JP2000143662A

JP2000143662A - 抗ウィルス性置換１，３―オキサチオラン

Info

Publication number: JP2000143662A
Application number: JP11370063A
Authority: JP
Inventors: Bernard Belleau; ベローベルナール; Nghe Nguyen-Ba; ニュイェン−バニェ
Original assignee: IAF BioChem International Inc; Biochem Pharma Inc
Current assignee: Shire Canada Inc
Priority date: 1989-02-08
Filing date: 1999-12-27
Publication date: 2000-05-26
Also published as: CN1033640C; YU24390A; CS410991A3; JPH08119967A; RU2092485C1; ATE138065T1; DE69034119D1; AU4920190A; US5047407A; NO900619D0; EP0711771A2; CZ282720B6; DE69034119T2; SG77215A1; HU900708D0; PL164785B1; HU210537A9; CN1044817A; NO2001002I1; NZ232421A

Abstract

(57)【要約】【課題】新規な、薬物学上の活性を有する置換された
1,3-オキサチオラン環状化合物、その製造法および製造
において使用する中間体、それらを含有する薬学上の組
成物、および哺乳類に対する抗ウィルス処理におけるそ
れらの化合物の使用を提供すること。【解決手段】単一エナンチオマーまたはエナンチオマ
ーの混合物の形態の、シス−２−ヒドロキシメチル−５
−（チミン−Ｎ−１’−イル）−１，３−オキサチオラ
ン化合物により解決される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な、薬物学上
の活性を有する置換された1,3-オキサチオラン環状化合
物、その製造法および製造において使用する中間体、そ
れらを含有する薬学上の組成物、および哺乳類に対する
抗ウィルス処理におけるそれらの化合物の使用に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】レトロウィルス性の感染は、疾病の深刻
な原因であり、最も著名なものは、後天性免疫欠損症候
群(AIDS)である。ヒト免疫欠損ウィルス(HIV)は、AIDS
の病因学上の原因として認められており、HIVの増殖に
対して抑制効果を有する化合物が、勢力的に探索されて
いる。

【０００３】Mitsuyaらは、「3'-Azido-3'-deoxythymid
ine(BW A509U)：インビトロにおける、human T-lymphot
ropic virus type III/lymphadenopathy-associated vi
rusの感染性および細胞変性の作用を抑制する抗ウィル
ス剤」、Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A., 82, pp. 7096
〜7100 (1985)において、式(A)の化合物(3'-アジド-2'
3'-ジデオキシチミジン：一般にAZTと呼ばれる)につい
て記載している。この化合物は、免疫欠損ウィルス(HI
V)の細胞変性作用に対する何等かの保護を、AIDS保因者
(キャリア)に提供する点で有用であるとされている。

【０００４】

【化１】

【０００５】さらに、Mitsuyaらはまた、「2',3'-dideo
xynucleosidesによる、human T-lymphotropic virus ty
pe III/lymphadenopathy-associated virus(HTLV-III/L
AV)の感染性および細胞変性作用の、インビトロにおけ
る抑制」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 86, pp. 1
911〜15 (1986)において、HIVに起因した細胞変性に対
して、防御作用を有すると言われている、式(B)に示さ
れる2',3'-ジデオキシヌクレオシド類について記載して
いる。

【０００６】

【化２】

【０００７】Balzariniらは、「2',3'-dideoxycytidine
ne(2',3'-dideoxycytidineの2',3'-不飽和誘導体)の強
力かつ選択的な、抗HTLV-III/LAV活性」、Biochem. Bio
phys.Res. Comm.,140, pp.735〜42 (1986)において、こ
れらのヌクレオシドの類似体(式(C)で示される2',3'-ジ
デオキシ-シチジンが、抗レトロウィルス活性によって
特徴付けられることを記載している。

【０００８】

【化３】

【０００９】Babaらは、「2',3'-dideoxythymidineとそ
の2',3'-不飽和誘導体(2',3'-dideoxy-thymidinene)
は、インビトロにおけるヒト免疫欠損ウィルスの複製
の、強力かつ選択的な抑制剤である」、Biochem. Bioph
ys. Res. Comm., 142, pp. 128〜34 (1987)は、式(D)に
示される、2',3'-ジデオキシチミジンの2',3'-不飽和類
似体、について記載している。この類似体は、HIVの複
製の、強力かつ選択的な抑制剤とすることが意図されて
いる。

【００１０】

【化４】

【００１１】式(E)(ここで、Yは臭素またはヨウ素)に示
す、3'-アジド-2',3'-ジデオキシウリジンとして知られ
るAZTの類似体は、T.S.Linらの「ピリジミン、デオキシ
リボヌクレオシドの、種々の、3'-アジド，3'アミノ，
2',3'-不飽和類似体および2',3'-ジデオキシ類似体、の
合成、およびレトロウィルスに対する抗ウィルス活
性」、J. Med. Chem., 30, pp. 440〜41 (1987)におい
て、モロニーマウスの白血病に対して抑制活性を有する
とされている。

【００１２】

【化５】

【００１３】最後に、式(F)に示す、2',3'-ジデオキシ
シチジンの3'-フルオロ類似体、および式(G)に示す2',
3'-ジデオキシチミジンの3'-フルオロ類似体は、Herdew
ijinらの、「潜在的な抗HIV(HTLV-III/LAV)試薬として
の3'-置換2',3'-ジデオキシヌクレオシド類似体」、J.
Med. Chem., 30, pp. 1270〜78 (1987)に、強力な抗ウ
ィルス活性を有すると記載されている。

【００１４】

【化６】

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】これまでに報告のあっ
た最も強力な抗HIV化合物は、2',3'-ジデオキシヌクレ
オシドであって、さらに詳しくは、2',3'-ジデオキシシ
チジン(ddCyd)および3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミ
ジン(AzddThdまたはAZT)である。これらの化合物は、モ
ロニーマウス白血病ウィルスなどの、他の種類のレトロ
ウィルスに対しても活性である。AIDSの発生率の上昇お
よび生命を脅かす性質のため、HIVウィルスの、新たな
無毒かつ強力な抑制剤およびその感染防止剤を、発見
し、開発する努力がなされている。

【００１６】従って、本発明の目的は、低毒性の効果的
な抗HIV化合物を提供し、そして、容易に実施可能なこ
れらの新化合物を合成することである。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明は、次の式(Ｉ)で
表される1,3-オキサチオラン、その幾何異性体および光
学異性体、およびこれらの異性体の混合物；ならびにそ
れらの薬学的に許容可能な誘導体であり、そのことによ
り上記目的が達成される。

【００１８】

【化７】

【００１９】ここで、Ｒ₁は水素であり；Ｚは、Ｓ、Ｓ
＝Ｏ、およびＳＯ₂ からなる群から選択され；そして、
Ｒ₂は次の群から選択され：

【００２０】

【化８】

【００２１】ここで、Ｒ₃は水素およびＣ₁〜Ｃ₆のアル
キル基からなる群より選択され；Ｒ₄およびＲ₅は、それ
ぞれ独立して、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロ
メチル、置換または無置換の飽和または不飽和のＣ₁〜
Ｃ₆のアルキル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素か
らなる群から選択され；Ｒ₆は、水素、シアノ、カルボ
キシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、およびチオ
カルバモイルからなる群から選択され；そして、Ｘおよ
びＹは、それぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ
素、ヨウ素、アミノ基、および水酸基からなる群から選
択される；ただし、Ｒ ₂が、

【００２２】

【化９】

【００２３】であるとき、Ｒ₄が水素またはＣ₁〜Ｃ₆の
アルキルの場合、Ｒ₃は水素またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル
でない。

【００２４】本発明の好ましい実施態様においては、上
記化合物はシス異性体の形態である。

【００２５】本発明の好ましい実施態様においては、上
記ＺはＳである。

【００２６】本発明は、以下のラセミ混合物または単一
のエナンチオマーの形態の化合物からなる群から選択さ
れる化合物である：シス-2-ヒドロキシメチル-5-(N₄'-
アセチル-シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、ト
ランス-2-ヒドロキシメチル-5-(N₄'-アセチル-シトシン
-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およびそれらシスおよ
びトランス異性体の混合物；シス-2-ヒドロキシメチル-
5-(N-ジメチルアミノ-メチレンシトシン-1'-イル)-1,3-
オキサチオラン；ビス-シス-2-サクシニルオキシメチル
-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン；シス-2-
ベンゾイルオキシメチル-5-(6'-クロロプリン-N-9'-イ
ル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキ
シメチル-5-(6'-クロロプリン-N-9'-イル)-1,3-オキサ
チオラン、およびそれらシスおよびトランス異性体の混
合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-(6'-ヒドロキシプリ
ン-N-9'-イル)-1,3-オキサチオラン；シス-2-ベンゾイ
ルオキシメチル-5-(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキサチ
オラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(ウラ
シル-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およびそれらシ
スおよびトランス異性体の混合物；シス-2-ヒドロキシ
メチル-5-(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン；
シス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(チミン-N-1'-イル)
-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメ
チル-5-(チミン-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およ
びそれらシスおよびトランス異性体の混合物；シス-2-
ヒドロキシメチル-5-(チミン-N-1'-イル)-1,3-オキサチ
オラン；および、これらの化合物の薬学的に許容可能な
誘導体。

【００２７】本発明の好ましい実施態様においては、上
記化合物はラセミ混合物の形態である。

【００２８】本発明の好ましい実施態様においては、上
記化合物は実質的に単一のエナンチオマーの形態であ
る。

【００２９】本発明はまた、上記式(Ｉ)で表される化合
物またはその薬学的に許容可能な誘導体を含む抗ウイル
ス性組成物であり、そのことにより上記目的が達成され
る。

【００３０】本発明の好ましい実施態様においては、上
記組成物は薬学的に許容可能な担体をさらに含有する。

【００３１】本発明はまた、上記式(Ｉ)で表される化合
物を付加的な活性成分と組み合わせて含む抗ウイルス性
組成物であり、そのことにより上記目的が達成される。

【００３２】本発明は、次の式(IV)で表される薬学的に
許容可能なエステル、その幾何異性体および光学異性
体、およびこれらの異性体の混合物；およびそれらの薬
学的に許容可能な誘導体である。

【００３３】

【化１０】

【００３４】ここで、Ｗは、ＰＯ₄ ^-、ＳＰO₃ ^-、または
−O−C−(CH₂)_n−C−O−であって、nは１〜１０の整数
であり；Ｊは任意のヌクレオシドまたはヌクレオシド類
似体であるか、あるいはそれらの誘導体であり；Ｚは、
Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ₂であり；Ｒ₂は次の群から選択
され：

【００３５】

【化１１】

【００３６】ここで、Ｒ₃は水素およびＣ₁〜Ｃ₆のアル
キル基からなる群より選択され；Ｒ₄およびＲ₅は、それ
ぞれ独立して、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロ
メチル、置換または無置換の飽和または不飽和のＣ₁〜
Ｃ₆のアルキル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素か
らなる群から選択され；Ｒ₆は、水素、シアノ、カルボ
キシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、およびチオ
カルバモイルからなる群から選択され；そして、Ｘおよ
びＹは、それぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ
素、ヨウ素、アミノ基、および水酸基からなる群から選
択される。

【００３７】本発明の好ましい実施態様においては、上
記Ｊは、

【００３８】

【化１２】

【００３９】である。

【００４０】本発明はさらに、次の式(Ｉ)で表される化
合物およびその薬学的に許容可能な誘導体：

【００４１】

【化１３】

【００４２】ここで、Ｒ₁は水素であり；Ｚは、Ｓ、Ｓ
＝Ｏ、またはＳＯ₂であり；そして、Ｒ ₂は次の群から選
択され：

【００４３】

【化１４】

【００４４】ここで、Ｒ₃は水素およびＣ₁〜Ｃ₆のアル
キル基からなる群より選択され；Ｒ₄およびＲ₅は、それ
ぞれ独立して、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロ
メチル、置換または無置換の飽和または不飽和のＣ₁〜
Ｃ₆のアルキル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素か
らなる群から選択され；Ｒ₆は、水素、シアノ、カルボ
キシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、およびチオ
カルバモイルからなる群から選択され；そして、Ｘおよ
びＹは、それぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ
素、ヨウ素、アミノ基、および水酸基からなる群から選
択される；の調製方法であって、次の式(VIII)で表され
る化合物とＲ₂−Ｈとを反応させる工程：

【００４５】

【化１５】

【００４６】ここで、Ｒ₁は水素または水酸基の保護基
であり；Ｌは置換可能な原子または脱離基であり；そし
てＲ₂−Ｈは、該Ｒ₂のＮにＨが結合した塩基である；を
包含し、そして必要に応じて、該工程で得られる化合物
を、さらに次の反応の１つまたは２つに供する、調製方
法である： (i)任意の保護基を除去する反応；および(ii)該式(Ｉ)
で表される化合物またはその塩を、その薬学的に許容可
能な塩へ変換させる反応。

【００４７】本発明は、次の式(Ｉ)で表される化合物お
よびその薬学的に許容可能な誘導体：

【００４８】

【化１６】

【００４９】ここで、Ｒ₁は水素であり；Ｚは、Ｓ、Ｓ
＝Ｏ、またはＳＯ₂であり；そして、Ｒ ₂は次の群から選
択され：

【００５０】

【化１７】

【００５１】ここで、Ｒ₃は水素およびＣ₁〜Ｃ₆のアル
キル基からなる群より選択され；Ｒ₄およびＲ₅は、それ
ぞれ独立して、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロ
メチル、置換または無置換の飽和または不飽和のＣ₁〜
Ｃ₆のアルキル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素か
らなる群から選択され；Ｒ₆は、水素、シアノ、カルボ
キシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、およびチオ
カルバモイルからなる群から選択され；そして、Ｘおよ
びＹは、それぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ
素、ヨウ素、アミノ基、および水酸基からなる群から選
択される；の調製方法であって、該式(Ｉ)で表されるあ
る化合物から、該式(Ｉ)で表される別の化合物へと塩基
を相互変換する工程を包含し、そして必要に応じて、該
工程で得られる化合物を、次の反応の１つまたは２つに
さらに供する、調製方法である： (i)任意の保護基を除去する反応；および(ii)該式(Ｉ)
で表される化合物またはその塩を、その薬学的に許容可
能な塩へ変換させる反応。

【００５２】本発明は、次の式(Ｉ)で表される化合物お
よびその薬学的に許容可能な誘導体：

【００５３】

【化１８】

【００５４】ここで、Ｒ₁は水素であり；Ｚは、Ｓ、Ｓ
＝Ｏ、またはＳＯ₂であり；そして、Ｒ ₂は次の群から選
択され：

【００５５】

【化１９】

【００５６】ここで、Ｒ₃は水素およびＣ₁〜Ｃ₆のアル
キル基からなる群より選択され；Ｒ₄およびＲ₅は、それ
ぞれ独立して、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロ
メチル、置換または無置換の飽和または不飽和のＣ₁〜
Ｃ₆のアルキル、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素か
らなる群から選択され；Ｒ₆は、水素、シアノ、カルボ
キシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、およびチオ
カルバモイルからなる群から選択され；そして、Ｘおよ
びＹは、それぞれ独立して、水素、臭素、塩素、フッ
素、ヨウ素、アミノ基、および水酸基からなる群から選
択される；の調製方法であって、次の式(XII)で表され
る化合物：

【００５７】

【化２０】

【００５８】を該式(Ｉ)で表される化合物へ変換する工
程を包含し、そして必要に応じて、該工程で得られる化
合物を、次の反応の１つまたは２つにさらに供する、調
製方法である： (i)任意の保護基を除去する反応；および(ii)上の式
(Ｉ)で表される化合物またはその塩を、その薬学的に許
容可能な塩へ変換させる反応。

【００５９】本発明の好ましい実施態様においては、上
記式(Ｉ)で表される化合物は、アセチル化ならびに物理
的手段およびそれに続く脱アセチル化による分離によ
り、あるいは分別結晶によりシス異性体の形態で得られ
る。

【００６０】本発明の好ましい実施態様においては、上
記ＺはＳである。

【００６１】本発明の好ましい実施態様においては、上
記Ｒ₂は以下に示す基である：

【００６２】

【化２１】

【００６３】ここで、Ｒ₃は水素、トリフルオロメチル
および置換または無置換の飽和または不飽和のＣ₁〜Ｃ₆
のアルキル基からなる群より選択され；Ｒ₄は、水素、
ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、置換または無
置換の飽和または不飽和のＣ₁〜Ｃ₆のアルキル、臭素、
塩素、フッ素、およびヨウ素からなる群から選択され
る。

【００６４】本発明の好ましい実施態様においては、上
記Ｒ₂は以下に示す基である：

【００６５】

【化２２】

【００６６】ここで、Ｒ₃およびＲ₄は水素である。

【００６７】本発明の好ましい実施態様においては、上
記式(Ｉ)で表わされる化合物は以下のラセミ混合物また
は単一のエナンチオマーの形態の化合物からなる群から
選択される化合物である：シス-2-ヒドロキシメチル-5-
(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-
ヒドロキシメチル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチ
オラン、およびそれらシスおよびトランス異性体の混合
物；シス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(シトシン-1'-
イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオ
キシメチル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラ
ン、およびそれらシスおよびトランス異性体の混合物；
シス-2-ヒドロキシメチル-5-(N₄'-アセチル-シトシン-
1'-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ヒドロキシ
メチル-5-(N₄'-アセチル-シトシン-1'-イル)-1,3-オキ
サチオラン、およびそれらの混合物；シス-2-ベンゾイ
ルオキシメチル-5-(N₄'-アセチル-シトシン-1'-イル)-
1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメ
チル-5-(N₄'-アセチル-シトシン-1'-イル)-1,3-オキサ
チオラン、およびそれらシスおよびトランス異性体の混
合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-(シトシン-1'-イル)
-3-オキソ-1,3-オキサチオラン；シス-2-ヒドロキシメ
チル-5-(N-ジメチルアミノ-メチレンシトシン-1'-イル)
-1,3-オキサチオラン；ビス-シス-2-サクシニルオキシ
メチル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン；シ
ス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(6'-クロロプリン-N-
9'-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイル
オキシメチル-5-(6'-クロロプリン-N-9'-イル)-1,3-オ
キサチオラン、およびそれらシスおよびトランス異性体
の混合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-(6'-ヒドロキシ
プリン-N-9'-イル)-1,3-オキサチオラン；シス-2-ベン
ゾイルオキシメチル-5-(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキ
サチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-
(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およびそ
れらシスおよびトランス異性体の混合物；シス-2-ベン
ゾイルオキシメチル-5-(チミン-N-1'-イル)-1,3-オキサ
チオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(チ
ミン-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およびそれらシ
スおよびトランス異性体の混合物；シス-2-ヒドロキシ
メチル-5-(チミン-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン；お
よびこれらの化合物の薬学的に許容可能な誘導体。

【００６８】本発明の好ましい実施態様においては、上
記式(Ｉ)で表わされる化合物は、シス-2-ヒドロキシメ
チル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオランおよび
その薬学的に許容可能な誘導体である。

【００６９】本発明の好ましい実施態様においては、上
記式(Ｉ)で表わされる化合物はラセミ混合物の形態で得
られる。

【００７０】本発明の好ましい実施態様においては、上
記式(Ｉ)で表わされる化合物は実質的に単一のエナンチ
オマーの形態で得られる。

【００７１】本発明の好ましい実施態様においては、上
記Ｌはアルコキシカルボニル、ヨウ素、臭素、塩素およ
び−ＯＲからなる群から選択され、Ｒは、置換または無
置換の飽和または不飽和のアルキル基、あるいは置換ま
たは無置換の脂肪族アシル基または置換または無置換の
芳香族アシル基である。

【００７２】本発明の好ましい実施態様においては、上
記式(VIII)で表される化合物は、ルイス酸またはトリメ
チルシリルトリフレートの存在下、相溶性のある溶媒中
で、シリル化されたＲ₂−Ｈとの反応に供される。

【００７３】本発明は、次の式(VIII)で表されるオキサ
チオラン、その幾何異性体および光学異性体、およびそ
れらの異性体の混合物：

【００７４】

【化２３】

【００７５】ここで、Ｒ₁は水素または水酸基の保護基
であり；ＺはＳであり；そしてＬは置換可能な原子また
は脱離基である。

【００７６】本発明は、さらに、上記式(Ｉ)で表わされ
る化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体を薬学的
に許容可能な担体と混合する工程を包含する薬学的に許
容可能な組成物を調製する方法である。

【００７７】

【発明の実施の形態】2-置換-5-置換-1,3-オキサチオラ
ンとして知られている構造的に異なった種類の化合物が
発見されており、抗レトロウィルス活性を有することが
判明した。特に、これらの化合物は、T-リンパ球の中の
HIV-1ウィルスの複製を、長期にわたって抑制する非毒
性の抑制剤であることが判明した。

【００７８】従って、第1の態様において、式(Ｉ)で示
される化合物およびこれらの薬学的に許容可能な誘導体
が提供される：

【００７９】

【化２４】

【００８０】ここで、Ｒ₁は水素；Ｒ₂はプリン塩基また
はピリミジン塩基またはこれらの誘導体；ＺはＳ、Ｓ＝
ＯまたはＳＯ₂である。

【００８１】式(Ｉ)の化合物が少なくとも2個のキラル
中心(式(Ｉ)中に＊で示す)を有し、2組の光学活性体の
形(すなわち、エナンチオマー)、およびラセミ体を包含
するそれらの混合物として存在することは、当業者によ
り、容易に理解され得る。このように、式(Ｉ)の化合物
は、式(II)のように表わされるシス異性体、または式(I
II)のように表わされるトランス異性体、またはそれら
の混合物であり得る。シスおよびトランス異性体のそれ
ぞれは、2種類のエナンチオマーのどちらかとして、ま
たはラセミ混合物を含むそれらの混合物として存在し得
る。そのような異性体の全て、およびラセミ混合物を含
むこれらの混合物は、本発明の範囲に包含される。

【００８２】

【化２５】

【００８３】式(Ｉ)の化合物は、好ましくは、そのシス
異性体の構造である。

【００８４】ここでＺが、Ｓ＝Ｏの場合には、さらに2,
5-置換基に対するオキシド酸素原子の立体配置が異なる
式(IIa)および式(IIb)に示されるような異性体構造が存
在することがまた、容易に理解され得る。本発明の化合
物は、さらに、そのような異性体およびそれらの混合物
を包含する。

【００８５】

【化２６】

【００８６】プリン塩基またはピリミジン塩基またはそ
れらの類似体またはそれらの誘導体においては、Ｒ
₂は、9または1位にそれぞれ結合している。プリン塩基
またはピリミジン塩基、またはそれらの類似体あるいは
誘導体とは、本来のヌクレオシドまたはそれらの類似体
に見い出されるプリンまたはピリミジン塩基を意味す
る。上記類似体とは、その構造(原子の種類およびその
配置)が、本来の塩基と類似しているが、本来の塩基に
比べてなんらかの機能的な性質が付加されているか、ま
たは欠如しているものである。このような類似体は、Ｃ
Ｈ₂の部分が、窒素原子(例えば、5-アザシトシン等の5-
アザピリミジン)の置換によって誘導されたもの、また
は反対のもの(例えば、7-デアザプリン、7-デアザデノ
シン、または7-デアザグアノシン)または、その両方(例
えば、7-デアザ、8-アザプリン)である。そのような塩
基の誘導体または類似体の誘導体とは、環の置換基が、
組み込まれ、除去され、あるいは当該分野でよく知られ
た従来の置換基(例えば、ハロゲン、水酸基、アミノ
基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル)によって修飾された化合物を
指していう。このようなプリン塩基またはピリミジン塩
基、類似体および誘導体は、当業者によく知られてい
る。

【００８７】Ｒ₂基は、以下の中から適当に選択され
る。

【００８８】

【化２７】

【００８９】ここにおいて、Ｒ₃は、水素、トリフルオ
ロメチル、およびヒドロキシメチル、および飽和または
不飽和のＣ₁〜Ｃ₆のアルキル、この群から選択され；Ｒ
₄およびＲ₅は、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロ
メチル、置換もしくは非置換の、飽和、もしくは不飽和
Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素
の群から独立して選択され；Ｒ₆は水素、シアノ、カル
ボキシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、またはチ
オカルバモイルの群から選択され；そして、XおよびY
は、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、アミノ、また
はヒドロキシル基の群から選択される。

【００９０】好ましくは、Ｒ₂は、以下の基である：

【００９１】

【化２８】

【００９２】ここにおいて、Ｒ₃およびＲ₄は、上述のよ
うに定義される。

【００９３】Ｚは好ましくは−Ｓ−である。

【００９４】「薬学的に許容可能な誘導体」とは、式
(Ｉ)で表される全ての化合物の、薬学的に許容可能な
塩、エステル、またはそのようなエステルの塩、または
受容個体へ投与したときに、直接的または間接的に式
(Ｉ)の化合物を供給可能な化合物、またはそれらの抗ウ
ィルス性活性の代謝物または残渣である。

【００９５】式(Ｉ)の化合物は、塩基部分、Ｒ₂および
オキサチオラン環のヒドロキシメチル基の両者を修飾し
て、それらの、薬学的に許容可能な誘導体を提供するこ
とは、当業者によって理解され得る。全てのそのような
官能基における修飾は本発明の範囲に包含される。しか
しながら、オキサチオラン環の2-ヒドロキシメチル基の
修飾によって、薬学的に許容可能な誘導体(例えば、エ
ステル)が得られることは特に興味深い。

【００９６】式(Ｉ)の化合物の好ましいエステルは、そ
の中のＲ₁が、カルボキシル官能基Ｒ−ＣＯ−を有し、
その中のエステル群の非カルボニル部分のＲが、水素、
直鎖または分岐鎖のアルキル(例えば、メチル、エチ
ル、n-プロピル、t-ブチル、n-ブチル)、アルコキシア
ルキル(例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例え
ば、ベンジル)、アリルオキシアルキル(例えば、フェノ
キシメチル)、アリール(例えば、必要によりハロゲン、
Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシで置換
されたフェニル)；置換されたジヒドロピリジニル(例え
ば、N-メチルジヒドロピリジニル)；アルキルまたはア
ラルキルスルフォニルなどのスルフォネートエステル
(例えば、メタンスルフォニルエステル)；硫酸エステ
ル；アミノ酸エステル(例えば、L-バリルまたはL-イソ
ロイシルエステル)およびモノ-、ジ-、またはトリ-リン
酸エステルから選択される。

【００９７】また、さらにこの範囲に包含されるエステ
ルは、1個より多くのカルボキシル基を含有する多官能
酸、例えば、ジカルボン酸ＨＯ₂Ｃ(ＣＨ₂)_nＣＯ₂Ｈ (こ
こでnは1から10の整数)(例えば、コハク酸)またはリン
酸類、から誘導されたエステルである。これらのエステ
ルを調製する方法は、よく知られている。例えば、Hahn
ら、「抗ヒト免疫欠損ウィルス試薬としてのヌクレオチ
ドダイマー」、NucleotideAnalogues, pp. 156〜159 (1
989)、および Bussoら、「インビトロにおいてHIV発現
を抑制するヌクレオチドダイマー」、AIDS Research an
d Human Retroviruses, 4(6), pp. 449〜455 (1988)を
参照されたい。エステルが、そのような酸から誘導され
る場合には、それぞれの酸基は、式(Ｉ)または他のヌク
レオシドまたはそれらの類似体および誘導体によって、
好適にエステル化され、式(IV)のエステルが提供され
る。

【００９８】

【化２９】

【００９９】ここにおいて、Ｗは−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ₂)_n
−ＣＯ−Ｏ−、そしてｎは１から１０の整数、またはＰ
Ｏ₄ ^-またはＳＰＯ₅ ^-であり、Ｊは、任意のヌクレオシド
またはヌクレオシド類似体、またはそれらの誘導体、そ
してＺ、およびＲ₂は、上記に定義されたのと同様であ
る。この好ましいヌクレオシドおよびヌクレオシド類似
体の中には、３'−アジド−２',３'−ジデオキシチミジ
ン、２',３'−ジデオキシシチジン、２',３'−ジデオキ
シアデノシン、２',３'−ジデオキシイノシン、２',３'
−ジデオキシチミジン、２',３'−ジデオキシ−２',３'
−ジデヒドロ−チミジンおよび２',３'−ジデオキシ−
２',３'−ジデヒドロシチジンおよびリババリンおよ
び、本明細書の３２〜３３ページに記載された塩基を有
するヌクレオシドが包含される。我々の最も好ましいホ
モダイマーは、式(Ｉ)の２種のヌクレオシドから成る。

【０１００】上述のエステルに関して、特に示されない
限り、存在する全てのアルキル部分は、1〜16個の炭素
原子を、好ましくは1〜4個の炭素原子を有利に含有し、
そして、1個以上の二重結合を含有し得る。そのような
エステル中に存在する全てのアリール部分は、フェニル
基を有利に包含する。

【０１０１】特に、このエステルは、Ｃ₁〜Ｃ₁₆のアル
キルエステル、非置換のベンゾイルエステル、または、
少なくとも１個のハロゲン(臭素、塩素、フッ素または
ヨウ素）、飽和または不飽和のＣ₁〜Ｃ₆のアルキル、飽
和または不飽和のＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、ニトロ、また
はトリフルオロメチル基であり得る。

【０１０２】式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容可能な塩
は、薬学的に許容可能な無機のおよび有機の、酸および
塩基を包含する。好ましい酸の例には、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ト
ルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン
-2-スルフォン酸、およびベンゼンスルフォン酸が包含
される。シュウ酸などの他の酸は、それら自身は、薬学
的に許容可能ではないけれども、本発明の化合物および
その薬学的に許容可能な酸が付加した塩を得るための中
間体として有用な塩を調製するために有用となり得る。

【０１０３】適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ
金属(例えば、ナトリウム)塩、アルカリ土類金属(例え
ば、マグネシウム)塩、アンモニウム塩、およびＮＲ
₄ ⁺(ＲはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル)塩を包含する。

【０１０４】本発明による、式(Ｉ)の化合物およびそれ
らの薬学的に許容可能な誘導体の両方を包含する化合物
は、以下を参照されたい。

【０１０５】式(Ｉ)の化合物の特定例には次の化合物が
包含され、これらのラセミ体混合物または、単独のエナ
ンチオマーが包含される：シス-2-ヒドロキシメチル-5-
(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-
ヒドロキシメチル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチ
オラン、およびそれらの混合物；シス-2-ベンゾイルオ
キシメチル-5-(シトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラ
ン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(シトシン-
1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およびそれらの混合
物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-(N₄'-アセチル-シトシ
ン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ヒドロ
キシメチル-5-(N₄'-アセチル-シトシン-1'-イル)-1,3-
オキサチオラン、およびそれらの混合物；シス-2-ベン
ゾイルオキシメチル-5-(N₄'-アセチル-シトシン-1'-イ
ル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキ
シメチル-5-(N₄'-アセチル-シトシン-1'-イル)-1,3-オ
キサチオラン、およびそれらの混合物；およびシス-2-
ヒドロキシメチル-5-(シトシン-1'-イル)-3-オキソ-1,3
-オキサチオラン；シス-2-ヒドロキシメチル-5-(N-ジメ
チルアミノ-メチレンシトシン-1'-イル)-1,3-オキサチ
オラン；ビス-シス-2-サクシニルオキシメチル-5-(シト
シン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン；シス-2-ベンゾイ
ルオキシメチル-5-(6'-クロロプリン-N-9'-イル)-1,3-
オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-
5-(6'-クロロプリン-N-9'-イル)-1,3-オキサチオラン、
およびそれらの混合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-
(6'-ヒドロキシプリン-N-9'-イル)-1,3-オキサチオラ
ン；シス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-(ウラシル-N-1'
-イル)-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオ
キシメチル-5-(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラ
ン、およびそれらの混合物；シス-2-ヒドロキシメチル-
5-(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン；シス-2-
ベンゾイルオキシメチル-5-(チミン-N-1'-イル)-1,3-オ
キサチオラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-
(チミン-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン、およびそれ
らの混合物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-(チミン-N-1'
-イル)-1,3-オキサチオラン。

【０１０６】本発明の化合物は、それ自身が抗ウィルス
活性を有し、および／または、そのような化合物に代謝
可能である。特にこれらの化合物は、レトロウィルスの
複製の抑制に効果的であって、このレトロウィルスに
は、AIDSの原因物質であるヒト免疫欠損ウィルス(HIV'
S)などの、ヒトレトロウィルスが包含される。

【０１０７】本発明のさらに他の局面においては、活性
治療薬剤、特に抗ウィルス薬剤(例えば、レトロウィル
ス感染の処置における抗ウィルス薬剤)として使用され
る、式(Ｉ)で示される化合物またはその薬学的に許容可
能な誘導体が提供される。これに加えての、またはこれ
に代わる局面は、特に、人間を含めた哺乳類における、
HIVのようなレトロウィルスが原因のウィルス感染症に
対する対処法を、提供することであって、式(Ｉ)また
は、薬学的に許容可能なそれらの誘導体である抗ウィル
ス化合物を、効果的な量で、投与することを包含する。

【０１０８】これに加えての、またはこれに代わる、本
発明の局面においては、ウィルス性の感染症の処置に用
いられる薬物を製造するために、式(Ｉ)で示される、ま
たは、薬学的に許容可能なそれらの誘導体である化合物
の使用を提供することである。

【０１０９】本発明の化合物は、AIDS関連複合症(ARC)
などの、AIDSに関連した疾病、持続性慢性リンパ節疾患
(PGL)、AIDSに関連した神経症(痴呆等)、抗HIV抗体に陽
性でHIV陽性の症状、カポシ肉腫、血小板減少症紫斑お
よび日和見性の感染症の処置に有用である。

【０１１０】本発明の化合物は、抗HIV抗体に、またはH
IV抗源に陽性である人の、臨床病の進行防止のため、お
よび、その後のHIVウィルスに曝されることに対する予
防のために、有用である。

【０１１１】式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容可能な
それらの誘導体は、血液または精液などの体液の、イン
ビトロにおけるウィルス汚染の予防のために、有用であ
る。

【０１１２】式(Ｉ)のある化合物は、本発明の他の化合
物を調製するための中間体としても有用である。

【０１１３】治療のために、ここに言及されることが、
予防、および定着した感染の治療または症状の治療に拡
大されることは、当業者に認められる。

【０１１４】さらに、使用に必要な本発明の化合物の量
が、選択されたある特定の化合物によってばかりではな
く、投与の経路、治療される症状の性質、および患者の
年齢および状態によって変わり、最終的に、付添いの医
師または獣医の意志によることも、当業者に認められ
る。しかしながら、一般に、適切な投与量は、1日当
り、体重1kgに対して約1〜約750 mgの範囲(例えば、1日
当り、受容固体の体重1kgに対して3〜約750 mg)であっ
て、好ましくは、6〜90 mg/kg/dayの範囲、さらに好ま
しくは、15〜60 mg/kg/dayの範囲である。

【０１１５】所望の投与量は、都合により、1回の投与
で、または適切な間隔で、分割して、投与され得る(例
えば、1日に、2回、3回、4回、またはそれ以上の分割投
与)。この化合物は、単位投与形態で投与されることが
好ましい；単位投与形態は、例えば、単位投与形態当
り、10〜1500 mg、好ましくは20〜1000 mg、最も好まし
くは、50〜700 mgの活性成分を含有する。

【０１１６】理想的には、この活性成分は、活性化合物
の血しょう濃度のピークである約1〜75 μM、好ましく
は約2〜50 μM、最も好ましくは約3〜約30 μMを、達成
するように投与されるべきである。これは、例えば、こ
の活性成分の0.1〜5％溶液(必要に応じて食塩水溶液を
用い得る)の静脈注射によって、または、活性成分を約
0.1〜約110 mg/kg含有する巨丸剤として投与することに
よって達成され得る。所望の血液レベルは、約0.01〜約
5.0 mg/kg/hourの活性成分を投与する連続的な点滴注
入、または約0.4〜約15 mg/kgの活性成分を含有する間
欠的な点滴注入によって保たれる。

【０１１７】治療の用途のために、本発明の化合物を、
化学物質そのものとして、投与し得るけれども、薬剤処
方物として、活性成分を投与することが好ましい。

【０１１８】本発明は、さらに、1種以上の薬学的に許
容可能な担体と、必要に応じて、他の治療薬および／ま
たは予防薬と共に、式(Ｉ)の化合物、または、薬学的に
許容可能なそれらの誘導体を含有する薬剤処方物を提供
する。この担体は、この処方物の他の成分と相溶性であ
り、そして、受容個体にとって無毒である、という意味
で「許容可能」でなければならない。薬剤処方物は、経
口投与、経直腸投与、経鼻腔投与、経局所投与(口腔お
よび舌下投与を含む)、経膣投与、または、注射(筋肉、
皮下および静脈注射を含む)による投与に適したもの、
または、吸入法または吹送法による投与に適した形態を
包含する。この処方物は、場合によっては、個々の投与
単位で、提供されることが好適で、薬学上公知である全
ての方法により調製され得る。全ての方法は、活性成分
を、液体の担体、細かく砕かれた固形担体、または、そ
の両方と組合せ、次いで、必要であれば、生成物を所望
の処方物に成形する工程を包含する。経口投与に適する
薬剤処方物は、カプセル、カシェ剤または錠剤のような
独立した単位として、提供され得ることが好適で、それ
らの中には、粉末状または顆粒状、溶液状、懸濁液状、
またはエマルジョン状で、所定の量の活性成分が含有さ
れる。活性成分は、巨丸剤、練り薬またはペーストとし
ても提供され得る。経口投与のための錠剤およびカプセ
ルは、通常の賦形剤(例えば、結合剤など)、充填剤、滑
剤、崩解剤、または湿潤剤を含有し得る。この錠剤は、
当該分野において公知の方法に従って、コートされ得
る。経口用の液体調製物は、例えば、水性または油性の
懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシ
ルの形態であるか、または使用の前に、水または他の好
適なビヒクルと混合される乾燥した製品であり得る。こ
のような液体調製物は、分散剤、乳化剤、非水性ビヒク
ル(食用油を含有し得る)または防腐剤などの従来の添加
剤を含有し得る。

【０１１９】本発明によるこの化合物は、非経口投与
(例えば、巨丸剤注入または連続注入などの注入)のため
に、処方され得、そして、アンプル、予め充填されたシ
リンジ、少量注入による単位投与形態で提供されるか、
あるいは、防腐剤を添加した分割投与容器で提供され得
る。この組成は、懸濁液、溶液、あるいは油性または水
性のビヒクル中のエマルジョンなどの形態をとり得、懸
濁剤、安定剤および／または分散剤のような処方化剤を
含有し得る。また、活性成分は、無菌固体の無菌単離、
または、溶液の凍結乾燥によって得られる粉状の形態あ
り得、使用前に適当なビヒクル(例えば、無菌の、パイ
ロジェンが含まれない水など)と混合される。

【０１２０】表皮への局所的な投与のために、本発明に
よる化合物は、軟膏、クリーム、またはローション、ま
たは経皮パッチとして処方され得る。軟膏およびクリー
ムは、例えば、水性または油性のベースと共に、適当な
増粘剤および／またはゲル化剤を添加して処方化され得
る。ローションは、水性または油性のベースと共に処方
され、一般に、1種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、
懸濁剤、増粘剤、または着色剤を含有し得る。

【０１２１】口腔内への局所的な投与に適した処方物
は、芳香のあるベース(通常はショ糖およびアラビアゴ
ムまたはトラガカント)中に活性成分を含有するロゼン
ジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラ
ビアゴムなどの不活性なベース中に活性成分を含有する
錠剤；および、適当な液体担体中に活性成分を含有する
うがい薬を包含する。直腸への投与に適した薬剤処方物
(ここで、担体は固体である)は、最も好適には、単位投
与の座薬である。好適な担体は、ココアバターおよび、
当該分野において一般に用いられる他の材料を包含す
る。そして、座薬は、活性成分と、軟化または融解した
担体とを混合し、次いで冷却して、型で成形することに
よって、好適に形成され得る。

【０１２２】膣への投与に適した処方物は、活性成分を
添加した、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペ
ースト、泡、スプレーとして提供され、このような担体
は当該分野において好適であることが知られている。

【０１２３】鼻腔内への投与のために、本発明の化合物
は、液体スプレー、または粉霧可能なパウダー、または
滴薬(drops)の形態で使用し得る。

【０１２４】滴薬は、1種類以上の分散剤、溶解剤、ま
たは懸濁剤を含有した水性または非水性のベースと共に
処方される。液体スプレーは、高圧パックから放出され
ることが好適である。

【０１２５】吸入による投与のために、本発明による化
合物は、吸入器、噴霧器、または、高圧パックなどか
ら、または、他の好適な手段によってエアロゾルスプレ
ーから放出されることが好ましい。高圧パックは、ジク
ロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジ
クロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または、他
の好適なガスなどの好適な噴射剤を含有し得る。高圧エ
アロゾルの場合、投与単位は、決められた量を放出する
ためのバルブを設けることによって、決定され得る。

【０１２６】また、吸入または吹送法による投与のため
に、本発明による化合物は、乾燥した粉末状組成物の形
態をとり得る。例えば、この化合物と、ラクトースまた
はでんぷんなどの好適なパウダーベースとの粉末混合物
である。この粉末状の組成物は、例えば、カプセルまた
はカートリッジまたは、そこから粉末が、吸入器または
吹送器によって投与され得るゼラチンまたはブリスター
パックの単位投与形態で提供され得る。

【０１２７】所望の場合、上述の処方物を、活性成分が
持続的に放出するように、適合させて用いることも可能
である。

【０１２８】本発明による薬剤組成物は、抗微生物剤、
または防腐剤などの他の活性成分を含有し得る。

【０１２９】本発明の化合物は、他の治療薬(例えば、
他の抗感染剤)と共に用いることもできる。特に、本発
明の化合物は、公知の抗ウィルス剤と共に用い得る。

【０１３０】このように、本発明は、別の局面におい
て、他の治療活性剤(特に、抗ウィルス剤)と式(Ｉ)の化
合物、または生理的に許容可能なそれらの誘導体との組
合せを提供する。

【０１３１】上記のように定義された組合せは、薬剤処
方物の形態で使用するために提供されることが好まし
く、上述のように定義された薬学的に許容可能な担体と
の組合せは、従って、本発明の別の局面である。

【０１３２】このような組合せに使用するための好まし
い治療薬は、アシクロビル(aciclovir)、ガンシクロビ
ル(ganciclovir)、インターフェロン(例えば、α-、β
-、およびγ-インターフェロン)などのアクリルヌクレ
オシド；プロベネシドなどのグルクロネーション抑制
剤；ジピリダモールなどのヌクレオシド移送抑制剤；3'
-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン、2',3'-ジデオキシ
シチジン、2',3'-ジデオキシアデノシン、2',3'-ジデオ
キシイノシン、2',3'-ジデオキシチミジン、2',3'-ジデ
オキシ-2',3'-ジデヒドロチミジン、および2',3'-ジデ
オキシ-2',3'-ジデヒドロシチジンおよびリババリンな
どのヌクレオシド類似体；インターロイキンII(Il₂)な
どの免疫調節剤および顆粒球マクロファージコロニー刺
激因子(GM-CSF)、エリスロポイエチン、アンプリゲン(a
mpligen)、チモモドゥリン(thymomodulin)、チモペンチ
ン(thymopentin)、フォスカルネット(foscarnet)、2-デ
オキシ-D-グルコース、カスタノスペルミン(castanospe
rmine)、1-デオキシノジルミシン(1-deoxynojirimycin)
などのグリコシル化抑制剤；およびCD4可溶物、CD4フラ
グメント、およびCD4-ハイブリッド分子などの、CD4レ
セプターに結合しているHIV抑制剤を包含する。

【０１３３】これらの組合せの個々の成分は、分離し
た、または結合した、薬剤処方物で、逐次投与、また
は、同時投与され得る。

【０１３４】式(Ｉ)の化合物または、それらの薬学的に
許容可能な誘導体が、同一のウィルスに対して活性な第
2の治療活性剤と組み合わされて用いられた場合、それ
ぞれの化合物の投与量は、その化合物が単独で用いられ
た場合と同じか、または異なり得る。適切な投与量は、
当業者によって、容易に判断される。

【０１３５】式(Ｉ)の化合物、およびそれらの薬学的に
許容可能な誘導体は、類似の構造の化合物を調製するた
めの、当該分野で公知のいずれの方法によっても容易に
調製され得る。

【０１３６】以下で用いられるＲ₁およびＲ₂は、特に断
わらない限り、上記の定義と同じ意味を有する。

【０１３７】上記工程の1つである工程(A)において、式
(VIII)の1,3-オキサチオランは、適当な塩基と反応し得
る。

【０１３８】

【化３０】

【０１３９】ここで、Ｒ₁は水素または、ここで定義さ
れる水酸基に対する保護基であり、およびアノマー基L
は、置換可能な原子または基である。Lに好適な基は、
エトキシ基、カルボニル基などのアルコキシ基、カルボ
ニル基、または、ヨウ素、臭素、塩素などのハロゲン、
または、−ＯＲであり、ここでＲは、置換のまたは非置
換の、飽和または不飽和アルキル基(例えば、メチル基
などのＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基）、または、Ｒが置換また
は非置換の脂肪族アシル基(例えば、アセチル基などの
Ｃ₁〜Ｃ₆の脂肪族アシル基）、あるいは置換または無置
換の芳香族アシル基(例えば、ベンゾイル基）である。

【０１４０】式(VIII)の化合物を、適当なプリン塩基ま
たはピリミジン塩基であるＲ₂−Ｈ(前もって、ヘキサメ
チルジシラザンのようなシリル化剤でシリル化されてい
る)と、塩化メチルのような相溶性の溶媒中で、ルイス
酸(例えば、四塩化チタンまたは塩化スズ(IV))またはト
リメチルシリルトリフレートを用いて、反応させること
が好適である。

【０１４１】式(VIII)の 1,3-オキサチオラン(oxathiol
anes)は、例えば、式(VII)のアルデヒドと式(VI)のメル
カプトアセタールとを、トルエンのような相溶性の有機
溶媒中で、パラトルエンスルホン酸またはルイス酸(例
えば、塩化亜鉛)などの酸触媒の存在下で、反応させて
調製され得る。

【０１４２】

【化３１】 (VI) HSCH₂CH(OC₂H₅)₂ C₆H₅COOCH₂CHO (VII)

【０１４３】式(VI)のメルカプトアセタールは、当該分
野において公知の方法によって調製され得る。例えば、
G. Hesse と I. Jorder, 「メルカプトアルデヒドおよ
びジオキシ1,4-ジチアン」, Chem. Ber, 85, pp. 924〜
932 (1952)を参照されたい。式(VII)のアルデヒドは、
当該分野において公知の方法によって調製され得る。例
えば、E.G.HlloquistおよびH. Hibbert, 「炭水化物お
よび多糖類に関する反応の研究。パートXLIV：異性性ビ
シクリックアセタールエーテルの合成」, Can.J. Resea
rch, 8, pp. 129〜136(1933)を参照されたい。

【０１４４】2番目の工程(B)において、式(Ｉ)の化合物
の1つを、塩基相互変換によって、他の式(Ｉ)の化合物
に変換する。このような相互変換は、単純な化学的な変
形(例えば、ウラシル塩基のシトシンへの変換)によっ
て、または、例えば、デオキシリボシルトランスファー
ゼを用いる酵素的な変換によって、起こり得る。塩基相
互変換のための、このような方法および条件は、ヌクレ
オシド化学の分野においてはよく知られている。

【０１４５】3番目の工程(C)において、式(Ｉ)の化合物
は、式(IX)の化合物と

【０１４６】

【化３２】

【０１４７】式(X)の化合物の反応によって調製され得
る：

【０１４８】

【化３３】

【０１４９】ここでPは後に除去される保護基である。

【０１５０】式(IX)の化合物は、適切なエポキシドであ
る(XI)と適当なイオウ含有化合物(例えば、チオ酢酸ナ
トリウム)との反応によって調製される：

【０１５１】

【化３４】

【０１５２】式(XI)の化合物は、当該分野において知ら
れており、またはこれと類似の方法によって得られる。

【０１５３】第４の工程(D)において、式(XII)の化合物
は、ヌクレオシド化学の分野においてよく知られた方法
によって、アノマーNH₂基を所望の塩基に変換すること
で、式(Ｉ)の化合物に変換され得る：

【０１５４】

【化３５】

【０１５５】上述の多くの反応は、プリンヌクレオシド
合成に関連して、広範囲に報告されている。例えば、
「ヌクレオシド類似体-化学、生物学および医学的応
用」、R.T. Walker ら編、 Plenum press, New York (1
979), PP.193〜223、このテキストは参考としてここに
引用されている。

【０１５６】上記の反応において、官能基が保護されて
いる出発物質を用いることが必要、または、それが好適
であること、そして、所望の化合物を得るための中間体
あるいは、最終工程において、脱保護化が必要であるこ
とが、認められる。官能基の保護および脱保護は、従来
の方法を用いてなされる。例えば、アミノ基は、アラル
キル基(例えば、ベンジル基)、アシル基、またはアリー
ル基(例えば、2,4-ジニトロフェニル基)から選択される
群によって保護され得る；その後の保護基の除去は、適
切な標準条件を用いて、加水分解または水素化分解によ
って、所望の場合に行われる。水酸基は、従来の水酸基
に対する保護基を用いて保護され得る。そのような保護
基は、例えば、「有機化学における保護基」、Ed. J.F.
W. McOmie (Plenum Press, 1973)または、Theodora W.
Greeneによる「有機合成における保護基」(John Wiley
と Sons, 1981)に記載されている。水酸基に対する保護
基の好適な例は、アルキル基(例えば、メチル基、t-ブ
チル基またはメトキシメチル基)、アラルキル基(例え
ば、ベンジル基、ジフェニルメチル基またはトリフェニ
ルメチル基)、テトラヒドロピラニル基などの複素環式
化合物、アシル基(例えば、アセチル基またはベンゾイ
ル基)および、トリアルキルシリル基(例えば、t-ブチル
ジメチルシリル基)などのシリル基から選択される群を
包含する。この水酸基に対する保護基は、従来の手法に
よって除去され得る。例えば、アルキル基、シリル基、
アシル基、および複素環基は、酸性または塩基性条件下
で加水分解するなどの、加溶媒分解によって除去され
る。トリフェニルメチル基のようなアラルキル基は、同
様に酸性条件下での加水分解などの加溶媒分解によって
除去され得る。ベンジル基のようなアラルキル基は、例
えば、BF₃-エーテル錯体、および無水酢酸で処理し、続
いて、生成するアセテート基を合成中の適当な段階にお
いて、除去することにより、開裂させ得る。シリル基も
また、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムなどのフッ
素イオン源を用いて好適に除去され得る。

【０１５７】上述の工程において、式(Ｉ)の化合物は、
一般に、シスおよびトランス異性体の混合物として得ら
れる。

【０１５８】これらの異性体は、例えば、アセチル化
(例えば、無水酢酸で処理し、続いてシリカゲル上のク
ロマトグラフィーなどの物理的な手法によって分離す
る)と脱アセチル化(例えば、メタノール性アンモニアに
よる処理)によって、あるいは、分別結晶によって分離
され得る。

【０１５９】本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩
は、米国特許第4,383,114号に記載のように調製され得
る。そしてその内容を参照としてここに挙げる。このよ
うに、例えば、式(Ｉ)の化合物の酸付加塩を調製したい
場合、上述の手法の全てにおける生成物は、生成した遊
離の塩基を、従来の方法を用いて、適切な酸と処理する
ことによって、塩に変換され得る。薬学的に許容可能な
酸付加塩は、遊離の塩基と、好適な酸とを、必要に応じ
て、エステル(例えば、酢酸エチル)またはアルコール
(例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノ
ール)などの好適な溶媒の存在下で、反応させることに
よって、調製され得る。無機塩基の塩は、遊離の塩基
と、アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド)と
を、必要に応じて、アルコール(例えば、メタノール)な
どの溶媒の存在下で、反応させることによって調製され
得る。薬学的に許容可能な塩は、その他の塩からも、ま
た調製され得る。その他の塩とは、従来の方法による式
(Ｉ)の化合物の他の薬学的に許容可能な塩を包含する。

【０１６０】式(Ｉ)の化合物は、POCl₃などのリン酸化
剤、または、酸ハロゲン化物または酸無水物、などの適
当なエステル化試薬と反応させることによって、薬学的
に許容可能なリン酸エステル、または、他のエステルに
転換され得る。式(Ｉ)の化合物のエステルまたは塩は、
例えば、加水分解によって、親化合物に変換され得る。

【０１６１】式(Ｉ)の化合物の単一の異性体が、望まれ
る場合、最終生成物の分割、あるいは、異性体に純粋な
出発物質または好適な中間体から、立体特異的な合成を
行うことによって、得られる。

【０１６２】最終生成物、中間体または出発物質の分割
は、従って、当該分野において知られている適切な方法
によって行われる：例えば、E.L.Eliel(McGraw Hill, 1
962)による Stereochemistry of Carbon Compounds,お
よび S.H. Wilenによる Tables of Resolving Agentsを
参照されたい。

【０１６３】

【参考例及び実施例】本発明を、さらに、後述の参考例
及び実施例において説明するが、これは本発明を限定す
ることを意図するものではない。全ての温度は、セ氏で
ある。

【０１６４】(参考例１) 2-チオベンゾイルアセトアルデヒドジエチルアセタール C₆H₅COS-CH₂CH(OC₂H₅)₂ (V) カリウムt-ブトキシド(11.5 g 0.11 モル)のDMF(100 m
l)溶液に、チオ安息香酸(17 g 0.11モル)を加え、次い
で、その溶液を減圧下で、一部蒸発させ、ベンゼンを2
回に分けて連続して加え(2ｘ30 ml)、そしてそれぞれの
添加の際に減圧下で蒸発させた。残留したDMF溶液に、
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(20.3 g 0.
1 モル)を加え、この混合物を120℃で15時間攪拌した。
冷却後、水(500 ml)中にこれを注ぎ、生成物をエーテル
(3ｘ200 ml)で抽出し、抽出物をNaHCO₃水溶液で洗浄
し、次いで水で洗浄した。その後乾燥させ、そして減圧
下で溶媒を除去した。残渣を減圧蒸留し、17.2 gの純粋
な式(V)で表される化合物を得た(b.p. 131〜133℃/0.07
mm)。これを、¹H NMR δ(ppm,CDCl₃)で同定した。

【０１６５】

【表１】７.９７(ｄ, ２Ｈ；芳香族) ７.４７(ｍ, ３Ｈ；芳香族) ４.５９(ｔ, １Ｈ；−ＣＨ(ＯＣ₂Ｈ₅)₂) ３.６６(ｍ, ４Ｈ；２ｘＯＣＨ ₂ＣＨ₃) ３.３０(ｄ, ２Ｈ；ＳＣＨ ₂−) １.２３(ｔ, ６Ｈ；２ｘＯＣＨ₂ＣＨ ₃)

【０１６６】(参考例２) メルカプトアセトアルデヒドジエチルアセタール HSCH₂CH(OC₂H₅)₂ (VI) 上記のチオベンゾイル誘導体(Ｖ)(17.2 g)を、100 mlの
THFに溶解し、次に、20 mlの水中の6 gのNaOHを加え
た。この混合物を窒素下で、15時間還流し、その後冷却
し、水(200 ml)で希釈し、そして生成物をエーテル(3ｘ
200 ml)で抽出した。抽出物を乾燥させ、減圧下で溶媒
を除去し、残渣を減圧下で蒸留して7.1 gの純粋な式(V
I)で表される化合物を得た(b.p. 60〜62℃/18 mm)。こ
れを、¹H-NMR δ(ppm, CDCl₃)で同定した：

【０１６７】

【表２】４.５１(ｔ, １Ｈ；ＣＨ(ＯＣ₂Ｈ₅)₂) ３.５１(ｍ, ４Ｈ；２ｘＯＣＨ ₂ＣＨ₃) ２.６５(ｄｄ, ２Ｈ；ＨＳ−ＣＨ ₂) １.５４(ｔ, １Ｈ；ＨＳ−) １.２３(ｔ, ６Ｈ；２ｘＯＣＨ₂ＣＨ₃)

【０１６８】(参考例３) ベンゾイルオキシアセトアルデヒド C₆H₅COOCH₂CHO (VII) これまでに報告されていない方法で、公知の1-ベンゾイ
ルグリセロールからこの公知の中間体を調製した。つま
り、50 gの1-ベンゾイルグリセロールを、500mlのCH₂Cl
₂および25 mlのH₂Oの混合物中に加え、激しく攪拌しな
がら、80 gのNaIO₄を、室温で、分割的して加えた。添
加の後、2時間、攪拌を続け、その後、100gのMgSO₄を加
えて、30分間、攪拌を続けた。この混合物を濾過し、濾
液を減圧下で蒸発させ、残渣を減圧下で蒸留して26 gの
純粋な式(VII)で表される化合物を得た(b.p. 92〜94℃/
0.25 mm)。

【０１６９】

【表３】¹ Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃, ＴＭＳ：内部
標準)δ（ｐｐｍ)：９.７１(ｓ, １Ｈ；−ＣＨＯ) ８.１１(ｄ, ２Ｈ；芳香族) ７.６０(ｍ, １Ｈ；芳香族) ７.４６(ｍ, ２Ｈ；芳香族) ４.８８(ｓ, ２Ｈ；−ＣＨ ₂ＣＨＯ)

【０１７０】(参考例４) ２−ベンゾイルオキシメチル-5-エトキシ-1,3-オキサチ
オラン

【０１７１】

【化３６】

【０１７２】上記のメルカプトアセトアルデヒドアセタ
ール(VI)(7 g)を、7 gの上記のベンゾイルオキシアセト
アルデヒド(VII)と共に、100 mlのトルエン中で混合
し、少量のパラトルエンスルホン酸を加え、その混合物
を窒素下で、120℃のオイルバスに、設置した。生成し
たエタノールは、この混合物を、さらに30分間、120℃
に保つことで、蒸発させた。その後、冷却し、NaHCO₃水
溶液で洗浄し、乾燥させて、減圧下で蒸発させた。この
残渣を、減圧蒸留して、9.8 gの純粋な式(XIII)で表さ
れる化合物を、シス-およびトランス-異性体の混合物と
して得た(b.p. 140〜143℃/0.1 mm； R_f 0.51 (ヘキサ
ン-EtOAc))。

【０１７３】

【表４】

【０１７４】(参考例５) シス−およびトランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-シ
トシン-1'-イル-1,3-オキサチオラン

【０１７５】

【化３７】

【０１７６】2.7 gのシトシン、30 mlのヘキサメチルジ
シラザン(HMDS)および0.3 mlのトリメチルシリルクロリ
ド(TMSCl)の混合物を、還流しながら、乾燥窒素下で、
透明な溶液が生じるまで(3時間)加熱し、そして過剰の
試薬を減圧下で、蒸発させた。残留している揮発成分を
高真空下で除去し(15分)、固体の残渣を、250 mlの1,2-
ジクロロエタンに溶解させ、そして、50 mlのジクロロ
エタン中に溶解している上記の重要中間体である中間体
(XIII)の5 gを、乾燥アルゴン雰囲気下で加え、続い
て、4.7 mlのトリメチルシリルトリフレート(TMST_f)を
加えた。上記反応溶液を還流しながら、アルゴン雰囲気
下で、3日間加熱した後、冷却し、300 mlのNaHCO₃の飽
和水溶液に注いだ。この有機層を取り出し、水相を、CH
₂Cl₂(2ｘ100 ml)を用いて抽出し、そして抽出物を集め
て水洗し、乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残渣
を、CH₂Cl₂:CH₃OH 9:1溶液を溶出液として用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製し、2.5 gの、シ
スおよびトランスの(XIV)で表される化合物の1:1混合物
(¹H NMRによって確認した)を得た。これらを、後述の実
施例に記載のように、N-アセチル誘導体として単離し
た。

【０１７７】(参考例６) シス−およびトランス-2-ヒドロキシメチル-5-(シトシ
ン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン

【０１７８】

【化３８】

【０１７９】ａ)式(XVI)で表されるトランス体の化合
物：375 mgの、上記の式(XVI)で表されるトランス体の
化合物を、100 mlのメタノール性アンモニアに、24℃に
おいて溶解させ、16時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除
去し、その残渣をエーテルを用いて結晶化させた。これ
を、エタノール-エーテルから再結晶し、174 mgの純粋
な生成物を得た(m.p. >220℃ (dec))。これを、¹Hおよ
び¹³C NMRで同定した。

【０１８０】UV(CH₃OH) λ_max: 270 nm。

【０１８１】

【表５】¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ, ＤＭＳＯ−ｄ₆)：７.５７(ｄ, １Ｈ；Ｃ₆'−Ｈ) ７.１８(ｄ, ２Ｈ；Ｃ₄'−ＮＨ ₂) ６.３０(ｄｄ, １Ｈ；Ｃ₅−Ｈ) ５.６８(ｄ, １Ｈ；Ｃ₅'−Ｈ) ５.４８(ｔ, １Ｈ；Ｃ₂−Ｈ) ５.１８(ｔ, １Ｈ；Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＨ) ３.４５(ｍ, ３Ｈ；Ｃ₂−ＣＨ ₂ＯＨ＋Ｃ₄ Ｈ) ３.０６(ｄｄ, １Ｈ；Ｃ₄−Ｈ)

【０１８２】

【表６】¹³ ＣＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆, Ｖarian ＸＬ−３０
０)； δ(ｐｐｍ表示)：

【０１８３】ｂ)式(XVI)で表されるシス体の化合物：37
5 mgの式(XVI)で表されるシス体の化合物を、上述と同
様の手順で処理し、エタノール-エーテルから再結晶さ
せた後、165 mgの純粋な生成物を得た(m.p.171〜173
℃)。これを、¹Hおよび¹³C NMRで同定した。UV(CH₃OH)
λ_max: 270 nm。

【０１８４】

【表７】¹ ＨＮＭＲ：δ（ｐｐｍ, ＤＭＳＯ−ｄ₆)：７.８０(ｄ, １Ｈ；Ｃ₆'−Ｈ) ７.２０(ｄ, ２Ｈ；Ｃ₄'−ＮＨ ₂) ６.１８(ｔ, １Ｈ；Ｃ₅−Ｈ) ５.７０(ｄ, １Ｈ；Ｃ₅'−Ｈ) ５.１４(ｔ, １Ｈ；Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＨ) ３.７１(ｍ, ２Ｈ；Ｃ₂−ＣＨ ₂ＯＨ) ３.４０(ｄｄ, １Ｈ；Ｃ₄−Ｈ) ２.９９(ｄｄ, １Ｈ；Ｃ₄−Ｈ)

【０１８５】

【表８】¹³ＣＮＭＲ δ（ｐｐｍ表示)：

【０１８６】(参考例７) シス−２−ヒドロメチル-5-(シトシン-1'-イル)-3-オキ
ソ-1,3-オキサチオラン

【０１８７】

【化３９】

【０１８８】30mlの氷冷したメタノール中の上述の式(X
VI)で表されるシス体の化合物(100mg)を、93 mgのメタ
クロロ過安息香酸で処理し、次いで、15分攪拌した後、
白色固体が析出した。それを収集し、10 mlのメタノー
ルで洗浄して、45 mgの純粋なスルホキシド異性体ａを
得た。メタノール濾液を、減圧下で蒸発させ、固体の残
渣を、15 mlのエタノール-エーテル(1:1)で、さらに30
mlのエーテルで洗浄し、50 mgの純粋なスルホキシド異
性体ｂを得た。これらの異性体を¹H NMRで同定した。

【０１８９】

【表９】

【０１９０】

【表１０】異性体(XVII)ｂ：ｍ.ｐ.＞２２０℃（分解)；Ｒｆ：０.３２(ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ３：１) δ(ｐｐｍ, ＤＭＳＯ−ｄ₆)：７.７６(ｄ, １Ｈ；Ｃ₆'−Ｈ) ７.２８(ｄ, ２Ｈ；Ｃ₄'−ＮＨ ₂) ６.６６(ｄｄ, １Ｈ；Ｃ₅−Ｈ) ５.７７(ｄ, １Ｈ；Ｃ₅' −Ｈ) ５.４５(ｔ, １Ｈ；Ｃ₂−ＣＨ₂ ＯＨ) ４.６４(ｔ, １Ｈ；Ｃ₂−Ｈ) ３.７７(ｔ, ２Ｈ；Ｃ₂−ＣＨ ₂ＯＨ) ３.６５(ｄｄ, １Ｈ；Ｃ₄−Ｈ) ３.１７(ｄｄ, １Ｈ；Ｃ₄−Ｈ)

【０１９１】(実施例１) 2-ベンゾイルオキシメチル-5-(N₄'-アセチル-シトシン-
1'-イル)-1,3-オキサチオランのシス-およびトランス-
異性体

【０１９２】

【化４０】

【０１９３】0.1 gの4-ジメチルアミノ-ピリジン(DMAP)
を含有した100 mlの乾燥ピリジン中の上記の混合物(XI
V)(2.5 g)を室温で、無水酢酸(7 ml)で処理し、16時間
後、その混合物を、冷水に注ぎ、続いて、CH₂Cl₂を用い
て(3ｘ150 ml)抽出した。この抽出物を水洗し、乾燥さ
せ、減圧下で、蒸発させた。この残渣に、トルエンを加
え、減圧下で蒸発させ、残留した油状物を、EtOAc：CH₃
OH 99:1溶液を溶出液として用いたシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製し、1.35 gの式(XV)で表される
トランス-異性体を、速く移動する生成物として、そし
て、1.20 gの純粋な式(XV)で表されるシス-異性体を、
遅く移動する成分として得た。これらを、¹H NMR分光光
度計で同定した。

【０１９４】式(XV)で表されるトランス-異性体：m.p.
158〜160℃；Ｒ_f:0.48(EtOAc：メタノール 95:5)；UV(C
H₃OH) λ_max:297 nm。

【０１９５】

【表１１】¹ Ｈ−ＮＭＲ δ(ｐｐｍ, ＣＤＣｌ₃)：９.００(ｂ, １Ｈ；Ｃ₄'−ＮＨ−Ａｃ) ８.０６(ｍ, ２Ｈ；芳香族) ７.７４(ｄ, １Ｈ；Ｃ₆'−Ｈ) ７.５６(ｍ, １Ｈ；芳香族) ７.５６(ｍ, １Ｈ；芳香族) ７.４７(ｄ, １Ｈ；Ｃ₅'−Ｈ) ７.４５(ｍ, ２Ｈ；芳香族) ６.５３(ｄｄ, １Ｈ；Ｃ₅−Ｈ) ５.８９(ｄｄ, １Ｈ；Ｃ₂−Ｈ) ４.４６(ｄｄ, ２Ｈ；Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＣＯＣ₆Ｈ₅) ３.６６(ｄｄ, １Ｈ；Ｃ₄−Ｈ) ３.３２(ｄｄ, １Ｈ；Ｃ₄−Ｈ) ２.２５(ｓ, ３Ｈ；ＮＨ−ＣＯＣＨ₃)

【０１９６】式(XV)で表されるシス-異性体：m.p. 150
〜152℃；Ｒf:0.40(EtOAc：メタノール 95:5)；UV(CH₃O
H) λ _max:297 nm。

【０１９７】

【表１２】¹ Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ, ＣＤＣｌ₃)：９.０３(ｂ, １Ｈ；ＮＨ−Ａｃ) ８.２１(ｄ, １Ｈ；Ｃ₆'−Ｈ) ８.０５(ｍ, ２Ｈ；芳香族) ７.６０(ｍ, １Ｈ；芳香族) ７.５０(ｍ, ２Ｈ；芳香族) ７.２９(ｄ, １Ｈ；Ｃ₅'−Ｈ) ６.３４(ｄｄ, １Ｈ；Ｃ₅−Ｈ) ５.５２(ｄｄ, １Ｈ；Ｃ₂−Ｈ) ４.８０(ｄｄ, ２Ｈ；Ｃ₂−ＣＨ ₂ＯＣＯＣ₆Ｈ₅) ３.６６(ｄｄ, １Ｈ；Ｃ₄−Ｈ) ３.２４(ｄｄ, １Ｈ；Ｃ₄−Ｈ) ２.２３(ｓ, ３Ｈ；ＮＨ−ＣＯＣＨ ₃)

【０１９８】(実施例２) シス−２−ヒドロキシメチル-5-(N-ジメチルアミノメチ
レンシトシン-1'-イル)-1,3-オキサチオラン

【０１９９】

【化４１】

【０２００】300 mgのシス-2-ヒドロキシメチル-5-(シ
トシン-1'-イル)-1,3-オキサチオランを10 mlのN-ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-ジメチルア
セタール)に懸濁させた。この混合物を、室温で、一晩
(18時間)攪拌した。揮発性の物質は、減圧下で、蒸発さ
せることによって除去した。この残渣をエタノール-エ
ーテル中で、結晶化させた。345 mg(収率：93％)の純粋
な生成物を得た。

【０２０１】

【表１３】ｍ.ｐ. １６２〜１６４℃；Ｒｆ：０.５６ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ４：１中Ｕ.Ｖ.：λ_max：３２５nm¹ ＨＮＭＲ：δ（ｐｐｍ, ＤＭＳＯ−ｄ₆)：８.６４(ｓ, １Ｈ, Ｎ＝ＣＨ−Ｎ) ８.０４(ｄ, １Ｈ, Ｃ₆'−Ｈ, Ｊ＝７.２Ｈｚ) ６.２２(ｔ, １Ｈ, Ｃ₅−Ｈ, Ｊ＝４.９Ｈｚ) ５.９７(ｄ, １Ｈ, Ｃ₅'−Ｈ, Ｊ＝７.２Ｈｚ) ５.３７(ｔ, １Ｈ, −ＯＨ, Ｊ＝５.８Ｈｚ, Ｄ₂Ｏ交
換) ５.２２(ｔ, １Ｈ, Ｃ₂−Ｈ, Ｊ＝４.４Ｈｚ) ３.７７(ｔ, ２Ｈ, Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＨ, Ｊ＝４.９Ｈｚ) ３.５０(ｄｄ, １Ｈ, Ｃ₄−Ｈ, Ｊ＝４.９および９.９
Ｈｚ) ３.１７(ｓ, ３Ｈ, −ＣＨ₃) ３.１２(ｄｄ, １Ｈ, Ｃ₄−Ｈ, Ｊ＝４.２および１１.
９Ｈｚ) ３.０４(ｓ, ３Ｈ, −ＣＨ₃)

【０２０２】(実施例３) ビス−シス-2-スクシニルオキシメチル-5-(シトシン-1'
-イル)-1,3-オキサチオラン

【０２０３】

【化４２】

【０２０４】284 mgのシス-2-ヒドロキシメチル-5-(N,N
-ジメチルアミノメチレンシトシン-1'-イル)-1,3-オキ
サチオランを、10 mlの乾燥ピリジンに溶解させ、氷浴
中で、0℃に冷却した。60μlのスクシニルクロリドをシ
リンジを用いて加えた。この混合物を、一晩(18時間)攪
拌し、50 mlのNaHCO₃飽和水溶液に注いだ。この混合物
を塩化メチレン(3ｘ50 ml)で抽出した。CH₂Cl₂溶液を収
集し、水洗(2ｘ50 ml)し、MgSO₄を用いて乾燥させた。
濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。泡状
の残渣を、5 mlのメタノールを含有した10 mlのCH₂Cl₂
中に溶解させた。酢酸の80％水溶液の2 mlを加え、この
混合物を、室温において、一晩攪拌した。この混合物
を、蒸発乾固した。この固体の残渣を、CH₂Cl₂:MeOH 4:
1溶液を溶出液として用いたシリカゲルで精製した。145
mg (収率：54％)の純粋な生成物を得た。

【０２０５】

【表１４】ｍ.ｐ.分解＞２３０℃；Ｒｆ：０.２３(ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ４：１中) Ｕ.Ｖ.：(ＭｅＯＨ)λ_max：２７１nm¹ Ｈ−ＮMＲ δ（ｐｐｍ, ＤＭＳＯ−ｄ₆中) ７.６９(ｄ, ２Ｈ, ２ｘＣ₆'−Ｈ, Ｊ＝７.６Ｈｚ) ７.２８(ｄ, ４Ｈ, ２ｘＮＨ₂, Ｊ＝２４.９Ｈｚ,
Ｄ₂Ｏ交換) ６.２４(ｔ, ２Ｈ, ２ｘＣ₅−Ｈ, Ｊ＝５.６Ｈｚ) ５.７６(ｄ, ２Ｈ, ２ｘＣ₅'−Ｈ；Ｊ＝７.４Ｈｚ) ５.３５(ｔ, ２Ｈ, ２ｘＣ₂−Ｈ, Ｊ＝４.５Ｈｚ) ４.３７(ｄ, ４Ｈ, ２ｘＣ₂−ＣＨ₂Ｏ−) ３.４２(ｄｄ, ２Ｈ, ２ｘＣ₄−Ｈ, Ｊ＝５.５およ
び１０.９Ｈｚ) ３.１０(ｄｄ, ２Ｈ, ２ｘＣ₄−Ｈ, Ｊ＝５.６およ
び１１.７Ｈｚ) ２.６０(ｓ, ４Ｈ, ２ｘ −ＣＨ₂−Ｃ−Ｏ)

【０２０６】(実施例４) シス−およびトランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-
(6'-クロロプリン-N-9'-イル)-1,3-オキサチオラン

【０２０７】

【化４３】

【０２０８】1.7 gの6-クロロプリンを、50 mgの(NH₄)₂
SO₄(硫酸アンモニウム)を含有しているHMDS(ヘキサメチ
ルジシラザン)50 ml中で、その溶液が透明になるまで加
熱還流した(1時間)。過剰のHMDSを減圧下で、除去し
た。油状の残渣を高真空下で、1時間乾燥させ、その
後、100 mlの乾燥1,2-ジクロロエタンに溶解させた。
2.7 gの2-ベンゾイルオキシメチル-5-エトキシ-1,3-オ
キサチオラン(XIII)を、500 mlの容量の丸底フラスコ中
で減圧下で乾燥させ、50 mlのベンゼンを2回加えて、そ
れぞれ蒸発させ、次に、200 mlの乾燥1,2-ジクロロエタ
ンに溶解させた。

【０２０９】シリル化された6-クロロプリンの溶液を、
1,3-オキサチオラン溶液中に、アルゴン雰囲気下でカニ
ューレを通して、移した。11 mlの1M TMS-トリフレート
(トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート)
を、反応フラスコに加えた。この混合物を5時間加熱還
流し、その後、室温に冷却した。この混合物を300 mlの
炭酸水素ナトリウム飽和溶液(NaHCO₃溶液)中に、攪拌し
ながら注いだ。この有機層を集め、水相をCH₂Cl₂(2ｘ10
0 ml)を用いて抽出した。合併した有機相を水洗し、MgS
O₄を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残
渣を、ヘキサン：酢酸エチル 7:3溶液を溶出液として用
いたシリカゲルで、精製、分離した。1.05 g(収率：28
％)の低極性の、泡状の生成物を得た。それは、α-異性
体、すなわちトランス-異性体と同定された。そして、7
10 mgの低収率の生成物は、β-異性体、すなわちシス-
異性体と同定された。合計の収率は、46.1％；シス：ト
ランス比は、1:1.4であった。

【０２１０】

【表１５】トランス−異性体（α−異性体)：Ｒｆ：０.４３(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１中) Ｕ.Ｖ.：(ＭｅＯＨ)λ_max：２６４.７nm¹ Ｈ−ＮMＲ：δ（ＣＤＣｌ₃)：８.７６(ｓ, １Ｈ, Ｃ₈'−Ｈ) ８.４８(ｓ, １Ｈ, Ｃ₂'−Ｈ) ８.０６(ｍ, ２Ｈ, 芳香族) ７.５６(ｍ, １Ｈ, 芳香族) ７.４５(ｍ, ２Ｈ, 芳香族) ６.９０(ｄｄ, １Ｈ, Ｃ₅−Ｈ, Ｊ＝５.０Ｈｚ) ５.７８(ｄｄ, １Ｈ, Ｃ₂−Ｈ, Ｊ＝６.０Ｈｚ) ４.５６(ｍ, ２Ｈ, Ｃ₂−ＣＨ ₂ＯＣＯＣ₆Ｈ₅) ３.７４(ｍ, ２Ｈ, Ｃ₄−Ｈ)

【０２１１】

【表１６】シス−異性体（β−異性体)：Ｒｆ：０：３５(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１中) Ｕ.Ｖ.：(ＭｅＯＨ)λ_max：２６４.７nm¹ Ｈ−ＮMＲ：δ（ＣＤＣｌ₃)：８.７２(ｓ, １Ｈ, Ｃ₈'−Ｈ) ８.５１(ｓ, １Ｈ, Ｃ₂'−Ｈ) ８.００(ｍ, ２Ｈ, 芳香族) ７.５６(ｍ, １Ｈ, 芳香族) ７.４４(ｍ, ２Ｈ, 芳香族) ６.６１(ｔ, １Ｈ, Ｃ₅−Ｈ, Ｊ＝４.７Ｈｚ) ５.６２(ｔ, １Ｈ, Ｃ₂−Ｈ, Ｊ＝４.９Ｈｚ) ４.６９(ｍ, ２Ｈ, Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＣＯＣ₆Ｈ₅) ３.６６(ｍ, ２Ｈ, Ｃ₄−Ｈ)

【０２１２】(実施例５) シス−２−ヒドロキシメチル-5-(6'-ヒドロキシプリン-
N-9'-イル)-1,3-オキサチオラン(イノシン誘導体)

【０２１３】

【化４４】

【０２１４】553 mgのシス-2-ベンゾイルオキシメチル-
5-(6-クロロプリン-N-9'-イル)-1,3-オキサチオラン
を、25 mlのメタノール中に溶解させ、5 gの水酸化ナト
リウム(NaOH)および3 mlの水を、その溶液に加えた。こ
の混合物を、5時間加熱還流し、室温に冷却した。次い
で、この溶液を、100 mlの水で希釈し、ピリジニウム樹
脂で、中和して濾過した。樹脂の残渣を、100 mlのメタ
ノールで、洗浄した。濾液を集め、減圧下で蒸発させ
た。この残渣を、CH₂Cl₂：MeOH 4:1溶液を溶出液として
用いたシリガゲルで、精製した。183 mg(収率：51％)の
純粋な生成物を得、これは、イノシン誘導体と同定され
た。

【０２１５】

【表１７】ｍ.ｐ.：２０８−２１０℃ Ｒｆ：０.２７(ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ４：１中) Ｕ.Ｖ.：(ＭｅＯＨ)λ_max：２４６nm¹ Ｈ−ＮMＲ：δ（ｐｐｍＤＭＳＯ−ｄ₆) １２.４２(ｓ, １Ｈ, −ＮＨ, Ｄ₂Ｏ交換) ８.３６(ｓ, １Ｈ, Ｃ₈'−Ｈ) ８.０７(ｓ, １Ｈ, Ｃ₂'−Ｈ) ６.３７(ｔ, １Ｈ, Ｃ₅−Ｈ, Ｊ＝５.１Ｈｚ) ５.２９(ｔ, １Ｈ, −ＯＨ, Ｊ＝６.０Ｈｚ, Ｄ₂Ｏ交
換) ５.２４(ｔ, １Ｈ, Ｃ₂−Ｈ, Ｊ＝４.９Ｈｚ) ３.６３(ｍ, ４Ｈ, Ｃ₄−Ｈに起因する２Ｈ；ＣＨ₂−Ｏ
Ｈに起因する２Ｈ)

【０２１６】(実施例６) シス−およびトランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-
(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン

【０２１７】

【化４５】

【０２１８】760 mgのウラシルを、50 mgの(NH₄)₂SO₄を
含有したHMDSの30 ml中で、この溶液が透明になるまで
加熱還流した。この混合物を、減圧下で、蒸発させた。
残渣を高真空下で、1時間乾燥させ、100 mlの乾燥1,2-
ジクロロエタンに溶解させた。1.5 gの2-ベンゾイルオ
キシメチル-5-エトキシ-1,3-オキサチオランを、500ml
の丸底フラスコ中で、50 mlのベンゼンを加えて減圧乾
燥する操作を2回行った後、150 mlの乾燥1,2-ジクロロ
エタン中に溶解させた。

【０２１９】シリル化されたウラシル溶液を、オキサチ
オラン溶液中に、アルゴン雰囲気下でカニューレを通し
て移し、これに20 mlの1,2-ジクロロエタン中の1.5 ml
のTMS-トリフレートを加えた。反応混合物を、アルゴン
雰囲気下で、48時間、加熱還流し、室温に冷却した後、
300 mlのNaHCO₃の飽和水溶液に注いだ。有機層を集め、
水相を、CH₂Cl₂(2ｘ100 ml)で抽出した。収集した有機
相を水洗(2ｘ200 ml)し、食塩溶液(1ｘ150 ml)で1回洗
浄し、MgSO₄を用いて乾燥させた。濾過した後、溶媒
を、減圧下で蒸発させて除去し、残渣を、ヘキサン：Et
OAc 1:1溶液を溶出液として用いたシリカゲル上で、精
製した。594 mg(収率：32％)の純粋な生成物を得た。

【０２２０】この生成物は、TLCにおいて、ただ1個のス
ポットを示した。しかしながら、¹HNMRスペクトルによ
れば、2種の異性体、すなわちシス-およびトランス-異
性体が、1:1.2の割合で存在することが判明した。この
段階では、この異性体は分離されてなかった。

【０２２１】

【表１８】Ｒｆ：０.３５ヘキサン：ＥｔｏＡｃ３：７中Ｕ.Ｖ.：(ＭｅＯＨ)λ_max：２６１nm¹ Ｈ−ＮMＲ：δ(ｐｐｍＣＤＣｌ₃中) ８.８８(ブロードｓ, １Ｈ, Ｎ₃'−Ｈ) ８.０５(ｍ, ２Ｈ, 芳香族) ７.７１(ｄ, １Ｈ, Ｃ₆'−Ｈシス, Ｊ＝８.２Ｈｚ) ７.５７(ｍ, １Ｈ, 芳香族) ７.４５(ｍ, ３Ｈ, 芳香族およびＮ₃'−Ｈ) ６.５５(ｄｄ, １Ｈ, Ｃ₅−Ｈトランス, Ｊ＝２.４およ
び５.４Ｈｚ) ６.３５(ｄｄ, １Ｈ, Ｃ₅−Ｈシス, Ｊ＝４.１および
５.６Ｈｚ) ５.７９(ｔ, １Ｈ, Ｃ₂−Ｈトランス, Ｊ＝５.４Ｈｚ) ５.７３(ｄ, １Ｈ, Ｃ₅'−Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈｚ) ５.５７(ｄ, １Ｈ, Ｃ₅'−Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈｚ) ５.４６(ｔ, １Ｈ, Ｃ₂−Ｈシス, Ｊ＝３.９Ｈｚ) ４.７３(ｄ, ２Ｈ, −ＣＨ₂Ｏ−ＣＯＣ₆Ｈ₅) ４.４５(ｔ, ２Ｈ, −ＣＨ₂ＯＣＯＣ₆Ｈ₅) ３.５７(ｍ, １Ｈ, Ｃ₄−Ｈ) ３.１７(ｍ, １Ｈ, Ｃ₄−Ｈ)

【０２２２】(実施例７) シス−２−ヒドロキシメチル-5-(ウラシル-N-1'-イル)-
1,3-オキサチオラン

【０２２３】

【化４６】

【０２２４】300 mgのシス-およびトランス-2-ベンゾイ
ルオキシメチル-5-(ウラシル-N-1'-イル)-1,3-オキサチ
オランの混合物を75 mlのメタノール性アンモニア中に
溶解させた。この混合物を、室温で、一晩、攪拌した。
この溶液を蒸発乾固させ、残渣を精製し、2種類の異性
体を、EtOAc：MeOH 98:2溶液を溶出液として用いたシリ
カゲルで、分離した。

【０２２５】主生成物は、固体状で単離され、シス-異
性体と同定された。

【０２２６】

【表１９】シス−異性体：ｍ.ｐ. １６２−１６４℃；Ｒｆ：０.５７ＥｔｏＡｃ：ＭｅＯＨ９５：５中Ｕ.Ｖ.：(ＭｅＯＨ)λ_max：２６１.４nm¹ Ｈ−ＮMＲδ(ｐｐｍＤＭＳＯ−ｄ₆中)：１１.３６(ｓ，１Ｈ, Ｎ₃'−Ｈ) ７.８８(ｄ, １Ｈ, Ｃ₆'−Ｈ, Ｊ＝８.１Ｈｚ) ６.１８(ｔ, １Ｈ, Ｃ₅−Ｈ, Ｊ＝４.８Ｈｚ) ５.６２(ｄ, １Ｈ, Ｃ₅'−Ｈ, Ｊ＝８.１Ｈｚ) ５.３３(ｔ, １Ｈ, Ｃ₂−Ｈ, Ｊ＝５.７Ｈｚ) ５.１７(ｔ, １Ｈ, −ＯＨ, Ｄ₂Ｏ交換) ３.７２(ｔ, ２Ｈ, Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＨ, Ｊ＝４.６Ｈｚ) ３.４１(ｄｄ, １Ｈ, Ｃ₄−Ｈ, Ｊ＝５.７および１２Ｈ
ｚ) ３.２０(ｄｄ, １Ｈ, Ｃ₄−Ｈ, Ｊ＝４.６および９.９
Ｈｚ)

【０２２７】(実施例８) シス−およびトランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-
(チミン-N-1'-イル)-1,3-オキサチオラン

【０２２８】

【化４７】

【０２２９】1.7 gのチミンを、50 mgの(NH₄)₂SO₄を含
有する50 mlのHMDS中で、この溶液が透明になるまで加
熱還流した。この混合物を、減圧下で蒸発させた。残渣
を、高真空下で、1時間乾燥させた後、150 mlの1,2-ジ
クロロエタン中に溶解させた。

【０２３０】3 gの2-ベンゾイルオキシメチル-1,5-エト
キシ-1,3-オキサチオランを、75 mlのベンゼンを加えて
減圧乾燥する操作を2回行った後、150 mlの乾燥1,2-ジ
クロロエタン中に溶解させた。

【０２３１】シリル化されたチミン溶液を、オキサチオ
ラン溶液に、アルゴン雰囲気下でカニューレを通して移
した。30 mlの乾燥1,2-ジクロロエタン中の3.3 mlのTMS
-トリフレート(トリメチルシリルトリフレート)を、反
応混合物中に、アルゴン雰囲気下でカニューレを通して
導入した。この溶液をアルゴン雰囲気下で、36時間、加
熱還流し、室温に冷却した後、300 mlのNaHCO₃の飽和水
溶液に注いだ。有機層を集め、水相を、塩化メチレン(2
ｘ100 ml)で、2回抽出した。収集した有機相を、2回水
洗(2ｘ200 ml)し、食塩溶液(1ｘ150 ml)で1回洗浄し、M
gSO₄を用いて乾燥させた。溶液を濾過した後、濾液を、
減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン：EtOAc 1:1溶
液を溶出液として用いたシリカゲル上で、精製した。1.
3g(収率：35％)の純粋な生成物を得た。

【０２３２】この生成物は、TLCにおいて、ただ1個のス
ポットを示した。しかしながら、¹HNMRスペクトルによ
れば、2種の異性体、すなわちシス-およびトランス-異
性体が、1:1.2の割合で存在することがわかった。

【０２３３】

【表２０】Ｒｆ：０.３０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ２：３中Ｕ.Ｖ.：(ＭｅＯＨ)λ_max：２６６nm¹ Ｈ−ＮMＲ：δ(ｐｐｍ, ＣＤＣｌ₃中)：８.６０(ブロードな一重線, Ｎ₃'−Ｈ) ８.０６(ｍ, ２Ｈ, 芳香族) ７.５９(ｍ, １Ｈ, 芳香族) ７.４９(ｍ, ２Ｈ, 芳香族) ７.３８(ｄ, １Ｈ, Ｃ₆'−Ｈ−シス, Ｊ＝１.３Ｈｚ) ７.２８(ｄ, １Ｈ, Ｃ₆'−Ｈ−トランス, Ｊ＝１.３Ｈ
ｚ) ６.５５(ｄｄ, １Ｈ, Ｃ₅−Ｈ−トランス異性体, Ｊ＝
３.１および５.６Ｈｚ) ６.３８(ｔ, １Ｈ, Ｃ₅−Ｈ, シス異性体, Ｊ＝５.５Ｈ
ｚ) ５.７８(ｄｄ, １Ｈ, Ｃ₂−Ｈ−トランス, Ｊ＝４.４お
よび６.４Ｈｚ) ５.４６(ｔ, １Ｈ, Ｃ₂−Ｈ−シス−異性体, Ｊ＝４.３
Ｈｚ) ４.６９(ｄ, ２Ｈ, Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＣＯＣ₆Ｈ₅, Ｊ＝４.
２Ｈｚ) ４.４５(ｍ, ２Ｈ, Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＣＯＣ₆Ｈ₅) ３.５８(ｍ, １Ｈ, Ｃ₄−Ｈ) ３.１３(ｍ, １Ｈ, Ｃ₄−Ｈ) １.９３(ｄ, １Ｈ, Ｃ₅'−ＣＨ₃−トランス異性体, Ｊ
＝１.２Ｈｚ) １.７８(ｄ, １Ｈ, Ｃ₅'−ＣＨ₂−シス異性体, Ｊ＝１.
２Ｈｚ)

【０２３４】(実施例９) シス−２−ヒドロキシメチル-5-(チミン-N-1'-イル)-1,
3-オキサチオラン

【０２３５】

【化４８】

【０２３６】500 mgのシス-およびトランス-2-ベンゾイ
ルオキシメチル-5-(チミン-N-1'-イル)-1,3-オキサチオ
ラン(XXIV)を、100 mlの飽和メタノール性アンモニア中
に溶解させた。この混合物を、室温で、一晩(18時間)攪
拌した。次いで、この混合物を、減圧下で、蒸発乾固し
た。この残渣を、EtOAc：MeOH 98:2溶液を溶出液として
用いたシリガゲル上で、単離した。

【０２３７】低極性の生成物は、シス-異性体と同定さ
れた。

【０２３８】

【表２１】ｍｐ：１６７〜１６８℃；Ｒｆ：０.６６ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ９５：５中Ｕ.Ｖ.：(ＭｅＯＨ)λ_max：２６６nm¹ Ｈ−ＮMＲ：δ(ｐｐｍＤＭＳＯ−ｄ₆中) １１.３８(ｓ, １Ｈ, Ｎ₃'−Ｈ) ７.７３(ｄ, １Ｈ, Ｃ₆'−Ｈ, Ｊ＝１.１Ｈｚ) ６.１６(ｔ, １Ｈ, Ｃ₅−Ｈ, Ｊ＝５.５Ｈｚ) ５.３１(ｔ, １Ｈ, Ｃ₂−Ｈ, Ｊ＝５.９Ｈｚ) ５.１４(ｔ, １Ｈ, ＯＨ, Ｄ₂Ｏ交換) ３.７０(ｔ, ２Ｈ, Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＨ, Ｊ＝５.１Ｈｚ) ３.３６(ｄｄ, １Ｈ, Ｃ₄−Ｈ, Ｊ＝５.７および１.７
Ｈｚ) ３.１６(ｄｄ, １Ｈ, Ｃ₄−Ｈ, Ｊ＝５.５および１１.
７Ｈｚ) １.７５(ｄ, ３Ｈ, Ｃ₅'−ＣＨ₃, Ｊ＝１.７Ｈｚ)

【０２３９】(実施例１０) 錠剤処方物Ａ．以下の処方物は、以下に示す成分を、ポビドン水溶
液を用いて湿式顆粒化し、乾燥およびふるいにかけた
後、ステアリン酸マグネシウムを添加して、圧縮するこ
とにより調製される。

【０２４０】

【表２２】

【０２４１】Ｂ．以下の処方物は、直接圧縮によって調
製される。ラクトースは、直接圧縮タイプのものであ
る。

【０２４２】

【表２３】

【０２４３】Ｃ．(制御放出性処方物)この処方物は、以
下の成分を、ポビドン水溶液を用いて湿式顆粒化し、乾
燥し、ふるいにかけた後、ステアリン酸マグネシウムを
添加して、圧縮することにより調製される。

【０２４４】

【表２４】

【０２４５】(実施例１１) ＜カプセル処方物＞カプセルの処方物は、以下の成分を
混合し、２部分から成る硬質ゼラチンのカプセル中に充
填することによって調製される。

【０２４６】

【表２５】

【０２４７】(実施例１２) ＜注入可能な処方物＞活性成分０．２００ｇ pHを、約11にするために充分な量の0.1M 水酸化ナトリ
ウム溶液滅菌水を加えて10 mlとする活性成分を、いくらかの水
(加熱しておいてもよい)に懸濁させ、水酸化ナトリウム
溶液で、pHを約11に調製する。次いでこのバッチの分量
を調合し、滅菌グレードのメンブランフィルターを用い
て濾過し、10 mlの滅菌した薬ビンに滅菌密封する。

【０２４８】(実施例１３) ＜座剤＞

【０２４９】

【表２６】

【０２５０】固形脂肪の１／5を、蒸気保温容器を用い
て、最高温度45℃で、融解させる。活性成分を、200 μ
mのふるいに通し、これを、融解したベースに、高シェ
アー型の攪拌機を用いて攪拌しながら加え、なめらかな
分散を得る。混合物を、45℃に保ち、残りの固形脂肪
を、この懸濁液に加え、均一な混合物が得られるまで攪
拌する。この全ての懸濁液を250 μmのステンレススチ
ール製のスクリーンに通し、さらに攪拌を続け、40℃に
冷却する。38〜40℃の温度で、2.02 gの混合物を、好適
な2 mlのプラスチックの型に充填する。この座薬を室温
に冷却する。

【０２５１】(実施例１４) ＜抗ウィルス活性＞数種の本発明の化合物をインビトロ
においてテストを行い、それらの抑制特性の測定を行っ
た。この結果を、表２７および表２８に示す。この記述
された濃度は、インキュベーション培地中のμg/mlであ
って、このインキュベーション培地は、T-細胞の連続系
の感受性に影響を与える。このT-細胞は、Lady Davis I
nstitute for Medical Research (Montreal)において、
Dr. Mark A.Wainbergによって、HIV-1ウィルスによる感
染に対して開発されたもので、H.MitsuyaおよびS.Brode
r, 「2',3'-ジデオキシヌクレオシドによる、ヒトT-リ
ンポトロピックウィルスタイプIII／リンパ節疾患に伴
うウィルス(HTLV-III／LAV)の、インビトロにおける感
染性および細胞変性効果の抑制」、Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 83,pp.1911〜15(1986)に記載のプロトコルに
類似のプロトコルに従って、開発されたものである。感
染に対する細胞系の保護は、標準的な方法でウィルスタ
ンパクをモノクロナール抗体で、染色することによって
追跡した(表２７)。全ての実験において、比較は、AZT
薬を対照としてなされた。この結果を確認するために、
この薬物の効果を、ヒト単球細胞のU-937系中における
逆転写酵素活性の測定によって追跡し、これは、トリチ
ウムチミジントリフォスフェート(TTP)を用いる通常の
方法で定量した(表２８)。最後に、よく知られた、MT-4
細胞系上におけるHIV-1の細胞溶解効果によって測定さ
れる細胞生存率、に対する薬物の効果を、一般に認めら
れた手法によって評価した(表２７)。

【０２５２】＜毒性＞上記のテストにおいて、毒性は認
められなかった。

【０２５３】

【表２７】

【０２５４】

【表２８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 473/18 Ｃ０７Ｄ 473/18 473/32 473/32 473/34 ３２１ 473/34 ３２１ 473/40 473/40 487/04 １４０ 487/04 １４０１４３１４３ // Ａ６１Ｋ 31/513 Ａ６１Ｋ 31/513 Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 31/18 31/18 Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 (72)発明者ベルナールベローカナダ国エイチ３ワイ２アール３ケベック，ウェストモント，ビクトリアアベニュー 431 (72)発明者ニェニュイェン−バカナダ国ジェイ４ズィー１ジー６ケベック，ブロサード，アルバニアベニュー 5610

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】単一エナンチオマーまたはエナンチオマ
ーの混合物の形態の、シス−２−ヒドロキシメチル−５
−（チミン−Ｎ−１’−イル）−１，３−オキサチオラ
ン化合物。
【請求項２】ラセミ体の形態である、請求項１記載の
化合物。
【請求項３】単一エナンチオマーの形態である、請求
項１記載の化合物。
【請求項４】請求項１から３のいずれかに記載の化合
物と薬学的に許容される担体を含む、抗ウイルス用医薬
組成物。
【請求項５】請求項１から３のいずれかに記載の化合
物と薬学的に許容される担体を含む、ＨＩＶ処置用医薬
組成物。
【請求項６】更に付加的活性剤を含む、請求項４また
は５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】化合物が１０−１５００ｍｇの量で存在
する、請求項４から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】化合物が２０−１０００ｍｇの量で存在
する、請求項４から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】化合物が５０−７００ｍｇの量で存在す
る、請求項４から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】請求項１から３のいずれかに記載の化
合物と、薬学的に許容される担体を混合することを含
む、抗ウイルス用医薬組成物の製造法。