)
3,20 (dd, 1H, C_{4}-H, J = 4,6
y 9,9 Hz)
Se calentaron a reflujo 1,7 g de timina en 50 mL
de HMDS que contiene 50 mg de (NH_{4})_{2}SO_{4} hasta
que la solución se volvió transparente. La mezcla se evaporó bajo
presión reducida. El residuo se secó bajo vacío elevado durante 1
hora, y se disolvió en 150 mL de
1,2-dicloroetano.
Se secaron 3 g de
2-benzoiloximetil-5-etoxi-1,3-oxatiolano
evaporando dos veces con 75 mL de benceno, y se disolvieron en 150
mL de 1,2-dicloroetano seco.
La solución de timina sililada se pasó al
oxatiolano mediante una cánula bajo atmósfera de argón. Se
introdujeron en la mezcla de reacción 3,3 mL de
TRS-triflato
(trimetilsilil-triflato) en 30 mL de
1,2-dicloroetano seco, mediante una cánula bajo
atmósfera de argón. La solución se calentó a reflujo bajo atmósfera
de argón durante 36 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se
vertió en 300 mL de solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La
capa orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo dos veces con
cloruro de metileno (2 x 100 mL). La fase orgánica reunida se lavó
dos veces con agua (2 x 200 mL) y una vez con solución de NaCl (1 x
150 mL), y se secó sobre MgSO_{4}. La solución se filtró. El
filtrado se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó sobre gel de
sílice usando hexano:EtOAc 1:1 como eluyente. Dio 1,3 g (35%) de
producto puro.
El producto se mostró como una sola mancha en TLC
pero el espectro de ^{1}H-NMR indicó la presencia
de dos isómeros cis y trans en una relación 1:1,2.
R_{f}: 0,30 en hexano:EtOAc 2:3
U.V.: (MeOH) lambda max: 266 nm
^{1}H NMR \delta (ppm en CDCl_{3})
8,60 (br s, 1H, N_{3}'-H)
8,06 (m, 2H, aromático)
7,59 (m, 1H, aromático)
7,49 (m, 2H, aromático)
7,38 (d, 1H, C_{6}'-H
cis, J = 1,3)
7,28 (d, 1H, C_{6}-H
trans, J = 1,3)
6,55 (dd, 1H, C_{5}-H isómero
trans, J = 3,1 y 5,6 Hz)
6,38 (t, 1H, C_{5}-H isómero
cis, J = 5,5 Hz)
5,78 (dd, 1H, C_{2}-H
trans, J = 4,4 y 6,4 Hz)
5,46 (t, 1H, C_{2}-H isómero
cis, J = 4,3 Hz)
4,69 (d, 2H,
C_{2}-CH_{2}OCOC_{6}H_{5}, J = 4,2 Hz)
4,45 (m, 2H,
C_{2}-CH_{2}OCOC_{6}H_{5})
3,58 (m, 1H, C_{4}-H)
3,13 (m, 1H, C_{4}-H)
1,93 (d, 1H, C_{5}'-CH_{3} -
isómero trans, J = 1,2 Hz)
1,78 (d, 1H, C_{5}'-CH_{2}
isómeros cis, J = 1,2 Hz)
Se disolvieron 500 mg de una mezcla de
cis- y
trans-2-benzoiloximetil-5-(timin-N-1'-il)-1,3-oxatiolanos
(XXIV) en 100 mL de amoníaco metanólico saturado. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante la noche (18 horas). La mezcla
se evaporó después a sequedad bajo presión reducida. El residuo se
separó sobre gel de sílice usando EtOAc:MeOH 98:2 como
eluyente.
El producto menos polar fue identificado como el
isómero cis; p. de f. 167-168ºC;
R_{f}: 0,66 en EtOAc:MeOH 95:5;
U.V.: (MeOH) lambda max: 266 nm
^{1}H-NMR \delta (ppm en
DMSO-d_{6}):
11,38 (s, 1H, N_{3}'-H)
7,73 (d, 1H, C_{6}'-H, J = 1,1
Hz)
6,16 (t, 1H, C_{5}-H, J = 5,5
Hz)
5,31 (t, 1H, C_{2}-H, J = 5,9
Hz)
5,14 (t, 1H, OH, interc. D_{2}O)
3,70 (t, 2H, C_{2}-CH_{2}OH,
J = 5,1 Hz)
3,36 (dd, 1H, C_{4}-H, J = 5,7
y 1,7 Hz)
3,16 (dd, 1H, C_{4}-H, J = 5,5
y 11,7 Hz)
1,75 (d, 3H, C_{5}'-CH_{3}, J
= 1,7 Hz)
A. Se prepara la formulación siguiente mediante
granulación húmeda de los ingredientes con una solución de povidona
en agua, secado y tamizado, seguido de adición de estearato de
magnesio y compresión.
| mg/comprimido | ||
| (a) Ingrediente activo | 250 | |
| (b) Lactosa B.P. | 210 | |
| (c) Povidona B.P. | 15 | |
| (d) Glicolato de almidón sódico | 20 | |
| (e) Estearato de magnesio | 5 | |
| 500 |
B. Se prepara la formulación siguiente mediante
compresión directa; la lactosa es del tipo para compresión
directa.
| mg/comprimido | ||
| Ingrediente activo | 250 | |
| Lactosa | 145 | |
| Avicel | 100 | |
| Estearato de magnesio | 5 | |
| 500 |
C. (Formulación para liberación controlada). La
formulación se prepara mediante granulación húmeda de los
ingredientes (abajo) con una solución de povidona en agua, secado y
tamizado, seguido de adición de estearato de magnesio y
compresión.
| mg/comprimido | ||
| (a) Ingrediente activo | 500 | |
| (b) Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M Premium) | 112 | |
| (c) Lactosa B.P. | 53 | |
| (d) Povidona B.P. | 28 | |
| (e) Estearato de magnesio | 7 | |
| 700 |
Se prepara una formulación para cápsulas
mezclando los ingredientes que siguen e introduciéndolos en una
cápsula de gelatina dura de dos piezas.
| mg/cápsula | ||
| Ingrediente activo | 125 \hskip5pt \hskip3pt | |
| Lactosa | 72,5 | |
| Avicel | 50 \hskip5pt \hskip3pt | |
| Estearato de magnesio | 2,5 | |
| 250 \hskip5pt \hskip3pt |
Ingrediente activo 0,200 g
Solución de hidróxido sódico 0,1 M, q.s. para un
pH de aproximadamente 11.
Agua estéril q.s. para 10 mL.
El ingrediente activo se suspende en parte del
agua (que puede ser calentada) y el pH se ajusta en aproximadamente
11 con una solución de hidróxido sódico. Después se lleva la tanda
a volumen y se filtra a través de un filtro de membrana para
esterilización, a un vial estéril de vidrio de 10 mL, y se cierra
herméticamente con cierres estériles y cierres superiores.
| mg/supositorio | ||
| Ingrediente activo | 250 | |
| Grasa dura, B.P. | 1770 | |
| 2020 |
La quinta parte de la grasa dura se funde en una
artesa con camisa de vapor a 45ºC máximo. El ingrediente activo se
hace pasar por un tamiz de 200 \mum y se añade a la base fundida
mientras se mezcla, usando un agitador de alta cizalladura, hasta
que se consigue una dispersión suave. Manteniendo la mezcla en
45ºC, se añade el resto de la grasa dura a la suspensión y se agita
para asegurar una mezcla homogénea. Toda la suspensión se hace
pasar a través de un tamiz de acero inoxidable de 250 \mum y,
agitando constantemente, se deja enfriar a 40ºC. A una temperatura
de 38ºC a 40ºC, se introducen 2,02 g de la mezcla en moldes
adecuados de material plástico de 2 ml. Los supositorios se dejan
enfriar a temperatura ambiente.
Se realizó la prueba in vitro sobre
algunos de los compuestos de esta invención para determinar sus
propiedades inhibidoras. Los resultados se muestran en las Tablas 1
y 2. Las concentraciones indicadas son los \mug/mL en el medio de
incubación que afectan a la susceptibilidad de una línea continua
de células T desarrollada en el Lady Davis Institute for Medical
Research (Montreal) por el Dr. Mark A. Wainberg hacia la infección
por HIV-1 siguiendo un protocolo similar al de H.
Mitsuya y S. Broder, "Inhibition of the in vitro
infectivity and cytopathic effect of human
T-lymphotropic virus type
III/lymphadenopathy-associated virus
(HTLV-III/LAV) by
2',3'-dideoxy-nucleosides",
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, pág. 1911-15
(1986). La protección de la línea de células contra la infección se
vigiló tiñendo con anticuerpos monoclonales contra proteínas virales
de la forma estándar (Tabla 1). En todos los experimentos se
hicieron comparaciones con el fármaco AZT como testigo. Con el fin
de confirmar los resultados, los efectos del fármaco fueron
vigilados midiendo la actividad de la transcriptasa inversa (RT:
Reverse Transcriptase) en la línea U-937 de celulas
monocíticas humanas, determinada de la manera habitual con
trifosfato de timidina tritiada (TTP) (Tabla 2). Finalmente, se
evaluaron de la forma admitida los efectos del fármaco sobre la
viabilidad de las células, medidos por los efectos citolíticos bien
conocidos del HIV-1 sobre la línea de células
MT-4 (Tabla 1).
No se observaron efectos tóxicos en los ensayos
anteriores.
a) Recuento de células viables (6 días en
cultivo) usando 2 \mug/mL de
compuesto
| Compuesto | Viabilidad de las células |
| ningún fármaco | 6,47 |
| AZT | 88,6 |
| cis-XVI | 87,4 |
| trans-XVI | 24 |
| cis-XVII (b) | 14 |
| cis-XXV | 11 |
| cis-XXIII | 14 |
b) Inmunofluorescencia
P-24
c) Ensayo de la transcriptasa
inversa
\newpage
Ensayo de la transcriptasa
inversa
Claims (10)
1. Un compuesto
cis-1,3-oxatiolano de fórmula (I), en forma
geométrica cis o trans, sus isómeros ópticos, y
mezclas de tales isómeros:
en la
que:
R_{1} es hidrógeno, benzoílo o benzoílo
sustituido con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro o
trifluorometilo;
R_{2} se elige entre
R_{3} y R_{4} se eligen independientemente
entre ellos entre el grupo de hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{5} se elige entre el grupo de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, bromo, cloro, flúor o
yodo;
R_{6} es hidrógeno; y
X e Y se eligen independientemente entre el grupo
de bromo, cloro, flúor, yodo, amino o hidroxilo, y
Z es S, S=O o SO_{2} o un éster alquilo
C_{1}-C_{16} obtenible por modificación del
grupo 2-hidroximetilo del anillo de oxatiolano;
o
una sal de los mismos aceptable
farmacéuticamente;
con la condición de que, cuando Z es S y R_{2}
es citosin-1'-ilo, dicho compuesto
no está en la forma geométrica cis.
2. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el
que R es CH_{3}CO, CH_{3}(CH_{2})_{2}CO-,
C_{6}H_{5}CO- ó C_{6}H_{5}CO- sustituido con halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}.
3. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en forma de racemato.
4. Un compuesto según la reivindicación 1ª en
forma de un isómero óptico simple.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que dicho compuesto está en la
forma geométrica cis.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que Z es S.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 6ª, en el que R_{2} es
y R_{3} y R_{4} se eligen cada uno
independientemente entre el grupo de hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}.
8.
Cis-2-benzoiloximetil-5-(N_{4}'-acetil-citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano,
trans-2-benzoiloximetil-5-(N_{4}'-acetil-citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano,
y sus mezclas, y sus sales aceptables farmacéuticamente, en forma
de mezcla racémica o enantiómero simple.
9.
Cis-2-hidroximetil-5-(citosin-1'-il)-3-oxo-1,3-oxatiolano,
y sus sales aceptables farmacéuticamente, en forma de mezcla
racémica o enantiómero simple según la reivindicación 1ª.
10.
Trans-2-benzoiloximetil-5-(citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano,
y sus sales aceptables farmacéuticamente, en forma de mezcla
racémica o enantiómero simple según la reivindicación 1ª.
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