KR100840495B1 - 라미부딘을 입체선택적으로 제조하는 방법 - Google Patents

라미부딘을 입체선택적으로 제조하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 시스-(2R,5S) 구조의 라미부딘을 입체선택적으로 제조하는 방법 및 상기 방법에서 중간체로 사용되는 하기 화학식 2 및 화학식 3의 신규 화합물에 관한 것으로, 본 발명에 따라 하기 화학식 4의 1,3-옥사티올란 라세미 혼합물로부터 하기 화학식 3의 1,3-옥사티올란 광학이성체염 및 하기 화학식 2의 라미부딘 프탈산 염을 통해 입체선택적으로 제조된 하기 화학식 1의 시스-(2R,5S) 구조의 라미부딘은 99.9% ee 이상의 높은 광학 순도를 나타내므로, 본 발명의 제조방법은 효과적인 항바이러스 약제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.
화학식 1
Figure 112007028409015-pat00001
화학식 2
Figure 112007028409015-pat00002
화학식 3
Figure 112007028409015-pat00003
화학식 4
Figure 112007028409015-pat00004
상기 식에서, R은 캠포술폰산, 메탄술폰산, 타르타르산, 다이벤젠타르타르산(DBTA) 또는 다이-p-톨루엔타르타르산(DTTA)의 잔기이다.

Description

라미부딘을 입체선택적으로 제조하는 방법{METHOD FOR THE STEREOSELETIVE PREPARATION OF LAMIVUDINE}
도 1은 본 발명에서 사용되는 중간체염을 통하지 않고, 기존 방법(국제 특허공개 제WO/1995/029174호)에 따라 분리된 시스-(2R,5S) 구조의 1,3-옥사티올란 라세미 유도체를 환원반응시켜 얻어진 라미부딘 반응혼합물을 고압액체크로마토그래피 방법으로 분석한 결과이고,
도 2는 본 발명에 따라 얻어진 라미부딘 반응혼합물을 고압액체크로마토그래피 방법으로 분석한 결과이다.
본 발명은 라미부딘(Lamivudine)을 제조하는 방법 및 상기 방법에서 중간체로 사용될 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다.
라미부딘은 항바이러스 활성 약제에 사용되는 화합물인 (2R-히드록시메틸-[1,3]옥사티올란-5S-일)-1H-피리미딘-2-온(국제출원공개 제WO/1991/017159호)으로 서, 특히 AIDS의 발병원인 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 및 B형 간염 바이러스(HBV) 등의 레트로바이러스에 대해 효과적인 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.
라미부딘은 입체화학적으로 4가지의 부분입체 이성질체를 갖는 구조적 특징을 가지며, 이러한 이성질체 중 특히 시스-(2R,5S) 구조의 화합물이 약제학적으로 우수한 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다(국제특허공개 제WO/1991/017159호). 따라서, 라미부딘의 제조공정에 있어서 상기 시스-(2R,5S) 구조의 화합물을 입체선택적으로 고순도로 제조하는 것이 매우 중요하다.
따라서, 라미부딘의 제조방법에 대한 많은 연구가 이루어지고 있으며, 예를 들면, 유럽특허공개 제0382526호 및 제0062950호에서는, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 벤조일옥시아세트알데히드 및 머캅토아세트알데히드 디알킬아세탈을 축합반응시켜 라미부딘의 주요 중간체인 1,3-옥사티올란 유도체를 합성한 후, 이를 순차적으로 사이토신과 글라이코실화 반응시켜 라미부딘을 제조하는 방법을 제시하고 있다.
Figure 112007028409015-pat00005
또한, 국제특허공개 제WO/1999/111186호에서는, 하기 반응식 2에 나타낸 바 와 같이, 실릴레이트화된 글리코알데히드 및 티오글리콜산을 반응시킨 후 DIBAL-H(diisobutyl aluminum hydride) 존재하에 환원시키는 공정을 포함하는 라미부딘의 제조방법이 제시되어 있다.
Figure 112007028409015-pat00006
그러나, 상기 방법들에서는 중간체 화합물들이 입체 선택적으로 제조되지 않아 결과적으로 글라이코실화 반응 후 얻어지는 라미부딘이 시스/트랜스의 혼합물로 수득된다. 따라서, 이로부터 시스-이성체 구조의 라미부딘을 고순도로 분리 및 수득하기 위해 HPLC 또는 효소를 이용해야 하므로 수율이 낮아지고 고가의 비용이 드는 단점이 있다.
이러한 문제점을 극복하기 위해, 국제특허공개 제WO/1992/020669호에서는, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 1,3-옥사티올란 유도체를 합성한 후 크로마토그래피법을 이용하여 이성체를 분리한 다음, 키랄보조제를 이용하여 이로부터 광학이성체를 분리하는 제조방법이 제시되어 있다.
Figure 112007028409015-pat00007
그러나, 상기 방법은 공정이 길고 복잡하면서도 수율이 낮아 실제 공정에 적용하기에 적합하지 않은 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 고순도의 시스-(2R,5S) 구조의 라미부딘을 입체선택적으로 제조하는 방법에 대해 예의 연구한 결과, 신규한 1,3-옥사티올란 염 및 라미부딘 프탈산 염을 중간체로 사용하는 제조 방법이 고순도의 시스-(2R,5S) 구조의 라미부딘을 입체선택적으로 합성할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명의 목적은 고순도의 시스-(2R,5S) 구조의 라미부딘을 입체선택적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에서 중간체로 사용되는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은
1) 하기 화학식 4의 1,3-옥사티올란 라세미 혼합물을 유기 용매 중에서 유기산(RCOOH)과 반응시켜 하기 화학식 3의 1,3-옥사티올란 광학 이성체염을 제조하는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 얻어진 염을 환원시킨 후, 프탈산과 반응시켜 하기 화학식 2의 라미부딘 프탈산염을 제조하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 얻어진 염을 중화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 시스-(2R,5S) 구조의 라미부딘의 제조방법을 제공한다.
Figure 112007028409015-pat00008
Figure 112007028409015-pat00009
Figure 112007028409015-pat00010
Figure 112007028409015-pat00011
상기 식에서, RCOOH은 캠포술폰산, 메탄술폰산, 타르타르산, 다이벤젠타르타르산(DBTA) 및 다이-p-톨루엔타르타르산(DTTA) 중에서 선택된 유기산이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 제조방법을 개략적으로 나타내면 하기 반응식 4와 같다.
Figure 112007028409015-pat00012
상기 식에서, R은 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 단계 (1)에서는 1,3-옥사티올란 라세미 혼합물(화합물 4)을 유기용매 중에서 유기산(RCOOH)과 반응시켜 1,3-옥사티올란 광학 이성체 염(화합물 3)을 얻는다. 이때, 출발물질로 사용되는 화합물 4는 통상적인 방법, 예를 들면, 국제특허공개 제WO/1992/020669호에 따라 합성된 것을 사용할 수 있으며(상기 국제특허공개에 개시된 내용을 본원에 참고로 인용한다), 유기산으로는 D-타르타르산 등의 키랄성을 갖는 유기산 뿐 아니라 캠포술폰산, 메탄술폰산, 타르타르산, 다이벤젠타르타르산(DBTA) 및 다이-p-톨루엔타르타르산(DTTA) 등의 일반적인 유기산도 사용될 수 있고, 바람직하게는 (S)-캠포술폰산 또는 메탄술폰산을 화합물 4의 1 몰 대비 0.5 내지 1.5 몰의 양으로 사용할 수 있다. 또한, 유기용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 메탄올, 메틸렌클로라이드 및 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으며, 상기 반응은 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 상온에서 수행될 수 있다.
본 발명에서는 상기 단계 (1)의 반응을 통해 화학식 4의 1,3-옥사티올란 라세미 혼합물 중 화학식 3의 (2R,5S) 구조의 1,3-옥사티올란 광학 이성체의 유기산염만을 선택적으로 생성할 수 있다. 상기 단계 1에서 얻어진 화학식 3의 1,3-옥사티올란 광학 이성체염은 40~42%의 광학적 분리수율 및 96% ee(enanticomeric excess, 거울상이성체 초과량) 값 이상의 광학순도로 수득되게 된다.
본 발명의 단계 (2)에서는, 상기 화합물 3을 용매중에서 환원제를 사용하여 환원반응시킨 후, 프탈산과 반응시켜 라미부딘 프탈산염(화합물 2)을 얻는다. 이때, 환원제로는 소듐 보로하이드라이드, LiAlH4, Red-AL(소듐 비스-(2-메톡시에톡시)-알루미늄 다이하이드라이드), LiBH4 및 AlH3 등을 화합물 3의 1 몰 대비 3 내지 4 몰의 양으로 사용할 수 있고, 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 pH 9.2 정도의 물과 에탄올의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 상기 반응은 -10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 상온에서 수행될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 단계 (3)에서는 상기 화합물 2를 통상적인 방법(JCS perkin, 2, 2653, 1997)에 따라, 물, 유기용매(예: 에테르, 아세톤 및 에스테르 화합물), 알콜(예: 메탄올 및 에탄올) 또는 이들의 혼합용매 중에서 피리딘, 트리에틸아민 및 트리부틸아민 등의 3차 아민 존재하에 중화반응시켜 시스-(2R,5S) 구조 의 라미부딘(화합물 1)을 얻는다.
본 발명에서와 같이 유기산염 중간체를 거치지 않고, 기존 방법(국제특허공개 제WO/1995/29174호)에 따라 화학식 4의 1,3-옥사티올란 라세미 혼합물로부터 분리된 시스-(2R,5S) 구조의 1,3-옥사티올란을 환원제를 이용하여 환원반응시키는 경우에는, 도 1에 나타낸 바와 같이, 1.2% 내지 1.5%의 부생성물이 발생되는 문제가 있으나, 본 발명의 제조방법에 따르면, 도 2에 나타낸 바와 같이, 단계 (2)의 환원 반응 후 결과 용액 중의 부생성물의 양이 0.05% 내외로 급격히 감소한다.
또한, 본 발명에서는 상기 단계 (2)의 환원 반응 후 프탈산을 사용하여 반응 혼합용액으로부터 라미부딘만을 고체인 프탈산 염의 형태로 수득하므로, 이후 여과 및 중화반응 등의 비교적 간단한 공정을 통해 라미부딘을 고수율로 수득할 수 있다.
본 발명에 따라 얻어진 화학식 1의 시스-(2R,5S) 구조의 라미부딘은 99.9% ee 이상의 높은 광학 순도를 나타내므로, 본 발명의 제조방법은 효과적인 항바이러스 약제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예: 멘틸 5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-1,3-옥소티올란-2-카복실레이 트의 제조
단계 1) 5-하이드록시-1,3-옥사티올란-2-카복실산의 제조
Figure 112007028409015-pat00013
딘-스타크 트랩 장치를 설치한 반응기에 메틸 t-부틸에테르 1000 ㎖, 글리옥실산 일수화물 100.0 g(1.09 mol) 및 1,4-다이티안-2,5-디올 82.69 g(0.54 mol, 0.5 eq)을 넣고 60℃에서 8시간 동안 환류시켰다. 생성된 반응혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 여과하였으며, 여과액을 메틸 t-부틸에테르 300 ㎖로 세척하였다. 생성된 유기층을 감압여과하여 용매를 제거한 후, 여기에 n-헥산 100 ㎖를 첨가하여 0 내지 5℃에서 1시간 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과한 후 40℃에서 훈풍건조하여 표제화합물 156 g을 수득하였다.
단계 2) 5-클로로-1,3-옥사티올란-2-카보닐 클로라이드의 제조
Figure 112007028409015-pat00014
에틸 아세테이트 800 ㎖ 및 디메틸포름아마이드 0.77 ㎖(3 mol%)을 혼합하여 5-10℃로 냉각시킨 후, 여기에 옥살릴 클로라이드 72.62 ㎖(0.83 mol, 2.5 eq) 및 에틸 아세테이트 150 ㎖의 혼합용액을 30분간 서서히 가하였다. 그 후, 반응기를 에틸 아세테이트 50 ㎖로 세척하고 반응 혼합물의 온도를 37℃로 높였으며, 여기에, 상기 단계 1)에서 얻어진 화합물 50.0 g(0.33 mol)을 에틸 아세테이트 500 ㎖에 녹인 것을 질소 대기하에 1.5 시간 동안 서서히 가하여 37℃에서 2시간 반응시켰다. 반응 생성물을 실온으로 식힌 후 완전히 농축시켜 표제 화합물 57.9 g(0.31 mol)을 얻었다(NMR 수율: 93%).
단계 3) 멘틸 5-클로로-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트의 제조
Figure 112007028409015-pat00015
에틸 아세테이트 580 ㎖, 멘톨 48.40 g(0.31 mol, 1.0 eq) 및 트리부틸아민73.78 ㎖(0.31 mol, 1 eq)을 혼합하여 -18℃ 내지 -20℃로 냉각한 후, 여기에 상기 단계 2)에서 얻어진 화합물 57.9 g을 에틸 아세테이트 174 ㎖에 녹인 것을 1시간 동안 서서히 가하여 상온에서 밤새 반응시켰다. 반응 생성물을 감압농축하여 표제 화합물 93.03 g(0.31 mol)을 얻었다(NMR 수율: 100%).
단계 4) 멘틸 5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-1,3-옥소티올란-2-카복실레이트 염산염의 제조
Figure 112007028409015-pat00016
헥사메틸다이실라잔 98 ㎖(0.46 mol, 1.5 eq), 사이토신 44.7 g(0.40 mol, 1.3 eq), 톨루엔 224 ㎖ 및 메탄술폰산 0.2 ㎖(1 mol%)을 혼합하여 100℃ 내지 110℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 여기에 딘-스타크 트랩장치를 설치하고 톨루엔을 가한 후 공비증류하여 여분의 헥사메틸다이실라잔을 제거하였으며, 반응 혼합물을 50℃로 냉각하였다. 여기에 트리부틸아민 73.78 ㎖(0.31 mol, 1 eq)를 가한 후, 상기 단계 3)에서 얻어진 화합물 93.03 g을 디클로로메탄 200 ㎖에 녹인 것을 42℃에서 가하여 40℃ 내지 45℃에서 5시간 반응시킨 다음 상온에서 밤새 반응시켰다. 여기에 n-헥산 1000 ㎖을 가하여 1시간 교반시킨 후, 반응 생성물을 5 내지 10℃로 식히고 여기에 4 N 염산 500 ㎖를 30분 동안 서서히 가하였다. 이를 상온에서 2시간 교반시킨 후 여과하여, 얻어진 고체를 n-헥산 500 ㎖로 세척한 후 40℃에서 4시간 동안 훈풍건조하여 표제 화합물 125 g을 얻었다.
단계 5) 멘틸 5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-1,3-옥소티올란-2-카복실레이트의 제조
Figure 112007028409015-pat00017
아세톤 1240 ㎖에 상기 단계 4)에서 얻어진 화합물 125 g(0.3 mol) 및 트리부틸아민 70.7 ㎖(0.3 mol, 1.0 eq)을 가하여 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 생성물을 여과하여 얻어진 고체를 아세톤 370 ㎖로 세척하였다. 이를 40℃에서 4시간 동안 훈풍 건조하여 표제화합물 87 g을 얻었다.
실시예: 라미부딘(4-아미노-1-((2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일)피리미딘-2(1H)-온)의 제조
단계 1) 멘틸 5S-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-1,3-옥사티올란-2R-카복실레이트 메탄술폰산 염의 제조
Figure 112007028409015-pat00018
디클로로메탄 1880 ㎖에 상기 제조예에서 얻어진 화합물 188 g(0.49 mol) 및 메탄술폰산 35.17 ㎖(0.54 mol, 1.1 eq)을 가하여 상온에서 2시간 교반시켰다. 반 응 생성물을 여과한 후, 얻어진 고체를 디클로로메탄 376 ㎖로 세척하였으며, 40℃에서 2시간 동안 훈풍 건조하여 표제 화합물 95 g을 얻었다(광학순도: 96 ee%).
단계 2) 4-아미노-1-((2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일)피리미딘-2(1H)-온 프탈산 염의 제조
Figure 112007028409015-pat00019
물 15 ㎖, K2HPO4 10.94 g(3 eq) 및 상기 단계 1)에서 얻어진 화합물 10 g(0.02 mol)을 에탄올 75 ㎖에 가하여 10분간 교반하였다. 여기에, 4.8 mol% 수산화나트륨 및 소듐 보로하이드라이드 2.38 g을 물 25 ㎖에 가하여 얻어진 혼합용액을 70분간 서서히 가하여 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 생성된 수층을 버리고 여기에 진한 염산 1.8 ㎖를 가하여 반응 혼합물의 pH를 4 내지 4.5로 조정하였으며, 다시 2 N 수산화나트륨 수용액 4.2 ㎖을 사용하여 pH를 6.8 내지 7.2로 조정하였다. 반응 생성물을 감압농축한 후 물 90 ㎖를 가하였으며, 톨루엔으로 세척하여 멘톨을 제거하였다. 얻어진 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석한 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 불순물이 0.05% 이하인 것을 확인하였다.
상기 반응 혼합물을 감압농축하여 톨루엔을 제거한 후, 얻어진 물질 100 g에 프탈산 3.48 g(1 eq)을 가하여 80℃ 내지 90℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음 실온 으로 냉각시켜 결정화하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반한 후 0℃ 내지 5℃에서 1시간 더 교반하였으며, 반응 생성물을 여과한 후 얻어진 고체를 물 20 ㎖로 세척한 후, 40℃에서 6시간 동안 훈풍 건조하여 표제화합물 7.06 g을 얻었다.
단계 3) 4-아미노-1-((2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일)피리미딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112007028409015-pat00020
상기 단계 2)에서 얻어진 화합물 7.06 g을 에탄올 42 ㎖에 가한 후, 여기에 트리에틸아민 4.2 ㎖을 가하고 감압농축하여 반응 혼합물의 전체 부피가 24 ㎖이 되도록 하였다. 이를 70℃에서 30분간 교반시킨 후 55℃로 식혔으며, 다시 60℃로 가열한 후 이소부틸아세테이트 72 ㎖를 2시간 동안 서서히 가하여 상온에서 밤새 반응시켰다. 반응 생성물을 5℃ 내지 10℃로 냉각시킨 후 1시간 동안 교반하였으며, 생성된 고체를 여과하여 이소부틸아세테이트 24 ㎖로 세척하고 40℃에서 4시간 동안 훈풍 건조하여 표제화합물 3.7 g(광학순도: 99.9% ee, 수율: 87%, 불순물: 0.05% 미만)을 얻었다.
비교예: 기존 방법에 따른 라미부딘(4-아미노-1-((2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3- 옥사티올란-5-일)피리미딘-2(1H)-온)의 제조
Figure 112007028409015-pat00021
기존 방법(국제특허공개 제WO/1995/029174호)에 따라 라세미체로부터 분리된 시스-(2R,5S) 구조의 1,3-옥사티올란 7.62 g(0.02 mol), 물 15 ㎖ 및 K2HPO4(0.04 mmol)을 에탄올 75 ㎖에 가하여 10분간 교반시킨 후, 여기에 4.8 mol% 수산화나트륨 및 소듐 보로하이드라이드 0.04 mol을 함유하는 수용액 25 ㎖을 상온에서 70분간 서서히 가하여 2시간 동안 반응시켰다. 그 후, 생성된 수층을 버리고 진한 염산 1.8 ㎖를 가하여 반응 혼합물의 pH가 4 내지 4.5가 되도록 조정한 후, 다시 2 N 수산화나트륨 수용액 4.2 ㎖을 가하여 반응 혼합물의 pH가 6.8 내지 7.2가 되도록 조정하였다. 반응 생성물을 감압농축한 후 물 90 ㎖를 가하였으며, 톨루엔으로 세척하여 멘톨을 제거하였다. 얻어진 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석한 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 불순물이 1.5% 정도 포함된 것을 확인하였다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따라 1,3-옥사티올란 라세미 혼합물로부터 1,3-옥사티올란 염 및 라미부딘 프탈산 염을 거쳐 라미부딘을 제조하는 방 법은 99.9% ee 이상의 높은 광학 순도를 나타내는 시스-(2R,5S) 구조의 라미부딘을 기존 방법들에 비해 간단하고 용이한 공정을 통해 높은 수율로 수득할 수 있으므로, 본 발명의 제조방법은 효과적인 항바이러스 약제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (5)

1) 하기 화학식 4의 1,3-옥사티올란 라세미 혼합물을 유기 용매 중에서 식 RCOOH의 유기산과 반응시켜 하기 화학식 3의 1,3-옥사티올란 광학 이성체염을 제조하는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 얻어진 염을 환원시킨 후, 프탈산과 반응시켜 하기 화학식 2의 라미부딘 프탈산염을 제조하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 얻어진 염을 중화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 시스-(2R,5S) 구조의 라미부딘의 제조방법:
화학식 1
Figure 112007028409015-pat00022
화학식 2
Figure 112007028409015-pat00023
화학식 3
Figure 112007028409015-pat00024
화학식 4
Figure 112007028409015-pat00025
상기 식에서, RCOOH는 캠포술폰산, 메탄술폰산, 타르타르산, 다이벤젠타르타르산(DBTA) 및 다이-p-톨루엔타르타르산(DTTA) 중에서 선택된 유기산이다.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 1)의 유기산이 (S)-캠포술폰산 또는 메탄술폰산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 1)의 유기 용매가 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 이들의 혼합물을 포함하는 군 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항의 시스-(2R,5S) 구조의 라미부딘 제조에 중간체로 사용되는 하기 화학식 2의 화합물:
화학식 2
Figure 112007028409015-pat00026
제 1 항의 시스-(2R,5S) 구조의 라미부딘 제조에 중간체로 사용되는 하기 화학식 3의 화합물:
화학식 3
Figure 112007028409015-pat00027
상기 식에서, RCOOH는 캠포술폰산, 메탄술폰산, 타르타르산, 다이벤젠타르타르산(DBTA) 및 다이-p-톨루엔타르타르산(DTTA) 중에서 선택된 유기산이다.
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