KR0137023B1

KR0137023B1 - 2-치환-4-치환-1,3-디옥솔란, 이의 합성 및 이의 용도

Info

Publication number: KR0137023B1
Application number: KR1019890004725A
Authority: KR
Inventors: 벨로우 버나드; 딕시트 딜립; 니구엔-바 니게
Original assignee: 로우렌스 알 윌슨; 바이오켐 파르마 인코오포레이티드
Priority date: 1988-04-11
Filing date: 1989-04-11
Publication date: 1998-04-25
Also published as: ES2078234T3; GR3017812T3; AU3264489A; KR890016046A; IE891136L; JPH01316375A; IL89921A; DK172089A; IE71225B1; NZ228645A; IL89921A0; EP0337713A3; CA1339609C; EP0337713B1; OA09470A; AU631786B2; ZA892645B; JP3085675B2; ATE129247T1; DK172089D0

Abstract

내용없음

Description

2-치환-4-치환-1,3-디옥솔란, 이의 합성 및 이의 용도

본 발명은 항바이러스제로 유용한 신규의 2-치환-4-치환1,3-디옥솔란에 관한 것이다.

레트로바이러스 감염은 심각한 질병의 원인이 되는 바, 그 가운데서도 후천성 면역 결핍증(AIDS)은 생명을 위협하는 기회 감염과 비정상적 네오플라스마(예를 들면 카포시육종)에 대한 높은 감수성과 관련된 면역억제 질병이다. 사람 면역 결핍 바이러스(HIV)는 AIDS질병의 원인으로 알려져 왔으며 HIV 증식에 대한 억제 작용을 지닌 화합물을 발견하려고 오랫동안 노력해오고 있었다.

AIDS의 치료제로서 제안되어 온 제품으로서는 AZT라고 주로 일컬어지고 있는 3'-아지도-2',3'-디데옥시티미딘이 있다. 이러한 화합물의 활성은 밋츄야(MITSUYA) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci., 미국 1985, 82, 7096]에 의해 개시되었다. 이화합물의 구조는 다음과 같다:

상기 화합물은 AIDS의 병의 원인인 사람 면역결핍 바이러스(HIV)의 세포 병리학적 작용에 대하여 AIDS 담체를 보호하는데 유용하다.

밋츄야 등은 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci., 미국 1985, 86, 1911]에 HIV-유도된 세포 병리에 상당한 보호 활성을 지닌 2',3'-디데옥시뉴클레오시드 그룹에 대해 개시하고 있다. 상기 화합물로 대표적인 것은 하기 일반식의 2'.3'-디데옥시 시티딘이다.

빌자리니(Balzarini)등은 문헌[Biochem. Biophys. Res. Comm, 1986, 140, 735]에 2',3'-디데옥시시티딘의 불포화 유사체가 또한 항레트로바이러스 활성을 지닌다고 설명하고 있다. 이러한 불포화 유사체는 하기 구조식을 갖는다.

바바(Baba)등은 문헌[Biochem. Biophys. Res. Comm, 1986, 142, 128]에하기 구조식을 갖는 HIV복제의 상당한 선택적 억제제인 2',3'-디데옥시시티미딘의 2',3'-불포화 유사체에 대해 개시하고 있다:

3'-아지도2',3'-디데옥시시티딘티딘의 유사체는 하기 일반식의 3'-아지도-2',3'-디데옥시우리딘이다:

상기 식에서, Y는 브롬 또는 요오드이다. 이화합물은 린(T.S.Lin) 등의 문헌[J. Med. Chem. 1987, 30, 440]에 몰로니 쥐 백혈병에 대해 억제활성을 지닌다고 개시되어 있다.

또한 2', 3'-디데옥시시티딘 및 2', 3'-디데옥시티미딘의 3'플루오로 유사체가 상당한 항레트로바이러스 활성(anti-HIV)을 갖는다고 허데빈(Herdewijn) 등의 문헌[J. Med. Chem. 1987, 30, 1270]에 개시되어 있다. 이러한 유사체는 하기 구조를 갖는다.

따라서, 지금까지 보고된 가장 효능있는 anti-HIV화합물은 2',3'-디데옥시뉴클레오시드이며, 더 구체적으로는 2',3'-디데옥시시티딘(ddCyd) 및 3'-아지도-2',3'-디데옥시티미딘(AzddThd 또는 AZT)이다. 이러한 화합물은 또한 다른 종류의 레트로바이러스(예 : 몰로니 쥐 백혈병 바이러스)에 대해 활성을 지닌다.

AIDS의 발생 증가와 생명을 위협하는 특성 때문에 HIV에 대한 강력한 억제제이면서 독성이 없는 억제제 및 이러한 감염의 차단제를 발견하고 개발하려는 노력이 게속되어 왔다.

따라서, 본 발명의 목적은 저독성의 효과적인 anti-HIV 화합물을 제공하고 쉽게 이용할 수 있는 상기 화합물의 합성에 관한 것이다. 본 발명에 따라, 항바이러스제로서 특히 유용한 신규의 2-치환-4-치환-1,3-디옥솔란이 제공된다. 더 구체적으로는, 본 발명의 신규의 2-치환-4-치환-1,3-디옥솔란 유도체는 하기 구조식(L)으로 표시될 수 있다.

상기식에서,

R₁은 수소, 탄소원자 수가 1내지 16개인 아실기(바람직하게는 탄소원자수가 2 내지 16개인 지방족 아실 라디칼), 벤조일기 및 1개 이상의 할로겐(브롬, 염소, 불소, 또는 요오드), 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸기에 의해 치환된 벤조일기로 구성되는 군중에서 선택되고; R₂는 하기 구조식으로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼이며,

R₃및 R₄는 수소 및 탄소원자 수가 1 내지 3개인 저급 알킬 라디칼로 구성되는 군중에서 각각 선택되고, R₅는 탄소원자 수가 1 내지 3개인 저급 알킬 또는 알케닐 라디칼이거나 불소 및 요오드로 이루어진 군중에서 선택된 할로겐이다. 또한, R₂가 임의의 뉴클레오시드 염기 유사체인 일반식(L)의 2,4-이중치환-1,3-디옥솔란도 본 발명의 범주내에 포함되는 바, 염기 유사체는 뉴클리오시드 화학분야의 당업자에게 공지되어 있다. 이중치환 1,3-디옥솔란 분자에는 두개의 비대칭 탄소(별표)가 있어 2개의 라세미 형태(±) 및 4개의 광학 이성체를 제공한다. 이러한 라세미체는 시스- 및 트란스- 배위를 형성할 수 있는 2- 및 4-치환체의 상대적 입체배치가 다르다. 일반식(L)의 2,4-이중치환-1,3-디옥솔란을 도시하여 보면 dl 라세미 혼합물 및 그 개별적인 d 및 l 이성체를 포함한다는 것을 알 수 있다.

본 발명에 따라, AIDS 바이러스 또는 다른 감염체에 감염된 사람에게 투여할 수 있는 약학적 조성물이 제공되는 바, 이러한 조성물은 약학적 허용 부형제와 치료학적 유효양의 일반식(L)의 2,4-이중치환 디옥솔란 또는 그 약학적 허용염을 포함한다. 단일 투여 형태에 함유된 할성성분의 함량은 치료되는 숙주 뿐만아니라 투여 빈도수 및 투여 방식에 따라 다르다.

또한, 본 발명은 치료학적 유효양의 상기 일반식(L)의 2,4-이중치환-1,3-디옥솔란을 AIDS에 감염된 사람에게 투여하여 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 일반식(L)의 2,4-이중치환-1,3-디옥솔란과 다른 약물과의 배합에 관한 것으로, 이러한 배합물은 상기 각각의 약물보다 치료학적으로 훨씬 유리하다.

본, 발명의 화학물은 할론퀴스트(E. G. Hallonquist) 및 히버트(H. Hibbert)의 문헌[Can. J. Res. 1933, 7,129]에 공지된 방법에 따라 바람직하게는 아세탈 유도체 형태의 2-할로(또는 아릴설포닐옥시 또는 알킬설포닐옥시와 같은 등가의 이탈기) 아세트알데히드 및 글리세롤부터 제조된다. 이 문헌 개시의 목적에 있어서, 아실은 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 미리스토일 등과 같은 2∼16개의 탄소원자를 함유한 알카노일 라디칼을 의미한다.

본 발명의 화합물은 몇 개의 단계로 구성되는 합성의 총합에 의해 제조된다. 본 발명의 하나의 구체적인 화합물을 제조하는 방법이 하기 계통도 Ⅰ에 기재되어 있다.

계통도 1

계통도Ⅰ에 도시된 합성의 여러 단계를 하기에 간략히 기술한다:

단계 1

출발물질인 디옥솔란(Ⅰ)의 1차 알콜을 혼화성 유기 용매중에서 크롬산(피리딘과 착화합되었을 수 있음)과 같은 산화제로 처리하여 대응하는 디옥솔란 카르복실산(Ⅱ)을 얻는다.

단계 2

상기 카르복실산(Ⅱ)을 알킬 클로로포르메이트를 사용하여 혼합된 무수물로 전환시킨 후 m-클로로퍼벤조산과 같은 유기괴산으로 베이어-빌저(Bayer-Villger)산화반응을 야기하여 대응하는 아로일옥시디옥솔란(Ⅲ)을 얻는다.

단계 3

중간 물질(Ⅲ)을 혼화성 용매중에서 헥사메틸디실라잔으로 미리 실릴화된티민과 반응시키고, 루이스산 또는 바람직하게는 트리메틸실릴트리플레이트에 의해 그 반응을 촉매화시켜 티민-1'-일 디옥솔란(Ⅳ)을 얻는다.

단계 4

일반식(Ⅳ)의 염소 원자를 디메틸포름아미드와 같은 혼화성 용매중에서 벤조산 염과의 반응에 의해 치환시켜 물질(Ⅴ)을 얻는다.

단계 5

벤조에이트 에스테르를 염기성 조건하에 가수분해시켜 목적하는 최종 생성물(Ⅵ)7을 얻는다.

본 발명의 다른 특정한 화합물을 제조하는 대안적인 방법이 하기 계통도(Ⅱ)에 도시되어 있다.

계통도Ⅱ

계통도(Ⅱ)에 도시된 합성의 여러 단계를 하기에 간략히 설명한다:

단계 1

출발 물질인 디옥솔란(Ⅰ)의 염소원자를 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 벤조산(또는 아세트산)염에 의해 치환시켜 디올모노에스테르(Ⅶ)를 얻는다.

단계2

일반식(Ⅶ)의 히드록시 메틸기를 혼합성 유기 용매중에서 크롬산(피리딘과 착화되기도 한다)과 같은 시약으로 산화시켜 디옥솔란 카르복실산(Ⅶ)을 얻는다.

단계3

상기 카르복실산(Ⅶ)을 상기 단계 2(계통도 Ⅱ)에 개시된 방법에 의해 베이어-빌저(Bayer-Villger) 산화 반응시켜 대응하는 아로일옥시-디옥솔란(Ⅸ)을 얻는다.

단계 4

중요한 중간 물질(Ⅸ)을 단계 3(계통도 Ⅰ)에 기술된 반응 조건하에서 미리 실릴화된 시토신과 반응시켜 시토신-1'-일 디옥솔란(Ⅹ)을 얻는다.

단계 5

상기 일반식(Ⅹ)의 아민 작용기를 피리딘중에서 무수아세트산으로 아실화하여 이성체의 분리가 용이한 일반식(ⅩⅠ)의 화합물을 얻는다.

단계 6

일반식(ⅩⅠ)의 에스테르 및 아세틸 작용기를 염기성 조건하에서 가수 분해시켜 목적하는 최종 생성물(ⅩⅡ)을 얻는다.

단계 7(Ⅸ에서 ⅩⅡ로)

중요한 중간 물질(Ⅸ)을 단계 3(계통도 Ⅰ)에 기술된 방법에 따라 아데닌과 반응시켜 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 얻는다.

단계 8(ⅩⅢ에서 ⅩⅣ로)

일반식(ⅩⅢ)의 에스테르 작용기를 염기성 조건하에서 가수 분해시켜 목적하는 최종 생성물(ⅩⅣ)을 얻는다.

단계 9(Ⅸ에서 ⅩⅤ로)

중간 물질(Ⅸ)을 단계 3 (계통도 Ⅰ)에 기술된 조건하에서 2-아미노-6-클로로푸린과 반응시켜 화합물(ⅩⅤ)을 얻는다.

단계 10(ⅩⅤ에서 ⅩⅥ로)

전술한 중간 물질(ⅩⅤ)을 염기성 조건하에서 가수 분해시켜 목족하는 최종 생성물(ⅩⅥ)을 얻는다.

단계 11(ⅩⅥ에서 ⅩⅦ로)

일반식(ⅩⅥ)의 염소 원자를 Pd/c상에서 촉매적 수소화 반응에 의해 제거하여 2'-아미노-푸린-9'일 디옥솔란(ⅩⅦ)을 얻는다.

단계 12

상기 중간 물질(ⅩⅤ)을 가압하에서 과량의 암모니아와 반응시켜 2',6'-디아미노-푸린-9'-일 디옥솔란(ⅩⅧ)을 생성시킨다.

단계 13

화합물(ⅩⅥ)을 비등하는 수산화 나트륨과 혼합하여 목적하는 최종 생성물인 구아닌-9'-일 디옥솔란(ⅩⅨ)을 얻는다.

항 바이러스 활성

바람직한 구체예의 화합물은 모두 신규하고, 그중 일부는 오랜 기간동안 미감염된 T-임파구중에서 HIV-1의 1차 복제의 비독성 억제제로서의 성질이 매우 유용하다.

특히 일반식(ⅩⅡ)의 화합물은 바람직한 특성, 예를들면 세포 독성이 없이 T-임파구에 대한 HIV 감염을 길항시킨다.

화합물의 억제 특성을 측정하기 위해 화합물에 대해 생체외 실험을 실시했다. 하기 표1은 대표적인 실험 결과를 보여주는 것이다. 기록된 수치는 밋츄야(H. Mitsuya) 및 브로더(S. Broder)의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sic. 미국, 1986, 83, 1911-1915]의 방법에 따라 HIV-1에 의해 감염된 T-임파구 H-9 세포의 능력에 영향을 주는 항온 배지의 마이크로몰 농도이고, 감염 정도는 연마된 티미딘 트리포스페이트(TTP)로 상용의 방법에 따라 분석되는 역전사활성(RTA)의 수치로 측정된다. 대조 약물로서 2',3'-디데옥시-3'-아지도-티미딘(AZT)을 사용하였으며, 억제제에 노출된 후 8일, 및 12일 후에 항온 배지에서 RTA를 측정했다. 하기 표1의 수치들은 항온 배지에서 바이러스 입자의 총 수를 반영한 것이다.

[표 1]

HIV-1에 의해 감엽된 H-9세포의 능력에 미치는 원형 화합물 트란스- XⅡ, 시스-XIV- 및 AZT의 영향에 대한 실시예.

상기 표로부터, 원형 화합물 트란스-XⅡ는 우수한 억제 활성을 가진다는 것이 명백하다. 다른 유사체는 다양한 정도의 항바이러스 활성을 나타냈다. 따라서, 뉴클레오시드의 일부 유사체에 대한 규칙에 따라, 트란스-XⅡ 및 선택된 유사체는 레트로 바이러스의 억제제로서 생체내 활성을 가진다고 기대된다. 상기 화합물을 낮은 용량의 다른 항바이러스제와 조합하여 사용하여, 독성 수치를 낮출 수 있다.

독성

AZT 또는 다른 디데옥시뉴클레오시드 유사체 의해 얻은 결과와 비교해 볼 때, 생체외( in vitro)독성 실헙에 있어서 본원 발명의 화합물(트란스-XⅡ)SMS 200μM와 같은 고농도에서도 독성이 없다. AZT 활성에도 불구하고, ATZ의 심한 골수 독성 때문에 ATZ는 치료 유용성이 제한된다. 따라서 독한 부작용이 없는 신규의 활성 항바이러스제를 제공한다는 점에서 본 발명은 매우 바람직하다.

실시예

실시예1

2-클로로메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산(Ⅱ)의제조.

출발 물질(Ⅰ) (40g: E.G. Halloquist 및 H.Hibbert에 의한 문헌〔Can. Res.J. 1933. 7. 129〕에 따라서 제조함)을 코레이(E.J. Corey) 및 슈미트(G.Schmidt)에 의한 문헌〔Tetrahedron LETT., 1979, 399〕의 방법에 따라서 0℃의 디메틸 포름아미드(DMF:690ml)중에서 피리디늄 디크로메이트(PDC:345g)으로 처리하여 시스- 및 트란스-이성체의 조혼합물(20g)으로서 수득힌 생성물(Ⅱ)을¹H NMR스펙트럼〔200MHz,CDCI₃, 내부 표준으로 테트라메틸실란(TMS) 사용〕으로 확인하였다.

δ(ppm); 3.6-3.8(m, 2H; CH₂CI)

4.1-4.5(m, 2H;C₅H₂);

4,72-4,797(qq, 1H; C₄-H);

5,29-5,46(tt, 1H: C₂-H),

상기 생성물을 다음 단계에서 사용하였다.

실시예2

2-클로로메틸-4m. 클로로벤조일옥시-1,3-디옥솔란(Ⅲ)의 제조.

상기 전단계의 생성물(Ⅱ)(5.26g)을 -20℃의 CH₂CI₂중에서 4.5ml의 트리에틸아민 존재하의 에틸 클로로포르메이트 3.6ml로 처리하였다. 바튼(D.H.R.Barton), 코테스(I.H. Coates) 및 삼메스(P.G. Sammes)에 의한 문헌〔J.Chem.Soc., Perkin 1, 1073,599〕 의 공정에 따라서 상기 용액에 8.85g의 m. 클로로퍼벤조산을 실온에서 첨가하여 일반식(Ⅲ)의 화합물을 시스- 및 트란스-이성체의 혼합물로서 생성하였다. 이것을 용출액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상의 섬광 크로마토그래피에 의해 분리하고 정제하였다. 상기 이성체를 그것의¹H NMR 스펙트럼(실시예 1에서와 동일 조건)에 의해 확인하였다.

일반식 (Ⅲ) 트란스- 이성체 ; δ(ppm):

3.66(q. 2H; C

₂-CI);

4.36(qq, 2H; C₅-

₂);

5.57(t, 1H; C₂-

);

6.7(q, 1H: C₄-

);

7.39-8.0(m, 4H; 방향족기의

);

일반식(Ⅲ)의 시스-이성체 : δ(ppm) :

3.66(q, 2H; C

₂Cl);

4.24(qq, 2H; C₅-

₂);

5.43(t, 1H; C₂-

);

6.63(q, 1H; C₄-

);

7.42-8.04(m, 4H; 방향족기의

).

실시예 3

2-클로로메틸-4-(티민-1'-일)-1,3-디옥솔란(Ⅳ)의 제조.

전단계의 화합물(Ⅲ)과 티민을 바이스(D.S. Wise) 및 타운센드(L.B. Townsend)에 의한 문헌[Nucleic Acid Chemistry, part 1, pp. 413-419, 뉴욕 소재의 John Wiley Sons, Inc. 1978 간행 L.B. Townsend 및 R.S. Tipson 편집]의 방법에 따라서 반응시켰다.

생성물은 하기¹H NMR 특성(실시예 1과 동일 조건)을 가지는 일반식(Ⅳ)의 시스-및 트란스-이성체의 혼합물(131mg의 (Ⅲ)으로부터 수득한 37.3mg)이었다.

δ(ppm): 1.39(d. 3H; 5'-CH₃)

3.64 및 3.85(dd, 2H; CH₂CI);

4.17-4.46(m, 2H; C₅-H₂);

5.26 및 5.72(tt, 1H; C₂-H);

6.6 및 6.66(qq, 1H; C₄-H);

7.40 및 7.49(dd, 1H; C₆-H);

U.V. : (CH₃OH)γmax. 264nm.

실시예4

2-아세톡시메틸-4-(티민-1-일)-1,3-디옥솔란(V)의 제조.

전 단계의 화합물(Ⅳ)(35mg)을 비등하는 (3ml)중에서 무수 칼륨 아세이트(70mg) 와 4시간 동안 반응시켜서 종래의 공정후에 일반식(Ⅴ)(25mg)의 시스-및-트란스-혼합물을 생성하였다. 이러한 이성체를 용출액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합믈을 사용하는 실리카상의 섬광 크로마토그래피로 분리 및 정제하였다. 그것의¹H NMR스펙트럼은 다음과 같다.

일반식 (Ⅴ)의 트란스- 이성체 :δ(ppm):

1.94(d, 3H; C₅,- CH₃):

2.12(s, 3H;; CH₃CO₂-):

4.05- 4.43(m, 4H; C₂-CH₂-O₂CCH₃및 C₅-H₂):

5.65(t, 1H; C₂-H);

6.31(q, 1H; C₄-H);

7.14(d, 1H; C₆-H);

8.18(m, 1H; N₃-H)

일반식(V)의 시스-이성체 ; δ(ppm):

1.97(d, 3H; C₅, CH₃);

2.14(s, 3H; CH₃CO-O);

4.13-4.49(m, 4H; 2-CH₂OCOCH₃및 C₅H₂);

5.19(t, 1H; C₂-H);

6.40(q, 1H; C₄H);

7.43(d, 1H; C₆, -H);

8.12(m, 1H; N₃, -H).

U.V.: (CH₃OH)λmax. 264nm.

실시예 5

2-히드록시메틸-4-(티민-1'-일)-1,3-디옥솔란(VI)의 제조.

상기 전단계의 일반식(V)의 트란스- 및 시스- 이성체(10mg)를 각각 실온에서 5 내지 6시간 동안 메탄올(5ml)내의 탄산칼륨의 촉매량과 반응시켜 수득한 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고, 각 생성물을 용출액으로서 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물을 사용하는 실리카겔 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.

일반식(Ⅳ)의 순수한 트란스-이성체의¹H NMR스펙트럼은 하기와 같다(용매로서 CD₃COCD₃사용).

일반식(Ⅳ)의 트란스-이성체 : δ(ppm):

1.87(d, 3H; C₅,-CH₃);

3.61(q; 2H; C₂-CH₂OH);

4.30(qq, 2H; C₅-H₂);

5.56(t, 1H; C₂-H);

6.31(q, 1H; C₄-H);

7.41(d, 1H; C₆H)

U.V.: (CH₃OH)λmax. 265nm.

일반식(Ⅵ)의 시스-이성체(CD₃COCD₃SO):δ(ppm):

1.82(d, 3H; C₅, -CH₃);

3,82(q, 2H ; C₂CH₂OH);

4.24(qq, 2H; C₅-H₂);

5,02(t, 1H; C₂-H);

6.34(q, 1H; C₄-H);

7.81(d, 1H; C₆,-H);

U.V.:(CH₃OH)λmax. 264nm.

실시예6

2-벤조일옥시메틸-4-히드록시메틸-1,3-디옥솔란(Ⅶ)의 제조.

출발 물질(Ⅰ)(41.6g)을 100mg의 18-크라운-6을 함유한 비등하는 디메틸포름 아미드중에서 칼륨 벤조에이트(65.56g)로 24시간 동안 처리하여 수득한 혼합물을 통상적인 방법으로 조작하고 생성물(51.02g)을 그¹H NMR스펙트럼 (CDCI₃, TMS )에 의해 확인하였다.

δ(ppm): 3.5-4.8(m, 7H; C₅-H₂; C₂-CH₂OCOC₆H₅, C₄-CH₂OH 및 C₂-H);

5.05 및 5.16( tt, 1H; C₄-H);

7.27-8.10(m, 5H; 방향족의 H).

칼륨 벤조에이트 대신 칼륨 아세테이트를 사용해도 유사한 결과를 수득하였다.

실시예7

2-벤조일옥시메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (Ⅷ)의 제조.

전단계의 화합물(Ⅶ)(51.02g)을 0℃에서 디메틸 포름아미드(565ml)중의 피리디늄 디크로메이트(282.5g)로 처리하여 수득한 혼합물을 통상적인 방법으로 조작하여 다음 실시예에서 출발물질로서 사용되는 35g의 일반식(Ⅷ)의 조 생성물을 생성하였다.

실시예8

상기 조생성물(Ⅷ)의 10g을 8.6ml 의 트리에틸아민의 존재하에서 6.03ml의 에틸 클로로포르메이트로 처리한 후 중간물(Ⅲ)을 제조하는 경우에는 실시예 2에서 설명한 것과 같이 16.81g의 m.클로로퍼벤조산을 첨가하였다.

수득한 생성물인 일반식(Ⅸ)의 이성체를 용출액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합믈을 사용하는 실시카 겔상의 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 이들 화합믈은 그것의¹H NMR스펙트럼(CDCI₃)에 의해서 확인되었다.

일반식(Ⅸ)의 트란스-이성체: δ(ppm);

4.29(qq.2h; C₅-H₂);

4.49(d, 2H; C₂-CH₂OCOC₆H₅);

5.66(t, 1H; C₂-H);

6.70(q, 1H; C₄-H);

7.27-8.10(m, 9H; 방향족)

일반식(Ⅸ)의 시스-이성체:δ(ppm):

4.27(qq, 2H;C₅-H₂);

4.51(d, 2H; C₂-CHOCOC₆H₅);

5.51(t, 1H; C₂-H);

6.59(d, 1H; C₄-H);

7.26-8.09(m, 9H;방향족).

실시예9

2-벤조일옥시메틸-4-(시토신-1'-일)-1,3-디옥솔란(Ⅹ)의 제조.

우에다(T. Ueda) 및 와타나베(S.I. Watanabe)에 의한 문헌〔Chem., Pharm. Bull(일본국), 1985, 33, 3689-3695〕 및 고셀린(G. Gosselin). 버고네 (M.C. Bergogne), 데루더(J. DeRudder), 데클러크(E. DeClercg) 및 임바하(J.L. Imbach)에 의한 문헌〔J. Med., Chem, 1987, 30, 982-991〕의 방법에 따라 시토신(139 mg) 및 전 단계의 화합물(Ⅸ)(363mg)의 이성체로부터 일반식(Ⅹ)의 시스-및-트란스- 이성체의 혼합믈(390mg)을 생성하였고, 이것은 다음 단계의 출발물질로서 사용된다.

실시예10

일반식(Ⅹ)의 시스- 및 트란스 이성체를 피리딘 중의 과량의 무수 아세트산과 실온에서 처리하고 통상적인 방법으로 마무리하여 일반식(ⅩⅠ)의 시스- 및 트란스-이성체의 혼합물을 수득하고, 이것을 용출액으로서 헥산

및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 겔상의 섬광 크로마토그래피로 분리 및 정제하였다. 이들 화합물은 그것의¹H NMR스펙트럼(CDCI₃)에 의해 확인 되었다.

일반식 (ⅩⅠ)의 트란스-이성체; δ(ppm);

2.15(s, 3H; C₄'-NH-COCH₃);

4.16 및 4.46(m. 4H; C₅-H₂및 C₂-CH₂OCOC₆-H₅);

5.96(t, 1H; C₂-H);

6.24(q, 1H; C₄-H)

7.55-8.09(m. 5H; 방향족);

8.15(d, 1H; C₆-H).

일반식(ⅩⅠ)의 시스-이성체; δ(ppm);

2.15(s, 3H; C₄'-NH-COCH₃);

4.26 및 4.56( m. 4H; C₅-H₂및 C₂-CH₂OCOC₆-H₅);

5.35(t, 1H; C₄-H);

6.25(q, 1H; C₄-H);

7.18(d, 1H; C₅-H);

7.58-8.04(m, 5H; 방향족)

8.17(d, 1H; C₆'-H).

실시예 11

시스- 및 트란스-2-히드록시메틸-4-(시토신-1'-일)-1,3-디옥솔란(ⅩⅡ)의 제조.

전단계의 일반식(ⅩⅠ)(25mg)의 이성체 각각을 실온에서 메탄올 중의 탄산칼륨(20mg)으로 여러시간동안 처리하고 통상적인 방법으로 마무리하여 일반식(ⅩⅡ)의 이성체들을 수득하고 이것을 용출액으로서 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물을 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하였다. 그것들을 메탄올로 결정화시키고 각각의¹H NMR스펙트럼(CD₃COCD₃)에 의해 확인하였다.

일반식 (ⅩⅡ)의 트란스 - 이성체: δ(ppm) :

3.62(q,2H;C₂-CH₂OH);

융점 179-180℃ 4.21(qq,2H;C₅-H₂);

5.50(t,1H;C₂-H);

5.93(d,1H;C₅'-H,J=7.5Hz);

6.18(q,1H;C₄-H);

7.66(d,1H;C₆'=H,J=7.5Hz).

U.V.: (CH₃OH)λmax. 271nm.

일반식(ⅩⅡ)의 시스-이성체; δ(ppm) :

3.82 및 4.15 (m,4H;C₅-H₂및 C₂-CH₂OH);

융점 173-174℃ 5.04(t,1H;C₂-H);

5.83(d,1H;C₅'-H);

6.23(q,1H;C₄-H);

8.05(d,1H;C₆'-H);

U.V.:(CH₃OH)λmax. 270nm.

실시예12

2-벤조일옥시메틸-4-9아데닌-9'-일)-1,3-디옥솔란(Ⅷ)의 제조.

실시예 9와 동일한 방법에 의해, 아데닌(135mg)을, 트리메틸실릴트리플레이트(0.45ml)의 존재하에 120℃에서 디메틸포름아미드중의 중간물질(Ⅸ)(545mg)의 이성체와 결합시키고 혼합물을 통상적인 방법으로 조작하여 일반식(Ⅷ)의 시스- 및 -트란스-이성체의 혼합물(549mg)을 얻었고, 이것을 용출제로서 헥산과에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제 및 분리시켰다. 이들을 각각의¹H NMR스펙트럼(CDCI₃)으로 확인했다.

일반식(Ⅷ)의트란스-이성체; δ(ppm):

4.5 및 4.59(m, 4H;C₅-H₂및 C₂-CH₂OCOC₆-H₅);

6.00(t,1H;C₂-H);

6.65(q,1H;C₄-H);

6.75(m,2H;C₆,H₂);

7.68-8.21(m,5H;방향족);

8.36(s,1H;C₂'-H);

8.37(s,1H;C₈'-H).

일반식(Ⅷ)의 시스-이성체: δ(ppm):

4.62(d,2H;C₂-CH₂OCOC₆H₅);

4.65(qq,2H;C₅-H₂);

5.52(t,1H;C₂-H);

6.59(q,1H;C₄-H);

6.85(m,2H; C₆, -NH₂);

6.96-7.71(m,5H;방향족);

7.66(d,2H;C₂'-H 및 C₈'-H).

실시예13

2-히드록시메틸-4-(아데닌-9'-일)-1,3-디옥솔란(ⅩⅠ Ⅴ)의 제조.

전술한 화합물(Ⅷ)의 각 이성체를 실시예 5에서 기재한 방법으로 실온에서 메탄올중의 탄산칼륨으로 처리하고 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물을 용출제로 사용하여 각 생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 각 이성체를 메탄올로 결정화시켜 추가로 정제하고, 그것의¹N NMR 스펙트럼(CD₃SOCD₃)으로 확인했다.

일반식 (ⅩⅠⅤ)의 트란스-이성체: δ(ppm) :

3.50(d,2H;C₂-CH₂OH);

4.70(m,2H;C₅-H₂)

5.52(t,1H;C₂-H);

6.44(q,1H,C₄-H);

8.18(s,1H;C₂'-H);

8.31(s,1H;C₈'-H);

U.V.: (CH₃OH) λmax. 269nm.

일반식(ⅩⅠ Ⅴ)의 시스-이성체 : δ(ppm):

4.63(d,2H;C₂-CH₂OH);

4.29(qq,2H;C₅-H₂);

5.08(t,1H;C₂-H);

6.43(q,1H;C₄-H);

8.18(s,1H;C₂'-H);

8.36(s,1H;C₈'-H).

U.V.: (CH₃OH) λmax. 269nm.

실시예14

2-벤조일옥시메틸-4-(2'- 아미노-6'-클로로푸린-9'-일)-1,3-디옥솔란(ⅩⅤ)의 제조.

0.5ml 의 트리메틸실릴 클로라이드(TMS-C1)을 함유하는 20ml 의 헥사메틸디실라잔(HMDS)중의 2-아미노-6-클로로푸린(600 MG:3.54mmol)용액을 3시간 동안 환류 가열하고 그 후에 혼합물을 진공하에 증발 건고시켰다.

잔류물을 910mg 의 화합물(Ⅸ)을 함유하는 디클로로에탄 75ml 중에 용해시키고 0.6ml의 트리에틸실릴 트리플레이트(TMS-T_f)를 첨가했다. 4시간동안 아르곤하에서 환류시킨 후, 혼합물을 수거하고 2g의 고형NaHCO₃를 첨가한 후 50 ml의 포화 수용액 NaHCO₃을 첨가했다. 유기층을 수거하고 일반적인 방법으로 조작한후, 미정제된 일반식(ⅩⅤ)의 화합물을 오일 상태로 수득하고, 이것을 헥산-에틸아세테이트(3:7)를 용출제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 그 이성체로 분리 및 정제하여 230mg 의 순수한 트란스- 이성체 및 250 mg 의 순수한 시스 이성체를 무색 포옴(foam) 으로 얻었다. 이것을 그¹H NMR스펙트럼(CDCI₃) 으로 확인했다.

일반식(ⅩⅤ)의 트란스- 이성체(R: 0.40; 헥산-EtOAc 3:7) δ(ppm):

4.45-4.52(m, 4H;C₅-H₂' 및 C₂-CH₂OCOC₆H₅);

5.16(b,2H;C₂,NH₂);

5.83(t,1H;C₂-H,J=3.8 Hz);

6.39(dd,1H;C₄-H);

7.41-7.58(m,3H;방향족);

7.92(s,1H;C₈'-H);

8.05(d,2H;방향족, J=7Hz).

U.V.: (CH₃OH) λmax./ 312nm.

일반식(ⅩⅤ)의 시스- 이성체(R: 0.26 헥산-EtOAc 3:7):

δ(ppm) : 4.25-4.33 (dd,1H:C₅-H,J=5.43 Hz) ;

4.55-4.64 (m,3H:C₅-H 및 C₂-CH₂-OCOC₆H₅) ;

5.17 (b,2H;C₂-NH₂);

5.42 (t,1H;C₂-H,J=3.50 Hz);

6.33-6.53 (dd,1H;C₄-H);

7.38-7.57 (m,3H,방향족);

7.93-7.99 (d,2H;방향족);

8.00 (s,1H;C₈,-H)

U.V.: (CH₃OH)λmax. 312 nm.

실시예15

트란스- 및 시스-2- 히드록시메틸-4-(2'-이미노-6'-클로로-푸린-9'-일)-1,3-디옥솔란(ⅩⅤⅠ)의 제조.

전술한 일반식(ⅩⅤ)의 트란스-이성체(180mg)를 30 mg의 메탄올 중에 용해 시키고, 그 용액을 0℃로 냉각시킨 후 15분간 무수 암모니아를 버블시켰다. 15시간동안 실온에서 교반한 후 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에테르로 결정화시켰다. 에탄올-에테르로 재결정시킨 후, 98mg의 순수한 일반식(XVI)의 트란스 이성체(융점, 155-156℃)를 얻었다(R_f: 0.23, EtOAc).¹H NMR(DMSO-d₆)에의해 이것을 확인했다.

일반식(XVI)의 트란스 이성체 : δ(ppm) :

3.44-3.49(m,2H; C₂-CH₂OH);

2H; C₅-CH₂);

1H; C₅-CH₂OH, J=6.2Hz);

1H; C₂-H, J=3.6Hz);

1H; C₄-H, J=4,1Hz);

7.00(b, 2H; C₂,-NH₂);

8.26(s, 1H; C₈, -H).

U.V.:(CH₃OH) λmax. 247 및 308 nm.

일반식(XVI)의 시스-이성체를, 전술한 동일 방법으로 일반식(XV)의 시스-이성체로부터 유사한 수율로 얻었다. 에탄올-에테르로 이것을 재결정시킨 후, 순수한 생성물의 융점은 145-147℃였다(Rf:0.24, EtOAc).

이것을¹H NMR(DMSO-d₆)으로 확인했다.

시스-XVI: (ppm) : 3.54-3.59(m, 2H;C₂-CH₂OH);

4.12-4.19(dd, 1H; C₅-H, J=5.3Hz 및 J=9.8Hz);

4.48-4.53(d, 1H; C₅-H, J=9.8Hz);

5.01(t, 1H; C₂-H, J=2.8Hz);

5.09(t, 1H; C₂-CH₂-OH, J=6.0Hz);

6.24(d, 1H; C₄-H, J=5,1Hz);

6.96(d, 2H; C₂, -NH₂);

8.23(s, 1H; C₈,-H).

U.V.: (CH₃OH) λmax. 247 및 308nm.

실시예 16

트란스- 및 시스-2-히드록시메틸-4-(2'-아미노-푸린-9'-일)-1,3-디옥솔란(XVII)의 제조.

전술한 일반식(XVI)의 트란스-이성체(50mg)를 0.5ml의 트리에틸아민을 함유하는 에탄올 30ml중에서 10% pd/c(30mg)상에 수소 50psi의 수소화 반응 조건으로 처리했다. 3시간 동안 진탕한 후, 혼합물을 일반적인 방법으로 조작하여 에탄올-에테르로 재결정화된 고체인 36mg의 순수한 일반식(XVII)의 트란스 이성체를 얻었다(융점 153-155℃, R_f:0.25[EtOAc:MeOH 85:15]). 이것을¹HNMR(DMSO-d₆)으로 확인했다.

일반식(XVII)의 트란스 이성체: δ(ppm) :

3.48-3.49(m, 2H; C₂-CH₂OH);

4.39-4.44(m, 2H, C₅-H₂);

4.99(t, 1H; C₂-CH₂-OH, J=6.1Hz);

5.45(t, 1H; C₂-H, J=3.6Hz);

6.29-6.34(dd, 1H; C₄-H);

6.59(b, 2H; C₂, -NH₂);

8.19(s, 1H; C₈, -H);

8.59(s, 1H; C₆, -H);

일반식(XVII)의 시스-이성체를 전술한 동일 방법으로 일반식(XVI)의 시스-이성체로부터 유사한 수율로 얻었다. 에탄올-에테르로 이것을 재결정시킨 후, 순수한 생성물은 융점이 145-148℃였다(R_f1:0.25, EtOAc: MeOH 85:15). 이것을¹H NMR로 확인했다(DMSO-d₆):

일반식(XVII)의 시스 이성체 : δ(ppm) :

3.55-3.60(dd, 2H; C₂-CH₂H, J=2.10 및 6.1Hz);

4.14-4.22(dd, 1Hz;C₅-H, J=5.4 및 9.7Hz);

4.47-4.53(dd,1H;C₅-H,J=1.38 및 9.7Hz);

5.02(t,1H;C₂-H,J=3 Hz);

5.11(t,1H;C₂-CH₂OH,J=7.2Hz);

6.58(b,2H;C₂-NH₂);

8.19(s,1H;C₈,-H)

8.57(s,1H;C₆,-H).

U.V.:(CH₃OH) λmax. 255,308nm.

실시예 17

트란스- 및 시스-2-히드록시메틸-4-(2',6'-디아미노-푸린-9'-일)-1,3-디옥솔란(XVⅢ)의 제조 :

상기 일반식(XV)의 트란스 이성체(200mg)를 0℃에서 무수 암모니아로 포화시킨 30ml의 메탄올중에 용해시키고, 그 용액을 16시간동안 105-110℃의 강철범브(bomb)중에서 가열했다. 용액을 증발 및 건고시키고 잔류물은 클로로포름-메탄올(4:1)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 101mg의 생성물을 얻은 후 메탄올-에테르로 재결정화시켜 순수한 일반식(XVⅢ)의 트란스 이성체를 얻었다. 융점 165-168C, R_f1: 0.30(CHCl₃:CH₃OH 4:1)이것을¹H NMR(DMSO-d₆)로 확인했다.

일반식(XVⅢ)의 트란스 이성체 : δ(ppm) :

3.43-3.48(m,2H;C₂-CH₂OH);

4.34-4.49(m,2H;C₅-H₂);

4.97(t,1H;C₂-CH₂OH);

5.42(t,1H;C₂-H);

5.82(b,2H;C₂,-또는 C₆,-NH₂);

6.18-6.23(dd,1H;C₄-H);

6.72(b,2H;C2,- 또는 C₆,-NH₂):

7.84(s, 1H; C₈,-H).

U.V.:(CH₃OH) λmax. 255,280nm.

일반식(XVⅢ)의 시스-이성체를 일반식(XV)의 시스 이성체로부터 전술한 동일 방법으로 얻었다. 메탄올-에테르로 이것을 재결정시킨 후, 순수한 일반식(XVⅢ)의 시스 이성체(융점 180-182℃, Rr:0.32[CHCl₃-CH₃OH 4:1])을 유사한 수율로 얻었다. 이것을¹H NMR(DMDO-d₆)로 확인했다.

일반식(XVⅢ)의 시스이성체 : δ(ppm) :

3.56-3.58(d,2H;C₂-CH₂OH,J=4.2Hz);

4.11-4.19(dd,1H;C₅-H, J=4.5 및 9.7Hz);

4.38-4.44(dd,1H; C₅-H, J=1.6 및 11.2Hz);

5.00(t.1H;C₂-H,J=3.1Hz);

5.91(b,2H;C₂- 또는 C₆,-NH₂);

6.15-6.19(dd,1H;C₄-H);

6.84(d,2H;C₂,-또는 C₆,-NH₂);

7.86(s,1H;C₈,-H).

U.V.: (CH₃OH) λmax. 254,279nm

실시예 18

시스- 및 트란스 -2-히드록시메틸-4-(구아닌-9'-일)-1,3-디옥솔란(XIX)의 제조.

상기 일반식(XVI)의 시스 이성체(40mg)를 15ml의 메탄올, 2ml의 물 및 2g의 수산화나트륨의 혼합물 중에 용해시키고, 그 용액을 5시간동안 환류하에 가열한 후 100ml의 물로 희석시키고 다량의 피리디늄 설포네이트 수지를 첨가했다. 슬러리를 여과하고, 수지를 물로 세정한 후 수성 영액을 혼합시키고 진공중에서 증발 건고 시켜서 얻은 잔류물을 50% 수성 메탄올에 넣었다. 이 용액을 활성 샤르콜로 처리하고 여과한 후 여액을 진공중에서 증발 건조 시켜서 고체 잔류물을 얻은후 에탄올-물로 재결정화시켜, 순수한 일반식(XIX)의 시스 이성체(27mg)를 얻었다. [융점 250C,분해; R_f: 0.23(CHC13 : CH₃OH 7:3)] 이것을¹H NMR(DMSO-d₆)로 확인했다.

일반식(XIX)의 시스 이성체 : δ(ppm) ;

3.55(m,2H;C₂CH₂OH);

4.10-4.17(dd, 1H;C₅-H,J=5.6 및 9.8Hz);

4.37-4.42(dd, 1H;C₅-H,J=1.4 및 9.6 Hz);

4.98(t,1H;C₂-H,J=3.2Hz);

5.15(b, 1H;C₂-CH₂OH);

6.10-6.13(dd,1H;C₄-H,J=2.4 및 5.3Hz);

6.66(b,2H;C₂'-NH₂);

7.78(s,1H;C₈'-H);

11.02(b,1H;N₁'-H).

U.V.: (CH₃OH) λmax.252. 270(쇼율더).

일반식 (XIX)의 트란스 이성체를, 전술한 동일 방법에 의해 일반식(XVI)의 트란스 이성체로부터 유사한 수율로 얻었다. 에탄올-물로 이것을 재결정시킨 후, 일반식(XIX)의 순수한 트란스 이성체(융점260°(분해), R_f: 0.23[CHCl₃:CH₃OH 7:3])을 얻은 후¹H NMR(DMSO-d₆)로 확인했다.

일반식 (XIX)의 시스 이성체: δ(ppm);

3.42-3.47(m,2H;C₂-CH₂OH);

4.34(d, 2H;C₅-H₂,J=4.8Hz);

4.99(t, 1H;C₂-CH₂-OH);

5.40(t,1H;C₂-H,J=3.5Hz);

6.15-6.20(t, 1H;C₄-H,J=4.8Hz);

6.49(b,2H;C₂'-NH₂);

7.83(s,1H;C₈'-H);

10.64(b,1H;N₁'-H).

U.V.: (CH₃OH) λmax.252, 270(쇼율더).

Claims

하기 일반식(L)의 1,3-디옥솔란 유도체, 이것의 기하학적 및 광학 이성체 및 그 이성체들의 혼합물.

상기 식에서,

R₁은 수소, 탄소원자수가 1내지 16개인 아실기, 벤조일기, 및 1개 이상의 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸 기에 의해 치환된 벤조일기로 구성되는 군 중에서 선택되고, R₂는 하기 라디칼로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼이며,

R₃및 R₄는 수소 및 저급 알킬로 구성되는 군 중에서 각각 선택되고, R₅는 저급 알킬 및 할로겐으로 구성되는 군 중에서 선택된다.
제 1 항에 있어서, 2-아세톡시메틸-4-(티민-1'-일)-1,3-디옥솔란인 화합물.
제 1 항에 있어서, 2-히드록시메틸-4-(티민-1'-일)-1,3-디옥솔란인 화합물.
제 1 항에 있어서, 2-벤조일옥시메틸-4-(시토신-1'-일)-1,3-디옥솔란인 화합물.
제 1 항에 있어서, 트란스-2-하이드로메틸-4-(시토신-1'-일)-1,3-디옥솔란인 화합물.
제 1 항에 있어서, 2-벤조일옥시메틸-4-(아데닌-9'-일)-1,3-디옥솔란인 화합물.
제 1 항에 있어서, 2-히드록시메틸-4-(아데닌-9'-일)-1,3-디옥솔란인 화합물.
제 1 항에 있어서, 2-벤조일옥시메틸-4-(2'-아미노-6'-클로로-(푸린-9'-일))-1,3-디옥솔란인 화합물.
제 1 항에 있어서, 2-히드록시메틸-4-(2'-아미노-6'-클로로-(푸린-9'-일)-1,3-디옥솔란인 화합물.
제 1 항에 있어서, 2-히드록시메틸-4-(2'-아미노-푸린-9'-일)-1,3-디옥솔란인 화합물.
제 1항에 있어서, 2-히드록시메틸-4-(2',6'-디아미노-푸린-9'-일)-1,3-디옥솔란인 화합물.
제 1항에 있어서, 2-히드록시메틸-4-(구아닌-9'-일)-1,3-디옥솔란인 화합물.