PT2159224E - Tiazolil dihidropirimidinas substituídas com bromo-fenilo - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO
"TIAZOLIL DIHIDROPIRIMIDINAS SUBSTITUÍDAS COM BROMO-FENILO" CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a uma nova tiazolil dihidropirimidina substituída com bromo-fenilo, seu método de preparação e utilização como um medicamento, especialmente para o tratamento e prevenção de infecções de hepatite B. A invenção também diz respeito a uma composição compreendendo dihidropirimidina, outro agente anti-viral, e quando apropriado, um imunomodulador e um medicamento compreendendo a composição, especialmente para o tratamento e prevenção de infecções do VHB, tais como infecções de hepatite B.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 vírus da hepatite B pertence à família dos vírus hepadna. Pode causar doenças crónicas agudas e/ou persistentes ou progressivas. Muitas outras manifestações clínicas do estado patológico são também causadas pelo vírus da hepatite B, em particular, inflamação crónica do fígado, cirrose do fígado e carcinoma hepatocelular. Além disso, a co-infecção com o vírus da hepatite delta pode ter efeitos adversos na evolução da doença. 0 interferão e a lamivudina são medicamentos convencionais aprovados para serem utilizados no tratamento de hepatite crónica. No entanto, o interferão tem apenas actividade moderada, mas tem uma reacção secundária adversa. Embora a lamivudina tenha uma actividade boa, o desenvolvimento da resistência é rápido durante o tratamento, e os efeitos de recaída muitas vezes aparecem após o tratamento ser interrompido. 0 valor de IC5o da lamivudina (3-TC) é 300 nM (Science, 299 (2003), 893-896). A patente US N° 7.074.784 divulga 6-amidoalquildihidropirimidina e seu uso como um medicamento, 2 especialmente para o tratamento e prevenção da infecção de hepatite B. É descrito no exemplo 12 da patente US N° 7.074.784 que R1 é o-cloro, R2 é p-cloro, R6 é 3,5-difluoro-piridin-2-ilo, X é —CH2— e Z é morfolinilo. O composto pode inibir o crescimento do vírus da hepatite B durante a cultura celular. O valor de IC50 é 2 nM (testado por eles próprios). A substituição principal no exemplo 12 é a substituição de bis-cloro com R1 (o-bromo) e R2 (p-flúor), o que resulta na IC50 do composto 9 ser 7 nM (descrito no exemplo 9 da patente). E quando os substituintes principais são transformados em R1 (o-cloro) e R2 (p-flúor), é também obtido um valor de IC5o aproximado (IC50 = 2-4 nM no exemplo 5) . É indicado que o valor de IC50 não pode aumentar com a variação dos substituintes principais R1 e R2 (veja-se a tabela 1) . A patente US N° 7.074.784 B2 também divulga um exemplo em que um resíduo difluoro é substituído por tiazol-2-ilo (descrito no exemplo 45 da patente) . O derivado tem um valor de IC50 semelhante (2 nM) (veja-se o quadro 1) .
Quadro 1. Exemplo 2 da patente US N° 7.074.784 B2
Exemplo R1 R2 R3 R6 ICso (nM) 12 Cl Cl ch3 XX 2 (auto-testado) 9 Br F ch3 XX 7 5 Cl F ch3 .XX 2-4 45 Cl Cl ch3 X) 2
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Descobrimos surpreendentemente que pode ser obtido um 3 derivado com uma actividade 10 vezes mais elevada e o valor de IC50 menor do que 1 nM, através da substituição com tiazol-2-ilo, e alteração dos substituintes principais em r1 = o-bromo e R2 = p-flúor. Isto é inesperado, quando se lê a US 7.074.784 (veja-se o quadro 2).
Quadro 2 . A] _guns exemplos desta invenção Exemplo R1 R2 R3 R6 IC5o (nM) 6 Br F ch3 0,3 5 Br F CH2CH3 0,2
ç* R3 O
Esta invenção refere-se a um composto com a fórmula (I) e o seu isómero (Ia),
em que R1 é o-bromo, R2 é p-flúor, R3 é alquilo C1-C4, R6 é tiazol-2-ilo, X é metileno e Z é morfolinilo.
De preferência, R1 do composto da invenção com a fórmula (I) e (Ia) é o-bromo, R2 é p-flúor, R3 é metilo ou etilo, R6 é tiazol-2-ilo, X é metileno e Z é morfolinilo.
Esta invenção também se refere a um enantiómero do composto aqui divulgado e uma mistura dos mesmos. O racemato pode ser separado por um método conhecido, e é fundamentalmente um componente homogéneo numa mistura de 4 estereoisómero.
Os compostos da invenção compreendem um isómero com a fórmula (I) e (Ia) e uma mistura dos mesmos. 0 composto da invenção pode também estar na forma de um sal, de preferência um sal fisiologicamente aceitável. 0 sal fisiologicamente aceitável pode ser um sal de um ácido inorgânico ou um sal de ácido orgânico. De preferência é um sal de um ácido inorgânico, tal como cloreto, brometo, fosfato ou sulfato, etc, ou um carboxilato ou um sulfonato, tal como acetato, maleato, fumarato, malato, citrato, tartarato, lactato, benzoato ou metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, toluenosulfonato ou naftalenodisulfonato, etc. 0 sal fisiologicamente aceitável pode também ser um sal de metal ou um sal de amónio do composto da invenção. Num exemplo preferido, é um sal de sódio, sal de potássio, sal de magnésio ou sal de cálcio, e um sal de amónio produzido por amónia ou uma amina orgânica tal como etilamina, dietilamina ou trietilamina, dietanolamina ou trietanolamina, diciclohexilamina, álcool de dimetilaminoetilo, arginina, lisina, etilenodiamina ou 2-feniletilamina, etc. 0 composto (I) da invenção pode ser preparado pelos seguintes métodos: [A] em primeiro lugar, um benzaldeido com a fórmula (II) reage com um β-cetoéster com a fórmula (III), com ou sem a adição de um metal alcalino ou um ácido, e quando apropriado, na presença de um solvente orgânico inerte, para produzir um composto de benzilideno com a fórmula (IV) : 5
em que R1, R2, R3, X e Z são como aqui definidos, e em seguida, o composto de benzilideno reage com uma amidina com a fórmula (V) ou um sal da mesma (tal como hidrocloreto ou acetato), com ou sem a adição de um metal alcalino ou um ácido, e quando apropriado, na presença de um solvente orgânico inerte:
NN*(V) em que Rb é como aqui definido, ou [B] o β-cetoéster com a fórmula (III) reage com o benzaldeido com a fórmula (II) e a amidina com a fórmula (V), ou um sal da mesma (tal como hidrocloreto ou acetato), com ou sem a adição de um metal alcalino ou um ácido, e quando apropriado, na presença de um solvente orgânico inerte, numa etapa, ou [C] se X na fórmula (I) é metileno, um composto com a fórmula (VI) reage com morfolino com a fórmula (VII), com ou sem a adição de um metal alcalino, e quando apropriado, na presença de um solvente orgânico inerte,
6 em que R1, R2, R3 e R6 são como aqui definidos, e Y é um substituinte nucleofilico, tal como cloro, bromo, iodo, metilsulfonilo ou toluenosulfonilo, ou 0 composto com a fórmula (VI) pode ser preparado, por exemplo, reagindo um composto com a fórmula (VIII)
{VIII) em que R1, R2, R3 e R6 são como aqui definidos, com um agente de bromação, tal como N-bromosuccinimida, de preferência numa solução orgânica inerte, para produzir um composto com a fórmula (IX):
(IX) e reagindo o composto com um substituinte nucleofilico, directamente ou depois do composto ser ainda mais convertido, de acordo com um método convencional como descrito na literatura, com o morfolino com a fórmula (VII). A fim de preparar o composto da invenção com a fórmula (I), em que X é metileno e Z é morfolinilo, um cloroacetato com a fórmula (XI) reage com morfolino (VII), para produzir o carboxilato de β-ceto com a fórmula (III), (XI) 7 α
em que R3 é como aqui definido.
Como material de partida, o 2-bromo-4-fluoro-benzaldeído (II) encontra-se comercialmente disponível.
Como material de partida, o carboxilato de β-ceto (III) é bem conhecido, ou pode ser preparado por métodos conhecidos publicados na literatura [por exemplo, D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", em "Methoden der organischen Chemie" (Houben-Weyl), vol. VII/4, 230 ff (1968); Y. Oikawa, K. Sugano e O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)] . O composto (V) é conhecido e pode ser preparado de acordo com as descrições em WO-A-99/54326 e WO-A-99/54329. O morfolino (VII) encontra-se comercialmente disponível. O composto (VIII) pode ser preparado de acordo com a etapa [A] ou [B] descritas em WO-A-99/54326.
Todos os solventes orgânicos inertes são adequados para utilização nas etapas A, B, e C. O solvente orgânico inerte é de preferência um álcool tal como metanol, etanol e álcool isopropílico, um éter tal como dioxano, éter dietílico, tetrahidrofurano, éter de etileno glicol monometílico, éter de etileno glicol dimetílico, um ácido carboxílico tal como ácido acético, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, piridina ou triamida hexametilfosfórica. A temperatura da reacção pode variar dentro de uma gama bastante ampla. Geralmente a temperatura está entre 20 °C e 150 °C. De preferência, a temperatura é a temperatura de ebulição do solvente seleccionado. A reacção pode ser efectuada sob a pressão atmosférica ou sob uma pressão elevada. Geralmente é realizada à pressão atmosférica. A reacção pode ser realizada com ou sem um ácido ou um metal alcalino. É preferível efectuar a reacção na presença de um ácido fraco, tal como ácido acético, ácido fórmico ou semelhantes.
Uma realização da invenção refere-se a uma composição compreendendo A) pelo menos uma das dihidropirimidinas mencionadas acima, e B) pelo menos um dos outros agentes anti-virais diferentes de A).
Uma certa realização da invenção refere-se a uma composição compreendendo A) a dihidropirimidina mencionada acima, B) um inibidor da polimerase de VHB, e quando apropriado, C) um imunomodulador.
De preferência, o imunomodulador C) é seleccionado de, por exemplo, todos os interferões, tais como interferão-a, interferão-β e interferão-γ, especialmente interferão-a-2a e interferão-o(-2b, uma interleucina tal como interleucina-2, um polipéptido tal como timosina-α-Ι, e um timoctonano, um derivado de imidazoquinolina tal como levamisol, uma imunoglobulina e uma vacina terapêutica.
Deste modo, esta invenção refere-se também a uma composição para o tratamento e prevenção de infecções por VHB, e da sua utilização para o tratamento de doenças induzidas pelo VHB. 0 uso das combinações da invenção proporciona vantagens importantes para o tratamento de doenças induzidas pelo VHB, em comparação com a monoterapia dos compostos individuais, ou seja, principalmente uma actividade sinérgica anti-viral, mas também uma boa tolerância das combinações da invenção em Tox-50 (a gama de toxicidade em que 50% das células sobrevivem).
As substâncias referidas como inibidores da polimerase do VHB B) para os fins da invenção são aquelas que, no ensaio de polimerase endógena, que foi publicado por Ph. A. Furman et al., em Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 9
Vol. 36 (No. 12), 2688 (1992) e que é descrito a seguir, conduzem a uma inibição da formação de uma cadeia dupla de ADN do VHB, de modo a resultar num máximo de 50% da actividade do valor zero.
Os inibidores da polimerase do VHB B) para utilização na invenção são as substâncias divulgadas na experiência de polimerase endógena publicada em "Antimicrobial Agents and Chemotherapy", Vol. 36, (No. 12), 2688 (1992) por Ph. A. Furman, e as substâncias descritas abaixo para inibição da formação de cadeia dupla de ADN do VHB, resultando assim no valor máximo de actividade de 50% para ser zero.
Os viriões do VHB dos sobrenadantes da cultura incorporam o nucleosideo 5'-trifosfatos, na cadeia positiva do ADN do VHB, in vitro. Utilizando electroforese em gel de agarose observa-se a incorporação de [cx-32P]-desoxinucleosideo 5'-trifosfato no produto de ADN virai de 3,2 kb, na presença e na ausência de uma substância tendo potencialmente propriedades de inibição da polimerase do VHB. Os viriões do VHB são obtidos do sobrenadante da cultura celular de células HepG2.2.15 por precipitação com polietilenoglicol, e são concentrados. É misturada uma parte por volume do sobrenadante clarificado da cultura celular, com 1/4 por volume de uma solução aquosa contendo 50% em peso de polietileno glicol 8000 e 0,6 M de cloreto de sódio. Os viriões são sedimentados por centrifugação a 2500x g/15 minutos. Os sedimentos são ressuspendidos em 2 ml de tampão contendo 0,05 M de tris-HCl (pH 7,5), e dialisados contra o mesmo tampão contendo 100 mM de cloreto de potássio. As amostras podem ser congeladas a -80 °C. Cada mistura de reacção (100 μΐ) contém pelo menos 105 viriões do VHB, 50 mM de tris-HCl (pH 7, 5), 300 mM de cloreto de potássio, 50 mM de cloreto de magnésio, 0,1% de Nonident® P-40 (detergente não iónico da Boehringer Mannheim) , 10 μΜ de dATP, 10 μΜ de dGTP, 10 μΜ de dTTP, 10 μCi de [32P] dCTP (3000 Ci/mmol, concentração final de 33 10 nM) e 1 μΜ do inibidor de polimerase potencial na sua forma trifosforilizado. As amostras são incubadas a 37 °C durante uma hora, e em seguida a reacção é parada pela adição de 50 mM de EDTA. É adicionada uma solução de SDS a 10% em peso/volume (contendo 10 g de SDS por 90 ml de água) para uma concentração final de 1% por volume (com base no volume total), e é adicionada proteinase K para uma concentração final de 1 mg/ml. Após incubação a 37 °C durante uma hora, as amostras são extraídas com o mesmo volume de fenol/clorofórmio/álcool isoamílico (razão de 25:24:1 por volume), e o ADN é precipitado da fase aquosa com etanol. O sedimento de ADN é ressuspendido em 10 μΐ de tampão de gel (solução de 10,8 g de tris, 5,5 g de ácido bórico e 0,75 g de EDTA em 1 litro de água (= tampão TBE) ) e separado por electroforese em gel de agarose. Ou o gel é seco, ou os ácidos nucleicos presentes no mesmo são transferidos pela técnica de transferência de Southern para uma membrana. A quantidade de cadeia dupla de ADN marcada formada é então determinada em relação ao controlo negativo (= reacção de endo-pol sem substância ou com a substância de controlo inactiva). Um inibidor da polimerase do VHB está presente se um máximo de 50% da actividade do controlo negativo está presente.
Inibidores da polimerase do VHB B) preferidos incluem por exemplo, 3TC = lamivudina = 4-amino-l-[(2R-cis) -2-
(hidroximetilo)-1,3-oxatiolano-5-ilo]-pirimidina-2 (1H) -ona, cf. EP-B 382 526 (= patente US N° 5.047.407) e WO 91/11186 (= patente US N° 5.204.466), adefovir dipivoxil = 9-{2-[[bis [(pivaloiloxi)-metoxi]-fosfinilo]-metoxi]- etilo}-a-denina, cf. EP-B 481 214 (= patentes US Nos 5.663.159 e 5.792.756), patentes US Nos 4.724.233 e 4.808.716, BMS 200475 = [1S-(1-GC, 3-CC, 4-β)]-2-amino-l,9- dihidro-9-[4-hidroxi-3-(hidroximetilo)-2-metileno-ciclopentilo]-6H-purina-6-ona, cf. EP-B 481 754 (= patentes US Nos 5.206.244 e 5.340.816.), WO 98/09964 e 99/41275, 11 abacavir = (-) - (1S-cis)-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purina-9-ilo]-2-ciclopenteno-l-metanol, cf. EP-B 349 242 (= patente US N° 5.049.671) e EP-B 434 450 (= patente US N° 5.034.394), FTC = (2R-cis)-4-amino-5-fluoro-1-[2- (hidroximetilo)-l,3-oxatiolano-5-ilo]-pirimidina-2 (1H)— ona, cf. WO 92/14743 (= patentes US Nos 5.204.466, 5.210.085, 5.539.116, 5.700.937, 5.728.575, 5.814.639,
5.827.727, 5.852.027, 5.892.025, 5.914.331, 5.914.400) eWO 92/18517, β-L-FDDC = 5-(6-amino-2-fluoro-9H-purina-9-ilo)-tetrahidro-2-furanometanol, cf. WO 94/27616 (= patentes US
Nos 5.627.160, 5.561.120, 5.631.239 e 5.830.881), L-FMAU = 1-(2-desoxi-2-fluoro-P-L-arabinofuranosilo)-5-metilo-pirimidina-2,4 (1H, 3H)-diona, cf. WO 99/05157, WO 99/05158 e patente US N° 5.753.789.
Uma outra realização preferida da invenção refere-se a uma composição compreendendo A) as dihidropirimidinas anteriores com a fórmula (I) e (Ia), e B) a lamivudina.
Outros agentes anti-virais VHB B) preferidos compreendem por exemplo, as fenilpropenamidas com a seguinte fórmula:
ciano ou em que R1 e R2 são, cada um independentemente, alquilo Ci_4, ou em conjunto com o átomo de azoto no qual estão localizados, formam um anel com 5 a 6 átomos no anel, que compreendem carbono e/ou oxigénio, R3 a R12 são cada um independentemente hidrogénio, halogénio, alquilo Ci_4, opcionalmente substituído, alcoxi Ci_4, nitro, 12 trifluorometilo, e R13 é hidrogénio, alquilo Ci_4, acilo ou aralquilo Ci_7, e X é halogénio ou opcionalmente substituído alquilo Ci_4.
As fenilpropenamidas e os seus métodos de preparação são divulgados em WO 98/33501, e são aqui referidos para publicação. AT-61 é o composto
Imunomoduladores C) preferidos compreendem por exemplo, todos os interferões, tais como interferões -a, -β e -y, em particular também interferões -a-2a e -a-2b, interleucinas tal como interleucina-2, polipéptidos tais como astimosina-a-1 e timoctonano, derivados da linha imidazoquino tal como Levamisole®, imunoglobulinas e vacinas terapêuticas.
Uma outra realização preferida da invenção refere-se a combinações de A) dihidropirimidinas (I) e (Ia) anteriores, B) lamivudina, e quando apropriado, C) um interferão. Descrição dos testes A acção anti-viral dos compostos da invenção sobre o vírus da hepatite B é investigada por métodos baseados nos descritos por Μ. A. Sells et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 84, 1005-1009 (1987) e B. E. Korba et al., Antiviral
Research 19, 55-70 (1992).
Os ensaios anti-virais são realizados em placas de micro-titulação de 96 poços. A primeira fila vertical da placa recebe apenas meio de crescimento e células HepG2.2.15. Serve como controlo do vírus.
As soluções stock dos compostos em teste (50 mM) são inicialmente dissolvidas em DMSO, e outras diluições são 13 preparadas no meio de crescimento de HepG2.2.15. Os compostos de acordo com a invenção são geralmente pipetados com uma concentração de teste de 100 μΜ (Ia concentração de teste), em cada caso na segunda linha vertical de teste da placa de micro-titulação, e em seguida diluídos 210 vezes em etapas duplas em meio de crescimento com 2% em peso de soro fetal de vitelo (volume 25 μΐ).
Cada poço da placa de micro-titulação contém então 225 μΐ da suspensão de células HepG2.2.15 (5 x 104 células/ml) em meio de crescimento com 2% em peso de soro fetal de vitelo. A mistura de ensaio é incubada a 37 °C e 5% de C02 (v/v) durante 4 dias. O sobrenadante é então aspirado e descartado, e os poços recebem 225 μΐ de meio de crescimento recentemente preparado. Os compostos de acordo com a invenção são adicionados de novo como uma solução 10 vezes concentrada num volume de 25 μΐ. As misturas são incubadas durante mais 4 dias.
Antes de recolher os sobrenadantes para determinar o efeito anti-viral, as células HepG2.2.15 são examinadas ao microscópio de luz ou por meio de métodos de detecção bioquímicos (por exemplo corante Alamar Blue ou corante Trypan Blue) para alterações citotóxicas. O sobrenadante e/ou as células são então recolhidos e sugados por meio de um vácuo, para câmaras dot-blot de 96 poços cobertas com uma membrana de nylon (de acordo com os dados do fabricante).
Determinação da citotoxicidade celular alterada. São detectadas alterações citotóxicas ou citoestáticas induzidas pela substância nas células HepG2.2.15, por exemplo sob o microscópio de luz, como alterações na morfologia celular. Tais alterações induzidas pela substância nas células HepG2.2.15 em comparação com células não tratadas são visíveis, por exemplo como citólise, vacuolização ou morfologia celular alterada. Uma 14 citotoxicidade de 50% (Tox.-50) significa que 50% das células mostram uma morfologia comparável ao controlo de célula correspondente. A tolerabilidade de alguns dos compostos de acordo com a invenção é adicionalmente testada noutras células hospedeiras, tais como por exemplo, células HeLa, células primárias humanas de sangue periférico, ou linhas de células transformadas tais como células H-9. Não são detectáveis alterações citotóxicas a concentrações > 10 μΜ dos compostos da invenção. Determinação da acção anti-viral
Depois dos sobrenadantes ou células lisadas serem transferidos para a membrana de nylon do aparelho blot (ver acima), os sobrenadantes intra- ou extracelulares das células HepG2.2.15 são desnaturados (1,5 M NaCl/0,5 N NaOH) , neutralizados (3 M NaCl/0,5 M Tris HC1, pH 7,5) e lavados (2 x SSC) . O ADN é então cozido na membrana por incubação dos filtros a 120 °C durante 2-4 horas.
Hibridação de ADN A detecção do ADN virai das células HepG2.2.15 tratadas nos filtros de nylon, é geralmente realizada com sondas de ADN especificas da hepatite B marcadas com digoxigenina, não radioactivas, cada uma das quais está marcada com digoxigenina, purificadas e utilizadas para a hibridação de acordo com informação do fabricante. A pré-hibridação e hibridação são realizadas em 5 x SSC, 1 x reagente de bloqueio, 0,1% em peso de N-lauroilsarcosina, 0,02% em peso de SDS e 100 μρ de ADN de esperma de arenque. A pré-hibridação é realizada a 60 “C durante 30 minutos, e a hibridização especifica é realizada com 20 a 40 ng/ml de ADN desnaturado especifico do VHB, marcado com digoxigenina (14 horas, 60 °C). Os filtros são então lavados.
Detecção do ADN—VHB por anticorpos de digoxigenina A detecção imunológica do ADN marcado com digoxigenina 15 foi feita de acordo com a informação do fabricante:
Os filtros foram lavados e pré-hibridados num reagente de bloqueio (de acordo com a informação do fabricante). A hibridação foi então efectuada com um anticorpo anti-DIG acoplado a fosfatase alcalina, durante 30 minutos. Após um passo de lavagem, foi adicionado o substrato de fosfatase alcalina, CSPD, incubado com os filtros durante 5 minutos, em seguida embalado em película plástica e incubado a 37 °C durante mais 15 minutos. A quimiluminescência dos sinais do ADN específico da hepatite B foi visualizada por exposição dos filtros a uma película de raios X (incubação dependendo da intensidade do sinal: 10 minutos a 2 horas). A concentração inibitória semi-máxima (IC5o, concentração inibitória a 50%) foi determinada como a concentração na qual a banda específica de hepatite B intra- ou extracelular foi reduzida pelo composto, de acordo com a invenção em 50% em comparação com uma amostra não tratada. Não é esperado que o composto da invenção exiba um efeito anti-viral eficaz com uma IC5o inferior a 1 nM. Portanto, o composto da invenção é adequado para utilização no tratamento de doenças induzidas por vírus, especialmente as infecções pelo VHB agudas e crónicas persistentes. Doenças virais crónicas induzidas pelo VHB podem piorar a morbilidade, e a infecção crónica do vírus da hepatite B pode causar em muitos casos cirrose hepática e/ou carcinoma hepatocelular.
As áreas de indicação que podem ser mencionadas para os compostos da invenção são por exemplo: o tratamento de infecções virais agudas e crónicas que podem levar a hepatite infecciosa, por exemplo infecções com o vírus da hepatite B. Os compostos da invenção são particularmente adequados para o tratamento de infecções de hepatite B crónicas, e no tratamento de infecções pelo vírus da hepatite B agudas e crónicas. 16 A presente invenção inclui preparações farmacêuticas que para além de transportadores inertes farmaceuticamente adequados, não tóxicos, compreendem um ou mais compostos (I) ou (Ia) ou uma combinação da invenção, ou que consistem em um ou mais ingredientes activos (I) ou (Ia) ou de uma combinação da invenção.
Os ingredientes activos (I) e (Ia) têm a intenção de estar presentes nas preparações farmacêuticas mencionadas anteriormente, numa concentração de cerca de 0,1 a 99,5% em peso, de preferência de cerca de 0,5 a 95% em peso, da mistura total.
As preparações farmacêuticas mencionadas anteriormente podem também conter outros ingredientes farmacêuticos activos para além dos compostos (I) e (Ia). A razão entre as quantidades dos componentes A, B, e onde apropriado C, nas composições da invenção podem variar dentro de amplos limites, de preferência 5 a 500 mg de A/10 a 1000 mg de B, em particular 10 a 200 mg de A/20 a 400 mg de B. O componente C, que é também para ser utilizado onde apropriado, pode ser utilizado em quantidades de, preferencialmente 1 a 10 milhões, em particular 2 a 7 milhões, UI (unidades internacionais) , cerca de três vezes por semana durante um período de até um ano.
Os compostos ou composições da invenção têm a intenção de estar presentes nas preparações farmacêuticas mencionadas anteriormente, em geral numa concentração de cerca de 0,1 a 99,5, de preferência cerca de 0,5 a 95% em peso da mistura total.
As preparações farmacêuticas mencionadas anteriormente podem ser produzidas de uma maneira convencional por métodos conhecidos, por exemplo por mistura do(s) ingrediente(s) activo(s) com o(s) transportador(es).
Tem sido geralmente provado vantajoso para atingir os resultados desejados, tanto na medicina humana e na 17 veterinária, a administração do(s) ingrediente(s) activo(s) em quantidades totais de cerca de 0,5 a cerca de 500, de preferência de 1 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, onde apropriado sob a forma de uma pluralidade de doses individuais. Uma dose única contém o(s) ingrediente(s) activo(s) de preferência em quantidades de cerca de 1 a cerca de 80, em especial de 1 a 30 mg/kg de peso corporal. No entanto, pode ser necessário desviar-se das dosagens mencionadas, em particular dependendo da espécie e do peso corporal do sujeito a ser tratado, da natureza e da gravidade da doença, do tipo de preparação e via de administração do medicamento, e do tempo ou intervalo no qual a administração tem lugar.
Portanto, a invenção refere-se ainda aos compostos e composições definidas anteriormente para o controlo de doenças. A invenção diz ainda respeito a medicamentos compreendendo pelo menos um dos compostos ou composições definidos anteriormente, e onde apropriado, um ou mais outro(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) activo(s). A invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos e composições definidas anteriormente para a produção de um medicamento, para o tratamento e profilaxia das doenças descritas anteriormente, de preferência doenças virais, em particular a hepatite B.
Os dados percentuais nos exemplos que se seguem referem-se em cada caso a peso, a menos que indicado de outra forma. As razões de solventes em misturas de solventes são em cada caso com base no volume.
EXEMPLOS A. Preparação de intermediários Intermediário 1 Éster de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenilo)-2-(tiazol-2-ilo)-6-metilo-1,4-dihidropirimidina-5-carboxílico
18 F
Uma mistura de 10,0 g (49,3 mmol) de 2-bromo-4-fluorobenzaldeído, 6,4 g (49,3 mmol) de acetoacetato de etilo, 8,1 g (49,3 mmol) de hidrocloreto de 2-amidino- tiazol e 4,8 g (58,5 mmol) de acetato de sódio foi dissolvida ou suspensa em 400 ml de etanol, e em seguida fervida e submetida a refluxo durante 16 horas. A solução obtida foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. 0 resíduo foi lavado com água para remover sais inorgânicos. Foi obtido o produto de 10,8 g (51,6%). Ponto de fusão: 163-165 °C.
Intermediário 2 Éster de metilo 4-(2-bromo-4-fluorofenilo)-2-(tiazol-2-ilo)-6-metilo-l,4-dihidropirimidina-5-carboxílico 0 intermediário 2 foi sintetizado a partir de acetoacetato de metilo, por um método semelhante ao utilizado para o intermediário 1. Rendimento: 53% (ponto de fusão: 155-157 °C).
Intermediário 3 Éster de etilo 6-bromometilo-4-(2-bromo-4-fluorofenilo)-2-(tiazol-2-ilo)-1,4-dihidropirimidina-5-carboxílico
F
I
Br 19
Adicionaram-se 5,0 g (11,8 mmol) do intermediário 1 a 100 ml de tetracloreto de carbono, e aqueceu-se a 50 °C numa atmosfera de gás de árgon, para se obter uma solução límpida. A esta temperatura, adicionaram-se 2,33 g (13,0 mmol) de N-bromosuccinimida à solução, e misturou-se a essa temperatura durante 10 minutos. A solução obtida foi em seguida imediatamente arrefecida e filtrada à temperatura ambiente, e descomprimida para concentração. O produto obtido tem um grau de pureza superior a 90%, de acordo com o resultado do ensaio de HPLC, e foi utilizado como matéria-prima para a etapa seguinte. Rf = 0,69 (a razão de éter de petróleo para acetato de etilo é 8:2).
Intermediário 4 Éster de metilo 6-bromometilo-4-(2-bromo-4-fluorofenilo)-2-(tiazol-2-ilo)-1,4-dihidropirimidina-5-carboxílico O intermediário 4 foi sintetizado a partir do intermediário 2, por um método semelhante ao utilizado para a preparação do intermediário 3. Rf = 0,69 (a razão de éter de petróleo para acetato de etilo é 8:2). B. Preparações de exemplos Exemplo 5 Éster de etilo 4-(2-bromo-4-fluorofenilo)-2- (tiazol-2-ilo)-6-(4-morfolinilmetilo)-1,4-dihidropirimidina-5-carboxílico
Adicionaram-se 2,0 g do intermediário 3 a 15 ml de metanol para formar uma solução. A solução foi misturada com 5 vezes de morfolino, e agitada durante 30 minutos à 20 temperatura ambiente. A solução obtida foi em seguida diluída com água e extraída com acetato de etilo. Rendimento: 1,7 g. Ponto de fusão: 161-163 °C. Rf = 0,45 (a razão de éter de petróleo para acetato de etilo é 8:2). Exemplo 6 Éster de metilo 4-(2-bromo-4-fluorofenilo)-2-(tiazol-2-ilo)-6-(4-morfolinilmetilo)-1,4-dihidropirimidina-5-carboxílico
O exemplo 6 foi sintetizado a partir do intermediário 4, por um método semelhante ao utilizado para a preparação do exemplo 5. Ponto de fusão: 173-175 °C. Rf = 0,43 (a razão de éter de petróleo para acetato de etilo é 8:2).
Os enantiómeros preparados no exemplo 5 e exemplo 6 foram separados numa coluna quiral (Daicel Chiralpak AS-H, fase móvel: n-hexano/etanol = 99/1).
Os compostos activos anti-VHB nos dois exemplos são enantiómeros que têm um tempo de retenção relativamente longo.
Os dados da actividade dos compostos da invenção estão listados abaixo:
Exemplo N° ICso (nM) 5 0,2 (-)-5 0,1 6 0,3 (-)-6 0,2 21 0 tratamento do vírus da hepatite B, produzindo células HepG2.2.15 com os compostos da invenção, pode conduzir a uma redução de ADN virai intra- e/ou extracelular.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os exemplos aqui divulgados mostram que os compostos aqui divulgados exibem um efeito anti-viral eficaz, com IC5o inferior a 1 nM. Por conseguinte, os compostos podem ser utilizados para o tratamento de uma doença induzida por vírus, especialmente as infecções por VHB agudas e crónicas persistentes. 22
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente us 7074784 B [0004] us 7074784 B2 [0008] wo 9954326 A [0022] wo 9954329 A [0022] EP 382526 : B [ 0037] US 5047407 A [0037] wo 9111186 A [0037] us 5204466 A [0037] EP 481214 : B [ 0037] US 5663159 A [0037] US 5792756 A [0037] us 4724233 A [0037] us 4808716 A [0037] EP 481754 : B [ 0037] US 5206244 A [0037] US 5340816 A [0037] wo 9809964 A [0037] wo 9941275 A [0037] EP 349242 : B [ 0037] US 5049671 A [0037] EP 434450 : B [ 0037] US 5034394 A [0037] wo 9214743 A [0037] US 5210085 A [0037] US 5539116 A [0037] US 5700937 A [0037] referidos na descrição [0005] [0009] [0024] 23 23 us 5728575 A [0037] us 5814639 A [0037] us 5827727 A [0037] us 5852027 A [0037] us 5892025 A [0037] us 5914331 A [0037] us 5914400 A [0037] wo 9218517 A [0037] wo 9427616 A [0037] us 5627160 A [0037] us 5561120 A [0037] us 5631239 A [0037] us 5830881 A [0037] wo 9905157 A [0037] wo 9905158 A [0037] us 5753789 A [0037] wo 9833501 A [0040]
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Claims (19)
- ¢1),ou ou um enantiómero ou um sal do mesmo, em que R1 é o-bromo, R2 é p-flúor, R3 é um alquilo C1-C4, R6 é tiazolil-2-ilo, X é metileno e Z é morfolinilo.
- 2. 0 composto da reivindicação 1 ou o enantiómero ou o sal do mesmo, em que R1 é o-bromo, R2 é p-flúor, R3 é metilo ou etilo, R6 é tiazolil-2-ilo, X é metileno e Z é morfolinilo.1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula (I) ou o seu isómero (Ia)
- 3. Um composto tendo uma das seguintes estruturas ou um enantiómero, tautómero, ou um sal do mesmo:
- 4. Um composto tendo uma das seguintes estruturas ou um isómero levo, tautómero, ou um sal do mesmo: 2 F
- 5. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4 ou o enantiómero ou o sal do mesmo, em que o sal é um sal de ácido inorgânico ou um sal de ácido orgânico.
- 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 5 ou o enantiómero ou o sal do mesmo, em que o sal de ácido inorgânico é um sal de ácido clorídrico, um sal de ácido bromídrico, um sal de ácido fosfórico ou um sal de ácido sulfúrico.
- 7. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4 ou o enantiómero ou o sal do mesmo, em que o sal de ácido orgânico é um carboxilato ou um sulfonato.
- 8. 0 composto de acordo com a reivindicação 7 ou o enantiómero ou o sal do mesmo, em que o carboxilato é acetato, maleato, fumarato, malato, citrato, tartarato, lactato ou benzoato.
- 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 7 ou o enantiómero ou o sal do mesmo, em que o sulfonato é metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, toluenosulfonato ou naftalenodisulfonato. 3
- 10. Um método de preparação do composto da reivindicação 1, em que o método compreende: (a) reacção de um benzaldeido com a fórmula (II) com um β-cetoéster com a fórmula (III), para produzir um composto de benzilideno com a fórmula (IV):e (b) reacção do composto de benzilideno com a fórmula (IV) com uma amidina com a fórmula (V):
- 11. Um método de preparação do composto da reivindicação 1, em que o método compreende a reacção de um composto com a fórmula (III) com um aldeído (II) e uma amidina (V) ou um sal da mesma, num passo; 4R* CHO (II)em que R1 é o-bromo, R2 é p-flúor, R3 é um alquilo Ci-C4, R6 é tiazolil-2-ilo, X é metileno e Z é morfolinilo.
- 12. Um método de preparação do composto da reivindicação 1, em que X com a fórmula (I) é metileno, e o método é caracterizado pela reacção do composto com a fórmula (VI) com morfolino (VII) ou um sal do mesmo:(VII), em que Y é cloro, bromo, iodo, metilsulfonilo ou toluenosulf onilo, e R1 é o-bromo, R2 é p-flúor, R3 é um alquilo Ci-C4, e R6 é tiazolil-2-ilo.
- 13. Uma composição compreendendo os seguintes componentes: A) pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, B) pelo menos um agente anti-viral que seja diferente do componente A, e quando apropriado, C) pelo menos um imunomodulador seleccionado a partir de um 5 interferão, uma interleucina, um polipéptido, um derivado de imidazoquinolina, uma imunoglobulina ou uma vacina terapêutica.
- 14. A composição da reivindicação 13, em que o componente B é um inibidor da polimerase do VHB, lamivudina ou um composto de fenilpropenamida com a seguinte fórmula:ou um sal do mesmo, em que X é halogénio ou alquilo C1-4 opcionalmente substituído, cada R1 e R2 são independentemente alquilo Ci_4, ou em conjunto com o átomo de azoto no qual estão localizados, formam um anel com 5 a 6 átomos de anel que compreendem carbono e/ou oxigénio, e cada R3 a R12 são independentemente hidrogénio, halogénio, alquilo C1-C4, alcoxi Ci_C4 opcionalmente substituído, nitro, ciano ou trifluorometilo.
- 15. A composição da reivindicação 14, em que o componente B é o composto fenilpropenamida que tem a seguinte estrutura:6
- 16. Um medicamento compreendendo pelo menos um composto de qualquer uma das reivindicações 1-9, ou pelo menos uma composição de qualquer uma das reivindicações 13-15 e, quando apropriado, um ou mais aqentes farmacêuticos activos.
- 17. A utilização do composto de qualquer uma das reivindicações 1-9 ou a composição de qualquer uma das reivindicações 13-15 no fabrico de um medicamento para o tratamento e prevenção de uma doença virai, infecção por hepatite B, ou uma doença causada pela infecção da hepatite B.
- 18. A utilização da reivindicação 17, em que o medicamento é para o tratamento e prevenção da doença causada pela infecção por hepatite B seleccionada a partir de hepatite, cirrose, ou carcinoma hepatocelular.
- 19. Uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9 ou pelo menos uma composição de qualquer uma das reivindicações 13-15 e, quando apropriado, um veiculo farmaceuticamente aceitável.
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